WO2012082014A2 - Фармацевтическая композиция «мицефосфон», стимулирующая регенерацию опорных тканей - Google Patents

Фармацевтическая композиция «мицефосфон», стимулирующая регенерацию опорных тканей Download PDF

Info

Publication number
WO2012082014A2
WO2012082014A2 PCT/RU2011/000914 RU2011000914W WO2012082014A2 WO 2012082014 A2 WO2012082014 A2 WO 2012082014A2 RU 2011000914 W RU2011000914 W RU 2011000914W WO 2012082014 A2 WO2012082014 A2 WO 2012082014A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
pharmaceutical composition
calcium
tissues
magnesium
effect
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/RU2011/000914
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2012082014A3 (ru
Inventor
Анастасия Евгеньевна БОЛЬШАКОВА
Андрей Леонидович БОРИШПОЛЬСКИЙ
Геннадий Юрьевич КНЯЗЬКИН
Нина Борисовна МЕЛЬНИКОВА
Игорь Валентинович ПОЛУХИН
Олег Валентинович ПОЛУХИН
Ирина Петровна ПЬЯНЗИНА
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
"SOZIDATEL" LLC
Original Assignee
"SOZIDATEL" LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by "SOZIDATEL" LLC filed Critical "SOZIDATEL" LLC
Priority to EA201300518A priority Critical patent/EA201300518A1/ru
Publication of WO2012082014A2 publication Critical patent/WO2012082014A2/ru
Publication of WO2012082014A3 publication Critical patent/WO2012082014A3/ru
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
    • A61K31/728—Hyaluronic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
    • A61K33/10—Carbonates; Bicarbonates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders

