WO2012010644A1 - Procede de synthese d'isothiocyanates et leurs derives et utilisations de ceux-ci - Google Patents

Procede de synthese d'isothiocyanates et leurs derives et utilisations de ceux-ci Download PDF

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WO2012010644A1
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sulforaphane
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Jacques Dubois
Alfred Marchal
Damien Lacroix
Jérôme Cabou
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Auriga International
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    • C07D295/20Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid

Definitions

  • the present invention relates to a process for the synthesis of an isothiocyanate of general formula (I)
  • R 2 represent, independently of one another, an alkyl, aryl or alkylaryl group
  • R represents a carbonyl, sulfinyl, sulphonyl or sulphide group and its derivatives.
  • the present invention relates to a process for the synthesis of sulphoraphane, a particular isothiocyanate according to general formula (I) in which R 1 is a butyl group, R 2 is a methyl group and R 4 represents a sulfinyl group and its derivatives.
  • R 1 is a butyl group
  • R 2 is a methyl group
  • the present invention also relates to the manufacture of suiforaphane analogues such as 6-isothiocyanatohexan-2-one which has the formula (B), that is to say a particular isothiocyanate according to the general formula (!
  • R 1 represents a butyl group
  • R 2 represents a methyl group
  • R 4 represents a carbonyl group
  • thioureas obtained from sulphoraphane or 6-isothiocyanatohexan-2-one
  • coupling products with alcohols or thiols and suiforaphane and / or 6-isothiocyanatohexan-2-one SC - R 1 - C- F3 ⁇ 4
  • Sulforaphane is a naturally occurring molecule in crucifers, such as broccoli or Brussels sprouts. This molecule has aroused great interest in the 1990s because it is attributed the origin of beneficial effects on the health of the consumption of these plants, especially as anticancer.
  • alkylsulphinylalkylamine in particular 4-methylsulfinylbutylamine and synthetic sulforaphane has been described in WO 02/58664.
  • WO 02/058664 4-methylsulphinylibutylamine reacts in the presence of thiophosgene and NaOH to form D, L-sulforaphane.
  • the yields of this synthesis route are very low because the steps used often lead to the formation of annoying by-products for the subsequent steps, which requires intermediate purification steps having a negative effect on the overall returns.
  • the document WO02 / 058664 describes a yield of 31% for the step of creating the isothiocyanate combined with a distillation step, which leads to an overall yield of 18% over the entire synthesis process described in FIG. WO 02/058664.
  • the reagents used in this known synthetic route are all expensive, harmful to the environment or toxic.
  • the process according to the invention provides a process as mentioned at the beginning comprising a reaction of an amine having the general formula (11)
  • R 4 represents a carbonyl group, sulfinyl, sulfonyl or sulfur, in the presence of carbon sulphide and di-tert-butyl dicarbonate with formation of the corresponding isothiocyanate of the general formula (I).
  • isothiocynanate compounds according to general formula (I), such as, for example, sulforaphane or 6-isothiocyanatohexan-2-one are synthesized from their corresponding amine, avoiding the use of thiophosgene, which is a particularly toxic and without using "thiocarbonyl transfer” reactions carried out with "substituents" of thiophosgene such as thiocarbonylditriazole or thiocarbonyldiimidazole or else dipyridyl-thionocarbonate.
  • substituents can indeed be effective, but they are not economic in terms of atoms and therefore generate by-products that are not always easy to eliminate at the end of synthesis.
  • Such processes will therefore require an additional step such as a distillation or chromatographic purification which adversely affects the yield, the cost of production and does not always give satisfactory purity, especially considering that sulforaphane is degraded by heat.
  • the use of CS 2 carbon sulphide and di-tert-butyric dicarbonate (BOC 2 0) generates only simple by-products that are easy to eliminate at a lower cost and therefore without incidence. on the efficiency of the process according to the invention and on the environment. Indeed, the by-products generated by the reaction of the process according to the invention are: C0 2 ; COS; BuOH.
  • one of the aims of the invention is to provide clean and inexpensive sulforaphane or 6-isothiocyanatohexan-2-one and their derivatives or analogues such as sulforamate for example. to have a sufficient quantity to study the potential effects of these in cosmetics or cancer treatment.
  • R 4 represents a sulfinyl group and said amine is a alkylsulfinylalkylamine. More particularly, said amine of general formula (I) is 4-methylsulfinylbutylamine and said corresponding formed isothiocyanate is sulforaphane.
  • said alkylsulfinylalkylamine is obtained by oxidation of alkylthioalkylamine in solution in a solvent based on trifluoroethanol.
  • the process according to the invention uses trifluoroethanol as a solvent to effect the oxidation of alkylthioalkylamine to alkylsulfinylalkylamine.
  • trifluoroethanol as solvent allows faster kinetics (approximately 30 min at 0 ° C after adding the oxidant and then one hour at room temperature). This time is much shorter than that of WO 02/58664 (overnight at 50 ° C with acetone as solvent).
  • the product obtained is pure and shows no traces of sulfonyl, which means that the oxidation is controlled and does not result in the formation of superoxide products mixed with the sulfinyl thus produced.
  • the oxidation product is obtained in an isolated manner and is pure at the end of the stage, which allows a certain flexibility residing in linking other steps or storing the product under this shape. In any case, the yield is better since it is not necessary to chain a multitude of purification steps to obtain the product.
  • This synthesis step is therefore clean and therefore does not generate overoxidation products, the fluorinated solvent which costs more than The conventional solvent will advantageously be recovered by simple distillation in order to further reduce the costs of the process according to the invention.
  • R represents a carbonyl group and said amine comprises a keto group.
  • said amine comprising a keto group is 4-methylketobutylamine or 6-aminohexan-2-one and the corresponding isothiocyanate formed is 6-isothiocyanatohexan-2-one.
  • the process also comprises a reaction of said corresponding isothiocyanate, such as, for example, sulforaphane or its analog, 6-isothiocyanatohexan-2-one, of general formula (I) with a primary or secondary amine. to form a derivative thiourea, given by way of example, of sufloraphane or 6-isothiocyanatohexan-2-one.
  • a reaction of said corresponding isothiocyanate such as, for example, sulforaphane or its analog, 6-isothiocyanatohexan-2-one, of general formula (I)
  • a primary or secondary amine to form a derivative thiourea, given by way of example, of sufloraphane or 6-isothiocyanatohexan-2-one.
  • isothiocyanates are rapidly absorbed and then conjugated with protein thiols, cysteine or glutathione. In the body, this conjugation reaction is a reversible process and the adduct can dissociate to release the isothiocyanate again.
  • sulforaphane can induce the many effects attributed to it (for example: stimulation of phase II enzymes, inhibition of AP1 transcription factor involved in cutaneous cancers by interaction between sulforaphane and thiols of cysteines, ).
  • sulforaphane is accumulated in the cells in its conjugated form with glutathione.
  • isothiocyanates are dithiocarbamate forms resulting from the reaction of isothiocyanate on glutahione.
  • 95% of the product accumulated in the cells is in this form.
  • the dithiocarbamate form is the storage form of sulforaphane at the cellular level (rapid accumulation in high concentrations), the cells are not able to directly absorb this form if it is already present to them. preformed instead of the corresponding isothiocyanate. In this case, extracellular hydrolysis of the dithiocarbamate would first be carried out in order to return to free isothiocyanate, a form which can then be integrated by the cell and then converted for storage in the form of dithiocarbamate.
  • sulforaphane derivatives and potentially those of 6-isothiocyanatohexan-2-one, such as the glutathione coupling product, can not be stored directly by the cell, but are first cleaved tn-vivo for return to sulforaphane or 6-isothiocyanatohexan-2-one which is phagocytized by the cells, to be stored in form giutathion.
  • the amine-sulphonamide or amine-6-isothiocyanatohexan-2-one coupled structures according to the present invention in humans, would also be cleaved during metabolism, which would cause a release of sulforaphane on the one hand depigmenting effect ( or 6-isothiocyanatohexan-2-one) and on the other hand free amine which could also play its role of depigmenting. Therefore, these sulforaphane or 6-isothiocyanatohexan-2-one derivatives allow several possibilities of action: either the thiourea is active in itself, or it is metabolized to release 2 molecules each having a depigmenting effect or potentially a depigmenting effect.
  • the starvation chosen will be a function of the desired effect for the coupling compound.
  • amines known to have a UV filter effect for example: para-amino benzoic acid or anthranilate
  • diamines such as piperazine
  • the amine is a primary amine having the general formula HNR 5 R 6 in which R 5 represents a hydrogen atom and R 6 a methylsulfinylbutyl group. This makes it possible to reach 1,3-bis (4- (methylsulfinyl) butyl) thiourea.
  • This sulforaphane derivative is among others described in the patent application WO 02/58664.
  • the synthesis of this thiourea uses the process of sulforaphane degradation in water (degradation of su! foraphane to 4-methylsulfinylbutylamine and it is the latter which reacts on the sulforaphane still present to form thiourea).
  • the goal is to achieve this thiourea in a controlled and high yield manner, for example from the 2 pure reactants in a suitable solvent.
  • the reaction is carried out at a lower temperature (45 ° C. instead of 100 ° C. and in a shorter time (1 hour instead of 24 hours)) and the yield obtained is approximately 97%, which allows obtain a pure product that can be used for further analysis.
  • the amine is a primary amine having the general formula HNR 5 R 6 in which R 5 represents a hydrogen atom and R 6 represents an alkyl, alkenyl, alkylaryl, aryl or aicynyl group, linear, cyclic or branched optionally comprising one or more heteroatoms.
  • the amine is a secondary amine having the general formula HNR 5 R 6 in which R 5 and R 6 represent, independently of one another, an alkyl, alkenyl or alkylaryl group, aryl, aicynyl, linear, cyclic or branched optionally having one or more heteroatoms.
  • the sulforaphane or 6-isothiocyanatohexan-2-one analog is a derivative thereof formed by a reaction between sulforaphane or 6-isothiocyanatohexan-2-one and a nucleophilic agent, in particular an alcohol or a thiol and preferably ethyl alcohol.
  • the process according to the invention comprises an oxidation of the sulfinyl radical to the sulphonyl radical, by the addition of an oxidizing agent, in particular a perbenzoic acid or a halogenated derivative thereof, in especially meta-chloroperbenzoic acid.
  • an oxidizing agent in particular a perbenzoic acid or a halogenated derivative thereof, in especially meta-chloroperbenzoic acid.
  • This oxidation can take place either on sulforaphane directly before the addition reaction of an amine or a nucleophilic agent, or directly on the analog formed.
  • the subject of the invention is also a synthetic and isolated compound of general formula (III) obtained by the process according to the invention,
  • the invention relates to the particular compounds:
  • thioureas obtained by coupling primary or secondary amines with oxidized sulforaphane (for example 1- (4- (methylsulfinyl) butyl) -3- (4-methylsulfonyl) butylthiourea and 1,3-bis ( 4-methylsulfonyl) butyl) thiourea), coupling products between an alcohol (or thiol) and oxidized sulforaphane and precursors such as 4-methylsulfonybutylamine.
  • oxidized sulforaphane for example 1- (4- (methylsulfinyl) butyl) -3- (4-methylsulfonyl) butylthiourea and 1,3-bis ( 4-methylsulfonyl) butyl) thiourea
  • thiourea obtained by coupling primary or secondary amines on 6-isothiocyanatohexan-2-one, as mentioned below.
  • the present invention also relates to a use of the compounds according to the invention as a depigmenting agent, in the treatment of hyperpigmentation, as inducer of the enzymes of phase II, as an inhibitor or moderator of phase i enzymes in anti-cancer treatment, in the protection of the skin against radiation (UV and others), in the treatment of canities, in the protection of the skin against UV radiation and effects thereof, for example in phototherapies, radiotherapies, erythema solar exposures, DNA damage, induction, repair, signaling, cancerization, in the treatment of inflammation, atopic dermatitis, in protection of the skin against the effects of pollution, and in the treatment of lucite.
  • the groups R 1, R 2, R 3, R 5, R 6, R 7, R 1 R “and R '" advantageously each have, independently of one another, from 1 to 20 carbon atoms, preferably from 1 to 18 carbon atoms, for example from 1 to 12 carbon atoms.
  • the present invention therefore relates to a sulforaphane synthesis process mainly comprising the successive steps of synthesis of 4-methylthiobutyronitrile (A), synthesis of 4-methylthiobutylamine (B), synthesis of 4-methylsulfinylbutylamine (C) and synthesis of sulforaphane (4-methylisulphinylbutyl isothiocyanate) (D). These steps are shown below.
  • Another sulforaphane derivative which can be produced according to the invention is N- (4 - (methylsulfinyl) butyl) piperidine-1-carbothioamide by the addition of an amine, piperidine, which has the formula V).
  • sufloraphane which can be produced according to the invention is Ay- (4- (methylsulfinyl) butyl) morpholine-4-carbothioamide by the addition of an amine, morpholine.
  • This compound has the formula (VI).
  • sufloraphane which can be produced according to the invention is 1 - (1-benzylpiperidin-4-yl) -3- (4- (methylsulfonyl) butyl) thiou rated by the addition of an amine, benzylpiperidine.
  • This compound has the formula (VII).
  • the invention also provides for the manufacture of certain sulforaphane derivatives, for example the oxidized form thereof according to reaction (G).
