WO2011135965A1

WO2011135965A1 - 散乱吸収体測定方法及び装置

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Publication number: WO2011135965A1
Application number: PCT/JP2011/057871
Authority: WO
Inventors: 悦子矢巻; 山下　豊; 元樹小田; 裕昭鈴木; 鈴木　俊彦; 裕司渡邉; 俊策古賀
Original assignee: 浜松ホトニクス株式会社; 国立大学法人浜松医科大学
Priority date: 2010-04-30
Filing date: 2011-03-29
Publication date: 2011-11-03
Also published as: US20130100449A1; EP2565622B1; US9506854B2; JP5527658B2; CN102869978A; EP2565622A4; CN102869978B; JP2011232301A; EP2565622A1

Abstract

　散乱吸収体Ｂの表面Ｂａに設定された一つの光入射位置Ｉから所定波長の光Ｐを入射し、散乱吸収体Ｂの内部を伝搬した光Ｐを、散乱吸収体Ｂの表面Ｂａに設定された一つの光検出位置Ｄで検出して光検出信号を得、この光検出信号に基づいて、検出光の光強度についての時間波形を取得し、この時間波形に基づいて、散乱吸収体Ｂの内部における光Ｐの平均光路長Ｌと、測定対象領域Ｂ１における被測定物質の量に関連する情報とを演算する。その際、平均光路長Ｌが長いほど被測定物質の量が多くなるように、平均光路長Ｌに基づいて被測定物質の量に関連する情報を補正する。この方法を用いれば、介在組織の影響を除いた測定結果を簡易な方法によって得ることができる。

Description

散乱吸収体測定方法及び装置

　本発明は、例えば血液中のヘモグロビンといった、散乱吸収体内物質の量（濃度）に関する情報を測定する方法及び装置に関する。

　特許文献１には、散乱吸収体の内部を非侵襲的に測定する方法が記載されている。この測定方法では、測定対象領域と非測定対象領域とを含む散乱吸収体に対し、光入射手段によって光入射位置から入射したパルス光が、散乱しながらそれぞれの光路で光検出位置に達し、光検出手段にて検出される。なお、光入射位置及び光検出位置のうち少なくとも一方が複数である。この検出光の時間波形を用い、非測定対象領域を伝搬する部分光路長が光路によらず一定であるとして、測定対象領域のみの吸収係数変化量を算出している。

　また、非特許文献１には、近赤外線分光法（ＮＩＲＳ：near-infrared spectroscopy）による計測において、筋肉や脂肪といった組織構成、血液量、及び筋肉形状によって、体内を伝搬する光の平均光路長が変化することが記載されている。

　また、非特許文献２には、脂肪厚さを別の方法によって予め測定しておき、近赤外線分光法によるヘモグロビン量の測定結果を、その脂肪厚さに応じて補正することが記載されている。

特開２００３－２０２２８７号公報

Takafumi Hamaoka et al., ‘Near-infrared spectroscopy/imaging for monitoring muscle oxygenation and oxidative metabolism in healthy and diseased humans’, Journal of Biomedical Optics 12(6), 062105 (November/December 2007) Niwayama, Masatsugu et al., ‘Quantitative measurement of muscle hemoglobin oxygenation using near-infrared spectroscopy with correction for the influence of a subcutaneous fat layer’, Review of Scientific Instruments, Vol.71 No.12, pp.4571-4575 (2000)

　光を用いた散乱吸収体の非侵襲測定において、散乱吸収体が、測定対象領域の他に、該測定対象領域と表皮との間に介在する非測定対象領域（介在組織）を含む場合がある。例えば、近赤外分光法を用いた筋肉の血行動態評価を行う場合、筋肉を覆っている脂肪は、筋肉に比べ血液量が顕著に少ないため、筋肉は測定対象領域として扱われ、脂肪は非測定対象である介在組織として扱われる。

　しかしながら、散乱吸収体を非侵襲的に測定するためには、測定対象領域に対し、介在組織を介して光を入射・検出する必要がある。このため、介在組織の厚さによって測定結果にばらつきが生じ、測定精度を低下させる一因となる。ここで、図１５（ａ）及び図１５（ｂ）は、散乱吸収体１００の内部構成を模式的に示す図である。これらの図において、散乱吸収体１００は、測定対象領域１０１及び介在組織１０２からなる。図１５（ａ）は、図１５（ｂ）と比べて介在組織１０２が厚い場合を示している。

　図１５（ｂ）に示されるように、介在組織１０２の厚さｔが薄い場合、散乱吸収体１００に入射された光Ｐの光路長のうち大部分は、測定対象領域１０１に含まれる。従って、本来の値に近い測定値が得られる。しかし、図１５（ａ）に示されるように、介在組織１０２の厚さｔが厚い場合、散乱吸収体１００に入射された光Ｐの光路長のうち介在組織１０２を通過する部分の割合が増加してしまう。このように、介在組織１０２が厚くなるほど、測定対象領域１０１を通過する部分光路長が短くなるので、本来の値に対して測定値が小さく算出されてしまう。

　なお、上述した非特許文献１には、脂肪厚さと平均光路長との間にどのような関係があるのかに関しては記載されていない。また、非特許文献２に記載された方法では、測定部位の脂肪厚さを予め被測定者毎に計測しておく必要があり、測定が煩雑になるという問題がある。

