WO2011145352A1 - チタン含有触媒、及び光学活性シアノ化合物を製造する方法 - Google Patents

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titanium
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aromatic heterocyclic
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学 和田本
一彦 吉永
卓司 永田
マジード セヤド アブドゥル
サエイ カニーチャ
エル エル チャイ クリスティナ
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三井化学株式会社
エージェンシー フォー サイエンス，テクノロジー アンド リサーチ
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Definitions

  • the present invention relates to a titanium-containing catalyst and a method for producing an optically active cyano compound.
  • Patent Document 1 describes a method for asymmetric hydrogenation of a cyanoolefin compound using an optically active rhodium compound as a catalyst.
  • Patent Document 2 describes a method for optical resolution of a racemic cyano compound using an enzyme as a catalyst.
  • the method (1) has a problem that requires multiple steps to produce a raw material cyanoolefin compound, and the method (2) produces an equivalent amount of unnecessary optical isomers relative to the target compound. There is a problem to do.
  • Patent Document 3 and Non-Patent Document 2 describe an asymmetric cyanation reaction of an ⁇ , ⁇ -unsaturated compound using an optically active gadolinium compound as a catalyst.
  • Non-Patent Document 1 describes an asymmetric cyanation reaction of an ⁇ , ⁇ -unsaturated compound using an optically active aluminum compound as a catalyst.
  • Non-Patent Document 3 describes an asymmetric addition reaction of a hydrazone compound to an ⁇ , ⁇ -unsaturated compound using an optically active thiourea compound as a catalyst.
  • Non-Patent Document 4 describes an asymmetric cyanation reaction on an ⁇ , ⁇ -unsaturated compound using an optically active titanium compound as a catalyst.
  • the method (3) has a problem in that it requires multiple steps for the production of an optically active ligand of a gadolinium compound as a catalyst.
  • it is necessary to use a large amount of catalyst, and the application range of the substrate is limited.
  • the method (5) after producing an optically active hydrazone compound, it is necessary to carry out an oxidation reaction in order to induce the optically active cyano compound.
  • the method (6) it is necessary to use an alkylidene malonic acid compound as the ⁇ , ⁇ -unsaturated compound, and there are restrictions on the raw materials that can be used.
  • the present inventors have found that ⁇ in the presence of a titanium-containing compound obtained by mixing a reaction product of a titanium compound and water with an optically active imine compound. It was found that an optically active cyano compound having high optical purity can be obtained by reacting a ⁇ -unsaturated compound with a cyanating agent. As a result of further intensive studies, the present invention has been completed. That is, the present invention includes the following.
  • R 1 represents an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, or an aryl group, which may have a substituent.
  • R 2 represents a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, or an alkynyl group.
  • R 3 , R 4 , R 5 , and R 6 independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, or an alkynyl group.
  • aryl group aromatic heterocyclic group, non-aromatic heterocyclic group, alkoxycarbonyl group, aryloxycarbonyl group, cyano group, nitro group, silyl group, hydroxyl group, alkoxy group, aryloxy group, siloxy group, amino group A group, an alkylamino group, or an arylamino group, which may have a substituent, and may be bonded to each other to form a ring.
  • the carbon marked with an asterisk (*) to which 1 is bonded is an asymmetric carbon.
  • Y represents a nitro group, an iminomethylene group, a nitrile group, or a carbonyl group, and these may have a substituent.
  • R b and R c are a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group. , An alkynyl group, an aryl group, an aromatic heterocyclic group, or a non-aromatic heterocyclic group, which may have a substituent, provided that R b and R c are not the same group.
  • d is a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an aryl group, an aromatic heterocyclic group, a non-aromatic heterocyclic group, a nitro group, an iminomethylene group, a nitrile group, or a carbonyl group, and these are substituted It may have a group.
  • R 3 , R 4 , R 5 , and R 6 is a hydroxyl group, an alkoxy group, an aryloxy group, a siloxy group, an amino group, an alkylamino group, or an arylamino group.
  • R 4 or R 6 in the general formula (2) only R 4 or R 6 is a hydroxyl group, an alkoxy group, an aryloxy group, a siloxy group, an amino group, an alkylamino group, Or a method for producing an optically active cyano compound, which is an arylamino group, which may have a substituent, and may be linked to each other to form a ring.
  • a method for producing an optically active cyano compound, wherein the ⁇ , ⁇ -unsaturated compound is represented by the following general formula (10).
  • Z is an amide group, a nitrogen-containing aromatic heterocyclic group, a nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic group, a carbonyl group, an alkyl group, and an aryl group, and these have a substituent.
  • R b and R c are each independently a hydrogen atom, alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, aryl group, aromatic heterocyclic group or non-aromatic heterocyclic group, and these are substituents (However, R b and R c are not the same group.)
  • a method for producing an optically active cyano compound, wherein the titanium compound is represented by the following general formula (3).
  • R a is an alkyl group having 2 to 8 carbon atoms.
  • a titanium-containing catalyst obtained by mixing a reaction product of a titanium compound represented by the following general formula (1) with water and an optically active imine compound represented by the following general formula (2).
  • Ra is an alkyl group, an aryl group, or an acyl group, which may have a substituent.
  • X is a halogen atom.
  • M is an integer of 0 or more and 4 or less.
  • R 1 represents an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, or an aryl group, which may have a substituent.
  • R 2 represents a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, or an alkynyl group.
  • R 3 , R 4 , R 5 , and R 6 are a hydroxyl group, an alkoxy group, an aryloxy group, a siloxy group, amino group, an alkylamino group or an arylamino group, which may have a substituent group, each optionally .R 1 also form a ring by linking to each other are attached mark *, Carbons marked with are asymmetric carbons.)
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 in the general formula (2) only R 4 or R 6 is a hydroxyl group, an alkoxy group, an aryloxy group, a siloxy group, an amino group, an alkylamino group, Or it is an arylamino group, These may have a substituent and each may mutually connect and may form a ring, The titanium containing catalyst.
  • the titanium containing catalyst whose R ⁇ 3 > in the said General formula (2) is a hydrogen atom.
  • Y is a nitro group, an iminomethylene group, a nitrile group, or a carbonyl group, which may have a substituent.
  • R b and R c are a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, alkynyl group, an aryl group, an aromatic heterocyclic group or non-aromatic heterocyclic group, which may have a substituent.
  • R d is A hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an aryl group, an aromatic heterocyclic group, a non-aromatic heterocyclic group, a nitro group, an iminomethylene group, a nitrile group, or a carbonyl group.
  • a titanium-containing catalyst in which the ⁇ , ⁇ -unsaturated compound is represented by the following general formula (10).
  • Z is an amide group, a nitrogen-containing aromatic heterocyclic group, a nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic group, a carbonyl group, an alkyl group, and an aryl group, and these have a substituent.
  • R b and R c are each independently a hydrogen atom, alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, aryl group, aromatic heterocyclic group or non-aromatic heterocyclic group, and these are substituents (However, R b and R c are not the same group.)
  • a titanium-containing catalyst that can be advantageously used industrially for an asymmetric cyanation reaction of an ⁇ , ⁇ -unsaturated compound, and an optical property by asymmetric cyanation of the ⁇ , ⁇ -unsaturated compound.
  • a method for producing an active cyano compound can be provided.
  • Titanium compound In the present invention, a titanium compound represented by the following general formula (1) is used.
  • R a in the general formula (1) is an alkyl group, an aryl group, or an acyl group, and these may have a substituent.
  • the structure of the alkyl group for Ra is not particularly limited, but a linear, branched or cyclic alkyl group having 20 or less carbon atoms is preferable.
  • linear alkyl group examples include methyl group, ethyl group, n-propyl group, n-butyl group, n-pentyl group, n-hexyl group, n-heptyl group, n-octyl group, and n-nonyl.
  • Examples of the branched alkyl group include iso- (hereinafter abbreviated as i-) propyl group, i-butyl group, sec- (hereinafter abbreviated as s-) butyl group, tert- (hereinafter referred to as t-). And a butyl group).
  • Examples of the cyclic alkyl group include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, and a cyclooctyl group.
  • the structure of the aryl group of Ra is not particularly limited, but an aryl group having 22 or less carbon atoms is preferable. Specific examples include a phenyl group, a naphthyl group, and an anthryl group.
  • the structure of the acyl group for Ra is not particularly limited, but an acyl group having 20 or less carbon atoms is preferred. Specific examples include alkylcarbonyl groups such as formyl group and acetyl, and arylcarbonyl groups such as benzoyl group, naphthoyl group and anthrylcarbonyl group.
  • the type of substituent on R a is not particularly limited, but is a halogen atom, alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, aryl group, aromatic heterocyclic group, non-aromatic heterocyclic group, acyl group, carboxyl group, alkoxycarbonyl Group, aryloxycarbonyl group, carbamoyl group, hydroxyl group, alkoxy group, aryloxy group, thiol group, alkylthio group, arylthio group, amino group, alkylamino group, arylamino group, cyano group, nitro group, silyl group, or An example is a siloxy group.
  • X in the general formula (1) is not particularly limited as long as it is a halogen atom.
  • the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • M in the general formula (1) is an integer of 0 or more and 4 or less.
  • Specific examples of the titanium compound include tetramethoxy titanium, tetraethoxy titanium, tetra-n-propoxy titanium, tetra-i-propoxy titanium, tetra-n-butoxy titanium, tetra-2-ethylhexoxy titanium, di -I-propoxybis (acetylacetonato) titanium, chlorotri-i-propoxytitanium, dichlorodi-i-propoxytitanium, tetrachlorotitanium and the like.
  • R a is preferably an alkyl group having 2 to 8 carbon atoms, m is preferably 4, R a is preferably a linear alkyl group having 2 to 4 carbon atoms, m is 4 is more preferable.
  • examples of such preferred titanium compounds include tetraethoxy titanium, tetra-n-propoxy titanium, and tetra-n-butoxy titanium. These titanium compounds can be used alone or in combination of two or more.
  • reaction product of titanium compound and water the titanium compound is subjected to the present invention after being reacted with water.
  • the reaction product of the titanium compound and water in the present invention is preferably 0.1 mol or more and 2.0 mol or less, more preferably 0.2 mol or more and 1.5 mol or less, with respect to 1 mol of the titanium compound. More preferably, 0.5 to 1.4 mol of water is reacted.
  • the solvent to be used is not particularly limited, but halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, chloroform, fluorobenzene and trifluoromethylbenzene, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and xylene, and aliphatic hydrocarbons such as pentane and hexane.
  • solvent solvents such as ethyl acetate and butyl acetate
  • ester solvents such as ethyl acetate and butyl acetate
  • ether solvents such as tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether and dimethoxyethane
  • nitrile solvents such as acetonitrile
  • alcohol solvents such as ethanol and n-butanol.
  • a halogen-based solvent or an aromatic hydrocarbon-based solvent is particularly preferable.
  • these can be used alone or as a mixed solvent.
  • the solvent to be used is preferably used after being dried by a known method.
  • the total amount of the solvent used when adding water is not particularly limited, but is preferably 0.01 to 500 ml, more preferably about 0.1 to 50 ml with respect to 1 mmol of the titanium compound (hereinafter referred to as “ ⁇ ”). , Unless otherwise specified, indicates that the upper and lower limits are included).
  • Water may be diluted in a solvent and added.
  • water may be directly added by a method of adding water in a mist, a method using a reaction tank equipped with a highly efficient stirrer, or the like.
  • inorganic salts containing crystal water, molecular sieves with moisture absorption, non-dehydrated silica gel, and the like can be used.
  • Inorganic salts containing crystal water include Na 2 B 4 O 7 ⁇ 10H 2 O, Na 2 SO 4 ⁇ 10H 2 O, Na 3 PO 4 ⁇ 12H 2 O, MgSO 4 ⁇ 7H 2 O, CuSO 4 ⁇ 5H. Hydrates such as 2 O, FeSO 4 ⁇ 7H 2 O, AlNa (SO 4 ) 2 ⁇ 12H 2 O, AlK (SO 4 ) 2 ⁇ 12H 2 O can be used, but are limited to these examples is not. Among these, Na 2 B 4 O 7 ⁇ 10H 2 O is particularly preferable.
  • the molecular sieves that have absorbed moisture commercially available products such as molecular sieves 3A and 4A may be used, and both powder and pellets can be used. When a crystal water-containing inorganic salt or molecular sieve is used, these can be easily removed by filtration before reacting with the ligand.
  • the temperature at which the titanium compound and water are reacted is preferably a temperature at which the solvent does not freeze, and can usually be carried out at about room temperature, for example, 15 to 30 ° C. You may react by heating according to the boiling point of the solvent to be used.
  • the step of reacting the titanium compound with water is preferably performed in a dry inert gas atmosphere. Examples of the inert gas include nitrogen, argon, helium and the like.
