KR20130092541A - 피롤일 치환된 다이하이드로인돌 2 온 유도체, 그의 제조 방법 및 용도 - Google Patents

피롤일 치환된 다이하이드로인돌 2 온 유도체, 그의 제조 방법 및 용도 Download PDF

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Abstract

유효한 타이로신 키나제 억제제인 화학식 I의 피롤일 치환된 다이하이드로인돌-2-온 유도체, 상기 유도체의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 또는 상기 염의 용매화물을 제공한다. 또한 상기 화합물의 제조 방법, 이들 화합물을 함유하는 약학 조성물, 및 포유동물(인간 포함)에게서 타이로신 키나제에 의해 매개되는 종양 또는 타이로신 키나제에 의해 구동되는 종양 세포의 증식 또는 이동의 치료 또는 보조 치료에 유용한 약물의 제조에 있어서 이들 화합물의 용도를 제공한다.
화학식 I

Description

피롤일 치환된 다이하이드로인돌 2 온 유도체, 그의 제조 방법 및 용도{PYRROLYL SUBSTITUTED DIHYDROINDOL-2-ONE DERIVATIVES, PREPARATION METHODS AND USES THEREOF}
본 발명은 약학 및 화학 산업의 분야에 속하며 피롤일 치환된 다이하이드로인돌-2-온 유도체, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 상기 유도체의 용매화물, 또는 상기 염의 용매화물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 피롤일 치환된 다이하이드로인돌-2-온 유도체의 제조 방법, 그의 약학 조성물 및 용도에 관한 것이다.
종양은 인간의 생명을 심각하게 위협하는 주요 질병들 중 하나이며 상기 환자의 삶의 질에 영향을 미친다. 세계 보건 기구(WHO)의 통계학적 데이터에 따르면, 세계적으로 매년 약 690만 명의 환자가 종양으로 사망한다. 생활 환경 및 생활 습성의 변화로 인해, 유해 환경 및 일부 부정적인 인자들의 작용 하에서 종양의 이환율 및 사망률이 최근 수년간 증가하였다.
이전의 종양 치료는 상기 종양의 발견 및 파괴에 의해 수행된다. 현재 세포 신호 전달 경로에 있어서 연구의 진보에 따라, 종양 세포에서 발암유전자 및 항-발암유전자의 작용에 대한 이해가 훨씬 광범위해지고 종양 특이성 분자 표적을 겨냥하는 새로운 항-종양 약물의 디자인이 보다 많은 관심을 끌고 있다. 신규 요법으로서 표적화된 항-종양 약물이 임상에 적용되고, 최근 수년간 두드러진 진전이 나타났다. 단백질 타이로신 키나제(PTK) 신호전달 경로가 종양 세포의 증식, 분화, 이동 및 세포사멸에 밀접하게 관련되는 것으로 보고되고 있으며(문헌[Sun L., et al., Drug Discov Today, 2000, 5, 344-353]), 타이로신 키나제 경로를 방해하거나 차단하는 단백질 타이로신 키나제 억제제의 사용이 종양 치료에 적용되었다(문헌[Fabbro D., et al., Curr Opin Pharmacol, 2002, 2, 374-381]).
단백질 타이로신 키나제(PTK)는 정상 및 이상 증식에서 중요한 작용을 갖는 종양단백질 및 원-종양 단백질과의 일원이다. 상기 효소는 다양한 기질들의 타이로신 잔기를 선택적으로 인산화할 수 있고, 다수의 중요한 단백질의 타이로신 잔기로의 ATP의 γ-포스페이트-그룹 전달을 촉매화하여, 페놀 하이드록실 그룹을 인산화한다. 단백질 타이로신 키나제는 수용체 타이로신 키나제(RTK), 비-수용체 타이로신 키나제 뿐만 아니라 IR 및 야누스 키나제로 분류되며(문헌[Robinson D.R., et al., Oncogene, 2000, 19, 5548-5557]), 이들 중 대부분은 수용체 타이로신 키나제(RTK)이다. 수용체 타이로신 키나제(RTK)는 내생 단백질 타이로신 키나제의 한 그룹이며, 수많은 세포 활동의 조절에 관여하고, 세포 복제의 개시에 있어서 마이토젠활성 신호의 전달에 중요한 역할을 하여, 세포의 증식과 분화를 조절한다. 모두 I형 막 단백질이며, 유사한 위상 구조를 갖는다. 이들은 모두 하나의 큰 글리코실화된 세포외 리간드 결합 도메인, 하나의 소수성 단일 막관통 도메인, 및 하나의 세포내 타이로신 키나제 촉매 구조 도메인뿐만 아니라 조절 서열을 갖는다. 수용 세포에서 부분 암호화된 수용체 키나제를 활성화시키는 수용체에 대한 리간드의 선택적인 결합(예를 들어 상피 성장 인자(EGF) 및 EGFR)에 이어서 표적 단백질 중의 타이로신 잔기의 선택적인 인산화가 존재하며, 결국에는 세포질 막을 통해 증식 신호의 전달을 유도한다.
세포 성장 인자 수용체들 중 대부분은 타이로신 키나제의 펩타이드 서열을 함유하며, 상이한 타이로신 키나제의 과발현 또는 활성화를 많은 종양에서 볼 수 있다, 예를 들어 EGFR 과발현이 모든 상피 세포 종양에서 통상적으로 보이며; 혈소판-유래한 성장 인자 수용체(PDGFR)의 과발현이 신경교종에서 통상적으로 보인다. 펩타이드 서열 및 그의 구조적 특징의 유사성에 따라, 이들 수용체를 여러 과로 추가 분류한다: 1) EGFR, HER-2, HER-3, HER-4 등을 포함한 상피 성장 인자 수용체 과, 이들 수용체의 과발현은 상피 세포 종양에서 통상적으로 관찰된다; 2) 인슐린 수용체, 인슐린-유사 성장 인자 수용체(IGF-R) 및 인슐린 관련 수용체(IRR) 등을 포함한 인슐린 수용체 과, 이들 수용체의 과발현은 혈액 암에서 통상적으로 관찰된다; 3) PDGFR-α, PDGFR-β, CSF-1R, c-Kit 등을 포함한 혈소판-유래한 성장 인자 수용체 과(PDGFR), 이들 수용체의 과발현은 뇌 종양, 혈액 암에서 통상적으로 관찰된다; 4) FGFR-1, FGFR-2, FGFR-3, FGFR-4 등을 포함한 섬유아세포 성장 인자 수용체(FGFR), 이들 수용체는 혈관형성에서 중요한 역할을 한다; 5) 혈관형성에 중요한 양의 조절 인자인, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3을 포함한 혈관 내피 세포 성장 인자 수용체(VEGFR). 다양한 유형의 종양에서 타이로신 키나제 수용체의 과발현은 그의 세포에서 신호의 이상 활성화를 생성시켜, 세포 형질전환, 연속적인 증식을 유도하고, 종양의 발생 및 발달을 촉진하고, 세포사멸을 억제하며, 따라서 타이로신 키나제 신호전달 경로의 표적화는 항-종양 약물의 개발에 양호한 전략이다.
혈관 내피 성장 인자(VEGF)는 혈관 내피 세포에 주로 작용하는 성장 인자이다. 상기 인자는 내피 세포 증식 촉진, 미세혈관 투과성 증가, 혈관형성 유도와 같은 많은 기능들을 갖는다(문헌[Hanks S.K., et al., FASEB, 1995, 9, 576-596]). 현재 공지된 VEGF 과는 6 개의 구성원, 즉 VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E 및 PDF를 포함한다. 여기에서, VEGF-C는 상기 VEGF 과의 새로운 구성원이며, ㅇ이는 Flt4 친화성 크로마토그래피를 사용하여 인간 전립선암 세포 주 PC3의 분리 및 정제에 의해 수득된다(문헌[Joukov V., et al., EMBO J, 1996, 15, 290-298]). VEGF-C는 림프 내피 상의 Flt4를 특이적으로 활성화시킬 수 있으며, 따라서 VEGF-C를 또한 림프구 성장 인자라 칭하기도 한다. VEGF-C는 혈관과 림프세포 모두의 성장을 자극한다. 상기 VEGF-C의 수용체는, 주로 혈관 내피세포 중에 분포된 VEGFR-2이며, 혈관 내피 세포 증식, 이동 및 혈관 성장을 촉진한다. 종양의 형성 및 발달을 간단히 2 개의 단계, 즉 종양 세포 증식의 클로닝 단계에 이어서, 종양 연속 성장을 촉진하기 위한 혈관형성 단계로 분류할 수 있다. VEGF는 기존의 혈관 내피 세포상에서 작용하며 상기 세포를 분화시켜 새로운 혈관을 형성하게 한다. 상기 신생 혈관은 종양 세포에 대한 물질 교환의 토대를 제공할 뿐만 아니라, 일부 세포 인자의 췌장 분비를 가능하게 하여 종양 세포의 증식을 촉진시킨다. 동시에, 새로 생성된 혈관에서 혈관 벽의 완전성의 결여로 인해, 내피 세포들이 서로 간에 느슨하게 결합하고, 기저 막이 파괴 또는 부재와 함께 불균일한 두께를 가지며, 종양 세포가 쉽게 혈관 강 내로 들어가 혈류를 통해 침습 전이를 생성시킬 수도 있다. 따라서, VEGF는 종양 성장 및 전이와 밀접하게 관련된다. VEGF를 건강한 인체의 다수의 조직에서 검출할 수 있으나, 그의 발현 수준은 매우 낮다. 대조적으로, 상기는 다수의 종양 조직들, 특히 간암, 뇌암, 유방암, 폐암 및 신장암과 같은 고형 종양에서 과발현된다(문헌[Samoto K., et al., Cancer Res, 1995, 55, 1189-1193]; [Ferrara N., Curr Opin Biotech, 2000, 11, 617-624]; [Shiladitya S., et al. Nature, 2005, 436:568-572]). 상기 고형 종양의 성장 및 전이는 신생 혈관에 의존하므로, VEGF가 고형 종양 혈관형성을 차단하기에 이상적인 표적이다. 종양 혈관형성 방지 연구에 있어서 2 개의 의견이 존재한다, 즉 1) 건강한 성인은 대개 비교적 적은 신생 혈관을 가지며, 따라서 혈관형성방지 부작용은 무시할만한 것으로 간주된다; 2) 혈관형성 과정에 관여하는 내피 세포는 정상 세포이며, 불안정한 게놈을 갖지 않는다. 이는 혈관형성방지 치료가 약물-내성을 생성시키지 않을 것임을 의미한다. VEGFR은 확산성 혈관 내피-특이성 마이토젠 및 안지오제닌 수용체이며, 생리학적 및 병리학적 혈관형성 과정에 중요한 작용을 하고, 내피 세포의 세포사멸을 억제할 수 있다. 상기 VEFGR 과는 총 3 개의 구성원, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3을 갖는다. 현재, VEGF에 의해 유도된 혈관형성은 혈관 내피 세포 표면에서 VEGF 수용체 2(VEGFR-2)에 대한 VEGF 결합에 의해 매개되는 것으로 널리 여겨지고 있다. VEGF가 VEGFR-2에 결합한 후에, VEGFR-2는 이량체를 형성하고 이는 타이로신 키나제에 의해 매개된 인산화를 유도하며, 또한 관련된 하류 신호 전달을 활성화한다.
혈소판 유래한 성장 인자(PDGF)는 주로 섬유아세포, 평활근 세포뿐만 아니라 신장, 고환 및 뇌에서 발현되며, 종양 형성에 밀접하게 관련된다. 대부분의 교모세포종에서, 종양 중 PDGF의 자기분비 자극을 포함하여 PDGF 및 그의 수용체와 형성된 자기분비 고리가 존재한다. PDGF 수용체의 과발현 또는 과잉활성, 및 종양에서 혈관형성 자극은 모두 종양 성장을 촉진한다.
최근 수년간, 과학자들은 새로운 표적 항-종양 약물을 개발하기 위해서 세포 신호전달 경로를 억제하는 전략에 초점을 맞추었다. 신호 전달 억제제는 세포독성 효과를 통해서가 아니라, 종양 세포의 생존 및 증식 신호를 하향 조절하여 세포사멸을 촉진한다. 따라서 이러한 유형의 치료 약물들은 높은 선택성 및 낮은 독성을 갖는다. 현재, 12 개의 신호 전달 억제제가 종양 치료를 위해 임상에 통상적으로 사용되어 왔으며, 이는 주로 타이로신 키나제 억제제 유형의 항-종양 약물들이다. 이들 중에서, 다중표적 인돌론 화합물이 비교적 잘 개발되었으며, 예를 들어 시판되는 다중표적 타이로신 키나제 억제제는 화이자의 수니티니브(Sunitinib)가 있으며, 베링거 인겔하임(Boehringer Ingelheim)에 의해 개발된 약물 BIBF-1120은 현재 III기 임상 시험중이고, 다른 SU 계열 화합물들이 있다(문헌[Abrams TJ. Mol Cancer Ther., 2003, 2:1011-21]).