　本発明は、介在組織の影響を除いた測定結果を簡易な方法によって得ることができる、散乱吸収体測定方法及び装置を提供することを目的とする。

　上述した課題を解決するために、本発明の一実施形態に係る散乱吸収体測定方法は、測定対象領域、及び測定対象領域と表面との間に存在する介在組織を含む散乱吸収体の測定対象領域における被測定物質の量に関連する情報を非侵襲的に測定する方法であって、（ａ）散乱吸収体の表面に設定された一つの光入射位置から所定波長の光を入射する光入射ステップと、（ｂ）散乱吸収体内部を伝搬した所定波長の光を、散乱吸収体の表面に設定された一つの光検出位置で検出して光検出信号を得る光検出ステップと、（ｃ）光検出信号に基づいて、検出光の光強度についての時間波形を取得する信号処理ステップと、（ｄ）時間波形に基づいて、散乱吸収体内部における所定波長の光の平均光路長と、測定対象領域における被測定物質の量に関連する情報とを演算する演算ステップとを備え、演算ステップにおいて、平均光路長が長いほど被測定物質の量が多くなるように、平均光路長に基づいて被測定物質の量に関連する情報を補正する。また、本発明の一実施形態に係る散乱吸収体測定装置は、測定対象領域、及び測定対象領域と表面との間に存在する介在組織を含む散乱吸収体の測定対象領域における被測定物質の量に関連する情報を非侵襲的に測定する装置であって、（ａ）散乱吸収体の表面に設定された一つの光入射位置から所定波長の光を入射する光入射手段と、（ｂ）散乱吸収体内部を伝搬した所定波長の光を、散乱吸収体の表面に設定された一つの光検出位置で検出して光検出信号を生成する光検出手段と、（ｃ）光検出信号に基づいて、検出光の光強度についての時間波形を取得する信号処理手段と、（ｄ）時間波形に基づいて、散乱吸収体内部における所定波長の光の平均光路長と、測定対象領域における被測定物質の量に関連する情報とを演算する演算手段とを備える。演算手段は、平均光路長が長いほど被測定物質の量が多くなるように、平均光路長に基づいて被測定物質の量に関連する情報を補正する。

　本発明者らは、鋭意研究の末、平均光路長と介在組織厚さとの間に顕著な相関があることを見出した。従って、平均光路長に基づいて測定結果（被測定物質の量に関連する情報）を補正することにより、介在組織による影響を容易に取り除くことができる。すなわち、この散乱吸収体測定方法及び装置によれば、介在組織の影響を除いた測定結果を簡易な方法によって得ることができる。なお、被測定物質の量に関連する情報とは、被測定物質の数、濃度、時間変化量、その他の量に関する情報をいう。

　また、散乱吸収体測定方法では、演算ステップにおいて、予め取得しておいた、平均光路長と介在組織の厚さとの相関に基づいて、被測定物質の量に関連する情報を補正してもよい。また、散乱吸収体測定装置の演算手段は、予め取得しておいた、平均光路長と介在組織の厚さとの相関に基づいて、被測定物質の量に関連する情報を補正してもよい。これによって、被測定物質の量に関連する情報を好適に補正することができる。この場合、平均光路長と介在組織の厚さとの相関は、平均光路長が長くなるほど介在組織が厚くなる関係であってもよい。

　また、散乱吸収体測定方法では、演算ステップにおいて、予め取得しておいた、介在組織の単位厚当たりの光路長に基づいて、被測定物質の量に関連する情報を補正してもよい。同様に、散乱吸収体測定装置の演算手段は、予め取得しておいた、介在組織の単位厚当たりの光路長に基づいて、被測定物質の量に関連する情報を補正してもよい。介在組織の単位厚当たりの光路長は、被測定物質のみ変化させたときの被測定物質変化量と介在組織の厚さとの関係より得られる。或いは、散乱吸収体測定方法では、演算ステップにおいて、予め取得しておいた、平均光路長と測定感度との相関に基づいて、被測定物質の量に関連する情報を補正してもよい。同様に、散乱吸収体測定装置の演算手段は、予め取得しておいた、平均光路長と測定感度との相関に基づいて、被測定物質の量に関連する情報を補正してもよい。また、散乱吸収体測定方法では、演算ステップにおいて、平均光路長と測定感度との相関を、散乱吸収体内部における平均光路長のうち介在組織又は測定対象領域を通過する部分の光路長と、平均光路長とから求めてもよい。同様に、散乱吸収体測定装置の演算手段は、平均光路長と測定感度との相関を、散乱吸収体内部における平均光路長のうち介在組織又は測定対象領域を通過する部分の光路長と、平均光路長とから求めてもよい。これらのうち何れかによって、被測定物質の量に関連する情報を好適に補正することができる。

　また、散乱吸収体測定方法では、演算ステップにおいて、散乱吸収体内部における平均光路長のうち介在組織を通過する部分の光路長を、介在組織の単位厚さ当たりの光路長と、予め取得しておいた平均光路長と介在組織の厚さとの相関から得られる介在組織の厚さとに基づいて推定し、推定した該光路長から測定感度を求め、被測定物質の量に関連する情報を該測定感度を用いて補正してもよい。同様に、散乱吸収体測定装置の演算手段は、散乱吸収体内部における平均光路長のうち介在組織を通過する部分の光路長を、介在組織の単位厚さ当たりの光路長と、予め取得しておいた平均光路長と介在組織の厚さとの相関から得られる介在組織の厚さとに基づいて推定し、推定した該光路長から測定感度を求め、被測定物質の量に関連する情報を該測定感度を用いて補正してもよい。

　また、散乱吸収体測定方法及び散乱吸収体測定装置では、測定対象領域が筋肉であり、介在組織が脂肪であってもよい。

　本発明による散乱吸収体測定方法及び装置によれば、介在組織の影響を除いた測定結果を簡易な方法によって得ることができる。

図１は、本発明による散乱吸収体測定方法の実施に好適に用いられる、散乱吸収体測定装置の一実施形態の構成を概略的に示すブロック図である。図２は、演算処理部の内部構成の一例を示すブロック図である。図３は、平均光路長演算部における平均光路長の算出方法を説明するための図である。図４は、散乱吸収体測定方法を使用して実際に測定された平均光路長と、超音波装置を用いて計測された介在組織（脂肪）の厚さとの関係をプロットしたグラフである。図５は、前腕部を２５０ｍｍＨｇで動脈駆血した場合における、被測定物質量（デオキシヘモグロビン量）の１分間あたりの変化量を測定した結果と、介在組織厚さとの関係をプロットしたグラフである。図６は、大腿部を２５０ｍｍＨｇで動脈駆血した場合における、被測定物質量（デオキシヘモグロビン量）の１分間あたりの変化量を測定した結果と、介在組織厚さとの関係をプロットしたグラフである。図７は、実測した平均光路長と、式（１）から得られた測定感度との関係をプロットしたグラフである。図８は、平均光路長と測定感度との相関を表すグラフである。図９は、ＴＲＳ測定結果（血流変化量）の典型例を示すグラフである。図１０は、１４名の平均光路長、平均光路長より推定された介在組織厚さ、部分光路長より推定された測定感度を示す図表である。図１１は、ＴＲＳによる補正前の血流量測定値と、プレチスモグラフィによる血流量測定値との相関をプロットしたグラフである。図１２は、測定感度Ｓにより補正したＴＲＳによる血流量測定値と、プレチスモグラフィによる血流量測定値との相関をプロットしたグラフである。図１３は、散乱吸収体測定方法の処理の流れを示すフローチャートである。図１４は、散乱係数と介在組織厚さとの相関を示すグラフである。図１５（ａ）及び（ｂ）は、散乱吸収体の内部構成を模式的に示す図である。

