WO2011153814A1 - 吡咯取代的2-二氢吲哚酮衍生物、其制备方法及用途 - Google Patents

吡咯取代的2-二氢吲哚酮衍生物、其制备方法及用途 Download PDF

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王晶翼
范传文
张龙
许柏岩
严守升
郭宗儒
张明会
林栋�
张占涛
周豪杰
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齐鲁制药有限公司
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Definitions

  • the present invention relates to the field of medicinal chemistry, and relates to a pyrrole-substituted 2-indanone derivative, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate of the derivative, or a solvate of the salt.
  • the invention further relates to a process for the preparation of the pyrrole substituted 2-indanone derivative, a pharmaceutical composition and use. Background technique
  • Tumors are one of the major diseases that pose a serious threat to human life and quality of life. According to the World Health Organization (WHO), there are approximately 6.9 million patients who die every year from cancer worldwide. Due to changes in living environment and living habits, the incidence and mortality of tumors have gradually increased in recent years due to adverse environmental and some unfavorable factors.
  • WHO World Health Organization
  • Protein tyrosine kinase is a member of the oncoprotein and proto-oncoprotein family that play an important role in normal and abnormal proliferation processes, and is a selective alternative to different substrates.
  • An enzyme that phosphorylates tyrosine residues that catalyze the transfer of the Y-phosphate group of ATP to the tyrosine residues of many important proteins, phosphorylating the quinone hydroxy group.
  • Protein tyrosine kinases are classified into receptor tyros ine kinase (RTK), non-receptor tyrosine kinases, and IR and Janus kinases (Robinson DR, et al., Oncogene, 2000, 19).
  • RTK receptor-type tyrosine kinases
  • Ligand binding results in activation of a partially encoded receptor kinase activity in the recipient cell, phosphorylating key tyrosine in the target protein, resulting in a proliferative signal transcending the plasma membrane. guide.
  • EGF epidermal growth factor
  • cytokine receptors contain peptide chain sequences of tyrosine kinases, and overexpression or activation of different tyrosine kinase receptors is seen in many tumors.
  • EGFR overexpression is common in epithelial tumors, and platelets are common in gliomas.
  • Source growth factor receptor peptide chain sequences of tyrosine kinases
  • PDGFR insulin receptor
  • epidermal growth factor receptor family including EGFR, HER-2, HER-3, HER-4, etc. High expression of receptors is common in epithelial tumors; 2) insulin receptor family, including insulin receptors, insulin-like growth factor receptors
  • IGF-R insulin-related receptors
  • IRR insulin-related receptors
  • platelet-derived growth factor receptor family PDGFR
  • PDGFR platelet-derived growth factor receptor family
  • FGFR fibroblast growth factor receptor
  • FGFR fibroblast growth factor receptor
  • VEGFR vascular endothelial growth factor receptor
  • Tyrosine kinase receptors are not Overexpression of the same type of tumor causes abnormal activation of intracellular signals, leading to cell transformation and proliferation, promoting tumorigenesis, development, and inhibition of apoptosis. Therefore, targeting tyrosine kinase signaling pathway is a good anti- Tumor strategy.
  • VEGF Vascular endothelial growth factor
  • the VEGF family currently known mainly comprises six members: VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E and PDF.
  • VEGF-C is a new member of the VEGF family, which was isolated and purified from human prostate cancer cell line PC3 by FUu affinity chromatography by Joukov et al.
  • VEGF-C specifically activates FU4 on the lymphatic endothelium. Therefore, VEGF-C is also known as lymphocyte growth factor.
  • VEGF-C has a dual role in stimulating vascular and lymphangiogenesis. Its receptor VEGFR-2 is mainly distributed in vascular endothelial cells, and promotes vascular endothelial cell proliferation, migration and blood vessel growth by binding to VEGFR-2. The formation and development of tumors can be roughly divided into two stages, namely, the clonal proliferation stage of tumor cells and the subsequent stage of angiogenesis promoting tumor growth.
  • VEGF acts on its own vascular network endothelial cells to differentiate into new blood vessels. New blood vessels not only provide the basis for material exchange of tumor cells, but also secrete some cytokines to promote the proliferation of tumor cells. At the same time, due to the lack of integrity of the wall structure of new blood vessels, the connections between endothelial cells are loose, and the thickness of basement membrane is different. Broken or absent, tumor cells easily enter the vascular lumen and undergo blood invasion and metastasis. Thus VEGF is closely related to tumor growth and metastasis.
  • VEGF can be detected in most tissues of healthy humans, but the expression is very small, and it is highly expressed in many tumors, especially solid tumors, such as: liver cancer, brain tumor, breast cancer, lung cancer and kidney cancer tissue (Samoto K., et a l. Cancer Res, 1995, 55, 1189-1193; Ferrara N. . Curr Opin Biotech, 2000, 11, 617-624; Shi ladi tya S. , et al. Nature, 2005, 436: 568 -572).
  • VEGF is blocked due to the dependence of solid tumor growth and metastasis on neovascularization t Solid tumor formation is an ideal target site. Two viewpoints have promoted the study of tumor anti-angiogenesis.
  • VEGFR is a diffusible vascular endothelium-specific mitogen and angiogenic factor receptor that plays a key role in physiological and pathological angiogenesis and inhibits endothelial cell apoptosis.
  • the family has three members, namely VEGFR1, VEGFR2, and VEGFR3.
  • VEGF-induced angiogenesis is mediated by the binding of VEGF to VEGF receptor 2 (VEGFR-2) located on the surface of vascular endothelial cells, VEGF and VEGFR-2. Binding causes VEGFR-2 to form a dimer that induces tyrosine kinase-mediated phosphorylation and further activates the relevant downstream signal transduction pathway.
  • VEGFR-2 VEGF receptor 2
  • Platelet-derived growth factor is mainly expressed in fibroblasts, smooth muscle cells, and kidney, testis, and brain, and is closely related to tumorigenesis. In most glioblastomas, there is an autocrine loop of PDGF and its receptor formation, including autocrine stimulation of PDGF in tumors, overexpression or overactivation of PDGF receptors, or by stimulating tumor angiogenesis These processes all contribute to tumor growth.
  • multi-targeted ketone structure type compounds have been developed, such as the marketed Pfizer's multi-target tyrosine kinase inhibitor sunitinib, in the third phase of the Boehringer Ingelheim ( BIBF-1120 developed by Boehringer Ingelheim, and other SU series compounds (Abrams TJ. Mol Cancer Ther., 2003, 2: 1011-21) and the like.
  • Sunitini (Suni t inib), trade name Sutent, is a small molecule multi-target RTKI s developed by Pfizer, which inhibits various tyrosine kinase receptors. It can simultaneously inhibit VEGFR (-1, -2, -3), PDGFR- ⁇ , c-ki t, FLT-3 and other targets, and achieve specific anti-tumor effects by specifically blocking these signaling pathways, with more significant inhibition of blood vessels. Generation and anti-tumor activity. Since its approval by the US FDA in January 2006, the drug has been clinically effective. It has been approved for marketing in 61 countries including the United States, Europe, Japan and South Korea. It is used for the treatment of imatinib and the disease is still developing or Gastrointestinal stromal tumors and progressive renal cell carcinoma that cannot be tolerated by this drug.
  • WO2008067756, WO2008138184, WO2008138232, WO2007085188, WO2005058309 and WO2006002422 and the like disclose derivatives of the pyrrole-substituted indanone structure type, which have an activity of inhibiting tyrosine kinase.
  • small molecule tyrosine kinase inhibitors have opened a new window for the treatment and prevention of tumors, and their side effects are mild and well tolerated. Although more than 10 small molecule tyrosine kinase inhibitors have been contributing to clinical tumor therapy, there is still a need to find better in vivo activity and/or better than existing tyrosine kinase inhibitors. Additional compounds with improved pharmacological properties. Therefore, the development of new improved or more efficient tyrosine kinase inhibitors, a deeper understanding of the relationship between this class of drugs and known target proteins and its mechanism of anti-tumor effect is of great significance for the clinical treatment of tumors. Summary of the invention
  • the object of the present invention is to find new compounds which have high tyrosine kinase inhibition while having low toxicity.
  • the inventors have surprisingly found that the pyrrole-substituted 2-indanone derivatives of the formula I have surprisingly high tyrosine kinase inhibitory effects.
  • the present invention has been completed based on this finding.
  • One aspect of the invention relates to a pyrrole-substituted 2-indanone derivative of the formula I, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate of the derivative, or a solvate of the salt,
  • R 12 is independently selected from the group consisting of a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, a heterocycloalkyl group, wherein the cycloalkyl group, hetero
  • the cycloalkyl group may be substituted by one or more halogen, alkyl, hydroxy, amino, alkoxy; or Ru, R i2 may form a 4-8 membered heterocyclic ring together with the N atom, and the heterocyclic ring may be 0 to 2
  • the heteroatoms selected from N, S, 0 are separated at any position, and the heterocyclic ring may be substituted at any other position except for the S or 0 atom, and the substituent is selected from d- 4 alkyl, hydroxy substituted D- 4 alkyl, -(CH 2 ) m NR contextR 12 ;
  • m, n may each independently be an integer of
  • R 3 and R 4 are each independently selected from a hydrogen atom, a halogen, and a CH alkyl group
  • R 5 , R 6 , R 7 , R 8 are each independently selected from a hydrogen atom, a halogen, a d- 4 alkyl group, one or more halogen-substituted d- 4 alkyl groups, d- 4 alkoxy group, one or more Halogen-substituted alkoxy, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, hydroxy, _NR 9 R lfl , -S0R 9 , -S0 2 R 9 , -M 9 S0 2 R 10 , -S0 2 NR 9 R 10 , -C0R 9 , -NR 9 COR 10 -0C0R 9 , - CN, -N0 2 , wherein the aryl, heteroaryl, cycloalkyl functional group can be further alkyl at any position Substituted with halogen, halo or haloalkyl, alk
  • ⁇ And! ⁇ .
  • a hydrogen atom a d- 4 alkyl group, one or more 3 ⁇ 4-disubstituted d-4 alkyl groups, a cycloalkyl group, an aryl group or a heteroaryl group, wherein the cycloalkyl group, the aryl group Or a heteroaryl group may be substituted by one or more halogen, alkyl, hydroxy, amino, or haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy;
  • alkyl refers to a saturated straight or branched chain monovalent hydrocarbon radical having from 1 to 8 carbon atoms (ie, d- 8 alkyl), preferably from 1 to 6 carbon atoms (ie, d- 6) Alkyl), 1-4 carbon atoms (i.e., d- 4 alkyl) or 1-3 carbon atoms (i.e., d- 3 alkyl).
  • alkyl examples include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl, n-pentyl, neopentyl, n-hexyl, 2-methylpentyl, 2, 2-dimethylbutyl, 3, 3-dimercaptobutyl and the like.
  • alkenyl refers to monovalent ethylenically unsaturated hydrocarbon groups having 2 to 8 carbon atoms, preferably 2 to 6 carbon atoms, which may be straight or branched and have at least 1 carbon. Carbon double bond.
  • alkynyl refers to monovalent acetylenically unsaturated hydrocarbon groups having 2 to 8 carbon atoms, preferably 2 to 6 carbon atoms, which may be straight or branched and have at least 1 carbon. Carbon three bonds.
  • Specific alkynyl groups include, but are not limited to, an alkenyl group (-C ⁇ CH), a propyl group (-CH 2 C ⁇ CH), and the like.
  • halogen as used herein means fluoro, chloro, bromo or iodo. Preferred halogen groups are fluorine, chlorine or bromine.
  • alkoxy refers to the group -0R a , wherein R a is alkyl as defined herein.
  • alkoxy include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, tert-butoxy, n-pentyloxy, n-hexyloxy, 1, 2-dimethylbutoxy group and the like.
  • haloalkyl refers to an alkyl group, as defined herein, which is mono- or polysubstituted, as defined herein.
  • alkyl groups include but are not limited In-CF 3 , -CHF 2 , -CH 2 CC1 3 and the like.
  • deuterated alkoxy refers to an alkoxy group, as defined herein, which is mono- or polysubstituted, as defined herein.
  • haloalkyl include, but are not limited to, -0CF 3 , - 0CHF 2 , -0CH 2 CC1 3 and the like.
  • cycloalkyl refers to having from 3 to 12 carbon atoms, preferably from 3 to 8 carbon atoms, more preferably from 5 to 6 carbon atoms, and having a single ring or multiple fused rings or bridged ring systems.
  • a cyclic hydrocarbon group may include: monocyclic structures such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclooctyl, 1-methylcyclopropyl, 2-indenylcyclopentyl, 2- Methylcyclooctyl and the like; and polycyclic structures such as adamantyl.
  • heterocycloalkyl refers to a cycloalkyl group, as defined, wherein one or more carbon atoms are independently replaced with a hetero atom selected from N, 0 and S.
  • heterocyclic fluorenyl groups include, but are not limited to, tetrahydropyrrolyl, piperazinyl, piperidinyl and morpholinyl and the like.
  • aryl refers to an aromatic carbocyclic group of 5 to 14 carbon atoms having one single ring or a plurality of fused rings.
  • the aryl group preferably has 5-10, 5-8 or 5-6 or 6 carbon atoms.
  • Examples of “aryl” include, but are not limited to, phenyl, naphthyl and anthracenyl and the like.
  • heteroaryl refers to a heteroaromatic ring group having 5 to 14 members, including a monocyclic heteroaromatic ring and a polycyclic aromatic ring, wherein the monocyclic aromatic ring is bonded to one or more Other aromatic rings are fused.
  • Heteroaryl groups have one or more ring heteroatoms selected independently from N, 0 and S. Also included within the scope of the term “heteroaryl” as used herein are those wherein the aromatic ring is fused to one or more non-aromatic rings (carbocyclic or heterocyclic) wherein the linking group or point is in the aromatic group. On the ring.
  • heteroaryl examples include, but are not limited to, pyridinyl, pyrimidinyl, imidazolyl, pyrrolyl, pyrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, furyl, benzimidazolyl, benzothienyl, benzofuranyl , mercapto, benzothiazolyl, benzoxazolyl, quinolyl and the like.
  • the above pharmaceutically acceptable salt is selected from the group consisting of: hydrochloride, sulfate, sulfonate, p-toluenesulfonate, besylate, fumarate, maleate, malate, or Solvates of these salts are, for example, hydrates.
  • the is a hydrogen atom.
  • said R 5 , R 6 , R 7 , R 8 are each independently selected from the group consisting of a hydrogen atom, a halogen, a d- 4 alkyl group, and one or more halogen-substituted d- 4 alkyl groups.
  • the pyrrole substituted 2-indanone derivative is selected from the group consisting of:
  • pyrrole-substituted 2-indanone derivative may also be selected from the following
  • Another aspect of the invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the above pyrrole-substituted 2-indanone derivative, a pharmaceutically acceptable salt thereof, the derivative a solvate of the substance, or a solvate of the salt, and optionally one or more pharmaceutically acceptable carriers and/or adjuvants.
  • Still another aspect of the invention relates to a process for the preparation of the above pyrrole-substituted 2-indanone derivative, comprising the steps of:
  • 4-nitro-2-aldehyde pyrrole compound substituted by a suitable starting material The substituted 4-nitro-2-aldehyde pyrrole compound can be directly synthesized from the substituted 2-aldehyde pyrrole by a suitable nitrifying agent. :
  • Still another aspect of the present invention relates to the above pyrrole-substituted 2-indanone derivative, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate of the derivative, or a solvate of the salt in preparation Use in the treatment and/or prevention of a medicament for a disease associated with a receptor tyrosine kinase in a mammal.
  • the mammal is a human.
  • Still another aspect of the present invention relates to the above pyrrole-substituted 2-indanone derivative, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate of the derivative, or a solvate of the salt in preparation
  • a mammalian tumor mediated by a receptor tyrosine kinase or a tumor cell proliferation and migration driven by a receptor tyrosine kinase.
  • the mammal is a human.
  • the compounds of the present invention can be used for the treatment of tyrosine kinase-sensitive cancers such as VEGFR or PDGFR, such as VEGFR, PDGFR high expression and VEGF-driven tumors, including solid tumors such as bile duct, bone, bladder, brain/central nerve.
  • tyrosine kinase-sensitive cancers such as VEGFR or PDGFR, such as VEGFR, PDGFR high expression and VEGF-driven tumors, including solid tumors such as bile duct, bone, bladder, brain/central nerve.
  • Solid tumors such as bile duct, bone, bladder, brain/central nerve.
  • Solid tumors such as bile duct, bone, bladder, brain/central nerve.
  • System breast, colorectal, endometrium, stomach, head and neck, liver, lung (especially non-small cell lung cancer), neurons, esophagus, ovary, pancreas, prostate, kidney, skin, testis, Cancers such as the
  • the derivatives of the present invention are capable of modulating the activity of protein kinases and can be used for the prevention and treatment of protein kinase-associated cell dysfunction, whereby the compounds of the present invention can also be used for the prevention and treatment of dysfunction involving abnormal protein kinase activity.
  • a further aspect of the invention relates to a method of treating and/or preventing a tyrosine kinase-associated disease in a mammal, the method comprising administering an effective amount of a pyrrole-substituted 2-indanone derivative of the invention Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate of the derivative, or a solvate of the salt, or a pharmaceutical composition of the invention.
  • a further aspect of the invention relates to a method of treating or adjunctively treating and/or preventing tyrosine kinase-mediated tumors or tyrosine kinase-driven tumor cell proliferation and migration in a mammalian (including human) mammal
  • the method comprises administering an effective amount of a pyrrole-substituted 2-indanone derivative of the present invention, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate of the derivative, or a solvate of the salt, Or a pharmaceutical composition of the invention.
