WO2012102459A1 - 5-ht6 수용체 억제 작용을 갖는 신규한 벤조티아졸 및 벤즈이소티아졸유도체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents

5-ht6 수용체 억제 작용을 갖는 신규한 벤조티아졸 및 벤즈이소티아졸유도체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물 Download PDF

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박명호
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Definitions

  • the present invention relates to a novel benzothiazole and benzisothiazole derivatives having a 5-HT 6 receptor inhibitory activity, a preparation method thereof, and a pharmaceutical composition comprising the same.
  • Serotonin (5-Hydroxytryptamine, 5-HT) is present in high concentrations in enterochromaffin cells of the gastrointestinal tract, platelets, and the central nervous system. It is well known as a neurotransmitter in the central nervous system.
  • serotonin In the central nervous system (CNS), serotonin is synthesized and stored in presynaptic neurons (serotonergic neurons, pineal gland, catecholaminergic neurons). The function of serotonin in the CNS is very broad and related to the role of serotonergic neurons in the forebrain, brainstem and cerebellum. ProJection from rostral nuclei of this CNS helps regulate body temperature, appetite, sleep, vomiting and sexual activity, while proJection from caudal nuclei participates in pain and motor function.
  • 5-HT is almost all physiological, including emotions, appetite, cognition, vomiting, endocrine system function, digestive system function, motor function, neuropathy, perception, sensory function, sex, sleep and vascular system functions. It appears to have behavioral effects.
  • most of the recently used drugs for the treatment of psychiatric diseases depression, manic depression, schizophrenia, autism, OCD, anxiety disorder
  • psychiatric diseases depression, manic depression, schizophrenia, autism, OCD, anxiety disorder
  • IBS irritable bowel syndrome
  • 5-HT The ability of 5-HT to participate in these diverse functions is due to the large neurites that affect all regions of the central nervous system, while the 5-HT cell body is densely packed in the brainstem raphe nuclei. This is due to the anatomical structure of the serotonergic system and its molecular diversity and characteristic cytological distribution of various 5-HT receptor subtypes present in the cell membrane [Mohammad-Zadeh, LF; Moses, L .; Gwaltney-Brant, S. Serotonin: a review. J. Vet. Pharmacol. Therap. (2008) 31, 187-199, Glennon, RA; Dukat, M .; Westkaemper, RB Psychopharmacology-The Fourth Generation of Progress. ].
  • 5-HT receptors are divided into seven major groups and 14 subtypes according to structural, functional and pharmacological criteria. Except for the 5-HT 3 receptor, a ligand-gated ion channel, all belong to the G-protein coupled receptor (GPCR).
  • GPCR G-protein coupled receptor
  • the 5-HT 6 receptor is a G-protein coupled receptor positively coupled to the adenylate cyclase belonging to the mammalian 5-HT receptor family. It is a 7-transmembrane-spanning protein consisting of approximately 440 amino acids. % Sequence homology Predominantly in the central nervous system (CNS), such as nucleus accumbens, striatum, hippocampus, olfactory tubercle, and the characteristic location distribution and the 5-HT 6 receptor antagonist of schizophrenia and castle 5-HT 6 high affinity for antidepressants receptor Promising and novel targets for CNS-mediated diseases such as Alzheimer's disease (cognitive function), schizophrenia, anxiety, obesity [Holenz, J .; Pauwels, PJ; Diaz, JL; Merce, R .; Codony, X .; Buschmann, H. Medicinal chemistry strategies to 5-HT 6 receptor ligands as potential cognitive enhancers and antiobesity agents. Drug Discovery Today (2006) 11 (7/8), 283-2
  • Schizophrenia therapies and antidepressants have significant affinity for the 5-HT 6 receptor in addition to their main pharmacological targets.
  • Drugs that bind K i value ⁇ 50 nM to human 5-HT 6 receptor include 5-methoxytryptamine, bromocriptine, octoclothepin, neuroleptics clozapine, olanzapine, loxapine, chlorpromazine, and fluphenazine.
  • the first 5-HT 6 receptor ligand was discovered in the late 1990s by high-throughput screening in Roche and GSK's compound libraries, after which the antagonist tools Ro 04-6790 and Ro 63-0563 were stopped due to insufficient BBB passage, but phenyl -piperazine SB-271046 was first entered into phase I human trial in clinical development.
  • 5-HT 6 receptor pharmacophore requires four major key components: positive ionizable atoms (PI), hydrogen bond acceptor groups (HBAs), hydrophobic sites (HYDs), and aromatics that act as proton donors.
  • ring hydrophobic site (AR) [Lopez-Rodriguez, ML; Benhamu, B .; Fuente, T .; Sanz, A .; Pardo, L .; Campillo, M.
  • the PI feature is a common pharmacophoric element of most ligands that interact with biogenic amine GPCRs, mainly piperazine or (dimethylamino) ethyl moiety.
  • Protonated piperazine moiety binds to Asp 3.32 of transmembrane (TM) 3.
  • AR feagglings In most cases, they are represented by 4-methoxyphenyl, quinoline and variously substituted indole rings, which mainly interact with Phe 6.52 in TM 6 and in part with Phe 5.47 in TM 5.
  • HBA features are formed by sulfonyl groups, and oxygen atoms in sulfonyl groups act as hydrogen bond acceptors in forming hydrogen bond interactions with Ser 5.43 in TM 5 and Asn 6.55 in TM 6.
  • the NH of the sulfonamide group has an additional interaction with Ser 5.43 of TM 5.
  • HYD features are seen in benzothiene, benzene, and naphthalene systems, and these moieties interact with hydrophobic residues (Val 3.33 and Ala 5.42 ) and aromatic residues (Phe 5.38 ) in GPCRs.
  • a mammal comprising a 5-HT 6 receptor relief of diseases mediated by human in need of prevention and treatment, 5-HT 6 receptor
  • the present invention provides the following compounds of Formula I, or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • R is a phenyl group, naphthalene group or quinoline group which is optionally substituted with one or more selected from the group consisting of C1-6 alkyl, fluoro, chloro, bromo, iodo, nitro and phenyl groups,
  • X and Y each represent a different element as carbon or nitrogen, i) when X is carbon and Y is nitrogen, the substituent N, N-dimethyl-N'-formimidamide of ⁇ Formula I> is bonded to X; and ii) when Y is carbon and X is nitrogen, the substituent N, N-dimethyl-N'-formimidamide of ⁇ Formula I> is bonded to Y.
  • the compound of formula (I) is preferably a compound in which R is a phenyl group, p-methylphenyl group, p-chloro (chloro) phenyl group, 1-naphthalene group, 2-naphthalene group or a pharmaceutically acceptable salt thereof, R It is still more preferable that the compound is a p-methylphenyl group or 2-naphthalene group or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • C 1-6 alkyl may be straight, branched or cyclic, for example methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, cyclopropyl, cyclo Pentyl, cyclohexyl and the like.
  • the substituent when a substituent is substituted for a phenyl group, a naphthalene group or a quinoline group, the substituent may have various positions.
  • a substituent when a substituent is substituted in a phenyl group, it may be substituted in the para-, meta-, ortho-position, and para-order is preferable.
  • the pharmaceutically acceptable salts generally mean inorganic and organic acid salts used by pharmaceutical manufacturers to prepare pharmaceuticals.
  • the inorganic acid hydrochloric acid, bromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and the like may be used.
  • the present invention provides a method for preparing ⁇ Formula I> by reacting the following ⁇ Formula II> and ⁇ Formula III> in the presence of a strong base in an organic solvent (hereinafter referred to as Preparation Method 1.).
  • R, Y and X are as defined for compounds of Formula I and Z is chloro, bromo or iodo.
  • the strong base is NaH, NaOCH 3 , NaOCH 2 CH 3 , KOCH 3 , KOCH 2 CH 3 , LiOH, NaOH, KOH, RbOH, CsOH, Ca (OH) 2 , SrOH and Ba (OH Is selected from 2 ).
  • the organic solvent is preferably one or more selected from dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO) and dimethylacetamide.
  • the reaction temperature may vary depending on the reaction solvent.
  • the solvent is DMF, about 60 to 120 ° C. is preferable, and about 100 ° C. is more preferable.
  • the molar ratio of the compound of Formula II and the strong base may vary, but the ratio of 1: 1.1 to 3 mole is preferred, and the ratio of 1: 1.5 to 2. 3 mole ratio saves reagents and adds reaction. Even more preferred for reduction.
  • the molar ratio of the compound of ⁇ Formula II> and ⁇ Formula III> may vary, but 1: 1.1 to 3 molar ratio is preferred, 1: 1.5 to 2. 3 molar ratio saving reagent And even more preferred for reducing the addition reaction.
  • the ⁇ Formula III> compound may be commercially available or may be prepared by a known method.
  • the ⁇ Formula II> compound may be prepared by the ⁇ Formula II> Compound Preparation Method provided by the present invention.
  • the present invention provides a process for preparing a compound of Formula V by reacting a compound of Formula IV with dimethylcarbamylchloride under N-methylmorpholine in an organic solvent, and b.
  • a method of preparing a compound of formula (II) by reacting the compound of formula (V) prepared in step a) with a nitro group as an amine group (hereinafter, referred to as preparation method 2).
  • X and Y are as defined in the compound of Formula I.
  • the ⁇ Formula IV> compound which is a starting material may be commercially available, or may be prepared by a known method.