  • the reaction product of the titanium compound and water obtained by the above method can be used as a raw material for the titanium-containing catalyst of the present invention as a solution without being purified as it is.
  • the reaction product of the titanium compound and water obtained by the above method can be used as a raw material for the titanium-containing catalyst of the present invention after being purified by a known method.
  • R a is the same as in the general formula (1). That is, R a is the same alkyl group, aryl group or acyl group as in the general formula (1), and these may have a substituent.
  • x is an integer of 2 or more
  • y is an integer of 1 or more
  • generally y / x is preferably in the range of 0.1 ⁇ y / x ⁇ 1.5. It is known that possible values of x and y in the general formula (7) vary depending on the type of alkoxide and the amount of water used for hydrolysis (reference document: DC Bradley et al. , Alkoxo and Aryloxo Derivatives of Metals, Academic Press, San Diego, 2001.).
  • the titanium oxoalkoxide compound thus obtained can be used as a raw material for the titanium-containing catalyst of the present invention as a mixture or as a single composition.
  • a titanium compound called a titanium alkoxide oligomer or a titanium alkoxide polymer represented by the following general formula (11) that can be obtained as a commercial product can be given.
  • R a in the general formula (11) is a general formula (1) the same definition as R a in, n represents an integer of 2 or more.
  • optically active imine compound The optically active imine compound according to the present invention is represented by the following general formula (2).
  • R 1 is an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, or an aryl group, and these may have a substituent.
  • R 1 is an alkyl group or an aryl group, and these may have a substituent.
  • R 2 is a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, or an aryl group, and these may have a substituent.
  • R 2 is a hydrogen atom.
  • the structure of the alkyl group of R 1 and R 2 is not particularly limited, but the carbon number thereof is preferably 1-20, more preferably 1-8, and may be any of linear, branched or cyclic.
  • Examples of such a linear alkyl group include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an n-butyl group, an n-pentyl group, an n-hexyl group, an n-heptyl group, and an n-octyl group. Is mentioned.
  • Examples of such branched alkyl groups include i-propyl group, i-butyl group, s-butyl group, t-butyl group and the like.
  • Examples of such a cyclic alkyl group include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, and a cyclooctyl group.
  • the structure of the alkenyl group of R 1 and R 2 is not particularly limited, but the carbon number is preferably 2 to 20, more preferably 2 to 8, and may be linear, branched or cyclic. Specific examples include vinyl group, allyl group, 1-propenyl group and the like.
  • the structure of the alkynyl group of R 1 and R 2 is not particularly limited, but the carbon number thereof is preferably 2 to 20, more preferably 2 to 8, and may be linear or branched. Specific examples include ethynyl group, propargyl and the like.
  • the structure of the aryl group of R 1 and R 2 is not particularly limited, but the carbon number is preferably 6-22, more preferably 6-10. Specific examples include a phenyl group and a naphthyl group.
  • the type of substituent on R 1 and R 2 is not particularly limited, but a halogen atom, alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, aryl group, aromatic heterocyclic group, non-aromatic heterocyclic group, acyl group, carboxyl group , Alkoxycarbonyl group, aryloxycarbonyl group, carbamoyl group, hydroxyl group, alkoxy group, aryloxy group, thiol group, alkylthio group, arylthio group, amino group, alkylamino group, arylamino group, cyano group, nitro group, silyl Examples thereof include a group or a siloxy group.
  • R 3 , R 4 , R 5 , and R 6 independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an aryl group, an aromatic heterocyclic group, a non-aromatic heterocyclic group, an alkoxy group A carbonyl group, an aryloxycarbonyl group, a cyano group, a nitro group, a silyl group, a hydroxyl group, an alkoxy group, an aryloxy group, a siloxy group, an amino group, an alkylamino group, or an arylamino group, which have a substituent. They may be connected to each other to form a ring.
  • a titanium-containing compound obtained by mixing a reaction product of the above-described titanium compound and water and an optically active imine compound according to a reaction procedure described later is an asymmetric reaction, in particular ⁇ , ⁇ -
  • the following method is preferable. That is, first, the introduction of the above group (hereinafter sometimes referred to as an activating group) into at least one of R 3 , R 4 , R 5 and R 6 is preferred. Second, R 3 preferably has a non-bulky group so that steric hindrance is reduced.
  • the optical activity of the present invention can be improved by the first and / or second techniques.
  • the substituent effective as the activating group is preferably a substituent that exhibits an electron donating property to the aromatic ring, and more preferably has a stronger electron donating property to the aromatic ring than the t-butyl group.
  • a substituent hereinafter referred to as an electron donating group.
  • examples of the electron donating group include a hydroxyl group, an alkoxy group, an aryloxy group, a siloxy group, an amino group, an alkylamino group, and an arylamino group (these have a substituent).
  • adjacent groups may be linked to each other to form a ring, and the ring may have a substituent.
  • At least one of R 3 , R 4 , R 5 , and R 6 is preferably a hydroxyl group, an alkoxy group, an aryloxy group, a siloxy group, an amino group, an alkylamino group, or an arylamino group. May have a substituent, adjacent groups may be connected to each other to form a ring, and the ring may have a substituent. More preferably, at least one of R 3 , R 4 , R 5 , and R 6 is a hydroxyl group, an alkoxy group, a siloxy group, or an alkylamino group, and these may have a substituent. , Each may be linked together to form a ring.
  • R 4 and / or R 6 out of R 3 , R 4 , R 5 , and R 6 are hydroxyl group, alkoxy group, aryloxy group, siloxy group, amino group, alkylamino group, or aryl. These are amino groups, which may have a substituent, and may be linked to each other to form a ring.
  • at least R 4 is an electron donating group.
  • R 3 is preferably a hydrogen atom, a fluorine atom, or an alkyl group having 2 or less carbon atoms that does not have a substituent, and more preferably a hydrogen atom.
  • the structure of the alkoxy group of R 3 , R 4 , R 5 , and R 6 is not particularly limited, but the carbon number thereof is preferably 2-20, more preferably 2-8. Specific examples include methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group, i-propoxy group, n-butoxy group, s-butoxy group, i-butoxy group, t-butoxy group and the like.
  • the structure of the aryloxy group of R 3 , R 4 , R 5 , and R 6 is not particularly limited, but the carbon number is preferably 6-22, more preferably 6-10. Specific examples include a phenoxy group and a naphthyloxy group.
  • the structure of the siloxy group of R 3 , R 4 , R 5 , and R 6 is not particularly limited, but the carbon number is preferably 1-20, more preferably 3-12. Specific examples include trimethylsiloxy group, triethylsiloxy group, tri-i-propylsiloxy group, t-butyldimethylsiloxy group, t-butyldiphenylsiloxy group and the like.
  • the alkylamino group of R 3 , R 4 , R 5 , and R 6 refers to a group in which one or two of the hydrogen atoms on the amino group are substituted with an alkyl group, and the structure is not particularly limited.
  • the carbon number is preferably 0 to 20, more preferably 2 to 8. Specific examples include dimethylamino group, diethylamino group, di-n-propylamino group, di-i-propylamino group, di-n-butylamino group, di-i-butylamino group, di-s-butylamino. Group, di-t-butylamino group and the like.
  • the arylamino group of R 3 , R 4 , R 5 , and R 6 refers to a group in which one or two of the hydrogen atoms on the amino group are substituted with an aryl group, and the structure is not particularly limited.
  • the carbon number is preferably 0 to 22, more preferably 6 to 12. Specific examples include a phenylamino group and a diphenylamino group.
  • the activating group is preferably a hydroxyl group, a siloxy group, or an alkylamino group, and more preferred specific examples are a hydroxyl group, tri-i-propylsiloxy group, t-butyldimethylsiloxy group, t-butyldiphenyl. Examples include a siloxy group and a diethylamino group.
  • R 3 , R 4 , R 5 , and R 6 are not particularly limited, but a hydrogen atom
  • examples include halogen atoms, alkyl groups, alkenyl groups, alkynyl groups, aryl groups and the like. These may have a substituent, adjacent groups may be connected to each other to form a ring, and the ring may have a substituent.
  • the halogen atoms of R 3 , R 4 , R 5 , and R 6 are not particularly limited, and examples thereof include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • the structure of the alkyl group of R 3 , R 4 , R 5 , and R 6 is not particularly limited, but the carbon number thereof is preferably 1-20, more preferably 1-8, and is linear, branched or cyclic Either of these may be used.
  • Examples of such a linear alkyl group include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an n-butyl group, an n-pentyl group, an n-hexyl group, an n-heptyl group, and an n-octyl group. Is mentioned.
  • Examples of such branched alkyl groups include i-propyl group, i-butyl group, s-butyl group, t-butyl group and the like.
  • Examples of such a cyclic alkyl group include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, and a cyclooctyl group.
  • the structure of the alkenyl group of R 3 , R 4 , R 5 , and R 6 is not particularly limited, but the carbon number is preferably 2 to 20, more preferably 2 to 8, and is linear, branched or cyclic Either of these may be used.
  • Specific examples include vinyl group, allyl group, 1-propenyl group and the like.
  • the structure of the alkynyl group of R 3 , R 4 , R 5 , and R 6 is not particularly limited, but the carbon number thereof is preferably 2-20, more preferably 2-8, linear or branched Either is acceptable. Specific examples include ethynyl group and propargyl group.
  • the structure of the aryl group of R 3 , R 4 , R 5 , and R 6 is not particularly limited, but the carbon number is preferably 6 to 22, more preferably 6 to 10. Specific examples include a phenyl group and a naphthyl group.
  • the type of substituent of the group other than the activating group in R 3 , R 4 , R 5 , and R 6 is not particularly limited, but a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an aryl group, an aromatic heterocyclic group , Non-aromatic heterocyclic group, acyl group, carboxyl group, alkoxycarbonyl group, aryloxycarbonyl group, carbamoyl group, hydroxyl group, alkoxy group, aryloxy group, thiol group, alkylthio group, arylthio group, amino group, alkylamino Examples include a group, an arylamino group, a cyano group, a nitro group, a silyl group, or a siloxy group.
  • the halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • the aromatic heterocyclic group is preferably an aromatic heterocyclic group having 3 to 20 carbon atoms, and specific examples include imidazolyl group, furyl group, thienyl group, and pyridyl group.
  • the non-aromatic heterocyclic group a non-aromatic heterocyclic group having 4 to 20 carbon atoms is preferable, and specific examples include pyrrolidyl group, piperidyl group, tetrahydrofuryl group and the like.
  • the alkoxycarbonyl group preferably has 2 to 20 carbon atoms, more preferably 2 to 8 carbon atoms.
  • a methoxycarbonyl group examples include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, an n-propoxycarbonyl group, a t-butoxycarbonyl group, and the like.
  • a halogen atom an alkyl group having 20 or less carbon atoms, an oxygen-containing group having 20 or less carbon atoms, a nitrogen-containing group having 20 or less carbon atoms, or silicon having 20 or less carbon atoms You may have a containing group.
  • the silyl group is preferably a silyl group having an alkyl group having 20 or less carbon atoms or an aryl group, and examples thereof include a trimethylsilyl group and a triethylsilyl group.
  • R 3 , R 4 , R 5 , and R 6 other than the activating group are preferably a hydrogen atom, a halogen atom, or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, and more preferable specific examples include a hydrogen atom, a chlorine atom, Examples thereof include a methyl group and an ethyl group.
  • the number of activating groups is not particularly limited as long as it is 1 or more and 4 or less, but is preferably 1 or 2.
  • the position of the activating group is the position of R 3 , R 4 , R 5 , and R 6 . without limitation if any, R 4, is preferably a position of R 5 and R 6, and more preferably the position of R 4 and R 6.
  • the carbon marked with *, to which R 1 is bonded, is an asymmetric carbon.
  • the optical purity of the obtained optically active compound is improved when a kid is used.
  • the optical purity is preferably 80% ee or more, more preferably 95% ee or more, and even more preferably 97% ee or more.
  • both R-form and S-form can be used.
  • an R-form optically active imine compound when used, an R-form or S-form cyano compound can be obtained preferentially.
  • a cyano compound having a configuration opposite to that when the R-form optically active imine compound is used is used. You can get it preferentially.
  • the configuration of the optically active imine compound can be appropriately selected.
  • optically active imine compound Specific preferred examples of the optically active imine compound are shown below.
  • Titanium-containing catalyst The titanium-containing catalyst of the present invention can be used for cyanation of ⁇ , ⁇ -unsaturated compounds.
  • the titanium-containing catalyst of the present invention can be obtained by mixing a reaction product of the above titanium compound and water with the above optically active imine compound.
  • the titanium-containing catalyst thus obtained can be used for the cyanation reaction of an ⁇ , ⁇ -unsaturated compound described later.
  • CN is added to the ⁇ , ⁇ -unsaturated compound C ⁇ C bond. It can be used for the cyanation reaction.
  • a specific preparation method is described below.
