WO2012016408A1 - 用于治疗因凝血障碍而出血的药物组合物及其用途 - Google Patents

用于治疗因凝血障碍而出血的药物组合物及其用途 Download PDF

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    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents

Definitions

  • the invention belongs to the field of emergency treatment for critically ill patients, and relates to a pharmaceutical composition for treating blood clotting disorders and a method thereof and a method for treating a patient suffering from bleeding due to coagulopathy. Background technique
  • the endogenous coagulation pathway means that all participating coagulation factors are derived from blood (endogenous). When the vessel wall is damaged, the subendothelial tissue is exposed, and the negatively charged subendothelial collagen fibers are in contact with the clotting factor, and the factor ⁇ is bound to it, and is activated to XHa with the participation of HK and PK.
  • Factor XHa activates factor XI without Ca 2+ .
  • Activated XIa activates Factor IX in the presence of Ca 2+ .
  • the IXa activator X alone is quite potent and binds to Villa to form a 1:1 complex, also known as the Factor X enzyme complex. This reaction must also involve the participation of Ca 2+ and PL. That is, the endogenous coagulation pathway refers to the process from factor ⁇ activation to factor X activation.
  • the exogenous coagulation pathway means that not all of the participating coagulation factors are present in the blood, and foreign clotting factors are involved in hemostasis. This process is initiated from exposure of tissue factors to blood to the activation of factor X.
  • Tissue factor is a specific transmembrane protein that is present in a variety of cytoplasmic membranes. When the tissue is damaged, the factor is released, and with the participation of Ca 2+ , it forms a 1:1 complex with the factor VD. Factor VD binds to tissue factor and is rapidly activated by activated factor X to VDa.
  • the exogenous coagulation pathway is primarily regulated by tissue factor pathway inhibitor (TFPI).
  • TFPI is a glycoprotein found in normal human plasma and platelets and vascular endothelial cells. It passes through with factor X a or factor VDa- tissue Factor-factor Xa binds to form a complex to inhibit the activity of factor Xa or factor VDa-tissue factor.
  • factor Xa or factor VDa-tissue factor binds to form a complex to inhibit the activity of factor Xa or factor VDa-tissue factor.
  • Activation from factor X to fibrin formation is a common coagulation pathway for endogenous and exogenous coagulation. It mainly includes two stages of thrombin generation and fibrin formation.
  • Thrombin generation Factor Xa, factor Va forms a prothrombin complex, a thromboplastin, in the presence of Ca 2+ and a phospholipid membrane, and converts prothrombin to thrombin.
  • Fibrinogen is enzymatically hydrolyzed to fibrin monomer and cross-linked to form a stable fibrin clot. This process can be divided into three stages, fibrin monomer formation, fiber Polymerization of protein monomers, cross-linking of fibrin. Thrombin hydrolyzes the negatively charged fibrin peptide A and peptide B and converts them into fibrin monomers. After the fibrin monomer is formed, it is combined with a non-covalent bond to form a fibrin polymer, also called soluble fibrin. After fibrin formation, thrombin activates factor X III. With the participation of Xllla and Ca 2+ , adjacent fibrin undergoes rapid covalent cross-linking to form an insoluble stable fibrin clot.
  • Another object of the present invention is to provide the use of the above pharmaceutical composition.
  • Still another object of the present invention is to provide a method for treating a patient suffering from bleeding due to coagulopathy using the above pharmaceutical composition.
  • High-dose vitamin B6 is a protective agent for the brain and nerves, and it is also a natural diuretic. More than 60 enzymes are known to require vitamin B6. With vitamin C, remove the harmful free radicals produced by MODS, Can quickly reduce the toxicity of free oxygen to organs.
  • the compound amino acid containing L-ornithine, aspartic acid and arginine can provide the corresponding substrate for endogenous coagulation mechanism, and the high branched chain amino acid can not only correct the imbalance of branched chain amino acid and aromatic amino acid metabolism. It also inhibits the formation of pseudo-neurotransmitters in the brain and improves hepatic encephalopathy.
  • L-Ornithine itself can quickly penetrate the mitochondrial membrane, metabolize in the mitochondria, carry a molecule of carbon dioxide and a molecule of ammonia, transform into L-citrulline, and quickly pass through the mitochondria, with L-aspartate , can quickly activate the urea cycle in the liver cells, the harmful carbon dioxide and ammonia produced by the body under MODS are excreted by ornithine metabolism (urea cycle), so that the enzyme metabolism in the liver is gradually restored, and the four important coagulation factors are It can be produced, and the endogenous coagulation pathway can be quickly restored. Combined with conventional treatment, it can effectively treat patients with coagulopathy and major bleeding.
  • a pharmaceutical composition for treating hemorrhagic disorder bleeding comprising: L-ornithine 0.5 ⁇ 8g, aspartic acid l ⁇ 5g, arginine 3 ⁇ 10g, vitamin B6 3-10g per unit of the pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutical composition further comprises one or more of the following substances per unit of the pharmaceutical composition: isoleucine, leucine, lysine, methionine, phenylalanine, threonine, Tryptophan, proline, histidine, glycine, alanine, proline, asparagine, cysteine, glutamic acid, serine, tyrosine, VitBl, VitB2, VitB3, pantothenic acid, biological , folic acid, VitB12, vitamin C;
  • the amino acid dosage is: isoleucine 3 ⁇ 10g, leucine 5 ⁇ 15g, lysine 3 ⁇ 10g, methionine 0.5 ⁇ 3g, phenylalanine 0.5 ⁇ 3g, threonine 3 ⁇ 10g, Tryptophan 0.5 ⁇ 3g, proline 5 ⁇ 15g, histidine 3 ⁇ 8g, glycine 3 ⁇ 8g, alanine 3 ⁇ 10g, proline 3 ⁇ 8g, asparagine 0.1 ⁇ 3g, cysteine Acid 0.1 ⁇ 3g, glutamic acid 3 ⁇ 10g, serine 0.5 ⁇ 5g, tyrosine 0.1 ⁇ 3g;
  • B vitamins are: VitBl l ⁇ 2mg, VitB2 l ⁇ 2mg, VitB3 10 ⁇ 20mg, pantothenic acid 3 ⁇ 5 mg, biotin 0.1 to 0.2 mg, folic acid 0.1 to 0.4 mg, VitB12 2 to 6 g; vitamin C l-3 g.
