WO2012077456A1 - エーテル、エステルおよびチオエーテルの製造方法 - Google Patents

エーテル、エステルおよびチオエーテルの製造方法 Download PDF

Info

Publication number
WO2012077456A1
WO2012077456A1 PCT/JP2011/075974 JP2011075974W WO2012077456A1 WO 2012077456 A1 WO2012077456 A1 WO 2012077456A1 JP 2011075974 W JP2011075974 W JP 2011075974W WO 2012077456 A1 WO2012077456 A1 WO 2012077456A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
formula
compound
reaction
nmr
Prior art date
Application number
PCT/JP2011/075974
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
俊英 真木
Original Assignee
国立大学法人 長崎大学
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 国立大学法人 長崎大学 filed Critical 国立大学法人 長崎大学
Priority to JP2012547752A priority Critical patent/JPWO2012077456A1/ja
Publication of WO2012077456A1 publication Critical patent/WO2012077456A1/ja

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/16—Preparation of ethers by reaction of esters of mineral or organic acids with hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • C07C201/06—Preparation of nitro compounds
    • C07C201/12—Preparation of nitro compounds by reactions not involving the formation of nitro groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/31—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
    • C07F7/188—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions involving the formation of Si-O linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/18—Acyclic radicals, substituted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing ethers, esters and thioethers, and more specifically, to produce ethers, esters or thioethers by alkylating hydroxyl groups or thiol groups in alcohols, carboxylic acids, thiols, etc. in the presence of tertiary amines. Regarding the method.
  • Alkylation of the hydroxyl group is one of the most basic organic synthesis reactions.
  • a classic ether synthesis method by alkylating the hydroxyl group of alcohol the alcohol is converted to a metal alcoholate using a strong base such as sodium metal, and this is reacted with an alkyl halide (Williamson synthesis method). It has been known. However, since such a reaction is carried out under strong base conditions, generally, the types of functional groups that can coexist are limited. For example, in a reaction using a secondary or tertiary alkyl halide, the elimination reaction proceeds with priority, so that it is difficult to obtain the target ether in a high yield (Non-patent Document 1).
  • Non-patent Document 4 a method using cesium fluoride has been reported as a method for producing ethers and esters using a weak base, the yield was not satisfactory at all (Non-patent Document 4).
  • the present inventor has found a simple method for producing ether under weakly basic conditions by using a tertiary amine.
  • the present inventors have also found that the method can be applied to the production of esters or thioethers, and completed the present invention through further research.
  • a method for producing an ether, ester or thioether comprising reacting a compound having a hydroxyl group or a thiol group with an alkylating agent in the presence of a tertiary amine; [2] A compound having a hydroxyl group or a thiol group has the formula:
  • each R 1 represents an optionally substituted alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, cycloalkyl group, aryl group or heterocyclic group.
  • a compound having a hydroxyl group or a thiol group has the formula:
  • each R 1 represents an optionally substituted alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, cycloalkyl group, aryl group or heterocyclic group.
  • a compound having a hydroxyl group or a thiol group has the formula:
  • each R 1 represents an optionally substituted alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, cycloalkyl group, aryl group or heterocyclic group.
  • a compound having a hydroxyl group or a thiol group has the formula:
  • each R 1 represents an optionally substituted alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, cycloalkyl group, aryl group or heterocyclic group.
  • the alkylating agent has the formula:
  • R 2 represents an optionally substituted benzyl group or an optionally substituted allyl group
  • X represents a halogen atom.
  • each R 1 represents an optionally substituted alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, cycloalkyl group, aryl group or heterocyclic group.
  • R 2 represents an optionally substituted benzyl group or an optionally substituted allyl group
  • X represents a halogen atom.
  • An ether characterized in that the compound represented by formula (1), (2) or (3) is reacted in the presence of 1 equivalent or more of a tertiary amine, A method for producing an ester or thioether; [2 ′]
  • the compound represented by the formula (1), (2) or (3) is represented by the formula:
  • each R 1 represents an optionally substituted alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, cycloalkyl group, aryl group or heterocyclic group.
  • each R 1 represents an optionally substituted alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, cycloalkyl group, aryl group or heterocyclic group.
  • each R 1 represents an optionally substituted alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, cycloalkyl group, aryl group or heterocyclic group.
  • the production method according to [1 ′] above which is a compound represented by: [5 ′] The production method according to any one of [1 ′] to [4 ′] above, wherein the tertiary amine is diisopropylethylamine; [6 ′] The production method according to any one of [1 ′] to [5 ′] above, wherein the reaction is carried out in the absence of a solvent; Etc.
  • the present invention it is possible to provide a method for producing ether, ester or thioether in a high yield by a very simple and safe operation. Since the production method of the present invention is a weakly basic reaction condition, it can be applied to compounds having various functional groups and is highly versatile. Moreover, since it is generally unnecessary to use an excessive reaction reagent, it is economically advantageous. Furthermore, since there are few by-products that need to be separated by a chromatographic method or the like, there is an advantage that the purification operation is easy.
  • FIG. 1 (A) shows the reaction profile of benzylation when benzyl bromide is allowed to act on 2-phenylethanol in the presence of diisopropylethylamine.
  • FIG. 1 (B) shows a kinetic analysis of the reaction according to a third order rate law. [A] represents the concentration (mol / L) of benzyl bromide consumed.
  • FIG. 2 shows 2-phenylethanol and paramethoxybenzyl chloride with 1.2 equivalents (reaction A), 2.0 equivalents (reaction B) or 3.0 equivalents (reaction C) of diisopropyl with respect to 2-phenylethanol. Each reaction profile is shown when the reaction is carried out in the presence of ethylamine.
  • 3 (A) and 3 (B) show the results of HPLC analysis of the compounds obtained in Example 52-1 and Example 52-2, respectively, using a column equipped with a chiral stationary phase.
  • the “compound having a hydroxyl group or thiol group” used in the method of the present invention is not particularly limited as long as the compound has at least one hydroxyl group or thiol group, and examples thereof include alcohol, carboxylic acid, thiol and the like. .
  • the “compound having a hydroxyl group or a thiol group” is preferably represented by the formula:
  • each R 1 represents an optionally substituted alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, cycloalkyl group, aryl group or heterocyclic group. It is a compound represented by these.
  • alkyl group of the “optionally substituted alkyl group” represented by R 1 means a linear or branched saturated aliphatic hydrocarbon group, such as a methyl group, an ethyl group, Propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, 1-ethylpropyl group, 1,1-dimethylpropyl group, 2-methylbutyl group, Hexyl, isohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl, Examples thereof include C 1-20 alkyl groups such as dodecyl group and tridecyl group.
  • alkenyl group of the “optionally substituted alkenyl group” represented by R 1 means a linear or branched aliphatic hydrocarbon group having at least one carbon-carbon double bond. And, for example, ethenyl group, 1-propenyl group, 2-propenyl group, 2-methyl-1-propenyl group, 1-butenyl group, 2-butenyl group, 3-butenyl group, 3-methyl-2-butenyl group, C 2-20 alkenyl such as 1-pentenyl group, 2-pentenyl group, 3-pentenyl group, 4-pentenyl group, 4-methyl-3-pentenyl group, 1-hexenyl group, 3-hexenyl group, 5-hexenyl group, etc. Groups.
  • alkynyl group of the “optionally substituted alkynyl group” represented by R 1 means a linear or branched aliphatic hydrocarbon group having at least one carbon-carbon triple bond.
  • cycloalkyl group of the “optionally substituted cycloalkyl group” represented by R 1 means a cyclic saturated or partially unsaturated aliphatic hydrocarbon group, such as a cyclopropyl group or a cyclobutyl group.
  • Cyclopentyl group cyclohexyl group, cycloheptyl group, cyclooctyl group, bicyclo [2.2.1] heptyl group, bicyclo [2.2.2] octyl group, bicyclo [3.2.1] octyl group, bicyclo [ 3.2.2]
  • C 3-20 A cycloalkyl group is mentioned.
  • the “aryl group” of the “optionally substituted aryl group” represented by R 1 means an aromatic hydrocarbon group, for example, a phenyl group, a naphthyl group, an anthryl group, a phenanthryl group, an acenaphthylenyl group, a biphenylyl group. And C 6-14 aryl groups such as groups.
  • heterocyclic group of the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R 1 examples include an aromatic heterocyclic group and a non-aromatic heterocyclic group.
  • the aromatic heterocyclic group includes, for example, a hetero atom selected from an oxygen atom, a sulfur atom (the sulfur atom may be oxidized) and a nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring constituent atom. Examples thereof include 4 to 7-membered (preferably 5 or 6-membered) monocyclic aromatic heterocyclic groups and condensed aromatic heterocyclic groups.
  • condensed aromatic heterocyclic group examples include these 4 to 7-membered monocyclic aromatic heterocyclic groups and 5- or 6-membered aromatic heterocyclic rings containing 1 or 2 nitrogen atoms (eg, pyrrole). Imidazole, pyrazole, pyrazine, pyridine, pyrimidine), a 5-membered aromatic heterocyclic ring containing one sulfur atom (eg, thiophene), or a group in which one or two benzene rings are condensed.
  • Furyl eg, 2-furyl, 3-furyl
  • thienyl eg, 2-thienyl, 3-thienyl
  • pyridyl eg, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl
  • pyrimidinyl eg, 2-pyrimidinyl
  • 5-pyrimidinyl pyridazinyl
  • pyridazinyl eg, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl
  • pyrazinyl eg, 2-pyrazinyl
  • pyrrolyl eg, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl
  • imidazolyl eg, 1 -Imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl
  • pyrazolyl eg, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl
  • thiazolyl eg, 2-thiazolyl, 4-thi
  • non-aromatic heterocyclic group for example, a hetero atom selected from an oxygen atom, a sulfur atom (the sulfur atom may be oxidized) and a nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring constituent atom 4 to 7-membered (preferably 5- or 6-membered) monocyclic non-aromatic heterocyclic group and condensed non-aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 of the above.
  • condensed non-aromatic heterocyclic group include, for example, these 4- to 7-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic groups and 5- or 6-membered aromatic or non-aromatic groups containing 1 or 2 nitrogen atoms.
  • Heterocycle eg, pyrrole, imidazole, pyrazole, pyrazine, pyridine, pyrimidine
  • a 5-membered aromatic or non-aromatic heterocycle containing one sulfur atom eg, thiophene
  • a benzene ring is 1 or Examples include a group having two condensed groups.
  • Pyrrolidinyl eg, 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl, 3-pyrrolidinyl
  • piperidinyl eg, piperidino, 2-piperidinyl, 3-piperidinyl, 4-piperidinyl
  • homopiperidinyl eg, homopiperidino, 2-homopiperidinyl, 3-homopiperidinyl, 4-homopiperidinyl
  • tetrahydropyridyl eg, 1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl
  • dihydropyridyl eg, 2,3-dihydropyridin-4-yl
  • morpholinyl eg, morpholino, 2- Morpholinyl
  • thiomorpholinyl eg, thiomorpholino
  • 1,1-dioxidethiomorpholinyl eg, 1,1-dioxidethiomorpholinyl
  • heterocyclic group is preferably a non-aromatic heterocyclic group, more preferably a monocyclic non-aromatic heterocyclic group, and further preferably tetrahydropyranyl.
  • R 1 ' which may be substituted alkyl group "," optionally substituted alkenyl group “and” alkyl group “of the” optionally substituted alkynyl group ",” alkenyl “and” alkynyl
  • the “group” may have an arbitrary number (preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3) of substituents at any substitutable position.
  • substituents is not particularly limited as long as it is not adversely affected under the weakly basic conditions in the method of the present invention.
  • a hydroxyl group (the hydroxyl group is a protecting group (eg, tert-butyldimethylsilyl).
  • a halogen atom eg, chlorine atom
  • an optionally substituted aryl group eg, a phenyl group optionally substituted with an alkoxy group (eg, methoxy group)
  • Cyano group nitro group, alkoxy group (eg, methoxy group), arylcarbonyloxy group (eg, benzoyloxy group), alkylcarbonyl group (eg, acetyl group), alkoxycarbonyl group (eg, ethoxycarbonyl group), carboxyl Groups and the like.
  • each substituent may be the same or different.
  • the “heterocyclic group” may have an arbitrary number (preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3) of substituents at any substitutable position. Such a substituent is not particularly limited as long as it is not adversely affected under the weakly basic conditions in the method of the present invention.
  • a hydroxyl group (the hydroxyl group is a protecting group (eg, tert-butyldimethylsilyl).
  • a halogen atom eg, chlorine atom
  • an optionally substituted aryl group eg, a phenyl group optionally substituted with an alkoxy group (eg, methoxy group)
  • Cyano group nitro group, alkoxy group (eg, methoxy group), arylcarbonyloxy group (eg, benzoyloxy group), alkylcarbonyl group (eg, acetyl group), alkoxycarbonyl group (eg, ethoxycarbonyl group), carboxyl Group, alkyl group (eg, methyl group, isopropyl group) and the like.
  • each substituent may be the same or different.
  • the “compound having a hydroxyl group or thiol group” used in the method of the present invention may have two or more hydroxyl groups and / or thiol groups in one molecule.
  • R 1 is as defined above.
  • R 1 is preferably an optionally substituted alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, optionally substituted cycloalkyl group, optionally substituted aryl group or substituted. More preferably (1) an aryl group which may be substituted (preferably a phenyl group which may be substituted with an alkoxy group (preferably a methoxy group)), cyano Group, arylcarbonyloxy group (eg, benzoyloxy group), alkylcarbonyl group (eg, acetyl group), carboxyl group, hydroxyl group (the hydroxyl group is protected with a protecting group (eg, tert-butyldimethylsilyl group)) 1 to 3 (preferably 1) selected from an alkoxycarbonyl group (eg, ethoxycarbonyl group) ) Alkyl group (preferably methyl group, ethyl group, isopropyl group, tert-butyl group, dode
  • a hydroxyl group, an alkoxy group (preferably a methoxy group), and an arylcarbonyloxy group (eg, benzoyloxy group) may be substituted with 1 to 5 substituents.
  • a good heterocyclic group preferably a non-aromatic heterocyclic group, more preferably a monocyclic non-aromatic heterocyclic group, still more preferably tetrahydropyranyl.
  • R 1 is as defined above.
  • R 1 is preferably an optionally substituted alkyl group or an optionally substituted aryl group, more preferably 1 or 2 (preferably 1) hydroxyl group.
  • An alkyl group preferably a methyl group
  • an aryl group preferably a phenyl group
  • R 1 is as defined above.
  • R 1 is preferably an optionally substituted alkyl group, more preferably an alkyl group (preferably a dodecyl group).
  • alkylating agent used in the method of the present invention is not particularly limited as long as the hydroxyl group or thiol group in the “compound having a hydroxyl group or thiol group” can be alkylated, and examples thereof include alkyl halides and alkyl tosylate. Can be mentioned.
  • the “alkyl halide” may be a secondary halide that undergoes elimination under strong base conditions.
  • R 2 represents an optionally substituted benzyl group or an optionally substituted allyl group, and X represents a halogen atom. It is a compound represented by these.
  • the “benzyl group” and “allyl group” of the “optionally substituted benzyl group” and the “optionally substituted allyl group” represented by R 2 can be any number (preferably, at any substitutable position). May have 1 to 3, more preferably 1) substituents. Such a substituent is not particularly limited as long as it is not adversely affected under the weakly basic conditions in the method of the present invention. For example, a C 1-6 alkyl group (eg, methyl group), C 1 1- 6 alkoxy group (eg, methoxy group), C 6-10 aryl group (eg, phenyl group) and the like. When there are two or more substituents, each substituent may be the same or different.
  • the “optionally substituted benzyl group” is preferably 1 to 3 selected from a C 1-6 alkyl group (preferably a methyl group) and a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy group).
  • the “optionally substituted allyl group” is preferably 1 to 3 selected from a C 1-6 alkyl group (eg, methyl group) and a C 6-10 aryl group (eg, phenyl group) ( Preferably, it is an allyl group which may be substituted with one substituent, more preferably an allyl group, a 1-methyl-2-propenyl group or a 3-phenyl-2-propenyl group.
  • halogen atom represented by X
  • examples of the “halogen atom” represented by X include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • they are a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • alkylating agent is preferably benzyl bromide, paramethoxybenzyl chloride, (1-bromoethyl) benzene, 2-propenyl bromide, 1-methyl-2-propenyl bromide, 3-phenyl-2-propenyl bromide, -Phenylethyl tosylate and the like.
  • the “tertiary amine” used in the method of the present invention is not particularly limited as long as it is a tertiary amine that does not react with the above “alkylating agent” or has a relatively slow reaction, such as diisopropylethylamine, Examples include 2,6-lutidine and pyridine. Diisopropylethylamine and 2,6-lutidine are preferable, and diisopropylethylamine is more preferable.
  • the “tertiary amine” is preferably 1 equivalent or more, more preferably 1.0 to 6.0 equivalents, still more preferably 1.05 to 3.3 with respect to the “compound having a hydroxyl group or a thiol group”. 2 equivalents, still more preferably 1.1 to 2.0 equivalents, particularly preferably 1.1 to 1.2 equivalents. In this specification, an equivalent means a molar equivalent.
  • the hydroxyl group or thiol group in the compound having a hydroxyl group or thiol group is alkylated.
  • Ethers, esters or thioethers can be obtained.
  • a compound having a hydroxyl group or a thiol group the formula:
  • R 1 is as defined above.
  • the reaction temperature of this reaction is usually 80 ° C. or higher, preferably 80 to 150 ° C., more preferably 120 to 150 ° C. This reaction usually does not proceed at room temperature, but proceeds by reaching the above temperature. Therefore, in the method of the present invention, since the reaction can be easily controlled by controlling the temperature, the operation is easy.
  • the reaction time for this reaction is usually 30 minutes to 65 hours, preferably 1 to 2.5 hours.
  • This reaction is preferably carried out without solvent or in a small amount of solvent.
  • the solvent that can be used in this reaction include dimethylformamide, 1,2-dichlorobenzene, dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, sulfolane, N-methylpyrrolidone, hexamethylphosphonic acid triamide, and the like.
  • the “small amount of solvent” means a solvent of less than 50 equivalents with respect to the “compound having a hydroxyl group or a thiol group” as a substrate.
  • Use of an excess solvent causes a reduction in the reaction rate of this reaction. Performing this reaction in the absence of a solvent is not only economically advantageous, but also facilitates the reaction or increases the yield. Therefore, this reaction is preferably performed in the absence of a solvent.
  • the equivalent ratio of “compound having a hydroxyl group or thiol group”: “alkylating agent”: “tertiary amine” used in the method of the present invention is, for example, 1.0: 1.0 to 3.0: 1. 2 to 3.2, preferably 1.0: 1.1 to 1.5: 1.2 to 2.0, and more preferably 1.0: 1.1: 1.2.
  • a slight excess of the stoichiometric ratio to the “compound having a hydroxyl group or thiol group” eg, 1.1 to 1.6 equivalents relative to the “compound having a hydroxyl group or thiol group”
  • the reaction is preferably accelerated by using 1.1 to 1.2 equivalents of “alkylating agent” and “tertiary amine” with respect to “the compound having a hydroxyl group or thiol group”, and the reaction time is reduced. It can be shortened. Therefore, since it is not usually necessary to use an excessive reaction reagent, it is economically advantageous.
  • the reaction it is possible to accelerate the reaction by adding sodium iodide, potassium iodide, tetrabutylammonium iodide, tetraethylammonium iodide, or the like to the reaction system.
  • the amount of sodium iodide, potassium iodide, tetrabutylammonium iodide, tetraethylammonium iodide and the like used is usually 0.05 to 1 with respect to the “compound having a hydroxyl group or a thiol group” as a substrate. 0.5 equivalent, preferably 0.1-0.2 equivalent.
  • the “hydroxyl group” or “thiol group” in the “compound having a hydroxyl group or thiol group” is sterically crowded (for example, tertiary), the “hydroxyl group” or “thiol group” is the first.
  • the progress of the reaction is slow compared to the case of the grade, but by adding the above amount of sodium iodide or the like to the reaction system, the progress of the reaction is accelerated, and as a result, a product is obtained with a high yield. It becomes possible.
  • the ether, ester or thioether obtained by the method of the present invention can be isolated and purified by a purification method known per se.
  • the tertiary amine can be removed by treatment with weak acid water.
  • the excess alkylating agent is paramethoxybenzyl chloride, it can be isolated by treatment with 10% sodium hydrogen sulfate. .
  • the target ether, ester or thioether can be synthesized in high yield by selectively reacting each hydroxyl group.
  • the “compound having a hydroxyl group or thiol group” when the “compound having a hydroxyl group or thiol group” has a functional group other than “hydroxyl group” (including carboxy group) or “thiol group” desired to be alkylated, such a functional group is appropriately selected. It may be subjected to a reaction with an “alkylating agent” after protection with a protective group. If necessary, the target compound can be obtained by removing the protecting group after the reaction. Similarly, in the method of the present invention, when the “alkylating agent” has a functional group, the functional group may be protected with an appropriate protecting group and then subjected to a reaction with a “compound having a hydroxyl group or a thiol group”. . If necessary, the target compound can be obtained by removing the protecting group after the reaction.
  • Example 2 Compound A was obtained under the same conditions as in Example 1 except that triethylamine was used instead of DIPA (yield b) : 92%).
  • Example 3 Compound A was obtained under the same conditions as in Example 1 except that 2,6-lutidine was used instead of DIPA (yield b) : 92%).
  • Example 4 Compound A was obtained under the same conditions as in Example 1 except that N-methylmorpholine was used instead of DIPA (yield b) : 53%).
  • Example 5 Compound A was obtained under the same conditions as in Example 1 except that 0.1 equivalent of sodium iodide was added, the reaction temperature was 80 ° C., and the reaction time was 16 hours (yield b) : 79% ).
  • Example 5 ′ Compound A was obtained under the same conditions as in Example 1 except that 0.1 equivalent of sodium iodide was added, the reaction temperature was 80 ° C., and the reaction time was 65 hours (yield a) : 97% ).
  • Example 6 Compound A was obtained under the same conditions as in Example 1 except that the reaction temperature was 120 ° C. (yield b) : 87%).
  • Example 7 Compound A was obtained under the same conditions as in Example 1 except that dimethylformamide (10 equivalents relative to 2-phenylethanol) was used as a solvent (yield b) : 81%).
  • Example 8 to 31, 8 ′, 10 ′ to 22 ′, 25 ′ to 28 ′, 11 ′′, 18 ′′ and 21 ′′ shown in Tables 1 to 6 below are used.
  • the target compound was obtained.
  • BnBr represents benzyl bromide
  • PMBCl represents paramethoxybenzyl chloride.
  • Example 49 Use of the method of the invention in the selective derivatization of ⁇ -D-glucoside
  • Bz represents a benzoyl group
  • PMB represents a paramethoxybenzyl group
  • Process 3 Compound C (1 mmol) was dissolved in methanol and placed in a reaction vessel equipped with a magnetic stir bar. 1M sodium methoxide-methanol solution (2 mL) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Methanol was distilled off under reduced pressure, and 10% aqueous sodium hydrogensulfate (5 mL) and ethyl acetate (5 mL) were added to the residue. The organic layer was extracted 3 times with ethyl acetate. The combined organic layers were dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 50 Use of the method of the invention in the selective derivatization of ⁇ -D-glucoside
  • Bz represents a benzoyl group
  • PMB represents a paramethoxybenzyl group
  • reaction system of the method of the present invention is under weak basic conditions, it can coexist with a functional group such as a benzoyloxy group. Therefore, by reacting Compound B or Compound E having a benzoyloxy group with PMBCl by the method of the present invention, Compound C or Compound F each having a benzoyloxy group retained can be obtained. Also, for example, by subjecting compound C to the reaction of Example 49, step 3, two benzoyloxy groups in compound C are hydrolyzed to obtain compound D. In this way, in a sugar having a plurality of hydroxyl groups, selective ether bond formation is possible by combining selective acylation and the method of the present invention.
  • the reaction system of the method of the present invention is under weak basic conditions, it can coexist with a silicon protecting group such as a tert-butyldimethylsilyl group. Therefore, the method of the present invention can be used in combination with an existing synthesis method using a silicon protecting group.
  • Racemic compound I was obtained under the same conditions as in Example 52-1, except that D, L-ethyl lactate was used in place of L-ethyl lactate.
  • FIG. 3A shows the analysis result of the compound obtained in Example 52-1
  • FIG. 3B shows the analysis result of the compound obtained in Example 52-2.
  • FIG. 3B two peaks estimated to correspond to the two enantiomers constituting the racemate are observed, while in FIG. 3A, only one peak is observed. It was. From these results, it can be seen that in Example 52-1, racemization does not proceed and an optically pure compound H is obtained.
  • Compound H includes Superstolide A (Org. Lett., 2001, 3, 1447), which is reported as a pharmaceutical candidate, UK-2A (Tetrahedron, 1998, 54, 12745), an anticancer drug candidate, Such as Chlorotonil (A (Angew. Chem. In. Ed., 2008, 47, 597) and Epothilone B (Angew. Chem. In. Ed., 2000, 39, 581) Used as a source.
  • Chlorotonil A
  • Epothilone B Angew. Chem. In. Ed., 2000, 39, 581
  • the reagent is not only expensive, but the reaction has a slow reaction rate and requires a reaction time of 10 hours or more using an excess of the reagent.
  • the reaction can be completed in 1 to 2 hours using relatively inexpensive PMBCl.
  • ethers, esters or thioethers having various functional groups that can be used for the production of pharmaceuticals, agricultural chemicals, and intermediates thereof are produced in a high yield by a very simple and safe operation. be able to.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