수니티니브(상표명 수텐트(Sutent))는 화이자에 의해 개발된 인돌론 유형의 소 분자 다중표적 RTKI이다. 이는 다수의 타이로신 키나제 수용체에 대해 억제 작용을 가지며, VEGFR(-1, -2, -3), PDGFR-β, c-kit, FLT-3와 같은 표적을 이들의 신호전달 경로를 특이적으로 차단함으로써 동시에 억제하여 항-종양 효과를 성취할 수 있다. 상기 약물은 혈관형성 및 종양 세포에 대해 현저한 억제 활성을 나타낸다. 상기 약물은 2006년 1월에 미국 FDA에 의해 승인되었으며 뚜렷한 임상 효능을 나타내었고, 미국, 유럽, 일본, 한국을 포함한 61 개 국가에 시판 허가를 획득하였으며, 질병 진행 후 위장 간질 종양 또는 이마티니브에 대한 과민성 및 진행된 신장세포 암종에 사용이 지시되었다.
또한, WO 2008067756, WO 2008138184, WO 2008138232, WO 2007085188, WO 2005058309 및 WO 2006002422에는 타이로신 키나제의 억제 활성을 갖는 피롤일 치환된 다이하이드로인돌론 유도체가 개시되어 있다.
새로운 표적 항-종양 약물로서 소 분자 타이로신 키나제 억제제는 종양의 치료 및 예방에 대한 새로운 창을 열고 가벼운 부작용과 양호한 허용성을 갖는다. 12 개의 소 분자 타이로신 키나제 억제제가 현재 종양의 임상 치료에 커다란 공헌을 가져왔으며, 기존의 타이로신 키나제 억제제에 비해 더 양호한 생체 내 활성 및/또는 개선된 약물학적 성질들을 갖는 보다 많은 화합물의 발견이 여전히 필요하다. 따라서, 신규의 개선된 또는 매우 유효한 타이로신 키나제 억제제를 개발하고 이들 약물과 공지된 표적 단백질 간의 관계뿐만 아니라 이들의 항-종양 기전을 보다 잘 이해하는 것이 여전히 매우 중요하다.
본 발명의 목적은 높은 타이로신 키나제 억제 효과 및 비교적 낮은 독성을 갖는 신규 화합물을 찾는 것이다.
놀랍게도 본 발명자들은 화학식 I의 피롤일 치환된 다이하이드로인돌-2-온 유도체가 뜻밖에 높은 타이로신 키나제 억제 효과를 가짐을 발견하였다. 본 발명은 상기 발견을 토대로 완성된다.
본 발명의 하나의 태양은 하기 화학식 I의 피롤일 치환된 다이하이드로인돌-2-온 유도체, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 상기 유도체의 용매화물, 또는 상기 염의 용매화물에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 수소 원자, C1 -4 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R2는 C1 -4 알킬, 하나 이상의 할로겐 또는 하이드록실 그룹으로 치환된 C1 -4 알킬, 알릴, 프로파길, -(CH2)mNR11R12, -SOjR11, -(CH2)mSOj(CH2)nNR11R12, -CO(CH2)kNR11R12, -SOj(CH2)mCH=CH(CH2)nNR11R12, -CO(CH2)mCH=CH(CH2)nNR11R12로 이루어진 그룹 중에서 선택되고; 여기에서 R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 원자, C1 -4 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 여기에서 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 할로겐, 알킬, 하이드록시, 아미노, 알콕시 그룹으로 치환될 수 있거나; 또는 R11, R12는 N 원자와 함께 4- 내지 8-원 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 상기 헤테로사이클은 N, S, O 중에서 선택된 0 내지 2 개의 헤테로원자를 또한 포함할 수 있고, 상기 헤테로사이클은 S 또는 O 원자를 제외하고 임의의 다른 위치에서 치환될 수 있고, 상기 치환체는 C1 -4 알킬, 하이드록시-치환된 C1 -4 알킬, -(CH2)mNR11R12로 이루어진 그룹 중에서 선택되고; m, n은 각각 독립적으로 0 내지 4의 정수일 수 있고, k는 1 내지 4의 정수이고, j는 1 또는 2이고;
R3, R4는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, C1 -4 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R5, R6, R7, R8은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, C1 -4 알킬, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알콕시, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, -NR9R10, -SOR9, -SO2R9, -NR9SO2R10, -SO2NR9R10, -COR9, -NR9COR10, -OCOR9, -CN, -NO2로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 상기 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 그룹은 임의의 위치에서 알킬, 할로겐 또는 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시로 추가로 치환될 수 있고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 원자, C1 -4 알킬, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1 -4 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 상기 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 할로겐, 알킬, 하이드록시, 아미노 또는 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시로 치환될 수 있고;
상기 할로겐은 불소, 염소 및 브롬으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택될 수 있다.
본 발명의 화합물은 시험관 내 및 생체 내 모두에서 양호한 생물 활성을 나타낸다. 생체 내 항-종양 시험은 상기 화합물들이 양성 대조군 수니티니브에 필적하는 치료 효과를 가지며 양성 대조군 수니티니브보다 더 낮은 독성을 가짐을 보인다. 상기 결과는 본 발명의 화합물이 높은 효율 및 낮은 독성을 갖는 유망한 항-종양 약물로 개발될 수 있음을 암시한다.
본 발명에 사용된 "알킬"이란 용어는 탄소수 1 내지 8(즉 C1 -8 알킬), 바람직하게는 탄소수 1 내지 6(즉 C1 -6 알킬), 탄소수 1 내지 4(즉 C1 -4 알킬) 또는 탄소수 1 내지 3(즉 C1 -3 알킬)을 갖는 포화된 직쇄 또는 분지된 1가 하이드로카빌을 지칭한다. "알킬"의 예로는 비제한적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 2-메틸펜틸, 2,2-다이메틸부틸, 3,3-다이메틸부틸 등이 있다.
본 발명에 사용된 "알케닐"이란 용어는 탄소수 2 내지 8, 바람직하게는 탄소수 2 내지 6을 갖는 1가 올레핀형 불포화된 하이드로카빌을 지칭하며, 상기는 직쇄 또는 분지 쇄 그룹일 수 있고 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는다. 구체적인 알케닐은 비제한적으로 에테닐(-CH=CH2), n-프로페닐(-CH2CH=CH2), 아이소-프로페닐(-C(CH3)=CH2), 부테닐 등을 포함한다.
본 발명에 사용된 "알키닐"이란 용어는 탄소수 2 내지 8, 바람직하게는 탄소수 2 내지 6을 갖는 1가 아세틸렌형 불포화된 하이드로카빌을 지칭하며, 상기는 직쇄 또는 분지 쇄 그룹일 수 있고 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는다. 구체적인 알키닐은 비제한적으로 에티닐(-C≡CH), 프로파길(-CH2C≡CH) 등을 포함한다.
본 발명에 사용된 "할로겐"이란 용어는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다. 바람직한 할로겐 그룹은 불소, 염소 또는 브롬이다.
본 발명에 사용된 "알콕시"란 용어는 그룹 -ORa를 지칭하며, 여기에서 Ra는 본 발명에 정의된 바와 같은 알킬이다. "알콕시"의 예는 비제한적으로 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소-프로폭시, n-부톡시, 3급-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-다이메틸부톡시 등을 포함한다.
본 발명에 사용된 "할로알킬"이란 용어는 본 발명에 정의된 바와 같은 할로겐으로 일- 또는 다중-치환된 본 발명에 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다. "할로알킬"의 예는 비제한적으로 -CF3, -CHF2, -CH2CCl3 등을 포함한다.
본 발명에 사용된 "할로알콕시"란 용어는 본 발명에 정의된 바와 같은 할로겐으로 일- 또는 다중-치환된 본 발명에 정의된 바와 같은 알콕시를 지칭한다. "할로알콕실"의 예는 비제한적으로 -OCF3, -CHF2, -OCH2CCl3 등을 포함한다.
본 발명에 사용된 "사이클로알킬"이란 용어는 탄소수 3 내지 12, 바람직하게는 3 내지 8, 보다 바람직하게는 5 내지 6을 갖고 모노사이클릭 고리 또는 폴리사이클릭 축합되거나 가교된 고리 시스템을 갖는 사이클릭 하이드로카빌을 지칭한다. 예를 들어, 상기 종류의 사이클로알킬은 모노사이클릭 구조, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로옥틸, 1-메틸사이클로프로필, 2-메틸사이클로펜틸, 2-메틸사이클로옥틸 등; 및 폴리사이클릭 구조, 예를 들어 아다만틸 등을 포함할 수 있다.
본 발명에 사용된 "헤테로사이클로알킬"이란 용어는 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 및 S 중에서 선택된 헤테로원자로 독립적으로 치환된 본 발명에 정의된 바와 같은 사이클로알킬을 지칭한다. 헤테로사이클로알킬의 예는 비제한적으로 테트라하이드로피롤일, 피페라지닐, 피페리딜 및 모폴리닐 등을 포함한다.
본 발명에 사용된 "아릴"이란 용어는 탄소수 5 내지 14를 갖고 모노사이클릭 고리 또는 폴리사이클릭 축합된 고리를 갖는 방향족 카보사이클릭 그룹을 지칭한다. 상기 아릴은 바람직하게는 탄소수 5 내지 10, 5 내지 8 또는 5 내지 6 또는 6을 갖는다. "아릴"의 예는 비제한적으로 페닐, 나프틸 및 안트릴 등을 포함한다.
본 발명에 사용된 "헤테로아릴"이란 용어는 모노사이클릭 헤테로아릴 고리 및 폴리사이클릭 헤테로아릴 고리를 포함하여, 5- 내지 14-원 헤테로방향족 사이클릭 그룹을 지칭한다. 헤테로아릴은 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는다. 본 발명에 사용된 "헤테로아릴"이란 용어는 방향족 고리가 하나 이상의 비-방향족 고리(카보사이클릭 고리 또는 헤테로사이클릭 고리)에 축합된 그룹을 추가로 포함하며, 여기에서 결합 라디칼 또는 점은 상기 방향족 고리 상에 있다. "헤테로아릴"의 예는 비제한적으로 피리딜, 피리미딜, 이미다졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 퓨릴, 벤즈이미다조일, 벤조티오페닐, 벤조퓨릴, 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴놀일 등을 포함한다.
상기 약학적으로 허용 가능한 염은 하이드로클로라이드, 설페이트, 메실레이트, 토실레이트, 벤젠설포네이트, 퓨마레이트, 말리에이트, 말레이트, 및 이들 염의 용매화물, 예를 들어 수화물로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
본 발명의 하나의 실시태양에서, R1은 수소 원자이다.
본 발명의 하나의 실시태양에서, R5, R6, R7, R8은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, C1 -4 알킬, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1 -4 알콕시, 알케닐, 알키닐, 하이드록시, -NR9R10, -SOR9, -SO2R9, -NR9SO2R10, -SO2NR9R10, -OCOR9, -CN, -NO2로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
본 발명의 하나의 실시태양에서, 상기 피롤일 치환된 다이하이드로인돌-2-온 유도체는 하기의 화합물들로 이루어진 그룹 중에서 선택된다:
N-{5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-일}-3-(N,N-다이에틸아미노)프로피온아미드;
N-{5-[5-클로로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-일}-3-(N,N-다이에틸아미노)프로피온아미드;
N-{5-[5-브로모-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-일}-3-(N,N-다이에틸아미노)프로피온아미드;
N-{5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-일}-4-(N,N-다이메틸아미노)-(2E)-크로톤아미드;
N-{5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-일}-4-(N,N-다이메틸아미노)부티르아미드;
N-{5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-일}-3-(N,N-다이메틸아미노)프로피온아미드;
N-{5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드;
N-{5-[5-메틸설포닐아미노-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-일}-3-(N,N-다이에틸아미노)프로피온아미드;
N-{5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-일}-2-(N,N-다이에틸아미노)에틸설폰아미드;
N-{5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-일}-3-(4-에틸피페라진-1-일)프로피온아미드;
N-{5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-일}-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로피온아미드;
N-{5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-일}-3-(모폴린-4-일)프로피온아미드;
N-{5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-일}-3-(피페리딘-1-일)프로피온아미드;
N-{5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-일}-3-(테트라하이드로피롤-1-일)프로피온아미드;
N-{5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-일}-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드;
N-{5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-일}-2-(피페리딘-1-일)아세트아미드;
N-{5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-일}-2-(테트라하이드로피롤-1-일)아세트아미드;
N-{5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-일}-2-(4-에틸피페라진-1-일)아세트아미드;
N-{5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-일}-2-(모폴린-4-일)아세트아미드;
N-{5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-일}-2-(N,N-다이에틸아미노)아세트아미드;
N-{5-[5-클로로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-일}-2-(N,N-다이에틸아미노)아세트아미드;
N-{5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-일}-2-(N,N-다이메틸아미노)아세트아미드;
N-{5-[6-메톡시-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-일}-2-(N,N-다이에틸아미노)아세트아미드;
N-{5-[6-트라이플루오로메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-일}-2-(N,N-다이에틸아미노)아세트아미드;
N-{5-[5-메틸설포닐아미노-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-일}-2-(N,N-다이에틸아미노)아세트아미드;
N-{5-[5-나이트로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-일}-2-(N,N-다이에틸아미노)아세트아미드;
N-{5-[6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-일}-2-(N,N-다이에틸아미노)아세트아미드;
N-{5-[5-아세틸아미노-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-일}-2-(N,N-다이에틸아미노)아세트아미드.