  • the pharmaceutical composition further comprising an appropriate amount of 5% dextrose sodium chloride injection or 0.9% sodium chloride injection.
  • a method of treating a patient who has bleeding due to a blood coagulation disorder, infusing the above pharmaceutical composition at an appropriate time infusing the above pharmaceutical composition at an appropriate time.
  • mild patients use 0.5 to 1 unit of the above-mentioned pharmaceutical composition daily, intravenous infusion, 30 minutes to 6 hours infusion, continuous use for 1-9 days; severe patients, daily use 0.5 to 1 Unit of the above pharmaceutical composition, intravenous administration, 20-30 minutes of injection, continuous use for 1-5 days, after the symptoms are improved, the same mild patient treatment is used; for patients with severe illness, daily use 1 ⁇ 2
  • the above-mentioned pharmaceutical composition is rapidly administered in the central vein, and the injection is completed in 10-15 minutes, and is continuously used for 1-5 days. After the symptoms are improved, the treatment method of the above mild patients is adopted.
  • the amino acids described in the present invention are all left-handed amino acids unless otherwise specified.
  • the invention uses the compound amino acid injection containing L-ornithine, aspartic acid and arginine + high-dose B-vitamin, and the treatment of the disease with vitamin C is effective, and the body of the MODS is efficiently opened.
  • the metabolic pathway provides a cost-effective method for saving patients with coagulopathy and massive bleeding. This method has not been reported in the literature at home and abroad.
  • compound amino acid injection containing L-ornithine, aspartic acid and arginine + high-dose B vitamin impact therapy for treating hundreds of critically ill patients total protein ( ⁇ ), albumin before and after (ALB), total bilirubin (TBIL), indirect bilirubin (IBIL), alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST) have significant changes, coagulation function, HB rise, immune function is improved, There was no significant change in globulin (GLB), white/ball (A/B), and direct bilirubin (DBIL).
  • Example 1 Clinical treatment statistics
  • the criteria for judging mild patients, severe patients, and patients with severe illnesses are as follows: Using the rating standard of Professor Marshall of Canada in 1995, the higher the score, the more serious the condition, see Tables 1 and 2.
  • ALT ALT, AST, PT and prothrombin activity
  • TBIL TBIL
  • albumin cholinesterase
  • the conventional treatment according to the present invention refers to a method for stopping bleeding using a hemostatic drug, including platelets, prothrombin complex, cryoprecipitate, plasma, etc., and large blood vessel rupture has been surgically stopped.
  • Each unit of the pharmaceutical composition comprises: L-ornithine 0.5 ⁇ 8g, aspartic acid l ⁇ 5g, arginine 3 ⁇ 10g, vitamin B6 3-10g;
  • Each unit of the pharmaceutical composition further contains one or more of the following substances: isoleucine 3 ⁇ 10g, leucine 5 ⁇ 15g, lysine 3 ⁇ 10g, methionine 0.5 ⁇ 3g, phenylalanine 0.5 ⁇ 3g, threonine 3 ⁇ 10g, tryptophan 0.5 ⁇ 3g, proline 5 ⁇ 15g, histidine 3 ⁇ 8g, glycine 3 ⁇ 8g, alanine 3 ⁇ 10g, valine 3 ⁇ 8g, Asparagine 0.1 ⁇ 3g, cysteine 0.1 ⁇ 3g, glutamic acid 3 ⁇ 10g, serine 0.5 ⁇ 5g, tyrosine 0.1 ⁇ 3g;
  • B vitamins are: VitBl l ⁇ 2mg, VitB2 l ⁇ 2mg, VitB3 10 ⁇ 20mg, pantothenic acid 3 ⁇ 5mg, biotin 0.1 ⁇ 0.2mg, folic acid 0.1 ⁇ 0.4mg, VitBl 2 2 ⁇ 6 ⁇ ; vitamin C l-3
  • the above substances may be added to 250 ml to 500 ml of 5% dextrose sodium chloride injection or 0.9% sodium chloride injection (0.9% sodium chloride injection for diabetic patients).
  • Severe patients combined with conventional treatment, daily use of 0.5 ⁇ 1 unit of pharmaceutical composition, intravenous administration, 20-30 minutes of injection, continuous use for 1-5 days, after the symptoms are improved, the same treatment as the above mild patients ;
  • the patient adopts immunonutrition support, and adopts treatment measures such as improving microcirculation, antagonizing inflammatory mediators, and promoting gradual recovery of enzyme metabolism to stop the critical state of the patient.
  • treatment measures such as improving microcirculation, antagonizing inflammatory mediators, and promoting gradual recovery of enzyme metabolism to stop the critical state of the patient.