　本発明は、多様な官能基を有するエーテル、エステルおよびチオエーテルを収率よく簡便に合成する方法を提供する。　具体的には、第３級アミンの存在下、水酸基またはチオール基を有する化合物とアルキル化剤とを反応させることを特徴とする、エーテル、エステルまたはチオエーテルの製造方法を提供する。

Description

エーテル、エステルおよびチオエーテルの製造方法
　本発明は、エーテル、エステルおよびチオエーテルの製造方法に関し、詳しくは、第３級アミンの存在下、アルコール、カルボン酸、チオール等における水酸基またはチオール基をアルキル化することによるエーテル、エステルまたはチオエーテルの製造方法に関する。
　水酸基のアルキル化は、最も基本的な有機合成反応の一つである。アルコールの水酸基をアルキル化することによる古典的なエーテルの合成法としては、金属ナトリウムなどの強塩基を用いてアルコールを金属アルコラートとし、これをアルキルハロゲン化物と反応させることによる方法（Williamson合成法）が知られている。しかし、かかる反応は強塩基条件で行われるため、一般的に、共存可能な官能基の種類が限られている。例えば、第２級または第３級アルキルハロゲン化物を用いた反応では、脱離反応が優先して進行するために目的のエーテルを高収率で得ることが困難である（非特許文献１）。また、反応系中にカルボニル基、ニトリル基等が存在する場合には、酸性水素の脱プロトン化が生じ、多くの副反応が進行する。従って、強塩基条件に耐えることができない官能基は、あらかじめ保護し、反応後に脱保護する必要があった。
　多様な官能基を有するエーテルを合成するため、これまでに多くの温和な条件下でのエーテル合成法が検討されてきた。例えば、温和なアルキル化剤を用いた方法（非特許文献２）、触媒的な方法（非特許文献３）などが報告されている。しかしながら、アルキル化剤の調製には手間がかかるばかりか、これらの方法では、多くの副生成物が生じるという問題点があった。また、遷移金属触媒を用いた方法では、不飽和炭素結合を有するエーテル合成への適用が困難であった。
　弱塩基を用いるエーテルおよびエステルの製造方法としては、フッ化セシウムを用いる方法が報告されているものの、収率的には全く満足いくものではなかった（非特許文献４）。
Ｊ．　Ａｍ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．、２００４年、第１２６巻、ｐ．７３５９－７３６７ Ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．、２００６年、第７１巻、ｐ．３９２３－３９２７ Ｏｒｇ．　Ｌｅｔｔ．、２００７年、第９巻、ｐ．４２９９－４３０２ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２００５年、第６１巻、ｐ．６６５２－６６５６
　弱塩基性条件下での水酸基のアルキル化により、多様な官能基を有するエーテルを収率よく簡便に合成する方法の開発が望まれている。
　本発明者は、鋭意研究した結果、第３級アミンを用いることにより、弱塩基性条件下でエーテルを製造する簡便な方法を見出した。また、本発明者らは、当該方法がエステルまたはチオエーテルの製造にも適用可能であることを発見し、さらなる研究により、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は、
［１］第３級アミンの存在下、水酸基またはチオール基を有する化合物とアルキル化剤とを反応させることを特徴とする、エーテル、エステルまたはチオエーテルの製造方法；
［２］水酸基またはチオール基を有する化合物が、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
（式中、Ｒ１はそれぞれ置換されていてもよい、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基または複素環基を示す。）
で表される化合物である、上記［１］記載の製造方法；
［３］水酸基またはチオール基を有する化合物が、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
（式中、Ｒ１はそれぞれ置換されていてもよい、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基または複素環基を示す。）
で表される化合物である、上記［２］記載の製造方法；
［４］水酸基またはチオール基を有する化合物が、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
（式中、Ｒ１はそれぞれ置換されていてもよい、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基または複素環基を示す。）
で表される化合物である、上記［２］記載の製造方法；
［５］水酸基またはチオール基を有する化合物が、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
（式中、Ｒ１はそれぞれ置換されていてもよい、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基または複素環基を示す。）
で表される化合物である、上記［２］記載の製造方法；
［６］アルキル化剤が、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
（式中、Ｒ２は置換されていてもよいベンジル基または置換されていてもよいアリル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）
で表される化合物である、上記［１］～［５］のいずれかに記載の製造方法；
［７］第３級アミンが、ジイソプロピルエチルアミンである、上記［１］～［６］のいずれかに記載の製造方法；
［８］反応が無溶媒下で行われる、上記［１］～［７］のいずれかに記載の製造方法； 
［１’］式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
（式中、Ｒ１はそれぞれ置換されていてもよい、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基または複素環基を示す。）
で表される化合物と式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
（式中、Ｒ２は置換されていてもよいベンジル基または置換されていてもよいアリル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）
で表される化合物とを、式（１）、（２）または（３）で表される化合物に対して１当量以上の第３級アミンの存在下で反応させることを特徴とする、エーテル、エステルまたはチオエーテルの製造方法；
［２’］式（１）、（２）または（３）で表される化合物が、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
（式中、Ｒ１はそれぞれ置換されていてもよい、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基または複素環基を示す。）
で表される化合物である、上記［１’］記載の製造方法；
［３’］式（１）、（２）または（３）で表される化合物が、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
（式中、Ｒ１はそれぞれ置換されていてもよい、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基または複素環基を示す。）
で表される化合物である、上記［１’］記載の製造方法；
［４’］式（１）、（２）または（３）で表される化合物が、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
（式中、Ｒ１はそれぞれ置換されていてもよい、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基または複素環基を示す。）
で表される化合物である、上記［１’］記載の製造方法；
［５’］第３級アミンが、ジイソプロピルエチルアミンである、上記［１’］～［４’］のいずれかに記載の製造方法；
［６’］反応が無溶媒下で行われる、上記［１’］～［５’］のいずれかに記載の製造方法；
等に関する。
　本発明によれば、極めて簡便かつ安全な操作により、高収率でエーテル、エステルまたはチオエーテルを製造する方法を提供することができる。本発明の製造方法は、弱塩基性の反応条件であるため、多様な官能基を有する化合物に適用可能であり、汎用性が高い。また、一般的に過剰な反応試薬を用いる必要がないため、経済的に有利である。さらに、クロマトグラフ法などで分離する必要のある副生物がほとんど発生しないため、精製操作が容易であるという利点も有する。
図１（Ａ）は、ジイソプロピルエチルアミンの存在下、２－フェニルエタノールにベンジルブロミドを作用させた場合のベンジル化の反応プロフィールを示す。図１（Ｂ）は、３次速度則による該反応の速度論分析を示す。［Ａ］は消費されたベンジルブロミドの濃度（ｍｏｌ／Ｌ）を表す。 図２は、２－フェニルエタノールおよびパラメトキシベンジルクロリドを、２－フェニルエタノールに対して１．２当量（反応Ａ）、２．０当量（反応Ｂ）または３．０当量（反応Ｃ）のジイソプロピルエチルアミンの存在下で反応させた場合のそれぞれの反応プロフィールを表す。 図３（Ａ）および（Ｂ）は、それぞれ実施例５２－１および実施例５２－２で得られた化合物の、キラル固定相を備えたカラムを用いたＨＰＬＣ分析の結果を示す。
　本発明の方法で用いられる「水酸基またはチオール基を有する化合物」としては、化合物中に少なくとも１個の水酸基またはチオール基を有する限り特に限定されず、例えば、アルコール、カルボン酸、チオールなどが挙げられる。該「水酸基またはチオール基を有する化合物」は、好ましくは、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
（式中、Ｒ１はそれぞれ置換されていてもよい、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基または複素環基を示す。）
で表される化合物である。
　Ｒ１で示される「置換されていてもよいアルキル基」の「アルキル基」とは、直鎖状または分岐鎖状の飽和の脂肪族炭化水素基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、１－エチルプロピル基、１，１－ジメチルプロピル基、２－メチルブチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１，１－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、３，３－ジメチルブチル基、２－エチルブチル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基等のＣ１－２０アルキル基などが挙げられる。
　Ｒ１で示される「置換されていてもよいアルケニル基」の「アルケニル基」とは、炭素－炭素二重結合を少なくとも１つ有する、直鎖状または分岐鎖状の脂肪族炭化水素基を意味し、例えば、エテニル基、１－プロペニル基、２－プロペニル基、２－メチル－１－プロペニル基、１－ブテニル基、２－ブテニル基、３－ブテニル基、３－メチル－２－ブテニル基、１－ペンテニル基、２－ペンテニル基、３－ペンテニル基、４－ペンテニル基、４－メチル－３－ペンテニル基、１－ヘキセニル基、３－ヘキセニル基、５－ヘキセニル基等のＣ２－２０アルケニル基が挙げられる。
　Ｒ１で示される「置換されていてもよいアルキニル基」の「アルキニル基」とは、炭素－炭素三重結合を少なくとも１つ有する、直鎖状または分岐鎖状の脂肪族炭化水素基を意味し、例えば、エチニル基、１－プロピニル基、２－プロピニル基、１－ブチニル基、２－ブチニル基、３－ブチニル基、１－ペンチニル基、２－ペンチニル基、３－ペンチニル基、４－ペンチニル基、１－ヘキシニル基、２－ヘキシニル基、３－ヘキシニル基、４－ヘキシニル基、５－ヘキシニル基等のＣ２－２０アルキニル基が挙げられる。
　Ｒ１で示される「置換されていてもよいシクロアルキル基」の「シクロアルキル基」とは、環状の飽和または部分不飽和の脂肪族炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル基、ビシクロ［２．２．２］オクチル基、ビシクロ［３．２．１］オクチル基、ビシクロ［３．２．２］ノニル基、ビシクロ［３．３．１］ノニル基、ビシクロ［４．２．１］ノニル基、ビシクロ［４．３．１］デシル基、アダマンチル基等のＣ３－２０シクロアルキル基が挙げられる。
　Ｒ１で示される「置換されていてもよいアリール基」の「アリール基」とは、芳香族炭化水素基を意味し、例えば、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基、アセナフチレニル基、ビフェニリル基等のＣ６－１４アリール基が挙げられる。
　Ｒ１で示される「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」としては、芳香族複素環基および非芳香族複素環基が挙げられる。
　ここで、芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（該硫黄原子は、酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含有する４～７員（好ましくは５または６員）の単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基が挙げられる。該縮合芳香族複素環基としては、例えば、これら４～７員の単環式芳香族複素環基と、１または２個の窒素原子を含む５または６員の芳香族複素環（例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン）、１個の硫黄原子を含む５員の芳香族複素環（例、チオフェン）、あるいはベンゼン環等とが１または２個縮合した基等が挙げられる。
　芳香族複素環基の好適な例としては、
フリル（例、２－フリル、３－フリル）、チエニル（例、２－チエニル、３－チエニル）、ピリジル（例、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル）、ピリミジニル（例、２－ピリミジニル、４－ピリミジニル、５－ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３－ピリダジニル、４－ピリダジニル）、ピラジニル（例、２－ピラジニル）、ピロリル（例、２－ピロリル、３－ピロリル）、イミダゾリル（例、１－イミダゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１－ピラゾリル、３－ピラゾリル、４－ピラゾリル）、チアゾリル（例、２－チアゾリル、４－チアゾリル、５－チアゾリル）、イソチアゾリル（例、３－イソチアゾリル、４－イソチアゾリル、５－イソチアゾリル）、オキサゾリル（例、２－オキサゾリル、４－オキサゾリル、５－オキサゾリル）、イソオキサゾリル（例、３－イソオキサゾリル、４－イソオキサゾリル、５－イソオキサゾリル）、オキサジアゾリル（例、１，２，５－オキサジアゾール－３－イル、１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）、チアジアゾリル（例、１，２，３－チアジアゾール－４－イル、１，３，４－チアジアゾール－２－イル）、トリアゾリル（例、１，２，４－トリアゾール－１－イル、１，２，４－トリアゾール－３－イル、１，２，３－トリアゾール－１－イル、１，２，３－トリアゾール－２－イル、１，２，３－トリアゾール－４－イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール－１－イル、テトラゾール－５－イル）、トリアジニル（例、１，２，４－トリアジン－３－イル、１，２，４－トリアジン－５－イル、１，２，４－トリアジン－６－イル）等の単環式芳香族複素環基；