  • a further aspect of the invention relates to a method of treating and/or preventing a tumor or cancer in a mammal, including a human, comprising administering to a mammal in need thereof an effective amount of a pyrrole substituted 2-second of the invention a hydroquinone derivative, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate of the derivative, or a solvate of the salt, or a pharmaceutical composition of the present invention.
  • the tumor or cancer includes VEGFR or PDGFR tyrosine kinase-sensitive cancer, such as VEGFR, PDGFR high expression and VEGF-driven tumors, including solid tumors such as bile duct, bone, bladder, brain/central nervous system, breast, colorectal, Cancer of the endometrium, stomach, head and neck, liver, lung (especially non-small cell lung cancer), neurons, esophagus, ovary, pancreas, prostate, kidney, skin, testis, thyroid, uterus and vulva, etc.
  • Solid tumors such as leukemia, multiple myeloma or lymphoma. The invention is further described below.
  • the various starting materials used in the reaction can be prepared by those skilled in the art based on prior knowledge, or can be obtained by methods well known in the literature, or can be commercially obtained. of.
  • the intermediates, raw materials, reagents, reaction conditions and the like used in the above reaction schemes can be appropriately changed according to the knowledge of those skilled in the art.
  • those skilled in the art can also synthesize other compounds of formula I not specifically enumerated by the present invention according to the method of the second aspect of the present invention.
  • the compound of the formula I of the present invention can be used in combination with other active ingredients as long as it does not cause other adverse effects such as an allergic reaction.
  • the active compound of the formula I of the present invention can be used as the sole anticancer drug or can be used in combination with one or more other antitumor drugs. Combination therapy is achieved by administering the individual therapeutic components simultaneously, sequentially or separately.
  • composition as used herein is meant to include a product comprising specified amounts of each of the specified ingredients, as well as any product produced directly or indirectly from a specified combination of the specified ingredients.
  • the compound of the present invention can be used in the form of a pharmaceutically acceptable salt derived from a mineral acid or an organic acid.
  • pharmaceutically acceptable salt means within a reliable medical judgment, suitable for contact with tissues of humans and lower animals without excessive toxicity, irritation, allergic reactions, etc., and with reasonable effects/risks More than the proportion of salt.
  • Pharmaceutically acceptable salts are well known in the art. For example, SM Berge, et al., J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1 describes pharmaceutically acceptable salts in detail.
  • the salts can be prepared in situ or separately prepared during the final isolation and purification of the compounds of the invention by reacting the free base functionality of the compounds of the invention with a suitable organic acid.
  • Representative acid addition salts include, but are not limited to, acetate, adipate, alginate, citrate, aspartate, benzoate, besylate, hydrogen sulphate, sulphuric acid Salt, butyrate, camphorate, camphorsulfonate, digluconate, glycerol phosphate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, fumarate, hydrochloride, hydrobromide , hydroiodide, 2-hydroxyethanesulfonate (isothiosulfate, i sothionate), lactate, maleate, methanesulfonate, nicotinate, 2-naphthalenesulfonate, grass Acid salt, palmitate, pectate, persulfate, 3-phenylpropionate, picrate, pivalate, propionate, succinate, tartrate, thiocyanate, phosphoric acid Salt, malate, glutamate, bicarbonate,
  • basic nitrogen-containing groups can be quaternized with: lower alkyl delanes such as sulfonium, ethyl, propyl and butyl chlorides, bromides and iodides; dialkyl sulfates such as sulfuric acid Methyl ester, diethyl ester, dibutyl ester and diamyl ester; long chain 3 ⁇ 4 compounds such as decyl, dodecyl, tetradecyl and octadecyl chlorides, bromides and tellurides; arylalkanes Bases such as benzyl bromide and phenethyl bromide and others.
  • lower alkyl delanes such as sulfonium, ethyl, propyl and butyl chlorides, bromides and iodides
  • dialkyl sulfates such as sulfuric acid Methyl ester, diethyl ester, dibutyl ester and di
  • the compounds of the formula I according to the invention also include the isomers, racemates, enantiomers, diastereomers, enantiomeric enrichments, solvates, and esters thereof, the compounds of the formula I according to the invention and the isomers thereof
  • the racemates, enantiomers, diastereomers, enantiomeric enrichments, solvates, and esters may also form solvates such as hydrates, alcoholates, and the like.
  • the above compounds may also be prodrugs or forms which release the active ingredient after metabolic changes in the body. The selection and preparation of suitable prodrug derivatives are well known to those skilled in the art.
  • solvated forms with pharmaceutically acceptable solvents such as water, ethanol, and the like are equivalent to the unsolvated forms.
  • each active ingredient in the pharmaceutical composition of the invention may be varied to The amount of active compound obtained will be effective to achieve the desired therapeutic response for a particular patient, composition, and mode of administration.
  • the dosage level will be selected based on the activity of the particular compound, the route of administration, the severity of the condition being treated, and the condition and past medical history of the patient to be treated. However, it is the practice in the art that the dosage of the compound be started from a level lower than that required to achieve the desired therapeutic effect, and the dosage is gradually increased until the desired effect is obtained.
  • a therapeutically and/or prophylactically effective amount of a compound of the invention may be administered in pure form, or in the form of a pharmaceutically acceptable ester or prodrug (in the presence of In the case of these forms) application.
  • the compound can be administered as a pharmaceutical composition comprising the compound of interest and one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • therapeutic and/or prophylactically effective amount refers to a sufficient amount of a compound to treat a disorder with a reasonable effect/risk ratio suitable for any medical treatment and/or prevention.
  • the total daily usage of the compounds and compositions of the present invention will be decided by the attending physician within the scope of sound medical judgment.
  • the specific therapeutically effective dosage level for any particular patient will depend on a number of factors, including the disorder being treated and the severity of the disorder; the activity of the particular compound employed; the particular composition employed; Patient's age, weight, general health, sex and diet; time of administration, route of administration and excretion rate of the particular compound employed; duration of treatment; drug used in combination with or concurrent with the particular compound employed; Similar factors are known in the medical field. For example, it is the practice in the art to start at a dose lower than that required to achieve the desired therapeutic effect, gradually increasing the dosage until the desired effect is achieved.
  • 001 ⁇ 1000 mg/kg ⁇ for example, between 0. 01 ⁇ 100 mg / kg body weight / day, for example, between 0. 01 ⁇ 100 mg / kg body weight / day, for example, 0. 01 ⁇ 10 mg / kg body weight / day.
  • compositions containing an effective amount of a compound of the invention can be prepared using pharmaceutical carriers well known to those skilled in the art.
  • the invention therefore also provides for inclusion with one or A plurality of non-toxic pharmaceutically acceptable carriers can be formulated with a pharmaceutical composition of a compound of the invention.
  • the pharmaceutical compositions may be specially formulated for oral administration in solid or liquid form, for parenteral injection or for rectal administration.
  • the pharmaceutical composition can be formulated into a plurality of dosage forms for ease of administration, for example, oral preparations (such as tablets, gels, solutions or suspensions); injectable preparations (such as injectable solutions or suspensions) Or an injectable dry powder, which can be used immediately before injection.
  • oral preparations such as tablets, gels, solutions or suspensions
  • injectable preparations such as injectable solutions or suspensions
  • injectable dry powder which can be used immediately before injection.
  • the carrier of the pharmaceutical composition comprises: a binder for oral preparation (such as starch, usually corn, wheat or rice starch, gelatin, decyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose and/or polyvinylpyrrolidone) , a diluent (such as lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose, and / or glycerin), a lubricant (such as silica, talc, stearic acid or a salt thereof, usually stearic acid) ⁇ or barium stearate, and/or polyethylene glycol), and if necessary, a disintegrant such as starch, agar, alginic acid or a salt thereof, usually sodium alginate, and/or an effervescent mixture, Solubilizers, stabilizers, suspending agents, non-pigmenting, flavoring agents, etc., preservatives, solubilizers, stabilizers, etc.
  • the pharmaceutical preparations can be administered orally or parenterally (e.g., intravenously, subcutaneously, intraperitoneally, or topically), and if certain drugs are unstable under gastric conditions, they can be formulated into enteric coated tablets.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be administered to humans and other mammals orally, rectally, parenterally, intravesically, intravaginally, intraperitoneally, topically (e.g., by powder, chondril or drops), orally, to the human body. Or as an oral spray or nasal spray.
  • parenteral refers to administrations which include intravenous, intramuscular, intraperitoneal, intrasternal, subcutaneous and intraarticular injections and infusions.
  • compositions suitable for parenteral injection may include physiologically acceptable sterile aqueous or nonaqueous solutions, dispersions, suspensions or emulsions, and sterile powders for the preparation of sterile injectable solutions or dispersions.
  • suitable aqueous or nonaqueous vehicles, diluents, solvents or vehicles include water, ethanol, polyols (propylene glycol, polyethylene glycol, Glycerin, etc.), vegetable oils (such as eucalyptus oil), injectable organic esters such as ethyl oleate, and suitable mixtures thereof.
  • compositions may also contain adjuvants such as preservatives, wetting agents, emulsifying agents and dispersing agents. Prevention of the action of microorganisms is ensured by various antibacterial and antifungal agents, such as parabens, chlorobutanol, phenol, sorbic acid and the like. It is also desirable to include isotonic agents, such as sugars, sodium chloride, and the like. Prolonged absorption of the injectable pharmaceutical form can be brought about by the use of materials which delay absorption, such as aluminum monostearate and gelatin.
  • Suspensions may contain suspending agents in addition to the active compound, such as ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol and polyoxyethylene sorbitan ester, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite , agar and tragacanth or a mixture of these substances.
  • suspending agents such as ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol and polyoxyethylene sorbitan ester, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite , agar and tragacanth or a mixture of these substances.
  • the rate of absorption of the drug depends on its rate of dissolution, which in turn depends on crystal size and crystal form.
  • delayed absorption of the pharmaceutical form for parenteral administration is accomplished by dissolving or suspending the drug in an oil vehicle.
  • Injectable depot forms can be obtained by biodegradable polymers such as polylactide
  • Injectable depot preparations can also be embedded in tissues and tissues. Prepared in compatible liposomes or microemulsions.
  • the injectable preparation can be sterilized, for example, by filtration with a bacteriophage or by incorporating a sterilizing agent in the form of a sterile solid composition which can be dissolved or dispersed in sterile water or other sterilized form before use.
  • Injectable medium The compounds of the invention or compositions thereof may be administered orally or parenterally.
  • Oral administration may be a tablet, a capsule, a coating, and an enteral preparation having an injection or a suppository. These formulations are prepared according to methods familiar to those skilled in the art.
  • Excipients used in the manufacture of tablets, capsules, and coatings are conventional excipients such as starch, gelatin, gum arabic, silica, polyethylene glycol, solvents for liquid dosage forms such as water, ethanol, propylene glycol, vegetable oils (such as corn). Oil, peanut oil, olive oil, etc.).
  • adjuvants in the formulation containing the compound of the present invention such as surfactants, lubricants, disintegrants, preservatives, flavoring agents and pigments.
  • the dosage of the compound of the formula I of the present invention in tablets, capsules, coatings, injections and suppositories is calculated as the amount of the compound present in the unit dosage form.
  • the compound of the formula I according to the invention is generally present in the unit dosage form in an amount of from 1 to 5000 mg, preferably in a unit dosage form containing from 10 to 500 mg, more preferably in a unit dosage form containing from 20 to 300 mg.
  • solid dosage forms for oral administration which may be provided by the present invention include capsules, tablets, pills, powders and granules.
  • the active compound may be mixed with at least one inert pharmaceutically acceptable excipient or carrier such as sodium citrate or dicalcium phosphate and/or the following: a) filler or extender such as starch , lactose, sucrose, glucose, mannitol and silicic acid; b) binders such as carboxymethylcellulose, alginate, gelatin, polypyrrrolidone, sucrose and gum arabic; c) humectants such as glycerin; d) disintegrants such as agar, calcium carbonate, potato or tapioca starch, alginic acid, certain silicates and sodium carbonate; e) solution retarders such as paraffin; f) absorption accelerators such as quaternary ammonium compounds; Agents such as cetyl alcohol and glyceryl monostearate; h) adsorbents such as kaolin and bentonite and i) lubricants such as talc, calcium stearate,
  • Solid compositions of a similar type may be used as fillers in soft and hard capsules using such excipients as lactose and high molecular weight polyethylene glycols and the like.
  • the solid dosage forms of tablets, dragees, capsules, pills and granules can be combined with coatings and shells such as enteric coatings and other materials known in the pharmaceutical preparations. Preparation. These solid dosage forms may optionally contain opacifying agents, and may be formulated such that they are only or preferentially released in a certain portion of the intestinal tract in a delayed manner. Examples of the embedding composition that can be used include high molecular substances and waxes. If appropriate, the active compounds may also be formulated in microquine form with one or more of the above-mentioned excipients.
  • Liquid dosage forms for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs.
  • the liquid dosage form may contain, in addition to the active compound, an inert diluent commonly used in the art, such as water or other solvents, solubilizers and emulsifiers such as ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate.
  • the oral compositions may contain, in addition to inert diluents, excipients such as wetting agents, emulsifying and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, and flavoring agents.
  • compositions for rectal or vaginal administration are preferably suppositories.
  • Suppositories can be prepared by mixing a compound of the invention with a suitable non-irritating excipient or carrier such as cocoa butter, polyethylene glycol or suppository wax, which are solid at room temperature but liquid at body temperature, thus It can be melted in the rectal or vaginal cavity to release the active compound.
  • the compounds of the invention and compositions thereof are also contemplated for topical administration.
  • Dosage forms for topical administration of a compound of the invention include powders, sprays, cholestases and inhalants.
  • the active compound is admixed under sterile conditions with apharmaceutically acceptable carrier and any of the required preservative, buffer or propellant.
  • Ophthalmic formulations, eye ointments, powders and solutions are also contemplated as being within the scope of the invention.
  • the compounds of the invention may also be administered in the form of liposomes.
  • liposomes are typically prepared using phospholipids or other lipid materials. Liposomes are formed from single or multiple layers of hydrated liquid crystal dispersed in an aqueous shield. Any non-toxic, physiologically acceptable and metabolizable lipid capable of forming liposomes can be used.
  • Liposomal form of the invention group The compound may contain, in addition to the compound of the present invention, a stabilizer, a preservative, an excipient, and the like.
  • Preferred lipids are natural and synthetic phospholipids and phosphatidylcholines (lecithins), which may be used alone or together. Methods of forming liposomes are well known in the art. See, for example, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Pres s, New York, NY (1976), p.
  • the present inventors have surprisingly found that a portion of the pyrrole-substituted 2-indanone derivative of Formula I has been shown to have better inhibition of angiogenesis and lower cells in assays and cytotoxicity assays in rat arterial rings. toxicity. These compounds were also found to have good in vivo activity from the mouse xenograft test, and some compounds inhibit tumors comparable to or better than the positive control Suni t inib. In addition, from the mortality of animals, some of the more active compounds showed less toxicity than the positive control Suni t inib.
  • the compounds of the present invention are useful for preventing or treating tyrosine kinase-sensitive cancers such as VEGFR or PDGFR, such as VEGFR, PDGFR high expression and VEGF-driven tumors, including solid tumors such as bile duct, bone, bladder, brain/central nerve System, breast, colorectal, endometrium, stomach, head and neck, liver, lung (especially non-small cell lung cancer), neurons, esophagus, ovary, pancreas, prostate, kidney, skin, testis, thyroid, uterus and vulva
  • tyrosine kinase-sensitive cancers such as VEGFR or PDGFR, such as VEGFR, PDGFR high expression and VEGF-driven tumors, including solid tumors such as bile duct, bone, bladder, brain/central nerve System, breast, colorectal, endometrium, stomach, head and neck, liver, lung (especially non-small cell lung cancer), neurons, esophagus, ova
  • the present invention provides a general and/or specific description of the materials and test methods used in the tests. While many of the materials and methods of operation used to accomplish the objectives of the present invention are well known in the art, the present invention is still described in detail herein. It will be apparent to those skilled in the art that, hereinafter, if not specifically stated, the present invention is used. Materials and methods of operation are well known in the art.
  • the starting material 2-aldehyde- 3,5-dimethyl-1-hydropyrrole (5.0 g, 1.0e) was added portionwise to concentrated sulfuric acid (60 ml) at a temperature of 0 to -5 reddish brown clear liquid.
  • Add the nitric acid clock ( 4.35 g, 1.05 e) in batches, keep the temperature at -8 ⁇ -2 C, after the addition, react for -7 X for 20 min, raise to room temperature for 20 min, and confirm the reaction by TLC. It was added to 1500 ml of ice water to precipitate a yellowish solid, which was filtered, washed with water to neutral, and dried to give 6.7 g (yield 98%).
  • the filter cake was added with ethyl acetate (100 ml), washed with saturated aqueous sodium carbonate, washed with water, washed with saturated sodium chloride, dried over anhydrous sodium sulfate, and evaporated to dryness to give a red-brown solid, 0.63 g (yield 70%).
  • Example 10 of the present invention The reaction step of Example 10 of the present invention was repeated, and the final step was carried out using 4-methylpiperazine as a starting material to obtain Compound 11.
  • reaction step with the inventive example 10 is repeated, and the final step is to obtain the compound 12 from morpholine.