  • diuretic measures while daily use of compound amino acid injection 500mL (containing: L-ornithine 1.85g, Aspartic acid 2.50g, arginine 8.80g, isoleucine 8.80g, leucine 13.60g, lysine 7.51g, phenylalanine 1.60g, threonine 4.60g, tryptophan 1.50g , valine 10.60g, histidine 4.70g, glycine 6.30g, alanine 8.30g, proline 7.10g, asparagine 0.48g, glutamic acid 5.70g, serine 3.70g, tyrosine 0.67g + Vitamin B6 8g
  • Daily use contains compound amino acid injection 500 mL (containing: L-ornithine 4.50g, aspartic acid 2.80g, arginine 8.50g, isoleucine 7.50g, leucine 10.80g, lysine 8.50g, methionine 1.60g, phenylalanine 2.00g, threonine 4.60g, tryptophan 1.50g, valine 10.50g, histidine 4.70g, glycine 6.30g, alanine 8.00g, guanidine Acid 6.50g, asparagine 0.60g, cysteine 0.80g, glutamic acid 5.00g, serine 3.50g, tyrosine 1.60g) + vitamin B6 10g + vitamin Bl 1.5mg + vitamin B2 1.5mg + vitamin C 2g ( Vitamins were added to 250mL of 0.9% sodium chloride injection), administered intravenously, 30 minutes after injection, for 2 days, for impact therapy, short-distance high-dose hawthorn and dexamethas
  • a pharmaceutical composition comprising a compound amino acid injection containing 5 amino acids (wherein the L-ornithine content is 1.5 g, the L-aspartic acid content is 2.5 g, and the L-arginine content It was 8.5 g, the content of L-serine was 3.8 g, the content of L-threonine was 4.6 g), and Vit B6 was 8 g.
  • Example 4 Preparation of pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound amino acid injection of 500 mL (containing: L-ornithine 3.5 g, aspartic acid 2.50 g, arginine 8.80 g, isoleucine 8.80 g, leucine 13.60 g, lysine 7.51g, methionine 1.20g, phenylalanine 1.60g, threonine 4.60g, tryptophan 1.50g, valine 10.60g, histidine 4.70g, glycine 6.30g, alanine 8.30g, proline 7.10g, asparagine 0.48g, cysteine 0.59g, glutamic acid 5.70g, serine 3.70g, tyrosine 0.67g), Vit B6 3-10g, Vit C l-3g The vitamin was added to 0.9 mL of 0.9% sodium chloride injection.
  • Example 5 Preparation of pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound amino acid injection of 500 mL (containing: L-ornithine 4.5 g, aspartic acid 2.80 g, arginine 8.30 g, isoleucine 6.50 g, leucine 12.00 g, lysine 7.50g, methionine 1.60g, phenylalanine 1.40g, tryptophan 1.80g, valine 10.60g, histidine 4.80g, glycine 6.20g, alanine 8.50g, valine 7.10g, asparagine 0.48g, glutamic acid 5.70g, serine 3.70g, tyrosine 0.67g), Vit B6 3-10g, VitBl l ⁇ 2mg, VitB2 l ⁇ 2mg, VitB3 10 ⁇ 20mg, pantothenic acid 3 ⁇ 5 mg, biotin 0.1 to 0.2 mg, folic acid 0.1 to 0.4 mg, VitB12 2 to 6 g; Vit C l-3 g, vitamin added to