キノリル（例、２－キノリル、３－キノリル、４－キノリル、６－キノリル）、イソキノリル（例、３－イソキノリル）、キナゾリル（例、２－キナゾリル、４－キナゾリル）、キノキサリル（例、２－キノキサリル、６－キノキサリル）、ベンゾフラニル（例、２－ベンゾフラニル、３－ベンゾフラニル、４－ベンゾフラニル、５－ベンゾフラニル、６－ベンゾフラニル、７－ベンゾフラニル）、ベンゾチエニル（例、２－ベンゾチエニル、３－ベンゾチエニル）、ベンズオキサゾリル（例、２－ベンズオキサゾリル）、ベンズイソオキサゾリル（例、７－ベンズイソオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（例、２－ベンゾチアゾリル、６－ベンゾチアゾリル）、ベンゾイミダゾリル（例、ベンゾイミダゾール－１－イル、ベンゾイミダゾール－２－イル、ベンゾイミダゾール－５－イル）、ベンゾトリアゾリル（例、１Ｈ－１，２，３－ベンゾトリアゾール－１－イル、１Ｈ－１，２，３－ベンゾトリアゾール－５－イル）、インドリル（例、インドール－１－イル、インドール－２－イル、インドール－３－イル、インドール－５－イル）、インダゾリル（例、２Ｈ－インダゾール－３－イル）、ピロロピラジニル（例、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－６－イル）、イミダゾピリジニル（例、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル、２Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）、イミダゾピラジニル（例、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－２－イル）、ピラゾロピリジニル（例、１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）、チエノピラゾリル（例、１Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラゾール－５－イル）、ピラゾロトリアジニル（例、ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－３－イル）、トリアゾロピリミジニル（例、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）、フタラジニル等の縮合芳香族複素環基；
等が挙げられる。
　ここで、「非芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（該硫黄原子は、酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含有する４～７員（好ましくは５または６員）の単環式非芳香族複素環基および縮合非芳香族複素環基が挙げられる。該縮合非芳香族複素環基としては、例えば、これら４～７員の単環式非芳香族複素環基と、１または２個の窒素原子を含む５または６員の芳香族または非芳香族複素環（例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン）、１個の硫黄原子を含む５員の芳香族または非芳香族複素環（例、チオフェン）、あるいはベンゼン環等とが１または２個縮合した基等が挙げられる。
　非芳香族複素環基の好適な例としては、
ピロリジニル（例、１－ピロリジニル、２－ピロリジニル、３－ピロリジニル）、ピペリジニル（例、ピペリジノ、２－ピペリジニル、３－ピペリジニル、４－ピペリジニル）、ホモピペリジニル（例、ホモピペリジノ、２－ホモピペリジニル、３－ホモピペリジニル、４－ホモピペリジニル）、テトラヒドロピリジル（例、１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－イル）、ジヒドロピリジル（例、２，３－ジヒドロピリジン－４－イル）、モルホリニル（例、モルホリノ、２－モルホリニル）、チオモルホリニル（例、チオモルホリノ）、１，１－ジオキシドチオモルホリニル（例、１，１－ジオキシドチオモルホリノ）、ピペラジニル（例、１－ピペラジニル、２－ピペラジニル）、ヘキサメチレンイミニル（例、１－ヘキサメチレンイミニル）、オキサゾリジニル（例、２－オキサゾリジニル）、チアゾリジニル（例、３－チアゾリジニル、２－チアゾリジニル）、イミダゾリジニル（例、２－イミダゾリジニル、３－イミダゾリジニル）、オキサゾリニル（例、２－オキサゾリニル）、チアゾリニル（例、２－チアゾリニル）、イミダゾリニル（例、２－イミダゾリニル、３－イミダゾリニル）、ジオキソリル（例、１，３－ジオキソール－４－イル）、ジオキソラニル（例、１，３－ジオキソラン－４－イル）、ジヒドロオキサジアゾリル（例、４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）、ピラニル（例、２－ピラニル、４－ピラニル）、テトラヒドロピラニル（例、２－テトラヒドロピラニル、３－テトラヒドロピラニル、４－テトラヒドロピラニル）、チオピラニル（例、４－チオピラニル）、テトラヒドロチオピラニル（例、２－テトラヒドロチオピラニル、３－テトラヒドロチオピラニル、４－テトラヒドロチオピラニル）、１－オキシドテトラヒドロチオピラニル（例、１－オキシドテトラヒドロチオピラン－４－イル）、１，１－ジオキシドテトラヒドロチオピラニル（例、１，１－ジオキシドテトラヒドロチオピラン－４－イル）、テトラヒドロフリル（例、テトラヒドロフラン－３－イル、テトラヒドロフラン－２－イル）、ピラゾリジニル（例、１－ピラゾリジニル、３－ピラゾリジニル）、ピラゾリニル（例、１－ピラゾリニル）、テトラヒドロピリミジニル（例、１－テトラヒドロピリミジニル）、ジヒドロトリアゾリル（例、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）、テトラヒドロトリアゾリル（例、２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）、ジヒドロオキサジアゾリル（例、４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）、チアジニル（例、１，４－チアジン－２－イル）、１，１－ジオキシドチアジナニル（例、１，１－ジオキシド－１，２－チアジナン－２－イル）、ジヒドロピリダジニル（例、１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）、テトラヒドロピリダジニル（例、１，４，５，６－テトラヒドロピリダジン－３－イル）、ジヒドロチオキサジニル（例、２，３－ジヒドロ－１，４－チオキサジン－３－イル）、ジヒドロチアジニル（例、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－チアジン－５－イル）等の単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロインドリル（例、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）、ジヒドロイソインドリル（例、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル、１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）、ジヒドロベンゾフラニル（例、２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル）、ジヒドロベンゾジオキシニル（例、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシニル）、ジヒドロベンゾジオキセピニル（例、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ベンゾジオキセピン－７－イル）、テトラヒドロベンゾフラニル（例、４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾフラン－３－イル）、クロメニル（例、４Ｈ－クロメン－２－イル、２Ｈ－クロメン－３－イル、２Ｈ－クロメン－７－イル）、ジヒドロキノリニル（例、１，２－ジヒドロキノリン－４－イル、３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）、テトラヒドロキノリニル（例、１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－４－イル）、ジヒドロイソキノリニル（例、１，２－ジヒドロイソキノリン－４－イル）、テトラヒドロイソキノリニル（例、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－イル、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－イル）、ジヒドロフタラジニル（例、３，４－ジヒドロフタラジン－１－イル、１，４－ジヒドロフタラジン－４－イル）、テトラヒドロベンゾアゼピニル（例、２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－１－イル）、ベンゾジオキソリル（例、１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）、ベンゾチアジン（例、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾチアジン－２－イル）等の縮合非芳香族複素環基；
等が挙げられる。
　該「複素環基」は、好ましくは非芳香族複素環基であり、より好ましくは単環式非芳香族複素環基であり、さらに好ましくはテトラヒドロピラニルである。
　Ｒ１で示される「置換されていてもよいアルキル基」、「置換されていてもよいアルケニル基」および「置換されていてもよいアルキニル基」の「アルキル基」、「アルケニル基」および「アルキニル基」は、置換可能な任意の位置に任意の数（好ましくは１～５個、より好ましくは１～３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、本発明の方法における弱塩基性条件下で悪影響を受けないものであれば特に制限はなく、例えば、水酸基（該水酸基は、保護基（例、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基等）で保護されていてもよい）、ハロゲン原子（例、塩素原子）、置換されていてもよいアリール基（例、アルコキシ基（例、メトキシ基）で置換されていてもよいフェニル基）、シアノ基、ニトロ基、アルコキシ基（例、メトキシ基）、アリールカルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ基）、アルキルカルボニル基（例、アセチル基）、アルコキシカルボニル基（例、エトキシカルボニル基）、カルボキシル基等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
　Ｒ１で示される「置換されていてもよいシクロアルキル基」、「置換されていてもよいアリール基」および「置換されていてもよい複素環基」の「シクロアルキル基」、「アリール基」および「複素環基」は、置換可能な任意の位置に任意の数（好ましくは１～５個、より好ましくは１～３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、本発明の方法における弱塩基性条件下で悪影響を受けないものであれば特に制限はなく、例えば、水酸基（該水酸基は、保護基（例、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基等）で保護されていてもよい）、ハロゲン原子（例、塩素原子）、置換されていてもよいアリール基（例、アルコキシ基（例、メトキシ基）で置換されていてもよいフェニル基）、シアノ基、ニトロ基、アルコキシ基（例、メトキシ基）、アリールカルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ基）、アルキルカルボニル基（例、アセチル基）、アルコキシカルボニル基（例、エトキシカルボニル基）、カルボキシル基、アルキル基（例、メチル基、イソプロピル基）等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
　すなわち、本発明の方法で用いられる「水酸基またはチオール基を有する化合物」は、１分子内に２個以上の水酸基および／またはチオール基を有していてもよい。
　式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
（式中、Ｒ１は上記と同意義を示す。）
で表される化合物において、Ｒ１は、好ましくは、置換されていてもよいアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよい複素環基であり、より好ましくは、（１）置換されていてもよいアリール基（好ましくは、アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）で置換されていてもよいフェニル基）、シアノ基、アリールカルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ基）、アルキルカルボニル基（例、アセチル基）、カルボキシル基、水酸基（該水酸基は、保護基（例、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基等）で保護されていてもよい）、およびアルコキシカルボニル基（例、エトキシカルボニル基）から選択される１～３個（好ましくは、１個）の置換基で置換されていてもよいアルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ドデシル基）、（２）アルケニル基（好ましくは、３－ブテニル基、４－ペンテニル基）、（３）アルキニル基（好ましくは、３－ブチニル基、４－ペンチニル基）、（４）１～３個（好ましくは、１または２個）のアルキル基（好ましくは、メチル基、イソプロピル基）で置換されていてもよいシクロアルキル基（好ましくは、シクロヘキシル基）、（５）ハロゲン原子（好ましくは、塩素原子）、アルキル基（好ましくは、メチル基）、ニトロ基およびアルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）ら選択される１～３個（好ましくは、１または２個）の置換基で置換されていてもよいアリール基（好ましくは、フェニル基、ナフチル基）、（６）水酸基、アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）およびアリールカルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ基）から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい複素環基（好ましくは非芳香族複素環基、より好ましくは単環式非芳香族複素環基、さらに好ましくは、テトラヒドロピラニル）である。
　式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
（式中、Ｒ１は上記と同意義を示す。）
で表される化合物において、Ｒ１は、好ましくは、置換されていてもよいアルキル基または置換されていてもよいアリール基であり、より好ましくは、１または２個（好ましくは１個）の水酸基で置換されていてもよいアルキル基（好ましくは、メチル基）、アリール基（好ましくは、フェニル基）である。
　式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
（式中、Ｒ１は上記と同意義を示す。）
で表される化合物において、Ｒ１は、好ましくは、置換されていてもよいアルキル基であり、より好ましくは、アルキル基（好ましくは、ドデシル基）である。
　本発明の方法で用いられる「アルキル化剤」は、上記「水酸基またはチオール基を有する化合物」における水酸基またはチオール基をアルキル化し得る限り特に限定されず、例えば、アルキルハロゲン化物、アルキルトシレートなどが挙げられる。該「アルキルハロゲン化物」は、強塩基条件では脱離が進行する第２級ハロゲン化物であってもよく、例えば、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
（式中、Ｒ２は置換されていてもよいベンジル基または置換されていてもよいアリル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）
で表される化合物である。
　Ｒ２で示される「置換されていてもよいベンジル基」および「置換されていてもよいアリル基」の「ベンジル基」および「アリル基」は、置換可能な任意の位置に任意の数（好ましくは１～３個、より好ましくは１個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、本発明の方法における弱塩基性条件下で悪影響を受けないものであれば特に制限はなく、例えば、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル基）、Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ基）、Ｃ６－１０アリール基（例、フェニル基）等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
　該「置換されていてもよいベンジル基」は、好ましくは、Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基）およびＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ基）から選択される１～３個（好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよいベンジル基であり、より好ましくは、ベンジル基、パラメトキシベンジル基、１－フェニルエチル基である。
　該「置換されていてもよいアリル基」は、好ましくは、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル基）およびＣ６－１０アリール基（例、フェニル基）から選択される１～３個（好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよいアリル基であり、より好ましくは、アリル基、１－メチル－２－プロペニル基、３－フェニル－２－プロペニル基である。
