WO2012029771A1 - 超音波感受性物質を含む腫瘍増殖抑制剤および腫瘍増殖抑制剤と低出力超音波を用いた腫瘍増殖抑制方法 - Google Patents

超音波感受性物質を含む腫瘍増殖抑制剤および腫瘍増殖抑制剤と低出力超音波を用いた腫瘍増殖抑制方法 Download PDF

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Definitions

  • the present invention relates to a tumor growth inhibitor containing an ultrasonic sensitive substance and a tumor growth inhibitory method using a tumor growth inhibitor and low-power ultrasound. More specifically, the present invention relates to a tumor growth inhibitor comprising an ultrasonic sensitive substance and an acoustic cavitation enhancement substance, and a tumor growth inhibiting method for inhibiting tumor growth by activating the tumor growth inhibitor with low-power ultrasound. In addition, the present invention relates to a low-power ultrasonic dynamic anticancer therapy using a combination of an ultrasonic sensitive substance and an acoustic cavitation enhancement substance.
  • low-power ultrasound has the advantage of reaching deeper parts of the body than light, and is safer as seen from the fact that it is also used for fetal echo diagnosis. The effect of treatment cannot be expected.
  • DDS gene therapy and drug delivery systems
  • the present inventors investigated the action effect on cancer by the combined use of an ultrasonic sensitive substance that is activated by ultrasonic waves and hardly reacts to light and low output ultrasonic waves. It was. As a result, a very prominent effect (strong cytotoxic activity) was obtained in in vitro, but in the in vivo experimental system using cancer-bearing animals, it was expected from the results of in vitro. Such a strong tumor growth inhibitory effect was not recognized (Non-patent Document 3). This is probably because the ultrasound sensitive substance was not fully activated by low power ultrasound in the tumor tissue.
  • the present inventors have intensively studied a method for sufficiently activating an ultrasonic sensitive substance in a tumor tissue in cancer therapy using low output ultrasonic waves.
  • the ultrasonic sensitive substance is irradiated with low output ultrasonic waves.
  • ultrasonic sensitivity is also achieved by ultrasound in an in vivo test system using cancer-bearing animals.
  • the present invention was completed by finding that the substance was sufficiently activated to obtain a significant tumor growth inhibitory effect.
  • an object of the present invention is to provide a tumor growth inhibitor containing, as one form, an ultrasonic sensitive substance and an acoustic cavitation phenomenon enhancing substance.
  • the present invention relates to a method for inhibiting tumor growth, comprising suppressing tumor growth by irradiating a tumor growth inhibitor comprising an ultrasonic sensitive substance and an acoustic cavitation phenomenon enhancing substance with low-power ultrasound.
  • the purpose is to provide.
  • the present invention provides, as one form, a tumor growth inhibitor comprising an ultrasonic sensitive substance and an acoustic cavitation enhancing substance.
  • the present invention provides a tumor growth inhibitor, wherein the ultrasonic sensitive substance is a porphyrin derivative or a xanthene derivative.
  • porphyrin derivative is represented by the formula [I]:
  • a tumor growth inhibitor comprising methylchlorin disodium salt.
  • a tumor growth inhibitor wherein the acoustic cavitation enhancing substance is a gas-filled bubble (bubble), for example, a microbubble or a nanobubble, which causes an acoustic cavitation phenomenon with low-power ultrasonic waves.
  • a gas-filled bubble for example, a microbubble or a nanobubble
  • This invention provides, as another further preferred embodiment, a tumor growth inhibitor wherein the acoustic cavitation enhancing substance is sonazoid or levovist.
  • the present invention provides a method for inhibiting tumor growth, which comprises suppressing tumor growth by irradiating a tumor growth inhibitor containing an ultrasonic sensitive substance and an acoustic cavitation enhancing substance with low-power ultrasound. To do.
  • the present invention provides a method for inhibiting tumor growth, wherein the ultrasonic sensitive substance is a porphyrin derivative or a xanthene derivative.
  • porphyrin derivative is represented by the formula [I]:
  • the present invention provides a method for inhibiting tumor growth, wherein the acoustic cavitation enhancing substance is a bubble (such as a bubble) that causes an acoustic cavitation phenomenon with low-power ultrasound, for example, a microbubble or a nanobubble. .
  • the acoustic cavitation enhancing substance is a bubble (such as a bubble) that causes an acoustic cavitation phenomenon with low-power ultrasound, for example, a microbubble or a nanobubble.