  • the organic solvent is preferably at least one selected from dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO) and dimethylacetamide.
  • the reaction temperature may vary depending on the reaction solvent.
  • the solvent is DMF, about 60 to 120 ° C. is preferable, and about 100 ° C. is more preferable.
  • the molar ratio of the compound of Formula IV and dimethylcarbamyl chloride may vary, but the molar ratio of 1: 0.9 to 1.5 is preferred, and the 1: 1 molar ratio is used to save reagents and reduce addition reaction. More preferred for.
  • the molar ratio of the compound of Formula IV and N-methylmorpholine may vary, but is preferably 1: 2 to 3 molar ratio, and 1: 2.5 molar ratio to save reagents and reduce addition reaction. More preferred for.
  • the reaction of reducing the nitro group to the amine group refers to a reaction of reducing the nitro group known to those skilled in the organic chemistry group to the amine group.
  • a reaction of reducing the nitro group known to those skilled in the organic chemistry group to the amine group for example, there are reactions carried out under hydrogen gas and palladium catalysts.
  • Palladium catalysts usable here are 5% Pd-C, 10% Pd-C. And the like, and the weight of the catalyst used is preferably about twice the weight of the starting material.
  • the reaction solvent is preferably one or more selected from methanol, ethanol and acetonitrile.
  • the reaction temperature may vary depending on the reaction time, but room temperature is preferred.
  • the present invention provides a method for preparing ⁇ Formula I> compound comprising Preparation Method 1 and Preparation Method 2 of the present invention.
  • the present invention also provides a composition for the prevention, alleviation or treatment of 5-HT 6 receptor mediated diseases or symptoms comprising the compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • 5-HT 6 receptor mediated disease or condition means Alzheimer's disease (cognitive function), schizophrenia, anxiety disorder or obesity.
  • the present invention provides an effective amount of a compound of formula I and a pharmaceutically acceptable salt thereof by administering to a mammal, including a human, in need thereof for the prevention, alleviation or treatment of a 5-HT 6 receptor mediated disease or condition.
  • a mammal including a human
  • the present invention also provides the use of a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the preparation of a pharmaceutical formulation for the prevention, alleviation or treatment of a 5-HT 6 receptor mediated disease or condition.
  • composition of the present invention may contain one or more active ingredients exhibiting the same or similar functions in addition to the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • composition of the present invention can be prepared by containing one or more pharmaceutically acceptable carriers in addition to the above-mentioned ingredients for administration.
  • Pharmaceutically acceptable carriers may be used in combination with saline, sterile water, Ringer's solution, buffered saline, dextrose solution, maltodextrin solution, glycerol, ethanol and one or more of these components, if necessary, antioxidants, buffers And other conventional additives such as bacteriostatic agents can be added.
  • Diluents, dispersants, surfactants, binders and lubricants may also be added in addition to formulate into injectable formulations, pills, capsules, granules or tablets such as aqueous solutions, suspensions, emulsions and the like.
  • it may be preferably formulated according to each disease or component by a suitable method in the art or using a method disclosed in Remington's Pharmaceutical Science (Recent Edition), Mack Publishing Company, Easton PA.
  • composition of the present invention can be administered orally or parenterally (eg, applied intravenously, subcutaneously, intraperitoneally or topically) according to the desired method, and the dosage is based on the weight, age, sex, The range varies depending on the diet, the time of administration, the method of administration, the rate of excretion and the severity of the disease.
  • the daily dosage of the derivative compound of formula 1 of the present invention is about 0.001 to 1,000 mg / kg, more preferably administered once to several times a day.
  • compositions of the present invention can be used alone or in combination with methods using surgery, hormone therapy, drug therapy and biological response modifiers for the prevention, alleviation or treatment of 5-HT 6 receptor mediated diseases or symptoms.
  • the compound of the present invention has a 5-HT 6 receptor inhibitory action, it can be usefully used for the prevention, alleviation or treatment of diseases or symptoms mediated by 5-HT 6 .
  • Example 1 N, N - dimethyl - N '- (5- (phenyl sulfonamido) benzo [d] isothiazol-3-yl) form a microporous imide (N, N -dimethyl- N' - (5 Synthesis of-(phenylsulfonamido) benzo [d] isothiazol-3-yl) formimidamide (3))
  • Example 2 N, N - dimethyl - N '- (5- (4- methylphenyl sulfonamido) benzo [d] isothiazol-3-yl) form a microporous imide (N, N -dimethyl- N' - Synthesis of (5- (4-methylphenylsulfonamido) benzo [d] isothiazol-3-yl) formimidamide (4))
  • Example 1 The title compound was prepared in the same manner as in Example 1, except that 4-methylphenylsulfonylchloride was used instead of benzenesulfonylchloride in Example 1.
  • Example 1 The title compound was prepared in the same manner as in Example 1, except that 4-isopropylphenylsulfonylchloride was used instead of benzenesulfonylchloride in Example 1.
  • Example 4 N, N - dimethyl - N '- (5- (4-fluoro-phenyl sulfonamido) benzo [d] isothiazol-3-yl) form a microporous imide (N, N -dimethyl- N ' Synthesis of-(5- (4-fluorophenylsulfonamido) benzo [d] isothiazol-3-yl) formimidamide (6))
  • Example 1 The title compound was prepared in the same manner as in Example 1, except that 4-fluorophenylsulfonyl chloride was used instead of benzenesulfonyl chloride in Example 1.
  • Example 1 The title compound was prepared in the same manner as in Example 1, except that 4-chlorophenylsulfonyl chloride was used instead of benzenesulfonyl chloride in Example 1.
  • Example 6 N, N - dimethyl - N '- (5- (4- nitro-phenyl sulfonamido) benzo [d] isothiazol-3-yl) form a microporous imide (N, N -dimethyl- N' Synthesis of-(5- (4-nitrophenylsulfonamido) benzo [d] isothiazol-3-yl) formimidamide (8))
  • Example 1 The title compound was prepared in the same manner as in Example 1, except that 4-nitrophenylsulfonyl chloride was used instead of benzenesulfonyl chloride in Example 1.
  • Example 7 N, N - dimethyl - N '- (5- (2,6- difluorophenyl sulfonamido) benzo [d] isothiazol-3-yl) form a microporous imide (N, N - Synthesis of dimethyl- N ' -(5- (2,6-difluorophenylsulfonamido) benzo [d] isothiazol-3-yl) formimidamide (9))
  • Example 2 The title compound was prepared in the same manner as in Example 1, except that 2,6-difluoro phenylsulfonyl chloride was used instead of benzenesulfonyl chloride in Example 1. It was.
  • Example 8 N, N - dimethyl - N '- (5- (sodium talren-1-sulfonamido) benzo [d] isothiazol-3-yl) form a microporous imide (N, N -dimethyl- N synthesis of (5- (naphthalene-1-sulfonamido ) benzo [d] isothiazol-3-yl) formimidamide (10)) - '
  • Example 1 The title compound was prepared in the same manner as in Example 1, except that 1-naphthalenesulfonyl chloride was used instead of benzenesulfonyl chloride in Example 1.
  • Example 9 N, N - dimethyl - N '- (5- (naphthalene-2-sulfonamido) benzo [d] isothiazol-3-yl) form a microporous imide (N, N -dimethyl- N' Synthesis of-(5- (naphthalene-2-sulfonamido) benzo [d] isothiazol-3-yl) formimidamide (11)
  • Example 1 The title compound was prepared in the same manner as in Example 1, except that 2-naphthalenesulfonyl chloride was used instead of benzenesulfonyl chloride in Example 1.
  • Example 10 N, N - dimethyl - N '- (5- (quinoline-8-sulfonamido) benzo [d] isothiazol-3-yl) form a microporous imide (N, N -dimethyl- N' Synthesis of-(5- (quinoline-8-sulfonamido) benzo [d] isothiazol-3-yl) formimidamide (12)
  • Example 1 The title compound was prepared in the same manner as in Example 1, except that 8-quinolinesulfonyl chloride was used instead of benzenesulfonyl chloride in Example 1.
  • Example 11 N '- (5- (biphenyl-4-some accounts phone amido) benzo [d] isothiazol-3-yl) - N, N - dimethylformamide is microporous imide (N' - (5- Synthesis of (biphenyl-4-ylsulfonamido) benzo [d] isothiazol-3-yl) -N, N- dimethyl formimidamide (13)
  • Example 1 The title compound was prepared in the same manner as in Example 1, except that 1-biphenylsulfonyl chloride was used instead of benzenesulfonyl chloride in Example 1.
  • N, N -dimethyl- N ' -(6-nitrobenzo [d] thiazol-2-yl) formimidamide N, N- dimethyl- N' -(6-nitrobenzo [d) prepared in Preparation Example 3 ] thiazol-2-yl) formimidamide
  • 0.1 g (0.38 mmol) and about 0.2 g of 5% Pd-C were dissolved in 10 mL of methanol by stirring at room temperature and then reduced by stirring under H 2 gas for 16 hours. After filtration under reduced pressure using celite, the solvent was evaporated to obtain the title compound.