  • a pharmaceutical composition comprising a compound amino acid injection of 500 mL (containing: L-ornithine 2.5 g, aspartic acid 2.50 g, arginine 8.80 g, isoleucine 6.80 g, leucine 11.50 g, lysine 7.50g, methionine 1.60g, phenylalanine 1.30g, threonine 4.40g, tryptophan 1.70g, histidine 4.60g, glycine 6.30g, alanine 8.30g, proline 6.20g, asparagine 0.60g, cysteine 0.80g, glutamic acid 5.70g, serine 3.70g, tyrosine 1.10g), VitBl l ⁇ 2mg, VitB2 l ⁇ 2mg, Vit B6 3-10g, Vit C l-3g, vitamins added to 5% glucose and sodium chloride injection 250mL.
  • 500 mL containing: L-ornithine 2.5 g, aspartic acid 2.50 g,

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Description

用于治疗因凝血障碍而出血的药物组合物及其用途
技术领域
本发明属于危重病人急救治疗领域，涉及一种用于治疗凝血障碍出血的药物组合物及 其用途和治疗因凝血障碍而出血的患者的方法。 背景技术
在严重创伤和感染情况下， 血液系统常常会受到影响。 在全身炎症反应综合征 ( systemic inflammatory response syndrome, SIRS ) 禾口多器官功會障碍 ( multiple organ dysfunction syndrome, MODS ) 的临床表现中， 凝血系统的异常和功能障碍十分常见。 文 献报道，在多器官功能衰竭中血液系统受累占受累器官的前四位，个别文献报道占第二位。 有时血液系统的异常成为病人死亡的主要原因和直接原因。在多器官功能障碍和衰竭时血 液系统的异常改变主要分为有形成分的改变和凝血、止血功能的改变。凝血功能异常可以 是疾病发生发展的必然结果， 也可能是不适当治疗所诱发。 在 MODS时出现凝血功能异 常而导致大出血的情况下， 医生往往束手无策， 绝大部分患者很快死亡。所以对此类濒死 患者抢救的关键性技术研究十分重要。
正常情况下， 机体的凝血过程通常分为内源性途径、 外源性途径和共同途径。
内源性凝血途径是指参加的凝血因子全部来自血液 (内源性)。 当血管壁发生损伤， 内 皮下组织暴露， 带负电荷的内皮下胶原纤维与凝血因子接触， 因子 ΧΠ即与之结合， 在 HK 和 PK的参与下被活化为 XHa。 在不依赖 Ca2+的条件下， 因子 XHa将因子 XI激活。 在 Ca2+ 的存在下， 活化的 XIa又激活了因子 IX。单独的 IXa激活因子 X的效力相当低， 它要与 Villa 结合形成 1 : 1的复合物， 又称为因子 X酶复合物。 这一反应还必须有 Ca2+和 PL共同参 与。 即内源性凝血途径是指从因子 ΧΠ激活， 到因子 X激活的过程。
外源性凝血途径是指参加的凝血因子并非全部存在于血液中，还有外来的凝血因子参 与止血。 这一过程是从组织因子暴露于血液而启动， 到因子 X被激活的过程。 组织因子 是存在于多种细胞质膜中的一种特异性跨膜蛋白。 当组织损伤后， 释放该因子， 在 Ca2+ 的参与下， 它与因子 VD—起形成 1 : 1复合物。 因子 VD与组织因子结合会很快被活化的因 子 X激活为 VDa。 外源性凝血途径主要受组织因子途径抑制物 (TFPI)调节。 TFPI是存在于 正常人血浆及血小板和血管内皮细胞中的一种糖蛋白。 它通过与因子 X a或因子 VDa-组织 因子 -因子 Xa结合形成复合物来抑制因子 Xa或因子 VDa-组织因子的活性。 另外， 研究表 明， 内源凝血和外源凝血途径可以相互活化。
从因子 X被激活至纤维蛋白形成， 是内源、 外源凝血的共同凝血途径。 主要包括凝 血酶生成和纤维蛋白形成两个阶段。
(1) 凝血酶的生成： 即因子 Xa、 因子 Va在 Ca2+和磷脂膜的存在下组成凝血酶原复 合物， 即凝血活酶， 将凝血酶原转变为凝血酶。
(2) 纤维蛋白形成： 纤维蛋白原被凝血酶酶解为纤维蛋白单体， 并交联形成稳定的 纤维蛋白凝块， 这一过程可分为三个阶段， 纤维蛋白单体的生成， 纤维蛋白单体的聚合， 纤维蛋白的交联。 凝血酶将带负电荷多的纤维蛋白肽 A和肽 B水解后除去， 转变成纤维 蛋白单体。纤维蛋白单体生成后， 即以非共价键结合， 形成纤维蛋白多聚体， 又称为可溶 性纤维蛋白。 纤维蛋白生成后， 可促使凝血酶对因子 X III的激活， 在 Xllla与 Ca2+的参 与下， 相邻的纤维蛋白发生快速共价交联， 形成不溶的稳定的纤维蛋白凝块。
