WO2011116760A2 - Prädiagnostische sicherheitsvorrichtung und ihre verwendung in der medizinischen diagnostik - Google Patents

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WO2011116760A2
WO2011116760A2 PCT/DE2011/000340 DE2011000340W WO2011116760A2 WO 2011116760 A2 WO2011116760 A2 WO 2011116760A2 DE 2011000340 W DE2011000340 W DE 2011000340W WO 2011116760 A2 WO2011116760 A2 WO 2011116760A2
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    • A61B5/055—Detecting, measuring or recording for diagnosis by means of electric currents or magnetic fields; Measuring using microwaves or radio waves  involving electronic [EMR] or nuclear [NMR] magnetic resonance, e.g. magnetic resonance imaging
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    • G16H50/20—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics for computer-aided diagnosis, e.g. based on medical expert systems

Definitions

  • the present patent application relates to a prediagnostic safety device that determines and displays, based on individual gene information, possible intolerances of an individual prior to medical diagnostics (eg, X-ray diagnostics, MRI diagnostics, PET diagnostics, or the like). At the same time, based on the gene information, risks for certain pathophysiological
  • contrast agents such as. B. iodine-containing contrast agents in X-ray, gadolinium-containing contrast agents in MRI diagnostics or radiolabeled substances in radiodiagnosis or PET diagnostics.
  • contrast media used are generally well tolerated, there are a number of people who show intolerance reactions. A number of these intolerance reactions can be traced back to genetic causes.
  • a safety system which, before the application of radiation and / or contrast agents, examines the genome of the individual to be examined for expected incompatibilities and, if appropriate, issues a warning signal.
  • processor which compares the individual genome (Genp a t) with the sequences (Seq) stored in memory (S) and generates an output signal (AS) if coincident,
  • an output unit (A) which displays the output signal (AS) of the processor (P) in the form of a warning signal (W).
  • the system according to the invention initially consists of a memory (S) which contains known gene sequences (Seq), which are based on the above-mentioned
  • This memory can be added regularly to newly recognized sequences (Seq neu ).
  • the system according to the invention furthermore consists of a reading device (L) for the genome of the individual to be examined (gene Pat ).
  • This reading device can read, for example, a data carrier (D) with a genome stored on it, such.
  • a data carrier such as a CD-ROM, a flash memory, a DVD-ROM, a USB stick or other popular storage media. If necessary, the reading device can also retrieve information stored on the Internet.
  • the system according to the invention furthermore consists of a processor (P) which compares the memory (S) with the gene data set of the individual to be examined (gene Pa t). In case of agreement, ie if the genome of the to be examined
  • the system outputs an output signal (AS), for example in the form of a warning signal (W).
  • the warning signal (W) may consist of a visual display in the simplest case, for. B. a red light signal.
  • it can also be done in any other way that makes the radiologist aware of the sequence in question, for example in the form of a screen display (eg as a pop-up screen) indicating the sequence in question and the identified risk.
  • this is directly with the imaging device, for. B. an X-ray machine, a CT scanner, an MRI scanner, a PET scanner or other radiodiagnostic scanner and automatically causes a lock on the device, if one of
  • This invention is directly connected to a contrast agent applicator and automatically causes a lock of the device, if one of the relevant sequences is found.
  • the doctor in particular the radiologist, who will also want to include the claustrophobic potential of the patient or patient, will be performed.
  • the memory according to the invention contains not only those gene sequences which are indicative of acute contrast agent or radiation incompatibilities, but also the gene sequences which can cause other pathophysiological changes.
  • this embodiment of the invention based on the sequence analysis of the genome of the individual to be examined, a suggestion for further diagnostics is also issued. Becomes
  • the system of the invention is therefore surprisingly able to identify patients who show incompatibilities in the application of radiation and / or contrast agents. In addition, it is able to identify equipment for certain pathophysiological changes and make appropriate diagnostic suggestions. In this way, the -
  • radiologists are optimally exploited and secured, since patients can also undergo diagnoses on the basis of genetic information during their visit to the radiological practice or radiological ward
  • Findings are displayed. As a result, the genetic system for pathophysiological changes such. As cancers but also aneurysms, are identified and diagnosed. Straight pathophysiological
  • the diagnosed findings are again correlated with the patient genomes, so that the relationship between genome (or gene sequences) and pathophysiological changes derived therefrom is always better represented. This correlation can also be found in
  • yet another input unit (E) is required, which allows to enter the collected findings in the system.
  • a compound (V) to other systems according to the invention, for example an Internet connection.
