WO2011147207A1 - 六氢吡咯[3，4-b]吡咯衍生物、其制备方法及其用途 - Google Patents

六氢吡咯[3，4-b]吡咯衍生物、其制备方法及其用途 Download PDF

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WO2011147207A1
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alkyl
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卢鹏
张锐
於万松
朱明杰
陈义朗
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上海阳帆医药科技有限公司
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    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
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    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a novel class of hexahydropyrrole [3,4-b]pyrrole derivatives which are dipeptidyl peptidase-IV
  • DPP-IV Dipeptidyl peptidases, DPP-IV
  • the invention also relates to a process for the preparation of said derivatives and to their use in the treatment and prevention of dipeptidyl peptidase-IV related diseases such as diabetes (especially type I diabetes), obesity and hyperlipidemia.
  • the invention also relates to pharmaceutical compositions comprising these derivatives, and to the use of said compositions for the prevention or treatment of diseases involving dipeptidyl peptidase-IV. Background of the invention
  • Diabetes is a group of clinical syndromes characterized by abnormal metabolism of carbohydrates, fats, and proteins due to insufficient insulin secretion or insulin resistance, and characterized by chronic hyperglycemia (fasting blood glucose concentration greater than 130 mg/dL) and diabetes.
  • Sustained hyperglycemia can lead to many complications, such as retinal, kidney, nervous system diseases and vascular complications, especially cardiovascular complications are the main threat to death and disability in diabetic patients, so controlling the patient's blood sugar levels for delay or resistance The production of broken complications is extremely important.
  • Type II diabetes is a common chronic disease characterized by hyperglycemia, which is accompanied by insulin resistance in peripheral tissues, relative reduction of insulin secretion in the body, and an increase in hepatic gluconeogenesis [Exp. Opin. Ther. Patents , 2003, 13 (4): 99-51].
  • the main drugs for treating type 2 diabetes are insulin, biguanides such as metformin, sulfonylureas such as glimepiride, ⁇ -glucosidase inhibitors such as acarbose, linines such as nateglinide, and columns. Ketones such as rosiglitazone.
  • these drugs have obvious side effects, so new and more effective and safer treatments for diabetes are urgently needed.
  • Many new therapeutic targets are under investigation, and the results of drug research targeting dipeptide peptidyl-IV (DPP-IV) are particularly prominent [Medicinal Research Review, 2009, 29(1), 125-195 ].
  • GLP-1 Glucagon-like peptide-1
  • islet alpha cells and intestinal L cells has a glucose-dependent insulin secretion and increases the biosynthesis of insulin, so the use of GLP-1 to treat diabetes causes scientists to Great interest.
  • GLP-1 also promotes ⁇ -cell proliferation, anti- ⁇ -cell apoptosis, inhibits glucagon and glycogen production, suppresses appetite, reduces gastrointestinal emptying rate, and protects nerve cells.
  • Physiological functions [Trends Endocrinol Metab, 1999, 10(6): 229-235].
  • GLP-1 is a 30 amino acid polypeptide that stimulates its release by glucose and fat.
  • GLP-1 has a half-life in vivo of only a few minutes, can be rapidly degraded by endogenous dipeptidyl peptidase (DPP-IV), removes the N-terminal dipeptide, and loses insulin-promoting activity [Expert] Opin. Investing. Drugs, 2004, 13(9): 1091-1102].
  • DPP-IV is widely distributed in human body and is the main metabolic enzyme of GLP-1, which plays an important role in regulating GLP-1 activity. Therefore, the active compound which inhibits DPP-IV, DPPIV inhibitor, can enhance GLP-1 (intestine) The role of hypoglycemic agents is expected to become a new type of treatment for type 2 diabetes.
  • DPP-IV inhibitors also promote ⁇ -cell proliferation, anti- ⁇ -cell apoptosis, inhibit glucagon and glycogen production, suppress appetite, increase body weight, reduce gastrointestinal emptying rate, Protects nerve cells and other effects [Trends Endocrinol Metab, 1999, 10(6): 229-235]. Therefore, DPP-IV inhibitors may also be treated by various diseases associated with dipeptidyl peptidases such as obesity and hyperlipidemia [Diabetologia, 2007, 50(6): 1148-1155; Regul Pept, 2008, 31 ( 1): 108-113].
  • DPP-IV inhibitors are disclosed in the prior literature and patents [Current Medicinal Chemistry, 1999, 6, 311-327; Biochemistry 1999, 38, 11597-11603; Expert Opin. Ther. Patents, 2003, 13(4): 499 -510; Expert Opin. Investing. Drugs, 2005, 15(10): 1387-1407].
  • WO 00/34241 discloses N-substituted-2-cyanopyrrole compounds having DPP-IV inhibitory activity, the adamantane moiety being monosubstituted or simple alkyl substituted.
  • US 2003/0100563 discloses beta-aminoheterocyclic DPP-IV inhibitors for the treatment of diabetes.
  • WO 03/057666 discloses cyclopropanated 2-cyanopyrrole DPP-IV inhibitors.
  • US 2004/0171848 discloses a series of 2-cyanopyrrole compounds containing a quinone diphenyl side chain.
  • WO 2005/095381 discloses a new class of 2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidine DPP-IV inhibitors.
  • DPP-IV inhibitors sitagliptin CMK-0431) and vildagliptin (LAF-237) are marketed in the US and Europe, respectively, for the treatment of type 2
  • DPP-IV Dipeptidyl peptidases IV
  • a compound of formula (I) or each of its optical isomers, each crystalline form, a pharmaceutically acceptable inorganic or organic salt, hydrate or solvate: among them,
  • X is selected from:
  • R is selected from:
  • a phenyl group which is unsubstituted or substituted with from 1 to 3 substituents: dC 3 alkyl, fluoro, chloro, cyano, S(0) 2 R 2 ;
  • R 1 is H or is dC 3 alkyl
  • R 2 is a dC 3 alkyl group.
  • the present invention provides a compound which is preferably a stereochemistry, such as the formula (la).
  • X is selected from:
  • R is selected from: (1) H;
  • a phenyl group which is unsubstituted or substituted with from 1 to 3 substituents: dC 3 alkyl, fluoro, chloro, cyano, S(0) 2 R 2 ;
  • R 1 is H or is dC 3 alkyl.
  • R 2 is a dC 3 alkyl group.
  • the salt form of the invention is as in the formula (Ib).
  • A is selected from the group consisting of hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydrofluoric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid.
  • the salt is preferably selected from the group consisting of hydrochloric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, and fumaric acid.
  • the compound of the present invention has three asymmetric carbon atoms, and thus the general formula (I) includes a single optically active body, a single enantiomer, a single diastereomer, a mixture of diastereomers and a mixture of racemates.
  • the X is selected from -C(0.:
  • the R is selected from the group consisting of: C1-C6 alkyl, which is unsubstituted or substituted with from 1 to 3 substituents selected from the group consisting of fluorine, chlorine or hydroxyl; and C3-C6 cycloalkyl, which is unsubstituted or substituted with the group selected from 1-2 substituents: C1-C3 alkyl, fluoro, chloro, hydroxy, cyano, C (0) NH 2.
  • the R1 is hydrogen or an unsubstituted C1-C3 alkyl group.
  • the R2 is an unsubstituted C1-C3 alkyl group.
  • the compound is selected from the group consisting of the compound shown in Table 1 or a salt thereof.
  • a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable excipient or carrier, and the above compound of the present invention, or each of the optical isomers thereof, each crystalline form, pharmaceutically acceptable Accepted inorganic or organic salts, hydrates or solvates.
  • a compound of the invention or each of its optical isomers, each crystalline form, a pharmaceutically acceptable inorganic or organic salt, hydrate or solvate, which are used A DPP-IV inhibitor was prepared.
  • the above compound of the present invention, or each of the optical isomers, each crystal form, or a drug thereof The use of a physiologically acceptable salt, hydrate or solvate for the preparation of a medicament for the treatment, prevention and alleviation of diseases associated with DPP-IV.
  • the DPP-IV related disease is selected from the group consisting of diabetes, obesity, and hyperlipidemia.
  • X is selected from: (l d-Cs alkylene-;
  • R is selected from:
  • a C3-C6 cycloalkyl group which is unsubstituted or substituted with from 1-2 substituents selected from the group consisting of: dC 3 alkyl, fluoro, chloro, hydroxy, cyano, C(0)NH 2 ;
  • a phenyl group which is unsubstituted or substituted with from 1 to 3 substituents: dC 3 alkyl, fluoro, chloro, cyano, S(0) 2 R 2 ;
  • R 1 is H or is dC 3 alkyl
  • R 2 is a dC 3 alkyl group.
  • the method further comprises the step (e) of reacting a compound of the formula (la) with an acid HA to form a salt form (lb) of (la):
  • A represents an acid group of an inorganic acid or an organic acid.
  • the method comprises: reacting a compound of the formula lc with a compound of the formula Id in an inert solution under standard peptide coupling conditions, and then removing the trifluoroacetyl group under basic conditions. Coupling, removal of the Boc protecting group under acidic conditions to form the compound of formula (Ia), followed by salt formation with an acid to form formula (Ib).
  • the inventors have conducted extensive and in-depth research, and have synthesized a large number of compounds through structure-activity relationship studies, and conducted extensive research on a large number of systems such as in vitro screening, selectivity, metabolism, and in vivo hypoglycemic activity, and found the general formula (I).
  • the compound has high inhibitory activity against DPP-IV and is particularly suitable as an inhibitor of DPP-IV.
  • the inventors have completed the present invention on this basis. Definition
  • Alkyl means a saturated aliphatic hydrocarbon group comprising straight and branched chain groups of 1 to 6 carbon atoms. Preference is given to medium-sized alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, 2-propyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, 2,2-dimethylpropyl , amyl and so on. More preferred are lower alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, 2-propyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl and the like.
  • Alkylene means a straight or branched divalent hydrocarbon chain containing from 1 to 6 carbon atoms. It is preferably a medium-sized alkylene group having 1 to 3 carbon atoms, such as a methylene group, an ethylene group and a propylene group.
  • Cycloalkyl means a 3 to 8 membered all carbon monocyclic, all carbon 5 membered/6 membered or 6 membered/6 membered fused or polycyclic fused ring group wherein one or more of the rings may contain one or Multiple double bonds, but none of the rings have a fully conjugated ⁇ -electron system.
  • the cycloalkyl group are a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexane, a cyclohexadiene, an adamantane, a cycloheptane, a cyclopentane, and the like. More preferred are cyclopropyl and cyclobutyl.
  • Phenyl refers to a group having at least one aromatic ring structure, that is, an aromatic ring having a conjugated electron system, including a carbocyclic aryl group, a heteroaryl group.
  • Heterocycle means an aryl group having from 1 to 3 heteroatoms as a ring atom, the remaining ring atoms being carbon, and heteroatoms including oxygen, sulfur, nitrogen.
  • the ring may be a 5- or 6-membered ring.
  • heterocyclic aryl groups include, but are not limited to, furyl, thienyl, pyridyl, pyrrole, N-alkylpyrrolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isomerism Azolyl, thiazolyl, triazolyl, triazinyl and the like.
  • the "compound of the present invention” herein means a compound represented by the formula (I).
  • the term also encompasses various crystalline forms of the compounds of formula (I), pharmaceutically acceptable inorganic or organic salts, hydrates or solvates.
  • the compounds of the invention may contain one or more asymmetric centers and thus occur in the form of racemates, racemic mixtures, single enantiomers, diastereomeric compounds and single diastereomers.
  • the asymmetry center that can exist depends on the nature of the various substituents on the molecule. Each such asymmetric center will independently produce two optical isomers, and all possible optical isomers and diastereomeric mixtures and pure or partially pure compounds are included within the scope of the invention. The invention is meant to include all such isomeric forms of these compounds.
  • the compound of the present invention has one or more asymmetric carbon atoms, and thus the general formula (I) includes a racemate, a racemic mixture, a single enantiomer, a mixture of diastereomers and a single diastereomer.
  • the "pharmaceutically acceptable salt” as used herein is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt, and specifically, a salt formed with an acid, and a salt suitable for salt formation includes, but not limited to, hydrochloric acid, hydrobromine Mineral acids such as acid, hydrofluoric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, bitter taste Organic acids such as acid, methanesulfonic acid, and benzenesulfonic acid, and acidic amino acids such as aspartic acid and glutamic acid.
  • hydrochloric acid hydrobromine Mineral acids such as acid, hydrofluoric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid,
  • reaction conditions such as the reactants, the solvent, the base, the amount of the compound used, the reaction temperature, the time required for the reaction, and the like are not limited to the following explanations.
  • the compounds of the present invention may also be conveniently prepared by combining various synthetic methods described in the specification or known in the art, and such combinations are readily made by those skilled in the art to which the present invention pertains.
  • each reaction is usually carried out in an inert solvent at a temperature of from 0 ° C to the reflux temperature of the solvent (preferably room temperature to 80 t.
  • the reaction time is usually from 0.1 to 60 hours, preferably from 0.5 to 48 hours).
  • the compound of the present invention I) can be produced by the following synthetic route.
  • X, A, R are defined as described above.
  • the compounds lc and Id are under standard peptide coupling conditions, for example using 1-ethyl-3-(3-dimethylamino)carbodiimide and 1-hydroxybenzene.
  • reaction temperature is between -20 and 40 °C.
  • Polar aprotic solvents include, but are not limited to: dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, ethyl acetate, tetrahydrofuran, diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,6-dioxane Ring, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile or a combination thereof.
  • the reaction is carried out at 20-40 ° C for 12-24 hours in the presence of an EDC/HOBT coupling agent using methylene chloride as a solvent.
  • Polar solvents include, but are not limited to, methanol, ethanol, isopropanol, water, tetrahydrofuran, etc.; bases include, but are not limited to, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, and the like.
  • Preferred conditions are: adding potassium carbonate in a mixed solvent of methanol and water, and reacting at 20 to 40 ° C for 12 to 24 hours.
  • Method 1 In an inert polar aprotic solvent, compound If under standard peptide coupling conditions, for example using 1-ethyl-3-(3-dimethylamino)carbodiimide and 1-hydroxybenzotriene Oxazole (EDC/HOBT) or hexafluorophosphoric acid (7-azabenzene-triazol-1-yl)-indole, hydrazine, hydrazine, ⁇ '-tetramethylurea and 1-hydroxyazabenzotriazole , the reaction is 1-36 h, and the compound IA is obtained. The reaction temperature is between -20 and 40 °C.
  • Polar aprotic solvents include, but are not limited to, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, ethyl acetate, tetrahydrofuran, diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,6-dioxane Ring, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, and the like.
  • the reaction is carried out in the presence of an EDC/HOBT coupling agent at 20 to 40 ° C for 12 to 24 hours.
  • Process 2 Compound Ig is obtained in an inert polar protic solvent with various alkyl, aryl chloride or anhydride at a suitable temperature and in the presence of a base.
  • Polar aprotic solvents include, but are not limited to, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, ethyl acetate, tetrahydrofuran, diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1, 4-dioxane Ring, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, etc.; temperature range between 0-100 V; bases include (but not limited to): imidazole, triethylamine, pyridine, N-methyl Morpholine, morpholine, N, N-diisopropylethylamine, and the like.
  • the reaction is carried out by using triethylamine as a base and dichloromethane as a solvent at 20-40 ° C
  • Polar aprotic solvents include, but are not limited to, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, ethyl acetate, tetrahydrofuran, diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1, 4-dioxane Ring, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, etc.; acids include, but are not limited to;: formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, methanesulfonic acid and the like.
  • Preferred conditions are: using dichloromethane as a solvent, adding trifluoroacetic acid, and reacting at 20-40 ° C for 0.5-2 hours.
  • the process of the invention may comprise an optional salt formation step.
  • an inert polar solvent for example, in an inert polar solvent,
  • the compound of the present invention has excellent DPP-IV inhibitory action
  • the compound of the present invention and various crystal forms thereof, pharmaceutically acceptable inorganic or organic salts, hydrates or solvates thereof, and the compound containing the present invention are main active ingredients.
  • the pharmaceutical composition can be used to treat, prevent, and alleviate DPP-IV related diseases.
  • the compounds of the invention are useful in the treatment of type 2 diabetes, obesity, hyperlipidemia.
  • compositions of the present invention comprise a safe or effective amount of a compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient or carrier.
  • safe, effective amount means that the amount of the compound is sufficient to significantly improve the condition without causing serious side effects.
  • the pharmaceutical composition contains from 1 to 1000 mg of the compound of the present invention, preferably from 5 to 500 mg of the compound of the present invention, more preferably from 10 to 200 mg of the compound of the present invention.
  • the compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof can be formulated into various preparations containing a compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable excipient or carrier in a safe and effective amount.
  • safe, effective amount means that the amount of the compound is sufficient to significantly improve the condition without causing serious side effects.
  • the safe and effective amount of the compound is determined according to the specific conditions such as the age, condition, and course of treatment of the subject.
  • “Pharmacologically acceptable excipient or carrier” means: one or more compatible solid or liquid fillers or gels which are suitable for human use and which must be of sufficient purity and of sufficiently low toxicity .
  • “compatibility” it is meant herein that the components of the composition are capable of blending with the compounds of the invention and with each other without significantly reducing the efficacy of the compound.
  • Examples of pharmaceutically acceptable excipients or carriers are cellulose and its derivatives (such as sodium carboxymethylcellulose, sodium ethylcellulose, cellulose acetate, etc.), gelatin, talc, solid lubricants (such as stearic acid, magnesium stearate), calcium sulfate, vegetable oils (such as soybean oil, sesame oil, peanut oil, olive oil, etc.), polyols (such as propylene glycol, glycerin, mannitol, sorbitol, etc.), emulsifiers (such as Tween) ®), wetting agents (such as sodium lauryl sulfate), colorants, flavoring agents, stabilizers, antioxidants, preservatives, pyrogen-free water, etc.
  • cellulose and its derivatives such as sodium carboxymethylcellulose, sodium ethylcellulose, cellulose acetate, etc.
  • gelatin such as sodium carboxymethylcellulose, sodium ethylcellulose, cellulose acetate, etc.
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention is administered, it can be administered orally, rectally, parenterally (intravenously, intramuscularly or subcutaneously), or topically.
  • Solid dosage forms for oral administration include capsules, tablets, pills, powders, and granules.