由于 MODS的发病机制尚未完全阐明， 临床治疗也一直未取得突破性进展， 因此， MODS的病死率居高不下， 特别是对 MODS导致的昏迷、 应急性溃疡大出血等， 造成传 统的凝血药物无法直接起作用， 一般需采用高额费用的脏器支持体外循环辅助治疗。
据文献报道， 凝血系统中有 4个重要的凝血因子 (因子 II、 因子 V、 因子 VD和因子 VUI) 均有肝脏合成， 在 MODS下， 高胆红素血症、 转氨酶升高 （ALT或 AST)、 LDH升高、 低蛋白血症、 凝血酶原时间延长、 黄疸、 扑翼样震颤； 血小板计数 <80000/ul或 3天下降 ^50%； 指动脉血压 90mmHg或平均动脉压 70mmHg并伴有心动过速、心律失常、 心 脏骤停等。各种有害自由基的存在， 加重脏器的破坏， 特别是给肝脏带来严重的破坏， 血 氨浓度升高， 代谢迟缓， 关键酶及重要因子 (4个重要凝血因子)的合成受阻， 给 MODS下 的大出血的患者带来生命威胁。 发明内容
本发明的目的是提供一种用于治疗因凝血障碍而出血的药物组合物。
本发明的另一目的是提供上述药物组合物的用途。
本发明还有一个目的是提供一种运用上述药物组合物治疗因凝血障碍而出血患者的 救治方法。
本发明作用机制： 大剂量维生素 B6是大脑及神经的保护剂， 它也是天然的利尿剂， 现已知有 60多种酶需要维生素 B6参与。配合维生素 C，清除 MODS产生的有害自由基， 能迅速降低自由氧基对脏器的毒害。 含有 L-鸟氨酸、 天冬氨酸、 精氨酸的复方氨基酸能 够提供为内源性凝血机制提供相应的底物，配合其中的高支链氨基酸，不仅能纠正支链氨 基酸和芳香氨基酸代谢的失衡，还能抑制大脑中假性神经递质的形成，并能改善肝性脑病。 L-鸟氨酸本身能够迅速穿透线粒体膜，在线粒体内通过代谢，携带一分子二氧化碳和一分 子氨， 转变为 L-瓜氨酸， 并又迅速穿过线粒体， 配合 L-天冬氨酸， 即能迅速激活肝细胞 内的尿素循环， 将机体在 MODS下产生的有害的二氧化碳及氨通过鸟氨酸代谢 （尿素循 环）排出体外， 使得肝脏内酶代谢逐步恢复， 4大重要凝血因子又得以产生， 迅速恢复内 源性凝血途径， 配合常规治疗， 能有效的治疗凝血障碍大出血濒死患者。
本发明的目的是通过下列技术方案实现的：
一种治疗凝血障碍出血的药物组合物，每单位该药物组合物中含有: L-鸟氨酸 0.5〜8g， 天冬氨酸 l〜5g， 精氨酸 3〜10g， 维生素 B6 3-10g。
所述的药物组合物，每单位该药物组合物中还含有下列物质中的一种或多种：异亮氨 酸， 亮氨酸， 赖氨酸， 蛋氨酸， 苯丙氨酸， 苏氨酸， 色氨酸， 缬氨酸， 组氨酸， 甘氨酸， 丙氨酸， 脯氨酸， 天冬酰胺， 半胱氨酸， 谷氨酸， 丝氨酸， 酪氨酸， VitBl , VitB2， VitB3, 泛酸， 生物素， 叶酸， VitB12， 维生素 C;
其中： 氨基酸的用量分别是： 异亮氨酸 3〜10g， 亮氨酸 5〜15g， 赖氨酸 3〜10g， 蛋氨 酸 0.5〜3g， 苯丙氨酸 0.5〜3g， 苏氨酸 3〜10g，色氨酸 0.5〜3g， 缬氨酸 5〜15g， 组氨酸 3〜8g， 甘氨酸 3〜8g， 丙氨酸 3〜10g， 脯氨酸 3〜8g， 天冬酰胺 0.1〜3g， 半胱氨酸 0.1〜3g， 谷氨酸 3〜10g， 丝氨酸 0.5〜5g， 酪氨酸 0.1〜3g; B族维生素的用量分别是： VitBl l〜2mg， VitB2 l〜2mg， VitB3 10〜20mg，泛酸 3〜5mg，生物素 0.1〜0.2mg，叶酸 0.1〜0.4mg， VitB12 2〜6 g; 维生素 C l-3g。
所述的药物组合物，该药物组合物还含有适量的 5%葡萄糖氯化钠注射液或 0.9%氯化 钠注射液。
所述的药物组合物在制备治疗凝血障碍出血的药物中的应用。
一种因凝血障碍而出血的患者的救治方法， 在适当时间内输注上述的药物组合物。 所述的治疗方法， 轻度患者每日使用 0.5〜1单位上述药物组合物， 静脉输液给药， 30 分钟 -6小时输液完毕，连续使用 1-9天；重度患者，每日使用 0.5〜1单位上述药物组合物， 静脉注射给药， 20-30分钟注射完毕， 连续使用 1-5天， 待症状改善后采用同上述轻度患 者的治疗方法； 特重病症患者， 每日使用 1〜2单位上述药物组合物， 中心静脉快速给药， 10-15分钟注射完毕， 连续使用 1-5天， 待症状改善后采用同上述轻度患者的治疗方法。 本发明中所述的氨基酸无特别说明的均为左旋氨基酸。
本发明的有益效果：
本发明独创性的使用含有 L-鸟氨酸、天冬氨酸、精氨酸的复方氨基酸注射液 +大剂量 B族维生素， 视病情配合维生素 C的冲击疗法， 高效地打通 MODS状态下机体的代谢途 径，为挽救凝血障碍大出血濒死患者提供了经济有效的方法，该方法在国内外并无文献报 道。
本发明中的含有 L-鸟氨酸、天冬氨酸、精氨酸的复方氨基酸注射液 +大剂量 B族维生 素冲击疗法治疗数百名急危重病患者， 前后总蛋白 (ΤΡ)、 白蛋白 (ALB)、 总胆红素 (TBIL)、 间接胆红素 (IBIL)、 谷丙转氨酶 (ALT)、 谷草转氨酶 (AST)有显著下降变化， 凝血功能、 HB的上升、 免疫功能的提高明显， 球蛋白 (GLB)、 白 /球 (A/B)、 直接胆红素 (DBIL) 没有 显著变化。 即含有 L-鸟氨酸、 天冬氨酸、 精氨酸的复方氨基酸注射液联用大剂量 B族维 生素新疗法在危重病救治中的确能起到重要作用， 对肝功能的恢复、 凝血功能、 HB的上 升、 免疫功能的提高有非常大的帮助。