　以下、添付図面を参照しながら散乱吸収体測定方法及び装置の実施の形態を詳細に説明する。なお、図面の説明において同一の要素には同一の符号を付し、重複する説明を省略する。

　図１は、散乱吸収体測定方法の実施に好適に用いられる、散乱吸収体測定装置の一実施形態の構成を概略的に示すブロック図である。この散乱吸収体測定装置１は、散乱吸収体（生体組織）Ｂの組織中に含まれる被測定物質（オキシヘモグロビン及びデオキシヘモグロビン）の量に関する情報（量、変化量、濃度など）を算出するための装置である。なお、散乱吸収体Ｂは、測定対象領域Ｂ１（例えば筋肉）と、該測定対象領域Ｂ１と散乱吸収体Ｂの表面Ｂａとの間に存在する介在組織Ｂ２（例えば脂肪）とを含む。介在組織Ｂ２には血液が少ないので、被測定物質の殆どは測定対象領域Ｂ１に存在する。散乱吸収体測定装置１は、測定対象領域Ｂ１に存在する被測定物質の量に関する情報を算出する。

　図１に示される散乱吸収体測定装置１は、本体部６０及び表示部７０を備えている。本体部６０は、光入射手段１０と、光検出手段２０と、信号処理手段３０と、演算手段４０と、これらの制御を行う制御部分５０とを備えている。

　光入射手段１０は、散乱吸収体Ｂの光入射位置Ｉから所定波長のパルス光Ｐを入射する手段である。本実施形態では、散乱吸収体Ｂの表面Ｂａ上に一箇所の光入射位置Ｉが設定されている。光入射手段１０は、パルス光Ｐを発生させるパルス光源１１と、光入射用光ガイド１２とを含む。光入射用光ガイド１２の入力端はパルス光源１１に光学的に接続されている。光入射用光ガイド１２の出力端は散乱吸収体Ｂの光入射位置Ｉに配置されている。

　パルス光源１１としては、発光ダイオード、レーザーダイオード、各種パルスレーザ装置など、様々なものが用いられる。パルス光源１１において発生するパルス光Ｐとしては、散乱吸収体Ｂの吸収係数の変化量を測定できる程度にパルスの時間幅が短く、且つ、被測定物質の光吸収特性において光吸収率が高い波長を中心波長とするパルス光（例えば近赤外パルス光）が用いられる。光入射用光ガイド１２としては、例えば光ファイバが用いられる。

　光検出手段２０は、散乱吸収体Ｂの内部を伝搬したパルス光Ｐを検出光として検出する手段である。本実施形態では、散乱吸収体Ｂの表面Ｂａ上に一箇所の光検出位置Ｄが設定されている。光検出手段２０は、光検出用光ガイド２１と、光を検出して電気的な検出信号に変換する光検出器２２とを含む。光検出用光ガイド２１の入力端は散乱吸収体Ｂの光検出位置Ｄに配置されている。光検出用光ガイド２１の出力端は光検出器２２に光学的に接続されている。

　光検出用光ガイド２１としては、例えば光ファイバが用いられる。光検出器２２としては、光電子増倍管、フォトダイオード、アバランシェフォトダイオード、ＰＩＮフォトダイオードなど、様々なものが用いられる。光検出器２２は、パルス光源１１から出射されるパルス光Ｐの波長域において光強度を充分に検出できる分光感度特性を有してもよい。また、検出光が微弱であるときは、高感度あるいは高利得の光検出器が用いられてもよい。

　信号処理手段３０は、光検出手段２０から提供される光検出信号に所定の信号処理を行う手段である。本実施形態の信号処理手段３０は、時間波形計測部３１を含む。時間波形計測部３１は、光検出器２２と電気的に接続されており、光検出器２２からの光検出信号に基づいて検出光の光強度についての時間波形を取得する。この時間波形を取得するために、時間波形計測部３１には、パルス光Ｐの発光タイミングを示すトリガ信号がパルス光源１１から提供される。パルス光Ｐの入射及び検出が複数の測定時刻において行なわれることにより、その各々の測定時刻での時間波形が得られる。

　演算手段４０は、時間波形計測部３１によって得られた時間波形に基づいて、散乱吸収体Ｂの測定対象領域Ｂ１における被測定物質の量に関連する情報を演算する手段である。演算手段４０は、演算処理部４１を含む。演算処理部４１は、所定の演算を行うことによって、介在組織Ｂ２による影響が除外された被測定物質の濃度変化量を算出する。演算処理部４１は、時間波形計測部３１と電気的に接続されており、検出光の時間波形に関する情報を時間波形計測部３１から受ける。

　図２は、演算処理部４１の内部構成の一例を示すブロック図である。図２に示されるように、本実施形態の演算処理部４１は、補正前変化量算出部４１１、平均光路長演算部４１２、介在組織厚演算部４１３、単位光路長演算部４１４、部分光路長演算部４１５、測定感度演算部４１６、及び補正演算部４１７を含む。

　補正前変化量算出部４１１は、時間波形計測部３１から提供される検出光の時間波形に基づいて、散乱吸収体Ｂにおける前回の測定時刻からの吸収係数変化量Δμａを求める。吸収係数変化量Δμａは、検出光の光強度の変化から算出しても良いし、拡散方程式により得られる定量値μａの差分として算出しても良い。補正前変化量算出部４１１において算出されたΔμａから、被測定物質（オキシヘモグロビン、デオキシヘモグロビン、トータルヘモグロビン）の濃度変化量を導くことができる。

　平均光路長演算部４１２は、時間波形計測部３１から提供される検出光の時間波形に基づいて、平均光路長Ｌを算出する。なお、この平均光路長Ｌは、解析のために補正前変化量算出部４１１へ提供されてもよい。