  • oxidized forms of sulforaphane derivatives are also obtained according to the invention in a manner analogous to that described above.
  • Thioureas derived from oxidized sulforaphane in the two possible cases 1 - (4- (methylsulfinyl) butyl) -3- (4-methylsulfonyl) butyl) thiourea having the following formula (VIII) and 1,3-bis (4- (methylsulfonyl) butyl) thiourea having the following formula (IX).
  • other thioureas can be obtained by coupling cyclic or non-cyclic primary or secondary amines on oxidized sufloraphane.
  • the present invention therefore also relates to a process for the synthesis of 6-isothiocyanatohexan-2-one comprising the synthesis step (H) mentioned below.
  • 6-isothiocyanatohexan-2-one which can be produced according to the invention are mentioned below.
  • one of the derivatives which can be obtained according to the invention is 1,3-bis (5-oxohexyl) thiourea by the degradation of 6-isothiocyanatohexan-2-one in water.
  • This compound has the formula (XII).
  • one of the derivatives which can be obtained according to the invention is 1- (4- (methylsulfinyl) butyl) -3- (5-oxohexyl) thiourea by the addition of 4-methylsulfinylbutylamine.
  • This compound has the formula (XIII).
  • one of the derivatives that can be obtained according to the invention is 1- (4- (methylsulfonyl) butyl) -3- (5-oxohexyl) thiourea by the addition of a 4-methylsulfonylbutyiamine amine.
  • This compound has the formula (XIV).
  • one of the derivatives that can be obtained according to the invention is W- (5-oxohexyl) morpholine-4-carbothioamide by the addition of morpholine.
  • This compound has the formula (XV).
  • one of the derivatives that can be obtained according to the invention is O-ethyl-N-5-oxohexylcarbamothioate by the addition of an alcohol (ethanol).
  • This compound has the formula (XVI).
  • the flask is cooled by means of an ice-water bath and the system is degassed, then placed under nitrogen and kept stirring.
  • the solution containing the nitrile is then poured into the reactor in about an hour (fast dripping).
  • the assembly is degassed, then placed under nitrogen and kept stirring at room temperature.
  • the 4-methylthiobutyronitrile is then slowly poured.
  • the addition causes a heating of the medium, the rate of addition is then controlled so as to control the reflux that takes place.
  • the reactor is cooled with a water-giace bath, then 100 ml of distilled water are slowly poured through the dropping funnel in order to neutralize the excess LiAlH 4 .
  • the mixture is then sintered and the filter washed several times with ether.
  • the filtrate is then decanted, the organic phase is filtered on charcoal, the filter is rinsed and the combined organic phases are dried over sodium sulfate.
  • n D 20 1, 4831
  • reaction mixture is brought back to ambient temperature and kept stirring at this temperature for 1 hour.
  • the filtrate is recovered and concentrated on a rotary evaporator at a bath temperature of 50 ° C.
  • the product is taken up in 60 ml of dichloromethane and dried over MgSO, then the solvent is removed on a rotary evaporator.
  • reaction medium is then stirred and at 0 ° C for 15 min, then the ice bath is removed and the reaction is continued for 2 hours at room temperature.
  • the crude reaction product is transferred to a single neck flask and concentrated on a rotary evaporator, then taken up in 30 ml of dichloromethane to be filtered on charcoal. The filter is rinsed with dichloromethane and the combined filtrates are again placed on a rotary evaporator. 23.1 g of an orange oil are thus obtained.
  • the crude product essentially contains traces of residual DMAP. Purification on a chromatographic column was initially envisaged, but we can advantageously replace it with a simple washing.
  • Amax 242 nm.
  • n D 20 1, 3516
  • This isothiocyanate is synthesized according to the same process as the sulforaphane of Example 4, by reaction of the corresponding amine (4- (ethylsulfinyl) butanamine) in the presence of carbon disulfide and di-tert-butyl dicarbonate.
  • the amine is obtained by following the first 3 steps of sulforaphane synthesis described in this patent, simply replacing CH 3 SNa by EtSNa in the first step.
  • the overall yield of the reaction, including amine synthesis, is 87%.
  • This isothiocyanate is synthesized by the same method as sulforaphane by reaction of the corresponding amine (4- (phenylsulfinyl) butanamine) in the presence of carbon disulfide and di-tert-butyl dicarbonate.
  • the amine is obtained by following the first 3 steps of sulforaphane synthesis described in this patent, simply replacing CH 3 SNa by PhSNa in the first step.
  • the overall yield of the reaction, including amine synthesis, is 57%.
  • This isothiocyanate is synthesized by the same method as sulforaphane, by reaction of the corresponding amine (5- (methylsulfinyl) pentanamine) in the presence of carbon disulfide and di-tert-butyl dicarbonate.
  • the amine is obtained by following the first 3 steps of sulforaphane synthesis described in this patent, simply replacing the nitrile by its homologue.
  • 5- (Methylsulfonyl) pentanamine reacts in ethanol in the presence of 1 equivalent of triethylamine and 10 equivalents of carbon disulfide. After reaction, the mixture is cooled to 0 ° C. before adding 0.99 equivalents of di-tert-butyl dicarbonate and 3 mol% of DMAP dissolved in ethanol. After returning to ambient temperature and additional 2 hours of reaction, the reaction medium can be treated: removal of the solvent, washing with a hydrochloric acid solution, decantation and removal of the solvent. The isothiocyanate is obtained in the form of a yellow liquid with a yield of 88% for this step.
  • the overall yield of the reaction, including amine synthesis, is 86%.
  • UV SPECTRUM A max 245 nm
  • the mixture is refluxed and thus maintained, with stirring, for 1 hour.
  • the solvent is then removed on a rotary evaporator, and then the crude is taken up in dichloromethane added with hexane in order to obtain the precipitation of the thiourea.
  • the solid thus obtained is milled, then washed successively with diethyl ether and hexane before being dried. 7.6 g of a white powder are finally obtained, a yield of 97%.
  • Crystallization / recrystallization from ethyl acetate of 4-methyl-N- (4- (methylsulfinyl) butyl) piperazine-1-carbothioamide is advantageous and allows the compound to be contained in a solid state in which the melting at 72 ° C.
  • N- (4- (methylsulfinyl) butyl) morpholine-4-carbothioamide was synthesized by heating under reflux for 1 hour in dichloromethane 1.1 equivalents of morpholine in the presence of 1 equivalent of sulforaphane obtained in Example 4. In at the end of the reaction, the solvent is evaporated. The thiourea was then crystallized as a white solid and the excess amine removed in the wash water of the solid. The yield is 95% for the final coupling step of the amine on sulforaphane.
  • Example 4 The sulforaphane obtained in Example 4 is solubilized in absolute ethanol. After degassing and putting under nitrogen, the mixture is refluxed until complete conversion. The ethanol is finally removed on a rotary evaporator. A yellow viscous liquid is obtained, it is purified on a chromatographic column to provide a beige solid with a yield of 84%.
  • the reactor is cooled to -20 oC and maintained 1 hour at this temperature before performing filtration.
  • the filtrate and the solid are analyzed by NMR.
  • the solid contains the MCPBA derivatives, while the filtrate contains the oxidized product, as well as some traces of aromatic residues and residual sulforaphane.
  • the 1-isothiocyanato-4- (methylsulfonyl) butane is placed in a reactor in the presence of dichloromethane and 1, 2 equivalents of morpholine, then the mixture is refluxed and maintained at this temperature for 1 h. After removal of the solvent, the crude reacts! is purified by crystallization in ethyl acetate.
  • the thiourea is thus obtained pure in the form of a white solid with a yield of 92% and has the following formula
  • 6-Isothiocyanatohexan-2-one is placed in a reactor in the presence of water, then the mixture is refluxed and maintained at this temperature for 24 hours. After removal of the solvent, the crude mixture reacts! is purified on a chromatographic column of silica gel (CH 2 Cl 2 / MeOH). The thiourea is thus obtained pure in the form of a white solid with a yield of 72% and has the following formula
  • 6-isothiocyanatohexan-2-one is placed in a reactor in the presence of dichloromethane and 2 equivalents of 4-methylsulfinyibutanamine, the amine precursor of the sulforaphane obtained in Example 3, and the mixture is refluxed and maintained at this temperature during 3h. After removal of the solvent, the reaction crude is chromatographically purified on silica gel (CH 2 Cl 2 / eOH). The thiourea is thus obtained pure in the form of a pale yellow oil and viscous with a yield of 74%.
  • 6-Isothiocyanatohexan-2-one is placed in a reactor in the presence of dichloromethane and 1.2 equivalents of piperidine, and the mixture is refluxed and maintained at this temperature for 1 hour. After removal of the solvent, the crude reaction product is purified on a chromatographic column of silica gel (CH 2 Cl 2 / MeOH). The thiourea is thus obtained pure in the form of a viscous oil with a yield of 93% and has the following formula:
  • Amax 222 nm; 253 nm; 270 nm
  • Example 1 was reproduced and then Example 4 was directly carried out.
  • This means that this isothiocyanate is synthesized according to the same process as sulforaphane, by reaction of the corresponding amine (4-methylthiobutanamine) in the presence of carbon disulfide and di-tert-butyl dicarbonate.
  • the amine is obtained by following the first sulphate synthesis steps described in this patent, except for the oxidation step.
  • 4-Methylthiobutanamine reacts in ethanol in the presence of 1 equivalent of triethylamine and 10 equivalents of carbon disulfide. After reaction, the mixture is cooled to 0 ° C. before adding 0.99 equivalents of di-tert-butyl dicarbonate and 3 mol% of DMAP dissolved in ethanol. After returning to ambient temperature and an additional 2 hours of reaction, the reaction medium can be treated: removal of the solvent, washing with a hydrochloric acid solution, decantation and removal of the solvent. Further purification on a chromatographic column of silica gel may optionally be carried out.
  • the isothiocyanate is obtained in the form of a yellow liquid with a yield of 92% for this stage and has the following formula:
  • the overall yield of the reaction, including amine synthesis, is 92%.
  • n D 20 1, 5278
  • EXAMPLE 24 Effectiveness of depigmentation of the synthesized compounds.
  • the melanin content was determined spectrophotometrically after 3 days of incubation in the presence of the test molecule and cell lysis.
  • Kojic acid a well-known depigmenting agent, is used as a reference for the ranking of results.
  • the results are presented in Table 2, which shows, on the one hand, the percentage of residual pigmentation which is calculated as the ratio of the amount of melanin produced in the presence of the active ingredient to the amount of melanin produced in a control culture (cells alone). and on the other hand, the relative activity of the asset in relation to that of kojic acid at the same concentration.
  • the analyzes were repeated.
  • the indicated value corresponds to the calculated average.
  • the average coefficient of variation of the percentage of residual pigmentation is of the order of 3% (between 1.5% and 6% / for 3 tests).
  • Table 2 presents the results obtained on the SKMel human igneous for a set of standard molecules making it possible to cover all the families and the chemical modifications proposed in the patent starting from the base molecule (sulforaphane, other isothiocyanates derived, forms oxidized, symmetrical thioureas, other thioureas, derivatives derived from the addition of nucleophiies to the isothiocyanate function of sulforaphane, etc. This list is neither exhaustive nor limiting and the same type of results was obtained for the other molecules. .
  • the basic amines, constitutive of thioureas have also been evaluated, which shows that our structures provide an added value, in terms of depigmenting power, compared to the simple amines that constitute them.

Abstract

Procédé de synthèse d'un isothiocyanate de formule générale (I) SCN _ R1 _ R4 _ R2 dans laquelle R1 et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe alkyle, aryle ou alkylaryle, R4 représente un groupement carbonyle, sulfinyle, suifonyle, ou un sulfure et de ses dérivés comprenant une étape de réaction d'une aikylalkytamine présentant la formule générale (II) NH2 _ R1 _ R4 _ R2 dans laquelle dans laquelle R1 et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe alkyle, aryle ou alkylaryle, R4 représente un groupement carbonyle, sulfinyle, suifonyle ou sulfure, en présence de sulfure de carbone et de dicarbonate de di-tert-butyle avec formation de l'isothiocyanate susdit correspondant, composés obtenus par ce procédé ainsi que leurs utilisations.

Description

PROCEDE DE SYNTHESE D'ISOTHIOCYANATES ET LEURS
DERIVES ET UTILISATIONS DE CEUX-CI
La présente invention se rapporte à un procédé de synthèse d'un isothiocyanate de formule générale (I)
(I)
SCW— R1— R4— R2
dans laquelle et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe alkyle, aryle ou alkylaryle R représente un groupement carbonyie, sulfinyle, sulfonyle, ou sulfure et de ses dérivés.
Plus particulièrement, la présente invention se rapporte à un procédé de synthèse de suiforaphane, un isothiocyanate particulier selon la formule générale (I) dans laquelle Ri représente un groupement butyle, R2 représente un groupement méthyle et R4 représente un groupement sulfinyle et de ses dérivés.
Le suiforaphane présente donc ia formule générale suivante
(A)
O
(A)
SCN— R,,— S— R2
dans laquelle Ri représente un groupement butyle, R2 représente un groupement méthyle.
