WO2012086712A1 - 溶出制御した経口液剤 - Google Patents

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WO2012086712A1
WO2012086712A1 PCT/JP2011/079694 JP2011079694W WO2012086712A1 WO 2012086712 A1 WO2012086712 A1 WO 2012086712A1 JP 2011079694 W JP2011079694 W JP 2011079694W WO 2012086712 A1 WO2012086712 A1 WO 2012086712A1
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test
solution
dissolution
active ingredient
elution
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PCT/JP2011/079694
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English (en)
French (fr)
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麻衣子 大仁田
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Sumitomo Pharma Co Ltd
Original Assignee
Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
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    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
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    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
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    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia

Definitions

  • the present invention relates to 2- (4-ethyl-1-piperazinyl) -4- (4-fluorophenyl) -5,6,7,8,9,10-hexahydro used as a therapeutic agent for schizophrenia.
  • the present invention relates to a medical solution for oral administration containing cycloocta [b] pyridine (hereinafter referred to as “bronanserin” or “active ingredient”) as an active ingredient.
  • Blonanserin is a compound that has a strong blocking action on dopamine D2 receptor and serotonin 5-HT2 receptor, and has few side effects such as extrapyramidal symptoms, sleepiness, hypotension, and weight gain (Patent Document 1). .
  • Non-patent Document 1 it is known that elderly people have a high ratio of hypogastric acidosis or anacidosis with high gastric pH due to factors such as a decrease in gastric acid secretion due to aging.
  • the pH in a human stomach is about pH 1.2 to 1.8 when fasting, but is known to increase from pH 3.0 to 5.0 after meals.
  • the gastric pH may increase to around 6-7 (Non-patent Document 2).
  • a drug for oral administration changes the absorbability and bioavailability of the drug depending on the dissolved state in the digestive tract, and has a great influence on the effectiveness and safety (Non-patent Document 3).
  • Patent Document 1 discloses tablets, powders, and injections containing blonanserin as an active ingredient, but does not show any formulation stability, solubility or dissolution of blonanserin at various pHs, and So far, there has been no indication of a liquid agent that controls the elution of blonanserin.
  • An object of the present invention is to provide a blonanserin elution control solution exhibiting elution characteristics similar to those of a solid preparation in a wide pH range from acidic to neutral.
  • xanthan gum specifically exhibits the elution control effect of a liquid drug among various thickening ingredients added for the purpose of improving swallowing during administration.
  • sugar or sugar alcohol together with xanthan gum, it is possible to suppress dissolution even at lower concentrations of xanthan gum, and it is possible to increase the similarity of dissolution rate between tablets containing bronanserin and liquids As a result, the present invention has been completed.
  • Item 1 (a) 2- (4-Ethyl-1-piperazinyl) -4- (4-fluorophenyl) -5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta [b] pyridine (hereinafter “ Active ingredient "), (b) an aqueous solution containing xanthan gum and (c) a solubilizing agent, and described in the 15th revised Japanese Pharmacopoeia using a liquid containing an active ingredient (a) equivalent to 4 mg.
  • the elution rate 60 minutes after the start of the test using the second elution test was 20 to 50%.
  • Item 2 The oral liquid according to Item 1, wherein the content of the active ingredient (a) in the aqueous solution is 0.1 mg / mL to 6 mg / mL.
  • Item 3 The oral solution according to Item 1 or 2, wherein the content of xanthan gum (b) in the aqueous solution is 1 mg / mL to 20 mg / mL.
  • Item 4 When the dissolution test (temperature: 37 ° C., test method: paddle method, rotation speed: 50 rpm) described in the 15th revision Japanese Pharmacopoeia is performed, the dissolution rate 60 minutes after the start of the test using the second dissolution test Item 4.
  • Item 5 The oral solution according to any one of Items 1 to 4, wherein the pH of the aqueous solution is 2 to 5.
  • Item 6 The oral solution according to any one of Items 1 to 5, wherein the dissolution aid (c) is an acid.
  • Item 7 The oral liquid according to Item 6, wherein the dissolution aid (c) is at least one selected from the group consisting of hydrochloric acid, citric acid, malic acid, tartaric acid, and lactic acid.
  • Item 8 The oral solution according to Item 6 or 7, wherein the solubilizer (c) is at least one selected from the group consisting of citric acid, malic acid, and tartaric acid.
  • Item 9 The oral solution according to any one of Items 1 to 8, further comprising (d) a sugar or a sugar alcohol.
  • Item 10 The oral liquid according to Item 9, wherein the sugar or sugar alcohol (d) is at least one selected from the group consisting of erythritol, sorbitol, sucrose, trehalose and lactose.
  • Item 11 The oral liquid according to Item 9 or 10, wherein the sugar or sugar alcohol (d) is at least one selected from the group consisting of sucrose, erythritol, and sorbitol.
  • Item 12 The oral solution according to any one of Items 9 to 11, wherein the sugar or sugar alcohol content is 50 to 400 mg / mL.
  • Item 13 (a) active ingredient, An oral solution containing (b) xanthan gum and (c) a solubilizing agent, wherein the content of the active ingredient (a) is 0.1 to 6 mg / mL.
  • Item 14 (a) active ingredient, (B) xanthan gum, (C) a solubilizer, and (d) an aqueous solution containing sugar or sugar alcohol, wherein the content of the active ingredient (a) is 0.1-6 mg / mL and the pH is 2-5.
  • An oral solution (a) active ingredient, An oral solution containing (b) xanthan gum and (c) a solubilizing agent, wherein the content of the active ingredient (a) is 0.1 to 6 mg / mL.
  • Item 14 (a) active ingredient, (B) xanthan gum, (C) a solubilizer, and (d) an aqueous solution containing sugar or sugar alcohol, wherein the content of the active ingredient (a) is 0.1-6 mg /
  • Item 15 (a) active ingredient, (B) xanthan gum, (C) at least one solubilizing agent selected from the group consisting of citric acid, malic acid and tartaric acid, and (d) at least one sugar or sugar alcohol selected from the group consisting of sucrose, erythritol and sorbitol.
  • An oral solution comprising an aqueous solution containing the active ingredient (a) in a content of 0.1 to 6 mg / mL and a pH of 2 to 5.
  • Item 16 (a) active ingredient, (B) xanthan gum, (C) at least one solubilizing agent selected from the group consisting of citric acid, malic acid and tartaric acid, (D) containing at least one sugar or sugar alcohol selected from the group consisting of sucrose, erythritol and sorbitol, and (e) one or more preservatives selected from the group consisting of benzoic acid and sodium benzoate
  • An oral solution which is an aqueous solution, wherein the content of the active ingredient (a) is 0.5 to 4 mg / mL and the pH is 2 to 5.
  • Item 17 The oral solution according to any one of Items 13 to 16, wherein the content of xanthan gum (b) in the aqueous solution is 1 mg / mL to 20 mg / mL.
  • Item 18 The oral solution according to any one of Items 14 to 17, wherein the sugar or sugar alcohol (d) content is 50 to 400 mg / mL.
  • Item 19 When conducting a dissolution test (temperature: 37 ° C., test method: paddle method, rotation speed: 50 rpm) described in the 15th revised Japanese Pharmacopoeia using a liquid equivalent to 4 mg of active ingredient (a) Any one of Items 13 to 18 wherein the dissolution rate after 60 minutes from the start of the test with the second solution of the test is 20 to 50%, and the dissolution rate after 60 minutes from the start of the test with the first solution of the dissolution test is 70 to 100%.
  • Item 20 When conducting a dissolution test (temperature: 37 ° C., test method: paddle method, rotation speed: 50 rpm) described in the 15th revised Japanese Pharmacopoeia using a liquid equivalent to 4 mg of active ingredient (a) Any one of Items 13 to 19, wherein the dissolution rate after 60 minutes from the start of the test with the second solution of the test is 25 to 45%, and the dissolution rate after 60 minutes from the start of the test with the first solution of the dissolution test is 80 to 100%.
  • a blonanserin-containing oral solution in a wide pH range from acidic to neutral, and it is possible to provide a blonanserin elution control solution exhibiting similar dissolution properties as a solid preparation.
  • FIG. 1 is an explanatory view showing the results of absorbability evaluation in Test Example 14.
  • FIG. 2 is an explanatory view showing the results of absorbability evaluation in Test Example 15.
  • Cycloocta [b] pyridine may be a free base, a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, or a pharmacologically acceptable solvate thereof. .
  • the form which formed the salt with the acid and blonanserin which exist in a liquid agent is also contained.
  • liquid forms containing blonanserin in a dissolved state differ greatly from solid preparations, there is a risk that the dissolution properties of solid preparations may differ from those of solid preparations, especially in the neutral region where the solubility of blonanserin is extremely low.
  • the dissolution property was similar to that of the solid preparation in a wide pH range from acidic to neutral. This is characterized by determining the dissolution rate in the dissolution test.
  • blonanserin is in a dissolved state, but it is not necessarily required that the blonanserin is strictly dissolved.
  • blonanserin is also included in the present invention in the form of suspended fine particles. It is.
  • the dissolution test is a paddle method of the dissolution test method defined as the 15th revised Japanese Pharmacopoeia general test method.
  • the dissolution test first solution (pH 1.2) and dissolution test second This means a method in which the elution rate at 37 ° C. is obtained over time with a solution (pH 6.8) as a test solution and a rotation speed of 50 rpm (50 times / min).
  • the liquid preparation of the present invention contains blonanserin as an active ingredient, and when the dissolution test described in the 15th revised Japanese Pharmacopoeia (temperature: 37 ° C., test method: paddle method, rotation speed: 50 rpm) is performed.