　介在組織厚演算部４１３は、平均光路長演算部４１２から平均光路長Ｌに関する情報を受け、平均光路長Ｌと介在組織Ｂ２の厚さ（図１に示される寸法Ａ）との相関に基づいて、介在組織Ｂ２の厚さを推定する。平均光路長Ｌと介在組織Ｂ２の厚さＡとの相関は、例えば不揮発性メモリといった記憶手段に予め格納されており、介在組織厚演算部４１３は、平均光路長Ｌに対応する厚さＡに関する数値を、記憶手段から読み出す。

　単位光路長演算部４１４は、介在組織Ｂ２の単位厚さ当たりの光路長ＬＡを演算する。単位光路長演算部４１４では、介在組織Ｂ２の厚さＡと、被測定物質の濃度のみ変化させた場合の補正前変化量ΔＸとの相関に関する情報が、例えば不揮発性メモリといった記憶手段に予め格納されている。介在組織Ｂ２の厚さＡは、介在組織厚演算部４１３の記憶手段から推定されてもよいし、超音波装置など本装置以外で計測されてもよい。単位光路長演算部４１４は、これらの相関に基づいて、介在組織Ｂ２の単位厚さ当たりの光路長ＬＡを算出する。

　例えば、単位光路長演算部４１４は、介在組織Ｂ２の厚さＡと被測定物質の濃度のみ変化させた場合の補正前変化量ΔＸとの相関から、介在組織Ｂ２の単位厚さ当たりの光路長ＬＡを以下のように推定する。

　まず、次式（１）により求められる数値は、測定感度（補正係数Ｓ）とみなすことができる。なお、次式（１）において、ＬＭは、散乱吸収体Ｂ全体を通過する平均光路長Ｌのうち、測定対象領域Ｂ１を通過する部分の光路長である。ＬＦは、介在組織Ｂ２を通過する部分の光路長である。

　さらに、介在組織Ｂ２を通過する部分光路長ＬＦは、例えば次式（２）で表される。

但し、Ａは介在組織厚演算部４１３から提供された介在組織Ｂ２の厚さであり、ＬＡは介在組織Ｂ２の単位厚さ当たりの光路長である。

　介在組織Ｂ２の単位厚さ当たりの光路長ＬＡと、被測定物質の濃度のみ変化させた場合の測定対象領域での被測定物質変化量ΔＸ_Ｂ１と、測定により得られる被測定物質のみ変化させた場合の補正前変化量ΔＸとの関係は、次の式（３）で表される。

　更に、測定対象領域Ｂ１の同一部位における酸素消費量の個体差は殆ど無いという仮定のもと、次の処理を行う。一箇所での光入射及び一箇所での光検出によって取得された安静時の平均光路長Ｌと、この平均光路長Ｌから推定された介在組織厚さＡと、被測定物質のみ変化させた際の被測定物質の補正前変化量ΔＸとを使用して、複数人に関する上式（３）を用意する。更に上式（３）から導かれる次式（４）が最小となるような共通のＬＡ（介在組織Ｂ２の単位厚さ当たりの光路長）及びΔＸ_Ｂ１（測定対象領域Ｂ１の被測定物質化量）を単位光路長演算部４１４が算出する。

　記憶手段に、介在組織Ｂ２の厚さＡと、被測定物質の濃度のみ変化させた場合の補正前変化量ΔＸとの相関に関する情報が蓄積され、介在組織Ｂ２の単位厚さ当たりの光路長ＬＡか決定されていれば、被験者毎に被測定物質の濃度のみを変化させる別計測を行う必要はなくなる。

　部分光路長演算部４１５は、散乱吸収体Ｂ全体を通過する平均光路長Ｌのうち、介在組織Ｂ２を通過する部分の光路長（部分光路長ＬＦ）を算出する。部分光路長演算部４１５は、例えば数式（２）を用いて、介在組織厚演算部４１３から提供された介在組織Ｂ２の厚さＡと単位光路長演算部４１４から提供された介在組織Ｂ２の単位厚さ当たりの光路長ＬＡから、部分光路長ＬＦを求める。

　測定感度演算部４１６は、部分光路長ＬＦに基づいて、式（１）で推定される測定感度（補正係数）Ｓを算出する。

　補正演算部４１７は、補正前変化量算出部４１１により算出された被測定物質（オキシヘモグロビン、デオキシヘモグロビン、トータルヘモグロビン）の変化量を、測定感度演算部４１６により算出された測定感度Ｓを用いて補正する。

　再び図１を参照する。表示部７０は、本体部６０に接続されている。表示部７０は、必要に応じて介在組織Ｂ２の厚さＡや補正後の被測定物質（オキシヘモグロビン、デオキシヘモグロビン、トータルヘモグロビン）の変化量を表示する。

　上述した散乱吸収体測定装置１を用いた散乱吸収体測定方法について、詳細に説明する。図３は、平均光路長演算部４１２における平均光路長Ｌの算出方法を説明するための図である。図３において、縦軸は光量（対数目盛）を示し、横軸は時間を示している。グラフＧ１１は、時刻ｔ_０に光入射手段１０から散乱吸収体Ｂへ入射されるパルス光強度の時間波形（入射波形）である。グラフＧ１２は、時刻ｔ_０に入射されたパルス光に対応する検出光強度の時間波形（検出波形）である。散乱吸収体Ｂの内部を伝搬した光が光検出位置Ｄに達する時間は、その伝搬状況によって一様ではなく、また、散乱吸収体Ｂでの散乱や吸収によって減衰を受ける。従って、図３のグラフＧ１２に示されるように、検出波形は或る一定の分布曲線となる。時刻ｔ_０から検出波形の波形重心として算出される時刻ｔ_１までの平均伝播時間Ｔと光速ｃとの積によって、平均光路長Ｌ（＝Ｔ×ｃ）が算出される。なお、この計算において、時刻ｔ_０として入射波形の波形重心となる時刻が用いられてもよい。

　図４は、このような方法を使用して実際に測定された平均光路長Ｌと、超音波装置を用いて計測された介在組織（脂肪）Ｂ２の厚さＡとの関係をプロットしたグラフである。図４において、縦軸は介在組織厚さＡ（ｃｍ）を示し、横軸は平均光路長Ｌ（ｃｍ）を示している。また、図４において、黒丸のプロットは散乱吸収体Ｂが前腕部（Ｎ＝３６、但しＮは被験者数である。）である場合を示しており、正方形のプロットは散乱吸収体Ｂが大腿部（Ｎ＝１１、大腿部を複数箇所計測）である場合を示している。