  • the combination of genetic diagnostics and diagnostic imaging is advantageous for distinguishing symptomatic and idiopathic lesions or findings. While symptomatic diseases often morphological or pathophysiological
  • Phenotype can be closed.
  • Work from the working group Meyer-Lindenberg [eg Esslinger et al. Neural mechanisms of a genome-wide supported psychosis variant. Science (2009) 324: 605] aim in the same direction and point in a "imaging genetic approach" on the cross-fertilization of hereditary brain disorders and MR imaging.
  • These and similar studies lay the scientific basis for the proposed combination of both data sets (gene file and file of the image data). - - giving diagnosis).
  • the pathological findings are based on a variety of genetic changes that can only be intensively recorded and mapped with the methods available today, so that the bridge in question will continue to evolve.
  • MR morphological or functional
  • PET Positron emission tomography
  • MRI magnetic resonance imaging
  • ultrasound imaging Because the focus is on molecular diagnostics, the X-ray technique (CT) comes too short, since the sensitivity to PET.
  • Imaging with its high temporal and spatial resolution is gaining in importance again, for which CT is more widespread, less expensive and less expensive than MRI and PET.
  • telangiectasia AT
  • BRCA BRCA
  • an interplay between imaging and genome indexing is initiated and subjected to an optimization process, including the therapeutic options. Therapy monitoring can be used until the patient is discharged.
  • a priori such as in AT patients, an X-ray examination and you know where to look and if necessary open a second or third imaging window.
  • the parallel and interactive process is associated with a time savings of the investigations and he puts the previous incidental findings on a comprehensible and rational basis. For acute cases, the procedure must be modified in a problem-oriented manner.
  • Renal insufficiency This list will increase sharply, so that z.
  • a patient presenting with a fracture for imaging no longer has to rely on a random finding from the examining radiologist in addition to the fracture representation.
  • the system moves away from chance of the diagnosing radiologist since the processor, which interactively combines the data from genetic diagnostics and diagnostic imaging, e.g. For example, if the patient is diagnosed with a risk, or if the knee fracture is used as an example, the radiologist calls for additional secondary images, in addition to the primary image (for example, knee fracture)
  • Pathological changes can be assessed in terms of a genetic, tumorous or traumatic origin.
  • the type of imaging method can be optimally selected and used. What is still triggered today by complicated markers as reporters of genetic defects in molecular diagnostics can in the future be the combination of Genetic diagnostics and imaging make a significant contribution that can only be guessed in full width today. The combination is of similar relevance in all preventive examinations such as mammography screening or colonoscopy. Sputum DNA analysis prior to imaging will treat patients at risk separately before any symptoms appear.
  • the hGD-hDG correlation processor is therefore not a PACS with a focus on archiving and communication, but an interactive platform. It is a computer-based platform consisting of input and output units and software that reads the personal data that has been read Examine the gene file for abnormalities and, if present, classify these disease-specific symptoms. Subsequently, these symptoms are correlated with abnormalities of the diagnostic imaging. This not only informs the examining radiologist about these symptoms, but also offers help that is in line with a gene file based diagnosis. Conversely, you can
  • Abnormalities in the section, 3D image or in functional images are matched with abnormalities of the gene file. It is also important that the selection of diagnostic imaging can be optimized on the basis of the gene file, such as without restricting the general public PET, PET / CT, SPECT, CT, MRI, US, VIS / NIR.
  • the "software" not only correlates hGD and HDG data, but also allows recourse to already archived data from PACS or other patient cards in digital form.
  • the "software" of the processor contains a
  • the safety system according to the invention comprises the following subunits, wherein this system can be integrated both independently and in existing diagnostic units:
  • a and E can be combined to form an input / output unit.
  • the system according to the invention can be used in human as well as in veterinary medicine.
  • CT with application of an iodine-containing contrast agent is the method of choice, but it is also with a
  • the patient has a data carrier with his individual genome (Genp at ).
  • the data carrier is fed to the reading unit (L) of the system according to the invention, which is contained on the data memory
  • Security system identifies the patient as a recessive ataxia telangiectasia (A-T) carrier
  • a patient with kidney problems presents in a radiology practice.
  • the patient has a data carrier (D) with his individual genome (Gen Pat ).
  • the reader (L) of the system according to the invention compares the gene sequence of
  • Dysfunctions can be traced back to genetic defects.
  • the decision against iodine-containing contrast agents and a CT examination is more due to physical effects (amount of contrast agent in the 100 ml range, viscosity and osmolarity) than to specific interactions, therefore, the less viscous and applied in smaller amounts gadolinium MR contrast agent (im Range 10 - 20 ml) are used.