  • Example 12 N, N - dimethyl - N '- (6- (naphthalene-1-sulfonamido) benzo [d] thiazol-2-yl) form a microporous imide (N, N -dimethyl- N' - Synthesis of (6- (naphthalene-1-sulfonamido) benzo [d] thiazol-2-yl) formimidamide (16)
  • Example 13 N, N - dimethyl - N '- (6- (naphthalene-2-sulfonamido) benzo [d] thiazol-2-yl) form a microporous imide (N, N -dimethyl- N' - Synthesis of (6- (naphthalene-2-sulfonamido) benzo [d] thiazol-2-yl) formimidamide (17)
  • the title compound was prepared in the same manner as in Example 12, except that 2-naphthalenesulfonyl chloride was used instead of 1-naphthalenesulfonyl chloride in Example 12. It was.
  • Serotonin receptor activity was measured by intracellular calcium ([Ca 2 +] i ) changes induced by 5-HT 6 by fluorescence imaging using a FDSS6000 high-throughput screening (HTS) instrument.
  • FDSS6000 is Ca 2+ by expressing the promiscuous G ⁇ 15 protein capable of binding to a variety of GPCR that all GPCR were visible for all the fastest ligand to work in GPCR / G ⁇ q / PLC / Ca 2+ signal mechanism - sensing HTS method [1. Yun HM, Kim S, Kim HJ, gleichis E, Kim JI, Seong JY, Baik JH, Rhim H. J Biol Chem. 2007. 282 (8): 5496-505, 2. Kim HJ , Yun HM, Kim T, Nam G, Roh EJ, Kostenis E, Choo HY, Pae AN, Rhim H. Comb Chem High Throughput Screen. 2008. 11 (4): 316-24.]
  • 5-HT 6 receptor assay HeLa cells with permanent expression of human recombinant 5-HT 6 serotonin receptor were used. G ⁇ 15 protein was expressed in HeLa cells for calcium measurement. Fluorine-4 / AM calcium fluorescence labeling dye was used after loading for 1 hour on the day of activity measurement. Compounds used in the present invention for 15 minutes outside the FDSS6000 device was transferred to the FDSS6000 device after pretreatment and treated with 100 nM 5-HT after base line measurement.
  • the ⁇ Formula 1> compound of the present invention shows an excellent 5-HT 6 inhibitory effect.
  • 5-HT 4 of the compounds of the present invention was measured and then analyzed.
  • the ratio of calcium increase (R 1 / R 0 ) by 5-HT 4 , 5-HT 5 , and 5-HT 7 measured at 480 nm of the buffer-treated sample was 100%.
  • the degree of inhibition (% inhibition) for HEK293 cells was calculated, and the results are shown in the following [Table 3].
  • the ⁇ Formula 1> compound of the present invention shows excellent selectivity for the 5-HT 6 receptor.
  • the compound of the present invention has a 5-HT 6 receptor inhibitory action, it can be usefully used for the prevention, alleviation or treatment of diseases or symptoms mediated by 5-HT 6 .

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Abstract

본 발명은 5-HT6 수용체 억제 작용을 갖는 신규한 벤조티아졸 유도체 또는 벤즈이소티아졸 유도체인 <화학식 I> 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.

Description

5-HT6 수용체 억제 작용을 갖는 신규한 벤조티아졸 및 벤즈이소티아졸유도체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물
본 발명은 5-HT6 receptor 억제작용을 가지는 신규한 벤조티아졸 및 벤즈이소티아졸유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
Serotonin (5-Hydroxytryptamine, 5-HT)은 위장관의 enterochromaffin cell, 혈소판, 중추신경계의 특정부위에 고농도로 존재하며, 심혈관계, 위장관계 등 많은 종류의 평활근의 효과인자, 혈소판 기능의 조절인자, 및 중추신경계에서의 신경전달물질로서 잘 알려져 있다.
중추신경계(Central nervous system, CNS)에서 serotonin은 presynaptic neuron (serotonergic neurons, pineal gland, catecholaminergic neurons)에서 합성되고 저장된다. CNS에서의 serotonin의 기능은 매우 광범위하고 forebrain, brainstem 및 cerebellum에 있어서 serotonergic neuron의 역할과 관련되어 있다. 이 CNS의 rostral nuclei로부터의 proJection은 체온, 식욕, 수면, 구토, 성 행위를 조절하는 데 도움을 주며 caudal nuclei로부터의 proJection은 통증과 운동 기능에 참여한다.
그 동안의 연구결과에 따르면, 5-HT는 감정, 식욕, 인지, 구토, 내분비계 기능, 소화기계 기능, 운동기능, 향신경성, 지각, 감각 기능, 성, 수면 및 혈관계 기능 등 거의 모든 생리학적, 행동학적 영향을 갖는 것으로 보여진다. 특히 정신과 질환의 치료 (우울증, 조울증, 정신분열증, 자폐증, 강박신경증, 불안장애)를 위해 최근 사용되고 있는 대부분의 약물들이 serotonergic mechanism을 거쳐 작용하는 것으로 알려져 있으며, 편두통, 고혈압, 섭식장애, 과민성 대장증후군 (IBS; irritable bowel syndrome)등의 질병이 5-HT와 관련되어 있다. 5-HT가 이러한 다양한 기능에 참여할 수 있는 것은 5-HT 세포체 (cell body)가 뇌간 솔기핵 (brainstem raphe nuclei)에 밀집되어 있으면서 중추신경계 신경축 (neuraxis)의 모든 영역에 영향을 미치는 거대한 신경돌기를 갖는 serotonergic system의 해부학적 구조와 세포막에 존재하는 다양한 5-HT receptor subtype들의 분자적 다양성, 특징적인 세포학적 분포 때문이다[Mohammad-Zadeh, L. F.; Moses, L.; Gwaltney-Brant, S. Serotonin: a review. J. Vet. Pharmacol. Therap. (2008) 31, 187-199, Glennon, R. A.; Dukat, M.; Westkaemper, R. B. Psychopharmacology - The Fourth Generation of Progress.].
5-HT receptor는 구조적, 기능적, 약리적 기준에 따라 7개의 주요 group, 14개의 subtype으로 나뉘어진다. Ligand-gated ion channel인 5-HT3 receptor를 제외하고는 모두 G-protein coupled receptor (GPCR)에 속한다.
이 중에서 5-HT6 receptor는 mammalian 5-HT receptor family에 속하는 adenylate cyclase에 positively coupled된 G-protein coupled receptor으로, 약 440개의 아미노산으로 구성된 7-transmembrane-spanning protein이며, 사람과 rat의 receptor는 89%의 sequence homology를 갖는다. 주로 nucleus accumbens, striatum, hippocampus, olfactory tubercle과 같은 중추신경계 (CNS)에 존재하고, 그 특징적인 위치분포와 5-HT6 receptor antagonist의 정신분열 및 우울증 치료제에 대한 높은 친화성은 5-HT6 receptor가 Alzheimer’s disease (cognitive function), schizophrenia, anxiety, obesity와 같은 CNS-mediated disease에 대한 promising, novel target으로서의 가능성을 제시한다[Holenz, J.; Pauwels, P. J.; Diaz, J. L.; Merce, R.; Codony, X.; Buschmann, H. Medicinal chemistry strategies to 5-HT6 receptor ligands as potential cognitive enhancers and antiobesity agents. Drug Discovery Today (2006) 11 (7/8), 283-299].
정신분열증 치료제와 항우울제들은 그들의 주된 약리학적 target이외에도 5-HT6 receptor에 대하여 유의적인 친화력을 갖는다. Human 5-HT6 receptor에 Ki value < 50 nM로 결합하는 약물로는 5-methoxytryptamine, bromocriptine, octoclothepin, neuroleptics clozapine, olanzapine, loxapine, chlorpromazine, fluphenazine 등이 있다. 첫번째 5-HT6 receptor ligand는 Roche와 GSK의 compound library에서 high-throughput screening을 통해 1990년대 후반 발견되었으며, 이 후 antagonist tool Ro 04-6790과 Ro 63-0563은 불충분한 BBB통과로 중단되었지만, phenyl-piperazine SB-271046은 처음으로 임상개발 phase I human trial에 들어갔다.
동시에 5-HT6 receptor ligand 합성 선구자 중의 한 사람인 Glennon은 endogenous 5-HT ligand로부터 첫 indole-based 구조를 합성하였고, 계속해서 높은 친화력을 가지면서 선택성과 기능성을 개선하기 위해 다양한 chemical group을 도입한 물질을 만들었다. 그의 연구결과는 EMDT, MS-245 (Glennon, Merck Sharp & Dohme), ALX-1161, ALX-1175 (Allelix/NPS Pharmaceutical) 등과 같은 많은 indole-derived, selective 5-HT6 receptor binding 구조를 합성하기에 이르렀다. 또한 5-HT6 receptor에 충분히 결합하기 위해 indole-type 구조에서 sulfonamide motif가 중요하다는 사실이 밝혀졌다.
처음으로 5-HT-like structure의 SAR에 대한 연구결과가 1993년 발표된 이후, 최근 receptor-based modeling과 ligand-based modeling 등에 의해 5-HT6 receptor pharmacophore에 대한 많은 이해가 이루어졌다. 연구결과에 의하면, 5-HT6 receptor pharmacophore는 4개의 주요 key 부분이 요구되며, 이들은 proton donor로써 역할을 하는 positive ionizable atom (PI), hydrogen bond acceptor group (HBA), hydrophobic site (HYD), aromatic ring hydrophobic site (AR)로 이루어진다[Lopez-Rodriguez, M. L.; Benhamu, B.; Fuente, T.; Sanz, A.; Pardo, L.; Campillo, M. A three-dimensional pharmacophore model for 5-hydroxytryptamine6 (5-HT6) receptor antagonists. J. Med. Chem (2005) 48, 4216-4219].