Definitions

  • composition stimulating the regeneration of supporting tissues.
  • the invention relates to the field of medicine and pharmacy, namely to the creation of a pharmaceutical composition in the form of a suspension for the prevention and treatment of disorders of the physiological and reparative regeneration of tissues of the musculoskeletal system - bone tissue and articular - go cartilage, in particular for the treatment of osteoporosis.
  • Osteoporosis is a metabolic bone disease that is defined as generalized bone loss, exceeding age and sexual norms, which leads to a decrease in bone physical strength and the development of fractures. [Nasonova V.A., Bunchuk N.V. Rheumatic diseases - M.: Medicine, 1997 - p. 257-295, 439-446]
  • calcium and phosphorus are essential.
  • calcium is represented by phosphates — Caz (P0 4 ) 2 (85%), carbonates — CaCO3 (10%), and salts of organic acids — citric and lactic (about 5%).
  • the composition of the dense bone matrix, along with collagen includes calcium phosphate — a crystalline mineral compound close to hydroxyapatite Ca (P0 4 ) b (OH) 2 .
  • a part of Ca ions is replaced by Mg ions, a small part of 0 G ions is replaced by fluorine ions, which increase bone strength.
  • Bone cells can accelerate the deposition or, conversely, the dissolution of mineral components with local changes in pH, concentration of Ca, ⁇ 0 4 " ions, chelating compounds (D. Metzler, 1980).
  • Blood plasma contains fractions of protein bound (non-diffusing) calcium (0.9 mmol / L) and diffusing: ionized (1, 1-1, 4 mmol / L) and non-ionized (0.35 mmol / L) .
  • ionized 1, 1-1, 4 mmol / L
  • non-ionized 0.35 mmol / L
  • Ionized calcium is biologically active; it penetrates cells through membranes; the non-ionized form is associated with proteins (albumin), carbohydrates and other compounds. Depending on the pH value, the level of binding changes. The range of fluctuations in the concentration of ionized calcium at pH 7.4 is from 4.75 to 5.20 mg / 100 ml, and the percentage of unbound calcium increases with acidosis and decreases with alkalosis.
  • Organophosphorus compounds such as bisphosphonates, which more effectively inhibit bone resorption, are currently considered the most effective drugs for pharmacotherapy and prevention of osteoporosis. This leads to a reduction in bone loss, normalization of bone metabolism with a decrease in bone pain, a decrease in the risk of fractures and an improvement in the quality of life of patients.
  • a known pharmaceutical composition is osteogenone (830 mg coated tablets) manufactured by Pierre Fabre Medicament Production (France), presented as an ossein-hydroxyapatite complex, which includes non-collagen peptides / proteins 75 mg, collagen proteins 216 mg, (which corresponds to at 291 mg of ossein), calcium 178 mg and phosphorus 82 mg (corresponding to approximately 444 mg of hydroxyapatite).
  • France Pierre Fabre Medicament Production
  • Osteogenon has a double effect: it stimulates bone formation (osteoblasts due to the ossein component) and inhibits bone resorption (osteoclasts due to inorganic calcium included in hydroxyapatite).
  • the drug is used for the prevention and treatment of osteoporosis of various etiologies.
  • the disadvantage of osteogenon is its high susceptibility to microbial contamination of collagen and uronic acids, poor digestibility of the hydroxyapatite complex containing calcium in hydroxyapatite in a non-ionized state, and the need to introduce a large number of stabilizers and preservatives.
  • the closest analogue to the present invention is a pharmaceutical composition (RF patent No. 2327478, publ. 2008), which we selected for the prototype.
  • This composition is used for prophylaxis and treatment of disorders of physiological and reparative regeneration of tissues of the musculoskeletal system - bone tissue and articular cartilage.
  • the composition includes a set of the main ingredients of the mineral phase and extracellular matrix of supporting tissues: calcium, phosphorus, amino acids, hexosamines, uronic acids.
  • uronic acids are obtained by mixing hydrolysates of the demineralized bone matrix and hyaline cartilage of the aorta of the rams in a ratio of 1: 2 (a multicomponent mixture of biologically active substances), which is not provides constant concentration and purity of uronic acids.
  • the calcium in the preparation is contained in a mixture of minerals in an un-ionized form, which sharply reduces its bioavailability.
  • the present invention is the development of a pharmaceutical composition for the prevention and treatment of disorders of the physiological and reparative regeneration of tissues of the musculoskeletal system (bone tissue and articular cartilage), in particular osteoporosis, which allows to increase the bioavailability of calcium and phosphorus, to reduce acidosis, enhance the antioxidant index of the drug, increase the effectiveness of the pharmaceutical composition due to the presence of magnesium and trace elements (copper and manganese) in the composition of “Calcium carbonate micellate and m rotting ", and to improve the purity of components.
  • tissues of the musculoskeletal system bone tissue and articular cartilage
  • osteoporosis which allows to increase the bioavailability of calcium and phosphorus, to reduce acidosis, enhance the antioxidant index of the drug, increase the effectiveness of the pharmaceutical composition due to the presence of magnesium and trace elements (copper and manganese) in the composition of “Calcium carbonate micellate and m rotting ", and to improve the purity of components.
  • the technical result achieved by the implementation of the present invention is to reduce bone loss that exceeds the age and sexual norms, increase the physical strength of the bone, earlier restoration of soft tissues in case of fractures, shorten the healing time of fractures of type A3 (transverse), type B2 (wedge-shaped), type C2 (segmental), complex fractures of the body and branches of the ischium, maxillofacial fractures, as well as correction of the level of calcium, magnesium and phosphorus in the blood serum by reducing acidosis improving antioxidant status.
  • composition capable of regulating calcium-phosphorus metabolism in bone tissue by inhibiting bone resorption, increasing bioavailability by using the phosphorus compound in the form of dimephosphone (dimethyloxobutylphosphonyl dimethylate), an ultrathin aqueous suspension of negatively charged calcium carbonate in the form of the substance "Calcium and Magnesium Carbonate Micellate", a biologically active substance from the class of uronic acids - sodium hyaluronate and water.
  • the composition includes May. %:
  • alcohol nipagin, fructose are used.
  • composition is conditionally named "Mitsefosfon”.
  • a phosphorus compound in the form of dimephosphone containing non-toxic hydrolysis products as impurities is introduced into the pharmaceutical composition to reduce bone resorption.
  • the dimephosphone molecule due to the similarity in chemical structure, is most likely to reproduce the mechanism of action of bisphosphonates, which are strongly bound to bone hydroxyapatite crystals and due to chemical and biological stability, they remain in bone tissue for many months and years.
  • bisphosphonates which are strongly bound to bone hydroxyapatite crystals and due to chemical and biological stability, they remain in bone tissue for many months and years.
  • local dimephosphone release is likely to occur, its penetration into the bone matrix of osteoclasts as a result of phagocytosis, inhibition of G-protein prenylation and damage to osteoclasts, causing their apoptosis. Accordingly, the intensity of bone resorption is reduced and the risk of fractures is reduced.
  • dimephosphon is an effective regulator of metabolic processes, including acidosis [A.S. N ° 1291 152, publ. 1987], and exhibits antioxidant properties.
  • A.S. N ° 1291 152, publ. 1987 acidosis
  • dimephosphon exhibits antioxidant properties.
  • V.G. Malyshev, I.V. Fedoseykin The effect of dimephosphon on the homeostasis of the body. - M .: Nauka, 2007. - 215 s]
  • Calcium and magnesium carbonates are used as the substance “Micel lat of calcium carbonate and magnesium,” with a weight ratio of calcium and magnesium carbonates in a negatively charged suspension from 99: 1 to 95: 5.
  • Calcium and magnesium carbonate micellate is a complex negatively charged suspension containing calcium and magnesium carbonates in micellar form, and the micelles have a variable composition:
  • the suspension contains trace elements of manganese, copper and iron (TU 5743-001-43646913-2006).
  • hyaluronate which is capable of adsorbing on a micelle particle without changing its charge.
  • a micelle is always electrically neutral; the particle charge is determined by adsorbed ions, which are firmly bound to the micelle particle.
  • the strongly bound ions in this case the negative HCO3 " and CO3, are shown as a minus sign inside the particle, and the counterions - Ca and Mg - as a plus sign.
  • Hyaluronic acid is believed to have a double helix network structure, negatively charged ions and colloidal particles can enter its cells.
  • the glucuronic acid unit existing in the form of sodium salt and the ieri ⁇ rate-acetylglucosamine unit in hyaluronic acid are generally electrically neutral and contribute to the capture of negatively charged particles of the Micellate suspension calcium carbonate and magnesium ”, interfering with the interaction with other components of the composition ( Figure 1 V).
  • hyaluronic acid structures the suspension and exhibits an enveloping and regenerating effect, thereby protecting the gastrointestinal system.
  • Benfield P. Hyaluronic acid A review of its pharmacology and use as a surgical aid in ophtalmology and its therapeutic potential in joint disease and wound healing // Drugs. - 1994. - V. 47. - N 3. - P. 536-566]
  • Fructose as an adjuvant serves as a sweetener, and therefore the pharmaceutical composition can be recommended for patients with diabetes mellitus.
  • nipagin which is a methyl ester of parahydroxybenzoic acid (paraben), due to its low toxicity, is recommended for preserving drugs intended for internal use, in particular hormonal agents.
  • paraben parahydroxybenzoic acid
  • glycosaminoglycans hyaluronic acid
  • composition is as follows, May. %:
  • the composition is a suspension.
  • the use of complex therapy does not lead to the achieved result.
  • the result achieved by the implementation of the present invention is due to the chemical and biological stability of the calcium complex of dimephosphon on the surface of a negatively charged micelle particle stabilized by sodium hyaluronate, and its ability to penetrate the bone matrix of osteoclasts, inhibit G-protein prenylation and damage osteoclasts , and, accordingly, reduce the intensity of bone resorption.
  • compositions of the proposed compositions are shown in table 1.
  • compositions of the proposed pharmaceutical composition suspension% are provided.
  • Composition N ° 4 is preferred.
  • compositions have a pronounced specific pharmacological effect, exhibiting a reparative-regenerative effect in relation to the bone tissue of animals, and do not have a pronounced general toxic effect at various doses and routes of entry of experimental animals into the body.
  • the compositions have no irritating effect, no sensitizing effect was found.
  • the proposed pharmaceutical compositions are effective and safe and can be used for the prevention and treatment of disorders of the physiological and reparative regeneration of tissues of the musculoskeletal system, including patients with diabetes mellitus.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области медицины и фармации, а именно к созданию фармацевтической композиции в виде суспензии для профилактики и лечения нарушений физиологической и репаративной регенерации тканей опорно-двигательной системы - костной ткани и суставного хряща, в частности для лечения остеопороза. Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения нарушений физиологической и репаративной регенерации тканей опорнодвигательной системы - костной ткани и суставного хряща, включает димефосфон (диметилоксобутилфосфонилдиметилат), кальция карбонат в виде субстанции «Мицеллат углекислого кальция и магния», натриевую соль полисахарида - гиалуронат натрия и воду при следующем соотношении компонентов, мас. %: Димефосфон 1,0-20,0 Субстанция «Мицеллат углекислого 1,0-30,0 кальция и магния» Натрия гиалуронат 0,3-1,0 Вспомогательные вещества 6,0 - 18,0 Вода остальное Фармацевтическая композиция в качестве вспомогательных ве- ществ содержит спирт, нипагин, фруктозу. Проведенные исследования доказали, что предлагаемые фармацевтические композиции обладают выраженным специфическим фармакологическим действием, проявляя репаративно-регенерационное действие по отношению к костной ткани животных, и не оказывают выраженного общетоксического действия при различных дозах и путях поступления в организм экспериментальных животных. Композиции не обладают раздражающим действием, сенсибилизирующего действия не выявлено. Предложенные фармацевтиче- ские композиции являются эффективным и безопасным средством и могут использоваться для профилактики и лечения нарушений физиологической и репаративной регенерации тканей опорно-двигательной системы, включая и больных сахарным диабетом.