  • the dissolution rate is 20 to 50% 60 minutes after the start of the test with the second dissolution test using a solution equivalent to 4 mg, and when the dissolution test is performed with the first dissolution test, the test starts 60 minutes. It is a liquid agent having a subsequent elution rate of 70 to 100%.
  • a liquid containing 4 mg of the active ingredient (a)” or “a liquid containing 4 mg of blonanserin” means a liquid containing 4 mg of the free active ingredient (a) (blonanserin) in the liquid. To do.
  • the liquid preparation of the present invention was subjected to a dissolution test (temperature: 37 ° C., test method: paddle method, rotation speed: 50 rpm) using a solution equivalent to 4 mg of blonanserin, and the test start in the second solution of dissolution test 60
  • a dissolution test temperature: 37 ° C., test method: paddle method, rotation speed: 50 rpm
  • the test start in the second solution of dissolution test 60 It is desirable that the dissolution rate after 25 minutes is 25 to 45%, and that the dissolution rate after 70 minutes from the start of the test in the first dissolution test solution is 70 to 100%, and 60 minutes after the start of the test in the second dissolution test. It is more preferable that the dissolution rate is 25 to 45% and the dissolution rate after 60 minutes from the start of the test in the first dissolution test solution is 80 to 100%.
  • the start of the test in the second dissolution test solution is 60%. It is particularly preferable that the dissolution rate after 25 minutes is 25 to 40%, and that the dissolution rate after
  • Sampling of the test solution in the dissolution test in the present invention is performed in accordance with the dissolution test method described in the 15th revised Japanese Pharmacopoeia, and the dissolution rate of blonanserin is a quantitative method in which the collected test solution is usually required, For example, it can be determined by an absorbance measurement method, a liquid chromatography method, or the like.
  • the second solution of dissolution test used in the dissolution test of the present invention means the second solution in the 15th revised Japanese Pharmacopoeia general test method and dissolution test method, 3.40 g of sodium dihydrogen phosphate and anhydrous A solution obtained by adding 1 volume of water to 1 volume of a phosphate buffer solution (pH is about 6.8) in which 3.55 g of disodium hydrogen phosphate is dissolved in water to 1000 mL.
  • the first dissolution test solution is a solution obtained by dissolving 2.0 g of sodium chloride in 7.0 mL of hydrochloric acid and water to make 1000 mL (pH is about 1.2).
  • the dissolution test method described in the 15th revision of the Japanese Pharmacopoeia is that when a tablet is used as a test sample, generally one dosage unit (1 to several tablets) is put into a 900 mL test solution, and the test is carried out. Since the liquid preparation of the present invention is a liquid preparation, the test sample is generally based on the result of performing the test by introducing a liquid equivalent to 4 mg of blonanserin into a 900 mL test liquid as the amount of the liquid to be orally administered. Will be evaluated.
  • the liquid agent shown in the present specification has an appropriate quality as a pharmaceutical not only in terms of physical and chemical stability of the active ingredient contained, but also in terms of physical and chemical stability as a liquid agent. It is desirable that the state of the solution does not change easily upon storage.
  • the liquid preparation of the present invention is stable at 40 ° C. even in a storage state of at least one month. Specifically, the liquid agent of the present invention does not change its elution property even after storage at 40 ° C., and has excellent physical and chemical stability as an elution control liquid agent.
  • the xanthan gum (b) used in the liquid preparation of the present invention has ⁇ - (1,4) -D-glucan as the main chain skeleton, and ⁇ -D-mannose and ⁇ -D- every other glucose molecule in the main chain.
  • the amount of xanthan gum (b) is 1 mg / mL to 20 mg / mL, preferably 2 mg / mL to 15 mg / mL, from the viewpoint of elution control effect and fluidity of the liquid. More preferably, it is 4 mg / mL to 15 mg / mL, and particularly preferably 4 mg / mL to 10 mg / mL (most preferably 5 mg / mL to 9 mg / mL).
  • a pharmaceutically acceptable acid is preferable.
  • specific examples include inorganic acids such as hydrochloric acid and phosphoric acid, and organic acids such as citric acid, malic acid, tartaric acid, lactic acid, maleic acid, and acetic acid, preferably hydrochloric acid, citric acid, malic acid, tartaric acid, and lactic acid. More preferred are citric acid, malic acid and tartaric acid.
  • the content of these solubilizing agents is not particularly limited, but may be an amount that can adjust the solution to pH 2 to 5, more preferably pH 2 to 4.
  • the oral solution of the present invention may contain an alkali metal salt such as a sodium salt or potassium salt of the above-mentioned inorganic acid or organic acid.
  • sucrose and sorbitol More preferred are sucrose and sorbitol, and particularly preferred is sorbitol.
  • One or two or more of these sugars or sugar alcohols can be mixed and used.
  • the amount of these sugars or sugar alcohols is not particularly limited, but is preferably 50 to 400 mg / mL, more preferably 50 to 300 mg from the viewpoint of its own solubility and the auxiliary effect of controlling the dissolution of xanthan gum. / ML.
  • the pH of the solution is desirably 2 to 5, and more preferably in the range of pH 2 to 4. If the pH of the solution exceeds 5, the physical stability as a solution containing blonanserin decreases, and as a result, precipitation may be observed depending on the storage conditions, and the target dissolution behavior may not be exhibited. On the other hand, when the pH of the liquid agent is less than 2, not only the stability as the liquid agent decreases, but also the acidity becomes strong and the feeling of dosing decreases.
  • the content of free form of blonanserin is 0.1 mg / mL to 6 mg / mL, preferably 0.1 mg / mL to 5 mg / mL, more preferably 0.5 mg / mL to 4 mg. / ML, particularly preferably in the range of 1 mg / mL to 3 mg / mL.
  • the content of blonanserin is less than 0.1 mg / mL, the amount of the liquid agent used in the clinically used drug dose becomes extremely large, and the dosage and portability are lowered.
  • the weight of the active ingredient means the weight of the free form of the active ingredient.
  • the active ingredient is in the form of a salt, or when the active ingredient has crystal water, the salt or crystal water A substantial amount is meant not to be included in the weight of the active ingredient.
  • the liquid preparation of the present invention contains various additive components generally used for medical oral liquid preparations in addition to the above components as long as the composition of the present invention is satisfied and the effect as an elution control liquid is achieved.
  • flavoring agents stabilizers, surfactants, buffers, sweeteners, antioxidants, fragrances, cooling agents, flavoring agents, coloring agents, tonicity agents, pH adjustment Agents, preservatives, preservatives, solvents and the like can be used.
  • the liquid preparation of the present invention can contain a preservative in an amount that prevents the growth of microorganisms, as in the case of general oral liquid preparations.
  • the preservative (e) to be used is not particularly limited, and examples thereof include benzoic acid, sodium benzoate, sorbic acid, potassium sorbate, sodium dehydroacetate, paraoxybenzoates, sodium edetate, and the like. Or 2 or more types can be mixed and used.
  • the water used in the liquid preparation of the present invention is not particularly limited as long as it is water that can be used for pharmaceutical purposes.
  • water that can be used for pharmaceutical purposes.
  • purified water sterilized purified water, water for injection and the like can be used.
  • water in consideration of ingestion as an oral liquid, it is desirable to use water as a base solvent, but it contains a solvent other than water as long as the composition of the present invention is achieved and the effect is achieved. May be.
  • the method for measuring the viscosity of the liquid preparation of the present invention is not particularly limited as long as it is usually used.
  • the viscosity of the liquid preparation of the present invention is, for example, a room temperature environment using a vibration viscometer (Viscomate VM-1A-M).
  • Vicomate VM-1A-M vibration viscometer
  • the liquid preparation of the present invention includes blonanserin or a pharmacologically acceptable salt thereof or a pharmacologically acceptable solvate thereof, xanthan gum, a solubilizing agent, and a sugar or sugar alcohol to be added if necessary,
  • Each component can be produced by adding each component to water and finally dissolving it by a conventional method in which components can be usually selected.
  • it may be prepared as a solid preparation containing the formulation of each component confirmed to exhibit the elution behavior of the present invention.
  • a solid preparation such as a capsule containing the formulation of the present invention Is mentioned.
  • the present invention may be prepared as a liquid or semi-solid preparation such as a suspension containing water less than the amount originally contained in the formulation of each component confirmed to exhibit the dissolution behavior of the present invention. It may be a preparation prepared at the time of use that is diluted with water before taking.
  • liquid preparation of the present invention is excellent in stability as a pharmaceutical product, it is appropriately selected from widely used glass bottles, polyethylene bottles, and packaging containers made of polyethylene or aluminum multilayer films. Can be used.
  • blonanserin was from Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd.
  • blonanserin tablets used as Reference Example 2 were 4 mg of Lonacene (registered trademark) tablets (Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd.). )), Citric acid (anhydrous), sucralose manufactured by Saneigen FFI Co., Ltd., and citric acid hydrate manufactured by Komatsuya Co., Ltd. were used.
  • Xanthan gum is Echo Gum T / Ketrol T (Examples 1, 2, 5 to 13 and 16 to 21) manufactured by DSP Gokyo Food & Chemical Co., Ltd., or Sanace NSG- manufactured by Saneigen FFI Co., Ltd.
  • Citric acid (anhydrous) and sodium benzoate were added to purified water in the amounts shown in Table 1, and the mixture was stirred until dissolved using a magnetic stirrer.
  • blonanserin was added to this aqueous solution, and after stirring until dissolved using a magnetic stirrer, purified water was added to adjust the liquid volume.