La présente invention se rapporte également à la fabrication d'analogues du suiforaphane tels que la 6-isothiocyanatohexan-2-one qui présente la formule (B), c'est-à-dire un isothiocyanate particulier selon ia formule générale (!) dans laquelle Ri représente un groupement butyle, R2 représente un groupement méthyle et R4 représente un groupement carbonyie, et de ses dérivés tels que les thiourées obtenues à partir du suiforaphane ou de la 6-isothiocyanatohexan-2-one , produits de couplage avec les alcools ou thiols et le suiforaphane et/ou la 6- isothiocyanatohexan-2-one . SC — R1— C— F¾
Le sulforaphane est une molécule naturellement présente dans les crucifères, tel ie brocoli ou le chou de Bruxelles. Cette molécule a suscité un grand intérêt dans les années 1990 car on lui attribue l'origine des effets bénéfiques sur la santé de la consommation de ces végétaux, notamment comme anticancéreux.
A ce jour, de nombreuses études ont été réalisées avec cette molécule dans le domaine de la protection des cellules contre les agressions et les cancers, cependant diverses limitations n'ont pas encore été levées et semblent avoir empêché toute évolution vers des études de grande envergure ou toute application commerciale.
En effet, le sulforaphane n'est disponible sur le marché qu'à des prix élevés, ceci vient du fait que la molécule doit être extraite des végétaux (avec beaucoup de perte par dégradation), que les quelques méthodes de synthèse décrites présentent des rendements faibles à modérés ou ne sont pas reproductibles. De plus, la molécule est instable et donc difficile à incorporer dans une préparation cosmétique ou pharmaceutique.
Un procédé de synthèse d'alkylsulfinylalkylamine, en particulier de 4-méthylsuifinylbutylamine ainsi que de sulforaphane synthétique a été décrit dans le document WO 02/58664.
Dans ce document, du 4-chlorobutyronitrile est dissout dans de l'alcool éthylique absolu préalablement distillé sur sodium, et du méthane thioate est ensuite ajouté. La suspension obtenue est finalement filtrée, le filtrat concentré et repris dans de l'éther éthylique. La solution éthérée contenant du 4-méthylthiobutyronitrile brut est alors obtenue et engagée dans d'autres étapes.
Dans cette étape de synthèse, la solution de 4- méthylthiobutyronitrile est ajoutée à une suspension d'hydrure de lithium- aluminium pour obtenir la méthylthiobutylamine. La méthylthiobutylamine est ensuite oxydée à l'aide de peroxyde d'hydrogène en présence d'acétone pour obtenir ie précurseur du sulforaphane, c'est-à-dire la 4-méthylsulfinyibutyiamine pendant une nuit à 50°C.
Dans une phase ultérieure du procédé selon le document
WO 02/058664, la 4-méthylsulfinyibutylamine réagit en présence de thiophosgène et de NaOH pour former fe D,L-sulforaphane.
Malheureusement, d'une part les rendements de cette voie de synthèse sont très peu élevés car les étapes utilisées mènent souvent à la formation de sous-produits gênants pour les étapes ultérieures, ce qui nécessite des étapes de purification intermédiaires ayant un effet négatif sur les rendements globaux. En effet, le document WO02/058664 décrit un rendement de 31% pour l'étape de création de l'isothiocyanate combinée avec une étape de distillation, ce qui conduit à un rendement global de 18% sur tout le procédé de synthèse décrit dans le document WO 02/058664. D'autre part, les réactifs utilisés dans cette voie de synthèse connue sont tous coûteux, nocifs pour l'environnement ou toxiques.
il existe donc un réel besoin de produire un sulforaphane ou un analogue de celui-ci, tel que par exemple sous la forme 6- isothîocyanatohexan-2-one, ainsi que leurs dérivés de manière propre, non toxique et qui présente de bons rendements.
A cette fin, le procédé selon l'invention prévoit un procédé tel que mentionné au début comprenant une réaction d'une aminé présentant la formule générale (11)
(II)
NH2— R ,— R 4— R2 dans laquelle dans laquelle R-i et F représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe alkyie, aryle ou alkyiaryle, R4 représente un groupement carbonyle, sulfinyle, sulfonyle ou sulfure, en présence de sulfure de carbone et de dicarbonate de di-tert-butyle avec formation de l'isothiocyanate susdit correspondant de formule générale (I).
De cette façon, des composés isothiocynanates selon la formule générale (I), tels que par exemple le sulforaphane ou la 6- isothiocyanatohexan-2-one sont synthétisés à partir de leur aminé correspondante en évitant l'emploi de thiophosgène qui est une substance particulièrement toxique et sans utiliser de réactions de "transfert de thiocarbonyle" réalisées avec des "substituants" du thiophosgène comme le thiocarbonylditriazole ou le thiocarbonyldiimidazole ou encore le dipyridyl-thionocarbonate. Ces substituants peuvent, en effet être efficaces, mais ils ne sont pas économiques en termes d'atomes et génèrent donc des sous-produits pas toujours faciles à éliminer en fin de synthèse. De tels procédés vont donc demander une étape supplémentaire telle qu'une distillation ou purification chromatographique qui nuit au rendement, au coût de production et ne donne pas toujours une pureté satisfaisante, surtout compte tenu du fait que ie sulforaphane se dégrade à la chaleur.
Dans le procédé selon l'invention, l'utilisation de sulfure de carbone CS2 et de dicarbonate de di-tert-butyie (BOC20) ne génère que des sous-produits simples et faciles à éliminer à moindre coût et donc sans incidence sur le rendement du procédé selon l'invention et sur l'environnement. En effet, les sous-produits générés par la réaction du procédé selon l'invention sont : C02 ; COS ; tBuOH.
Comme on l'a mentionné précédemment, un des buts selon l'invention est de procurer d'une manière propre et peu coûteuse du sulforaphane ou de la 6-isothîocyanatohexan-2-one et leurs dérivés ou analogues comme par exemple le sulforamate en vue de disposer d'une quantité suffisante pour étudier les effets potentiels de ceux-ci en cosmétique ou en traitement contre le cancer.
Avantageusement, dans le procédé selon l'invention, R4 représente un groupement sulfinyle et ladite aminé est une alkylsulfinylalkylamine. Plus particulièrement, ladite aminé de formule générale (I) est de la 4-méthylsulfinylbutylamine et ledit isothiocyanate formé correspondant est le sulforaphane.
Dans une forme de réalisation avantageuse du procédé selon l'invention, ladite alkylsuîfinylalkylamine est obtenue par oxydation d'alkylthioalkylamine en solution dans un solvant à base de trifluoroéthanoi.
Comme on peut le constater de ce qui précède, le procédé selon l'invention utilise du trifluoroéthanol comme solvant pour réaliser l'oxydation de l'alkylthioalkylamine en alkylsulfinyialkylamtne. L'utilisation de trifluoroéthanol comme solvant permet une cinétique plus rapide (30 min environ à 0°C après ajout de l'oxydant puis une heure à T° ambiante). Cette durée est bien plus courte que celle du document WO 02/58664 (une nuit à 50°C avec l'acétone comme solvant). De plus suivant l'invention, le produit obtenu est pur et ne présente pas de traces de sulfonyle, ce qui signifie que l'oxydation est contrôlée et n'aboutit pas à la formation de produits suroxydés mélangés au sulfinyle ainsi produit.
De plus, suivant l'invention, le produit d'oxydation est obtenu de manière isolée et est pur en fin d'étape, ce qui permet une certaine flexibilité résidant dans le fait d'enchainer d'autres étapes ou de stocker le produit sous cette forme. En tout cas, le rendement est meilleur puisqu'il n'est pas nécessaire d'enchainer une multitude d'étapes de purification pour obtenir le produit.
De cette façon, l'usage d'acétone habituellement employé dans les synthèses de ce type ou celles du sulforaphane est évité par l'utilisation de trifluoroéthanol comme milieu pour l'agent oxydant. Ceci permet un meilleur contrôle de la réaction (pas de sur-oxydation) ce qui améliore le rendement.
Cette étape de synthèse est donc propre et ne génère donc pas de produits de suroxydation, le solvant fluoré qui coûte plus cher qu'un solvant classique sera avantageusement récupéré, par simple distillation, afin de réduire encore les coûts du procédé selon l'invention.
Dans une variante selon l'invention, R représente un groupe carbonyle et ladite aminé comprend un groupe céto.
Plus particulièrement, ladite aminé comprenant un groupe céto est de la 4-méthylcétobutylamine ou 6-aminohexan-2-one et l'isothiocyanate correspondant formé est la 6-isothiocyanatohexan-2-one .
Dans une forme de réalisation préférentielle selon l'invention, le procédé comprend également une réaction dudit isothiocyanate correspondant, comme par exemple le sulforaphane ou son analogue la 6- isothiocyanatohexan-2-one , de formule générale (I) avec une aminé primaire ou secondaire pour former une thiourée dérivée, donné à titre d'exemple, du sufloraphane ou de la 6-isothiocyanatohexan-2-one .
En effet, il est possible d'envisager le couplage d'un large panel d'amines choisies comme molécules de référence pour ces synthèses, car elles sont supposées avoir un effet dépigmentant qui pourrait venir renforcer l'effet dépigmentant du sulforaphane ainsi que celui potentiel de la 6-isothiocyanatohexan-2-one, tous deux des isothiocyanates.
En général, chez l'homme, les isothiocyanates, sont rapidement absorbés et se conjuguent ensuite avec les thiols de protéines, de la cystéine ou du glutathion. Dans l'organisme, cette réaction de conjugaison est un processus réversible et l'adduit peut se dissocier pour libérer à nouveau l'isothiocyanate.
Lorsque les isothiocyanates se conjuguent avec le glutathion, ils sont ensuite métaboiisés par la voie des acides mercapturiques pour être finalement excrétés dans les urines principalement sous la forme d'adduits de la N-acétyi cystéine.
Comme décrit ci-dessus, c'est donc la fonction isothiocyanate qui est impliquée dans la métabolisation du sulforaphane. Elle réagit notamment avec le glutathion et les thiols des acides aminés, pour cette raison, on peut prévoir que la 6-isothiocyanatohexan-2-one représentera un analogue intéressant étant donné sa structure proche et la présence du radical isothiocyanate.
C'est notamment grâce à ce type d'interactions que le sulforaphane peut induire les nombreux effets qui lui sont attribués (par exemple : stimulation des enzymes de phase II, inhibition de AP1 facteur de transcription impliqué dans les cancers cutanés par interaction entre le sulforaphane et les thiols des cystéines, ...).
Par ailleurs, le sulforaphane est accumulé dans les cellules sous sa forme conjuguée au glutathion. En effet, la majeure partie des formes intracellulaires des isothiocyanates sont des formes dithiocarbamates résultant de la réaction de l'isothiocyanate sur le glutahion. Ainsi, 95 % du produit accumulé dans les cellules l'est sous cette forme.
De plus, il a été démontré que, bien que la forme dithiocarbamate soit la forme de stockage du sulforaphane au niveau cellulaire (accumulation rapide en concentrations élevées), les cellules ne sont pas capables d'absorber directement cette forme si on la leur présente déjà préformée en lieu et place de l'isothiocyanate correspondant. Dans ce cas, il y aurait, dans un premier temps, hydrolyse extracellulaire du dithiocarbamate afin de revenir à l'isothiocyanate libre, forme qui peut alors être intégrée par la cellule puis convertie pour stockage sous forme de dithiocarbamate.
L'accumulation rapide et à de fortes concentrations de ces isothiocyanates, stockés sous forme dithiocarbamate, semble jouer un rôle crucial dans leur capacité à induire le système des enzymes de phase II et un effet protecteur anti-cancer notamment.
De ce qui est mentionné ci-dessus, il ressort que les dérivés du sulforaphane, et potentiellement ceux de la 6-isothiocyanatohexan-2- one , tel que le produit de couplage avec le glutathion, ne peuvent pas être stockés directement par la cellule, mais sont d'abord clivés tn-vivo pour revenir au sulforaphane ou à la 6-isothiocyanatohexan-2-one qui est phagocyté par les cellules, pour être ensuite stocké sous forme giutathion.
Ainsi, les structures couplées amine-sulforaphane ou amine- 6-isothiocyanatohexan-2-one selon la présente invention, chez l'homme seraient également clivées lors de la métabolisation, ce qui provoquerait une libération de sulforaphane d'une part à effet dépigmentant (ou de la 6- isothiocyanatohexan-2-one ) et d'autre part de l'aminé libre qui pourrait aussi jouer son rôle de dépigmentant. Dès lors, ces dérivés du sulforaphane ou de la 6-isothiocyanatohexan-2-one permettent plusieurs possibilités d'action : soit la thiourée est active en elle-même, soit elle est métaboiisée pour libérer 2 molécules ayant chacune un effet dépigmentant ou potentiellement un effet dépigmentant.
Bien entendu ce qui a été décrit ici pour l'effet dépigmentant est également d'application contre l'hyperpigmentation, la protection solaire, la protection contre les radiations, l'effet anti-cancer et autres effets mentionnés ci-avant. Selon l'invention, famine choisie sera fonction de l'effet souhaité pour le composé de couplage.
Par exemple, il est de même possible d'envisager, par exemple, le couplage d'amines connues pour avoir un effet filtre UV (par exemple : acide para-amino benzoïque ou anthranilate) ou encore le couplage avec des diamines comme la pipérazine pour obtenir une molécules portant deux fonctions thiourées avec 2 unités "sulforaphane" ou "6-isothiocyanatohexan-2-one " et une diamine centrale.