  • the active compound is mixed with at least one conventional inert excipient (or carrier), such as sodium citrate or dicalcium phosphate, or mixed with: (a) a filler or compatibilizer, for example, Starch, lactose, sucrose, glucose, mannitol and silicic acid; (b) binders, for example, hydroxymethylcellulose, alginate, gelatin, polyvinylpyrrolidone, sucrose and acacia; (c) humectants, For example, glycerin; (d) a disintegrant, for example, agar, calcium carbonate, potato starch or tapioca starch, alginic acid, certain complex silicates, and sodium carbonate; (e) a slow solvent such as paraffin; (f) Absorbing accelerators, for example, quaternary amine compounds; (g) wetting agents, such as cetyl alcohol and glyceryl monostearate; (h) adsorbents, for example, sodium citrate
  • Solid dosage forms such as tablets, troches, capsules, pills, and granules can be prepared with coatings and shells such as enteric coatings and other materials known in the art. They may contain opacifying agents and the release of the active compound or compound in such compositions may be released in a portion of the digestive tract in a delayed manner. Examples of embedding components that can be used are polymeric materials and waxy materials. If necessary, the active compound may also be in the form of microcapsules with one or more of the above-mentioned excipients.
  • Liquid dosage forms for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups or elixirs.
  • the liquid dosage form may comprise inert diluents conventionally employed in the art, such as water or other solvents, solubilizers and emulsifiers, for example, ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, propylene glycol , 1,3-butanediol, dimethylformamide and oils, especially cottonseed oil, peanut oil, corn germ oil, olive oil, castor oil and sesame oil or a mixture of these substances.
  • compositions may contain adjuvants such as wetting agents, emulsifying and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, and flavoring agents.
  • adjuvants such as wetting agents, emulsifying and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, and flavoring agents.
  • the suspension may contain a suspending agent, for example, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan ester, microcrystalline cellulose, aluminum methoxide and agar or a mixture of these and the like.
  • a suspending agent for example, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan ester, microcrystalline cellulose, aluminum methoxide and agar or a mixture of these and the like.
  • compositions for parenteral injection may comprise a physiologically acceptable sterile aqueous or nonaqueous solution, dispersion, suspension or emulsion, and a sterile powder for reconstitution into a sterile injectable solution or dispersion.
  • Suitable water-containing and non-aqueous vehicles, diluents, solvents or vehicles include water, ethanol, polyols and suitable mixtures thereof.
  • Dosage forms for the compounds of the invention for topical administration include ointments, powders, patches, propellants and inhalants.
  • the active ingredient is mixed under sterile conditions with a physiologically acceptable carrier and any preservatives, buffers, or propellants which may be required if necessary.
  • the compounds of the invention may be administered alone or in combination with other pharmaceutically acceptable compounds.
  • a safe and effective amount of a compound of the invention is applied to a mammal (e.g., a human) in need of treatment wherein the dosage is a pharmaceutically effective effective dosage, for a 60 kg body weight
  • the dose to be administered is usually from 1 to 1000 mg, preferably from 20 to 500 mg.
  • specific doses should also consider factors such as the route of administration, the health of the patient, etc., which are within the skill of the skilled physician.
  • the main advantages of the invention include:
  • the compound of the present invention has stronger inhibitory activity against dipeptidyl peptidase (DPP-IV) and hypoglycemic activity in vivo.
  • the compounds of the invention are a novel class of dipeptidyl peptidase (DPP-IV) inhibitors.
  • the compound of the present invention has a simple preparation method and a low production cost.
  • the invention is further illustrated below in conjunction with specific embodiments. It is to be understood that the examples are only intended to illustrate the invention and not to limit the scope of the invention.
  • the experimental methods in the following examples, which do not specify the specific conditions, are usually in accordance with conventional conditions or in accordance with the conditions recommended by the manufacturer. Parts and percentages are by weight and percentage by weight unless otherwise stated.
  • the melting point was measured by a MEL-TEMP melting point apparatus, the thermometer was not corrected; 1H-NMR was recorded by a Varian Mercury 400 NMR spectrometer, and the chemical shift was represented by ⁇ ( ⁇ ); the separation was performed using silica gel, and the description was 200-300.
  • the column chromatography and TLC detection of the developer ratio is the volume ratio.
  • the title compound lb is a yellow oil (250 mg, 45%) plausible 1H NMR (CDC1 3 , 400 MHz): 1.40 (t, 3H), 1.60 (m, IH), 2.07 (m, IH), 2.53 (m) , IH), 2.76-2.84 (m, 2H), 2.99 (m, IH), 3.09 (m, IH), 3.39 (m, IH), 3.62 (m, 3H), 7.27 (m, 5H).
  • Step 3 tert-Butyl (R)-4-((3aS, 6aS)-5-(2,2,2-trifluoroacetyl)hexahydropyrrole[3,4-b]pyrrole-1 (2H group) -1-
  • Step 4 tert-Butyl (R)-l-(2,4,5-trifluorophenyl)-4-((3aS, 6aS)-hexahydropyrrole[3,4-b]pyrrole-1 (2H group ) -4-
  • Step 5 tert-Butyl (R)-l-(2,4,5-trifluorophenyl)-4-((3aS, 6aS)-hexahydro-5-methylpyrrole[3,4-b]pyrrole- Preparation of 1(2H-based)-4-oxobutan-2-ylcarbamate 1 g
  • Step 6 (R)-3-Amino-l-((3aS, 6aS)-hexahydro-5-methylpyrrole[3,4-b]pyrrole-1(2H-yl)-4-(2,4, Preparation of 5-trifluoro-1-one fumarate compound 1
  • Step 1 tert-Butyl (R)-l-(2,4,5-trifluorophenyl)-4-((3aS, 6aS)-hexahydro-5-methoxycarbonylpyrrole [3,4-b] Preparation of pyrrole-1(2H-yl)-4-oxobutan-2-ylcarbamate 2a tert-Butyl (R)-l-(2,4,5-trifluorophenyl)-4-((3aS, 6aS)-hexahydropyrrole[3,4-b]pyrrole-1(2H-) 4-oxetane-2-ylcarbamate lf (250 mg, 0.58 mmol) was dissolved in dichloromethane (20 mL), then triethylamine (59 mg, 0.58 mmol) 55 mg, 0.58 mmol), stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured with water (10 mL). The organic layer was evaporated. The title compound 2a
  • Step 2 (R)-3-Amino-l-((3a&6a5)-5-methoxycarbonylhexahydropyrrolo[3,4-Wpyrrole-1(2H-yl)-4-
  • Step 1 tert-Butyl (R)-l-(2,4,5-trifluorophenyl)-4-((3aS, 6aS)-hexahydro-5-(N, N-dimethylcarbamoyl) -Preparation of pyrrole [3,4-b]pyrrole-2H)-4-oxobutan-2-ylcarbamate 3a
  • Step 3 (?)-3-Amino-1-((3 6a5)-5-(N,N-dimethylaminocarbamoyl)-hexahydropyrrolo[3,4-W pyrrole-1 (2H group ;) Preparation of -4-(2,4,5-trifluorophenyl;) butan-1-one fumarate compound 3
  • Step 1 tert-Butyl (R)-l-(2,4,5-trifluorophenyl)-4-((3aS, 6aS)-hexahydro-5-(chloroformyl)-pyrrole
  • Step 3 (R)-3-Amino-l-((3aS, 6aS)-5-(N-methylcarbamoyl)-hexahydropyrrolo[3,4-Wpyrrole-1 (2H
  • Step 1 tert-Butyl (R)-l-(2,4,5-trifluorophenyl)-4-((3aS, 6aS)-hexahydro-5-(carbamoyl)-pyrrole [3,4 Preparation of -b-1(2H-based)-4-oxobutan-2-ylcarbamate 5a
  • Step 2 (R)-3-Amino-l-((3a&6a5 5-(carbamoyl)hexahydropyrrolo[3,4-Wpyrrole-1(2H-yl)-4-(2,4,5 -Trifluorophenyl;) Preparation of butane-1-one fumarate compound 5
  • Step 1 Preparation of cyclopropyl ((3aR, 6aR)-hexahydro-1-[(R)-1-phenylethyl]pyrrole[3,4-b]pyrrole-5(1H-yl)methyl ketone 6b
  • Step 2 Preparation of cyclopropyl ((3aR, 6aR)-hexahydropyrrole [3,4-b]pyrrole-5(1)-yl)methyl ketone 6c
  • 6b 6c will be cyclopropyl (3aR, 6aR)-hexahydro-1-[(R)-1-phenylethyl]pyrrole [3,4-b]pyrrole-5 (1H methyl ketone 6b (330 mg, 1 16 mmol) was dissolved in anhydrous methanol (10 mL), palladium hydroxide / carbon (90 mg) was added, and then hydrogenated at room temperature for 3 hours, concentrated to give cyclopropyl ((3aR, 6aR)-hexahydropyrrole [3, . 4-b] pyrrol -5 (1H) - yl) methyl ketone 6c (200 mg, 96%) , as a colorless oil MS m / z (ESI): 181.1 (m + 1).
  • Step 3 (R)-3-Amino-l-((3aR, 6aR)-5-(cyclopropanecarbonyl)-hexahydropyrrolo[3,4-Wpyrrole-1 (2H)-yl)-4- Preparation of (2,4,5-trifluorophenyl;) butan-1-one fumarate compound 6
  • Step 1 tert-butyl(R)-l-(2,4,5-trifluorophenyl)-4-((3aS, 6aS)-hexahydro-5-(2-fluoro-2-methylpropanoyl) ) - Pyr
  • Step 2 (R)-3-Amino-1-((3 a&6a5 5-(2-fluoro-2-methylpropanoyl)-hexahydropyrrolo[3,4-Wpyrrole-1 (2H
  • Step 1 tert-Butyl (R)-l-(2,4,5-trifluorophenyl)-4-((3aS, 6aS)-hexahydro-5-(cyclopropylformyl)-pyrrole [3 ,4-b]pyrrole-1(2H-yl)-4-oxobutan-2-ylcarbamate 12a tert-Butyl (R)-l-(2,4,5-trifluorophenyl)-4-((3aS, 6aS)-hexahydropyrrole[3,4-b]pyrrole-1(2H-yl)-4 -oxybutyridin-2-ylcarbamate If (200 mg, 0.46 mmol) and cyclopropylformic acid (40 mg, 0.46 mmol) were dissolved in dichloromethane (10 mL), followed by HOBt (88 mg) , 0.65 mmol), EDC (125 mg, 0.65 mmol), and triethyl
  • Step 2 (R)-3-Amino-l-((3a&6a5)-5-(cyclopropanecarbonyl)-hexahydropyrrolo[3,4-Wpyrrole-1(2H>yl)-4
  • Step 1 (R)-4-((3 a&6a5 5-(1-aminocarbonylcyclopropylcarbonyl)-hexahydropyrrole [3,4-Wpyrrole-1(2H)-yl) -4 -yl- ⁇
  • Step 2 (R)-3-Amino-l 3a& 6a -5-(l-Aminocarbonylcyclopropylcarbonyl)-hexahydropyrrolo[3,4-6]pyrrole-1 (2H -4-(2,4) Preparation of 5-trifluorophenyl)butan-1-one fumarate compound 28
  • Step 1 tert-butyl(R)-l-(2,4,5-trifluorophenyl)-4-((3aS, 6aS)-hexahydro-5-(acetyl)-pyrrole [3,4- b] pyrrole-1 (
  • Step 2 (R)-3-Amino-l-((3a& 6a5 5-(acetyl)-hexahydropyrrolo[3,4-Wpyrrole-1(2H))-4-
  • Step 1 tert-Butyl (R)-l-(2,4,5-trifluorophenyl)-4-((3aS, 6aS)-hexahydro-5-(cyclopropylsulfonyl)-pyrrole [3 ,4-b]
  • Step 2 Amino-l-(3a&6a5 5-(;cyclopropanesulfonyl;)-hexahydropyrrolo[3,4-Wpyrrole-K2H)-yl)-4-(2,4,5-tri Preparation of fluorophenyl;) butan-1-one fumarate compound 37
  • the DPP-IV inhibitory activity assay can be carried out by a conventional method.
  • DPP-IV is a pure enzyme expressed and purified by the baculovirus expression system.
  • the pure enzyme, ⁇ is consistent with the literature, indicating that the purified DPP-IV pure enzyme is expressed. Enzymatically normal in nature.
  • the reaction system was carried out in a buffer of pH 7.5, and the substrate of the enzyme reaction was alanine-valine-7-amino-4-methylcoumarin (Ala-Pro-AMC).
  • DPP-IV degradable substrate Ala-Pro-AMC produces product AMC, which is excited by ultraviolet light at 355 nm to produce 460 nm emission.
  • the activity of DPP-IV was determined by dynamically measuring the rate of increase in fluorescence of AMC at 460 nm.
  • test compound The test compound, the enzyme and the reaction buffer were mixed, pre-incubated for 15 min at 37 ° C, and the substrate was added to start the reaction, and the fluorescence value at 460 nm was continuously measured for 5 min.
  • a blank control group without substrate a solvent control group in which DMSO was substituted for the test compound, and vildagliptin (LAF-237) and sitagliptin (MK-0431) were provided [Bioorg. Med. Chem. Lett : 2005, 15, 4770-4773] is a positive control group.
  • the final volume of all reactions was 100 uL. There are 3 duplicate wells per concentration for each sample.
  • V DMSO which indicates the initial velocity of each concentration group of the sample
  • 3 ⁇ 4 MSO indicates that the initial velocity of the DMSO group is plotted as the logarithm of the concentration versus the percentage of activity, and then the nonlinearity regression is used to calculate the fit curve, and IC 5 is calculated. value.
  • the compounds of the present invention have significantly stronger inhibitory activity against DPP-IV than vildagliptin, and some compounds have superior inhibitory activity to sitagliptin.
  • the DPP-IV inhibitory activity of Compound 26 is 30 times stronger than that of vildagliptin and 8 times stronger than that of sitagliptin. Therefore, the compound of the present invention has superior biological activity relative to the existing drug.
  • DASH DPPIV activity and/or structure in the human body
  • DPP8 DPP9
  • FAP FAP-binding protein 8
  • Preclinical studies have shown that inhibition of the activity of these DASH members will result in toxicity and even death. Therefore, screening for inhibitors with high selectivity and high efficiency of DPPIV is important for the treatment of diabetes. Value.
  • the recombinant protein of DPPIV, DPP8, DPP9 and FAP was obtained by using an insect expression system (purchased from Shanghai Jinmai Biotechnology Co., Ltd.). Fluorescent substrates were used to detect the activity of these five enzymes. The inhibition of the activity of the enzymes by different compounds was observed to evaluate the inhibitory effect of the compounds.
  • the positive reference drug used was vildagliptin (LAF237).
  • the experimental method is described by the method described in J. Med. Chem. 2006, 49, 3520-3535. The results are shown in Tables 3 and 4.
  • Blood collection time and sample treatment 0.25, 0.5, 1.0, 2.0, 3.0, 4.0, 5.0, 7.0, 9.0 and 24 h after administration, 0.3 ml of venous blood was taken from the posterior venous plexus of the rat, and placed in a heparinized test tube. After centrifugation at 3000 rpm for 10 min, the plasma was separated and frozen in a refrigerator at -20 °C. The concentration of the prodrug in the plasma was determined by liquid chromatography-tandem mass spectrometry.
  • Table 5 Pharmacokinetic parameters after administration of 20 mg/kg in rats of Compounds 8 and 20 T m ax(h) C max (ng/mL) AUC 0 -t(ngh/mL) ti/ 2 (h ) Compound 8 1.00 933 2921 2.29 Compound 20 0.81 917 2076 2.45 Sitagliptin 0.44 477 1655 2. 1 1 As shown in Table 5, Compounds 8 and 20 had greater in vivo exposure than the positive control drug sitagliptin when administered intragastrically at a dose of 20 mg/kg in rats ( AUC) and longer in vivo half-life (t 1/2 ). It is shown that the compound of the present invention has better in vivo pharmacokinetic properties than the existing marketed drug sitagliptin.
  • Example 45 In vivo hypoglycemic activity of a compound
  • Animal feeding conditions Meet the requirements of SPF animal experimental facilities, temperature 20-25 °C, humidity 40-70%, light illumination dark 12 hours, ventilation times 10-20 times / hour, free drinking water (urban drinking water), The light is alternating between day and night, light and dark for 12 h/12 h.
  • mice 50 quarantine clean-grade mice, male, weighing 20.0 ⁇ 24.0 g, were randomly divided into 5 groups: solvent control group, model group, and compound dose group (3.0 mg/kg).
  • each dose group was intragastrically administered with the corresponding dose of different drug solution, solvent control group and model group. 1 ml/10 ⁇ The volume is 0. 1 ml / 10 g.
  • 0.08 mL of blood was taken from each group, and the blood glucose level of the mice was measured for 60 min.
  • the rats in each group were given a glucose of 5.0 mg/kg, and the administration volume was 0.2 mL/10.
  • the components of the above pharmaceutical composition were uniformly mixed in a usual manner, and then filled into ordinary gelatin capsules to obtain 1000 capsules.
  • the components of the above pharmaceutical composition were uniformly mixed in a usual manner, and then filled into ordinary gelatin capsules to obtain 1000 capsules.

