WO2012091628A2 - Замещенные гидрированные тиено-пирроло[3,2-с]пиридины, лиганды, фармацевтическая композиция и способ их применения - Google Patents

Замещенные гидрированные тиено-пирроло[3,2-с]пиридины, лиганды, фармацевтическая композиция и способ их применения Download PDF

Info

Publication number
WO2012091628A2
WO2012091628A2 PCT/RU2011/000980 RU2011000980W WO2012091628A2 WO 2012091628 A2 WO2012091628 A2 WO 2012091628A2 RU 2011000980 W RU2011000980 W RU 2011000980W WO 2012091628 A2 WO2012091628 A2 WO 2012091628A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
thieno
pyrrolo
tetrahydro
pyridine
methyl
Prior art date
Application number
PCT/RU2011/000980
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2012091628A3 (ru
Inventor
Александр Васильевич ИВАЩЕНКО
Олег Дмитриевич МИТЬКИН
Original Assignee
Алла Хем, Ллс
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Алла Хем, Ллс filed Critical Алла Хем, Ллс
Priority to EP11853469.2A priority Critical patent/EP2660243A4/en
Priority to JP2013547390A priority patent/JP5898233B2/ja
Priority to EA201300599A priority patent/EA022465B1/ru
Priority to KR1020137019953A priority patent/KR20140031856A/ko
Priority to AU2011353143A priority patent/AU2011353143A1/en
Priority to CA2845505A priority patent/CA2845505A1/en
Priority to US13/993,127 priority patent/US20130267551A1/en
Publication of WO2012091628A2 publication Critical patent/WO2012091628A2/ru
Publication of WO2012091628A3 publication Critical patent/WO2012091628A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings

Definitions

  • This invention relates to the synthesis of new chemicals, the search for new physiologically active substances, leader compounds, "molecular tools” and drug candidates, as well as to a pharmaceutical composition, methods for their preparation and use.
  • the present invention relates to new heterocyclic compounds, including templates of 5,6,7, 8-tetrahydro-4H- [2 ', 3': 4,5] pyrrolo [3,2-c] pyridine A and
  • the present invention relates to new 5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno [2 ', 3': 4,5] pyrrolo [3,2-c] pyridines and 4,5,6,7-tetrahydro-4H - thieno [3 ', 2': 4,5] pyrrolo [3,2-c] pyridines, their racemates, their optical isomers, their geometric isomers, their pharmaceutically acceptable salts and / or hydrates, which form one aspect of the present invention, biologically active ligands, "molecular tools", active ingredients, pharmaceutical compositions, drugs, as well as a method of treating and preventing the development of various diseases NA.
  • Active component drug substance, drug-substance
  • drug substance drug-substance
  • drug substance drug-substance
  • biologically active substance of synthetic or other (biotechnological, plant, animal, microbial and other) origin, having pharmacological activity and is the active principle of pharmaceutical compositions used for the manufacture and manufacture of a medicament (agent).
  • “Aliphatic” radical means a radical obtained by removing a hydrogen atom from a non-aromatic CH bond.
  • An aliphatic radical may additionally contain substituents — aliphatic or aromatic radicals defined in this section.
  • aliphatic radicals Representatives include alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, heterocyclenyl, aralkenyl, aralkiloksialkil, aralkiloksikarbonilalkil, aralkyl, aralkynyl, aralkiloksialkenil, heteroaralkenyl, heteroaralkyl, geteroaralkiloksialkenil, geteroaralkiloksialkil, heteroaralkenyl, annelated: arylcycloalkyl, heteroarylcycloalkyl, arylcycloalkenyl, heteroaryl
  • Alkyl means an aliphatic hydrocarbon linear or branched group with 1-12 carbon atoms in the chain. Branched means that the alkyl chain has one or more "lower alkyl” substituents.
  • Alkyl may have one or more of the same or different substituents (“alkyl substituents”) including halogen, alkenyloxy, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, aroyl, cyano, hydroxy, alkoxy, carboxy, alkynyloxy, aralkoxy, aryloxy, aryloxycarbonyl, alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl, , alkylthio, heteroarylthio, aralkylthio, arylsulfonyl, alkylsulfonylheteroaralkyloxy, annelated: heteroarylcycloalkenyl, heteroarylcycloalkyl, heteroarylheterocyclenyl,
  • R k a R k + i a NS0 2 - where R k a and R k + i a are independently “amino substituents”, the meanings of which are defined in this section, for example, a hydrogen atom, alkyl, aryl, aralkyl, heteroaralkyl , heterocyclyl or heteroaryl, or R k a and R k + i a, together with the atom N, which they are linked to, form through R k a and R k + i a 4 - 7 membered heterocyclenyl geterotsiklilttltg.
  • Predoochtatelnymi alkyl groups are methyl, trifluoromethyl, cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 3-pentyl, methoxyethyl, carboxymethyl, methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylmethyl, benzyloxycarbonylmethyl methoxycarbonylmethyl and piridilmetiloksikarbnilmetil .
  • alkyl substituents are cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, hydroxy, alkoxy, alkoxycarbonyl, aralkoxy, aryloxy, alkylthio, heteroarylthio, aralkylthio, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, alkoxycarbonyl, aralkoxycarbonyl, heteroaralkyloxycarbonyl or annelated arylheterocyclenyl, annelated arylheterocyclyl.
  • Alkenyl means an aryl-alkenyl group in which the meanings of aryl and alkenyl are defined in this section.
  • 2-phenethenyl is an aralkenyl group.
  • Alkyl means an alkyl group substituted with one or more aryl groups, in which the meanings of aryl and alkyl are defined in this section. Examples of aralkyl groups are benzyl, 2,2-diphenylethyl or phenethyl.
  • Aryl means an aromatic monocyclic or polycyclic system comprising from 6 to 14 carbon atoms, preferably from 6 to 10 carbon atoms.
  • Aryl may contain one or more “cyclic system substituents”, which may be the same or different.
  • Representative aryl groups are phenyl or naphthyl, substituted phenyl or substituted naphthyl.
  • Aryl can be annelated with a non-aromatic ring system or hetero ring.
  • Preferred aryl substituents are halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, CF 3 , OCF 3 .
  • Aromatic radical means a radical obtained by removing a hydrogen atom from an aromatic CH bond.
  • An “aromatic” radical includes aryl and heteroaryl rings defined in this section. Aryl and heteroaryl rings may additionally contain substituents — aliphatic or aromatic radicals defined in this section. Representative aromatic radicals include aryl, annelated cycloalkenylaryl, annelated cycloalkylaryl, annelated heterocyclylaryl, annelated heterocyclylaryl, heteroaryl, annelated cycloalkylheteroaryl, annelated cycloalkenylheteroaryl heteroeryl heteroaryl.
  • Halogen means fluoro, chloro, bromo and iodo. Fluorine, chlorine and bromine are preferred.
  • Heteroaryl means an aromatic monocyclic or polycyclic system comprising from 5 to 14 carbon atoms, preferably from 5 to 10, in which one or more carbon atoms are substituted with heteroatoms or heteroatoms such as nitrogen, sulfur or oxygen.
  • the prefix “aza”, “oxa” or “thia” before “Heteroaryl” means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively.
  • the nitrogen atom in the heteroaryl may be oxidized to ⁇ -oxide.
  • Heteroaryl may have one or more “ring system substituents”, which may be the same or different.
  • heteroaryls are pyrrolyl, furanyl, thienyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, isoxazolyl, isothiazolyl, tetrazolyl, ochazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, furazanyl, triazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, pyridazinyl, quinazole, quinazole -a] pyridinyl, imidazo [2,1-b] thiazolyl, benzofurazanil, indolyl, azainindolyl, benzimidazolyl, benzothiazenyl, quinolinyl, imidazolyl, thienopyridyl, quinazolinyl, thienopyrimidinyl, pyrrolopyridinidinazido, imidazole , thienopyrrolyl,
  • Heterocyclenyl means a non-aromatic monocyclic or polycyclic system comprising from 3 to 13 carbon atoms, preferably from 5 to 13 carbon atoms, in which one or more carbon atoms are replaced by a heteroatom such as nitrogen, oxygen, sulfur, and which contains at least one carbon-carbon double bond or carbon-nitrogen double bond.
  • aza means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively.
  • Heterocyclenyl may have one or more “ring system substituents”, which may be the same or different.
  • heterocyclenyl can be oxidized to ⁇ -oxide, S-oxide or S-dioxide.
  • Representative heterocyclenyls are 1, 2,3,4-tetrahydropyridine, 1,2-dihydropyridine, 1,4-dihydropyridine, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, 2-imidazolyl, 2-pyrazolinyl, dihydrofuranyl, dihydrothiophenyl and the like.
  • Heterocyclyl means an aromatic or non-aromatic saturated monocyclic or polycyclic system comprising from 3 to 10 carbon atoms, preferably from 5 to 6 carbon atoms, in which one or more carbon atoms are replaced by a heteroatom such as nitrogen, oxygen, sulfur.
  • the prefix "aza”, “oxa” or “thia” before heterocyclyl means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively.
  • Heterocyclyl may have one or more “cyclic system substituents,” which may be the same or different.
  • the nitrogen and sulfur atoms in the heterocyclyl can be oxidized to ⁇ -oxide, S-oxide or S-dioxide.
  • heterocyclyl are piperidine, pyrrolidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, thiazolidine, 1, 4-dioxane, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophen, etc.
  • Hydrophilate means a solvate in which water is a molecule or molecules of a solvent.
  • Hydroalkyl means a HO-alkyl group in which alkyl is defined in this section.
  • “Substituent” means a chemical radical that is attached to a scaffold (fragment), for example, “substituent alkyl”, “substituent of amino group”, “substituent carbamoyl”, “substituent of cyclic system”, the meanings of which are defined in this section.
  • “Substituent amino group” means a substituent attached to an amino group.
  • Amino group substituent represents hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, acyl, aroyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, alkylaminocarbonyl, arylaminocarbonyl, heteroarylaminocarbonyl, geterotsiklilaminokarbonil, alkylaminothiocarbonyl, arylaminothiocarbonyl, heteroarylaminothiocarbonyl, heterocyclylaminothiocarbonyl, annelated heteroarylcycloalkenyl, annelated heteroarylcycloalkyl, annelated heteroarylheterocyclenyl annelated heteroaryl heterocyclyl annelirs arylcycloalkenyl, annelated aryl
  • Substituent cyclic system means a substituent attached to an aromatic or non-aromatic cyclic system, including hydrogen, alkylalkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroalkyl, hydroxy, hydroxyalkyl, amino, aminoalkyl, alkoxy, aryloxy, acyl, aroyl, halogen, nitro , cyano, carboxy, alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl, aralkoxycarbonyl, alkyloxyalkyl, aryloxyalkyl, heterocyclyloxyalkyl, arylalkyloxyalkyl, heterocyclylalkyloxyalkyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heterocyclylsulfonyl, finil, arylsulfinyl, geterotsiklilsulfinil, alkylthio, arylthio
  • Protecting group means a chemical radical that attaches to a scaffold or intermediate to synthesize the amino group in multifunctional compounds, including but not limited to: an amide substituent such as formyl, optionally substituted acetyl (eg trichloroacetyl, trifluoroacetyl, 3-phenylpropionyl and others), optionally substituted benzoyl, etc .; a carbamate substituent such as optionally substituted C 1 .C7 alkyloxycarbonyl, for example methyloxycarbonyl, ethyloxycarbonyl, tert-butyloxycarbonyl, 9-fluorenylmethyloxycarbonyl (Fmoc), etc .; optionally substituted Ci.C 7 alkyl substituent, for example, tert-butyl, benzyl, 2,4-dimethixibenzyl, 9-phenylfluorenyl, etc .; sulfonyl substituent,
  • Protective groups are described in the book: Protective groups in jrganic synthesis, Third Edition Greene, TW and Wuts, PGM 1999, p. 494-653. John Wiley & Sons, Inc., New York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Toronto, Singapore.
  • “Inert substituent” (or “non-interfering", “Non-interfering substituent”) means a low or non-reactive radical including, but not limited to Ci - C 7 alkyl, C 2 -C 7 alkenyl, C 2 - C 7 alkynyl, C ⁇ - C 7 alkoxy, C 7 - Q 2 aralkyl, substituted by inert substituents of aralkyl, C 7 -Ci 2 heterocyclylalkyl, substituted by inert substituents of heterocyclylalkyl, C 7 - C 12 alkaryl, C 3 - Cyu cycloalkyl, C3-C10 cycloalkenyl, phenyl, substituted phenyl, toluyl, xylenyl, biphenyl, C 2 -Ci 2 acoxyalkyl, C 2 -Cy alkylsulfinyl, C 2 - Ci alkyls
  • Preferred “inert substituents” are C] - C 7 alkyl, C 2 - C 7 alkenyl, C 2 - C 7 alkynyl, Ci - C 7 alkoxy, C 7 - C 12 aralkyl , C 7 - Ci 2 alkaryl, C 3 - Cyu cycloalkyl, C 3 - Cy cycloalkenyl substituted with inert substituents Ci - C 7 alkyl, phenyl substituted with inert substituents phenyl, (CH 2 ) m -0- (Ci - C 7 alkyl), - (CH 2 ) m —N (Ci — C 7 alkyl) p , aryl substituted with inert aryl, heterocyclyl and substituted with inert substituents heterocyclyl.
  • Ligands are chemicals (small molecule, inorganic ion, peptide, protein, etc.) that can interact with receptors that transform this interaction into a specific signal.
  • Methylene radical means —CH 2 - a group that contains one or two identical or different “alkyl substituents”, the meaning of which is given in this section.
  • “Lower alkyl” means a linear or branched alkyl with 1 to 4 carbon atoms.
  • “1,3-Propylene radical” means —CH 2 —CH 2 —CH 2 - a group that contains one or more identical or different “alkyl substituents”, the meaning of which is given in this section.
  • Tempolate means the general structural formula of a group of compounds or compounds included in a “combinatorial library”.
  • a “therapeutic cocktail” is a simultaneously administered combination of two or more drugs with a different mechanism of pharmacological action and aimed at different biological targets involved in the pathogenesis of the disease.
  • Cycloalkyl means a non-aromatic mono- or polycyclic system containing from 3 to 10 carbon atoms. Cycloalkyl may have one or more “ring system substituents”, which may be the same or different. Representative cycloalkyl groups are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, decalin, norbornyl, adamant-1-yl and the like. Cycloalkyl can be annelated with an aromatic ring or heterocycle.
  • Preferred “cyclic system substituents” are alkyl, aralkoxy, hydroxy or R k a Rk + i a N, the meaning of which is defined in this section.
  • “Pharmaceutical composition” means a composition comprising a compound of formula I and at least one of the components selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable and pharmacologically compatible fillers, solvents, diluents, carriers, excipients, distributing and perceiving means, delivery vehicles, such as preservatives, stabilizers, fillers, grinders, moisturizers, emulsifiers, suspending agents, thickeners, sweeteners, perfumes, flavors, antibacterial agents, fungicides, lubricants, regulators of prolonged delivery, the choice and ratio of which depends on the nature and method of administration and dosage.
  • delivery vehicles such as preservatives, stabilizers, fillers, grinders, moisturizers, emulsifiers, suspending agents, thickeners, sweeteners, perfumes, flavors, antibacterial agents, fungicides, lubricants, regulators of prolonged delivery, the choice and ratio of which depends on the nature and method of administration and dosage.
  • suspending agents examples include ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol and sorbitol ether, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth, as well as mixtures of these substances. Protection against the action of microorganisms can be provided with a variety of antibacterial and antifungal agents, for example, parabens, chlorobutanol, sorbic acid and the like.
  • the composition may also include isotonic agents, for example, sugars, sodium chloride and the like.
  • the prolonged action of the composition can be achieved using agents that slow down the absorption of the active component, for example, aluminum monostearate and gelatin.
  • suitable carriers, solvents, diluents and delivery vehicles are water, ethanol, polyalcohols, and also mixtures thereof, vegetable oils (such as olive oil) and injectable organic esters (such as ethyl oleate).
  • excipients are lactose, milk sugar, sodium citrate, calcium carbonate, calcium phosphate and the like.
  • grinders and distributors are starch, alginic acid and its salts, silicates.
  • lubricants are magnesium stearate, sodium lauryl sulfate, talc, and high molecular weight polyethylene glycol.
  • the pharmaceutical composition for oral, sublingual, transdermal, intramuscular, intravenous, subcutaneous, local or rectal administration of the active principle, alone or in combination with another active principle, can be administered to animals and humans in a standard administration form, in the form of a mixture with traditional pharmaceutical carriers.
  • Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, gelatine capsules, pills, powders, granules, chewing gums and oral solutions or suspensions, sublingual and buccal administration forms, aerosols, implants, local, transdermal, subcutaneous, intramuscular, intravenous, intranasal or intraocular administration forms and rectal administration forms.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” means the relatively non-toxic organic and inorganic salts of the acids and bases of the present invention.
  • salts can be obtained in situ during the synthesis, isolation or purification of the compounds or prepared specially.
  • base salts can be prepared specifically based on the purified free base of the claimed compound and a suitable organic or inorganic acid.
  • salts thus obtained are hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, bisulfates, phosphates, nitrates, acetates, oxalates, valeriates, oleates, palmitates, stearates, laurates, borates, benzoates, lactates, tosylates, citrates, maleates, fumarates, succinates, tartrates mesylates, malonates, salicylates, propionates, ethanesulfonates, benzenesulfonates, sulfamates and the like.
  • Salts of the claimed acids can also be specially prepared by reacting the purified acid with a suitable base, and metal and amine salts can be synthesized.
  • Metal salts include sodium, potassium, calcium, barium, zinc, magnesium, lithium and aluminum salts, the most desirable of which are sodium and potassium salts.
  • Suitable inorganic bases from which metal salts can be obtained are hydroxide, carbonate, sodium bicarbonate and hydride, potassium hydroxide and bicarbonate, potash, lithium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, zinc hydroxide.
  • amines and amino acids are selected that are sufficiently basic to form a stable salt and are suitable for medical use (in particular, they should have low toxicity).
  • amines include ammonia, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, ethylamine, diethylamine, triethylamine, benzylamine, dibenzylamine, dicyclohexylamine, piperazine, ethylpiperidine, tris (hydroxymethyl) aminomethane and the like.
  • tetraalkylammonium hydroxides such as, for example, choline, tetramethylammonium ⁇ tetraethylammonium and the like, can be used for salt formation.
  • amino acids the main amino acids can be used - lysine, ornithine and arginine.
  • “Fragment” means the structural formula of a part of a molecule characteristic of a group of compounds or a molecular framework characteristic of a group of compounds or compounds included in a “combinatorial library. ⁇ ⁇
  • 1,2-Ethylene radical means -CH 2 -CH 2 - a group that contains one or more identical or different "alkyl substituents", the meaning of which is defined in this section.
  • the aim of the present invention are unknown previously substituted hydrogenated thieno-pyrrolo [3,2-c] pyridines having biological activity.
  • T is an annelated thienic ring
  • W represents a single bond (in this case, R3 is bonded directly to the nitrogen atom of the pyrrole ring), methylene, 1, 2-ethane, 1, 2-ethylene, 1, 2-acetylene, 1, 3-propane or 1, 3-allyl a bridge optionally substituted with a hydroxy group;
  • R1 and R2 are hydrogen, halogen or CH 2 OH;
  • R3 is hydrogen, optionally substituted phenyl or optionally substituted azaheteroaryl
  • R4 represents a C1-C4 alkyl, C0 2 C 2 H 5 or C0 2 C (CH 3) 3;
  • R5, R6, R7 independently represent a hydrogen atom or a C1-C4 alkyl, or
  • R5 and R6 together form an ethylene bridge, and R7 represent hydrogen, or
  • TRSTI R7 together form an ethylene bridge, while R6 represent hydrogen.
  • Preferred tetrahydro-4H-thieno-pyrrolo [3, 2-c] pyridines are substituted 5,6,7,8-tetrahydro-4H- [2 ', 3': 4,5] pyrrolo [3, 2-c] pyridines general formula 2 and substituted 4,5,6,7-tetrahydro-5H- [3 ', 2': 4,5] pyrrolo [3, 2-c] pyridines of general formula 3,
  • Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7 and W have the above meaning.
  • Preferred tetrahydro-4H-thieno-pyrrolo [3, 2-c] pyridines are compounds of the general formula 1.1-1.14, 2.1-2.14, 3.1-3.14
  • Tetrahydro-thieno-pyrrolo [3,2-c] pyridines are prepared using reactions known in the chemistry of heterocyclic compounds.
  • Thieno-pyrrolo [3,2-c] pyridines 1.1 not substituted for pyrrole nitrogen are obtained by analogy with the synthesis of 2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido [4,3-b] indoles [Usp. Chem., 79 (4), 325-347 (2010)] - by the interaction of (1-Bock-hydrazino) -thiophenes 4 with substituted piperidin-4-ones 5 under the conditions of the Fisher reaction.
  • R4 in compound 5 is ethoxycarbonyl
  • compounds of general formulas 2.2 and 3.2 are formed, i.e. the corresponding ethoxycarbonyl-tetrahydro-4H-thiopheno-pyrrolo [3,2-c] pyridines 1.2, which, when reduced by lithium aluminum hydride, turn into methyl derivatives 1.3, including 7-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-4 ⁇ - thiopheno [2 ', 3': 4,5] pyrrolo [3,2-c] pyridines 2.3 and in 5-methyl-4,6,7,8-tetrahydro-5H-thieno [3 ', 2': 4, 5] pyrrolo [3,2-c] pyridines 3.3.
  • R4 in compound 5 is an optionally substituted acyl, for example acetyl, benzoyl or l / -fluorobenzoyl
  • the corresponding compounds of general formulas 2.1 and 3.1 are formed, the reduction of which with lithium aluminum hydride gives 7- (ethyl-, benzyl-, m-fluorobenzyl) - 5,6,7,8-tetrahydro-4H-thiopheno [2 ', 3': 4,5] pyrrolo [3,2-c] pyridines 2.1 and 5- (ethyl-, benzyl-, m-fluorobenzyl) -4 , 6,7,8-tetrahydro-5H-thieno [3 ', 2': 4,5] pyrrolo [3,2-c] pyridines 3.1.
  • 5 is 1, 3-dimethylpiperidin-4-one 5a or 1, 2,6-trimethylpiperidin-4-one 5b:
  • 4-Aryl (or heteroaryl) derivatives 1.4 including 4-aryl (or heteroaryl) - 5,6,7, 8-tetrahydro-4H-thieno [2 ', 3': 4,5] pyrrolo [3,2 -c] pyridines 2.4 and 8-aryl (or heteroaryl) -4,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno [3 ', 2': 4,5] pyrrolo [3,2-c] pyridines 3.4, get by arylating or heteroarylating unsubstituted pyrrole nitrogen with thieno-pyrrolo [3,2-c] pyridines 1.1 by aryl iodides or heteroaryl iodides in the presence of monodiode copper, ⁇ , ⁇ '-dimethylethylenediamine and potassium carbonate.
  • R3 aryl, hetaryl
  • Thiopheno-pyrrolo [3,2-c] pyridines 1.6 are also obtained by the sequential action of PBr 3 on the corresponding 2-chlorothieno-pyrrolo [3,2-c] pyridines 1.7, and then zinc is reduced by the intermediate formation of bromine derivatives 6.
  • R3 aryl, hetaryl 1.9
  • Acetylenes 1.10, including 2.10 and 3.10, are obtained by the action of haloacetylenes of the general formula 7 on unsubstituted with pyrrole nitrogen thieno-pyrrolo [3,2-c] pyridines 1.1 in toluene in the presence of CuS0 4 -5H 2 0, 1, 10-phenanthroline and K 3 P0 4 .
  • Thiopheno-pyrrolo [3,2-c] pyridines 1.11 are prepared by alkylation of thieno-pyrrolo [3,2-c] pyridines unsubstituted with pyrrole nitrogen 1.2 with cinnamyl chlorides 8 or their hetero analogs and subsequent reduction of the resulting compounds 9 to correspondingly substituted thiopheno-pyrrolo [3,2-s] pyridines 1.11.
  • Tetrahydro-4H-thieno-pyrrolo [3,2-c] pyridines of the general formula 1 of the present invention can form hydrates or pharmaceutically acceptable salts.
  • Inorganic acids and organic acids for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, maleic acid, tartaric acid, methanesulfonic acid, benzene sulfonic acid, can be used. , paratoluenesulfonic acid.
  • the subject of this invention are ligands with a wide spectrum of receptor activity against alpha adrenoceptors, dopamine receptors, histamine receptors and serotonin receptors, which are substituted tetrahydro-4H-thieno-pyrrolo [3,2-c] pyridines of the general formula 1, their geometric isomers mixtures of their geometric isomers, their pharmaceutically acceptable salts.
  • the subject of this invention is an active ingredient for pharmaceutical compositions and drugs, representing at least one of the ligands.
  • hydrogenated thieno-pyrrolo [3,2-c] pyridines of the general formula 1, their geometric isomers, their pharmaceutically acceptable salts and / or hydrates have a wide spectrum of biological activity, and can be used as an active component for pharmaceutical compositions and medicines intended for the treatment and prevention of diseases of the central nervous system (CNS), such as:
  • depression including major depression; episodic, chronic and recurrent forms of major depression; dysthymic disorder; cyclotymia; affective disorders; seasonal affective disorder syndrome; bipolar disorders, including type I and type II bipolar disorders; as well as other depressive disorders and conditions; depressive conditions accompanying Alzheimer's disease, vascular dementia; mood disorders induced by alcohol and substances; schizoaffective disorder of the depressive type; adaptation disorders; in addition, depression includes depressive states of cancer patients; with Parkinson's disease; depression after myocardial infarction; depression of infertile women; pediatric depression; postpartum depression; as well as other depressive conditions accompanying somatic, neuralgic and other diseases; ⁇ impaired mental capabilities, including attention, memory, thinking, cognition, learning, speech, cognitive, executive and creative abilities, orientation in time and space, in particular, cognitive disorders associated with Alzheimer's, Parkinson's and Huntington's diseases; senile dementia; age-related memory disorders; dysmetabolic encephalopathies; psychogenic memory impairment; amnesia; am
  • neurodegenerative diseases which include, but are not limited to, Alzheimer's and Parkinson's disease; Huntington's disease (chorea); multiple sclerosis; cerebellar degeneration; amyotrophic lateral sclerosis; dementia with Levy bodies; spinal muscular atrophy; peripheral neuropathy; spongiform encephalitis ("mad cow disease", Creutzfeld-Jakob Disease); AIDS-related dementia; multi-infarct dementia; frontotemporal dementia; leukoencephalopathy (an endangered white matter disease); chronic neurodegenerative diseases; stroke; ischemic, reperfusion, and hypoxic brain damage; epilepsy; cerebral ischemia; glaucoma; traumatic brain injury; Down syndrome; encephalomyelitis; meningitis; encephalitis; neuroblastoma; schizophrenia; depression; in addition, pathological conditions and disorders that develop with hypoxia, abuse of addictive substances when exposed to neurotoxins, infectious and oncological diseases of the brain, as well as neuronal damage associated with autoimmune and endocrine diseases; and other
  • psychotic diseases such as all types of schizophrenia; schizophrenic diseases; schizotypal disorders; schizoaffective disorders, including bipolar and depressive types; delusional disorders, including delusions of attitude, opposition, greatness, ashamedy, erotomania, as well as hypochondriacal, somatic, mixed and undifferentiated delusions; short-term psychotic disorders; induced psychotic disorders; substance-induced psychotic disorders; as well as other psychotic disorders; anxiety disorders, such as generalized (non-specific) anxiety; acute uncontrolled anxiety; panic disease; phobias, for example, agoraphobia (a strong fear of crowded places) or social phobia (a strong fear of humiliation before other people) or any specific phobia (a strong fear of specific objects, animals or situations, in the form of a fear of heights, medical procedures, elevators, open space, etc. .P.); obsessive states (obsessive-compulsive disorder); post-traumatic stress disorder and acute stress disorder; anxiety conditions
  • the subject of this invention is a pharmaceutical composition for treating and preventing the development of various conditions and diseases of the central nervous system, the pathogenesis of which is associated with the receptor activity of alpha-adrenoceptors, dopamine receptors, histamine receptors and serotonin receptors, containing a pharmaceutically effective amount of the active component; as well as a pharmaceutical composition in the form of tablets, capsules or injections in a pharmaceutically acceptable package.
  • compositions of the present invention can be mixed for the manufacture of various forms, while they can include traditional pharmaceutical carriers; for example, oral forms (such as tablets, gelatine capsules, pills, solutions or suspensions); injection forms (such as injectable solutions or suspensions, or dry powder for injection, which only requires the addition of water for injection before use).
  • oral forms such as tablets, gelatine capsules, pills, solutions or suspensions
  • injection forms such as injectable solutions or suspensions, or dry powder for injection, which only requires the addition of water for injection before use.
  • the carriers used in the pharmaceutical compositions of the present invention are carriers that are used in the pharmaceutical industry to obtain common forms, including: in oral forms, binders, lubricants, disintegrants, solvents, diluents, stabilizers, suspending agents, colorless are used agents, flavoring agents of taste; antiseptic agents, solubilizers, stabilizers are used in injection forms; in local forms, bases, diluents, lubricants, antiseptic agents are used.
  • Pharmaceutical preparations may be administered orally or parenterally (e.g., intravenously, subcutaneously, intraperitoneally or topically). If any drug substance in the conditions ⁇ The stomach is not stable, you can use it to make tablets coated with a film of a substance soluble in the stomach or intestines.
  • the clinical dosage of hydrogenated thieno-pyrrolo [3,2-s] pyridine of general formula 1 or its geometric isomer, or its pharmaceutically acceptable salt in patients may be adjusted depending on: the therapeutic efficacy and bioavailability of the active ingredients in the body, their metabolic rate and excretion from the body, as well as depending on the age, sex and stage of the patient’s disease, the daily dose in adults is usually 10-500 mg, preferably 50 ⁇ 300 mg.
  • the above effective dosage must be taken into account, with each dose of the preparation containing 10 ⁇ 500 mg of the compound of general formula 1, preferably 50 ⁇ 300 mg.
  • drugs can be taken several times during certain periods of time (from 1 to 6 times).
  • the subject of this invention is a therapeutic cocktail for the prevention and treatment of various diseases of the central nervous system in animals and humans, comprising an active component or a pharmaceutical composition.
  • Therapeutic cocktails for the prevention and treatment of neuralgic disorders, neurodegenerative and cognitive diseases in animals and humans, including the prevention and treatment of Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, mental disorders and schizophrenia, hypoxia-ischemia, hypoglycemia, convulsive conditions, brain injuries , latirism, amyotrophic lateral sclerosis, obesity and stroke, along with the drugs of this invention, may include other drugs, such as: esteroidnye antiinflammatory drugs (Ortofen, indomethacin, ibuprofen and the like); acetylcholinesterase inhibitors (Tacrine, Amiridine, Physostigmine, Arisept, Phenserine, etc.); estrogens (e.g., estradiol); NMDA receptor antagonists (e.g., Memantine, Neramexane); Nootropic drugs (e.g., Piracetam, Phenibut, etc.); AMPA receptor modulators (e.g.
  • CB-1 cannabinoid receptor antagonists e.g. Rimonabant
  • MAO-B and / or MAO-A monoamine oxidase inhibitors e.g. Rasagiline
  • anti-amyloidogenic drugs e.g., Tramiprosate
  • substances that reduce the neurotoxicity of beta-amyloid for example, Indole-Z-propionic acid
  • muscarinic Ml receptor agonists e.g., Cevimeline
  • metal chelators e.g.
  • GABA GABA
  • B GABA
  • CGP-36742 GABA (B) receptor antagonists
  • monoclonal antibodies e.g., Bapineuzumab
  • antioxidants e.g., neurotrophic agents
  • neurotrophic agents e.g., cerebrolysin
  • antidepressants e.g., imipramine, sertraline, etc.
  • the subject of this invention is a method for the prophylaxis and treatment of various diseases of the central nervous system, the pathogenesis of which is associated with the receptor activity of alpha-adrenoceptors, dopamine receptors, histamine receptors and serotonin receptors, which consists in administering to the patient an active component, or a pharmaceutical composition, or therapeutic cocktail.
  • the subject of this invention is substituted tetrahydro-4H-thieno-pyrrolo [3,2-c] pyridines of the general formula 1, their racemates, their optical isomers, their geometric isomers, mixtures of their optical or geometric isomers, their pharmaceutically acceptable salts and / or hydrates to study the characteristics of physiologically active compounds with a wide spectrum of biological activity against alpha-adrenoceptors, dopamine receptors, histamine receptors and serotonin receptors (molecular tools).
  • Example 1 The General method for producing ethyl tetrahydro-thieno-pyrrolo [3,2-c] pyridine-carboxylates 1.2, including ethyl 4,5,6,8-tetrahydro-4 ⁇ -thieno [2 ', 3': 4, 5] pyrrolo [3,2-s] pyridin-7-carboxylates 2.2 and ethyl 4,6,7, 8-tetrahydro-5H-thieno [3 ', 2': 4,5] pyrrolo [3,2-s] pyridine-5-carboxylates 3.2.
  • Example 2 The General method for producing tetrahydro-thieno-pyrrolo [3,2-c] pyridine 1.3, including 2.3 and 3.3.
  • Example 3 The General method of producing tetrahydro-thieno-pyrrolo [3,2-c] pyridines 1.4, including 2.4 and 3.4.
  • Compound 1.1 (2.28 mmol), aryl iodide or its heteroanalogue (2.74 mmol), K 2 CO 3 (2.51 mmol) and CuJ (0.684 mmol) are thoroughly mixed with N-methylpyrrolidone (5.6 ml) in a sealed tube.
  • the tube is filled with argon, closed and heated at 170 ° C for 7.5 hours. After cooling, the contents of the tube were poured into water, extracted with dichloromethane, the organic layer was washed with a 15% solution of K 2 C0 3 , dried over anhydrous Na 2 S0 4.
  • Example 4 General method for producing tetrahydro-thienopyrrolo [3,2-c] pyridines 1.5.1, including 2.5.1 and 3.5.1.
  • sodium hydride (60% in oil, pre-washed with hexane)
  • a solution of 1.0 mmol of the corresponding thieno-pyrrolo [3,2-s] pyridine 1.2 in unsubstituted pyrrole nitrogen in 5 ml of dry DMF is added.
  • the reaction mixture is diluted with 30 ml of benzene, washed twice with water, then eternal disability after 60 mg (1.5 mmol) of sodium hydride (60% in oil, pre-washed with hexane), while cooling with ice, a solution of 1.0 mmol of the corresponding thien
  • Example 5 The General method for producing tetrahydro-thienopyrrolo [3,2-c] pyridines 1.5.2, including 2.5.2 and 3.5.2. Dissolve 0.6 mmol starting carboxylate 1.5.1, including 2.5.1 and 3.5.1 in 40 ml of Er 2 0 and sprinkle portions 45 mg (1.2 mmol) LiAlH 4 (243 mg or NaAlH 2 (OC 2 H OCH3) 2 ) The reaction mass is stirred at room temperature for 2 hours. After completion of the reaction, 0.1 ml of H 2 0 was added to the reaction mass and stirred at room temperature for 15 minutes. The precipitate was filtered off and washed with ether.
  • Example 6 General method for the production of ethyl tetrahydro-thieno-pyrrolo [3,2-c] pyridine-carboxylates 1.6.1, including 2.6.1 and 3.6.1. To 60 mg (1.5 mmol) of sodium hydride (60% in oil, pre-washed with hexane), a solution of 1.0 mmol of the corresponding thieno-pyrrolo [3,2-c] pyridine 1.2 in 5 ml of dry DMF was added with ice cooling. After 30 minutes, when hydrogen evolution ceased, 1.3 mmol of substituted phenethyl bromide was added, the flask was purged with argon and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • reaction mass at 0 ° ⁇ is added to a second portion of NaH (1.5 mmol), stirred for 30 minutes, 1.3 mmol of substituted 2-bromoethane is added, the flask is purged with argon and the mixture is stirred at room temperature for 30 minutes. The operation is repeated 1-3 times until the disappearance of the starting compound 1.2 (control by LC-MS).
  • Example 7 General method for producing tetrahydro-thieno-pyrrolo [3,2-c] pyridines 1.6.2, including 2.6.2 and 3.6.2. Dissolve in 40 ml Et 2 0 0.6 mmol of the starting ethyl carboxylate 1.6.1 and add 45 mg (1.2 mmol) of LiAlH 4 in portions. The reaction mass is stirred at room temperature for 2 hours. After completion of the reaction, 0.1 ml of H 2 0 was added to the reaction mass and stirred at room temperature for 15 minutes. The precipitate was filtered off and washed with ether. The filtrate was washed with 10% K 2 CO 3, dried over Na 2 S0 4 and the solvent was evaporated.
  • Example 8 A general method for producing chlorine substituted tetrahydro-4H-thieno pyrrolo [3,2-c] pyridines 1.6, including 2.6 and 3.6. To a suspension of 1.07 mmol of compound 1.7 (the synthesis of which is described in the following example) in 2 ml of DMF was added dropwise a solution of 121 ⁇ l (1.29 mmol) of Rvg 3 and 53.5 ⁇ l of pyridine in 0.5 ml of toluene under ice cooling and stirred for 12 h at room temperature. The mixture was evaporated in vacuo, crushed ice was added to the residue, the precipitate formed was filtered off, washed with water and dried in air.
  • the obtained substance is a mixture of compound 6 and the product of its elimination reaction of HBr with the formation of a double bond in the ratio 2: 3.
  • the obtained substance is used for the next step without separation, for which it is dissolved in 20 ml of AcOH, add with 495 mg (7.61 mmol) of zinc and stirred for 6 hours at 90 ° C.
  • the reaction was evaporated in vacuo, the residue was taken up in 100 ml of water, 10 ml of concentrated aqueous ammonia was added and extracted with CH 2 Cl 2 .
  • the organic extract was washed several times with water until neutral pH, dried over Na 2 S0 4 and evaporated in vacuo.
  • Example 9 General method for producing tetrahydro-thieno-pyrrolo [3,2-c] pyridines 1.7, including 2.7 and 3.7.
  • the mixture was stirred under argon for 18 hours at 60 ° C. (LC-MS control).
  • the reaction mixture was poured into a 5% NaHC0 3 solution, the precipitate formed was filtered off, washed with water and dried in vacuo.
  • Example 10 General method for producing tetrahydro-thieno-pyrrolo [3,2-c] pyridines 1.8, 1.9, including 2.8, 2.9 and 3.8, 3.9.
  • the reaction is carried out in a sealed tube in an argon atmosphere for 18 hours at a temperature of 80 ° C.
  • the completeness of the reaction is controlled by the LC-MS method.
  • the reaction mass is diluted with dichloromethane, washed with water, dried over Na 2 S0 4 and the solvent is distilled off on a rotary evaporator.
  • the corresponding thieno-pyrrolo [3,2-c] pyridines 1.8, 1.9, including 2.8, 2.9 and 3.8, 3.9, are obtained.
  • Example 11 General method for producing tetrahydro-thieno-pyrrolo [3,2-c] pyridines 1.10, including 2.10 and 3.10.
  • a conical flask hermetically sealed with a rubber stopper 2 mmol of thieno-pyrrolo unsubstituted by pyrrole nitrogen are placed [3,2- ⁇ c] pyridine 1.1, 15 ml of toluene, 50 mg (0.2 mmol) of copper sulfate, 0.4 mmol of 1, 10-phenanthroline, the flask is purged with argon and injected with a syringe under argon 2.2 mmol of a solution of 3- (bromethinyl) pyridine 7 in 5.0 ml of toluene.
  • Example 12 General method for producing tetrahydro-thieno-pyrrolo [3,2-c] pyridines 1.11, including 2.11 and 3.11. Tetrahydro-thieno-pyrrolo [3,2-c] pyridines 1.11, including 2.11 and 3.11, are synthesized according to the procedure described in example 3, under the action of the corresponding cinnamyl chlorides or bromides or their heteroanalogs on thieno-pyrrolo unsubstituted with pyrrole nitrogen [3 , 2-c] pyridine 1.1.
  • Example 13 The General method for producing tetrahydro-thieno-pyrrolo [3,2-c] pyridines 1.12, including 2.12 and 3.12.
  • Compound 1.1 (3.03 mmol) was dissolved in dry DMF (8 ml) and NaH (4.55 mmol) was added with stirring; after 30 minutes, the corresponding aryl or hetaryl propyl halide (3.5 mmol) is added to the resulting mixture.
  • the reaction mass is stirred at room temperature, the progress of the reaction is monitored by LCMS. If necessary, the addition of NaH and an alkylating agent is repeated until compound 1.1 is used up.
  • Example 14 The profiles of the pharmacological activity of thieno-pyrrolo [3,2-s] pyridines of the general formula 1.
  • the biological activity of the compounds of the general formula 1 was tested under conditions of competitive radioligand binding [I. Okun, S. Tkachenko, A. Khvat, et al., Current Alzheimer Research, 7 (2), 97-1 12 (2010)] using a wide range of therapeutic targets, including paired G-protein receptors (GPCR), ion channels and neurotransmitter transporters.
  • GPCR G-protein receptors
  • the corresponding activity was determined by a quantitative measurement of the displacement of labeled radioactive ligands with the tested compounds of general formula 1, at a concentration of 1 ⁇ .
  • the test results of some thieno-pyrrolo [3,2-c] pyridines of the general formula 1 are presented in the table.
  • Serotoninergic 5-HT2B 91 90 39 95 78
  • Example 15 Nootropic effect (memory improvement impaired by scopolamine) of compounds of general formula 1 in the test "Passive avoidance of mice in the shuttle chamber".
  • a shuttle camera Ugo Basile, Italy
  • the compartments were connected by an opening that could be closed by a vertical door.
  • the floor consisted of transverse metal rods, to which direct current pulses could be supplied.
  • the experiments were conducted on adult male BALB / c mice weighing 20-24 g. . .
  • mice On the first day of the experiment, 30 minutes before training, mice were injected intraperitoneally with saline, scopolamine (0.3 mg / kg) or scopolamine in combination with compound 3.6 (1) ⁇ ⁇ , or scopolamine in combination with compound 2.5 (1) ⁇ . In each group, at least 8 animals were used. Animals were placed in the bright compartment and the latent period of the first entry into the dark chamber was recorded. The door between the compartments was closed, and the animal was punished with a current of 0.6 mA for 3 seconds. After that, the animal was returned to the living cage. After 22-24 hours, the animal was again placed in the bright compartment of the shuttle chamber and the latent period of the first entry into the dark compartment, the total residence time in the bright compartment and the number of entries into the dark compartment were recorded. The duration of observation was 5 minutes.
  • the experiment was conducted during daylight hours in an isolated laboratory room using "white noise" with an intensity of about 70 dB above the threshold of human hearing.
  • Scopolamine causes learning disruption (memory), which is expressed as an increase in the latent period of the first entry into the dark compartment, an increase in the time spent in the bright compartment, and a decrease in the number of visits to the dark compartment.
  • Example 16 The antipsychotic activity of the compounds of General formula 1 in the test "Preliminary inhibition of trembling in mice.”
  • SHK mice weighing 24-30 g were used.
  • the experiments were carried out in the daytime of the daily cycle of animals.
  • Apomorphine hydrochloride and haloperidol were obtained from Sigma Chemicals, USA. Apomorphine hydrochloride was dissolved in a 0.1% ascorbic acid solution prepared in sterilized water, and was administered subcutaneously 15 minutes before the test.
  • Haloperidol was dissolved in sterilized water using a Tween 80 emulsifier and was administered intraperitoneally 60 minutes before the test.
  • the device consisted of a camera made of transparent plexiglass (manufacturer - Columbus Instrument, USA), placed on a platform that was located inside a soundproof cabinet. 2 cm from the platform there was a high-frequency speaker through which sound stimuli were transmitted. When the animal shuddered, platform vibrations arose, which were captured by an analog transducer and recorded by a computer. The background noise level was 65 dB.
  • the interval between repeated presentations of a pulse or pre-pulse in combination with a pulse stimulus was 10 s.
  • the weakening of the startle in response to a pulse stimulus in the presence of a pre-pulse stimulus was calculated as a percentage of the amplitude of the startle in response to an isolated pulse stimulus.
  • the introduction of apomorphine which is used in animal experiments to simulate psycho-like conditions, caused a decrease in prepulse inhibition of trembling, which reflects a decrease in the central nervous system's ability to filter sensory stimuli.
  • Example 17 The antidepressant effect of antagonists of General formula 1 in the test "Behavior of mice in the test forced swimming Porsolt.” An apparatus was used, which was a plastic vessel filled with water at a temperature of 20-22 ° C to a height of 18 cm. The experiments were carried out on adult male BALB / c mice weighing 20-24 g. The animal was placed in water and the duration of immobilization was recorded for 15 minutes in water - the so-called “despair” behavior, which is considered a measure of a depressive-like state. For analysis used the last 5 min of the test. The experiments used automated motion recognition using the video system and the Any-maze program. The ability of the compounds is 2.5 (1) -CH1 and 3 ⁇ 6 (1) ⁇ €. after administration for 4 days at a dose of 1 mg / kg, reducing this indicator is considered as evidence of the presence of antidepressant action.
  • Example 18 The antidepressant effect of the compounds of General formula 1 in the test "Behavior of mice in the test hanging by the tail.” The experiments were performed on adult male BALB / c mice weighing 20-24 g. In the test, the mice were suspended by the adhesive tape on a tripod above a horizontal surface at a height of 40 cm and in within 3 minutes, the total duration of episodes of complete immobility is recorded, which is considered a measure of a depressive-like state. The experiments use automated motion recognition using the video system and the Any-maze program. The ability of compounds 2.5 (1) * HC1 and 3.6 (1) ⁇ ⁇ after administration for 4 days at a dose of 0.1 mg / kg to reduce this indicator of the duration of complete immobility of mice is considered as evidence of the presence of antidepressant action.
  • Example 19 The preparation of tablets containing 100 mg of the active ingredient. 1600 mg of starch, 1600 mg of crushed lactose are mixed 400 mg of talc and 1000 mg of the substance 3.6.2 (1) and pressed into a bar. The resulting bar is crushed into granules and sieved through sieves, collecting granules with a size of 14-16 mesh. The granules obtained are tabletted into a suitable tablet form weighing 560 mg each.
  • Example 20 Capsules containing 200 mg of compound 3.6 (1) ⁇ according to the invention are prepared by thoroughly mixing compound 3.6 (1) ⁇ with lactose powder in a 2: 1 ratio. The resulting powder mixture is packaged in 300 mg gelatin capsules of the appropriate size.
  • Example 21 Injectable compositions for intramuscular, intraperitoneal or subcutaneous injection can be prepared by mixing 500 mg of the substance 3.6 (1) * HC1, with 300 mg of chlorobutanol, 2 ml of propylene glycol and 100 ml of injection water. The resulting solution is filtered and placed in 1 ml ampoules, which are sealed and sterilized in an autoclave.
  • the invention can be used in medicine, veterinary medicine, biochemistry.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым замещенным тетрагидро-4H-тиено- пирроло[3,2-с]пиридинам общей формулы 1, их геометрическим изомерам, смесям их геометрических изомеров, их фармацевтически приемлемым солями, (I) где Th представляет собой аннелированный тиеновый цикл; W представляет собой одинарную связь (в этом случае R3 связан непосредственно с атомом азота пиррольного цикла), метиленовый, 1,2-этановый, 1,2-этиленовый, 1,2- ацетиленовый, 1,3-пропановый или 1,3-аллиловый мостик, необязательно замещенный гидроксигруппой; R1 и R2 представляют собой водород, С1-С4алкил, галоген или -СН2ОН; R3 представляет собой водород, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный азагетероарил; R4 представляет собой С1-С4алкил, СО2С2Н5 или СО2С(СН3)3; R5, R6, R7 независимо друг от друга представляют собой водород или С1-С4алкил, или R5 и R6 вместе образуют этиленовый мостик, a R7 представляют собой атом водорода, или R5 и R7 вместе образуют этиленовый мостик, a R6 представляют собой атом водорода; а также к синтезу новых химических веществ, новым физиологически активным веществам, «молекулярным инструментам», к фармацевтической композиции, способам их получения и к способу лечения и предупреждения развития различных заболеваний, в том числе заболеваний центральной нервной системы (ЦНС).

