WO2011152501A1 - 長鎖飽和脂肪族一級アルコールの製造方法 - Google Patents

長鎖飽和脂肪族一級アルコールの製造方法 Download PDF

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WO2011152501A1
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copper
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博文 前田
章雄 藤井
勝 満田
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株式会社カネカ
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    • C07C29/09—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by hydrolysis
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a long-chain saturated aliphatic primary alcohol useful as a functional food material or a pharmaceutical product.
  • Long-chain saturated aliphatic primary alcohol is contained in wax components in plants such as rice bran, sugar cane, corn, etc., and these are used as raw materials to extract and concentrate to obtain a mixture having 24 to 34 carbon atoms (polycosanol). .
  • plants such as rice bran, sugar cane, corn, etc.
  • these are used as raw materials to extract and concentrate to obtain a mixture having 24 to 34 carbon atoms (polycosanol).
  • the physical properties of long-chain saturated aliphatic primary alcohols having a similar carbon number are very close, it is extremely difficult to obtain a desired single component with high purity. Therefore, in order to obtain a long-chain saturated aliphatic primary alcohol having a desired carbon number as a single component, it is considered that the production by a synthesis method is an efficient and industrially preferable method.
  • the following methods are known as methods for synthesizing long-chain saturated aliphatic primary alcohols.
  • Patent Document 1 A method of obtaining a long-chain saturated aliphatic carboxylic acid by cross-Kolbe-type electrolytic condensation of a dicarboxylic acid monoester and a carboxylic acid, and reducing this (Patent Document 1) (2) A metal alkoxide (such as a halogenated alkyl alkoxide) prepared from an alkyl alcohol having a leaving group (such as a halogenated alkyl alcohol) and an organometallic reagent (methyl Grignard reagent), and a nucleophilic organometallic reagent (RCH 2 M 1 (X)) and a cross-coupling method (Patent Document 2) (3) A method in which a linear saturated halogenated alkyl ether in which the hydroxyl group of a halogenated alkyl alcohol is protected with an alkyl group or a silyl group is coupled with a nucleophilic organometallic reagent (alkyl grinder reagent) for deprotection ( (P
  • the method (4) not only has a low Wittig reaction yield, but also requires a hydrogenation step after preparation of the Wittig reagent and after the Wittig reaction, and the number of steps is long.
  • any of the conventional methods has a problem to be solved as an industrial method for producing a high-purity target compound.
  • the present inventors have made industrially easy handling and safe operation even on a large scale using only raw materials and reagents that can be obtained at low cost in the production of long-chain saturated aliphatic primary alcohols.
  • the method that can be done was intensively studied.
  • the coupling reaction between the halogenated alkyl ester in which the hydroxyl group of the halogenated alkyl alcohol was protected with a pivaloyl group and the Grignard reagent proceeded in a high yield, and further the depivaloyl protection reaction of the resulting ester was performed.
  • the present invention has been completed by finding that a high-purity long-chain saturated aliphatic primary alcohol can be efficiently produced.
  • the present invention has the general formula (1):
  • the present invention also relates to pivaloyl octacosanate. *
  • a long-chain saturated fatty acid ester can be obtained in a high yield by reacting a halogenated ester whose hydroxyl group is protected with a pivaloyl group and a Grignard reagent in the presence of a copper compound, and subsequently a pivaloyl group.
  • High-purity long-chain saturated aliphatic primary alcohol can be produced by deprotecting.
  • a halogenated ester (pivaloyl acid halogenated alkyl ester) represented by formula (2):
  • a long-chain saturated aliphatic primary alcohol represented by:
  • the halogenated ester (pivaloyl acid halogenated alkyl ester) represented by the formula (1) and the Grignard reagent (alkyl magnesium halide) represented by the formula (2) are reacted in the presence of a copper compound (hereinafter, A method for producing the long-chain saturated fatty acid ester represented by the formula (3) by performing the first reaction) will be described.
  • X represents a halogen atom.
  • Specific examples include a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom, with a bromine atom being preferred.
  • M represents a natural number of 2 to 35, preferably 3 to 20, and more preferably 4 to 15.
  • the pivaloyl protector of the halogenated alkyl alcohol represented by the formula (1) can be easily prepared by a commonly used method using the corresponding halogenated alkyl alcohol.
  • the preparation method include a method in which a halogenated alkyl alcohol is reacted with a pivaloyl group-containing compound (pivaloyl halide such as pivaloyl chloride, pivaloyl anhydride, etc.) in the presence of an organic base or an inorganic base.
  • a solvent may be used or a solvent may not be used.
  • a solvent When a solvent is not used, a compound that becomes a liquid during the reaction may be used as at least one of the compounds involved in the reaction. For example, if an excess of a base such as pyridine is used with respect to the halogenated alkyl alcohol, the solvent may not be used.
  • n represents any natural number from 1 to 34, preferably 5 to 30, and more preferably 10 to 25.
  • the sum of m and n is any natural number from 20 to 36.
  • the sum of m and n is preferably 23 to 33, more preferably 25 to 30, and particularly preferably 27.
  • Y represents MgZ.
  • Z represents a halogen atom. Specific examples of Y include MgI, MgBr, and MgCl. Z is preferably a chlorine atom.
  • the Grignard reagent (alkyl magnesium halide) represented by the above formula (2) can be prepared from a corresponding alkyl halide compound and magnesium.