Dans une forme de réalisation avantageuse du procédé selon l'invention, l'aminé est une amine primaire présentant la formule générale HNR5R6 dans laquelle R5 représente un atome d'hydrogène et R6 un groupement méthylsulfinylbutyle. Ceci permet d'atteindre la 1 ,3-bis-(4- (méthylsulfinyl)butyl)-thiourée.
Ce dérivé du sulforaphane est entre-autres décrit dans la demande de brevet WO 02/58664. Selon ce document, la synthèse de cette thiourée utilise le processus de dégradation du sulforaphane dans l'eau (dégradation du su!foraphane en 4-méthylsulfinylbutylamine et c'est cette dernière qui réagit sur le sulforaphane encore présent pour former la thiourée). Selon l'invention, le but est d'atteindre cette thiourée de manière contrôlée et à haut rendement, par exemple, à partir des 2 réactifs purs dans un solvant approprié. Ainsi, la réaction est réalisée à plus basse température (45°C au lieu de 100°C et en un temps plus court (1 h au lieu de 24h)) et le rendement obtenu est d'environ 97%, ce qui permet d'obtenir un produit pur qui peut-être utilisé pour des analyses ultérieures.
Dans une variante selon l'invention, i'amine est une aminé primaire présentant la formule générale HNR5R6 dans laquelle R5 représente un atome d'hydrogène et R6 un groupement alkyle, alcényle, alkyiearyle, aryle, aicynyle, linéaire, cyclique ou ramifié comportant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes.
Dans une autre variante selon l'invention, I'amine est une aminé secondaire présentant la formule générale HNR5R6 dans laquelle R5 et R6 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupement alkyle, alcényle, alkyiearyle, aryle, aicynyle, linéaire, cyclique ou ramifié comportant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes.
Dans une forme de réalisation alternative selon l'invention, l'analogue du sulforaphane ou de la 6-isothiocyanatohexan-2-one est un dérivé de celui-ci formé par une réaction entre le sulforaphane ou la 6- isothiocyanatohexan-2-one et un agent nucléophile, en particulier un alcool ou un thiol et de préférence de l'alcool éthylique.
La réaction entre le sulforaphane et un thiol, tel que par exemple avec du méthanethiol généré in situ à partir du méthanethiolate de sodium permet d'obtenir un autre dérivé du sulforaphane, le suîforamate. La synthèse est décrite de manière plus détaille dans les exemples ci-dessous.
La réaction entre la 6-isothiocyanatohexan-2-one et un thiol, tel que par exemple avec du méthanethiol généré in situ à partir du méthanethiolate de sodium permet d'obtenir l'équivalent carbonylé du sulforamate, le methyl-5-oxohexylcarbamodithiolate. La synthèse est décrite de manière plus détaillée dans les exemples ci-dessous.
Dans une autre forme de réalisation, le procédé selon l'invention comprend une oxydation du radical sulfinyle en radical sulfonyle, par l'addition d'un agent oxydant, en particulier d'un acide perbenzoïque ou d'un de ses dérivés halogénés, en particulier l'acide méta- chloroperbenzoïque. Cette oxydation peut avoir lieu soit sur le sulforaphane directement avant la réaction d'addition d'une aminé ou d'un agent nucléophile, soit directement sur l'analogue formé.
D'autres formes de réalisation du procédé suivant l'invention sont indiquées dans les revendications annexées.
L'invention a aussi pour objet un composé synthétique et isolé de formule générale (III) obtenu par le procédé selon l'invention,
R7 R1 R4 R2 C") dans laquelle R4 est un groupement carbonyle, sulfinyle ou sulfonyle ou sulfure, R7 représente un groupement amino, isothiocyanato, un groupement de type -NH-C(=S)-R' où R' est de type aicoolate (-DR"), thiolate (SR"), amino (-NR"R"') et R1 et R2 représentent tous deux, indépendamment l'un de l'autre un groupe alkyle, aryle ou alkylaryle.
En particulier, l'invention se rapporte aux composés particuliers :
- au sulforaphane synthétique obtenu par le procédé selon l'invention, c'est-à-dire au composé de formule générale (III) dans lequel R4 est un groupement sulfinyle et R7 représente un groupement isothiocyanato, Ri représente un groupement butyle et R2 représente un groupement méthyle;
- à la 6-isothiocyanatohexan-2-one synthétique obtenue par le procédé selon l'invention c'est-à-dire au composé de formule générale (III) dans lequel R4 est un groupement carbonyle et R7 représente un groupement isothiocyanato, Ri représente un groupement butyle et R2 représente un groupement méthyle;
- aux thiourées de synthèse obtenues par le procédé selon l'invention, en particulier la 1 ,3-bis-{4-(méthylsu!finyl)butyl)-thiourée, N-(4- (méthylsulfinyl)butyl)pipéridine-1-carbothioamide, la 4-méthyl-N-(4- (méthylsulfinyi)butyl)pipérazine-1-carbothioamide, N-(4- (méthylsulfinyl)butyl)morpholine-4-carbothioamide, 1-(1-benzylpiperidin-4- yl) -3-{4-(méthylsulfinyl)butyl)thiourée de synthèse obtenue par le procédé selon l'invention.
En outre, la présente invention se rapporte aussi aux dérivés de formule (III) dans lesquels R2 est par exemple, sans toutefois y être limité, un groupement O-éthyl-carbamothioate soit dans lequel R7 est -NH- C(=S)-R' et R' représente OH, obtenus par le procédé selon l'invention, c'est-à-dire par couplage d'un alcool (par exemple l'éthanol) sur du suiforaphane, au sulforaphane oxydé (4-
(méthylsulfonyl)butylisothiocyanate ; R4 étant alors un groupement sulfonyle),
- aux thiourées obtenues par couplage d'amines primaires ou secondaires sur le sulforaphane oxydé (comme par exemple la 1-(4- (méthylsulfinyl)butyl)-3-(4-méthylsulfonyl)butyi)thiourée et le 1 ,3-bis(4- méthylsulfonyl)butyl)thiourée), aux produits de couplage entre un alcool (ou un thiol) et le sulforaphane oxydé et aux précurseurs comme la 4- méthylsulfonybutylamine.
-aux thiourée obtenues par couplage d'amines primaires ou secondaires sur la 6-isothiocyanatohexan-2-one , tel que mentionné ci- après.
D'autres formes de réalisation des composés suivant l'invention sont indiquées dans les revendications annexées.
La présente invention se rapporte également à une utilisation des composés suivant l'invention comme agent dépigmentant, dans le traitement de l'hyperpigmentation, comme inducteur des enzymes de phase II, comme inhibiteur ou modérateur des enzymes de phase i dans un traitement anti-cancer, dans la protection de la peau contre les radiations (UV et autres), dans le traitement de la canitie, dans la protection de la peau contre les UV et effets de ceux-ci, par exemple dans des photothérapies, radiothérapies, expositions solaires au niveau des érythèmes, dommages à l'ADN, induction, réparation, signalisation, cancérisation, dans le traitement de l'inflammation, de la dermatite atopique, dans la protection de la peau contre les effets de la pollution, et dans le traitement de la lucite.
Au sens de la présente invention, les groupements R1 , R2, R3, R5, R6, R7, R\ R" et R'" présentent avantageusement chacun indépendamment l'un de l'autre de 1 à 20 atomes de carbone, de préférence de 1 à 18 atomes de carbone, par exemple de 1 à 12 atomes de carbone.
D'autres formes de réalisation des utilisations suivant l'invention sont indiquées dans les revendications annexées
D'autres caractéristiques, détails et avantages de l'invention ressortiront de la description donnée ci-après, à titre non limitatif et en faisant référence aux exemples non limitatifs.
La présente invention se rapporte donc à un procédé de synthèse de sulforaphane comprenant principalement les étapes successives de synthèse du 4-méthylthiobutyronitrile (A), synthèse de la 4-méthylthiobutylamine (B), synthèse de la 4-méthylsulfinylbutylamine (C) et synthèse du sulforaphane (4-méthyisulfinylbutyl isothiocyanate) (D). Ces étapes sont indiquées ci-dessous.
Reflux H2N'
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O
O
i) CS2 ; NEt3 ; EtOH ; RT ^ (D) Egalement selon l'invention, une fois le sulforaphane formé, il peut alors réagir avec des aminés pour former des dérivés du sulforaphane comme par exemple la 1 ,3-bis-(4-(méthylsulfinyl)butyl)-thiourée (A) , la réaction globale (E)
(B)
O O
-s.
SCN ^ v ^ + H2N ^ ^ Reflux
Figure imgf000014_0001
H H
Un autre dérivé du sulforaphane qui peut être produit selon l'invention est la /V-(4"(méthylsulfiny!)butyi)pipéridine-1-carbothioamide par l'addition d'une aminé, la pipéridine. Ce composé présente la formule (V).
Figure imgf000014_0002
Un autre dérivé du sufloraphane qui peut être produit selon l'invention est la Ay-(4-(méthylsulfinyl)butyl)morpholine-4-carbothioamide par l'addition d'une aminé, la morpholine. Ce composé présente la formule (VI).
Figure imgf000014_0003
Encore un autre dérivé du sufloraphane qui peut être produit selon l'invention est la 1 -(1-benzylpiperidin-4-yl)-3-(4-(méthyl- s u If i nyl ) buty l)th iou rée par l'addition d'une aminé, la benzylpipéridine. Ce composé présente la formule (VII).
Figure imgf000015_0001
De plus, comme mentionné précédemment, l'invention prévoit également la fabrication de certains dérivés du sulforaphane comme par exemple la forme oxydée de celui-ci selon la réaction (G).
Figure imgf000015_0002
u sens de l'invention, d'autres formes oxydées des dérivés du sulforaphane sont également obtenues selon l'invention d'une manière analogue à celle décrite ci-dessus. Les thiourées dérivant du sulforaphane oxydé suivant les deux cas possibles 1 -(4-(méthylsulfinyl)butyl)-3-(4- méthylsulfonyl)butyl) thiourée présentant la formule suivante (VIII) et la 1 ,3-bis-(4-(méthylsuifonyl)butyl) thiourée présentant la formule suivante (IX). En outre, d'autres thiourées peuvent être obtenues par un couplage d'amines primaires ou secondaires cycliques ou non sur le sufloraphane oxydé. Ces aminés seront par exemple choisies en fonction des propriétés desdites aminés, ces composés présentent alors !a formule suivante (X). Si le couplage du sulforaphane oxydé est réalisé avec un alcool, on obtient un composé selon la formule (XI). Les formules (VIII) à (XI) sont présentées au tableau 1 .
Tableau Ί -
N° formule Produit
(VÏÏÎj
Figure imgf000016_0001
La présente invention se rapporte donc également à un procédé de synthèse de 6-isothiocyanatohexan-2-one comprenant l'étape de synthèse (H) mentionnée ci-dessous.
Figure imgf000016_0002
Divers analogues ou dérivés de la 6-isothiocyanatohexan-2- one qui peuvent être produits selon l'invention sont mentionnés ci- dessous. Par exemple un des dérivés que l'on peut obtenir selon l'invention est le est la 1 ,3-bis(5-oxohexyl)thiourée Par dégradation de la 6- isothiocyanatohexan-2-one dans l'eau. Ce composé présente ia formule (XII).
Figure imgf000016_0003
Par exemple un des dérivés que l'on peut obtenir selon l'invention est ia 1-(4-(methylsuifinyl)butyl)-3-(5-oxohexyl)thiourée par l'addition de 4-methylsulfinylbutylamine. Ce composé présente la formule (XIII).
Figure imgf000017_0001
Par exemple un des dérivés que l'on peut obtenir selon l'invention est la 1-(4-(methylsuifonyl)butyl)-3-(5-oxohexyl)thiourée par l'addition d'une aminé 4-methyisulfonylbutyiamine. Ce composé présente la formule (XIV).
Figure imgf000017_0002
Par exemple un des dérivés que l'on peut obtenir selon l'invention est la W-(5-oxohexyl)morpholine-4-carbothioamide par l'addition de morpholine. Ce composé présente la formule (XV).
Figure imgf000017_0003
Par exemple un des dérivés que l'on peut obtenir selon l'invention est le O-éthyl-N-5-oxohexylcarbamothioate par l'addition d'un alcool (i'éthanoi). Ce composé présente la formule (XVI).
Figure imgf000017_0004
EXEMPLE 1.- Synthèse du 4-méthylthiobutyronitrile 53,38 g de 4-chlorobutyronitrile (1 équivalent) en solution dans 250 mi d'éthanol sont placés dans une ampoule à brome isobare surmontant un ballon de 1 litre.
1 ,1 équivalents de méthanethiolate de sodium, sous forme d'une solution aqueuse de méthanetiolate de sodium à 21 % (Sigma- Aldrich), sont introduits dans le réacteur.
Le ballon est refroidi au moyen d'un bain eau - glace et le système est dégazé, puis placé sous azote et maintenu sous agitation.
La solution contenant le nitrile est alors coulée dans le réacteur en une heure environ (goutte à goutte rapide).
Passé ce délai, le bain de glace est retiré afin de revenir à température ambiante. L'agitation est alors maintenue 24 h supplémentaires à cette température.
En fin de réaction, 400 ml d'eau sont ajoutés, ainsi que 200 ml de dichlorométhane. La solution est décantée et la phase aqueuse extraite deux fois encore avec du dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont ensuite lavées à l'eau, puis séchées sur sulfate de magnésium et filtrées.