PI feature는 biogenic amine GPCRs과 작용하는 대부분의 ligand의 공통된 pharmacophoric element로, 주로 piperazine이나 (dimethylamino)ethyl moiety이다. Protonated piperazine moiety는 transmembrane (TM) 3의 Asp3.32와 결합한다. AR featurisms 대부분의 경우 4-methoxyphenyl, quinoline, 다양하게 치환된 indole ring에 의해 나타나며, 이 aromatic ring들은 주로 TM 6의 Phe6.52, 부분적으로 TM 5의 Phe5.47와 상호작용한다.
추가적인 hydrogen bond donor/acceptor 기능을 갖는 aromatic ring을 포함하는 화합물의 경우 Cys3.36와 hydrogen bond를 형성할 수 있다. HBA feature는 sulfonyl group에 의해 형성되며, sulfonyl group의 oxygen atom은 TM 5에서 Ser5.43, TM 6에서 Asn6.55과 hydrogen bond interaction을 형성함에 있어서 hydrogen bond acceptor로써 작용한다. 반면, sulfonamide group의 NH는 TM 5의 Ser5.43과 추가적인 interaction을 이룬다. 마지막으로 HYD feature는 benzothiene, benzene, naphthalene system에서 보여지며, 이들 moiety는 GPCR의 hydrophobic 잔기 (Val3.33과 Ala5.42) 및 aromatic 잔기 (Phe5.38)와의 사이에서 interaction이 일어난다. AR의 aromatic ring과 HYD feature가 이루는 각이 대략 90°가 되는 것이 중요하다[Holenz, J. et al. Medicinal Chemistry Driven Approaches toward Novel and Selective Serotonin 5-HT6 Receptor Ligands. J. Med. Chem (2005) 48, 1781-1795].
세계의 중추신경계 질환 치료 시장은 최근 급속하게 확대되고 있으며 2007년 세계 제약시장의 6대 치료영역 가운데서 중추신경계 치료제 시장이 전체의 17%를 차지하며 최대 규모로 부상하였다. 특히 최근 우울증 및 정신분열증 환자가 늘어감에 따라 이 분야의 시장은 앞으로도 더욱 확대될 것으로 예상된다. 이런 가운데 5-HT6 receptor가 중추신경계 관련 질환의 새로운 target으로 관심을 받고 있으며 아직 임상시험을 마친 화합물이 없는 상황이기 때문에 활성이 좋은 5-HT6 receptor antagonist의 합성이 제품 개발로 이어진다면 고수익을 창출할 수 있으리라 기대된다.
이에 5-HT6 pharmacophore modeling frame을 토대로 더 우수한 약효를 갖는 정신분열증, Alzheimer’s disease 및 비만 치료제 개발을 위하여 benzothiazole/ benzoisothiazole 모핵에 sulfonamide 구조로 치환된 유도체를 디자인하였다.
본 발명의 목적은 5-HT6 receptor 저해제로 유용한 저분자 화합물질인 신규한 benzothiazole 및 benzisothiazole 유도체를 제공하는데 있다.
또한, 본 발명의 목적은 신규한 benzothiazole 및 benzisothiazole 유도체를 제조하는 방법을 제공하는데 있다.
또한, 본 발명의 목적은 신규한 benzothiazole 및 benzisothiazole 유도체를 포함하는 화합물을 통해 5-HT6 receptor 매개 질환의 완화, 예방 및 치료용 약학 조성물을 제공하는데 있다.
또한, 본 발명의 목적은 신규한 benzothiazole 및 benzisothiazole 유도체를 포함하는 화합물의 유효량을 5-HT6 receptor 매개 질환의 완화, 예방 및 치료를 요하는 인간을 포함하는 포유류에게 투여하여, 5-HT6 receptor 매개 질환의 완화, 예방 및 치료하는 방법을 제공하는데 있다.
본 발명은 하기 <화학식 I> 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure PCTKR2011007858-appb-I000001
상기 식에서,
R은 C1-6의 알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 니트로 및 페닐기로 구성된 그룹에서 선택된 1종 이상으로 치환되거나 치환되지 않은 페닐기, 나프탈렌기 또는 퀴놀린기이고,
X 및 Y는 각각 탄소 또는 질소로 서로 다른 원소를 나타내며, i) X가 탄소이고 Y가 질소인 경우 <화학식 I>의 치환기 N,N-디메틸-N’-포름이미다미드는 X에 결합되며, ii) Y가 탄소이고 X가 질소인 경우 <화학식 I>의 치환기 N,N-디메틸-N’-포름이미다미드는 Y에 결합된다.
상기 <화학식 I>의 화합물은, R이 페닐기, p-메틸페닐기, p-클로로(chloro)로 페닐기, 1-나프탈렌기, 2-나프탈렌기인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 것이 바람직하며, R이 p-메틸페닐기 또는 2-나프탈렌기인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 것이 보다 더 바람직하다.
본 발명에서, C1-6알킬은 직쇄형, 가지형 또는 고리형일 수 있으며, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등이 있다.
본 발명에서, 페닐기, 나프탈렌기 또는 퀴놀린기에 치환기가 치환될 경우, 치환기는 다양한 위치를 가질 수 있다. 예를 들어, 페닐기에 치환기가 치환될 경우, 파라(para)-, 메타(meta)-, 오르소(ortho)-위치에 치환될 수 있으며, 파라 위차가 바람직하다.
상기 <화학식 I> 화합물은 또한,
N,N-디메틸-N'-(5-(페닐설폰아미도)벤조[d]이소티아졸-3-일)포름이미다미드,
N,N-디메틸-N'-(5-(4-메틸페닐설폰아미도)벤조[d]이소티아졸-3-일) 포름이미다미드,
N,N-디메틸-N'-(5-(4-이소프로필페닐설폰아미도)벤조[d]이소티아졸-3-일) 포름이미다미드,
N,N-디메틸-N'-(5-(4-플루오로페닐설폰아미도)벤조[d]이소티아졸-3-일) 포름이미다미드,
N,N-디메틸-N'-(5-(4-클로로페닐설폰아미도)벤조[d]이소티아졸-3-일) 포름이미다미드,
N,N-디메틸-N'-(5-(4-니트로페닐설폰아미도)벤조[d]이소티아졸-3-일) 포름이미다미드,
N,N-디메틸-N'-(5-(2,6-디플루오로페닐설폰아미도)벤조[d]이소티아졸-3-일) 포름이미다미드,
N,N-디메틸-N'-(5-(나트탈렌-1-설폰아미도)벤조[d]이소티아졸-3-일) 포름이미다미드,
N,N-디메틸-N'-(5-(나프탈렌-2-설폰아미도)벤조[d]이소티아졸-3-일) 포름이미다미드,
N,N-디메틸-N'-(5-(퀴놀린-8-설폰아미도)벤조[d]이소티아졸-3-일) 포름이미다미드,
N'-(5-(비페닐-4-일설폰아미도)벤조[d]이소티아졸-3-일)-N,N-디메틸포름이미다미드,
N,N-디메틸-N'-(6-(나프탈렌-1-설폰아미도)벤조[d]티아졸-2-일) 포름이미다미드 및
N,N-디메틸-N'-(6-(나프탈렌-2-설폰아미도)벤조[d]티아졸-2-일)포름이미다미드 중에서 선택된 것인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 바람직하며,
N,N-디메틸-N'-(5-(4-메틸페닐설폰아미도)벤조[d]이소티아졸-3-일) 포름이미다미드 및 N,N-디메틸-N'-(5-(나프탈렌-2-설폰아미도)벤조[d]이소티아졸-3-일) 포름이미다미드 중에서 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 보다 더 바람직하다.
본 발명에서 약학적으로 허용되는 염은 통상적으로 약제조업자가 의약품을 제조하는데 사용하는 무기산 및 유기산 염을 의미하며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 황산, 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 젖산, 주석산, 푸마르산, 포름산, 프로피온산, 옥살산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 말레인산, 벤조산, 글루콘산, 글리콜산, 숙신산, 4-모폴린에탄술폰산, 캠포술폰산, 4-니트로벤젠술폰산, 히드록시-O-술폰산, 4-톨루엔술폰산, 칼룩투론산, 엠보산, 글루탐산, 아스파르트산 등을 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 <화학식 II> 및 <화학식 III>을 유기용매 중에 강염기 존재하에서 반응시켜 <화학식 I>화합물을 제조하는 방법을 제공한다(이하, 제조방법 1 이라 한다.).
<화학식 I>
Figure PCTKR2011007858-appb-I000002
<화학식 Ⅱ>
Figure PCTKR2011007858-appb-I000003
<화학식 III>
Figure PCTKR2011007858-appb-I000004
상기 식에서,
R, Y 및 X는 <화학식 I> 화합물에서 정의한 바와 같고, Z는 클로로, 브로모 또는 요오도이다.
본 발명의 제조방법 1에서, 강한염기는 NaH, NaOCH3, NaOCH2CH3, KOCH3, KOCH2CH3, LiOH, NaOH, KOH, RbOH, CsOH, Ca(OH)2, SrOH 및 Ba(OH)2중에서 선택된 것이 바람직하다.
본 발명의 제조방법 1에서, 유기용매는 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO) 및 디메틸아세트아미드 중 에서 선택된 1종 이상이 바람직하다.