또한, 상기 피롤일 치환된 다이하이드로인돌-2-온 유도체는 하기의 화합물들로 이루어진 그룹 중에서 추가로 선택된다:
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
본 발명의 또 다른 태양은 상기 피롤일 치환된 다이하이드로인돌-2-온 유도체, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 상기 유도체의 용매화물, 또는 상기 염의 용매화물, 및 임의로 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 또 다른 태양은
1) 적합한 원료물질로부터 치환된 4-나이트로-2-폼일피롤 화합물을 합성하는 단계:
상기 치환된 4-나이트로-2-폼일피롤 화합물을 적합한 나이트로화제를 사용하여 나이트로화에 의해 치환된 2-폼일피롤로부터 직접 합성하거나: 또는
Figure pct00005
상기 치환된 4-나이트로-2-폼일피롤 화합물을 나이트로화, 데카복실화 및 산화를 통해 2-에스터 그룹 치환된 피롤로부터 간접적으로 합성하는 단계:
Figure pct00006
2) 상기 치환된 4-나이트로-2-폼일피롤 화합물로부터 화합물 A를 합성하는 단계:
Figure pct00007
3) 화합물 A 및 상응하는 원료 물질로부터 적합한 반응을 통해 표적 화합물을 직접 합성하거나: 또는
Figure pct00008
먼저 화합물 A로부터 상응하는 할로겐화된 중간체 B를 합성하고 이어서 추가의 반응 단계를 통해 표적 화합물을 합성하는 단계
Figure pct00009
를 포함하는, 상기 피롤일 치환된 다이하이드로인돌-2-온 유도체의 제조 방법에 관한 것이며, 상기에서 R3, R4, R11, R12는 상기 화학식 I에 개시한 바와 같은 것들이고; X는 Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 바람직하게는 Cl 또는 Br이고; R은 상기 화학식 I에서 정의한 바와 같은 R5 내지 R8 중 하나 이상으로부터 임의로 선택되고; n은 0 내지 4의 정수이고, T는 OH 및 Cl로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
본 발명의 추가의 또 다른 태양은 타이로신 키나제 억제제의 제조를 위한, 상기 피롤일 치환된 다이하이드로인돌-2-온 유도체, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 상기 유도체의 용매화물, 또는 상기 염의 용매화물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 또 다른 태양은 포유동물에게서 수용체 타이로신 키나제와 관련된 질병을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제의 제조를 위한, 상기 피롤일 치환된 다이하이드로인돌-2-온 유도체, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 상기 유도체의 용매화물, 또는 상기 염의 용매화물의 용도에 관한 것이다. 구체적으로, 상기 포유동물은 인간이다.
본 발명의 추가의 또 다른 태양은 포유동물에게서 수용체 타이로신 키나제에 의해 매개된 종양 또는 수용체 타이로신 키나제에 의해 구동된 종양 세포 증식 및 이동의 치료 또는 보조 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 상기 피롤일 치환된 다이하이드로인돌-2-온 유도체, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 상기 유도체의 용매화물, 또는 상기 염의 용매화물의 용도에 관한 것이다. 구체적으로, 상기 포유동물은 인간이다.
본 발명에 따라, 본 발명의 화합물을 VEGFR 또는 PDGFR 타이로신 키나제 민감성 암, 예를 들어 과발현된 VEGFR, PDGFR 및 VEGF 촉진된 종양 유형, 예를 들어 고형 종양, 예를 들어 담관, 뼈, 방광, 뇌/중추 신경계, 유방, 결장직장, 자궁내막, 위, 두경부, 간, 폐(특히 비-세포 폐암), 뉴런, 식도, 난소, 췌장, 전립선, 신장, 피부, 고환, 갑상선, 자궁 및 음문 등의 암, 및 비-고형 종양, 예를 들어 백혈병, 다발성 골수종 또는 림프종 등의 치료에 사용할 수 있음을 충분히 예상할 수 있다. 본 발명의 유도체는 단백질 키나제 활성을 조절할 수 있고 단백질 키나제와 관련된 세포 기능장애의 예방 및 치료에 사용될 수 있으며, 따라서 본 발명의 화합물을 이상 단백질 키나제 활성과 관련된 기능장애의 예방 및 치료에 추가로 사용할 수 있다.
본 발명의 추가의 또 다른 태양은 유효량의 본 발명의 피롤일 치환된 다이하이드로인돌-2-온 유도체, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 상기 유도체의 용매화물, 또는 상기 염의 용매화물, 또는 본 발명의 약학 조성물을 투여함을 포함하는, 포유동물에게서 타이로신 키나제와 관련된 질병을 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 태양은 유효량의 본 발명의 피롤일 치환된 다이하이드로인돌-2-온 유도체, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 상기 유도체의 용매화물, 또는 상기 염의 용매화물, 또는 본 발명의 약학 조성물을 투여함을 포함하는, 포유동물(인간 포함)에게서 타이로신 키나제에 의해 매개된 종양 또는 타이로신 키나제에 의해 구동되는 종양 세포 증식 및 이동의 치료 또는 보조 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 또 다른 태양은 종양 또는 암의 치료 및/또는 예방이 필요한 포유동물(인간 포함)에게 유효량의 본 발명의 피롤일 치환된 다이하이드로인돌-2-온 유도체, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 상기 유도체의 용매화물, 또는 상기 염의 용매화물, 또는 본 발명의 약학 조성물을 투여함을 포함하는, 상기 포유동물의 종양 또는 암의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다. 상기 종양 또는 암은 VEGFR 또는 PDGFR 타이로신 키나제 민감성 암, 예를 들어 과발현된 VEGFR, PDGFR 및 VEGF 촉진된 종양 유형, 예를 들어 고형 종양, 예를 들어 담관, 뼈, 방광, 뇌/중추 신경계, 유방, 결장직장, 자궁내막, 위, 두경부, 간, 폐(특히 비-세포 폐암), 뉴런, 식도, 난소, 췌장, 전립선, 신장, 피부, 고환, 갑상선, 자궁 및 음문 등의 암, 및 비-고형 종양, 예를 들어 백혈병, 다발성 골수종 또는 림프종 등을 포함한다.
본 발명을 하기와 같이 추가로 예시한다.
본 발명에 인용된 바와 같은 모든 문헌들은 본 문에 참고로 인용되며, 이들 문헌의 의미가 본 발명과 일치하지 않는 경우, 본 발명의 표현을 사용해야 한다. 또한, 본 발명에 사용된 용어 및 어구들은 당해 분야의 숙련가들에게 널리 공지된 통상적인 의미를 가지며, 그럼에도 불구하고, 이들 용어 및 어구는 본 발명을 추가로 설명하고 예시한다. 상기 언급된 용어 및 어구가 당해 분야에 공지된 것들과 상이한 의미를 갖는 경우, 본 발명에 존재하는 의미를 사용해야 한다.
본 발명의 화학식 I 화합물의 합성 방법에서, 반응에 사용된 모든 원료 물질들은 당해 분야의 지식에 따라 당해 분야의 숙련가들에 의해 제조되고 수득되거나, 또는 당해 분야에 널리 공지된 방법에 의해 수득되거나, 또는 상업적으로 수득될 수 있다. 상기 반응식에 사용된 중간체, 원료 물질, 시약 및 반응 조건을 당해 분야의 지식에 따라 당해 분야의 숙련가에 의해 적합하게 변화시킬 수 있다. 또는, 당해 분야의 숙련가들은 본 발명의 두 번째 태양의 방법에 따라 구체적으로 예시되지 않은 화학식 I의 화합물들을 또한 합성할 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물을 또 다른 활성 성분과, 상기 성분이 과민 반응과 같은 부작용을 생성시키지 않는 한 함께 사용할 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 활성 화합물을 항암 약물로서 단독으로 사용하거나, 또는 하나 이상의 다른 항-종양 약물들과 함께 사용할 수 있다. 상기 복합 요법은 이들 치료 성분들을 동시에, 연속적으로, 또는 별도로 투여함으로써 수행된다.
본 발명에 사용된 "조성물"이란 용어는 지정된 성분들을 지정된 양으로 포함하는 생성물, 및 상기 지정된 성분들을 지정된 양으로 사용하여 직접 또는 간접적으로 형성시킨 임의의 생성물들을 지칭한다.
본 발명의 화합물을 무기산 또는 유기산으로부터 유래한 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있다. "약학적으로 허용 가능한 염"이란 용어는 신뢰할 수 있는 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 과민 반응을 보이지 않으면서 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하기에 적합하고 타당한 효과/위험 비에 상응하는 염을 지칭한다. 상기 약학적으로 허용 가능함 염은 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어 문헌[S.M. Berge, et al., J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66:1]에는 약학적으로 허용 가능한 염이 상세히 개시되어 있다. 상기 염을 본 발명 화합물의 최종 분리 및 정제 공정에서 동일 반응계에서 제조하거나 또는 본 발명 화합물의 유리 염기성 작용기를 적합한 유기산과 반응시켜 단독으로 제조할 수 있다. 전형적인 산 부가염은 비제한적으로 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 바이설페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포 설포네이트, 다이글루코네이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵틸레이트, 카프로에이트, 퓨마레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에실레이트(아이소티오네이트), 락테이트, 말리에이트, 메실레이트, 니코티네이트, 2-나프실레이트, 옥살레이트, 팔메이트, 펙테이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아나이드, 포스페이트, 글루타메이트, 바이카보네이트, p-토실레이트 및 운데카노에이트를 포함한다. 마찬가지로, 알칼리성 질소-함유 그룹을 하기의 물질들로 4급화할 수 있다: 에틸, 프로필 및 부틸의 저 알킬 할로게나이드, 예를 들어 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 다이알킬 설페이트, 예를 들어 다이메틸 설페이트, 다이에틸 설페이트, 다이부틸 설페이트 및 다이펜틸 설페이트; 장쇄 할로게나이드, 예를 들어 데실, 도데실, 테트라데실 및 옥타데실의 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 아릴알킬 할로게나이드, 예를 들어 벤질 브로마이드, 페닐에틸 브로마이드 등.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 그의 이성체, 라세메이트, 거울상 이성체, 부분입체 이성체, 거울상 이성체-풍부 생성물, 용매화물 및 에스터를 추가로 포함하며, 본 발명의 화학식 I의 화합물 및 그의 이성체, 라세메이트, 거울상 이성체, 부분입체 이성체, 거울상 이성체-풍부 생성물, 용매화물 및 에스터는 용매화물, 예를 들어 하이드레이트, 알콜레이트 등을 추가로 형성할 수 있다. 상기 화합물은 추가로 전구 약물 또는 생체 내 대사 후 활성 성분을 방출할 수 있는 형태일 수 있다. 적합한 전구 약물 유도체를 선택하고 제조하는 것은 당해 분야의 숙련가에게 통상적인 지식이다. 일반적으로, 본 발명의 목적을 위해서, 상기 약학적으로 허용 가능한 용매, 예를 들어 물, 에탄올 등의 용매화물은 용매화물 형태가 아닌 것들에 필적할만하다.