在常规治疗的基础上， 创新性的使用含有 L-鸟氨酸、 天冬氨酸、 精氨酸的复方氨基 酸注射液联用大剂量 B族维生素的冲击疗法治疗：
1) 有引起 MODS的病因， 感染及非感染性因素 （严重创伤、 重型胰腺炎、 大手术、 心肺复苏、 病理产科等） 出现凝血功能异常而导致出血的患者。
2) 肝功能不正常并发凝血功能异常而导致出血的患者。
3) 其它疾病并发凝血功能异常而导致出血的患者。 对于严重创伤造成的机体代谢紊 乱， 特别是 MODS状态下的多器官衰竭也有辅助疗效。 具体实施方式
以下通过实施例对本发明作进一步的阐述。
实施例 1 : 临床治疗情况统计
一、 病例入选标准：
( 1 )有引起 MODS的病因， 感染及非感染性因素（严重创伤、重型胰腺炎、大手术、 心肺复苏、 病理产科等） 出现凝血功能异常而导致出血的患者。
(2) 上述因素发生 24小时后按 Marshall标准 （表 1 ) 单一器官损伤积分 1分为系 统、 器官功能障碍 （SOD)， 3分为系统、 器官功能衰竭 （SOF)。
(3 ) 年龄 18~86岁。 (4) MODS及肝功能异常时出现凝血功能异常而导致出血的患者。
本发明中， 轻度患者、 重度患者、 特重病症患者的判断标准为： 采用加拿大 Marshall 教授 1995年的评分标准， 得分越高， 病情越严重， 见表 1、 2。
表 1 MODS评分标准 （Marshall 1995年）
Figure imgf000006_0002
注： PAR (压力调整后心率） =心率 X右心房 （中心静脉） 压 /平均血压
Figure imgf000006_0001
结合表 1、 2， 轻度患者为 MODS评分 0〜1级、 重度患者为 MODS评分 2〜3级、 特 重病症患者为 MODS评分 4级， 并根据失血性休克的表征辅助区分轻、 重、 特重。
二、 排除标准：
( 1 ) 治疗未超过 24小时死亡或出院者；
(2) 未能坚持系统治疗者。 三、 凝血功能改善判断标准：
( 1 ) 治疗 0， 1， 4， 7， 14， 28天抽取静脉血 15ml， 3000转 /分钟离心， 分离血清， 置低温冰箱保存， 统一检测。
(2) PLT、 D-Dimer、 FDP、 Fib、 全血凝血时间 （CT) 全部检测。
(3 ) 观察实际出血停止的时间。
(4) 肝脏： ALT、 AST, PT及凝血酶原活动度、 TBIL、 白蛋白、 胆碱酯酶。
四、 疗效判断标准：
1、 无效： 结合常规治疗无作用或凝血功能仅有轻度改善， 不能缓解出血症状；
2、 有效： 轻度患者结合常规治疗凝血功能明显改善， 1-9天内出血症状缓解；
3、 显效： 重度、 特重症患者结合常规治疗凝血功能明显改善， 1-5 天内出血症状停 止。
本发明所述的常规治疗是指针对出血患者使用止血药物，包括血小板、凝血酶原复合 物、 冷沉淀、 血浆等一系列止血的方法， 大血管破裂出血已通过外科手术止血。
五、 治疗方法：
每个单位药物组合物含有： L-鸟氨酸 0.5〜8g， 天冬氨酸 l〜5g， 精氨酸 3〜10g， 维生 素 B6 3-10g;
每个单位药物组合物还含有以下物质中的一种或多种： 异亮氨酸 3〜10g， 亮氨酸 5〜15g， 赖氨酸 3〜10g， 蛋氨酸 0.5〜3g， 苯丙氨酸 0.5〜3g， 苏氨酸 3〜10g， 色氨酸 0.5〜3g， 缬氨酸 5〜15g，组氨酸 3〜8g，甘氨酸 3〜8g，丙氨酸 3〜10g，脯氨酸 3〜8g，天冬酰胺 0.1〜3g， 半胱氨酸 0.1〜3g， 谷氨酸 3〜10g， 丝氨酸 0.5〜5g， 酪氨酸 0.1〜3g; B族维生素的用量分别 是： VitBl l〜2mg， VitB2 l〜2mg， VitB3 10〜20mg， 泛酸 3〜5mg， 生物素 0.1〜0.2mg， 叶 酸 0.1〜0.4mg， VitBl 2 2~6μ§; 维生素 C l-3g。
上述物质可加入 250ml〜500ml 5%葡萄糖氯化钠注射液或 0.9%氯化钠注射液（糖尿病 患者采用 0.9%氯化钠注射液） 中。
轻度患者， 结合常规治疗， 每日使用 1 单位药物组合物， 静脉输液给药， 30分钟 -6 小时输液完毕， 连续使用 1-9天；
重度患者， 结合常规治疗， 每日使用 0.5〜1 单位药物组合物， 静脉注射给药， 20-30 分钟注射完毕， 连续使用 1-5天， 待症状改善后采用同上述轻度患者的治疗方法；
特重病症患者， 结合常规治疗， 每日使用 1〜2单位药物组合物， 中心静脉快速给药， 10-15分钟注射完毕， 连续使用 1-5天， 待症状改善后采用同上述轻度患者的治疗方法。 六、 治疗效果：
选择轻度患者 156例， 重度患者 68例， 特重症患者 21例， 男 169， 女 76， 年龄为 18〜86岁， 平均年龄 57岁；
有效 180例； 显效 55例； 无效 8例， 排除病例 2例。 实施例 2: 具体病例介绍