  • im Range 10 - 20 ml gadolinium MR contrast agent
  • a patient with back pain should undergo computed tomography.
  • the patient has a data carrier with her individual genome (Gen Pa t).
  • the reader (L) of the system according to the invention compares the gene sequence of
  • the system according to the invention proposes, by means of a corresponding warning signal W, to also determine the thorax in detail in addition to the computed tomography of the spinal column and if necessary to perform an X-ray or MR mammography.
  • a CT should give information about the injuries.
  • the patient has a gene passport, with a data carrier (D).
  • the data is read in via the reading unit L.
  • the processor P compares the - - genetic fingerprint of the patient with the established gene sequences and finds a mutation in the ACTA2 gene. Changes in this gene are responsible for a number of serious arterial diseases, as reported by D. Milewicz in the American Journal of Human Genetics 2009 [Guo DC et al. Mutations in smooth muscle alpha-actin (ACTA2) cause coronary artery disease, stroke, and moyamoya disease, along with thoracic aortic disease. At the J Hum Genet. 2009, 84: 617-27].
  • the output unit A will issue a warning signal W and alert the examining radiologist, in addition to the acute injuries with special care, to examine the vascular status, in particular the coronary arteries of the patient.
  • Veeraraghavan S Muzny DM, Wheeler DA, Willerson JT, Yu RK, Shete SS, Scherer SE, Raman CS, Buja LM, Milewicz DM.

Abstract

Die vorliegende Patentanmeldung betrifft eine prädiagnostische Sicherheitsvorrichtung, die, basierend auf individuellen Geninformationen mögliche Unverträglichkeiten eines Individuums vor einer medizinischen Diagnostik (z. B. Röntgendiagnostik, MRI-Diagnostik, PET-Diagnostik oder ähnlichen) bestimmt und anzeigt. Gleichzeitig werden, basierend auf den Geninformationen, Risiken für bestimmte pathophysiologische Veränderungen bestimmt und entsprechende Diagnosevorschläge gemacht.

Description

Prädiagnostische Sicherheitsvorrichtung und ihre Verwendung
in der medizinischen Diagnostik
Die vorliegende Patentanmeldung betrifft eine prädiagnostische Sicherheitsvorrichtung, die, basierend auf individuellen Geninformationen mögliche Unverträglichkeiten eines Individuums vor einer medizinischen Diagnostik (z. B. Röntgendiagnostik, MRI- Diagnostik, PET-Diagnostik oder ähnlichen) bestimmt und anzeigt. Gleichzeitig werden basierend auf den Geninformationen Risiken für bestimmte pathophysiologische
Veränderungen bestimmt und entsprechende Diagnosevorschläge gemacht. Hintergrund und Stand der Technik
Im Rahmen der bildgebenden medizinischen Diagnostik, wie z. B. Röntgendiagnostik, MRI-Diagnostik, PET-Diagnostik, Radiodiagnostik wird der menschliche Körper Strahlung ausgesetzt, auf die manche Menschen sensibel reagieren. Darüber hinaus wird bei einigen dieser Techniken mit zusätzlichen Kontrastmitteln gearbeitet, wie z. B. iod- haltigen Kontrastmitteln in der Röntgendiagnostik, gadoliniumhaltigen Kontrastmitteln bei der MRI-Diagnostik oder auch radioaktiv markierten Substanzen bei der Radiodiagnostik bzw. PET-Diagnostik. Obgleich die verwendeten Kontrastmittel im Regelfall gut vertragen werden, gibt es eine Reihe von Menschen, die Unverträglichkeitsreaktionen zeigen. Eine Reihe dieser Unverträglichkeitsreaktionen kann auf genetische Ursachen zurückgeführt werden.
Im Rahmen dieser Anmeldung wird daher ein Sicherheitssystem vorgeschlagen, welches vor der Anwendung von Strahlen und/oder Kontrastmitteln das Genom des zu untersuchenden Individuums auf zu erwartende Unverträglichkeiten untersucht und ggf. ein Warnsignal abgibt.
Weiterer Stand der Technik ergibt sich aus den Druckschriften US 2008/0081957, US 2007/0239377, DE 102005044338, DE 10241322, US 5407653.
BESTÄTIGUNGSKOPIE - -
Beschreibung der Erfindung
Gefunden wurde ein prädiagnostisches Sicherheitssystem, enthaltend
einen Speicher (S), enthaltend Gensequenzen (Seq), die auf pathophysiologische Veränderungen eines Individuums, insbesondere Strahlenempfindlichkeit und
Kontrastmittelunverträglichkeit hindeuten,
ein Lesegerät (L) zur Auslesung eines Geninformationen enthaltenden Datenspeichers (D) eines Individuums (GenPat),
einen Prozessor (P), der das individuelle Genom (Genpat) mit den im Speicher (S) gespeicherten Sequenzen (Seq) vergleicht und bei Übereinstimmung ein Ausgabesignal (AS) erzeugt,
eine Ausgabeeinheit (A), die das Ausgabesignal (AS) des Prozessors (P) in Form eines Warnsignals (W) anzeigt.