본 발명의 약학 조성물 중의 다양한 활성 성분의 실제 용량 수준은 생성되는 활성 화합물 량이 특정한 환자에게서 목적하는 치료 반응, 투여 형태 및 투여 방식을 도출할 수 있도록 다양할 수 있다. 상기 용량 수준을 특정 화합물의 활성, 투여 경로, 치료하려는 질병의 중증도, 및 환자의 조건 및 과거 병력에 따라 결정해야 한다. 그러나, 당해 분야의 통상적인 방법은 상기 화합물의 용량을 목적하는 치료 효과를 성취하기 위한 수준보다 낮은 수준에서부터 목적하는 치료 효과를 성취하기에 충분한 수준까지 점차로 증가시키는 것이다.
상기 언급한 또는 다른 치료 및/또는 예방에서, 치료학적으로 및/또는 예방학적으로 유효량의 본 발명의 화합물을 순수한 화합물의 형태로, 또는 약학적으로 허용 가능한 에스터 또는 그의 전구 약물(존재하는 경우)의 형태로 사용할 수 있다. 한편으로, 상기 화합물을 상기 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 통해 투여할 수 있다. "치료학적으로 및/또는 예방학적으로 유효량"의 본 발명의 화합물이란 용어는 상기 화합물이 예방학적으로 및/또는 치료학적으로 타당한 효과/위험 비를 성취하기에 충분한 양으로 존재함을 의미한다. 본 발명의 화합물 또는 조성물의 하루당 총 량은 신뢰할 수 있는 의학적 판단의 범위 내에서 의사에 의해 결정되어야 함은 물론이다. 임의의 특정 환자에 관하여, 상기 특정한 치료학적 양은 다양한 인자들, 예를 들어 치료하려는 질병 및 그의 중증도, 사용되는 특정 화합물의 활성, 사용되는 특정 조성물, 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별 및 식사, 사용되는 특정 화합물의 투여 시간 및 경로 및 배출 속도, 상기 특정 화합물과 함께 또는 동시에 투여되는 약물(들), 및 의학 분야에 널리 공지된 유사한 인자들을 근거로 결정되어야 한다. 예를 들어, 당해 분야의 통상적인 방법은 상기 화합물의 용량을 목적하는 치료 효과를 성취하기 위한 수준보다 낮은 수준에서부터 목적하는 치료 효과를 성취하기에 충분한 수준까지 점차로 증가시키는 것이다. 일반적으로, 포유동물, 특히 인간에 대한 화학식 I 화합물의 용량은 하루에 체중 ㎏당 0.001 내지 1000 ㎎, 예를 들어 하루에 체중 ㎏당 0.01 내지 100 ㎎, 하루에 체중 ㎏당 0.01 내지 10 ㎎일 수 있다.
유효량의 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 당해 분야의 숙련가들에 의해 널리 공지된 약학적으로 허용 가능한 담체를 사용하여 제조할 수 있다. 따라서, 본 발명은 하나 이상의 무독성의 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 제형화된 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 추가로 제공한다. 상기 약학 조성물을 경구 투여, 비 경구 주사 또는 직장 투여를 위해 고체 또는 액체 형태로 특수하게 제형화할 수 있다.
상기 약학 조성물을 투여를 촉진하기 위해 다수의 투여형, 예를 들어 경구 제제(예를 들어 정제, 캡슐, 용액 또는 현탁액); 주사 가능한 제제(예를 들어 주사 가능한 용액 또는 현탁액, 또는 주사 전 물을 첨가하여 바로 사용할 수 있는 주사 가능한 건조 분말)로 제형화할 수 있다. 상기 약학 조성물 중의 담체는 경구 제제의 경우 결합제(예를 들어 전분, 전형적으로는 옥수수, 밀 또는 쌀 전분, 젤라틴, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈), 희석제(예를 들어 락토오스, 덱스트로스, 슈크로스, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로스 및/또는 글리세롤), 윤활제(예를 들어 실리카, 활석, 스테아르산 또는 그의 염, 전형적으로 마그네슘 스테아레이트 또는 칼슘 스테아레이트, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 포함하며, 경우에 따라 붕해제, 예를 들어 전분, 아가, 알긴산 또는 그의 염, 전형적으로는 나트륨 알기네이트, 및/또는 발포 혼합물, 공용매, 안정제, 현탁제, 안료, 중화제 등을; 주사 가능한 제제의 경우 보존제, 용해제 등을; 국소 제제의 경우 기질, 희석제, 윤활제, 보존제 등을 추가로 포함한다. 상기 약학 제제를 경구 또는 비 경구(예를 들어 정맥 내, 피하 또는 국소)로 투여할 수 있으며, 일부 약물이 위 조건에서 안정성이지 않은 경우, 코팅 정제로 제형화할 수 있다.
보다 구체적으로, 본 발명의 약학 조성물을 경구, 직장, 비 경구, 직장, 비 경구, 관강 내, 질 내, 복강 내, 국소(예를 들어 분말, 연고 또는 점적제를 통해), 구강으로 인간 또는 다른 포유동물에게 투여하거나 또는 경구 스프레이 또는 코 스프레이로서 투여할 수 있다. 이와 관련하여 "비 경구"란 용어는 정맥 내, 근육 내, 복강 내, 흉 내, 피하 및 관절 내 주사 또는 주입을 포함한 투여 방식을 지칭한다.
비 경구 주사에 적합한 조성물은 생리학적으로 허용 가능한 멸균 수성 또는 비수성 용매, 분산제, 현탁제, 또는 유화제뿐만 아니라 멸균 주사 가능한 용액 또는 분산액의 개질을 위한 멸균 분산제를 포함할 수 있다. 적합한 수성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 매질의 예로는 물, 에탄올, 폴리올(프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 등), 식물성 오일(예를 들어 올리브 오일), 주사 가능한 유기 에스터, 예를 들어 에틸 올리에이트 및 이들의 적합한 혼합물이 있다.
이들 조성물은 부형제, 예를 들어 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 추가로 포함할 수 있다. 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어 니파진, 노티산, 페놀, 소르브산 등의 사용은 미생물 대항 효과를 보장할 수 있다. 등장화제, 예를 들어 당, 염화 나트륨 등을 포함하는 것이 또한 바람직하다. 흡수 지연 물질, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 사용은 주사 가능한 투여형의 연장된 흡수를 성취할 수 있다.
활성 화합물 이외에, 상기 현탁액은 현탁제, 예를 들어 에톡실화된 아이소옥타데칸올, 폴리옥시에틸렌 솔비톨 및 폴리옥시에틸렌 솔비탄, 미정질 셀룰로스, 메타-알루미늄 하이드록사이드, 벤토나이트, 아가 및 트라가칸트 검, 또는 이들 물질의 혼합물을 추가로 포함할 수 있다.
일부의 경우, 약물의 효과를 연장하기 위해 피하 또는 근육 내 투여된 약물의 흡수 속도를 감소시키는 것이 바람직하다. 이는 불충분한 수 용해도를 갖는 결정 또는 비결정성 형태의 액체 현탁액을 사용함으로써 성취될 수 있다. 따라서, 상기 약물의 흡수 속도는 그의 용해 속도에 따라 변하는 반면, 상기 용해 속도는 결정의 크기 및 형태에 따라 변한다. 또는, 비 경구 투여에서 약물의 지연된 흡수를 오일 매질 중에 상기 약물을 용해 또는 분산시킴으로써 성취할 수 있다.
주사 가능한 데포 투여형을, 폴리락타이드-폴리글리콜라이드와 같은 생분해성 중합체 중에 약물의 미세캡슐 기질을 형성시킴으로써 제조할 수 있다. 상기 약물의 방출 속도를 상기 약물 대 중합체의 비 및 특정하게 사용되는 중합체의 성질에 따라 조절할 수 있다. 생분해성 중합체의 다른 예는 폴리(오쏘에스터) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 상기 주사 가능한 데포 투여형을 또한 신체 조직에 적합한 리포솜 또는 미세유화액에 약물을 매몰함으로써 제조할 수 있다.
상기 주사 가능한 제제를 세균 필터를 사용하는 여과에 의해 또는 멸균 고체 조성물의 형태로 멸균제를 혼입시킴으로써 멸균시킬 수 있으며, 상기 고체 조성물을 임상 적용 전에 멸균 수 또는 다른 멸균 주사 가능한 매질에 용해 또는 분산시킬 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 그의 조성물을 경구 또는 비 경구로 투여할 수 있다. 경구 투여용의 경우 정제, 캡슐, 코팅된 투여형일 수 있고 비 경구 투여용 약학 제제는 주사 또는 좌약일 수 있다. 이들 제제를 당해 분야의 숙련가들에게 널리 공지된 방법에 따라 제조한다. 정제, 캡슐 및 코팅된 투여형을 제조하기 위해서, 사용되는 부형제는 통상적으로 사용되는 부형제, 예를 들어 전분, 젤라틴, 아라비아검, 실리카, 폴리에틸렌 글리콜이며, 액체 투여형에 사용되는 용매는 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 식물성 오일(예를 들어 옥수수 오일, 땅콩 오일, 올리브 오일 등)이다. 본 발명의 화합물을 포함하는 제제는 다른 부형제, 예를 들어 계면활성제, 윤활제, 붕해제, 보존제, 중화제 및 색소 등을 추가로 포함할 수 있다. 정제, 캡슐, 코팅된 투여형, 주사 및 좌약에서, 본 발명의 화학식 I 화합물의 용량을 단위 투여형으로 존재하는 화합물의 양으로 나타낸다. 단위 투여형에서, 본 발명의 화학식 I 화합물의 양은 대개 1 내지 5000 ㎎이고, 바람직한 단위 투여형은 10 내지 500 ㎎을 함유하고, 보다 바람직한 단위 투여형은 20 내지 300 ㎎을 함유한다. 구체적으로, 본 발명에 제공된 바와 같은 경구 투여용 고체 투여형은 캡슐, 정제, 환제, 분말 및 과립을 포함한다. 상기와 같은 고체 투여형에서, 활성 화합물을 하나 이상의 불활성의 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체, 예를 들어 나트륨 시트레이트 또는 이칼슘 포스페이트 및/또는 하기의 물질들과 혼합할 수 있다: a) 충전제 또는 증량제, 예를 들어 전분, 락토오스, 슈크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산; b) 결합제, 예를 들어 카복시메틸 셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 슈크로스, 및 아라비아검; c) 보습제, 예를 들어 글리세롤; d) 붕해제, 예를 들어 아가, 탄산 칼슘, 감자 또는 카사바 전분, 알긴산, 일부 실리케이트 및 탄산 나트륨; e) 용해 차단제, 예를 들어 파라핀 왁스; f) 흡수 촉진제, 예를 들어 4급 암모늄 화합물; g) 습윤제, 예를 들어 세탄올 및 글리세롤 모노스테아레이트; h) 흡착제, 예를 들어 카올린 및 벤토나이트; 및 i) 윤활제, 예를 들어 활석 분말, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 도데실설페이트 및 이들의 혼합물. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 이들 투여형은 완충제를 또한 포함할 수도 있다.
유사한 유형의 고체 조성물은 연질 캡슐 및 경질 캡슐의 충전제로서 또한 사용될 수 있는 부형제, 예를 들어 락토오스 및 고 분자량 폴리에틸렌 글리콜을 사용한다.
정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립의 고체 투여형을 코팅제 및 외피 물질, 예를 들어 장용 코팅 물질 및 의학 제제 분야에 널리 공지된 다른 코팅 물질을 사용하여 제조할 수 있다. 이들 고체 투여형은 일광 차단제를 임의로 포함할 수 있으며 이들의 조성은 이들이 활성 성분을 임의로 지연된 방식으로 위장관 중 일부 부위에 단순히 또는 우선적으로 방출할 수 있게 한다. 포매 조성물의 예는 고 분자량 물질 및 왁스를 포함한다. 적합한 경우, 상기 활성 화합물을 하나 이상의 상기 언급한 부형제와 함께 미세캡슐의 형태로 제형화할 수 있다.
경구 투여용 액체 투여형은 약학적으로 허용 가능한 유화제, 용매, 현탁제, 시럽 및 엘릭서를 포함한다. 상기 활성 화합물 이외에, 상기 액체 투여형은 당해 분야에 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어 물 또는 다른 용매, 용해제 및 유화제, 예를 들어 에탄올, 아이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-다이올, 다이메틸 폼아미드, 오일(예를 들어 면실유, 땅콩 오일, 옥수수 오일, 배아유, 올리브 오일, 피마자 오일 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스터 및 솔비탄, 및 이들의 혼합물을 추가로 포함할 수 있다. 불활성 희석제 이외에, 경구 투여용 조성물은 부형제, 예를 들어 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 중화제 및 향료를 추가로 포함할 수 있다.