Description

ЗАМЕЩЕННЫЕ ГИДРИРОВАННЫЕ ТИЕНО-ПИРРОЛО[3,2-С]ПИРИДИНЫ, ЛИГ АНДЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ИХ
ПРИМЕНЕНИЯ
Область техники
Данное изобретение относится к синтезу новых химических веществ, поиску новых физиологически активных веществ, соединений-лидеров, «молекулярных инструментов» и лекарственных кандидатов, а также к фармацевтической композиции, способам их получения и применения.
Предшествующий уровень техники
Настоящее изобретение относится к новым гетероциклическим соединениям, включающим темплейты 5,6,7, 8-тетрагидро-4Н-[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридина А и
4,5,6,7-тетрагидро-4Н-[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридина В, их фармацевтически приемлемым солям и/или гидратам, к способам их получения, биологически активным лигандам, "молекулярным инструментам», активным компонентам, фармацевтическим композициям, лекарственным средствам, а также к способу лечения и предупреждения развития различных заболеваний, в том числе заболеваний центральной нервной системы (ЦНС).
Figure imgf000003_0001
А
С целью разработки новых биологически активных веществ авторами изобретения выполнены широкие исследования по синтезу новых 5,6,7, 8-тетрагидро-4Н- тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридинов и 4,5,6,7-тетрагидро-4Н- тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридинов, которые обладают широким спектром биологической активности, включающей GPCR рецепторы (GPCR), ионные каналы и нейротрансмиттерные транспортеры.
В литературе авторы не обнаружили примеров соединений, включающих 4,5,6,7- тетрагидро-4Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридиновый темплейт В, а среди соединений, включающих темплейт А известно одно соединение - этиловый эфир 2,7- диметил-4,5,6,7-тетрагидро-4Н-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин-3-карбоновой кислоты (А1) [В.И.Шведов, Ю.И. Трофимкин, В. К. Васильева. А.Н. Гринев, «Функциональные производные тиофена», Химия гетероциклических соединений, 1975, N°10, 1324-1327]. Соответственно в научной и патентной литературе отсутствуют какие- либо сведения о биологической активности этих гетероциклических соединений.
Figure imgf000004_0001
А1
В результате проведенных исследований изобретатели впервые синтезировали большую группу неизвестных ранее замещенных 5,6,7,8-тетрагидро-4Н- тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридинов и 4,5,6,7-тетрагидро-4Н- тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридинов, обладающих физиологической активностью. Настоящее изобретение относится к новым 5,6,7,8-тетрагидро-4Н- тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридинов и 4,5,6,7-тетрагидро-4Н- тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридинов, их рацематам, их оптическим изомерам, их геометрическим изомерам их фармацевтически приемлемым солям и/или гидратам, которые составляют один из аспектов настоящего изобретения, к биологически активным лигандам, "молекулярным инструментам», активным компонентам, фармацевтическим композициям, лекарственным средствам, а также к способу лечения и предупреждения развития различных заболеваний ЦНС.
Раскрытие изобретения
Ниже приведены определения терминов, которые ттспользованьгв описании этого изобретения.
«Активный компонент» (лекарственное вещество, drug-substance) означает физиологически активное вещество синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, микробного и прочего) происхождения, обладающее фармакологической активностью и являющееся активным началом фармацевтической композиции, используемой для производства и изготовления лекарственного препарата (средства).
«Алифатический» радикал означает радикал, полученный удалением атома водорода из не ароматической С-Н связи. Алифатический радикал может дополнительно содержать заместители - алифатические или ароматические радикалы, определенные в данном разделе. Представители алифатических радикалов включают алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, гетероцикленил, аралкенил, аралкилоксиалкил, аралкилоксикарбонилалкил, аралкил, аралкинил, аралкилоксиалкенил, гетероаралкенил, гетероаралкил, гетероаралкилоксиалкенил, гетероаралкилоксиалкил, гетероаралкенил, аннелированные: арилциклоалкил, гетероарилциклоалкил, арилциклоалкенил, гетероарилциклоалкенил, арилгетероциклил, гетероарилгетеоциклил, арилгетероцикленил, гетероарилгетероцикленил.
«Алкил» означает алифатическую углеводородную линейную или разветвленную группу с 1-12 атомами углерода в цепи. Разветвленная означает, что алкильная цепь имеет один или несколько «низших алкильных» заместителей. Алкил может иметь один или несколько одинаковых или различных заместителей («алкильных заместителей») включая галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбнил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонилгетероаралкилокси, аннелированные: гетероарилциклоалкенил, гетероарилциклоалкил, гетероарилгетероцикленил, гетероарилгетероциклил, арилциклоалкенил, арилциклоалкил, арилгетероцикленил;
гетероаралкилоксикарбонил или
Figure imgf000005_0001
Rk aRk+iaNS02-, где Rk a и Rk+ia независимо друг от друга представляют собой «заместители аминогруппы», значение которых определено в данном разделе, например, атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или Rk a и Rk+ia вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через Rk a и Rk+ia 4 - 7 членный гетероциклилттлтг гетероцикленил. Предоочтательными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил метоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбнилметил. Предпочтительными «алкильными заместителями» являются циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонил, аралкокси, арилокси, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или
Figure imgf000006_0001
аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил.
«Аралкенил» означает арил-алкенил- группу, в которой значения арил и алкенил определены в данном разделе. Например, 2-фенетенил является аралкенил группой.
«Аралкил» означает алкильную группу, замещенную одним или несколькими арильными группами, в которой значения арил и алкил определены в данном разделе. Примерами аралкильных групп являются бензил, 2,2-дифенилэтил или фенетил.
«Арил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 6 до 14 атомов углерода, преимущественно от 6 до 10 атомов углерода. Арил может содержать один или более «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями арильных групп являются фенил или нафтил, замещенный фенил или замещенный нафтил. Арил может быть аннелирован с неароматической циклической системой или гетеро циклом. Предпочтительными заместителями арила являются галоген, С 1-С4алкил, С 1-С4алкокси, CF3, OCF3.
«Ароматический» радикал означает радикал, полученный удалением атома водорода из ароматической С-Н связи. «Ароматический» радикал включает арильные и гетероарильные циклы, определенные в данном разделе. Арильные и гетероарильные циклы могут дополнительно содержать заместители - алифатические или ароматические радикалы, определенные в данном разделе. Представители ароматических радикалов включают арил, аннелированный циклоалкениларил, аннелированный циклоалкиларил, аннелированный гетероциклиларил, аннелированный гетероциклениларил, гетероарил, аннелированный циклоалкилгетероарил, аннелированный циклоалкенилгетероарил, аннелированный гетероцикленилгетероарил и аннелированный гетероциклилгетероарил. «1,2-Винильный радикал» означает -СН=СН- группу, которая содержит один или несколько одинаковых или различных «заместителя алкильных», значение которых определены в данном разделе.
«Галоген» означает фтор, хлор, бром и йод. Предпочтительными являются фтор, хлор и бром.
«Гетероарил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 5 до 14 атомов углерода, предпочтительно от 5 до 10, в которой один или больше атомов углерода замещены гетероатомом или гетероатомами, такими как азот, сера или кислород. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед «гетероарил» означает наличие в циклической системе, атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Атом азота находящийся в гетероариле может быть окисленным до Ν-оксида. Гетероарил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями гетероарилов являются пирролил, фуранил, тиенил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, изооксазолил, изотиазолил, тетразолил, охазолил, тиазолил, пиразолил, фуразанил, триазолил, 1,2,4-тиадиазолил, пиридазинил, хиноксалинил, фталазинил, имидазо[1,2-а]пиридинил, имидазо[2,1-Ь]тиазолил, бензофуразанил, индолил, азаиндолил, бензимидазолил, бензотиазенил, хинолинил, имидазолил, тиенопиридил, хиназолинил, тиенопиримидинил, пирролопиридин, имидазопиридил, изохинолинил, бензоазаиндолил, 1 ,2,4-триазинил, тиенопирролил, фуропирролил, и др. Предпочтительными заместителями гетероарила являются галоген, С)-С4алкил, Cj- С4алкокси, CF3, OCF3.
«Гетероцикленил» означает неароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 3 до 13 атомов углерода, преимущественно от 5 до 13 атомов углерода, в которой один или несколько атомов углерода заменены на гетероатом, такой как азот, кислород, сера, и которая содержит, по крайней мере, одну углерод-углеродную двойную связь или углерод-азотную двойную связь. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед гетероцикленилом означает наличие в циклической системе, атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Гетероцикленил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклениле могут быть окислены до Ν-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями гетероцикленилов являются 1 ,2,3,4-тетрагидропиридин, 1,2-дигидропиридин, 1,4-дигидропиридин, 2-пирролинил, 3- пирролинил, 2-имидазолил, 2-пиразолинил, дигидрофуранил, дигидротиофенил и т.п. «Гетероциклил» означает ароматическую или неароматическую насыщенную моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 3 до 10 атомов углерода, преимущественно от 5 до 6 атомов углерода, в которой один или несколько атомов углерода заменены на гетероатом, такой как азот, кислород, сера. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед гетероциклилом означает наличие в циклической системе, атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Гетероциклил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклиле могут быть окислены до Ν-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями гетероциклилов являются пиперидин, пирролидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, тиазолидин, 1 ,4- диоксан, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен и др.
«Гидрат» означает сольват, в котором вода является молекулой или молекулами растворителя.
«Гидроксиалкил» означает НО-алкил- группу, в которой алкил определен в данном разделе.
«Заместитель» означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду (фрагменту), например, «заместитель алкильный», «заместитель аминогруппы», «заместитель карбамоильный», «заместитель циклической системы», значения которых определен в данном разделе.
«Заместитель аминогруппы» означает заместитель, присоединенный к аминогруппе. Заместитель аминогруппы представляет собой водород, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ацил, ароил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, гетероариламинокарбонил, гетероциклиламинокарбонил, алкиламинотиокарбонил, ариламинотиокарбонил, гетероариламинотиокарбонил, гетероциклиламинотиокарбонил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил. Значение «заместителей аминогруппы» определено в данном разделе.
«Заместитель циклической системы» означает заместитель, присоединенный к ароматической или неароматической циклической системе, включая водород, алкилалкенил, алкинил, арил, гетероарил, аралкил, гетероаралкил, гидрокси, гидроксиалкил, амино, аминоалкил, алкокси, арилокси, ацил, ароил, галоген, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкилоксиалкил, арилоксиалкил, гетероциклилоксиалкил, арилалкилоксиалкил, гетероциклилалкилоксиалкил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероциклилсульфонил, алкилсульфинил, арилсульфинил, гетероциклилсульфинил, алкилтио, арилтио, гетероциклилтио, гетероциклилтио, алкилсульфонилалкил, арилсульфонилалкил, гетероциклилсульфонилалкил, алкилсульфинилалкил, арилсульфинилалкил, гетероциклилсульфинилалкил, алкилтиоалкил, арилтиоалкил, гетероциклилтиоалкил, арилалкилсульфонилалкил, гетероциклилалкилсульфонилалкил, арилалкилтиоалкил, гетероциклилалкилтиоалкил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, гетероцикленил, амидино, R^Rk+i^-, к^=, R^Rk+i^-aniaiii-, Rk aRk+iaNC(=0)- или Rk aRk+iaNS02-, где Rk a и Rk+ia представляют собой независимо друг от друга «заместители аминогруппы», значение которых определено в данном разделе, например, водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, или необязательно замещенный гетероаралкил, или заместитель Rk aRk+iaN-, в котором Rk a может быть ацил или ароил, а значение Rk+ia определено выше, или «заместителей циклической системы» являются Rk aRk+iaNC(=0)- или Rk a k+iaNS02-, в котором Rk a и Rk+ia вместе с атомом азота с которым они связаны образуют через Rk a и Rk+ia 4-7 членный гетероциклил или гетероцикленил.
«Защитная группа» (PG) означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду или полупродукту синтеза для временной защиты аминогруппы в мультифункциональных соединениях включая, но не ограничивая: амидный заместитель такой как формил, необязательно замещенный ацетил (например трихлорацетил, трифторацетил, 3-фенилпропионил и др.), необязательно замещенный бензоил и др.; карбаматный заместитель такой как необязательно замещенный С 1.С7 алкилоксикарбонил, например, метилоксикарбонил, этилоксикарбонил, трет- бутилоксикарбонил, 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc) и др.; необязательно замещенный Ci.C7 алкильный заместитель, например, трет-бутил, бензил, 2,4- диметиксибензил, 9-фенилфлуоренил и др.; сульфонильный заместител, например, бензолсульфонил, п-толуолсульфонил и др. Более подробно «Защитные группы» описаны в книге: Protective groups in jrganic synthesis, Third Edition Greene, T.W. and Wuts, P.G.M. 1999, p. 494-653. Издательство John Wiley & Sons, Inc., New York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Toronto, Singapore.
«Инертный заместитель» (или «не мешающий», "Non-interfering substituent") означает низко- или нереакционоспособный радикал включая, но не ограничивая Ci - С7 алкил, С2 -С7 алкенил, С2 - С7 алкинил, С\ - С7 алкокси, С7 - Q2 аралкил, замещенный инертными заместителями аралкил, C7-Ci2 гетероциклилалкил, замещенный инертными заместителями гетероциклилалкил, С7 - С 12 алкарил, С3 - Сю циклоалкил, С3-С10 циклоалкенил, фенил, замещенный фенил, толуил, ксиленил, бифенил, C2-Ci2 акоксиалкил, С2-Сю алкилсульфинил, С2 - Сю алкилсульфонил, (CH2)m-0-( Ci - С7 алкил), -(CH2)m-N(C| - С7 алкил)п, арил, замещенный галогенами, инертными заместителями, арил, замещенный инертными заместителями алкокси, фторалкил, арилоксиалкил, гетероциклил, замещенный инертными заместителями гетероциклил и нитроалкил; где т и п имеют значение от 1 до 7. Предпочтительными «инертными заместителями» являются С] - С7 алкил, С2 - С7 алкенил, С2 - С7 алкинил, Ci - С7 алкокси, С7 - С12 аралкил, С7 - Ci2 алкарил, С3 - Сю циклоалкил, С3 - С ю циклоалкенил, замещенный инертными заместителями Ci - С7 алкил, фенил, замещенный инертными заместителями фенил, (CH2)m -0-( Ci - С7 алкил), -(CH2)m-N(Ci - С7 алкил)п, арил, замещенный инертными арил, гетероциклил и замещенный инертными заместителями гетероциклил.
«Лиганды» представляют собой химические вещества (малая молекула, неорганический ион, пептид, белок и прочее), способные взаимодействовать с рецепторами, которые трансформируют это взаимодействие в специфический сигнал.
«Метиленовый радикал» означает -СН2- группу, которая содержит один или два одинаковых или различных «заместителя алкильньгх», значение которых в данном разделе.
«Низший алкил» означает линейный или разветвленный алкил с 1 -4 атомами углерода. «1,3-Пропиленовый радикал» означает -СН2-СН2-СН2- группу, которая содержит один или несколько одинаковых или различных «заместителя алкильных», значение которых в данном разделе.
«Темплейт» означает общую структурную формулу группы соединений или соединений, входящих в «комбинаторную библиотеку».
«Терапевтический коктейль» представляет одновременно администрируемую комбинацию двух и более лекарственных препаратов, обладающих различным механизмом фармакологического действия и направленных на различные биомишени, участвующие в патогенезе заболевания.
«Циклоалкил» означает не ароматическую моно- или полициклическую систему, включающую от 3 до 10 атомов углерода. Циклоалкил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями циклоалкильных групп являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, декалин, норборнил, адамант- 1 -ил и т.п. Циклоалкил может быть аннелирован с ароматическими циклом или гетероциклом. Предпочтительными «заместителями циклической системы» являются алкил, аралкокси, гидрокси или Rk aRk+iaN, значение которых определено в данном разделе.
«Фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую в себя соединение формулы I и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как, парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного компонента, например, моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие, как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, алгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введено животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармадёвтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения. «Фармацевтически приемлемая соль» означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены in situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или приготовлены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные. (Подробное описание свойств таких солей дано в Berge S.M., et al., "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19.). Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, трис(гидроксиметил)аминометан и подобные им. Кроме того для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, таких как, холин, тетраметиламмоний^ тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты - лизин, орнитин и аргинин.
«Фрагмент» (скэффолд) означает структурную формулу части молекулы характерную для группы соединений или молекулярный каркас, характерный для группы соединений или соединений, входящих в «комбинаторную библиотеку. ^ ^
«1,2-Этиленовый радикал» означает -CH2-CH2- группу, которая содержит один или несколько одинаковых или различных «заместителя алкильных», значение которых определено в данном разделе.
Целью настоящего изобретения являются неизвестные ранее замещенные гидрированные тиено-пирроло[3,2-с]пиридины, обладающие биологической активностью.
Поставленная цель достигается замещенными тетрагидро-4Я-тиено-пирроло[3,2- с]пиридинами общей формулы 1, их геометрическими изомерами, смесями их геометрических изомеров, их фармацевтически приемлемыми солями,
Figure imgf000013_0001
1
где: Т представляет собой аннелированный тиеновый цикл;
W представляет собой одинарную связь (в этом случае R3 связан непосредственно с атомом азота пиррольного цикла), метиленовый, 1 ,2-этановый, 1 ,2-этиленовый, 1 ,2- ацетиленовый, 1 ,3-пропановый или 1 ,3-аллиловый мостик, необязательно замещенный гидроксигруппой ;
R1 и R2 представляют собой водород,
Figure imgf000013_0002
галоген или СН2ОН;
R3 представляет собой водород, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный азагетероарил;
R4 представляет собой С1-С4алкил, С02С2Н5 или С02С(СН3)3;
R5, R6, R7 независимо друг от друга представляют собой атом водорода или С1-С4алкил, или
R5 и R6 вместе образуют этиленовый мостик, a R7 представляют собой водорода, или
TRSTI R7 вместе образуют этиленовый мостик, a R6 представляют собой водорода.
Предпочтительными тетрагидро-4Н-тиено-пирроло [3 ,2-с] пиридинами являются замещенные 5,6,7,8-тетрагидро-4Я-[2',3 ' :4,5]пирроло[3 ,2-с]пиридины общей формулы 2 и замещенные 4,5,6,7-тетрагидро-5Я-[3',2':4,5]пирроло[3 ,2-с]пиридины общей формулы 3,
Figure imgf000014_0001
2 3
где Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7 и W имеют вышеуказанное значение.
Предпочтительными тетрагидро-4Я-тиено-пирроло [3 ,2-с] пиридинами являются соединения общей формулы 1.1-1.14, 2.1-2.14, 3.1-3.14
Figure imgf000014_0002
1.4 2.4 3.4 
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0002
Figure imgf000016_0003
Figure imgf000016_0004
1.14 2.14 3.14 где Rl , R2, R3, R4, R5, R6, R7 и W имеют вышеуказанное значение.
Более предпочтительными 5,6,7,8-тетрагидро-4Я-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2- с]пиридинами являются:
2,7-диметил-4-(пиридин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2- с]пиридин 2.4(1),
4-бензил-2,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.5(1),
2,7-диметил-4-фенетил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.6(1),
(7-метил-4-фенетил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил)- метанол 2.6(2),
2,7-диметил-4-(3-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2- с]пиридин 2.4(3),
4-(3-метилбензил)-3-метил-7-бензил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2- с]пиридин 2.5(3),
3,5,7-триметил-4-[2-(пиридин-3-ил)этил]-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2',3' :
4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.6(4),
2-(2,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин-4-ил)-1 - фенил-этанол 2.7(1),
(£)-2,7-диметил-4-стирил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.8(1),
(2)-2,7-диметил-4-стирил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.9(1),
2-(2,5,7-триметил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин-4-ил)-1- (б-метилпиридин-З-ил)-этанол 2.7(3),
(£ -2-метил-7-этил-4-(3-фторстирил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2',3' :4,5]пирроло[3,2- с]пиридин 2.8(3),
(2)-2-метил-7-этил-4-(3-фторстирил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2- с]пиридин 2.9(3), 2,7-диметил-4-фенилэтинил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2',3' :4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.10(1),
2-метил-7-(3-фторбензил)-4-циннамил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2',3' :4,5]пирроло[3,2 -с]пиридин 2.11(1)
(£ -3,7-диметил-4-[3-(и-толил)аллил]-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2',3' :4,5]пирроло[3,2 - с] пиридин 2.11(2)
(£)-2,7-диметил-4-[3-(3-хлорфенил)аллил]-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2',3' :
4,5]пирроло[3,2 -с]пиридин 2.11(3)
2,7-диметил-4-(3-фенилпропил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2- с]пиридин 2.12(1),
3,7-диметил-4-[3-(6-метилпиридин-3-ил)пропил)]-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2',3': 4,5]пирроло[3,2 -с]пиридин 2.12(3),
2,6,7,8-тетраметил-4-[3-(3-хлорфенил)пропил]-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2',3' :
4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.12(4),
7-метил-4-(пиридил-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2',3' :4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.4(2),
4-бензил-7-метил-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.5(2),
7-метил-4-фенетил-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.6(3),
2-(7-метил-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин-4-ил)-1 - фенил-этанол 2.7(2),
7-метил-4-«-толил-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2',3' :4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.4(4),
4-(6-метилпиридин-3-илметил)-6,7,8-триметил-3-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2',3': 4 5]пиррголо|5,2=с]шридин 2.5(4)
7-метил-4-[2-(пиридин-4-ил)этил]-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2',3' :
4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.6(5),
2-(5,7-диметил-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин-4- ил)-1-(3-хлорфенил)-этанол 2.7(4), (£)-7-метил-4-стирил-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2',3' :4,5]пирроло[3,2- с]пиридин 2.8(2),
(2)-7-метил-4-стирил-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2- с]пиридин 2.9(2),
7-метил-4-фенилэтинил-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2- с]пиридин 2.10(2),
(£)-7-метил-4-[3-( ^-толил)аллил]-3-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2',3' :
4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.11(4),
(£)-7-метил-4-(3-метилстирил)-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2',3' :4,5]пирроло[3,2 -с]пиридин 2.8(4),
(2)-7-метил-4-(3-метилстирил)-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2',3:4,5]пирроло[3,2- с]пиридин 2.9(4),
6,7,8-триметил-4-[(3-фторфенил)этинил]-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2',3' :
4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.10(3),
(£ -7-метил-4-[3-(и-толил)аллил]-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4Н- тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.11(5)
7-метил-4-(3-фенилпропил)-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2- с]пиридин 2.12(2),
7-метил-4-[3-(6-метилпиридин-3-ил)пропил]-3-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4Н- тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.12(5),
7-метил-4-[3-(3-фторфенил)пропил]-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4Н- тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.12(6),
2, 10-диметил- 4-(пиридин-3-илметил) -4,5,6,7,8,9-гексагидро-6,9- эпиминоциклогепта[Ь]тиено[2,3 -с!]пиррол 2.13(1)
~9-бензил- 4-(3-фторбензил)- 2-метил-5,6,7,8,-тетрагидро-4Н-8,5-(эпиминометано) тиено[3,2-Ь]индол 2.14(1)
2-хлор-9-метил-4-(2-фенилэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-8,5-(эпиминометано)тиено[3,2- Ь]индол 2.14(2)
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000020_0002
Figure imgf000020_0003
2.7(3) 2.8(3) 2.9(3)
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000021_0002
Figure imgf000021_0003
Figure imgf000021_0004
2.4(4) 2.5(4) 2.6(5) 2.7(4)
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0002
Figure imgf000022_0003
Figure imgf000022_0004
2.13(1) 2.14(1) 2.14(2) Более предпочтительными 4,5,6,7-тетрагидро-5Я-тиено[3',2' :4,5]пирроло[3,2- с]пиридинами являются:
2,5-диметил-8-(пиридин-4-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2- с]пиридин 3.4(1),
8-бензил-2,5-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.5(1),
2,5-диметил-8-фенетил-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.6(1),
(5-метил-8-фенетил-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил)- метанол 3.6(2),
2,5-диметил-8-(3-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2- с]пиридин 3.4(3) ,
8-(пиридин-4-илметил)-3-метил-5-бензил-4,5,6,7-тетрагидро-5Н- тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.5(3),
2,5,7-триметил-8-(4-хлорфенетил)-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2- с]пиридин 3.6(4),
2-(2,5-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин-8-ил)-1 - фенил-этанол 3.7(1),
(£)-2,5-диметил-8-стирил-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.8(1),
( )-2,5-диметил-8-стирил-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.9(1),
2-(2,5,7-триметил-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин-8-ил)-1-«- толил-этанол 3.7(3),
(£)-2-метил-5-этил-8-(пиридин-3-илвинил)-4,5,6,7-тетрагидро-5Н- тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.8(3),
(2)-2-метил-8-(пиридин-3-илвинил)-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2': 4,5]пирроло[3,2- с]пиридин 3.9(3), 2,5-диметил-8-фенилэтинил-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.10(1),
(2-метил-5-(3-фторбензил)-8-циннамил-4,5,6,7-тетрагидро-5Н- тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.11(1),
(2,5-диметил-8-[3-(п-толил)аллил]-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2- с]пиридин 3.11(2),
(2,5-диметил-8-[3-(3-хлорфенил)аллил]-4,5,6,7-тетрагидро-5Н- тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.11(3),
(3,5-диметил-8-(3-фенилпропил)-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2- с]пиридин 3.12(1),