Description

Фармацевтическая композиция «Мицефосфон», стимулирующая регенерацию опорных тканей Изобретение относится к области медицины и фармации, а именно к созданию фармацевтической композиции в виде суспензии для профи- лактики и лечения нарушений физиологической и репаративной регене- рации тканей опорно- двигательной системы - костной ткани и суставно- го хряща, в частности для лечения остеопороза.
Остеопороз - метаболическое заболевание костей, определяющееся как генерализованная потеря костной массы, превосходящая возрастную и половую нормы, что приводит к снижению физической прочности кости и развитию переломов. [Насонова В.А., Бунчук Н.В. Ревматиче- ские болезни - М. : Медицина, 1997 - с. 257-295, 439-446]
Потеря костной массы, а, следовательно, и заболевание остеопоро- зом обусловлены следующими причинами. Во-первых, это возникнове- ние ацидоза при метаболических нарушениях (например, при непра- вильном питании), увеличивающих выведение кальция с мочой. [Lindsay D.W., Dempster R. Osteoporosis // Lancet, 1993, vol. 341, H3, p.341-386] Во-вторых, нарушение обмена веществ, связанное с возрастными изме- нениями. Так, изменение обмена веществ при атеросклерозе и уменыпе- ние в кости содержания альбумина является ведущим фактором в нару- шении кальциевого обмена, поскольку альбумин необходим для транс- порта кальция в кость и обратно. [Суслов Е.И. Роль возрастных измене- ний сосудов и атеросклероза в генезе остеопороза // Морфология. - Ки- ев, 1975. - Вып. 2. - с. 154-157] В-третьих, это снижение уровня необхо- димых гормонов, микроэлементов (например, марганца, магния, меди, железа и др.), витаминов группы D, нарушающих гомеостаз кальция. В- четвертых, усиление перекисного окисления липидов, играющего важ- ную роль в реализации хрящевой и костной деструкции. [Чернов Ю.Н. и др. Остеопороз: критические звенья патогенеза и пути фармакологиче- ской коррекции // В мире лекарств. Серия «Пожилой пациент». - N° 2. - 2000.] Кроме того, необходимо учитывать сочетание определенных фак- торов риска (гиподинамия, курение и др.).
В образовании и сохранении костной ткани существенное значение имеет кальций и фосфор. В костях кальций представлен фосфатами— Саз(Р04)2 (85%), карбонатами— СаСОз (10%), солями органических ки- слот— лимонной и молочной (около 5%). Вне скелета кальций содер- жится во внеклеточной жидкости и практически отсутствует в клетках. В состав плотного матрикса кости, наряду с коллагеном, входит фосфат кальция— кристаллическое минеральное соединение, близкое к гидро- ксиапатиту Са (Р04)б(ОН)2. Часть ионов Са замещена ионами Mg , незначительная часть ионов 0£Г— ионами фтора, которые повышают прочность кости. Минеральные компоненты костной ткани находятся в состоянии химического равновесия с ионами кальция и фосфата сыво- ротки крови. Клетки костной ткани могут ускорять отложение или, на- оборот, растворение минеральных компонентов при локальных измене- ниях рН, концентрации ионов Са , НР04 ", хелатообразующих соедине- ний (Д. Мецлер, 1980).
В плазме крови содержатся фракции связанного с белком (недиф- фундирующего) кальция (0,9 ммоль/л) и диффундирующего: ионизиро- ванного (1 ,1-1 ,4 ммоль/л) и неионизированного (0,35 ммоль/л). [Клаттер У. Нарушения минерального обмена и костного метаболизма // Терапев- тический справочник Вашингтонского университета. Под ред. М. Вудли и А. Уэлан. М., Практика, 1995. - с. 502-601 ; Маршалл В.Дж. Клиниче- ская биохимия / Пер. с англ. - М., СПб. : Бином, Невский диалект, 2002. - 348 с]
Биологически активным является ионизированный кальций, он проникает в клетки через мембраны, неионизированная форма связана с белками (альбумином), углеводами и другими соединениями. В зави- симости от значения рН уровень связывания изменяется. Диапазон коле- баний концентрации ионизированного кальция при рН 7,4 составляет от 4,75 до 5,20 мг/100 мл, а процент несвязанного кальция увеличивается при ацидозе и снижается при алкалозе. [Цыганенко А.Я. Клиническая биохимия (Учебное пособие для студентов медицинских вузов) / А.Я. Цыганенко, В. И. Жуков, В. В. Мясоедов, И.В. Завгородний. - М. : Триа- да-Х, 2002. - с. 197-199]
Наиболее эффективными лекарственными препаратами для фарма- котерапии и профилактики остеопороза в настоящее время считаются фосфорорганические соединения такие как бисфосфонаты, более эффек- тивно ингибирующие костную резорбцию. Это приводит к сокращению потери костной массы, нормализации показателей костного обмена с уменьшением болей в костях, снижением риска возникновения перело- мов и улучшением качества жизни больных.