직장 또는 질 투여용 조성물은 바람직하게는 좌약이다. 상기 좌약을, 본 발명의 화합물과 적합한 비-자극성 부형제 또는 담체, 예를 들어 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌약 왁스를 혼합하여 제조할 수 있으며, 이들은 실온에서 고체이나 체온에서 액체일 수 있고 직장 관강 또는 질 관에서 활성 화합물을 방출할 수 있다.
본 발명의 화합물을 국소 투여를 위해 사용하는 것이 또한 바람직하다. 국소 투여를 위한 본 발명 화합물의 투여형은 분말, 스프레이, 연고 및 흡입을 포함한다. 상기 활성 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 멸균 조건 하에서 임의의 목적하는 보존제, 완충제 또는 분사제와 혼합할 수 있다. 안과 제제, 안연고, 분말 및 용액은 모두 본 발명의 범위 내에 있다.
본 발명의 화합물을 리포솜 형태로 투여할 수 있다. 리포솜을 대개는 인지질 또는 다른 지질을 사용하여 제조하는 것은 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 리포솜은 수성 매질 중에 분산된 단층 또는 다층의 수화된 액정과 형성된다. 리포솜을 형성할 수 있는 임의의 무독성의 생리학적으로 허용 가능하고 대사 가능한 지질을 사용할 수 있다. 리포솜 형태의 본 발명의 조성물은 본 발명의 화합물 외에 안정제, 보존제, 부형제를 포함할 수 있다. 바람직한 지질은 천연 및 합성 인지질 및 포스파티딜콜린(레시틴)이며, 이를 단독으로 또는 함께 사용할 수 있다. 리포솜의 형성 방법은 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어 문헌[Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), p.33]을 참조할 수 있다.
놀랍게도 발명자들은 화학식 I의 피롤일 치환된 다이하이드로인돌-2-온 유도체 중 일부가 래트 동맥 고리 시험 및 세포독성 시험에서 혈관형성에 대해 보다 양호한 활성 및 비교적 낮은 세포독성을 가짐을 발견하였다. 발명자들은 또한 누드 마우스 이식 종양에서 이들 화합물이 보다 양호한 생체 내 활성을 가지며 상기 화합물들 중 일부는 양성 대조군인 수니티니브에 필적하거나 이보다 우수한 종양에 대한 억제 작용을 가짐을 발견하였다. 또한, 동물들의 사망률 분석은 비교적 양호한 활성을 갖는 화합물들 중 일부가 상기 양성 대조군인 수니티니브보다 더 낮은 독성을 나타냄을 보인다. 구체적으로, 본 발명의 화합물을 VEGFR 또는 PDGFR 타이로신 키나제 민감성 암, 예를 들어 과발현된 VEGFR, PDGFR 및 VEGF 촉진된 종양 유형, 예를 들어 고형 종양, 예를 들어 담관, 뼈, 방광, 뇌/중추 신경계, 유방, 결장직장, 자궁내막, 위, 두경부, 간, 폐(특히 비-세포 폐암), 뉴런, 식도, 난소, 췌장, 전립선, 신장, 피부, 고환, 갑상선, 자궁 및 음문 등의 암, 및 비-고형 종양, 예를 들어 백혈병, 다발성 골수종 또는 림프종 등의 예방 또는 치료에 사용할 수 있다.
발명을 수행하기 위한 실시예
본 발명을 특정한 제조 실시예 및 생물학적 시험 실시예로 추가로 예시하며, 이들 실시예 및 시험 실시예는 단지 상세한 예시를 위한 것이지 본 발명을 어떠한 방식으로도 제한하고자 하는 것은 아님은 물론이다.
실시예에 사용된 물질 및 방법은 본 발명에 일반적이고/이거나 구체적으로 개시되어 있다. 본 발명의 목적을 충족하기 위해 사용되는 다수의 물질 및 수행 방법들이 당해 분야에 공지되어 있지만, 이들은 여전히 가능한 한 많이 상세하게 개시된다. 당해 분야의 숙련가들은 본 발명에 사용된 물질 및 방법이 특별히 개시되지 않는다 하더라도 당해 분야에 널리 공지되어 있음을 분명히 안다.
본 발명에서, 달리 개시되지 않는 한, (i) 온도는 섭씨(℃)로 나타내고, 작업은 실온 또는 주변 온도에서 수행하며; (ii) 유기 용매를 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 용매의 증발은 진공 하에 60 ℃ 이하의 욕 온도에서 회전 증발기를 사용하여 수행하며; (iii) 반응 과정을 박층 크로마토그래프(TLC)를 사용하여 모니터하고; (iv) 최종 생성물은 만족스러운 양성자 자기 공명 스펙트럼(1H-NMR) 및 질량 스펙트럼(MS) 데이터를 갖는다.
실시예 1: N-{5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-일}-3-(N,N-다이에틸아미노)프로피온아미드의 합성:
화합물 1
Figure pct00010
a. 2-폼일-3,5-다이메틸-4-나이트로-1-하이드로피롤의 합성:
Figure pct00011
출발 물질 2-폼일-3,5-다이메틸-1-하이드로피롤(5.0 g, 1.0e)을 농 황산(60 ㎖)에 나누어 가하고, 0 내지 -5 ℃의 온도에서 유지시켰다. 상기 혼합물은 적갈색의 투명한 액체였으며, 여기에 칼륨 나이트레이트(4.35 g, 1.05e)를 나누어 가하고 -8 내지 -2 ℃의 온도에서 유지시켰다. 상기 첨가 후에, 상기 혼합물을 20 분 동안 약 -7 ℃에서 반응시키고, 이어서 실온으로 가온하고 20 분 동안 반응시켰다. 일단 상기 반응이 TLC가 가리키는 바와 같이 완료되었으면, 반응 용액을 1500 ㎖의 빙 수에 가하고, 황토색 고체가 침전되었다. 상기 침전물을 여과에 의해 수거하고, 물로 중성으로 세척하고, 건조시켜 회색 생성물, 6.7 g(수율 98%)을 수득하였다.
b. (3Z)-[(3,5-다이메틸-4-나이트로-1-하이드로피롤-2-일)메틸렌]-5-플루오로-인돌-2-온의 합성:
Figure pct00012
출발 물질 2-폼일-3,5-다이메틸-4-나이트로-1-하이드로피롤(0.75 g, 1.0e) 및 5-플루오로-인돌-2-온(1.0 g, 1.2e)을 20 ㎖의 무수 에탄올에 가하고, 여기에 테트라하이드로피롤(1.2e)을 교반 하에서 가하고 이어서 상기 혼합물을 가온하고 환류 하에서 반응시켰다. 반응이 진행됨에 따라 오렌지 적색 고체가 침전되었다(반응물이 점성이고 농후해졌을 때, 적합한 양의 무수 에탄올을 첨가할 수 있었다). 일단 상기 반응이 TLC가 가리키는 바와 같이 완료되었으면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 에탄올 및 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조시켜 표적 생성물, 1.3 g(수율 96%)을 수득하였다.
c. (3Z)-[(3,5-다이메틸-4-아미노-1-하이드로피롤-2-일)메틸렌]-5-플루오로-인돌-2-온의 합성:
Figure pct00013
출발 물질 (3Z)-[(3,5-다이메틸-4-나이트로-1-하이드로피롤-2-일)메틸렌]-5-플루오로-인돌-2-온(1 g)을 에탄올/에틸 아세테이트(100 ㎖/50 ㎖)의 혼합된 용매에 가하고, 여기에 아연 분말(2.16 g, 약 10e) 및 아세트산(20 ㎖)을 교반하면서 가하고 이어서 상기 혼합물을 가온하고 50 ℃에서 반응시켰다. 반응 혼합물이 적갈색의 혼탁한 용액으로 변하였다. 일단 상기 반응이 TLC가 가리키는 바와 같이 완료되었으면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여기에 20 ㎖의 에틸 아세테이트를 가하였다. 고체 생성물이 형성되었으며, 여과에 의해 수거하고, 소량의 에탄올 및 에틸 아세테이트로 세척하였다. 필터 케이크를 100 ㎖의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화된 탄산 나트륨으로 염기성으로 세척하고, 이어서 물 및 포화된 염화 나트륨으로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과하고, 여액을 적갈색 고체, 0.63 g(수율 70%)로 농축시켰다.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6, δppm): 13.56 (s, 1H), 7.58 (d, 1H, J = 9.0), 7.46 (s, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.78 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
ESI-MS: [M+H]+ 272, [M-H]- 270.
d. N-{5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-일}-3-(N,N-다이에틸아미노)프로피온아미드의 합성:
Figure pct00014
출발 물질 (3Z)-[(3,5-다이메틸-4-아미노-1-하이드로피롤-2-일)메틸렌]-5-플루오로-인돌-2-온(0.5 g, 1.0e)을 10 ㎖의 DMF에 용해시키고, 여기에 3-(N,N-다이에틸아미노)프로피온산 하이드로클로라이드(0.37 g, 1.1e)를 가하였다. 상기 혼합물을 교반하고 10 분간 반응시키고, 여기에 4-(4,6-다이메톡시트라이아진) 염소화된 4-메틸모폴린(DMTMM)(0.6 g, 1.1e)을 가하였다. 일단 반응이 TLC가 가리키는 바와 같이 완료되었으면, 반응 용액을 500 ㎖의 에틸 아세테이트에 가하였다. 고체 생성물이 형성되었으며, 여과에 의해 수거하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조시키고, 컬럼 크로마토그래프에 의해 정제시켜 표적 생성물, 0.5 g(수율 68%)을 수득하였다.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6, δppm): 13.56 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J = 9.0), 7.65 (s, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.90 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.04 (m, 6H).
ESI-MS: [M+H]+ 399, [2M+H]+ 797.
실시예 2: N-{5-[5-클로로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-일}-3-(N,N-다이에틸아미노)프로피온아미드의 합성:
화합물 2
Figure pct00015
반응 단계들이 실시예 1에 개시된 단계들과 유사하며, 여기에서 5-클로로-인돌-2-온을 출발 물질로서 사용하여 화합물 2를 수득하였다.
ESI-MS: [M+H]+ 415, [2M+H]+ 829.
실시예 3: N-{5-[5-브로모-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-일}-3-(N,N-다이에틸아미노)프로피온아미드의 합성:
화합물 3
Figure pct00016
반응 단계들이 실시예 1에 개시된 단계들과 유사하며, 여기에서 5-브로모-인돌-2-온을 출발 물질로서 사용하여 화합물 3을 수득하였다.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6, δppm): 13.54 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.03 (d, 1H,, J = 1.2), 7.71 (s, 1H), 7.22(dd, 1H, J1 = 1.2, J2 = 8.4), 6.83 (d, 1H, J = 8.4), 3.38 (m, 2H), 3.14 (m, 4H), 2.88(t, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.25(t, 6H).
ESI-MS: [M+H]+ 459, [M-H]- 457.
실시예 4: N-{5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-일}-4-(N,N-다이메틸아미노)-(2E)-크로톤아미드의 합성:
화합물 4
Figure pct00017
반응 단계들이 실시예 1에 개시된 단계들과 유사하며, 여기에서 트랜스-N,N-다이메틸아미노크로톤산 하이드로클로라이드를 출발 물질로서 사용하여 화합물 4를 수득하였다.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6, δppm): 13.61 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.68 (m, 1H), 6.27 (d, 1H, J = 15.0), 3.08 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.16 (m, 6H).
ESI-MS: [M+H]+ 383, [2M+H]+ 765.
실시예 5: N-{5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-일}-4-(N,N-다이메틸아미노)부티르아미드의 합성:
화합물 5
Figure pct00018
반응 단계들이 실시예 1에 개시된 단계들과 유사하며, 여기에서 4-(N,N-다이메틸아미노)부티르산 하이드로클로라이드를 출발 물질로서 사용하여 화합물 5를 수득하였다.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6, δppm): 13.57 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 2.30(t, 2H), 2.25(t, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.72 (m, 2H), 2.14 (s, 6H).
ESI-MS: [M+H]+ 385, [M-H]- 383.
실시예 6: N-{5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-일}-3-(N,N-다이메틸아미노)프로피온아미드의 합성:
화합물 6
Figure pct00019
반응 단계들이 실시예 1에 개시된 단계들과 유사하며, 여기에서 4-(N,N-다이메틸아미노)프로피온산 하이드로클로라이드를 출발 물질로서 사용하여 화합물 6을 수득하였다.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6, δppm): 13.59 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 3.16(t, 2H), 2.77(t, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.63 (s, 6H).
ESI-MS: [M+H]+ 371, [M-H]- 369.