  • ⁇ -legs (600MHz, DMS0-d 6 , ⁇ ppm ): 13.57 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.74 (broad s, 1H), 7.69 (m, 1H) , 7.65 (s, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.83 (m, 2H), 3.76 (m, 6H), 3.59 (m, 3H), 3.09 (m, 8H) 2.45 (m, 4H) , 2.20 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).
  • ESI-MS [M+H3 + 413, [MH] "411.
  • Example 10 of the present invention The reaction step of Example 10 of the present invention was repeated, and the last step was carried out using piperidine as a starting material to obtain Compound 13.
  • Example 10 of the present invention was repeated, and the final step was carried out using tetrahydropyrrole as a starting material to obtain Compound 14 (63. 4% yield).
  • mice The following experiments can be used to determine the inhibitory effect of the compounds of the present invention on neovascularization in vitro and the toxic effects on selected tumor cell lines (all tumor cell lines were purchased from the Institute of Biochemistry and Cell Biology, Shanghai Institute of Biological Sciences, Chinese Academy of Sciences). And inhibition of transplanted tumors in mice.
  • the test sample was diluted with RPMI1640 medium containing 10% FBS to a final concentration of 2 times, 70 ⁇ M per well was added, and placed in an incubator for routine culture, at least two duplicate wells per compound, two replicates per test. Times.
  • the concentration gradient of the positive control product Suni t inib and the compound of the present invention was set to 5, 1, 0.2 g/ml, and the negative control well without the compound of the present invention was added, and the fresh culture solution was replaced every 3 days, and the dressing was changed at the same time. .
  • the survival of the vascular ring was observed under a microscope, and photographed at the same time.
  • the area covered by the microvessels was calculated using Image Pro Plus software.
  • inhibition rate (%) (area control hole-area administration hole)/area control hole X 100% , the average inhibition rate was calculated, and the results are shown in Table 1.
  • Table 1 Inhibitory effects of the compounds of the present invention on arterial angiocardogenesis in rats
  • Cytotoxicity assays were performed using human non-small cell lung cancer cells A549, human cervical cancer Hela cells, human skin cancer cells A431, as described by Rusnak et al. (Rusnak DW, et al., Cel l Prol if., 2007, 40, 580). -94) ⁇
  • DMEM Dulbecco's Modified Eagle Medium
  • DMEM Dulbecco's Modified Eagle Medium
  • EDTA Acetic acid harvests cells from cell culture flasks.
  • the cell culture plate is at 37.
  • the cell concentration is 0. 25%
  • the cell culture plate is at 37.
  • the cell is plated at 37. Incubate for 72 h under 5% C0 2 conditions. The morphology of the cells was then observed under a microscope, and then 50% (mass/volume) of trichloroacetic acid ( ⁇ ) 50 ⁇ l was added to each well to fix the cells.
  • ⁇ trichloroacetic acid
  • mice Female Balb/cA mice were used for the transplanted tumor test animals, and human colon cancer HT 29 tumor strain was used for the tumor strain.
  • the tumor tissue in the vigorous growth period was cut into small pieces of about 1.5 mm 3 and inoculated into the right axilla of the mouse.
  • the diameter of the transplanted tumor was measured with a vernier caliper.
  • the animals were randomly divided into groups.
  • the positive control group and the test compound animal group were intragastrically administered with 80 mg/kg per day for 20 days, and the negative control group was given.
  • the amount of water for injection containing 0.1% Tween 80. Measure the tumor diameter 2-3 times a week, the same
  • the body weight of the mice was weighed.
  • the observed indicators in the test have relative toxicity index, body weight and general status and other related toxicity indicators.
  • Relative tumor growth inhibition rate ( 1-T/C ) X 100%
  • V 1.65 ⁇ 0.62 19.5 ⁇ 0.86 77.0 0/6
  • RTV relative tumor volume
  • V ave mean tumor volume; average body weight of rats
  • * P ⁇ 0.05 compared with the control group
  • # compared with the positive control group, P ⁇ 0.05
  • Sunitinib is equivalent, some compounds are even slightly better, and the weight of Sunitinib is significantly decreased after administration.
  • the condition of the mice is poor, and the skin is yellowish, and blood is taken in the middle.
  • One of the tumor-bearing mice died after 20 days of administration. .
  • the compound of the present invention did not lose weight after administration, was in a good state, and showed no significant toxicity, indicating that the compound of the present invention was less toxic.
  • the compounds of the present invention showed good biological activity both in vitro and in vivo, and the anti-tumor test surface in vivo showed that the compound efficacy was comparable to that of the positive control Sunitinib, and showed lower toxicity than the positive control Sunitinib.
  • the results suggest that the invention Compounds can be developed into more promising, highly effective, low-toxic anti-tumor drugs.

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Description

吡咯取代的 2-二氢吲哚酮衍生物、
其制备方法及用途 技术领域
本发明属于医药化工领域， 涉及一种吡咯取代的 2-二氢吲哚 酮衍生物、 其药学上可接受的盐、 所述衍生物的溶剂合物、 或者所 述盐的溶剂合物。 本发明还涉及所述吡咯取代的 2-二氢吲哚酮衍 生物的制备方法、 一种药物组合物以及用途。 背景技术
肿瘤是严重威胁人类生命和生活质量的主要疾病之一，据世界 卫生组织 （WHO )统计， 全世界每年死于肿瘤的患者约 690万。 由 于生存环境和生活习性的改变，在不良环境和一些不利因素的作用 下， 肿瘤的发病率和死亡率近年呈逐步上升趋势。
以往对肿瘤的治疗是通过发现肿瘤并破坏来实现的，现在随着 对细胞信号传导途径研究的不断深入，人们对肿瘤细胞内部的癌基 因及抗癌基因的作用了解的越来越深入，针对肿瘤的特异性分子靶 点设计新的抗肿瘤药物越来越受到关注，成为研究的热点领域， 而 靶向抗肿瘤药物作为一种新的治疗方法也已经应用于临床，并在短 短几年内取得了显著的进展。现在已知， 蛋白酪氨酸激酶 (Protein tyros ine kinases , PTK)信号通路与肿瘤细胞的增殖、 分化、 迁移 和凋亡有密切关系（Sun L.， et al.， Drug Di scov Today, 2000， 5， 344-353) , 利用蛋白酪氨酸激酶抑制剂干扰或阻断酪氨酸激酶 通路可以用于胂瘤治疗（Fabbro D.， et al. , Curr Opin Pharmacol , 2002, 2, 374-381) 0
蛋白酪氨酸激酶 (PTK)是在正常和异常增殖过程中起重要作用 的癌蛋白和原癌蛋白家族中的成员，是一种能选择性地使不同底物 的酪氨酸残基磷酸化的一种酶，它们催化 ATP的 Y -磷酸基转移到许 多重要蛋白质的酪氨酸残基上，使酴羟基磷酸化。蛋白酪氨酸激酶 分为受体路氣酸激醉（receptor tyros ine kinase, RTK) , 非受体 酪氨酸激酶以及 IR和 Janus激酶等（Robinson D. R. ， et a l. ， Oncogene, 2000， 19 , 5548-5557) , 其中多数为受体型酪氨酸激酶 (RTK)。受体酪氨酸激酶 (RTK) 是一类具有内源性蛋白酪氨酸激酶， 参与多种细胞活动的调控，在启动细胞复制的促有丝分裂信号的传 导中具有极其重要的地位， 调控着细胞的生长与分化。 所有的 RTK 都属于 I型膜蛋白， 其分子具有相似的拓朴结构： 一个大的糖基化 的胞外配体结合区， 一个疏水的单次跨膜区， 以及一个细胞内酪氨 酸激酶催化结构域及调控序列。配体的结合 (如表皮生长因子（EGF) 与 EGFR的结合)导致受体细胞内部分编码的受体激酶活性激活， 使 靶蛋白中的关键酪氨酸磷酸化， 导致增生信号跨越细胞质膜转导。
大多数细胞生长因子受体含有酪氨酸激酶的肽链序列，许多肿 瘤中可见不同酪氨酸激酶受体的过表达或激活，如上皮细胞肿瘤中 常见 EGFR过表达， 胶质瘤中常见血小板来源的生长因子受体
( PDGFR )过表达等。 根据肽链序列的相似性及其结构上的特点， 这些受体又被分成若干家族： 1 )表皮生长因子受体家族，包括 EGFR、 HER-2、 HER-3、 HER-4等，此类受体的高表达常见于上皮细胞肿瘤； 2 )胰岛素受体家族， 包括胰岛素受体、 胰岛素样生长因子受体
( IGF-R )和胰岛素相关受体（IRR )等， 在血癌中常见此类受体的 高表达； 3 )血小板衍生生长因子受体家族（PDGFR ) , 包括 PDGFR- ot、 PDGFR- β , CSF-1R、 c-Ki t等， 此类受体在脑肿瘤、 血癌中常 见高表达； 4 )成纤维细胞生长因子受体（FGFR ) ， 包括 FGFR-1、 FGFR- 2、 FGFR-3、 FGFR- 4等，此类受体在血管生成方面起重要作用； 5 )血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR )， 包括 VEGFR-1、 VEGFR-2, VEGFR-3, 是血管生成的重要正性调节因子。 酪氨酸激酶受体在不 同类型的肿瘤中过度表达，致使其细胞内信号异常激活，导致细胞 转化、 不断增殖， 促进肿瘤的发生、 发展， 抑制细胞凋亡， 因此， 靶向酪氨酸激酶信号途径是很好的抗肿瘤策略。