  • the ratio of the reaction product of the above titanium compound and water and the optically active imine compound in the preparation of the titanium-containing catalyst of the present invention is usually based on 1 mole of titanium in the reaction product of the titanium compound and water.
  • the optically active imine compound is preferably 0.1 to 3.0 mol, more preferably 0.2 to 2.0 mol.
  • a solvent In preparing the titanium-containing catalyst of the present invention, it is preferable to use a solvent.
  • the kind of solvent in this process is not specifically limited, As a preferable example, the solvent which can be used at the time of preparation of the reaction material of said titanium compound and water is mentioned. Furthermore, these can be used alone or as a mixed solvent.
  • the solvent in this step may be the same as or different from the solvent used in preparing the reaction product of the titanium compound and water, but it is usually preferable to use the same solvent.
  • the reaction product of the titanium compound and water is subjected to the reaction as a solution, the solution can be used as it is as a solvent in this step, and a solvent may be further added.
  • the solvent to be used is preferably used after being dried by a known method.
  • the total amount of the solvent used is not particularly limited, but is usually preferably 1 to 5000 ml, more preferably about 10 to 500 ml per 1 mmol of titanium atoms.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually about room temperature, for example, 15 to 30 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is, for example, about 5 minutes to 1 hour.
  • the optically active imine compound is added to the reaction product of the titanium compound and water.
  • a reaction product of the titanium compound and water is added to the optically active imine compound.
  • the reaction product of the titanium compound and water and the optically active imine compound may be added as a solution of the above-mentioned solvent, or may be added alone.
  • the mixture After mixing the optically active imine compound with the reaction product of the titanium compound and water, the mixture is preferably stirred by a known method. Moreover, you may mix the reaction material of said titanium compound and water, and said optically active imine compound, stirring.
  • the preparation of the titanium-containing catalyst of the present invention is preferably carried out in a dry inert gas atmosphere.
  • the inert gas include nitrogen, argon, helium and the like.
  • an optically active imine compound is dissolved in a solvent.
  • a solution of a reaction product of an unpurified titanium compound and water prepared according to the above procedure is added and stirred.
  • a solution of a reaction product of an unpurified titanium compound prepared in accordance with the above procedure and water is added and stirred.
  • a solution of the optically active imine compound is added to the reaction solution of the crude titanium compound and water prepared according to the above procedure, and stirred.
  • the titanium-containing catalyst prepared as described above can be used as it is for the asymmetric cyanation reaction of the present invention, which will be described later, without any special purification operation.
  • ⁇ , ⁇ -Unsaturated Compound The ⁇ , ⁇ -unsaturated compound used in the present invention can be represented by the following general formula (5).
  • Y represents a nitro group, an iminomethylene group, a nitrile group, or a carbonyl group, which may have a substituent. It is already widely known that the introduction of such a group at the Y position activates the double bond in the general formula (5).
  • R b and R c are not particularly limited, and examples thereof include a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an aryl group, an aromatic heterocyclic group, or a non-aromatic heterocyclic group. Yes, these may have a substituent. However, R b and R c are not the same group.
  • R b and R c are not particularly limited, but a halogen atom, alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, aryl group, aromatic heterocyclic group, non-aromatic heterocyclic group, acyl group, carboxyl group , Alkoxycarbonyl group, aryloxycarbonyl group, carbamoyl group, hydroxyl group, alkoxy group, aryloxy group, thiol group, alkylthio group, arylthio group, amino group, alkylamino group, arylamino group, cyano group, nitro group, silyl Examples thereof include a group or a siloxy group.
  • the structure of the alkyl group of R b and R c is not particularly limited, but a linear, branched or cyclic alkyl group having 20 or less carbon atoms is preferable.
  • the linear alkyl group include methyl group, ethyl group, n-propyl group, n-butyl group, n-pentyl group, n-hexyl group, n-heptyl group, n-octyl group, and n-nonyl. Group, n-decyl group and the like.
  • Examples of the branched alkyl group include i-propyl group, i-butyl group, s-butyl group, t-butyl group and the like.
  • cyclic alkyl group examples include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, and a cyclooctyl group.
  • the structure of the alkenyl group for R b and R c is not particularly limited, but a linear, branched or cyclic alkenyl group having 20 or less carbon atoms is preferred. Specific examples include vinyl group, allyl group, 1-propenyl group and the like.
  • the structure of the alkynyl group of R b and R c is not particularly limited, but a linear, branched or cyclic alkynyl group having 20 or less carbon atoms is preferable. Specific examples include ethynyl group and propargyl group.
  • the structure of the aryl group of R b and R c is not particularly limited, but an aryl group having 22 or less carbon atoms is preferable. Specific examples include a phenyl group, a naphthyl group, and an anthryl group.
  • the structure of the aromatic heterocyclic group for R b and R c is not particularly limited, but an aromatic heterocyclic group having 20 or less carbon atoms is preferable. Specific examples include imidazolyl group, furyl group, thienyl group, pyridyl group and the like.
  • the structure of the non-aromatic heterocyclic group for R b and R c is not particularly limited, but a non-aromatic heterocyclic group having 20 or less carbon atoms is preferable. Specific examples include pyrrolidinyl group, piperidyl group, tetrahydrofuryl group, tetrahydropyranyl group and the like.
  • R d is not particularly limited, and examples thereof include a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an aryl group, an aromatic heterocyclic group, or a non-aromatic heterocyclic group. May have a substituent.
  • the type of substituent on R d is not particularly limited, but is a halogen atom, alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, aryl group, aromatic heterocyclic group, non-aromatic heterocyclic group, acyl group, carboxyl group, alkoxycarbonyl Group, aryloxycarbonyl group, carbamoyl group, hydroxyl group, alkoxy group, aryloxy group, thiol group, alkylthio group, arylthio group, amino group, alkylamino group, arylamino group, cyano group, nitro group, silyl group, or An example is a siloxy group.
  • R d in the general formula (5) is, for example, a nitro group, an iminomethylene group, a nitrile group, or a carbonyl group, and these may have a substituent. It is already widely known that the introduction of such a group at the position of R d activates the double bond in the general formula (5).
  • R b , R c , R d and Y in the general formula (5) is not particularly limited, and examples thereof include those in which R d and Y are nitrile groups.
  • Such an ⁇ , ⁇ -unsaturated compound can be represented by the following general formula (8).
  • R b and R c in ⁇ - unsaturated compounds described are the same as those in the description of R b and R c in the general formula (5). If R b and R c are not the same group, the combination of R b and R c is not particularly limited, but either R b or R c is preferably a hydrogen atom.
  • examples of the combination of R b , R c , R d and Y in the general formula (5) include those in which R d and Y are carbonyl groups.
  • Such an ⁇ , ⁇ -unsaturated compound can be represented by the following general formula (9).
  • Z is not particularly limited, and examples thereof include an amide group, a nitrogen-containing aromatic heterocyclic group, a nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic group, a carbonyl group, an alkyl group, and an aryl group. It may have a group. However, Z in the general formula (9) may be the same or different. Z is preferably an amide group, a nitrogen-containing aromatic heterocyclic group, or a nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic group, and more preferably via one of the nitrogen atoms in these groups. It is preferably bonded to the carbonyl carbon.
  • R b and R c in ⁇ - unsaturated compounds described are the same as those in the description of R b and R c in the general formula (5). If R b and R c are not the same group, the combination of R b and R c is not particularly limited, but either R b or R c is preferably a hydrogen atom.
  • examples of the combination of R b , R c , R d and Y in the general formula (5) include those in which R d is hydrogen and Y is a carbonyl group.
  • Such an ⁇ , ⁇ -unsaturated compound can be represented by the following general formula (10).
  • Z is not particularly limited, and examples thereof include amide groups, nitrogen-containing aromatic heterocyclic groups, nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic groups, carbonyl groups, alkyl groups, and aryl groups, which are substituted It may have a group.
  • Z is preferably an amide group, a nitrogen-containing aromatic heterocyclic group, or a nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic group, and more preferably via one of the nitrogen atoms in these groups. It is preferably bonded to the carbonyl carbon.
  • R b and R c in ⁇ - unsaturated compounds are similar to the description of R b and R c in the general formula (5), independently, a hydrogen atom ,
  • Rb and Rc are not the same group. If R b and R c are not the same group, the combination of R b and R c is not particularly limited, but R c is preferably a hydrogen atom.
  • the C ⁇ C bond added by the cyano group is, for example, a C ⁇ C bond adjacent to R b .
  • the cyanating agent used in the present invention is not particularly limited as long as it is usually used as a cyanating agent.
  • a cyanating agent for example, trialkylsilyl cyanide, cyanoformate, hydrogen cyanide, alkali metal cyanide, alkaline earth metal cyanide, and the like can be given.
  • trialkylsilyl cyanide, cyanoformate and hydrogen cyanide are preferable, and trialkylsilyl cyanide is particularly preferable.
  • Specific examples of the trialkylsilyl cyanide include trimethylsilyl cyanide and tri-n-butylsilyl cyanide.
  • Optically active cyano compound The optically active cyano compound obtained by this invention can be represented by the following General formula (6).
  • R b, R c, R d and Y represents R b in the general formula (5), the same groups as R c, R d and Y.
  • the carbon marked with * is an asymmetric carbon.
  • optically active cyano compound obtained by the present invention is useful as a synthetic raw material in synthetic intermediates such as pharmaceuticals and agricultural chemicals, functional materials, or other fine chemicals.
  • the amount of the titanium-containing catalyst used in the asymmetric cyanation reaction of the present invention is preferably 0.1 to 30 mol%, more preferably in terms of titanium atom, relative to 1 mol of ⁇ , ⁇ -unsaturated compound. 1 to 10 mol%.
  • the amount of the cyanating agent used in the asymmetric cyanation reaction of the present invention is preferably 1 to 3 mol, more preferably 1.05 to 2.5 mol, per 1 mol of the ⁇ , ⁇ -unsaturated compound. It is.
  • a solvent In the asymmetric cyanation reaction of the present invention, it is preferable to use a solvent.
  • the kind of solvent in this process is not specifically limited, As a preferable example, the solvent which can be used at the time of preparation of said titanium containing catalyst is mentioned. Furthermore, these can be used alone or as a mixed solvent.
  • the solvent in this step may be the same as or different from the solvent used in preparing the titanium-containing catalyst, but it is usually preferable to use the same solvent.
  • the solution can be used as it is as a solvent in this step, and a solvent may be further added.
  • the solvent to be used is preferably used after being dried by a known method.
  • the order of adding the ⁇ , ⁇ -unsaturated compound, the cyanating agent, and the titanium-containing catalyst is not particularly limited. In addition, these may be added in an amount used for the reaction at once, or may be added in two or more portions.
  • the titanium-containing catalyst is usually subjected to an asymmetric cyanation reaction as a solution.
  • the ⁇ , ⁇ -unsaturated compound and the cyanating agent are also prepared in advance in the solution before the asymmetric cyanation reaction. It may be used.
  • the total amount of solvent used is not particularly limited, but is usually about 0.1 to 50 ml, more preferably about 0.2 to 25 ml per 1 mmol of ⁇ , ⁇ -unsaturated compound as a substrate.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is, for example, in the range of ⁇ 80 ° C. to the boiling point of the solvent, and preferably in the range of ⁇ 20 ° C. to 50 ° C.
  • the reaction can also be carried out at room temperature (for example, 15 ° C. to 30 ° C.) without special temperature control.
  • the reaction time is not particularly limited, but is, for example, in the range of 1 hour to 100 hours, and more preferably in the range of 4 hours to 50 hours.
  • the reaction of the present invention can be carried out without stirring or with stirring. From the viewpoint of performing the reaction uniformly with good reproducibility, it is preferable to carry out the reaction with stirring.
  • About the method of stirring a reaction solution the well-known method which is not specifically limited can be used.
  • optically active cyano compound obtained by the present invention can be purified and isolated by a known method.
  • purification method include recrystallization, distillation, column chromatography and the like.
  • the optically active cyano compound obtained by the present invention can be derivatized using a known method.
  • a nitrile group can be converted to a ⁇ -amino acid derivative by hydrolysis by a known method and conversion to a carboxyl group.
  • the optically active cyano compound isolated after the above purification may be derivatized, or the operation may be added to a mixture containing an unpurified optically active cyano compound for derivatization. .
  • the titanium-containing catalyst or the optically active imine compound can be separated and reused by a known method.
  • the separation method include recrystallization and column chromatography.
  • the optically active cyano compound according to the present invention was identified by comparing a 1 H NMR spectrum (using Bruker 400 manufactured by Bruker (Bruker)) in a deuterated chloroform solvent with previously reported values.
  • the yield of the asymmetric cyanation reaction and the asymmetric yield were measured using high performance liquid chromatography (Model 2695 manufactured by Waters (Waters)).