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Abstract

本发明提供了六氢吡咯[3，4-b]吡咯衍生物、其制备方法及其用途。具体地，本发明提供了如下式(Ⅰ)所示的二肽基肽酶IV的抑制剂，式中，各基团定义如说明书中所述。这类化合物可用于治疗或预防与二肽基肽酶IV相关的疾病，如糖尿病，肥胖，高血脂。本发明还提供(Ⅰ)所示化合物及其药学上可接受的盐、药物组合物的制备方法及其用于制备治疗或预防与二肽基肽酶IV相关疾病的药物中的应用。

Description

六氢吡咯 ί3， 4-bl吡咯衍生物、 其制备方法及其用途 技术领域
本发明涉及一类新型六氢吡咯 [3， 4-b]吡咯衍生物， 其是二肽基肽酶 -IV
(Dipeptidyl peptidases, DPP-IV)抑制剂。 本发明还涉及所述衍生物的制备方法以及 其在用于治疗和预防二肽基肽酶 -IV相关的疾病， 如糖尿病 (尤其 I I型糖尿病)、 肥胖 症和高血脂中的应用。 本发明还涉及包括这些衍生物的药物组合物， 以及所述组合物 在预防或治疗二肽基肽酶 -IV所涉及的疾病中的用途。 发明背景
糖尿病是一种由于胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗而导致的碳水化合物、 脂肪及蛋 白质代谢异常， 而以慢性高血糖 (空腹血糖浓度大于 130 mg/dL)和糖尿为主要特征的一 组临床综合症。 持续的高血糖会导致许多并发症的产生， 如视网膜、 肾脏、 神经系统 病变及血管并发症， 尤其心血管并发症是糖尿病患者致死致残的主要威胁， 所以控制 病人的血糖水平对于延缓或阻断并发症的产生极为重要。
II型糖尿病是一种常见的以高血糖为特征的慢性疾病，它的发生伴随着外周组织中 的胰岛素抵抗、体内胰岛素分泌相对减少以及肝脏糖异生作用的增加 [Exp. Opin. Ther. Patents, 2003, 13 (4): 99-51]。
目前， 治疗 2型糖尿病的药物主要有胰岛素、 双胍类如二甲双胍、 磺酰尿类如格列 美脲、 α -葡萄糖苷酶抑制剂如阿卡波糖、 列奈类如那格列奈、 列酮类如罗格列酮。 但 这些药物除疗效有限外， 都有明显的副作用， 因此迫切需要新的更有效、 更安全的治 疗糖尿病药物。 许多新的治疗靶点正在研究中， 其中以二肽肽基酶 -IV (DPP-IV) 为靶 点的药物研究取得的成果尤为突出 [Medicinal Research Review, 2009, 29(1), 125-195]。
胰高血糖素样肽 -l(GLP-l)由胰岛 α细胞和肠道 L细胞分泌， 具有葡萄糖依赖性促胰 岛素分泌以及增加胰岛素的生物合成的作用，因此使用 GLP-1治疗糖尿病引起科学家极 大兴趣。 GLP-1除了具有促进胰岛素分泌作用外， 还具有促进 β-细胞增生、 抗 β-细胞凋 亡、 抑制胰高血糖素和肝糖的生成、 抑制食欲、 降低胃肠排空速度、 保护神经细胞等 生理功能 [Trends Endocrinol Metab, 1999, 10(6): 229-235]。 GLP-1是含有 30个氨基酸的 多肽， 葡萄糖和脂肪可剌激其释放。 GLP-1这些特点使其成为理想的糖尿病治疗药物。 GLP-1连续静脉滴注可以降低糖尿病患者血糖， 甚至对磺酰脲治疗失败的患者依然有 效， 但是单次皮下注射 GLP-1无效， 而连续 6周皮下注射效果理想。 产生这一现象的原 因是 GLP-1在体内的半衰期仅数分钟， 能被内源性二肽基肽酶 (DPP-IV)迅速降解， 除去 N端二肽， 而失去促胰岛素分泌活性 [Expert Opin. Investing. Drugs, 2004, 13(9): 1091-1102]。 DPP-IV在人体内广泛分布， 是 GLP-1的主要代谢酶， 在调控 GLP-1活性 中发挥着重要作用。 因此抑制 DPP-IV的活性化合物即 DPPIV抑制剂， 可增强 GLP-1(肠 降糖素)的作用， 可望成为新型的 2型糖尿病治疗药物。
除此之外， DPP-IV抑制剂还具有促进 β-细胞增生、 抗 β-细胞凋亡、 抑制胰高血糖 素和肝糖的生成、 抑制食欲、 不增加体重， 降低胃肠排空速度、 保护神经细胞等作用 [Trends Endocrinol Metab, 1999, 10(6): 229-235]。 因此， DPP-IV抑制剂还可由于与二肽 基肽酶相关的各种疾病例如肥胖症和高血脂的治疗 [Diabetologia, 2007, 50(6): 1148-1155; Regul Pept, 2008, 31(1): 108-113]。
现有文献和专利公开了许多 DPP-IV抑制剂 [Current Medicinal Chemistry, 1999, 6, 311-327； Biochemistry 1999, 38, 11597-11603； Expert Opin. Ther. Patents, 2003, 13(4): 499-510； Expert Opin. Investing. Drugs, 2005, 15(10): 1387-1407]。 WO 00/34241公开了 具有 DPP-IV 抑制活性的 N-取代 -2-氰基吡咯类化合物， 其金刚烷部分为单取代或简单 烷基取代。 US 2003/0100563公开了用于治疗糖尿病的 β-氨基杂环类 DPP-IV抑制剂。 WO 03/057666公开了环丙烷化的 2-氰基吡咯类 DPP-IV抑制剂。 US 2004/0171848公开了 一系列含有偕二苯基侧链的 2-氰基吡咯化合物。 WO 2005/095381公开了一类新结构的 2,4-二氧 -3,4-二氢嘧啶类 DPP-IV抑制剂。
DPP-IV抑制剂西他列汀 CMK-0431)和维达列汀 (LAF-237)分别在美国和欧洲上市， 用于治疗 2型
Figure imgf000004_0001
西他列汀（MK-0431) 维达列汀（LAF-237) 然而， 现有技术中这些化合物对二肽基肽酶的抑制活性还不够令人满意， 且其降 低血糖和 HbAlc 活性也没有二甲双胍强 [Medicinal Research Review, 2009, 29(1), 125-195]。 因此本领域迫切需要开发活性和选择性更高的二肽基肽酶抑制剂， 以便治疗 各种与二肽基肽酶 (DPP-IV)相关的各种疾病。 发明内容
本发明的目的是提供一类新型二肽基肽酶 IV (Dipeptidyl peptidases, DPP-IV) 抑制剂、 其制备方法及其应用。 本发明的第一方面，提供了一种式（ I )所示的化合物，或其各光学异构体、各晶型、 药学上可接受的无机或有机盐、 水合物或溶剂合物：
Figure imgf000005_0001
其中，
X选自：
(1K C3亚烷基-;
(2) -C(0)-;
(3) -S(0)2-;
(4) -C(0)0-;
-C C NR1-;
R选自：
(1)H;
(2) C1-C6烷基， 其是未取代或被 1-3个选自下组的取代基所取代： 氟， 氯或羟基；
(3) C3-C6环烷基，其是未取代或被 1-2个选自下组的取代基所取代： d-C3烷基，氟， 氯， 羟基， 氰基， C(C NH2 ;
(4)苯基， 其是未取代的或被 1-3个选自下列取代基所取代： d-C3烷基， 氟， 氯， 氰基， S(0)2R2;
(5)含有 1-2个独立选自 N原子的 6元杂环，上述 6元杂环是未取代的或被 1-3个选自下 列取代基所取代： d-C3烷基， 氟， 氯， 氰基， S(0)2R2;
其中 R1为 H或为 d-C3烷基；
R2 为 d-C3烷基。
在另一优选例中， 本发明提供了立体化学优选的、 如通式（l a)所示化合物。
Figure imgf000005_0002
X选自：
(1K C3亚烷基-;
(2) -C(0)-;
(3) -S(0)2-;
(4) -C(0)0-;
-C C NR1-;
R选自： (1) H;
(2) C1-C6烷基， 其是未取代或被 1-3个选自下组的取代基所取代： 氟， 氯或羟基；
(3) C3-C6环烷基，其是未取代或被 1-2个选自下组的取代基所取代： d-C3烷基，氟， 氯， 羟基， 氰基， C(C NH2 ;
(4)苯基， 其是未取代的或被 1-3个选自下列取代基所取代： d-C3烷基， 氟， 氯， 氰基， S(0)2R2;
(5)含有 1-2个独立选自 N原子的 6元杂环，上述 6元杂环是未取代的或被 1-3个选自下 列取代基所取代： d-C3烷基， 氟， 氯， 氰基， S(0)2R2;
其中 R1为 H或为 d-C3烷基。
R2 为 d-C3烷基。
在另一优选例中， 本发明 盐形式， 如通式（I b)。
Figure imgf000006_0001
其中 A选自盐酸、 氢溴酸、 氢氟酸、 硫酸、 硝酸、 磷酸、 甲酸、 乙酸、 丙酸、 草 酸、 丙二酸、 琥珀酸、 富马酸、 马来酸、 乳酸、 苹果酸、 酒石酸、 柠檬酸、 苦味酸、 甲磺酸、 苯磺酸、 天冬氨酸、 谷氨酸等的酸根 (或阴离子部分)。 在另一优选例中， 所述 的盐优选自盐酸、 磷酸、 甲磺酸、 富马酸。
本发明化合物存在 3个不对称碳原子， 因此通式 （I )包括单一旋光体， 单一对映 体， 单一非对映体， 非对映体混合物和外消旋体混合物。
在另一优选例中， 所述的 X选自 -C(0 。 ：
在另一优选例中， 所述的 R选自： C1-C6烷基， 其是未取代或被 1-3个选自下组的 取代基所取代： 氟， 氯或羟基； 和 C3-C6环烷基， 其是未取代或被 1-2个选自下组的 取代基所取代： C1-C3烷基， 氟， 氯， 羟基， 氰基， C(0)NH2。
在另一优选例中， 所述的 R1是氢或是未取代的 C1-C3烷基。
在另一优选例中， 所述的 R2是未取代的 C1-C3烷基。
在另一优选例中， 所述化合物选自下组： 表 1中所示的化合物或其盐。
本发明的第二方面， 提供了一种药物组合物， 它含有药理上可接受的赋形剂或载 体， 以及本发明的上述化合物、 或其各光学异构体、 各晶型、 药学上可接受的无机或 有机盐、 水合物或溶剂合物。
本发明的第三方面， 提供了本发明的上述化合物、 或其各光学异构体、 各晶型、 药学上可接受的无机或有机盐、 水合物或溶剂合物的用途， 它们被用于制备 DPP-IV抑 制剂。
本发明的第四方面， 提供了本发明上述化合物、 或其各光学异构体、 各晶型、 药 学上可接受的盐、 水合物或溶剂合物的用途， 它们被用于制备治疗、 预防以及缓解与 DPP-IV相关的疾病的药物。
在另一优选例中， 所述的与 DPP-IV相关的疾病选自糖尿病、 肥胖症、 高血脂。 本发明的第五方面， 提供了本发明上述化合物、 或其各光学异构体、 各晶型、 药学 上可接受的盐、 水合物或溶剂合物的制造方法， 其中所述方法包括如下步骤：
(a)在惰性溶剂中， 在肽偶合条件条件下， 使式 lc所示化合物与式 Id所示化合物 反应,生成式 le所示化合物，
Figure imgf000007_0001
(b)在惰性溶剂中， 碱性条件下， 使式 le脱去三氟乙酰基保护基团， 生成式 If所示 化合物，
Figure imgf000007_0002
(c) 在惰性溶剂中， 使式 If化合物通过偶联或酰化反应， 生成式 (lg)所示化合 物
Figure imgf000007_0003
的溶剂中， 在酸的存在下， 脱除保护基得到式（l a)化合物;
Figure imgf000007_0004
上述各式中，
X选自： (l d-Cs亚烷基-;
(2) -C(0)-;
(3) -S(0)2-;
(4) -C(0)0-;
O-C C NR1-;
R选自：
(1) H;
(2) C1-C6烷基， 其是未取代或被 1-3个选自下组的取代基所取代： 氟， 氯或羟基；
(3) C3-C6环烷基，其是未取代或被 1-2个选自下组的取代基所取代： d-C3烷基，氟， 氯， 羟基， 氰基， C(0)NH2 ;
(4)苯基， 其是未取代的或被 1-3个选自下列取代基所取代： d-C3烷基， 氟， 氯， 氰基， S(0)2R2;
(5)含有 1-2个独立选自 N原子的 6元杂环，上述 6元杂环是未取代的或被 1-3个选自下 列取代基所取代： d-C3烷基， 氟， 氯， 氰基， S(0)2R2;
其中 R1为 H或为 d-C3烷基；
R2 为 d-C3烷基。
在另一优选例中， 所述方法还包括步骤 (e)， 将式（l a)化合物与酸 HA反应， 形成（l a)的盐形式（l b):
Figure imgf000008_0001
式中， A表示无机酸或有机酸的酸根。
在另一优选例中， 该方法包括： 在惰性溶液中， 标准肽偶联条件下， 使式 lc所示 化合物与式 Id所示化合物反应,再经过碱性条件下脱去三氟乙酰基， 偶联， 在酸性条件 下脱除 Boc保护基生成式（ I a)所示化合物， 再与酸成盐生成式（ I b)。
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000009_0002
Figure imgf000009_0003
式中， R、 A和 X所上所述。 具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究， 经过构效关系研究， 合成了大量化合物， 并进 行了体外大量筛选、 选择性、 代谢、 体内降糖活性等大量系统的研究工作， 首次发现 通式 （I ) 化合物对 DPP-IV具有很高的抑制活性， 特别适合作为 DPP-IV的抑制剂。 本 发明人在此基础上完成了本发明。 定义
除非有特别说明， 下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义：
"烷基 "指饱和的脂族烃基团， 包括 1至 6个碳原子的直链和支链基团。 优选含有 1 至 6个碳原子的中等大小烷基， 例如甲基、 乙基、 丙基、 2-丙基、 正丁基、 异丁基、 叔 丁基、 2,2-二甲基丙基、戊基等。更优选的是含有 1至 4个碳原子的低级烷基， 例如甲基、 乙基、 丙基、 2-丙基、 正丁基、 异丁基、 叔丁基等。
"亚烷基"指含有 1至 6个碳原子的直链或支链的二价烃链。 优选含有有 1至 3个 碳原子的中等大小亚烷基， 例如亚甲基， 亚乙基和亚丙基。
"环烷基"指 3至 8元全碳单环、全碳 5元 /6元或 6元 /6元稠合环或多环稠合环基团， 其中一个或多个环可以含有一个或多个双键， 但没有一个环具有完全共轭的 π电子系 统。 环烷基实例有环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己烷、 环己二烯、 金刚烷、 环庚烷、 环庚三稀等。 更优选的是环丙基、 环丁基。
"苯基"指具有至少一个芳环结构的基团， 即具有共轭的 电子系统的芳环， 包 括碳环芳基、 杂芳基。 "杂环"指具有 1至 3个杂原子作为环原子， 其余的环原子为碳的芳基， 杂原子包 括氧、 硫、 氮。 所述环可以是 5元或 6元环。 杂环芳基基团的实例包括但不限于呋喃基、 噻吩基、 吡啶基、 吡咯、 N-烷基吡咯基、 嘧啶基、 吡嗪基、 咪唑基、 吡唑基、 噁唑基、 异噁唑基、 噻唑基、 三唑基、 三嗪基等。 活性成分
本文中 "本发明的化合物"是指式（I )所示的化合物。 该术语还包括式（ I )化合物 的各种晶型、 药学上可接受的无机或有机盐、 水合物或溶剂合物。
本发明的化合物可以含有一个或多个不对称中心， 并因此以消旋体、 外消旋混合 物、 单一对映体、 非对映异构体化合物和单一非对映体的形式出现。 可以存在的不对 称中心， 取决于分子上各种取代基的性质。 每个这种不对称中心将独立地产生两个旋 光异构体， 并且所有可能的旋光异构体和非对映体混合物和纯或部分纯的化合物包括 在本发明的范围之内。 本发明意味着包括这些化合物的所有这种异构形式。
本发明化合物存在 1个或多个不对称碳原子， 因此通式（I )包括外消旋体物， 外消 旋混合物， 单一对映体， 非对映体混合物和单一非对映体。
如本文所用 "药学上可接受的盐"只要是药学上可以接受的盐就没有特别的限定， 具体地可列举与酸形成的盐， 适合成盐的酸包括 (但不限于)盐酸、 氢溴酸、 氢氟酸、 硫 酸、 硝酸、 磷酸等无机酸， 甲酸、 乙酸、 丙酸、 草酸、 丙二酸、 琥珀酸、 富马酸、 马 来酸、 乳酸、 苹果酸、 酒石酸、 柠檬酸、 苦味酸、 甲磺酸、 苯磺酸等有机酸以及天冬 氨酸、 谷氨酸等酸性氨基酸。
本发明的式（ I )所示的化 及结构式如下：
Figure imgf000010_0001
表 1 : 本发明化合物具体结构式如下
Figure imgf000010_0002
Figure imgf000011_0001
F H3PO4 (R)-3-氨基 -l-((3a& 6a5 5-(2-氟 -2-甲基
N'H2 0 H广 N o 丙酰基) -六氢吡咯并 [3,4-6]吡咯- 1 (2H)- 基) -4-(2,4,5-三氟苯基)丁烷 -1-酮 磷酸 盐 πττ.