  • xanthan gum was added to this aqueous solution, and the blonanserin containing liquid agent was prepared by stirring until it melt
  • Examples 5 and 6 Add 4.8 g of citric acid (anhydrous), 0.5 g of sodium benzoate and 2 g of blonanserin to purified water, stir until dissolved using a magnetic stirrer, and adjust the volume to 1 L using purified water. As a result, an aqueous solution containing 2 mg / mL blonanserin was prepared. Next, 100 mL of this aqueous solution was collected, 400 mg of xanthan gum was added, and stirring was performed using a magnetic stirrer to prepare a 4 mg / mL xanthan gum-2 mg / mL blonanserin-containing aqueous solution. Furthermore, 20 mL of this aqueous solution was sampled, sucrose was added in the amounts shown in Table 2, and the mixture was stirred using a magnetic stirrer to prepare a blonanserin-containing liquid.
  • Examples 7 and 8 100 mL of the 2 mg / mL blonanserin-containing aqueous solution prepared in Examples 5 to 6 was collected, 600 mg of xanthan gum was added, and the mixture was stirred using a magnetic stirrer to prepare a 6 mg / mL xanthan gum-2 mg / mL blonanserin-containing aqueous solution. did. Furthermore, 20 mL of this aqueous solution was sampled, sucrose was added in the amounts shown in Table 2, and the mixture was stirred using a magnetic stirrer to prepare a blonanserin-containing liquid.
  • Examples 9-13 Add 2.4 g of citric acid (anhydrous), 0.25 g of sodium benzoate, and 1 g of blonanserin to purified water, stir until dissolved using a magnetic stirrer, and then add purified water to adjust the volume to 250 mL. As a result, a 4 mg / mL blonanserin-containing aqueous solution was prepared. Next, 25 mL of this aqueous solution was sampled, erythritol or sorbitol was added in the amounts shown in Table 3, and the mixture was stirred until dissolved using a magnetic stirrer. Further, xanthan gum was added in an amount shown in Table 3, and after stirring until dissolved using a magnetic stirrer, purified water was added to adjust the liquid volume to 50 mL, thereby preparing a blonanserin-containing liquid.
  • Citric acid (anhydrous) and sodium benzoate were added to purified water in the amounts shown in Table 4, and the mixture was stirred until dissolved using a magnetic stirrer.
  • blonanserin is added to this aqueous solution, stirred until dissolved using a magnetic stirrer, sorbitol is added in the amounts shown in Table 4, stirred until dissolved using a magnetic stirrer, and purified water is added to the solution. Adjusted.
  • xanthan gum was added to this aqueous solution, and the blonanserin containing liquid agent was prepared by stirring until it melt
  • Example 16 21.2 g of citric acid hydrate, 8 g of sodium benzoate, and 0.8 g of sucralose were added to the purified water and stirred until dissolved using a magnetic stirrer. Next, 8 g of blonanserin was added to this aqueous solution and stirred until dissolved using a magnetic stirrer. Further, 400 g of sorbitol was added, stirred until dissolved using a magnetic stirrer, and purified water was added to adjust the liquid volume to 4000 mL to prepare a 100 mg / mL sorbitol-2 mg / mL blonanserin-containing aqueous solution. 1800 mL of this aqueous solution was collected, 10.8 g of xanthan gum was added, and the mixture was stirred until dissolved using a magnetic stirrer to prepare a blonanserin-containing liquid.
  • Example 17 21.2 g of citric acid hydrate, 8 g of sodium benzoate, and 0.8 g of sucralose were added to the purified water and stirred until dissolved using a magnetic stirrer. Next, 8 g of blonanserin was added to this aqueous solution and stirred until dissolved using a magnetic stirrer. Further, 800 g of sorbitol was added, stirred until dissolved using a magnetic stirrer, and purified water was added to adjust the liquid volume to 4000 mL to prepare a 200 mg / mL sorbitol-2 mg / mL blonanserin-containing aqueous solution. 1800 mL of this aqueous solution was collected, 10.8 g of xanthan gum was added, and the mixture was stirred until dissolved using a magnetic stirrer to prepare a blonanserin-containing liquid.
  • Example 18 21.2 g of citric acid hydrate, 8 g of sodium benzoate, and 0.8 g of sucralose were added to the purified water and stirred until dissolved using a magnetic stirrer. Next, 8 g of blonanserin was added to this aqueous solution and stirred until dissolved using a magnetic stirrer. Further, 1200 g of sorbitol was added and stirred until dissolved using a magnetic stirrer, and purified water was added to adjust the liquid volume to 4000 mL to prepare a 300 mg / mL sorbitol-2 mg / mL blonanserin-containing aqueous solution. 1800 mL of this aqueous solution was collected, 10.8 g of xanthan gum was added, and the mixture was stirred until dissolved using a magnetic stirrer to prepare a blonanserin-containing liquid.
  • Example 19 A blonanserin-containing solution was prepared in the same manner as described in Example 16 except that the amount of xanthan gum was changed to 14.4 g.
  • Example 20 A blonanserin-containing solution was prepared in the same manner as described in Example 17 except that the amount of xanthan gum was changed to 14.4 g.
  • Example 21 A blonanserin-containing solution was prepared in the same manner as described in Example 18 except that the amount of xanthan gum was changed to 14.4 g. Further, the pH of the blonanserin-containing liquid prepared in Examples 16 to 21 was measured according to the method described in the 15th revised Japanese Pharmacopoeia General Test Method. Table 5 shows the pH of the solutions obtained in Examples 16 to 21.
  • Comparative Examples 1 to 4 Add 2.4 g of citric acid (anhydrous), 0.25 g of sodium benzoate, and 1 g of blonanserin to purified water, stir until dissolved using a magnetic stirrer, and then add purified water to adjust the volume to 250 mL. As a result, a 4 mg / mL blonanserin-containing aqueous solution was prepared. By collecting 50 mL of this aqueous solution, adding gum arabic, sodium alginate, gellan gum, or pectin in the amounts shown in Table 6, stirring until dissolved using a magnetic stirrer, and adjusting the volume by adding purified water A blonanserin-containing liquid was prepared.
  • Comparative Examples 5-6 Add 4.8 g of citric acid (anhydrous), 0.5 g of sodium benzoate and 2 g of blonanserin to purified water, stir until dissolved using a magnetic stirrer, and adjust the volume to 1 L using purified water. As a result, an aqueous solution containing 2 mg / mL blonanserin was prepared. Next, 100 mL of this aqueous solution was collected, 2 g of pectin was added, and the mixture was stirred using a magnetic stirrer to prepare a 20 mg / mL pectin-2 mg / mL blonanserin-containing aqueous solution. Furthermore, sucrose was added to this aqueous solution by the quantity of Table 7, and it stirred until it melt
  • Tables 8-1 to 8-4 show the prescriptions of Examples 1 to 21, Comparative Examples 1 to 6, and Reference Example 1.
  • Test example 1 Using a sample corresponding to 4 mg of drug collected from the blonanserin-containing liquid prepared in Examples 1 to 15 and Comparative Examples 1 to 6 and the tablet used as Reference Example 2, dissolution test (temperature: 37 ° C., test solution: dissolution) Test second liquid, test method: paddle method, rotation speed: 50 times / minute). Table 9 shows the dissolution rates 15 minutes, 30 minutes and 60 minutes after the start of the test.
  • Test example 2 Using a sample corresponding to 4 mg of drug collected from the blonanserin-containing solution prepared in Examples 20 and 21 and Reference Example 1, dissolution test (temperature: 37 ° C., test solution: second solution of dissolution test, test method: paddle method, (Rotation speed: 50 times / min). Table 10 shows the dissolution rate after 10 minutes, 30 minutes and 60 minutes after the start of the test.
  • Test example 3 Using a sample corresponding to 4 mg of the drug collected from the blonanserin-containing liquid prepared in Examples 1, 3, 4, 6, and 8 to 15 and the tablet used as Reference Example 2, dissolution test (temperature: 37 ° C., test liquid) : Dissolution test first liquid, test method: paddle method, rotation speed: 50 times / minute). Table 11 shows the dissolution rates 15 minutes, 30 minutes and 60 minutes after the start of the test.
  • Test example 4 Using a sample corresponding to 4 mg of drug collected from the blonanserin-containing liquid prepared in Examples 20 and 21 and Reference Example 1, dissolution test (temperature: 37 ° C., test solution: first solution of dissolution test, test method: paddle method, (Rotation speed: 50 times / min). Table 12 shows the elution rates after 10 minutes, 30 minutes and 60 minutes after the start of the test.
  • Test Example 5 Using the samples collected from the blonanserin-containing liquids prepared in Examples 1 to 9, 11 to 15, and Comparative Examples 5 and 6, the viscosity was measured by a vibration viscometer (Viscomate VM-1A-M). Table 13 shows the evaluation results of each sample.
  • Test Example 6 Using the samples collected from the blonanserin-containing liquids prepared in Examples 16 to 21, the viscosity was measured with a vibration viscometer (Viscomate VM-1A-M). Table 14 shows the evaluation results of each sample.
  • the dissolution rate in the second dissolution test solution was obtained even by adding sucrose, erythritol and sorbitol even at a lower xanthan gum addition amount. It turns out that it can be controlled.
  • Test Example 7 The pH of the blonanserin-containing liquid prepared in Examples 3, 4, 6, 9, and 11 to 15 was measured. In addition, pH measurement was implemented in accordance with the method described in the 15th revision Japanese Pharmacopoeia general test method. Table 15 shows the evaluation results of each sample.
  • Test Example 8 Storage stability test 1
  • the blonanserin-containing solutions prepared in Examples 3 and 12 to 15 were stored at 40 ° C. for 1 month and 60 ° C. for 1 month, respectively, and then the dissolution test was performed using the dissolution test second solution or dissolution test first solution.