Das erfindungsgemäße System besteht zunächst aus einem Speicher (S), welcher bekannte Gensequenzen (Seq) enthält, die auf die eingangsgeschilderten
Unverträglichkeiten (z. B. Unverträglichkeiten von Kontrastmitteln und/oder
Strahlensensibilität) hinweisen. Dieser Speicher (S) kann regelmäßig um neu erkannte Sequenzen (Seqneu) ergänzt werden.
Das erfindungsgemäße System besteht weiterhin aus einer Lesevorrichtung (L) für das Genom des zu untersuchenden Individuums (GenPat). Diese Lesevorrichtung kann beispielsweise einen Datenträger (D), mit einem darauf gespeicherten Genom auslesen, wie z. B. eine CD-ROM, einen Flash-Speicher, eine DVD-ROM, ein USB Stick oder andere gängige Speichermedien. Im Bedarfsfall kann die Lesevorrichtung auch im Internet gespeicherte Informationen abrufen.
Das erfindungsgemäße System besteht weiterhin aus einem Prozessor (P), der den Speicher (S) mit dem Gendatensatz des zu untersuchenden Individuums (GenPat) vergleicht. Bei Übereinstimmung, d. h. wenn das Genom des zu untersuchenden
Individuums eine Gensequenz (Seq) aufweist, die auf eine der oben genannten
Unverträglichkeiten hindeutet, dann gibt das System ein Ausgabesignal (AS) aus, beispielsweise in Form eines Warnsignals (W). Das Warnsignal (W) kann im einfachsten Fall aus einer optischen Anzeige bestehen, z. B. einem roten Lichtsignal. Es kann aber auch in jeder anderen Art und Weise geschehen, die den Radiologen auf die fragliche Sequenz aufmerksam macht, beispielsweise in Form einer Bildschirmausgabe (z.B. als Pop-up Screen) mit Angabe der fraglichen Sequenz und des erkannten Risikos. - -
In einer besonderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Systems, ist dieses direkt mit der bildgebenden Vorrichtung, z. B. einem Röntgengerät , einem CT-Scanner, einem MRI-Scanner, einem PET-Scanner oder einem anderen radiodiagnostischen Scanner verbunden und bewirkt automatisch eine Sperre des Gerätes, sofern eine der
betreffenden Sequenzen gefunden wird. In einer weiteren Ausführungsform der
Erfindung ist dieses direkt mit einem Kontrastmittelapplikator verbunden und bewirkt automatisch eine Sperre des Gerätes, sofern eine der betreffenden Sequenzen gefunden wird.
In einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemäßen Systems wird eine
alternative Diagnostik automatisch vorgeschlagen. Wird beispielsweise aus dem Genom des zu untersuchenden Individuums ein Anzeichen für eine Unverträglichkeit von jodhaltigen Kontrastmitteln gefunden, dann wird vorgeschlagen, statt der beabsichtigten Röntgendiagnostik, eine MRI-gestützte Diagnostik oder eine Ultraschalldiagnostik durchzuführen. Selbstverständlich trifft die Entscheidung, welche Diagnostik
schlussendlich durchgeführt wird, in jedem Fall der Arzt, insbesondere der Radiologe, der auch das Klaustrophobie-Potential des Patienten oder der Patientin mit einbeziehen wollen wird.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung enthält der erfindungsgemäße Speicher nicht nur diejenigen Gensequenzen, die auf akute Kontrastmittel- bzw. Strahlenunverträglichkeiten hindeuten, sondern auch die Gensequenzen, die andere pathophysiologische Veränderungen hervorrufen können. In dieser Ausführungsform der Erfindung wird, basierend auf der Sequenzanalyse des Genoms des zu untersuchenden Individuums, auch ein Vorschlag zur weiteren Diagnostik ausgegeben. Wird
beispielsweise eine Mutation des BRCA-2-Gens gefunden, die auf eine erhöhte
Wahrscheinlichkeit an Brustkrebs zu erkranken hindeutet, dann wird unabhängig von der ursprünglich intendierten Primärdiagnostik vorgeschlagen, eine Röntgen- oder MR- Mammografie durchzuführen. Das erfindungsgemäße System ist daher überraschenderweise in der Lage, Patienten zu identifizieren, die Unverträglichkeiten bei der Anwendung von Strahlung und/oder Kontrastmitteln zeigen. Darüber hinaus ist es in der Lage, Anlagen für bestimmte pathophysiologische Veränderungen zu identifizieren und entsprechende Diagnosevorschläge zu machen. Auf diese Weise werden die -