  • copper compound used in the reaction include copper halides such as copper (II) chloride, copper (I) chloride, copper (I) bromide, copper (II) bromide, copper (I) iodide; trifluoro Copper containing romethanesulfonic acid copper salt (II), copper sulfate (II) and other S-containing copper; copper perchlorate (II), copper nitrate (II), copper carbonate (II) and other inorganic acid copper; copper formate (II) , Copper carboxylates such as copper (II) acetate and copper (II) benzoate; acetonates such as copper (II) acetylacetonate, copper (II) benzoylacetonate and copper (II) ethylacetoacetate; copper cyanide ( I); F-containing copper such as copper (II) tetrafluoroborate, copper (II) hexafluoroantimonate
  • Preferred examples include copper halides and composite salts, and particularly preferred is Li 2 CuCl 4 from the viewpoint of reactivity.
  • Li 2 CuCl 4 CuCl 2 and LiCl in an organic solvent (preferably in an organic solvent selected from solvents that can be used as a solvent for the first reaction.
  • a solvent used as a solvent for the first reaction preferably, a solvent used as a solvent for the first reaction;
  • the Li 2 CuCl 4 solution (catalyst solution) obtained in the same solvent may be used for the first reaction, or CuCl 2 and LiCl may be added to the first reaction solution (coupling reaction solution).
  • One reaction may be performed.
  • an additive may be used.
  • an additive is not specifically limited, The compound which can be coordinated to a metal can be mentioned. Examples thereof include diene compounds such as cyclooctadiene and cyclopentadiene, and phosphorus compounds such as triphenylphosphine and tributylphosphine.
  • a reaction solvent is usually used.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • ether solvents such as tert-butyl methyl ether, diethyl ether, dimethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, hydrocarbons such as toluene and hexane A solvent is mentioned. From the viewpoint of reactivity, tetrahydrofuran or toluene is preferred. Two or more of these reaction solvents may be mixed. When a mixed solvent is used, the mixing ratio is not particularly limited.
  • the Grignard reagent (alkylmagnesium halide) represented by the formula (2) is, for example, from 0.5 to 1 per 1 mol of the halogenated ester (pivaloyl acid halogenated alkyl ester) represented by the formula (1). 20 mol, preferably 1 to 10 mol, more preferably 1 to 5 mol, particularly preferably 1 to 3 mol may be used.
  • the copper compound may be used, for example, from 0.0001 mol to 0.5 mol, preferably from 0.001 mol to 0.3 mol, based on 1 mol of the halogenated ester represented by the formula (1). Preferably 0.05 to 0.2 mol is used.
  • the mixing order of the respective compounds when performing the first reaction is not particularly limited.
  • a copper compound and a Grignard reagent are added to the halogenated ester solution represented by the formula (1). What is necessary is just to add sequentially (separately stepwise) and should just add in order of a Grignard reagent and a copper compound especially.
  • the concentration of the compound in performing the first reaction varies depending on the reaction solvent to be used, but generally the amount of the reaction solvent is, for example, 1 to 100 parts by weight, preferably 1 part by weight with respect to 1 part by weight of the halogenated ester.
  • the amount is 1 to 50 parts by weight, more preferably 1 to 20 parts by weight, and particularly preferably 5 to 20 parts by weight.
  • the temperature of the first reaction varies depending on the type of compound used, but is usually in the range of the boiling point or lower from the freezing point of the reaction solvent used. In order to complete the reaction in a short time, it is better to increase the temperature, and from the viewpoint of suppressing the progress of side reactions, it is better to set the temperature lower. Preferably, it is ⁇ 78 ° C. to 100 ° C., and particularly preferably ⁇ 30 ° C. to 30 ° C.
  • the time of the first reaction varies depending on the type of compound used, but when the reaction temperature is carried out at -30 ° C to 30 ° C, it is usually preferably about 0.1 to 48 hours.
  • the first reaction can be carried out under normal pressure, reduced pressure, or increased pressure. Moreover, you may implement in inert gas atmosphere, such as nitrogen, helium, and argon.
  • the post-treatment of the first reaction is not particularly limited, and the reaction mixture may be used for the next reaction (deprotection reaction) as it is, or the water-soluble component may be removed from the reaction mixture and used for the next reaction.
  • the target compound may be isolated and purified from the mixture and used in the next step.
  • the target compound is usually recovered from the organic layer after adding acidic water to the reaction solution after completion of the reaction. If necessary, the target compound may be extracted from the aqueous layer, and as the extraction solvent, for example, ethyl acetate, diethyl ether, methylene chloride, toluene and the like can be used.
  • the organic layer and the extract may be washed with water or an aqueous solution as necessary. Thereafter, when the target compound is subsequently isolated and purified, for example, the crystallization operation may be performed after the organic solvent (reaction solvent, extraction solvent, etc.) is distilled off from the obtained organic layer or extract under reduced pressure. By crystallization, a high-purity long-chain saturated fatty acid ester can be obtained as a solid.
  • the organic solvent reaction solvent, extraction solvent, etc.
  • Crystallization can be performed, for example, by adding the crystallization solvent after distilling off the reaction solvent and the extraction solvent from the extract.
  • the crystallization temperature varies depending on the solvent to be used. For example, after heating to the boiling point of the crystallization solvent to be added, it may be cooled to a temperature at which a sufficient yield can be obtained, or crystallized at room temperature (22-27 ° C.). It is sufficient to add a deposition solvent.