血管内皮生长因子（ VEGF )是主要作用于血管内皮细胞的生长 因子， 具有促进内皮细胞增殖、 增加微血管通透性、诱导血管生成 等多种功能 ( Hanks S. Κ· , et al.， FASEB, 1995， 9, 576-596 ) 。 目前所知 VEGF家族主要包括 6个成员： VEGF-A、 VEGF-B、 VEGF-C、 VEGF-D、 VEGF-E和 PDF。其中， VEGF- C是 VEGF家族的一个新成员， 是由 Joukov等用 FU4亲和层析法从人前列腺癌细胞系 PC3中分离 纯化得到的 ( Joukov V· , et al. , EMBO J, 1996， 15， 290-298 ) 。 VEGF-C可特异性地激活淋巴管内皮上的 FU4， 因此， VEGF-C又被 称为淋巴细胞生长因子。 VEGF-C具有刺激血管和淋巴管生成的双 重作用， 它的受体 VEGFR-2 主要分布在血管内皮细胞， 通过与 VEGFR-2结合促进血管内皮细胞增殖、 迁移和血管生长。 肿瘤的形 成及发展大体可分为两个阶段，即肿瘤细胞的克隆性增殖阶段及继 之而来的血管形成促进肿瘤持续生长的阶段。 VEGF 作用于自身已 有的血管网内皮细胞，使其分化而形成新的血管。新血管不仅为肿 瘤细胞的物质交换提供基础，亦可旁分泌一些细胞因子促进肿瘤细 胞的增殖； 同时由于新生血管的管壁结构缺乏完整性， 内皮细胞之 间连接松散， 基底膜厚薄不一、 断裂或缺如， 瘤细胞易于进入血管 腔而发生血行侵袭和转移。 因而 VEGF与肿瘤的生长和转移关系密 切。 VEGF可在健康人体的多数組织中检出， 但表达量甚微， 在许 多肿瘤， 尤其是实体肿瘤中则出现高表达， 如： 肝癌、 脑肿瘤、 乳 腺癌、 肺癌及肾癌组织中（Samoto K.， et a l. Cancer Res, 1995， 55， 1189-1193 ; Ferrara N. . Curr Opin Biotech, 2000, 11， 617-624; Shi ladi tya S. , et al. Nature, 2005, 436: 568-572)。 由于实体瘤的生长和转移对新生血管的依赖性， 因此 VEGF是阻断 t 实体瘤血管形成比较理想的靶部位。有两个观点促进了肿瘤抗血管 生成的研究， 第一： 健康成人一般新生血管较少， 因此通常认为抗 血管生成副作用较小； 第二：血管生成过程中所涉及的内皮细胞是 正常细胞， 不存在基因组不稳定性，这就意味抗血管生成治疗不太 会产生耐药性。 VEGFR是一种可扩散的血管内皮特异性有丝分裂素 和血管生长因子受体，在生理性和病理性血管形成过程中起关键作 用，能抑制内皮细胞凋亡。该家族共有 3个成员，即 VEGFR1、VEGFR2、 VEGFR3.目前普遍认为 VEGF诱导血管生成是由 VEGF与位于血管内 皮细胞表面的 VEGF受体 2( VEGFR-2 )结合所介导， VEGF与 VEGFR-2 结合后引起 VEGFR-2形成二聚体诱使酪氨酸激酶介导的磷酸化，并 进一步激活相关下游信号转导通路。
血小板衍生生长因子（PDGF )主要在成纤维细胞、 平滑肌细胞 以及肾、 睾丸、 脑中表达， 与肿瘤的发生有密切的关系。 在大多数 胶质母细胞瘤中， 存在着 PDGF及其受体形成的自分泌环路， 包括 PDGF在肿瘤中的自分泌刺激、 PDGF受体的过度表达或过度活化或者 通过刺激肿瘤内血管生成， 这些过程都会促进肿瘤生长。
近年来，人们致力于抑制细胞信号转导途径以开发新型靶点抗 肿瘤药物。信号转导抑制剂下调肿瘤的生存和增殖信号，促进细胞 凋亡， 而不是通过细胞毒作用， 因此选择性较高、 毒副作用较小。 目前已有十多种信号转导抑制剂应用于临床治疗肿瘤，主要为酪氨 酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物。其中作为多靶点的吲哚酮结构类型的 化合物开发的比较成熟，如已上市的辉瑞公司的多靶点酪氨酸激酶 抑制剂舒尼替尼， 处于三期临床的勃林格殷格翰公司（Boehringer Ingelheim )开发的 BIBF-1120,还有其他 SU系列化合物（Abrams TJ. Mol Cancer Ther.， 2003, 2: 1011-21 )等。
舒尼替尼（Suni t inib ) , 商品名 Sutent , 是辉瑞公司开发的 吲哚酮类小分子多靶点 RTKI s，对多种酪氨酸激酶受体有抑制作用， 可同时抑制 VEGFR ( -1、 -2、 -3 ) 、 PDGFR- β、 c-ki t、 FLT-3等靶 标，通过特异性阻断这些信号传导途径达到抗肿瘤效应，具有更显 著的抑制血管生成和抗肿瘤活性。该药自 2006年 1月经美国 FDA批准 上市以来， 临床疗效确切， 目前已在包括美、 欧、 日、 韩等 61个国 家获准上市，用于治疗经伊马替尼治疗而疾病仍在进展或不能耐受 该药治疗的胃肠道基质瘤和进行性肾细胞癌。
此外， WO2008067756 、 WO2008138184 、 WO2008138232 , WO2007085188、WO2005058309和 W02006002422等公开了吡咯取代的 二氢吲哚酮结构类型的衍生物， 具有抑制酪氨酸激酶的活性。
小分子酪氨酸激酶抑制剂作为新的靶向抗肿瘤药物，为肿瘤的 治疗和预防打开了一扇新窗口， 而且其副作用轻微，有良好的耐受 性。虽然目前已有 10多个小分子酪氨酸激酶抑制剂为临床肿瘤治疗 作出了很大贡献，但仍然需要发现一些较之现有的酪氨酸激酶抑制 剂具有更好的体内活性和 /或改良的药理学特性的另外的化合物。 因此开发新的改进的或更高效的酪氨酸激酶抑制剂，更深入地了解 该类药物与已知靶蛋白之间的关系以及其发挥抗肿瘤作用的机理 对肿瘤临床治疗具有重要的意义。 发明内容
本发明的目的是寻找具有高的酪氨酸激酶抑制作用同时具有 较低毒性的新化合物。
本发明人令人惊奇的发现， 具有通式 I所示的吡咯取代的 2- 二氢吲哚酮衍生物具有令人意外高的酪氨酸激酶抑制作用。本发明 基于此发现而得以完成。
本发明的一个方面涉及式 I所示的吡咯取代的 2-二氢吲哚酮 衍生物、 其药学上可接受的盐、 所述衍生物的溶剂合物、 或者所述 盐的溶剂合物，
Figure imgf000008_0001
其中，
选自氢原子、 d-4烷基；
R2选自 d-4烷基、 一个或多个卤素或羟基取代的 d-4烷基、 烯 丙基、 炔丙基、 - (CH2) mNR„R12、 -S0jR„、 - (CH2) mS0j (CH2) nNR„R12、 -CO (CH2) kNR„R12 、 -SOj (CH2) mCH=CH (CH2) nNR„R12 、
-CO (CH2) raCH=CH (CH2)„NRnRi2;其中 和 R12分别独立地选自氢原子、 烷基、 环烷基、 杂环烷基， 其中所述的环烷基、 杂环烷基可以 被一个或多个卤素、 烷基、 羟基、 氨基、 烷氧基取代； 或者 Ru、 Ri2可以与 N原子一起形成一个 4-8员杂环， 该杂环可以被 0至 2 个选自 N、 S、 0的杂原子在任意位置隔开， 并且所述杂环上除了 S 或 0原子外， 可以在其它任意位置被取代， 取代基选自 d-4烷基、 羟基取代的 d-4烷基、 - (CH2) mNR„R12; m， n可以分别独立地为 0 - 4 的整数， k为 1 - 4的整数， j为 1或 2;
R3 , R4分别独立地选自氢原子、 卤素、 CH烷基；
R5， R6， R7， R8分别独立地选自氢原子、 卤素、 d-4烷基、 一个 或多个卤素取代的 d-4烷基、 d-4烷氧基、一个或多个卤素取代的烷 氧基、 环烷基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 羟基、 _NR9Rlfl、 -S0R9、 -S02R9、 -M9S02R10、 -S02NR9R10、 -C0R9、 -NR9COR10 -0C0R9、 - CN、 -N02, 其中， 所述芳基、 杂芳基、 环烷基官能团可以进一步在任意位置被 烷基、 卤素或卤代烷基、 烷氧基、 卤代烷氧基取代；
^和！^。分别独立地选自氢原子、 d-4烷基、 一个或多个 ¾素取 代的 d— 4烷基、 环烷基、 芳基或杂芳基， 其中所述的环烷基、 芳基 或杂芳基可以被一个或多个卤素、烷基、羟基、氨基、或卤代烷基、 烷氧基、 卤代烷氧基取代；
上述卤素可独立地选自氟、 氯、 溴。 本文中使用的术语"烷基"是指饱和的直链或支链一价烃基， 具有 1-8个碳原子（即 d-8烷基），优选 1-6个碳原子（即 d-6烷基）， 1-4碳原子（即 d-4烷基)或 1-3个碳原子（即 d-3烷基）。 "烷基" 的实例包括但不限于甲基， 乙基， 正丙基， 异丙基， 正丁基， 叔 丁基， 正戊基， 新戊基，正己基， 2-甲基戊基， 2， 2-二甲基丁基， 3， 3-二曱基丁基等。
本文中使用的术语 "烯基" 是指具有 2 - 8个碳原子， 优选 2 - 6 个碳原子的一价烯属不饱和烃基， 它们可以为直链或支链的 并且具有至少 1 个碳碳双键。 具体的烯基包括但不限于乙烯基 (-CH=CH2) , 正-丙烯基（_CH2CH=CH2)， 异丙烯基（-C (CH3) =CH2)， 丁 烯基等。
本文中使用的术语 "炔基" 是指具有 2 - 8个碳原子， 优选 2 - 6 个碳原子的一价炔属不饱和烃基， 它们可以为直链或支链的 并且具有至少 1个碳碳三键。具体的炔基包括但不限于乙块基 (-C ≡CH)， 块丙基（-CH2C≡CH)等。
本文所用的术语 "卤素" 是指氟， 氯， 溴或碘。 优选的卤素 基团为氟， 氯或溴。
本文所用的术语 "烷氧基" 是指基团 -0Ra， 其中 Ra为如本文 所定义的烷基。 "烷氧基" 的实例包括但不限于甲氧基， 乙氧基， 正丙氧基， 异丙氧基， 正丁氧基， 叔丁氧基， 正戊氧基， 正己氧 基， 1, 2-二甲基丁氧基等。
本文所用的术语 "卤代烷基" 是指被本文所定义的卤素单或 多取代的如本文所定义的烷基。 代烷基" 的实例包括但不限 于 -CF3， -CHF2, -CH2CC13等。
本文所用的术语 " ή代烷氧基" 是指被本文所定义的 素单 或多取代的如本文所定义的烷氧基。 "卤代烷基" 的实例包括但 不限于 -0CF3， - 0CHF2， -0CH2CC13等。
本文所用的术语 "环烷基" 是指具有 3 - 12个碳原子， 优选 3 - 8个碳原子， 更优选 5 - 6个碳原子并且具有单环或多个稠合 环或桥连环系的环状烃基。 作为实例， 这类环烷基可以包括： 单 环结构， 诸如环丙基， 环丁基， 环戊基， 环辛基， 1-甲基环丙基， 2-曱基环戊基， 2-甲基环辛基等； 和多环结构， 诸如金刚烷基等。
本文所用的术语 "杂环烷基" 是指其中一个或多个碳原子独 立地被选自 N， 0和 S的杂原子替换的如所定义的环烷基。杂环垸 基实例包括但不限于四氢吡咯基， 哌嗪基， 哌啶基和， 吗啉基等。
本文所用的术语 "芳基" 是指具有一个单环或多个稠合环的 5-14个碳原子的芳族碳环基。所述芳基优选具有 5-10, 5-8或 5-6 或 6个碳原子。 "芳基" 的实例包括但不限于苯基， 萘基和蒽基 等。
本文所用的术语 "杂芳基" 是指具有 5-14个成员的杂芳族 环基团， 包括单环杂芳族环和多环芳族环，其中单环芳族环与一 个或多个其他芳族环稠合。 杂芳基具有一个或多个选独立地自 N、 0和 S的环杂原子。 本文所用的术语 "杂芳基" 范围内还包 括的是其中芳族环与一个或多个非芳族环（碳环或杂环）稠合的 基团， 其中连接基团或点位于芳族环上。 "杂芳基" 实例包括但 不限于吡啶基、 嘧啶基、 咪唑基、 吡咯基、 吡唑基、 噁唑基、 噻 唑基、呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、 吲哚基、 苯并噻唑基、 苯并噁唑基、 喹啉基等。
上述的药学上可接受的盐选自： 盐酸盐、 硫酸盐、 曱磺酸盐、 对曱苯磺酸盐、 苯磺酸盐、 富马酸盐、 马来酸盐、 苹果酸盐， 或者 这些盐的溶剂合物例如水合物。
在本发明的一个实施方案中， 所述 为氢原子。
在本发明的一个实施方案中， 所述 R5， R6, R7， R8分别独立地 选自氢原子、 卤素、 d-4烷基、一个或多个卤素取代的 d-4烷基、 烷氧基、 一个或多个卤素取代的 烷氧基、 烯基、 炔基、 羟基、 -NR9R10、 -S0R9、 - S02R9、 -NR9S02R10、 - S02NR9R10、 -0C0R9、 - CN、 -N02.
在本发明的一个实施方案中， 所述吡咯取代的 2-二氢吲哚酮 衍生物选自下列的化合物：
N- { 5- [5-氟 -2-氧代- 1， 2-二氢-吲哚- (3Z) -亚基甲基] -2， 4- 二甲基 -1H-吡咯 -3-基} -3- (N, N-二乙氨基）丙酰胺；
N- { 5- [5-氯 -2-氧代- 1， 2-二氢-吲哚-（3Z) -亚基甲基] -2， 4- 二甲基 -1H-吡咯 -3-基} -3- (N, N-二乙基氨基）丙酰胺；
N- { 5- [5-溴 -2-氧代 -1， 2-二氢-吲哚- (3Z) -亚基甲基] -2， 4- 二曱基 -1H-吡咯 -3-基} -3- (N， N-二乙基氨基）丙酰胺；
N- { 5- [5-氟 -2-氧代 -1， 2 -二氢-吲哚- (3Z) -亚基甲基] -2， 4- 二甲基 - 1H-吡咯 -3-基} -4- (N, N-二甲氨基) - (2E) -丁烯酰胺；
N- { 5- [5-氟- 2-氧代 -1, 2-二氢-吲哚- (3Z) -亚基甲基] -2， 4- 二甲基 -1H-吡咯 -3-基} -4- (N, N-二甲氨基）丁酰胺；
N- { 5- [5-氟 -2-氧代- 1， 2-二氢-吲哚- (3Z) -亚基曱基] -2， 4- 二曱基 -1H-吡咯 -3-基} -3- (N，N-二甲氨基）丙酰胺；
N- { 5- [5-氟 -2 -氧代 -1， 2 -二氢 -吲哚 -（3Z) -亚基甲基] -2， 4- 二甲基 -1H-吡咯 -3-基} -丙烯酰胺；
N- { 5- [5-甲磺酰氨基 -2-氧代 -1， 2-二氢-吲哚- (3Z) -亚基甲 基] -2， 4-二甲基 -1H-吡咯 -3-基} -3- (N, N-二乙基氨基）丙酰胺；
N- { 5- [5-氟 -2-氧代 -1， 2-二氢 -吲哚 - (3Z) -亚基甲基] -2， 4- 二曱基 - 1H-吡咯 -3-基} -2- (N， N-二乙氨基）乙磺酰胺；
N- { 5- [5-氟 -2-氧代- 1， 2-二氢-吲哚 - (3Z) -亚基甲基] -2， 4- 二甲基 -1H-吡咯 -3-基} -3- (4-乙基哌嗪- 1-基）丙酰胺；
N- { 5- [5-氟- 2-氧代 -1， 2-二氢-吲哚- (3Z) -亚基甲基] -2， 4- 二甲基 -1H-吡咯 -3-基} - 3- (4-甲基哌嗪 -1-基）丙酰胺；
N- { 5- [5-氟 -2-氧代 -1， 2-二氢-吲哚- (3Z) -亚基曱基] -2， 4- 二曱基 -1H-吡咯 -3-基} -3- (吗啉 -4-基）丙酰胺；
N- { 5- [5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚- (3∑) -亚基曱基] -2，4- 二甲基 -1H-吡咯 -3-基} -3- (哌啶- 1-基）丙酰胺；
N- { 5- [5-氟- 2-氧代 -1， 2-二氢-吲哚- (3Z) -亚基甲基] -2， 4- 二曱基 -1H-吡咯 -3-基} -3- (四氢吡咯- 1-基）丙酰胺；
N- { 5- [5-氟- 2-氧代- 1， 2 -二氢-吲哚- (3Z) -亚基甲基] -2， 4- 二甲基 -1H-吡咯 -3 -基 } -2- (4-甲基哌嗪 -1-基）乙酰胺；
N- { 5- [5-氟 -2-氧代 -1， 2-二氢-吲哚-（3Z) -亚基甲基] -2, 4- 二曱基 -1H-吡咯 -3-基} - 2- (哌啶 -1-基）乙酰胺；
N- { 5- [5-氟 -2-氧代 -1， 2-二氢-吲哚- (3Z) -亚基甲基] -2， 4- 二甲基 -1H-吡咯 -3-基} -2- (四氢吡咯 -1-基）乙酰胺；
N- { 5- [5-氟 -2-氧代- 1， 2-二氢-吲哚-（3Z) -亚基甲基] -2， 4- 二甲基 -1H-吡咯 -3-基} - 2- (4-乙基哌嗪 -1-基）乙酰胺；
N- { 5- [5-氟 -2-氧代 -1， 2-二氢-吲哚- (3Z) -亚基甲基] -2， 4- 二甲基 -1H-吡咯 -3-基} -2- (吗啉 -4-基）乙酰胺；
N- { 5- [5-氟 -2-氧代 -1， 2-二氢-吲哚- (3Z) -亚基甲基] -2， 4- 二甲基 -1H-吡咯 -3-基} -2- (N， N-二乙氨基）乙酰胺；
N- { 5- [5-氯 -2-氧代 -1， 2-二氢 -吲哚 - (3Z) -亚基曱基] -2, 4- 二甲基 -1H-吡咯 -3-基} -2- (N，N-二乙氨基）乙酰胺；
N- { 5- [5-氟 -2-氧代 -1， 2-二氢 -吲哚 - (3Z) -亚基甲基] -2， 4- 二甲基 -1H-吡咯 -3-基} -2- (N，N-二曱氨基）乙酰胺；
N- { 5- [6-甲氧基 -2-氧代- 1，2-二氢 -吲哚 - (3Z) -亚基甲 基] -2，4-二甲基-111-吡咯-3-基} -2-（N， N -二乙氨基）乙酰胺； N- { 5- [6-三氟甲基 -2-氧代- 1， 2-二氢-吲哚- (3Z) -亚基曱 基] -2，4-二甲基-111-吡咯-3-基} -2- (N，N-二乙氨基）乙酰胺；
N- { 5- [5-甲磺酰氨基 -2-氧代- 1， 2-二氢-吲哚- (3Z) -亚基曱 基] -2，4-二曱基-111-吡咯-3-基} - 2- (N， N -二乙氨基）乙酰胺； N- { 5- [5-硝基 -2-氧代 -1,2-二氢 -吲哚 -(3Z)-亚基甲 基] -2，4-二曱基-111-吡咯-3-基} - 2-(N，N-二乙氨基）乙酰胺； N- { 5-[6-甲基- 2-氧代 -1,2-二氢-吲哚 -(3Z)-亚基甲 基]- 2，4-二甲基-111-吡咯-3-基} -2-(N，N-二乙氨基）乙酰胺；
N- { 5- [5-乙酰氨基 -2-氧代 -1， 2-二氢-吲哚- (3Z) -亚基曱 基] -2，4-二曱基 -1H-吡咯 -3-基} -2-(N，N-二乙氨基）乙酰胺。
另外， 所述吡咯取代的 2-二氢吲哚酮衍生物还可以选自下列 化
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000014_0001