F CH3SO3H (R)-3-氨基 -l-((3a& 6a5 5-(2-氟 -2-甲基
NH2 0 H 。 丙酰基) -六氢吡咯并 [3,4-6]吡咯- 1 (2H)- 基) -4-(2,4,5-三氟苯基)丁烷 -1-酮 甲烷
Ϊ 磺酸盐
1/2 HOOC^COOH
J . (R 3-氨基 -l-((3a& 6a5 5- (环丙羰基；) - 0
六氢吡咯并 [3,4-6]吡咯 -1(2H
Ρ ¾ H、广 N
基) -4-(2,4,5-三氟苯基)丁烷 -1-酮 富马 酸盐
1/2 HOOC^COOH
J . (R)-3-氨基 -l-((3a& 6a5)-5-(l-氟环丙羰
0
Ρ y 基) -六氢吡咯并 [3,4-6]吡咯 -1(2H
H2 H、广 N F
基) -4-(2,4,5-三氟苯基)丁烷 -1-酮 富马 酸盐
(R)-3-氨基 -l-((3a& 6a5)-5-(l-羟基环丙 羰基;) -六氢吡咯并 [3,4-6]吡咯 -1(2H 基) -4-(2,4,5-三氟苯基)丁烷 -1-酮 富马 酸盐
(R)-3-氨基 -l-((3a& 6a5)-5-(l-甲基环丙 羰基;) -六氢吡咯并 [3,4-6]吡咯 -1(2H 基) -4-(2,4,5-三氟苯基)丁烷 -1-酮 富马 酸盐
(R)-3-氨基 -l-((3a& 6a5 5- (环丙基亚甲 基羰基;) -六氢吡咯并 [3,4- 6]吡咯- 1 (2H)- 基) -4-(2,4,5-三氟苯基)丁烷 -1-酮 富马
Figure imgf000012_0001
酸盐
1/2 騰^訓 (R)-3-氨基 -l-((3a& 6a5)-5-(l-氰基环丙
,CN 羰基;) -六氢吡咯并 [3,4-6]吡咯 -1(2H 基) -4-(2,4,5-三氟苯基)丁烷 -1-酮 富马 酸盐 1/2 HOOC^COOH
R)-3-氨基 -l-( 3a& 6a5 5- (；异丙羰基) - . 0
六氢吡咯并 [3,4-W吡咯 -1(2H 基) -4-(2,4,5-三氟苯基)丁烷 -1-酮 富马 酸盐
F U誦 C〜訓
(R)-3-氨基 -l-((3a& 6a5 5-(3-甲基丁 2 。 u Ϊ 1 酰;) -六氢吡咯并 [3 ,4-6]吡咯 - 1 (2H)- 基) -4-(2,4,5-三氟苯基)丁烷 -1-酮 富马 H
酸盐
F I . HOOC^c〇〇H
3-氨基 -l-( 3a&6a5)-5- (；叔戊酰基) - NH2 o u S / R)- 六氢吡咯并 [3,4-6]吡咯 -1(2H 基) -4-(2,4,5-三氟苯基)丁烷 -1-酮 富马
H
酸盐
(R)-3-氨基 -l-((3a&6a5)-(3,3-二甲基丁 酰基) -六氢吡咯并 [3,4-6]吡咯 -1(2H 基) -4-(2,4,5-三氟苯基)丁烷 -1-酮 富马 酸盐
(R)-3-氨基 -l-((3a& 6a5 5-(2-羟基 -2-甲 基丙酰基;) -六氢吡咯并 [3 ,4-6]吡咯 -1(2H 基) -4-(2,4,5-三氟苯基)丁烷 -1- 酮 富马酸盐
(R)-3-氨基 -l-((3a& 6a5 5- (羟基乙酰 基) -六氢吡咯并 [3,4-6]吡咯 -1(2H 基) -4-(2,4,5-三氟苯基)丁烷 -1-酮 富马
Figure imgf000013_0001
酸盐
1/2HOOC^cooH o (R)-3-氨基 -l-((3a& 6a5)-5-(l-羟甲基 2- 羟基丙酰基) -六氢吡咯并 [3,4-6]吡咯 -1(2H 基) -4-(2,4,5-三氟苯基)丁烷 -1- 酮 富马酸盐
(R)-3-氨基 -l-((3a& 6a5 5- (吡啶 -2-基) - 六氢吡咯并 [3,4-6]吡咯 -1(2H 基) -4-(2,4,5-三氟苯基)丁烷 -1-酮 富马
Figure imgf000013_0002
酸盐
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0001
制备方法
下面更具体地描述本发明结构式（ I )化合物的制备方法，但这些具体方法不对本发 明构成任何限制。 此外反应条件， 例如反应物、 溶剂、 碱、 所用化合物的量、 反应温 度、 反应所需时间等不限于下面的解释。
本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组 合起来而方便的制得， 这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易的进行。
在本发明的制备方法中， 各反应通常在惰性溶剂中， 在 o°c至溶剂回流温度 (优选 室温〜 80t 下进行。 反应时间通常为 0.1小时〜 60小时， 较佳地为 0.5〜48小时。
在一优选例中， 本发 I ) 化合物可按如下合成路线制备。
Figure imgf000016_0001
X， A， R定义如前所述。
(1) 化合物 la-lc的制备按照专利方法制备得到 [US20050101602]。
(2) 化合物 Id的制备按照文献方法制备得到 [J M . Chem. 2005, 48, 141]。
(3) 在惰性的极性非质子溶剂中， 化合物 lc和 Id在标准肽偶合条件下， 例如 使用 1-乙基 -3-(3-二甲胺基)碳二亚胺和 1-羟基苯并三唑 (EDC/HOBT)或六氟磷酸
(7-氮杂苯'并三唑 -1-基) -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲和 1-羟基氮杂苯并三唑， 反应 1-36 h， 得到化合物 le。 反应温度为 -20-40°C之间。 极性非质子性溶剂包括 (但并不限于): 二氯甲烷， 氯仿， 1， 2-二氯乙烷， 乙酸乙酯， 四氢呋喃， 乙醚， 甲基叔丁醚， 1， 6-二氧六环， 二甲基甲酰胺， 二甲基亚砜， 乙腈或其组合。 优选条件为以二氯甲 烷为溶剂， 在 EDC/HOBT偶合剂存在下， 20-40°C反应 12-24小时。
(4) 在惰性的极性溶剂中， 化合物 le在碱的存在下， -20-40°C之间反应 l-36 h， 形成化合物 lf。 极性溶剂包括 (但并不限于):甲醇， 乙醇， 异丙醇， 水， 四氢呋喃 等； 碱包括 (但并不限于）：碳酸钾， 碳酸钠， 氢氧化钠， 氢氧化钾等。 优选条件为： 在甲醇和水的混合溶剂中， 加入碳酸钾， 于 20-40°C反应 12-24小时。
(5) 通式 IA化合物的合成可以按照如下所示方法制备得到。
方法 1 : 在惰性的极性非质子溶剂中， 化合物 If在标准肽偶合条件下， 例如使 用 1-乙基 -3-(3-二甲胺基)碳二亚胺和 1-羟基苯并三唑 (EDC/HOBT)或六氟磷酸 (7- 氮杂苯'并三唑 -1-基) -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲和 1-羟基氮杂苯并三唑， 反应 1-36 h， 得 到化合物 IA。 反应温度为 -20-40°C之间。 极性非质子性溶剂包括 (但并不限于）：二 氯甲烷， 氯仿， 1， 2-二氯乙烷， 乙酸乙酯， 四氢呋喃， 乙醚， 甲基叔丁醚， 1， 6-二氧六环， 二甲基甲酰胺， 二甲基亚砜， 乙腈等。 优选条件为以二氯甲烷为溶 齐 U， 在 EDC/HOBT偶合剂存在下， 于 20-40°C反应 12-24小时。
方法 2: 在惰性的极性质子性溶剂中， 化合物 If与各种烷基、 芳基酰氯或酸酐 在适宜的温度下， 并在碱的存在下， 得到化合物 Ig。 极性非质子性溶剂包括 (但并 不限于）：二氯甲烷， 氯仿， 1， 2-二氯乙烷， 乙酸乙酯， 四氢呋喃， 乙醚， 甲基叔 丁醚， 1， 4-二氧六环， 二甲基甲酰胺， 二甲基亚砜， 乙腈等； 温度范围在 0-100 V 之间； 碱包括 (；但并不限于；）：咪唑， 三乙胺， 吡啶， N-甲基吗啉， 吗啉， N， N-二 异丙基乙胺等。 优选条件为： 以三乙胺作碱， 以二氯甲烷为溶剂， 于 20-40°C反应 12-24小时。
(6) 在惰性的极性非质子性溶剂中， 化合物 Ig在酸的存在下， 脱除保护基得 到通式化合物（1 )。 极性非质子性溶剂包括 (但并不限于）：二氯甲烷， 氯仿， 1， 2- 二氯乙烷， 乙酸乙酯， 四氢呋喃， 乙醚， 甲基叔丁醚， 1， 4-二氧六环， 二甲基甲 酰胺， 二甲基亚砜， 乙腈等； 酸包括 (但并不限于；)：甲酸， 乙酸， 三氟乙酸， 盐酸， 甲磺酸等。 优选条件为： 以二氯甲烷为溶剂， 加入三氟乙酸， 于 20-40°C反应 0.5-2 小时。 (7) 本发明方法可包括任选的成盐步骤。 例如， 在惰性的极性溶剂中， 通式
(la)化合物可以与酸成盐， 得到通式 (Ib)。 极性溶剂包括 (但并不限于)： 极性溶剂 选自甲醇， 乙醇， 异丙醇， 水， 乙酸乙酯， 乙腈或其组合； 酸包括 (但并不限于；)： 盐酸、 氢溴酸、 氢氟酸、 硫酸、 磷酸、 硝酸、 磷酸等无机酸， 甲酸、 乙酸、 丙酸、 草酸、 三氟乙酸、 丙二酸、 琥珀酸、 富马酸、 马来酸、 乳酸、 苹果酸、 酒石酸、 柠檬酸、 苦味酸、 甲磺酸、 苯磺酸、 对甲苯磺酸等有机酸以及天冬氨酸、 谷氨酸 等酸性氨基酸。 优选的酸为盐酸， 磷酸， 富马酸， 甲磺酸等； 优选条件为： 在乙 醇中， 与优选酸于 20-40°C反应 0.5-2小时。
(8)其对映异构体和其非对映异构体的合成， 可选用合适的手性原料按照如上所式 的制备方法得到。 药物组合物和施用方法
由于本发明化合物具有优异的 DPP-IV抑制作用， 因此本发明化合物及其各种晶 型、 药学上可接受的无机或有机盐、 水合物或溶剂合物， 以及含有本发明化合物为主 要活性成分的药物组合物可用于治疗、预防以及缓解 DPP-IV相关疾病。根据现有技术， 本发明化合物可用于治疗 2型糖尿病、 肥胖症、 高血脂。
本发明的药物组合物包含安全、 有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受 的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。 其中 "安全、 有效量"指的是： 化合物的量 足以明显改善病情， 而不至于产生严重的副作用。 通常， 药物组合物含有 l-1000mg本 发明化合物 /剂， 较佳地 5-500 mg本发明化合物 /剂， 更佳地， 含有 10-200mg本发明化合 物 /剂。
本发明的化合物及其药理上可接受的盐可制成各种制剂， 其中包含安全、 有效量 范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。 其 中 "安全、 有效量 "指的是： 化合物的量足以明显改善病情， 而不至于产生严重的副 作用。 化合物的安全、 有效量根据治疗对象的年龄、 病情、 疗程等具体情况来确定。
"药理上可以接受的赋形剂或载体"指的是： 一种或多种相容性固体或液体填料 或凝胶物质， 它们适合于人使用， 而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。 "相容性" 在此指的是组合物中各组份能与本发明的化合物以及它们之间相互掺和， 而不明显降 低化合物的药效。 药理上可以接受的赋形剂或载体部分例子有纤维素及其衍生物 (如羧 甲基纤维素钠、 乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、 明胶、滑石、 固体润滑剂 (如硬脂酸、 硬脂酸镁)、 硫酸钙、 植物油 (如豆油、 芝麻油、 花生油、 橄榄油等)、 多元醇 (如丙二醇、 甘油、 甘露醇、 山梨醇等)、 乳化剂 (如吐温 ®)、 润湿剂 (如十二烷基硫酸钠)、 着色剂、 调味剂、 稳定剂、 抗氧化剂、 防腐剂、 无热原水等。
施用本发明化合物时， 可以口服、 直肠、 肠胃外 (静脉内、 肌肉内或皮下)、 局部给 药。 用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、 片剂、 丸剂、 散剂和颗粒剂。 在这些固体 剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂 (或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙， 或与下述成分混合： （a) 填料或增容剂， 例如， 淀粉、 乳糖、 蔗糖、 葡萄糖、 甘露醇和 硅酸； (b) 粘合剂， 例如， 羟甲基纤维素、 藻酸盐、 明胶、 聚乙烯基吡咯烷酮、 蔗糖和 阿拉伯胶； （c) 保湿剂， 例如， 甘油； （d) 崩解剂， 例如， 琼脂、 碳酸钙、 马铃薯淀粉 或木薯淀粉、 藻酸、 某些复合硅酸盐、 和碳酸钠； （e) 缓溶剂， 例如石蜡； （f) 吸收加 速剂， 例如， 季胺化合物； （g) 润湿剂， 例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯； （h) 吸附剂， 例如， 高岭土； 和 (i) 润滑剂， 例如， 滑石、 硬脂酸钙、 硬脂酸镁、 固体聚乙二醇、 十 二烷基硫酸钠， 或其混合物。 胶囊剂、 片剂和丸剂中， 剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、 糖丸、 胶囊剂、 丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备， 如肠衣 和其它本领域公知的材料。 它们可包含不透明剂， 并且， 这种组合物中活性化合物或 化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。 可采用的包埋组分的实 例是聚合物质和蜡类物质。 必要时， 活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形 成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、 溶液、 悬浮液、 糖浆或酊剂。 除了活性化合物外， 液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂， 如水或其它溶 齐 U， 增溶剂和乳化剂， 例知， 乙醇、 异丙醇、 碳酸乙酯、 乙酸乙酯、 丙二醇、 1,3-丁二 醇、 二甲基甲酰胺以及油， 特别是棉籽油、 花生油、 玉米胚油、 橄榄油、 蓖麻油和芝 麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外， 组合物也可包含助剂， 如润湿剂、 乳化剂和悬浮剂、 甜 味剂、 娇味剂和香料。
除了活性化合物外， 悬浮液可包含悬浮剂， 例如， 乙氧基化异十八烷醇、 聚氧乙 烯山梨醇和脱水山梨醇酯、 微晶纤维素、 甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、 分散液、 悬浮液或乳液， 和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。 适宜的含 水和非水载体、 稀释剂、 溶剂或赋形剂包括水、 乙醇、 多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、 散剂、 贴剂、 喷射剂和吸入剂。 活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、 缓冲剂， 或必要时可能 需要的推进剂一起混合。
本发明化合物可以单独给药， 或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。
使用药物组合物时， 是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物 (如人)， 其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量， 对于 60kg体重的人而言， 日给 药剂量通常为 l〜1000mg， 优选 20〜500mg。 当然， 具体剂量还应考虑给药途径、 病人 健康状况等因素， 这些都是熟练医师技能范围之内的。 本发明的主要优点包括：
(1) 本发明化合物对二肽基肽酶 (DPP-IV)有更强的抑制活性和体内降糖活性。
(2) 本发明化合物是一类新型的二肽基肽酶 (DPP-IV)抑制剂。
(3) 本发明化合物制备方法简单， 制造成本低。 下面结合具体实施例， 进一步阐述本发明。 应理解， 这些实施例仅用于说明本发 明而不用于限制本发明的范围。 下列实施例中未注明具体条件的实验方法， 通常按照 常规条件， 或按照制造厂商所建议的条件。 除非另外说明， 否则份数和百分比为重量 份和重量百分比。
所有实施例中，熔点用 MEL-TEMP熔点仪测定，温度计未校正； 1H-NMR用 Varian Mercury 400 核磁共振仪记录， 化学位移以 δ(ρριη)表示； 分离采用硅胶， 未说明均为 200-300目， 柱层析和 TLC检测展开剂比例为体积比。 实施例 1
步骤 1 : (3aR, 6aR)- ]吡咯 lb的制备
Figure imgf000020_0001
冰浴下， 将 (3aS, 6aS)-八氢 -1-[(R)-1-苯乙基]吡咯 [3,4-b]吡咯 la(390 mg. 1.80 mmol) 溶于二氯甲烷（10 mL)中， 加入 N, N-二甲氨基吡啶 (DMAP)(40 mg, 0.18 mmol)和三乙胺 (TEA)(0.39 mL, 2.70 mmol), 再滴加三氟乙酸酐 (TFAA)(0.38 mL, 2.7 mmol), 室温搅拌 过夜， 加入水， 水相用二氯甲烷萃取， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 旋干， 柱层析纯化 (二 氯甲烷： 甲醇 = 50 ： 1；)得到标题化合物 lb， 为黄色油状物 (250 mg, 45 %)„ 1H NMR (CDC13, 400 MHz): 1.40 (t, 3H), 1.60 (m, IH), 2.07 (m, IH), 2.53 (m, IH), 2.76-2.84 (m, 2H), 2.99 (m, IH), 3.09 (m, IH), 3.39 (m, IH), 3.62 (m, 3H), 7.27 (m, 5H).
步骤 2: 2,2,2-三氟 基)乙酮 lc的制备
Figure imgf000020_0002
|f(3aR, 6aR)-l-[(lR)-l-苯乙基 ]-5- (三氟乙酰基)八氢吡咯 [3,4-b]吡咯 lb (250 mg: 0.80 mmol)溶于甲醇（10 mL)中， 加入 Pd(OH)2(100 mg)， 室温催化氢化过夜， 过滤， 浓 缩至干，加入二氯甲烷，再次浓缩至干，得到标题化合物 lc，为无色油状物 (272 mg, 100 %)。 1H NMR (CDC13, 400 MHz): 1.46 (s 9H), 1.80 (m, IH), 2.07 (m, IH), 2.53 (m, IH), 2.76-2.84 (m, 2H), 2.99 (m, IH), 3.09 (m, 1.5H), 3.39 (m, 1.5H), 3.62 (m, IH). MS m/z (ESI): 209.1 (M+l)。
步骤 3: 叔丁基 （R)-4-((3aS, 6aS)-5-(2,2,2-三氟乙酰基)六氢吡咯 [3,4-b]吡咯 -1(2H 基) -1-
Figure imgf000021_0001
1d 1c le
将 (R)-3- (叔丁氧基羰基氨基 )-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸 Id (435 mg, 1.30 mmol)和 2,2,2-三氟 -l-((3aR, 6aR)-六氢吡咯 [3,4-b]吡咯 -5(1H 基）乙酮 lc (272 mg, 1.30 mmol)溶 于二氯甲烷（10 mL)中，依次加入 1-羟基苯并三唑 (HOBt) (202 mg, 1.50 mmol), 1-(3-二甲 氨基丙基) -3-乙基碳二亚胺盐酸盐 (EDCX288 mg, 1.50 mmol)和三乙胺（151 mg, 1.50 mmol),室温搅拌反应 4小时。有机相依次用 IN稀盐酸 (10 mL)，饱和碳酸氢钠水溶液 (10 mL)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 浓缩， 残留物柱层析纯化， 得到标题化合物 le (578 mg, 85%), 为白色固体。 MS m/z (ESI): 524.2(M+1)。
步骤 4: 叔丁基 （R)-l-(2, 4, 5-三氟苯基) -4-((3aS, 6aS)-六氢吡咯 [3,4-b]吡咯 -1(2H 基) -4-
Figure imgf000021_0002
将叔丁基 （R)-4-((3aS, 6aS)-5-(2,2,2-三氟乙酰基）六氢吡咯 [3,4-b]吡咯 -1(2H)- 基) -1-(2, 4, 5-三氟苯基) -4-氧丁烷 -2-基氨基甲酸酯 le (578 mg, 1.1 mmol)溶于甲醇 /水 (5:1, 12 mL)中， 加入碳酸钾（167 mg, 1.2 mmol), 室温搅拌 2 h， 浓缩至干， 加入水， 用 乙酸乙酯萃取， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 浓缩至干得到标题化合物 lf， 为白色固体 (470 mg, 100%)。 MS m/z (ESI): 428.2(M+1)。
步骤 5: 叔丁基 （R)-l-(2, 4, 5-三氟苯基) -4-((3aS, 6aS)-六氢 5-甲基吡咯 [3,4-b]吡咯 -1(2H 基) -4-氧丁烷 -2-基氨基甲酸酯 lg的制备
Figure imgf000022_0001
将：叔丁基 （R)- l-(2，4， 5-三氟苯基) -4-((3aS， 6aS)-六氢吡咯 [3,4-b]吡咯 -1(2H 基) -4- 氧丁烷 -2-基氨基甲酸酯 lf(200 mg, 0.46 mmol)溶于 36%的甲醛溶液（10 mL)中，加入三乙 酰氧基硼氢化钠（100 mg， 0.46 mmol), 室温搅拌 20小时。溶液加入饱和碳酸氢钠水溶液 (25 mL)淬灭， 水层用二氯甲烷萃取 (20 mL X 3)， 无水硫酸钠干燥， 浓缩， 残留物柱层 析纯化，得到标题化合物 lg (145 mg, 72%),为无色油状物。 MS m/z (ESI): 441.2 (M+l)。
步骤 6 : (R)-3-氨基 -l-((3aS, 6aS)-六氢 -5-甲基吡咯 [3,4-b]吡咯 -1(2H 基) -4-(2，4,5- 三氟 -1-酮 富马酸盐化合物 1的制备
Figure imgf000022_0002
将叔丁基 （R)-l-(2, 4， 5-三氟苯基） -4-((3aS, 6aS)-六氢 5-甲基吡咯 [3,4-b]吡咯
-1(2H 基) -4-氧丁烷 -2-基氨基甲酸酯 lg (145 mg, 0.33 mmol)溶于二氯甲烷 (1 mL)中， 滴 加入三氟乙酸 (TFA)(1 mL)， 室温搅拌反应 1小时， TLC监测反应结束后， 浓缩， 加入二 氯甲烷 (15 mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液 (15 mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩， 残留物溶于乙醇中， 加入富马酸 (20 mg， 0. Π mmol) , 室温搅拌 30 min， 析出固体， 抽 滤得到标题化合物 1 (360 mg, 91% ),为白色固体。 MS m/z (ESI): 342.2 (M+l)。 1H NMR (D20, 400 MHz): δ 1.78 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 2.65-2.77 (m, 5H), 2.86-2.99 (m, 2H), 3.41-3.48 (m, 5H), 3.83 (m, 3H), 4.24-4.33 (m, 1H), 7.00-7.05 (m, 2H).