  • Table 16 shows the evaluation results in the second solution of dissolution test
  • Table 17 shows the evaluation results in the first solution of dissolution test.
  • the dissolution test in the dissolution test second liquid or dissolution test first liquid was performed in the same manner as in Test Example 1 or Test Example 3, respectively.
  • Test Example 9 (Storage stability test 2) The blonanserin-containing liquid preparations prepared in Examples 20 and 21 were each stored at 40 ° C. for 1 month, and then the dissolution test was performed using the dissolution test second liquid or dissolution test first liquid. Table 18 shows the evaluation results for the second dissolution test solution, and Table 19 shows the evaluation results for the first dissolution test solution. In addition, the dissolution test in the dissolution test second liquid or dissolution test first liquid was performed by the same method as Test Example 2 or Test Example 4, respectively.
  • Test Example 10 (Storage stability test 3) The blonanserin-containing solution prepared in Examples 3, 4 and 11 to 21 was filled into a glass container and sealed, and stored at 60 ° C. for 1 month, 40 ° C. for 3 months, or 25 ° C. for 3 months, and the stability (pH ) Was evaluated. Table 20 shows the evaluation results of each sample. The pH was measured by the same method as in Test Example 7.
  • Test Example 11 (Storage Stability Test 4) The blonanserin-containing liquid preparations prepared in Examples 3, 4 and 11 to 21 were filled in a glass container and sealed, and stored at 40 ° C. for 3 months or at 25 ° C. for 3 months to evaluate the stability (viscosity). Table 21 shows the evaluation results of each sample. The viscosity was measured with a vibration viscometer (Viscomate VM-1A-M).
  • Test Example 12 (Storage stability test 5) The blonanserin-containing liquid preparations prepared in Examples 12 to 21 were filled and sealed in a glass container, stored at 60 ° C. for 1 month, and the stability (purity) was evaluated. Table 22 shows the evaluation results of each sample. Purity is measured by liquid chromatography using a reverse phase column (ODS column) by the isocratic method, and the area percentage of the blonanserin-derived peak when the total area value of all detected peaks is 100%. It showed in.
  • ODS column reverse phase column
  • Test Example 13 (Storage Stability Test 6) The blonanserin-containing solution prepared in Examples 16 to 21 was filled into a glass container and sealed, and stored at 60 ° C. for 1 month, 40 ° C. for 3 months, or 25 ° C. for 3 months, and the stability (content) was evaluated. . Table 23 shows the evaluation results of each sample. The content was measured by an isocratic method by liquid chromatography using a reverse phase column (ODS column), and indicated as a relative value when the blonanserin displayed amount was 100%.
  • ODS column reverse phase column
  • Test Example 14 (Absorptivity Evaluation 1 in Animals) The blonanserin-containing solution prepared in Examples 3 and 4 was administered to 2 mL (4 mg equivalent amount) beagle dogs, 15, 30, 45, 60, 90 minutes after administration, and 2, 4, 6, 8, 24 hours after administration. The blood concentration was measured at the time point, and the maximum blood concentration (C max ) and the amount absorbed (AUC 0-24h ) up to 24 hours were evaluated. The evaluation results of each sample are shown in FIG.
  • Test Example 15 (Absorptive evaluation 2 in animals) 2 mL (4 mg equivalent amount) of the blonanserin-containing liquid prepared in Example 21 and the tablet used as Reference Example 2 were taken by a beagle dog, 15, 30, 45, 60, 90 minutes after administration, 2, 4, the blood concentration was measured at a later time 6,8,24 hours, maximum concentration (C max) and the absorption amount of up to 24 hours (AUC 0-24 h) were evaluated.
  • the evaluation results of each sample are shown in FIG.
  • a blonanserin-containing oral solution in a wide pH range from acidic to neutral, and it is possible to provide a blonanserin elution control solution exhibiting similar dissolution properties as a solid preparation.

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Abstract

　本発明は、（ａ）２－（４－エチル－１－ピペラジニル）－４－（４－フルオロフェニル）－５,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン（以下「活性成分」という。）、（ｂ）キサンタンガム及び（ｃ）溶解補助剤を含有する水溶液であって、４ｍｇ相当量の活性成分（ａ）を含有する液を用いて第１５改正日本薬局方に記載の溶出試験（温度：３７℃、試験法：パドル法、回転数：５０ｒｐｍ）を行うとき、溶出試験第２液による試験開始６０分後の溶出率が２０～５０％であり、溶出試験第１液による試験開始６０分後の溶出率が７０～１００％である経口液剤である。さらに、酸性から中性の幅広いｐＨ範囲で経口液剤の溶出制御が可能であり、固形製剤と類似の溶出性を示す溶出制御液剤である。

Description

溶出制御した経口液剤
　本発明は、統合失調症の治療薬として用いられている２－（４－エチル－１－ピペラジニル）－４－（４－フルオロフェニル）－５,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン（以下、「ブロナンセリン」または「活性成分」という。）を有効成分として含有する、経口投与のための医療用液剤に関する。
　ブロナンセリンは、ドパミンＤ２受容体およびセロトニン５－ＨＴ２受容体に対して強い遮断作用を有し、錐体外路症状、眠気、低血圧、体重増加などの副作用発現が少ない化合物である（特許文献１）。
　統合失調症の治療薬としては、錠剤や散剤、注射剤が主流な剤形として、従来から使用されており、ブロナンセリンについても、統合失調症治療薬として、既に「ロナセン錠」及び「ロナセン散」という商品名で、大日本住友製薬株式会社より販売されている。特に、錠剤については、自宅でも服用しやすい剤形として広く使用されているが、近年の高齢化の進行に伴い、嚥下障害により固形状の製剤を経口で服用することが困難となる患者層が増加しつつあることから、医療現場からは、これらの患者層にとっても負担の少ない、服薬コンプライアンスの向上した薬剤の提供が期待されている。