　図４に示されるように、介在組織厚さＡが厚いほど、平均光路長Ｌが長くなることがわかる。介在組織厚さＡと平均光路長Ｌとの相関は、例えば図４に示された近似直線Ｌ１によって好適に表される。なお、この近似直線Ｌ１は次の式（５）によって表され、そのＲ^２値は０．７３９１であった。なお、この関係式は式（５）に限定されるものではなく、データ数が増えることによって、近似式が変わってもよい。

　上記関係式（５）に基づいて、平均光路長Ｌから介在組織Ｂ２の厚さＡを推定することができる。本実施形態では、平均光路長演算部４１２によって得られた平均光路長Ｌと上記式（５）とを用いて、介在組織厚演算部４１３において介在組織Ｂ２の厚さＡが推定される。なお、従来のＣＷ計測では、平均光路長を測定できず、光ファイバー間距離に対する定数（Differential Pathlength Factor；ＤＰＦ）値を用いる。したがって、平均光路長に個体差はなく、規格化された値でしか平均光路長を取り扱うことができない。

　図５及び図６それぞれは、前腕部（Ｎ＝３６）及び大腿部（Ｎ＝７）それぞれを２５０ｍｍＨｇで動脈駆血した場合における、被測定物質量（デオキシヘモグロビン量）の１分間あたりの変化量を測定した結果と、介在組織厚さＡとの関係をプロットしたグラフである。図５及び図６において、縦軸はデオキシヘモグロビン量の変化量を示し、横軸は介在組織厚さＡを示している。

　駆血状態、すなわち血液の流出や流入がない状態では、筋肉の酸素消費によってオキシヘモグロビンが減少し、デオキシヘモグロビンが増加する。図５及び図６に示されるように、介在組織厚さＡが厚くなるほど、デオキシヘモグロビン量の変化量の測定値は減少する。散乱吸収体Ｂの同じ部位での筋肉酸素消費量は個体差が小さいことから、介在組織厚さＡが厚いほどデオキシヘモグロビン量の測定値が過少評価されていることがわかる。上述した散乱吸収体測定装置１では、補正演算部４１７において、この過小評価分を数式（１）に示した測定感度Ｓを用いて補正する。

　ここで、測定感度演算部４１６において測定感度Ｓを求める際に、平均光路長Ｌのうち測定対象領域Ｂ１における部分光路長ＬＭを推定することができれば、数式（１）によって測定感度Ｓを求めることができる。しかしながら、シミュレーションを用いると、部分光路長ＬＭの推定は可能であるが、各構成要素（測定対象領域Ｂ１、介在組織Ｂ２等）の光学係数や厚さを仮定する必要があり、現実的ではない。これに対し、本実施形態では、平均光路長Ｌから介在組織厚さＡを推定できるので、単位光路長演算部４１４にて、一箇所での光入射及び一箇所での光検出による計測データ、並びに平均光路長Ｌと被測定物質の変化量との関係から、介在組織Ｂ２の単位厚さ当たりの光路長ＬＡを求めることができる。さらに、得られた介在組織Ｂ２の単位厚さ当たりの光路長ＬＡと平均光路長Ｌと介在組織厚さＡとを用いて、数式（１）及び（２）より、測定感度演算部４１６において、部分光路長ＬＭ及びＬＦを求め、更に測定感度Ｓを求めることができる。

　例えば測定対象領域Ｂ１が筋肉であり、介在組織Ｂ２が脂肪である場合、筋肉と比べて脂肪の血液量や酸素消費量は極めて小さいので、駆血時に、介在組織Ｂ２の血液量変化はほとんど生じていないと考えられる。一方、測定対象領域Ｂ１では酸素消費量が大きい。従って、駆血により増加する測定対象領域Ｂ１のデオキシヘモグロビン変化量ΔＨｂｍと、測定により得られるデオキシヘモグロビン変化量ΔＨｂとの関係は、次の式（６）で表される。

　更に、測定対象領域Ｂ１の同一部位における酸素消費量の個体差は殆ど無いという仮定のもと、一箇所での光入射及び一箇所での光検出によって取得した安静時の平均光路長Ｌと、この平均光路長Ｌから推定された介在組織厚さＡと、駆血時のデオキシヘモグロビン変化量ΔＨｂとを使用して、複数人に関する上式（６）を用意する。そして、上式（６）から導かれる次式（７）が最小となるような共通のＬＡ（介在組織Ｂ２の単位厚さ当たりの光路長）及びΔＨｂｍ（測定対象領域Ｂ１のデオキシヘモグロビン変化量）を単位光路長演算部４１４が算出する。これにより、得られた介在組織Ｂ２の単位厚さ当たりの光路長ＬＡと平均光路長Ｌと介在組織厚さＡとを用い、測定感度演算部４１６において、式（１）及び（２）から各被験者毎に測定感度Ｓを求めることができる。

　なお、本実施形態による方法では、予め蓄積されたデータから介在組織厚さＡまたは平均光路長Ｌと測定感度Ｓとの関係が導かれていれば、その関係式を用いればよいので、被験者毎に駆血などの負荷を与えずに済む。

　実際に、図５及び図６の測定データから前腕部及び大腿部のＬＦ及びΔＨｂｍを求めた。ΔＨｂｍは、前腕部が２３．１１μＭ、大腿部が１３．４７μＭと推定された。また、介在組織厚さ（脂肪厚さ）１ｃｍに対する部分光路長ＬＦは、前腕部が９．１４ｃｍ、大腿部が９．５７ｃｍと推定された。

　ここで、図７は、実測された平均光路長Ｌと、上式（１）から得られた測定感度Ｓとの関係をプロットしたグラフである。図７において、縦軸は測定感度Ｓを示し、横軸は介在組織厚さＡを示している。また、図７において、正方形のプロットは前腕部を示しており、三角形のプロットは大腿部を示しており、アスタリスク状のプロットは理論値を示している。なお、理論値の数式は、次のとおりである。

　図７に示されるように、介在組織厚さＡが厚くなるほど、測定感度Ｓは小さくなる。また、この図７の横軸を、上式（５）を使用して介在組織厚さＡから平均光路長Ｌに置き換えることで、介在組織厚さＡを計測しなくとも、平均光路長Ｌから測定感度Ｓを導くこともできる。なお、図２に示した測定感度演算部４１６では、測定感度Ｓと介在組織厚さＡとの関係式から、本測定時に適用される測定感度Ｓを算出する。