실시예 7: N-{5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드의 합성:
화합물 7
Figure pct00020
반응 단계들이 실시예 1에 개시된 단계들과 유사하며, 여기에서 아크릴로일 클로라이드를 최종 단계에서 시약으로서 사용하여 화합물 7을 직접 수득하였다.
ESI-MS: [M+H]+ 326, [M-H]- 324.
실시예 8: N-{5-[5-메틸설포닐아미노-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-일}-3-(N,N-다이에틸아미노)프로피온아미드의 합성:
화합물 8
Figure pct00021
반응 단계들이 실시예 1에 개시된 단계들과 유사하며, 여기에서 5-메틸설포닐아미노-인돌-2-온을 출발 물질로서 사용하여 화합물 8을 수득하였다.
ESI-MS: [M+H]+ 474, [M-H]- 472.
실시예 9: N-{5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-일}-2-(N,N-다이에틸아미노)에틸설폰아미드의 합성:
화합물 9
Figure pct00022
반응 단계들이 실시예 1에 개시된 단계들과 유사하며, 여기에서 2-(N,N-다이에틸아미노)에틸설포닐 클로라이드를 최종 단계에서 시약으로서 사용하여 화합물 9를 직접 수득하였다.
ESI-MS: [M+H]+ 435, [M-H]- 433.
실시예 10: N-{5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-일}-3-(4-에틸피페라진-1-일)프로피온아미드의 합성:
화합물 10
Figure pct00023
a. N-{5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-일}-3-브로모-프로피온아미드의 합성:
Figure pct00024
3-브로모프로피온산(338 ㎎, 1.2 eq)을 5 ㎖의 DMF에 용해시키고 실온에서 교반하여 용액을 수득하였다. 상기 반응 용액에 DMTMM(618 ㎎, 1.2 eq)을 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 20 분간 교반한 다음, (3Z)-[(3,5-다이메틸-4-아미노-1-하이드로피롤-2-일)메틸렌]-5-플루오로-인돌-2-온(501 ㎎, 1.0 eq)을 가하였다. 상기 혼합물을 교반하고 실온에서 2 시간 동안 반응하였다. 일단 상기 반응이 TLC가 가리키는 바와 같이 완료되었으면, 반응 용액을 200 ㎖의 에틸 아세테이트에 가하였다. 고체 생성물이 형성되었으며, 여과에 의해 수거하고, 에틸 아세테이트로 세척하고 건조시켜 표적 생성물, 548 ㎎(수율 73%)을 수득하였다.
b. N-{5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-일}-3-(4-에틸피페라진-1-일)프로피온아미드의 합성:
Figure pct00025
N-{5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-일}-3-브로모-프로피온아미드(548 ㎎, 1.0eq)를 4 ㎖의 DMF에 용해시키고, 실온에서 교반하여 용액을 수득하였다. 상기 용액에 4-에틸피페라진(850 ㎎, 4.0eq)을 가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃로 가열하고 4 시간 동안 반응시켰다. 일단 상기 반응이 TLC가 가리키는 바와 같이 완료되었으면, 반응 용액을 200 ㎖의 에틸 아세테이트에 가하였다. 고체 생성물이 형성되었으며, 여과에 의해 수거하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조시키고 컬럼 크로마토그래프에 의해 정제시켜 312 ㎎(수율 32%)의 표적 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6, δppm): 13.57 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J = 9.0), 7.65 (s, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 2.61(t, 2H), 2.43(t, 4H), 2.29 (m, 6H), 2.20 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 0.98(t, 3H).
ESI-MS: [M+H]+ 440, [M-H]- 438.
실시예 11: N-{5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-일}-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로피온아미드의 합성:
화합물 11
Figure pct00026
실시예 10의 반응 단계들을 반복하였으며, 여기에서 4-메틸피페라진을 최종 단계에서 시약으로서 사용하여 화합물 11을 수득하였다.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6, δppm): 13.57 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J = 9.0), 7.66 (s, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.83 (m, 1H), 2.61(t, 2H), 2.42(t, 4H), 2.20 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.15(t, 3H).
ESI-MS: [M+H]+ 426, [M-H]- 424.
실시예 12: N-{5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-일}-3-(모폴린-4-일)프로피온아미드의 합성:
화합물 12
Figure pct00027
실시예 10의 반응 단계들을 반복하였으며, 여기에서 모폴린을 최종 단계에서 시약으로서 사용하여 화합물 12를 수득하였다.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6, δppm): 13.57 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.74(broad s, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.83 (m, 2H), 3.76 (m, 6H), 3.59 (m, 3H), 3.09 (m, 8H)2.45 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).
ESI-MS: [M+H]+ 413, [M-H]- 411.
화합물 12를 메탄올에 용해시켜 용액을 형성시키고, 상기 용액을 아세토나이트릴 중의 L-말산 용액에 서서히 적가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 오렌지 황색 고체가 형성되었으며, 여과에 의해 수거하고, 아세토나이트릴로 수 분간 세척하고, 건조시켜 화합물 12의 L-말레이트 염을 수득하였다.
실시예 13: N-{5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-일}-3-(피페리딘-1-일)프로피온아미드의 합성:
화합물 13
Figure pct00028
실시예 10의 반응 단계들을 반복하였으며, 여기에서 피페리딘을 최종 단계에서 시약으로서 사용하여 화합물 13을 수득하였다.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6, δppm): 13.58 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.83 (m, 2H), 3.00 (m, 8H), 2.45 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 2.17 (s, 3H). 1.18 (m, 6H).
ESI-MS: [M+H]+ 411, [M-H]- 409.
실시예 14: N-{5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-일}-3-(테트라하이드로피롤-1-일)프로피온아미드의 합성:
화합물 14
Figure pct00029
실시예 10의 반응 단계들을 반복하였으며, 여기에서 테트라하이드로피롤을 최종 단계에서 시약으로서 사용하여 화합물 14(수율 63.4%)를 수득하였다.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6, δppm): 13.57 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J = 9.0), 7.65 (s, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.83 (m, 1H), 2.71(t, 2H), 2.49 (m, 4H), 2.44(t, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.67 (m, 4H).
ESI-MS: [M+H]+ 397.3, [M-H]- 395.2.
실시예 15: N-{5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-일}-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드의 합성:
화합물 15
Figure pct00030
a. 2-클로로-N-{5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-일}아세트아미드의 합성:
Figure pct00031
중간체 A(30 g)를 THF(3 L)와 혼합하여 교반에 의해 용액을 수득하였다. 상기 용액에 16.8 ㎖의 트라이에틸아민을 가하였다. 상기 혼합물을 5 ℃ 이하로 냉각시키고, 여기에 THF(15 ㎖) 중의 클로로아세틸 클로라이드(15 g)의 용액을 적가하였다. 황색 고체가 형성되었다. 반응 온도를 0 ℃ 이하에서 유지시키고 반응을 추가로 20 분 동안 속행시켰다. 일단 중간체 A가 TLC가 가리키는 바와 같이 사라졌으면, 반응 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 각각 THF(200 ㎖) 및 DCM(100 ㎖)으로 세척하고, 이어서 3 L의 물 및 100 ㎖의 아세톤으로 걸쭉하게 하였다. 생성 혼합물을 실온에서 항량에 도달하도록 정치시켜 표적 생성물 36.2 g(수율 93.8%)을 수득하였다.
b. N-{5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-일}-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드의 합성:
Figure pct00032
중간체 B(8 g)를 DMF(40 ㎖)와 혼합하여 실온에서 교반함으로써 용액을 수득하였다. 상기 용액에 N-메틸피페라진을 가하였다. 상기 혼합물을 55 ℃로 가열하고 4 시간 동안 반응시켰다. 일단 중간체 B가 TLC가 가리키는 바와 같이 완전히 소모되었으면, 반응 혼합물을 자발적으로 실온으로 냉각시키고, 여기에 에틸 아세테이트(200 ㎖)를 가하였다. 상기 혼합물을 교반하고, 고체 생성물을 여과에 의해 수거하고, 에틸 아세테이트/DMF(5:1)의 혼합물로 세척하여 표적 생성물(수율 50.3%)을 수득하였다.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6, δppm): 13.61 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 7.72(dd, 1H, J1 = 2.4, J2 = 9.0), 7.68 (s, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 3.26 (s, 2H), 3.11-3.04 (m, 4H), 2.68 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).
ESI-MS: [M+H]+ 412.1, [M-H]- 410.2.
실시예 16: N-{5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-일}-2-(피페리딘-1-일)아세트아미드의 합성:
화합물 16
Figure pct00033
반응 단계들이 실시예 15에 개시된 단계들과 유사하며, 여기에서 피페리딘을 최종 단계에서 시약으로서 사용하여 화합물 16(수율 66.1%)을 수득하였다.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6, δppm): 13.64 (s, 1H), 10.90 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.72(dd, 1H, J1 = 2.4, J2 = 9.0), 7.68 (s, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 3.46 (s, 2H), 3.02 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.66 (m, 4H), 2.54 (m, 4H).
ESI-MS: [M+H]+ 397.3, [M-H]- 395.2.
실시예 17: N-{5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-일}-2-(테트라하이드로피롤-1-일)아세트아미드의 합성:
화합물 17
Figure pct00034
반응 단계들이 실시예 15에 개시된 단계들과 유사하며, 여기에서 테트라하이드로피롤을 최종 단계에서 시약으로서 사용하여 화합물 17(수율 58.9%)을 수득하였다.
ESI-MS: [M+H]+ 383.2, [2M+H]+ 765.3, [M-H]- 381.3.
실시예 18: N-{5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-일}-2-(4-에틸피페라진-1-일)아세트아미드의 합성:
화합물 18
Figure pct00035
반응 단계들이 실시예 15에 개시된 단계들과 유사하며, 여기에서 N-에틸피페라진을 최종 단계에서 시약으로서 사용하여 화합물 18(수율 61.2%)을 수득하였다.
ESI-MS: [M+H]+ 426.1, [M-H]- 424.2.
실시예 19: N-{5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-일}-2-(모폴린-4-일)아세트아미드의 합성:
화합물 19
Figure pct00036
반응 단계들이 실시예 15에 개시된 단계들과 유사하며, 여기에서 모폴린을 최종 단계에서 시약으로서 사용하여 화합물 19(수율 47.7%)을 수득하였다.
ESI-MS: [M+H]+ 399.5, [2M+H]+ 797.3.
실시예 20: N-{5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-일}-2-(N,N-다이에틸아미노)아세트아미드의 합성:
화합물 20
Figure pct00037
반응 단계들이 실시예 15에 개시된 단계들과 유사하며, 여기에서 다이에틸아민을 최종 단계에서 시약으로서 사용하여 화합물 20(수율 40.8%)을 수득하였다.
ESI-MS: [M+H]+ 385.2, [2M+H]+ 769.3, [M-H]- 383.1.
실시예 21: N-{5-[5-클로로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-일}-2-(N,N-다이에틸아미노)아세트아미드의 합성:
화합물 21
Figure pct00038
반응 단계들이 실시예 15에 개시된 단계들과 유사하며, 여기에서 (3Z)-[(3,5-다이메틸-4-아미노-1-하이드로피롤-2-일)메틸렌]-5-클로로-인돌-2-온을 출발 물질로서 사용하고, 다이에틸아민을 최종 단계에서 시약으로서 사용하여 화합물 21(수율 33.5%)을 수득하였다.
ESI-MS: [M+H]+ 401.1, [M-H]- 399.2.
실시예 22: N-{5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-일}-2-(N,N-다이메틸아미노)아세트아미드의 합성:
화합물 22
Figure pct00039
반응 단계들이 실시예 15에 개시된 단계들과 유사하며, 여기에서 다이메틸아민을 최종 단계에서 시약으로서 사용하여 화합물 22(수율 33.1%)을 수득하였다.
ESI-MS: [M+H]+ 355.2, [M-H]- 353.1.