　このような服薬コンプライアンスを向上した剤形に関する研究はこれまでにも数多くなされており、近年では、服薬アドヒアランス向上、治療選択肢の増加という観点から、統合失調症治療薬の剤形として、従来の経口固形製剤だけでなく、１回使い切りタイプの経口液剤のニーズが高まっており、既に経口液剤として販売されているものもある。
　一方で、高齢者においては、加齢による胃酸分泌低下等の要因により、胃内ｐＨが高い低胃酸症もしくは無酸症の比率が高いことが知られている（非特許文献１）。一般的に、ヒトの胃内のｐＨは空腹時には、ｐＨ１．２から１．８程度であるが、食後ではｐＨ３．０から５．０に上昇することが知られており、低酸症、無酸症の患者では胃内ｐＨが６～７前後にまで高くなる場合がある（非特許文献２）。また、経口投与用の医薬品は、消化管内での溶解状態によって薬物の吸収性、生物学的利用性が変化し、有効性や安全性に大きな影響を与えると考えられる（非特許文献３）。
　よって、経口投与用の既存剤形が存在する治療薬において、経口投与用の異なる剤形を医療現場に新しく提供する場合には、吸収性や生物学的利用性の差異により、有効性や安全性が大きく変化することが生じないよう、既存剤形と新剤形の間の溶出性の差を小さく抑える必要がある。とりわけ、低胃酸症もしくは無胃酸症の比率が高い高齢者層の患者が使用する可能性が高い治療薬においては、酸性から中性までの幅広いｐＨにおいて、溶出性を合わせることが重要である。
したがって、ブロナンセリンを含有する経口液剤の製剤設計にあたっては、錠剤をはじめとする固形製剤が既に医療現場で使用されていることを考慮し、剤形を変更する際の安全性や有効性のリスクを最小限とするべく、これらの固形製剤との溶出性の類似性を指標として設計する必要がある。一般に、医薬品の溶出特性を評価する方法としては、日本薬局方に規定されている溶出試験法が知られており、経口製剤の製剤設計及び製法設計においても広く利用されている。
　特許文献１には、ブロナンセリンを有効成分として含む錠剤、散剤、注射剤が開示されているが、製剤安定性や種々のｐＨにおけるブロナンセリンの溶解性、溶出性については一切示されておらず、また、これまでにブロナンセリンの溶出性を制御した液剤についても示されていなかった。
特公平７―４７５７４号公報
Morihara, M. et al., Biological & Pharmaceutical Bulletin, vol. 24, No.3, p 313-315, 2001 薬学生のための生物薬剤学（p34-35、廣川書店、1985発行） 第１５改正日本薬局方解説書（B-603-606、廣川書店）
　本発明の目的は、酸性から中性の幅広いｐＨ範囲で固形製剤と類似した溶出特性を示す、ブロナンセリン溶出制御液剤を提供することにある。
　本発明者らは、上記の目的を達成するために鋭意検討した結果、服用時の嚥下改善を目的として添加した各種増粘成分のうち、キサンタンガムが特異的に液剤の溶出制御効果を発揮すること、さらに、キサンタンガムと共に、糖又は糖アルコールを添加することにより、より低濃度のキサンタンガムでも溶出を抑制することが可能となり、ブロナンセリンを含有する錠剤と液剤との溶出率の類似性を高めることが可能となることを見出し、本発明完成に至った。
　すなわち、本発明は下記の各種の様態の発明を提供するものである。
項１：　（ａ）２－（４－エチル－１－ピペラジニル）－４－（４－フルオロフェニル）－５,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン（以下「活性成分」という。）、（ｂ）キサンタンガム及び（ｃ）溶解補助剤を含有する水溶液であって、４ｍｇ相当量の活性成分（ａ）を含有する液を用いて第１５改正日本薬局方に記載の溶出試験（温度：３７℃、試験法：パドル法、回転数：５０ｒｐｍ）を行うとき、溶出試験第２液による試験開始６０分後の溶出率が２０～５０％であり、溶出試験第１液による試験開始６０分後の溶出率が７０～１００％である経口液剤。
項２：　該水溶液中の活性成分（ａ）の含有量が、０．１ｍｇ／ｍＬ～６ｍｇ／ｍＬである項１に記載の経口液剤。
項３：　該水溶液中のキサンタンガム（ｂ）の含有量が、１ｍｇ／ｍＬ～２０ｍｇ／ｍＬである項１または２に記載の経口液剤。
項４：　第１５改正日本薬局方に記載の溶出試験（温度：３７℃、試験法：パドル法、回転数：５０ｒｐｍ）を行うとき、溶出試験第２液による試験開始６０分後の溶出率が２５～４５％であり、溶出試験第１液による試験開始６０分後の溶出率が８０～１００％である項１～３のいずれかに記載の経口液剤。
項５：　該水溶液のｐＨが２～５である、項１～４のいずれかに記載の経口液剤。
項６：　溶解補助剤（ｃ）が、酸である項１～５のいずれかに記載の経口液剤。
項７：　溶解補助剤（ｃ）が、塩酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸からなる群から選択される少なくとも１種である項６に記載の経口液剤。
項８：　溶解補助剤（ｃ）が、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸からなる群から選択される少なくとも１種である項６または７に記載の経口液剤。
項９：　さらに（ｄ）糖もしくは糖アルコールを含むことを特徴とする項１～８のいずれかに記載の経口液剤。
項１０：　糖もしくは糖アルコール（ｄ）が、エリスリトール、ソルビトール、スクロース、トレハロース及び乳糖からなる群から選択される少なくとも１種である項９に記載の経口液剤。
項１１：　糖もしくは糖アルコール（ｄ）が、スクロース、エリスリトール及びソルビトールからなる群から選択される少なくとも１種以上である項９または１０に記載の経口液剤。
項１２：　糖もしくは糖アルコールの含有量が、５０～４００ｍｇ／ｍＬである項９～１１のいずれかに記載の経口液剤。
項１３：　（ａ）活性成分、
　（ｂ）キサンタンガム、及び
　（ｃ）溶解補助剤
を含有する水溶液であって、該活性成分（ａ）の含有量が０．１～６ｍｇ／ｍＬである経口液剤。
項１４：　（ａ）活性成分、
　（ｂ）キサンタンガム、
　（ｃ）溶解補助剤、及び
　（ｄ）糖又は糖アルコール
を含有する水溶液であって、該活性成分（ａ）の含有量が０．１～６ｍｇ／ｍＬであって、ｐＨが２～５である経口液剤。
項１５：　（ａ）活性成分、
（ｂ）キサンタンガム、
（ｃ）クエン酸、リンゴ酸及び酒石酸からなる群から選択される少なくとも１種の溶解補助剤、及び
（ｄ）スクロース、エリスリトール及びソルビトールからなる群から選択される少なくとも１種の糖又は糖アルコール
を含有する水溶液であって、該活性成分（ａ）の含有量が０．１～６ｍｇ／ｍＬであって、ｐＨが２～５である経口液剤。
項１６：　（ａ）活性成分、
（ｂ）キサンタンガム、
（ｃ）クエン酸、リンゴ酸及び酒石酸からなる群から選択される少なくとも１種の溶解補助剤、
（ｄ）スクロース、エリスリトール及びソルビトールからなる群から選択される少なくとも１種の糖又は糖アルコール、及び
（ｅ）安息香酸及び安息香酸ナトリウムからなる群から選択される１種以上の保存剤
を含有する水溶液であって、該活性成分（ａ）の含有量が０．５～４ｍｇ／ｍＬであって、ｐＨが２～５である経口液剤。
項１７：　該水溶液中のキサンタンガム（ｂ）の含有量が、１ｍｇ／ｍＬ～２０ｍｇ／ｍＬである項１３～１６のいずれかに記載の経口液剤。
項１８：　糖もしくは糖アルコール（ｄ）の含有量が、５０～４００ｍｇ／ｍＬである項１４～１７のいずれかに記載の経口液剤。
項１９：　活性成分（ａ）の４ｍｇ相当量の液を用いて第１５改正日本薬局方に記載の溶出試験（温度：３７℃、試験法：パドル法、回転数：５０ｒｐｍ）を行うとき、溶出試験第２液による試験開始６０分後の溶出率が２０～５０％であり、溶出試験第１液による試験開始６０分後の溶出率が７０～１００％である項１３～項１８のいずれかに記載の経口液剤。
項２０：　活性成分（ａ）の４ｍｇ相当量の液を用いて第１５改正日本薬局方に記載の溶出試験（温度：３７℃、試験法：パドル法、回転数：５０ｒｐｍ）を行うとき、溶出試験第２液による試験開始６０分後の溶出率が２５～４５％であり、溶出試験第１液による試験開始６０分後の溶出率が８０～１００％である項１３～項１９のいずれかに記載の経口液剤。
　本発明によれば、酸性から中性の幅広いｐＨ範囲でブロナンセリン含有経口液剤の溶出制御が可能であり、固形製剤と類似の溶出性を示すブロナンセリン溶出制御液剤を提供することができる。
図１は試験例１４における吸収性評価の結果を示した説明図である。 図２は試験例１５における吸収性評価の結果を示した説明図である。
　本発明の経口液剤で活性成分（ａ）として含有する、２－（４－エチル－１－ピペラジニル）－４－（４－フルオロフェニル）－５,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジンは、フリー塩基であっても、又はその薬理学的に許容される酸付加塩であっても良く、又はその薬理学的に許容される溶媒和物であっても良い。また、本発明の液剤において、液剤中に存在する酸とブロナンセリンとで塩を形成した形態も含まれる。
　ブロナンセリンを溶解状態で含有する液剤では、その存在形態が固形製剤とは大きく異なることから、特に、ブロナンセリンの溶解度が極めて低い中性領域の環境下においては、固形製剤と溶出性が乖離する恐れがあったが、本発明の液剤とすることにより、酸性から中性の幅広いｐＨ範囲で固形製剤と類似の溶出性を示すことが明らかとなった。このことは、溶出試験における溶出率を求めることで特徴付けられることである。なお、本発明における液剤においては、ブロナンセリンが溶解状態にあるが、必ずしも厳密に溶解していることを要求するものでなく、例えば、ブロナンセリンが懸濁状の微粒子として存在するものも本発明に含まれる。
　本明細書において、溶出試験とは、第１５改正日本薬局方の一般試験法として規定されている溶出試験法のパドル法であり、溶出試験第１液（ｐＨ１．２）及び、溶出試験第２液（ｐＨ６．８）を試験液として、回転数を５０ｒｐｍ（５０回／分）として、３７℃における溶出率を経時的に求める方法を意味している。
　すなわち、本発明の液剤は、ブロナンセリンを活性成分として含有し、第１５改正日本薬局方に記載の溶出試験（温度：３７℃、試験法：パドル法、回転数：５０ｒｐｍ）を行うとき、ブロナンセリンの４ｍｇ相当量の液を用いた溶出試験第２液による試験開始６０分後の溶出率が２０～５０％を示し、かつ、溶出試験第１液を用いて溶出試験を行うとき、試験開始６０分後の溶出率が７０～１００％を示す液剤である。「４ｍｇ相当量の活性成分（ａ）を含有する液」または「ブロナンセリンの４ｍｇ相当量の液」とは、当該液中にフリー体の活性成分（ａ）（ブロナンセリン）を４ｍｇ含有する液を意味する。
　さらに、本発明の液剤は、ブロナンセリンの４ｍｇ相当量の液を用いて溶出試験（温度：３７℃、試験法：パドル法、回転数：５０ｒｐｍ）を行うとき、溶出試験第２液における試験開始６０分後の溶出率が２５～４５％であり、かつ溶出試験第１液における試験開始６０分後の溶出率が７０～１００％を示すものが望ましく、溶出試験第２液における試験開始６０分後の溶出率が２５～４５％であり、かつ溶出試験第１液における試験開始６０分後の溶出率が８０～１００％を示すものがより望ましく、さらには、溶出試験第２液における試験開始６０分後の溶出率が２５～４０％であり、かつ溶出試験第１液における試験開始６０分後の溶出率が８０～１００％を示すものが特に好ましい。
　本発明における溶出試験での試験液のサンプリングは、第１５改正日本薬局方に記載の溶出試験の方法に準じて行い、また、ブロナンセリンの溶出率は、採取した試験液を通常求められる定量法、例えば吸光度測定法、液体クロマトグラフ法などにより、求めることができる。