　Ｘで示される「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子が挙げられる。好ましくは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。
　該「アルキル化剤」は、好ましくは、ベンジルブロミド、パラメトキシベンジルクロリド、（１－ブロモエチル）ベンゼン、２－プロペニルブロミド、１－メチル－２－プロペニルブロミド、３－フェニル－２－プロペニルブロミド、２－フェニルエチルトシレート等である。
　本発明の方法で用いられる「第３級アミン」としては、上記「アルキル化剤」と反応しない、あるいは相対的に反応が遅い第３級アミンであれば特に限定されず、例えば、ジイソプロピルエチルアミン、２，６－ルチジン、ピリジンなどが挙げられる。好ましくはジイソプロピルエチルアミン、２，６－ルチジンであり、より好ましくはジイソプロピルエチルアミンである。該「第３級アミン」は、上記「水酸基またはチオール基を有する化合物」に対して、好ましくは１当量以上、より好ましくは１．０～６．０当量、さらに好ましくは１．０５～３．２当量、なおさらに好ましくは１．１～２．０当量、特に好ましくは１．１～１．２当量用いる。
　本明細書において、当量とは、モル当量を意味する。
　本発明の方法では、上記「水酸基またはチオール基を有する化合物」、「アルキル化剤」および「第３級アミン」を混合することにより、水酸基またはチオール基を有する化合物中の水酸基またはチオール基がアルキル化されたエーテル、エステルまたはチオエーテルを得ることができる。
　例えば、水酸基またはチオール基を有する化合物として、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
（式中、Ｒ１は上記と同意義を示す。）
で表される化合物を用い、アルキル化剤として、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
（式中、各記号は上記と同意義を示す。）
で表される化合物を用いる場合、これらを第３級アミン（好ましくは、式（１）、（２）または（３）で表される化合物に対して１当量以上（好ましくは１．０～６．０当量、より好ましくは１．０５～３．２当量、さらに好ましくは１．１～２．０当量、なおさらに好ましくは１．１～１．２当量）の第３級アミン）と共に混合することにより、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
（式中、各記号は上記と同意義を示す。）
で表されるエーテル、エステルまたはチオエーテルを得ることができる。
　本反応の反応温度は、通常８０℃以上、好ましくは８０～１５０℃、より好ましくは１２０～１５０℃である。
　本反応は、通常、室温では進行せず、上記の温度に達することにより反応が進行する。従って、本発明の方法では、温度を制御することにより容易に反応制御が可能であるため、操作が容易である。
　本反応の反応時間は、通常３０分～６５時間、好ましくは１～２．５時間である。
　本反応は、無溶媒下または少量の溶媒下で行うことが好ましい。本反応に用いられ得る溶媒としては、ジメチルホルムアミド、１，２－ジクロロベンゼン、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、Ｎ－メチルピロリドン、ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等が挙げられる。
　ここで、「少量の溶媒」とは、基質である「水酸基またはチオール基を有する化合物」に対して、５０当量未満の溶媒を意味する。過剰な溶媒の使用は、本反応の反応速度を低下させる要因となる。
　本反応は、無溶媒下で行うことにより、経済的に有利であるばかりか、反応の促進または高収率化が可能となる。従って、本反応は無溶媒下で行うことが好ましい。
　本発明の方法で用いられる「水酸基またはチオール基を有する化合物」：「アルキル化剤」：「第３級アミン」の当量比は、例えば、１．０：１．０～３．０：１．２～３．２であり、好ましくは、１．０：１．１～１．５：１．２～２．０であり、さらに好ましくは１．０：１．１：１．２である。これらの化合物をこのような比率で混合することにより、定量的にカップリング反応を進行させることが可能である。なお、反応によっては、アルキル化剤をより過剰に加えたほうが有利な場合もある。
　本発明の方法では、「水酸基またはチオール基を有する化合物」に対して、化学量論比よりわずかに過剰（例えば、「水酸基またはチオール基を有する化合物」に対して１．１～１．６当量、好ましくは、「水酸基またはチオール基を有する化合物」に対して１．１～１．２当量）の「アルキル化剤」および「第３級アミン」を用いることにより反応を促進し、反応時間を短縮することが可能である。従って、通常、過剰な反応試薬を用いる必要がないため、経済的に有利である。
　本発明の方法では、反応系中にヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラエチルアンモニウム等を添加することにより、反応を促進することが可能である。このようなヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラエチルアンモニウム等の使用量は、基質である「水酸基またはチオール基を有する化合物」に対して、通常、０．０５～１．５当量、好ましくは０．１～０．２当量である。
　特に、「水酸基またはチオール基を有する化合物」における「水酸基」または「チオール基」が立体的に込み合っている（例えば、第３級である）場合、該「水酸基」または「チオール基」が第１級である場合に比べて反応の進行が遅いが、反応系中に上記の量のヨウ化ナトリウム等を添加することにより、反応の進行が加速されて、結果として高い収率で生成物を得ることが可能となる。
　本発明の方法で得られたエーテル、エステルまたはチオエーテルは、自体公知の精製手段により単離・精製することが可能である。例えば、弱酸水で処理することにより第３級アミンを除去し、例えば、過剰なアルキル化剤がパラメトキシベンジルクロリドである場合は、１０％硫酸水素ナトリウムで処理することにより単離が可能である。
　本発明の方法で用いられる「水酸基またはチオール基を有する化合物」において、水酸基が複数存在する場合には、酸性度が高い水酸基が優先的に反応する傾向があり、例えば、カルボキシル基における水酸基＞フェノール性水酸基＞アルコール性水酸基の順である。従って、各水酸基を順次選択的に反応させることにより、目的のエーテル、エステルまたはチオエーテルを高収率で合成することが可能となる。
　本発明の方法において、「水酸基またはチオール基を有する化合物」が、アルキル化を所望される「水酸基」（カルボキシ基を含む）または「チオール基」以外に官能基を有する場合、かかる官能基を適切な保護基で保護した後に「アルキル化剤」との反応に供してもよい。必要により、反応後に該保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
　同様に、本発明の方法において、「アルキル化剤」が官能基を有する場合、かかる官能基を適切な保護基で保護した後に「水酸基またはチオール基を有する化合物」との反応に供してもよい。必要により、反応後に該保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
　以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
　以下、特に記載しない限り、「当量」は「モル当量」を意味し、「％」は「重量％」を意味する。「収率ａ）」は単離収率を示し、「収率ｂ）」は、ＨＰＬＣにより測定された収率を示し、「収率ｃ）」は１Ｈ　ＮＭＲの積分強度により測定された収率を示す。
実施例１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
　窒素雰囲気下、２－フェニルエタノール（１ｍｍｏｌ）、パラメトキシベンジルクロリド（ＰＭＢＣｌ）（１．１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＡ）（２ｍｍｏｌ）を、磁気攪拌子を備えた反応容器に入れた。混合物を１５０℃の浴槽で２．５時間還流した。反応混合物に、酢酸エチル（５ｍＬ）および１０％硫酸水素ナトリウム水を加えた。有機層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、さらに精製を行い、１－メトキシ－４－（フェネトキシメチル）ベンゼン（以下、化合物Ａと称する）を得た（収率ａ）：９７％）。
1H-NMR (300MHz, CDCl3, TMS, r.t.) δ: 2.94(2H, t, J=7.2Hz), 3.67(2H, t, J=7.2Hz), 3.79(3H, s), 4.45(2H, s), 6.85(2H, d, J=8.4Hz), 7.24(7H, m).
実施例２
　ＤＩＰＡの代わりにトリエチルアミンを用いた以外は、実施例１と同様の条件により、化合物Ａを得た（収率ｂ）：９２％）。
実施例３
　ＤＩＰＡの代わりに２，６－ルチジンを用いた以外は、実施例１と同様の条件により、化合物Ａを得た（収率ｂ）：９２％）。
実施例４
　ＤＩＰＡの代わりにＮ－メチルモルホリンを用いた以外は、実施例１と同様の条件により、化合物Ａを得た（収率ｂ）：５３％）。
実施例５
　０．１当量のヨウ化ナトリウムを添加し、反応温度を８０℃、反応時間を１６時間とした以外は、実施例１と同様の条件により、化合物Ａを得た（収率ｂ）：７９％）。
実施例５’
　０．１当量のヨウ化ナトリウムを添加し、反応温度を８０℃、反応時間を６５時間とした以外は、実施例１と同様の条件により、化合物Ａを得た（収率ａ）：９７％）。
実施例６
　反応温度を１２０℃とした以外は、実施例１と同様の条件により、化合物Ａを得た（収率ｂ）：８７％）。
実施例７
　溶媒としてジメチルホルムアミド（２－フェニルエタノールに対して１０当量）を用いた以外は、実施例１と同様の条件により、化合物Ａを得た（収率ｂ）：８１％）。
　実施例１と同様の方法に従い、以下の表１～６に示す実施例８～３１、８’、１０’～２２’、２５’～２８’、１１’’、１８’’および２１’’を行い、それぞれ目的の化合物を得た。以下、ＢｎＢｒはベンジルブロミドを示し、ＰＭＢＣｌはパラメトキシベンジルクロリドを示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000025
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000026
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000027
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000028
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000029
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000030
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000031
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000032
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000033
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000034
実施例８の生成物
1H-NMR(300MHz, CDCl3, TMS,r.t.) δ: 2.93(2H, t, J=7.2Hz), 3.67(2H, t, J=7.2Hz), 4.53(2H, s), 7.23(10H, m).
実施例９の生成物
1H-NMR (300MHz, CDCl3, TMS,r.t.) δ: 1.42(3H, d, J=6.6Hz), 2.82-2.92(4H, m), 3.51(2H, t, J=7.3Hz),3.86(2H, t, J=6.6Hz), 4.4(1H, q, 6.6Hz), 7.13-7.36(10H, m).
実施例１０の生成物
1H-NMR (300MHz, CDCl3, TMS,r.t.) δ: 1.48(10H, m), 3.32(1H, sep, J=3.9Hz), 3.77(3H, s), 4.46(2H, s), 6.84(H, d, J=9.0Hz), 7.25(2H, d, J=8.7).
実施例１１および１１’の生成物：黄色油状物
1H-NMR(300MHz, CDCl3, TMS,r.t.) δ: 1.48(10H, m), 3.35(1H, sep, J=3.8Hz), 4.55(3H, s), 7.34(5H, m);
13C NMR (400MHz, CDCl3, TMS, r.t.) δ: 23.92, 25.68, 32.04, 69.50, 76.77, 127.20, 127.39, 128.21, 139.24;
IR (KBr, cm-1): 697, 1096, 1452, 2856, 2932;
HRMS calcd for C13H18O m/z 190.1358, found HR-EI (+) m/z 190.1327.
実施例１３の生成物
1H-NMR(300MHz, CDCl3, TMS,r.t.) δ: 2.61(2H, t, J=6.3Hz), 3.65(2H, t, J=6.3Hz), 3.80(3H, s), 4.51(2H, s), 6.88(2H, d, J=8.7Hz), 7.25(2H, d, J=8.7Hz). 7.25(2H, d, J=8.7Hz). 
実施例１４の生成物
1H-NMR(300MHz, CDCl3, TMS,r.t.) δ: 2.62(2H, t, J=6.3Hz), 3.68(2H, t, J=6.3Hz), 4.58(2H, s), 7.34(5H, m).
実施例１５の生成物
1H-NMR(300MHz, CDCl3, TMS,r.t.) δ: 3.81(3H, s), 4.49(2H, s), 4.53(2H, s), 6.88(2H, d, J=8.4Hz), 7.35(7H, m). 
実施例１６の生成物
1H-NMR(300MHz, CDCl3, TMS,r.t.) δ: 3.81(2H, t,  J=9.6Hz), 4.50(2H, t,  J=9.6Hz), 4.61(2H, s), 7.35(5H, m), 7.44(2H, m), 7.54(1H, m), 8.05(2H, d, J=6.9Hz).
実施例１７の生成物
1H-NMR(300MHz, CDCl3, TMS,r.t.) δ: 2.15(3H, d, J=3.0Hz), 2.71(2H, t, J=6.6Hz), 3.7(2H, t, J=6.6Hz), 3.79(3H, d, J=0.6Hz), 4.44(2H, s), 6.85(2H, d, J=8.4Hz), 7.25(2H, d, J=8.1Hz).
実施例１８および１８’の生成物：黄色油状物
1H-NMR(300MHz, CDCl3, TMS,r.t.) δ: 2.18(3H, s), 2.71(2H, t, J=6.6Hz), 3.73(2H, t, J=6.6Hz), 4.51(2H, s), 7.33(5H, m);
13C NMR (400MHz, CDCl3, TMS, r.t.) δ: 30.29, 43.64, 65.19, 73.13, 127.65, 128.38, 138.11, 207.20;
IR (KBr, cm-1): 699, 1105, 1364, 1454, 1715, 2867;
HRMS calcd for C11H14O2m/z 178.0983, found HR-EI (+) m/z 178.0994.
実施例１９の生成物
1H-NMR(300MHz, CDCl3, TMS,r.t.) δ: 1.69(2H, Quintet, J=6.6Hz), 2.12(2H, m), 3.45(2H, t, J=6.6Hz), 3.78(3H, s), 4.42(2H, s), 4.98(2H, m), 5.79(1H, m), 6.85(2H, d, J=8.4Hz), 7.24(2H, t, J=8.4Hz).
実施例２０の生成物
1H-NMR(300MHz, CDCl3, TMS,r.t.) δ: 1.71(2H, Quintet, J=6.6Hz), 2.13(2H, m), 3.48(2H, t, J=6.6Hz ), 4.50(2H, s), 4.97(2H, m),  5.81(1H, m), 7.33(5H, m).
実施例２１および２１’の生成物：無色油状物
1H-NMR(300MHz, CDCl3, TMS,r.t.) δ: 1.81(2H, quintet, J=6.9Hz), 1.94(1H, t, J=2.7Hz), 2.30(2H, m), 3.55(2H, t, J=6.0Hz), 3.81(3H, s), 4.44(2H, s), 6.86(2H, d, J=8.7Hz), 7.25(2H, d, J=8.7Hz);