  • the crystallization solvent alcohols such as methanol and ethanol, hydrocarbons such as toluene (especially aromatic hydrocarbons), esters such as ethyl acetate, and halogenated hydrocarbons such as methylene chloride can be used. . Since the obtained long-chain saturated fatty acid ester has a sufficiently high purity, it may be used in the next step as it is, but the purity may be further increased by using column chromatography.
  • deprotection conditions for the pivaloyl group generally used conditions may be used.
  • a deprotection reagent such as metal hydroxide, metal alkoxide, quaternary ammonium salt, amine compound, alkyl metal compound, metal oxide, hydrochloric acid, or sulfuric acid may be reacted with the compound of formula (3).
  • a preferable deprotecting reagent is a metal alkoxide such as sodium ethoxide (NaOEt) or sodium methoxide (NaOMe), and particularly preferably NaOEt.
  • the amount of the deprotecting reagent can be appropriately set depending on the type of the reagent, but for example, 0.5 to 10 mol, preferably 1 to 1 mol with respect to 1 mol of the compound of formula (3) (long-chain saturated fatty acid ester). 5 mol, more preferably 1.2 to 3 mol.
  • reaction solvent is usually used.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • alcohol solvents such as methanol, ethanol and isopropyl alcohol; water; ether solvents such as tetrahydrofuran and dioxane; hydrocarbons such as toluene Solvents (especially aromatic hydrocarbon solvents) can be mentioned. These solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • a preferred reaction solvent is a solvent system (single solvent or mixed solvent) containing an alcohol solvent, and particularly preferably a solvent system (single solvent or mixed solvent) containing ethanol.
  • the concentration of the compound in performing the second reaction varies depending on the reaction solvent used.
  • the amount of the reaction solvent is 1 part by weight of the compound of formula (3) (long-chain saturated fatty acid ester).
  • the temperature of the second reaction varies depending on the type of compound used, but is usually in the range of the boiling point or lower from the freezing point of the reaction solvent used. In order to complete the second reaction in a short time, it is better to increase the temperature, and it is better to set the temperature lower from the viewpoint of suppressing the progress of the side reaction. Preferably, it is 10 ° C to 100 ° C, and particularly preferably 20 ° C to 90 ° C.
  • reaction time varies depending on the type of compound used, but when the reaction temperature is 20 ° C to 90 ° C, it is usually preferably about 0.1 to 48 hours.
  • the deprotection reaction can be carried out at any of normal pressure, reduced pressure, and increased pressure. Moreover, you may implement in the state which touches air, or you may implement in inert gas atmosphere, such as nitrogen, helium, and argon.
  • the deprotection reagent is quenched as necessary, and then the target compound (long-chain saturated aliphatic primary alcohol) is obtained using a known separation or purification method (separation, concentration, crystallization, chromatography, etc.). ) Is isolated.
  • the reaction solution is cooled to a predetermined temperature, and the precipitated crystals are filtered to obtain a long-chain saturated aliphatic primary alcohol.
  • adsorption agents such as activated carbon
  • a solvent in which the target long-chain saturated aliphatic primary alcohol is dissolved may be used.
  • the crystallization solvent include alcohols such as ethanol and methanol, hydrocarbons such as toluene (especially aromatic hydrocarbons), ethers such as tetrahydrofuran, halogenated hydrocarbons such as chloroform, and nitriles such as acetonitrile. And esters such as ethyl acetate and water.
  • These crystallization solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • Preferred crystallization solvents are alcohol-containing solvents (single solvent, mixed solvent, etc.), and among these, ethanol can be particularly preferably used. These solvents may be used alone or in combination with a plurality of solvents.
  • the mixing ratio is not particularly limited.
  • Crystallization may be carried out below the boiling point of the solvent used.
  • the crystallization time varies depending on the type of compound used and the solvent, but when it is carried out at a reaction temperature of 20 ° C. to 120 ° C., it is usually preferably about 0.1 to 48 hours from the viewpoint of productivity.
  • Methyl magnesium chloride (1 g, 2 mol / kg THF / diglyme mixed solution, 2 mmol) was added to a THF solution (3 ml) of 10-bromo-1-decanol (474 mg, 2 mmol) cooled to ⁇ 20 ° C. over 5 minutes.
  • Li 2 CuCl 4 (2 ml, 0.1 M THF solution, 2 mmol) was added over 13 minutes.
  • octadodecyl magnesium chloride (7.2 ml, 0.5 M THF solution, 3.6 mmol) was added over 40 minutes. Thereafter, the reaction solution was heated to 0 ° C.
  • Example 1 Octadodecylmagnesium chloride (88 ml, 0.5 M THF solution, 44 mmol) was added over 20 minutes to a THF solution (40 ml) of 10-pivaloyl-1-bromodecanate (6.4 g, 20 mmol) cooled to ⁇ 25 ° C. did. After completion of the addition, the reaction solution was stirred for 30 minutes, and then Li 2 CuCl 4 (40 ml, 0.1 M THF solution, 4 mmol) was added over 2 hours. Subsequently, after stirring for 18 hours, MTBE (140 mL) and saturated ammonium chloride aqueous solution (30 mL) were added to stop the reaction.