　そして、最終的に、補正演算部４１７において、被測定物質の量に関する測定値（例えばデオキシヘモグロビン変化量ΔＨｂ）を測定感度Ｓで除することにより、介在組織Ｂ２の影響を除いた測定対象領域Ｂ１の値（例えば測定対象領域Ｂ１のデオキシヘモグロビン変化量ΔＨｂｍ）を推定することができる。

　上記方法によって、介在組織Ｂ２における単位長さ（１ｃｍ）当たりの部分光路長ＬＡは例えば平均約９．４ｃｍであることが推定された。従って、平均光路長Ｌを測定し、この平均光路長Ｌから介在組織厚さＡを推測し、推定された部分光路長ＬＡの数値と共に上式（２）にこれらを当てはめることで、介在組織Ｂ２の部分光路長ＬＦを算出できる。そして、この部分光路長ＬＦを用いて、上式（１）から測定対象領域Ｂ１内部の寄与率を推定し、測定感度Ｓを求めることができる。

　また、図７の横軸を平均光路長Ｌに換算すると、図８に示すようなグラフとなる。図８は、平均光路長Ｌと測定感度Ｓとの相関を表しており、平均光路長Ｌが長くなるほど測定感度Ｓが小さくなっていることがわかる。つまり、安静時の平均光路長Ｌを測定すれば、測定感度Ｓを導くことができるので、超音波測定などの方法を用いて介在組織厚さＡを測定する必要がない。また、図８には、介在組織厚さＡがゼロのときに測定感度Ｓが１となるような理論曲線Ｌ２が併せて示されている。この理論曲線Ｌ２の関数を次の式（９）に示す。なお、測定感度Ｓの推定に用いる関係式はこの理論曲線Ｌ２に限定されるものではなく、最適な近似式を使用してもよい。

　ここで、上述した平均光路長Ｌによる測定値の補正が適切か否かを検証する為に、時間分解分光システム（ＴＲＳ）による測定と、プレチスモグラフィによる測定とを同時に実施した結果（但し、Ｎ＝１４）について説明する。プレチスモグラフィとは、測定部位（例えば前腕部）に対して静脈駆血を行い、流入し続ける動脈血流によって増加する当該部位の容積を種々の方法で測定するものである。一方、ＴＲＳでは、測定部位を静脈駆血した際の単位時間当たりの被測定物質（例えばヘモグロビン）の変化量を血流量とみなすことができる。従って、ＴＲＳにより計測した平均光路長Ｌに基づき、上述した方法を使用して介在組織（脂肪）厚さＡ及び測定感度Ｓを推定し、この測定感度Ｓを用いてＴＲＳ測定値（血流値）を補正し、この補正値と、プレチスモグラフィによる測定値との比較を行なった。

　まず、プロトコールとして、１０秒間の前腕部静脈駆血（４０ｍｍＨｇ）、及び１０秒間の駆血解除を３セット行った。このときの血流量を、安静時血流量（すなわち初期値）とした。続けて、３分間の動静脈駆血（２５０ｍｍＨｇ）を行った。そして３分間の駆血解除後、引き続き、１０秒間の静脈駆血（４０ｍｍＨｇ）及び１０秒間の駆血解除を数回繰り返した。なお、３分間の動静脈駆血後の反応は反応性充血と呼ばれ、血流再開後の血流量が駆血前の安静時血流量から何倍も増加する。従って、一個体内で様々な血流量データの取得が可能となる。

　図９は、実際にこのプロトコールを行なったときの、ＴＲＳ測定結果（血流変化量）の典型例を示すグラフである。図９において、縦軸はヘモグロビン濃度の変化量（μＭ）を示しており、横軸は時間（分）を示している。また、グラフＧ２１はオキシヘモグロビン（ＨｂＯ_２）量を示しており、グラフＧ２２はデオキシヘモグロビン（Ｈｂ）量を示しており、グラフＧ２３は総ヘモグロビン（ｔＨｂ）量を示している。

　また、図１０は、１４名の平均光路長Ｌ、平均光路長Ｌより推定された介在組織厚さＡ、部分光路長ＬＦより推定された測定感度Ｓを示す図表である。図１０に示される測定感度Ｓで、補正前のＴＲＳによる血流量測定値を除することにより、補正後の血流量測定値を求めた。

　図１１及び図１２は、ＴＲＳによる血流量測定値と、プレチスモグラフィによる血流量測定値との相関をプロットしたグラフである。図１１は、補正前におけるこれらの相関を示しており、図１２は測定感度Ｓにより補正した場合のこれらの相関を示している。なお、図１１及び図１２において、縦軸はＴＲＳによる血流量測定値を示しており、横軸はプレチスモグラフィによる血流量測定値を示している。血流量の単位は、プレチスモグラフィに合わせて（ｍｌ／ｍｉｎ／１００ｇ）に換算している。

　図１１に示されるように、補正前においては、近似直線Ｌ３のプレチスモグラフィ値に対するＴＲＳ値の傾きは０．４であった。これに対し、図１２に示されるように、測定感度Ｓによる補正後は近似直線Ｌ４の傾きがほぼ１となり、ＴＲＳ値がプレチスモグラフィ値に近づいた。

　以上のことから、介在組織厚さＡ又は平均光路長Ｌと測定感度Ｓとの相関が得られた状況において、平均光路長Ｌさえ測定すれば、被測定物質の量に関するデータの感度補正が可能となる。

　なお、上述した方法では血流量の測定を例に挙げた。運動時の筋肉代謝に関する測定を行う際には、安静状態での測定をまず行って平均光路長Ｌから介在組織厚さＡや測定感度Ｓを算出し、引き続き運動を行った際の血液変化量を測定感度Ｓにより補正した値を表示部７０に表示させるとよい。これによって、被測定者はリアルタイムで（脂肪の影響を除外した）筋肉の血液変化量を確認することができる。また、被測定者は脂肪厚も知ることができる。