实施例 2
步骤 1：叔丁基 （R)-l-(2, 4, 5-三氟苯基) -4-((3aS, 6aS)-六氢 5-甲氧甲酰基吡咯 [3,4-b] 吡咯 -1(2H 基) -4-氧丁垸 -2-基氨基甲酸酯 2a的制备
Figure imgf000023_0001
将叔丁基 （R)-l-(2, 4, 5-三氟苯基) -4-((3aS, 6aS)-六氢吡咯 [3,4-b]吡咯 -1(2H 基) -4-氧 丁烷 -2-基氨基甲酸酯 lf(250 mg, 0.58 mmol)溶于二氯甲烷 (20 mL)中， 依次加入三乙胺 (59 mg, 0.58 mmol)和氯甲酸甲酯 (55 mg, 0.58 mmol)， 室温搅拌过夜。 反应液加入水（10 mL), 分离有机相， 水层用二氯甲烷萃取 (20 mL), 无水硫酸钠干燥， 浓缩， 残留物柱 层析纯化， 得到标题化合物 2a (278 mg, 99%) , 为无色油状物。 MS m/z (ESI) : 486.2(M+1)。
步骤 2 : (R)-3-氨基 -l-((3a& 6a5)-5-甲氧羰基六氢吡咯并 [3,4-W吡咯 -1(2H 基) -4-
Figure imgf000023_0002
化合物 2
按照实施例 1步骤 6相似的操作， 将叔丁基 （R)-l-(2, 4, 5-三氟苯基) -4-((3aS, 6aS)- 六氢 5-甲氧羰基吡咯 [3,4-b]吡咯 -1(2H 基 -氧丁烷 -2-基氨基甲酸酯 2a (278 mg, 0.57 mmol) 溶于二氯甲烷 (1 mL)中， 滴加入三氟乙酸 (TFA)(1 mL)， 反应完毕后， 加入富马 酸 (33 mg, 0.29 mmol)标题化合物 2(180 mg, 82%), 为白色固体。 MS m/z (ESI): 386.2 (M+l)。 1H NMR (D20, 400 ΜΗζ):δ 1.86 (m, IH), 2.22 (m, IH), 2.76-3.24 (m, 6H) 3.45-3.63 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.80-4.25 (m, 4H), 4.50 (m, IH), 6.63 (s, IH), 6.78 (m, 1H): 7.23 (m, IH).
实施例 3
步骤 1 : 叔丁基 （R)-l-(2, 4, 5-三氟苯基) -4-((3aS, 6aS)-六氢 -5-(N, N-二甲氨基甲酰 基) -吡咯 [3,4-b]吡咯 - 2H 基) -4-氧丁烷 -2-基氨基甲酸酯 3a的制备
Figure imgf000024_0001
1f
将叔丁基 （R)-l-(2, 4, 5-三氟苯基) -4-((3aS, 6aS)-六氢吡咯 [3,4-b]吡咯 -1(2H 基) -4- 氧丁烷 -2-基氨基甲酸酯 lf(210 mg, 0.49 mmol)溶于二氯甲烷 (20 mL)中， 依次加入二甲 基氨基甲酰氯 (52 mg, 0.49 mmol)和三乙胺 (49 mg, 0.49 mmol), 室温搅拌过夜。 反应液 加入水 (10 mL)， 分离有机相， 水层用二氯甲烷萃取 (20 mL)， 无水硫酸钠干燥， 浓缩， 残留物柱层析纯化，得到标题好化合物 3a (151 mg, 62%),为无色油状物。 MS m/z (ESI): 499.2 (M+l)。
步骤 3 : ( ?)-3-氨基-1-((3 6a5)-5-(N, N-二甲氨基氨基甲酰基) -六氢吡咯并 [3,4-W 吡咯 -1(2H 基;) -4-(2,4,5-三氟苯基；)丁烷 -1-酮 富马酸盐化合物 3的制备
Figure imgf000024_0002
按照实施例 1步骤 6相似的操作， 将叔丁基 （R)-l-(2, 4, 5-三氟苯基) -4-((3aS, 6aS)- 六氢 -5-(N, N-二甲氨基甲酰基) -吡咯 [3,4-b]吡咯 -1(2H 基) -4-氧丁烷 -2-基氨基甲酸酯 3a (151 mg, 0.30 mmol) 溶于二氯甲烷 (1 mL)中， 滴加入三氟乙酸 (TFA)(1 mL), 反应完毕 后， 加入富马酸（17 mg, 0.15 mmol)标题化合物 3(77 mg, 56%), 为白色固体。 MS m/z (ESI): 399.2 (M+l)。 1H NMR (D20, 400 MHz): δ 1.95 (m, IH), 2.19 (m, IH), 2.64-3.18 (m, 12H) 3.38-3.62 (m, 4H), 3.68-4.15 (m, 4H), 4.45 (m, IH), 6.61 (s, IH), 6.78 (m, IH), 7.23 (m, IH).
实施例 4
步骤 1 : 叔丁基 （R)-l-(2, 4, 5-三氟苯基) -4-((3aS, 6aS)-六氢 -5- (氯代甲酰基) -吡咯
[3,4-b]吡咯 -1(2H 基) -4-氧丁烷 -2-基氨基甲酸酯 4a的制备
Figure imgf000025_0001
叔丁基 （R)-l-(2, 4, 5-三氟苯基) -4-((3aS, 6aS)-六氢吡咯 [3,4-b]吡咯 -1(2H 基) -4-氧丁烷 -2-基氨基甲酸酯 If (400 mg, 0.93 mmol)溶于二氯甲垸 (20 mL)中， 加入固体三光气 (92 mg, 0.31 mmol), 于 -10°C下， 滴加三乙胺 (94 mg， 0.93 mmol)， 室温搅拌 3 h。 反应液加 入水（10 mL)， 分离有机相， 水层用二氯甲烷萃取 (20 mL)， 无水硫酸钠干燥， 浓缩得到 标题化合物 4a (432 mg, 95%)， 为无色油状物。 无需纯化， 直接进行下一步反应。
步骤 2:叔丁基 （R)-l-(2, 4, 5-三氟苯基) -4-((3aS, 6aS)-六氢 -5- (甲氨基甲酰基) -吡咯 [3,4-b] -1(2H 基 4-氧丁垸 -2-基氨基甲酸酯 4b的制备
Figure imgf000025_0002
将叔丁基 （R)-l-(2, 4, 5-三氟苯基) -4-((3aS, 6aS)-六氢 -5- (氯代甲酰基) -吡咯 [3,4-b]吡 咯 -1(2H 基) -4-氧丁烷 -2-基氨基甲酸酯 4a (432 mg, 0.88 mmol)溶于乙醇 (5 mL)中， 加入 33%的甲胺 /乙醇溶液 (5 mL)， 室温搅拌 2 h， 减压出去溶剂， 残留物柱层析纯化， 得到 标题化合物 4b(225 mg， 53%)， 为无色油状物。 MS m/z (ESI): 485.2 (M+l)。
步骤 3 : (R)-3-氨基 -l-((3aS, 6aS)-5-(N-甲基氨基甲酰基) -六氢吡咯并 [3，4-W吡咯 -1 (2H
Figure imgf000025_0003
按照实施例 1步骤 6相似的操作， 将叔丁基 （R)- l-(2, 4, 5-三氟苯基) -4-((3aS, 6aS)- 六氢 -5- (甲氨基甲酰基) -吡咯 [3,4-b]吡咯 -1(2H 基) -4-氧丁烷 -2-基氨基甲酸酯 4b (225 mg, 0.46 mmol) 溶于二氯甲烷 (1 mL)中， 滴加入三氟乙酸 (TFA)(1 mL), 反应完毕后， 加入富马酸 (27 mg, 0.23 mmol)标题化合物 4 (95 mg, 47%), 为白色固体。 MS m/z (ESI): 385.2 (M+l)。 1H NMR (D20, 400 ΜΗζ):δ 1.93 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.63-3.15 (m, 9H) 3.36-3.60 (m, 4H), 3.66-4. 14 (m, 4H), 4.45 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.78 (m, 1H), 7.23 (m, 1H). 实施例 5
步骤 1 : 叔丁基 （R)-l-(2, 4, 5-三氟苯基) -4-((3aS, 6aS)-六氢 -5- (氨基甲酰基) -吡咯 [3,4-b -1(2H 基) -4-氧丁烷 -2-基氨基甲酸酯 5a的制备
Figure imgf000026_0001
将叔丁基 （R)-l-(2, 4, 5-三氟苯基) -4-((3aS, 6aS)-六氢 -5- (氯代甲酰基) -吡咯 [3,4-b]吡咯 - 1 2H)-基;) -4-氧丁烷 -2-基氨基甲酸酯 4aC489 mg, 1.00 mmol)溶于氨气甲醇溶液（10 mL) 中， 室温搅拌过夜， 减压出去溶剂， 残留物柱层析纯化， 得到标题化合物 5a (329 mg, 70%), 为无色油状物。 MS m/z (ESI): 471.1 (M+l)。
步骤 2 : (R)-3-氨基 -l-((3a& 6a5 5- (氨基甲酰基）六氢吡咯并 [3,4-W吡咯 -1(2H 基) -4-(2,4,5-三氟苯基；)丁烷 -1-酮 富马酸盐化合物 5的制备
Figure imgf000026_0002
按照实施例 1步骤 6相似的操作， 将叔丁基 （R)-l-(2, 4, 5-三氟苯基) -4-((3aS, 6aS)- 六氢 -5- (氨基甲酰基) -吡咯 [3,4-b]吡咯 -1(2H 基) -4-氧丁烷 -2-基氨基甲酸酯 5a (329 mg, 0.70 mmol) 溶于二氯甲烷 (1 mL)中， 滴加入三氟乙酸 (TFA)(1 mL)， 反应完毕后， 加入 富马酸 (41 mg, 0.35 mmol)得到标题化合物 5(78 mg, 26%), 为白色固体。 MS m/z (ESI): 371.2 (M+l)。 iH NMR (D20, 400 MHz): δ 1.92 (m, IH), 2.15 (m, IH), 2.63-3.1 1 (m, 6H) 3.36-3.55 (m, 4H), 3.61-4.12 (m, 4H), 4.42 (m, IH), 6.58 (s, IH), 6.78 (m, IH), 7.23 (m, IH).
实施例 6
步骤 1 : 环丙基 ((3aR, 6aR)-六氢 -1-[(R)-1-苯乙基]吡咯 [3,4-b]吡咯 -5(1H 基）甲基酮 6b的制备
Figure imgf000027_0001
6a 6b
将 (3aR, 6aR)-八氢 - 1-[(R)- 1-苯乙基]吡咯 [3，4-b]吡咯 6a (按照专利 US20050101602 制备得到） (340 mg, 1.57 mmol)和环丙基甲酸 (135 mg, 1.57 mmol)溶于二氯甲垸 (20 mL) 中，依次加入 HOBt(255 mg, 1.89 mmol), EDC(362 mg, 1.89 mmol)和三乙胺（191 mg, 1.89 mmol) , 室温搅拌过夜。 反应液加入水 (10 mL)， 分离有机相， 水层用二氯甲垸萃取 (20 mL),无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物柱层析纯化，得到环丙基 (3aR, 6aR)-六氢 -1-[(R)-1- 苯乙基]吡咯 [3,4-b]吡咯 -5(1H 甲基酮 6b (330 mg, 75%), 为无色油状物。 MS m/z (ESI): 285.2(M+1)。
步骤 2: 环丙基 ((3aR， 6aR)-六氢吡咯 [3,4-b]吡咯 -5(1 )-基）甲基酮 6c的制备
Figure imgf000027_0002
6b 6c 将环丙基 (3aR, 6aR)-六氢 -1-[(R)-1-苯乙基]吡咯 [3,4-b]吡咯 -5(1H 甲基酮 6b (330 mg, 1. 16 mmol)溶于无水甲醇（10 mL)中， 加入氢氧化钯 /碳 (90 mg), 室温催化氢化 3小 时， 浓缩得到环丙基 ((3aR, 6aR)-六氢吡咯 [3，4-b]吡咯 -5(1H)-基）甲基酮 6c (200 mg, 96%), 为无色油状物。 MS m/z (ESI): 181.1(M+1)。
步骤 3 : (R)-3-氨基 -l-((3aR, 6aR)-5- (环丙羰基) -六氢吡咯并 [3,4-W吡咯 -1 (2H)- 基) -4-(2,4,5-三氟苯基；)丁烷 -1-酮 富马酸盐化合物 6的制备
Figure imgf000027_0003
6c 化合物 6
将 (R)-3- (叔丁氧基羰基氨基 )-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸 (369 mg, 1.11 mmol)和环丙基 ((3aR, 6aR)-六氢吡咯 [3,4-b]吡咯 -5(1H 基）甲基酮 6c (200 mg, 1.1 1 mmol) 溶于二氯甲 垸（10 mL)中， 依次加入 1-羟基苯并三唑 (HOBt) (175 mg, 1.30 mmol), 1-(3-二甲氨基丙 基) -3-乙基碳二亚胺盐酸盐 (EDC)(250 mg, 1.30 mmol)和三乙胺（151 mg, 1.50 mmol) , 室 温搅拌反应 4小时。有机相依次用 1N稀盐酸 (10 mL)，饱和碳酸氢钠水溶液 (10 mL)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 浓缩， 残留物柱层析纯化， 得到产品溶于无水乙醇 (5 mL)中， 加入 富马酸 (64 mg, 0.55 mmol)， 搅拌 30 min， 析出固体， 过滤， 干燥得到标题化合物 6 (276 mg, 55%), 为白色固体。 MS m/z (ESI): 396.2 (M+l)。 1H NMR(CD3OD, 600 MHz): δ 0.87-0.93 (m, 4H), 1.75-1.97 (m, 2H), 2.1 1-2.21 (m, IH), 2.52-2.63 (m, IH), 2.71-2.82 (m, IH), 2.95-3.12 (m, 2H), 3.55-3.78 (m, 5H), 3.83 (m, 2H), 3.91-4.15 (m, IH), 4.31-4.55 (m, IH), 6.78 (m, IH), 7.23 (m, IH). 实施例 7
步骤 1 :叔丁基 （R)-l-(2, 4, 5-三氟苯基) -4-((3aS, 6aS)-六氢 -5-(2-氟 -2-甲基丙酰基) - 吡
Figure imgf000028_0001
叔丁基 （R)-l-(2, 4, 5-三氟苯基) -4-((3aS, 6aS)-六氢吡咯 [3,4-b]吡咯 -1(2H 基) -4-氧丁烷 -2-基氨基甲酸酯 If (250 mg, 0.58 mmol)和 2-氟 -2-甲基丙酸（自百灵威科技有限公司购 得) (61 mg,.0.58 mmol)溶于二氯甲烷（10 mL)中， 依次加入 HOBt(88 mg, 0.65 mmol), EDC(125 mg, 0.65 mmol)和三乙胺 (71 mg, 0.70 mmol),室温搅拌过夜。反应液加入水（10 mL), 分离有机相， 水层用二氯甲烷萃取 (20 mL), 无水硫酸钠干燥， 浓缩， 残留物柱 层析纯化， 得到标题化合物 7a (268 mg, 90%) , 为无色油状物。 MS m/z (ESI) : 516.2(M+1)。
步骤 2 : (R)-3 -氨基 - 1 -((3 a& 6a5 5-(2-氟 -2-甲基丙酰基) -六氢吡咯并 [3 ,4- W吡咯 -1(2H
Figure imgf000028_0002
化合物 7
将叔丁基 （R)-l-(2, 4, 5-三氟苯基) -4-((3aS, 6aS)-六氢 -5-(2-氟 -2-甲基丙酰基) -吡咯 [3,4-b]吡咯 -1(2H 基 4-氧丁烷 -2-基氨基甲酸酯 7a (268 mg, 0.52 mmol)溶于二氯甲烷 (1 mL)中， 滴加入三氟乙酸 (TFAX1 mL；)， 室温搅拌反应 1小时， TLC监测反应结束后， 浓 缩， 加入二氯甲烷 (15 mL)， 用饱和碳酸氢钠水溶液 (15 mL)洗涤， 有机相用无水硫酸钠 干燥， 浓缩， 残留物柱层析， 得到标题化合物 7 (215 mg, 100% )， 为白色固体。 MS m/z (ESI): 416.4 (M+l), 438.2 (M+Na)。 1H NMR (D20, 400 ΜΗζ):δ 1.62 (m, 6H), 1.96 (m, IH) 2.20 (m, IH), 2.78-2.91 (m, 2H), 3.05-3.30 (m, 3H), 3.42-3.83 (m, 6H), 3.96 (m, 2H), 7.20 (m, IH), 7.35 (m, IH). 实施例 8
(R)-3 -氨基 - 1 -((3 a& 6a5)-5-(2-氟 -2-甲基丙酰基) -六氢吡咯并 [3 ,4- W吡咯 - 1 (2H)- 基) -4-(2,4,5-三氟苯基)丁烷 -1-酮 富马酸盐
Figure imgf000029_0001
将实施例 7得到的游离碱 (R)-3-氨基 -l-((3a& 6a5)-5-(2-氟 -2-甲基丙酰基) -六氢吡咯 并 [3,4-6]吡咯 -1(2H 基) -4-(2,4,5-三氟苯基)丁烷 -1-酮化合物 7 (100 mg, 0.24 mmol )溶于 乙醇中， 加入富马酸 (14 mg, 0.12 mmol), 室温搅拌 30 min， 析出固体， 抽滤得到 R 3- 氨基 -l-((3a& 6a5)-5-(2-氟 -2-甲基丙酰基) -六氢吡咯并 [3,4-6]吡咯 -1(2H 基) -4-(2,4,5-三 氟苯基;)丁烷 -1-酮 富马酸盐化合物 8(60 mg, 53% 为白色固体。 MS m/z (ESI): 416.4 (M+l), 438.2 (M+Na)。 ipiNMR (D20, 400 ΜΗζ):δ 1.62 (m, 6H), 1.96 (m, IH), 2.20 (m, IH), 2.78-2.91 (m, 2H), 3.05-3.30 (m, 3H), 3.42-3.83 (m, 6H), 3.96 (m, 2H), 6.68 (s, IH), 7.20 (m, IH), 7.35 (m, IH). 实施例 9
(R)-3 -氨基 - 1 -((3 a& 6a5)-5-(2-氟 -2-甲基丙酰基) -六氢吡咯并 [3 ,4- W吡咯 - 1 (2H)- 基) -4-(2,4,5-三氟苯基)丁烷 -1
Figure imgf000029_0002