　本発明の溶出試験において用いられる溶出試験第２液とは、第１５改正日本薬局方の一般試験法、溶出試験法における第２液を意味しており、リン酸二水素ナトリウム３．４０ｇ及び無水リン酸水素二ナトリウム３．５５ｇを水で溶かし、１０００ｍＬにしたリン酸塩緩衝液（ｐＨは約６．８）１容量に水１容量を加えた液である。また、溶出試験第１液とは、塩化ナトリウム２．０ｇを塩酸７．０ｍＬ及び水に溶かして１０００ｍＬとした液である（ｐＨは約１．２）。
　第１５改正日本薬局方に記載の溶出試験法とは、錠剤を被験試料とする場合、一般に１投与単位（１錠～数錠）を９００ｍＬの試験液中に投入して試験を実施するが、本発明の液剤は液状製剤であるため、被験試料としては、一般的に経口投与される液剤量として、ブロナンセリン４ｍｇ相当量の液を９００ｍＬの試験液中に投入して試験を実施した結果に基づいて評価することとする。
　本明細書に示す液剤とは、含有する活性成分の物理的及び化学的安定性のみならず、液剤としての物理的及び化学的安定性の点においても、医薬品として適切な品質を有するものであり、溶液としての状態が保存によって容易に変化しないものであることが望ましい。本発明の液剤は、４０℃で、少なくとも１箇月の保存状態においても安定である。具体的には、本発明の液剤は、４０℃での保存後も、溶出性が変化せず、溶出制御液剤として優れた物理的及び化学的安定性を有している。
　本発明の液剤において、使用するキサンタンガム（ｂ）は、β－（１，４）－Ｄ－グルカンを主鎖骨格とし、主鎖中のグルコース１分子おきにα－Ｄ－マンノース、β－Ｄ－グルクロン酸、β－Ｄ－マンノースからなる側鎖が結合した増粘多糖類、すなわち主鎖はβ－１，４結合したグルコースからなり、側鎖として、主鎖のグルコース残基１つおきにマンノース２分子とグルクロン酸１分子が結合した増粘多糖類である。本発明の液剤において、キサンタンガム（ｂ）の配合量は、溶出制御効果と液剤の流動性の観点から、１ｍｇ／ｍＬ～２０ｍｇ／ｍＬであるが、好ましくは２ｍｇ／ｍＬ～１５ｍｇ／ｍＬであり、より好ましくは、４ｍｇ／ｍＬ～１５ｍｇ／ｍＬであり、特に好ましくは、４ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬ（最も好ましくは、５ｍｇ／ｍＬ～９ｍｇ／ｍＬ）である。
　本発明の液剤において使用する溶解補助剤（ｃ）としては、医薬的に許容される酸が好ましい。具体的には、塩酸、リン酸等の無機酸やクエン酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、酢酸等の有機酸が例示でき、好ましくは、塩酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸であって、より好ましくは、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸である。これらの各酸の中から１種または２種以上を混合して用いることができる。これらの溶解補助剤は、含有量に特に制限は無いが、液剤をｐＨ２～５、より好ましくはｐＨ２～４の範囲に調整できる量であればよい。このとき、所望されるｐＨよりもさらに酸性の溶液となるよう、過剰の上記酸を配合し、その後、水酸化ナトリウムや水酸化カリウムなどのアルカリ性の化合物もしくはその水溶液を添加することにより、溶液のｐＨを上記範囲に調整してもよい。その結果として、本発明の経口液剤中に上記の無機酸や有機酸のナトリウム塩やカリウム塩などのアルカリ金属塩が含まれてもよい。
　本発明の液剤において、使用してもよい糖もしくは糖アルコール（ｄ）として、具体的には、エリスリトール、ソルビトール、スクロース、乳糖、トレハロースなどが例示でき、好ましくは、スクロース、エリスリトール、ソルビトールであって、より好ましくは、スクロース、ソルビトールであり、特に好ましくは、ソルビトールである。これらの糖もしくは糖アルコールの中から１種または２種以上を混合して用いることができる。これらの糖もしくは糖アルコールの配合量に特に制限は無いが、それ自身の溶解性およびキサンタンガムの溶出制御の補助効果の観点から、好ましくは５０～４００ｍｇ／ｍＬであり、より好ましくは、５０～３００ｍｇ／ｍＬである。
　本発明において、液剤のｐＨは２～５であることが望ましく、より好ましくはｐＨ２～４の範囲である。液剤のｐＨが５を超えると、ブロナンセリンを含有する溶液としての物理学的安定性が低下し、結果として、保存条件によって析出が見られ、目的の溶出挙動を示すことができなくなる恐れがあり、逆に、液剤のｐＨが２未満になると、液剤としての安定性が低下するだけでなく、酸味が強くなり、服用感が低下してしまう。
　本発明の液剤において、ブロナンセリンのフリー体の含有量は０．１ｍｇ／ｍＬ～６ｍｇ／ｍＬであるが、好ましくは０．１ｍｇ／ｍＬ～５ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは、０．５ｍｇ／ｍＬ～４ｍｇ／ｍＬ、特に好ましくは、１ｍｇ／ｍＬ～３ｍｇ／ｍＬの範囲である。ブロナンセリンの含有量が０．１ｍｇ／ｍＬ未満になると、臨床で使用される薬物投与量での液剤の液量が極めて多くなり、服用性、携帯性が低下する。また、含有量が６ｍｇ／ｍＬを超えると、ブロナンセリンの溶解性が低下し、結果として、保存条件によって析出が見られ、目的の溶出挙動を示すことができなくなる恐れがある。ここで活性成分（ａ）の重量は、活性成分のフリー体の重量を意味し、活性成分が塩の形態をとっている場合、または活性成分が結晶水を有する場合に、当該塩または結晶水相当量は活性成分の重量には含めないものとする意味である。
　また、本発明の液剤においては、本発明の構成を満たし、溶出制御液剤としての効果を達成する限り、上記成分の他に、一般的に医療用経口液剤に用いられる各種の添加成分を含んでいてもよく、具体的には、矯味剤、安定化剤、界面活性剤、緩衝剤、甘味剤、抗酸化剤、香料、清涼化剤、着香剤、着色剤、等張化剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、保存剤、溶剤などを使用することができる。
　例えば、本発明の液剤においては、一般の経口液剤と同様に、微生物の発育を阻止する程度の量の保存剤を含有することができる。使用する保存剤（ｅ）としては、特に限定されないが、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸エステル類、エデト酸ナトリウム等が例示でき、これら１種または２種以上を混合して用いることができる。
　本発明の液剤で使用する水としては、医薬用途として使用が許容される水であれば特に限定されない。例えば、精製水、滅菌精製水、注射用水等が使用できる。本発明においては、経口液剤としての服用性を考慮すると、基剤となる溶媒には水を使用することが望ましいが、本発明の構成を満たし、効果を達成する限り、水以外の溶媒を含有してもよい。
　本発明の液剤の粘度測定の方法は通常もちいるものであれば特に制限されないが、本発明の液剤の粘度としては、例えば振動式粘度計（ビスコメイト ＶＭ－１Ａ－Ｍ）を用いて室温環境下（２５℃±３℃）で測定を行うとき、１０～２００ｃＰであるものが望ましく、より好ましくは、１５～１５０ｃＰであり、さらに好ましくは、２０～１２０ｃＰ、さらに一層好ましくは２０～９０ｃＰである。上記の測定方法によって得られた粘度が１０ｃＰ未満の液剤では、目的とするより効果的な溶出制御効果が得られない可能性があり、２００ｃＰを超えると、液の流動性が悪く、薬液の調製や服用が困難となる恐れがある。
　本発明の液剤は、ブロナンセリンまたはその薬理学的に許容される塩或いはその薬理学的に許容される溶媒和物、キサンタンガム、溶解補助剤、及び必要に応じて添加する糖もしくは糖アルコールや任意の成分を通常選択されうる慣用の方法によって各成分を水に添加し、最終的に溶解することにより製造することができる。
　また、本発明においては、本発明の溶出挙動を示すことが確認された各成分の処方を含む固形状の製剤として調製してもよく、例えば本発明の処方を内包するカプセル剤等の固形製剤が挙げられる。
　更に本発明においては、本発明の溶出挙動を示すことが確認された各成分の処方にて本来含まれるべき量より少ない水を含んだ懸濁液等の液剤や半固形製剤として調製してもよく、服用時に水で希釈してから服用するような用時調製型の製剤であってもよい。
　また、本発明の液剤は、医薬品としての安定性に優れているため、一般に広く使用されているガラス製ボトル、ポリエチレン製ボトルの他、ポリエチレンやアルミ多層フィルムによる分包容器などから適宜選択して使用することができる。
　以下に、実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
　なお、以下の実施例、比較例及び参考例において、ブロナンセリンは大日本住友製薬（株）のものを、参考例２として用いたブロナンセリン錠剤はロナセン（登録商標）錠４ｍｇ（大日本住友製薬(株)製）を、クエン酸（無水）、スクラロースは三栄源エフ・エフ・アイ株式会社製のものを、クエン酸水和物は小松屋株式会社製のものをそれぞれ使用した。また、キサンタンガムはＤＳＰ五協フード＆ケミカル株式会社製のエコーガムＴ／ケトロールＴ（実施例１、２、５～１３、１６～２１）、もしくは三栄源エフ・エフ・アイ株式会社製のサンエースＮＳＧ－Ｃ（実施例３、４、１４～１５）を、ペクチンは三栄源エフ・エフ・アイ株式会社製のものを、アルギン酸ナトリウムはナカライテスク株式会社製のものを、ジェランガムはＤＳＰ五協フード＆ケミカル株式会社製のものを、スクロースはナカライテスク株式会社製のものを、エリスリトールは日研化成株式会社製のものを、Ｄ－ソルビトールは純正化学株式会社製のものを、安息香酸ナトリウムは株式会社伏見製薬所製のものを、それぞれ使用した。
　実施例１～４
　精製水に、表１に記載の分量で、クエン酸（無水）、安息香酸ナトリウムを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで攪拌した。次に、この水溶液にブロナンセリンを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌後、精製水を加えて液量を調整した。さらに、この水溶液にキサンタンガムを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌することにより、ブロナンセリン含有液剤を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　実施例５及び６
　精製水に、４．８ｇのクエン酸（無水）、０．５ｇの安息香酸ナトリウム、２ｇのブロナンセリンを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌後、精製水を用いて液量を１Ｌに調整することにより２ｍｇ／ｍＬ ブロナンセリン含有水溶液を調製した。次に、この水溶液１００ｍＬを採取し、キサンタンガムを４００ｍｇ加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌することにより、４ｍｇ／ｍＬ キサンタンガム－２ｍｇ／ｍＬ ブロナンセリン含有水溶液を調製した。さらに、この水溶液２０ｍＬを採取し、表２に記載の分量でスクロースを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌することにより、ブロナンセリン含有液剤を調製した。
　実施例７及び８