Le solvant est finalement éliminé à l'évaporateur rotatif. 58,59 g d'un liquide incolore sont alors récupérés et engagés dans l'étape suivante sans nécessiter de purification complémentaire. Le rendement est considéré comme quantitatif.
CCM : Eluant : Hexane - Et20 50 / 50 ;
Révélateur : Acide phosphomolybdique ;
Rf = 0,45
RMN H (300MHz ; CDC ) :
δ (ppm) : 2,62 (t, 2H, J = 6,6Hz, CH2CN) ; 2,51 (t, 2H, J = 7,0Hz, CH2SCH3) ; 2,10 (s, 3H, CH2SCH3) ; 1 ,94 (m, 2H, CH2CH2CH2)
RMN 13C (75MHz ; CDCh) :
δ (ppm) : 1 19,1 ; 32,6 ; 24,6 ; 15,8 ; 15,3
Indice de réfraction : nD 20 = 1 ,4814 EXEMPLE 2.- La Synthèse de la 4-méthylthiobutylamine
17,26 g de 4-méthylthiobutyronitrile (1 équivalent) en solution dans 80 ml d'éther anhydre sont placés dans une ampoule à brome isobare surmontant un ballon de 1 litre. 1 ,5 équivalents de LiAIH4, ainsi que 300 ml d'éther diéthylique anhydre sont introduits dans le réacteur surmonté d'un réfrigérant.
Le montage est dégazé, puis placé sous azote et maintenu sous agitation à température ambiante.
Le 4-méthylthiobutyronitrile est alors coulé lentement. L'addition provoque un échauffement du milieu, la vitesse d'ajout est alors contrôlée de manière à maîtriser le reflux qui se met en place.
Après addition, le milieu est maintenu sous agitation et au reflux 3 h durant.
Passé ce délai, le réacteur est refroidi à l'aide d'un bain eau- giace, puis 100 ml d'eau distillée sont coulés lentement par l'intermédiaire de l'ampoule à brome afin de neutraliser l'excès de LiAIH4.
Le mélange est ensuite filtré sur fritté et le filtre lavé plusieurs fois à l'éther.
Le filtrat est alors décanté, la phase organique est filtrée sur charbon, ie filtre est rincé et les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de sodium.
Le solvant est finalement éliminé à l'évaporateur rotatif. 18, 10 g d'un liquide légèrement jaune sont alors récupérés et engagés dans l'étape suivante sans nécessiter de purification complémentaire. Le rendement est considéré comme quantitatif.
CCM : IPC - Eiuant : Hexane - Et20 50 /50 ;
Révélateur : Acide phosphomolybdique
Produit fini - Eiuant : MeOH - 5 % HCOOH ;
Révélateur : Acide phosphomolybdique ou ninhydrine ; Rf = 0,5
RMN 1H (300MHz ; CDCfe) :
δ (ppm) : 2,70 (t, 2H, J = 7,0Hz, CH2NH2) ; 2,50 (t, 2H, J = 7,0Hz, CH2SCH3) ; 2,09 (s, 3H, CH2SCH3) ; 1 ,65-1 ,48 {m, 6H, CH2(CH2)2CH2 +
RMN Ή (300MHz ; D?0) :
δ (ppm) : 2,64 (t, 2H, J = 7,0Hz, CH2NH2) ; 2,57 (t, 2H, J = 7,0Hz,
CH2SCH3) ; 2,1 1 (s, 3H, CH2SCH3) ; 1 ,68-1 ,47 (m, 4H, CH2(CH2)2CH2)
RMN 3C (75MHz ; CDCI-Q :
δ (ppm) : 41 ,7 ; 34,1 ; 32,8 ; 26,5 ; 15,5
RMN 3C (75MHz : D?0) :
δ (ppm) : 40,2 ; 33,2 ; 30,8 ; 25,8 ; 14,2
Indice de réfraction : nD 20 = 1 ,4831
EXEMPLE 3.- La Synthèse de 4-méthylsulfinylbutylamine 17,98 g de 4-méthylthiobutylamine (1 équivalent) sont introduits dans le réacteur refroidi à 0°C. Le montage est dégazé, puis placé sous azote et sous agitation. 75 ml de trifluoroét anol sont alors coulés lentement afin de former la solution d'amine. L'addition doit se faire à 0°C, car une exothermie est détectée.
1 ,1 équivalents de peroxyde d'hydrogène (35% dans l'eau) sont alors coulés goutte à goutte dans le réacteur, en 30 minutes, par le biais d'une ampoule à brome isobare.
Un fois l'addition terminée, la mélange réactionnel est ramené à température ambiante et maintenu sous agitation, à cette température, durant 1 h.
Passé ce délai, 3g de charbon actif sont introduits dans le réacteur. Après 20 minutes d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est filtré sur célite et le filtre lavé par 100 ml d'éthanol.
Le filtrat est récupéré et concentré à l'évaporateur rotatif à une température de bain de 50°C. Le produit est repris par 60 ml de dichlorométhane et séché sur MgS0 , puis le solvant est éliminé à l'évaporateur rotatif.
18,35g d'un liquide légèrement jaune sont ainsi obtenus, soit un rendement de 90 %. Le produit est engagé dans l'étape suivante sans nécessiter de purification supplémentaire.
CCM : Eluant : MeOH - 5 % HCOOH ;
Révélateur : acide phosphomolybdique ou ninhydrine ;
Rf = 0,45.
R N 1H (300MHz : CDCIa) :
δ (ppm) : 2,79 - 2,62 (m, 4H, -S(0)-CH2- + -CH2-NH2) ; 2,56 (s, 3H, CH3) ; 1 ,87 - 1 ,76 (m, 2H, -CH2-CH2-) ; 1 ,71 - 1 ,59 (m, 2H, -CH2-CH2-) ; 1 ,57 {pic large, 2H, NH2).
RMN 1H {300MHz ; D20) ;
δ (ppm) : 2,92 (m, 2H, -S(0)-Ch_2-) ; 2,70 (s, 3H, CH3) ; 2,68 (t, J = 7,0 Hz, 2H, -CH2-NH2) ; 1 ,83 - 1 ,72 (m, 2H, -CH2-CH2-) ; 1 ,67 - 1 ,56 (m, 2H, -CH2-
CH2-)-
RMN 13C (75MHz ; CDC ) :
δ (ppm) : 54,39 (-Ç_H2-NH2) ; 41 ,56 (-S(0)-Ç_H2-) ; 38,52 (CH3-) ; 32,56 (- Ç_H2-CH2-NH2) ; 19,97 (-S(0)-CH2-CH2-).
RMN 13C (75MHz : D?Q) :
δ (ppm) : 55,21 ; 42,81 ; 39,22 ; 33,29 ; 22,29.
n
Indice de réfraction : np = 1 ,4855
EXEMPLE 4.- La Synthèse du sulforaphane
18,39 g de 4-méthyisulfinylbutyiamine (1 équivalent), ainsi que 200 ml d'éthanol absolu sont introduits dans un réacteur, puis le mélange agité à température ambiante est dégazé et placé sous azote.
1 équivalent de triéthylamine est ensuite coulé dans le réacteur, suivi de 10 équivalents de disulfure de carbone. L'addition de CS2 est exothermique et doit se faire goutte à goutte ; le milieu prend une coloration jaune. Le mélange ainsi formé est maintenu sous agitation à température ambiante durant 30 min avant d'être refroidi à 0°C.
0,99 équivalents de dicarbonate de di-tert-butyle dissous dans 00 ml d'éthanol absolu sont alors ajoutés via une ampoule à brome isobare en 30 min environ. Il s'en suit l'addition, par ce même moyen, de 3 mol% de DMAP en solution dans 50 ml d'éthanol absolu.
Le milieu réactionnel est alors maintenu sous agitation et à 0°C durant 15 min, puis le bain de glace est retiré et la réaction est poursuivie 2h durant à température ambiante.
Le brut réactionnel est transvasé dans un ballon mono col et concentré à l'évaporateur rotatif, puis repris dans 30 ml de dichlorométhane pour être filtré sur charbon. Le filtre est rincé au dichlorométhane et les filtrats réunis sont de nouveaux placés à l'évaporateur rotatif. 23, 1 g d'une huile orange sont ainsi obtenus.
Le produit brut contient essentiellement des traces de DMAP résiduel. Une purification sur colonne chromatographique a initialement été envisagée, mais nous pouvons avantageusement la remplacer par un simple lavage.
Ce produit brut est alors repris dans 100 ml de dichlorométhane afin de réaliser un lavage acide. La solution obtenue est alors brièvement agitée en présence de 200 ml d'HCI 1 N. Après décantation la phase aqueuse est extraite une nouvelle fois au dichlorométhane, puis les phases organiques réunies sont lavées à l'eau, séchées sur MgS04. Le solvant est finalement éliminé à l'évaporateur rotatif. 21 ,12 g d'un liquide jaune (huileux) sont ainsi obtenus, soit un rendement de 88 %.
Le rendement global de la réaction, en 4 étapes, est donc de : 79 % ce qui est, à notre connaissance, bien au dessus de tous les rendements décrits dans la littérature pour les diverses voies d'accès au sulforaphane (classiquement 7 à 50 % environ).
CCM : Eluant : AcOEt - MeOH 9 / 1 ; Révélateur : acide phosphomolybdique ;
Rf = 0,3.
RMN 1H (300MHz : CDC ) :
δ (ppm) : 3,60 (t, 2H, J = 6,1 Hz, -CH2NCS) ; 2,73 (m, 2H, -S(0)-CH2-) ; 2.59(s, 3H, CH3) ; 1 ,82-2,00 (m large, 4H, -CH2-CH2-).
RMN 13C (75MHz : CPC ) :
ô (ppm) : 53,48 (-CH2-NCS) ; 44,62 (-S(0)-CH2-) ; 38,71 (CH3-S(0)-) ;
28,97 (-CH2-ÇH2-NCS) ; 20,067 (-S(O)-Ç_H2-CH2-).
Spectre UV ;
Amax= 242 nm.
Indice de réfraction : nD 20 = 1 ,3516
EXEMPLE 5 : synthèse d'un analogue du sulforaphane, l'isothiocyanate 1 -féthylsulfinvD-4-isothiocvanatobutane
On a reproduit le protocole des exemples 1 à 4 à l'exception du fait que le méthanethiolate de l'exemple 1 a été remplacé par de i'éthanethiolate de sodium pour obtenir le composé 1-(éthyisulfinyl)-4- isothiocyanatobutane représenté par la formule suivante
Figure imgf000023_0001
Cet isothiocyanate est synthétisé selon le même procédé que le sulforaphane de l'exemple 4, par réaction de l'aminé correspondante (4-(éthylsu!finyl)butanamine) en présence de disulfure de carbone et de dicarbonate de di-tert-butyle. L'amine est obtenue en suivant les 3 premières étapes de synthèse du sulforaphane décrites dans ce brevet, en remplaçant simplement CH3SNa par EtSNa dans la première étape.
La 4-(éthylsulfinyl)butanamine réagit, dans i'éthanol, en présence de 1 équivalent de triéthylamine et de 10 équivalents de disulfure de carbone. Après réaction, le mélange est refroidi à 0°C avant d'y ajouter 0.99 équivalents de dicarbonate de di-tert-butyle et 3 mol % de D AP en solution dans l'éthanol. Après retour à température ambiante et 2 h de réaction supplémentaires, le milieu réactionnel peut être traité : élimination du solvant, lavage par une solution d'acide chlorhydrique, décantation et élimination du solvant. L'isothiocyanate est obtenu sous forme d'un liquide jaune qui se solidifie en refroidissant avec un rendement de 87 % pour cette étape.
Le rendement global de la réaction, synthèse de l'aminé comprise, est de 87 %.
CCM :
Eluant : EtOAc - MeOH 90 / 10 ; Révélateur : Acide phosphomolybdique ; Rf = 0,4
RMN 1H (300MHz : CDCh) :
δ (ppm) : 3,57 (t, 2H, J = 6,2Hz, CH2NCS) ; 2,68 (m, 4H, CH2-(S=O)-CH2) ; 1 ,91 (m, 4H, -CH2-CH2-) ; 1 ,32 (t, 2H, J = 7,5 Hz, CH3CH2-{S=0)-) RMN 13C {75MHz ; CDC ) :
δ (ppm) : 50,44 ; 45,79 ; 44,57 ; 28,98 ; 20,07 ; 6,69
Point de fusion : 44°C
SPECTRE UV
Âmax= 245 nm
EXEMPLE 6.- synhese d'un analogue du sulforaphane, l'isothiocyanate (4-isothiocvanatobutylsulfinyl¾benzène
On a reproduit le protocole des exemples 1 à 4 à l'exception du fait que le méthanethiolate de sodium selon l'exemple 1 a été remplacé par de thiophénolate de sodium pour obtenir le composé (4- isothiocyanatobutylsulfinyl)benzène représenté par la formule suivante
Figure imgf000024_0001
Cet isothiocyanate est synthétisé selon le même procédé que le sulforaphane, par réaction de i'amine correspondante (4- (phénylsulfinyl)butanamine) en présence de disulfure de carbone et de dicarbonate de di-tert-butyle. L'aminé est obtenue en suivant les 3 premières étapes de synthèse du sulforaphane décrites dans ce brevet, en remplaçant simplement CH3SNa par PhSNa dans la première étape.