(2,5-диметил-8-[3-(6-метилпиридин-3-ил)пропил]-4,5,6,7-тетрагидро-5Н- тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.12(3),
(3,4,5,6-тетраметил-8-[3-(3-хлорфенил)пропил]-4,5,6,7-тетрагидро-5Н- тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.12(4),
5-метил-8-(пиридин-4-ил)-2-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2- с]пиридин 3.4(2),
8-бензил-5-метил-2-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.5(2),
5-метил-8-фенетил-2-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.6(3),
2-(5-метил-2-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин-8-ил)-1- фенил-этан л 3.7(2),
5-метил-8-(6-метилпиридин-3-ил)-2-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5Н- тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.4(4), 8-(3-фторбензил)-4,5,6-триметил-3-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5Н- тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.5(4), 5-метил-8-[2-(пиридин-4-ил)этил]-2-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5Н- тиено [3 ' ,2' : 4,5 ] пирроло [3 ,2-с] пиридин 3.6(5),
2-(5,7-диметил-3-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин-8- ил)- 1 -(3 -хлорфенил)-этанол 3.7(4),
(£)-5-метил-8-стирил-2-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2- с]пиридин 3.8(2),
(2 )-5-метил-8-стирил-2-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2- с]пиридин 3.9(2),
5-метил-8-фенилэтинил-2-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2- с]пиридин 3.10(2),
(£)-5-метил-8-[(3- <-толил)аллил]-3-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5Н- тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.11(4),
(£)-5-метил-8-(3-метилстирил)-2-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2- с]пиридин 3.8(4),
( )-5-метил-8-(3-метилстирил)-2-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2': 4,5]пирроло[3,2- с]пиридин 3.9(4),
4,5,6-триметил-8-[(3-фторфенил)этинил]-2-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5Н- тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.10(3),
(^)-5-метил-8-[3-(6-метилпиридин-3-ил)аллил]-2-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5Н- тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.11(5),
(5-метил-8-(3-фенилпропил)-2-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2': 4,5]пирроло[3,2- с]пиридин 3.12(2),
5-метил-8-[(«-толил)пропил]-3-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2': 4,5]пирроло[3,2- с]пиридин 3.12(5),
5-метил-8-[(3-фторфенил)пропил]-2-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5Н- тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.12(6), 9- бензил-2,10-диметил-4,5,6,7,8,9-гексагидро-4,7-эпиминоциклогепта[Ь]тиено[3,2- <1]пиррол 3.13(1),
10- бензил-8-(3-фторбензил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-4,7- (эп и инометано)тиено [2,3 -Ь] индол 3.14(1),
2-хлор-10-метил-8-(2-фенилэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-4,7-(эпиминометано)тиено[2,3- Ь]индол 3.14(2),
Figure imgf000026_0001
3.4(1) 3.5(1) 3.6(1) 3.6(2)
Figure imgf000026_0002
3.7(1) 3.8(1) 3.9(1)
Figure imgf000027_0001
7(3) 3.8(3) 3.9(3)
Figure imgf000027_0002
(1) 3.11(1) 3.11(2) 3.11(3)
Figure imgf000027_0003
) 3.5(2) 3.6(3) 3.7(2)
Figure imgf000028_0001
3.11(4)
Figure imgf000028_0002
3.12(2) 3.12(5) 3.12(6)
Figure imgf000029_0001
3.13(1 ) 3.14(1) 3.14(2)
Тетрагидро-тиено-пирроло[3,2-с]пиридины получают с использованием известных в химии гетероциклических соединений реакций. Незамещенные по пиррольному азоту тиено-пирроло[3,2-с]пиридины 1.1 получают по аналогии с синтезом 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индолов [Усп. хим., 79(4), 325-347 (2010)] - взаимодействием (1-Бок-гидразино)-тиофенов 4 с замещенными пиперидин-4-онами 5 в условиях реакции Фишера.
Figure imgf000029_0002
4 5
1.1
Так, например, если R4 в соединении 5 представляет собой этоксикарбонил, образуются соединения общей формулы 2.2 и 3.2, т.е. соответствующие этоксикарбонил- тетрагидро-4Н-тиофено-пирроло[3,2-с]пиридины 1.2, которые при восстановлении алюмогидридом лития превращаются в метилпроизводные 1.3, в том числе в 7-метил- 5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиофено[2',3' :4,5]пирроло[3,2-с]пиридины 2.3 и в 5-метил-4,6,7,8- тетрагидро-5Я-тиено[3',2' :4,5]пирроло[3,2-с]пиридины 3.3.
Если R4 в соединении 5 представляет собой необязательно замещенный ацил, например, ацетил, бензоил или л/-фторбензоил, образуются соответствующие соединения общей формулы 2.1 и 3.1, восстановление алюмогидридом лития которых дает 7-(этил-, бензил-, м-фторбензил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиофено[2',3' :4,5]пирроло[3,2-с]пиридины 2.1 и 5-(этил-, бензил-, м-фторбензил)-4,6,7,8-тетрагидро-5Я- тиено[3',2' :4,5]пирроло[3,2-с]пиридины 3.1. Если 5 представляет собой 1 ,3-диметилпиперидин-4-он 5а или 1 ,2,6- триметилпиперидин-4-он 5Ь:
Figure imgf000030_0001
5а 5Ь
или их 1 -алкоксикарбонил замещенные, образуются соединения общей формулы 1.1, в которых R5 и R6 или R7 могут представлять собой метил.
Если 5 представляет собой 8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-он 5с или 2-метил- -2-азабицикло[2.2.2]октан-5-он 5d,
Figure imgf000030_0002
5с 5d или их 8- и 2-алкоксикарбонил замещенные соответственно, образуются соединения общей формулы 1.13 (2.13 и 3.13) и 1.14 (2.14 и 3.14) соответственно.
Отметим, что неизвестный ранее 3-(1-Бок-гидразино)-5-метил-тиофен 4(1) получен по методике описанной в [J. Org. Chem., 2009, 74(19), 4542-4546] взаимодействием З-бром-5-метилтиофена, полученного по [Acta Chem. Scand., 1962, 16, 1 127-1 132], и N-бок-гидразина, а неизвестный ранее 2-(1-Бок-гидразино)-5-хлор-тиофен 4(2) получают по методике описанной в [Synthesis, 1977, 7, 487-489] исходя из Бок-(3- бром-5-хлортиофена-2-ил)-амина, полученного по [Synthesis, 1977, 4, 255].
Figure imgf000030_0003
Figure imgf000030_0004
4-Арил(или гетероарил)производные 1.4, в том числе 4-арил(или гетероарил)- 5,6,7, 8-тетрагидро-4Я-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридины 2.4 и 8-арил(или гетероарил)-4,6,7,8-тетрагидро-4Я-тиено[3',2' :4,5]пирроло[3,2-с]пиридины 3.4, получают арилированием или гетероарилированием незамещенных по пиррольному азоту тиено- пирроло[3,2-с]пиридинов 1.1 арилиодидами или гетероарилиодидами в присутствии одноиодистой меди, Ν,Ν'-диметилэтилендиамина и карбоната калия.
R3-I
Figure imgf000031_0001
R3 = aryl, hetaryl
Алкилированием незамещенных по пиррольному азоту тиено-пирроло[3,2- с]пиридинов 1.2 бензилгалогенидами или их гетероаналогами получают бензилзамещенные по пиррольному азоту тиено-пирроло[3,2-с]пиридины и их гетероаналоги 1.5.1, в том числе 2.5.1 и 3.5.1, которые восстановлением алюмогидридом лития превращают в соответствующие тиофено-пирроло[3,2-с]пиридины 1.5.2,
LiAIH4
Figure imgf000031_0002
1.5.2 в том числе 2.5.
Figure imgf000032_0001
Алкилированием незамещенных по пиррол ьному азоту тиено-пирроло[3,2- с]пиридинов 1.2 необязательно замещенными (2-бромэтил)-бензолами или их гетероаналогами получают фенетилзамещенные по пиррольному азоту тиено- пирроло[3,2-с]пиридины и их гетероаналоги 1.6.1, в том числе 2.6.1 и 3.6.1, которые восстановлением алюмогидридом лития превращают в соответствующие тиофено- пирроло[3,2-с]пиридины 1.6.2,
Figure imgf000032_0002
в том числе 2.6.2 и 3.6.2.
Figure imgf000032_0003
Тиофено-пирроло[3,2-с]пиридины 1.6 получают также последовательным действием РВг3 на соответствующие 2-хлор-тиено-пирроло[3,2-с]пиридины 1.7, а затем восстановлением цинком промежуточно образующихся бромпроизводных 6.
Figure imgf000033_0001
1 .6
Реакцией незамещенных по пиррольному азоту тиено-пирроло[3,2-с]пиридинов 1.1 с арилоксиранами или гетероарилоксиранами их гетероаналогами в диметилформамиде в прискствии фосфата калия получены соответствующие тиено- пирроло 3,2-с]пиридины 1.7, в том числе 2.7 и 3.7.
Figure imgf000033_0002
Реакцией незамещенных по пиррольному азоту тиено-пирроло[3,2-с]пиридинов 44 с^рняацетиленами или их гетероаналогами в щелочной среде и последующим разделением изомерных продуктов получают условиях соответствующие тиено- пирроло[3,2-с]пиридины 1.8, 1.9, в том числе 2.8, 2.9, 3.8, и 3.9. R3-C^CH
Figure imgf000034_0001
R3 = aryl, hetaryl 1.9
1.8
Ацетилены 1.10, в том числе 2.10 и 3.10, получают действием галогенацетиленов общей формулы 7 на незамещенные по пиррольному азоту тиено-пирроло[3,2- с]пиридины 1.1 в толуоле в присутствии CuS04-5H20, 1 , 10-фенантролина и К3Р04.
Figure imgf000034_0002
Тиофено-пирроло[3,2-с]пиридины 1.11, в том числе 2.11 и 3.11 , получают алкилированием незамещенных по пиррольному азоту тиено-пирроло[3,2-с]пиридинов 1.2 циннамилхлоридами 8 или их гетероаналогами и последующим восстановлением образующихся соединений 9 до сооответствующих замещенных тиофено-пирроло[3,2- с]пиридинов 1.11.
Figure imgf000034_0003
1.11 Тетрагидро-4Н-тиено-пирроло[3,2-с]пиридинами общей формулы 1 настоящего изобретения могут образовывать гидраты или фармацевтически приемлемые соли. Для получения солей могут использоваться неорганические кислоты и органические кислоты, например соляная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, трифторуксусная кислота, малеиновая кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, паратолуолсульфокислота.
Предметом данного изобретения являются лиганды с широким спектром рецепторной активности в отношении ьфа-адреноцепторов, допаминовых рецепторов, гистаминовых рецепторов и серотониновых рецепторов, представляющие собой замещенные тетрагидро-4Я-тиено-пирроло[3,2-с]пиридины общей формулы 1, их геометрические изомеры, смеси их геометрических изомеров, их фармацевтически приемлемые соли.
Предметом данного изобретения является активный компонент для фармацевтических композиций и лекарственных средств, представляющий собой по крайней мере один из лигандов.
Согласно данному изобретению гидрированные тиено-пирроло[3,2-с]пиридины общей формулы 1, их геометрические изомеры, их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты обладают широким спектром биологической активности, и могут использоваться в качестве активного компонента для фармацевтических композиций и лекарственных средств, предназначенных для лечения и профилактики заболеваний центральной нервной системы (ЦНС), таких как:
депрессия, включающая большую депрессию; эпизодическую, хроническую и рецидивирующую формы большой депрессии; дистимическое расстройство; циклотимию; аффективные расстройства; синдром сезонного аффективного расстройства; биполярные расстройства, включая биполярные расстройства I и II типа; а также другие депрессивные расстройства и состояния; депрессивные состояния, сопровождающие болезнь Альцгеймера, васкулярную деменцию; расстройства настроения, индуцированные алкоголем и веществами; шизоаффективные расстройства депрессивного типа; расстройства адаптации; кроме того, депрессию включает депрессивные состояния онкологических больных; при болезни Паркинсона; депрессию после инфаркта миокарда; депрессию бесплодных женщин; педиатрическую депрессию; послеродовую депрессию; а также другие депрессивные состояния, сопровождающие соматические, невралгические и прочие заболевания; ^ нарушение умственных возможностей, включающих внимание, память, мышление, познание, обучение, речевые, мыслительные, исполнительные и творческие способности, ориентацию во времени и пространстве, в частности, когнитивные расстройства, связанные с болезнями Альцгеймера, Паркинсона и Хантингтона; старческое слабоумие; возрастные расстройства памяти; дисметаболические энцефалопатии; психогенные нарушения памяти; амнезия; амнестические расстройства; транзиторная глобальная амнезия; диссоциативная амнезия; васкулярная деменция; когнитивные нарушения; синдром нарушения внимания с повышенной активностью; когнитивные нарушения, сопровождающие психотические заболевания, аутизм эпилепсию, делирий, психозы, синдром Дауна, биполярные расстройства и депрессию; СПИД-ассоциированная деменция; деменция: при гипотиреоидизме; индуцированная алкоголем; веществами, вызывающими зависимость и нейротоксинами; сопровождающая заболевания, например, мозжечковую дегенерацию и амиотрофический латеральный склероз; расстройства, развивающиеся при инсульте, инфекционных и онкологических заболеваниях головного мозга, а также при черепно-мозговых травмах; нарушения когнитивных функций, ассоциированные с аутоиммунными и эндокринными заболеваниями; и прочие когнитивные расстройства;
нейродегенеративные заболевания, которые включают, но не ограничивают, болезни Альцгеймера и Паркинсона; болезнь (хорею) Гантингтона; рассеянный склероз; мозжечковую дегенерацию; амиотрофический латеральный склероз; деменцию с тельцами Леви; спинальную мускульную атрофию; периферическую нейропатию; губчатый энцефалит («коровье бешенство», Creutzfeld- Jakob Disease); СПИД- ассоциированную деменцию; мультиинфарктную деменцию; лобно-височную деменцию; лейкоэнцефалопатию (болезнь исчезающего белого вещества); хронические нейродегенеративные заболевания; инсульт; ишемическое, реперфузионное и гипоксическое повреждение мозга; эпилепсия; церебральная ишемия; глаукома; черепно- мозговая травма; синдром Дауна; энцефаломиелит; менингит; энцефалит; нейробластома; шизофрения; депрессия; кроме того, патологические состояния и расстройства, развивающиеся при гипоксии, злоупотреблении веществами, вызывающими зависимость, при воздействии нейротоксинов, инфекционных и онкологических заболеваниях головного мозга, а также нейрональные повреждения, ассоциированные с аутоиммунными и эндокринными заболеваниями; и прочие нейродегенеративные процессы; психические расстройства, которые включают аффективные расстройства (биполярные аффективные расстройства, большая депрессия, гипомания, малая депрессия, маниакальный синдром, синдром Котара, циклотимия, шизоаффективное расстройство и др.); интеллектуально-мнестические расстройства, мании (гипомания, графомания, клептомания, магазиномания, мания преследования, мономания, порнографомания, эротомания и др.); расстройство множественной личности, аменцию, белую горячку, бред, бредовый синдром, галлюцинаторный синдром, галлюцинации, галлюциноз, гомицидоманию, делирий, иллюзию, кверулянтство, клиническую ликантропию, макропсию, манихейский бред, микропсию, наркоманию, нервную анорексию, онейроидный синдром, пароноид, паранойю, парафрению, псевдогаллюцинации, психоз, шизотипическое расстройство, шизофрению, шизофреноподобное расстройство, шизофреноморфное расстройство, синдром Шребера, Даниэль Пауля); фобии (агарофобию, арахнофобию, аутофобию, верминофобию, гидрозофобию, гидрофобию, демофобию, зоофобию, канцерофобию, клаустрофобию, климакофобию, ксенофобию, мизофобию, радиофобию, светобоязнь, сколицефобию, скотофобию, социофобию, тетрафобию, трискаидефобию, эротофобию); алкогольные психозы, алкогольный палимпсест, аллотриофагию, афазию, графоманию, диссоциативные фуги, диссоциативные расстройства, дисфории, интернет-зависимости, ипохондрию, истерию, копрофемию, манию преследования, меланхолию, мизантропию, обсессию, панические атаки, синдром Аспергера, синдром Капгра, синдром Мюнхгаузена, синдром Ретта, синдром Фреголи, синдром дефицита внимания и гиперактивности, синдром навязчивых состояний, синдром последствий хронической наркотизации, синдром психического автоматизма, синдром раннего детского аутизма, сумашествие, тафофилию, тревожные состояния, синдром Хикикомори, эротографоманию и др.;
психотические заболевания, такие как все виды шизофрении; шизофреноподобные заболевания; шизотипические расстройства; шизоаффективные расстройства, включая биполярный и депрессивный типы; бредовые расстройства, включая бред отношения, преследования, величия, ревности, эротомании, а также ипохондрический, соматический, смешанный и недифференцируемый бред; кратковременные психотические расстройства; индуцированные психотические расстройства; индуцированные веществами психотические расстройства; а также другие психотические расстройства; тревожные расстройства, такие как генерализованную (неконкретную) тревогу; острое неконтролируемое беспокойство; паническое заболевание; фобии, например, агорафобию (сильная боязнь людных мест) или социальную фобию (сильную боязнь унижения перед другими людьми) или любую конкретную фобию (сильную боязнь конкретных предметов, животных или ситуаций, в виде боязни высоты, медицинских процедур, лифтов, открытого пространства и т.п.); навязчивые состояния (обсессивно- компульсивное расстройство); посттравматическиое стрессовое расстройство и острое стрессовое расстройство; тревожные состояния, индуцированные алкоголем или веществами; тревога при расстройствах адаптации; а также смешанные формы тревожных расстройств и депрессии.
Предметом данного изобретения является фармацевтическая композиция для лечения и предупреждения развития различных состояний и заболеваний ЦНС, патогенез которых связан с рецепторной активностью альфа-адреноцепторов, допаминовых рецепторов, гистаминовых рецепторов и серотониновых рецепторов, содержащая фармацевтически эффективное количество активного компонента; а также фармацевтическая композиция в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку.
При необходимости использования фармацевтических композиций по настоящему изобретению в клинической практике они могут смешиваться для изготовления различных форм, при этом они могут включать в свой состав традиционные фармацевтические носители; например, пероральные формы (такие как, таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, растворы или суспензии); формы для инъекций (такие как, растворы или суспензии для инъекций, или сухой порошок для инъекций, который требует лишь добавления воды для инъекций перед использованием).
Носители, используемые в фармацевтических композиций по настоящему изобретению, представляют собой носители, которые применяются в сфере фармацевтики для получения распространенных форм, в том числе: в пероральных формах используются связующие вещества, смазывающие агенты, дезинтеграторы, растворители, разбавители, стабилизаторы, суспендирующие агенты, бесцветные агенты, корригенты вкуса; в формах для инъекций используются антисептические агенты, солюбилизаторы, стабилизаторы; в местных формах используются основы, разбавители, смазывающие агенты, антисептические агенты. Фармацевтические препараты могут вводиться перорально или парентерально (например, внутривенно, подкожно, внутрибрюшинно или местно). Если какое-либо лекарственное вещество в условиях ^ желудка не является стабильным, можно использовать его для изготовления таблеток, покрытых пленкой вещества, растворимого в желудке или кишечнике.
Кроме того, клиническая дозировка гидрированного тиено-пирроло[3,2- с] пиридина общей формулы 1 или его геометрического изомера, или его фармацевтически приемлемой соли у пациентов может корректироваться в зависимости от: терапевтической эффективности и биодоступности активных ингредиентов в организме, скорости их обмена и выведения из организма, а также в зависимости от возраста, пола и стадии заболевания пациента, при этом суточная доза у взрослых обычно составляет 10-500 мг, предпочтительно - 50 ~ 300 мг. Во время приготовления фармацевтических композиций в виде единиц дозировки необходимо учитывать вышеназванную эффективную дозировку, при этом каждая доза е препарата должна содержать 10 ~ 500 мг соединения общей формулы 1, предпочтительно - 50 ~ 300 мг. В соответствии с указаниями врача или фармацевта препараты могут приниматься несколько раз в течение определенных промежутков времени (от 1 - 6 раз).
Предметом данного изобретения является терапевтический коктейль для профилактики и лечения различных заболеваний центральной нервной системы у животных и людей, включающий активный компонент или фармацевтическую композицию.
Терапевтические коктейли для профилактики и лечения невралгических расстройств, нейродегенеративных и когнитивных заболеваний у животных и людей, в том числе для профилактики и лечения болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Гантингтона, психических расстройств и шизофрении, гипоксии-ишемии, гипогликемии, судорожных состояний, мозговых травм, латиризма, бокового амиотрофического склероза, ожирения и инсульта, наряду с лекарственными средствами по данному изобретению, могут включать другие лекарственные средства, такие как: нестероидные противовоспалительные препараты (Ортофен, Индометацин, Ибупрофен и т.п.); ингибиторы ацетилхолинэстеразы (Такрин, Амиридин, Физостигмин, Арисепт, Phenserine и т.п.); эстрогены (например, Эстрадиол); антагонисты NMDA-рецепторов (например, Мемантин, Neramexane); ноотропные препараты (например, Пирацетам, Фенибут и т.п.); модуляторы АМРА рецепторов (например, Ampalex); антагонисты каннабиноидных рецепторов СВ-1 (например, Rimonabant); ингибиторы моноаминооксидазы МАО-В и/или МАО-А (например, Rasagiline); антиамилоидогенные препараты (например, Tramiprosate); вещества, понижающие нейротоксичность бета- амилоида (например, Индол-З-пропионовая кислота); ингибиторы гамма- и/или бета- Секретазы; агонисты мускариновых рецепторов Ml (например, Cevimeline); хелаторы металлов (например, Clioquinol); антагонисты ГАМК(В) рецепторов (например, CGP- 36742); моноклональные антитела (например, Bapineuzumab); антиоксиданты; нейротрофические агенты (например, Церебролизин); антидепрессанты (например, Имипрамин, Сертралин и т.п.) и прочие.
Предметом данного изобретения является способ профилактики и лечения различных заболеваний центральной нервной системы, патогенез которых связан с рецепторной активностью альфа-адреноцепторов, допаминовых рецепторов, гистаминовых рецепторов и серотониновых рецепторов, заключающийся во введении пациенту активного компонента, или фармацевтической композиции, или терапевтического коктейля.
Предметом данного изобретения являются замещенные тетрагидро-4Я-тиено- пирроло[3,2-с]пиридины общей формулы 1, их рацематы, их оптические изомеры, их геометрические изомеры, смеси их оптических или геометрических изомеров, их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты для изучения особенностей физиологически активных соединений, обладающих широким спектром биологической активности в отношении альфа-адреноцепторов, допаминовых рецепторов, гистаминовых рецепторов и серотониновых рецепторов (молекулярные инструменты).
Представленные ниже примеры демонстрируют, но не ограничивают данное изобретение.
Пример 1. Общий способ получения этил тетрагидро-тиено-пирроло[3,2- с]пиридин-карбоксилатов 1.2, в том числе этил 4,5,6,8-тетрагидро-4Я- тиено[2',3' :4,5]пирроло[3,2-с]пиридин-7-карбоксилатов 2.2 и этил 4,6,7, 8-тетрагидро-5Я- тиено[3',2' :4,5]пирроло[3,2-с]пиридин-5-карбоксилатов 3.2. Исходный гидрохлорид гидразина общей формулы 4 (3.5 ммоль) и этил 4-оксопиперидин-1-карбоксилата общей формулы 5 (3.5 ммоль) добавляют к 50 мл раствора НС1 в этаноле (концентрация 65 мг/мл). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре 2 ч (далее продолжать реакцию не рекомендуется, происходит сильное осмоление). После отгонки растворителя целевой продукт общей формулы 1.2, в т. ч. 2.2 и 3.2, выделяют колоночной хроматографией (элюент ЕЮ Ас : гексан = 1 :4). Этил 2-метил-4, 5, 6,8- тетрагидро-4Н-тиено[2 ',3 ' :4,5]пирроло[3,2-с]пиридин-7-карбоксилат 2.2(1). Выход 27%. LC - MS (ESI): m/z 265 (М+Н)+. Ή ЯМР (ДМСО-а'б, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 10.76 (с, Ш), 6.68 (к, J = 0.8, Ш), 4.38 (уш. с, 2Н), 4.07 (к, J = 7.0, 2Н), 3.68 (т, J = 5.2, 2Н), 2.69 (т, J = 5.2, 2Н), 2.45 (уш. с, ЗН), 1.20 (т, J = 7.0, ЗН). 13С ЯМР (ДМСО-а'б, 75 МГц), δ, м.д.: 155.12, 136.79, 134.82, 128.42, 1 16.97, 1 10.40, 106.09, 60.87, 41.65, 41.18, 23.40, 16.27, 14.68. Этил 2-хлор-4,5, 6, 8-тетрагидро-4Н-тиено[2 ',3 ':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин-7- карбоксилат 2.2(2). Выход 42%. LC-MS (ESI): m/z 285 (М+Н)+. Ή ЯМР (ДМСО-с4, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 1 1.14 (с, 1Н), 7.10 (с, Ш), 4.40 (уш. с, 2Н), 4.07 (к, J = 7.2, 2Н), 3.68 (т, J= 5.6, 2Н), 2.71 (т, J= 5.6, 2Н), 1.20 (т, J = 7.2, ЗН).
Этил 2-метил-4, 6, 7,8-тетрагидро-5Н-тиено[3 2 ':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин-5- карбоксилат 3.2(1). Выход 24%. LC-MS (ESI): m/z 265 (М+Н)+. Ή ЯМР (ДМСО-я?6, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 10.89 (с, 1Н), 6.61 (д, J = 0.8, Ш), 4.43 (уш. с, 2Н), 4.07 (к, J = 7.2, 2Н), 3.66 (т, J = 5.6, 2Н), 2.68 (т, J = 5.6, 2Н), 2.41 (д, J = 0.8, ЗН), 1.20 (т, J = 7.2, ЗН). 13С ЯМР (CDC13, 75 МГц), δ, м.д.: 155.63, 131.74, 130.20, 129.46, 126.73, 1 13.26, 106.53, 61.02, 41.59, 40.96, 23.19, 15.65, 14.24. Этил 2-хлор-4, б, 7,8-тетрагидро-5Н- тиено[3 ',2 ':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин-5-карбоксилат 3.2(2). Выход 36%. LC-MS (ESI): m/z 285 (М+Н)+. Ή ЯМР (ДМСО-</6, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 1 1.09 (с, Ш), 7.08 (с, 1Н), 4.45 (уш. с, 2Н), 4.09 (к, J = 7.2, 2Н), 3.67 (т, J = 5.6, 2Н), 2.70 (т, J = 5.6, 2Н), 1.20 (т, J = 7.2, ЗН). 13С ЯМР (CDC13, 75 МГц), δ, м.д.: 155.66, 129.95, 128.37, 124.72, 121.24, 1 15.46, 107.35, 61.23, 41.43, 40.93, 23.28, 14.34.
При взаимодействии гидрохлорида гидразина общей формулы 4 с 1- ацилпиперидин-4-онами получают соответствующие соединения общей формулы 2.1 и 3.1, в которых R4 представляет собой ацетил, бензоил или м-фторбензоил. 2-Метил-7- бензоил-5, 6, 7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2 ',3 ':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.1(1) Выход
34%. LCMS (ESI): m/z 297 (М+Н)+. Ή ЯМР (ДМСО-я?6, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 2.64 (т, J, = 2.88, J2 = 0.90, ЗН), 3.69 (м, 2Н), 3.78 (м, 2Н), 4.06 (к, J = 7.75, 2Н), 4.70 (k, J = 16.33, 2Н), 6.73 (с, Ш), 7.38 (T, J = 7.32, Ш), 7.52 (т, J, = 7.32, J2 = 1.25, 2Н), 7.80 (т, J, = 7.59, J2 = 1.46, 2Н), 9.15 (с, 1Н);
2-Метил-7 -ацетж-5 , 6, 7 ,8-тетрагидро-4Н-тиено[2 '3 ':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин
2.1(2) Выход 42%. LCMS (ESI): m/z 235 (М+Н)+. 'Н ЯМР (ДМСО- 4, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 2.10 (т, J = 5.44, ЗН), 2.64 (т, J, = 2.88, J2 = 0.90, ЗН), 3.21 (м, 2Н), 3.80 (т, J, = 7.75, J = 1.42, 2Н),4.44 (м, 2Н), 6.61 (с, Ш), 9.15 (с, Ш);
2-метил-5-(3-фторбензоил)-4,5, 6, 7 -тетрагидро-5Н-тиено [3 2 ':4,5]пирроло[3,2- иридин 3.1(1) Выход 28%. LCMS (ESI): m/z 315 (М+Н)+. Ή ЯМР (ДМСО-с/6, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 2.64 (т, J, = 2.88, J2 = 0.90, ЗН), 3.69 (м, 2Н), 4.09 (к, J = 7.75, 2Н), 4.69 (k, J = 16.33, 2H), 6.73 (с, Ш), 7.25 (д, J = 7.80, 1Н), 7.40 (м, 1 H), 7.52 (д, J = 2.40, 1 H), 7.60 (т, J/ = 7.80, J = 1.20, Ш), 9.15 (c, l H).
При взаимодействии гидрохлорида гидразина общей формулы 4 с 1 ,3- диметилпиперидин-4-оном 5а или 1 ,2,6-триметилпиперидин-4-он 5Ь или их 1 - алкоксикарбонил замещенными, образуются соединения общей формулы 1.1, в которых R7 или R5 и R6 представляют собой метил.
2,5, 7-триметил-5, 6, 7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2 3 ':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин
2.1(3). Выход 37%. LCMS (ESI): m/z 221 (М+Н)+. Ή ЯМР (ДМСО-< , 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 1.15 (T, J/ = 6.60, J2 = 0.93, ЗН), 2.01 (т, J/ = 4.20, J2 = 1.51 , 1Н), 2.35 (T, J/ = 13.35, J2 = 0.99, ЗН), 2.64 (т, J, = 2.88, J2 = 0.90, ЗН), 2.82 (т, J, = 13.00, J2 = 4.20, 1 Н),3.10 (м, 1Н), 3.43 (м, 1Н), 3.61 (м, 1Н), 6.68 (с, 1Н), 9.15 (с, 1 Н);
2, 4, 5, б-тетраметил-4, 5, б, 7-тетрагидро-5Н-тиено[3 ',2 ':4,5]пирроло[3, 2- с]пиридин 3.1(2). Выход 29%. LCMS (ESI): m/z 235 (М+Н)+. Ή ЯМР (ДМСО /6, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 1.08 (т, J/ = 6.51, J2 = 1.13, ЗН), 1.49 (т, J/ = 6.68, J2 = 1.13, ЗН), 2.05 (т, J, = 13.35, J2 = 0.99, ЗН), 2.64 (д, J = 2.88, ЗН), 2.87 (м, 2Н), 3.13 (м, 1Н), 4.18 (м, Ш), 5.85 (с, 1н), 10.07 (с, 1н).
Если 5 представляет собой 8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-он 5с или 2-метил- -2-азабицикло[2.2.2]октан-5-он 5d, или их 8- и 2-алкоксикарбонил замещенные соответственно, образуются соединения общей формулы 1.13 (2.13 и 3.13) и 1.14 (2.14 и 3.14) соответственно, в которых W+R3 = Н.