Möglichkeiten von Radiologen optimal ausgenutzt und abgesichert, da die Patienten während des Besuches der radiologischen Praxis bzw. radiologischen Station auch denjenigen Diagnosen unterzogen werden können, die aufgrund des genetischen
Befundes angezeigt sind. Im Ergebnis kann die genetische Anlage für pathophysio- logische Veränderungen, wie z. B. Krebserkrankungen aber auch Aneurysmen, identifiziert und diagnostisch überprüft werden. Gerade pathophysiologische
Veränderungen, wie z. B. Krebserkrankungen und Aneurysmen, die sich über lange Zeit beschwerdefrei oder beschwerdearm entwickeln, können auf diese Weise effektiv aufgespürt werden.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung werden die diagnostisch erhobenen Befunde wieder mit den Patientengenomen korreliert, so dass der Zusammenhang zwischen Genom (bzw. Gensequenzen) und daraus abgeleiteten pathophysiologischen Veränderungen immer besser dargestellt wird. Diese Korrelation kann auch in
Zusammenarbeit verschiedener erfindungsgemäßer Einzelsysteme erfolgen,
beispielweise durch Datenaustausch zwischen verschiedenen Systemen, beispielsweise über das Internet. Bei dieser Ausführungsform der Erfindung ist noch eine weitere Eingabeeinheit (E) erforderlich, die es erlaubt die erhobenen Befunde in das System einzugeben. Optional ist noch eine Verbindung (V) zu anderen erfindungsgemäßen Systemen vorhanden, beispielsweise eine Internetverbindung.
Die Kombination aus Gendiagnostik und bildgebender Diagnostik ist vorteilhaft zur Unterscheidung symptomatischer und idiopathischer Läsionen oder Befunde. Während symptomatische Erkrankungen oft morphologische oder pathophysiologische
Veränderungen als Ursache haben, können idiopathische Veränderungen spontan entstehen und sind häufig genetisch und/oder familiär bedingt. Am Beispiel von „Neuroimaging and Neurogenetics" beschreiben Siniatchin & Koepp [ M Siniatchin & M Koepp. Neuroscience 164: 164-173 (2009)], wie die Brücke zwischen Geno- und
Phänotypus geschlossen werden kann. Arbeiten aus dem Arbeitskreis Meyer-Lindenberg [z.B. Esslinger et al. Neural mechanisms of a genome-wide supported psychosis variant. Science (2009) 324: 605] zielen in dieselbe Richtung und weisen in einem "imaging genetic approach" auf die gegenseitige Befruchtung von vererbbaren Hirnfehlordnungen und MR Bildgebung hin. Diese und ähnliche Arbeiten legen die wissenschaftliche Basis zur avisierten Kombination aus beiden Datensätzen (Gendatei und Datei der bild- - - gebenden Diagnostik). In den meisten Fällen beruhen die pathologischen Befunde auf einer Vielzahl genetischer Veränderungen, die erst mit den heute zur Verfügung stehenden Methoden intensiv erfasst und kartiert werden können, so dass auch die angesprochene Brücke sich ständig weiterentwickeln wird.
Die zitierten Arbeiten sind Einzelbeispiele, sie zielen z.B. in die Richtung, einen
Gendefekt im MR Bild zu orten. Sie sind aber nicht Stand der Technik, wenn es sich um eine interaktive Kombination und Parallelverarbeitung aus Gendiagnostik und
bildgebender Diagnostik handelt. Bisher wird auf einen Zusammenhang zwischen genetischen und morphologischen oder funktionellen Veränderungen, z.B. dargestellt durch morphologische oder funktionelle (MR) Bildgebung, eingegangen, ohne dass eine interaktive Kombination und Parallelprozession von Gendiagnostik und bildgebender Diagnostik gezielt zur Erstellung des Sicherheitsrisikos und einer Gesamtdiagnose mit Prognose und Therapieplanung genutzt wird.