본 발명의 제조방법 1에서, 반응온도는 반응용매에 따라 달라질 수 있으며, 용매가 DMF인 경우 약 60 내지 120℃가 바람직하며, 약 100℃가 보다 더 바람직하다.
본 발명의 제조방법 1에서, <화학식 II> 화합물과 강한 염기의 몰비는 다양하게 변할 수 있으나, 1: 1.1 내지 3 몰비가 바람직하며, 1: 1.5 내지 2. 3 몰비가 시약의 절약 및 부가 반응 감소를 위해 보다 더 바람직하다.
본 발명의 제조방법 1에서, <화학식 II> 화합물과 <화학식 III> 화합물의 몰비는 다양하게 변할 수 있으나, 1: 1.1 내지 3 몰비가 바람직하며, 1: 1.5 내지 2. 3 몰비가 시약의 절약 및 부가 반응 감소를 위해 보다 더 바람직하다.
본 발명의 제조방법 1에서, <화학식 III> 화합물은 시중에서 판매되거나, 공지된 방법으로 제조된 것일 수 있다.
본 발명의 제조방법 1에서, <화학식 II> 화합물은, 본 발명에서 제공하는 <화학식 II> 화합물 제조방법에 의해 제조될 수 있다.
따라서, 본 발명은 a) 유기용매 중에 하기 <화학식 IV> 화합물과 디메틸카바밀클로라이드(dimethylcarbamylchloride)를 N-메틸모르포린(N-methylmorpholine)하에서 반응시켜 하기 <화학식 V> 화합물을 제조하는 단계 및 b) a)단계에서 제조한 <화학식 V>화합물을 니트로기를 아민기로 환원시키는 반응으로 <화학식 II> 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다(이하, 제조방법 2라 한다.).
<화학식 IV>
Figure PCTKR2011007858-appb-I000005
<화학식 Ⅴ>
Figure PCTKR2011007858-appb-I000006
<화학식 Ⅱ>
Figure PCTKR2011007858-appb-I000007
상기 식에서,
X 및 Y는 <화학식 I> 화합물에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 제조방법 2에서, 출발물질인 <화학식 IV> 화합물은 시중에서 판매된 것을 사용하거나, 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명의 제조방법 2의 a) 단계에서, 유기용매는 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO) 및 디메틸아세트아미드중에서 선택된 1종 이상이 바람직하다.
본 발명의 제조방법 2의 a) 단계에서, 반응온도는 반응용매에 따라 달라질 수 있으며, 용매가 DMF인 경우 약 60 내지 120℃가 바람직하며, 약 100℃가 보다 더 바람직하다.
본 발명의 제조방법 2에서, <화학식 IV> 화합물과 디메틸카바밀클로라이드의 몰비는 다양하게 변할 수 있으나, 1: 0.9 내지 1.5 몰비가 바람직하며, 1: 1 몰비가 시약의 절약 및 부가 반응 감소를 위해 보다 더 바람직하다.
본 발명의 제조방법 2에서, <화학식 IV> 화합물과 N-메틸모르포린의 몰비는 다양하게 변할 수 있으나, 1: 2 내지 3 몰비가 바람직하며, 1: 2.5 몰비가 시약의 절약 및 부가 반응 감소를 위해 보다 더 바람직하다.
본 발명의 제조방법 2의 b) 단계에서, 니트로기를 아민기로 환원시키는 반응은 유기화학분야의 통상의 기술자에게 알려진 니트로기를 아민기로 환원시키는 반응을 의미한다. 예를 들어, 수소기체 및 팔라듐 촉매하에서 수행되는 반응이 있다. 이때 사용가능한 팔라듐 촉매는 5% Pd-C, 10% Pd-C. 등을 이용할 수 있으며, 사용되는 촉매의 사용 중량은 출발물질의 사용 중량의 약 두 배가 바람직하다.
본 발명의 제조방법 2의 b)단계에서, 반응용매는 메탄올, 에탄올 및 아세토니트릴 중에서 선택된 1종 이상이 바람직하다.
본 발명의 제조방법 2의 b) 단계에서, 반응온도는 반응시간에 따라 달라질 수 있으나, 실온이 바람직하다.
또한, 본 발명은 본 발명의 제조방법 1 및 제조방법 2를 포함하는 <화학식 I> 화합물 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 본 발명의 <화학식 I> 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 5-HT6 수용체 매개 질환 또는 증상의 예방, 완화 또는 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명에서, 5-HT6 수용체 매개 질환 또는 증상은 알츠하이머병(인지기능), 정신분열증, 불안장애 또는 비만을 의미한다.
또한, 본 발명은 본 발명의 <화학식 I> 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 5-HT6 수용체 매개 질환 또는 증상의 예방, 완화 또는 치료를 요하는 인간을 포함하는 포유류에게 투여함으로서 5-HT6 수용체 매개 질환 또는 증상을 예방, 완화 또는 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 5-HT6 수용체 매개 질환 또는 증상의 예방, 완화 또는 치료를 위한 약제학적 제제를 제조를 위한 본 발명의 <화학식 I> 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 조성물은 <화학식 I> 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 추가하여 동일 또는 유사한 기능을 나타내는 유효성분을 1종 이상 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물은, 투여를 위해서 상기한 성분 이외에 추가로 약제학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 포함하여 제조할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 더 나아가 당 분야의 적정한 방법으로 또는 Remington's Pharmaceutical Science(최근판), Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화 할 수 있다.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여(예를 들어 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용) 할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 본 발명의 화학식 1의 유도체 화합물의 일일 투여량은 약 0.001 내지 1,000㎎/㎏ 이고, 하루 일회 내지 수회에 나누어 투여하는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 조성물은 5-HT6 수용체 매개 질환 또는 증상의 예방, 완화 또는 치료를 위하여 단독으로, 또는 수술, 호르몬 치료, 약물 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 5-HT6 수용체 억제작용을 가지므로, 5-HT6에 매개된 질병 또는 증상의 예방, 완화 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
이하 하기 실시예 및 실험예를 통하여 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 이들 실시예 및 실험예는 본 발명을 설명하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 하기 실시예 및 실험예로 한정되는 것은 아니다.
또한, 이하에서 언급된 시약 및 용매는 특별한 언급이 없는 한 Aldrich 사, Alfa Aesar 사, Acros 사 또는 Merck사로부터 구입한 것이며, 1H-NMR 데이터는 Unity 400 (Varian 사) 기계로 측정한 값이며, Mass 데이터는 JMS-AX 505wA, JMS-HX/HX 110A와 JMS 700 (JEOL 사) 기계로 측정한 값이다.
A. 합성
제조예 1 : N,N-디메틸-N'-(5-니트로벤조[d]이소티아졸-3-일)포름이미다미드(N,N-dimethyl-N'-(5-nitrobenzo[d]isothiazol-3-yl)formimidamide )(1)의 합성
DMF(디메틸포름아미드) 10 mL 중에 3-아미노-5-니트로벤조이소티아졸(3-Amino-5-nitrobenzisothiazole) 0.4 g (2.04 mmol, 1 eq)을 용해한 후 N-메틸모르포린(N-methylmorpholine) 0.56 mL (d= 0.92, 5.10 mmol, 2.5 eq)를 가하여 교반하였다. 여기에 DMF 30 mL 중의 디메틸카르바밀 클로라이드(dimethylcarbamyl chloride) 0.19 mL (d= 1.172, 2.04 mmol, 1 eq)를 가하여 100 ℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 종료 후 상온으로 식히고 에틸아세테이트(ethyl acetate) 30 mL로 추출하였다. 이를 1N HCl로 한 번, 포화된 중탄산나트륨(sat. NaHCO3)로 씻어주고 마지막으로 sat. NaCl로 씻어주었다. 이를 MgSO4를 사용하여 수분을 제거하고 감압여과, 증발한 후 에틸아세테이트를 용리액으로 컬럼크로마토그래피하여 분리하여 표제의 화합물을 수득하였다.
Red solid (81%), mp 147-148℃: 1H NMR (Acetone-d 6, 400 MHz) δ 7.734 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.336 (s, 1H), 8.068 (dd, J= 2.4 Hz, 1H), 7.514 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 3.350 (s, 3H), 3.302 (s, 3H).
제조예 2 : N'-(5-아미노벤조[d]이소티아졸-3-일)-N,N-디메틸포름이미다미드(N'-(5-aminobenzo[d]isothiazol-3-yl)-N,N-dimethylformimidamide (2))의 합성
제조예 1에서 제조한N,N-디메틸-N'-(5-니트로벤조[d]이소티아졸-3-일)포름이미다미드 (N,N-dimethyl-N'-(5-nitrobenzo[d]isothiazol-3-yl)formimidamide) 0.1 g (0.38 mmol)과 5% Pd-C 약 0.2 g을 메탄올 10 mL 중에 실온에서 교반하여 용해한 후 H2 gas 하에서 16시간 동안 교반하여 환원하였다. 이를 셀라이트(celite)를 이용하여 감압여과한 후 증발하여 표제의 화합물을 수득하였다.
Brown solid (35%), mp 100-102℃: 1H NMR (Acetone-d 6, 400 MHz) δ 7.973 (s, 1H), 7.231 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 6.968 (dd, J= 9.2 Hz, 1H), 7.738 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.543 (s, 2H), 3.179 (s, 3H), 3.117 (s, 3H).