本发明的另一个方面涉及一种药物组合物， 其包含上述的吡 咯取代的 2-二氢吲哚酮衍生物、 其药学上可接受的盐、 所述衍生 物的溶剂合物、 或者所述盐的溶剂合物， 以及任选的一种或多种 药学上可接受的栽体和 /或辅料。 本发明的还有一个方面涉及上述的吡咯取代的 2-二氢吲哚 酮衍生物的制备方法， 包括如下步骤：
1 ) 由合适原料合成取代的 4-硝基 -2-醛基吡咯化合物： 可以由取代的 2-醛基吡咯经合适的硝化剂硝化直接合成取代 的 4-硝基 -2-醛基吡咯化合物：
Figure imgf000015_0001
或者由 2-位酯基取代的吡咯经先硝化后脱羧再氧化间接合成
Figure imgf000015_0002
3 ) 由化合物 A与相应的原料经适当的反应直接合成目标化合 物:
Figure imgf000015_0003
或者由化合物 A先合成相应卤代中间体 B， 再进一步反应合成 目
Figure imgf000016_0001
A B
其中， R3， R4， R„， R12如上述式 I中所述； X选自 Cl、 Br或 I， 优 选 C1或 Br; R任意选自上述式 I中所述的 R5-R8; n为 0-4的整数, T选自 0H或 Cl。 本发明的还一个方面涉及上述的吡咯取代的 2-二氢吲哚酮衍 生物、 其药学上可接受的盐、 所述衍生物的溶剂合物、 或者所述盐 的溶剂合物在制备酪氨酸激酶抑制剂中的用途。
本发明的还一个方面涉及上述的吡咯取代的 2-二氢吲哚酮衍 生物、 其药学上可接受的盐、 所述衍生物的溶剂合物、 或者所述盐 的溶剂合物在制备用于治疗和 /或预防哺乳动物中与受体酪氨酸 激酶相关疾病的药物中的用途。 具体地， 所述哺乳动物为人类。
本发明的还一个方面涉及上述的吡咯取代的 2-二氢吲哚酮衍 生物、 其药学上可接受的盐、 所述衍生物的溶剂合物、 或者所述盐 的溶剂合物在制备用于治疗或辅助治疗和 /或预防哺乳动物由受 体酪氨酸激酶介导的肿瘤或由受体酪氨酸激酶驱动的肿瘤细胞增 殖和迁移的药物中的用途。 具体地， 所述哺乳动物为人类。
根据本发明， 完全可以预期本发明化合物可用于治疗 VEGFR 或 PDGFR等酪氨酸激酶敏感癌症， 如 VEGFR、 PDGFR高表达及 VEGF 驱动的肿瘤， 包括实体肿瘤如胆管、 骨、 膀胱、 脑 /中枢神经系统、 乳房、 结直肠、 子宫内膜、 胃、 头和颈、 肝、 肺（尤其是非小细胞 肺癌）、 神经元、 食道、 卵巢、 胰腺、 前列腺、 肾脏、 皮肤、 睾丸、 甲状腺、 子宫和外阴等的癌症， 和非实体肿瘤如白血病、 多发性骨 髓瘤或淋巴瘤等。 本发明所述的衍生物能够调节蛋白激酶的活性， 可以用于蛋白激酶相关性细胞功能障碍的预防和治疗，从而本发明 的化合物还可以用于预防和治疗涉及异常蛋白激酶活性的功能障 碍。
本发明的还一个方面涉及一种治疗和 /或预防哺乳动物中与 酪氨酸激酶相关的疾病的方法， 所述方法包括施用有效量的本发 明的吡咯取代的 2-二氢吲哚酮衍生物、 其药学上可接受的盐、 所 述衍生物的溶剂合物、或者所述盐的溶剂合物，或者本发明的药物 组合物。
本发明的还一个方面涉及一种治疗或辅助治疗和 /或预防哺 乳动物（包括人）哺乳动物中由酪氨酸激酶介导的肿瘤或由酪氨酸 激酶驱动的肿瘤细胞增殖和迁移的方法， 该方法包括施用有效量 的本发明的吡咯取代的 2-二氢吲哚酮衍生物、 其药学上可接受的 盐、 所述衍生物的溶剂合物、 或者所述盐的溶剂合物， 或者本发明 的药物组合物。
本发明的还一个方面涉及一种治疗和 /或预防哺乳动物（包括 人）的肿瘤或癌症的方法，所述方法包括给有需要的哺乳动物施用 有效量的本发明的吡咯取代的 2-二氢吲哚酮衍生物、 其药学上可 接受的盐、 所述衍生物的溶剂合物、 或者所述盐的溶剂合物， 或者 本发明的药物组合物。 所述的肿瘤或癌症包括 VEGFR或 PDGFR酪 氨酸激酶敏感癌症， 如 VEGFR、 PDGFR高表达及 VEGF驱动的肿瘤， 包括实体肿瘤如胆管、 骨、 膀胱、 脑 /中枢神经系统、 乳房、 结直 肠、 子宫内膜、 胃、 头和颈、 肝、 肺（尤其是非小细胞肺癌）、 神经 元、 食道、 卵巢、 胰腺、 前列腺、 腎脏、 皮肤、 睾丸、 甲状腺、 子 宫和外阴等的癌症， 和非实体肿瘤如白血病、 多发性骨髓瘤或淋巴 瘤等。 下面对本发明作进一步的描述。
本发明所引述的所有文献， 它们的全部内容通过引用并入本 文， 并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时， 以本发 明的表述为准。 此外， 本发明使用的各种术语和短语具有本领域 技术人员公知的一般含义， 即便如此， 本发明仍然希望在此对这 些术语和短语作更详尽的说明和解释， 提及的术语和短语如有与 公知含义不一致的， 以本发明所表述的含义为准。
在本发明合成式 I化合物的方法中，反应所用的各种原材料是 本领域技术人员根据已有知识可以制备得到的，或者是可以通过文 献公知的方法制得的， 或者是可以通过商业购得的。 以上反应方案 中所用的中间体、 原材料、 试剂、反应条件等均可以根据本领域技 术人员已有知识可以作适当改变的。或者，本领域技术人员也可以 根据本发明第二方面方法合成本发明未具体列举的其它式 I化合 物《
本发明的式 I化合物可以与其它活性成分组合使用，只要它不 产生其他不利作用， 例如过敏反应。
本发明式 I所示的活性化合物可作为唯一的抗癌药物使用，或 者可以与一种或多种其他抗肿瘤药物联合使用。联合治疗通过将各 个治疗组分同时、 顺序或隔开给药来实现。
本文所用的术语 "组合物" 意指包括包含指定量的各指定成 分的产品， 以及直接或间接从指定量的各指定成分的组合产生的 任何产品。
本发明的化合物可以以衍生自无机酸或有机酸的药学上可接 受的盐的形式使用。 词语 "药学上可接受的盐" 指在可靠的医学 判断范围内， 适合用于与人类和低等动物的组织接触而不出现过 度的毒性、刺激、过敏反应等，且与合理的效果 /风险比相称的盐。 药学上可接受的盐是本领域公知的。 例如， S. M. Berge, et al.， J. Pharmaceut ical Sciences, 1977, 66: 1 中对药学上可接受 的盐进行了详细描述。 所述盐可通过使本发明化合物的游离碱官 能度与合适的有机酸反应， 在本发明化合物的最终分离和纯化过 程中原位制备或者单独制备。 代表性的酸加成盐包括但不限于乙 酸盐、 己二酸盐、 海藻酸盐、 柠檬酸盐、 天冬氨酸盐、 苯甲酸盐、 苯磺酸盐、 疏酸氢盐、 硫酸盐、 丁酸盐、 樟脑酸盐、 樟脑磺酸盐、 二葡糖酸盐、 甘油磷酸盐、 半硫酸盐、 庚酸盐、 己酸盐、 富马酸 盐、 盐酸盐、 氢溴酸盐、 氢碘酸盐、 2-羟基乙磺酸盐（异硫代硫酸 盐， i sothionate)、 乳酸盐、 马来酸盐、 甲磺酸盐、 烟酸盐、 2- 萘磺酸盐、 草酸盐、 棕榈酸盐、 果胶酸盐、 过硫酸盐、 3-苯基丙 酸盐、 苦味酸盐、 新戊酸盐、 丙酸盐、 琥珀酸盐、 酒石酸盐、 硫 氰酸盐、 磷酸盐、 苹果酸盐、 谷氨酸盐、 碳酸氢盐、 对甲苯磺酸 盐和十一烷酸盐。 同样， 碱性含氮基团可用以下物质季铵化： 低 级烷基 δ化物如曱基、 乙基、 丙基和丁基的氯化物、 溴化物和碘 化物； 硫酸二烷基酯如硫酸二甲酯、 二乙酯、 二丁酯和二戊酯； 长链 ¾化物如癸基、 十二烷基、 十四烷基和十八烷基的氯化物、 溴化物和硪化物； 芳基烷基自化物如苄基溴和苯乙基溴及其他。
本发明式 I化合物还包括其异构体、 消旋体、 对映体、 非对 映体、 对映体富集物、 溶剂合物、 和酯， 本发明式 I 化合物以及 它的异构体、 消旋体、 对映体、 非对映体、 对映体富集物、 溶剂合 物、 和酯还可以形成溶剂合物， 例如水合物、 醇合物等。 上述化 合物还可以是前药或可在体内代谢变化后释放出所述活性成分的 形式。选择和制备适当的前药衍生物是本领域技术人员公知技术。 一般来说， 对于本发明的目的， 与药学可接受的溶剂如水、 乙醇 等的溶剂合物形式与非溶剂合物形式相当。
可改变本发明药物组合物中各活性成分的实际剂量水平， 以 便所得的活性化合物量能有效针对具体患者、 组合物和给药方式 得到所需的治疗反应。 剂量水平须根据具体化合物的活性、 给药 途径、 所治疗病况的严重程度以及待治疗患者的病况和既往病史 来选定。 但是， 本领域的做法是， 化合物的剂量从低于为得到所 需治疗效果而要求的水平开始， 逐渐增加剂量， 直到得到所需的 效果。
当用于上述治疗和 /或预防或其他治疗和 /或预防时，治疗和 / 或预防有效量的一种本发明化合物可以以纯形式应用， 或者以药 学可接受的酯或前药形式（在存在这些形式的情况下）应用。或者， 所述化合物可以以含有该目的化合物与一种或多种药物可接受赋 形剂的药物组合物给药。 词语 "治疗和 /或预防有效量"的本发明 化合物指以适用于任何医学治疗和 /或预防的合理效果 /风险比治 疗障碍的足够量的化合物。 但应认识到， 本发明化合物和组合物 的总日用量须由主诊医师在可靠的医学判断范围内作出决定。 对 于任何具体的患者， 具体的治疗有效剂量水平须根据多种因素而 定， 所述因素包括所治疗的障碍和该障碍的严重程度； 所采用的 具体化合物的活性； 所采用的具体组合物； 患者的年龄、 体重、 一般健康状况、 性别和饮食； 所采用的具体化合物的给药时间、 给药途径和排泄率； 治疗持续时间； 与所采用的具体化合物组合 使用或同时使用的药物； 及医疗领域公知的类似因素。 例如， 本 领域的做法是， 化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求 的水平开始， 逐渐增加剂量， 直到得到所需的效果。 一般说来， 本发明式 I 化合物用于哺乳动物特别是人的剂量可以介于 0. 001 ~ 1000 mg/kg体重 /天， 例如介于 0. 01 ~ 100 mg/kg体重 / 天， 例如介于 0. 01 ~ 10 mg/kg体重 /天。
运用本领域技术人员熟悉的药物载体可以制备成含有效剂量 的本发明化合物的药物组合物。 因此本发明还提供包含与一种或 多种无毒药物可接受载体配制在一起的本发明化合物的药物组合 物。 所述药物组合物可特别专门配制成以固体或液体形式供口服 给药、 供胃肠外注射或供直肠给药。
所述的药物组合物可配制成许多剂型， 便于给药， 例如， 口服 制剂（如片剂、 胶袭剂、 溶液或混悬液）； 可注射的制剂（如可注射 的溶液或混悬液，或者是可注射的干燥粉末，在注射前加入注射水 可立即使用）。 所述的药物组合物中载体包括： 口服制剂使用的粘 合剂（如淀粉， 通常是玉米、 小麦或米淀粉、 明胶、 曱基纤维素、 羧曱基纤维素钠和 /或聚乙烯吡咯烷酮），稀释剂（如乳糖、右旋糖、 蔗糖、 甘露醇、 山梨醇、 纤维素， 和 /或甘油）， 润滑剂（如二氧化 硅、 滑石、 硬脂酸或其盐， 通常是硬脂酸嫫或硬脂酸鴒， 和 /或聚 乙二醇）， 以及如果需要， 还含有崩解剂， 如淀粉、 琼脂、 海藻酸 或其盐， 通常是藻酸钠， 和 /或泡腾混合物， 助溶剂、 稳定剂、 悬 浮剂、 无色素、 矫味剂等， 可注射的制剂使用的防腐剂、 加溶剂、 稳定剂等； 局部制剂用的基质、 稀释剂、 润滑剂、 防腐剂等。 药物 制剂可以经口服或胃肠外方式（例如静脉内、皮下、腹膜内或局部） 给药，如果某些药物在胃部条件下是不稳定的， 可以将其配制成肠 衣片剂。
更具体地说， 本发明的药物组合物可通过口服、 直肠、 胃肠 外、 池内、 阴道内、 腹膜内、 局部（如通过散剂、 软骨剂或滴剂）、 口颊给予人类和其他哺乳动物， 或者作为口腔喷雾剂或鼻腔喷雾 剂给予。 本文所用术语 "胃肠外" 指包括静脉内、 肌肉内、 腹膜 内、 胸骨内、 皮下和关节内注射和输液的给药方式。
适合于胃肠外注射的组合物可包括生理上可接受的无菌含水 或非水溶液剂、 分散剂、 混悬剂或乳剂， 及供重构成无菌可注射 溶液剂或分散剂的无菌散剂。 合适的含水或非水载体、 稀释剂、 溶剂或媒介物的实例包括水、 乙醇、 多元醇（丙二醇、 聚乙二醇、 甘油等）、植物油（如撖榄油）、可注射有机酯如油酸乙酯及它们的 合适混合物。
这些组合物也可含有辅料， 如防腐剂、 湿润剂、 乳化剂和分 散剂。 通过各种抗细菌剂和抗真菌剂， 例如尼泊金酯类、 三氯叔 丁醇、 苯酚、 山梨酸等， 可确保防止微生物的作用。 还期望包括 等渗剂， 例如糖类、 氯化钠等。 通过使用能延迟吸收的物质， 例 如单硬脂酸铝和明胶， 可达到可注射药物形式的延长吸收。
混悬剂中除活性化合物外还可含有悬浮剂， 例如乙氧基化异 十八醇、 聚氧乙烯山梨醇和聚氧乙烯失水山梨糖醇酯、 微晶纤维 素、 偏氢氧化铝、 膨润土、 琼脂和黄蓍胶或者这些物质的混合物 等。
在一些情况下， 为延长药物的作用， 期望减慢皮下或肌内注 射药物的吸收。 这可通过使用水溶性差的晶体或无定形物质的液 体混悬剂来实现。 这样， 药物的吸收速度取决于其溶解速度， 而 溶解速度又可取决于晶体大小和晶型。 或者， 胃肠外给药的药物 形式的延迟吸收通过将该药物溶解于或悬浮于油媒介物中来实 现。
可注射贮库制剂形式可通过在生物可降解聚合物如聚丙交酯
-聚乙交酯（polylact ide- polyglycol ide)中形成药物的微胶嚢基 质来制备。 可根据药物与聚合物之比和所采用的具体聚合物的性 质， 对药物释放速度加以控制。 其他生物可降解聚合物的实例包 括 聚 原 酸 酯 类 （poly (orthoes ters) ) 和 聚 酐 类 (poly (anhydr ides) ) 0 可注射贮库制剂也可通过将药物包埋于能 与身体组织相容的脂质体或微乳中来制备。
可注射制剂可例如通过用滤菌器过滤或通过掺入无菌固体组 合物形式的灭菌剂来灭菌， 所述固体组合物可在临用前溶解或分 散于无菌水或其他无菌可注射介质。 本发明化合物或其组合物可用口服方法或非胃肠道给药方式。 口服给药可以是片剂、胶嚢剂、 包衣剂， 肠道外用药制剂有注射剂 和栓剂等。 这些制剂是按照本领域的技术人员所熟悉的方法制备 的。 为了制造片剂、 胶囊剂、 包衣剂所用的辅料是常规用的辅料， 例如淀粉、 明胶、 阿拉伯胶， 硅石， 聚乙二醇， 液体剂型所用的溶 剂如水、 乙醇、 丙二醇、 植物油（如玉米油、 花生油、 橄榄油等）。 含有本发明化合物的制剂中还有其它辅料， 例如表面活性剂， 润滑 剂， 崩解剂， 防腐剂， 矫味剂和色素等。 在片剂、胶囊剂、 包衣剂、 注射剂和栓剂中含有本发明式 I 化合物的剂量是以单元剂型中存 在的化合物量计算的。在单元剂型中本发明式 I化合物一般含量为 l-5000mg, 优选的单元剂型含有 10-500mg, 更优选的单元剂型含 有 20- 300mg。 具体地说， 本发明可以提供的供口服给药的固体剂 型包括胶嚢剂、 片剂、 丸剂、 散剂和颗粒剂。 在此类固体剂型中， 活性化合物可与至少一种惰性的药物可接受赋形剂或载体如拧檬 酸钠或磷酸二钙和 /或以下物质混合： a)填充剂或增量剂如淀粉、 乳糖、 蔗糖、 葡萄糖、 甘露糖醇和硅酸； b)粘合剂如羧曱基纤维 素、 海藻酸盐、 明胶、 聚乙埽吡咯垸酮、 蔗糖和阿拉伯树胶； c) 保湿剂如甘油； d)崩解剂如琼脂、 碳酸钙、 马铃薯或木薯淀粉、 海藻酸、 某些硅酸盐和碳酸钠； e)溶液阻滞剂如石蜡； f)吸收加 速剂如季铵化合物； g)湿润剂如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯； h)吸 附剂如高岭土和膨润土以及 i)润滑剂如滑石粉、 硬脂酸钙、 硬脂 酸镁、 固体聚乙二醇、 十二烷基硫酸钠和它们的混合物。 在胶袁 剂、 片剂和丸剂的情况下， 所述剂型中也可包含緩冲剂。
相似类型的固体组合物使用赋形剂例如乳糖及高分子量聚乙 二醇等， 也可用作软胶囊和硬胶囊中的填充物。
片剂、糖衣丸剂（dragees)、胶嚢剂、 丸剂和颗粒剂的固体剂 型可与包衣和壳料如肠溶衣材和医药制剂领域公知的其他衣材一 起制备。 这些固体剂型可任选含有遮光剂， 且其组成还可使其只 是或优先地在肠道的某个部位任选以延迟方式释放活性成分。 可 以使用的包埋组合物的实例包括高分子物质和蜡类。 如果适合， 活性化合物也可与一种或多种上述赋形剂配成微嚢形式。
供口服给药的液体剂型包括药学可接受的乳剂、 溶液剂、 混 悬剂、 糖浆剂和酏剂。 液体剂型除含有活性化合物外还可含有本 领域常用的惰性稀释剂， 例如水或其他溶剂， 增溶剂和乳化剂例 如乙醇、 异丙醇、 碳酸乙酯、 乙酸乙酯、 苄醇、 苯甲酸苄酯、 丙 二醇、 1，3-丁二醇、二曱基甲酰胺、油类（特别是棉籽油、花生油、 玉米油、 胚芽油、 橄榄油、 蓖麻油和芝麻油）、 甘油、 四氢糠醇 (tetrahydrofurfuryl alcohol) , 聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂 肪酸酯及它们的混合物。 口服组合物除包含惰性稀释剂外还可包 含辅料， 例如湿润剂、 乳化剂和悬浮剂、 甜味剂、 矫味剂和香味 剂。
供直肠或阴道给药的组合物优选是栓剂。 栓剂可通过将本发 明化合物与合适的非刺激性赋形剂或栽体例如可可脂、 聚乙二醇 或栓剂蜡混合来制备， 它们在室温下为固体， 但在体温下则为液 体， 因此可在直肠腔或阴道腔内熔化而释放出活性化合物。
本发明的化合物及其组合物还考虑用于局部给药。 供局部给 予本发明化合物的剂量形式包括散剂、喷雾剂、软骨剂和吸入剂。 在无菌条件下将活性化合物与药学可接受的载体和任何所需的防 腐剂、 緩冲剂或推进剂混合。 眼用制剂、 眼软膏剂、 散剂和溶液 剂也被考虑在本发明范围内。