2, 10-диметш-4, 5, 6, 7, 8, 9-гексагидро-б, 9-эпиминоциклогепта[Ь]тиено[2, 3- й]пиррол 2.1(4) Выход 33%. LCMS (ESI): m/z 233 (М+Н)+. Ή ЯМР (ДМСО-</6, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 1.69 (м, Ш), 2.0 (т, J, = 6.80, J2 = 0.80, 2Н), 2.10 (т, J/ = 13.35, J2 = 0.99, ЗН), 2.17 (м, 1Н),2.64 (т, J = 2.88, ЗН), 2.90 (м, 1Н),3.02 (м, 1Н), 3.49 (м, Ш), 4.17 (м, Ш), 5.87 (с, Ш), 10.07 (с, 1Н);
2, 10-диметш-5, 6, 7, 8-тетрагидро-4Н-4, 7-(эпиминометано)тиено[ 2, 3-Ъ ] индол 3.1(3) Выход 19%. LCMS (ESI): m/z 233 (М+Н)+. Ή ЯМР (ДМСО-с?6, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 1.58 (м, Ш), 1.81 (м, 1Н), 2.23 (м, Ш), 2.38 (т, J, = 13.35, J2 = 0.99, ЗН), 2.52 (м, 2Н), 2.64 (T, J = 2.88, ЗН), 3.09 (м, 1Н),3.26 (м, 1Н), 3.78 (м, 1Н), 5.89 (с, 1 Н), 10.07 (с, 1Н).
Пример 2. Общий способ получения тетрагидро-тиено-пирроло[3,2-с]пиридина 1.3, в том числе 2.3 и 3.3. Растворяют этилкарбоксилат 1.2 (1.33 ммоль), в том числе 2.2 и 3.3, в 50 мл Et20 и порциями присыпают 100 мг (2.66 ммоль) LiAlH4. Реакционную массу перемешивают при комнатной температуре до завершения реакции (~2 часа, контроль по LC-MS). После завершения реакции в реакционную массу добавляют 0.5 мл Н20 и перемешивают при комнатной температуре 15 минут. Осадок отфильтровывают и промывают эфиром. Фильтрат промывают водой, сушат над Na2S04 и растворитель упаривают. Остаток промывают гексаном и высушивают. Получают целевые продукты 1.3, в том числе 2.3 и 3.3. 2, 7-Диметил-5, 6, 7,8-тетрагидро-4Н- тиено[2 ',3 ':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.3(1). Выход 70 %. LC-MS (ESI): m/z 207 (М+Н)+. Ή ЯМР (ДМСО- , 400 МГц), 5, м.д. (J, Гц): 10.61 (с, 1Н), 6.65 (к, J = 0.6, Ш), 3.33 (уш. с, 2Н), 2.70 (т, J = 5.2, 2Н), 2.63 (т, J = 5.2, 2Н), 2.44 (д, J = 0.6, ЗН), 2.36 (с, ЗН). 13С ЯМР (ДМСО-с , 75 МГц), δ, м.д.: 136.40, 133.91 , 128.46, 1 17.25, 1 10.38, 107.66, 52.35, 52.23, 45.50, 23.90, 16.29. 2,5-Диметш-4, 6, 7,8—тетрагидро-4Н-тиено[3 ',2 ':4,5]пирроло[3,2- с]пиридин 3.3(1). Выход 79 %. LC-MS (ESI): m/z 207 (М+Н)+. Ή ЯМР (ДМСО-<4, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 10.71 (с, 1Н), 6.52 (с, Ш), 3.36 (уш. с, 2Н), 2.67 (т, J = 5.2, 2Н), 2.61 (т, J = 5.2, 2Н), 2.40 (с, ЗН), 2.35 (с, ЗН). 5-Метш-2-хлор-4, 6, 7,8-тетрагидро-4Н- тиено[3 2 ':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.3(2). Выход 77 %. LC-MS (ESI): m/z 227 (М+Н)+. Ή ЯМР (ДМСО-Й?6, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 10.96 (с, Ш), 6.97 (с, 1Н), 3.38 (уш. с, 2Н), 2.69 (т, J= 5.2, 2Н), 2.62 (т, J= 5.2, 2Н), 2.35 (с, ЗН).
По вышеприведенной методике, используя в качестве исходного соединения общей формулы 1.1 , у которых R4 представляет собой ацил, получают тетрагидро-тиено- пирроло[3,2-с]пиридины, у которых R4 представляет собой необязательно замещенный низший алкил.
2-Метш-7-бензил-5, 6, 7 ,8-тетрагидро-4Н-тиено[2 ',3 ': 4, 5] пирроло[3 ,2-с] пиридин
2.1(5) Выход 68%. LCMS (ESI): m/z 283 (М+Н)+. Ή ЯМР (ДМСО-<4, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 2.64 (т, Ji = 2.88, J2 = 0.90, ЗН), 2.86 (м, Ш), 2.97 (м, 1 Н), 3.69 (м, 1Н), 3.75 (м, 1Н), 3.95 (м, Ш), 6.69 (с, 1Н), 7.20 (т, J, = 7.13, J2 = 0.50, 1Н), 7.31 (T, J, = 7.13, J2 = 1.39, 2Н), 7.40 (T, J, = 7.23, J2 = 0.70, 1Н), 9.15 (с, Ш);
—2-Метил- 7-эт л^5, 6, 7, 8-тетрагидро-4Н-тиено[2 , "3 ': 4, 5 ]п рроло[3, 2-е ] пиридин
2.1(6) Выход 79%. LCMS (ESI): m/z 221 (М+Н)+. Ή ЯМР (ДМСО- , 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 1.30 (т, Ji = 7.21 , J2 = 2.88, ЗН), 2.55 (т, J = 12.34, J2 = 0.99, 2Н), 2.55 (м, 1Н), 2.64 (т, J, = 2.88, J2 = 0.90, ЗН), 2.76 (м, Ш), 2.85 (м, 1Н), 3.55 (м, Ш), 3.83 (м, 1Н), 6.80 (с, 1Н), 9.15 (с, 1Н); 2-метил-5-(3-фторбензж)-4,5, 6, 7-тетрагидро-5Н-тиено[3 2 ':4,5]пирроло[3,2- с]пиридин 3.1(4) Выход 67%. LCMS (ESI): m/z 301 (М+Н)+. Ή ЯМР (ДМСО /б, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 2.64 (т, J, = 2.88, J2 = 0.99, ЗН), 2.74 (м, 1Н), 2.81 (м, 1 Н), 2.95 (м, 2Н), 3.59 (м, 2Н), 3.98 (м, 1Н), 4.26 (м, 1Н), 6.31 (с, Ш), 6.84 (м, 2Н), 7.07 (м, 2Н), 10.07 (с, 1Н).
Пример 3. Общий способ получения тетрагидро-тиено-пирроло[3,2-с]пиридинов 1.4, в том числе 2.4 и 3.4. Соединение 1.1 (2.28 ммоль), арилиодид или его гетероаналог (2.74 ммоль), К2СОз (2.51 ммоль) и CuJ (0.684 ммоль) тщательно смешивают с N- метилпирролидоном (5.6 мл) в герметично закрывающейся пробирке. Пробирку заполняют аргоном, закрывают и нагревают при 170°С в течение 7.5 часов. После охлаждения содержимое пробирки выливают в воду, экстрагируют дихлорметаном, органический слой промывают 15% раствором К2С03, сушат над безводным Na2S04. Упаривают. Продукт реакции выделяют колоночной хроматографией, элюэнт - бензол :этилацетат:триэтиламин 5: 1 :0.1. Выход 9-17%. Получают: 2, 7-диметил-4-
(пиридин-4-ил)-5, 6, 7 ,8-тетрагидро-4Н-тиено[2 [3 ':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.4(1),
LCMS (ESI): m/z 284 2.45 (Μ+Η)+. Ή ЯМР (ДМСО-с/6, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 2.45 (м, Ш), 2.55 (т, J, = 13.35, J2 = 0.99, ЗН), 2.56 (м, 1Н), 2.64 (т, J, = 2.88, J2 = 0.90, ЗН), 2.89 (м, 2Н), 2.49 (к, 1Н), 3.67 (к, Ш), 6.51 (с, Ш), 6.64 (м, 2Н), 8.62 (м, 2Н).
Используя аналогичную методику, из соответствующих исходных веществ, получают соединения 2.4(2), 2.4(3), 2.4(4), 3.4(1), 3.4(3), 3.4(2), 3.4(4).
2, 7-диметил-4-(3-фторфенил)-5, 6, 7,8-тетрагидро-4Н- тиено[2 3 ':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.4(3), LCMS (ESI): m/z 301 (М+Н)+. Ή ЯМР
(ДМСО , 400 МГц), 6, м.д. (J, Гц): 2.46 (м, 1 Н), 2.50 (т, J, = 13.35, J2 = 0.99, ЗН), 2.54 (м, 1Н), 2.64 (т, J = 2.88, J2 = 0.90, ЗН), 2.88 (м, 2Н), 3.52 (к, Ш), 3.72(к, Ш), 6.43 (с, 1Н), 6.80(м, 2Н), 6.92 (т, Ji = 8.20, J2 = 0.80, 1), 7.40 (д, J= 8.20);
7-метил-4-(пиридин-4-ил)-2-хлор-5, 6, 7,8-тетрагидро-4Н-
-Шлет[ 1 4Т5]т1рромрт2^]ш идт^1А{2 , LCMS-(ESi : - τη/ζ 304 (М+Н)+. Ή ЯМР
(ДМСО-</6, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 2.48 (м, 1Н), 2.50 (т, J, = 13.35, J2 = 0.99, ЗН), 2.52 (м, 1Н), 2.84 (к, 1Н), 2.95 (к, 1Н), 3.48 (м, Ш), 3.71 (м, Ш), 6.60 (м, 2Н), 6.68 (с, 1 Н), 8.62(т, J = 5.62, J2 = 0.95, 2Н);
7-метил-4-п-толил-2-хлор-5, 6, 7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2 ',3 ':4,5]пирроло[3,2- фиридин 2.4(4), LCMS (ESI): m/z 317 (М+Н)+. Ή ЯМР (ДМСО-</6, 400 МГц), δ, м.д. (J, ,„
43
Гц): 2.40 (т, J, = 2.88, J2 = 0.47, ЗН), 2.46 (м, Ш), 2.50 (т, J, = 13.35, J2 = 0.99, ЗН), 2.57 (м, Ш), 2.86 (м, IH), 2.95 (м, IH), 3.49 (м, IH), 3.66 (м, IH), 6.99 (м, 2Н), 7.23 (м, 2Н);
2,5-диметил-8-(пиридин-4-ш)-4,5, 6, 7-тетрагидро-5Н-тиено[3 2 ':4,5]пирроло[3,2- фиридин 3.4(1), LCMS (ESI): m/z 284 (М+Н)+. Ή ЯМР (ДМСО-Й?6, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 2.46 (м, 1Н), 2.54 (м, Ш), 2.64 (т, J, = 2.88, J2 = 0.47, ЗН), 2.85 (м, 1Н), 2.92 (т, J, = 13.35, J2 = 0.99, ЗН), 2.99 (м, 1Н), 3.71 (м, 1Н), 3.82(м, 1Н), 6.33 (с, 1 Н), 6.66 (м, 2Н), 8.38 (д, У= 5.62, 2Н);
2, 5-диметил-8-(3-фторфенил)-4, 5, 6, 7-тетрагидро-5Н- тиено[3 :2 ':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.4(3) , LCMS (ESI): m/z 301 (М+Н)+. Ή ЯМР
(ДМСО-< , 400 МГц), 6, м.д. (J , Гц): 2.44 (м, Ш), 2.52 (м, 1Н), 2.64 (т, J, = 2.88, J2 = 0.47, ЗН), 2.87 (м, 1Н), 2.92 (т, J = 13.35, J2 = 0.99, ЗН), 2.99 (м, Ш), 3.69 (м, Ш), 3.80(м, 1Н), 6.33 (с, 1Н), 6.90 (м, 2Н), 7.13 (т, J, = 8.20, J2 = 0.80, 1Н), 7.15 (д, J = 8.20, 1Н);
5-метил-8-(пиридин-4-ил)-2-хлор-4,5, 6, 7-тетра?идро-5Н- тиено[3 ,'2 ':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.4(2), LCMS (ESI): m/z 304 (М+Н)+. Ή ЯМР
(ДМСО-6 , 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 2.44 (м, 1Н), 2.53 (м, 1Н), 2.84 (м, 1Н), 2.91 (т, J, = 13.35, J2 = 0.99, ЗН), 3.00 (м, Ш), 3.71 (м, Ш), 3.76 (м, Ш), 6.62 (т, J, = 5.62, J2 = 1.77, 2Н), 6.89 (с, 1Н), 8.38 (т, J = 5.62, J2 = 0.95, 2Н);
5-метш-8-(6-метшпиридин-3-ил)-2-хлор-4, 5, 6, 7-тетрагидро-5Н- тиено[3 2 ':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.4(4), LCMS (ESI): m/z 318 (М+Н)+. Ή ЯМР
(ДМСО-^6, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 2.48 (м, 1Н), 2.56 (м, 1Н), 2.71 (т, J, = 2.88, J2 = 0.47, ЗН), 2.87 (м, 1Н), 2.95 (т, J, = 13.35, J2 = 0.99, ЗН), 3.00 (м, 1Н), 3.74 (м, 2Н), 6.73 (т, J, = 8.14, J2 = 0.49, Ш), 6.96 (с, 1Н), 7.23 (д, J= 2.47, 1 Н), 8.51 (м, 1Н).
Пример 4. Общий способ получения тетрагидро-тиенопирроло[3,2-с]пиридинов 1.5.1, в том числе 2.5.1 и 3.5.1. К 60 мг (1.5 ммоль) гидрида натрия (60% в масле, предварительно промывают гексаном) при охлаждении льдом добавляют раствор 1.0 ммоль соответствующего незамещенных по пиррольному азоту тиено-пирроло[3,2- с]пиридина 1.2 в 5 мл сухого ДМФА. Через 30 минут, когда выделение водорода прекращается, добавляют 152 мг (1.2 ммоль) бензилхлорида или его гетероаналога, продувают колбу аргоном и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную массу разбавляют 30 мл бензола, промывают дважды водой, затем „
44 рассолом, сушат Na2S04 и растворитель отгоняют в вакууме. Очистку проводят колоночной хроматографией на Si02 (элюент гексан : ЕЮ Ас = 8: 1). Получают целевой тиено-пирроло[3, 2-е] пиридин или его гетероаналог 1.5.1, в том числе 2.5.1 и 3.5.1.
Этил 4-бензш-2-метил-4,5, б,8-тетрагидро-4Н-тиено[2 ',3 ':4,5]пирроло[3,2- с]пиридин-7-карбоксшат 2.5.1(1). Выход 88 %. LC-MS (ESI): m/z 355 (М+Н)+. Ή ЯМР (DMSO-c e, 400 МГц), 6, м.д. (J, Гц): 7.32 (м, 2Н), 7.25 (м, 1Н), 7.10 (м, 2Н), 6.80 (д, J = 0.6, 1Н), 5.18 (с, 2Н), 4.41 (уш. с, 2Н), 4.06 (к, J = 7.0, 2Н), 3.69 (т, J = 5.4, 2Н), 2.67 (уш. м, 2Н), 2.44 (т, J = 0.6, ЗН), 1.19 (т, J = 7.0, ЗН). Этил 4-бензил-2-хлор-4,5, 6,8-тетрагидро- 4Н-тиено[2 ',3 ':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин-7-карбоксжат 2.5.1(2). Выход 66 %. LC-MS (ESI): m/z 375 (М+Н)+. Ή ЯМР (CDC13, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 7.31 (м, ЗН), 7.04 (м, 2Н), 6.72 (с, 1Н), 5.10 (с, 2Н), 4.56 (с, 2Н), 4.19 (к, J = 6.8, 2Н), 3.81 (уш. м, 2Н), 2.69 (уш. м, 2Н), 1.30 (т, J = 6.8, ЗН). Этил 8-бензил-2-метил-4, 6, 7,8-тетрагидро-5Н- тиено[3 ',2 ':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин-5-карбоксшат 3.5.1(1). Выход 64 %. LC-MS (ESI): m/z 355.2 (М+Н)+. Этил 8-бензил-2-хлор-4, 6, 7,8-тетрагидро-5Н- тиено[3 ',2 ':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин-5-карбоксилат 3.5.1(2). Выход 79 %. LC-MS (ESI): m/z 375 (М+Н)+. Ή ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 7.33 (м, ЗН), 7.21 (м, 2Н), 7.12 (с, 1Н), 5.1 1 (с, 2Н), 4.48 (уш. с, 2Н), 4.08 (к, J = 7.0, 2Н), 3.71 (т, J = 5.6, 2Н), 2.76 (т, J= 5.6, 2Н), 1.20 (т, J = 7.0, ЗН).
Пример 5. Общий способ получения тетрагидро-тиенопирроло[3,2-с]пиридинов 1.5.2, в том числе 2.5.2 и 3.5.2. Растворяют 0.6 ммоль исходного этилкарбоксилата 1.5.1, в том числе 2.5.1 и 3.5.1, в 40 мл Ет20 и порциями присыпают 45 мг (1.2 ммоль) LiAlH4 (или 243 мг NaAlH2(OC2H OCH3)2). Реакционную массу перемешивают при комнатной температуре 2 часа. После завершения реакции в реакционную массу добавляют 0.1 мл Н20 и перемешивают при комнатной температуре 15 минут. Осадок отфильтровывают и промывают эфиром. Фильтрат промывают 10 % К2С03, сушат над Na2S04 и растворитель упаривают. Остаток промывают смесью эфир : гексан = 20 : 1 и высушивают в вакууме. Получают целевой тиено-пирроло[3,2-с]пиридин или его гетероаналог 1.5.2, в том числе 2.5.2 и 3.5.2. Гидрохлориды получают добавлением 10 % избытка 3N раствора НС1 в диоксане к раствору оснований в ацетоне. 4-Бензил-2, 7-диметил-5, б, 7,8-тетрагидро-4Н- тиено[2 ',3 ':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.5(1). Выход 71 %. LC-MS (ESI): m/z 297 (М+Н)+. 4-Бензил-2, 7-диметил-5, 6, 7 ,8-тетрагидро-4Н-тиено[2 ',3 ': 4, 5] пирроло[3, 2-е] пиридина гидрохлорид 2.5(1) НС1. Ή ЯМР (DMSO-< , 400 МГц), δ, м.д.: 1 1.00 (уш. с, 1Н), 7.33 (м, 2Н), 7.26 (м, 1Н), 7.14 (м, 2Н), 6.85 (д, J= 0.8, 1Н), 5.23 (с, 2Н), 4.37 (уш. м, 1Н), 4.16 (уш. м, Ш), 3.63 (уш. м, 1Н), 3.40 (уш. м, 1Н), 3.06 (уш. м, 1Н), 2.99 (уш. м, 1Н), 2.88 (с, ЗН), 2.45 (д, J= 0.8, ЗН). 4-Бензил-7-метил-2-хлор-5, б, 7,8-тетрагидро-4Н- тиено[2 ',3 ':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.5(2). Выход 67 %. LC-MS (ESI): m/z 317 (М+Н)+. Ή ЯМР (CDC13, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 7.29 (м, ЗН), 7.04 (м, 2Н), 6.69 (с, 1 Н), 5.09 (с, 2Н), 3.54 (с, 2Н), 2.78 (т, J= 4.8, 2Н), 2.73 (т, J = 4.8, 2Н), 2.52 (с, ЗН). 13С ЯМР (CDC13, 75 МГц), δ, м.д.: 136.92, 135.18, 129.83, 128.44, 127.20, 126.07, 124.50, 1 16.72, 1 10.26, 108.67, 52.10, 51.95, 48.29, 45.26, 22.85. 4-Бензил-7-метил-2-хлор-5, 6, 7,8-тетрагидро-4Н- тиено[2 ',3 ':4,5]пирроло[3,2-с]пиридина гидрохлорид 2.5(2)·ΗΟ. Ή ЯМР (DMSO-i/6, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 10.83 (уш. с, Ш), 7.34 (м, ЗН), 7.28 (м, 1Н), 7.15 (м, 2Н), 5.28 (с, 2Н), 4.41 (уш. м, Ш), 4.16 (уш. м, Ш), 3.64 (уш. м, Ш), 3.40 (уш. м, Ш), 3.02 (уш. м, 2Н), 2.88 (с, ЗН). 8-Бензил-2, 5-диметил-5, 6, 7, 8-тетрагидро-4Н-тиено[3 ', 2 ':4,5]пирроло[3, 2- фиридин 3.5(1). Выход 70 %. LC-MS (ESI): m/z 297 (М+Н)+. Ή ЯМР (CDC13, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 7.30 (м, ЗН), 7.14 (м, 2Н), 6.56 (к, J = 0.8, Ш), 5.03 (с, 2Н), 3.68 (уш. с, 2Н), 2.86 (т, J = 5.2, 2Н), 2.80 (т, J= 5.2, 2Н), 2.56 (с, ЗН), 2.46 (д, J = 0.8, ЗН). 13С ЯМР (CDC13, 75 МГц), δ, м.д.: 135.80, 132.52, 131.62, 128.60, 128.28, 127.30, 126.68, 125.74, 1 13.54, 106.09, 51.86, 51.48, 49.28, 43.81 , 21.60, 15.71. 8-Бензил-2,5-диметил-5, б, 7,8-тетрагидро- 4Н-тиено[3 ',2 ':4,5]пирроло[3,2-с]пиридина гидрохлорид 3.5(1)·ΗΟ. Ή ЯМР (DMSO-6?6, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 10.68 (уш. с, Ш), 7.33 (м, ЗН), 7.19 (м, 2Н), 6.64 (с, Ш), 5.12 (с, 2Н), 4.40 (уш. м, 1Н), 4.16 (уш. м, 1Н), 3.65 (уш. м, Ш), 3.40 (уш. м, Ш), 3.06 (уш. м, 2Н), 2.89 (с, ЗН), 2.39 (с, ЗН). 8-Бензил-5-метил-2-хлор-5, 6, 7,8-тетрагидро-4Н- тиено[3 ',2 ':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.5(2). Выход 92 %. LC-MS (ESI): m/z 317 (М+Н)+. Ή ЯМР (CDC , 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 7.34 (м, ЗН), 7.15 (м, 2Н), 6.80 (с, 1Н), 5.01 (с, 2Н), 3.58 (с, 2Н), 2.79 (уш. с, 4Н), 2.53 (с, ЗН). 13С ЯМР (CDC13, 75 МГц), δ, м.д.: 135.36, 130.42, 129.99, 128.48, 127.62, 127.03, 123.79, 120.56, 1 15.80, 109.00, 52.16, 52.06, 49.35, 45.25, 22.88. 8-Бензил-5-метил-2-хлор-5, 6, 7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3 2 ':
4,5]пирроло[3,2-с]пиридина гидрохлорид 3.5(2)ΉΟ. 1H ЯМР (DMSO-i 6, 400 МГц), δ, м.д. (J Гц): 10.82 (уш. с. 1Н). 7.37 (м. ЗН). 7.24 (м, 2Н . 7.10 (с. Ш). 5.19 (с, 2Н), 4.42 (уш. м, Ш), 4.18 (уш. м, Ш), 3.68 (уш. м, Ш), 3.42 (уш. м, 1Н), 3.1 1 (уш. м, 2Н), 2.91 (с, ЗН).
Используя методы, описанные в примерах 4 и 5 , из соответствующих исходных соединений получают соединения 2.5(3), 2.5(4), 2.13(1), 2.14(1), 3.5(3), 3.5(4), 3.13(1), 3.14(1).
4-(3-метилбензил)-3-метил-7-бензил-5, 6, 7 ,8-тетрагидро-4Н- тиено[2 ',3 ':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.5(3), LCMS (ESI): m/z 387 (М+Н)+. Ή ЯМР (CDC , 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 2.25 (д, J = 2.88, ЗН), 2.32 (д, J = 2.88, ЗН), 2.78 (м, 1Н), 2.85 (м, 1Н), 3.08 (м, 2Н), 3.72 (м, 2Н), 3.95 (м, 2Н), 4.88 (д, J = 7.60, 2Н), 6.63 (с, 1 Н), 6.90 (м, 2Н), 7.06 (д, J = 1.51 , 1Н), 7.16 (т, J, = 7.49, J2 = 0.68, Ш), 7.22 (т, J, = 7.13, J2 = 0.50, 1Н), 7.30 (т, Ji = 7.13, J2 = 0.62, 2Н), 7.40 (т, J, = 7.23, J2 - 0.70, 2Н);
4-(6-метилпиридин-3-илметш)-6, 7,8-триметил-2-хлор-5, 6, 7,8-тетрагидро-4Н- тиено[2 ',3 ':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.5(4), LCMS (ESI): m/z 360 (М+Н)+. Ή ЯМР
(CDCb, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 1.08 (т, J, = 6.51 , J2 = 0.51 , ЗН), 1.58 (т, J = 6.68, J2 = 1.13, ЗН), 2.06 (т, J, = 13.35, J2 = 0.99, ЗН), 2.46 (т, J, = 2.88, J2 = 0.50, ЗН), 2.99 (м, Ш), 3.02 (м, 1 Н), 3.16 (т, J, = 7.93, J2 = 1.46, Ш), 3.74 (т, J, = 6.68, J2 = 0.99, 1Н), 5.08 (д, J = 13.17, 2Н), 6.50 (с, 1Н), 7.13 (т, J, = 7.75, J2 = 0.56, 2Н), 7.93 (т, J, = 2.07, J2 = 0.24, 1Н);
2, 10-диметил- 4-(пиридин-3-илметил) -4,5, 6, 7 ,8, 9-гексагидро-б,9- эпиминоциклогепта[Ъ]тиено [2, 3-d] пиррол 2.13(1) LCMS (ESI): m/z 324 (М+Н)+. Ή ЯМР (CDC13, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 1.99 (м, 2Н), 2.10 (т, J, = 13.35, J2 = 0.99, ЗН), 2.18 (м, Ш), 2.30 (м, Ш), 2.64 (т, J = 2.88, J2 = 0.90, ЗН), 3.05 ^, J = 4.60, 1Н), 3.1 1 (м, Ш), 3.30 (м, 1Н), 3.60 (м, 1Н), 5.13 (fl, J = 13.17, 2Н), 6.99 (с, Ш), 7.39 (т, J, = 7.90, J2 = 0.81 , 1Н), 7.58 (д, J= 2.05, 1Н), 8.37 (с, 1Н), 8.65 (д, J= 0.43, Ш);
9-бензш- 4-(3-фторбензил)- 2-метил-5, 6, 7,8,-тетрагидро-4Н-8,5-
(эпиминометано) тиено[3,2-Ъ]индол 2.14(1): LCMS (ESI): m/z 417 (М+Н)+. Ή ЯМР (CDC13, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 1.61 (м, Ш), 1.86 (м, 1Н), 2.45 (м, 2Н), 2.64 (т, J, = 2.88, J2 = 0.90, ЗН), 2.73(м, Ш), 3.25 (м, 1Н), 3.46 (с, Ш), 3.56 (м, 1Н), 3.76 (с, 1Н), 3.92 (м, 1Н), 5.20 (т, J = 7.60, J2 = 0.30, 2Н), 6.62 (д, J = 0.70, 2Н), 6.89 (с, 1Н), 6.95 (м, 2Н), 7.24 (м, ЗН), 7.46 (т, Ji = 2.23, J2 = 2.12, 2Н);
8-(пиридин-4-илметил)-3-метш-5-бензил-4,5, б, 7-тетрагидро-5Н- тиено[3 ',2 ':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.5(3), LCMS (ESI): m/z 31 А (М+Н)+. Ή ЯМР
(CDCb, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 2.52 (с, ЗН), 2.82 (м, 2Н), 3.10 (м, 2Н), 3.76 (т, J, = 7.60, J2 = 0.50, 2Н), 4.04 (м, Ш), 4.30 (м, 1Н), 5.08 (с, 2Н), 6.53 (с, 2Н), 6.64 (с, 1Н), 7.22 (т, J, = 7.13, J2 = 0.50, 1Н), 7.30 (T, Ji = 7.13, J2 = 1.39, 2Н), 7.38 (т, J = 7.23, J2 = 0.62, 2Н), 8.73 (с, 2Н);
8-(3-фторбензил)-4, 5, 6-триметил-2-хлор-4, 5, 6, 7-тетрагидро-5Н- тиено[3 2 ':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.5(4) LCMS (ESI): m/z 363 (М+Н)+. Ή ЯМР
(CDC13, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 1.08 (т, J, = 6.51 , J2 = 0.50, ЗН), 1.49 (т, J, = 6.68, J2 = 1.13, ЗН), 2.06 (т, J, = 13.35, J2 = 0.99, ЗН), 2.97 (м, 1Н), 3.04 (м, 1Н), 3.19 (д, J = 7.93, Ш), 4.19 (τ, Ji = 6.68, J2 = 0.99, 1H), 5.32 (τ, J = 13.17, J2 = 0.30, 2H), 6.48 (c, 1H), 6.56 (д, J = 0.70, 1 H), 6.86 (д, J = 1.71 , 1 H), 6.95 (т, J, = 1.59, J2 = 0.50, 1 H), 7.40 (т, J, = 8.12, J2 = 0.40, 1H);
9- бензил-2, 10-дгшетил-4, 5, 6, 7, 8, 9-гексагидро-4, 7- эпиминоциклогепта[Ь]тиено[3,2-0]пиррол 3.13(1) LCMS (ESI): m/z 323 (M+H)+. Ή ЯМР (CDC13, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 1.70 (м, 1H), 2.01 (м, 2H), 2.10 (д, J = 13.35, ЗН), 2.17 (м, Ш), 2.64 (т, J = 7.60, J2 = 2.88, ЗН), 3.05 (м, 1 Н), 3.1 1 (м, Ш), 3.61 (м, 1 Н), 4.22 (м, Ш), 5.28 (д, J = 7.60, 2Н), 5.85 (с, 1Н), 6.88 (м, 2Н), 7.24 (т, J = 7.13, J2 = 1.80, Ш), 7.50 (т, J, = 7.23, J2 = 0.62, 2Н);
10- бензил-8-(3-фторбензил)-2-метил-5, б, 7,8-тетрагидро-4Н-4, 7- (эпиминометано)тиено[2,3-Ь]индол 3.14(1) LCMS (ESI): m/z 417 (М+Н)+. Ή ЯМР
(CDC13, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 1.61 (м, 1Н), 1.85 (м, 1Н), 2.33 (м, 2Н), 2.64 Qi, J = 2.88, ЗН), 2.73 (м, 1Н), 3.24 (м, Ш), 3.46 (м, 1Н), 3.56 (м, 1Н), 3.90 (м, 1 Н), 4.00 (м, 1Н), 5.31 (м, 2Н), 5.96 (с, Ш), 6.40 (fl, J = 1.71 , 1Н), 6.71 (д, J = 0.70, Ш), 6.97 (т, J, = 8.12, J2 = 0.95, 1Н); 7.18 (д, J = 7.49, 1Н), 7.26 (т, J = 7.13, J2 = 0.50, ЗН); 7.49 (т, J, = 2.12, J2 = 0.70, 2Н).
Пример 6. Общий способ получения этил тетрагидро-тиено-пирроло[3,2- с]пиридин-карбоксилатов 1.6.1, в том числе 2.6.1 и 3.6.1. К 60 мг (1.5 ммоль) гидрида натрия (60% в масле, предварительно промывают гексаном) при охлаждении льдом добавляют раствор 1.0 ммоль соответствующего тиено-пирроло[3,2-с]пиридина 1.2 в 5 мл сухого ДМФА. Через 30 минут, когда выделение водорода прекращается, добавляют 1.3 ммоль замещенного фенетилбромида, продувают колбу аргоном и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 30 мин. После этого реакционную массу при 0 °С добавляют ко второй порции NaH (1.5 ммоль), перемешивают 30 минут, добавляют 1.3 ммоль замещенного 2-бромэтана, продувают колбу аргоном и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 30 мин. Операцию повторяют еще 1-3 раза до исчезновения исходного соединения 1.2 (контроль по LC-MS). Реакционную массу разбавляют 30 мл бензола, промывают дважды водой, затем рассолом, сушат Na2S0 и растворитель отгоняют в вакууме. Очистку проводят колоночной хроматографией на Si02 (элюент г ексан-ЕЮАс = 10: 1). Получают целевые продукты 1.6.1, в том числе 2.6.1 и 3.6.1. Этил 2-метил-4-(2-феншэтил)-4,5, 6,8-тетрагидро-4Н- тиено[2 ',3 ':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин-7-карбоксилат 2.6.1(1). Выход 39 %. LC-MS (ESI): m/z 369 (М+Н)+. 1H ЯМР (ДМСО , 400 МГц), 6, м.д. (J, Гц): 7.22 (м, ЗН), 7.09 (уш. м, 2Н), 6.86 (д, J = 1.2, Ш), 4.35 (с, 2Н), 4.19 (т, J = 7.0, 2Н), 4.06 (к, J = 7.2, 2Н), 3.56 (т, J = 5.4, 2Н), 2.90 (т, J = 7.0, 2Н), 2.47 (с, ЗН), 2.41 (уш. м, 2Н), 1.19 (т, J = 7.2, ЗН). Этил 4-(2-фенилэтил)-2-хлор-4, 5, 6, 8-тетрагидро-4Н-тиено[2 ', 3 ':4,5]пирроло[3, 2- с]пиридин-7-карбоксшат 2.6.1(2). Выход 62 %. LC-MS (ESI): m/z 389 (М+Н)+. Ή ЯМР (CDC13, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 7.24 (м, ЗН), 6.96 (уш. м, 2Н), 6.77 (с, 1Н), 4.49 (с, 2Н), 4.18 (к, J = 7.2, 2Н), 4.09 (T, J = 7.0, 2Н), 3.64 (уш. м, 2Н), 2.97 (T, J = 7.0, 2Н), 2.36 (уш. с, 1Н), 2.28 (уш. с, 1Н), 1.30 (т, J = 7.2, ЗН). Этил 2-метил-8-(2-фенилэтил)-4, 6, 7,8- тетрагидро-5Н-тиено[3 2 ':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин-5-карбоксилат 3.6.1(1). Выход 74 %. LC-MS (ESI): m/z 369 (М+Н)+. Ή ЯМР (CDC13, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 7.26 (м, ЗН), 7.02 (уш. м, 2Н), 6.63 (fl, J= 1.2, 1 Н), 4.55 (с, 2Н), 4.17 (к, J = 7.2, 2Н), 4.04 (T, J = 7.2, 2Н), 3.63 (уш. м, 2Н), 3.04 (т, J = 7.2, 2Н), 2.54 (с, ЗН), 2.37 (уш. с, 1Н), 2.28 (уш. с, 1 Н), 1.29 (T, J = 7.2, ЗН).
Пример 7. Общий способ получения тетрагидро-тиено-пирроло[3,2-с]пиридинов 1.6.2, в том числе 2.6.2 и 3.6.2. Растворяют в 40 мл Et20 0.6 ммоль исходного этил карбоксилата 1.6.1 и порциями присыпают 45 мг (1.2 ммоль) LiAlH4. Реакционную массу перемешивают при комнатной температуре 2 часа. После завершения реакции в реакционную массу добавляют 0.1 мл Н20 и перемешивают при комнатной температуре 15 минут. Осадок отфильтровывают и промывают эфиром. Фильтрат промывают 10 % К2СОз, сушат над Na2S04 и растворитель упаривают. Остаток промывают смесью эфир: гексан = 20 : 1 и высушивают в вакууме. Получают целевой продукт 1.6.2, в том числе 2.6.2 и 3.6.2. Гидрохлориды получают добавлением 10 % избытка 3N раствора НС1 в диоксане к раствору оснований в ацетоне. 2, 7 -Диметил-4-(2-фенилэтил)-5, 6, 7,8- тетрагидро-4Н-тиено[2 3 ':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.6(1). Выход 68 %. LC-MS (ESI): m/z 31 1 (М+Н)+. 2, 7-Диметил-4-(2-фенилэтил)-5, 6, 7,8-тетрагидро-4Н- тиено[2 ',3 ' .4,5] пирроло [3,2 -с] пиридина гидрохлорид 2.6(1)ΉΟ. Ή ЯМР (OMSO-de, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 10.83 (уш. с, 1Н), 7.27 (м, 2Н), 7.21 (м, 1Н), 7.14 (м, 2Н), 6.88 (д, J = 1.2, 1Н), 4.34 (уш. м, 1Н), 4.14 (м, ЗН), 3.56 (уш. м, Ш), 3.26 (уш. м, 1Н), 2.97 (уш. м, Ш), 2.93 (т, J = 7.2, 2Н), 2.83 (с, ЗН), 2.66 (уш. м, 1 Н), 2 (с, 77-Метш-~4-(2-фенилэтил)- 2-хлор-5, 6, 7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2 3 ':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.6(3). Выход 62 %. LC-MS (ESI): m/z 331 (М+Н)+. Ή ЯМР (CDC13, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 7.26 (м, ЗН), 7.03 (м, 2Н), 6.71 (с, 1Н), 4.08 (T, J = 7.2, 2Н), 3.49 (с, 2Н), 2.97 (T, J = 7.2, 2Н), 2.69 (T, J = 5.6, 2Н), 2.53 (т, J = 5.6, 2Н), 2.49 (с, ЗН). 7-Метил-4-(2-фенилэтил)-2-хлор-5, 6, 7,8- тетрагидро-4Н-тиено[2 ',3 ':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин гидрохлорид 2.6(3)·ΗΟ. Ή ЯМР (DMSO-</6, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 10.82 (уш. с, 1Н), 7.29 (с, Ш), 7.26 (м, 2Н), 7.20 (м, Ш), 7.14 (м, 2Н), 4.36 (уш. м, 1Н), 4.21 (уш. м, 2Н), 4.13 (уш. м, 1Н), 3.57 (уш. м, 1Н), 3.33 (уш. м, 1Н), 2.96 (уш. м, 1Н), 2.93 (т, J = 7.0, 2Н), 2.84 (с, ЗН), 2.75 (уш. м, 1Н). 2, 5- Диметш-8-(2-феншэтш)-5 , 6, 7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3 ', 2 ':4, 5]пирроло[3, 2-с]пиридин 3.6(1). Выход 97 %. LC-MS (ESI): m/z 31 1 (М+Н)+. Ή ЯМР (CDC13, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 7.28 (м, ЗН), 7.1 1 (м, 2Н), 6.61 (к, J = 1.2, Ш), 4.05 (т, J = 7.4, 2Н), 3.57 (с, 2Н), 3.06 (т, J = 7.4, 2Н), 2.69 (т, J = 5.6, 2Н), 2.54 (д, J = 1.2, ЗН), 2.53 (т, J = 5.6, 2Н), 2.50 (с, ЗН). !3С ЯМР (CDC13, 75 МГц), δ, м.д.: 138.08, 131.15, 130.90, 129.72, 128.44, 128.18, 126.22, 126.02, 1 14.10, 107.77, 52.42, 52.13, 47.24, 45.13, 35.53, 22.51 , 15.91. 2, 5-Диметш-8-(2- феншэтил)-5, 6, 7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3 2 ': 4, 5 ]пирроло[ 3, 2 -с] пиридина гидрохлорид 3.6(1) НС1. Ή ЯМР (DMSO-i , 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 10.81 (уш. с, Ш), 7.26 (м, 2Н), 7.20 (м, 1Н), 7.10 (м, 2Н), 6.65 (с, 1Н), 4.35 (уш. м, 1Н), 4.10 (м, ЗН), 3.52 (уш. м, 1Н), 3.23 (уш. м, 1Н), 2.98 (т, J = 6.8, 2Н), 2.89 (уш. м, Ш), 2.81 (с, ЗН), 2.60 (уш. м, 1Н), 2.44 (с, ЗН).
Используя методы, описанные в примерах 6 и 7, из соответствующих исходных соединений получают соединения 2.6(2), 2.6(4), 2.6(5), 2.14(2), 3.6(4).
(7-метш-4-фенетил-5, 6, 7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2 '3 ':4, 5]пирроло[3, 2- с]пиридин-2-ил)-метанол 2.6(2), LCMS (ESI): m/z 327 (М+Н)+. Ή ЯМР (CDC13, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 2.43 (м, 1 Н), 2.50 (м, Ш), 2.87 (д, J = 6.91, 2Н), 2.91 (т, J, = 13.35, J2= 0.99, ЗН), 2.97 (д, J = 17.12, 2Н), 3.63 (с, Ш), 3.70 (м, 2Н), 4.20 (д, J = 14.00, 2Н), 6.58 (м, 1Н), 6.65 (с, 1Н), 7.21 (т, J = 7.13, J2= 1.38, 1Н), 7.26 (д, J = 1.1 1 , 2Н), 7.30 (т, J, = 7.07, J2= 1.39, 2Н);
3, 5, 7-триметил-4-(2-(пиридин-3-ил)этил)-5, 6, 7 ,8-тетрагидро-4Н- тиено[2 :3 ':4, 5]пирроло[3, 2-с]пиридин 2.6(4), LCMS (ESI): m/z 326 (М+Н)+. Ή ЯМР
(CDC13, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): .10 (м, ЗН), 2.08 (м, 1Н), 2.31 (д, J = 2.88, ЗН), 2.37 (т, J = 13.35, J = 0.99, ЗН), 2.86 (м, Ш), 3.10 (д, J = 6.91, 2Н), 3.19 (т, J, = 6.60, J2= 4.20, Ш), 3.42 (м, Ш), 3.62 (м, 1Н), 3.92 (д, J = 14.00, 2Н), 6.79 (с, Ш), 7.35 (т, J, = 7.90, J2= 0.77, 1Н), 7.98 {J , J = 1.64, 1Н), 8.42 (д, = 1.60, 1Н), 8.83 (с, 1Н);
7-метил-4-(2-(пиридин-4-ил)этш)-2-хлор-5, 6, 7, 8-тетрагидро-4Н- тиено[2 ,'3 ':4, 5]пирроло[3, 2-с]пиридин 2.6(5), LCMS (ESI): m/z 332 (М+Н)+. Ή ЯМР (CDC13, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 2.41(м, 2Н), 2.50 (т, J, = 13.35, J2= 0.99, ЗН), 2.90 (м, 2H), 3.02 (м, 2Н), 3.44 (м, 1Н), 3.65 (м, 1 Н), 4.01 (д, J = 14.00, 2Н), 6.93 (с, 1Н), 7.19 (м, 2Н), 8.51 (м, 2Н);
2-хлор-9-метил-4-(2-феншэтил)-5, 6, 7 ,8-тетрагидро-4Н-8, 5- (эп минометано)тиено[3,2-Ь]индол 2.14(2): LCMS (ESI): m/z 357 (М+Н)+. Ή ЯМР (CDC13, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 1.60 (м, Ш), 1.86 (м, 1 Н), 2.38 (т, J, = 13.35, J2= 0.99, ЗН), 2.35 (м, 1Н), 2.42 (м, 1Н), 2.55 (м, 1 Н), 2.83 (д, J = 7.00, 2Н), 3.07 (м, 1Н), 3.32 (м, 1 Н), 3.55 (м, 1Н), 4.18 (д, J = 14.00, 2Н), 6.85 (д, J = 2.30, 2Н), 6.97 (с, 1 Н), 7.23 (т, J, = 7.13, J2= 1.38, 1Н), 7.29 (т, J, = 7.07, J2= 0.77, 2Н);
2,5, 7-триметш-8-(4-хлорфенетил)-4,5, 6, 7-тетрагидро-5Н- тиено[3 2 ':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.6(4), LCMS (ESI): m/z 359 (М+Н)+. Ή ЯМР
(CDC13, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 1.1 1(т, J, = 6.60, J2= 0.93, ЗН); 2.07 (м, 1Н), 2.36 (т, J, = 13.35, J2= 0.99, ЗН), 2.64 (д, У = 2.88, ЗН), 2.86 (м, 2Н), 3.19 (м, 1 Н), 3.63 (м, 1Н), 3.72 (м, 2Н), 4.22 (д, J = 14.00, 2Н), 6.12 (с, Ш), 7.15 (т, J, = 2.20, J = 0.50, 2Н); 7.26 (т, J, = 8.20, J2= 0.50, 2Н).