Недостатками использования этого класса препаратов являются возможные расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта (за- поры или диарея, метеоризм, боли в области желудка, эзофагит), аллер- гические реакции (кожная сыпь, эритема), головная боль, возможность возникновения ацидоза, необходимость дополнительного введения больших доз препаратов кальция, которые вызывают задержку всасыва- ния препаратов этого класса. [Машковский М.Д. Лекарственные средст- ва, 15-изд. - М. : РИА «Новая волна» : Издатель Умеренков, 2008. - с. 689-692]
Известна фармацевтическая композиция - остеогенон (таблетки, покрытые оболочкой по 830 мг) фирмы Pierre Fabre Medicament Production (Франция), представленная в виде оссеин- гидроксиапатитного комплекса, который включает неколлагеновые пеп- тиды/белки 75 мг, коллагеновые белки 216 мг, (что соответствует при- мерно 291 мг оссеина), кальций 178 мг и фосфор 82 мг (что соответст- вует примерно 444 мг гидроксиапатита). [Машковский М.Д. Лекарст- венные средства, 15-изд. - М. : РИА «Новая волна» : Издатель Умерен- ков, 2008. - 692 с]
Остеогенон оказывает двойное действие: стимулирует костеобразо- вание (остеобласты за счет оссеинового компонента) и тормозит резорб- цию костной ткани (остеокласты благодаря входящему в гидроксиапатит неорганическому кальцию). Препарат применяют для профилактики и лечения остеопороза различной этиологии.
Недостатком остеогенона является высокая подверженность мик- робной контаминации коллагенов и уроновых кислот, плохая усвояе- мость гидроксиапатитного комплекса, содержащего кальций в гидро- ксиапатите в неионизованном состоянии, а также необходимость введе- ния в состав большого количества стабилизаторов и консервантов.
Наиболее близким аналогом к предлагаемому изобретению являет- ся фармацевтическая композиция (патент РФ Ν°2327478, опубл. 2008 г.), выбранная нами за прототип. Данная композиция применяется для про- филактики и лечения нарушений физиологической и репаративной реге- нерации тканей опорно-двигательной системы - костной ткани и сус- тавного хряща. Композиция включает набор основных ингредиентов минеральной фазы и внеклеточного матрикса опорных тканей: кальция, фосфора, аминокислот, гексозаминов, уроновых кислот.
Недостатками данного состава являются следующие. Во-первых, в препарате «Хондропорон», получаемом в соответствии с прототипом, отмечается неопределенность состава по уроновым кислотам и фосфор- содержащего компонента. В соответствие с прототипом уроновые ки- слоты получают смешением гидролизатов деминерализованного костно- го матрикса и гиалинового хряща аорты баранов в соотношении 1 :2 (многокомпонентная смесь биологически активных веществ), что не обеспечивает постоянства концен- трации и чистоту уроновых кислот. Во-вторых, кальций в препарате содержится в смеси минералов в неио- низованном виде, что резко снижает его биоусвояемость. В-третьих, не устраняется одна из основных причин возникновения остеоропоза - ацидоз. [Lindsay D.W., Dempster R. Osteoporosis // Lancet. - 1993. - vol. 341. - H3. - p. 341-386] В-четвертых, терапия данными препаратами должна сопровождаться применением микроэлементов, таких как маг- ний, марганец и медь. И, наконец, данное лекарственное средство не уменьшает перекисное окисление липидов, играющее важную роль при возникновении остеопороза.
Задачей настоящего изобретения является разработка фармацевти- ческой композиции для профилактики и лечения нарушений физиологи- ческой и репаративной регенерации тканей опорно-двигательной систе- мы (костной ткани и суставного хряща), в частности, остеопороза, по- зволяющей повысить биоусвояемость кальция и фосфора, снизить аци- доз, усилить антиоксидантный индекс препарата, повысить эффектив- ность фармацевтической композиции за счет присутствия магния и мик- роэлементов (меди и марганца) в составе «Мицеллата углекислого каль- ция и магния», а также улучшить чистоту компонентов.
Техническим результатом, достигаемым при реализации настояще- го изобретения, является уменьшение потери костной массы, превосхо- дящей возрастную и половую нормы, увеличение физической прочности кости, более раннее восстановление мягких тканей в случае переломов, сокращение сроков сращивания переломов типа A3 (поперечный), типа В2 (клиновидный), типа С2 (сегментарный), сложных переломов тела и ветви седалищной кости, челюстно-лицевых переломов, а также коррек- ция уровня кальция, магния и фосфора в сыворотке крови за счет уменьшения ацидоза, улучшения антиоксидантного статуса. б