  • THF solution 40 ml
  • 10-pivaloyl-1-bromodecanate 6.4 g, 20 mmol
  • Example 2 Pivaloyl octacosinate (7.5 g, 15 mmol) and sodium ethoxide (1.5 g, 22 mmol) were reacted in ethanol (30 mL) under reflux conditions for about 18 hours, and then cooled to room temperature. After adding 100 ml of ethanol to the reaction solution, the precipitated solid was filtered. After adding 450 ml of ethanol, activated carbon (0.75 g) was added and stirred under reflux conditions, followed by filtration. When the filtrate was cooled to room temperature, a solid precipitated. The solid precipitated in the filtrate was collected by filtration to obtain octacosanol (5.4 g, chemical purity (calculated by GC analysis under the same conditions as in Comparative Example) 99% or more) at a yield of 84%.
  • octacosanol 5.4 g, chemical purity (calculated by GC analysis under the same conditions as in Comparative Example) 99% or more
  • the present invention can be used for the production of long-chain saturated aliphatic primary alcohols useful as functional food materials and pharmaceuticals.

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Abstract

　本願発明の課題は、高純度の長鎖飽和脂肪族一級アルコールを効率良く製造する方法を提供することにある。上記課題は、ハロゲン化アルコールの水酸基をピバロイル保護したハロゲン化エステルと、グリニャール試薬とのクロスカップリング反応により、長鎖飽和脂肪酸エステルを製造し、引き続きピバロイル基を脱保護することにより解決される。これにより、高純度の長鎖飽和脂肪族一級アルコールを効率よく製造することが出来る。

Description

長鎖飽和脂肪族一級アルコールの製造方法
　本発明は機能性食品素材や医薬品として有用な長鎖飽和脂肪族一級アルコールの製造方法に関する。
　長鎖飽和脂肪族一級アルコールは、米ぬか、サトウキビ、とうもろこしなどの植物中のロウ成分に含まれ、これらを原料として、抽出、濃縮することにより、炭素数２４～３４の混合物（ポリコサノール）が得られる。しかし、類似の炭素数を有する長鎖飽和脂肪族一級アルコール類の物性が極めて近いため、所望の単一成分を高純度で取得することは極めて難しい。従って、所望の炭素数を有する長鎖飽和脂肪族一級アルコールを単一成分として取得するには、合成法によって製造することが効率的かつ工業的に好ましい方法と考えられる。長鎖飽和脂肪族一級アルコールの合成法としては、次の方法が知られている。
（１）ジカルボン酸モノエステルとカルボン酸を交差コルベ型電解縮合させることで長鎖飽和脂肪族カルボン酸を取得し、これを還元する方法（特許文献１）
（２）脱離基を有するアルキルアルコール（ハロゲン化アルキルアルコールなど）と有機金属試薬（メチルグリニヤ試薬）から調製した金属アルコキシド（ハロゲン化アルキルアルコキシドなど）と、求核性有機金属試薬（ＲＣＨ2Ｍ1（Ｘ））とをクロスカップリングする方法（特許文献２）
（３）ハロゲン化アルキルアルコールの水酸基をアルキル基またはシリル基により保護した直鎖飽和ハロゲン化アルキルエーテルと、求核性有機金属試薬（アルキルグリニア試薬）とをカップリングし、脱保護する方法（特許文献３、特許文献４）
（４）直鎖アルカン－ω－ジオールの１つの水酸基をアルキル基やシリル基により保護してから残りの水酸基を酸化することによって得られる直鎖アルデヒドと、アルキル基がリン原子に結合したウィッティヒ試薬とを反応させて、水酸基が保護された直鎖不飽和アルコールを取得し、この直鎖不飽和アルコールを水素化し、脱保護する方法（特許文献４）
特開昭６１－１５９５９１ ＷＯ２００６／０４２８３５ ＷＯ２００５／０４７２２３ ＷＯ２００５／０４７２２１
　（１）の方法においては、電解縮合工程で炭素数の異なる縮合生成物が副生する。このため、目的物の収率が低く、また、精製が困難である。さらに特殊な電解反応設備が必要である。
　（２）の方法においては、クロスカップリング反応に供するハロゲン化アルキルアルコールの水酸基が保護されていないため、まず有機金属試薬（メチルグリニヤ試薬）をハロゲン化アルキルアルコールの水酸基と反応させ、金属アルコキシドを調製してからＲＣＨ2Ｍ1（Ｘ）と反応させることが必要である。しかし、このメチルグリニヤ試薬は高価である。
　（３）の方法は、鍵反応であるカップリング反応の収率が低い。