Пример 8. Общий способ получения хлор замещенных тетрагидро-4Я-тиено пирроло[3,2-с]пиридинов 1.6, в том числе 2.6 и 3.6. К суспензии 1.07 ммоль соединения 1.7 (синтез которых описан в последующем примере) в 2 мл ДМФА по каплям добавляют раствор 121 мкл (1.29 ммоль) РВг3 и 53.5 мкл пиридина в 0.5 мл толуола при охлаждении льдом и перемешивают 12 ч при комнатной температуре. Смесь упаривают в вакууме, к остатку добавляют измельченный лед, образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат на воздухе. Согласно данным спектров Ή ЯМР и LC-MS полученная субстанция является смесью соединения 6 и продукта его реакции элиминирования НВг с образованием двойной связи в соотношении 2 : 3. Полученное вещество используют для следующей стадии без разделения, для чего его растворяют в 20 мл АсОН, добавляют с 495 мг (7.61 ммоль) цинка и перемешивают 6 ч при 90 °С. Реакционную массу упаривают в вакууме, остаток обрабатывают 100 мл воды, добавляют 10 мл концентрированного водного аммиака и экстрагируют СН2С12. Органический экстракт промывают несколько раз водой до нейтрального значения рН, сушат над Na2S04 и упаривают в вакууме. Соединения 1.6, в том числе 2.6 и 3.6, выделяют методом ВЭЖХ. Гидрохлорид получают добавлением 10 % избытка 3N раствора НС1 в диоксане к раствору основания 1.6, в том числе 2.6 и 3.6 в ацетоне. 5- Метил-8-(2-феншэтил)-2-хлор-5, 6, 7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3 ',2 ':4,5]пирроло[3,2- с]пиридина гидрохлорид 3.6(3) НС1. Ή ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 10.58 (уш. с, Ш), 7.23 (м, ЗН), 7.10 (м, 2Н), 7.08 (с, 1 Н), 4.37 (уш. м, Ш), 4.17 (м, 2Н), 4.12 (уш. м, Ш), 3.56 (уш. м, 1Н), 3.37 (уш. м, 1Н), 2.98 (т, J = 6.8, 2Н), 2.91 (уш. м, 1Н), 2.84 (с, ЗН), 2.70 (уш. м, Ш).
По аналогичной методике были получены следующие соединения: 3.6(5), 3.14(2).
5-метил-8-(2-(пиридин-4-ил)этил)-2-хлор-4, 5, 6, 7-тетрагидро-5Н- тиено[3 ',2 ':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.6(5) LCMS (ESI): m/z 332 (М+Н)+. Ή ЯМР
(CDC13, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 2.44 (м, 1 Н), 2.50 (м, Ш), 2.83 (м, 1Н), 2.91 (т, J, = 13.35, J2= 0.99, ЗН), 3.00 (д, J = 6.91 , 2Н), 3.67(м, 2Н), 3.74 (м, Ш), 4.21 (д, J = 2.33, 2Н), 6.67 (с, Ш), 7.38 (т, J = 5.68, J2= 0.70, 2Н), 8.56 (т, J, = 5.68, J2= 0.30, 2Н);
2-хлор-10-метил-8-(2-фенилэтил)-5, 6, 7 ,8-тетрагидро-4Н-4, 7- (эпиминометано)тиено[2,3-Ь]индол 3.14(2) LCMS (ESI): m/z 357 (М+Н)+. Ή ЯМР (CDC13, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 1.60 (м, 1Н), 1.86 (м, 1Н), 2.22 (м, 2Н), 2.38 (т, J = 13.35, J2= 0.99, ЗН), 2.55 (м, 1Н), 2.67 (д, J = 6.91 , 2Н), 3.10 (т, J, = 13.20, J2= 2.57, 1Н), 3.32 (м, 1Н), 3.83 (м, 1Н), 4.37 (д, J = 14.00, 2Н), 6.54 (с, 1Н), 7.06 (д, J = 1.1 1 , 2Н), 7.25 (т, J, = 7.13, J2= 1.38, 1Н), 7.32 (т, J = 7.07, J2= 0.50, 21Н).
Пример 9. Общий способ получения тетрагидро-тиено-пирроло[3,2-с]пиридинов 1.7, в том числе 2.7 и 3.7. К раствору 1 ммоль незамещенного по пиррольному азоту тиено-пиррол о [3, 2-е] пиридина 1.1 в 5 мл ДМФА добавляют 1.1 ммоль арил- и или гетероарилоксирана и 0.414 г (2 ммоль) безводного К3Р04. Смесь перемешивают под аргоном в течение 18 ч при 60 °С (контроль по LC-MS). Реакционную массу выливают в 5% раствор NaHC03, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают в вакууме. Продукт реакции выделяют колоночной хроматографией на силикагеле (элюент гексан : ЕЮ Ас : Et3N = 2:4:0.1). Получают соответствующие тиено- пирроло[3,2-с]пиридинов 1.7, в том числе 2.7 и 3.7. Гидрохлориды получают добавлением 10 % избытка 3N раствора НС1 в диоксане к раствору оснований в ацетоне. 1-(2,5-Диметил-4,5, 6, 7-тетрагидро-8Н-тиено[3 ',2 ':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин-8-ил)-2- феншэтанол 3.7(1). Выход 61 %. LC-MS (ESI): m/z 327 (М*Н)1 Ή ЯМР (CDC13, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 7.31 (м, 5Н), 6.49 (к, J= 0.8, Ш), 4.83 (уш. с, 1Н), 4.73 (дд, J, = 8.4, J2 = 3.6, 1Н), 3.89 (дд, J, = 14.4, J2 = 8.4, 1 Н), 3.82 (дд, J, = 14.4, J2 = 3.6, 1Н), 3.30 (м, 2Н), 2.64 (м, ЗН), 2.53 (м, 1 Н), 2.52 (д, J = 0.8, ЗН), 2.32 (с, ЗН). 13С ЯМР (CDC13, 75 МГц), δ, м.д.: 141.94, 132.20, 130.87, 130.08, 127.99, 127.32, 125.83, 125.47, 1 13.87, 107.53, 72.76, 53.81, 52.18, 52.10, 44.87, 22.63, 15.87. 1-(2,5-Диметш-4,5, 6, 7-тетрагидро-8Н- тиено[3 ',2 ':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин-8-ил)-2-фенилэтанола гидрохлорид 3.7(1)·ΗΟ. Ή ЯМР (ЦМСО-de, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 10.67 (уш. с, 1 Н), 7.30 (м, 5Н), 6.63 (с, 1 Н), 5.78 (уш. с, 1Н), 4.88 (м, 1Н), 4.37 (уш. м, Ш), 4.12 (уш. м, 1Н), 3.98 (уш. м, 2Н), 3.54 (уш. м, 1Н), 3.25 (уш. м, 1Н), 2.94 (уш. м, 1Н), 2.84 (с, ЗН), 2.64 (уш. м, 1Н), 2.44 (с, ЗН). 1-(5- Метил-2-хлор-4,5, б, 7-тетрагидро-5Н-тиено[3 ',2 ':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин-8-ил)-1- фенилэтанол 3.7(2). Выход 57 %. LC-MS (ESI): m/z 347 (М+Н)+. 2-(5-Метил-2-хлор- 4,5, 6, 7-тетрагидро-5Н-тиено[3 ' ,2 ' : 4, 5] пирроло[3 ,2-с] пиридин-8-ш)-1 -фенилэтанола гидрохлорид 3.7(2) НС1. Ή ЯМР (ДМСО /6, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 10.81 (уш. с, 1 Н), 7.30 (м, 5Н), 7.05 (с, 1Н), 5.88 (д, J = 3.2, Ш), 4.90 (уш. м, 1Н), 4.37 (уш. м, 1Н), 4.12 (уш. м, 1Н), 4.03 (д, J = 6.4, 2Н), 3.55 (уш. м, 1Н), 3.30 (уш. м, 1Н), 2.95 (уш. м, Ш), 2.84 (с, ЗН), 2.70 (уш. м, 1Н).
Аналогично, исходя из соответствующих исходных веществ, были получены следующие соединения: 2.7(1), 2.7(3), 2.7(2), 2.7(4), 3.7(3), 3.7(4).
2-(2, 7-диметил-5, 6, 7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2 '3 ':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин-4- ил)-1 -фенил-этанол 2.7(1), LCMS (ESI): m/z 327 (М+Н)+. Ή ЯМР (CDC13, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 2.43 (м, 1Н), 2.50 (м, 1Н), 2.60 (т, J = 13.35, J2= 0.99, ЗН), 2.64 (д, J = 2.88, ЗН), 2.95 (м, 2Н), 3.47 (м, Ш), 3.64 (м, 2Н), 3.68 (м, 1Н), 4.00 (м, Ш), 4.75 (т, J, = 7.95, J = 4.75, Ш), 6.91 (с, 1Н), 7.22 (т, J, = 7.13, J2= 1.57, 1Н), 7.32 (т, J, = 7.14, J2= 0.69, 2Н), 7.40 (д, У= 0.67, 2Н);
2-(2,5, 7-триметил-5, 6, 7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2 3 ':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин-
4-ил)-1-(6-метилпиридин-3-ил)-этанол 2.7(3), LCMS (ESI): m/z 356 (М+Н)+. Ή ЯМР (CDC13, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 1.1 1 (т, J, = 6.60, J2= 0.93, ЗН), 2.10 (т, J, = 4.20, J2= 1.51 , 1Н), 2.35 (т, Ji = 13.35, J2= 0.99, ЗН), 2.48 (т, J, = 2.88, J = 0.70, ЗН), 2.64 (д, J= 2.88, ЗН), 2.89 (м, 1Н), 3.19 (м, Ш), 3.48 (м, 2Н), 3.61 (м, 2Н), 3.94 (м, Ш), 4.99 (т, J, = 7.95, J2= 4.75, 1Н), 6.89 (д, J= 2.33, 1Н), 7.03 (т, J, = 7.60, J2= 0.70, Ш), 7.44 (т, J, = 2.00, J2= 0.67, Ш), 8.37 (с, 1Н);
2-(7-метил-2-хлор-5, 6, 7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2 , '3 ':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин-
4-ил)-1 -фенил-этанол 2.7(2), LCMS (ESI): m/z 347 (М+Н)+. Ή ЯМР (CDC13, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 2.43 (м, Ш), 2.50 (т, J, = 13.35, J2= 0.99, 4Н), 2.97 (м, 2Н), 3.47 (м, Ш), 3.68 (м, ЗН), 3.97 (м, 1Н), 4.74 (т, J, = 7.95, J2= 2.33, 1Н), 7.10 (с, 1Н), 7.22 (т, J = 7.13, J = 1.57, Ш), 7.33 (т, J = 7.14, J2= 0.69, 2H),7.42 (т, J, = 2.20, J2= 0.67, 2H); 2-(5, 7-диметил-2-хлор-5, б, 7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2 3 ':4,5]пирроло[3,2- с]пиридин-4-ил)-1-(3-хлорфенил)-этанол 2.7(4), LCMS (ESI): m/z 395 (М+Н)+. Ή ЯМР (CDC13, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 1.1 1 (д, J= 0.93, ЗН), 2.08 (м, 1Н), 2.35 (т, J, = 13.35, J2= 0.99, ЗН), 2.89 (м, 1Н), 3.19 (м, 1Н), 3.46 (м, 1Н), 3.63 (м, 2Н), 3.70 (м, 1Н), 3.97 (д, J = 13.83, Ш), 4.68 (т, J = 7.95, J2= 2.33, Ш), 7.05 (т, J = 7.58, J2= 0.69, 1Н), 7.08 (с, 1Н), 7.22 (T, J, = 7.58, J2= 1.15, 2H), 7.36 (т, J = 2.03, J2= 0.43, Ш);
2-(2,5, 7-триметил-4,5, 6, 7-тетрагидро-5Н-тиено[3 '2 ':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин-
8-ил)-1-п-толил-этанол 3.7(3), LCMS (ESI): m/z 355 (M+H)+. Ή ЯМР (CDC13, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 1.1 1 (т, J! = 6.60, J2= 0.93, ЗН), 2.07 (м, 1Н), 2.28 (д, J= 2.88, ЗН), 2.35 (т, J, = 13.35, J2= 0.99, ЗН), 2.64 (д, J= 2.88, ЗН), 2.88 (м, 1Н), 3.19 (м, 1Н), 3.70 (м, ЗН), 3.84 (м, 1Н), 4.17 (м, 1Н), 4.64 (т, J, = 7.95, J2= 4.75, Ш), 6.16 (с, Ш), 7.22 (т, J = 7.75, J2= 0.63, 2Н), 7.55 (т, J, = 2.20, J2= 0.67, 2Н);
2-(5, 7-диметш-3-хлор-4,5, 6, 7-тетрагидро-5Н-тиено[3 2 ':4,5]пирроло[3, 2- с]пиридин-8-ил)-1-(3-хлорфенил)-этанол 3.7(4) LCMS (ESI): m/z 395 (М+Н)+. Ή ЯМР (CDC13, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 1.10 (т, J, = 6.60, J2= 0.93, ЗН), 2.05 (м, 1Н), 2.35 (т, J, = 13.35, J2= 0.99, ЗН), 2.88 (м, 1Н), 3.19 (м, 1Н), 3.70 (м, ЗН), 3.84 (м, 1 Н), 4.18 (м, 1Н), 4.58 (т, J = 7.95, J = 4.75, 1Н), 6.70 (с, Ш), 7.05 (т, J, = 7.58, J2= 0.69, Ш), 7.22 (т, J, - 7.86, J2= 1.15, Ш), 7.43 (fl, J= 0.67, 1Н), 7.56 (с, Ш).
Пример 10. Общий способ получения тетрагидро-тиено-пирроло[3,2-с]пиридинов 1.8, 1.9, в том числе 2.8, 2.9 и 3.8, 3.9. К раствору 0,79 ммоль незамещенного по пиррольному азоту тиено-пирроло[3,2-с]пиридина 1.1 в 0.9 мл ДМСО добавляют 0.08 мл 50% раствора BU4NHS04, 3.16 ммоль арилацетилена или его гетероаналога и 3.2 мл 60% раствора КОН. Реакцию проводят в герметичной пробирке в атмосфере аргона в течение 18 ч при температуре 80°С. Полноту протекания реакции контролируют методом LC-MS. Реакционную массу разбавляют дихлорметаном, промывают водой, сушат над Na2S04 и растворитель отгоняют на роторном испарителе. Продукты реакции выделяют колоночной хроматографией на силикагеле (элюент гексан : ЕЮ Ас : Et3N = 3: 1 :0.1). Получают соответствующие тиено-пирроло[3,2-с]пиридины 1.8, 1.9, в том числе 2.8, 2.9 и 3.8, 3.9.
2, 5-Диметил-8-[(Е)-2-феншвинш]-5, 6, 7, 8-тетрагидро-4Н- тиено[3 ',2 ':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.8(1). Выход 36 мг (15 %). LC-MS (ESI): m/z 309 (М+Н)+. Ή ЯМР (CDC13, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 7.42 (м, 2Н), 7.37 (м, 2Н), 7.33 (д, J = 14.4, 1H), 7.26 (м, lH), 6.88 (c, 1H), 6.44 (д, J = 14.4, 1H), 3.58 (с, 2H), 2.93 (т, J = 5.2, 2H), 2.85 (T, J = 5.2, 2H), 2.55 (c, 3H). 13C ЯМР (CDC13, 75 МГц), δ, м.д.: 135.39, 130.51, 128.43, 126.62, 126.15, 126.07, 125.31 , 122.68, 122.08, 1 15.47, 1 13.68, 1 1 1.32, 51.76, 51.75, 45.1 1 , 22.76.
2,5-Диметил-8-[(2)-2-фенилвинил]-5, 6, 7,8-тетрагидро-4Н- тиено[3 2 ':4,5]пирроло[3,2-с]пиридш 3.9(1). Выход 157 мг (65 %). LC-MS (ESI): m/z 309 (М+Н)+. Ή ЯМР (CDC13, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 7.24 (м, ЗН), 7.1 1 (м, 2Н), 6.76 (с, 1Н), 6.68 (д, J = 8.8, 1Н), 6.34 (д, J = 8.8, 1Н), 3.57 (с, 2Н), 2.76 (м, 4Н), 2.52 (с, ЗН).
По аналогичной методике из соответствующих замещенных исходных соединений аналогично получают следующие вещества: 2.8(1), 2.9(1), 2.8(3), 2.9(3), 2.8(2), 2.9(2), 2.8(4), 2.9(4), 3.8(3), 3.9(3), 3.8(2), 3.9(2), 3.8(4), 3.9(4).
(Е)-2, 7-диметил-4-(стирил)-5, 6, 7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2 '3 ':4,5]пирроло[3,2- cJnupuduH 2.8(1), LCMS (ESI): m/z 309 (М+Н)+. Ή ЯМР (CDC13, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 2.36 (м, 1Н), 2.46 (м, 1 Н), 2.50 (т, J, = 13.35, J2 = 0.99, ЗН), 2.64 (т, J, = 2.88, J2 = 0.90, ЗН), 3.1 1 (м, 1Н), 3.19 (м, 1 Н), 3.39 (м, 1Н), 3.56 (м, 1Н), 6.15 (т, J, = 14.1 1 , J2 = 0.70, 1Н), 6.59 (с, 1Н), 7.03 (м, 2Н), 7.30 (м, 2Н), 7.37 (n, J = 14.1 1, 1Н), 7.51 (т, J = 7.32, J2 = 1.69, 1Н);
(Z)-2, 7-диметил-4-(стирил)-5, 6, 7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2 3 ':4,5]пирроло[3,2- иридин 2.9(1), LCMS (ESI): m/z 309 (М+Н)+. Ή ЯМР (CDC13, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 2.36 (м, 1Н), 2.44 (м, 1Н), 2.50 (т, J, = 13.35, J2 = 0.99, ЗН), 2.64 (т, J\ = 2.88, J2 = 0.90, ЗН), 3.08 (м, 1Н), 3.18 (м, Ш), 3.39 (м, Ш), 3.56 (м, Ш), 6.59 (д, J = 0.90, Ш), 6.66 (т, J, = 9.54, J2 = 0.33, 1Н), 7.1 1 (fl, J= 9.54, 1Н), 7.28 (м, 5Н);
(Е)-2-метж-7-этил-4-(3-фторстирил)-5,6, 7,8-тетрагидро-4Н- тиено[2 :3 ':4,5]пирроло[3,2-с]пиридш 2.8(3), LCMS (ESI): m/z 341 (М+Н)+. Ή ЯМР
(CDC13, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 1.32 (т, J, = 7.21 , J2 = 2.88, ЗН), 2.55 (м, ЗН), 2.64 (т, J, = 2.88, J2 = 0.90, ЗН), 2.81 (м, Ш), 3.03 (м, 1Н), 3.12 (м, 1Н), 3.55 (м, Ш), 3.79 (м, Ш), 6.35 (т, J, = 14.1 1 , J2 = 0.70, 1Ή), 6.70 (с, 1Н), 6.91 (д, J = 2.40, 1Н); 7.01 (т, J, = 7.80, J2 = 0/63, ЗН), 7.37 (д, У = 14.1 1 , 1Н);
(2)-2-метш-7-этил-4-(3-фторстирил)-5, 6, 7 ,8-тетрагидро-4Н- тиено[2 :3 ':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.9(3), LCMS (ESI): m/z 341 (М+Н)+. Ή ЯМР (CDC13, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 1.32 (т, J = 7.21 , J2 = 2.88, ЗН), 2.55 (м, ЗН), 2.64 (т, J, = 2.88, J2 = 0.90, 3H), 2.81 (м, Ш), 3.03 (м, 1Н), 3.12 (м, Ш), 3.55 (м, 1Н), 3.79 (м, Ш), 5.68 (с, Ш),
Figure imgf000057_0001
Ш), 6.93 (м, Ш), 7.01 (м, ЗН), 7.11 (д, J =9.54, Ш);
(Е)-7-метш-4-(стирш)-2-хлор-5, 6, 7,8-тетрагидро-4Н- тиено[2,'3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.8(2), LCMS (ESI): m/z 329 (М+Н)+. Ή ЯМР
(CDC13, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 2.35 (м, 1Н), 2.42 (м, 1Н), 2.54 (т, J, = 13.35, J2 = 0.99, ЗН), 3.08 (м, Ш), 3.20 (м, 1Н), 3.41 (м, 1Н), 3.56 (м, Ш), 6.15 (т, J, = 14.11, J2 = 0.70, 1Н), 6.79 (с, Ш), 7.05 (д,У= 7.43, 2Н), 7.28 (м, 2Н), 7.35 (д, = 14.11, 1Н), 7.51 (т, J = 7.32, J2 = 1.69, 1Н);
(2)-7-метж-4-(стирш)-2-хлор-5, 6, 7,8-тетрагидро-4Н- тиено[2:3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.9(2), LCMS (ESI): m/z 329 (М+Н)+. Ή ЯМР
(CDC13, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 2.36 (м, 1Н), 2.45 (м, Ш), 2.50 (т, J = 13.35, J2 = 0.99, ЗН), 3.11 (м, 1Н), 3.19 (м, 1Н), 3.39 (м, 1Н), 3.60 (м, 1Н), 6.60 (с, 1Н), 6.68 ^,J=9.54, Ш), 7.11 (д, J= 9.54, 1Н), 7.26 (м, 5Н);
(Е)- 7-метил-4-(3-метилстирил)-2-хлор-5, 6, 7, 8-тетрагидро-4Н- тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.8(4), LCMS (ESI): m/z 343 (М+Н)+. Ή ЯМР
(CDC13, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 2.28 (м, 1Н), 2.38 (т, J, = 2.88, J2 = 0.35, ЗН), 2.44 (м, 1Н), 2.50 (т, J = 13.35, J2 = 0.99, ЗН), 3.11 (м, 1Н), 3.22 (м, Ш), 3.40 (м, 1Н), 3.60 (м, Ш), 6.16 (T,J, = 14.11,J2 = 0.21, 1Н), 6.60 (с, 1Н), 7.01 (м, ЗН),7.17 (д, J= 1.97, Ш), 7.33 (д,У- 14.11, Ш);
()-7-метш-4-(3-метилстирш)-2-хлор-5,6, 7,8-тетрагидро-4Н- тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.9(4), LCMS (ESI): m/z 343 (М+Н)+. Ή ЯМР
(CDC13, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 2.28 (м, 1Н), 2.38 (т, Ji = 2.88, J2 = 0.35, ЗН), 2.42 (м, 1Н), 2.50 (т, J, = 13.35, J2 = 0.99, ЗН), 3.09 (м, 1Н), 3.20 (м, 1Н), 3.41 (м, 1Н), 3.60 (м, 1Н), 6.67 (т, J, = 9.54, J2 = 0.33, Ш), 6.79 (с, 1Н), 6.95 (м, 1Н),7.00 (д, J = 7.30, 1Н), 7.02 (м, Ш), 7.11 (д, J = 9.54 Н), 7.17 (д, J = 7.60, 1 Н);
(Е)-2-метил-5-этш-8-(пиридин-3-илвинил)-4, 5, 6, 7-тетрагидро-5Н- тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.8(3), LCMS (ESI): m/z 341 (М+Н)+. Ή ЯМР
(CDC13, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 1.30 (т, J, = 7.21, J2 = 2.88, ЗН), 2.55 (т, J, = 12.34, J2 = 0.99, ЗН), 2.64 (д, J= 2.88, ЗН), 2.80 (м, 1Н), 3.03 (м, 1Н), 3.12 (м, 1Н), 3.80 (м, Ш), 4.06 (м, Ш), 6.04 (т, Ji = 14.11,J2 = 0.70, Ш), 6.25 (с, 1Н), 7.19 (д, = 14.11, 1Н), 7.33 (т, J, = 7.92, J2 = 0.80, 1Н), 8.07 (fl,J= 1.90, 1Н), 8.74 (д,У= 1.33, Ш), 8.99 (с, 1Н); (2)-2-метил-5 этил-8-( пиридин- 3-швинил) -4, 5, 6, '-тетрагидро-5Н- тиено[3 :2 ':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.9(3), LCMS (ESI): m/z 341 (М+Н)+. Ή ЯМР
(CDC13, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 1.30 (т, J, = 7.21 , J2 - 2.88, ЗН), 2.52 (м, 1Н), 2.55 (т, J, = 12.34, J2 = 0.99, 2Н), 2.80 (м, 1Н), 3.04 (м, 1Н), 3.12 (м, Ш), 3.82 (м, 1Н), 4.09 (м, 1Н), 6.50 (T, Ji = 9.54, J2 = 0.43, 1Н), 6.77 (с, Ш), 6.98 (fl, J = 9.54, 1Н), 7.14 (т, J\ = 5.80, J2 = 0.80, Ш), 8.27 (n, J = 7.92, 1 H), 8.56 (д, J = 5.08, 1H), 8.94 (c, 1H);
(Е)-5-метил-8-стирил-2-хлор-4,5, 6, 7-тетрагидро-5Н-тиено[3 '2 ':4,5]пирроло[3,2- с]пиридин 3.8(2), LCMS (ESI): m/z 329 (M+H)+. Ή ЯМР (CDC13, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 2.35 (м, 1Н), 2.43 (м, 1Н), 2.92 (т, J, = 13.35, J2 = 0.99, ЗН), 3.1 1 (м, 1Н), 3.20 (м, Ш), 3.60 (м, 1Н), 3.70 (м, 1Н), 6.14 (fl, J = 14.1 1 , Ш), 6.77 (с, 1H), 7.03 (т, J, = 7.43, J2 = 0.57, 2H), 7.14 (д, J= 14.1 1 , 1H), 7.52 (т, J, = 7.32, J2 = 1.69, 3H);
(2)-5-метил-8-(стирил)-2-хлор-4,5, 6, 7-тетрагидро-5Н- тиено[3 ,'2 ':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.9(2), LCMS (ESI): m/z 329 (M+H)+. Ή ЯМР
(CDC13, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 2.36 (м, 1Н), 2.43 (м, 1 Н), 2.92 (т, J = 13.35, J2 = 0.99, ЗН), 3.1 1 (м, Ш), 3.20 (м, 1Н), 3.60 (м, 1Н), 3.70 (м, Ш), 6.55 (т, J, = 9.54, J2 = 0.33, Ш), 6.77 (с, 1Н), 6.84 (д, J = 9.54, Ш), 7.24 (м, ЗН), 7.47 (м, 2Н);
(Е)-5-метил-8-(3-метилстирил)-2-хлор-4,5, 6, 7-тетрагидро-5Н- тиено[3 :2 ':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.8(4) LCMS (ESI): m/z 343 (М+Н)+. Ή ЯМР
(CDC13, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 2.32 (м, 1Н), 2.37 (т, J =2.88, J2 = 0.35, ЗН), 2.43 (м, 1Н), 2.92 (т, J = 13.35, J2 = 0.99, ЗН), 3.12 (м, 1Н), 3.22 (м, 1Н), 3.61 (м, 1Н), 3.70 (м, 1Н), 6.14 (т, J = 14.1 1 , J2 = 0.70, Ш), 6.77 (с, Ш), 6.99 (м, 2Н), l. \ 6 {jx, J = 14.1 1 , 1Н), 7.23 (с, Ш), 7.37 (т, J, = 7.60, J2 = 0.70, Ш);
( )-5-метил-8-(3-метилстирил)-2-хлор-4, 5, б, 7-тетрагидро-5Н- тиено[3 :2 ':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.9(4) LCMS (ESI): m/z 343 (М+Н)+. Ή ЯМР
(CDCi
Figure imgf000058_0001
2.91 (т, J = 13.35, J2 = 0.99, ЗН), 3.1 1 (м, 1Н), 3.32 (м, Ш), 3.60 (м, 1Н), 3.70 (м, 1Н), 6.54 (т, J, = 9.54, J2 = 0.33, Ш), 6.76 (с, Ш), 6.81 ^, J = 9.54, Ш), 6.95 ^, J = 7.60, Ш), 7.30 (д, J= 7.60, 1Н), 7.22 (с, 1Н), 7.37 (т, J= 7.60, Ш).
Пример 11. Общий способ получения тетрагидро-тиено-пирроло[3,2-с]пиридинов 1.10, в том числе 2.10 и 3.10. В коническую колбу, герметично закрытую резиновой пробкой, помещают 2 ммоль незамещенного по пиррольному азоту тиено-пирроло[3,2- ^ с]пиридина 1.1, 15 мл толуола, 50 мг (0,2 ммоль) медного купороса, 0.4 ммоль 1 ,10- фенантролина, колбу продувают аргоном и вводят шприцем под аргоном 2,2 ммоль раствора 3-(бромэтинил)пиридина 7 в 5,0 мл толуола. Смесь энергично перемешивают при 80-85°С до полного исчезновения исходного тиено-пирроло[3,2-с]пиридина (LCMS контроль, 12-24 ч). После завершения реакции смесь обрабатывают 10% раствором К2СО3, фильтруют, экстрагируют бензолом и сушат над Na2S04. Растворитель упаривают на роторном испарителе, остаток хроматографируют на силикагеле, импрегнированном триэтиламином (элюент - гексан - хлороформ - триэтиламин 5 : 4 : 1). Получают, например, соединение 2.10(1) с выходом 68%; 2, 7-диметш-4-фенилэтинил-5, 6, 7,8- тетрагидро-4Н-тиено[2 ',3 ':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.10(1), LCMS (ESI): m/z 307
(М+Н)+. Ή ЯМР (CDC13, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 2.43 (м, Ш), 2.50 (т, J, = 13.35, J2 = 0.99, 4Н), 2.92 (м, Ш), 3.01 (м, 1Н), 3.50 (м, Ш), 3.64 (м, Ш), 6.76 (с, Ш), 7.24 (т, J, = 7.13, J2 = 1.36, 1Н), 7.37 (т, J, = 7.73, J2 = 0.63, 2Н), 7.48 (т, J, = 1.76, J2 = 0.63, 2Н);
По аналогичной методике были получены следующие соединения: 2.10(2), 2.10(3), 3.10(1), 3.10(2), 3.10(3).
7-метип-4-фенилэтинил-2-хлор-5, 6, 7 ,8-тетрагидро-4Н- тиено[2 3 ':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.10(2), LCMS (ESI): m/z 327 (М+Н)+. Ή ЯМР
(CDCI3, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 2.43 (м, 1Н),2.50 (т, J, = 13.35, J2 - 0.99, 4Н), 2.92 (м, 1Н), 3.01 (м, 1Н), 3.50 (м, Ш), 3.64 (м, 1Н), 6.85 (с, 1Н), 7.24 (т, J, = 7.13, J2 = 1.36, 1Н), 7.37 (т, J, = 7.73, J2 = 0.63, 2Н), 7.48 (т, J = 1.76, J2 = 0.63, 2Н);
б, 7,8-триметил-4-(3-фторфенил)этинил-2-хлор-5, б, 7,8-тетрагидро-4Н- тиено[2 3 ':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.10(3), LCMS (ESI): m/z 373 (М+Н)+. Ή ЯМР
(CDC13, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 1.08 (т, J, = 6.51, J2 = 1.13, ЗН), 1.59 (т, J, = 6.68, J2 = 1.13, ЗН), 2.05 (т, J, = 13.35, J2 = 0.99, ЗН), 2.92 (м, Ш), 2.97 (м, 1Н), 3.16 (т, J, = 7.93, J2 = 1.46, 1Н), 3.75 (т, J = 6.68, J2 = 0.99, Ш), 6.85 (д, = 1.59, Ш), 6.87 (с, 1Н), 7.30 (м, ЗН);
2, 5-диметш-8-фенжэтинш-4, 5 , 6, 7-тетрагидро-5 Н-тиено [3 2 ':4,5]пирроло[3,2- иридин 3.10(1), LCMS (ESI): m/z 307 (М+Н)+. Ή ЯМР (CDC13, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 2.42 (м, Ш), 2.50 (м, 1Н), 2.64 (д, J= 2.88, ЗН), 2.92 (т, J, = 13.35, J2 = 0.99, ЗН), 3.30 (м, 2Н), 3.65 (м, 1Н), 3.77 (м, Ш), 6.14 (с, 1Н), 7.26 (т, J, = 7.13, J2 = 1.36, 1Н), 7.39 (д, У = 7.73, 2Н), 7.68 (fl, J= 1.36, ЗН); 5-метил-8-феншэтинил-2-хлор-4, 5, 6, 7-тетрагидро-5Н- тиено[3 2 ':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.10(2), LCMS (ESI): m/z 327 (М+Н)+. Ή ЯМР
(CDC13, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 2.43 (м, 1Н), 2.50 (м, 1Н), 2.89 (м, 1Н), 2.92 (т, J, = 13.35, J2 = 0.99, ЗН), 3.03 (м, 2Н), 3.68 (м, 1Н), 3.77 (м, 1Н), 6.69 (с, 1Н), 7.26 (т, J, = 7.13, J2 = 1.36, Ш), 7.38 (a, J= 7.73, 2Н), 7.67 (д, У= 1.36, ЗН);
4, 5, 6-триметил-8-[ (З-фторфенж)этинил ]-2-хлор-4, 5, б, 7-тетрагидро-5Н- тиено[3 ',2 ':4,5]п рроло[3,2-с]пиридин 3.10(3) LCMS (ESI): m/z 373 (М+Н)+. Ή ЯМР
(CDC13, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 1.08 (т, J, = 1.13, J2 = 0.50, ЗН), 1.49 (т, J, = 6.68, J2 = 1.13, ЗН), 2.06 (т, J = 13.35, J2 = 0.99, ЗН), 2.92 (м, 1Н), 3.00 (м, Ш), 3.16 (д, J = 7.93, 1Н); 4.21 (т, J, = 6.68, J2 = 0.99, Ш), 6.51 (с, Ш), 6.85 (д, = 1.59, 1Н); 7.32 (м, Ш), 7.46 (т, J, = 10.70, J2 = 1.59, 2Н).
Пример 12. Общий способ получения тетрагидро-тиено-пирроло[3,2-с]пиридинов 1.11, в том числе 2.11 и 3.11. Тетрагидро-тиено-пирроло[3,2-с]пиридины 1.11, в том числе 2.11 и 3.11 синтезируют по методике, описанной в примере 3, при действии соответствующих циннамил хлоридов или бромидов или их гетероаналогов на незамещенные по пиррольному азоту тиено-пирроло[3,2-с]пиридина 1.1. С выходом 92% получают 2-метил-7-(3-фторбензил)-4-циннамил-5, 6, 7,8-тетрагидро-4Н- тиено[2 :3 ':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.11(1) LCMS (ESI): m/z 417 (М+Н)+. Ή ЯМР
(CDC13, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 2.64 (т, J, = 2.88, J2 - 0.90, ЗН), 2.75 (м, 1Н), 2.85 (м, 1Н), 2.97 (м, 1Н), 3.05 (м, Ш), 3.58 (м, 1Н), 3.65 (м, 1Н), 3.74 (м, 1 Н), 3.97 (м, 1Н), 4.49 (с, 2Н), 5.97 (т, J = 15.91, J2 = 0.70, 1Н), 6.26 (fl, J = 4.00, 1Н); 6.86 (м, 2Н), 6.95 (с, 1Н), 7.10 (д, J= 0.70, 2Н), 7.28 (д, J= 1.88, 2Н); 7.39 (т, J, = 7.43, J2 = 0.57, ЗН);
Аналогично были получены соединения 2.11(2), 2.11(3), 2.11(4), 2.11(5), 3.11(1), 3.11(2), 3.11(3), 3.11(4), 3.11(5).
(Е)-3, 7-диметил-4-[3-(п-толш)аллил]-5, 6, 7 ,8-тетрагидро-4Н-
--тиено[2 ЗН,У]Шррол ,2-с]пиридин 2.11(2): LCMS-(ESI): m/z 337 (М+Н)+. Ή ЯМР
(CDC13, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 2.32 (д, J = 2.88, ЗН), 2.43 (м, 1Н), 2.50 (т, J, = 13.35, J2 = 0.99, 4Н), 2.90 (м, 1Н), 2.98 (м, 1 Н), 3.46 (м, Ш), 3.67 (м, Ш), 4.42 (с, 2Н), 5.97 (т, J, = 15.91 , J2 = 1.27, Ш), 6.26 (д, J = 4.00, 1 Н), 6.75 (с, Ш), 7.07 (т, J, = 8.26, J2 = 0.77, 2Н), 7.36 (т, Ji = 2.00, J2 = 0.77, 2Н); ^
(E)-2, 7-диметш-4-[3-(3-хлорфенил)аллш]-5, 6, 7,8-тетрагидро-4Н- тиено[2 ',3 ':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.11(3): LCMS (ESI): m/z 357 (M+H)+. Ή ЯМР
(CDCb, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 2.43 (м, Ш), 2.50 (т, J, = 13.35, J2 = 0.99, 4H), 2.92 (м, 1Н), 2.97 (м, 1Н), 3.46 (м, 1Н), 3.64 (м, Ш), 4.49 (с, 2Н), 6.25 (д, J = 4.00, 1Н), 6.59 (т, J, = 15.91 , J2 = 0.70, Ш), 6.93 (т, J, = 8.00, J2 = 0.63, 1Н), 6.99 (с, Ш), 7.39 (т, J, = 2.20, J2 = 1.20, 1Н), 7.69 (д, У = 2.36, Ш), 7.98 (с, Ш);
(Е)-7-метил-4-[3-(м-толш)аллил]-3-хлор-5, 6, 7 ,8-тетрагидро-4Н- тиено[2 3 ':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.11(4): LCMS (ESI): m/z 357 (М+Н)+. Ή ЯМР
(CDC13, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 2.31 (д, J= 2.88, ЗН), 2.43 (м, 1Н), 2.50 (т, J = 13.35, J2 = 0.99, 4Н), 2.92 (м, 1Н), 2.99 (м, 1 Н), 3.47 (м, 1Н), 3.67 (м, 1Н), 4.45 (с, 2Н), 6.24 (д, J = 4.00, Ш), 6.54 (т, J = 15.91 , J2 = 0.33, 1Н), 6.63 (с, Ш), 6.97 (a, J = 1.92, 1Н), 7.1 1 (д, У = 1.97, 2Н), 7.22 (с, 1Н);
(Е)-7-метил-4-[3-(п-толил)аллш]-2-хлор-5, 6, 7 ,8-тетрагидро-4Н- тиено[2 ',3 ':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.11(5): LCMS (ESI): m/z 357 (М+Н)+. Ή ЯМР
(CDC13, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 2.33 (д, J = 2.88, ЗН), 2.43 (м, Ш), 2.50 (т, J, = 13.35, J2 = 0.99, 4Н), 2.92 (м, Ш), 2.99 (м, 1Н), 3.46 (м, Ш), 3.67 (м, Ш), 4.49 (с, 2Н), 5.98 (т, J, = 15.91, J2 = 0.35, 1Н), 6.25 (д, J = 4.00, 1Н), 7.07 (т, J, = 2.23, J2 = 0.77, 2Н), 7.14 (с, 1Н), 7.38 (fl, J= 2.00, 2H);
(2-метил-5-(3-фторбензил)-8-циннамил-4, 5, 6, 7-тетрагидро-5Н- тиено[3 ',2 ':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.11(1): LCMS (ESI): m/z 417 (М+Н)+. Ή ЯМР
(CDC13, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 2.64 (д, J = 2.88, ЗН), 2.76(м, 1Н), 2.85 (м, 1Н), 2.96 (м, Ш), 3.06 (м, 1Н), 3.60 (м, 2Н), 4.00 (м, 1Н), 4.26 (м, 1 Н), 4.56 (с, 2Н), 6.12 (д, J = 4.00, Ш), 6.23 (с, 1Н), 6.30 (т, J = 15.91 , J2 = 0.70, 1Н), 6.88 (т, J, = 8.12, J2 = 0.50, 1Н), 7.10 (д, J = 7.49, 1Н), 7.29 (т, Ji = 7.43, J2 = 1.88, 2Н), 7.37 (м, ЗН);
(2, 5-диметш-8-[3-(п-толил)аллж] -4, 5, 6, 7-тетрагидро-5Н- тиено[3 2 ':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.11(2) LCMS (ESI): m/z 337 (М+Н)+. Ή ЯМР
(CDC13, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 2.33 (д, J = 2.88, ЗН), 2.43 (м, Ш), 2.50 (м, 1Н), 2.64 (д, J = 2.88, ЗН), 2.89(м, 1Н), 2.91 (д, J = 13.35, ЗН), 2.99 (м, Ш), 3.68 (м, 1Н), 3.77 (м, 1Н), 4.56 (с, 2Н), 6.12 (д, J = 1.20, 2Н), 6.30 (т, J = 15.91 , J2 = 0.70, 1Н), 7.07 (т, J, - 8.26, J2 = 0.77, 2H), 7.36 (т, J = 8.26, J2 = 0.32, 2H); (2, 5-диметш-8-[3-(3-хлорфенил)аллил]-4,5, 6, 7 -тетрагидро-5 H- тиено[3 ',2 ':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.11(3): LCMS (ESI): m/z 357 (М+Н)+. Ή ЯМР
(CDC13, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 2.42 (м, 1 Н), 2.49 (м, 1Н), 2.65 (д, J = 2.88, ЗН), 2.87 (м, Ш), 2.93 (т, J = 13.35, J2 = 0.99, ЗН), 2.97 (м, 1Н), 3.64 (м, Ш), 3.73 (м, 1Н), 4.56 (т, J = 4.00, J2 = 1.27, 2Н), 6.13 (д, У = 1.20, Ш), 6.15 (д, У = 4.1 1 , 1 Н), 6.57 (т, J, = 15.91 , J2 = 0.70, Ш), 6.95 (т, J, = 8.00, J2 = 0.63, 1Н), 7.38 (T, J, = 2.20, J2 - 1.20, 1 Н), 7.69 (д, J = 2.36, 1 Н), 7.98 (с, 1Н);
(Е)-5-метш-8-[(3-м-толж)аллил]-3-хлор-4, 5, б, 7 -тетрагидро-5 Н- тиено[3 ,'2 ':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.11(4): LCMS (ESI): m/z 357 (М+Н)+. Ή ЯМР
(CDC13, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 2.31 (д, J= 2.88, ЗН), 2.42 (м, 1Н), 2.50 (м, Ш), 2.95 (т, J, = 13.35, J2 = 0.99, 5Н), 3.63 (м, Ш), 3.74 (м, Ш), 4.56 (с, 2Н), 6.10 (д, J = 4.00, 1Н), 6.55 (т, Ji = 15.91 , J2 = 0.70, 1Н), 6.63 (с, 1Н), 6.97 (fl, J= 1.92, Ш), 7.10 (м, 2Н), 7.24 (с, Ш);
(Е)-5-метш-8-[3-(б-метилпиридин-3-ил)аллил ]-2-хлор-4, 5, 6, 7 -тетрагидро-5 Н- тиено[3 2 ':4, 5]пирроло[3, 2-е] пиридин 3.11(5): LCMS (ESI): m/z 358 (М+Н)+. Ή ЯМР
(CDC13, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 2.42 (м, 1Н), 2.47 (м, 1Н), 2.51 (д, J = 2.88, ЗН), 2.92 (т, J, = 13.35, J2 = 0.99, 4Н), 3.00 (м, 1Н), 3.65 (м, Ш), 3.74 (м, 1Н), 4.56 (с, 2Н), 6.18 (с, 2Н), 6.67 (с, Ш), 6.77 (T, J, = 15.91 , J2 = 0.70, Ш), 7.12 (т, J, = 8.10, J2 = 0.50, 1 H), 7.86 (д, J = 2.00, 1H), 8.78 (c, 1H).
Пример 13. Общий способ получения тетрагидро-тиено-пирроло[3,2-с]пиридинов 1.12, в том числе 2.12 и 3.12. Соединение 1.1 (3.03 ммоль) растворяют в сухом ДМФА (8 мл) и при перемешивании добавляют NaH (4.55 ммоль); через 30 минут к полученной смеси прибавляют соответствующий арил или гетарил пропил галогенид (3.5 ммоль). Реакционную массу перемешивают при комнатной температуре, контроль за ходом реакции осуществляют методом LCMS. При необходимости добавление NaH и алкилирующего агента повторяют до тех пор, пока не израсходуется соединение 1.1. По окончании реакции смесь выливают в воду, экстрагируют этилацетатом, экстракт промывают водой, сушат над Na2S04. Растворитель отгоняют, продукт реакции выделяют методом колоночной хроматографии. Выход 35-48%. Получают: 2, 7-диметил-
4-(3-фенилпропил)-5, б, 7 ,8-тетрагидро-4Н-тиено[2 3 ': 4, 5] пирроло [3 ,2-с] пиридин 2.12(1):
LCMS (ESI): m/z 325 (М+Н)+. Ή ЯМР (CDC13, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 2.08 (д, J = 6.50, 2Н), 2.42 (м, 1Н), 2.50 (т, J, = 13.35, J2 = 0.99, 4Н), 2.64 (т, J, - 13.50, J2 = 7.07, 5Н), 2.89 ,
61
(м, 1Н), 2.96 (м, Ш), 3.46 (м, Ш), 3.67 (м, 1Н), 3.72 (д, J = 14.00, 2Н), 6.85 (с, 1Н), 7.14 (м, 5Н);
Аналогично были получены соединения 2.12(3), 2.12(4), 2.12(2), 2.12(5), 2.12(6), 3.12(1), 3.12(3), 3.12(4), 3.12(2), 3.12(5), 3.12(6).
3, 7-диметил-4-[3-(6-метшпиридин-3-ш)пропил)] -5 , 6, 7,8-тетрагидро-4Н- тиено[2 3 ':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.12(3) LCMS (ESI): m/z 340 (М+Н)+. Ή ЯМР