Auf der Methodenseite findet man die ganze Palette der diagnostischen Maßnahmen, wie z.B. Positron Emissionstomographie (PET), Magnetresonanztomographie (MRT), Optische und Ultraschall Bildgebung. Weil man den Schwerpunkt in der molekularen Diagnostik sieht, kommt die Röntgentechnik (CT) zu kurz, da die Empfindlichkeit zur
Erkennung molekular-pathologischer oder pathophysiologischer Vorgänge nicht ausreicht. Auch stehen für die Röntgenbildgebung keine Kontrastmittel mit
Schalterfunktionen zur Verfügung. Man kommt unter Zuhilfenahme pathologischer oder in vitro Diagnostikmaßnahmen zu einer sequentiellen Befundung, aber man bleibt sequentiell, ohne das Potential einer individuellen Gendiagnostik von Anfang an und damit parallel zur bildgebenden Untersuchung und somit Zeit ersparend auszunutzen. Vorteilshafterweise kann unter Einbezug der Gendiagnostik insbesondere die CT
Bildgebung mit ihrer hohen zeitlichen und räumlichen Auflösung wieder deutlich an Bedeutung gewinnen, zu dem ist die CT weiter verbreitet, weniger aufwendig und kostengünstiger als MRT und PET.
Die unterschiedlichen Vorgehensweisen, sequentieller und paralleler Ablauf, werden in den beiden Flussdiagrammen der Abbildung 1 gegenübergestellt. . -
In beiden Fällen stellt sich (a) der Patient mit Symptomen vor. Es folgt im sequentiellen Fall eine Befundung mit Methoden der diagnostischen Bildgebung (human diagnostic imaging, hDI). Bei hinreichend adäquatem Befund wird der Patient der Therapie zugeführt. Falls die Frage sufficient verneint wird, werden unter Einschluss der humanen Gendiagnostik (human gene diagnostic, hGD) neue Schwerpunkte für die diagnostische Bildgebung definiert und die Schleife solange durchlaufen, bis die Frage nach sufficient mit ja beantwortet wird. Ein ähnlicher Kreislauf ist auch für die Therapie vorgesehen und könnte mit der Therapieverlaufskontrolle (therapeutic monitoring) verfolgt werden, bis bei ω der Patient entlassen wird. Im Falle der parallelen und interaktiven Befundung steht bei der diagnostischen Bildgebung (human diagnostic imaging, hDI) schon die Genkartei (hGD) zur Verfügung oder wird gegebenenfalls vor der Befundung eingeholt. Bildgebung und Genkartei werden in einem Prozessor zusammengeführt und interaktiv verarbeitet. Als erstes können Risikopatienten (z.B. Ataxia telangiectasia (AT), Patientinnen mit BRCA, etc.) einer angebrachten Diagnostik zugeführt werden. Als zweites wird ein Wechselspiel zwischen Bildgebung und Genkartei angestoßen und einem Optimierungs- prozess unter Einschluss der therapeutischen Möglichkeiten unterworfen. Es kann eine Therapieverlaufskontrolle (therapeutic monitoring) bis zur Entlassung des Patienten angeschlossen werden. Im Unterschied zum sequentiellen Fall kann man a priori, wie z.B. bei AT Patienten, eine Röntgenbefundung ausschließen und man weiß, wo man suchen und gegebenenfalls ein zweites oder drittes Bildgebungsfenster eröffnen muss. Der parallele und interaktive Ablauf ist mit einer Zeitersparnis der Untersuchungen verbunden und er stellt den bisherigen Zufallsbefund auf eine nachvollziehbare und rationale Basis. Bei Akutfällen muss das Vorgehen problemorientiert modifiziert werden. Bei Nicht- akutfällen, das ist bei weitem die Mehrzahl, kann, wie man anhand der Flussdiagramme sieht, das Einholen der Genkartei von großem Vorteil bei der Befundung mit Hilfe der bildgebenden Diagnostik sein. Da in Zukunft die Erstellung der Genkartei sich preislich wie eine einfache MR Bildgebung darstellt und auch in akzeptabler Zeit (ein Tag oder schneller) zur Verfügung steht, spielen Preis und Verfügbarkeit eine untergeordnete Rolle. Letztlich wird man in Zukunft nicht auf die Genkartei verzichten wollen und auch aus Kostengründen nicht dürfen. - -
Aus heutiger Sicht können ethische Argumente gegen den Einbezug der Genkartei bei der parallelen Befundung angeführt werden. Diese Argumente werden sich aber in ein paar Jahren, wenn wir uns an Genkarteien gewöhnt haben, ganz anders und weniger emotional darstellen. Gegenwärtig werden Regularien, Ausmaß und Aussagen von Gentests auch auf Behördenseite diskutiert, es fehlen weiterhin Standards [s. Nature Heft: 8 October 2009]. In Deutschland trat am 1. Februar 2010 das Gendiagnostikgesetz in Kraft, es regelt die genetischen Untersuchungen am Menschen für medizinische Zwecke, wobei das Grundprinzip der informationellen Selbstbestimmung im Vordergrund steht.