Поставленная задача достига- ется созданием фармацевтической композиции, способной регулировать кальций-фосфорный обмен в ко- стной ткани за счет ингибирования резорбции костной ткани, повысить биодоступность за счет использования соединения фосфора в виде ди- мефосфона (диметилоксобутилфосфонилдиметилата), ультратонкой водной суспензии отрицательно заряженного карбоната кальция в виде субстанции "Мицеллат углекислого кальция и магния", биологически активного вещества из класса уроновых кислот - натрия гиалуроната и воды. Композиционный состав включает, мае. %:
Димефосфон 1 ,0 - 20,0 Субстанция «Мицеллат углекислого
кальция и магния» 1 ,0 - 30,0
Натрия гиалуронат 0,3 - 1,0
Вспомогательные вещества 6,0 - 18,0
Вода остальное
В качестве вспомогательных веществ используют спирт, нипагин, фруктозу.
Композиция условно названа «Мицефосфон».
В фармацевтическую композицию для снижения резорбции костной ткани вводится соединение фосфора в виде димефосфона, содержащего в качестве примесей нетоксичные продукты гидролиза:
Figure imgf000008_0001
Молекула димефосфона, ввиду сходства по химической структуре, вероятнее всего будет воспроизводить механизм действия бисфосфона- тов, которые прочно связываются с кристаллами гидроксиапатита кости и благодаря химической и биологи- ческой стабильности сохраняются в костной ткани многие месяцы и годы. При резорбции кости, вероятно, происходит локальное высвобождение димефосфона, его проникновение в костный матрикс остеокластов в результате фагоцитоза, ингибирова- ние пренилирования G-белков и повреждение остеокластов, вызывая их апоптоз. Соответственно, уменьшается интенсивность резорбции кости и снижается опасность переломов.
Кроме того, димефосфон является эффективным регулятором мета- болических процессов, в т.ч. ацидоза [А.С. N°1291 152, опубл. 1987 г.], и проявляет антиоксидантные свойства. [В.Г.Малышев, И.В. Федосейкин. Влияние димефосфона на гомеостаз организма. - М.: Наука, 2007. - 215 с]
Карбонаты кальция и магния используются в виде субстанции "Ми- цел лат углекислого кальция и магния ", при массовом соотношении кар- бонатов кальция и магния в отрицательно заряженной суспензии от 99: 1 до 95:5.
«Мицеллат углекислого кальция и магния» представляет собой сложную отрицательно заряженную суспензию, содержащую карбонаты кальция и магния в мицеллярной форме, причем мицеллы имеют пере- менный состав:
{(СаСОз)п пСОз ' (п-х) Са2+} хСа2+
{(СаС03)п пНСОз (п-х) Са2+} хСа2+
{(MgC03)n пСОз2' (п-х) Mg2+} xMg2+
Кроме того, суспензия содержит микроэлементы марганца, меди и железа (ТУ 5743-001-43646913-2006).
Уникальная способность кальция усваиваться организмом из «Ми- целлата углекислого кальция и магния» обусловлена отрицательным за- рядом частицы мицеллы, создаваемым ионами НС03 " и С03 2". Такие час- тицы обладают высокой биодос- тупностью, повышая биоусвояе- мость кальция.
Для длительного сохранения названного состава «Мицеллата угле- кислого кальция и магния», действие которого основано на отрицатель- ном заряде частицы мицелл, в состав фармацевтической композиции введен полисахарид из класса гликозаминогликанов - соль эндогенной гиалуроновой кислоты.
Figure imgf000010_0001
Остаток Остаток
D- глюкуроновой ислоты Ν-ацвтилглюкозамина
Нами предлагается использовать гиалуронат натрия, способный ад- сорбироваться на частице мицеллы без изменения ее заряда. В целом, мицелла всегда электронейтральна, заряд частицы определяется адсор- бированными ионами, прочно связанными с частицей мицеллы. На ри- сунке прочно связанные ионы, в данном случае отрицательные НСОз" и СОз изображены в виде знака минус внутри частицы, а противоионы - Са и Mg - в виде знака плюс.
Краткое описание чертежей.
В исходной суспензии «Мицеллат углекислого кальция и магния» суммарный заряд и дзетта-потенциал мицеллы равен нулю (рисунок 1 А). В фармацевтической композиции в отсутствии полисахаридной «защи- ты» возможно изменение заряда частицы, поскольку другие компоненты способны либо адсорбироваться на поверхности частицы, либо реагиро- вать с противоионами (рисунок 1 Б).
Предполагается, что гиалуроновая кислота имеет двухспиральную сетчатую структуру, внутрь ячеек которой могут попадать отрицательно заряженные ионы и коллоидные частицы. [Мецлер Д. Биохимия. Хими- ческие реакции в живой клетке / Д. Мецлер ; Пер. с англ. под ред. А.Е. Браунштейна, Л.М. Гинодмана, Е.С. Северина. - Том 1. - М. : Мир, 1980. - 121 с] Звено глюкуроновой кислоты, существующей в виде на- триевой соли, и Ν-ацетилглюкозаминовое звено в гиалуроновой кислоте в целом электронейтральны и способствуют захвату отрицательно заря- женных частиц суспензии «Мицеллат углекислого кальция и магния», препятствуя взаимодействию с другими компонентами композиции (ри- сунок 1 В).