　（４）の方法は、ウィッティッヒ反応の収率が低いだけでなく、ウィッティッヒ試薬の調製やウィッティッヒ反応後に水素化工程が必要であり、工程数が長い。
　以上のように、従来のいずれの方法も、高純度の目的化合物の工業的製法としては解決すべき課題を有している。　　
　本発明者らは長鎖飽和脂肪族一級アルコールの製造に関して、上記の諸問題を鑑み、工業的に取り扱いが容易で、かつ安価に入手可能な原料、試剤のみを用いて大規模でも安全に操作することが可能な方法を鋭意検討した。
　その結果、ハロゲン化アルキルアルコールの水酸基をピバロイル基で保護したハロゲン化アルキルエステルと、グリニャール試薬とのカップリング反応が高収率で進行し、さらに得られたエステルの脱ピバロイル保護反応を行うことにより、高純度の長鎖飽和脂肪族一級アルコールを効率よく製造できることを見出すことで本発明を完成するに至った。
　すなわち本発明は、一般式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
（式中、Ｘはハロゲン原子を表す。ｍは２から３５のいずれかの自然数を表す。）で表されるハロゲン化エステルと、一般式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
（式中、ＹはＭｇＺを表す。Ｚはハロゲン原子を表す。ｎは１から３４のいずれかの自然数を表す。）で表されるグリニャール試薬を銅化合物存在下で反応させることにより、一般式（３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
（式中、ｍ、ｎは前記に同じ。ｍ＋ｎは２０～３６のいずれかの自然数を表す。）で表される長鎖飽和脂肪酸エステルを製造し、引き続きピバロイル基を脱保護する、一般式（４）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
（式中、ｍ、ｎは前記に同じ。）で表される長鎖飽和脂肪族一級アルコールの製造方法に関する。
　また、本発明は、ピバロイルオクタコサネートに関する。　　
　本発明にかかる製造方法によれば、水酸基をピバロイル基で保護したハロゲン化エステルとグリニャール試薬を銅化合物存在下で反応させることにより、高収率で長鎖飽和脂肪酸エステルが取得でき、引き続きピバロイル基を脱保護することで高純度の長鎖飽和脂肪族一級アルコールを製造できる。
　以下、本発明について詳細に説明する。
　本発明においては、一般式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
で表されるハロゲン化エステル（ピバロイル酸ハロゲン化アルキルエステル）と、一般式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
で表されるグリニャール試薬（アルキルマグネシウムハライド）を銅化合物存在下で反応させることにより、一般式（３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
で表される長鎖飽和脂肪酸エステルを製造し、引き続きピバロイル基を脱保護することで、一般式（４）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
で表される長鎖飽和脂肪族一級アルコールを製造する。
　まず、前記式（１）で表されるハロゲン化エステル（ピバロイル酸ハロゲン化アルキルエステル）と、前記式（２）で表されるグリニャール試薬（アルキルマグネシウムハライド）を銅化合物存在下で反応（以下、第１反応という）させることにより、前記式（３）で表される長鎖飽和脂肪酸エステルを製造する方法について説明する。
　前記式（１）において、Ｘはハロゲン原子を表す。具体的には塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子があげられるが、好ましくは臭素原子である。
　ｍは２～３５のいずれかの自然数を表し、好ましくは３～２０であり、さらに好ましくは４～１５である。
　前記式（１）で表されるハロゲン化アルキルアルコールのピバロイル保護体は、相当するハロゲン化アルキルアルコールを用いて、通常用いられる方法により容易に調製可能である。調製方法としては、例えば、ハロゲン化アルキルアルコールを有機塩基や無機塩基共存下でピバロイル基含有化合物（ピバロイルクロリドなどのピバロイルハライド、無水ピバロイル酸など）と反応させる方法が挙げられる。当該反応においては、溶媒を用いても良いし、溶媒を用いなくても良い。溶媒を用いない場合は、反応に関与する前記化合物のうち少なくとも１つに、反応中に液体となるものを用いれば良い。例えば、ピリジンなどの塩基をハロゲン化アルキルアルコールに対して過剰量用いれば溶媒を用いなくても良い。
　前記式（２）において、ｎは１～３４のいずれかの自然数を表し、好ましくは５～３０であり、さらに好ましくは１０～２５である。なお、ｍとｎの和は２０～３６のいずれかの自然数である。ｍとｎの和は２３～３３が好ましく、２５～３０がさらに好ましく、２７が特に好ましい。ｍとｎの和が２７の場合、ｍは８～１２（特にｍ＝１０）、ｎは１５～１９（特にｎ＝１７）であるのが好ましい。
　Ｙは、ＭｇＺを表す。なお、Ｚは、ハロゲン原子を表す。Ｙとしては、具体的には、ＭｇＩ、ＭｇＢｒ、ＭｇＣｌが挙げられる。Ｚとしては、塩素原子が好ましい。
　前記式（２）で表されるグリニャール試薬（アルキルマグネシウムハライド）は、対応するハロゲン化アルキル化合物とマグネシウムより調製することができる。