1、 朱某， 男， 66 岁。 因胆囊结石， 手术前凝血功能正常， 手术进行胆囊切除术， 手术操作顺利， 手术中对血管和胆囊床的处理满意。手术后的当天上午一切正常， 傍晚呕 吐， 后来腹腔引流管中出现血液， 心跳加快， 血压下降。 于当晚再次手术， 手术发现血管 结扎线并未脱落， 只是胆囊床有出血点， 周围水肿， 疑似呕吐后撕裂所致， 将胆囊床仔细 缝合， 反复冲洗， 经在手术台边的所有医护人员观察半小时， 确认无出血后关腹， 结束手 术。 当晚和第二天上午腹腔引流量不多， 比较正常， 但至傍晚腹腔引流量又明显增加， 出 血明显， 进行第三次手术。 打开腹腔后发现腹腔内并没有明显的出血点， 只是肝脏、肝脏 周围组织及后腹腔水肿明显， 血液慢慢渗出， 压迫止血、缝合止血和电凝止血等常规手段 根本不起作用。于是，连续给病人使用了大量的止血药物，包括血小板、凝血酶原复合物、 冷沉淀、 血浆等， 出血略有减少， 但仍不断。 在常规止血措施基础上， 配合使用复方氨基 酸注射液 500ml (含有： L-鸟氨酸 2.80g， 天冬氨酸 2.50g， 精氨酸 8.50g， 异亮氨酸 7.80g， 亮氨酸 12.50g，赖氨酸 7.50g，蛋氨酸 1.80g，苯丙氨酸 1.60g，苏氨酸 4.60g，组氨酸 4.50g， 甘氨酸 5.50g，脯氨酸 6.60g，天冬酰胺 1.20g，半胱氨酸 0.80g，谷氨酸 5.90g，酪氨酸 1.20g) +大剂量维生素 B6冲击疗法救治（50支维生素 B6 ( 5g)和 2支维生素 C (2g)的 250mL5% 葡萄糖氯化钠注射液）， 静脉输液给药， 30分钟输液完毕。 半小时后， 病人肝脏和周围的 水肿有所消退，腹腔出血也有所减少。一小时后， 出血更少了， 关上了腹腔， 结束了手术。 术后病人顺利康复出院了。
2、 方某， 男， 41岁。 患者因肝硬化、 门脉高压症、 脾功能亢进、 食道静脉破裂大出 血四个月前行脾脏切除加门奇静脉断流术，手术后再次大出血，经过积极治疗病情稳定后 出院。 四天前洗澡后又发生大出血， 血色素最底时 4.8g， 病情一度稳定后又大出血， 经过 输血输血浆及蛋白，止血药物等，患者血色素上升到 7.3g，但出现大量腹水， 肾功能不全， 还有大量出血。 根据病情， 采用局部和全身治疗相结合的方法， 患者采用免疫营养支持， 采用改善微循环、拮抗炎性介质、促进酶代谢逐步恢复等治疗措施扼止住了患者危重状态 进展。适当采用利尿措施，同时每日使用复方氨基酸注射液 500mL (含有： L-鸟氨酸 1.85g， 天冬氨酸 2.50g， 精氨酸 8.80g， 异亮氨酸 8.80g， 亮氨酸 13.60g， 赖氨酸 7.51g， 苯丙氨酸 1.60g， 苏氨酸 4.60g， 色氨酸 1.50g， 缬氨酸 10.60g， 组氨酸 4.70g， 甘氨酸 6.30g， 丙氨 酸 8.30g， 脯氨酸 7.10g， 天冬酰胺 0.48g， 谷氨酸 5.70g， 丝氨酸 3.70g， 酪氨酸 0.67g) + 维生素 B6 8g (加入到 250mL5%葡萄糖氯化钠注射液）， 静脉输液给药， 2小时内输液完 毕， 连用 4天， 进行冲击疗法救治， 患者病情已趋稳定， 后出血停止， 患者得救。
3、 杨某， 女， 85 岁。 病例号 752。 广泛性脑梗塞， 重度糖尿病， 肺部严重感染致 MODS, 昏迷五天， 经过免疫营养支持， 采用改善微循环、 拮抗炎性介质、 促进酶代谢逐 步恢复等治疗措施扼止患者危重状态进展的。每日使用含有复方氨基酸注射液 500 mL (含 有： L-鸟氨酸 4.50g， 天冬氨酸 2.80g， 精氨酸 8.50g， 异亮氨酸 7.50g， 亮氨酸 10.80g， 赖 氨酸 8.50g， 蛋氨酸 1.60g， 苯丙氨酸 2.00g， 苏氨酸 4.60g， 色氨酸 1.50g， 缬氨酸 10.50g， 组氨酸 4.70g，甘氨酸 6.30g，丙氨酸 8.00g，脯氨酸 6.50g，天冬酰胺 0.60g，半胱氨酸 0.80g， 谷氨酸 5.00g， 丝氨酸 3.50g， 酪氨酸 1.60g) +维生素 B6 10g + 维生素 Bl 1.5mg+维生素 B2 1.5mg+维生素 C 2g (维生素加入到 250mL0.9%氯化钠注射液）， 静脉注射给药， 30 分钟注射完毕， 连用 2天， 进行冲击疗法， 短程大剂量山莨菪硷及地塞米松联合应用 （各 0.66mg/kg/每次， 3次 /日， 连用 3天）； 大剂量联合使用抗需氧菌和抗厌氧菌抗生素等， 使得危重病患者杨某能够渡过 MODS的打击， 从而苏醒过来， 继续按上述方案输液复方 氨基酸注射液 500ml+维生素 B6 10g +维生素 C 2g， 3小时输液完毕， 连续使用 3天， 患 者病情好转。
4、 李某， 男， 84 岁。 患者因慢性肾功能衰竭需要长期隔日透析， 并有脑梗塞， 高 血压， 重度糖尿病， 因为肺部严重感染致 MODS, 胃肠道出现应激性溃疡出血而昏迷。 拟采用抢救濒死伤员的关键性技术， 即采用局部和全身治疗相结合的方法，每日使用复方 氨基酸注射液 500 mL (含有： L-鸟氨酸 3.5g， 天冬氨酸 2.50g， 精氨酸 8.80g， 异亮氨酸 8.80g， 亮氨酸 13.60g， 赖氨酸 7.51g， 蛋氨酸 1.20g， 苯丙氨酸 1.60g， 苏氨酸 4.60g， 色 氨酸 1.50g， 缬氨酸 10.60g， 组氨酸 4.70g， 甘氨酸 6.30g， 丙氨酸 8.30g， 脯氨酸 7.10g， 天冬酰胺 0.48g， 半胱氨酸 0.59g， 谷氨酸 5.70g， 丝氨酸 3.70g， 酪氨酸 0.67g) +维生素 B6 5g +维生素 C 2g (维生素加入到 250mL0.9%氯化钠注射液）， 静脉注射给药， 30分钟 注射完毕， 连用 3天， 进行冲击疗法救治， 取得了成功， 应激性溃疡出血停止， 患者苏醒 了过来， 生命体症平稳， 继续按上述方案输注复方氨基酸注射液 500ml+维生素 B6 6g + 维生素 C 2g， 4小时输液完毕， 连续使用 5天， 患者病情好转。 实施例 3: 药物组合物制备例