  • CHIRALPAK IC manufactured by Daicel Chemical Industries
  • the absolute configuration of the optically active optically active cyano compound was determined by comparing the optical rotation with previously reported values.
  • anhydrous solvent a commercially available anhydrous solvent was used as the solvent.
  • Dichloromethane hereinafter referred to as “anhydrous dichloromethane”
  • ethanol hereinafter referred to as “anhydrous ethanol” manufactured by KANTO CHEMICAL CO., INC. Were used.
  • Example 1 138 mg of 2,4-hydroxybenzaldehyde was dissolved in 1 mL of ethanol, 137 mg (1.0 mmol) of phenylglycinol was added, and the mixture was stirred for 20 hours. The solution thus obtained was concentrated under reduced pressure and purified using silica gel chromatography to obtain 240 mg (yield 93%) of chiral imine ligand (L-1). Examples of compounds (L-2) to (L-15) produced using the same method are shown below.
  • Example 3 An example in which the same operation as in Example 2 was carried out except that the optically active imine compound (indicated in the following table as Ligand) was changed to the one in the following table is shown below.
  • Example 5 An example is shown below, which was carried out in the same manner as in Example 4, except that the ⁇ , ⁇ -unsaturated compounds (S-2) to (S-7) were changed to those shown in the following table.
  • Example 6 Except that the solution of the reaction product of tetra-n-butoxytitanium and water was changed to that obtained in Production Example 2, the same operation as in Example 2 was performed, and the (R) cyano compound in excess was removed. Obtained. The yield was 79% and the asymmetric yield was 93% ee.
  • Example 7 Except that the solution of the reaction product of tetra-n-butoxytitanium and water was changed to that obtained in Production Example 3, the same operation as in Example 2 was performed, and the (R) cyano compound in excess was removed. Obtained. The yield was 73% and the asymmetric yield was 90% ee.
  • Example 8 The amount of the optically active imine compound was 0.02 mmol, the amount of the reaction solution of tetra-n-butoxytitanium prepared in Production Example 1 and water was 0.02 mmol, and the ⁇ , ⁇ -unsaturated compound (S— Example 8 was the same as Example 5 except that (8) and (S-9) were changed to those shown in Table 3 below.
  • Example 9 (L-11) was used as the optically active imine compound, the amount of the optically active imine compound was 0.02 mmol, and the amount of the solution of the reaction product of tetra-n-butoxytitanium and water prepared in Production Example 1 was adjusted to 0.0.
  • the same procedure as in Example 5 was conducted except that ⁇ , ⁇ -unsaturated compounds (S-10) to (S-17) were changed to those shown in Table 4 below.

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Abstract

　光学活性シアノ化合物を製造する方法は、所定の構造を有するチタン化合物と水との反応物と、所定の構造を有する光学活性イミン化合物とを混合させることにより得られるチタン含有触媒の存在下、所定の構造を有するα、β－不飽和化合物と、シアノ化剤とを反応させる工程を含む。

Description

チタン含有触媒、及び光学活性シアノ化合物を製造する方法
　本発明は、チタン含有触媒、及び光学活性シアノ化合物を製造する方法に関する。
　光学活性シアノ化合物を製造する方法は、既に幾つかの報告例が有る。例えば、シアノオレフィン化合物を不斉水素化する方法や、ラセミ体のシアノ化合物を光学分割する方法が知られており、以下の代表例を挙げることが出来る。
　（１）特許文献１には、光学活性ロジウム化合物を触媒に用い、シアノオレフィン化合物を不斉水素化する方法が記載されている。
　（２）特許文献２には、酵素を触媒として用いて、ラセミのシアノ化合物を光学分割する方法が記載されている。
　（１）の方法は、原料のシアノオレフィン化合物を製造するのに多段階を必要とする問題点があり、（２）の方法は、不必要な光学異性体が目的化合物に対して等量生成する問題点がある。
　また、α、β－不飽和化合物の不斉共役付加反応を用いて、光学活性シアノ化合物を製造する方法も幾例か知られている。
　（３）特許文献３、及び非特許文献２には、光学活性ガドリニウム化合物を触媒に用いたα、β－不飽和化合物の不斉シアノ化反応が記載されている。
　（４）非特許文献１には、光学活性アルミニウム化合物を触媒に用いたα、β－不飽和化合物の不斉シアノ化反応が記載されている。
　（５）非特許文献３には、光学活性チオ尿素化合物を触媒に用いたα、β－不飽和化合物に対するヒドラゾン化合物の不斉付加反応が記載されている。
　（６）非特許文献４には、光学活性チタン化合物を触媒に用いたα、β－不飽和化合物に対する不斉シアノ化反応が記載されている。
　（３）の方法については、触媒のガドリニウム化合物の光学活性配位子の製造に多段階を必要とする問題点がある。（４）の方法については、触媒量を多く用いる必要があり、また基質の適用範囲が限定されている。（５）の方法については、光学活性ヒドラゾン化合物を製造した後、光学活性シアノ化合物に誘導するために、酸化反応を行なう必要がある。（６）の方法については、アルキリデンマロン酸化合物を、α、β－不飽和化合物に用いる必要があり、使用できる原料に制限がある。
国際公開第２００１／０５５０９０号パンフレット 国際公開第２００７／１４３１１３号パンフレット 国際公開第２００７／１０００８６号パンフレット 国際公開第２００６／０４１０００号パンフレット
Ｊ．　Ａｍ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．，　１２５巻、４４４２－４４４３（２００３） Ｊ．　Ａｍ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．，　１２７巻、５１４－５１５　（２００５） Ｏｒｇ．　Ｌｅｔｔ．，　９巻、３３０３－３３０６（２００７） Ｏｒｇ．　Ｌｅｔｔ．，　１２巻、１２８０－１２８３（２０１０）
　上記の特許文献においては、工業的に望ましい条件を兼ね備えた光学活性シアノ化合物類の製造法は知られていない。
　本発明者らは、上述の課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、チタン化合物と水との反応物と、光学活性イミン化合物を混合することにより得られたチタン含有化合物の存在下、α、β－不飽和化合物とシアノ化剤を反応させることにより、光学純度の高い光学活性シアノ化合物が得られることを見出した。さらに鋭意検討した結果、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は、以下のものを包含する。
［１］
　下記一般式（１）で表されるチタン化合物と水との反応物と、下記一般式（２）で表される光学活性イミン化合物とを混合させることにより得られるチタン含有触媒の存在下、下記一般式（５）で表されるα、β－不飽和化合物と、シアノ化剤とを反応させることにより、前記α、β－不飽和化合物のＣ＝Ｃ結合にＣＮを付加する工程を含む、光学活性シアノ化合物を製造する方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
 （式中、Ｒａは、アルキル基、アリール基、またはアシル基であり、これらは置換基を有していてもよい。Ｘは、ハロゲン原子である。ｍは０以上４以下の整数である。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 （式中、Ｒ１は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、またはアリール基であり、これらは置換基を有していてもよい。Ｒ２は、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、またはアリール基であり、これらは置換基を有していてもよい。Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が、独立して、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、シアノ基、ニトロ基、シリル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、シロキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、またはアリールアミノ基であり、これらは置換基を有していてもよく、それぞれが相互に連結して環を形成してもよい。Ｒ１が結合している＊印のついた炭素は、不斉炭素である。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 （式中、Ｙは、ニトロ基、イミノメチレン基、ニトリル基、またはカルボニル基であり、これらは置換基を有していてもよい。Ｒｂ及びＲｃは、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、芳香族複素環基、または非芳香族複素環基であり、これらは置換基を有していてもよい。但し、ＲｂとＲｃとは同じ基ではない。Ｒｄは、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、ニトロ基、イミノメチレン基、ニトリル基、またはカルボニル基であり、これらは置換基を有していてもよい。）
［２］
　［１］に記載の光学活性シアノ化合物を製造する方法において、
　前記一般式（２）中のＲ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６のうち少なくとも一つが、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、シロキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、またはアリールアミノ基であり、これらは置換基を有していてもよく、それぞれが相互に連結して環を形成してもよい、光学活性シアノ化合物を製造する方法。
［３］
　［１］または［２］に記載の光学活性シアノ化合物を製造する方法において、
　前記一般式（２）中のＲ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６のうちＲ４又はＲ６のみが、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、シロキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、またはアリールアミノ基であり、これらは置換基を有していてもよく、それぞれが相互に連結して環を形成してもよい、光学活性シアノ化合物を製造する方法。
［４］
　［１］から［３］のいずれか１項に記載の光学活性シアノ化合物を製造する方法において、
　前記一般式（２）中のＲ３が、水素原子である、光学活性シアノ化合物を製造する方法。
［５］
　請求項１から４のいずれか１項に記載の光学活性シアノ化合物を製造する方法において、
　前記α、β－不飽和化合物が下記一般式（１０）で表される、光学活性シアノ化合物を製造する方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 　（一般式（１０）中、Ｚは、アミド基、含窒素芳香族複素環基、含窒素非芳香族複素環基、カルボニル基、アルキル基、及びアリール基であり、これらは置換基を有していてもよい。Ｒｂ及びＲｃは、独立して、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、芳香族複素環基または非芳香族複素環基であり、これらは置換基を有していてもよい。但し、ＲｂとＲｃは同じ基ではない。）
［６］
　［１］から［５］のいずれか１項に記載の光学活性シアノ化合物を製造する方法において、
　前記チタン化合物が、下記一般式（３）で表される、光学活性シアノ化合物を製造する方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 （式中、Ｒａは、炭素数２以上８以下のアルキル基である。）
［７］
　［１］から［６］のいずれか１項に記載の光学活性シアノ化合物を製造する方法において、
　前記一般式（２）中のＲ２が、水素原子である、光学活性シアノ化合物を製造する方法。
［８］
　下記一般式（１）で表されるチタン化合物と水との反応物と、下記一般式（２）で表される光学活性イミン化合物と、を混合させることにより得られるチタン含有触媒。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 （式中、Ｒａは、アルキル基、アリール基、またはアシル基であり、これらは置換基を有していてもよい。Ｘは、ハロゲン原子である。ｍは０以上４以下の整数である。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 （式中、Ｒ１は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、またはアリール基であり、これらは置換基を有していてもよい。Ｒ２は、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、またはアリール基であり、これらは置換基を有していてもよい。Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６のうち少なくとも一つが、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、シロキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、またはアリールアミノ基であり、これらは置換基を有していてもよく、それぞれが相互に連結して環を形成してもよい。Ｒ１が結合している＊印のついた炭素は、不斉炭素である。）