　反応に用いる銅化合物の具体例としては、塩化銅（ＩＩ）、塩化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、臭化銅（ＩＩ）、ヨウ化銅（Ｉ）などのハロゲン化銅；トリフルオロメタンスルホン酸銅塩（ＩＩ）、硫酸銅（ＩＩ）などのＳ含有銅；過塩素酸銅（ＩＩ）、硝酸銅（ＩＩ）、炭酸銅（ＩＩ）などの無機酸銅；蟻酸銅（ＩＩ）、酢酸銅（ＩＩ）、安息香酸銅（ＩＩ）などのカルボン酸銅；銅（ＩＩ）アセチルアセトナート、銅（ＩＩ）ベンゾイルアセトナート、エチルアセト酢酸銅（ＩＩ）などのアセトナート類；シアン化銅（Ｉ）；テトラフルオロホウ酸銅（ＩＩ）、ヘキサフルオロアンチモン酸銅（ＩＩ）、ヘキサフルオロリン酸銅（ＩＩ）などのＦ含有銅；塩化二アンモニウム銅（ＩＩ）、Ｌｉ2ＣｕＣｌ4などの複合塩を挙げる事ができる。好ましくはハロゲン化銅、複合塩などが挙げられ、特に好ましくは、反応性の点から、Ｌｉ2ＣｕＣｌ4が挙げられる。Ｌｉ2ＣｕＣｌ4を用いる場合は、ＣｕＣｌ2とＬｉＣｌから有機溶媒中（好ましくは第１反応の溶媒として使用可能な溶媒から選ばれる有機溶媒中。特に好ましくは第１反応の溶媒として使用する溶媒と同じ溶媒中）で調製し、得られたＬｉ2ＣｕＣｌ4溶液（触媒溶液）を第１反応に供してもよいし、第１反応液（カップリング反応液）にＣｕＣｌ2とＬｉＣｌを加えて第１反応を行ってもよい。
　第１反応を促進するために、添加剤を用いても良い。添加剤は特に限定されるものではないが、金属に配位可能な化合物を挙げることができる。例えば、シクロオクタジエン、シクロペンタジエン等のジエン化合物、トリフェニルホスフィンやトリブチルホスフィン等のリン化合物を挙げることができる。
　第１反応においては、通常、反応溶媒を用いる。反応溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば特に制限は無く、例えば、tert－ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、トルエン、ヘキサン等の炭化水素溶媒が挙げられる。反応性の点から、好ましくはテトラヒドロフランまたはトルエンである。これら反応溶媒は２種以上を混合しても良い。混合溶媒を用いる場合、混合割合に特に制限は無い。
　前記式（２）で表されるグリニャール試薬（アルキルマグネシウムハライド）は、前記式（１）で表されるハロゲン化エステル（ピバロイル酸ハロゲン化アルキルエステル）１モルに対して、例えば、０．５～２０モル、好ましくは１～１０モル、さらに好ましくは１～５モル、特に好ましくは１～３モル使用すれば良い。
　銅化合物は、前記式（１）で表されるハロゲン化エステル１モルに対して、例えば、０．０００１モル～０．５モル用いれば良く、好ましくは０．００１モル～０．３モル、さらに好ましくは０．０５～０．２モル使用する。
　第１反応（カップリング反応）を行う際の各化合物の混合順は特に限定されるものではないが、通常、前記式（１）で表されるハロゲン化エステルの溶液に銅化合物とグリニャール試薬を順次（別々にステップワイズに）添加すればよく、特にグリニャール試薬と銅化合物の順に添加すればよい。
　第１反応を行う際の化合物の濃度は、用いる反応溶媒によって異なるが、一般的に反応溶媒の量は、ハロゲン化エステル１重量部に対して、例えば、１～１００重量部であり、好ましくは１～５０重量部であり、さらに好ましくは１～２０重量部であり、特に好ましくは５～２０重量部である。
　第１反応の温度は、用いる化合物の種類によって異なるが、通常は用いる反応溶媒の凝固点から沸点以下の範囲である。反応を短時間で完了させるためには温度を高めて実施するほうが良く、副反応の進行を抑制する観点からは温度は低く設定して実施するほうが良い。好ましくは、－７８℃～１００℃であり、特に好ましくは－３０℃～３０℃である。
　第１反応の時間は、用いる化合物の種類によって異なるが、反応温度を－３０℃～３０℃で実施した場合、通常０．１～４８時間程度が好ましい。
　第１反応は、常圧、減圧、加圧のいずれの状態でも実施可能である。また、窒素、ヘリウム、アルゴン等の不活性気体雰囲気下で実施しても良い。
　本第１反応の後処理は、特に制限されず、反応混合物をそのまま次反応（脱保護反応）に用いてもよく、反応混合物から水溶性成分を除去して次反応に用いてもよく、反応混合物から目的化合物を単離精製して次工程に用いても良い。反応混合物から水溶成分を除去する場合、通常、反応終了後の反応液に酸性の水を添加後、有機層から目的化合物を回収する。なお必要に応じて、水層から目的化合物を抽出してもよく、抽出溶媒としては、例えば、酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン等を用いることができる。また有機層や抽出液は、必要により、水や水溶液で洗浄してもよい。その後、引き続いて目的化合物を単離精製する場合には、例えば、得られた有機層や抽出液から有機溶媒（反応溶媒、抽出溶媒など）を減圧留去した後に晶析操作を行えばよい。晶析により、高純度の長鎖飽和脂肪酸エステルを固体として取得することができる。
　晶析は、例えば、抽出液から反応溶媒及び抽出溶媒を留去した後に晶析溶媒を添加することにより実施することが出来る。
　晶析温度は、使用する溶媒によって異なり、例えば、添加する晶析溶媒の沸点まで加温した後に、十分な収量が得られる温度まで冷却しても良いし、室温（２２～２７℃）で晶析溶媒を添加するだけでも良い。
　晶析溶媒としては、メタノールやエタノール等のアルコール、トルエン等の炭化水素類（特に芳香族系炭化水素類）、酢酸エチル等のエステル類、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素類を用いることが出来る。取得した長鎖飽和脂肪酸エステルは十分に純度が高いため、このまま次工程に用いて良いが、カラムクロマトグラフィーを用いて更に純度を高めても良い。