유사하게, 우리는 하기의 화합물(표 4)들을 추가로 수득하였다:
번호 명칭 구조 ESI-MS
화합물 23 N-{5-[6-메톡시-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-일}-2-(N,N-다이에틸아미노)아세트아미드
Figure pct00040
 [M+H]+ 397.2, [M-H]-
395.3
화합물 24 N-{5-[6-트라이플루오로메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-일}-2-(N,N-다이에틸아미노)아세트아미드
Figure pct00041
 [M+H]+ 435.1, [M-H]-
433.2
화합물 25 N-{5-[5-메틸설포닐아미노-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-일}-2-(N,N-다이에틸아미노)아세트아미드
Figure pct00042
 [M+H]+ 458.3, [M-H]-
456.1
화합물 26 N-{5-[5-나이트로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-일}-2-(N,N-다이에틸아미노)아세트아미드
Figure pct00043
 [M+H]+ 371.3, [M-H]-
369.2
화합물 27 N-{5-[6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-일}-2-(N,N-다이에틸아미노)아세트아미드
Figure pct00044
 [M+H]+ 327.1, [M-H]-
325.1
화합물 28 N-{5-[5-아세틸아미노-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-일}-2-(N,N-다이에틸아미노)아세트아미드
Figure pct00045
 [M+H]+ 387.5, [M-H]-
385.3
생물학적 실험
본 발명의 화합물에 관하여, 시험관 내에서 혈관형성에 대한 이들 화합물의 억제 작용, 선택된 종양 세포 균주(모든 종양 세포 균주들을 더 인스티튜트 오브 바이오케미스트리 앤드 셀 바이올로지(the Institute of Biochemistry and Cell Biology), SIBS, CAS로부터 구입하였다)에 대한 이들 화합물의 독성 및 누드 마우스 생체 내 이식된 종양에 대한 이들 화합물의 억제 작용을 하기 실험들에 의해 측정하였다.
A) 래트에서 동맥 고리 혈관형성에 대한 억제 작용
본 실험을 문헌[Nicosia, R. F., et al. Am J Pathol., 1997, 151, 1379-1386]에 개시된 방법을 참조하여 수행하였다.
래트를 경부 탈구에 의해 죽였다. 가슴 대동맥을 조심스럽게 분리하고, 생리 식염수가 있는 용기에 넣었다. 과잉의 조직을 조심스럽게 절단하였다. 혈관을 한 쌍의 안과용 가위로 절단하여 1 ㎜ 두께의 혈관 고리 조각을 형성시켰다. 예비 냉각시킨 96-웰 세포 배양 플레이트에, 하나의 분리된 혈관 고리를 각 웰의 중앙에 놓았다. 70 ㎕의 예비-용융된 매트리젤을 조심스럽게 가하여 상기 혈관 고리를 덮고, 이를 37 ℃에서 1 시간 동안 배양하여 고화시켰다. 시험 화합물을 10% FBS를 함유하는 RPMI1640 배양 배지로 희석하여 최종 농도의 2 배 농도를 갖고, 이의 70 ㎕를 각 웰에 가하였다. 상기 샘플을 통상적인 배양을 위해 배양기에 넣고, 각 화합물을 적어도 2 개의 반복된 웰에서 시험하고, 각 시험을 2 회 반복하였다. 양성 대조군 수니티니브 및 본 발명의 화합물을 5, 1, 0.2 ㎍/㎖의 구배 농도를 갖도록 설정하고, 음성 대조용 웰은 본 발명의 화합물을 함유하지 않도록 설정하였다. 신선한 배양 배지를 매 3일마다 교체하고, 동시에 약물을 교환하였다. 혈관 고리의 생존 상태를 현미경 하에서 관찰하고, 동시에 사진을 촬영하였다. 이미지 프로 플러스(Image Pro Plus) 소프트웨어를 사용하여 미생물로 덮인 면적을 계산하였다. 평균 억제율을 공식: 억제율(%) = (대조용 웰의 면적 - 약물 웰의 면적)/대조용 웰의 면적 x 100%를 사용하여 계산하였다. 결과를 표 1에 나타낸다.
래트에서 동맥 고리 혈관형성에 대한 본 발명 화합물들의 억제 작용의 분석
시험된 물질 억제율 (%)
5 ㎍/㎖ 1 ㎍/㎖ 0.2 ㎍/㎖
수니티니브 100 100 95
화합물 1 100 100 99
화합물 2 100 100 94
화합물 3 100 100 93
화합물 4 100 100 98
화합물 5 100 100 93
화합물 6 100 100 92
화합물 7 100 100 95
화합물 8 100 100 94
화합물 9 100 100 93
화합물 10 100 100 98
화합물 11 100 100 99
화합물 12 100 100 94
화합물 13 100 100 93
화합물 14 100 100 88
화합물 15 100 100 89
화합물 16 100 100 91
화합물 17 100 100 89
화합물 18 100 100 99
화합물 19 100 100 89
화합물 20 100 100 98
화합물 21 100 100 95
화합물 22 100 100 90
화합물 23 100 100 90
화합물 24 100 100 98
화합물 25 100 100 89
화합물 26 100 100 93
화합물 27 100 95 78
화합물 28 100 100 90
B) 세포독성 시험
본 발명 화합물의 세포독성을 인간 비-소 세포 폐암 세포 A549, 인간 경부암 Hela 세포, 인간 피부암 세포 A431로 시험하였다. 상기 시험을 문헌[Rusnak D.W., et al., Cell Prolif., 2007, 40, 580-94]에 개시된 방법을 참조하여 수행하였다.
10% 소 태아 혈청, 2mM 글루타민 및 불필수 아미노산을 포함하는 둘베코의 변형된 이글 배지(DMEM)에서, 세포를 37 ℃에서 5% CO2 세포 배양기에서 배양하였다. 트립신/에틸렌다이아민 테트라아세트산(EDTA)을 사용하여 세포 배양 병 중의 세포를 수확하였다. 상기 세포를 96-웰 세포 배양 플레이트, 4000/웰(0.1 ㎖ 배지)에 가하여, 밤새 벽에 부착시키고, 0.1 ㎖의 상기 시험하려는 화합물의 희석된 용액을 가하였으며, DMSO의 최종 농도는 0.25%이었다. 상기 세포 배양 플레이트를 37 ℃, 5% CO2 조건 하에서 72 시간 동안 배양하였다. 세포 형태의 변화를 현미경 하에서 관찰하고, 이어서 50 ㎕의 50%(질량/부피) 트라이클로로아세트산(TCA)을 각 웰에 가하여 세포를 고정시켰다. TCA의 최종 농도는 10%이었다. 이를 5 분간 정치시키고, 이어서 4 ℃ 냉장고에 1 시간 동안 두고, 상기 배양 플레이트의 웰들을 탈이온수로 5 회 세척하여 TCA를 제거하고, 배수시키고, 습윤 잔사가 관찰되지 않을 때까지 공기 중에서 건조시켰다. 100 ㎕의 0.4%(질량/부피) SRB를 각 웰에 가하고, 실온에서 10 분간 정치시켰다. 각 웰 중의 액체를 버리고, 이어서 웰들을 1% 아세트산으로 5 회 세척하고, 공기 중에서 건조시키고, 150 ㎕의 10 mM 트리스 염기(트라이하이드록시메틸아미노메탄, pH 10.5)로 추출하였다. 540 ㎚의 파장에서 흡수를 측정하였다. 상기 화합물의 IC50(μM)을 로지트 방법을 사용하여 계산하였다. 결과를 표 2에 나타낸다.
3 종류의 종양 세포에 대한 본 발명 화합물의 독성 분석
세포독성 시험 IC50(μM)
시험하려는 물질 A549 Hela A431
수니티니브 11.52 2.027 1.931
화합물 1 >30 >30 >30
화합물 2 >30 >30 >30
화합물 3 >30 5.084 >30
화합물 4 >30 >30 >30
화합물 5 >30 >30 >30
화합물 6 >30 8.084 >30
화합물 7 >30 6.782 >30
화합물 8 >30 >30 >30
화합물 9 >30 >30 8.579
화합물 10 >30 >30 >30
화합물 11 >30 >30 >30
화합물 12 >30 4.753 7.595
화합물 13 >30 >30 8.688
화합물 14 >30 >30 >30
화합물 15 >30 >30 >30
화합물 16 >30 >30 6.254
화합물 17 >30 >30 >30
화합물 18 >30 4.153 >30
화합물 19 >30 >30 7.601
화합물 20 >30 5.210 >30
화합물 21 >30 >30 >30
화합물 22 >30 >30 >30
화합물 23 >30 >30 >30
화합물 24 >30 3.557 8.891
화합물 25 >30 >30 6.565
화합물 26 >30 4.618 >30
화합물 27 >30 >30 >30
화합물 28 >30 >30 >30
래트 동맥 고리 시험 및 세포독성 시험의 결과는 본 발명의 화합물이 시험관 내에서 혈관형성에 대해 보다 양호한 억제 활성을 가지며, 종양 세포에 대해 비교적 낮은 세포독성을 가짐을 보인다. 래트 동맥 고리 시험에서, 상기 11 개 화합물은 모두 0.2 ㎍/㎖의 농도에서 미생물의 생성을 거의 완전히 억제할 수 있으며, 이들의 활성은 양성 대조군인 수니티니브보다 더 양호하거나 이에 가깝다. 상기 세포독성 시험에서, 화합물 3, 화합물 6, 화합물 7 및 화합물 9, 화합물 12, 화합물 13, 화합물 19 및 화합물 20이 일부 세포에 대해 어느 정도의 독성을 가짐을 제외하고, 모든 다른 화합물들은 양성 대조군 수니티니브보다 적은 세포독성을 갖는다. 상기 결과는 본 발명의 화합물이 혈관형성을 유효하게 억제할 수 있으며 비교적 낮은 세포독성을 가짐을 보이며, 이는 종양 혈관형성을 억제함으로써 인간 종양 성장에 대한 잠재적인 항-종양 효과를 나타낸다.
C) 누드 마우스 이식된 종양 시험
누드 마우스 이식된 종양 시험 사용된 암컷 Balb/cA 누드 마우스, 및 종양 균주들은 인간 결장암 HT 29 균주들이었다.
멸균 조건 하에서, 발육이 왕성한 종양 조직 단계를 약 1.5 ㎣의 조각들로 절단하고, 상기 누드 마우스의 우측 겨드랑이에 접종하였다. 상기 이식된 종양 직경을 버니어 캘리퍼스로 측정하고, 상기 동물들을 상기 종양이 약 120 ㎣으로 성장한 후에 무작위 분류하였다. 양성 대조군 및 화합물 그룹을 80 ㎎/㎏의 투여량으로 연속해서 20일 동안 매일 위 내 투여하였다. 음성 대조군에게 0.1% 트윈 80을 함유하는 동량의 주사용 물을 제공하였다. 종양 직경 및 마우스의 체중을 매주 2 내지 3 회 측정하였다. 상기 시험에서 관찰된 평가 지수는 상대 종양 증식률, 체중 및 일반적인 상태를 포함한다. 종양 부피(TV)를 계산하기 위한 공식은 TV = 1/2 x a x b2이며, 여기에서 a,b는 종양의 큰 직경 및 작은 직경을 나타내고; 상대 종양 부피(RTV)를 공식 RTV = Vt/V0(여기에서 V0는 투여 그룹 분류 시 측정된 종양 부피이고, Vt는 각 투여 후 측정된 종양 부피이다)에 의한 측정 결과에 따라 계산하였다.
항-종양 활성의 평가를 위한 지수는 상대 종양 증식률 T/C(%)이며, 그의 계산 공식은 T/C(%) = (TRTV/CRTV) x 100%(여기에서 TRTV는 치료 그룹에 대한 RTV이고; CRTV는 음성 대조군의 RTV이다)이다.
상대 종양 성장 억제율 = (1 - T/C) x 100%
평가 기준: "무효"는 상대 종양 성장 억제율 < 40%일 때 제공되고, "유효"는 상대 종양 성장 억제율 ≥40%일 때 제공되며, 통계학적 치료는 P<0.05를 나타낸다. 시험 결과를 표 3에 나타낸다.