本发明化合物也可以脂质体形式给药。 如本领域所公知， 脂 质体通常用磷脂或其他脂类物质制得。 脂质体由分散于含水介盾 中的单层或多层水化液晶所形成。 任何能够形成脂质体的无毒、 生理上可接受和可代谢的脂质均可使用。 脂质体形式的本发明组 合物除含有本发明化合物外， 还可含有稳定剂、 防腐剂、 赋形剂 等。 优选的脂类是天然和合成的磷脂和磷脂酰胆碱（卵磷脂）， 它 们可单独或者一起使用。 形成脂质体的方法是本领域公知的。 参 见例如 Prescott, Ed. , Methods in Cel l Biology, Volume XIV, Academic Pres s, New York, N. Y. (1976) , p. 33。
本发明人惊奇地发现，部分结构式 I所示的吡咯取代的 2-二 氢吲哚酮衍生物在大鼠动脉环的试验和细胞毒性试验中证实具有 较好的抑制血管新生和较低的细胞毒性。 从棵鼠移植瘤试验中也 发现这些化合物具有较好的体内活性， 且部分化合物对肿瘤的抑 制作用与阳性对照 Suni t inib相当或好于阳性对照。 此外， 从动 物的死亡率中分析， 部分活性较好的化合物显示出比阳性对照 Suni t inib 更小的毒性。 具体地说， 本发明的化合物可用于预防 或治疗 VEGFR或 PDGFR等酪氨酸激酶敏感癌症， 如 VEGFR、 PDGFR 高表达及 VEGF驱动的肿瘤， 包括实体肿瘤如胆管、 骨、 膀胱、 脑 / 中枢神经系统、 乳房、 结直肠、 子宫内膜、 胃、 头和颈、 肝、肺（尤 其是非小细胞肺癌）、 神经元、 食道、 卵巢、 胰腺、 前列腺、 肾脏、 皮肤、 睾丸、 甲状腺、 子宫和外阴等的癌症， 和非实体肿瘤如白血 病、 多发性骨髓瘤或淋巴瘤等。 具体实施方式：
下面通过具体的制备实施例和生物学试验例进一步说明本发 明， 但是， 应当理解为， 这些实施例和试验例仅仅是用于更详细 具体地说明之用， 而不应理解为用于以任何形式限制本发明。
本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和 /或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作 方法是本领域公知的， 但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。 本领域技术人员清楚， 在下文中， 如果未特别说明， 本发明所用 材料和操作方法是本领域公知的。
在本中， 除非另外说明， 其中： （i)温度以摄氏度（匸）表示， 操作在室温或温度环境下进行； （ii)有机溶剂用无水硫酸钠干燥， 溶剂的蒸发用旋转蒸发仪减压蒸发， 浴温不高于 60 C; (iii)反 应过程用薄层色谱（TLC)跟踪； (iv)终产物具有满意的质子核磁共 振光谱 CH-NMR)和质谱 (MS)数据。
实施例 1: N- { 5- [5-氟- 2-氧代 -1,2-二氢-吲哚 -(3Z)-亚基曱 基] -2，4-二甲基-111-吡咯-3-基} -3-(N，N-二乙氨基）丙酰胺的合 成：
Figure imgf000026_0001
化合物 1
a.2-醛基 -3， :
Figure imgf000026_0002
将原料 2-醛基- 3， 5-二甲基 -1-氢吡咯（5.0 g， 1.0e)分批加入 到浓硫酸（60 ml) 中， 温度保持在 0 ~ -5 红棕色澄清液， 分批加入硝酸钟（ 4.35 g， 1.05 e), 温度保持在 -8 ~ -2 C, 加 毕后， -7 X左右反应 20 min， 升至室温反应 20 min， TLC检测反 应完毕，将反应液加入到 1500 ml冰水中，析出土黄色固体，过滤， 水洗至中性， 干燥得灰色产物 6.7 g (产率 98%)。
b. (3Z)-〖（3， 5-二甲基 -4-硝基- 1-氢吡咯 -2-基）亚基甲基 ]-5- 氟吲哚 -2-酮的合成：
Figure imgf000027_0001
将原料 2-醛基 -3， 5-二甲基 -4 -硝基 -1-氢吡咯（0· 75 g， 1. Oe) 和 5-氟吲哚 -2-酮（1.0 g， 1.2e)加入到 20 ml无水乙醇中， 搅拌 下加入四氢吡咯（1.2e)， 升温回流反应， 随反应进行析出橙红,色 固体（反应粘稠可适当补加无水乙醇）， TLC检测反应完毕， 降至 室温过滤，乙醇洗，乙酸乙酯洗，干燥得目标产物 1.3g (产率 96%)。
c (3Z)-[(3， 5-二甲基 -4-氨基 -1 -氢吡咯- 2-基)亚基甲基] -5- 氟吲哚 -2-酮的
Figure imgf000027_0002
将原料（3Z) - [ (3, 5-二甲基 -4-硝基 -1-氢吡咯 -2 -基）亚基甲 基] -5-氟吲哚 -2-酮 （1 g)加入到乙醇 /乙酸乙酯 （100 ml/50 ml) 的混合溶剂中， 搅拌下加入辞粉 ( 2.16 g， 约 10e )， 醋酸（ 20 ml )， 升至 50*C反应， 红棕色浑浊液， TLC检测反应完毕， 降至室温， 加 入 20 ml 乙酸乙酯， 过滤， 少量乙醇和乙酸乙酯洗。 滤饼加入乙酸 乙酯 100 ml，饱和碳酸钠洗至碱性， 水洗， 饱和氯化钠洗， 无水硫 酸钠干燥， 过滤蒸干得红棕色固体 0.63 g (产率 70%)。
^-NMR (600MHz, DMS0-d6, δ ppm)： 13.56 (s， 1H)， 7.58 (d， 1H， /= 9.0), 7.46 (s， 1H), 6.79 (m， 1H)， 6.78 (m, 1H) , 2.24 (s， 3H), 2.14 (s, 3H). ESI-MS: [M+H]+ 272， [M—H]— 270。
d. N- { 5-[5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-(32)-亚基曱 基] -2，4-二曱基-111-吡咯-3-基} -3-(N，N-二乙氨基）丙酰胺的合 成：
Figure imgf000028_0001
将原料（3Z) - [ (3, 5-二甲基 -4-氨基 -1-氢吡咯 -2-基）亚基曱 基] -5-氟吲哚 -2—酮（0.5 g， 1· Oe)溶于 10 ml DMF中， 加入 3-(N， N-二乙氨基）丙酸盐酸盐 （0.37 g, 1. le), 搅拌反应 10 min， 加 入 4- (4， 6-二甲氧基三嗪）氯化 4-曱基吗啉（ DMTMM X 0.6 g, 1. le )， TLC检测反应完毕， 将反应液加入到 500 ml 乙酸乙酯中， 析出固 体， 过滤， 乙酸乙酯洗， 干燥， 柱层析分离得到目标产物 0.5 g (产 率 68%)。
'H-NMR (600MHz, DMS0-d6, δ ）： 13.56 (s， 1H) , 10.85 ( s， 1H), 9.36 ( s, 1H)， 7.69 (d, 1H， /= 9.0) , 7.65 (s， 1H), 6.89 (m, 1H)， 6.84 (m， 1H)， 2.97 (m， 2H)， 2.90 (m, 4H) , 2.19 (s， 3H), 2.16 (s， 3H), 1.04 (m， 6H)。
ESI-MS: [M+H]+ 399， [2M+H]+ 797。
实施例 2: N- { 5- [5-氯 -2-氧代 -1, 2-二氢-吲哚- (3Z) -亚基甲 基]- 2， 4-二甲基-111-吡咯-3-基}-3-(^ N-二乙基氨基）丙酰胺的合 成：
Figure imgf000028_0002
化合物 2
重复与本发明实施例 1类似的反应步骤， 使用 5-氯-吲哚 -2- 酮为原料， 可以得到化合物 2。 ESI-MS: [M+H]+ 415, [2M+H]+ 829. 实施例 3: N- {5- [5-溴- 2-氧代 -1， 2-二氢-吲哚 -(3Z)-亚基曱 基] -2， 4-二曱基 -1H-吡咯 -3-基}-3-( N-二乙基氨基）丙酰胺的合 成 ··
Figure imgf000029_0001
化合物 3
重复与本发明实施例 1类似的反应步骤， 使用 5-溴 -吲哚 -2- 酮为原料， 可以得到化合物 3。
!H-NMR (600MHz, DMS0-d6, δ ppra)： 13.54 (s， 1H)， 10.94 ( s， 1H )， 10.36 ( s， 1H )， 9.54 (s， 1H)， 8.03 (d， 1H，， /= 1.2)， 7.71 (s， 1H)， 7.22 (dd, 1H， J, = 1.2, J2 = 8.4), 6.83 (d, 1H， / = 8.4)， 3.38 (m， 2H)， 3.14 (m， 4H) , 2.88 (t, 2H)， 2.22 (s， 3H)， 2.19 (s， 3H), 1.25 (t, 6H)。
ESI- MS: [Μ+ΗΓ 459, [M-H] " 457。
实施例 4: N- { 5- [5-氟- 2-氧代 -1， 2-二氢 -吲哚 -(3Z)-亚基曱 基] -2， 4-二甲基 -1H-吡咯 -3-基 }-4- (N， N-二曱氨基) - (2E) -丁烯酰 胺的合成：
Figure imgf000029_0002
化合物 4
重复与本发明实施例 1类似的反应步骤， 使用反式 N， N-二曱 氨基巴豆酸盐酸盐原料， 可以得到化合物 4。
!H-NMR (600MHz, DMS0—d6， δ ppm)： 13.61 (s， 1H)， 10.82 ( s， 1H)， 9.31 (s， 1H)， 7.72 (m, 1H)， 7.65 (s， 1H)， 6.90 (m， 1H)， 6.85 (m， 1H)， 6.68 (m， 1H)， 6.27 (d, 1H, /= 15.0) , 3.08 (m, 2H), 2.20 (s， 3H), 2.17 (s， 3H) , 1.16 (m， 6H)。
ESI-MS: [M+H] + 383, [2M+H]+ 765。
实施例 5: N- {5- [5-氟 -2-氧代 -1,2-二氢 -吲哚 -(3Z)-亚基甲 基] -2， 4-二曱基 -1H-吡咯- 3-基} -4- (N, N-二曱氨基）丁酰胺的合 成：
Figure imgf000030_0001
化合物 5
重复与本发明实施例 1类似的反应步骤， 使用 4- (N, N-二曱 氨基） 丁酸盐酸盐原料， 可以得到化合物 5。
'H-NMR (600MHz, DMS0-d6, δ ppm)： 13.57 (s， 1H), 10.81 ( s， 1H)， 9.09 (s， 1H)， 7.70 (m, 1H)， 7.65 (s, 1H) , 6.90 (m, 1H)， 6.85 (m, 1H)， 2.30 (t, 2H)， 2.25 (t, 2H) , 2.20 (s， 3H) , 2.17 (s， 3H)， 1.72 (m, 2H)， 2.14 (s， 6H).
ESI-MS: [Μ+ΗΓ 385, [M-H]" 383。
实施例 6: N- {5- [5-氟 -2-氧代 -1,2-二氢 -吲哚 -(3Z)-亚基曱 - 2，4-二甲基-111-吡咯-3-基} -3-(N，N-二甲氨基）丙酰胺的合
Figure imgf000030_0002
化合物 6 重复与本发明实施例 1类似的反应步骤， 使用 4- (N, N-二甲 氨基） 丙酸盐酸盐原料， 可以得到化合物 6。
'H-NMR (600MHz, DMS0-d6, δ ppm)： 13.59 (s， 1H)， 10.86 ( s, 1H )， 9.50 ( s， 1H )， 8.80 ( s， 1H )， 7.70 (m, 1H)， 7.66 (s， 1H)， 6.90 (m， 1H)， 6.85 (m， 1H)， 3.16 (t, 2H)， 2.77 (t, 2H)， 2.20 (s， 3H), 2.18 (s， 3H), 2.63 (s， 6H) .
ESI-MS: [M+H] + 371， [M-H] " 369。
实施例 7: N-{5- [5-氟 -2-氧代- 1，2-二氢-吲哚-（3Z)-亚基曱 基] -2，4-二甲基-111-吡咯 -丙烯酰胺的合成：
Figure imgf000031_0001
化合物 7
重复与本发明实施例 1类似的反应步骤，最后一步使用丙烯酰 氯原料， 可以直接得到化合物 7。
ESI-MS: [Μ+ΗΓ 326， [M-H] " 324。
实施例 8: N- {5-[5-曱磺酰氨基 -2-氧代 -1，2-二氢 -吲哚 - (3Z) -亚基甲基] -2， 4-二曱基 -1H-吡咯- 3-基 } -3- (N， N-二乙基氨 基）丙酰胺的合成：
Figure imgf000031_0002
化合物 8
重复与本发明实施例 1类似的反应步骤， 使用 5-甲磺酰氨基- 吲哚 -2-酮原料， 可以得到化合物 8。
ESI-MS: [Μ+ΗΓ 474, [M-H]— 472。
实施例 9: N- { 5- [5-氟 -2-氧代- 1， 2-二氢 -吲哚 -(3Z)-亚基甲 基] -2， 4-二甲基 -1H-吡咯 -3-基}-2-( N-二乙氨基）乙磺酰胺的合 成：
Figure imgf000032_0001
化合物 9
重复与本发明实施例 1类似的反应步骤， 最后一步使用 2-(N, N-二乙氨基）乙磺酰氯原料， 可以直接得到化合物 9。
ESI-MS: [Μ+ΗΓ 435, [M-H]" 433。
实施例 10: N- {5- [5-氟 -2-氧代 -1,2-二氢 -吲哚 -(3Z)-亚基 甲基] -2, 4-二甲基 -1H-吡咯 -3 -基 } -3- (4-乙基哌嗪 -1-基）丙酰胺 的合成：
Figure imgf000032_0002
化合物 10
a. N- { 5-[5-氟 -2-氧代 -1,2-二氢-吲哚 -(3Z)-亚基曱 基] - -二甲基 -1H-吡咯- 3-基} -3-溴-丙酰胺的合成：
Figure imgf000032_0003
将 3-溴丙酸（ 338 mg, 1.2eq)溶于 5 ml DMF中， 室温搅拌 至溶解； 加入 DMTMM ( 618 mg， 1.2eq), 室温搅拌 20 min， 再向其 中加入（3Z) - [ (3, 5-二曱基 -4 -氨基 -1-氢吡咯 -2-基）亚基甲基] -5- 氟吲哚 -2-酮 （501 mg, 1.0 eq), 室温搅拌反应 2 h， TLC检测反 应完毕， 将反应液加入到 200 ml 乙酸乙酯中， 析出固体， 过滤， 乙酸乙酯洗， 干燥， 得目标产物 548 mg (产率 73%)。
b. N- { 5-[5-氟- 2-氧代 -1,2-二氢-吲哚 -(3Z)-亚基甲 基] -2， 4-二甲基 -1H-吡咯 -3-基} - 3- (4-乙基哌嗪 -1-基）丙酰胺的
Figure imgf000033_0001
将 N- { 5-[5 -氟- 2-氧代 -1,2-二氢-吲哚-（3Z)-亚基甲 基]- 2，4-二甲基 -1H-吡咯 -3-基} -3-溴-丙酰胺 ( 548 mg, 1. Oeq) 溶于 4 ml DMF中，室温搅拌至溶解，再向其中加入 4-乙基 榛 (850 mg, 4.0eq)， 加热至 50 反应 4 h， TLC检测反应完毕， 将反应液 加入到 200 ml 乙酸乙酯中， 析出固体， 过滤， 乙酸乙酯洗， 干燥， 柱层析得目标化合物 312 mg (产率 32%)。
!H-NMR (600MHz, DMS0-d6, δ ppra)： 13.57 (s， 1H)， 10.81 (s， 1H)， 9.20 (s， 1H)， 7.69 (d, 1H, /= 9.0) , 7.65 (s, 1H)， 6.85 (m, 1H), 6.84 (m, 1H)， 2.61 (t, 2H)， 2.43 (t, 4H), 2.29 (m, 6H), 2.20 (s， 3H), 2.17 (s， 3H) , 0.98 ( t, 3H )。
ESI-MS: [Μ+ΗΓ 440, [M-H]" 438。
实施例 11: N- {5- [5-氟- 2-氧代 -1,2-二氢 -吲哚 -(3Z)-亚基 甲基] -2， 4-二曱基 -1H-吡咯 -3-基} -3- (4-甲基哌嗪 -1-基）丙酰胺 的合成：
Figure imgf000034_0001
化合物 11
重复与本发明实施例 10的反应步骤， 最后一步以 4-甲基哌嗪 为原料可以得到化合物 11。
-腿 (600MHz, DMS0-d6, δ卿）： 13.57 (s， 1H)， 10.81 (s， 1H), 9.20 (s, 1H), 7.69 (d, 1H， /= 9.0) , 7.66 (s， 1H)， 6.88 (m, 1H)， 6.83 (m， 1H)， 2.61 (t， 2H)， 2.42 (t, 4H)， 2.20 (s， 3H), 2.17 (s， 3H), 2.15 ( t， 3H )。
ESI-MS: [M+H] + 426, [M-H] " 424。
实施例 12: N- {5- [5-氟 -2-氧代 -1， 2-二氢 -吲哚 -(3Z)-亚基 甲基] -2, 4-二甲基 -1H- - 3-基}-3- (吗啉 -4-基）丙酰胺的合成：
Figure imgf000034_0002
化合物 12
重复与本发明实施例 10的反应步骤， 最后一步以吗啉为原料 可以得到化合物 12
^-腿 (600MHz, DMS0-d6, δ ppm)： 13.57 (s， 1H)， 10.81 (s， 1H)， 9.19 (s， 1H), 8.74 (broad s, 1H), 7.69 (m， 1H)， 7.65 (s， 1H)， 6.89 (m， 1H)， 6.83 (m, 2H)， 3.76 (m， 6H)， 3.59 (m， 3H ), 3.09 (m, 8H) 2.45 (m， 4H) , 2.20 (s， 3H) , 2.17 (s， 3H)。 ESI-MS: [M+H3 + 413, [M-H] " 411。