실시예 1 : N,N-디메틸-N'-(5-(페닐설폰아미도)벤조[d]이소티아졸-3-일)포름이미다미드(N,N-dimethyl-N'-(5-(phenylsulfonamido)benzo[d]isothiazol-3-yl)formimidamide (3))의 합성
Figure PCTKR2011007858-appb-I000008
상기 제조예2에서 제조한 화합물 0.1 g (0.42 mmol, 1 eq)을 DMF 7 mL에 용해한 후 수소화나트륨(sodium hydride) 20 mg (0.84 mmol, 2 eq)을 가하여 100℃에서 가열, 교반하였다. 여기에 DMF 5 mL 중의 벤젠설포닐클로라이드(benzenesulfonyl chloride) (0.84 mmol, 2 eq)를 천천히 적가한 후 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 종료 후 상온으로 식히고 물층의 pH를 sat. NaHCO3를 이용하여 약염기로 맞춘 후 에틸아세테이트 30 mL로 2회 추출하였다. 이 유기층을 sat. NaCl 30 mL로 씻어준 후 MgSO4를 사용하여 수분을 제거하고 감압여과한 후 증발하였다. 마지막으로 에틸아세테이트를 용리액으로 컬럼크로마토그래피하여 표제의 화합물을 수득하였다.
Yellow oil (19%): 1H NMR (Acetone-d 6, 400 MHz) δ 8.056 (s, 1H), 7.803 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.611-7.568 (m, 1H), 7.538-7.481 (m, 3H), 7.314 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.217 (dd, J= 9.6 Hz, 1H), 3.230 (s, 3H), 3.158 (s, 3H). HR-EI Calcd for C16H17N4O2S2 (M++H): 361.0971, Found: 361.0975.
실시예 2 : N,N-디메틸-N'-(5-(4-메틸페닐설폰아미도)벤조[d]이소티아졸-3-일) 포름이미다미드(N,N-dimethyl-N'-(5-(4-methylphenylsulfonamido)benzo[d]isothiazol-3-yl) formimidamide (4))의 합성
Figure PCTKR2011007858-appb-I000009
상기 실시예 1에서 벤젠설포닐클로라이드 대신에 상기 4-메틸페닐설포닐클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
Yellow solid (17%), mp 180-182℃: 1H NMR (Acetone-d 6, 400 MHz) δ 8.058 (s, 1H), 7.677 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.520-7.482 (m, 2H), 7.310 (dd, J= 8.8 Hz, 2H), 7.231 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 3.229 (s, 3H), 3.161 (s, 3H), 2.347 (s, 3H). HR-EI Calcd for C17H19N4O2S2 (M++H): 375.0949, Found: 375.0947.
실시예 3 : N,N-디메틸-N'-(5-(4-이소프로필페닐설폰아미도)벤조[d]이소티아졸-3-일) 포름이미다미드(N,N-dimethyl-N'-(5-(4-isopropylphenylsulfonamido)benzo[d]isothiazol-3-yl) formimidamide (5))의 합성
Figure PCTKR2011007858-appb-I000010
상기 실시예 1에서 벤젠설포닐클로라이드 대신에 상기 4-이소프로필페닐설포닐클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
Yellow solid (41%), mp 159-161℃: 1H NMR (Acetone-d 6, 400 MHz) δ 8.055 (s, 1H), 7.719 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.490 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.384 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.320 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.235 (dd, J= 9.6 Hz, 1H), 3.225 (s, 3H), 3.155 (s, 3H), 2.983-2.914 (m, 1H), 1.201 (d, J= 6.8 Hz, 6H). HR-EI Calcd for C19H23N4O2S2 (M++H): 403.1262, Found: 403.1265.
실시예 4 : N,N-디메틸-N'-(5-(4-플루오로페닐설폰아미도)벤조[d]이소티아졸-3-일) 포름이미다미드(N,N-dimethyl-N'-(5-(4-fluorophenylsulfonamido)benzo[d]isothiazol-3-yl) formimidamide (6))의 합성
Figure PCTKR2011007858-appb-I000011
상기 실시예 1에서 벤젠설포닐클로라이드 대신에 상기 4-플루오로페닐설포닐클로라이드(4-fluorophenylsulfonyl chloride)를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
Brown solid (23%), mp 172-174℃: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.785 (s, 1H), 7.772-7.737 (m, 2H), 7.415 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.088 (tt, J= 8.8 Hz, 2H), 7.002 (dd, J= 9.2 Hz, 1H), 6.473 (s, 1H), 3.167 (s, 6H). ). HR-EI Calcd for C16H16FN4O2S2 (M++H): 379.0699, Found: 379.0696.
실시예 5 : N,N-디메틸-N'-(5-(4-클로로페닐설폰아미도)벤조[d]이소티아졸-3-일) 포름이미다미드(N,N-dimethyl-N'-(5-(4-chlorophenylsulfonamido)benzo[d]isothiazol-3-yl) formimidamide (7))의 합성
Figure PCTKR2011007858-appb-I000012
상기 실시예 1에서 벤젠설포닐클로라이드 대신에 상기 4-클로로페닐설포닐클로라이드(4-chlorophenylsulfonyl chloride)를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
Yellow solid (35%), mp 200-201℃: 1H NMR (Acetone-d 6, 400 MHz) δ 8.071 (s, 1H), 7.781 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.565 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.474 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.330 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.203 (dd, J= 9.2 Hz, 1H), 3.237 (s, 3H), 3.163 (s, 3H). HR-EI Calcd for C16H16ClN4O2S2 (M++H): 395.0403, Found: 395.0400.
실시예 6 : N,N-디메틸-N'-(5-(4-니트로페닐설폰아미도)벤조[d]이소티아졸-3-일) 포름이미다미드(N,N-dimethyl-N'-(5-(4-nitrophenylsulfonamido)benzo[d]isothiazol-3-yl) formimidamide (8))의 합성
Figure PCTKR2011007858-appb-I000013
상기 실시예 1에서 벤젠설포닐클로라이드 대신에 상기 4-니트로페닐설포닐클로라이드(4-nitrophenylsulfonyl chloride)를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
Brown solid (11%), mp 213-215℃: 1H NMR (Acetone-d 6, 400 MHz) δ 8.377 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 8.081 (s, 1H), 8.045 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 7.499 (s, 1H), 7.334 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.199 (dd, J= 9.6 Hz, 1H), 3.234 (s, 3H), 3.153 (s, 3H). HR-EI Calcd for C16H16N5O4S2 (M++H): 406.0644, Found: 406.0647.
실시예 7 : N,N-디메틸-N'-(5-(2,6-디플루오로페닐설폰아미도)벤조[d]이소티아졸-3-일) 포름이미다미드(N,N-dimethyl-N'-(5-(2,6-difluorophenylsulfonamido)benzo[d]isothiazol-3-yl) formimidamide (9))의 합성
Figure PCTKR2011007858-appb-I000014
상기 실시예 1에서 벤젠설포닐클로라이드 대신에 상기 2,6-디플루오로페닐설포닐클로라이드(2,6-difluoro phenylsulfonyl chloride)를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
Yellow solid (12%), mp 217-218℃: 1H NMR (Acetone-d 6, 400 MHz) δ 8.069 (s, 1H), 7.708-7.635 (m, 1H), 7.610 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.357 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.302 (dd, J= 9.2 Hz, 1H), 7.163 (t, J= 10.0 Hz, 2H), 3.236 (s, 3H), 3.174 (s, 3H). HR-EI Calcd for C16H15F2N4O2S2 (M++H): 397.0605, Found: 397.0602.
실시예 8 : N,N-디메틸-N'-(5-(나트탈렌-1-설폰아미도)벤조[d]이소티아졸-3-일) 포름이미다미드(N,N-dimethyl-N'-(5-(naphthalene-1-sulfonamido)benzo[d]isothiazol-3-yl) formimidamide (10))의 합성
Figure PCTKR2011007858-appb-I000015
상기 실시예 1에서 벤젠설포닐클로라이드 대신에 상기 1-나프탈렌설포닐클로라이드(1-naphthalenesulfonyl chloride)를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
Brown solid (11%), mp 165-167℃: 1H NMR (Acetone-d 6, 400 MHz) δ 8.866 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.228 (dd, J= 7.2 Hz, 1H), 8.157 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.047 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.993 (s, 1H), 7.706 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.649 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.552 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.359 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.202 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.080 (dd, J= 9.2 Hz, 1H), 3.207 (s, 3H), 3.125 (s, 3H). HR-EI Calcd for C20H19N4O2S2 (M++H): 411.0949, Found: 411.0951.
실시예 9 : N,N-디메틸-N'-(5-(나프탈렌-2-설폰아미도)벤조[d]이소티아졸-3-일) 포름이미다미드(N,N-dimethyl-N'-(5-(naphthalene-2-sulfonamido)benzo[d]isothiazol-3-yl) formimidamide (11))의 합성
Figure PCTKR2011007858-appb-I000016
상기 실시예 1에서 벤젠설포닐클로라이드 대신에 상기 2-나프탈렌설포닐클로라이드(2-naphthalenesulfonyl chloride)를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
Yellow oil (25%): 1H NMR (Acetone-d 6, 400 MHz) δ 8.405 (s, 1H), 8.042 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 8.001 (s, 1H), 7.980 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.826 (dd, J= 8.8 Hz, 1H), 7.687-7.601 (m, 2H), 7.474 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.288 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.241 (dd, J= 9.2 Hz, 1H), 3.199 (s, 3H), 3.108 (s, 3H). HR-EI Calcd for C20H19N4O2S2 (M++H): 411.1127, Found: 411.1130.