누드 마우스에서 인간 결장암 HT29 이식된 종양에 대한 본 발명 화합물의 치료 효과 분석
시험 물질 d0 d21 종양 억제율 죽은 동물 수
Vave ±SD Wave ±SD Vave ±SD RTV ±SD Wave ±SD d21 (%)
음성 대조군 113.6±34.5 18.9±1.35 811.3±236.8 7.19±0.92 19.6±2.98 0 0/6
수니티니브 121.6±39.5 19.4±0.44 129.6±45.8* 0.83±0.28 17.3±1.56 88.5 1/6
화합물 1 118.5±37.5 18.6±1.20 102.8±26.2* 0.94±0.12 18.8±2.97 86.9 0/6
화합물 2 115.4±30.5 18.8±0.35 300.3±36.8*# 2.60±0.52 19.9±0.68 63.8 0/6
화합물 3 123.4±39.5 19.3±0.41 120.6±40.2* 0.98±0.36 17.3±0.56 86.4 0/6
화합물 4 122.2±36.2 19.6±0.22 80.0±33.2* 0.65±0.28 19.6±0.85 91.0 0/6
화합물 5 116.8±37.5 18.9±1.00 111.8±28.2* 0.96±0.42 18.6±0.87 86.6 0/6
화합물 6 118.3±34.3 18.7±0.38 130.7±37.4* 1.10±0.38 20.4±0.49 84.7 0/6
화합물 7 124.4±40.2 19.4±0.41 359.8±45.4*# 2.89±1.05 20.9±0.38 59.8 0/6
화합물 8 122.2±38.4 19.2±0.32 186.0±53.1* 1.52±0.56 17.8±0.65 78.9 0/6
화합물 9 123.4±40.5 19.6±0.25 328.3±45.4*# 2.66±0.69 21.4±0.38 63.0 0/6
화합물 10 115.5±38.5 18.7±1.10 112.8±36.4* 0.98±0.34 18.9±0.97 86.4 0/6
화합물 11 116.3±35.3 18.5±0.55 96.7±35.4* 0.83±0.52 20.5±0.49 88.5 0/6
화합물 12 121.2±35.4 17.2±0.54 197.9±48.1* 1.45±0.37 19.1±0.57 79.8 0/6
화합물 13 119.6±34.7 19.1±0.85 253.8±56.4 2.08±0.59 20.1±0.88 71.1 0/6
화합물 16 119.4±36.5 19.5±0.46 268.4±33.8* 2.25±0.37 18.5±0.59 68.7 0/6
화합물 17 123.6±39.5 18.9±0.58 324.5±39.4*# 2.63±0.53 19.2±0.82 63.5 0/6
화합물 18 118.5±40.6 19.1±0.48 86.2±45.3* 0.73±0.45 18.9±0.69 90.1 0/6
화합물 20 122.6±36.4 19.6±0.69 93.5±42.8* 0.76±0.32 20.3±0.63 89.4 0/6
화합물 21 119.2±38.8 18.9±0.47 94.3±37.2* 0.79±0.63 19.3±0.76 89.0 0/6
화합물 22 121.8±34.5 19.7±0.38 104.6±43.6* 0.86±0.54 20.1±0.35 88.1 0/6
화합물 24 118.3±36.2 18.6±0.36 298.5±55.8* 2.52±0.23 17.9±0.58 64.9 0/6
화합물 26 120.6±25.4 19.3±0.55 305.6±46.7*# 2.53±0.43 20.5±0.35 64.8 0/6
화합물 28 123.5±35.7 18.8±1.01 204.3±52.7* 1.65±0.62 19.5±0.86 77.0 0/6
주: (1) RTV: 상대 종양 부피; Vave: 평균 종양 부피; Wave: 누드 마우스의 평균 체중; (2) *: 대조군과의 비교, P<0.05; #: 양성 대조군과의 비교, P<0.05
누드 마우스 이식된 종양 시험의 결과는 본 발명의 화합물이 생체 내에서 HT-29 이식된 종양의 보다 양호한 억제 활성을 가짐을 보인다, 예를 들어 화합물 1, 화합물 4, 화합물 10 및 화합물 11, 화합물 20, 화합물 21 등은 양성 대조군 수니티니브에 필적할만한 억제 활성을 가지며 일부 화합물은 훨씬 더 양호하다. 수니티니브 투여 후 마우스의 체중은 현저하게 감소하였으며, 마우스의 상태는 불량하였고, 황색 피부 및 혈변이 관찰되었으며, 여기에서 20일 동안 투여 후 하나의 종양-함유 마우스가 사망하였다. 본 발명의 화합물은 투여 후 체중 손실을 유발하지 않았으며, 상기 마우스는 양호한 상태를 나타내었고 현저한 독성을 보이지 않았으며, 이는 본 발명의 화합물이 비교적 낮은 독성을 가짐을 가리킨다.
요약하면, 본 발명의 화합물은 시험관 내 및 생체 내 모두에서 양호한 생물 활성을 나타낸다. 생체 내 항-종양 시험은 상기 화합물들이 양성 대조군 수니티니브에 필적하는 치료 효과를 가지며 양성 대조군 수니티니브보다 더 낮은 독성을 가짐을 보인다. 상기 결과는 본 발명의 화합물이 높은 효율 및 낮은 독성을 갖는 유망한 항-종양 약물로 개발될 수 있음을 암시한다.
본 발명을 수행하는 방식을 상세히 개시하였지만, 당해 분야의 숙련가들은 개시된 교시에 따라, 이들 상세한 내용을 다양하게 변경 및 대체할 수 있으며, 이들 변경이 모두 본 발명의 보호 범위에 의해 포함됨을 알 것이다. 본 발명의 보호 범위는 첨부된 특허청구의 범위 및 임의의 그의 등가물에 의해 결정된다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 I의 피롤일 치환된 다이하이드로인돌-2-온 유도체, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 상기 유도체의 용매화물, 또는 상기 염의 용매화물:
    화학식 I
    Figure pct00046

    상기 식에서,
    R1은 수소 원자, C1 -4 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R2는 C1 -4 알킬, 하나 이상의 할로겐 또는 하이드록실 그룹으로 치환된 C1 -4 알킬, 알릴, 프로파길, -(CH2)mNR11R12, -SOjR11, -(CH2)mSOj(CH2)nNR11R12, -CO(CH2)kNR11R12, -SOj(CH2)mCH=CH(CH2)nNR11R12, -CO(CH2)mCH=CH(CH2)nNR11R12로 이루어진 그룹 중에서 선택되고; 여기에서 R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 원자, C1 -4 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 여기에서 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 할로겐, 알킬, 하이드록시, 아미노, 알콕시 그룹으로 치환될 수 있거나; 또는 R11, R12는 N 원자와 함께 4- 내지 8-원 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 상기 헤테로사이클은 N, S, O 중에서 선택된 0 내지 2 개의 헤테로원자를 또한 포함할 수 있고, 상기 헤테로사이클은 S 또는 O 원자를 제외하고 임의의 다른 위치에서 치환될 수 있고, 상기 치환체는 C1 -4 알킬, 하이드록시-치환된 C1 -4 알킬, -(CH2)mNR11R12로 이루어진 그룹 중에서 선택되고; m, n은 각각 독립적으로 0 내지 4의 정수일 수 있고, k는 1 내지 4의 정수이고, j는 1 또는 2이고;
    R3, R4는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, C1 -4 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R5, R6, R7, R8은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, C1 -4 알킬, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알콕시, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, -NR9R10, -SOR9, -SO2R9, -NR9SO2R10, -SO2NR9R10, -COR9, -NR9COR10, -OCOR9, -CN, -NO2로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 상기 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 그룹은 임의의 위치에서 알킬, 할로겐 또는 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시로 추가로 치환될 수 있고;
    R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 원자, C1 -4 알킬, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1 -4 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 상기 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 할로겐, 알킬, 하이드록시, 아미노 또는 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시로 치환될 수 있고;
    상기 할로겐은 불소, 염소 및 브롬으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택될 수 있다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 수소 원자인 화학식 I의 피롤일 치환된 다이하이드로인돌-2-온 유도체, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 상기 유도체의 용매화물, 또는 상기 염의 용매화물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R5, R6, R7, R8이 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, C1 -4 알킬, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1 -4 알콕시, 알케닐, 알키닐, 하이드록시, -NR9R10, -SOR9, -SO2R9, -NR9SO2R10, -SO2NR9R10, -OCOR9, -CN, -NO2로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화학식 I의 피롤일 치환된 다이하이드로인돌-2-온 유도체, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 상기 유도체의 용매화물, 또는 상기 염의 용매화물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 피롤일 치환된 다이하이드로인돌-2-온 유도체가 하기의 화합물들로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화학식 I의 피롤일 치환된 다이하이드로인돌-2-온 유도체, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 상기 유도체의 용매화물, 또는 상기 염의 용매화물:
    N-{5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-일}-3-(N,N-다이에틸아미노)프로피온아미드;
    N-{5-[5-클로로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-일}-3-(N,N-다이에틸아미노)프로피온아미드;
    N-{5-[5-브로모-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-일}-3-(N,N-다이에틸아미노)프로피온아미드;
    N-{5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-일}-4-(N,N-다이메틸아미노)-(2E)-크로톤아미드;
    N-{5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-일}-4-(N,N-다이메틸아미노)부티르아미드;
    N-{5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-일}-3-(N,N-다이메틸아미노)프로피온아미드;
    N-{5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드;
    N-{5-[5-메틸설포닐아미노-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-일}-3-(N,N-다이에틸아미노)프로피온아미드;
    N-{5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-일}-2-(N,N-다이에틸아미노)에틸설폰아미드;
    N-{5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-일}-3-(4-에틸피페라진-1-일)프로피온아미드;
    N-{5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-일}-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로피온아미드;
    N-{5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-일}-3-(모폴린-4-일)프로피온아미드;
    N-{5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-일}-3-(피페리딘-1-일)프로피온아미드;
    N-{5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-일}-3-(테트라하이드로피롤-1-일)프로피온아미드;
    N-{5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-일}-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드;
    N-{5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-일}-2-(피페리딘-1-일)아세트아미드;
    N-{5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-일}-2-(테트라하이드로피롤-1-일)아세트아미드;
    N-{5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-일}-2-(4-에틸피페라진-1-일)아세트아미드;
    N-{5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-일}-2-(모폴린-4-일)아세트아미드;
    N-{5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-일}-2-(N,N-다이에틸아미노)아세트아미드;
    N-{5-[5-클로로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-일}-2-(N,N-다이에틸아미노)아세트아미드;
    N-{5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-일}-2-(N,N-다이메틸아미노)아세트아미드;
    N-{5-[6-메톡시-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-일}-2-(N,N-다이에틸아미노)아세트아미드;
    N-{5-[6-트라이플루오로메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-일}-2-(N,N-다이에틸아미노)아세트아미드;
    N-{5-[5-메틸설포닐아미노-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-일}-2-(N,N-다이에틸아미노)아세트아미드;
    N-{5-[5-나이트로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-일}-2-(N,N-다이에틸아미노)아세트아미드;
    N-{5-[6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-일}-2-(N,N-다이에틸아미노)아세트아미드;
    N-{5-[5-아세틸아미노-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-일}-2-(N,N-다이에틸아미노)아세트아미드.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 피롤일 치환된 다이하이드로인돌-2-온 유도체, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 상기 유도체의 용매화물, 또는 상기 염의 용매화물, 및 약학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  6. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 따른 피롤일 치환된 다이하이드로인돌-2-온 유도체의 제조 방법으로,
    1) 적합한 원료물질로부터 치환된 4-나이트로-2-폼일피롤 화합물을 합성하는 단계:
    상기 치환된 4-나이트로-2-폼일피롤 화합물을 적합한 나이트로화제를 사용하여 나이트로화에 의해 치환된 2-폼일피롤로부터 직접 합성하거나: 또는
    Figure pct00047

    상기 치환된 4-나이트로-2-폼일피롤 화합물을 나이트로화, 데카복실화 및 산화를 통해 2-에스터 그룹 치환된 피롤로부터 간접적으로 합성하는 단계:
    Figure pct00048

    2) 상기 치환된 4-나이트로-2-폼일피롤 화합물로부터 화합물 A를 합성하는 단계:
    Figure pct00049

    3) 화합물 A 및 상응하는 원료 물질로부터 적합한 반응을 통해 표적 화합물을 직접 합성하거나: 또는
    Figure pct00050

    먼저 화합물 A로부터 상응하는 할로겐화된 중간체 B를 합성하고 이어서 추가의 반응 단계를 통해 표적 화합물을 합성하는 단계
    Figure pct00051

    를 포함하고, 상기에서 R3, R4, R11, R12가 제 1 항에서 정의한 바와 같고; X가 Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹 중에서 선택되고; R이 제 1 항에서 정의한 바와 같은 R5 내지 R8 중 하나 이상으로부터 임의로 선택되고; n이 0 내지 4의 정수이고, T가 OH 및 Cl로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 방법.
  7. 타이로신 키나제 억제제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 피롤일 치환된 다이하이드로인돌-2-온 유도체, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 상기 유도체의 용매화물, 또는 상기 염의 용매화물의 용도.
  8. 포유동물에게서 수용체 타이로신 키나제와 관련된 질병을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 피롤일 치환된 다이하이드로인돌-2-온 유도체, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 상기 유도체의 용매화물, 또는 상기 염의 용매화물의 용도.
  9. 포유동물에게서 수용체 타이로신 키나제에 의해 매개된 종양 또는 수용체 타이로신 키나제에 의해 구동된 종양 세포 증식 및 이동의 치료 또는 보조 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 피롤일 치환된 다이하이드로인돌-2-온 유도체, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 상기 유도체의 용매화물, 또는 상기 염의 용매화물의 용도.
  10. 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서,
    포유동물이 인간인 용도.
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