13C NMR (400MHz, CDCl3, TMS, r.t.) δ: 15.23, 28.61, 55.25, 68.38, 72.65, 84.01, 113.83, 128.28, 130.65, 159.28;
IR (KBr, cm-1): 1035, 1102, 1248, 1513, 2859, 3293;
HRMS calcd for C13H16O2 m/z 204.1150, found HR-EI (+) m/z 204.1161.
実施例２２の生成物
1H-NMR(300MHz, CDCl3, TMS,r.t.) δ: 1.83(2H, quintet, J=6.3Hz), 1.935(1H, t, J=2.7Hz), 2.32(2H, m), 3.57(3H, t, J=6.0Hz), 4.52(2H, s), 7.34(5H, m).
実施例２３の生成物
1H-NMR(300MHz, CDCl3, TMS,r.t.) δ: 3.81(3H, s), 4.46(2H, s), 4.49(2H, s), 6.89(2H, d, J=8.4Hz), 7.35(7H, m).
実施例２４の生成物
1H-NMR(300MHz, CDCl3, TMS,r.t.) δ: 1.23(6H, s), 2.87(2H, s), 3.79(3H, s), 4.57(2H, s), 6.85(2H, m), 7.27(7H, m). 
実施例２５の生成物
1H-NMR(300MHz, CDCl3, TMS,r.t.) δ: 3.81(3H, s), 4.49(2H, s), 4.53(2H, s), 6.88(2H, d, J=8.4Hz), 7.35 (7H, m).
実施例２６の生成物
1H-NMR(300MHz, CDCl3, TMS,r.t.) δ: 5.16(2H, s), 7.03(2H, d, J=9.3Hz), 7.42(5H, m), 8.20(2H, d, J=9.0Hz)
実施例２７の生成物
1H-NMR (300MHz, CDCl3, TMS,r.t.) δ: 5.21(2H, s), 6.82-6.90(1H, m), 7.10-7.57(9H,m), 7.74-7.87(1H,m), 8.31-8.44(1H,m).
実施例２８の生成物
1H-NMR(300MHz, CDCl3, TMS,r.t.) δ: 3.77(3H, s), 5.02(2H, s), 6.84(2H, d, J=9.0Hz), 6.92(2H, d, J=9.0Hz), 7.42(5H, m).
実施例２９の生成物
1H-NMR(300MHz, CDCl3, TMS,r.t.) δ: 3.82(3H, s), 5.30(2H, s), 6.90(2H, d, J=8.4Hz), 7.42(4H, m), 7.44(1H, t, J=3.7Hz), 8.05(2H, d, J=6.9Hz).
実施例３０の生成物
1H-NMR (300MHz, CDCl3, TMS,r.t.) δ: 0.88(3H, t, J=6.5Hz), 1.25(18H,bs), 1.45-1.52(2H, m), 2.39(2H, t, J=7.4Hz), 3.66(2H, s), 3.80(3H, s), 6.84(2H, d, J=8.5Hz), 7.23(2H, d, J=8.5Hz).
実施例３１の生成物：無色油状物
1H-NMR(300MHz, CDCl3, TMS,r.t.) δ: 5.3(2H, s), 7.32(8H, m), 8.05(2H, d, J=8.0Hz); 
13C-NMR(400MHz, CDCl3, TMS,r.t.) δ: 68.67, 128.27, 128.34, 128.48, 128.71, 129.81, 130.31, 133.11, 136.26, 166.49;
IR(KBr, cm-1): 1026, 1070, 1110, 1272, 1314, 1452, 1720, 3034, 3065;
HRMS calcd for C14H12O2m/z 212.0806, found HR-EI(+) m/z 212.080.
実施例３２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
　同量の安息香酸および２－フェニルエタノールに対して、ＤＩＰＡ（３当量）の存在下、ＰＭＢＣｌ（１当量）を作用させると、安息香酸が優先的に反応し、主生成物として安息香酸エステルが得られた（収率８３％）。
実施例３３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
　１分子内にカルボキシル基およびアルコール性水酸基を有する基質に、ＢｎＢｒ（１当量）およびＤＩＰＡ（３当量）を混合し、１５０℃で２．５時間反応させた（工程１）。続いて、系中にＰＭＢＣｌ（１．１当量）を添加し、１２０℃で２．５時間反応させる（工程２）ことにより目的化合物を得た（収率ｃ）：８５％）。工程１でカルボキシル基を優先的に反応させ、続いて、工程２でアルコール性水酸基を反応させることにより、所望の化合物を高収率で得ることが可能であった。
実施例３４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
　同量のパラクロロフェノールおよび２－フェニルエタノールの混合物に対して、ＤＩＰＡ（１．５当量）の存在下、ＢｎＢｒ（１当量）を作用させると、パラクロロフェノールのベンジル化が優先的に進行した（収率７８％）。
実施例３５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
　２－フェニルエタノールに、ジイソプロピルエチルアミン（１．１当量）の存在下、ベンジルブロミド（１．０当量）を作用させ、ベンジル化生成物への変換率を経時的に測定した。結果を図１（Ａ）に示す。かかる反応は、３次反応速度論に従って進行することが観察された（図１（Ｂ））。この結果は、２－フェニルエタノールとジイソプロピルエチルアミンが水素結合を形成した複合体が、活性化された求核種としてベンジルブロミドと反応するという反応機構を示唆している。これは、溶媒量を低減した環境下において、水酸基を有する化合物と第３級アミンとの水素結合を形成させることにより、アルキル化剤に対する求核置換反応の反応性を促進させるという概念を支持するものである。
　実施例１と同様の方法に従い、以下の表７～１０に示す実施例３６～４７を行い、それぞれ目的の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000039
実施例３６の生成物：無色油状物
1H-NMR(300MHz, CDCl3, TMS,r.t.) δ: 1.42(3H, m), 2.88(2H, m), 3.51(2H, t, J=7.4Hz), 4.4(1H, q, J=6.3Hz), 7.25(10H, m);
13C-NMR(400MHz, CDCl3, TMS,r.t.) δ: 23.98, 36.45, 69.51, 78.03, 126.08, 126.10, 127.32, 128.22, 128.36, 128.93, 139.06, 143.96;
IR(KBr, cm-1): 1103, 1453, 1495, 2864, 2975, 3028;
HRMS calcd for C16H18O m/z 226.1358, found HR-EI(+) m/z 226.1354.
実施例３７の生成物：無色油状物
1H-NMR(300MHz, CDCl3, TMS,r.t.) δ: 1.48(13H, m), 3.15(1H, m), 4.59(3H, q, J=6.6Hz), 7.27(5H, m);
13C-NMR(400MHz, CDCl3, TMS,r.t.) δ: 24.03, 24.24, 24.72, 25.70, 31.68, 33.32, 74.16, 74.69, 126.03, 127.04, 128.24, 145.11;
IR(KBr, cm-1): 1096, 1208, 1367, 1450, 1493, 2856, 2932;
IR(cm-1): 700, 1095, 1450, 2857, 2931;
HRMS calcd for C14H20O m/z 204.1514, found HR-EI(+) m/z 204.1522.
実施例３８の生成物：無色油状物
1H-NMR(300MHz, CDCl3, TMS,r.t.) δ: 1.47(3H, d, J=6.6Hz), 2.55(2H, t, J=6.5Hz), 3.51(2H, d, J=6.5Hz), 4.46(1H, q, J=6.6Hz), 7.31(5H, m);
13C-NMR(400MHz, CDCl3, TMS,r.t.) δ: 18.79, 23.72, 62.87, 78.57, 117.90, 126.04, 128.54, 142.72;
IR(KBr, cm-1): 702, 1106, 1452, 2251, 2876, 2977;
HRMS calcd for C11H13NO m/z 175.0997, found HR-EI(+) m/z 175.0966.
実施例３９の生成物：無色油状物
1H-NMR(300MHz, CDCl3, TMS,r.t.) δ: 1.46(3H, d, J=6.3Hz), 3.63(2H, m), 4.44(3H, m), 7.33(8H, m), 8.06(2H, m);
13C-NMR(400MHz, CDCl3, TMS,r.t.) δ: 24.00, 64.08, 66.26, 78.17, 126.10, 129.61, 132.87, 143.45, 166.47;
IR(KBr, cm-1): 1109, 1271, 1452, 1493, 1602, 1717, 2866, 2976, 3031;
HRMS calcd for C17H18O3m/z 270.1256, found HR-EI(+) m/z 270.1259.
実施例４０の生成物：無色油状物
1H-NMR(300MHz, CDCl3, TMS,r.t.) δ: 1.41(3H, d, J=6.6Hz), 2.16(3H, s), 2.66(2H, m), 3.56(2H, m), 4.4(1H, q, J=6.3Hz), 7.32(5H, m);
13C-NMR(400MHz, CDCl3, TMS,r.t.) δ: 23.76, 30.15, 43.72, 63.51, 78.23, 126.01, 128.34, 143.52, 207.33;
IR(KBr, cm-1): 702, 762, 1105, 1170, 1369, 1462, 1717, 2870, 2977;
HRMS calcd for C12H16O2m/z 192.1150, found HR-EI(+) m/z 192.1143.
実施例４１の生成物：無色油状物
1H-NMR(400MHz, CDCl3, TMS,r.t.) δ: 1.41(3H, m), 1.66(2H, m), 2.09(2H, m), 3.29(2H, t, J=6.5Hz), 4.35(1H, q, J=6.4Hz), 4.94(2H, m), 5.78(1H, m), 7.26(5H, m);
13C-NMR(400MHz, CDCl3, TMS,r.t.) δ: 24.00, 29.02, 30.22, 67.85, 77.86, 114.54, 126.04, 127.23, 128.31, 138.29, 144.22;
IR(KBr, cm-1): 700, 1105, 1451, 2863, 2976;
HRMS calcd for C13H18O m/z 190.1358, found HR-EI(+) m/z 190.1373.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000040
実施例４２の生成物：無色油状物
1H-NMR(300MHz, CDCl3, TMS,r.t.) δ: 0.7(3H, d, J=6.8Hz), 0.91(9H, m), 1.3(2H, m), 1.63 (2H, m), 2.25(2H, m), 3.15(1H, td, J=10.4Hz), 3.79(3H, m), 4.31(1H, d, J=10.5Hz), 4.57(1H, d, J=10.5Hz), 6.83(2H, m), 7.29(2H, m);
13C-NMR(400MHz, CDCl3, TMS,r.t.) δ: 15.90, 20.86, 22.22, 23.14, 25.35, 31.42, 34.47, 40.21, 48.19, 55.08, 69.93, 78.30, 113.66, 129.31, 159.07;
IR(KBr, cm-1): 1084, 1171, 1248, 1456, 1513, 1613, 2963;
HRMS calcd for C18H28O2m/z 276.2089, found HR-EI(+) m/z 276.2078.
実施例４３の生成物：茶色油状物
1H-NMR(300MHz, CDCl3, TMS,r.t.) δ: 0.71(3H, d, J=6.9Hz), 0.88(9H, m), 1.33(2H, m), 1.63(3H, m), 2.3(1H, m), 3.17(1H, m), 4.4(1H, d, J=11.3Hz), 4.66(1H, d, J=11.5Hz), 7.32(5ZH, m);
13C-NMR(400MHz, CDCl3, TMS,r.t.) δ: 15.96, 20.91, 22.26, 23.19, 25.42, 31.48, 34.51, 40.24, 48.26, 70.35, 78.68, 127.37, 127.83, 128.27, 139.19;
IR(KBr, cm-1): 1069, 1110, 1344, 1369, 1454, 2869, 2955;
HRMS calcd for C17H26O m/z 246.3877, found HR-EI(+) m/z 246.1975.
実施例４４の生成物：無色油状物
1H-NMR(300MHz, CDCl3, TMS,r.t.) δ: 1.23(6H, s), 2.87(2H, s), 3.79(3H, s), 4.46(2H, s), 6.87(2H, m), 7.25(7H, m);
13C-NMR(400MHz, CDCl3, TMS,r.t.) δ: 25.16, 39.01, 49.65, 55.16, 63.41, 71.37, 75.63, 113.70, 126.05, 126.44, 127.77, 128.67, 130.44, 130.63, 131.91, 138.47, 158.85;
IR(KBr, cm-1): 1035, 1174, 1247, 1513, 1612, 1699, 2970;
HRMS calcd for C18H22O2m/z 270.1620, found HR-EI(+) m/z 270.1621.
実施例４５の生成物：無色油状物
1H-NMR(300MHz, CDCl3, TMS,r.t.) δ: 1.26(6H, s), 2.92(2H, s), 4.57(2H, s), 7.31(10H, m);
13C-NMR(400MHz, CDCl3, TMS,r.t.) δ: 25.10, 47.26, 63.72, 75.68, 126.07, 127.00, 127.15, 127.78, 128.21, 130.63, 138.39, 139.84;
IR(KBr, cm-1): 697, 1061, 1454, 2972;
HRMS calcd for C17H20O m/z 240.1514, found HR-EI(+) m/z 240.1512.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000041
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000042
実施例４６の生成物：無色油状物
1H NMR (300MHz, CDCl3, TMS, r.t.) δ: 1.46(3H, d, J=6.3Hz), 3.79(3H, s), 4.22(1H, d, J=6.2Hz), 4.38(1H, d, J=6.2Hz), 4.48(1H, q, J=6.3Hz), 6.87(2H, d, J=8.5Hz), 7.38(7H, m);
13C NMR (400MHz, CDCl3, TMS, r.t.) δ: 25.19, 47.26, 55.20, 63.45, 75.66, 113.73, 126.09, 127.81, 128.70, 130.66, 131.94, 138.51, 158.89;
IR (KBr, cm-1): 1036, 1250, 1450, 1609, 1612, 2973;
HRMS calcd for C16H18O2m/z 242.1307,found HR-EI (+) m/z 242.1301.
実施例４７の生成物：無色油状物
1H NMR (300MHz, CDCl3, TMS, r.t.) δ: 5.3(2H, s), 7.32(8H, m), 8.05(2H, d, J=8Hz);
13C NMR (400MHz, CDCl3, TMS, r.t.) δ: 68.67, 128.27, 128.34, 128.48, 128.71, 129.81, 130.31, 133.11, 136.26, 166.49;