　実施例５～６において調製した２ｍｇ／ｍＬ ブロナンセリン含有水溶液１００ｍＬを採取し、キサンタンガムを６００ｍｇ加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌することにより、６ｍｇ／ｍＬ キサンタンガム－２ｍｇ／ｍＬ ブロナンセリン含有水溶液を調製した。さらに、この水溶液２０ｍＬを採取し、表２に記載の分量でスクロースを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌することにより、ブロナンセリン含有液剤を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　実施例９～１３
　精製水に、２．４ｇのクエン酸（無水）、０．２５ｇの安息香酸ナトリウム、１ｇのブロナンセリンを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌後、精製水を加えて液量を２５０ｍＬに調整することにより、４ｍｇ／ｍＬ ブロナンセリン含有水溶液を調製した。次に、この水溶液２５ｍＬを採取し、表３に記載の分量でエリスリトールまたはソルビトールを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌した。さらに、表３に記載の分量でキサンタンガムを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌後、精製水を加えて液量を５０ｍＬに調整することにより、ブロナンセリン含有液剤を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　実施例１４～１５
　精製水に、表４に記載の分量で、クエン酸（無水）、安息香酸ナトリウムを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで攪拌した。次に、この水溶液にブロナンセリンを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌後、表４に記載の分量でソルビトールを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌し、精製水を加えて液量を調整した。さらに、この水溶液にキサンタンガムを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌することにより、ブロナンセリン含有液剤を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　実施例１６
　精製水に、２１．２ｇのクエン酸水和物、８ｇの安息香酸ナトリウム、０.８ｇのスクラロースを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで攪拌した。次に、この水溶液に８ｇのブロナンセリンを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌した。さらに、４００ｇのソルビトールを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌し、精製水を加えて液量を４０００ｍＬに調整することにより、１００ｍｇ／ｍＬ ソルビトール－２ｍｇ／ｍＬ ブロナンセリン含有水溶液を調製した。この水溶液１８００ｍＬを採取し、１０．８ｇのキサンタンガムを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌することにより、ブロナンセリン含有液剤を調製した。
　実施例１７
　精製水に、２１．２ｇのクエン酸水和物、８ｇの安息香酸ナトリウム、０.８ｇのスクラロースを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで攪拌した。次に、この水溶液に８ｇのブロナンセリンを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌した。さらに、８００ｇのソルビトールを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌し、精製水を加えて液量を４０００ｍＬに調整することにより、２００ｍｇ／ｍＬ ソルビトール－２ｍｇ／ｍＬ ブロナンセリン含有水溶液を調製した。この水溶液１８００ｍＬを採取し、１０．８ｇのキサンタンガムを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌することにより、ブロナンセリン含有液剤を調製した。
　実施例１８
　精製水に、２１．２ｇのクエン酸水和物、８ｇの安息香酸ナトリウム、０.８ｇのスクラロースを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで攪拌した。次に、この水溶液に８ｇのブロナンセリンを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌した。さらに、１２００ｇのソルビトールを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌し、精製水を加えて液量を４０００ｍＬに調整することにより、３００ｍｇ／ｍＬ ソルビトール－２ｍｇ／ｍＬ ブロナンセリン含有水溶液を調製した。この水溶液１８００ｍＬを採取し、１０．８ｇのキサンタンガムを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌することにより、ブロナンセリン含有液剤を調製した。
　実施例１９
　キサンタンガムの量を１４．４ｇに変更する以外は実施例１６に記載の方法と同様にして、ブロナンセリン含有液剤を調製した。
　実施例２０
　キサンタンガムの量を１４．４ｇに変更する以外は実施例１７に記載の方法と同様にして、ブロナンセリン含有液剤を調製した。
　実施例２１
　キサンタンガムの量を１４．４ｇに変更する以外は実施例１８に記載の方法と同様にして、ブロナンセリン含有液剤を調製した。
　さらに、実施例１６～２１で調整したブロナンセリン含有液剤のｐＨを、第１５改正日本薬局方 一般試験法に記載された方法に従い、測定した。実施例１６～２１で得られた液剤のｐＨを表５に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　比較例１～４
　精製水に、２．４ｇのクエン酸（無水）、０．２５ｇの安息香酸ナトリウム、１ｇのブロナンセリンを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌後、精製水を加えて液量を２５０ｍＬに調整することにより、４ｍｇ／ｍＬ ブロナンセリン含有水溶液を調製した。この水溶液５０ｍＬを採取し、表６に記載の分量でアラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ジェランガム、もしくはペクチンを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌後、精製水を加えて液量を調整することにより、ブロナンセリン含有液剤を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　比較例５～６
　精製水に、４．８ｇのクエン酸（無水）、０．５ｇの安息香酸ナトリウム、２ｇのブロナンセリンを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌後、精製水を用いて液量を１Ｌに調整することにより２ｍｇ／ｍＬ ブロナンセリン含有水溶液を調製した。次に、この水溶液１００ｍＬを採取し、ペクチンを２ｇ加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌することにより、２０ｍｇ／ｍＬ ペクチン－２ｍｇ／ｍＬ ブロナンセリン含有水溶液を調製した。さらに、この水溶液に表７に記載の分量でスクロースを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌することにより、ブロナンセリン含有液剤を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
　参考例１
　精製水に、０．４８ｇのクエン酸（無水）、０．０５ｇの安息香酸ナトリウム、０.１６ｇのスクラロースを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで攪拌した。次に、この水溶液に０．２ｇのブロナンセリンを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌し、精製水を加えて液量を１００ｍＬに調整することにより、ブロナンセリン含有液剤を調製した。
　上記実施例１～２１、比較例１～６及び参考例１の処方の一覧を表８－１～表８－４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
　試験例１
　実施例１～１５及び比較例１～６で調製したブロナンセリン含有液剤から採取した薬物４ｍｇ相当の試料、及び参考例２として用いた錠剤を用いて、溶出試験（温度：３７℃、試験液：溶出試験第２液、試験法：パドル法、回転数：５０回／分）を行った。表９に試験開始１５分後、３０分後、６０分後の溶出率を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
　試験例２
　実施例２０、２１及び参考例１で調製したブロナンセリン含有液剤から採取した薬物４ｍｇ相当の試料を用いて、溶出試験（温度：３７℃、試験液：溶出試験第２液、試験法：パドル法、回転数：５０回／分）を行った。表１０に試験開始１０分後、３０分後、６０分後の溶出率を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
　試験例３
　実施例１、３、４、６及び８～１５で調製したブロナンセリン含有液剤から採取した薬物４ｍｇ相当の試料、及び参考例２として用いた錠剤を用いて、溶出試験（温度：３７℃、試験液：溶出試験第１液、試験法：パドル法、回転数：５０回／分）を行った。表１１に試験開始１５分後、３０分後、６０分後の溶出率を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
　試験例４
　実施例２０、２１及び参考例１で調製したブロナンセリン含有液剤から採取した薬物４ｍｇ相当の試料を用いて、溶出試験（温度：３７℃、試験液：溶出試験第１液、試験法：パドル法、回転数：５０回／分）を行った。表１２に試験開始１０分後、３０分後、６０分後の溶出率を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
　試験例５
　実施例１～９、１１～１５、比較例５及び６で調製したブロナンセリン含有液剤から採取した試料を用いて、振動式粘度計（ビスコメイト ＶＭ－１Ａ－Ｍ）により粘度を測定した。表１３に各試料の評価結果を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
　試験例６
　実施例１６～２１で調製したブロナンセリン含有液剤から採取した試料を用いて、振動式粘度計（ビスコメイト ＶＭ－１Ａ－Ｍ）により粘度を測定した。表１４に各試料の評価結果を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