［９］
　［８］に記載のチタン含有触媒において、
　前記一般式（２）中のＲ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６のうちＲ４又はＲ６のみが、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、シロキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、またはアリールアミノ基であり、これらは置換基を有していてもよく、それぞれが相互に連結して環を形成してもよい、チタン含有触媒。
［１０］
　［８］または［９］に記載のチタン含有触媒において、
　前記一般式（２）中のＲ３が、水素原子である、チタン含有触媒。
［１１］
　［８］から［１０］のいずれか１項に記載のチタン含有触媒において、
　下記一般式（５）で表されるα、β－不飽和化合物のＣ＝Ｃ結合にＣＮを付加するシアノ化に用いる、チタン含有触媒。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 （式中、Ｙは、ニトロ基、イミノメチレン基、ニトリル基、またはカルボニル基であり、これらは置換基を有してもよい。Ｒｂ及びＲｃは、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、芳香族複素環基、または非芳香族複素環基であり、これらは置換基を有してもよい。但し、ＲｂとＲｃとは同じ基ではない。Ｒｄは、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、ニトロ基、イミノメチレン基、ニトリル基、またはカルボニル基であり、これらは置換基を有してもよい。）
［１２］
　［１１］に記載のチタン含有触媒において、
　前記α、β－不飽和化合物が下記一般式（１０）で表される、チタン含有触媒。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 　（一般式（１０）中、Ｚは、アミド基、含窒素芳香族複素環基、含窒素非芳香族複素環基、カルボニル基、アルキル基、及びアリール基であり、これらは置換基を有していてもよい。Ｒｂ及びＲｃは、独立して、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、芳香族複素環基または非芳香族複素環基であり、これらは置換基を有していてもよい。但し、ＲｂとＲｃは同じ基ではない。）
　本発明によれば、α、β－不飽和化合物の不斉シアノ化反応に対して工業的に有利に利用できるチタン含有触媒、及びα、β－不飽和化合物を不斉シアノ化することにより光学活性シアノ化合物を製造する方法を提供することができる。
（１）チタン化合物
　本発明においては、以下の一般式（１）で表されるチタン化合物を用いる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　一般式（１）中のＲａは、アルキル基、アリール基またはアシル基であり、これらは置換基を有していてもよい。
　Ｒａのアルキル基の構造は特に限定されないが、炭素数２０以下の直鎖状、分岐状もしくは環状のアルキル基が好ましい。
　直鎖状のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基、ｎ－ヘプチル基、ｎ－オクチル基、ｎ－ノニル基、ｎ－デシル基等が挙げられる。
　分岐状のアルキル基としては、例えば、ｉｓｏ－（以下、ｉ－と略称する）プロピル基、ｉ－ブチル基、ｓｅｃ－（以下、ｓ－と略称する）ブチル基、ｔｅｒｔ－（以下、ｔ－と略称する）ブチル基等が挙げられる。環状のアルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。
　Ｒａのアリール基の構造は特に限定されないが、炭素数２２以下のアリール基が好ましい。具体例としては、フェニル基、ナフチル基、アントリル基等が挙げられる。
　Ｒａのアシル基の構造は特に限定されないが、炭素数２０以下のアシル基が好ましい。具体例としては、ホルミル基、アセチル等のアルキルカルボニル基、ベンゾイル基、ナフトイル基、アントリルカルボニル基等のアリールカルボニル基が挙げられる。
　Ｒａ上の置換基の種類は特に限定されないが、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、アシル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、カルバモイル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、チオール基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、シアノ基、ニトロ基、シリル基、またはシロキシ基等が例として挙げられる。
　一般式（１）中のＸは、ハロゲン原子であれば特に限定されない。ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
　一般式（１）中のｍは、０以上４以下の整数である。上記チタン化合物の具体例としては、例えば、テトラメトキシチタン、テトラエトキシチタン、テトラ－ｎ－プロポキシチタン、テトラ－ｉ－プロポキシチタン、テトラ－ｎ－ブトキシチタン、テトラ－２－エチルヘキソキシチタン、ジ－ｉ－プロポキシビス（アセチルアセトナト）チタン、クロロトリ－ｉ－プロポキシチタン、ジクロロジ－ｉ－プロポキシチタン、テトラクロロチタン等が挙げられる。
　上記チタン化合物として、Ｒａは炭素数２以上８以下のアルキル基が好ましく、ｍは４であることが好ましく、さらにＲａは炭素数２以上４以下の直鎖のアルキル基が好ましく、ｍは４であることがより好ましい。このような好ましいチタン化合物の例としては、テトラエトキシチタン、テトラ－ｎ－プロポキシチタン、テトラ－ｎ－ブトキシチタンが挙げられる。これらのチタン化合物は単独で用いることもできるし、二種類以上を使用することもできる。
　（２）チタン化合物と水との反応物
　本発明において、上記チタン化合物は、水と反応させた後に本発明に供される。本発明におけるチタン化合物と水との反応物とは、上記チタン化合物１モルに対して、好ましくは０．１モル以上２．０モル以下、より好ましくは０．２モル以上１．５モル以下、さらに好ましくは０．５モル以上１．４モル以下の水を反応させたものである。
　チタン化合物と水を反応させる際には、チタン化合物を溶媒に溶解させた後、水を加えることが好ましい。使用する溶媒は特に限定されないが、ジクロロメタン、クロロホルム、フルオロベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ペンタン、ヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、あるいはエタノール、ｎ－ブタノール等のアルコール系溶媒が好ましい。この中でも特に、ハロゲン系溶媒、あるいは芳香族炭化水素系溶媒が好ましい。さらにこれらは、単独または混合溶媒として使用することができる。また、使用する溶媒は、公知の方法で乾燥させた後、使用することが好ましい。
　水を添加する際の溶媒の総使用量は特には限定されないが、チタン化合物１ｍｍｏｌに対して０．０１～５００ｍｌが好ましく、より好ましくは０．１～５０ｍｌ程度である（以下、「～」は、特に明示しない限り、上限値と下限値を含むことを表す）。
　水は溶媒に希釈して添加してもよい。また、水を添加する方法としては、水を霧状に添加する方法、高効率の攪拌器を備えた反応槽を用いる方法などにより、水を直接加えてもよい。水を添加する代わりに、結晶水を含んだ無機塩、吸湿したモレキュラーシーブス、及び未脱水のシリカゲルなどを使用することもできる。結晶水を含んだ無機塩としては、Ｎａ２Ｂ４Ｏ７・１０Ｈ２Ｏ、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ、Ｎａ３ＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ、ＭｇＳＯ４・７Ｈ２Ｏ、ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ、ＦｅＳＯ４・７Ｈ２Ｏ、ＡｌＮａ（ＳＯ４）２・１２Ｈ２Ｏ、ＡｌＫ（ＳＯ４）２・１２Ｈ２Ｏなどの水和物を用いることができるが、これらの例に限られるものではない。これらの中では、特にＮａ２Ｂ４Ｏ７・１０Ｈ２Ｏが好ましい。吸湿したモレキュラーシーブスとしては、モレキュラーシーブス３Ａ、４Ａなどの市販品を外気にさらしておいたものを使用すればよく、粉末状、ペレット状のいずれも使用できる。結晶水含有無機塩やモレキュラーシーブスを使用した場合、配位子と反応させる前にろ別等によりこれらを容易に取り除くことができる。
　上記チタン化合物と水を反応させるときの温度は溶媒が凍結しない温度が好ましく、通常、室温程度、例えば１５～３０℃で実施することができる。用いる溶媒の沸点に応じて加熱して反応を行ってもよい。
　上記チタン化合物と水を反応させる工程においては、乾燥した不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。不活性ガスとしては、窒素、アルゴン、ヘリウム等が挙げられる。
　以上のような方法で得られたチタン化合物と水との反応物は、そのまま精製せずに、溶液として本発明のチタン含有触媒の原料として用いることができる。
　また、以上のような方法で得られたチタン化合物と水との反応物は、公知の方法で精製した後、本発明のチタン含有触媒の原料として用いることができる。例えば、上記チタン化合物においてｍ＝４のとき、上記のような方法で得られたチタン化合物と水との反応物は公知の方法で精製することにより、下記一般式（７）で表されるチタンオキソアルコキシド化合物として単離することもできる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　一般式（７）において、Ｒａは、上記一般式（１）と同様である。すなわち、Ｒａは、上記一般式（１）と同様のアルキル基、アリール基またはアシル基であり、これらは置換基を有していてもよい。ｘは２以上の整数、ｙは１以上の整数であり、一般的にｙ／ｘは０．１＜ｙ／ｘ≦１．５の範囲が好ましい。アルコキシドの種類と、加水分解に用いる水の添加量によって、上記一般式（７）のうちのｘとｙの取り得る値が変わることが知られている（参考文献：Ｄ．　Ｃ．　Ｂｒａｄｌｅｙ　ｅｔ　ａｌ，　Ａｌｋｏｘｏ　ａｎｄ　Ａｒｙｌｏｘｏ　Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ　ｏｆ　Ｍｅｔａｌｓ，　Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ，　Ｓａｎ　Ｄｉｅｇｏ，　２００１．）。また、溶液中では混合物であっても、安定に単離できる場合があることも報告されている（参考文献：例えば、Ｊ．　Ａｍ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．，１１３巻，　８１９０頁（１９９１））。
　このようにして得られたチタンオキソアルコキシド化合物は、混合物、もしくは単一の組成物として、本発明のチタン含有触媒の原料として用いることができる。
　また、このようなチタンオキソアルコキシドの一例として、市販品として入手できる、以下の一般式（１１）で表される、チタンアルコキシドオリゴマーもしくはチタンアルコキシドポリマーと呼ばれるチタン化合物を挙げることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 　一般式（１１）中のＲａは一般式（１）中のＲａと同様の定義であり、ｎは２以上の整数である。
（３）光学活性イミン化合物
　本発明に係る光学活性イミン化合物は、下記一般式（２）で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　一般式（２）中、Ｒ１は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、またはアリール基であり、これらは置換基を有していてもよい。好ましくは、Ｒ１は、アルキル基、またはアリール基であり、これらは置換基を有していてもよい。Ｒ２は、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、またはアリール基であり、これらは置換基を有していてもよい。好ましくは、Ｒ２は水素原子である。
　Ｒ１及びＲ２のアルキル基の構造は特に限定されないが、その炭素数は好ましくは１～２０、より好ましくは１～８であり、直鎖状、分岐状又は環状のいずれでもよい。このような直鎖状のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基、ｎ－ヘプチル基、ｎ－オクチル基等が挙げられる。このような分岐状のアルキル基としては、例えば、ｉ－プロピル基、ｉ－ブチル基、ｓ－ブチル基、ｔ－ブチル基等が挙げられる。このような環状のアルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。
　Ｒ１及びＲ２のアルケニル基の構造は特に限定されないが、その炭素数は好ましくは２～２０、より好ましくは２～８であり、直鎖状、分岐状又は環状のいずれでもよい。具体例としては、ビニル基、アリル基、１－プロペニル基等が挙げられる。
　Ｒ１及びＲ２のアルキニル基の構造は特に限定されないが、その炭素数は好ましくは２～２０、より好ましくは２～８であり、直鎖状、又は分岐状のいずれでもよい。具体例としては、エチニル基、プロパルギル等が挙げられる。
　Ｒ１及びＲ２のアリール基の構造は特に限定されないが、その炭素数は好ましくは６～２２、より好ましくは６～１０である。具体例としては、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
　Ｒ１及びＲ２上の置換基の種類は特に限定されないが、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、アシル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、カルバモイル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、チオール基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、シアノ基、ニトロ基、シリル基、またはシロキシ基等が例として挙げられる。
　Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が、独立して、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、シアノ基、ニトロ基、シリル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、シロキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、またはアリールアミノ基であり、これらは置換基を有していてもよく、それぞれが相互に連結して環を形成してもよい。
　本発明において、上記のチタン化合物と水との反応物と、光学活性イミン化合物を、後述する反応手順に従って混合させることにより得られるチタン含有化合物が、不斉反応、特に、後述のα、β－不飽和化合物の不斉シアノ化反応に対して有効な触媒となるためには、次の手法が好ましい。すなわち、第１に、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６の少なくとも一箇所への上記の基（以下、活性化基と称することもある）の導入が好ましい。また、第２に、Ｒ３は、立体障害が少なくなるように、嵩高くない基を有していることが好ましい。第１及び／又は第２の手法により、本発明の光学活性を向上させることが可能となる。
　ここで、本発明に係る光学活性イミン化合物における活性化基に関する推測を説明する。本発明において、活性化基として有効な置換基は、好ましくは芳香環に対して電子供与性を示す置換基であり、より好ましくは、芳香環に対してｔ－ブチル基より強い電子供与性を示す置換基（以下、電子供与性基と称する）である。このような電子供与性基を芳香環上に導入することにより、芳香環の電子密度が変化する。芳香環上の電子密度の変化は、それに結合する酸素原子、さらにはその酸素原子が配位するチタン原子の電子状態に影響を与え、触媒の活性、選択性を向上させているものと推測される。
　上記一般式（２）において、電子供与性基としては、例えば、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、シロキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、またはアリールアミノ基（これらは置換基を有してもよく、隣接した基どうしが相互に連結して環を形成していてもよく、環は置換基を有していてもよい。）等が挙げられる。
　Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６のうち少なくとも一つは、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、シロキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、またはアリールアミノ基であることが好ましく、これらは置換基を有していてもよく、隣接した基どうしが相互に連結して環を形成していてもよく、環は置換基を有していてもよい。より好ましくは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６のうち少なくとも一つは、ヒドロキシル基、アルコキシ基、シロキシ基、またはアルキルアミノ基であり、これらは置換基を有していてもよく、それぞれが相互に連結して環を形成してもよい。さらに好ましくは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６のうちＲ４及び／又はＲ６のみが、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、シロキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、またはアリールアミノ基であり、これらは置換基を有していてもよく、それぞれが相互に連結して環を形成してもよい。特に好ましくは、少なくともＲ４が電子供与性基である。また、Ｒ３は、好ましくは、水素原子、フッ素原子、置換基を有しない２以下の炭素数を有するアルキル基であり、より好ましくは水素原子である。
　また、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６の少なくとも一つが電子供与性基であり、かつＲ３が嵩高くない基であることが好ましい。
　Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６のアルコキシ基の構造は特に限定されないが、その炭素数は好ましくは２～２０、より好ましくは２～８である。具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、ｉ－プロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、ｓ－ブトキシ基、ｉ－ブトキシ基、ｔ－ブトキシ基等が挙げられる。
　Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６のアリールオキシ基の構造は特に限定されないが、その炭素数は好ましくは６～２２、より好ましくは６～１０である。具体例としては、フェノキシ基、ナフチルオキシ基等が挙げられる。
　Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６のシロキシ基の構造は特に限定されないが、その炭素数は好ましくは１～２０、より好ましくは３～１２である。具体例としては、トリメチルシロキシ基、トリエチルシロキシ基、トリ－ｉ－プロピルシロキシ基、ｔ－ブチルジメチルシロキシ基、ｔ－ブチルジフェニルシロキシ基等が挙げられる。
　Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６のアルキルアミノ基とは、アミノ基上の水素原子のうちの一つもしくは二つがアルキル基に置換された基を指し、その構造は特に限定されないが、その炭素数は好ましくは０～２０、より好ましくは２～８である。具体例としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジ－ｎ－プロピルアミノ基、ジ－ｉ－プロピルアミノ基、ジ－ｎ－ブチルアミノ基、ジ－ｉ－ブチルアミノ基、ジ－ｓ－ブチルアミノ基、ジ－ｔ－ブチルアミノ基等が挙げられる。
　Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６のアリールアミノ基とは、アミノ基上の水素原子のうちの一つもしくは二つがアリール基に置換された基を指し、その構造は特に限定されないが、その炭素数は好ましくは０～２２、より好ましくは６～１２である。具体例としては、フェニルアミノ基、ジフェニルアミノ基等が挙げられる。
　また、活性化基としては、ヒドロキシル基、シロキシ基、またはアルキルアミノ基が好ましく、より好ましい具体例としては、ヒドロキシル基、トリ－ｉ－プロピルシロキシ基、ｔ－ブチルジメチルシロキシ基、ｔ－ブチルジフェニルシロキシ基、ジエチルアミノ基等が挙げられる。
　Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６のうち少なくとも一つが活性化基であれば、それ以外のＲ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６の構造は特に限定されないが、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基等がその例として挙げられる。これらは置換基を有していてもよく、隣接した基どうしが相互に連結して環を形成していてもよく、環は置換基を有していてもよい。Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６のハロゲン原子は特に限定されないが、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６のアルキル基の構造は特に限定されないが、その炭素数は好ましくは１～２０、より好ましくは１～８であり、直鎖状、分岐状又は環状のいずれでもよい。このような直鎖状のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基、ｎ－ヘプチル基、ｎ－オクチル基等が挙げられる。このような分岐状のアルキル基としては、例えば、ｉ－プロピル基、ｉ－ブチル基、ｓ－ブチル基、ｔ－ブチル基等が挙げられる。このような環状のアルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６のアルケニル基の構造は特に限定されないが、その炭素数は好ましくは２～２０、より好ましくは２～８であり、直鎖状、分岐状又は環状のいずれでもよい。具体例としては、ビニル基、アリル基、１－プロペニル基等が挙げられる。Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６のアルキニル基の構造は特に限定されないが、その炭素数は好ましくは２～２０、より好ましくは２～８であり、直鎖状、又は分岐状のいずれでもよい。具体例としては、エチニル基、プロパルギル基等が挙げられる。Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６のアリール基の構造は特に限定されないが、その炭素数は好ましくは６～２２、より好ましくは６～１０である。具体例としては、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
　Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６における活性化基以外の基の置換基の種類は特に限定されないが、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、アシル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、カルバモイル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、チオール基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、シアノ基、ニトロ基、シリル基、またはシロキシ基等が例として挙げられる。
　ハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
　芳香族複素環基としては、炭素数３～２０の芳香族複素環基が好ましく、具体的には、イミダゾリル基、フリル基、チエニル基、ピリジル基等が挙げられる。
　非芳香族複素環基としては、炭素数４～２０の非芳香族複素環基が好ましく、具体的には、ピロリジル基、ピペリジル基、テトラヒドロフリル基等が挙げられる。
　アルコキシカルボニル基としては、炭素数は好ましくは２～２０、より好ましくは２～８であり、具体例としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ－プロポキシカルボニル基、ｔ－ブトキシカルボニル基等が挙げられる。
　アリールオキシカルボニル基としては、アリール基上の置換基として、ハロゲン原子、炭素数２０以下のアルキル基、炭素数２０以下の酸素含有基、炭素数２０以下の窒素含有基、炭素数２０以下のケイ素含有基等を有していてもよい。
　シリル基としては、炭素数２０以下のアルキル基もしくはアリール基を有するシリル基が好ましく、例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基等が挙げられる。
　活性化基以外のＲ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６としては、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～８のアルキル基が好ましく、より好ましい具体例としては、水素原子、塩素原子、メチル基、エチル基が挙げられる。
　活性化基の数は、１以上４以下であれば、特に限定されないが、好ましくは１もしくは２である、活性化基の位置は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６の位置であれば限定されないが、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の位置であることが好ましく、Ｒ４及びＲ６の位置であることがより好ましい。
　Ｒ１が結合している＊印のついた炭素は、不斉炭素である。不斉触媒の原料となる光学活性配位子の光学純度と、不斉触媒反応の結果得られる光学活性化合物の光学純度との間には密接な関係があり、高い光学純度の光学活性配位子を用いた場合、得られる光学活性化合物の光学純度が向上することが、一般に知られている。従って、本発明においても、光学純度の高い光学活性イミン化合物を用いることが好ましく、例えばその光学純度は、８０％ｅｅ以上が好ましく、９５％ｅｅ以上がより好ましく、９７％ｅｅ以上がさらに好ましい。
　本発明に係る光学活性イミン化合物として、Ｒ体及びＳ体のいずれも用いることができる。例えば、Ｒ体の光学活性イミン化合物を用いた場合、Ｒ体もしくはＳ体のシアノ化合物を優先的に得ることができる。また、立体配置以外は同一構造のＳ体の光学活性イミン化合物を用いて、同様の条件で反応させた場合、Ｒ体の光学活性イミン化合物を用いたときとは逆の立体配置のシアノ化合物を優先的に得ることができる。希望する立体配置のシアノ化合物を得るために、光学活性イミン化合物の立体配置は適宜選択できる。
　光学活性イミン化合物の具体的な好ましい例を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　（４）チタン含有触媒
　本発明のチタン含有触媒は、α、β－不飽和化合物のシアノ化に用いることができる。また、本発明のチタン含有触媒は、上記のチタン化合物と水との反応物と、上記の光学活性イミン化合物を混合させることにより得られる。このように得られたチタン含有触媒は、後述のα、β－不飽和化合物のシアノ化反応に用いることができ、具体的には、α、β－不飽和化合物Ｃ＝Ｃ結合にＣＮを付加するシアノ化反応に用いることができる。
　具体的な調製方法について、以下に記載する。
　本発明のチタン含有触媒の調製の際の上記のチタン化合物と水との反応物と、光学活性イミン化合物の比率は、通常、チタン化合物と水との反応物中のチタン１モルに対して、光学活性イミン化合物が、好ましくは０．１～３．０モル、より好ましくは０．２～２．０モルである。
　本発明のチタン含有触媒の調製の際には、溶媒を用いることが好ましい。この工程における溶媒の種類は特に限定されないが、好ましい例としては、上記のチタン化合物と水との反応物の調製時に用いることができる溶媒が挙げられる。さらにこれらは、単独または混合溶媒として使用することができる。この工程における溶媒は、上記のチタン化合物と水との反応物を調製する際に用いた溶媒と同じでもよいし、異なってもよいが、通常は同じ溶媒を用いることが好ましい。チタン化合物と水との反応物が溶液として反応に供される場合は、その溶液をそのままこの工程における溶媒として用いることができるし、さらに溶媒を追加添加してもよい。また、使用する溶媒は、公知の方法で乾燥させた後、使用することが好ましい。
　溶媒の総使用量は特に限定されないが、通常、チタン原子１ｍｍｏｌに対して、好ましくは１～５０００ｍｌ、より好ましくは１０～５００ｍｌ程度である。このとき、反応温度は特に限定されないが、通常、室温程度、例えば１５～３０℃である。反応時間は特に限定されないが、例えば、５分～１時間程度である。
　本発明のチタン含有触媒の調製方法としては、上記のチタン化合物と水との反応物に対して、上記の光学活性イミン化合物を添加する。もしくは、上記の光学活性イミン化合物に対して、上記のチタン化合物と水との反応物を添加する。この際、チタン化合物と水との反応物、及び光学活性イミン化合物は、上記の溶媒の溶液として加えてもよいし、単独で添加してもよい。
　上記のチタン化合物と水との反応物に、上記の光学活性イミン化合物を混合した後、好ましくは公知の方法で攪拌する。また、攪拌しながら、上記のチタン化合物と水との反応物と、上記の光学活性イミン化合物を混合させてもよい。
　本発明のチタン含有触媒の調製は、乾燥した不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。不活性ガスとしては、窒素、アルゴン、ヘリウム等が挙げられる。
　好ましい反応手順として、例えば、以下を挙げることができる。１）光学活性イミン化合物を溶媒に溶解させる。その溶液に対して、上記の手順に従い調製された未精製のチタン化合物と水との反応物の溶液を添加し、攪拌する。２）光学活性イミン化合物に対して、上記の手順に従い調製された未精製のチタン化合物と水との反応物の溶液を添加し、攪拌する。３）上記の手順に従い調製された未精製のチタン化合物と水との反応物の溶液に対して、光学活性イミン化合物の溶液を添加し、攪拌する。
　以上のように調製されたチタン含有触媒は、通常、特段の精製操作を加えることなく、そのまま後述する本発明の不斉シアノ化反応に使用することができる。
　（５）α、β－不飽和化合物
　本発明において用いられるα、β－不飽和化合物は、以下の一般式（５）で表すことができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　一般式（５）中、Ｙはニトロ基、イミノメチレン基、ニトリル基、またはカルボニル基であり、これらは置換基を有していてもよい。このような基がＹの位置に導入されることにより、一般式（５）中の二重結合が活性化されることは、既に広く知られている。
　一般式（５）中、Ｒｂ及びＲｃの構造は特に限定されないが、例えば、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、芳香族複素環基または非芳香族複素環基であり、これらは置換基を有していてもよい。但し、ＲｂとＲｃは同じ基ではない。Ｒｂ及びＲｃ上の置換基の種類は特に限定されないが、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、アシル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、カルバモイル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、チオール基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、シアノ基、ニトロ基、シリル基、またはシロキシ基等が例として挙げられる。
　Ｒｂ及びＲｃのアルキル基の構造は特に限定されないが、炭素数２０以下の直鎖状、分岐状もしくは環状のアルキル基が好ましい。直鎖状のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基、ｎ－ヘプチル基、ｎ－オクチル基、ｎ－ノニル基、ｎ－デシル基等が挙げられる。分岐状のアルキル基としては、例えば、ｉ－プロピル基、ｉ－ブチル基、ｓ－ブチル基、ｔ－ブチル基等が挙げられる。環状のアルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。
　Ｒｂ及びＲｃのアルケニル基の構造は特に限定されないが、炭素数２０以下の直鎖状、分岐状もしくは環状のアルケニル基が好ましい。具体例としては、ビニル基、アリル基、１－プロペニル基等が挙げられる。
　Ｒｂ及びＲｃのアルキニル基の構造は特に限定されないが、炭素数２０以下の直鎖状、分岐状もしくは環状のアルキニル基が好ましい。具体例としては、エチニル基、プロパルギル基等が挙げられる。