将化合物 12溶解在甲醇溶液中， 緩慢滴加到 L-苹果酸的乙腈 溶液中， 回流反应 2 h, 析出橘黄色沉淀。 抽滤、 乙腈洗涤数次， 干燥得到化合物 12的 L-苹果酸盐。
实施例 13: N- { 5- [5-氟 -2-氧代 -1， 2-二氢 -吲哚 - (3Z) -亚基 甲基] -2， 4-二曱基 -1H- -3-基}-3- (哌啶 -1-基）丙酰胺的合成：
Figure imgf000035_0001
化合物 13
重复与本发明实施例 10的反应步骤， 最后一步以哌啶为原料 可以得到化合物 13。
'H-NMR (600MHz, DMS0-d6, δ ρρ J： 13. 58 (s， 1H)， 10. 83 (s， 1H)， 9. 19 (s， 1H)， 7. 70 (m， 1H)， 7. 66 (s, 1H)， 6. 89 (m， 1H)， 6. 83 (m， 2H)， 3. 00 (m， 8H) , 2. 45 (m， 4H) , 2. 20 (s， 3H) , 2. 17 (s， 3H)。 1. 18 ( m， 6H )。
ESI-MS: [Μ+ΗΓ 411, [M-H] " 409。
实施例 14: N- { 5- [5-氟 -2-氧代 -1， 2-二氢-吲哚 - (3Z) -亚基 甲基] -2， 4-二甲基 -1H-吡咯 -3-基} -3- (四氢吡咯 -1-基）丙酰胺的 合成：
Figure imgf000035_0002
重复与本发明实施例 10的反应步驟， 最后一步以四氢吡咯为 原料可以得到化合物 14 ( 63. 4%产率）。 JH-NMR (600MHz, DMS0-d6, δ PPJ： 13.57 (s， 1H), 10.80 (s， 1H), 9.25 (s， 1H), 7.69 (d, 1H, /= 9.0) , 7.65 (s， 1H)， 6.89 (m， 1H)， 6.83 (m, 1H)， 2.71 (t, 2H)， 2.49 (m, 4H)， 2.44 (t, 2H), 2.19 (s， 3H)， 2.16 (s， 3H), 1.67 (m， 4H)。
ESI-MS: [M+H]+ 397.3, [M— H]— 395.2。
实施例 15: N- {5- [5-氟- 2-氧代 -1,2-二氢 -吲哚 -(3Z)-亚基 甲基] -2，4-二甲基-1!1-吡咯-3-基} -2- (4-甲基哌嗪- 1-基）乙酰胺 的合成：
Figure imgf000036_0001
化合物 15
a.2-氯 -N- { 5- [5-氟 -2-氧代 -1， 2-二氢-吲哚-（3Z) -亚基曱 基] -2，4-二曱基—111-吡咯—3-基} 乙酰胺
Figure imgf000036_0002
将中间体 A ( 30 g )加入到 THF溶液（ 3 L ) 中， 混合均匀， 加入 16.8ml 三乙胺， 降温到 5 以下， 向其中滴加氯乙酰氯（15 g) 的 THF溶液（15 ml)， 有黄色固体析出， 维持反应温度在 10 以下， 继续反应 20min， TLC检测中间体 A消失， 抽滤， 滤饼分别 用 THF (200 ml )、 DCM (100 ml) 洗涤， 再用 3L水， 100 ml 丙 酮打浆， 室温放置至恒重， 得目标产物 36.2 g (产率 93.8%)。
b. N- { 5-[5-氟 -2-氧代 -1,2-二氢 -吲哚 -(3Z)-亚基曱 基]- 2，4-二曱基-111-吡咯-3-基} -2- (4-曱基哌嗪 -1-基）乙酰胺的
Figure imgf000037_0001
化合物 15 将中间体 B ( 8 g )加入到 DMF (40 ml) +, 室温搅拌均匀， 再向其中加入 N-甲基 榛， 升温至 继续反应 4h， TLC检测 反应原料反应完全， 自然冷却至室温， 向其中加入乙酸乙酯 （200 ml )， 搅拌均匀抽滤， 滤饼用乙酸乙酯 /DMF混合溶液（ 5: 1 )洗涤， 得到目标产物 （产率 50.3%)„
^一丽 R (600MHz, DMS0-d6, δ ppm)： 13.61 (s， 1H)， 10.85 (s， 1H)， 9.20 (s, 1H)， 7.72 (dd, 1H， J, = 2.4, 72 = 9.0) , 7.68 (s， 1H), 6.91 (m， 1H)， 6.84 (m, 1H)， 3.37 (m， 2H)， 3.26 (s， 2H)， 3.11-3.04 (m， 4H)， 2.68 (m， 2H)， 2.75 (s， 3H) , 2.22 (s， 3H), 2.19 (s, 3H)。
ESI-MS: [Μ+ΗΓ 412.1， [M-H]— 410.2。
实施例 16: N- {5- [5-氟- 2-氧代 -1,2-二氢-吲哚-（3Z)-亚基 甲基] -2， 4-二曱基 -1H-吡咯 -3-基}-2- (哌啶 -1-基）乙酰胺的合成：
Figure imgf000037_0002
化合物 16
重复与本发明实施例 15相似的反应步骤， 最后一步以哌啶为 原料可以得到化合物 16 ( 66.1%产率）。
'H-NMR (600MHz, DMS0-d6, δ ）： 13.64 (s, 1Η)， 10.90 (s， 1H)， 10.16 (s， 1H)， 7.96 (s， 1H)， 7.72 (dd, 1H, J, = 2.4, J2 = 9.0) , 7.68 (s， 1H)， 6.92 (m, 1H)， 6.84 (m, 1H)， 3.46 (s， 2H), 3.02 (m， 4H) , 2.24 (s， 3H), 2.20 (s, 3H), 1.66 (m， 4H), 2.54 (m， 4H)。
ESI-MS: [M+H]+ 397.3, [M-H]" 395.2„
实施例 17: N- {5- [5-氟 -2-氧代 -1， 2-二氢 -吲哚 -(3Z)-亚基 甲基] -2,4-二甲基-111-吡咯-3-基} -2- (四氢吡咯- 1-基）乙酰胺的 合成：
Figure imgf000038_0001
化合物 17
重复与本发明实施例 15相似的反应步骤， 最后一步以四氢吡 咯为原料可以得到化合物 17 ( 58.9%产率）。
ESI-MS: [M+H]+ 383.2, [2M+H]+ 765.3, [M-H]— 381.3。 实施例 18: N- {5- [5-氟 -2-氧代 -1， 2-二氢 -吲哚 -(3Z)-亚基 甲基] -2，4-二甲基-111-吡咯-3-基} -2- (4-乙基哌嗪 -1-基）乙酰胺 的合成：
Figure imgf000038_0002
化合物 18
重复与本发明实施例 15相似的反应步骤， 最后一步以 N-乙基 哌嗪为原料可以得到化合物 18 ( 61.2%产率）。 ESI-MS: [M+H]+ 426.1, [M-H]" 424.2„
实施例 19: N- {5- [5-氟- 2-氧代- 1， 2-二氢 -吲哚 -(3Z)-亚基 曱基] -2， 4-二甲基 - -2- (吗啉- 4-基）乙酰胺的合成：
Figure imgf000039_0001
化合物 19
重复与本发明实施例 15相似的反应步驟， 最后一步以吗啉为 原料可以得到化合物 19 ( 47.7%产率）。
ESI-MS: [Μ+ΗΓ 399.5, [2M+H]+ 797.3β
实施例 20: Ν- {5- [5-氟 -2-氧代- 1， 2-二氢-吲哚-（3Ζ)-亚基 甲基] -2， 4-二甲基-111-吡咯-3-基}-2-( Ν-二乙氨基）乙酰胺的合 成 ··
Figure imgf000039_0002
化合物 20
重复与本发明实施例 15相似的反应步骤， 最后一步以二乙胺 为原料可以得到化合物 20 ( 40.8%产率）。
ESI-MS: [M+H]+ 385.2, [2M+H]+ 769.3, [M-H]— 383.1。
实施例 21: N- {5- [5-氯 -2-氧代 -1， 2-二氢 -吲哚 -(3Z)-亚基 曱基] -2， 4-二甲基 -1H-吡咯 -3 -基 }-2-(N, N-二乙氨基）乙酰胺的合 成：
Figure imgf000040_0001
化合物 21
重复与本发明实施例 15相似的反应步骤，以（3Z)-[(3， 5-二甲 基 -4-氨基 -1-氢吡咯 -2-基）亚基甲基] -5-氯吲哚 -2-酮为起始原 料， 最后一步以二乙胺为原料可以得到化合物 21 (33.5%产率）。
ESI-MS: [Μ+ΗΓ 401.1， [M-H]— 399.2。
实施例 22: N- {5- [5-氟 -2-氧代- 1,2-二氢 -吲哚 -(3Z)-亚基 曱基] - 2， 4-二甲基 -1H-吡咯 -3 -基 }-2-(N， N-二甲氨基）乙酰胺的合 成：
Figure imgf000040_0002
化合物 22
重复与本发明实施例 15相似的反应步驟， 最后一步以二乙胺 为原料可以得到化合物 22 ( 33.1%产率）。
ESI-MS: [Μ+ΗΓ 355.2, [M-H]" 353.1。
Figure imgf000040_0003
Figure imgf000040_0004
化合 N- { 5-[6-三氟甲基 -2-氧代
物 24 -1, 2-二氢-吲哚 -(3Z)-亚基甲 ^ ~
基] -2, 4-二曱基 -1H-吡咯 -3- 基} - 2-(N,N-二乙氨基）乙酰胺 化合 N- {5- [5-曱磺酰氨基- 2-氧代 [M+H] + 物 25 -1 2-二氢 -吲哚 -(3Z)-亚基曱 458.3 基] -2 4-二甲基- 1H-吡咯 -3- [M-H]-
Figure imgf000041_0001
基} -2-(N,N-二乙氨基）乙酰胺 456.1 化合 N- { 5- [5-硝基 -2-氧代 -1, 2 -二 [Μ+ΗΓ 物 26 氢-吲哚- (3Z) -亚基曱基] -2, 4- 371.3 二 曱基 -1H-吡咯 -3-基 } [M-H]"
H
-2- (N, N-二乙氨基）乙酰胺 369.2 化合 N- {5- [6-曱基 -2-氧代 -1,2-二 [Μ+ΗΓ 物 27 氢-吲哚- (3Z) -亚基曱基] -2, 4- 327.1 二 曱基 -1H-吡咯 -3-基 } H [Μ-ΗΓ -2- (N, N-二乙氨基）乙酰胺 325.1 化合 N- { 5-[5-乙酰氨基 -2-氧代 [Μ+ΗΓ 物 28 -1, 2-二氢 -吲哚 -(3Z)-亚基曱 387.5, 基] -2 4-二曱基 -1H-吡咯 -3-
Figure imgf000041_0002
[M-H]"
4^ 基} - 2- (N N-二乙氨基）乙酰胺 385.3 生物学实验
可以使用以下实验来测定本发明所述化合物在体外对新生血 管生成的抑制作用，对所选肿瘤细胞株的毒性作用（所有肿瘤细胞 株均购自中科院上海生命科学院生物化学与细胞生物学研究所）以 及对体内棵鼠移植瘤的抑制作用。
A) 对大鼠动脉环血管新生的抑制作用
该试验参考 R. F. Nicosia等描述的方法进行（Nicosia, R. F. : et al. Am J Pathol. , 1997, 151， 1379 1386 )。 大鼠脱颈推处死， 小心分离胸主动脉，放入盛有生理盐水的器 皿中， 仔细剪掉多余的组织， 用眼科剪将血管剪成 1 麵厚的血管 环薄片， 在预冷的 96孔细胞培养板中， 每孔中央加入 1个分离好 的血管环，小心加入预先融化的 Matrigel胶 70 μ 1将血管环覆盖， 37Ό孵育 l h， 使其凝固。 将供试品用含 10%FBS的 RPMI1640培养 基稀释为终浓度的 2倍， 每孔加入 70 μ ΐ , 放入培养箱中常规培 养， 每个化合物至少两个复孔， 每个试验重复两次。 阳性对照品 Suni t inib与本发明化合物的浓度梯度设定为 5、 1、 0. 2 g/ml , 并设不加本发明化合物的阴性对照孔，每 3天更换新鲜培养液， 同 时换药。 显微镜下观察血管环的存活状况， 同时拍照， 运用 Image Pro Plus软件计算微血管所覆盖的面积， 通过公式： 抑制率（％ ) = (面积对照孔 -面积给药孔 ）/面积对照孔 X 100%，计算平均抑制 率， 结果见表 1。 表 1: 本发明化合物对大鼠动脉环血管新生的抑制作用分析
抑制率（%)
测试物
5 μ g/ml 1 μ g/ml 0. 2 g/ml 舒尼替尼 100 100 95
化合物 1 100 100 99
化合物 2 100 100 94
化合物 3 100 100 93
化合物 4 100 100 98
化合物 5 100 100 93
化合物 6 100 100 92
化合物 7 100 100 95
化合物 8 100 100 94
化合物 9 100 100 93
化合物 10 100 100 98
化合物 11 100 100 99
化合物 12 100 100 94 化合物 13 100 100 93
化合物 14 100 100 88
化合物 15 100 100 89
化合物 16 100 100 91
化合物 17 100 100 89
化合物 18 100 100 99
化合物 19 100 100 89
化合物 20 100 100 98
化合物 21 100 100 95
化合物 22 100 100 90
化合物 23 100 100 90
化合物 24 100 100 98
化合物 25 100 100 89
化合物 26 100 100 93
化合物 27 100 95 78
化合物 28 100 100 90
B) 细胞毒性试验
细胞毒性试验采用人非小细胞肺癌细胞 A549、 人宫颈癌 Hela 细胞、人皮肤癌细胞 A431 ,参考 Rusnak等描述的方法进行（Rusnak D. W. , et al.， Cel l Prol if. ， 2007， 40, 580-94) β
在含 10%胎牛血清、 2 mM谷氨酰胺和非必需氨基酸的 Dulbecco 改良 Eagle培养基（DMEM)中， 在 37 V、 5% C02细胞培养箱中培养 细胞， 应用胰蛋白酶 /乙二胺四乙酸（EDTA)从细胞培养瓶中收获细 胞。细胞以 4000/孔（0. lml培养基）加入 96孔细胞培养板贴壁过夜， 加入 0. 1 ml待测化合物的稀释液， DMS0的最终浓度为 0. 25%， 将 细胞培养板在 37 5%的 C02条件下温育 72 h。 然后在显微镜下 观察细胞形态的变化， 然后每孔加入 50% (质量 /体积）的三氯乙酸 (ΤΌΑ) 50 μ1固定细胞。 TC Α的终浓度为 10%, 静置 5 min后在 4 " 冰箱中放置 1 h， 培养板各孔用去离子水冲洗 5遍， 以去除 TCA， 甩干， 空气干燥至无湿迹。 每孔加 0. « (盾量 /体积）的 SRB100 μ1， 室温放置 10 min, 弃去各孔内液体后用 1%乙酸冲洗 5遍， 空气干 燥后用 pH为 10, 5， 10 mM Tris base (三羟曱基氨基甲烷） 150 μΐ 萃取， 检测 540nm的吸收波长。 采用 Logi t方法计算化合物的 IC5。 (μΜ) , 结果见表 2。 表 2: 本发明化合物对三种肿瘤细胞的毒性分析
Figure imgf000044_0001
化合物 22 >30 >30 >30 化合物 23 >30 >30 >30 化合物 24 >30 3. 557 8. 891 化合物 25 >30 >30 6. 565 化合物 26 >30 4. 618 >30 化合物 27 >30 >30 >30 化合物 28 >30 >30 >30 在大鼠动脉环的试验和细胞毒性试验结果表明，该发明化合物 具可以较好的抑制体外新生血管的形成并且对肿瘤细胞具有较低 的细胞毒性。 在大鼠动脉环试脸中， 在 0. 2 g/ml的浓度下， 11 个化合物都能几乎完全抑制微血管的生成，活性好于或接近于阳性 对照 Suni t inib; 在细胞毒性试验中， 发现除化合物 3、 化合物 6、 化合物 7和化合物 9、 化合物 12、 化合物 13、 化合物 19和化合物 20 对某些细胞表现出一定的毒性以外， 其它化合物的细胞毒性明 显小于阳性对照 Suni t inib, 研究结果提示， 本发明化合物能有效 地抑制新生血管的生成， 并且具有较低的细胞毒性，具有通过抑制 肿瘤新生血管形成而抑制人体肿瘤生长的潜在抗肿瘤作用。
0 裸鼠移植瘤试验
棵鼠移植瘤试验动物选用雌性 Balb/cA棵小鼠， 瘤株采用人 结肠癌 HT 29瘤株。
于无菌条件下， 取生长旺盛期的瘤组织剪切成 1. 5 mm3左右小 块， 接种于棵小鼠右侧腋窝下。 用游标卡尺测量移植瘤直径， 待肿 瘤生长至约 120 mm3后将动物随机分组， 阳性对照组与受试化合物 动物组每天灌胃给药 80 mg/kg, 连续治疗 20天，阴性对照组给予 等量含 0. l% Tween 80的注射用水。 每周测量肿瘤直径 2-3次， 同 时称量小鼠体重。试验中观察指标有相对肿瘤增殖率体重以及一般 状态等相关毒性指标。 肿瘤体积（ tumor volume, TV) 的计算公式 为： TV=l/2 xaxb2, 其中 a、 b分别表示肿瘤长径和短径。 根据测 量的结果计算出相对肿瘤体积 （relative tumor volume, RTV)， 计算公式为： RTV= Vt/V。。 其中 V。为给药前测量的肿瘤体积， ^为 每次给药后测量的肿瘤体积。