(CDC13, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 2.06 (д, J = 6.50, 2Н), 2.32 (д, J = 2.88, ЗН), 2.44 (м, 1 Н), 2.50 (м, 7Н), 2.66 (т, Ji = 13.47, J2 = 7.07, 2Н), 2.89 (м, 1Н), 2.97 (м, Ш), 3.47 (м, 1Н), 3.65 (м, 1Н), 3.66 (д, J = 14.00, 2Н), 6.70 (с, Ш), 7.08 (т, J, = 8.10, J2 = 0.77, Ш), 7.18 (д, J = 2.03, 1Н), 8.22 (с, Ш);
2, 6, 7, 8-тетраметил-4-[3-(3-хлорфенж)пропж ]-5, 6, 7, 8-тетрагидро-4Н- тиено[2 ',3 ':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.12(4): LCMS (ESI): m/z 387 (М+Н)+. Ή ЯМР
(CDC13, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 1.09 (с, 1Н), 1.59 (т, J, = 6.68, J2 = 1.13, ЗН), 2.07 (м, 5Н), 2.62 (м, 5Н), 2.90 (м, Ш), 2.94 (м, Ш), 3.16 (т, J = 7.93, J2 = 1.51 , 1 Н), 3.74 (м, Ш), 3.82 (fl, J = 14.00, 2H), 6.88 (с, 1Н), 7.04 (т, Ji = 7.86, J2 = 0.43, 2Н), 7.1 1 (д, У = 1.96, Ш), 7.24 (fl, J= 2.00, 1H);
7-метил-4-(3-феншпропш)-2-хлор-5, б, 7, 8-тетрагидро-4Н- тиено[2 ',3 ':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.12(2): LCMS (ESI): m/z 345 (M+H)+. Ή ЯМР
(CDC13, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 2.08 (д, J= 6.50, 2Н), 2.43 (м, 1Н), 2.50 (м, 4Н), 2.64 (т, J, = 13.50, J2 = 7.07, 2Н), 2.90 (м, Ш), 2.97 (м, 1Н), 3.46 (м, Ш), 3.65 (м, Ш), 3.72 (д, J = 14.00, 2Н), 7.05 (с, Ш), 7.14 (м, 5Н);
7-метш-4-[3-(6-метшпиридин-3-ш)пропш]-3-хлор-5, 6, 7 ,8-тетрагидро-4Н- тиено[2 ,'3 ':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.12(5) LCMS (ESI): m/z 360 (М+Н)+. Ή ЯМР
(CDC13, 400 МГц), 6, м.д. (J, Гц): 2.04 (д, J = 6.50, 2Н), 2.45 (м, 4Н), 2.50 (м, 4Н), 2.66 (т, J, = 13.47, J2 = 7.07, 2Н), 2.89 (м, Ш), 2.96 (м, 1Н), 3.46 (м, 1 Н), 3.65 (м, Ш), 3.67 (д, J = 14.00, 2Н), 6.58 (с, 1Н), 7.07 (T, J, = 8.10, J2 = 0.77, 1Н), 7.18 (д, J = 1.90, Ш), 8.22 (с, 1H);
7-метш-4-[3-(3-фторфенш)пропил]-2-хлор-5, 6, 7 ,8-тетрагидро-4Н- тиено[2 :3 ':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.12(6): LCMS (ESI): m/z 363 (M+H)+. Ή ЯМР
(CDC13, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 2.06 (д, J= 6.50, 2Н), 2.42 (м, 1Н), 2.50 (м, 4Н), 2.69 (т, J, = 13.50, J2 = 7.07, 2Н), 2.90 (м, 1Н), 2.97 (м, 1Н), 3.46 (м, 1Н), 3.67 (м, 1Н), 3.67 (д, J = 14.00, 2H), 6.75 (д, J = 1.10, Ш), 6.90 (д, J = 1.90, 1 H), 7.01 (т, J, = 8.12, J2 = 0.77, 2H), 7.08 (c, 1H);
(3,5-диметил-8-(3-фенилпропил)-4,5, 6, 7-тетрагидро-5Н- тиено[3 2 ':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.12(1): LCMS (ESI): m/z 325 (M+H)+. Ή ЯМР
(CDC13, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 1.91 (д, J = 6.50, 2Н), 2.44 (м, Ш), 2.49 (м, Ш), 2.53 (д, J = 2.88, ЗН), 2.64 (т, J = 13.50, J2 = 7.07, 2Н), 2.86 (м, 1Н), 2.92 (т, J, = 13.35, J2 = 0.99, 4Н), 3.68 (м, Ш), 3.80 {JX, J = 14.00, ЗН), 6.70 (с, Ш), 7.17 (м, 5Н);
(2,5-диметил-8-[3-(6-метилпиридин-3-ил)пропш]-4,5, 6, 7-тетрагидро-5Н- тиено[3 ,'2 ':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.12(3): LCMS (ESI): m/z 340 (М+Н)+. Ή ЯМР
(CDC13, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 1.87 (д, J = 6.50, 2Н), 2.42 (м, 1Н), 2.48 2.44 (м, 4Н), 2.65 (д, J = 2.88, 5Н), 2.87 (м, Ш), 2.91 (т, J = 13.35, J2 = 0.99, ЗН), 2.97 (м, 1 Н), 3.68 (м, Ш), 3.76 (м, 1Н), 3.79 (с, 2Н), 6.09 (с, 1Н), 7.08 (т, J = 8.10, J2 = 0.70, 1Н), 7.18 (т, J = 2.03, J2 = 1.90, 1H), 8.22 (с, 1H);
(3, 4, 5, 6-тетраметил-8-[3-(3-хлорфенш)пропил ]-4, 5, 6, 7-тетрагидро-5Н- тиено[3 :2 ':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.12(4): LCMS (ESI): m/z 387 (M+H)+. Ή ЯМР
(CDCI3, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 1.09 (с, 1Н), 1.49 (т, J, = 6.68, J2 = 1.13, ЗН), 1.91 (д, J = 6.50, 2Н), 2.06 (т, Ji = 13.35, J2 = 0.99, ЗН), 2.44 (д, J = 2.88, ЗН), 2.60 (т, J, = 13.50, J2 = 7.07, 2Н), 2.92 (м, 2Н), 3.16 (д, J = 7.93, 1Н), 3.96 (д, J = 14.00, 2Н), 4.23 (м, 1Н), 6.68 (с, 1Н), 7.04 (т, J = 7.86, J2 = 0.77, 2Н), 7.12 (д, J = 1.96, 1Н), 7.24 (д, J = 2.00, Ш);
(5-метил-8-(3-фенилпропил)-2-хлор-4, 5, 6, 7-тетрагидро-5Н- тиено[3 2 ':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.12(2): LCMS (ESI): m/z 345 (М+Н)+. Ή ЯМР
(CDC13, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 1.91 (д, J = 6.50, 2Н), 2.42 (м, Ш), 2.50 (м, Ш), 2.64 (т, J = 13.50, J2 = 7.07, 2Н), 2.91 (т, J, = 13.35, J2 = 0.99, 4Н), 2.98 (м, 1Н), 3.67 (м, Ш), 3 76 (м, 1Н), 3.79 (д, J = 14.00, 2Н), 6.62 (с, 1Н), 7.20 (м, 5Н);
5 -метш-8-[(п-толил)пропил] -З-хлор-4,5, 6, 7-тетрагидро-5Н- тиено[3 ',2 ':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.12(5): LCMS (ESI): m/z 359 (М+Н)+. Ή ЯМР
(CDC13, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 1.91 (д, J = 6.50, 2Н), 2.25 (т, J, = 2.88, J2 - 0.34, ЗН), 2.41 (м, 1Н), 2.50 (м, 1Н), 2.64 (т, J, = 13.50, J2 = 7.07, 2Н), 2.91 (т, J = 13.35, J2 = 0.99, 4Н), 2.99 (м, Ш), 3.66 (м, Ш), 3.71 (м, Ш), 3.79 (д, J = 14.00, 2Н), 6.58 (с, 1Н), 6.94 (м, 4Н); 5-метш-8-[(3-фторфенш)пропш]-2-хлор-4, 5, б, 7-тетрагидро-5Н- тиено[3 2 ':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.12(6): LCMS (ESI): т/г 362 (М+Н)+. Ή ЯМР
(CDC13, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 1.91 (д, У= 6.50, 2Н), 2.43 (м, 1Н), 2.50 (м, Ш), 2.68 (т, J, = 13.50, J2 = 7.07, 2Н), 2.90 (м, 1Н), 2.91 (т, J, = 13.35, J2 = 0.99, ЗН), 2.94 (м, Ш), 3.67 (м, 1Н), 3.73 (м, 1Н), 3.82 (м, 1Н), 6.62 (с, 1Н), 6.72 (д, У = 1.10, Ш), 6.92 (д, У = 1.90, 1Н), 7.03 (м, 2Н).
Пример 14. Профайлы фармакологической активности тиено-пирроло[3,2- с]пиридинов общей формулы 1. Испытание биологической активности соединений общей формулы 1 проводили в условиях конкурентного радиолигандного связывания [I. Okun, S. Tkachenko, A. Khvat, et al., Current Alzheimer Research, 7(2), 97-1 12 (2010)], используя широкий набор терапевтических мишеней, включающий рецепторы спаренных G-белков (GPCR), ионные каналы и транспортеры нейромедиаторов. Соответствующая активность определялась количественным измерением вытеснения меченных радиоактивных лигандов тестируемыми соединениями общей формулы 1, при их концентрации 1 μΜ. Результаты испытаний некоторых тиено-пирроло[3,2- с]пиридинов общей формулы 1 представлены в таблице.
Таблица. Профайлы фармакологической активности тиено-пирроло[3,2-с]пиридинов общей формулы 1 при их концентрации 1 μΜ в условиях конкурентного
радиолигандного связывания.
Терапевтические
2.5(1) HC1 3.5(1) HC1 2.6(1) HC1 3.6(1) HC1 3.7(1) HCI мишени
Adrenergic alA 42 77 83 97 79
Adrenergic alB 10 57 90 99 89
Adrenergic alD 21 44 64 92 86
Adrenergic a2A 34 64 80 100 91
Dopaminergic Dl 5 5 15 70 47
Dopaminergic D2L 8 14 76 87 35
Dopaminergic D2S -6 23 73 86 29
Dopaminergic D3 16 19 62 73 23
Dopaminergic D4.2 -3 -5 14 71 33
Histaminergic HI 96 96 97 98 89
Figure imgf000066_0001
Таблица.
Терапевтические 3.12(6)· 3.13(1)· 2.10(3)· 2.12(5)·
3.6(4) HC1 мишени HC1 HC1 HC1 HC1
хороший хороший средний плохой хороший
Adrenergic alA 84 61 21 98 89
Adrenergic al B 96 69 5 97 91
Adrenergic al D 83 43 1 1 93 89
Adrenergic a2A 91 65 17 101 93
Dopaminergic Dl 63 40 4 75 56
Dopaminergic D2L 81 37 20 87 45
Dopaminergic D2S 77 25 31 89 72
Dopaminergic D3 69 21 23 71 63
Dopaminergic D4.2 68 31 4 69 54
Histaminergic HI 97 88 65 99 95
Histaminergic H2 91 70 33 96 63
Histaminergic H3 -1 12 -10 12 8
Serotoninergic 5-HT1A 50 19 6 57 29
Serotoninergic 5-HT1B 43 20 9 62 41
Serotoninergic 5-HT2A 97 95 43 99 97
Serotoninergic 5-HT2B 91 90 39 95 78
Serotoninergic 5-HT2C 98 81 31 99 96
Serotoninergic 5-HT6 84 67 35 100 99
Serotoninergic 5-HT7 95 79 33 99 99
Пример 15. Ноотропное действие (улучшение памяти нарушенной скополамином) соединений общей формулы 1 в тесте «Пассивное избегание мышей в челночной камере». Использовалась челночная камера (Ugo Basile, Италия), которая состояла из двух отсеков. Все стенки одного из отсеков были непрозрачными, а второй отсек имел прозрачную крышку. Отсеки соединялись отверстием, которое могло закрываться вертикальной дверцей. Пол состоял и поперечных металлических прутьев, на которые могли подаваться импульсы постоянного тока. Эксперименты проведены на взрослых самцах мышей линии BALB/c весом 20-24 г. . .
66
В первый день опыта за 30 минут до обучения мышам внутрибрюшинно вводили физиологический раствор, скополамин (0,3 мг/кг) или скополамин в сочетании с соединением 3.6(1)·ΗΟ, или скополамин в сочетании с соединением 2.5(1)ΉΟ. В каждой группе использовалось не менее 8 животных. Животных помещали в светлый отсек и регистрировали латентный период первого захода в темную камеру. При этом дверцу между отсеками закрывали, и животное в течение 3 секунд получало наказание током 0,6 мА. После этого животное возвращали в жилую клетку. Через 22-24 часа животное вновь помещали в светлый отсек челночной камеры и регистрировали латентный период первого захода в темный отсек, общее время пребывания в светлом отсеке и число заходов в темный отсек. Продолжительность наблюдения составляла 5 минут.
Эксперимент проводили в светлое время суток в изолированном лабораторном помещении с использованием "белого шума" интенсивностью около 70 дБ над порогом слышимости человека.
Скополамин вызывает нарушение обучения (памяти), которое выражается в виде увеличения латентного периода 1-го захода в темный отсек, увеличения времени пребывания в светлом отсеке и уменьшении числа заходов в темный отсек.
Способность соединений 2.5(1)·ΗΟ и 3.6(1)·ΗΟ улучшать обучение, нарушенное скополамином, рассматривается как свидетельство наличия у них ноотропного действия.
Пример 16. Антипсихотическая активность соединений общей формулы 1 в тесте «Препульсное торможение вздрагивания у мышей». В экспериментах использовали мышей линии SHK массой 24-30 г. Эксперименты проводили в светлое время суточного цикла животных. Апоморфина гидрохлорид и галоперидол были получены от компании Сигма Кемикалз, США. Апоморфина гидрохлорид растворяли в 0,1% растворе аскорбиновой кислоты, приготовленном на стерилизованной воде, и вводили подкожно за 15 минут до теста. Галоперидол растворяли в стерилизованной воде с использованием эмульгатора Твин 80 и вводили внутрибрюшинно за 60 минут до теста. Соединения 2.5(1)·ΗΟ и 3.6(1)"НС1 растворяли в стерилизованной воде и вводили подкожно за 60 минут до теста. Объем вводимой жидкости составлял 10 мл/кг. Контрольным животным вводили 0,1% раствор аскорбиновой кислоты, приготовленный на стерилизованной воде с Твин 80.
Аппарат состоял из камеры, выполненной из прозрачного плексигласа (производитель - компания Коламбус Инструменте, США), размещенной на платформе, которая находилась внутри звукоизолирующего кабинета. В 2 см от платформы находилась высокочастотная звуковая колонка, через которую передавались звуковые стимулы. При вздрагивании животного возникали колебания платформы, которые улавливались аналоговым преобразователем и регистрировались компьютером. Уровень фонового шума составлял 65 дБ. Животные получали по 4 предъявления одиночного тестирующего («пульсового») стимула длительностью 50 мс и громкостью 105 дБ или предваряющего («пре-пульсового») стимула длительностью 20 мс громкостью 85 дБ, за которым через 30 мс следовал пульсовой стимул длительностью 50 мс громкостью 105 дБ. Интервал между повторными предъявлениями пульсового или пре-пульсового в сочетании с пульсовым стимулов составлял 10 с. Ослабление вздрагивания в ответ на пульсовой стимул при наличии пре-пульсового стимула рассчитывали в процентах по отношению к амплитуде вздрагивания в ответ на изолированный пульсовой стимул. Введение апоморфина, который используется в экспериментах на животных для моделирования психото-подобных состояний, вызывало уменьшение препульсного торможения вздрагивания, что отражает снижение способности ЦНС фильтровать сенсорные стимулы.
Результаты эксперимента показали, что галоперидол (1 мг/кг) и исследуемые соединения 2.5(1)ΉΟ и 3.6(1)·ΗΟ (1 мг/кг) предупреждали нарушение препульсного торможения вздрагивания при введении апоморфина.
Пример 17. Антидепрессантное действие антагонистов общей формулы 1 в тесте «Поведение мышей в тесте вынужденного плавания Порсолта». Использовался аппарат представляющий собой пластмассовый сосуд, заполненный водой при температуре 20- 22°С до высоты 18 см. Эксперименты проводили на взрослых самцах мышей линии BALB/c весом 20-24 г. Животное помещали в воду и в течение 15 минут регистрировали продолжительность неподвижного зависание в воде - так называемое поведение "отчаяния" считающегося мерой депрессивно-подобного состояния. Для анализа использовали последние 5 мин теста. В экспериментах использовалось автоматизированное распознавание движений с помощью видеосистемы и программы Any-maze. Способность соединений 2.5(1 )-НС1 и 3^6(1 )Ή€. после введения в течении 4 дней в дозе 1 мг/кг уменьшать данный показатель рассматривается как свидетельство наличия антидепрессантного действия.
Пример 18. Антидепрессантное действие соединения общей формулы 1 в тесте «Поведение мышей в тесте подвешивания за хвост». Эксперименты проведены на взрослых самцах мышей линии BALB/c весом 20-24 г. В тесте мышей подвешивают за хвост липкой лентой на штативе над горизонтальной поверхностью на высоте 40 см и в течение 3 минут регистрируют общую продолжительность эпизодов полной неподвижности, считающегося мерой депрессивно-подобного состояния. В экспериментах используется автоматизированное распознавание движений с помощью видеосистемы и программы Any-maze. Способность соединений 2.5(1)*НС1 и 3.6(1)·ΗΟ после введения в течении 4 дней в дозе 0,1 мг/кг уменьшать данный показатель продолжительности полной неподвижности мышей рассматривается как свидетельство наличия антидепрессантного действия.
Пример 19. Приготовление таблеток, содержащих 100 мг активного ингредиента. Смешивают 1600 мг крахмала, 1600 мг измельченной лактозы 400 мг талька и 1000 мг субстанции 3.6.2(1)ΉΟ и спрессовывают в брусок. Полученный брусок измельчают в гранулы и просеивают через сита, собирая гранулы размером 14-16 меш. Полученные гранулы таблетируют в подходящую форму таблетки весом 560 мг каждая.
Пример 20. Капсулы содержащие 200 мг соединения 3.6(1)ΉΟ согласно изобретению получают тщательным смешиванием соединения 3.6(1)ΉΟ с порошком лактозы в соотношении 2 : 1. Полученную порошкоообразную смесь упаковывают по 300 мг в желатиновые капсулы подходящего размера.
Пример 21. Инъекционные композиции для внутримышечных, внутрибрюшинных или подкожных инъекций могут быть приготовлены смешиванием 500 мг субстанции 3.6(1)*НС1, с 300 мг хлорбутанола, 2 мл пропиленгликоля и 100 мл инъекционной воды. Полученный раствор фильтруют и помещают по 1 мл в ампулы, которые запаивают и стерилизуют в автоклаве.
Промышленная применимость
Изобретение может быть использовано в медицине, ветеринарии, биохимии.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Замещенные тетрагидро-4Я-тиено-пирроло[3,2-с]пиридины общей формулы 1, их геометрические изомеры, смеси геометрических изомеров, их фармацевтически приемлемые соли,
Figure imgf000071_0001
где:
Th представляет собой аннелированный тиеновый цикл;
W представляет собой одинарную связь (в этом случае R3 связан непосредственно с атомом азота пиррольного цикла), метиленовый, 1 ,2-этановый, 1 ,2-этиленовый, 1 ,2- ацетиленовый, 1 ,3-пропановый или 1,3-аллиловый мостик, необязательно замещенный гидроксигруппой ;
R1 и R2 представляют собой водород, С 1-С4алкил, галоген или -СН2ОН;
R3 представляет собой водород, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный азагетероарил;
R4 представляет собой С 1-С4алкил, С02С2Н5 или С02С(СН3)3;
R5, R6, R7 независимо друг от друга представляют собой водород или С 1-С4алкил, или R5 и R6 вместе образуют этиленовый мостик, a R7 представляют собой атом водорода, или R5 и R7 вместе образуют этиленовый мостик, a R6 представляют собой атом водорода.
2. Соединения по п. 1, представляющие собой замещенные 5,6,7,8-тетрагидро-4Я- [2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридины общей формулы 2 и замещенные 4,5,6,7-тетрагидро-
5Я-[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридины общей формулы 3,
Figure imgf000072_0001
2 3
где Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7 и W имеют вышеуказанное значение.
3. Соединения по п. 1 , представляющие собой замещенные тетрагидро-4^тиено- пирроло[3,2-с]пиридинами общей формулы 1.1 - 1.14, 2.1 - 2.14, 3.1 - 3.14,
Figure imgf000072_0002
1.4 2.4 3.4
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000073_0002
Figure imgf000073_0003
Figure imgf000073_0004
Figure imgf000073_0005
1.9 2.9 3.9
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000074_0002
Figure imgf000074_0003
Figure imgf000074_0004
1.14 2.14
где Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7 и W имеют вышеуказанное значение.
4. Соединения по п. п. 1 , 2, представляющие собой
2,7-диметил-4-(пиридин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2- с]пиридин 2.4(1),
4-бензил-2,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.5(1),
2,7-диметил-4-фенетил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.6(1),
(7-метил-4-фенетил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил)- метанол 2.6(2),
2,7-диметил-4-(3-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2- с]пиридин 2.4(3),
4-(3-метилбензил)-3-метил-7-бензил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2- с]пиридин 2.5(3),
3,5,7-триметил-4-[2-(пиридин-3-ил)этил]-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2',3' :4,5]пирроло [3, 2-е] пиридин 2.6(4),
2-(2,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин-4-ил)-1- фенил-этанол 2.7(1),
(£)-2,7-диметил-4-стирил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.8(1),
(2)-2,7-диметил-4-стирил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.9(1),
2-(2,5,7-триметил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин-4-ил)-1 - (б-метилпиридин-З-ил)-этанол 2.7(3),
£)-2-метил-7-эт 1л-^3-фторстирил)^-5 7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2 3':4,5]пирроло[ с]пиридин 2.8(3),
( )-2-метил-7-этил-4-(3-фторстирил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2',3' :4,5]пирроло[3,2- с]пиридин 2.9(3),
2,7-диметил-4-фенилэтинил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.10(1), 2-метил-7-(3-фторбензил)-4-циннамил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2',3' :4,5]пирроло[3,2 -с]пиридин 2.11(1),
(£)-3,7-диметил-4-[3-(и-толил)аллил]-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2',3' :4,5]пирроло[3,2 - с]пиридин 2.11(2),
(£ -2,7-диметил-4-[3 -(3 -хлорфенил)аллил] -5 ,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено [2 ' ,3 ' :4,5]пирроло [3,2-с]пиридин 2.11(3),
2,7-диметил-4-(3-фенилпропил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2- с]пиридин 2.12(1),
3,7-диметил-4-[3-(6-метилпиридин-3-ил)пропил)]-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2',3' :4,5] пирроло[3,2-с]пиридин 2.12(3),
2,6,7,8-тетраметил-4-[3-(3-хлорфенил)пропил]-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2',3' :4,5] пирроло[3,2-с]пиридин 2.12(4),
7-метил-4-(пиридил-4-ил)-5 ,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2 ' ,3 ' :4,5]пирроло [3 ,2-с]пиридин 2.4(2),
4-бензил-7-метил-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.5(2),
7-метил-4-фенетил-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.6(3),
2-(7-метил-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин-4-ил)-1 - фенил-этанол 2.7(2),
7-метил-4-«-толил-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2',3' :4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.4(4),
4-(6-метилпиридин-3-илметил)-6,7,8-триметил-3-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4Н- тиено[2',3' :4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.5(4),
7-метил-4-[2-(пиридин-4-ил)этил]-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2',3' :4,5] пиррол oP,2-cJ пиридин 2.6(5),
2-(5,7-диметил-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин-4- ил)-1 -(3-хлорфенил)-этанол 2.7(4),
(£)-7-метил-4-стирил-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2- с]пиридин 2.8(2), (2)-7-метил-4-стирил-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2- с]пиридин 2.9(2),
7-метил-4-фенилэтинил-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2- с]пиридин 2.10(2),
(£)-7-метил-4-[3-(л«-толил)аллил]-3-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2,,3' :4,5] пирроло[3,2-с]пиридин 2.11(4),
(£)-7-метил-4-(3-метилстирил)-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2',3' :4,5]пирроло[3,2- с]пиридин 2.8(4),
(2)-7-метил-4-(3-метилстирил)-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2',3:4,5]пирроло[3,2- с]пиридин 2.9(4),
6,7,8-триметил-4-[(3-фторфенил)этинил]-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2',3':4,5] пирроло[3,2-с]пиридин 2.10(3),
(£)-7-метил-4-[3-(п-толил)аллил]-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2',3':4,5] пирроло[3,2-с]пиридин 2.11(5),
7-метил-4-(3-фенилпропил)-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2- с]пиридин 2.12(2),
7-метил-4-[3-(6-метилпиридин-3-ил)пропил]-3-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено
[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.12(5),
7-метил-4-[3-(3-фторфенил)пропил]-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено
[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.12(6),
2,10-диметил- 4-(пиридин-3-илметил)-4,5,6,7,8,9-гексагидро-6,9-эпиминоциклогепта [Ь]тиено[2,3-<1]пиррол 2.13(1),
9-бензил-4-(3-фторбензил)-2-метил-5,6,7,8,-тетрагидро-4Н-8,5-(эпиминометано)тиено [3,2-Ь]индол 2.14(1),
2-хлор-9-метил-4-Х2-фенилэтил
индол 2.14(2).
5. Соединения по п.п. 1, 2, представляющие собой
2,5-диметил-8-(пиридин-4-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2- с]пиридин 3.4(1), 8-бензил-2,5-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.5(1),
2,5-диметил-8-фенетил-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин
3.6(1),
(5-метил-8-фенетил-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил)- метанол 3.6(2),
2,5-диметил-8-(3-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2- с]пиридин 3.4(3) .
3-метил-5-бензил-8-(пиридин-4-илметил)-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло [3, 2-е] пиридин 3.5(3),
2,5,7-триметил-8-(4-хлорфенетил)-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2- с]пиридин 3.6(4),
2-(2,5-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин-8-ил)-1 - фенил-этанол 3.7(1),
(£)-2,5-диметил-8-стирил-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.8(1),
(2)-2,5-диметил-8-стирил-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.9(1),
2-(2,5,7-триметил-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин-8-ил)-1-«- толил-этанол 3.7(3),
(£)-2-метил-5-этил-8-(пиридин-3-илвинил)-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло [3,2-с]пиридин 3.8(3),
(2)-2^етил^- пиридин-3-илвипил)-4,5,6,7-1е1ра1 идро--5Н-тиено[3',2': 4,5]пирроло[3,2- с] пиридин 3.9(3),
2,5-диметил-8-фенилэтинил-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.10(1), 2-метил-5-(3-фторбензил)-8-циннамил-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло
[3,2-с]пиридин 3.11(1),
2,5-диметил-8-[3-(п-толил)аллил]-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2- с]пиридин 3.11(2),
2,5-диметил-8-[3-(3-хлорфенил)аллил]-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло [3,2-с]пиридин 3.11(3),
3,5-диметил-8-(3-фенилпропил)-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2- с]пиридин 3.12(1),
2,5-диметил-8-[3-(6-метилпиридин-3-ил)пропил]-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5] пирроло[3,2-с]пиридин 3.12(3),
3,4,5,6-тетраметил-8-[3-(3-хлорфенил)пропил]-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5] пирроло[3,2-с]пиридин 3.12(4),
5-метил-8-(пиридин-4-ил)-2-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2- с]пиридин 3.4(2),
8-бензил-5-метил-2-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин
3.5(2),
5-метил-8-фенетил-2-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин
3.6(3),
2-(5-метил-2-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин-8-ил)-1- фенил-этанол 3.7(2),
5-метил-8-(6-метилпиридин-3-ил)-2-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло
Figure imgf000079_0001
8-(3-фторбензил)-4,5,6-триметил-3-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло [3,2-с]пиридин 3.5(4),
5-метил-8-[2-(пиридин-4-ил)этил]-2-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло [3,2-с]пиридин 3.6(5), 2-(5,7-диметил-3-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин-8- ил)- 1 -(З-хлорфенил)-этанол 3.7(4),
(£)-5-метил-8-стирил-2-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2- с]пиридин 3.8(2),
( )-5-метил-8-стирил-2-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2- с]пиридин 3.9(2),
5-метил-8-фенилэтинил-2-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2- с]пиридин 3.10(2),
(£)-5-метил-8-[(3-л<-толил)аллил]-3-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло [3, 2-е] пиридин 3.11(4),
(£)-5-метил-8-(3-метилстирил)-2-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2- с]пиридин 3.8(4),
(2)-5-метил-8-(3-метилстирил)-2-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2- с] пиридин 3.9(4),
4,5,6-триметил-8-[(3-фторфенил)этинил]-2-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено
[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.10(3),
(£)-5-метил-8-[3-(6-метилпиридин-3-ил)аллил]-2-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено
[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.11(5),
5-метил-8-(3-фенилпропил)-2-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2': 4,5]пирроло[3,2- с]пиридин 3.12(2),
5-метил-8-[(и-толил)пропил]-3-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2': 4,5]пирроло[3,2- с]пиридин 3.12(5),
5-метил-8-[(3-фторфенил)пропил]-2-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5] пирроло[3,2-с]пиридин 3.12(6),
9- бензил-2, 10-диметил-4,5,6,7,8,9-гексагидро-4,7-эпиминоциклогепта[Ь]тиено[3,2- (1]пиррол 3.13(1),
10- бензил-8-(3-фторбензил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-4,7-(эпиминометано) тиено[2,3-Ь]индол 3.14(1), 2-хлор- 10-метил-8-(2-фенилэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-4,7-(эпиминометано)тиено[2,3- b] индол 3.14(2).
6. Лиганды обладающие рецепторной активности в отношении алъфа- адреноцепторов, допаминовых рецепторов, гистаминовых рецепторов и серотониновых рецепторов, представляющие собой замещенные тетрагидро-4Я-тиено-пирроло[3,2- c] пиридины общей формулы 1, их геометрические изомеры, смеси их геометрических изомеров, их фармацевтически приемлемые соли по любому из пунктов 1 - 5.
7. Активный компонент для фармацевтических композиций и лекарственных средств, представляющий собой, по крайней мере, один из лигандов по п. 6.
8. Фармацевтическая композиция для лечения и предупреждения развития состояний и заболеваний ЦНС, патогенез которых связан с рецепторной активностью альфа-адреноцепторов, допаминовых рецепторов, гистаминовых рецепторов и серотониновых рецепторов, содержащая фармацевтически эффективное количество активного компонента по п. 7.
9. Фармацевтическая композиция по п. 8 в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку.
10. Терапевтический коктейль для профилактики и лечения различных заболеваний центральной нервной системы у животных и людей, включающий активный компонент по п.7 или фармацевтическую композицию по любому из пунктов 8, 9.
1 1. Способ профилактики и лечения заболеваний центральной нервной системы, патогенез которых связан с рецепторной активностью альфа-адреноцепторов, допаминовых рецепторов, гистаминовых рецепторов и серотониновых рецепторов, заключающийся во введении пациенту активного компонента по п. 7, или фармацевтической композиции по п. п. 8 или 9, или терапевтического коктейля по п. 10
12. Замещенные тетрагидро-4Я-тиено-пирроло[3,2-с]пиридины общей формулы 1, их геометрические изомеры, смеси геометрических изомеров, их фармацевтически приемлемые соли по любому из пунктов 1 - 5 для изучения особенностей физиологически активных соединений, обладающих биологической активности в отношении аль й-адреноцепторов, допаминовых рецепторов, гистаминовых рецепторов и серотониновых рецепторов.
PCT/RU2011/000980 2010-12-27 2011-12-13 Замещенные гидрированные тиено-пирроло[3,2-с]пиридины, лиганды, фармацевтическая композиция и способ их применения WO2012091628A2 (ru)