  • the present invention provides a method for inhibiting tumor growth, wherein the substance for enhancing acoustic cavitation phenomenon is sonazoid or levovist.
  • This invention provides, as yet another preferred embodiment, a method for inhibiting tumor growth, wherein low-power ultrasound induces an acoustic cavitation phenomenon and excites an ultrasound-sensitive substance.
  • an ultrasonic sensitive substance can be activated by the use of low-power ultrasonic waves that are used for echo diagnosis, and the tumor damaging activity can be remarkably enhanced in vivo. have.
  • the figure which shows the comparative effect of the case where ultrasonic treatment is carried out after administration of DEG and sonazoid, and the case of non-treatment (Example 1).
  • the figure which shows the comparative effect of the case of ultrasonic treatment after administration of DEG alone and the case of non-treatment (Comparative Example 1).
  • mouth after intratumor administration, immediately after ultrasonic treatment, 1 week, and 3 weeks later (Example 1).
  • part (subcutaneous tumor) of a cancer-bearing mouse with time (Example 2).
  • mouth (Example 2).
  • the present invention provides, as one form, a tumor growth inhibitor comprising an ultrasonic sensitive substance and an acoustic cavitation enhancing substance.
  • the tumor growth inhibitor according to the present invention has an effect of suppressing the growth of a tumor in a living body by irradiating a low-power ultrasonic wave to enhance the acoustic cavitation phenomenon of the acoustic cavitation phenomenon-enhancing substance to excite the ultrasonic sensitive substance. is there.
  • any substance can be used as long as it is activated by irradiation with low-power ultrasonic waves and can exert a tumor growth inhibitory effect.
  • a porphyrin derivative or a xanthene derivative can be given as an example.
  • porphyrin derivatives for example, the formula [I]:
  • the ultrasonic sensitive substance used in the present invention means a substance that does not substantially react to light, that is, hardly reacts to light or does not react completely, but reacts to ultrasound.
  • examples of the acoustic cavitation enhancing substance that can be used in the present invention include gas-filled bubbles such as nanobubbles and microbubbles. Specific examples thereof include sonazoid and levovist.
  • the low-power ultrasound used in the method for inhibiting tumor growth of the present invention is not particularly limited as long as it is a low-power ultrasound capable of activating the tumor growth inhibitor of the present invention.
  • the ultrasonic wave is preferably in the range of 0.1 to 10.0 W / cm 2 and about 0.1 to 5.0 MHz.
  • the MI value is preferably an ultrasonic wave of less than 2.
  • the recommended value for sonazoid angiography is between 0.2 and 0.3 as the MI value.
  • the tumor growth inhibitor according to the present invention is formulated by conventional means commonly used in the art in combination with a preparation carrier suitable for an administration form, in addition to an ultrasonic sensitive substance and an acoustic cavitation enhancing substance. It is good to do.
  • the dosage form is not particularly limited and can be administered orally or parenterally, and is administered in a dosage form suitable for the dosage form.
  • orally administrable dosage forms include tablets such as sugar-coated tablets and film coating agents, and oral agents such as capsules, granules, emulsions, powders, emulsions, suspensions and syrups.
  • Examples of dosage forms that can be administered parenterally include injections such as subcutaneous, intravenous, intramuscular, intraperitoneal, and parenteral agents such as infusions.
  • parenteral agents such as infusions.
  • the shape of the ultrasonic sensitive substance itself is not particularly limited as long as it is suitable for the dosage form.
  • the shape is powdery, particulate (including nanoparticulate) or liquid. It may be.
  • Examples of the pharmaceutical carrier that can be used to formulate the tumor growth inhibitor of the present invention include, for example, calcium carbonate, kaolin, sodium hydrogen carbonate, lactose, starches, crystalline cellulose, talc, granulated sugar, and the like, dextrin , Rubber, alcoholic starch, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, pullulan and other binders, carboxymethylcellulose calcium, croscarmellose sodium, crospovidone, low-substituted hydroxypropylcellulose, partially pregelatinized starch, etc.
  • lubricants such as magnesium stearate, calcium stearate, talc, starch, sodium benzoate, coloring agents such as tar pigments, caramel, iron sesquioxide, titanium oxide, riboflavin, sweeteners, flavoring agents such as fragrances, Sulfurous acid Stabilizers such as sodium, parabens, such as preservatives, such as sorbic acid.