Wie in der Deutschen Apotheker Zeitung vom 9. April 2009 beschrieben, haben zwei Wissenschaftler (Th. Dingermann und I. Zündorf) ihre DNA analysieren lassen [DAZ 149: 52-56 (2009)] und Ergebnisse dazu vorgestellt. Danach gibt es auch heute schon eine Reihe von Firmen, die auf kommerzieller Basis eine Genom-Analyse durchführen. Die Daten werden als Primärdaten oder in Form von clinical und research reports zur
Verfügung gestellt. Die Genom-Analysen werden sicherlich in Zukunft noch mehr verfeinert und preiswerter werden, so dass die gegenseitige Befruchtung von
Gendiagnostik und bildgebender Diagnostik erst am Anfang steht, sie kann aber heute schon zur Beantwortung wichtiger Fragen herangezogen werden wie Kontrastmittel- Unverträglichkeit (insbesondere lodunverträglichkeit), Arzneimittel-Metabolismus,
Niereninsuffizienz. Diese Liste wird stark zunehmen, so dass z. B. ein Patient, der mit einer Fraktur zur Bildgebung erscheint, nicht mehr neben der Frakturdarstellung auf einen Zufallsbefund des untersuchenden Radiologen angewiesen ist. Das System rückt vom Zufall des befundenden Radiologen weg, da der Prozessor, der die Daten aus der Gendiagnostik und der bildgebender Diagnostik interaktiv kombiniert, z. B. Risikopatienten benennt oder wie am Beispiel der Kniefraktur den Radiologen auffordert neben dem Primärbild (z.B. Kniefraktur) gegebenenfalls weitere Sekundärbilder oder
Folgefenster zu eröffnen, um z. B. den Gefäß- oder Dickdarmstatus mit zu untersuchen. Der heutige Zufallsbefund wird auf eine sichere und reproduzierbare Basis gestellt.
Pathologische Veränderungen können in Hinsicht auf einen genetischen, tumorösen oder traumatischen Ursprung beurteilt werden. Nicht zuletzt kann bei der Eröffnung des Sekundärfensters die Art der bildgebenden Methode optimal ausgesucht und eingesetzt werden. Wozu heute noch komplizierte Marker als Reporter von Gendefekten in der molekularen Diagnostik angestoßen werden, kann in Zukunft die Kombination aus Gendiagnostik und Bildgebung einen maßgeblichen Beitrag leisten, der in der vollen Breite heute nur erahnt werden kann. Ähnliche Relevanz kommt der Kombination bei allen Vorsorgeuntersuchungen wie Mammographie-Screening oder Darmspiegelung zu. Eine der bildgebenden Untersuchung vorausgehende DNA Analyse des Sputums wird Risikopatienten gesondert behandeln, ehe Symptome auftreten.
PACS, das Picture Archiving and Communication System, ist in der Medizin ein
Bildarchivierungs- und Kommunikationssystem auf der Basis digitaler Rechner und Netzwerke. Der Prozessor für die Korrelation von hGD und hDG ist damit kein PACS mit Schwerpunkt auf der Archivierung und Kommunizierung sondern eine interaktive Platt- form. Er ist eine Rechner gestützte Plattform bestehend aus input und Output Einheiten und einer Software, die die eingelesenen digitalen Daten der persönlichen Gendatei auf Auffälligkeiten hin untersucht und, soweit vorhanden, diese krankheitsspezifischen Symptomen zuordnet. Im Anschluss daran werden diese Symptome mit Auffälligkeiten der bildgebenden Diagnostik korreliert. Damit wird der untersuchende Radiologe nicht nur auf diese Symptome hingewiesen, sondern ihm werden auch Hilfen angeboten, die mit einer Gendatei basierten Diagnostik in Einklang stehen. Umgekehrt können
Auffälligkeiten im Schnitt-, 3D-Bild oder in funktionellen Bildern mit Auffälligkeiten der Gendatei abgeglichen werden. Wichtig ist dabei auch, dass an Hand der Gendatei die Auswahl der diagnostischen Bildgebung wie ohne Einschränkung der Allgemeinheit PET, PET/CT, SPECT, CT, MRT, US, VIS/NIR optimiert werden kann. Die„Software" korreliert nicht nur Daten der hGD und HDG, sondern sie erlaubt zusätzlich einen Rückgriff auf schon archivierte Daten aus PACS oder anderen Patienten karten in digitaler Form.