将实施例 7得到的游离碱 (R)-3-氨基 -l-((3a& 6a5)-5-(2-氟 -2-甲基丙酰基) -六氢吡咯 并 [3,4-6]吡咯 -1(2H 基) -4-(2,4,5-三氟苯基)丁烷 -1-酮化合物 7 (100 mg, 0.24 mmol )溶于 乙醇 (0.5 mL)中， 滴加饱和氯化氢乙醚溶液 (5 mL；)， 搅拌析出白色固体， 冰浴静置 4小 时， 过滤得到 (R)-3-氨基 -l-((3a& 6a5 5-(2-氟 -2-甲基丙酰基) -六氢吡咯并 [3,4-6]吡咯 -1(2H 基) -4-(2,4,5-三氟苯基)丁烷 -1-酮 盐酸盐 化合物 9(68 mg, 0.63%)， 为白色粉末。 MS m/z (ESI): 416.4 (M+l), 438.2 (M+Na)。 ipiNMR (D20, 400 ΜΗζ):δ 1.62 (m, 6H), 1.96 (m, IH), 2.20 (m, IH), 2.78-2.91 (m, 2H), 3.05-3.30 (m, 3H), 3.42-3.83 (m, 6H), 3.96 (m, 2H), 7.20 (m, IH), 7.35 (m, IH). 实施例 10
(R)-3 -氨基 - 1 -((3 a& 6a5)-5-(2-氟 -2-甲基丙酰基) -六氢吡咯并 [3 ,4- W吡咯 - 1 (2H)- 基) -4-(2,4,5-三氟苯基)丁烷 -1
Figure imgf000030_0001
将实施例 7得到的游离碱 (R)-3-氨基 -l-((3a& 6a5)-5-(2-氟 -2-甲基丙酰基) -六氢吡咯 并 [3,4-6]吡咯 -1(2H 基) -4-(2,4,5-三氟苯基)丁烷 -1-酮化合物 7 (100 mg, 0.24 mmol)溶于 乙醇 (0.5 mL)中， 滴加到磷酸 (24mg, 0.24 mmol)的乙醇溶液（1 mL)中， 搅拌至析出白色 固体， 过滤得到 (R)-3-氨基 -l- 3a& 6a5 5-(2-氟 -2-甲基丙酰基) -六氢吡咯并 [3,4-6]吡咯 -1(2H 基) -4-(2,4,5-三氟苯基)丁烷 -1-酮 磷酸盐化合物 10(84 mg, 84%), 为白色粉末。 MS m/z (ESI): 416.4 (M+l), 438.2 (M+Na)。 ipiNMR (D20, 400 ΜΗζ):δ 1.62 (m, 6H), 1.96 (m, IH), 2.20 (m, IH), 2.78-2.91 (m, 2H), 3.05-3.30 (m, 3H), 3.42-3.83 (m, 6H), 3.96 (m, 2H), 7.20 (m, IH), 7.35 (m, IH). 实施例 11
(R)-3 -氨基 - 1 -((3 a& 6a5)-5-(2-氟 -2-甲基丙酰基) -六氢吡咯并 [3 ,4- W吡咯 - 1 (2H)- 基 )-4-(2,4,5-三氟苯基)丁烷 -1-酮 甲烷磺酸盐
Figure imgf000030_0002
将实施例 7得到的游离碱 (R)-3-氨基 -l-((3a& 6a5)-5-(2-氟 -2-甲基丙酰基) -六氢吡咯 并 [3,4-6]吡咯 -1(2H 基) -4-(2,4,5-三氟苯基)丁烷 -1-酮化合物 7 (100 mg, 0.24 mmol)溶于 异丙醇 (0.5 mL)中， 滴加到甲磺酸 (23 mg, 0.24 mmol)的异丙醇溶液 (1 mL)中， 搅拌至析 出白色固体， 过滤得到 (R)-3-氨基 -l-(X3a& 6a5)-5-(4-氰基吡啶 -2-基)六氢吡咯并 [3,4-6] 吡咯 -1(2H 基) -4-(2,4,5-三氟苯基)丁烷 -1-酮甲磺酸盐 化合物 11(68 mg, 69%), 为白色 粉末。 MS m/z (ESI): 416.4 (M+l), 438.2 (M+Na)。 1H NMR (D20, 400 MHz): δ 1.62 (m, 6H), 1.96 (m, IH), 2.20 (m, IH), 2.78-2.91 (m, 2H), 3.05-3.30 (m, 3H), 3.42-3.83 (m, 6H), 3.96 (m, 2H), 7.20 (m, IH), 7.35 (m, IH).
实施例 12
步骤 1:叔丁基 （R)-l-(2, 4, 5-三氟苯基) -4-((3aS, 6aS)-六氢 -5- (环丙基甲酰基) -吡咯 [3,4-b]吡咯 -1(2H 基) -4-氧丁烷 -2-基氨基甲酸酯 12a的制备
Figure imgf000031_0001
叔丁基 （R)-l-(2, 4, 5-三氟苯基) -4-((3aS, 6aS)-六氢吡咯 [3,4-b]吡咯 -1(2H 基) -4-氧丁垸 -2-基氨基甲酸酯 If (200 mg， 0.46 mmol)和环丙基甲酸 (40 mg,.0.46 mmol)溶于二氯甲烷 (10 mL)中，依次加入 HOBt(88 mg, 0.65 mmol), EDC(125 mg, 0.65 mmol)和三乙胺（71 mg 0.70 mmol), 室温搅拌过夜。 反应液加入水 (10 mL)， 分离有机相， 水层用二氯甲烷萃 取 (20 mL)， 无水硫酸钠干燥， 浓缩， 残留物柱层析纯化， 得到标题化合物 7a (205 mg, 90%), 为白色固体。 MS m/z (ESI): 496.2(M+1)。
步骤 2 : (R)-3-氨基 -l-((3a& 6a5)-5- (环丙羰基) -六氢吡咯并 [3,4-W吡咯 - 1(2H> 基 )—4—
Figure imgf000031_0002
12a 化合物 12
按照实施例 1步骤 6相似的操作， 将叔丁基 （R)-l-(2, 4, 5-三氟苯基) -4-((3aS， 6aS)- 六氢 -5- (环丙基甲酰基) -吡咯 [3,4-b]吡咯 -1(2H 基) -4-氧丁烷 -2-基氨基甲酸酯 12a (205 mg, 0.41 mmol) 溶于二氯甲烷（1 mL)中， 滴加入三氟乙酸 (TFA)(1 mL), 反应完毕后， 加入富马酸 (23 mg， 0.20 mmol)得到标题化合物 12 (132 mg, 74%)， 为白色固体。 MS m/z (ESI): 396.2 (M+l)。 1H NMR(CD3OD, 600 MHz): δ 0.87-0.95 (m, 4H), 1.71-1.95 (m, 2H), 2.12-2.21 (m, 1H), 2.52-2.64 (m, 1H), 2.71-2.83 (m, 1H), 2.95-3.13 (m, 2H), 3.55-3.75 (m, 5H), 3.82 (m, 2H), 3.90-4.13 (m, 1H), 4.30-4.54 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.35 (m, 1H).
实施例 13
(R)-3-氨基 -l-((3aS， 6aS)-5-(l-氟环丙羰基） -六氢吡咯并 [3,4-6]吡咯 - 1(2 )- 基) -4-(2,4,5-三氟苯基)丁烷 -1-酮 富马酸盐化合物 13的制备
Figure imgf000032_0001
1f 化合物 13
按照实施例 12相似的操作，将叔丁基 （R)- l-(2, 4, 5-三氟苯基) -4-((3aS, 6aS)-六氢吡 咯 [3,4-b]吡咯 - 1(2H 基;) -4-氧丁烷 -2-基氨基甲酸酯 If (200 mg, 0.46 mmol)和 1 -氟环丙甲 酸 (48 mg, 0.46 mmol) (自阿法埃莎 (天津)有限公司购得)反应， 柱层析后得到中间体， 再 加入富马酸 (28 mg, 0.24 mmol) , 得到目标化合物 13(76 mg, 35%)。 MS m/z (ESI) : 414.4 (M+l)， 436.4 (M+Na)。 ipi NMR (CD3OD, 600 MHz): δ 7.35 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.96 (m, 3H), 3.42-3.83 (m, 6H), 3.05-3.30 (m, 3H), 2.78-2.91 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.01 (m, 2H), 0.95(m, 2H). 实施例 14
(R)-3-氨基 -l -((3a& 6a5)-5-(l -羟基环丙羰基;) -六氢吡咯并 [3,4-6]吡 P各 - 1 (2H 基) -4-(2,4,5-三氟苯基；)丁烷 - 1-酮 富马酸盐化合物 14的制备
Figure imgf000032_0002
1f 化合物 14
按照实施例 12相似的操作， 将叔丁基 （R)- l-(2, 4, 5-三氟苯基) -4-((3aS, 6aS)- 六氢吡咯 [3,4-b]吡咯 - 1(2H 基;) -4-氧丁烷 -2-基氨基甲酸酯 If (200 mg, 0.46 mmol)和 1 -羟 基环丙甲酸 (47 mg, 0.46 mmol) (自阿法埃莎 (天津)有限公司购得)反应，柱层析后得到中 间体，再加入富马酸 (28 mg, 0.24 mmol) ,得到目标化合物 14(95 mg, 44%)。MS m/z (ESI) : 412.4 (M+l), 434.4 (M+Na)。 1H NMR (CD3OD, 600 MHz): δ 7.35 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.51 (m, 1H), 3.94 (m, 3H), 3.40-3.81 (m, 6H), 3. 15-3.32 (m, 3H), 2.75-2.92 (m, 2H), 2.24 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.03 (m, 2H), 0.95 (m, 2H).
实施例 15
(R)-3-氨基 - 1 -((3 a& 6aS)-5-( 1 -甲基环丙羰基） -六氢吡咯并 [3,4-6]吡咯 - 1 (2H)- 基) -4-(2,4,5-三氟苯基；)丁烷 - 1-酮 富马酸盐化合物 15的制备
Figure imgf000033_0001
1f 化合物 15
按照实施例 12相似的操作， 将叔丁基 （R)- l-(2, 4, 5-三氟苯基) -4-((3aS, 6aS)- 六氢吡咯 [3,4-b]吡咯 - 1(2H 基) -4-氧丁烷 -2-基氨基甲酸酯 If (200 mg, 0.46 mmol) (自西 格玛奥德里奇 (上海)贸易有限公司购得)和 1 -甲基环丙甲酸 (46 mg, 0.46 mmol)反应， 柱 层析后得到中间体， 再加入富马酸 (28 mg, 0.24 mmol) , 得到目标化合物 15(1 1 1 mg, 51%)。 MS m/z (ESI): 410.4 (M+l)， 432.4 (M+Na)。 1H NMR (CD3OD, 600 MHz): δ 7.34 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.51 (m, 1H), 3.94 (m, 3H), 3.41 -3.80 (m, 6H), 3. 1 1-3.30 (m, 3H), 2.71-2.90 (m, 2H), 2.22 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.29 (s, 3H), 1.01 (m, 2H), 0.91 (m, 2H). 实施例 16
(R)-3 -氨基 - 1 -((3 a& 6a5 5- (环丙基亚甲基羰基) -六氢吡咯并 [3 ,4- W吡咯 - 1 (2H 基) -4-(2,4,5-三氟苯基；)丁烷 - 1-酮 富马酸盐化合物 16的制备
Figure imgf000033_0002
1f 化合物 16
按照实施例 12相似的操作， 将叔丁基 （R)- l-(2, 4, 5-三氟苯基) -4-((3aS, 6aS)- 六氢吡咯 [3,4-b]吡咯 - 1(2H 基;) -4-氧丁烷 -2-基氨基甲酸酯 If (200 mg, 0.46 mmol)和 2-环 丙基乙酸 (46 mg, 0.46 mmol)反应， 柱层析后得到中间体， 再加入富马酸 (28 mg, 0.24 mmol) , 得到目标化合物 16(50 mg, 23%)。 MS m/z (ESI): 410.4 (M+l)， 432.4 (M+Na)。 1H NMR (CD3OD, 600 MHz): δ 7.33 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.93 (m, 3H), 3.41-3.76 (m, 6H), 3. 1 1-3.26 (m, 3H), 2.70-2.88 (m, 2H), 2.22 (m, 1H), 2. 14 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 1. 1 1 (m, 1H), 0.95 (m, 2H), 0.83 (m, 2H).
实施例 17
(R)-3-氨基 - 1 -((3 a& 6aS)-5-( 1 -氰基环丙羰基;) -六氢吡咯并 [3,4-6]吡咯 - 1 (2H)- 基) -4-(2,4,5-三氟苯基；)丁烷 - 1-酮 富马酸盐化合物 17的制备
Figure imgf000034_0001
1f 化合物 17
按照实施例 12相似的操作， 将叔丁基 （R)- l-(2, 4, 5-三氟苯基) -4-((3aS, 6aS)- 六氢吡咯 [3,4-b]吡咯 - 1(2H 基) -4-氧丁烷 -2-基氨基甲酸酯 If (200 mg, 0.46 mmol)和 1 -氰 基环丙甲酸 C51 mg, 0.46 mmol)反应， 柱层析后得到中间体， 再加入富马酸 (；28 mg, 0.24 mmol) ,得到目标化合物 17(85 mg, 39%)。 MS m/z (ESI) : 421.4 (M+l)。 ipi NMR (CD3OD, 600 MHz): δ 1.57 (m, 2H), 1.63- 1.70 (m, 2H), 1.89 (m, 1H)， 2. 13 (m, IH), 2.63-2.82 (m, 2H), 2.90-3.25 (m, 4H), 3.52-3.69 (m, 4H), 4.04 (m, 2H), 4.34 (m, IH), 6.68 (s, IH), 7. 17 (m, IH), 7.29 (m, IH). 实施例 18
(R)-3-氨基 -l-((3a& 6a5 5- (异丙羰基) -六氢吡咯并 [3,4-W吡咯 - 1(2H 基) -4-(2,4， 三氟苯基)丁烷 - 1-酮 富马酸盐化合物 18的制备
Figure imgf000034_0002
化合物 18
按照实施例 12相似的操作， 将叔丁基 （R)- l-(2, 4, 5-三氟苯基) -4-((3aS, 6aS)- 六氢吡咯 [3,4-b]吡咯 - 1(2H 基;) -4-氧丁烷 -2-基氨基甲酸酯 If (200 mg, 0.46 mmol)和异丁 酸 (41 mg, 0.46 mmol)反应， 柱层析后得到中间体， 再加入富马酸 (28 mg, 0.24 mmol) , 得到目标化合物 18(92 mg, 42%) MS m/z (ESI): 398.4 (M+l)。 1H NMR (CD3OD, 600 MHz): δ 1.08 (m, 6H), 1.90 (m, IH), 2. 16 (m, IH), 2.88 (m, IH), 3. 14 (m, 3H), 3.44 (m, IH), 3.68 (m, 5H), 3.88 (m, 2H), 4.01 (m, IH), 4.50 (m, IH), 6.68 (s, IH), 7.23 (m, IH), 7.34 (m, IH).
实施例 19
(R)-3-氨基 -l-((3a& 6a5)-5-(3-甲基丁酰） -六氢吡咯并 [3,4-6]吡咯 - \(2H)- 基) -4-(2,4,5-三氟苯基；)丁烷 - 1-酮 富马酸盐化合物 19的制备
Figure imgf000035_0001
1f 化合物 19
按照实施例 12相似的操作， 将叔丁基 （R)- l-(2, 4, 5-三氟苯基) -4-((3aS, 6aS)- 六氢吡咯 [3,4-b]吡咯 - 1(2H 基;) -4-氧丁烷 -2-基氨基甲酸酯 If (200 mg, 0.46 mmol)和 3-甲 基丁酸 (51 mg, 0.46 mmol)反应， 柱层析后得到中间体， 再加入富马酸 (28 mg, 0.24 mmol) ,得到目标化合物 19(97 mg, 45%)。 MS m/z (ESI) : 412.4 (M+l)。 1H NMR(CD3OD, 600 MHz): δ 0.88-0.99 (m, 6H), 1.82-1.91 (m, IH), 1.94-2.22 (m, 4H), 2.60-2.70 (m, 2H), 2.93-3.09 (m, 4H), 3.3 1-3.45 (m, 2H), 3.47-3.69 (m, 3H), 3.70-3.83 (m, 2H), 4.44 (m, IH), 6.68 (s, IH), 7.18-7.40 (m, 2H). 实施例 20
(R)-3-氨基 -l-((3a&6a5)-5- (叔戊酰基) -六氢吡咯并 [3,4-W吡咯 - 1(2H 基) -4-(2,4, 三氟苯基)丁烷 - 1-酮 富马酸盐化合物 20的制备
Figure imgf000035_0002
1f 化合物 20
按照实施例 12相似的操作， 将叔丁基 （R)- l-(2, 4, 5-三氟苯基) -4-((3aS, 6aS)- 六氢吡咯 [3,4-b]吡咯 - 1(2H 基) -4-氧丁烷 -2-基氨基甲酸酯 If (200 mg, 0.46 mmol)和叔丁 酸 (47 mg, 0.46 mmol)反应， 柱层析后得到中间体， 再加入富马酸 (28 mg, 0.24 mmol) , 得到目标化合物 20(82 mg, 38%)。 MS m/z (ESI): 412.4 (M+l)。 1H NMR(CD3OD, 600 MHz): δ 1. 19 (s, 9H), 1.84 (m, IH), 2.04-2.17 (m, IH), 2.87 (m, 3H), 3.41 (m, 2H), 3.53 (m: 3H), 3.62 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.83-3.94 (m, IH), 4.42 (m, IH), 6.95 (m, IH), 7. 17 (m, IH).