  • the tumor growth inhibitor of the present invention can also be administered in combination with other drugs, particularly anticancer agents.
  • the administration method may be a method in which other pharmaceuticals are also included in the preparation of the tumor growth inhibitor, or a method in which the tumor growth inhibitor and other pharmaceuticals are administered separately.
  • the dose of the tumor growth inhibitor of the present invention can be appropriately changed depending on the administration route, symptoms, patient age, body weight, etc., ultrasonic irradiation dose, irradiation time, and the like.
  • the dosage is not particularly limited as long as the effective concentration of the ultrasonic sensitive substance in the tumor growth inhibitor is an amount that can be retained in the body during the irradiation time of the ultrasonic wave. It is better to change as appropriate.
  • the irradiation amount and irradiation time of the low-power ultrasonic wave in this invention may be appropriately changed according to the dosage of the tumor growth inhibitor, the administration route, the symptom, the age of the patient, the body weight, and the like.
  • Example 1 In substantially the same manner as in Example 1, ultrasonic treatment was performed using DEG alone. The result is shown in FIG. 2 as a comparative example.
  • This example shows a cancer suppressing effect at a specific site (subcutaneous tumor).
  • ultrasonic sensitive substance DEG 5 ⁇ M
  • ultrasonic sensitizer sonazoid Sonitron 1000
  • Sonitron 1000 10 minutes under the conditions of 1 W / cm 2 , 1 MHz, 50% duty cycle .
  • Ultrasonic irradiation was performed 3 times every other day (arrows in FIG. 4, ⁇ ), and the size of the tumor was measured.
  • this invention can exhibit an antitumor effect by using an ultrasonic sensitive substance and an acoustic cavitation phenomenon-enhancing substance in combination, and using an ultrasonic wave with low output that is used for echo diagnosis, Compared with photodynamic therapy using a photosensitive substance, the patient's QOL can be significantly improved. Therefore, this invention can be expected to develop a new minimally invasive cancer treatment using low-power ultrasound in cancer treatment.

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Abstract