IR (KBr, cm-1): 1026, 1070, 1110, 1272, 1314, 1452, 1720, 3034, 3065;
HRMS calcd for C14H12O2 m/z 212.0806, found HR-EI (+) m/z 212.0806.
実施例４８
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
　実施例１と同様の方法に従い、ＤＩＰＡの量を１．２当量（反応Ａ）、２．０当量（反応Ｂ）および３．０当量（反応Ｃ）とした場合の化合物Ａの収率をそれぞれ経時的に測定した。結果を図２に示す。収率は、１Ｈ　ＮＭＲの積分強度から見積もった。この結果から、２－フェニルエタノールに対するＤＩＰＡの当量比が化学量論量から過剰になるに従い、反応速度が遅くなることが分かった。これは、本発明の方法が、無溶媒下において行われることが好ましいのみならず、「第３級アミン」でさえも「水酸基またはチオール基を有する化合物」に対して過剰に加えることは反応速度を低下させる要因となることを示す。
実施例４９
α－Ｄ－グルコシドの選択的誘導化における本発明の方法の利用
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
（式中、Ｂｚはベンゾイル基を示し、ＰＭＢはパラメトキシベンジル基を示す。）
工程１
　メチル－α－Ｄ－グルコシド（１ｍｍｏｌ）、二塩化ジメチルスズ（Ｍｅ２ＳｎＣｌ２，０．０５当量）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＡ）（３ｍｍｏｌ）を磁気攪拌子を備えた反応容器に入れた。塩化ベンゾイル（２．２ｍｍｏｌ）を、０℃で添加し、室温で２時間攪拌した。反応混合物に、酢酸エチル（５ｍＬ）および１０％硫酸水素ナトリウム水を加えた。有機層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりさらに精製を行い、化合物Ｂを白色固体として得た（収率ａ）：８６％）。
融点：139-140℃.
1H-NMR(300MHz, CDCl3, TMS, r.t.) δ: 3.35(3H, s), 3.61(1H, t, J=8.9Hz), 3.95(1H, d, J=7.1Hz), 4.19(1H, t, J=8.9Hz), 4.53(1H, d, J=12.1Hz), 4.78(1H, dd, J=11.9, 3.2Hz), 4.95(1H, dd, J=9.6, 3.0Hz), 5.05(1H, d, J=3.3Hz), 7.4(4H, m), 7.54(2H, q, J=6.8Hz), 8.08(4H, d, J=7.4Hz);
13C-NMR (400MHz, CDCl3, TMS, r.t.) δ: 55.37, 63.60, 69.55, 70.66, 71.54, 73.69, 97.34, 128.49, 128.53, 129.53, 129.59, 129.90, 129.99, 133.43, 133.45, 166.52, 167.40;
IR (KBr, cm-1): 1291, 1453, 1694, 2948, 3468;
HRMS calcd for C21H22O8 m/z 402.1315, found HR-EI (+) m/z 402.1302.
工程２
　化合物Ｂに対して、ＰＭＢＣｌを３当量、ＤＩＰＡを３．２当量、反応時間を４時間とした以外は、実施例１と同様の条件により、化合物Ｃを無色油状物として得た（収率ａ）：８７％）。
1H NMR (300MHz, CDCl3, TMS, r.t.) δ: 3.38(3H, s), 3.74(6H, m), 4.0(1H, m), 4.22(1H, t, J=9.4Hz), 4.54(3H, m), 4.8(4H, m), 5.01(1H, d, J=3.7Hz), 5.14(1H, dd, J=10.0, 3.7Hz), 6.78(4H, m), 7.17(4H, m), 7.45(4H, q, J=8.0Hz), 7.58(2H, m), 8.05(4H, m);
13C NMR (400MHz, CDCl3, TMS, r.t.) δ: 55.17, 55.22, 63.16, 68.86, 73.96, 74.77, 75.35, 77.08, 80.01, 97.23, 113.78, 113.90, 128.39, 128.45, 129.63, 129.76, 129.82, 130.19, 133.08, 133.27, 159.23, 159.36, 165.89, 166.20;
IR (KBr, cm-1): 711, 1067, 1271, 1513, 1721, 2837, 2936;
HRMS calcd for C37H38O10Na1 m/z 665.2465, found HR-ESI (+Na) m/z 665.2363.
工程３
　化合物Ｃ（１ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、磁気攪拌子を備えた反応容器に入れた。１Ｍ　ナトリウムメトキシド－メタノール溶液（２ｍＬ）を０℃で添加し、室温で２時間攪拌した。メタノールを減圧下で留去し、残渣に１０％硫酸水素ナトリウム水（５ｍＬ）および酢酸エチル（５ｍＬ）を加えた。有機層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりさらに精製を行い、化合物Ｄを白色固体として得た（収率ａ）：９８％）。
融点：83-84℃.
1H NMR (300MHz, CDCl3, TMS, r.t.) δ: 3.64(17H, m), 4.59(1H, d, J=10.7Hz), 4.77(4H, m), 6.87(4H, d, J=8.2Hz), 7.27(4H, m);
13C NMR (400MHz, CDCl3, TMS, r.t.) δ: 55.09, 55.18, 61.75, 71.00, 72.90, 74.52, 82.67, 99.36, 113.87, 113.90, 129.57, 129.66, 130.27, 130.80, 159.31, 159.41;
IR (KBr, cm-1): 1038, 1251, 1514, 1614, 2932, 3402;
HRMS calcd for C23H30O8Na1 m/z 457.1838, found HR-ESI (+Na) m/z 457.1843.
実施例５０
α－Ｄ－グルコシドの選択的誘導化における本発明の方法の利用
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
（式中、Ｂｚはベンゾイル基を示し、ＰＭＢはパラメトキシベンジル基を示す。）
工程１
　窒素雰囲気下、メチル－α－Ｄ－グルコシド（１ｍｍｏｌ）、二塩化ジメチルスズ（Ｍｅ２ＳｎＣｌ２，０．０５当量）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＡ）（２ｍｍｏｌ）を磁気攪拌子を備えた反応容器に入れた。塩化ベンゾイル（１．２ｍｍｏｌ）を、０℃で添加し、室温で２時間攪拌した。反応混合物に、酢酸エチル（５ｍＬ）および１０％硫酸水素ナトリウム水を加えた。有機層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりさらに精製を行い、化合物Ｅを得た（収率ａ）：８２％）。
工程２
　化合物Ｅに対して、ＰＭＢＣｌを５．０当量、ＤＩＰＡを５．５当量、反応時間を６時間とした以外は、実施例１と同様の条件により、化合物Ｆを無色油状物として得た（収率ａ）：８０％）。
1H NMR (400MHz, CDCl3, TMS, r.t.) δ: 3.35(3H, s), 3.75(15H, m), 4.14(1H, t, J=9.4Hz), 4.44(2H, dd, J=15.9, 11.2Hz), 4.61(1H, d, J=11.7Hz), 4.74(1H, m), 5.05(1H, d, J=3.7Hz), 5.11(1H, dd, J=10.0, 3.7Hz), 6.71(2H, d, J=8.5Hz), 6.82(2H, d, J=8.5Hz), 6.86(2H, d, J=8.5Hz), 7.06(2H, d, J=8.5Hz), 7.12(2H, d, J=8.5Hz), 7.28(2H, d, J=8.3Hz), 7.42(2H, t, J=7.7Hz), 7.55(1H, m), 8.05(2H, d, J=7.3Hz);
13C NMR (400MHz, CDCl3, TMS, r.t.) δ: 18.3, 18.3, 18.4, 31.2, 33. 5, 36.3, 37.3, 37.9, 38.3, 40.0, 40.3, 40.7, 40.9, 43.06, 60.5, 91.7, 92.8, 92.9, 93.1, 93.3, 93.6, 93.8, 96.5, 122.4, 122.6, 129.2;
IR (KBr, cm-1): 714, 1108, 1301, 1315, 1332, 1360, 1452, 1463, 1585, 1612, 1721, 2836, 2934, 2999.
　本発明の方法の反応系は弱塩基性条件であるため、ベンゾイルオキシ基のような官能基とも共存可能である。従って、ベンゾイルオキシ基を有する化合物Ｂまたは化合物Ｅを本発明の方法によってＰＭＢＣｌと反応させることにより、それぞれベンゾイルオキシ基が保持された化合物Ｃまたは化合物Ｆを得ることができる。また、例えば、化合物Ｃを実施例４９、工程３の反応に付すことにより、化合物Ｃにおける２個のベンゾイルオキシ基が加水分解され、化合物Ｄが得られる。
　このように、複数の水酸基を有する糖などにおいて、選択的アシル化と本発明の方法とを組み合わせることにより、選択的なエーテル結合形成が可能となる。
実施例５１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
　１，２－プロパンジオールにおいて、２個のヒドロキシ基のうち一方にｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）基を有する化合物を本発明の方法における反応に付したところ、ＴＢＤＭＳ基が転位することなく、化合物Ｇが無色油状物として得られた（収率ａ）：９２％）。
1H NMR (300MHz, CDCl3, TMS, r.t.) δ: 0.05(6H, s), 0.90(9H, s), 1.15(3H, d, J=6.04Hz), 3.57(3H, m), 3.80(3H, s), 4.54(2H, s), 6.87(2H, d, J=8.79 Hz), 7.28(2H, m);
13C NMR (400MHz, CDCl3, TMS, r.t.) δ: 16.98, 18.23, 25.84, 55.22, 67.17, 70.86, 75.39, 113.74, 129.20, 131.22, 159.12;
IR (KBr, cm-1): 1103, 1249, 1513, 1612, 2857, 2955;
HRMS calcd for C17H30NaO3Si m/z 333.1964, found HR-ESI (+Na) m/z 333.1862.
　本発明の方法の反応系は弱塩基性条件であるため、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基のようなケイ素保護基とも共存可能である。従って、本発明の方法は、ケイ素保護基を用いる既存の合成法と組み合わせて用いることも可能である。
実施例５２－１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
　Ｌ－乳酸エチルをＰＭＢＣｌとの反応に付したところ、化合物Ｈが無色油状物として得られた（収率ａ）：９３％）。
[α]20 D-82.1 (c 2.50, CHCl3);
1H NMR (300MHz, CDCl3, TMS, r.t.) δ: 1.30(3H, t, J=7.14Hz), 1.41 (3H, d, J=6.87 Hz), 3.80(3H, s), 4.03(1H, q, J=6.87 Hz), 4.22(2H, q, J=7.14 Hz), 4.39(1H, d, J=11.26 Hz), 4.62(1H, d, J=11.26 Hz), 6.88(2H, d, J=8.52 Hz), 7.29(2H, m);
13C NMR (400MHz, CDCl3, TMS, r.t.) δ: 13.96, 18.43, 54.99, 60.54, 71.41, 73.51, 113.65, 129.50, 159.29, 173.25;
IR (KBr, cm-1): 1143, 1243, 1612, 1754, 2984;
HRMS calcd for C13H18NaO4 m/z 261.1205, found HR-ESI (+Na) m/z 261.1103.
実施例５２－２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
　Ｌ－乳酸エチルの代わりにＤ，Ｌ－乳酸エチルを用いた以外は実施例５２－１と同様の条件により、ラセミ体である化合物Ｉを得た。
　実施例５２－１および５２－２で得られた化合物について、以下の同一条件下で、キラル固定相を備えたカラムを用いたＨＰＬＣ分析をそれぞれ行った。
ＨＰＬＣ分析条件
カラム：DAICEL Chiral PAK ID (0.46 cm I.D. x 25 cm L)（ダイセル化学工業株式会社製）
流速：0.5 mL/分
溶離液：ヘキサン／エタノール＝96/4
検出：250 nm (UV)
　実施例５２－１で得られた化合物の分析結果を図３の（Ａ）に、実施例５２－２で得られた化合物の分析結果を図３の（Ｂ）にそれぞれ示す。図３の（Ｂ）には、ラセミ体を構成する２つの鏡像異性体に相当すると推定される２つのピークが観察される一方、図３の（Ａ）には、１つのピークのみが観察された。これらの結果から、実施例５２－１では、ラセミ化が進行せず、光学的に高純度な化合物Ｈが得られていることが分かる。
　化合物Ｈは、医薬品候補として合成研究が報告されているSuperstolide A（Org. Lett., 2001, 3, 1447）、抗生物質の候補であるUK-2A（Tetrahedron, 1998, 54, 12745）、抗癌剤候補であるChlorotonil A（Angew. Chem. In. Ed., 2008, 47, 597）、Epothilone B（Angew. Chem. In. Ed., 2000, 39, 581）など、様々な分子の出発物質となる不斉源として使用されている。これまで化合物Ｈの合成法としては、Ｌ－乳酸エチルに１．５～２当量の4-メトキシベンジル　2,2,2-トリクロロアセトアミドを酸触媒存在下、室温で反応させる方法が用いられてきたが、該試薬は高価であるばかりか、該反応は反応速度が遅く、過剰の試薬を用いて１０時間以上の反応時間を要するものであった。本発明の方法では、相対的に安価なＰＭＢＣｌを用いて、１～２時間で反応を完結させることが可能である。
　なお、従来の方法で得られた化合物Ｈの比旋光度は、以下のようにいくつかのグループにより報告されている：(a) Rahn, N. and Kalesse, M. Angewandte Chemie International Edition. 2008, 47, 597 [α]20 D-43.9 (c 1.00, CHCl3)；(b) Shimano, M.; Kamei, N.; Shibata, T.; Inoguchi, K.; Itoh, N.; Ikari T.; Senda H. Tetrahedron 1998, 54, 12745 [α]20 D -69.4 (c 1.00, CHCl3)；(c) Yu, W.; Zhang, Y.; Jin, Z. Org. Lett., 2001, 3, 1447 [α]20 D-9.36 (c 1.00, CHCl3)；(d) Convertino, V.; Manini, P.; Schweizer, W. B.; Diederich, F. Org. Biomol. Chem. 2006, 4, 1206 [α]25 D -78.7 (c 1.08, CHCl3)。しかし、これまでに報告されてきた化合物Ｈの比旋光度は、上記のように様々であり、またＨＰＬＣによる検証データは報告されていなかった。
　ＨＰＬＣ分析により光学的に高純度であることが示された化合物Ｈの比旋光度が[α]20 D -82.1 (c 2.50, CHCl3)であるという今回の報告は、これまでに光学的に高純度な化合物Ｈであると報告されてきた物質（相対的に小さな比旋光度を示す）に、不純物の混入、あるいは部分的ラセミ化が生じていた可能性を示唆するものである。
　従って、ラセミ化を起こすことなく、光学的に高純度な生成物を得ることが可能な本発明の方法は、化合物Ｈのような不斉物質の製造に有用である。
　本発明の製造方法によれば、極めて簡便かつ安全な操作により、医薬、農薬およびそれらの中間体などの製造に利用可能な多様な官能基を有するエーテル、エステルまたはチオエーテルを高収率で製造することができる。
　本出願は、日本で出願された特願２０１０－２７３９２３および特願２０１１－１５３３２４を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。