　続いて式（３）化合物（長鎖飽和脂肪酸エステル）のピバロイル基の脱保護工程（第２反応）について詳細に説明する。
　ピバロイル基の脱保護条件としては、一般的に用いられている条件を用いれば良い。例えば、金属水酸化物、金属アルコキシド、４級アンモニウム塩、アミン化合物、アルキル金属化合物、金属酸化物、塩酸、又は硫酸等の脱保護用試薬を式（３）化合物と反応させれば良い。好ましい脱保護用試薬はナトリウムエトキシド（ＮａＯＥｔ）、ナトリウムメトキシド（ＮａＯＭｅ）等の金属アルコキシドであり、特に好ましくはＮａＯＥｔである。
　脱保護用試薬の量は該試薬の種類に応じて適宜設定できるが、式（３）化合物（長鎖飽和脂肪酸エステル）１モルに対して、例えば、０．５～１０モル、好ましくは１～５モル、さらに好ましくは１．２～３モルである。
　第２反応（脱保護反応）においては、通常、反応溶媒を用いる。反応溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば特に制限は無いが、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒；水；テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒；トルエン等の炭化水素系溶媒（特に芳香族炭化水素系溶媒）が挙げられる。これら溶媒は、単独で用いても良く、２種以上を混合しても良い。混合する場合には、混合割合に特に制限はない。好ましい反応溶媒は、アルコール系溶媒を含む溶媒系（単独溶媒又は混合溶媒）であり、特に好ましくはエタノールを含む溶媒系（単独溶媒又は混合溶媒）である。
　第２反応（脱保護反応）を行う際の化合物の濃度は、用いる反応溶媒によって異なるが、一般的に反応溶媒の量は、式（３）化合物（長鎖飽和脂肪酸エステル）１重量部に対して、例えば、１～１００重量部、好ましくは１．５～１０重量部、さらに好ましくは２～５重量部である。
　第２反応の温度は、用いる化合物の種類によって異なるが、通常は、用いる反応溶媒の凝固点から沸点以下の範囲である。第２反応を短時間で完了させるためには温度を高めて実施するほうが良く、副反応の進行を抑制する観点からは温度は低く設定して実施するほうが良い。好ましくは、１０℃～１００℃であり、特に好ましくは２０℃～９０℃である。
　反応時間は、用いる化合物の種類によって異なるが、反応温度を２０℃～９０℃で実施した場合、通常０．１～４８時間程度が好ましい。
　脱保護反応は、常圧、減圧、加圧のいずれの状態でも実施可能である。また、空気と触れる状態で実施しても良いし、或いは窒素、ヘリウム、アルゴン等の不活性気体雰囲気下で実施しても良い。
　次に、脱保護反応の後処理について説明する。
　反応終了後は、必要に応じて脱保護用試薬をクエンチした後、公知の分離乃至精製手法（分液、濃縮、晶析、クロマトグラフィーなど）を用いて目的化合物（長鎖飽和脂肪族一級アルコール）を単離する。好ましくは、反応終了後、反応液を所定の温度に冷却し、析出した結晶をろ過することにより、長鎖飽和脂肪族一級アルコールを取得する。なお、必要に応じて、晶析前に活性炭などの吸着剤を用いて不純物除去処理を行ってもよい。
　晶析には、目的とする長鎖飽和脂肪族一級アルコールが溶解する溶媒を用いればよい。晶析溶媒としては、例えば、エタノール、メタノール等のアルコール類、トルエン等の炭化水素類（特に芳香族炭化水素類）、テトラヒドロフラン等のエーテル類、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル等のニトリル類、酢酸エチル等のエステル類、水を挙げることができる。これら晶析溶媒は、単独で用いても、２種以上を組み合わせてもよい。好ましい晶析溶媒は、アルコール類を含む溶媒（単独溶媒、混合溶媒など）であり、このうち、エタノールを特に好ましく用いることができる。
　これらの溶媒は、単独で用いても良いし、複数の溶媒を混合して用いても良い。混合比に関しては特に限定されることは無い。
　晶析は、使用する溶媒の沸点以下で実施すれば良い。
　晶析時間は、用いる化合物の種類や溶媒によって異なるが、反応温度を２０℃～１２０℃で実施した場合、生産性の点から通常０．１～４８時間程度が好ましい。
　以上のように晶析を行うことにより、９９％以上の高純度の長鎖飽和脂肪族一級アルコールを取得することができる。
　以下に実施例を挙げ、本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によってなんら限定されるものではない。なお、各実施例における物性の測定に用いた装置は次のとおりである。
ＮＭＲ：日本電子社製　ＮＭＲ　Ａ－４００
ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）：島津製作所社製ＧＣ２０１４
　（比較例）
　－２０℃に冷却した１０－ブロモ－1－デカノール（４７４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３ｍｌ）にメチルマグネシウムクロリド（１ｇ、２ｍｏｌ／ｋｇ　ＴＨＦとジグリム混合溶液、２ｍｍｏｌ）を５分かけて添加した。添加が終了してから１０分後に、Ｌi2ＣｕＣｌ4（２ｍｌ、０．１Ｍ　ＴＨＦ溶液、２ｍｍｏｌ）を１３分かけて添加した。添加が終了してから１７分後に、オクタドデシルマグネシウムクロリド（７．２ｍｌ、０．５Ｍ　ＴＨＦ溶液、３．６ｍｍｏｌ）を４０分かけて添加した。その後、反応液を０℃まで２時間かけて昇温した後、更に０℃で２時間撹拌し、終夜にて昇温しながら撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を添加することで反応を停止した。反応混合液にtert－ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）とトルエンの１：１（体積比）の混合液を加えた後に分液すると、有機層に固体が析出した。析出した固体を濾取した。得られた固体をＭＴＢＥとトルエンの１：１（体積比）の混合液（１１ｍｌ）、飽和塩化アンモニウム水溶液（１１ｍｌ）、水（６ｍｌ）、エタノール（１１ｍｌで２回）にて順次洗浄することにより、オクタコサノール（単離収率２７％、化学純度（下記ＧＣ分析により算出）４７％）を得た。