La 4-(phényisulfinyl)butanamine réagit, dans î'éthanol, en présence de 1 équivalent de triéthylamine et de 10 équivalents de disulfure de carbone. Après réaction, le mélange est refroidi à 0°C avant d'y ajouter 0.99 équivalents de dicarbonate de di-tert-butyle et 3 mol % de DMAP en solution dans I'éthanol. Après retour à température ambiante et 2 h de réaction supplémentaires, le milieu réactionnel peut être traité : élimination du solvant, lavage par une solution d'acide chlorhydrique, décantation et élimination du solvant. L'isothiocyanate est obtenu sous forme d'une huile jaune très visqueuse avec un rendement de 96 %.
Le rendement global de la réaction, synthèse de l'aminé comprise, est de 57 %.
CC :
Eluant : EtOAc - Ether de pétrole 2 / 1 ; Révélateur : Acide phosphomolybdique ; Rf = 0,2
RMN H f 300MHz ; CDC ) :
δ (ppm) : 7,47 - 7,61 (m, 5H, Ph) ; 3,51 (m, 2H, ChbNCS) ; 2,79 (m, 2H, CHzSPh) ; 1 ,84 (m, 4H, -CH2CH2-)
RMN 13C (75MHz ; CDCI-Q :
δ (ppm) : 143,30 ; 131 ,01 ; 129,22 ; 123,81 ; 55,79 ; 44,48 ; 28,82 ; 19,40 SPECTRE UV
Amax = 241 nm
EXEMPLE 7.- synthèse de 1 ,3-bis-(4-
(phenylsulfinvPbutvQ-thiourée à partir du ( ; isothiocvanatobutylsulfinyDbenzène obtenu à l'exemple 6 Le (4-isothiocyanatobutylsulfinyi)benzene de l'exemple 6 est placé dans un réacteur en présence d'eau, puis le mélange est porté à reflux et maintenu à cette température durant 24h. Après élimination du solvant, le brut réactionnel est purifié sur coionne chromatographique de gei de silice (CH2C]2 / MeOH). La thiourée est ainsi obtenue pure sous forme d'une huile visqueuse avec un rendement de 94 % et présente la formule suivante
Figure imgf000026_0001
CCM :
Eluant : CH2CI2 - MeOH 9 / 1 ; Révélateur : Acide phosphomolybdique ; Rf = 0,7
R N H {300MHz : CPCIa) :
δ (ppm) : 7,49 - 7,60 (m, 10H, Ph) ; 6.78 (pic large, 2H, -NH-) ; 3,49 (m, 4H, -CH2NH-) ; 2;80 (m, 4H, -CH2-(S=O)-) ; 1 ,65-1 .85 (m, 8H, -CH2- CH2CH2CH2-)
RMN 13C (75MHz : CDC ) :
δ (ppm) : 143,47 ; 131 ,13 ; 129,31 ; 123,87 ; 56,37 ; 43,47 ; 27,97 ; 19,82 SPECTRE UV
Amax= 243 nm
EXEMPLE 8.- Synthèse de l'isothocyanate 5- méthylsulfinytpentyl isothiocianate
On a reproduit ie protocole des exemples 1 à 4 à l'exception du fait que le 4-chlorobutyronitrile de l'exemple 1 a été remplacé par du 4- chloropentanenitrile pour obtenir le composé 5-méthysulfiny!pentyl isothiocyanate représenté par la formule suivante
Figure imgf000027_0001
Cet isothiocyanate est synthétisé selon le même procédé que le sulforaphane, par réaction de l'aminé correspondante (5- (méthylsulfinyl)pentanamine) en présence de disulfure de carbone et de dicarbonate de di-tert-butyle. L'aminé est obtenue en suivant les 3 premières étapes de synthèse du sulforaphane décrites dans ce brevet, en remplaçant simplement le nitrile par son homologue.
La 5-(méthylsuifinyl)pentanamine réagit, dans l'éthanol, en présence de 1 équivalent de triéthylamine et de 10 équivalents de disulfure de carbone. Après réaction, le mélange est refroidi à 0°C avant d'y ajouter 0.99 équivalents de dicarbonate de di-tert-butyle et 3 mol % de DMAP en solution dans l'éthanol. Après retour à température ambiante et 2 h de réaction supplémentaires, le milieu réactionnel peut être traité : élimination du solvant, lavage par une solution d'acide chlorhydrique, décantation et élimination du solvant. L'isothiocyanate est obtenu sous forme d'un liquide jaune avec un rendement de 88 % pour cette étape.
Le rendement global de la réaction, synthèse de l'aminé comprise, est de 86 %.
CCM :
Eluant : EtOAc - MeOH 90 / 10 ; Révélateur : Acide phosphomolybdique ; Rf = 0,3
RMN 1H f 300MHz : CDCbl :
δ (ppm) : 3,51 (t, 2H, J = 6,4Hz, -CH2CN) ; 2,661 (m, 2H, -CH2(S=0)-) ; 2,53 (s, 3H, CH3-(S=0)-) ; 1 ,51 -1.61 (m, 4H, -CH2CH2CH2-) ; 1.67-1 ,83 (m, 2H, -CH2CH2CH2-)
RMN 13C (75MHz ; CDC ) :
δ (ppm) : 54,03 ; 44,57 ; 38,52 ; 29,40 ; 25,66 ; 21 ,77
Indice de réfraction ; nD 20 = 1 ,5518
SPECTRE UV Amax= 245 nm
EXEMPLE 9.- Synthèse de la 1,3-bis-(4- (méthylsulfinyDbutvD-thiourée
4,43 g de sulforaphane obtenu à l'exemple 4 (1 équivalent), sont dissous dans 10 ml de dichlorométhane et placés dans une ampoule à brome isobare surmontant un réacteur dans lequel sont placés 4,79 g de 4-methylsulfinylbutylamine (1 ,1 équivalent), ainsi que 40 ml de dichlorométhane.
Le mélange est porté à reflux et maintenu ainsi, sous agitation, durant 1 heure. Le solvant est alors éliminé à l'évaporateur rotatif, puis le brut est repris dans le dichlorométhane additionné d'hexane afin d'obtenir la précipitation de la thiourée. Le solide ainsi obtenu est broyé, puis lavé successivement à l'éther diéthylique et à l'hexane avant d'être séché. 7,6 g d'une poudre blanche sont finalement obtenus, soit un rendement de 97 %.
CCM : Eluant : CH2CI2 - MeOH 8 / 2 ;
Révélateur : acide phosphomolybdique ou ninhydrine ;
Rf = 0,45.
RMN H (300MHz : CDCIa) :
δ (ppm) : 6,91 (s large, 2H, -NH-) ; 3,54 (m, 4H, -Chfe-NH-) ; 2,74 (t, J = 7,2 Hz, 4H, -S(0)-CH2-) ; 2,57 (s, 6H, CH3-S(0)-) ; 1 ,70 - 1 ,87 (m, 8H, -CH2- CH2-).
RMN 13C (75MHz ; CDCU) :
δ (ppm) : 182,51 ; 53,60 ; 43,32 ; 38,49 ; 28,09 ; 19.98.
Spectre UV :
Âmax= 239 nm
Point de fusion : 89°C
EXEMPLE 10.- Synthèse de la ΛΗ4- (méthylsulfinyl)butyl)pipéridine-1-carbothioamide La N-{4-(méthylsulfinyi)butyl)pipéridine-1-carboihioamide a été synthétisée en faisant chauffer au reflux pendant 1 heure dans du dichlorométhane 1 .1 équivalents de pipéridine en présence de 1 équivalent de sulforaphane obtenu à l'exemple 4. En fin de réaction, le solvant est évaporé. La thiourée a ensuite été cristallisée sous la forme d'un solide jaunâtre et l'excès d'amine est éliminé dans les eaux de lavage du solide. Le rendement est de 90 % pour l'étape finale de couplage de l'aminé sur le sulforaphane.
RMN H (300MHz ; CDCh) :
δ (ppm) : 6,16 (pic large, H, -NH-) ; 3,75 (t, J = 5,3 Hz, 4H, -CH2-N-CH2- pipéridine) ; 3,70 (m, 2H, -CH2-NH-C(S)-) ; 2,73 (t, J = 7.4 Hz, 2H, -CHj>- S(O)-) ; 2,54 (s, 3H, CH3-S(0)-) ; 1 ,75 - 1 ,88 (m, 4H, -CH2-CH2-) ; 1 ,67 - 1 ,51 {m, 6H, -CH2-CH2-CH2- pipéridine).
RMN 3C (75MHz : CDCh) :
δ (ppm) : 180,94 ; 53,36 ; 48,74 ; 44,94 ; 38,55 ; 28,00 ; 25,39 ; 24,20 ; 19,73.
Spectre UV :
Âmax= 218 et 242 nm
Point de fusion : 92°C.
EXEMPLE 11.- Synthèse de la 4-méthyl-A/-(4-
(méthylsulfinyl)butyl)pipérazine-1-carbothioamide
La 4-méthyl-/V-(4-(méthylsulfinyl)butyl)pipérazine-1 - carbothioamide a été synthétisée en faisant chauffer au reflux pendant 1 heure dans du dichlorométhane 1.1 équivalents de pipérazine en présence de 1 équivalent de sulforaphane obtenu à l'exemple 4. En fin de réaction, le solvant est évaporé. La thiourée a ensuite été récupérée sous la forme d'une huile visqueuse sur colonne chromatographique de gel de silice et le rendement est 97 % pour l'étape finale de couplage de l'aminé sur le sulforaphane.
La 4-méthyl-/V-(4-(méthylsuifinyl)butyl)pipérazine-1- carbothioamide présente la formule suivante :
Figure imgf000030_0001
RMN 1H (300MHz ; CDCIa) :
δ (ppm) : 6,24 (pic large, 1 H, -NH-) ; 3,84 (t, J - 4,9 Hz, 4H, -CH2-N-CH2- cycle) ; 3,74 (m, 2H, -CHjrNH-C(S)-) ; 2,75 (t, J = 7.0 Hz, 2H, -Ch_2-S(0)-) ; 2,57 (s, 3H, CH3-S{0)-) ; 2.43 (t, J = 5,1 Hz, 4H, -CHjrN(Me)-CH2- cycle) ; 2,30 (s, 3H, CH3-N cycle) ; 1 ,93 - 1 ,83 (m, 4H, -CH2-CH2-).
RMN 13C (75MHz ; CDCh) :
δ (ppm) : 181 ,91 ; 54,45 ; 52,99 ; 47,30 ; 45,79 ; 45,03 ; 38,61 ; 27,67 ; 19,79.
Spectre UV :
Âmax= 217 et 242 nm
Une cristallisation/recristallisation dans l'acétate d'éthyle de la 4-méthyl-/V- (4-(méthylsulfinyl)butyl)pipérazine~1 -carbothioamide est avantageus et permet d'otenir le composé sous fome solide dans lequel le point de fusion es de 72°C.
EXEMPLE 12.- Synthèse de la ΛΜ4- (méthylsulfinyl)butyl)morpholine-4-carbothioamide
La /V-(4-(méthylsulfinyi)butyl)morpholine-4-carbothioamide a été synthétisée en faisant chauffer au reflux pendant 1 heure dans du dichlorométhane 1.1 équivalents de morpholine en présence de 1 équivalent de sulforaphane obtenu à l'exemple 4. En fin de réaction, le solvant est évaporé. La thiourée a ensuite été cristallisée sous la forme d'un solide blanc et l'excès d'amine est éliminé dans les eaux de lavage du solide. Le rendement est de 95 % pour l'étape finale de couplage de l'aminé sur le sulforaphane.
RMN 1H (300MHz ; CPCI3Î : ό (ppm) : 6,46 (pic large, 1 H, -NH-) ; 3,83 - 3,69 (m, 10H, -CH2-N-CH2- cycle + -CH2-O-CH2- cycle + -Chfe-NH-) ; 2,76 (t, J = 7.0 Hz, 2H, -CH2-
S(0)-) ; 2,57 (s, 3H, CH3-S(0)-) ; 1 ,96 - 1 ,81 (m, 4H, -CH2-CH2-).
RMN 3C (75MHz ; CDC ) :
δ (ppm) : 182,43 ; 66,22 ; 52,84 ; 47,55 ; 44,97 ; 38,61 ; 27,49 ; 19,76.
Spectre UV :
Amax= 218 et 242 nm
Point de fusion 101 °C
EXEMPLE 13.- Synthèse de la 1 -f1-benzylpipéridin-4-yl) - 3-f4-(méthyleulfinyl)butylÎthiourée
La 1-(1-benzylpiperidin-4-yi) -3-(4-(méthyisulfinyl)butyl) thiourée a été synthétisée en faisant chauffer au reflux pendant 1 heure dans du dichlorométhane 1.1 équivalents de benzylpipéridine en présence de 1 équivalent de sulforaphane obtenu à l'exemple 4. En fin de réaction, le solvant est évaporé. La thiourée a ensuite été récupérée sous la forme d'une très visqueuse qui se solidifie au réfrigérateur sur colonne chromatographique de gel de stiice et !e rendement est 93 % pour l'étape finale de couplage de l'aminé sur le sulforaphane.