　試験例１（表９）及び試験例２（表１０）より、溶出試験第２液において、比較例１～７で調製したブロナンセリン含有液剤は、同じ４ｍｇ相当量の錠剤の２倍以上の高い溶出率を示したのに対し、キサンタンガムを添加した実施例１～１５、２０および２１で調製されたブロナンセリン含有液剤は、いずれも錠剤と類似した溶出率を示し、かつ、溶出試験第１液においても、錠剤と同様に高い溶出率を示した。また、実施例５～１５、２０および２１で調製したブロナンセリン含有液剤の溶出試験結果から、スクロース、エリスリトール、ソルビトールを添加することで、より低いキサンタンガム添加量においても溶出試験第２液における溶出率をコントロールすることが可能であることがわかった。
　これらの結果は、試験例５（表１３）および試験例６（表１４）に示したように、単に液剤の粘度を高めたことによるものではなく、特定の成分を用いることで、溶液の溶出挙動を制御することを可能にしたものであることを示している。
　試験例７
　実施例３、４、６、９及び１１～１５で調製したブロナンセリン含有液剤について、ｐＨを測定した。なお、ｐＨ測定は第１５改正日本薬局方 一般試験法に記載された方法に従い、実施した。表１５に各試料の評価結果を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
　試験例８　（保存安定性試験１）
　実施例３及び１２～１５で調製したブロナンセリン含有液剤を、各々４０℃で１箇月及び６０℃で１箇月保存した後、溶出試験第２液または溶出試験第１液を用いて溶出試験を行った。表１６に溶出試験第２液における評価結果を、表１７に溶出試験第１液における評価結果を示す。なお、溶出試験第２液または溶出試験第１液における溶出試験は、それぞれ試験例１または試験例３と同様の方法で行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
　試験例９　（保存安定性試験２）
　実施例２０及び２１で調製したブロナンセリン含有液剤を、各々４０℃で１箇月保存した後、溶出試験第２液または溶出試験第１液を用いて溶出試験を行った。表１８に溶出試験第２液における評価結果を、表１９に溶出試験第１液における評価結果を示す。なお、溶出試験第２液または溶出試験第１液における溶出試験は、それぞれ試験例２または試験例４と同様の方法で行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000022
　試験例１０ （保存安定性試験３）
　実施例３、４及び１１～２１で調製したブロナンセリン含有液剤をガラス製容器に充填・密栓し、６０℃で１箇月、４０℃で３箇月、または２５℃で３箇月保存し、安定性（ｐＨ）を評価した。表２０に各試料の評価結果を示す。なお、ｐＨは試験例７と同様の方法で測定した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000023
　試験例１１ （保存安定性試験４）
　実施例３、４及び１１～２１で調製したブロナンセリン含有液剤をガラス製容器に充填・密栓し、４０℃で３箇月、または２５℃で３箇月保存し、安定性（粘度）を評価した。表２１に各試料の評価結果を示す。なお、粘度は振動式粘度計（ビスコメイト ＶＭ－１Ａ－Ｍ）によって測定した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
　試験例１２ （保存安定性試験５）
　実施例１２～２１で調製したブロナンセリン含有液剤をガラス製容器に充填・密栓し、６０℃で１箇月保存し、安定性（純度）を評価した。表２２に各試料の評価結果を示す。なお、純度は、逆相カラム（ＯＤＳカラム）を用いた液体クロマトグラフィーによってアイソクラティック法により測定し、検出された全てのピークの総面積値を１００％としたときのブロナンセリン由来ピークの面積百分率で示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000025
　試験例１３ （保存安定性試験６）
　実施例１６～２１で調製したブロナンセリン含有液剤をガラス製容器に充填・密栓し、６０℃で１箇月、４０℃で３箇月、または２５℃で３箇月保存し、安定性（含量）を評価した。表２３に各試料の評価結果を示す。なお、含量は、逆相カラム（ＯＤＳカラム）を用いた液体クロマトグラフィーによってアイソクラティック法により測定し、ブロナンセリン表示量を１００％としたときの相対値で示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000026
　保存安定性試験の結果、表１６～２３に示すように、本発明の経口液剤は製剤的に優れた安定性を示すことがわかった。
　試験例１４ （動物における吸収性評価１）
　実施例３及び４で調製したブロナンセリン含有液剤を２ｍＬ（４ｍｇ相当量）ビーグル犬に服用させ、投与後１５、３０、４５、６０、９０分後及び２、４、６、８、２４時間後の時点で血中濃度を測定し、最高血中濃度（Ｃｍａｘ）及び２４時間までの吸収量（ＡＵＣ０－２４ｈ）を評価した。各試料の評価結果を図１及び表２４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000027
　試験例１５（動物における吸収性評価２）
　実施例２１で調製したブロナンセリン含有液剤を２ｍＬ（４ｍｇ相当量）、及び参考例２として用いた錠剤をビーグル犬に服用させ、投与後１５、３０、４５、６０、９０分後及び２、４、６、８、２４時間後の時点で血中濃度を測定し、最高血中濃度（Ｃｍａｘ）及び２４時間までの吸収量（ＡＵＣ０－２４ｈ）を評価した。各試料の評価結果を図２及び表２５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000028
　吸収性試験の結果から、キサンタンガムを添加した増粘液剤は、ブロナンセリンの溶出量が制御され、体内において固形製剤と類似した吸収性を示すことがわかった。
　以上の結果から、キサンタンガムを添加することで、溶液の溶出挙動を制御する本発明の特徴が示された。さらに、本発明により、溶液からのブロナンセリンの溶出性の制御が可能であり、ひいてはブロナンセリンのｉｎ ｖｉｖｏにおける吸収性の制御が可能となることが示された。
　本発明によれば、酸性から中性の幅広いｐＨ範囲でブロナンセリン含有経口液剤の溶出制御が可能であり、固形製剤と類似の溶出性を示すブロナンセリン溶出制御液剤を提供することができる。

Claims (20)

  1. 　（ａ）２－（４－エチル－１－ピペラジニル）－４－（４－フルオロフェニル）－５,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン（以下「活性成分」という。）、
    　（ｂ）キサンタンガム及び
    　（ｃ）溶解補助剤
    を含有する水溶液であって、４ｍｇ相当量の活性成分（ａ）を含有する液を用いて第１５改正日本薬局方に記載の溶出試験（温度：３７℃、試験法：パドル法、回転数：５０ｒｐｍ）を行うとき、溶出試験第２液による試験開始６０分後の溶出率が２０～５０％であり、溶出試験第１液による試験開始６０分後の溶出率が７０～１００％である経口液剤。
  2. 　該水溶液中の活性成分（ａ）の含有量が、０．１ｍｇ／ｍＬ～６ｍｇ／ｍＬである請求項１に記載の経口液剤。
  3. 　該水溶液中のキサンタンガム（ｂ）の含有量が、１ｍｇ／ｍＬ～２０ｍｇ／ｍＬである請求項１または２に記載の経口液剤。
  4. 　第１５改正日本薬局方に記載の溶出試験（温度：３７℃、試験法：パドル法、回転数：５０ｒｐｍ）を行うとき、溶出試験第２液による試験開始６０分後の溶出率が２５～４５％であり、溶出試験第１液による試験開始６０分後の溶出率が８０～１００％である請求項１～３のいずれかに記載の経口液剤。
  5. 　該水溶液のｐＨが２～５である、請求項１～４のいずれかに記載の経口液剤。
  6. 　溶解補助剤（ｃ）が、酸である請求項１～５のいずれかに記載の経口液剤。
  7. 　溶解補助剤（ｃ）が、塩酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸からなる群から選択される少なくとも１種である請求項６に記載の経口液剤。
  8. 　溶解補助剤（ｃ）が、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸からなる群から選択される少なくとも１種である請求項６または７に記載の経口液剤。
  9. 　さらに（ｄ）糖もしくは糖アルコールを含むことを特徴とする請求項１～８のいずれかに記載の経口液剤。
  10. 　糖もしくは糖アルコール（ｄ）が、エリスリトール、ソルビトール、スクロース、トレハロース及び乳糖からなる群から選択される少なくとも１種である請求項９に記載の経口液剤。
  11. 　糖もしくは糖アルコール（ｄ）が、スクロース、エリスリトール及びソルビトールからなる群から選択される少なくとも１種以上である請求項９または１０に記載の経口液剤。
  12. 　糖もしくは糖アルコールの含有量が、５０～４００ｍｇ／ｍＬである請求項９～１１のいずれかに記載の経口液剤。
  13. 　（ａ）活性成分、
    　（ｂ）キサンタンガム、及び
    　（ｃ）溶解補助剤
    を含有する水溶液であって、該活性成分（ａ）の含有量が０．１～６ｍｇ／ｍＬである経口液剤。
  14. 　（ａ）活性成分、
    　（ｂ）キサンタンガム、
    　（ｃ）溶解補助剤、及び
    　（ｄ）糖又は糖アルコール
    を含有する水溶液であって、該活性成分（ａ）の含有量が０．１～６ｍｇ／ｍＬであって、ｐＨが２～５である経口液剤。
  15. 　（ａ）活性成分、
    　（ｂ）キサンタンガム、
    　（ｃ）クエン酸、リンゴ酸及び酒石酸からなる群から選択される少なくとも１種の溶解補助剤、及び
    　（ｄ）スクロース、エリスリトール及びソルビトールからなる群から選択される少なくとも１種の糖又は糖アルコール
    を含有する水溶液であって、該活性成分（ａ）の含有量が０．１～６ｍｇ／ｍＬであって、ｐＨが２～５である経口液剤。
  16. 　（ａ）活性成分、
    　（ｂ）キサンタンガム、
    　（ｃ）クエン酸、リンゴ酸及び酒石酸からなる群から選択される少なくとも１種の溶解補助剤、
    　（ｄ）スクロース、エリスリトール及びソルビトールからなる群から選択される少なくとも１種の糖又は糖アルコール、及び
    　（ｅ）安息香酸及び安息香酸ナトリウムからなる群から選択される１種以上の保存剤
    を含有する水溶液であって、該活性成分（ａ）の含有量が０．５～４ｍｇ／ｍＬであって、ｐＨが２～５である経口液剤。
  17. 　該水溶液中のキサンタンガム（ｂ）の含有量が、１ｍｇ／ｍＬ～２０ｍｇ／ｍＬである請求項１３～１６のいずれかに記載の経口液剤。
  18. 　糖もしくは糖アルコール（ｄ）の含有量が、５０～４００ｍｇ／ｍＬである請求項１４～１７のいずれかに記載の経口液剤。
  19. 　活性成分（ａ）の４ｍｇ相当量の液を用いて第１５改正日本薬局方に記載の溶出試験（温度：３７℃、試験法：パドル法、回転数：５０ｒｐｍ）を行うとき、溶出試験第２液による試験開始６０分後の溶出率が２０～５０％であり、溶出試験第１液による試験開始６０分後の溶出率が７０～１００％である請求項１３～１８のいずれかに記載の経口液剤。
  20. 　活性成分（ａ）の４ｍｇ相当量の液を用いて第１５改正日本薬局方に記載の溶出試験（温度：３７℃、試験法：パドル法、回転数：５０ｒｐｍ）を行うとき、溶出試験第２液による試験開始６０分後の溶出率が２５～４５％であり、溶出試験第１液による試験開始６０分後の溶出率が８０～１００％である請求項１３～１９のいずれかに記載の経口液剤。
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