Claims (6)

  1. 　式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    （式中、Ｒ１はそれぞれ置換されていてもよい、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基または複素環基を示す。）
    で表される化合物と式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    （式中、Ｒ２は置換されていてもよいベンジル基または置換されていてもよいアリル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）
    で表される化合物とを、式（１）、（２）または（３）で表される化合物に対して１当量以上の第３級アミンの存在下で反応させることを特徴とする、エーテル、エステルまたはチオエーテルの製造方法。
  2. 　式（１）、（２）または（３）で表される化合物が、式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    （式中、Ｒ１はそれぞれ置換されていてもよい、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基または複素環基を示す。）
    で表される化合物である、請求項１記載の製造方法。
  3. 　式（１）、（２）または（３）で表される化合物が、式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    （式中、Ｒ１はそれぞれ置換されていてもよい、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基または複素環基を示す。）
    で表される化合物である、請求項１記載の製造方法。
  4. 　式（１）、（２）または（３）で表される化合物が、式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    （式中、Ｒ１はそれぞれ置換されていてもよい、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基または複素環基を示す。）
    で表される化合物である、請求項１記載の製造方法。
  5. 　第３級アミンが、ジイソプロピルエチルアミンである、請求項１～４のいずれか１項に記載の製造方法。
  6. 　反応が無溶媒下で行われる、請求項１～５のいずれか１項に記載の製造方法。
PCT/JP2011/075974 2010-12-08 2011-11-10 エーテル、エステルおよびチオエーテルの製造方法 WO2012077456A1 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2012547752A JPWO2012077456A1 (ja) 2010-12-08 2011-11-10 エーテル、エステルおよびチオエーテルの製造方法