　図１３は、以上に述べた散乱吸収体測定方法の処理の流れを示すフローチャートである。すなわち、本実施形態の散乱吸収体測定方法においては、図１に示したように、まず散乱吸収体Ｂの表面Ｂａに設定された一つの光入射位置Ｉから所定波長のパルス光Ｐを入射する（光入射ステップＳ１）。次に、散乱吸収体Ｂの内部を伝搬したパルス光Ｐを、散乱吸収体Ｂの表面Ｂａに設定された一つの光検出位置Ｄで検出して光検出信号を得る（光検出ステップＳ２）。

　続いて、この光検出信号に基づいて、検出光の光強度についての時間波形を取得する（信号処理ステップＳ３）。そして、この時間波形に基づいて、散乱吸収体Ｂの内部における平均光路長Ｌと、測定対象領域Ｂ１における被測定物質の量に関連する情報（変化量など）とを演算する（演算ステップＳ４）。この演算ステップＳ４においては、平均光路長Ｌが長いほど被測定物質の量が多くなるように、平均光路長Ｌに基づいて、被測定物質の量に関連する情報を補正する。例えば、平均光路長Ｌが長くなるほど介在組織厚さＡが厚くなるので（図４を参照）、予め取得しておいたこのような相関に基づいて、被測定物質の量に関連する情報を補正するとよい。或いは、平均光路長Ｌが長くなるほど測定感度Ｓが小さくなるので（図８を参照）、予め取得しておいたこのような相関に基づいて、被測定物質の量に関連する情報を補正してもよい。或いは、予め取得しておいた、介在組織Ｂ２の単位厚さ当たりの光路長ＬＡに基づいて、被測定物質の量に関連する情報を補正してもよい。なお、介在組織Ｂ２の単位厚さ当たりの光路長ＬＡは、被測定物質のみ変化させたときの被測定物質変化量と介在組織Ｂ２の厚さとの関係より得られる。

　或いは、予め取得しておいた、平均光路長Ｌと測定感度Ｓとの相関に基づいて、被測定物質の量に関連する情報を補正してもよい。この場合、平均光路長Ｌと測定感度Ｓとの相関は、散乱吸収体Ｂの内部における平均光路長Ｌのうち介在組織Ｂ２又は測定対象領域Ｂ１を通過する部分の光路長（部分光路長ＬＭ又はＬＦ）と、平均光路長Ｌとから求められる。

　或いは、散乱吸収体Ｂの内部における平均光路長Ｌのうち介在組織Ｂ２の部分光路長ＬＦを、介在組織Ｂ２の単位厚さ当たりの光路長ＬＡと、予め取得しておいた平均光路長Ｌ及び介在組織厚さＡの相関から得られる介在組織厚さＡとに基づいて推定し、推定した該部分光路長ＬＦから測定感度Ｓを求め、被測定物質の量に関連する情報を該測定感度Ｓを用いて補正してもよい。

　以上に説明した散乱吸収体測定方法によって、次の効果が得られる。すなわち、この方法によれば、平均光路長Ｌから介在組織厚さＡを推定できるので、超音波装置等を用いて介在組織厚さＡを実測しなくても、測定対象領域Ｂ１の被測定物質の量に関する情報を正確に求めることができる。従って、被測定者や測定部位によって異なる介在組織厚さＡに関係なく、被測定物質の量に関する情報の比較が可能となる。

　本発明による散乱吸収体測定方法及び装置は、上述した実施形態に限られるものではなく、他に様々な変形が可能である。例えば、上記実施形態では本発明を時間分解計測法に適用した場合について説明したが、上記実施形態は、平均光路長を測定できる他の手法、例えば位相差法にも適用可能である。また、ＣＷ法のような平均光路長を計測できない手法であっても、事前に時間分解分光法などによって平均光路長Ｌを計測してあれば、そのような手法による計測結果に対しても補正を行うことができる。

　また、上記実施形態では、測定値の補正をリアルタイムで行う場合について説明したが、測定終了後に補正を行ってもよい。また、上記実施形態において示された介在組織厚さと平均光路長との相関はあくまで一例である。また、補正に用いられる数式は、多様な補正関係式に適用できる。また、上記実施形態では安静時に測定した平均光路長を用いているが、安静時に限られるものではなく、測定条件が揃っていればよい。また、上記実施形態では、単位光路長演算部４１４において用いられる、被測定物質の濃度のみ変化させた場合の補正前変化量を計測するために被測定物質のみを変化させる方法として、駆血を用いている。しかしながら、被測定物質のみを変化させる方法はこれに限られず、上記条件を満たせばよく、薬剤によるものでもよいし、シミュレーションでもよい。

　また、上記実施形態では、被測定物質としてヘモグロビン（オキシヘモグロビン、デオキシヘモグロビン、総ヘモグロビン）を例示したが、所定波長の光を吸収する物質であれば、他の物質であってもよい。また、上記実施形態では、既に算出された血液変化量に対して測定感度で除する補正を行なったが、ヘモグロビン換算前の吸収係数変化量を補正してもよい。補正後の吸収係数変化量からヘモグロビンへ換算することで、補正後のヘモグロビンとして取り扱うことができる。

　また、上記実施形態における補正は吸収変化量に対するものであるが、拡散方程式から得られた定量値に相対変化量を加えることにより、定量的な値として取り扱ってもよい。これにより、酸素飽和度（ＳＯ_２）の算出も可能となる。

　また、上記実施形態では測定対象領域として筋肉を例示し、介在組織として脂肪を例示したが、測定対象領域及び介在組織はこれらに限定されるものではない。例えば、頭を測定する際には、測定対象領域を脳組織とし、介在組織を頭蓋等とする等、様々な多層構造組織に上記実施形態を適用できる。

　また、上記実施形態では平均光路長と介在組織厚さとの関係を利用したが、例えば図１４に示されるような、散乱係数と介在組織厚さとの関係を利用して測定値を補正しても良い。図１４に示されるように、介在組織厚さが厚くなるほど散乱係数が大きくなっており、この相関に基づいて（或いは、この介在組織厚さを平均光路長に置き換えた相関に基づいて）、測定値を好適に補正することができる。

　また、上記実施形態による測定方法によれば、平均光路長から介在組織厚さを推定できる。従って、測定対象領域における測定対象物質の量に関する情報を補正する以外にも、例えば、介在組織厚さを計測する従来法（超音波装置など）にかわり、介在組織厚さを計測することもできる。