　低出力超音波を利用した低侵襲的ながん治療に応用可能な腫瘍増殖抑制剤および腫瘍増殖抑制方法を提供する。この発明は、超音波感受性物質および音響キャビテーション現象増強物質とを含む腫瘍増殖抑制剤を提供すると共に、該腫瘍増殖抑制剤に対して、エコー診断に利用されている程度の低出力の超音波を併用して、腫瘍増殖抑制効果を奏することができる低出力超音波を利用した低侵襲的ながん治療に応用可能な腫瘍増殖抑制方法を提供する。

Description

超音波感受性物質を含む腫瘍増殖抑制剤および腫瘍増殖抑制剤と低出力超音波を用いた腫瘍増殖抑制方法
　この発明は、超音波感受性物質を含む腫瘍増殖抑制剤および腫瘍増殖抑制剤と低出力超音波を用いた腫瘍増殖抑制方法に関するものである。更に詳細には、この発明は、超音波感受性物質と音響キヤビテーション現象増強物質を含む腫瘍増殖抑制剤および腫瘍増殖抑制剤を低出力超音波で活性化して腫瘍増殖を抑制する腫瘍増殖抑制方法ならびに超音波感受性物質と音響キヤビテーション現象増強物質との併用による低出力超音波力学抗がん療法に関するものである。
　がん治療における三大療法は、外科療法、化学療法ならびに放射線療法である。これらの療法は、いずれも高い治療効果は認められるものの、侵襲的であることや、強い副作用のために治療の中断がしばしば余儀なくされるという問題がある。そこで、非侵襲的ながん治療を考えたとき、超音波エコー検査に用いられるような低出力の超音波を応用することは非常に有望である。この観点から、これまで、主にPhotofrinなどの光感受性物質が超音波による音響キヤビテーション現象によっても活性化されることから、これらの光感受性物質と低出力超音波とを併用した低出力超音波による非侵襲的治療が、特にがん治療に応用されてきた（例えば、非特許文献１、２参照）。しかしながら、光線力学療法で光感受性物質を使用する場合にすでに問題になっているように、低出力超音波療法において光感受性物質を患者に投与する場合でも、光による皮膚過敏症などの副作用を予防するために、患者をほぼ２週間もの長期間に亘って暗室に隔離することが余儀なくされるなど、患者のQOLが著しく損なわれるという問題が指摘されている。また、光感受性物質の超音波による活性化は、一般的に光による活性化に比べて低いという問題もある。
　一方、低出力の超音波は、光に比べて生体の深部まで到達する利点があり、胎児のエコー診断にも使用されていることからも分かるように安全性が高いが、それ単独ではがん治療の効果は期待できない。現在、低出力超音波と、ナノバブル／マイクロバブルやナノ粒子などとの併用により、音響キャビテーション現象を利用した低出力超音波の遺伝子治療や薬物伝達システム（DDS）への応用が進められているが、ナノ粒子などの生体内での安定性など様々な問題があり、未だ実用化にはほど遠い段階である。
　このように、低出力超音波を低侵襲的ながん治療に応用するためには、光に反応しない超音波感受性物質の開発と治療目的局所での超音波の効果増強など多くの問題を解決しなければならない。
　上述したような課題を解決するために、本発明者らは、光にほとんど反応せずに超音波によって活性化する超音波感受性物質と低出力超音波との併用によるがんに対する作用効果を調べた。その結果、in vitroにおいては極めて著名な効果（強力な細胞傷害活性）が得られたけれども、担がん動物を用いたin vivo実験系においては、有意ではあるものの、in vitroの結果から期待されるような強力な腫瘍増殖抑制効果が認められなかった（非特許文献３）。 これは、腫瘍組織において、超音波感受性物質が低出力超音波によって充分に活性化されなかったためだと考えられる。
Yumita N., et al., Jpn. J. Cancer Res., vol. 80, pp.219-222 (1989) Miyoshi N., et al., Radiat. Res., vol. 143, pp.194-202 (1995) Hachimine, K., et al., Cancer Sci., vol. 98, no.6, pp.916-920 (2007)
　そこで、本発明者らは、低出力超音波を用いたがん療法で腫瘍組織において超音波感受性物質が充分に活性化する方法を鋭意研究した結果、超音波感受性物質に低出力超音波を照射するに当たって、超音波による音響キャビテーション現象を増強する物質（以下、音響キャビテーション現象増強物質ともいう）を併用することにより、担がん動物を用いたin vivo実験系においても、超音波によって超音波感受性物質が充分に活性化されて有意な腫瘍増殖抑制効果が得られることを見出して、この発明を完成した。
　したがって、この発明は、1つの形態として、超音波感受性物質と音響キャビテーション現象増強物質とを含む腫瘍増殖抑制剤を提供することを目的としている。
　この発明は、別の形態として、超音波感受性物質と音響キャビテーション現象増強物質とを含む腫瘍増殖抑制剤に対して低出力の超音波を照射して腫瘍増殖を抑制することからなる腫瘍増殖抑制方法を提供することを目的としている。
　上記目的を達成するために、この発明は、1つの形態として、超音波感受性物質と音響キャビテーション現象増強物質とを含む腫瘍増殖抑制剤を提供する。
　この発明は、好ましい態様として、超音波感受性物質が、ポルフィリン誘導体またはキサンテン誘導体であることからなる腫瘍増殖抑制剤を提供する。