实施例 21
(R)-3-氨基 -l-((3a&6a5 (3,3-二甲基丁酰基） -六氢吡咯并 [3,4-6]吡咯 - \(2H)- 基) -4-(2,4,5-三氟苯基；)丁烷 - 1-酮 富马酸盐化合物 21的制备
Figure imgf000036_0001
1f 化合物 21
按照实施例 12相似的操作， 将叔丁基 （R)- l-(2, 4, 5-三氟苯基) -4-((3aS, 6aS)- 六氢吡咯 [3,4-b]吡咯 - 1(2H 基； )-4-氧丁烷 -2-基氨基甲酸酯 If (200 mg, 0.46 mmol)和 3,3- 二甲基丁酸 C47 mg, 0.46 mmol)反应， 柱层析后得到中间体， 再加入富马酸 (；27 mg, 0.24 mmol) , 得到目标化合物 21(1 1 1 mg, 50%)。 MS m/z (ESI) : 426.4 (M+l), 448.4 (M+Na)。 1H NMR (CD3OD, 600 MHz): δ 1.06 (s, 9H), 1.84 (m, IH), 2.04-2. 17 (m, 3H), 2.88 (m, 3H), 3.42 (m, 2H), 3.54 (m, 3H), 3.65 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.83-3.94 (m, IH), 4.42 (m, IH), 6.95 (m, IH), 7. 17 (m, IH). 实施例 22
( ?)-3-氨基- 1 -((3&& 6a5)-5-(2-羟基 -2-甲基丙酰基) -六氢吡咯并 [3,4-W吡咯 - 1(2H 基) -4-(2,4,5-三氟苯基；)丁烷 - 1-酮 富马酸盐化合物 22的制备
Figure imgf000036_0002
1f 化合物 22
按照实施例 12相似的操作， 将叔丁基 （R)- l-(2, 4, 5-三氟苯基) -4-((3aS, 6aS)- 六氢吡咯 [3,4-b]吡咯 - 1(2H 基;) -4-氧丁烷 -2-基氨基甲酸酯 If (200 mg, 0.46 mmol)和 2-羟 基 -2-甲基丙酸 C49 mg, 0.46 mmol)反应， 柱层析后得到中间体， 再加入富马酸 (；27 mg, 0.24 mmol) , 得到目标化合物 22(56 mg, 26%)。 MS m/z (ESI) : 414.4 (M+l)。 NMR (CD3OD, 600 MHz): 51.26 (m, 6H), 1.91 (m, IH), 2.18 (m, IH), 2.90 (m, IH), 3. 15 (m, 3H)， 3.45 (m, IH), 3.69 (m, 5H), 3.89 (m, 2H), 4.06 (m, IH), 4.55 (m, IH), 6.68 (s, IH), 7.23 (m, IH), 7.34 (m, IH).
实施例 23
(R)-3-氨基 - l-((3a& 6aS)-5-(羟基乙酰基） -六氢吡咯并 [3,4-6]吡咯 - 1 (2H)- 基) -4-(2,4,5-三氟苯基；)丁烷 - 1-酮 富马酸盐化合物 23的制备
Figure imgf000037_0001
1f 化合物 23
按照实施例 12相似的操作， 将叔丁基 （R)-l-(2, 4, 5-三氟苯基) -4-((3aS, 6aS)- 六氢吡咯 [3,4-b]吡咯 -1(2H 基;) -4-氧丁烷 -2-基氨基甲酸酯 If (200 mg, 0.46 mmol)和 2-羟 基乙酸 (35 mg, 0.46 mmol)反应， 柱层析后得到中间体， 再加入富马酸 (27 mg, 0.24 mmol),得到目标化合物 23(74 mg, 36%)。 MS m/z (ESI): 386.3 (M+l)。 1H NMR (CD3OD, 600 MHz): δ 1.72-1.94 (m, 1H), 2.00-2.20 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.93-3.10 (m, 4H), 3.33-3.50 (m, 1H), 3.50-3.64 (m, 4H), 3.70-3.87 (m, 2H), 4.36-4.55 (m, 3H), 6.68 (s, 1H), 7.19 (m, 1H) , 7.35 (m, 1H). 实施例 24
(R)-3-氨基 -l-((3a& 6a5)-5-(l-羟甲基 2-羟基丙酰基) -六氢吡咯并 [3,4-6]吡咯 -1(2H 基) -4-(2,4,5-三氟苯基；)丁烷 -1-酮 富马酸盐化合物 24的制备
Figure imgf000037_0002
1f 化合物 24
按照实施例 12相似的操作， 将叔丁基 （R)-l-(2, 4, 5-三氟苯基) -4-((3aS, 6aS)- 六氢吡咯 [3,4-b]吡咯 -1(2H 基;) -4-氧丁烷 -2-基氨基甲酸酯 If (200 mg, 0.46 mmol)和 3-羟 基 -2- (羟甲基)丙酸 (55 mg, 0.46 mmol) (自百灵威科技有限公司购得)反应， 柱层析后得 到中间体， 再加入富马酸 (27 mg, 0.24 mmol), 得到目标化合物 24(33 mg, 15%)。 MS m/z (ESI): 430.3 (M+l)。 ipi NMR (CD3OD, 600 MHz): δ 1.78-1.94 (m, 1H), 2.05-2.20 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.94-3.1 1 (m, 4H), 3.31-3.51 (m, 1H), 3.50-3.64 (m, 4H), 3.71-3.87 (m, 6H), 4.35-4.54 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.19 (m, 1H) , 7.35 (m, 1H).
实施例 25
(R)-3-氨基 -l-((3a& 6a5 5- (吡啶 -2-基) -六氢吡咯并 [3,4-W吡咯 -1(2H 基) -4-(2,4: 氟苯基)丁烷 -1-酮 富马酸盐化合物 25的制备
Figure imgf000038_0001
1f 化合物 25
按照实施例 12相似的操作， 将叔丁基 （R)-l-(2, 4, 5-三氟苯基) -4-( 3aS, 6aS)-六氢吡咯 [3,4-b]吡咯 -1(2H 基；) -4-氧丁烷 -2-基氨基甲酸酯 If (200 mg, 0.46 mmol)和皮考啉酸 (56 mg, 0.46 mmol)反应， 柱层析后得到中间体， 再加入富马酸 (53 mg, 0.46 mmol), 得到目 标化合物 25(42 mg, 17%)。 MS m/z (ESI): 433.4 (M+l)。 1H NMR(CD3OD, 600 MHz): δ 1.96 (m, IH), 2.16 (m, IH), 2.80-2.91 (m, 2H), 2.97-3.43 (m, 3H), 3.44-3.85 (m, 5H), 3.90 (m, 2H), 4.43 (m, IH), 6.62 (s, IH), 6.70 (m, IH) , 7.18 (m, IH) , 7.88 (m, IH), 8.09-8.32 (m, 3H). 实施例 26
(R)-3-氨基 -l-((3a& 6a5 5-(3-甲磺酰基苯甲酰基) -六氢吡咯并 [3,4-6]吡咯 -1(2H
Figure imgf000038_0002
按照实施例 12相似的操作， 将叔丁基 （R)-l-(2, 4, 5-三氟苯基) -4-((3aS, 6aS)- 六氢吡咯 [3,4-b]吡咯 -1(2H 基;) -4-氧丁烷 -2-基氨基甲酸酯 If (200 mg, 0.46 mmol)和 3-甲 磺酰基苯甲酸 (92 mg, 0.46 mmol)反应，柱层析后得到中间体，再加入富马酸 (；27 mg, 0.23 mmol), 得到目标化合物 26(23 mg, 9%)。 MS m/z (ESI): 510.5 (M+l)， 532.5 (M+Na)。 1H NMR (CD3OD, 600 MHz): δ 2.75-3.05 (m, 5H), 3.07-3.42 (m, 5H), 3.55-4.18 (m, 7H), 4.42 (m, IH), 6.68 (s, IH), 7.16-7.36 (m, 2H), 7.72-8.14 (m, 4H).
实施例 27
(R)-3 -氨基 - 1 -((3 a& 6a5 5 -(3 -乙酰基苯甲酰基) -六氢吡咯并 [3 ,4- W吡咯 - 1 (2H)- 基) -4-(2,4,5-三氟苯基；)丁烷 -1-酮 富马酸盐化合物 27的制备
Figure imgf000039_0001
按照实施例 12相似的操作， 将叔丁基 （R)-l-(2, 4, 5-三氟苯基) -4-((3aS, 6aS)-六氢 吡咯 [3,4-b]吡咯 -1(2H 基) -4-氧丁烷 -2-基氨基甲酸酯 If (200 mg, 0.46 mmol)和 3-乙酰 基苯甲酸 (75 mg, 0.46 mmol)反应， 柱层析后得到中间体， 再加入富马酸 (27 mg, 0.23 mmol),得到目标化合物 27(37 mg, 15%)。 MS m/z (ESI): 474.5 (M+l)。 1HNMR(CD3OD, 600 MHz): δ 1.74-2.76 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.71 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.53-3.64 (m, 4H), 3.65-3.86 (m, 3H), 4.40 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.08-7.33 (m, 2H), 7.55-7.75 (m, 2H), 7.92-8.12 (m, 2H). 实施例 28
步骤 1 : (R)-4-((3 a& 6a5 5-( 1 -氨基羰基环丙羰基) -六氢吡咯 [3 ,4- W吡咯 - 1 (2H)- 基 )-4- 基- ^(2,4,5-三氟苯基)丁烷 -2-基氨基甲酸叔丁酯 28a的制备
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将 (R)-4-((3 a& 6a5 5 -( 1 -氰基环丙羰基) -六氢吡咯 [3 ,4- W吡咯 - 1 (2H 基) -4-羰基 -1-(2,4,5-三氟苯基)丁烷 -2-基氨基甲酸叔丁酯 17a(300 mg, 0.58 mmol)溶于 DMSO(5 mL) 中， 于 0°C时， 加入 30%的双氧水 C0.5 mL)和碳酸钾 C160 mg, 1.16mmol)， 反应液升至室 温搅拌 5 min， 加入水 (20 mL)， 二氯甲烷萃取， 无水硫酸钠干燥， 浓缩， 残留物柱层析 纯化， 得到 (R)-4-((3a&6a -5-(l-氨基羰基环丙羰基) -六氢吡咯 [3,4-6]吡咯 -1(2H 基) -4- 羰基 -1-(2,4,5-三氟苯基)丁烷 -2-基氨基甲酸叔丁酯 28a(265 mg, 85%), 为白色泡沫状固 体。 MS m/z (ESI): 539.2(M+1)。
步骤 2: (R)-3-氨基 -l 3a& 6a -5-(l-氨基羰基环丙羰基) -六氢吡咯并 [3,4-6]吡咯 -1(2H -4-(2,4,5-三氟苯基)丁烷 -1-酮 富马酸盐化合物 28的制备
Figure imgf000039_0003
按照实施例 12相似的操作， 将 (R)-4-((3a&6a -5-(l-氨基羰基环丙羰基) -六氢吡咯 [3,4-6]吡咯 -1(2H 基) -4-羰基 -l-(2,4,5-三氟苯基)丁烷 -2-基氨基甲酸叔丁酯 28a(265 mg, 0.49 mmol)溶于三氟乙酸中（5 mL)， 得到化合物与富马酸 （29 mg, 0.25 mmol)成盐， 得 到标题化合物 28(136mg, 56%), 为白色固体。 MS m/z (ESI): 497.2 (M+l)。 1H NMR (CD3OD, 600 MHz): δ 1.58 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.91 (m, 1H)， 2.15 (m, IH), 2.63-2.81 (m, 2H), 2.91-3.26 (m, 4H), 3.53-3.65 (m, 4H), 4.05 (m, 2H), 4.37 (m, IH), 6.69 (s, IH), 7.17 (m, IH), 7.29 (m, IH). 实施例 29
步骤 1 : 叔丁基 （R)-l-(2, 4, 5-三氟苯基) -4-((3aS, 6aS)-六氢 -5- (乙酰基) -吡咯 [3,4-b] 吡咯 -1(
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将叔丁基 （R)-l-(2, 4, 5-三氟苯基) -4-((3aS, 6aS)-六氢吡咯 [3,4-b]吡咯 -1(2H 基) -4- 氧丁烷 -2-基氨基甲酸酯 lf(200 mg, 0.46 mmol)溶于二氯甲烷 (20 mL)中， 依次加入三乙 胺 (46 mg, 0.46 mmol)和乙酰氯 (36 mg, 0.46 mmol), 室温搅拌过夜。 反应液加入水（10 mL), 分离有机相， 水层用二氯甲烷萃取 (20 mL), 无水硫酸钠干燥， 浓缩， 残留物柱 层析纯化，得到标题化合物 29a (207 mg, 96%),为白色固体。 MS m/z (ESI): 470.2(M+1)。
步骤 2 : (R)-3-氨基 -l-((3a& 6a5 5- (乙酰基） -六氢吡咯并 [3,4-W吡咯 -1(2H 基) -4-
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23a 化合物 29
将叔丁基 （R)-l-(2, 4, 5-三氟苯基) -4-((3aS, 6aS)-六氢 -5- (乙酰基) -吡咯 [3,4-b]吡咯
-1(2H 基；) -4-氧丁烷 -2-基氨基甲酸酯 29a (207 mg, 0.44 mmol)溶于二氯甲烷 (1 mL)中, 滴加入三氟乙酸 (TFAXl mL；)， 室温搅拌反应 1小时， TLC监测反应结束后， 浓缩， 加入 二氯甲烷 (15 mL)， 用饱和碳酸氢钠水溶液 (15 mL)洗涤， 有机相用无水硫酸钠干燥， 浓 缩， 残留物溶于乙醇中， 加入富马酸 (23 mg, 0.22 mmol), 室温搅拌 30分钟， 析出固体， 抽滤得到标题化合物 29(1 18 mg, 63%)， 为白色固体。 MS m/z (ESI): 370.4 (M+l)。 1H NMR (D20, 400 MHz): δ 1.72-1.94 (m, IH), 2.03 (d, 3H), 2.00-2.20 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.93-3.10 (m, 4H), 3.33-3.50 (m, IH), 3.50-3.64 (m, 2H), 3.70-3.87 (m, 2H), 4.36-4.55 (m,
IH), 6.69 (s, IH), 7.18-7.28 (m, IH) , 7.28-7.40 (m, IH).