　本発明は、介在組織の影響を除いた測定結果を簡易な方法によって得ることが可能な散乱吸収体測定方法及び装置として利用可能である。

　１…散乱吸収体測定装置、１０…光入射手段、１１…パルス光源、１２…光入射用光ガイド、２０…光検出手段、２１…光検出用光ガイド、２２…光検出器、３０…信号処理手段、３１…時間波形計測部、４０…演算手段、４１…演算処理部、５０…制御部分、６０…本体部、７０…表示装置、４１１…補正前変化量算出部、４１２…平均光路長演算部、４１３…介在組織厚演算部、４１４…単位光路長演算部、４１５…部分光路長演算部、４１６…測定感度演算部、４１７…補正演算部、Ｂ…散乱吸収体、Ｂ１…測定対象領域、Ｂ２…介在組織、Ｂａ…表面、Ｄ…光検出位置、Ｐ…パルス光、Ｉ…光入射位置。

Claims

　測定対象領域、及び前記測定対象領域と表面との間に存在する介在組織を含む散乱吸収体の前記測定対象領域における被測定物質の量に関連する情報を非侵襲的に測定する方法であって、
　前記散乱吸収体の前記表面に設定された一つの光入射位置から所定波長の光を入射する光入射ステップと、
　前記散乱吸収体内部を伝搬した前記所定波長の光を、前記散乱吸収体の前記表面に設定された一つの光検出位置で検出して光検出信号を得る光検出ステップと、
　前記光検出信号に基づいて、検出光の光強度についての時間波形を取得する信号処理ステップと、
　前記時間波形に基づいて、前記散乱吸収体内部における前記所定波長の光の平均光路長と、前記測定対象領域における前記被測定物質の量に関連する情報とを演算する演算ステップと
　を備え、
　前記演算ステップにおいて、前記平均光路長が長いほど前記被測定物質の量が多くなるように、前記平均光路長に基づいて前記被測定物質の量に関連する情報を補正する、散乱吸収体測定方法。
　前記演算ステップにおいて、予め取得しておいた、前記平均光路長と前記介在組織の厚さとの相関に基づいて、前記被測定物質の量に関連する情報を補正する、請求項１に記載の散乱吸収体測定方法。
　前記平均光路長と前記介在組織の厚さとの相関は、前記平均光路長が長くなるほど前記介在組織が厚くなる関係である、請求項２に記載の散乱吸収体測定方法。
　前記演算ステップにおいて、予め取得しておいた、前記介在組織の単位厚さ当たりの光路長に基づいて、前記被測定物質の量に関連する情報を補正する、請求項１に記載の散乱吸収体測定方法。
　前記演算ステップにおいて、予め取得しておいた、前記平均光路長と測定感度との相関に基づいて、前記被測定物質の量に関連する情報を補正する、請求項１に記載の散乱吸収体測定方法。
　前記演算ステップにおいて、前記平均光路長と前記測定感度との相関を、前記散乱吸収体内部における前記平均光路長のうち前記介在組織又は前記測定対象領域を通過する部分の光路長と、前記平均光路長とから求める、請求項５に記載の散乱吸収体測定方法。
　前記演算ステップにおいて、前記散乱吸収体内部における前記平均光路長のうち前記介在組織を通過する部分の光路長を、前記介在組織の単位厚さ当たりの光路長と、予め取得しておいた前記平均光路長と前記介在組織の厚さとの相関から得られる前記介在組織の厚さとに基づいて推定し、推定した該光路長から測定感度を求め、前記被測定物質の量に関連する情報を該測定感度を用いて補正する、請求項１に記載の散乱吸収体測定方法。
　前記測定対象領域は筋肉であり、前記介在組織は脂肪である、請求項１～４のいずれか一項に記載の散乱吸収体測定方法。
　測定対象領域、及び前記測定対象領域と表面との間に存在する介在組織を含む散乱吸収体の前記測定対象領域における被測定物質の量に関連する情報を非侵襲的に測定する装置であって、
　前記散乱吸収体の前記表面に設定された一つの光入射位置から所定波長の光を入射する光入射手段と、
　前記散乱吸収体内部を伝搬した前記所定波長の光を、前記散乱吸収体の前記表面に設定された一つの光検出位置で検出して光検出信号を生成する光検出手段と、
　前記光検出信号に基づいて、検出光の光強度についての時間波形を取得する信号処理手段と、
　前記時間波形に基づいて、前記散乱吸収体内部における前記所定波長の光の平均光路長と、前記測定対象領域における前記被測定物質の量に関連する情報とを演算する演算手段と
　を備え、
　前記演算手段は、前記平均光路長が長いほど前記被測定物質の量が多くなるように、前記平均光路長に基づいて前記被測定物質の量に関連する情報を補正する、散乱吸収体測定装置。
　前記演算手段は、予め取得しておいた、前記平均光路長と前記介在組織の厚さとの相関に基づいて、前記被測定物質の量に関連する情報を補正する、請求項９に記載の散乱吸収体測定装置。
　前記平均光路長と前記介在組織の厚さとの相関は、前記平均光路長が長くなるほど前記介在組織が厚くなる関係である、請求項１０に記載の散乱吸収体測定装置。
　前記演算手段は、予め取得しておいた、前記介在組織の単位厚さ当たりの光路長に基づいて、前記被測定物質の量に関連する情報を補正する、請求項９に記載の散乱吸収体測定装置。
　前記演算手段は、予め取得しておいた、前記平均光路長と測定感度との相関に基づいて、前記被測定物質の量に関連する情報を補正する、請求項９に記載の散乱吸収体測定装置。
　前記演算手段は、前記平均光路長と前記測定感度との相関を、前記散乱吸収体内部における前記平均光路長のうち前記介在組織又は前記測定対象領域を通過する部分の光路長と、前記平均光路長とから求める、請求項１３に記載の散乱吸収体測定装置。
　前記演算手段は、前記散乱吸収体内部における前記平均光路長のうち前記介在組織を通過する部分の光路長を、前記介在組織の単位厚さ当たりの光路長と、予め取得しておいた前記平均光路長と前記介在組織の厚さとの相関から得られる前記介在組織の厚さとに基づいて推定し、推定した該光路長から測定感度を求め、前記被測定物質の量に関連する情報を該測定感度を用いて補正する、請求項９に記載の散乱吸収体測定装置。
　前記測定対象領域は筋肉であり、前記介在組織は脂肪である、請求項９～１５のいずれか一項に記載の散乱吸収体測定装置。