　Ｒｂ及びＲｃのアリール基の構造は特に限定されないが、炭素数２２以下のアリール基が好ましい。具体例としては、フェニル基、ナフチル基、アントリル基等が挙げられる。
　Ｒｂ及びＲｃの芳香族複素環基の構造は特に限定されないが、炭素数２０以下の芳香族複素環基が好ましい。具体例としては、イミダゾリル基、フリル基、チエニル基、ピリジル基等が挙げられる。
　Ｒｂ及びＲｃの非芳香族複素環基の構造は特に限定されないが、炭素数２０以下の非芳香族複素環基が好ましい。具体例としては、ピロリジニル基、ピペリジル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基等が挙げられる。
　一般式（５）中、Ｒｄの構造は特に限定されないが、例えば、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、芳香族複素環基または非芳香族複素環基であり、これらは置換基を有していてもよい。
　Ｒｄ上の置換基の種類は特に限定されないが、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、アシル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、カルバモイル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、チオール基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、シアノ基、ニトロ基、シリル基、またはシロキシ基等が例として挙げられる。
　また、一般式（５）中の、Ｒｄの構造として、例えばニトロ基、イミノメチレン基、ニトリル基、またはカルボニル基であり、これらは置換基を有していてもよい。このような基がＲｄの位置に導入されることにより、一般式（５）中の二重結合が活性化されることは、既に広く知られている。
　一般式（５）における、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ及びＹの組み合わせは、特に限定されないが、例えば、Ｒｄ及びＹがニトリル基であるものを挙げることができる。そのようなα、β－不飽和化合物は、以下の一般式（８）で表すことができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　一般式（８）で表されるα、β－不飽和化合物におけるＲｂ及びＲｃの説明は、一般式（５）におけるＲｂ及びＲｃの説明と同様である。ＲｂとＲｃが同じ基でなければ、ＲｂとＲｃの組み合わせには、特に制限はないが、ＲｂとＲｃのいずれかが水素原子であることが好ましい。
　一般式（８）で表されるα、β－不飽和化合物の好ましい具体的な例を、以下に図示する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　また、一般式（５）における、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ及びＹの組み合わせの例として、Ｒｄ及びＹがカルボニル基であるものを挙げることができる。そのようなα、β－不飽和化合物は、以下の一般式（９）で表すことができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　一般式（９）中、Ｚは特に限定されないが、例えばアミド基、含窒素芳香族複素環基、含窒素非芳香族複素環基、カルボニル基、アルキル基、及びアリール基であり、これらは置換基を有していてもよい。但し、一般式（９）中のＺは、それぞれ同一でも異なってもよい。Ｚとして、好ましくはアミド基、含窒素芳香族複素環基、及び含窒素非芳香族複素環基であり、さらに好ましくはこれらの基内の窒素原子の一つを介して、一般式（１０）のカルボニル炭素に結合していることが好ましい。一般式（９）で表されるα、β－不飽和化合物におけるＲｂ及びＲｃの説明は、一般式（５）におけるＲｂ及びＲｃの説明と同様である。ＲｂとＲｃが同じ基でなければ、ＲｂとＲｃの組み合わせには、特に制限はないが、ＲｂとＲｃのいずれかが水素原子であることが好ましい。
　一般式（９）で表されるα、β－不飽和化合物の好ましい具体的な例を、以下に図示する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　また、一般式（５）における、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ及びＹの組み合わせの例として、Ｒｄが水素、及びＹがカルボニル基であるものを挙げることができる。そのようなα、β－不飽和化合物は、以下の一般式（１０）で表すことができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　一般式（１０）中、Ｚは特に限定されないが、例えばアミド基、含窒素芳香族複素環基、含窒素非芳香族複素環基、カルボニル基、アルキル基、及びアリール基であり、これらは置換基を有してもよい。Ｚとして、好ましくはアミド基、含窒素芳香族複素環基、及び含窒素非芳香族複素環基であり、さらに好ましくはこれらの基内の窒素原子の一つを介して、一般式（１０）のカルボニル炭素に結合していることが好ましい。一般式（１０）で表されるα、β－不飽和化合物におけるＲｂ及びＲｃの説明は、一般式（５）におけるＲｂ及びＲｃの説明と同様であり、独立して、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、芳香族複素環基または非芳香族複素環基であり、これらは置換基を有していてもよい。但し、ＲｂとＲｃは同じ基ではない。ＲｂとＲｃが同じ基でなければ、ＲｂとＲｃの組み合わせには、特に制限はないが、Ｒｃが水素原子であることが好ましい。
　また、上記一般式（５）、（８）、（９）及び（１０）において、シアノ基が付加するＣ＝Ｃ結合は、例えば、Ｒｂに隣接するＣ＝Ｃ結合である。
　好ましい一般式（１０）で表されるα、β－不飽和化合物の具体的な例を、以下に図示する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　（６）シアノ化剤
　本発明において用いられるシアノ化剤は、通常シアノ化剤として使用されるものであれば、特に限定されない。例えば、トリアルキルシリルシアニド、シアノギ酸エステル、シアン化水素、アルカリ金属シアン化物、およびアルカリ土類金属シアン化物などを挙げることができる。これらの中では、トリアルキルシリルシアニド、シアノギ酸エステル、シアン化水素が好ましく、トリアルキルシリルシアニドが特に好ましい。トリアルキルシリルシアニドとしては、具体的にはトリメチルシリルシアニド、トリ－ｎ－ブチルシリルシアニド等が挙げられる。
　（７）光学活性シアノ化合物
　本発明により得られる光学活性シアノ化合物は、以下の一般式（６）で表すことができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　一般式（６）中、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ及びＹは、一般式（５）におけるＲｂ、Ｒｃ、Ｒｄ及びＹと同じ基を表す。＊印の炭素は不斉炭素である。
　本発明により得られる上記の光学活性シアノ化合物の例を、以下に図示する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
　本発明により得られる上記の光学活性シアノ化合物は、医薬品、農薬等の合成中間体、機能性材料、またはその他のファインケミカルズ等における合成原料として有用である。
　（８）不斉シアノ化反応
　本発明においては、上記のチタン含有触媒の存在下、上記のα、β－不飽和化合物と、上記のシアノ化剤より、上記光学活性シアノ化合物を製造することができる。すなわち、光学活性シアノ化合物を製造する方法は、上記一般式（１）で表されるチタン化合物と水との反応物と、上記一般式（２）で表される光学活性イミン化合物とを混合させることにより得られるチタン含有触媒の存在下、上記一般式（５）で表されるα、β－不飽和化合物と、シアノ化剤とを反応させることにより、上記α、β－不飽和化合物のＣ＝Ｃ結合にＣＮを付加する工程を有する。この反応を、以下本発明の不斉シアノ化反応と呼ぶ。
　本発明の不斉シアノ化反応において用いる上記チタン含有触媒の使用量は、α、β－不飽和化合物１モルに対して、チタン原子換算で、好ましくは０．１～３０モル％、より好ましくは１～１０モル％である。
　本発明の不斉シアノ化反応において用いるシアノ化剤の量は、α、β－不飽和化合物１モルに対して、好ましくは１～３モルであり、より好ましくは１．０５～２．５モルである。
　本発明の不斉シアノ化反応の際には、溶媒を用いることが好ましい。この工程における溶媒の種類は特に限定されないが、好ましい例としては、上記のチタン含有触媒の調製時に用いることができる溶媒が挙げられる。さらにこれらは、単独または混合溶媒として使用することができる。この工程における溶媒は、上記のチタン含有触媒を調製する際に用いた溶媒と同じでもよいし、異なってもよいが、通常は同じ溶媒を用いることが好ましい。上記のチタン含有触媒が溶液として反応に供される場合は、その溶液をそのままこの工程における溶媒として用いることができるし、さらに溶媒を追加添加してもよい。また、使用する溶媒は、公知の方法で乾燥させた後、使用することが好ましい。
　本発明の不斉シアノ化反応の際には、α、β－不飽和化合物、シアノ化剤、及びチタン含有触媒を添加する順番については特に制限されない。また、これらは、反応に用いる量を一度に加えるもよいし、二回以上に分割して加えてもよい。
　上記のように、チタン含有触媒は、通常、溶液として不斉シアノ化反応に供されるが、α、β－不飽和化合物やシアノ化剤についても、予め溶液としてから、不斉シアノ化反応に用いてもよい。
　溶媒の総使用量は特に限定されないが、通常、基質のα、β－不飽和化合物１ｍｍｏｌに対して、好ましくは０．１～５０ｍｌ、より好ましくは０．２～２５ｍｌ程度である。
　反応温度は特に限定されないが、例えば、－８０℃～溶媒の沸点の範囲であり、好ましくは－２０℃～５０℃の範囲である。室温（例えば１５℃～３０℃）において、特段温度のコントロールをせずに反応させることもできる。反応時間は特に限定されないが、例えば、１時間～１００時間の範囲であり、４時間～５０時間の範囲がより好ましい。
　本発明の反応は、無攪拌で、又は攪拌しながら行うことができる。反応を再現性よく、均一に行う観点からは、攪拌しながら行うことが好ましい。反応溶液を攪拌する方法については、特に限定されない公知の方法を用いることができる。
　本発明により得られた光学活性シアノ化合物は、公知の方法で精製し、単離することもできる。精製方法としては、例えば、再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー等が挙げられる。
　本発明により得られた光学活性シアノ化合物は、公知の方法を用いて誘導体化できる。例えば、ニトリル基を公知の方法で加水分解し、カルボキシル基に変換することにより、γ－アミノ酸誘導体に変換することができる。この際、上記の精製を行った後の単離された光学活性シアノ化合物を誘導体化してもよいし、未精製の光学活性シアノ化合物を含む混合物に該操作を加えて、誘導体化することもできる。
　本発明の反応後、上記のチタン含有触媒もしくは上記の光学活性イミン化合物を、公知の方法で分離し、再利用することができる。分離方法としては、再結晶、カラムクロマトグラフィー等が挙げられる。
　以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明は、これらの実施例に限定されるものではない。
　本発明に係る光学活性シアノ化合物の同定は、重クロロホルム溶媒中の１Ｈ　ＮＭＲスペクトル（ブルカー（Ｂｒｕｋｅｒ社）製Ｂｒｕｋｅｒ４００を使用）を既報値と比較することにより行った。不斉シアノ化反応の収率、不斉収率は、高速液体クロマトグラフィー（ウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ社）製モデル２６９５）を用いて測定した。このとき、光学活性カラムとしてはＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＩＣ（ダイセル化学工業社製）を使用した。光学活性光学活性シアノ化合物の絶対立体配置は、旋光度を既報値と比較して決定した。
　実施例中では、溶媒は市販の無水溶媒を用いた。ジクロロメタン（以下、「無水ジクロロメタン」という）、エタノール〈以下、「無水エタノール」という〉は、関東化学社（ＫＡＮＴＯ　ＣＨＥＭＩＣＡＬ　ＣＯ．，　ＩＮＣ，）製を用いた。テトラ－ｎ－ブトキシチタン、サリシルアルデヒド、２，３－ジヒドロキシベンズアルデヒド、２，４－ジヒドロキシベンズアルデヒド、２，５－ジヒドロキシベンズアルデヒド、２，４，６－トリヒドロキシベンズアルデヒド、２－ヒドロキシ－４－メトキシベンズアルデヒド、４－（ジエチルアミノ）－２－ヒドロキシベンズアルデヒド、クロロｔ－ブチルジメチルシラン、イミダゾール、（Ｒ）－フェニルグリシノール、（Ｓ）－バリノール、（Ｓ）－ｉ－ロイシノール、（Ｓ）－ｔ－ロイシノール、クロロアセチルクロライド、ベンズアミド、亜リン酸トリエチル以上の化合物はシグマアルドリッチ社（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｐｔｅ　Ｌｔｄ．）製の試薬を精製せずに用いた。その他の化合物については、市販の試薬を精製せずにそのまま用いた。α、β－不飽和イミド化合物については、既報の方法で合成した。反応はすべて窒素雰囲気下で行なった。反応に使用した器具は、十分に乾燥したものを用いた。
［製造例１］
　５００ｍＬの分液ロートに、ジクロロメタン２００ｍＬと蒸留水を１００ｍＬ加え、振とうした。二層分離するまで静置した後、下層（ジクロロメタン層）を分取した。５０ｍＬの無水ジクロロメタンを加え含水ジクロロメタンを得た（水含有量９８７ｐｐｍ）。１０ｍＬのメスフラスコにテトラ－ｎ－ブトキシチタン１７０ｍｇ　（０．５０ｍｍｏｌ）を秤量した。少量の脱水ジクロロメタンを加えてテトラ－ｎ－ブトキシチタンを溶解させた後、水０．５ｍｍｏｌ相当（テトラ－ｎ－ブトキシチタンに対して、１．０当量）の含水ジクロロメタンを加え、続いて脱水ジクロロメタンでメスアップした。蓋付容器に溶液を移し、室温で１日間攪拌して、均一で無色透明のテトラ－ｎ－ブトキシチタンと水との反応物の溶液を得た。
［製造例２］
　添加する含水ジクロロメタンの量を、水０．３７５ｍｍｏｌ相当（テトラ－ｎ－ブトキシチタンに対して、０．７５当量）とした以外は、製造例１と同様の操作を行い、均一で無色透明のテトラ－ｎ－ブトキシチタンと水との反応物の溶液を得た。
［製造例３］
　添加する含水ジクロロメタンの量を、水０．６２５ｍｍｏｌ相当（テトラ－ｎ－ブトキシチタンに対して、１．２５当量）とした以外は、製造例１と同様の操作を行い、均一で無色透明のテトラ－ｎ－ブトキシチタンと水との反応物の溶液を得た。
［製造例４］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
　１００ｍＬの丸底フラスコに、クロロアセチルクロライド８．０ｇ（７０．８ｍｍｏｌ）とベンズアミド７．８ｇ（７０．０ｍｍｏｌ）を加え、攪拌しながら１１０℃で攪拌した。約３０分攪拌した後、反応混合物を室温に冷まし、オレンジ色の固体を得た。この固体にジエチルエーテルを加え、固体を粉末に砕き、濾過してＮ－（クロロアセチル）ベンズアミドを得た。こうして得られた、未精製のＮ－（クロロアセチル）ベンズアミドの固体を、１００ｍＬの丸底フラスコに移し、亜リン酸トリエチル２０ｍＬを加えマグネテックスターラーを用いて８０℃で２４時間攪拌した。反応混合物を室温に戻した後、ヘキサンを加え、激しく１時間攪拌した後未反応の亜リン酸トリエチルを含む上澄み液を取り除いた。この操作を、３度繰り返し固体の９．７ｇ（収率６５％）の２－ベンズアミド－２－オキソエチルホスホン酸ジエチルを得た。
［製造例５］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　１０ｍＬのフラスコに、製造例４で得られた２－ベンズアミド－２－オキソエチルホスホン酸ジエチル３００ｍｇ（１．０ｍＬ）に１ｍＬのＴＨＦを加えて溶解させ、１，８－ジアザビシクロ［５．５．０］ウンデカ－７－エン１５２ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）を加え水浴に浸した。得られた溶液を攪拌しながら、プロピオンアルデヒド５８ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応溶液を２時間室温で攪拌した後、反応溶液を５ｍＬの酢酸エチルで希釈し、１規定塩酸を１ｍＬ加えて攪拌した。その後、酢酸エチルと水によって抽出し、有機層を回収し硫酸ナトリウムによって乾燥させた後、濃縮させた。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、１５３ｍｇ（収率７５％）の（Ｅ）－Ｎ－ペンタ－２－エンオイルベンズアミド（Ｓ－２）を得た。同様の方法で、以下のα、β－不飽和化合物（Ｓ－３）～（Ｓ－１７）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