실시예 10 : N,N-디메틸-N'-(5-(퀴놀린-8-설폰아미도)벤조[d]이소티아졸-3-일) 포름이미다미드(N,N-dimethyl-N'-(5-(quinoline-8-sulfonamido)benzo[d]isothiazol-3-yl) formimidamide (12))의 합성
Figure PCTKR2011007858-appb-I000017
상기 실시예 1에서 벤젠설포닐클로라이드 대신에 상기 8-퀴놀린설포닐클로라이드(8-quinolinesulfonyl chloride)를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
Yellow solid (68%), mp 270-272℃: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 9.172 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.532 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.306 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.257 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.742 (q, J= 4.0 Hz, 1H), 7.679 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 3.118 (s, 3H), 3.041 (s, 3H). HR-EI Calcd for C19H18N5O2S2 (M++H): 412.1080, Found: 411.1006.
실시예 11 : N'-(5-(비페닐-4-일설폰아미도)벤조[d]이소티아졸-3-일)-N,N-디메틸포름이미다미드(N'-(5-(biphenyl-4-ylsulfonamido)benzo[d]isothiazol-3-yl)-N,N-dimethyl formimidamide (13))의 합성
Figure PCTKR2011007858-appb-I000018
상기 실시예 1에서 벤젠설포닐클로라이드 대신에 상기 1-비페닐설포닐클로라이드(1-biphenylsulfonyl chloride)를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
Brown solid (15%), mp 104-106℃: 1H NMR (Acetone-d 6, 400 MHz) δ 8.045 (s, 1H), 7872 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.801 (d, J= 10.4 7.716-7.661 (m, 2H), 7.514-7.451 (m, 3H), 7.409 (tt, J= 7.6 Hz, 1H), 7.338 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.268 (dd, J= 9.2 Hz, 1H), 3.205 (s, 3H), 3.125 (s, 3H). HR-EI Calcd for C22H21N4O2S2 (M++H): 437.1106, Found: 437.1102.
제조예 3 : N,N-디메틸-N'-(6-니트로벤조[d]티아졸-2-일)포름이미다미드(N,N-dimethyl-N'-(6-nitrobenzo[d]thiazol-2-yl)formimidamide (14)의 합성
DMF 10 mL 중에 2-아미노-5-니트로벤조티아졸(2-amino-5-nitrobenzothiazole) 0.4 g (2.04 mmol, 1 eq)을 용해한 후 N-메틸모르포린(N-methylmorpholine) 0.56 mL (d= 0.92, 5.10 mmol, 2.5 eq)를 가하여 교반하였다. 여기에 DMF 30 mL 중의 디메틸카르바밀클로라이드(dimethylcarbamyl chloride) 0.19 mL (d= 1.172, 2.04 mmol, 1 eq)를 가하여 100 ℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 종료 후 상온으로 식히고 에틸아세테이트30 mL로 추출하였다. 이를 1N HCl로 한 번, sat. NaHCO3로 씻어주고 마지막으로 sat. NaCl로 씻어주었다. 이를 MgSO4를 사용하여 수분을 제거하고 감압여과시킨후 용매를 증발시키고 에틸아세테이트를 용리액으로 컬럼크로마토그래피하여 표제의 화합물을 수득하였다.
Yellow solid (63%), mp 176-178℃: 1H NMR (Acetone-d 6, 400 MHz) δ 7.728 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.648 (s, 1H), 8.208 (dd, J= 8.8 Hz, 1H), 7.680 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 3.334 (s, 3H), 3.173 (s, 1H).
제조예 4 : N'-(6-아미노벤조[d]티아졸-2-일)-N,N-디메틸포름이미다미드(N'-(6-aminobenzo[d]thiazol-2-yl)-N,N-dimethylformimidamide (15))의 합성
제조예 3에서 제조한 N,N-디메틸-N'-(6-니트로벤조[d]티아졸-2-일)포름이미다미드(N,N-dimethyl-N'-(6-nitrobenzo[d]thiazol-2-yl)formimidamide) 0.1 g (0.38 mmol)과 5% Pd-C 약 0.2 g을 메탄올 10 mL 중에 실온에서 교반하여 용해한 후 H2 gas 하에서 16시간 동안 교반하여 환원하였다. 이를 셀라이트celite를 이용하여 감압여과한후 용매를 , 증발시켜 표제의 화합물을 수득하였하였다.
Brown solid (31%), mp 103-104℃: 1H NMR (Acetone-d 6, 400 MHz) δ 8.362 (s, 1H), 7.309 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.990 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.702 (dd, J= 8.4 Hz, 1H), 3.195 (s, 3H), 3.045 (s, 3H).
실시예 12 : N,N-디메틸-N'-(6-(나프탈렌-1-설폰아미도)벤조[d]티아졸-2-일) 포름이미다미드(N,N-dimethyl-N'-(6-(naphthalene-1-sulfonamido)benzo[d]thiazol-2-yl) formimidamide (16))의 합성
Figure PCTKR2011007858-appb-I000019
상기 제조예4에서 제조한 화합물 0.1 g (0.42 mmol, 1 eq)을 DMF 7 mL에 용해한 후 수소화나트륨(sodium hydride) 20 mg (0.84 mmol, 2 eq)을 가하여 100℃에서 가열, 교반하였다. 여기에 DMF 5 mL 중의 1-나프탈렌설포닐클로라이드(1-naphthalenesulfonyl chloride) (0.84 mmol, 2 eq)를 천천히 적가한 후 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 종료 후 상온으로 식히고 물층의 pH를 sat. NaHCO3로 약염기로 맞춘 후 에틸아세테이트30 mL로 2회 추출하였다. 이 유기층을 sat. NaCl 30 mL로 씻어준 후 MgSO4를 사용하여 수분을 제거하고 감압여과한 후, 용매를 증발시켰다. 마지막으로 에틸아세테이트를 용리액으로 컬럼크로마토그래피하여 표제의 화합물을 수득하였다.
Pale brown solid (14%), mp 225-227℃: 1H NMR (Acetone-d 6, 400 MHz) δ 8.827 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.405 (s, 1H), 8.197 (dd, J= 7.2 Hz, 1H), 8.149 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.041 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.713-7.625 (m, 2H), 7.540 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.476 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.309 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.989 (dd, J= 8.4 Hz, 1H), 3.211 (s, 3H), 3.054 (s, 3H). HR-EI Calcd for C20H19N4O2S2 (M++H): 410.0871, Found: 410.0869.
실시예 13 : N,N-디메틸-N'-(6-(나프탈렌-2-설폰아미도)벤조[d]티아졸-2-일)포름이미다미드(N,N-dimethyl-N'-(6-(naphthalene-2-sulfonamido)benzo[d]thiazol-2-yl) formimidamide (17))의 합성
Figure PCTKR2011007858-appb-I000020
상기 실시예 12에서 1-나프탈렌설포닐클로라이드(1-naphthalenesulfonyl chloride) 대신에 상기 2-나프탈렌설포닐클로라이드(2-naphthalenesulfonyl chloride)를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 12와 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
Pale brown solid (16%), mp 205-207℃: 1H NMR (Acetone-d 6, 400 MHz) δ 8.420 (s, 1H), 8.364 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.032 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.978 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.767 (dd, J= 8.8 Hz, 1H), 7.687-7.600 (m, 3H), 7.387 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.133 (dd, J= 8.8 Hz, 1H), 3.218 (s, 3H), 3.061 (s, 3H). HR-EI Calcd for C20H19N4O2S2 (M++H): 411.0949, Found: 411.0948.
B. 약효평가
<실험예 1> FDSS6000 를 사용한 GαS-과(family) 세로토닌 수용체 에세이(assay)
FDSS6000 high-throughput screening (HTS) 기기를 이용한 형광 이미징법으로 5-HT6에 의해 유도되는 세포내 칼슘 ([Ca2+]i) 변화로 세로토틴 수용체(serotonin receptor) 활성을 측정하였다. 구체적으로 FDSS6000은 다양한 종류의 GPCR에 결합할 수 있는 promiscuous Gα15 단백질을 발현시켜 모든 GPCR들이 GPCR/Gαq/PLC/Ca2+ 신호기전으로 작동하게 하여 가장 빠르게 리간드를 검색 할 수 있는 Ca2+-센싱 HTS법이다[(1. Yun HM, Kim S, Kim HJ, Kostenis E, Kim JI, Seong JY, Baik JH, Rhim H. J Biol Chem. 2007. 282(8):5496-505, 2. Kim HJ, Yun HM, Kim T, Nam G, Roh EJ, Kostenis E, Choo HY, Pae AN, Rhim H. Comb Chem High Throughput Screen. 2008. 11(4):316-24.]
1) 본 발명의 화합물의 HeLa 세포에서의 세로토닌 5-HT6 수용체 억제효과 확인
5-HT6 receptor assay를 위해 human recombinant 5-HT6 serotonin receptor가 영구 발현된 HeLa cell를 사용하였다. 칼슘측정을 위해 Gα15 단백질을 HeLa 세포에 발현시켰다. 활성측정 당일 플루오-4/AM 칼슘형광 표지염료를 1 시간 loading 후 사용하였다. FDSS6000 기기 외부에서 15 분간 본 발명에 사용된 화합물들을 전처리 후 FDSS6000 기기안으로 이동하여 base line 측정 후 100 nM 5-HT를 처리 하였다. 시험물질 대신 buffer만을 처리한 샘플의 480 nm에서 측정한 5-HT에 의한 칼슘증가의 반응비율 (R1/R0)을 100%로 잡고 시험물질(본 발명의 화합물)의 억제 효과를 구한 후 HeLa 세포에 대한 농도-의존성 그래프와 이로부터 IC50 값을 구하였으며, 그 결과는 [표 1] 및 [표 2]와 같다.