抗肿瘤活性的评价指标为相对肿瘤增殖率 T/C(%)， 计算公式 如下： T/C(%) = (TRTV I CRTV) X 100 %， TRTV: 治疗组 RTV; CRTV: 阴性 对照组 RTV。
相对肿瘤生长抑制率 = ( 1-T/C ) X 100%
评价标准： 相对肿瘤生长抑制率 < 40%为无效， 相对肿瘤生长 抑制率: > 40%, 且统计学处理 05为有效。 试验结果见表 3。 表 3. 本发明化合物对人结肠癌 HT 29裸小鼠移植瘤的治疗作用分
析
do d2i 抑瘤率 动 物 死 测试物
Vave ± SD W,„土 SD Va,。土 SD RTV ± SD Wa,e土 SD d21 (%) 亡 数 阴性对照 113.6 ±34.5 18.9 ±1.35 811.3± 236.8 7.19 ±0· 92 19.6 ±2.98 0 0/6 舒尼替尼 121.6 ±39.5 19.4 ±0.44 129.6 ±45.8" 0.83 ±0.28 17.3± 1.56 88.5 1/6 化合物 1 118.5 ±37.5 18.6 ±1.20 102.8 ±26.2· 0.94±0.12 18.8 ±2.97 86.9 0/6 化合物 2 115.4 ±30.5 18.8 ±0.35 300.3 ±36.8" 2.60 ±0.52 19.9± 0.68 63.8 0/6 化合物 3 123.4 ±39.5 19.3 ±0.41 120.6 ±40.2· 0.98 ± 0.36 17.3 ±0.56 86.4 0/6 化合物 4 122.2 ±36.2 19.6 ±0.22 80.0±33.2* 0.65 ±0.28 19.6 ±0.85 91.0 0/6 化合物 5 116.8 ±37· 5 18.9 ±1.00 111.8±28.2· 0.96 ±0.42 18.6 ±0.87 86.6 0/6 化合物 6 118.3 ±34.3 18.7 ±0.38 130.7 ±37.4* 1.10±0.38 20.4 ±0.49 84.7 0/6 化合物 7 124.4 ±40.2 19.4 ±0.41 359· 8 ±45.4·' 2.89 ±1.05 20.9 ±0.38 59.8 0/6 化合物 8 122.2 ±38.4 19.2 ±0.32 186.0±53. Γ 1.52 ±0.56 17.8 ±0.65 78.9 0/6 化合物 9 123.4 ±40.5 19.6 ±0.25 328.3 ±45.4" 2.66 ±0.69 21.4 ±0.38 63.0 0/6 化合物 10 115.5 ±38.5 18.7 ±1.10 112.8 ±36.4' 0.98 ± 0.34 18.9 ±0.97 86.4 0/6 化合物 11 116.3 ±35.3 18.5 ±0.55 96.7 ±35.4· 0.83 ±0.52 20.5 ±0.49 88.5 0/6 化合物 12 121， 2 ±35.4 17.2 ±0.54 197.9 ±48. 1.45±0.37 19.1± 0.57 79.8 0/6 化合物 13 119.6 ±34.7 19.1± 0.85 253.8 ±56.4 2.08 ±0.59 20.1 ± 0.88 71.1 0/6 化合物 16 119.4 ±36.5 19.5 ±0.46 268.4 ± 33.8' 2.25 ±0.37 18.5 ±0.59 68.7 0/6 化合物 17 123.6 ±39.5 18.9 ±0.58 324.5士 39.4"' 2.63 ±0.53 19.2± 0.82 63.5 0/6 化合物 18 118.5 ±40.6 19.1 ± 0.48 86.2 ±45.3· 0.73 ±0.45 18.9 ±0.69 90.1 0/6 化合物 20 122.6 ±36.4 19.6 ±0.69 93.5 ±42.8· 0.76±0.32 20.3 ±0.63 89.4 0/6 化合物 21 119.2 ±38.8 18.9± 0.47 94.3 ±37.2· 0.79 ±0.63 19.3 ±0.76 89.0 0/6 化合物 22 121.8 ±34.5 19.7 ±0· 38 104.6 ±43.6' 0.86 ±0.54 20.1 ±0.35 88.1 0/6 化合物 24 118.3±36.2 18.6 ±0.36 298.5 ±55.8· 2.52 ±0.23 17.9 ±0.58 64.9 0/6 化合物 26 120.6 ±25.4 19.3± 0.55 305.6 ±46.7" 2.53 ±0.43 20.5 ±0.35 64.8 0/6 化合物 28 123.5 ±35.7 18.8 ±1.01 204.3 ±52. V 1.65 ±0.62 19.5 ±0.86 77.0 0/6 注： （1) RTV: 相对肿瘤体积； Vave: 平均肿瘤体积； 棵鼠 平均体重； (2) *： 与对照组相比， P< 0.05; #: 与阳性对照组相比， P< 0.05
从棵鼠移植瘤试验中可以发现，本发明化合物具有较好的抑制
HT-29体内移植瘤活性， 其中化合物 1、 化合物 4、 化合物 10和化 合物 11、 化合物 20、 化合物 21 等对肿瘤的抑制作用与阳性对照
Sunitinib相当， 部分化合物甚至略好， 而 Sunitinib用药后体重 有明显下降，小鼠状态较差，并且出现皮肤发黄，便中带血等现象， 其中有 1只荷瘤鼠于给药 20天死亡。 本发明化合物用药后则没有 体重下降， 状态较好， 未见明显的毒性， 表明本发明化合物毒性较 低。
综上所述，本发明化合物在体外与体内都表现出较好的生物活 性， 体内抗肿瘤试脸表明化合物疗效与阳性对照 Sunitinib相当， 并且表现出较阳性对照 Sunitinib低的毒性。结果提示，本发明的 化合物可以开发成为较有前景的高效、 低毒的抗肿瘤药物。
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，本领域技术 人员将会理解。根据已经公开的所有教导， 可以对那些细节进行各 种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全 部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。

Claims

权利要求
1. 式 I 所示的吡咯取代的 2-二氢吲哚酮衍生物、 其药学上可 接受的盐、 所述衍生物的溶剂合物、 或者所述盐的溶剂合物，
Figure imgf000049_0001
式 I
其中，
^选自氢原子、 d-4垸基；
R2选自 d-4烷基、 一个或多个卤素或羟基取代的 烷基、 烯 丙基、 炔丙基、 - (CH NR„R12、 -S0jR„、 — (CH2) mS0j (CH2) nNRnR12、 -CO (CH2) kNR„R12 、 -S0j (CH2) mCH=CH (CH2) nNR„R12 、
- CO (CH2) mCH=CH (CH2) nNRnR12;其中 Rn和 R12分别独立地选自氢原子、 d-4烷基、 环烷基、 杂环烷基， 其中所述的环烷基、 杂环烷基可以 被一个或多个卤素、 烷基、 羟基、 氨基、 烷氧基取代； 或者 Ru、 R12可以与 N原子一起形成一个 4-8员杂环， 该杂环可以被 0至 2 个选自 N、 S、 0的杂原子在任意位置隔开， 并且所述杂环上除了 S 或 0原子外， 可以在其它任意位置被取代， 取代基选自 CH烷基、 羟基取代的 d— 4烷基、 - (CH2) mNR„R12; m， n可以分别独立地为 0 - 4 的整数， k为 1 - 4的整数， j为 1或 2;
R3， R4分别独立地选自氢原子、 卤素、 d-4烷基；
R5， R6， R7， R8分别独立地选自氢原子、 卤素、 d-4烷基、 一个 或多个卤素取代的 Cw烷基、 d-4烷氧基、一个或多个卤素取代的烷 氧基、 环烷基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 羟基、 -NR9Rlfl、 -S0R9、 -S02R9、 -NR9S02R10、 -SO風 R10、 -C0R9、 -NR9COR10、 -0C0R9、 -CN、 -N02, 其中， 所述芳基、 杂芳基、 环烷基官能团可以进一步在任意位置被 烷基、 卤素或卤代烷基、 烷氧基、 卤代烷氧基取代；
R9和 Rn)分别独立地选自氢原子、 d-4烷基、 一个或多个 素取 代的 烷基、 环烷基、 芳基或杂芳基， 其中所述的环烷基、 芳基 或杂芳基可以被一个或多个卤素、烷基、羟基、氨基、或卤代烷基、 烷氧基、 卤代烷氧基取代；
上述 ¾素可独立地选自氟、 氯、 溴。
2. 根据权利要求 1 所述的吡咯取代的 2-二氢吲哚酮衍生物、 其药学上可接受的盐、所述衍生物的溶剂合物、或者所述盐的溶剂 合物， 其中， 所述 为氢原子。
3. 根据权利要求 1 所述的吡咯取代的 2-二氢吲哚酮衍生物、 其药学上可接受的盐、所述衍生物的溶剂合物、或者所述盐的溶剂 合物， 其中， 所述 R5， R6， R7， R8分别独立地选自氢原子、 卤素、 d-4烷基、 一个或多个卤素取代的 d-4烷基、 d-4烷氧基、 一个或多 个卤素取代的 d-4烷氧基、烯基、炔基、羟基、 -NR9Rie、 - S0R9、 -S02R9、 -NR9S02R10、 -S02NR9R10、 -0C0R9、 -CN、 -N02。
4. 根据权利要求 1 所述的吡咯取代的 2-二氢吲哚酮衍生物、 其药学上可接受的盐、所述衍生物的溶剂合物、或者所述盐的溶剂 合物， 其中， 所述吡咯取代的 2-二氢吲哚酮衍生物选自下列的化 合物：
N- { 5- [5-氟 -2-氧代 -1， 2-二氢-吲哚-（3Z) -亚基甲基] -2， 4- 二甲基 -1H-吡咯 -3-基} -3- (N，N-二乙氨基）丙酰胺；
N- { 5- [5-氯-2-氧代-1， 2-二氢 -吲哚 - (3Z) -亚基甲基] - 2， 4- 二甲基 -1H-吡咯 -3-基} -3- (N，N-二乙基氨基）丙酰胺；
N- { 5- [5-溴-2-氧代-1，2-二氢-吲哚- (32) -亚基甲基] -2，4- 二甲基 - 1H-吡咯 -3 -基 } -3- (N，N-二乙基氨基）丙酰胺；
N- { 5 - [5-氟 -2 -氧代 -1， 2-二氢-吲哚- (3Z) -亚基甲基] -2， 4- 二甲基 -1H-吡咯- 3-基} -4- (N, N-二甲氨基) - (2E) -丁烯酰胺；
N- { 5- [5 -氟 -2-氧代- 1， 2-二氢-吲哚- (3Z) -亚基甲基] -2， 4- 二甲基 -1H-吡咯 -3-基} -4- (N, N-二甲氨基）丁酰胺；
N- { 5- [5-氟 -2-氧代 -1， 2-二氢-吲哚- (3Z) -亚基甲基] -2, 4- 二甲基 -1H-吡咯 -3 -基 } -3- (N，N-二甲氨基）丙酰胺；
N- { 5- [5-氟 -2-氧代- 1 , 2-二氢-吲咮-（3Z) -亚基曱基] -2， 4- 二甲基 -1H-吡咯 -3-基} -丙烯酰胺；
N- { 5- [5-曱磺酰氨基- 2-氧代 -1, 2-二氢-吲哚- (3Z) -亚基曱 基] -2， 4-二甲基 -1H-吡咯 -3-基} -3- (N, N-二乙基氨基）丙酰胺；
N- { 5- [5-氟 -2-氧代 -1， 2 -二氢 -吲哚 - (3Z) -亚基甲基] -2, 4- 二甲基 -1H-吡咯 -3-基} -2- (N，N-二乙氨基）乙磺酰胺；
N- { 5- [5 -氟 -2 -氧代 -1， 2-二氢-吲哚- (3Z) -亚基甲基] -2， 4- 二甲基 -1H-吡咯 -3-基} -3- (4-乙基哌嗪- 1-基）丙酰胺；
N- { 5- [5-氟 -2-氧代- 1， 2-二氢-吲哚 - (3Z) -亚基甲基] -2， 4- 二甲基 -1H-吡咯 -3-基} -3- (4-曱基哌嗪- 1-基）丙酰胺；
N- { 5- [5 -氟- 2-氧代 -1， 2-二氢-吲哚- (3Z) -亚基甲基] _2， 4- 二甲基 -1H-吡咯 -3-基} -3- (吗啉 -4-基）丙酰胺；
N- { 5- [5-氟 -2-氧代 -1， 2-二氢-吲哚- (3Z) -亚基甲基] -2， 4- 二甲基 -1H-吡咯 -3-基} -3- (哌啶 -1-基）丙酰胺；
N- { 5- [5-氟 -2-氧代 -1， 2-二氢-吲哚- (3Z) -亚基甲基] -2， 4- 二甲基 -1H-吡咯 -3-基} -3- (四氢吡咯 -1-基）丙酰胺；
N- { 5- [5-氟 -2-氧代 -1， 2-二氢-吲哚- (3Z) -亚基甲基] -2， 4- 二甲基 -1H-吡咯 -3-基} -2- (4-甲基哌嗪 -1-基）乙酰胺； N- { 5- [5-氟 -2-氧代 -1， 2-二氢 -吲哚 -(3Z)-亚基甲基] -2， 4- 二甲基 - 1H-吡咯- 3 -基 } - 2- (哌啶 -1-基）乙酰胺；
N- { 5- [5-氟 -2-氧代- 1， 2-二氢-吲哚- (3Z) -亚基曱基] -2， 4- 二曱基 -1H-吡咯 -3-基} -2- (四氢吡咯 -1-基）乙酰胺；
N- { 5- [5-氟 -2 -氧代 -1， 2-二氢-吲哚- (3Z) -亚基甲基] -2， 4- 二甲基 -1H-吡咯 -3-基} - 2- (4-乙基哌嗪 -1-基）乙酰胺；
N- {5- [5-氟- 2-氧代- 1， 2 -二氢-吲哚- (3Z) -亚基甲基] -2， 4- 二甲基 -1H-吡咯 -3-基} -2- (吗啉 - 基）乙酰胺；
N- {5-[5-氟- 2-氧代 -1,2-二氢 -吲哚 -(3Z)-亚基甲基] -2,4- 二甲基 -1H-吡咯 -3-基} -2- (N， N-二乙氨基）乙酰胺；
N- { 5- [5 -氯 -2 -氧代 -1， 2-二氢-吲哚- (3Z) -亚基甲基] -2, 4- 二甲基 -1H-吡咯 -3-基} -2- (N， N-二乙氨基）乙酰胺；
N- { 5- [5-氟 -2-氧代 -1， 2-二氢-吲哚- (3Z) -亚基曱基〗 -2， 4- 二曱基 -1H-吡咯 -3-基} -2-(N，N-二甲氨基）乙酰胺；
N- { 5-[6-甲氧基 -2-氧代 -1,2-二氢-吲哚 -(3Z)-亚基曱 基]- 2，4-二曱基-111-吡咯-3-基} -2-(N，N-二乙氨基）乙酰胺；
N- { 5- [6-三氟甲基 -2-氧代- 1， 2-二氢-吲哚- (3Z) -亚基甲 基] -2，4-二甲基-111-吡咯-3-基} -2-(N，N-二乙氨基）乙酰胺；
N- {5-[5-甲磺酰氨基 -2-氧代 -1,2-二氢 -吲哚 -(3Z)-亚基甲 基]- 2，4-二甲基 -1H-吡咯 -3-基} -2- (N， N-二乙氨基）乙酰胺；
N- { 5-[5-硝基- 2-氧代 -1,2-二氢-吲哚-（3Z)-亚基甲 基] -2，4-二甲基-111-吡咯-3-基} -2-(N，N-二乙氨基）乙酰胺； N- { 5-[6-曱基 -2-氧代 -1,2-二氢 -吲哚 -(3Z)-亚基甲 基] -2，4-二甲基-111-吡咯-3-基} -2-(N，N-二乙氨基）乙酰胺； N- { 5- [5-乙酰氨基 -2-氧代 -1, 2-二氢-吲哚- (3Z) -亚基曱 基]- 2,4-二甲基 -1H-吡咯 -3-基} - 2-(N，N-二乙氨基）乙酰胺。
5. 一种药物组合物， 其包含权利要求 1至 4 中任一项所述的 吡咯取代的 2-二氢吲哚酮衍生物、 其药学上可接受的盐、 所述衍 生物的溶剂合物、 或者所述盐的溶剂合物， 以及药学上可接受的 载体和 。
6. 权利要求 1-4中任一项所述的吡咯取代的 2-二氢吲哚酮衍 生物的制备方法， 包括如下步骤：
1 ) 由合适原料合成取代的 4-硝基 -2-醛基吡咯化合物： 可以由取代的 2-醛基吡咯经合适的硝化剂硝化直接合成取代 的 4-硝基- 2-醛基吡咯化合物：
Figure imgf000053_0001
或者由 2-位酯基取代的吡咯经先硝化后脱羧再氧化间接合成 取代的 4-硝基 -2-醛基吡咯化合物： 脱羧.
Figure imgf000053_0002
A
3 ) 合物:
Figure imgf000053_0003
或者由化合物 A先合成相应卤代中间体 B， 再进一步反应合成
Figure imgf000054_0001
A B
其中， R3， R4， R„， R12如权利要求 1中所述； X选自 Cl、 Br或 I; R任意选自权利要求 1中所述的 R5-R8; n为 0-4的整数， T选自 0H或 Cl。
7. 权利要求 1至 4中任一项所述的吡咯取代的 2-二氢吲哚酮 衍生物、 其药学上可接受的盐、 所述衍生物的溶剂合物、 或者所述 盐的溶剂合物在制备酪氨酸激酶抑制剂中的用途。
8. 权利要求 1至 4中任一项所述的吡咯取代的 2-二氢吲哚酮 衍生物、 其药学上可接受的盐、 所述衍生物的溶剂合物、 或者所述 盐的溶剂合物在制备用于治疗和 /或预防哺乳动物中与受体酪氨 酸激酶相关疾病的药物中的用途。
9. 权利要求 1至 4中任一项所述的吡咯取代的 2-二氢吲哚酮 衍生物、 其药学上可接受的盐、 所述衍生物的溶剂合物、 或者所述 盐的溶剂合物在制备用于治疗或辅助治疗和 /或预防哺乳动物由 受体酪氨酸激酶介导的肿瘤或由受体酪氨酸激酶驱动的肿瘤细胞 增殖和迁移的药物中的用途。
10. 根据权利要求 8或 9所述的用途， 其中， 所述哺乳动物 为人类。
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