RMN H (300MHz ; CDCM :
δ (ppm) : 6,65 (pic large, 1 H, -NH-) ; 6,34 (pic large, 1 H, -NH-) ; 4,06 (pic large, 1 H, -NH-CH-) ; 3,56 (massif large, 2H, -CH2-NH-) ; 3,48 (s, 2H, -
CHjrph) ; 2,71 - 2,82 (m, 4H, -CH2-S(0)- + cycle pipéridine) ; 2,58 (s, 3H,
CH3-S(0)-) ; 2,18 - 1 ,42 (massif de 4 multiplets, 10H, -CH2-CH2- + Cycle pipéridine).
RMN 13C (75MHz ; CDCh) :
δ (ppm) : 181 ,33 ; 138,16 ; 129,07 ; 128, 15 ; 126,97 ; 63,00 ; 53,48 ; 52,1 1
; 51 ,04 ; 43,41 ; 38,55 ; 32,04 ; 28,00 ; 20,13.
Spectre UV :
Amax= 243 nm
Point de fusion ; 120°C EXEMPLE 14.- Synthèse du produit de couplage du sulforaphane avec l'éthanoi.
Le sulforaphane obtenu à l'exemple 4 est solubilisé dans de l'éthanoi absolu. Après dégazage et mise sous azote, le mélange est porté à reflux jusqu'à conversion totale. L'éthanoi est finalement éliminé à l'évaporateur rotatif. Un liquide jaune visqueux est obtenu, il est purifié sur colonne chromatographique pour fournir un solide beige avec un rendement de 84 %.
RMN H (300MHz ; CDC ) :
Comme pour le sulforamate, on détecte la présence d'un tautomère minoritaire (66 % / 33%).
O-éthyl 4-(méthylsulfinyl)butylcarbamothioate
δ (ppm) : 6,65 (pic large, 1 H, -NH-) ; 4,45 (q, J = 7.1 Hz, 2H, -O-CH2-CH3) ; 3,60 (q, J = 6,6 Hz, 2H, CHrNH-C(S)-) ; 2,75 (m, 2H, -CH2-S(0)-) ; 2,57 (s, 3H, -CH3-S(0)-) ; 1 ,86 - 1 ,79 (m, 4H, -CH2-CH2-) ; 1 ,29 (t, J = 7,1 Hz, 3H,
Figure imgf000032_0001
Tautomère minoritaire :
ô (ppm) : 7,10 (pic large, 1 H, -NH-) ; 4,53 (q, J = 7.1 Hz, 2H, -0-CH2-CH3) ; 3,31 (q, J = 6,5 Hz, 2H, ChU-NH-CfS)-) ; 2,72 (m, 2H, -CHrS(O)-) ; 2,57 (s, 3H, -CH3-S(0)-) ; 1 ,80 - 1 ,70 (m, 4H, -CH2-CH2-) ; 1 ,35 (t, J = 7,1 Hz, 3H,
Figure imgf000032_0002
δ (ppm) : 190,57 ; 66,22 ; 53,66 ; 44,15 ; 38,55 ; 28,22 ; 19,82 ; 14,20
Spectre UV :
Àmax= 242 nm
Point de fusion : 58°C EXEMPLE 15.- Oxydation du sulforaphane.
1 ,77 g de sulforaphane (1 équivalent) obtenu à l'exemple 4, ainsi que 15 ml de dichlorométhane sont introduits dans le réacteur, puis le mélange est dégazé et placé sous azote.
1 ,6 équivalents d'acide méta-chioroperbenzoïque solubilisés dans 25 ml de dichlorométhane sont placés dans une ampoule à brome isobare et coulés goutte à goutte (en 20 min), à température ambiante, dans le réacteur. L'addition provoque une exothermie pour produire le sulforaphane oxydé, à savoir le 1-isothiocyanato-4-(méthylsulfonyl)butane, ou le 4-méthy!sulfonylbutylisothiocyanato.
L'agitation est maintenue durant 2h, à température ambiante. Un précipité blanc se forme.
Passé ce délai, le réacteur est refroidi à -20oC et maintenu 1 h à cette température avant d'effectuer une filtration.
Le filtrat et le solide sont analysés par RMN. Le solide contient les dérivés du MCPBA, tandis que le filtrat contient le produit oxydé, ainsi que quelques traces de résidus aromatiques et de sulforaphane résiduel.
Le produit est lavé par un minimum d'une solution saturée en
NaHC03 afin d'éliminer l'acide benzoïque, puis chromatographié sur gel de silice, éluant CH2CI2 100 % puis AcOEt 100 %.
Après évaporation des solvants, 1 ,27g d'un liquide jaunâtre qui se solidifie sont obtenus avec un rendement de 66 %.
CCM : Eluant : AcOEt 100 % ;
Révélateur : acide phosphomoiybdique ;
Rf = 0,5.
RMN H (300MHz ; CDC ) :
δ (ppm) : 3.61 (t, 2H, -CH2-NCS) ; 3,07 (t, 2H, -S(O)2-CH2) ; 2,94 (s, 3H, CH3-S(O)2-) ; 2,07 - 1 ,85 (m, 4H, -CH2-CH2-).
RMN 13C (75MHz ; CDCh) : δ (ppm) : 53,63 ; 44,44 ; 40,74 ; 28,55 ; 19.79.
Spectre UV :
Amax= 245 nm
Point de fusion: 58°C
EXEMPLE 16- synthèse de la thiourée N-(4-
(méthylsulfonyl)butyl)morpholine-4-carbothioamide à partir du sulforaphane oxydé obtenu à l'exemple 15
Le 1-isothiocyanato-4-(méthylsulfonyl)butane est placé dans un réacteur en présence de dichlorométhane et de 1 ,2 équivalents de morpholine, puis le mélange est porté à reflux et maintenu à cette température durant 1 h. Après élimination du solvant, le brut réactionne! est purifié par cristaliisation dans l'acétate d'éthyle. La thiourée est ainsi obtenue pure sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 92 % et présente la formule suivante
Figure imgf000034_0001
CCM :
Eluant : EtOAc ; Révélateur : Acide phosphomolybdique ; Rf = 0,3
RMN H (300MHz ; DMSO) :
δ (ppm) : 7,73 (pic large, H , -NH-) ; 3,73 (m, 4H, -CH2-O-CH2-) ; 3,57 (m, 4H, CH2-N-CH2-) ; 3,53 (m, 2H, -CH2-NH-C(=S)-) ; 3,12 (m, 2H, -CH2- (S02)-) ; 2,94 (s, 3H, CH3-(S02) ; 1 ,66 (m, 4H, -CH2CH2CH2CH2-)
RMN 3C (75MHz : DMSO) :
δ (ppm) : 181 ,70 ; 65,58 ; 53,14 ; 47,45 ; 44, 45 ; 2è,24 ; 19,28
Point de fusion : 126°C
Spectre UV
Amax = 221 nm et 242 nm EXEMPLE 17.- Synthèse d'une thiourée synthétique, la 1 ,3-bis(5-oxohexyl)thiourée
De la 6-isothiocyanatohexan-2-one est placée dans un réacteur en présence d'eau, puis ie mélange est porté au reflux et maintenu à cette température durant 24 h. Après élimination du solvant, ie mélange brut réactionne! est purifié sur colonne chromatographique de gel de silice (CH2CI2 / MeOH). La thiourée est ainsi obtenue pure sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 72 % et présente la formule suivante
Figure imgf000035_0001
H
CCM :
Eluant : CH2CI2 - MeOH 40 / 1 ; Révélateur : Acide phosphomolybdique ; Rf =0,3
RMN 1H (300MHz ; CDCI-Q :
δ (ppm) : 6,10 (pic large, 2H, -NH-) ; 3,44 (pic large, 4H, -CH2NH-) ; 2,50 (m, 4H, CH2-(C=O)-) ; 2,15 (s, 6H, CH3-(C=0)-) ; 1 ,61 (m, 8H, -CH2-CH2-) RMN 3C (75MHz ; CDC i :
δ (ppm) : 209,00 ; 181 ,55 ; 43,86 ; 42,80 , 30,00 ; 28,21 ; 20,34
Point de fusion : 53°C
SPECTRE UV
Amax= 242 nm
EXEMPLE 18.- Synthèse d'une thiourée synthétique, la 1-
(4-fméthvisulfinyl)butyl)-3-(5-oxohexyl)thiourée
De ia 6-isothiocyanatohexan-2-one est placée dans un réacteur en présence de dichlorométhane et de 2 équivalents de 4- méthylsulfinyibutanamine, l'aminé précurseur du sulforaphane obtenu à l'exemple 3, puis le mélange est porté à reflux et maintenu à cette température durant 3h. Après élimination du solvant, ie brut réactionnel est purifié sur colonne chromatographique de gel de silice (CH2CI2 / eOH). La thiourée est ainsi obtenue pure sous forme d'une huile jaune pâle et visqueuse avec un rendement de 74 %.
Figure imgf000036_0001
CCM :
Eluant : CH2C!2 - MeOH 9 / 1 ; Révélateur : Acide phosphomolybdique ; Rf = 0,5
RMN 1H (300MHz : CDC ) :
δ (ppm) : 6,67 (pic large, 2H, -NH-) ; 3,55 (2H, -ChU-NH-) ; 3,44 (2H, -CH2- NH-) ; 2,75 (t, 2H, J = 7,2Hz, -01^(3=0)-) ; 2,59 (s, 3H, -CH3(S=0)-) ; 2,48 (t, 2H, J = 6,6Hz, -CH2(C=O)-) ; 2,48 {s, 3H, -CH3(C=O)-) ; 1 ,75 et 1 ,57 (m, 8H, -CH2-CH2-)
RMN 3C (75MHz ; CDCIa) :
δ (ppm) : 209,02 ; 182,12 ; 53,51 ; 43,87 ; 43,44 ; 42,87 ; 38,55 ; 30,01 ; 28,34 ; 28,00 ; 20,55 ; 20,07
SPECTRE UV
Amax = 242 nm
EXEMPLE 19.- Synthèse d'une thiourée synthétique par couplage entre la 6-isothiocyanatohexan-2-one et la pipéridine.
De ia 6-isothiocyanatohexan-2-one est placée dans un réacteur en présence de dichlorométhane et de 1 ,2 équivalents de pipéridine, puis le mélange est porté à reflux et maintenu à cette température durant 1 h. Après élimination du solvant, le brut réactionnel est purifié sur colonne chromatographique de gel de silice (CH2CI2 / MeOH). La thiourée est ainsi obtenue pure sous forme d'une huile visqueuse avec un rendement de 93 % et présente la formule suivante :
Figure imgf000037_0001
CCM :
Eluant : CH2CI2 - MeOH 40 / 1 ; Révélateur : Acide phosphomoiybdique ; Rf = 0,5
RMN 1H (300MHz : CDCIa) :
δ (ppm) : 5,88 (pic large, 1 H, -NH-) ; 3,80 (m, 4H, N-Chb-) ; 3,63 (m, 2H, CH2NH-) ; 2,51 (m, 2H, -CH2(C=0)-) ; 2,15 (s, 3H, CH3-(C=0)-) ; 1 ,62 (m, 10H, -CH2CH2CH2- et 3 Cû cycle)
RMN 13C (75MHz ; CDC ) :
δ (ppm) : 209,43 ; 181 ,09 ; 48,68 ; 45,39 ; 42,84 ; 30,04 ; 28,40 ; 25,39 ;
24,29 ; 20,05
SPECTRE UV
Amax= 216 nm, 248 nm
EXEMPLE 20.- Synthèse de méthyl-N-(5- oxohexyQcarbamodithioate
2 équivalents de méthanethiolate de sodium sont solubilisés dans le DMF. Le mélange est refroidi à 0°C et 2 équivalents d'HCI 37 % sont ajoutés. Le mélange est maintenu 1 h à cette température, puis 1 équivalent de 6-isothiocyanatohexan-2-one est ajouté. Le milieu est maintenu à cette température 3 h durant, puis quelques heures à l'ambiante. Après extraction au dichlorométhane et lavage à l'acide, les phases organiques sont rassemblées, séchées et le solvant évaporé. Le produit obtenu est alors purifié sur colonne chromatographique de gel de silice (CH2Cl2). Le produit pur est obtenu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 45 % et présente la formule suivante
Figure imgf000038_0001
CCM :
Eluant : CH2Ci2 - MeOH 99/1 ; Révélateur : Acide phosphomoiybdique ; Rf = 0,4
RMN 1H (300MHz ; CDC ) :
δ (ppm) : 7,32 (pic large, 1 H, -NH-) ; 3,71 (m, 2H, -CH2NH-) ; 2,63 (s, 3H, - S-CH3) ; 2,51 (m, 2H, -CH2-(C=0)) ; 2.15 (s, 3H, CH3-(C=0)-) ; 1 ,65 (m, 4H, -CH2CH2CH2CH2-)
Tautomère (minoritaire) :
δ (ppm) : 7, 75 (pic large, 1H, -NH-) ; 3,43 (m, 2H, ~CH2NH-) ; 2, 67 (s, 3H, - S-CH3) ; 2, 51 (m, 2H, -CHr(C=0)) ; 2. 15 (s, 3H, CH (C^O)-) ; 1, 65 (m,
Figure imgf000038_0002
RMN 3C (75MHz ; CDCl- :
δ (ppm) : 208,94 ; 198,96 ; 46,70 ; 42,78 ; 30,01 ; 27,51 ; 20,37 ; 18,06
Point de fusion : 52°C
Spectre UV :
Amax= 222 nm ; 253 nm ; 270 nm
EXEMPLE 21.- Synthèse de 4- méthylthiobutylisothiovanate
On a reproduit les exemples 1 et 2 et ensuite, on a direcement réalisé l'exemple 4. Ceci signifie que cet isothiocyanate est synthétisé selon le même procédé que le sulforaphane, par réaction de l'aminé correspondante (4-méthylthiobutanamine) en présence de disulfure de carbone et de dicarbonate de di-tert-butyle.