　この発明は、更に好ましい態様として、ポルフィリン誘導体が、式 [I]：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 で表される[7,12-ビス(1-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エチル)-3,8,13,17-テトラメチルポルフィリン-2,18-ジプロピオナト]マンガン（DEG）または式 [II]：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 で表される13,17-ビス(1-カルボキシエチル)-8-[2-(2,4-ジクロロフェニル-ヒドラゾノ)エチリデン]-3-エテニル-7-ヒドロキシ-2,7,12,18-テトラメチルクロリン・ジナトリウム塩であることからなる腫瘍増殖抑制剤を提供する。
　この発明は、別の好ましい態様として、音響キャビテーション現象増強物質が、低出力超音波で音響キャビテーション現象を惹起するガス封入バブル（気泡）、例えばマイクロバブルまたはナノバブルであることからなる腫瘍増殖抑制剤を提供する。
　この発明は、別の更に好ましい態様として、音響キャビテーション現象増強物質が、ソナゾイド（sonazoid）またはレボビスト（levovist）であることからなる腫瘍増殖抑制剤を提供する。
　この発明は、別の形態として、超音波感受性物質と音響キャビテーション現象増強物質とを含む腫瘍増殖抑制剤に低出力超音波を照射することによって腫瘍増殖を抑制することからなる腫瘍増殖抑制方法を提供する。
　この発明は、好ましい態様として、超音波感受性物質が、ポルフィリン誘導体またはキサンテン誘導体であることからなる腫瘍増殖抑制方法を提供する。
　この発明は、更に好ましい態様として、ポルフィリン誘導体が、式 [I]：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 で表される[7,12-ビス(1-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エチル)-3,8,13,17-テトラメチルポルフィリン-2,18-ジプロピオナト]マンガン（DEG）または式 [II]：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 で表される13,17-ビス(1-カルボキシエチル)-8-[2-(2,4-ジクロロフェニル-ヒドラゾノ)エチリデン]-3-エテニル-7-ヒドロキシ-2,7,12,18-テトラメチルクロリン・ジナトリウム塩であることからなる腫瘍増殖抑制方法を提供する。
　この発明は、別の好ましい態様として、音響キャビテーション現象増強物質が、低出力超音波で音響キャビテーション現象を惹起するバブル（気泡）、例えばマイクロバブルまたはナノバブルであることからなる腫瘍増殖抑制方法を提供する。
　この発明は、別の更に好ましい態様として、音響キャビテーション現象増強物質が、ソナゾイド（sonazoid）またはレボビスト（levovist）であることからなる腫瘍増殖抑制方法を提供する。
　この発明は、別の更に別の好ましい態様として、低出力超音波が、音響キャビテーション現象を惹起し超音波感受性物質を励起するものであることからなる腫瘍増殖抑制方法を提供する。
　この発明は、超音波感受性物質を、エコー診断に用いられる程度の低出力の超音波の使用により活性化して腫瘍障害活性をin vivoで著しく増強することができ、がん治療においては抗腫瘍効果を有している。
DEGとソナゾイド投与後超音波処置をした場合と非処置の場合との比較効果を示す図（実施例１）。 DEG単独投与後超音波処置をした場合と非処置の場合との比較効果を示す図（比較例１）。 担がんマウスにDEGを腫瘍内投与した後、超音波治療直後、１週間後および３週間後の腫瘍を観察した結果を示す図（実施例１）。 担がんマウスの特定部位（皮下腫瘍）における腫瘍サイズを経時的に測定した結果を示す図（実施例２） 担がんマウスの特定部位（皮下腫瘍）における癌抑制効果を示す図（実施例２）。
　この発明は、1つの形態として、超音波感受性物質と音響キャビテーション現象増強物質とを含む腫瘍増殖抑制剤を提供する。この発明に係る腫瘍増殖抑制剤は、低出力超音波を照射することにより音響キャビテーション現象増強物質の音響キャビテーション現象が増強されて超音波感受性物質を励起して、生体の腫瘍増殖を抑制する効果がある。
　この発明の腫瘍増殖抑制の活性成分である超音波感受性物質としては、低出力超音波の照射により活性化されて、腫瘍増殖抑制効果を奏することができる物質であればいずれも使用することができ、例えば、ポルフィリン誘導体またはキサンテン誘導体などを１つの例として挙げることができる。
　これら超音波感受性物質のうち、ポルフィリン誘導体としては、例えば、式[I]：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 で表される[7,12-ビス(1-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エチル)-3,8,13,17-テトラメチルポルフィリン-2,18-ジプロピオナト]マンガン（DEG）または式 [II]：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 で表される13,17-ビス(1-カルボキシエチル)-8-[2-(2,4-ジクロロフェニル-ヒドラゾノ)エチリデン]-3-エテニル-7-ヒドロキシ-2,7,12,18-テトラメチルクロリン・ジナトリウム塩などが好ましい。