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2010273923 2010-12-08
JP2010-273923 2010-12-08
JP2011153324 2011-07-11
JP2011-153324 2011-07-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2012077456A1 true WO2012077456A1 (ja) 2012-06-14

Family

ID=46206956

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2011/075974 WO2012077456A1 (ja) 2010-12-08 2011-11-10 エーテル、エステルおよびチオエーテルの製造方法

Country Status (2)

Country Link
JP (1) JPWO2012077456A1 (ja)
WO (1) WO2012077456A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014218442A (ja) * 2013-05-01 2014-11-20 昭和電工株式会社 ヒドロキシトリカルボン酸のベンジル化方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5955844A (ja) * 1982-09-23 1984-03-31 ピ−ピ−ジ−　インダストリ−ズ　インコ−ポレ−テツド 高障害性フエノ−ル類またはそれらの塩と炭酸エステルとからエ−テルを製造する方法
JP2003104926A (ja) * 2001-09-28 2003-04-09 Nippon Soda Co Ltd ハイドロキノン類アルキルエーテル製造方法
US20090253646A1 (en) * 2008-04-08 2009-10-08 Glycomimetics, Inc. Pan-selectin inhibitor with enhanced pharmacokinetic activity

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5955844A (ja) * 1982-09-23 1984-03-31 ピ−ピ−ジ−　インダストリ−ズ　インコ−ポレ−テツド 高障害性フエノ−ル類またはそれらの塩と炭酸エステルとからエ−テルを製造する方法
JP2003104926A (ja) * 2001-09-28 2003-04-09 Nippon Soda Co Ltd ハイドロキノン類アルキルエーテル製造方法
US20090253646A1 (en) * 2008-04-08 2009-10-08 Glycomimetics, Inc. Pan-selectin inhibitor with enhanced pharmacokinetic activity

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KEVIN W. C. POON ET AL.: "Mix-and-Heat Benzylation of Alcohols Using a Bench-Stable Pyridinium Salt", J. ORG. CHEM., vol. 71, 2006, pages 3923 - 3927, XP055086170, DOI: doi:10.1021/jo0602773 *
MING LI ET AL.: "Synthesis of quercetin 3-0-(2'' -galloyl)-a-L-arabinopyranoside", TETRAHEDRON LETTERS, vol. 43, 2002, pages 9467 - 9470, XP004393002, DOI: doi:10.1016/S0040-4039(02)02139-1 *
NAOKI ASAO ET AL.: "Gold-Catalyzed Etherification and Fridel-Crafts Alkylation Using ortho-Alkynylbenzoic Acid Alkyl Ester as an Efficient Alkylating Agent", ORGANIC LETTERS, vol. 9, no. 21, 2007, pages 4299 - 4302 *
SYED TASADAQUE ALI SHAH ET AL.: "Cesium fluoride-Celite: a solid base for efficient syntheses of aromatic esters and ethers", TETRAHEDRON, vol. 61, 2005, pages 6652 - 6656 *
TAICHI SHINTOU ET AL.: "`Efficient Methods tor the Preparation of Alkyl-Aryl and Symmetrical or Unsymmetrical Dialkyl Ethers between Alcohols and Phenols or Two Alcohols by Oxidation-Reduction Condensation", J.AM.CHEM. SOC., vol. 126, no. 23, 2004, pages 7359 - 7367 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014218442A (ja) * 2013-05-01 2014-11-20 昭和電工株式会社 ヒドロキシトリカルボン酸のベンジル化方法

Also Published As

Publication number Publication date
JPWO2012077456A1 (ja) 2014-05-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3208269B1 (en) Inhibitors of c-fms kinase
EP2280979B1 (en) Production of 5-membered and 6-membered cyclic esters of polyols
US20070203175A1 (en) Productioin of dolasetron
US8822699B2 (en) Heterocyclic compound and use thereof
EP3266775B1 (en) Method for producing 1,2,4-oxadiazole derivative
WO2011145735A1 (ja) チアゾール誘導体
WO2012077456A1 (ja) エーテル、エステルおよびチオエーテルの製造方法
WO2017164379A1 (ja) ２－アルキルカルボニルナフト［２，３－ｂ］フラン－４，９－ジオンの関連物質の製造方法、及びその関連物質
WO2015129813A1 (ja) 重水素化方法および重水素化触媒
CN108690015B (zh) 一种制备喹唑啉酮衍生物的方法
JPWO2007117027A1 (ja) 有機酸化物の製造方法
JP4402363B2 (ja) 環状ジケトンの製法
US10570117B2 (en) Phenylimidazole compound
JP6486700B2 (ja) 脱水縮合剤
CN112979643B (zh) 3-(2-氯乙基)-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
HK40077643A (en) Phenylimidazole compound
ITMI20010613A1 (it) Procedimento semicontinuo di preparazione di ammidi di acidi carbossilici bis-sililate
JP2012036161A (ja) 光学活性トリフルオロメチルシクロプロパン化合物の製造方法
HK40064813A (en) Regio-selective synthesis of imidazo[1,2-a]pyrimidines
JP2012236818A (ja) アミン化合物の製造方法
HK1242678B (en) Inhibitors of c-fms kinase
WO2016143654A1 (ja) １，２，４－オキサジアゾール誘導体の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 11847530

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

DPE2 Request for preliminary examination filed before expiration of 19th month from priority date (pct application filed from 20040101)
ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2012547752

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 11847530

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1