С другой стороны, гиалуроновая кислота структурирует суспензию и проявляет обволакивающее и регенерирующее действие, тем самым, защищая систему желудочно-кишечного тракта. [Goa K.L., Benfield P. Hyaluronic acid. A review of its pharmacology and use as a surgical aid in ophtalmology and its therapeutic potential in joint disease and wound healing // Drugs. - 1994. - V. 47. - N 3. - P. 536-566]
Фруктоза в качестве вспомогательного вещества выполняет функ- цию подсластителя, в связи с чем фармацевтическая композиция может быть рекомендована для больных сахарным диабетом.
В качестве консерванта выбран спиртовой раствор нипагина. Из- вестно, что нипагин, представляющий собой метиловый эфир парагид- роксибензойной кислоты (парабен), за счет малой токсичности рекомен- дуется для консервирования лекарственных препаратов, предназначен- ных для внутреннего применения, в частности гормональных средств. Кроме этого, именно этот представитель парабенов лучше всего сочета- ется с гликозаминогликанами (гиалуроновой кислотой).
Пример получения композиции:
В реактор с мешалкой к 30 мл воды внести от 0,3 до 1 ,0 г натрия гиалуроната, добавить при перемешивании от 1 до 30 г субстанции «Мицеллата углекислого кальция и магния», затем от 5 до 15 г фрукто- зы. После этого добавить от 1 до 20 г димефосфона, от 1 ,5 до 2,5 г спир- та, от 0,15 до 0,24 г нипагина. По- лученную смесь довести водой до 100 г.
Состав композиции следующий, мае. %:
Димефосфон 1 ,0 - 20,0 Субстанция «Мицеллат углекислого
кальция и магния» 1 ,0 - 30,0
Натрия гиалуронат 0,3 - 1 ,0
Спирт 1 ,5 - 2,5
Нипагин 0,15 - 0,24
Фруктоза 5,0 - 15,0
Вода до 100 Композиция представляет собой суспензию.
Использование комплексной терапии, включающей индивидуаль- ное использование «Мицеллата углекислого кальция и магния», диме- фосфона и гиалуроната натрия, не приводит к достигаемому результату. Результат, достигаемый при реализации настоящего изобретения, обу- словлен химической и биологической стабильностью кальциевого ком- плекса димефосфона на поверхности отрицательно заряженной частицы мицеллы, стабилизированного гиалуронатом натрия, и его способностью проникать в костный матрикс остеокластов, ингибировать пренилирова- ние G-белков и повреждать остеокласты, и, соответственно, уменьшать интенсивность резорбции кости.
Составы предлагаемых композиций приведены в таблице 1.
Таблица 1
Составы предлагаемой фармацевтической композиции
Figure imgf000012_0001
суспензии, %
Димефосфон 1 5 8 10 14 16 18 20 Соедине- ние фос- фора 20-50
Субстанция 1 5 7 10 15 20 25 30 Соедине- «Мицеллата ние каль- углекислого
кальция и маг- ция ния» 30-70
Натрия гиалу- 1 ,0 0,3 0,7 0,6 0,4 1 ,0 0,3 0,6 Уроновая ронат
кислота 2- 10
Спирт 1 ,5 1 ,7 1,8 2,0 2,3 2,4 2,5 2,5 -
Нипагин 0,15 0,17 0,18 0,20 0,22 0,23 0,24 0,24 -
Фруктоза 5 7 9 10 13 14 15 15
* Патент РФ 2327478
Состав N° 4 является предпочтительным.
Доклиническое изучение эффективности фармакологического дей- ствия и безопасности предлагаемой композиции проводилось в Цен- тральной научно-исследовательской лаборатории ГОУ ВПО «Нижего- родской государственной медицинской академии Росздрава» (ЦНИЛ ГОУ ВПО «НижГМА Росздрава») в соответствии с требованиями При- каза Минздрава России от 19.06.03 N° 267 «Об утверждении правил ла- бораторной практики в Российской Федерации», а также согласно Руко- водству по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - М. : Медицина, 2005. - 832 с. Содержа- ние и уход за животными соответствовали международным правилам содержания и использования лабораторных животных - Guide for care and use of laboratory animals. ILAR publication, 1996, NationalAcademy Press.
Специфическое фармакологическое действие изучено при модели- ровании глюкокортикоидного остеопороза у крыс, полученных из пи- томника «Столбовая» ГУ НЦ БМТ РАМН, путем ежедневного внутри- брюшинного введения животным гидрокортизона ацетата.
Проведенные исследования доказали, что предлагаемые фармацев- тические композиции обладают выраженным специфическим фармако- логическим действием, проявляя репаративно-регенерационное действие по отношению к костной ткани животных, и не оказывают выраженного общетоксического действия при различных дозах и путях поступления в организм экспериментальных животных. Композиции не обладают раз- дражающим действием, сенсибилизирующего действия не выявлено.
Предложенные фармацевтические композиции являются эффектив- ным и безопасным средством и могут использоваться для профилактики и лечения нарушений физиологической и репаративной регенерации тканей опорно-двигательной системы, включая и больных сахарным диабетом.