　この発明に使用される超音波感受性物質は、光には実質的に反応しない、つまり、光にはほとんど反応しないかもしくは完全に反応しないが、超音波には反応する物質を意味している。
　また、この発明に使用できる音響キャビテーション現象増強物質としては、例えば、ナノバブルやマイクロバブル等のガス封入バブルなどが挙げられ、その具体例としては、例えば、ソナゾイドやレボビストなどが挙げられる。
　さらに、この発明の腫瘍増殖抑制方法に使用される低出力超音波は、この発明の腫瘍増殖抑制剤を活性化できる程度の低出力の超音波であれば特に制限されるものではなく、例えば、0.1～10.0 W/cm2、0.1～5.0 MHz程度の範囲の超音波であるのが好ましい。なお、MI値では、2未満の超音波であるのが好ましい。ちなみに、ソナゾイド造影での推奨値はMI値として0.2～0.3である。
　この発明に係る腫瘍増殖抑制剤は、超音波感受性物質と音響キャビテーション現象増強物質の他に、通常、投与形態に合った製剤用担体と組み合わせて当該技術分野で慣用されている常套手段によって製剤化するのがよい。その投与形態としては、特に限定されるものではなく、経口でも、非経口でも投与可能であり、その投与形態に合わせた剤型で投与される。経口投与可能な剤型としては、例えば、糖衣錠、フィルムコーテイング剤等の錠剤、カプセル剤、顆粒剤、乳剤、粉剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤などの経口剤が挙げられる。非経口投与可能な剤型としては、例えば、皮下、静脈、筋肉、腹腔内等の注射剤、点滴剤などの非経口剤が挙げられる。また、超音波感受性物質自体の形状にしても、投与形態に合った形状であれば、特に限定されるものではなく、例えば、粉状、粒子状（ナノ粒子状を含む）、液状などの形状であってもよい。
　この発明の腫瘍増殖抑制剤の製剤化に使用可能な製剤用担体としては、例えば、炭酸カルシウム、カオリン、炭酸水素ナトリウム、乳糖、澱粉類、結晶セルロース、タルク、グラニュー糖等の賦形剤、デキストリン、ゴム類、アルコール化澱粉、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プルラン等の結合剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分アルファー化澱粉等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、澱粉、安息香酸ナトリウム等の滑沢剤、タール色素、カラメル、三二酸化鉄、酸化チタン、リボフラビン類等の着色剤、甘味類、香料等の矯味剤、亜硫酸ナトリウム等の安定剤、パラベン類、ソルビン酸等の保存剤などが使用できる。
　この発明の腫瘍増殖抑制剤は、その他の医薬、特に抗がん剤などと組み合わせて投与することもできる。この場合の投与方法としては、腫瘍増殖抑制剤の製剤中にその他の医薬も一緒に含有して投与する方法でも、または腫瘍増殖抑制剤とその他の医薬とを別個に投与する方法でもよい。
　また、この発明の腫瘍増殖抑制剤の投与量は、投与経路、症状、患者の年齢、体重などや超音波照射量、照射時間などによっても適宜変えることができる。さらに、その投与量は、腫瘍増殖抑制剤中の超音波感受性物質の有効濃度が超音波の照射時間中体内で保持される量であれば特に制限されず、その腫瘍増殖抑制剤の種類などに応じて適宜変えるのがよい。
　さらに、この発明における低出力超音波の照射量と照射時間は、腫瘍増殖抑制剤の投与量、投与経路、症状、患者の年齢、体重などによって適宜変えるのがよい。
　担がん動物として、SCIDマウスにヒト胃がん細胞株MKN-74を皮下に播種し、腫瘍直径が約20 mm に増殖したところで超音波治療を行った。超音波治療は、超音波感受性物質としてポルフィリン誘導体（[7,12-ビス(1-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エチル)-3,8,13,17-テトラメチルポルフィリン-2,18-ジプロピオナト]マンガン（DEG）を、音響キャビテーション現象増強物質としてソナゾイド（sonazoid）を用いて、低出力超音波を2 W/cm2、1 MHzおよび50% duty cycleの条件下で10分間照射して行った。この超音波治療は、超音波感受性物質（5μM）と音響キャビテーション現象増強物質（16μL）とを生理食塩水（300μL）に懸濁し、腫瘍内投与後、直ちに超音波を照射した。超音波治療直後、１週間後および３週間後の腫瘍を観察したところ、一度の処置により３週間後に劇的な腫瘍の退縮が認められた。その結果を図１および図３に示す。
［比較例１］
　実施例１と実質的に同様にして、DEG単独を用いて超音波処置を行った。その結果を比較例として図２に示す。