Priority Applications (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11853469.2A EP2660243A4 (en) 2010-12-27 2011-12-13 SUBSTITUTED HYSTED THIENO-PYRROLO [3,2-C] PYRIDINE, LIGANDEN, DRUG COMPOSITION AND METHOD OF USE THEREOF
JP2013547390A JP5898233B2 (ja) 2010-12-27 2011-12-13 置換された水素化チエノ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン、リガンド、医薬組成物及び上記を使用するための方法
EA201300599A EA022465B1 (ru) 2010-12-27 2011-12-13 ЗАМЕЩЕННЫЕ ГИДРИРОВАННЫЕ ТИЕНО-ПИРРОЛО[3,2-с]ПИРИДИНЫ, ЛИГАНДЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
KR1020137019953A KR20140031856A (ko) 2010-12-27 2011-12-13 치환된 수소화된 싸이에노-피롤[3,2-c]피리딘, 리간드, 약학적 조성물 및 이를 사용하는 방법
AU2011353143A AU2011353143A1 (en) 2010-12-27 2011-12-13 Substituted hydrogenated thieno-pyrrolo(3,2-c)pyridine, ligands, a pharmaceutical composition and a method for using the above
CA2845505A CA2845505A1 (en) 2010-12-27 2011-12-13 Substituted hydrogenated thieno-pyrrolo[3,2-c]pyridine, ligands, a pharmaceutical composition and a method for using the above
US13/993,127 US20130267551A1 (en) 2010-12-27 2011-12-13 Substituted hydrogenated thieno-pyrrolo[3,2-c]pyridine, ligands, a pharmaceutical composition and a method for using the above