　＜ＧＣ分析条件＞
カラム充填材：ＣＨＲＯＭＰＡＣＫ社「ＣＰ－Ｓｉｌ８ＣＢ」
カラムサイズ：内径０．３２ｍｍ、長さ２５ｍ
オーブン温度：試料インジェクション時温度６０℃から１３分かけて２５０℃まで昇温（昇温速度一定）
インジェクション温度：２７０℃
ディテクション温度：３００℃
オクタコサノール保持時間：３０分
　（実施例１）
　－２５℃に冷却した１０－ピバロイル－1－ブロモデカネート（６．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４０ｍｌ）にオクタドデシルマグネシウムクロリド（８８ｍｌ、０．５Ｍ　ＴＨＦ溶液、４４ｍｍｏｌ）を２０分かけて添加した。添加終了後、反応液を３０分撹拌し、その後、Ｌi2ＣｕＣｌ4（４０ｍｌ、０．１Ｍ　ＴＨＦ溶液、４ｍｍｏｌ）を２時間かけて添加した。引き続き１８時間撹拌した後、ＭＴＢＥ１４０ｍＬ、飽和塩化アンモニウム水溶液３０ｍＬを添加して、反応を停止した。その後、有機層と水層を分液し、有機層を水３０ｍＬ、飽和塩化アンモニウム水溶液４０ｍＬ、３Ｎ塩酸水溶液１０ｍＬ、飽和塩化アンモニウム水溶液４０ｍＬ、水４０ｍＬ、飽和食塩水４０ｍＬで順次洗浄した。有機層を濃縮後、エタノール６０ｍＬを投入して２１．５℃にて１５時間撹拌すると固体が析出した。減圧濾過することで、９．８ｇのピバロイルオクタコサネートを白色の固体として単離収率９４％で得た。
＜1Ｈ　ＮＭＲ＞（Ｃ7Ｄ8）１．１０（ｔ、ｄ＝６．８、３Ｈ）、１．３９－１．６５（ｍ、５２Ｈ）、２．２７（ｓ、９Ｈ）、４．１７（ｔ、ｄ＝６．６、２Ｈ）
　＜ＧＣ分析条件＞
カラム充填材：Ｊ＆Ｗ　ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ社「ＤＢ－１」
カラムサイズ：内径０．２５ｍｍ、長さ３０ｍ
オーブン温度：試料インジェクション時温度１５０℃から１３分かけて３５０℃まで昇温（昇温速度一定）
インジェクション温度：３５０℃
ディテクション温度：３５０℃
ピバロイルオクタコサネート保持時間：７０分
　（実施例２）
　ピバロイルオクタコサネート（７．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）とナトリウムエトキシド（１．５ｇ、２２ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍＬ）中リフラックス条件下で１８時間程度反応させた後、室温まで冷却した。反応液にエタノール１００ｍｌを添加した後、析出した固体をろ過した。エタノール４５０ｍｌを加えた後に活性炭（０．７５ｇ）を加えてリフラックス条件下で撹拌した後、ろ過した。ろ液を室温まで冷却すると固体が析出した。ろ液に析出した固体をろ取することで、オクタコサノール（５．４ｇ、化学純度（比較例と同じ条件のＧＣ分析により算出）９９％以上）を収率８４％で取得した。
　本発明は、本発明は機能性食品素材や医薬品として有用な長鎖飽和脂肪族一級アルコールの製造に利用できる。

Claims (8)

  1. 　一般式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ｘはハロゲン原子を表す。ｍは２から３５のいずれかの自然数を表す。）で表されるハロゲン化エステルと、
    一般式（２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、ＹはＭｇＺを表す。Ｚはハロゲン原子を表す。ｎは１から３４のいずれかの自然数を表す。）で表されるグリニャール試薬を銅化合物存在下で反応させることにより、一般式（３）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、ｍ、ｎは前記に同じ。ｍ＋ｎは２０～３６のいずれかの自然数を表す）で表される長鎖飽和脂肪酸エステルを製造し、続いてピバロイル基を脱保護することを特徴とする、一般式（４）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     （式中、ｍ、ｎは前記に同じ。）
    で表される高純度長鎖飽和脂肪族一級アルコールの製造方法。
  2. 　前記式（４）で表される長鎖飽和脂肪族一級アルコールを、アルコール類を含む溶媒から晶出させる請求項１に記載の製造方法。
  3. 　アルコール類を含む溶媒がエタノールである請求項２に記載の製造方法。
  4. 　銅化合物がＬｉ2ＣｕＣｌ4である請求項１～３のいずれかに記載の製造方法。
  5. 　Ｘが臭素原子である請求項１～４のいずれかに記載の製造方法。
  6. 　Ｚが塩素原子である請求項１～５のいずれかに記載の製造方法。
  7. 　ｎ＝１７、ｍ＝１０である請求項１～６のいずれかに記載の製造方法。
  8. 一般式（３）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     （式中、ｍ、ｎは前記に同じ。ｍ＋ｎは２０～３６のいずれかの自然数を表す）で表され、かつｍ＋ｎ＝２７であるピバロイルオクタコサネート。
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