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1f 化合物 36
按照实施例 29相似的操作，将叔丁基 （R)-l-(2, 4, 5-三氟苯基) -4-((3aS, 6aS)-六氢吡 咯 [3,4-b]吡咯 -1(2H 基;) -4-氧丁烷 -2-基氨基甲酸酯 If (200 mg, 0.46 mmol)和 3-氰基苯甲 酰氯 (76 mg, 0.46 mmol)反应， 柱层析后得到中间体， 再加入富马酸 (27 mg, 0.23 mmol), 得到目标化合物 36(78 mg, 33%)。 MS m/z (ESI): 457.4(M+1) 479.5(M+23)。 1H NMR (CD3OD, 600 MHz): δ 2.00-2.17 (m, 1H), 2.71-3.10 (m, 4H), 3.16 (m, 1H), 3.56-3.69 (m, 1H), 3.33-3.41 (m, 1H), 3.52-3.74 (m, 5H), 3.80-3.88 (m, 2H), 4.07-4.42 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 7.15-7.36 (m, 2H), 7.60-7.70 (m, 1H), 7.73-7.84 (m, 1H), 7.89-7.94 (m, 2H). 实施例 37
步骤 1 :叔丁基 （R)-l-(2, 4, 5-三氟苯基) -4-((3aS, 6aS)-六氢 -5- (环丙基磺酰基) -吡咯 [3,4-b]
Figure imgf000044_0002
If 37a
将叔丁基 （R)-l-(2, 4, 5-三氟苯基) -4-((3aS, 6aS)-六氢吡咯 [3,4-b]吡咯 -1(2H 基) -4- 氧丁烷 -2-基氨基甲酸酯 lf(200 mg, 0.46 mmol)溶于二氯甲烷 (20 mL)中， 依次加入三乙 胺 (46 mg, 0.46 mmol)和环丙基磺酰氯 (64 mg, 0.46 mmol), 室温搅拌过夜。 反应液加入 水 (10 mL)， 分离有机相， 水层用二氯甲烷萃取 (20 mL)， 无水硫酸钠干燥， 浓缩， 残留 物柱层析纯化， 得到标题 37a (260 mg, 70%)， 为白色固体。 MS m/z (ESI): 532.2(M+1)。
步骤 2 : 氨基 -l-( 3 a& 6a5 5- (；环丙磺酰基；) -六氢吡咯并 [3,4-W吡咯 -K2H)- 基) -4-(2,4,5-三氟苯基；)丁烷 -1-酮 富马酸盐化合物 37的制备
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37a 化合物 37
得叔丁基 （R)-l-(2, 4, 三氟苯基) -4-((3aS, 6aS)-六氢 -5- (环丙基磺酰基) -吡咯 [3,4-b]吡咯 - 2H)-基；) -4-氧丁烷 -2-基氨基甲酸酯 37a (260 mg, 0.48 mmol)溶于二氯甲烷 (l mL)中， 加入三氟乙酸 (TFAX1 mL；)， 室温搅拌反应 1小时， TLC监测反应结束后， 浓 缩， 加入二氯甲烷 (15 mL)， 用饱和碳酸氢钠水溶液 (15 mL)洗涤， 有机相用无水硫酸钠 干燥， 浓缩， 残留物溶于乙醇中， 加入富马酸 (28 mg, 0.24 mmol), 室温搅拌 30 min， 析出固体， 抽滤得到标题化合物 37 (82 mg, 35%)， 为白色固体。 MS m/z (ESI): 432.4 (M+l)。 1H NMR (D20, 400 MHz): δ 1.35 (m, 4H), 1.94 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 3.15 (m, 4H), 3.29 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.62 (m, 3H), 4.01 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.66 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.34 (m, 1H). 实施例 38
(R)-3-氨基 -l-((3a& 6a5 5- (甲磺酰基) -六氢吡咯并 [3,4-W吡咯 -1(2H 基) -4-(2,4, 三氟苯基)丁烷 -1-酮 富马酸盐化合物 38的制备
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1f 化合物 38
按照实施例 37相似的操作，将叔丁基 （R)-l-(2, 4, 5-三氟苯基) -4-((3aS, 6aS)-六氢吡 咯 [3,4-b]吡咯 -1(2H 基;) -4-氧丁烷 -2-基氨基甲酸酯 If (200 mg, 0.46 mmol)和甲烷磺酰氯 (52 mg, 0.46 mmol)反应， 柱层析后得到中间体， 再加入富马酸 (27 mg, 0.23 mmol), 得 到目标化合物 38(55 mg, 26%)。 MS m/z (ESI): 406.3 (M+1)01HNMR (CD3OD, 600 MHz): δ 1.92 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.71-2.85 (m, 2H), 3.10-3.00 (m, 5H), 3.26 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.49 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.98 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.16-7.32 (m, 2H). 实施例 39
(R)-3-氨基 -l-((3a& 6aS-5-(三氟甲磺酰基） -六氢吡咯并 [3,4-6]吡咯 -\(2H)- 基) -4-(2,4,5-三氟苯基；)丁烷 -1-酮 富马酸盐化合物 39的制备
Figure imgf000045_0002
1f 化合物 39
按照实施例 37相似的操作， 将叔丁基 （R)-l-(2, 4, 5-三氟苯基) -4-((3aS, 6aS)-六氢 吡咯 [3,4-b]吡咯 -1(2H 基) -4-氧丁烷 -2-基氨基甲酸酯 If (200 mg, 0.46 mmol)和三氟甲烷 磺酰氯 (67 mg, 0.46 mmol)反应， 柱层析后得到中间体， 再加入富马酸 (27 mg, 0.23 mmol),得到目标化合物 39(107 mg, 45%)。MS m/z (ESI): 460.4 (M+1)01HNMR (CD3OD,
600 MHz): δ 1.94 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.77 (m, 2H), 3.04-3.19 (m, 3H), 3.45-3.72 (m, 4H), 3.84 (m, 2H), 3.98 (m, IH), 4.52 (m, IH), 6.52 (s, IH), 7. 17-7.28 (m, 2H). 实施例 40
(R)-3-氨基 -l-((3a& 6a5 5- (苯磺酰基) -六氢吡咯并 [3,4-W吡咯 - 1(2H 基) -4-(2,4:
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1f 化合物 40
按照实施例 37相似的操作，将叔丁基 （R)- l-(2, 4, 5-三氟苯基) -4-((3aS, 6aS)-六氢吡 咯 [3,4-b]吡咯 -1 (2H 基;) -4-氧丁烷 -2-基氨基甲酸酯 If (200 mg, 0.46 mmol)和苯磺酰氯 (81 mg, 0.46 mmol)反应， 柱层析后得到中间体， 再加入富马酸 (27 mg, 0.23 mmol) , 得 到目标化合物 40(123 mg, 51%)。MS m/z (ESI) : 468.4 (M+1)。1H NMR (CD3OD, 600 MHz): δ 1.87 (m, IH), 2.07 (m, IH) , 2.58 (m, 2H), 3.03-3. 16 (m, 3H), 3.22 (m, IH), 3.44-3.51 (m, 4H), 3.55 (m, IH), 3.92 (m, IH), 4.33 (m, IH), 7.29 (m, 2H), 7.66 (m, 3H), 7.89 (m, 2H). 实施例 41
(R)-3-氨基 - l-( 3 a& 6aS)-5-(对甲苯磺酰基） -六氢吡咯并 [3,4-6]吡咯 - i(2B)-
Figure imgf000046_0002
1f 化合物 41
按照实施例 37相似的操作，将叔丁基 （R)- l-(2, 4, 5-三氟苯基) -4-((3aS, 6aS)-六氢吡 咯 [3,4-b]吡咯 - 1(2H 基;) -4-氧丁烷 -2-基氨基甲酸酯 If (200 mg, 0.46 mmol)和对甲苯磺酰 氯 (87 mg, 0.46 mmol)反应， 柱层析后得到中间体， 再加入富马酸 (27 mg, 0.23 mmol) , 得到目标化合物 41(131 mg, 53%) MS m/z (ESI): 482.4 (M+l)， 504.4 (M+Na)。 ipi NMR (CD3OD, 600 MHz): δ 1.86 (m, IH), 2.07 (m, IH), 2.44 (d, 3H), 3. 18 (m, 3H), 3.39-3.51 (m， 5H), 3.54 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 4.32 (m, IH), 6.65 (s, 1 H), 7.20-7.33 (m, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.76 (d, 2H). 实施例 42: 化合物 DPP-IV抑制活性
DPP-IV抑制活性测定可用常规方法进行。 DPP-IV为应用杆状病毒表达系统表达并 经纯化的纯酶， 纯酶的 ， αί均与文献报道相符， 表明表达纯化得到的 DPP-IV纯酶在 酶学性质上完全正常。 反应体系在 PH7.5的缓冲液中进行， 酶反应底物为丙氨酸 -脯氨 酸—7-氨基 -4-甲基香豆素 (Ala-Pro-AMC)。
DPP-IV可降解底物 Ala-Pro-AMC 生成产物 AMC， AMC被 355nm的紫外光激发产 生 460nm的发射光。 通过动态测量 AMC在 460nm处荧光值的上升的速度来测定 DPP-IV 的活性。
将受试化合物、 酶和反应缓冲液混匀， 在 37°C预孵 15min， 加入底物启动反应， 连 续测定 460nm荧光值 5min。 同时设置不加底物的空白对照组、 以 DMSO替代受试化合物 的溶剂对照组、以及维达列汀 (LAF-237)和西他列汀 (MK-0431)[Bioorg. Med. Chem. Lett.: 2005, 15, 4770-4773]为阳性对照组。所有反应终体积均为 100 uL。 每个样品每个浓度设 3个复孔。
首先计算酶初速度期内单位时间荧光强度的增量 (单位： RFU/sec), 以此代表酶的 初速度， 然后计算样品各浓度组的活性百分数， 公式如下： 活性％= ^¾^>< 100%
VDMSO 其中 表示样品各浓度组的初速度， ¾MSO表示 DMSO组的初速度 以浓度的对数值对活性百分数作图， 然后采用非线性回归算出拟和曲线， 计算得 到 IC5。值。
本发明代表性化合物的分子结构式及化合物的生物活性测试结果见表 2。 表 2: 本发明化合物对 DPP-IV抑制活性
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由表 2中的数据可以看出本发明的化合物对 DPP-IV的抑制活性明显强于维达列 汀， 部分化合物抑制活性优于西他列汀。尤其化合物 26的 DPP-IV抑制活性比维达列汀 强 30倍， 比西他列汀强 8倍， 因此，本发明化合物相对于现有药物具有更优的生物活性。
实施例 43: 化合物对 DPP-IV的选择性
近年来研究发现， 人体内有一些和 DPPIV活性和 /或者结构类似的蛋白 (DASH) , 包 括 DPP8、 DPP9和 FAP等。 临床前实验表明抑制这些 DASH成员的活性将导致毒性甚至 致死。 因此， 筛选具有高选择性、 高效的 DPPIV的抑制剂对于糖尿病的治疗具有重要 价值。
应用昆虫表达系统， 表达得到 (从上海今迈生物科技有限公司购得) DPPIV、 DPP8、 DPP9和 FAP的重组蛋白。采用荧光底物检测此 5种酶的活性。观察不同化合物对酶的活 性抑制以评价化合物的抑制效果。 采用的阳性参照药物为维达列汀 (LAF237)。 实验方 法参照文献 J. Med. Chem. 2006, 49, 3520-3535所描述的方法。 结果见表 3和表 4。
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Figure imgf000049_0002
由表 3和表 4数据可以看出： 化合物 8、 20和 26对于 DPP8， DPP9和 FAP的选择比均 比阳性药物维达列汀高， 表明本发明化合物比现有阳性对照药物具有更好的安全性， 比现有药物更适用于治疗或预防与二肽基肽酶 IV相关的疾病， 如糖尿病等。 实施例 44:化合物 8和 20大鼠体内药代动力学实验
实验方法：
健康 SD大鼠 12只， 雄性， 体重 200-220 g， 随机分成 3组 (每组 4只)， 具体安排见下 表：
试验前禁食 12 h， 自由饮水。 给药后 2 h统一进食。
采血时间点及样品处理： 给药后 0.25， 0.5， 1.0， 2.0， 3.0， 4.0， 5.0， 7.0， 9.0禾口 24 h经大鼠眼球后静脉丛取静脉血 0.3 ml， 置肝素化试管中， 3000 rpm离心 10 min， 分 离血浆， 于 -20°C冰箱中冷冻。 以液相色谱-串联质谱法测定血浆中的原形药物浓度。
表 5 : 化合物 8和 20大鼠灌胃给予 20 mg/kg后的药动学参数 化合物 Tmax(h) Cmax(ng/mL) AUC0-t(ngh/mL) ti/2(h) 化合物 8 1.00 933 2921 2.29 化合物 20 0.81 917 2076 2.45 西他列汀 0.44 477 1655 2. 1 1 由表 5所示， 化合物 8和 20在大鼠灌胃给予 20 mg/kg剂量下， 比阳性对照药西他列 汀有着更大的体内暴露量 (AUC)和更长的体内半衰期 (t1/2)。表明本发明化合物比现有上 市药物西他列汀具有更好的体内药代动力学特性。 实施例 45: 化合物体内降糖活性
实验动物：
清洁级 ICR小鼠， 雄性， 70只， 体重 20.0-24.0 g。 由浙江大学实验动物中心提供。 实验动物生产许可证号： SCXK[浙 ]2007-0039； 实验动物使用许可证号： SYXK (浙) 2007-0098。
动物饲养条件： 符合 SPF级动物实验设施要求， 温度 20-25 °C， 湿度 40-70%， 光照 明暗各 12 h， 换气次数为 10-20次 /小时， 自由饮水 (城市饮用水)， 光照为昼夜明暗交替 12 h/12 h。
实验方法：
取检疫合格的清洁级小鼠 50只， 雄性， 体重 20.0〜24.0 g， 随机分为 5组， 分别为溶 剂对照组、 模型组、 化合物剂量组 (3.0 mg/kg)每组 10只。
各组小鼠禁食 12 h后， 剪尾取血 0.08mL， 取血清测定小鼠空腹时的血糖值， 取血后 各剂量组灌胃给予相应剂量的不同药液， 溶剂对照组及模型组给予等体积的蒸熘水， 给药体积为 0. 1 ml/10 g。 给药 60 min 后各组取血 0.08mL， 测定小鼠给药 60 min 的血糖 值， 取血后除溶剂对照组外各组灌胃给葡萄糖 5.0 mg/kg， 给药体积为 0.2 mL/10 g， 并 于给葡萄糖后 20 min、 40 min 60 min 120 min分另 ij取血， 6000 rpm, 离心 10 min， 分 离血清， 测定各个时间点的血糖值， 并根据血糖浓度计算血糖曲线下的面积。 表 6. 化合物 13和 20对正常小鼠血糖曲线下面积的影响（ ± ^
Figure imgf000050_0001
对照组 - 10 349±65 - 模型组 - 10 1047±5 1 - 化合物 8 3.0 10 63.0
129±41 "*
化合物 20 3.0 10 ** 38.3
215±44
**
西他列汀 3.0 10 240±24 3 1 . 1 t检验， 与 CMC-Na溶剂对照组比较， * P<0.05， " P<0.01 , "><0.001 由表 6可以看出， 化合物 8和 20对正常 ICR大鼠在 3 mg/kg剂量下血糖 AUC抑制率分 别为 63.0%和 38.3%， 明显优于西他列汀， 表明本发明化合物比现有上市药物具有更强 的体内降糖活性。 实施例 46: 药物组合物
化合物 8 20g
淀粉 140g
微晶纤维素 60g
按常规方法， 将上述药物组合物的各组分混合均匀后， 装入普通明胶胶囊， 得到 1000颗胶囊。
按类似方法， 分别制得含化合物 8的胶囊。 实施例 47: 胶囊剂的制备
化合物 20 50g
淀粉 400g
微晶纤维素 200g
按常规方法， 将上述药物组合物的各组分混合均匀后， 装入普通明胶胶囊， 得到 1000颗胶囊。
按类似方法， 分别制得含化合物 20的胶囊。 在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考， 就如同每一篇文 献被单独引用作为参考那样。 此外应理解， 在阅读了本发明的上述讲授内容 之后， 本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改， 这些等价形式同样 落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims

权 利 要 求
1.一种式 （I )所示的化合物， 或其各光学异构体、 各晶型、 药学上可接受 的无机或有机盐、 水合物或 ：
Figure imgf000052_0001
其中，
X选自：
(1) -C C3亚烷基-;
(2) -C(O)-;
(3)-S(O)2-;
(4) -C(O)O-;
(5) -C(O)NR1-;
R选自：
(1)H;
(2)C1-C6烷基， 其是未取代或被 1-3个选自下组的取代基所取代： 氟， 氯或 羟基；
(3) C3-C6环烷基， 其是未取代或被 1-2个选自下组的取代基所取代： C C3烷 基， 氟， 氯， 羟基， 氰基， C(O)NH2 ;
(4)苯基， 其是未取代的或被 1-3个选自下列取代基所取代： C C3烷基， 氟， 氯， 氰基， S(O)2R2;
(5)含有 1-2个独立选自 N原子的 6元杂环， 上述 6元杂环是未取代的或被 1-3个 选自下列取代基所取代： CrC3烷基， 氟， 氯， 氰基， S(O)2R2;
其中 R1为 H或为 C C3烷基；
R2 为^-^烷基。
2.如权利要求 1所述的化合物， 其特征在于， 所述化合物的是如通式（l a)所 示化合物：
Figure imgf000052_0002
其中，
X选自：
(1) -C C3亚烷基-;
(2) -C(O)-;
(3)-S(O)2-;
(4) -C(O)O-;
(5) -C(O)NR1-;
R选自：
(1)H;
(2)C1-C6烷基， 其是未取代或被 1-3个选自下组的取代基所取代： 氟， 氯或 羟基；
(3) C3-C6环烷基， 其是未取代或被 1-2个选自下组的取代基所取代： C C3烷 基， 氟， 氯， 羟基， 氰基， C(O)NH2 ;
(4)苯基， 其是未取代的或被 1-3个选自下列取代基所取代： C C3烷基， 氟， 氯， 氰基， S(O)2R2;
(5)含有 1-2个 N原子的 6元杂环， 所述的 6元杂环是未取代的或被 1-3个选自下 列取代基所取代： C C3烷基， 氟， 氯， 氰基， S(O)2R2 ;
其中 R1为 H或为 C C3烷基；
R2 为^-^烷基。
3. 如权利要求 2所述的化合物， 其特征在于， 所述化合物的是如通式（l a) 所示化合物所形成的盐， 如通式（l b):
Figure imgf000053_0001
其中 A选自盐酸、 氢溴酸、 氢氟酸、 硫酸、 硝酸、 磷酸、 甲酸、 乙酸、 丙酸、 草酸、 丙二酸、 琥珀酸、 富马酸、 马来酸、 乳酸、 苹果酸、 酒石酸、 柠檬酸、 苦味酸、 甲磺酸、 苯磺酸、 天冬氨酸、 谷氨酸的酸根。
4.如权利要求 1所述的化合物， 其特征在于， X选自 -C(O)-。
5.如权利要求 1所述的化合物， 其特征在于， 所述的 R选自： C1-C6烷基， 其 是未取代或被 1-3个选自下组的取代基所取代： 氟， 氯或羟基； 和 C3-C6环烷基， 其是未取代或被 1-2个选自下组的取代基所取代： C C3烷基， 氟， 氯， 羟基， 氰 基， C(O)NH2。
6.如权利要求 1所述的化合物， 其特征在于， 所述化合物选自下组： 表 1中所 示的化合物或其盐。
7.—种药物组合物， 其特征在于， 它含有药理上可接受的赋形剂或载体， 以 及权利要求 1所述的化合物、 或其各光学异构体、 各晶型、 药学上可接受的无机 或有机盐、 水合物或溶剂合物。
8.—种权利要求 1所述的化合物、 或其各光学异构体、 各晶型、 药学上可接 受的无机或有机盐、水合物或溶剂合物的用途，其特征在于，用于 (a)制备 DPP-IV 抑制剂； 或 (b)制备治疗、 预防以及缓解与 DPP-IV相关的疾病的药物。
9.如权利要求 8所述的用途,其特征在于,所述的与 DPP-IV相关的疾病选自糖 尿病、 肥胖症、 高血脂。
10.—种制备式（ I )所示化合物的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤： (a)在惰性溶剂中， 在肽偶合条件条件下， 使式 lc所示化合物与式 Id所示化 合物反应,生成式 le所示化合物，
Figure imgf000054_0001
(b)在惰性溶剂中， 碱性条件下， 使式 le脱去三氟乙酰基保护基团，
I
Figure imgf000054_0002
(c) 在惰性溶剂中， 使式 If化合物通过偶联或酰化反应， 生成式 ( lg)所 示化
Figure imgf000054_0003
在惰性的溶剂中，在酸的存在下， 脱除保护基得到式（l a)化合物;
Figure imgf000055_0001
上述各式中，
X选自：
(1) -C C3亚烷基-;
(2) -C(O)-;
(3) -S(O)2-;
(4) -C(O)O-;
(5) -C(O)NR1-;
R选自：
(1) H;
(2) C1-C6烷基， 其是未取代或被 1-3个选自下组的取代基所取代： 氟， 氯或 羟基；
(3) C3-C6环烷基， 其是未取代或被 1-2个选自下组的取代基所取代： C C3烷 基， 氟， 氯， 羟基， 氰基， C(O)NH2 ;
(4)苯基， 其是未取代的或被 1-3个选自下列取代基所取代： C C3烷基， 氟， 氯， 氰基， S(O)2R2;
(5)含有 1-2个独立选自 N原子的 6元杂环， 上述 6元杂环是未取代的或被 1-3个 选自下列取代基所取代： CrC3烷基， 氟， 氯， 氰基， S(O)2R2;
其中 R1为 H或为 C C3烷基；
R2 为 CrC3烷基。
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