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2010153155 2010-12-27
RU2010153155/04A RU2451686C1 (ru) 2010-12-27 2010-12-27 ЗАМЕЩЕННЫЕ ГИДРИРОВАННЫЕ ТИЕНО-ПИРРОЛО [3,2-c] ПИРИДИНЫ, ЛИГАНДЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2012091628A2 true WO2012091628A2 (ru) 2012-07-05
WO2012091628A3 WO2012091628A3 (ru) 2012-09-13

Family

ID=46231661

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2011/000980 WO2012091628A2 (ru) 2010-12-27 2011-12-13 Замещенные гидрированные тиено-пирроло[3,2-с]пиридины, лиганды, фармацевтическая композиция и способ их применения

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20130267551A1 (ru)
EP (1) EP2660243A4 (ru)
JP (1) JP5898233B2 (ru)
KR (1) KR20140031856A (ru)
AU (1) AU2011353143A1 (ru)
CA (1) CA2845505A1 (ru)
EA (1) EA022465B1 (ru)
RU (1) RU2451686C1 (ru)
WO (1) WO2012091628A2 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10288733B2 (en) 2015-04-28 2019-05-14 Robert Bosch Gmbh Method for forecasting parking area availability of a street section

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116178391A (zh) * 2016-06-22 2023-05-30 范德比尔特大学 毒蕈碱型乙酰胆碱受体m4的正向别构调节剂
CN116003407A (zh) * 2022-12-27 2023-04-25 株洲千金药业股份有限公司 一种大规模生产唑吡坦的合成方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH01172388A (ja) * 1987-12-25 1989-07-07 Sumitomo Chem Co Ltd チエノ〔３，２−ｂ〕ピロロ〔２，３−ｄ〕ピロール類およびその製法
WO1995025110A1 (en) * 1994-03-14 1995-09-21 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds, their preparation and use
RU2106864C1 (ru) * 1995-10-23 1998-03-20 Николай Серафимович Зефиров Средство для лечения болезни альцгеймера
JP3555400B2 (ja) * 1997-08-28 2004-08-18 ミノルタ株式会社 反射特性測定装置
UA72611C2 (ru) * 2000-05-17 2005-03-15 Орто-Макнейл Фармацевтикал, Інк. Translated By PlajПРОИЗВОДНЫЕ ЗАМЕЩЕННОГО ПИРОЛОПИРИДИНОНА, ПОЛЕЗНЫЕ КАК ИНГИБИТОРЫ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ
JP2009511462A (ja) * 2005-10-06 2009-03-19 メルク シャープ エンド ドーム リミテッド Ｄ−アミノ酸酸化酵素阻害剤として神経変性および精神疾患を治療するための縮合ピロールカルボン酸の使用
RU2338537C2 (ru) * 2006-01-25 2008-11-20 Сергей Олегович Бачурин СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ШИЗОФРЕНИИ НА ОСНОВЕ ГИДРИРОВАННЫХ ПИРИДО(4,3-b)ИНДОЛОВ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО НА ЕГО ОСНОВЕ И СПОСОБ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ
RU2339637C1 (ru) * 2007-04-05 2008-11-27 Андрей Александрович Иващенко Блокаторы гистаминного рецептора для фармацевтических композиций, обладающих противоаллергическим и аутоиммунным действием
JP6272773B2 (ja) * 2011-11-29 2018-01-31 ナンジン アルゲン ファルマ カンパニー リミテッドＮａｎｊｉｎｇ Ａｌｌｇｅｎ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ． Ｌｔｄ． Ｈｄａｃ６阻害剤・抗腫瘍剤用複素環アミド化合物

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
None
See also references of EP2660243A4

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10288733B2 (en) 2015-04-28 2019-05-14 Robert Bosch Gmbh Method for forecasting parking area availability of a street section

Also Published As

Publication number Publication date
KR20140031856A (ko) 2014-03-13
EA201300599A1 (ru) 2013-09-30
RU2451686C1 (ru) 2012-05-27
CA2845505A1 (en) 2012-07-05
US20130267551A1 (en) 2013-10-10
AU2011353143A1 (en) 2013-08-15
JP2014501277A (ja) 2014-01-20
EP2660243A2 (en) 2013-11-06
EA022465B1 (ru) 2016-01-29
WO2012091628A3 (ru) 2012-09-13
EP2660243A4 (en) 2014-06-11
JP5898233B2 (ja) 2016-04-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7209625B2 (ja) Ｒｉｐ１キナーゼの阻害剤及びその使用方法
JP5580731B2 (ja) 置換された２，３，４，５−テトラヒドロ−１ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、その製造のための方法及び使用
EP2184064A2 (en) Ligands of 5-ht6 receptors, a pharmaceutical composition, method for the production and use thereof
EA017805B1 (ru) 2-АЛКИЛАМИНО-3-АРИЛСУЛЬФОНИЛЦИКЛОАЛКАНО[e ИЛИ d]ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-НТРЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
WO2007117180A1 (fr) Bibliothèques combinatoire et focalisée d&#39;azahétérocycles, composition pharmaceutique et procédés de leur fabrication
EA017818B1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ ЦИКЛОАЛКАНО[e ИЛИ d]ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-НТРЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
RU2477726C1 (ru) Замещенные феноксиуксусные кислоты, их эфиры и амиды, включающие 2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1н-пурин-8-иловый фрагмент, - антагонисты аденозинового a2a рецептора и их применение
EP2062895A1 (en) Substituted azepino[4,3-b]indoles, pharmacological composition and a method for the production and use thereof
WO2007105989A2 (fr) 1-oxo-3-(1h-indol-3-yl)-1,2,3,4-tétrahydroisoxynolines, procédés de production associés, bibliothèque combinatoire et bibliothèque ciblée
RU2451686C1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ ГИДРИРОВАННЫЕ ТИЕНО-ПИРРОЛО [3,2-c] ПИРИДИНЫ, ЛИГАНДЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
RU2384581C2 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ 2-АМИНО-3-СУЛЬФОНИЛ-ТЕТРАГИДРО-ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИДО-ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
WO2012087182A2 (ru) Замещенные метил-амины, антагонисты серотониновых 5-нт6 рецепторов, способы получения и применения
RU2304584C1 (ru) Производные носкапина (варианты), комбинаторная и фокусированная библиотеки, фармацевтическая композиция, способы их получения (варианты) и применения
CA2749742A1 (en) 3-(sulfonyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidines - antagonists of serotonin 5-ht6 receptors, methods for their preparation and use
EP3020719B1 (en) Substituted 3-arylsulfonyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidines, serotonin 5-ht6 receptor antagonists and methods for the production and use thereof and methods for the production and use thereof
RU2500672C1 (ru) (3-арилсульфонилхинолин-8-ил)-диалкил-амины - селективные антагонисты серотониновых 5-ht6 рецепторов, способы их получения и применения
RU2393158C1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ 3-АРИЛСУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛО[1,5-а]ПИРИМИДИНЫ, АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
RU2480469C1 (ru) Замещенные 1,3-диэтил-8-винил-7-метил-3,7-дигидро-пурин-2,6-дионы-антагонисты аденозинового a2a рецептора и их применение
RU2391343C1 (ru) ТЕТРАГИДРО-ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИДО-ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
WO2010134846A1 (ru) Замещенные 8-cульфohил-2,3,4,5-tetpaгидpo-1h-гamma- карболины, лиганды, фармацевтическая композиция, способ их получения и применения
RU2376291C1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ 3,5-ДИАМИНО-4-СУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛЫ И 2-АМИНО-3-СУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
US20190233409A1 (en) Substituted 2,3,4,5-tetrahydro-1h-pyrido[4,3-b]indoles, methods for use thereof
RU2421456C1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ 3-АРИЛСУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИН-2,6-ДИАМИНЫ, АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-НТ6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
RU2374249C1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ ЦИКЛОАЛКАНО[е ИЛИ d]ПИРАЗОЛО[1,5-а]ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-НТ6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
RU2377244C1 (ru) 2-АЛКИЛАМИНО-3-АРИЛСУЛЬФОНИЛЦИКЛОАЛКАНО[e ИЛИ d]ПИРАЗОЛО[1,5-а]ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-НТ6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 13993127

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 201300599

Country of ref document: EA

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2013547390

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2011853469

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: A201309300

Country of ref document: UA

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20137019953

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2011353143

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20111213

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2845505

Country of ref document: CA