Claims

Формула изобретения
1. Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения на- рушений физиологической и репаративной регенерации тканей опорно- 5 двигательной системы - костной ткани и суставного хряща, включаю- щая соединение фосфора, кальция карбонат, натриевую соль полисаха- рида и вспомогательные вещества, отличающаяся тем, что соединение фосфора представлено димефосфоном (диметилоксобутилфосфонилди- метилат), кальция карбонат в виде субстанции «Мицеллат углекислого ю кальция и магния», натриевая соль полисахарида - гиалуронат натрия и вода при следующем соотношении компонентов, мае. %:
Димефосфон 1 ,0 - 20,0
Субстанция «Мицеллат углекислого
кальция и магния» 1 ,0 - 30,0
Натрия гиалуронат 0,3 - 1 ,0
Вспомогательные вещества 6,0 - 18,0
Вода остальное
2. Фармацевтическая композиция по п.1 , отличающаяся тем, что в качестве вспомогательных веществ используют спирт, нипагин, фрукто- зу.
PCT/RU2011/000914 2010-12-15 2011-11-22 Фармацевтическая композиция «мицефосфон», стимулирующая регенерацию опорных тканей Ceased WO2012082014A2 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EA201300518A EA201300518A1 (ru) 2010-12-15 2011-11-22 Фармацевтическая композиция "мицефосфон", стимулирующая регенерацию опорных тканей

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2010151157/15A RU2442592C1 (ru) 2010-12-15 2010-12-15 Фармацевтическая композиция "мицефосфон", стимулирующая регенерацию опорных тканей
RU2010151157 2010-12-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2012082014A2 true WO2012082014A2 (ru) 2012-06-21
WO2012082014A3 WO2012082014A3 (ru) 2012-08-23

Family

ID=45854534

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2011/000914 Ceased WO2012082014A2 (ru) 2010-12-15 2011-11-22 Фармацевтическая композиция «мицефосфон», стимулирующая регенерацию опорных тканей

Country Status (3)

Country Link
EA (1) EA201300518A1 (ru)
RU (1) RU2442592C1 (ru)
WO (1) WO2012082014A2 (ru)

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2201757C1 (ru) * 2001-11-14 2003-04-10 Государственное учреждение науки Российский научный центр "Восстановительная травматология и ортопедия" им. акад. Г.А.Илизарова Средство профилактики и лечения дегенеративно-дистрофических изменений суставов и способ его получения
RU2327478C1 (ru) * 2006-08-28 2008-06-27 Закрытое акционерное общество "Научно-производственное объединение "ПОЛИСТОМ" Композиция, стимулирующая регенерацию опорных тканей (варианты)

Also Published As

Publication number Publication date
RU2442592C1 (ru) 2012-02-20
EA201300518A1 (ru) 2013-09-30
WO2012082014A3 (ru) 2012-08-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5350769A (en) Antiinflammatory gel preparation
EP1425381B1 (en) Emu-based formulations for wound treatment related application information
ES2664951T3 (es) Composiciones que comprenden glicosaminoglicanos de baja viscosidad y uso de dicha composición en terapia de cistitis crónica
ES2207639T3 (es) Composiciones modulares inmunologicas a partir de las bilis.
ES2941360T3 (es) Composiciones antihemorrágicas
WO1984002470A1 (fr) Preparation medicinale pour le traitement therapeutique d'ulceres peptiques
RU2582962C1 (ru) Средство для профилактики и лечения нейродегенеративной патологии и сосудистой деменции (варианты)
US20110081410A1 (en) Therapeutic agent for local inflammation
RU2442592C1 (ru) Фармацевтическая композиция "мицефосфон", стимулирующая регенерацию опорных тканей
RU2408380C1 (ru) Лекарственная композиция для лечения болезней суставов (варианты)
RU2159113C1 (ru) Средство, обладающее противовоспалительным, антисептическим и регенераторным действием
UA61955C2 (en) Novel salts of bpc-peptides with organoprojective activity, a process for preparing and use thereof in therapy
RU2444365C1 (ru) Фармацевтическая композиция "мицеостин", стимулирующая регенерацию опорной ткани и суставного хряща (варианты)
US20250213644A1 (en) Compositions and methods for treatment of bone-related disease or disorder
EP3010496B1 (en) Arginine for use in the treatment and/or prevention of osteoarthritis
RU2116790C1 (ru) Наружное противоинфекционное средство "рефарм"
RU2441657C1 (ru) Фармацевтическая композиция "мицереброфон", обладающая ноотропной активностью
PT1443943E (pt) Processo para a reacção de alcalóides e uso dos produtos de reacção na preparação de medicamentos
RU2827071C1 (ru) Средство для лечения дегенеративных процессов опорно-двигательного аппарата
RU2549449C2 (ru) Способ профилактики повреждения биологических мембран
RU2468814C1 (ru) Ранозаживляющий гель
RU2442590C1 (ru) Фармацевтическая композиция "мицеславин", обладающая противошоковым и антиаллергическим действием (варианты)
RU2377974C2 (ru) Наружное средство для лечения заболеваний суставов и мягких тканей
RU2273492C1 (ru) Композиция для профилактики и лечения болезней, вызываемых дефицитом кальция (варианты)
RU2687485C1 (ru) Средство для терапии раневых и ожоговых поражений кожи

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 11849238

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A2

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 201300518

Country of ref document: EA

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 11849238

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A2