一种药物组合物， 其组分为含有 5种氨基酸的复方氨基酸注射液 （其中 L-鸟氨酸含 量为 1.5g， L-天冬氨酸的含量为 2.5g， L-精氨酸的含量为 8.5g， L-丝氨酸的含量为 3.8g， L-苏氨酸的含量为 4.6g)， Vit B6 8g。 实施例 4: 药物组合物制备例
一种药物组合物， 其组分为复方氨基酸注射液 500mL (含有： L-鸟氨酸 3.5g， 天冬 氨酸 2.50g， 精氨酸 8.80g， 异亮氨酸 8.80g， 亮氨酸 13.60g， 赖氨酸 7.51g， 蛋氨酸 1.20g， 苯丙氨酸 1.60g，苏氨酸 4.60g，色氨酸 1.50g，缬氨酸 10.60g，组氨酸 4.70g，甘氨酸 6.30g， 丙氨酸 8.30g，脯氨酸 7.10g，天冬酰胺 0.48g，半胱氨酸 0.59g，谷氨酸 5.70g，丝氨酸 3.70g， 酪氨酸 0.67g)， Vit B6 3-10g, Vit C l-3g, 维生素加入到 0.9%氯化钠注射液 250mL。 实施例 5: 药物组合物制备例
一种药物组合物， 其组分为复方氨基酸注射液 500mL (含有： L-鸟氨酸 4.5g， 天冬 氨酸 2.80g， 精氨酸 8.30g， 异亮氨酸 6.50g， 亮氨酸 12.00g， 赖氨酸 7.50g， 蛋氨酸 1.60g， 苯丙氨酸 1.40g，色氨酸 1.80g，缬氨酸 10.60g，组氨酸 4.80g，甘氨酸 6.20g，丙氨酸 8.50g， 脯氨酸 7.10g，天冬酰胺 0.48g，谷氨酸 5.70g，丝氨酸 3.70g，酪氨酸 0.67g)， Vit B6 3-10g, VitBl l〜2mg， VitB2 l〜2mg， VitB3 10〜20mg， 泛酸 3〜5mg， 生物素 0.1〜0.2mg， 叶酸 0.1〜0.4mg， VitB12 2〜6 g; Vit C l-3g, 维生素加入到 5%葡萄糖氯化钠注射液 250mL中。 实施例 6: 药物组合物制备例
一种药物组合物， 其组分为复方氨基酸注射液 500mL (含有： L-鸟氨酸 2.5g， 天冬 氨酸 2.50g， 精氨酸 8.80g， 异亮氨酸 6.80g， 亮氨酸 11.50g， 赖氨酸 7.50g， 蛋氨酸 1.60g， 苯丙氨酸 1.30g， 苏氨酸 4.40g，色氨酸 1.70g， 组氨酸 4.60g，甘氨酸 6.30g， 丙氨酸 8.30g， 脯氨酸 6.20g，天冬酰胺 0.60g，半胱氨酸 0.80g，谷氨酸 5.70g，丝氨酸 3.70g，酪氨酸 1.10g)， VitBl l〜2mg， VitB2 l〜2mg， Vit B6 3-10g, Vit C l-3g, 维生素加入到 5%葡萄糖氯化钠注 射液 250mL。

Claims

权利要求书
1、一种用于治疗凝血障碍出血的药物组合物， 其特征是每单位该药物组合物中含有: L-鸟氨酸 0.5~8g， 天冬氨酸 l~5g， 精氨酸 3~10g， 维生素 B6 3-10g。
2、 根据权利要求 1所述的药物组合物， 其特征在于每单位该药物组合物中还含有下 列物质中的一种或多种： 异亮氨酸， 亮氨酸， 赖氨酸， 蛋氨酸， 苯丙氨酸， 苏氨酸， 色氨 酸， 缬氨酸， 组氨酸， 甘氨酸， 丙氨酸， 脯氨酸， 天冬酰胺， 半胱氨酸， 谷氨酸， 丝氨酸， 酪氨酸， VitBl , VitB2, VitB3, 泛酸， 生物素， 叶酸， VitB12， 维生素 C;
其中： 氨基酸的用量分别是： 异亮氨酸 3~10g， 亮氨酸 5~15g， 赖氨酸 3~10g， 蛋氨 酸 0.5~3g， 苯丙氨酸 0.5~3g， 苏氨酸 3~10g， 色氨酸 0.5~3g， 缬氨酸 5~15g， 组氨酸 3~8g， 甘氨酸 3~8g， 丙氨酸 3~10g， 脯氨酸 3~8g， 天冬酰胺 0.1~3g， 半胱氨酸 0.1~3g， 谷氨酸 3~10g， 丝氨酸 0.5~5g， 酪氨酸 0.1~3g; B族维生素的用量分别是： VitBl l~2mg， VitB2 l~2mg, VitB3 10~20mg,泛酸 3~5mg，生物素 0.1~0.2mg，叶酸 0.1~0.4mg， VitB12 2~6 g; 维生素 C l-3g。
3、根据权利要求 1所述的药物组合物， 其特征在于该药物组合物还含有适量的 5%葡 萄糖氯化钠注射液或 0.9%氯化钠注射液。
4、 权利要求 1、 2或 3所述的药物组合物在制备治疗凝血障碍出血的药物中的应用。
5、 一种因凝血障碍而出血的患者的救治方法， 其特征是在适当时间内输注权利要求 1、 2或 3所述的药物组合物。
6、 根据权利要求 5所述的治疗方法， 其特征在于轻度出血的患者每日使用 0.5~1单 位权利要求 1、 2或 3所述的药物组合物， 静脉输液给药， 30分钟 -6小时输液完毕， 连续 使用 1-9天；
重度出血的患者， 每日使用 0.5~1单位权利要求 1、 2或 3所述的药物组合物， 静脉 注射给药， 20-30分钟注射完毕， 连续使用 1-5天， 待症状改善后采用同上述轻度患者的 治疗方法；
特重度出血的患者， 每日使用 1~2单位权利要求 1、 2或 3所述的药物组合物， 中心 静脉快速给药， 10-15分钟注射完毕， 连续使用 1-5天， 待症状改善后采用同上述轻度患 者的治疗方法。
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