［製造例６］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
　２００ｍＬの丸底フラスコにベンズアミド４．２ｇ（３５ｍｍｏｌ）と１５０ｍＬのＴＨＦを加え－７８℃に冷却させ、ｎ－ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６ｍｍｏｌ／Ｌ）２２ｍＬ（３５ｍｍｏｌ）を滴下した。この温度で３０分攪拌させた後、クロトニルクロリド１．７ｍＬ（１７．５ｍｍｏｌ）を滴下し、攪拌しながら室温に昇温させ２０時間攪拌させた。５０ｍＬの塩化アンモニウム飽和水溶液を加え、酢酸エチルと水によって抽出した。こうして得られた、酢酸エチル層を硫酸マグネシウムによって乾燥させ、濃縮後得られた固体を、シリカゲルクロマトグラフィーと再結晶化させることによって、２．０ｇの（収率６０％）（Ｅ）－ブタン－２－エンオイルベンズアミド（Ｓ－１）を得た。
［製造例７］
　２０ｍＬのシュレンクフラスコに２，４－ジヒドロキシベンズアルデヒド１ｇ（７．２ｍｍｏｌ）、イミダゾール７５０ｍｇ（１１ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン１５ｍＬを量り取り、クロロｔ－ブチルジメチルシラン１．１ｇ（７．２ｍｍｏｌ）を室温で攪拌しながら加えた。室温で６０分攪拌した後、析出した固体を濾過によって取り除き、濃縮した後シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、９９％の収率で４－（ｔ－ブチルジメチルシリロキシ）－２－ヒドロキシベンズアルデヒドを得た。以下に同様の方法を用いて、製造した化合物の例を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
［実施例１］
　２，４－ヒドロキシベンズアルデヒド１３８ｍｇをエタノール１ｍＬに溶解させ、フェニルグリシノール１３７ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）を加え、２０時間攪拌させた。こうして得られた溶液を、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し２４０ｍｇ（収率９３％）のキラルイミンリガンド（Ｌ－１）を得た。以下に同様の方法を用いて、製造した化合物（Ｌ－２）～（Ｌ－１５）の例を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
［実施例２］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
　蓋付き試験管に実施例１で合成した光学活性イミン化合物（Ｌ－６）６．２ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）を入れ、製造例１で調整したテトラ－ｎ－ブトキシチタンと水との反応物の溶液（０．０５ｍｍｏｌ／Ｌ）４００μｌ（０．０２ｍｍｏｌ）を加えて密閉した後、室温で３０分攪拌した。こうして調整された触媒の溶液に、製造例６で合成されたα、β－不飽和化合物（Ｓ－１）（０．２ｍｍｏｌ）と、トリメチルシリルシアニド４０．０ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）を加えて蓋をし、２３℃で２０時間攪拌した。反応溶液をシリカゲルカラムで精製し、（Ｒ）体が過剰のシアノ化合物を得た。収率は８６％で、不斉収率は９６％ｅｅであった。
［実施例３］
　光学活性イミン化合物（以下の表ではＬｉｇａｎｄと表記）を以下の表にあるものに変更した以外は、実施例２と同様の操作を行い実施した例を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
［実施例４］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
　蓋付き試験管に実施例１で合成した光学活性イミン化合物（Ｌ－６）３．１ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）を入れ、製造例１で調整したテトラ－ｎ－ブトキシチタンと水との反応物の溶液（０．０５ｍｍｏｌ／Ｌ）２００μｌ（０．０１ｍｍｏｌ）を加え、蓋をし、室温で３０分攪拌した。こうして調整された触媒の溶液に、製造例６で合成されたα、β－不飽和化合物（Ｓ－１）３８ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）と、トリメチルシリルシアニド４０．０ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）を加えて蓋をし、２３℃で２０時間攪拌した。反応溶液をシリカゲルカラムで精製し、（Ｒ）体が過剰のシアノ化合物を得た。収率は６８％で、不斉収率は９４％ｅｅであった。
［実施例５］
　α、β－不飽和化合物（Ｓ－２）～（Ｓ－７）を以下の表にあるものに変更した以外は、実施例４と同様の操作を行い実施した例を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
［実施例６］
　テトラ－ｎ－ブトキシチタンと水との反応物の溶液を、製造例２で得られたものに変更した以外は、実施例２と同様の操作を行い、（Ｒ）体が過剰のシアノ化合物を得た。収率は７９％で、不斉収率は９３％ｅｅであった。
［実施例７］
　テトラ－ｎ－ブトキシチタンと水との反応物の溶液を、製造例３で得られたものに変更した以外は、実施例２と同様の操作を行い、（Ｒ）体が過剰のシアノ化合物を得た。収率は７３％で、不斉収率は９０％ｅｅであった。
［実施例８］
　光学活性イミン化合物の量を０．０２ｍｍｏｌとし、製造例１で調整したテトラ－ｎ－ブトキシチタンと水との反応物の溶液の量を０．０２ｍｍｏｌとし、α、β－不飽和化合物（Ｓ－８）及び（Ｓ－９）を以下の表３にあるものに変更した以外は、実施例５と同様とした。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
［実施例９］
　光学活性イミン化合物として（Ｌ－１１）を用い、光学活性イミン化合物の量を０．０２ｍｍｏｌとし、製造例１で調整したテトラ－ｎ－ブトキシチタンと水との反応物の溶液の量を０．０２ｍｍｏｌとし、α、β－不飽和化合物（Ｓ－１０）～（Ｓ－１７）を以下の表４にあるものに変更した以外は、実施例５と同様とした。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　なお、当然ながら、上述した実施の形態および複数の変形例は、その内容が相反しない範囲で組み合わせることができる。また、上述した実施の形態および変形例では、各部の構造などを具体的に説明したが、その構造などは本願発明を満足する範囲で各種に変更することができる。
　この出願は、２０１０年５月２０日に出願された日本出願特願２０１０－１１６６４３号を基礎とする優先権を主張し、その開示の全てをここに取り込む。

Claims (12)

  1. 　下記一般式（１）で表されるチタン化合物と水との反応物と、下記一般式（２）で表される光学活性イミン化合物とを混合させることにより得られるチタン含有触媒の存在下、下記一般式（５）で表されるα、β－不飽和化合物と、シアノ化剤とを反応させることにより、前記α、β－不飽和化合物のＣ＝Ｃ結合にＣＮを付加する工程を含む、光学活性シアノ化合物を製造する方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
     （式中、Ｒａは、アルキル基、アリール基、またはアシル基であり、これらは置換基を有していてもよい。Ｘは、ハロゲン原子である。ｍは０以上４以下の整数である。）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
     （式中、Ｒ１は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、またはアリール基であり、これらは置換基を有していてもよい。Ｒ２は、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、またはアリール基であり、これらは置換基を有していてもよい。Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が、独立して、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、シアノ基、ニトロ基、シリル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、シロキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、またはアリールアミノ基であり、これらは置換基を有していてもよく、それぞれが相互に連結して環を形成してもよい。Ｒ１が結合している＊印のついた炭素は、不斉炭素である。）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
     （式中、Ｙは、ニトロ基、イミノメチレン基、ニトリル基、またはカルボニル基であり、これらは置換基を有していてもよい。Ｒｂ及びＲｃは、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、芳香族複素環基、または非芳香族複素環基であり、これらは置換基を有していてもよい。但し、ＲｂとＲｃとは同じ基ではない。Ｒｄは、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、ニトロ基、イミノメチレン基、ニトリル基、またはカルボニル基であり、これらは置換基を有していてもよい。）
  2. 　請求項１に記載の光学活性シアノ化合物を製造する方法において、
    　前記一般式（２）中のＲ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６のうち少なくとも一つが、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、シロキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、またはアリールアミノ基であり、これらは置換基を有していてもよく、それぞれが相互に連結して環を形成してもよい、光学活性シアノ化合物を製造する方法。
  3. 　請求項１または２に記載の光学活性シアノ化合物を製造する方法において、
    　前記一般式（２）中のＲ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６のうちＲ４又はＲ６のみが、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、シロキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、またはアリールアミノ基であり、これらは置換基を有していてもよく、それぞれが相互に連結して環を形成してもよい、光学活性シアノ化合物を製造する方法。
  4. 　請求項１から３のいずれか１項に記載の光学活性シアノ化合物を製造する方法において、
    　前記一般式（２）中のＲ３が、水素原子である、光学活性シアノ化合物を製造する方法。
  5. 　請求項１から４のいずれか１項に記載の光学活性シアノ化合物を製造する方法において、
    　前記α、β－不飽和化合物が下記一般式（１０）で表される、光学活性シアノ化合物を製造する方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
     　（一般式（１０）中、Ｚは、アミド基、含窒素芳香族複素環基、含窒素非芳香族複素環基、カルボニル基、アルキル基、及びアリール基であり、これらは置換基を有していてもよい。Ｒｂ及びＲｃは、独立して、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、芳香族複素環基または非芳香族複素環基であり、これらは置換基を有していてもよい。但し、ＲｂとＲｃは同じ基ではない。）
  6. 　請求項１から５のいずれか１項に記載の光学活性シアノ化合物を製造する方法において、
    　前記チタン化合物が、下記一般式（３）で表される、光学活性シアノ化合物を製造する方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
     （式中、Ｒａは、炭素数２以上８以下のアルキル基である。）
  7. 　請求項１から６のいずれか１項に記載の光学活性シアノ化合物を製造する方法において、
    　前記一般式（２）中のＲ２が、水素原子である、光学活性シアノ化合物を製造する方法。
  8. 　下記一般式（１）で表されるチタン化合物と水との反応物と、下記一般式（２）で表される光学活性イミン化合物と、を混合させることにより得られるチタン含有触媒。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
     （式中、Ｒａは、アルキル基、アリール基、またはアシル基であり、これらは置換基を有していてもよい。Ｘは、ハロゲン原子である。ｍは０以上４以下の整数である。）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
     （式中、Ｒ１は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、またはアリール基であり、これらは置換基を有していてもよい。Ｒ２は、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、またはアリール基であり、これらは置換基を有していてもよい。Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６のうち少なくとも一つが、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、シロキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、またはアリールアミノ基であり、これらは置換基を有していてもよく、それぞれが相互に連結して環を形成してもよい。Ｒ１が結合している＊印のついた炭素は、不斉炭素である。）
  9. 　請求項８に記載のチタン含有触媒において、
    　前記一般式（２）中のＲ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６のうちＲ４又はＲ６のみが、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、シロキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、またはアリールアミノ基であり、これらは置換基を有していてもよく、それぞれが相互に連結して環を形成してもよい、チタン含有触媒。
  10. 　請求項８または９に記載のチタン含有触媒において、
    　前記一般式（２）中のＲ３が、水素原子である、チタン含有触媒。
  11. 　請求項８から１０のいずれか１項に記載のチタン含有触媒において、
    　下記一般式（５）で表されるα、β－不飽和化合物のＣ＝Ｃ結合にＣＮを付加するシアノ化に用いる、チタン含有触媒。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
     （式中、Ｙは、ニトロ基、イミノメチレン基、ニトリル基、またはカルボニル基であり、これらは置換基を有してもよい。Ｒｂ及びＲｃは、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、芳香族複素環基、または非芳香族複素環基であり、これらは置換基を有してもよい。但し、ＲｂとＲｃとは同じ基ではない。Ｒｄは、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、ニトロ基、イミノメチレン基、ニトリル基、またはカルボニル基であり、これらは置換基を有してもよい。）
  12. 　請求項１１に記載のチタン含有触媒において、
    　前記α、β－不飽和化合物が下記一般式（１０）で表される、チタン含有触媒。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
     　（一般式（１０）中、Ｚは、アミド基、含窒素芳香族複素環基、含窒素非芳香族複素環基、カルボニル基、アルキル基、及びアリール基であり、これらは置換基を有していてもよい。Ｒｂ及びＲｃは、独立して、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、芳香族複素環基または非芳香族複素環基であり、これらは置換基を有していてもよい。但し、ＲｂとＲｃは同じ基ではない。）
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