　本実施例は、特定部位（皮下腫瘍）における癌抑制効果を示している。マウス皮下にヒト胃癌細胞株MKN-74 を～5 × 106個播種した後、腫瘍の長径が5 mm程度に成長した時点で、超音波感受性物質DEG（5 μM）と超音波増感剤ソナゾイド（Szd; 16 μl）のPBS 懸濁溶液（200 μl）を腫瘍内に投与し、直ちにSonitron 1000 にて1 W/cm2, 1 MHz, 50% duty cycle の条件で超音波を10 分間照射した。超音波照射を３回隔日にて行い（図４の矢印、↑）、腫瘍のサイズを測定した。
　その結果、未処置群（図５上段右図）およびSzd 併用によるSDT 群（図５中段左図）では、腫瘍サイズに差はなかったが、Szd とDEG を併用したSDT では３例（図５中段右図および下段左・右図）中２例（図５下段左・右図）において著効を示し、効果の少なかった１例を含めても有意な抗腫瘍効果となり、皮下腫瘍において有効であることが示された。
　この発明は、超音波感受性物質ならびに音響キャビテーション現象増強物質を併用して、エコー診断に利用されている程度の低出力の超音波を利用することにより抗腫瘍効果を奏することができることから、従来の光感受性物質を利用した光線力学療法に比べて、患者のQOLの著しい改善をすることができるという効果がある。したがって、この発明は、がん治療において、低出力超音波を利用した低侵襲的な新たながん治療を開発するものと期待できる。

Claims (13)

  1. 　超音波感受性物質と音響キャビテーション現象増強物質とを含むことを特徴とする腫瘍増殖抑制剤。
  2. 　請求項１に記載の腫瘍増殖抑制剤であって、前記超音波感受性物質が、ポルフィリン誘導体またはキサンテン誘導体であることを特徴とする腫瘍増殖抑制剤。
  3. 　請求項２に記載の腫瘍増殖抑制剤であって、前記ポルポルフィリン誘導体が、式[I]：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     で表される[7,12-ビス(1-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エチル)-3,8,13,17-テトラメチルポルフィリン-2,18-ジプロピオナト]マンガンまたは式 [II]：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     で表される13,17-ビス(1-カルボキシエチル)-8-[2-(2,4-ジクロロフェニル-ヒドラゾノ)エチリデン]-3-エテニル-7-ヒドロキシ-2,7,12,18-テトラメチルクロリン・ジナトリウム塩であることを特徴とする腫瘍増殖抑制剤。
  4. 　請求項１に記載の腫瘍増殖抑制剤であって、前記音響キャビテーション現象増強物質が、ガス封入バブル（気泡）であることを特徴とする腫瘍増殖抑制剤。
  5. 　請求項４に記載の腫瘍増殖抑制剤であって、前記ガス封入バブルが、マイクロバブルまたはナノバブルであることを特徴とする腫瘍増殖抑制剤。
  6. 　請求項５に記載の腫瘍増殖抑制剤であって、前記ガス封入バブルが、ソナゾイド（sonazoid）またはレボビスト（levovist）であることを特徴とする腫瘍増殖抑制剤。
  7. 　超音波感受性物質と音響キャビテーション現象増強物質とを含む腫瘍増殖抑制剤に低出力超音波を照射することによって腫瘍増殖を抑制することを特徴とする腫瘍増殖抑制方法。
  8. 　請求項７に記載の腫瘍増殖抑制方法であって、前記超音波感受性物質が、ポルフィリン誘導体またはキサンテン誘導体であることを特徴とする腫瘍増殖抑制方法。
  9. 　請求項８に記載の腫瘍増殖抑制方法であって、前記ポルフィリン誘導体が、式[I]：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     で表される[7,12-ビス(1-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エチル)-3,8,13,17-テトラメチルポルフィリン-2,18-ジプロピオナト]マンガンまたは式 [II]：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     で表される13,17-ビス(1-カルボキシエチル)-8-[2-(2,4-ジクロロフェニル-ヒドラゾノ)エチリデン]-3-エテニル-7-ヒドロキシ-2,7,12,18-テトラメチルクロリン・ジナトリウム塩であることを特徴とする腫瘍増殖抑制方法。
  10. 　請求項７に記載の腫瘍増殖抑制方法であって、前記音響キャビテーション現象増強物質が、低出力超音波で音響キャビテーション現象を惹起するガス封入バブル（気泡）であることを特徴とする腫瘍増殖抑制方法。
  11. 　請求項１０に記載の腫瘍増殖抑制方法であって、前記ガス封入バブルが、マイクロバブルまたはナノバブルであることを特徴とする腫瘍増殖抑制方法。
  12. 　請求項１０または１１に記載の腫瘍増殖抑制方法であって、前記ガス封入バブルがソナゾイド（sonazoid）またはレボビスト（levovist）であることを特徴とする腫瘍増殖抑制方法。
  13. 　請求項７に記載の腫瘍増殖抑制方法であって、前記低出力超音波が、音響キャビテーション現象を惹起し超音波感受性物質を励起するものであることを特徴とする腫瘍増殖抑制方法。
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