L'amine est obtenue en suivant les premières étapes de synthèse du sulforaphane décrites dans ce brevet, exception faite de l'étape d'oxydation. La 4-méthylthiobutanamine réagit, dans l'éthanol, en présence de 1 équivalent de triéthylamine et de 10 équivalents de disulfure de carbone. Après réaction, le mélange est refroidi à 0°C avant d'y ajouter 0.99 équivalents de dicarbonate de di-tert-butyle et 3 mol % de DMAP en solution dans l'éthanol. Après retour à température ambiante et 2 h de réaction supplémentaires, le milieu réactionnel peut être traité : élimination du soivant, lavage par une solution d'acide chlorhydrique, décantation et élimination du solvant. Une purification complémentaire sur colonne chromatographique de gel de silice peut éventuellement être réalisée. L'isothiocyanate est obtenu sous forme d'un liquide jaune avec un rendement de 92 % pour cette étape et présente la formule suivante :
Figure imgf000039_0001
Le rendement global de la réaction, synthèse de l'aminé comprise, est de 92 %.
CCM :
Eiuant : Hexane - CH2CI2 2 / 1 ; Révélateur : Acide phosphomolybdique ; f =0,3
RMN H (300MHz ; CPC ) :
δ (ppm) : 3,55 (t, 2H, J = 6,4Hz, -CH2NCS) ; 2,53 (t, 2H, J = 6,8Hz, - CH2SCH3) ; 2, 10 (s, 3H, -CH2SCH3) ; 1 ,67-1 ,87 (m, 4H, -CH2CH2-)
RMN 3C (75MHz ; CDCI3> :
δ (ppm) : 44,69 ; 33,26 ; 28, 10 ; 28,8 ; 15,4
indice de réfraction : nD 20 = 1 ,5278
SPECTRE UV
Âmax= 243 nm
EXEMPLE 22.- Synthèse de la thiourée dérivée de l'isothiocyanate selon l'exemple 21, la 1 ,3-bis(4- (méthy[thio)butylÎthiourée Le 4-méthylthiobutylisothiocyanate obtenu à l'exemple 22 est placé dans un réacteur en présence de dichforométhane et de 1 ,2 équivalents de 4-méthylthiobutanamine, puis le mélange est porté à reflux et maintenu à cette température durant 2h. Après élimination du solvant, le brut réactionnel est purifié sur colonne chromatographique de gel de silice (CH2CI2 / MeOH). La thiourée est ainsi obtenue pure sous forme solide avec un rendement de 89 % et présente la formule suivante
Figure imgf000040_0001
CCM :
Eluant : CH2CI2 - MeOH 99 / ; Révélateur : Acide phosphomolybdique ; Rf = 0,2
R N 1H (300MHz ; CDCU) :
δ (ppm) : 5,86 (pic large, 2H, -NH-) ; 3,44 (m, 4H, CH2-NH-) ; 2,54 (t, 4H, J = 6,8Hz ; -CH2-S-) ; 2,09 (s, 6H, CH3-S-) ; 1 ,70 (m, 8H, -CH2CH2CH2CH2-) RMN 13C (75MHz ; CDC ) :
5 (ppm) : 181 ,15 ; 43,48 ; 33,23 ; 27,36 ; 25,57 ; 15,04
Point de fusion : 46°C
SPECTRE UV
Amax= 243 nm
EXEMPLE 23.- Synthèse de sulforamate (4- méthylsulfinyl-l-(S-méthyldithiocarbamylÎ-butane)
5 équivalents de méthanethiolate de sodium sont solubilisés dans le DMF. Le mélange est refroidi à 0°C et 5 équivalents d'HCI 37 % sont ajoutés. Le mélange est maintenu 1 h à cette température, puis 1 équivalent de sulforaphane obtenu selon l'exemple 4 est ajouté. Le milieu est maintenu sous agitation, puis on laisse remonter la température à la température ambiante. En fin de réaction, après extraction au dichlorométhane et lavage à l'acide, les phases organiques sont rassemblées, séchées et le solvant évaporé. Le produit obtenu est alors crisatllisé dans l'acétate d'éthyle. Le produit pur est obtenu sous forme d'un solide blanchâtre et présente la formule suivante
Figure imgf000041_0001
H
CCM :
Eluant : EtOAc / MeOH 40/2 ; Révélateur : Acide phosphomolybdique ; Rf = 0,3
R N H (300MHz ; CDCh) :
Sulforamate :
δ (ppm) : 8,26 (s large, 1 H, -CH2-NH-C(S)-) ; 3,77 (m, 2H, -CH2-NH-) ; 2,75 (m, 2H, -S(0)-CH2-) ; 2,59 (s, 6H, CH3-S(0)- et -S-CH3) ; 1 ,85 (m, 4H, -CH2-CH2-).
Tautomère (minoritaire) :
8,40 (s large, 1 H, -SH) ; 3,48 (m, 2H, -CH2-NH-) ; 2,76 (m, 2H, -S(0)-CH2-) ; 2,64 (s, 6H, CH3-S(0)- et -S-CH3) ; 2,59 1 ,85 (m, 4H, -CH2-CH2-).
RMN 3C (75MHz : CDCh) :
Sulforamate :
δ (ppm) : 199,03 ; 53,36 ; 46,26 ; 38,49 ; 27,13 ; 20,16 ; 18,00.
Point de fusion : 96°C
Spectre UV :
Amax= 250 et 272 nm
EXEMPLE 24.- Efficacité de dépigmentation des composés synthétisés.
Différentes molécules synthétisées ont été testées afin de déterminer leur pouvoir dépigmentant. Il s'agissait d'évaluer l'effet de chacune d'eiies sur la production de mélanine par des mélanocytes maintenus en culture.
Pour ces tests, 2 lignées de mélanocytes ont été mises en culture, d'une part des mélanocytes Humains de type SKMel et d'autre part une lignée murine de type B16F10. Ici, nous ne présentons que les résultats obtenus sur la lignée humaine.
La teneur en mélanine a été déterminée par spectrophotométrie, après 3 jours d'incubation en présence de la molécule à tester et lyse cellulaire.
L'acide kojique, un agent dépigmentant bien connu est utilisé comme référence pour ia hiérarchisation des résultats. Les résultats sont présentés au tableau 2 qui montre d'une part le pourcentage de pigmentation résiduelle qui est calculé comme le rapport de la quantité de mélanine produite en présence de l'actif sur la quantité de mélanine produite dans une culture témoin (cellules seules) et d'autre part, l'activité relative de l'actif considéré par rapport à celle de l'acide kojique à même concentration.
Pour chaque mesure, les analyses ont été répétées. La valeur indiquée correspond à la moyenne calculée. Lorsque l'on répète les expériences, le coefficient de variation moyen du pourcentage de pigmentation résiduelle est de l'ordre de 3 % (compris entre 1.5 % et 6 % / pour 3 essais).
Le tableau 2 présente les résultats obtenus sur la (ignée humaine SKMel pour un ensemble de molécules types permettant de couvrir l'ensemble des familles et des modifications chimiques proposées dans le brevet à partir de la molécule de base (sulforaphane, autres isothiocyanates dérivés, formes oxydées, thiourées symétriques, autres thiourées, dérivés issus d'addition de nucléophiies sur ia fonction isothiocyanate du sulforaphane, ...). Cette liste n'est ni exhaustive, ni limitative et ie même type de résultats a été obtenu pour les autres molécules. Par ailleurs, les aminés de base, constitutives des thiourées, ont aussi été évaluées, ce qui permet de démontrer que nos structures apportent bien une valeur ajoutée, en terme de pouvoir dépigmentant, par rapport aux aminés simples qui les constituent.
Pour l'ensemble des molécules, nous en avons aussi évalué la cytotoxicité par le biais du test MTT. Il ressort notamment de ce test que les thiourées présentées ici sont atoxiques (IC50 > 100 μΜ). Elles pourraient donc être utilisées à des concentrations largement supérieures aux 5 μΜ pris ici comme référence sans risque pour la viabilité cellulaire. A titre d'exemple, lorsque l'on augmente la concentration en acide kojique de 5 à 100 μΜ, le pourcentage de pigmentation résiduel passe de 97 à 73 %. La même expérience conduite sur la 1 ,3-bis-(4-(méthanesulfinyl)butyi)- thiourée, provoque un variation de la pigmentation résiduelle qui passe de 20 à 14 %. Cependant, la molécule est, ici, déjà très efficace dès la concentration la plus faible.
ableau 2.-
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0001
Ιί est bien entendu que la présente invention n'est en aucune façon limitée aux formes de réalisations décrites ci-dessus et que bien des modifications peuvent y être apportées sans sortir du cadre des revendications annexées.

Claims

REVENDICATIONS
1 . Procédé de synthèse d'un isothiocyanate de formule générale (I)
(I)
SCN R .j R ^ 2
dans laquelle Ri et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe alkyle, aryle ou alkyiaryie, R4 représente un groupement carbonyle, suifinyle, sulfonyle, sulfure et de ses dérivés comprenant une étape de réaction d'une aminé présentant la formule générale (11) - R ^ .2 ^ dans laquelle dans laquelle Ri et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe alkyle, aryle ou alkyiaryie, R4 représente un groupement carbonyle, suifinyle, sulfonyle, ou sulfure en présence de sulfure de carbone et de dicarbonate de di-tert-butyle avec formation de l'isothiocyanate susdit correspondant
2. Procédé selon la revendication 1 , dans lequel ledit groupement R4 représente un groupement suifinyle et dans lequel ladite aminé est une alkylsulfinyla!kylamine.
3. Procédé selon ia revendication 2, dans lequel ladite alkylsuifinylalkylamine est obtenue par oxydation de alkylthioaikylamine en solution dans un solvant à base de trifluoroéthanol.
4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel ladite aminé de formule générale (I) est de la 4- méthylsulfinylbutyiamine et ledit isothiocyanate formé correspondant est le sulforaphane.
5. Procédé selon fa revendication 1 , dans lequel R4 représente un groupe carbonyle et dans lequel ladite aminé comprend un groupe céto.
6. Procédé selon la revendication 5, dans lequel ladite amine comprenant un groupe céto est de la 4-méthylcétobutyiamine et le l'isothiocyanate correspondant formé est la 6-isothiocyanatohexan-2-one .
7. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, comprenant une réaction dudit isothiocyanate correspondant de formule générale (I) avec une amine primaire ou secondaire pour former une thiourée.
8. Procédé selon la revendication 7, dans lequel l'amine est une amine primaire présentant la formule générale HNR5R6 dans laquelle R5 représente un atome d'hydrogène et R6 un groupement méthylsulfinyibutyle.
9. Procédé selon la revendication 7, dans lequel l'amine est une amine primaire présentant la formule générale HNR5R6 dans laquelle R5 représente un atome d'hydrogène et R6 un groupement alkyle, alcényle, alkylearyle, aryle, alcynyle, linéaire, cyclique ou ramifié comportant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes.
10. Procédé selon la revendication 7, dans lequel l'amine est une amine secondaire présentant la formule générale HNR5R6 dans laquelle R5 et RQ représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupement alkyle, alcényle, alkylearyle, aryle, alcynyle, linéaire, cyclique ou ramifié comportant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes.
1 1 . Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, comprenant une réaction entre ledit isothiocyanate de formule générale (I) et un agent nucléophile, en particulier un alcool ou un thiol.
12. Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 4 et 6 à 1 1 , comprenant une oxydation du radical sulfinyle en radical sulfonyle, par l'addition d'un agent oxydant, en particulier d'un acide perbenzoïque ou d'un de ses dérivés halogénés.
13. Composé synthétique et isolé de formule générale (III) obtenu par le procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, R7- R - R4- R2 dans laquelle R4 est un groupement carbonyle, sulfinyle ou sulfonyle, sulfure, R7 représente un groupement amino, isothiocyanato, un groupement de type -NH-C{=S)-R' où R' est de type alcoolate (-DR"), thiolate (SR"), amino (-NR"R"') et Ri et R2 représentent tous deux, indépendamment l'un de l'autre un groupe alkyle, aryle ou alkyiaryle.
14. Utilisation d'un composé selon la revendication 13 ou obtenu par le procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, comme agent dépigmentant ou dans le traitement de i'hyperpigmentation.
15. Utilisation d'un composé selon la revendication 13 ou obtenu par le procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, comme inducteur des enzymes de phase 11, comme inhibiteur ou modérateur des enzymes de phase I dans un traitement anti-cancer, dans la protection de la peau contre les effets de la pollution.
16. Utilisation d'un composé selon la revendication 13 ou obtenu par le procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, dans le traitement de la canitie, dans la protection de la peau contre les radiations UV ou autres et effets de ceux-ci, par exemple dans des photothérapies, radiothérapies, expositions solaires, au niveau des érythèmes, dommages à l'ADN, réparation, signalisation et cancérisation de la peau dans le traitement de la lucite, dans le traitement de l'inflammation, en particulier, de ia dermatite atopique.
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