[표 1] 본 발명의 <화학식 I> 화합물 5-HT6 Inhibition (%)
Figure PCTKR2011007858-appb-I000021
[표 2] 본 발명의 <화학식 I> 화합물의 5-HT6 Inhibition (IC 50)
Figure PCTKR2011007858-appb-I000022
위 [표 1] 및 [표 2]와 같이, 본 발명의 <화학식 1> 화합물은 우수한 5-HT6 저해효과를 나타낸다.
2) 본 발명의 <화학식 1> 화합물의 HEK293 세포에서의 세로토닌 5-HT4, 5-HT6, 5-HT7 수용체 간의 선택성 비교
본 발명의 화합물들의 5-HT receptor에 대한 선택성 실험을 위해 HEK293세포에서 5-HT4, 5-HT6, 및 5-HT7 수용체를 일시적으로 발현시킨 후, 본 발명의 화합물들의 5-HT4, 5-HT6, 5-HT7 수용체 활성을 측정한 후 비교 분석하였다.
HEK293 세포에서 serotonin receptor인 5-HT4, 5-HT6, 5-HT7 각각과 Gα15 유전자를 1:1 비율로 Lipofectamine을 사용하여 트랜스펙션 한 후 칼슘측정을 위해 Gα15 단백질을 HEK293세포에 발현시켰다. 활성측정 당일 플루오-4/AM 칼슘형광 표지염료를 1 시간 loading 후 사용하였다. FDSS6000 기기 외부에서 15 분간 본 발명에 사용된 화합물들을 전처리 후 FDSS6000 기기안으로 이동하여 base line 측정 후 100 nM 5-HT를 처리 하였다. 시험물질 대신 buffer만을 처리한 샘플의 480 nm에서 측정한 5-HT4, 5-HT5, 5-HT7 각각에 의한 칼슘증가의 반응비율 (R1/R0)을 100%로 잡고 시험물질(본 발명의 화합물)의 억제 효과를 구한 후 HEK293 세포에 대한 억제도(% inhibition)을 구하였으며, 그 결과는 하기 [표 3]과 같다.
[표 3] 세로토닌 수용체 선택성
Figure PCTKR2011007858-appb-I000023
위 [표 3]과 같이 본 발명의 <화학식 1>화합물은 5-HT6 수용체에 대하여 우수한 선택성을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 5-HT6 수용체 억제작용을 가지므로, 5-HT6에 매개된 질병 또는 증상의 예방, 완화 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (16)

  1. 하기 <화학식 I> 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    <화학식 I>
    Figure PCTKR2011007858-appb-I000024
    상기 식에서,
    R은 C1-6의 알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 니트로 및 페닐기로 구성된 그룹에서 선택된 1종 이상으로 치환되거나 치환되지 않은 페닐기, 나프탈렌기 또는 퀴놀린기이고,
    X 및 Y는 각각 탄소 또는 질소로 서로 다른 원소를 나타내며, i) X가 탄소이고 Y가 질소인 경우 <화학식 I>의 치환기 N,N-디메틸-N’-포름이미다미드는 X에 결합되며, ii) Y가 탄소이고 X가 질소인 경우 <화학식 I>의 치환기 N,N-디메틸-N’-포름이미다미드는 Y에 결합된다.
  2. 제1항에 있어서, R은 페닐기, p-메틸페닐기, p-클로로(chloro)로 페닐기, 1-나프탈렌기, 2-나프탈렌기인 <화학식 I> 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제2항에 있어서, p-메틸페닐기 또는 2-나프탈렌기인 <화학식 I> 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서,
    N,N-디메틸-N'-(5-(페닐설폰아미도)벤조[d]이소티아졸-3-일)포름이미다미드,
    N,N-디메틸-N'-(5-(4-메틸페닐설폰아미도)벤조[d]이소티아졸-3-일) 포름이미다미드,
    N,N-디메틸-N'-(5-(4-이소프로필페닐설폰아미도)벤조[d]이소티아졸-3-일) 포름이미다미드,
    N,N-디메틸-N'-(5-(4-플루오로페닐설폰아미도)벤조[d]이소티아졸-3-일) 포름이미다미드,
    N,N-디메틸-N'-(5-(4-클로로페닐설폰아미도)벤조[d]이소티아졸-3-일) 포름이미다미드,
    N,N-디메틸-N'-(5-(4-니트로페닐설폰아미도)벤조[d]이소티아졸-3-일) 포름이미다미드,
    N,N-디메틸-N'-(5-(2,6-디플루오로페닐설폰아미도)벤조[d]이소티아졸-3-일) 포름이미다미드,
    N,N-디메틸-N'-(5-(나트탈렌-1-설폰아미도)벤조[d]이소티아졸-3-일) 포름이미다미드,
    N,N-디메틸-N'-(5-(나프탈렌-2-설폰아미도)벤조[d]이소티아졸-3-일) 포름이미다미드,
    N,N-디메틸-N'-(5-(퀴놀린-8-설폰아미도)벤조[d]이소티아졸-3-일) 포름이미다미드,
    N'-(5-(비페닐-4-일설폰아미도)벤조[d]이소티아졸-3-일)-N,N-디메틸포름이미다미드,
    N,N-디메틸-N'-(6-(나프탈렌-1-설폰아미도)벤조[d]티아졸-2-일) 포름이미다미드 및
    N,N-디메틸-N'-(6-(나프탈렌-2-설폰아미도)벤조[d]티아졸-2-일)포름이미다미드 중에서 선택된 것인 <화학식 I> 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제4항에 있어서, N,N-디메틸-N'-(5-(4-메틸페닐설폰아미도)벤조[d]이소티아졸-3-일) 포름이미다미드 및 N,N-디메틸-N'-(5-(나프탈렌-2-설폰아미도)벤조[d]이소티아졸-3-일) 포름이미다미드 중에서 선택된 것인 <화학식 I> 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 <화학식 I> 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 5-HT6 수용체 매개 질환 또는 증상의 예방, 완화 또는 치료용 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 5-HT6 수용체 매개 질환 또는 증상은 알츠하이머병(인지기능), 정신분열증, 불안장애 또는 비만인 조성물.
  8. 하기 <화학식 II> 및 <화학식 III>을 유기용매 중에 강염기 존재하에서 반응시켜 <화학식 I>화합물을 제조하는 방법.
    <화학식 I>
    Figure PCTKR2011007858-appb-I000025
    <화학식 II>
    Figure PCTKR2011007858-appb-I000026
    <화학식 III>
    Figure PCTKR2011007858-appb-I000027
    상기 식에서,
    R, Y 및 X는 제1항에서 정의한 바와 같고,
    Z는 클로로, 브로모 또는 요오도이다.
  9. 제8항에 있어서, 강한염기는 NaH, NaOCH3, NaOCH2CH3, KOCH3, KOCH2CH3, LiOH, NaOH, KOH, RbOH, CsOH, Ca(OH)2, SrOH 및 Ba(OH)2 중에서 선택된 것인 제조방법.
  10. 제9항에 있어서, 유기용매는 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO) 및 디메틸아세트아미드 중에서 선택된 것인 제조방법.
  11. a) 유기용매 중에 하기 <화학식 IV> 화합물과 디메틸카바밀클로라이드(dimethylcarbamylchloride)를 N-메틸모르포린(N-methylmorpholine)하에서 반응시켜 하기 <화학식 V> 화합물을 제조하는 단계 및 b) a)단계에서 제조한 <화학식 V>화합물을 니트로기를 아민기로 환원시키는 반응으로 제8항의 <화학식 II> 화합물을 제조하는 방법.
    <화학식 IV>
    Figure PCTKR2011007858-appb-I000028
    <화학식 V>
    Figure PCTKR2011007858-appb-I000029
    <화학식 II>
    Figure PCTKR2011007858-appb-I000030
    상기 식에서,
    X 및 Y는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  12. 제11항에 있어서, b) 단계의 니트로기를 아민기로 환원시키는 반응이 수소기체 및 팔라듐 촉매하에서 이루어지는 것인 제조방법.
  13. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 <화학식 I> 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 5-HT6 수용체 매개 질환 또는 증상의 예방, 완화 또는 치료를 요하는 인간을 포함하는 포유류에게 투여하여 5-HT6 수용체 매개 질환 또는 증상의 예방, 완화 또는 치료하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 5-HT6 수용체 매개 질환 또는 증상은 알츠하이머병(인지기능), 정신분열증, 불안장애 또는 비만인 5-HT6 수용체 매개 질환 또는 증상의 예방, 완화 또는 치료하는 방법.
  15. 5-HT6 수용체 매개 질환 또는 증상의 예방, 완화 또는 치료를 위한 약제학적 제제의 제조를 위한 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 <화학식 I> 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
  16. 제15항에 있어서, 5-HT6 수용체 매개 질환 또는 증상은 알츠하이머병(인지기능), 정신분열증, 불안장애 또는 비만인 <화학식 I> 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
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