Da die humanen Gendateien sehr persönliche und sensible Daten enthalten, kommt dem Datenschutz ein hoher Stellenwert zu, so dass die Gendaten nicht zwingend einem PACS zugeführt werden müssen. Die„Software" des Prozessors enthält eine
Suchmaschine, so dass neueste Erkenntnisse und Korrelationen zwischen Geno- und Phänotypus integriert werden. Der Prozessor ist schnell und unabhängig. Durch Anpassung oder Selbstlern prozesse der„Software" an neue Erkenntnisse und aktuelle
Ausgabeformate ist der Prozessor stets auf dem neuesten Stand der Technik. Die Daten bleiben lokal, geschützt und können aber jederzeit auf Wunsch des Patienten gelöscht werden. - -
Das erfindungsgemäße Sicherheitssystem umfasst die folgenden Untereinheiten, wobei dieses System sowohl eigenständig als auch in bestehende Diagnostikeinheiten integriert sein kann:
Ausgabeeinheit A
Ausgabesignal AS
Datenspeicher (mobil) D
Eingabeeinheit E
Gensequenz Seq
Lesevorrichtung L
Patienten Genom Geni
Prozessor P
Speicher S
Warnsignal w
Verbindung V
A und E können zu einer input/output Einheit zusammengefasst sein.
Das erfindungsgemäße System kann in der Human- aber auch in der Veterinärmedizin Anwendung finden.
- -
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen weiter erläutert, ohne dass diese Beispiele beschränkend wirken sollen.
Beispiele
Beispiel 1
Ein Patient soll sich einer CT Koronarangiographie unterziehen. CT mit Applikation eines jodhaltigen Kontrastmittels ist die Methode der Wahl, sie ist aber auch mit einer
Strahlenbelastung von einigen mSv verbunden. Der Patient besitzt einen Datenträger mit seinem individuellen Genom (Genpat). Der Datenträger wird der Leseeinheit (L) des erfindungsgemäßen Systems zugeführt, die auf dem Datenspeicher enthaltenen
Informationen werden mit den Gensequenzen des Speichers (S) verglichen. Das
Sicherheitssystem weist den Patienten als rezessiven Ataxia Telangiectasia (A-T) Träger
Λ
aus. (From Wikipedia: "A-T is caused by mutations in the ATM gene located on chromosome 11ς22-23.^ It was characterised in June 1995 and is made up of 66 exons spread across 150kb of genomic DNA"). Nach Kenntnis dieses Tatbestandes, der zu einer erhöhten Strahlenempfindlichkeit führt, gibt das Sicherheitssystem ein Warnsignal ab. Auch nicht betroffene Träger der Erbinformation können diese erhöhte Strahlenempfindlichkeit zeigen. Der untersuchende Radiologe sieht daraufhin von der CT
Angiographie ab zugunsten der risikoärmeren MR Angiographie, die zwar teuerer aber in diesem Fall angebracht ist.
Beispiel 2
Ein Patient mit Nierenbeschwerden stellt sich in einer radiologischen Praxis vor. Der Patient besitzt einen Datenträger (D) mit seinem individuellen Genom (GenPat). Das Lesegerät (L) des erfindungsgemäßen Systems vergleicht die Gensequenz des
Patienten mit dem im Speicher befindlichen Gensequenzen (Seq), findet
Übereinstimmungen mit einer Gensequenz, die auf lodunverträglichkeit hindeutet und gibt daraufhin ein Warnsignal (W) aus. Wegen dieser potentiellen Unverträglichkeit jodhaltiger Kontrastmittel bei Patienten mit Niereninsuffizienz sieht der Radiologe von einer CT Untersuchung ab und strebt eine Kontrastmittel unterstützte MR Untersuchung an. MR mit Gd-haltigen Kontrastmittel hat sich als Methode der Wahl auch bei Patienten mit eingeschränkter renaler Clearance herausgestellt. Einige dieser renalen - -
Dysfunktionen lassen sich auf genetische Defekte zurückführen. Die Entscheidung gegen lod-haltige Kontrastmittel und eine CT Untersuchung ist mehr auf physikalische Effekte (Menge des Kontrastmittels im 100 ml Bereich, Viskosität und Osmolarität) als auf spezifische Wechselwirkungen zurückzuführen, deshalb soll das geringer viskose und in geringeren Mengen applizierte Gadolinium MR Kontrastmittel (im Bereich 10 - 20 ml) zum Einsatz kommen. Seit Wechsel des Paradigmas bei Nieren insuffizienten Patienten - weg von lod und CT hin zu Gd-Kontrastmittel und MR - zeigen sich ernste Zwischenfälle mit nephrogener systemischer Fibrose (NSF, nephrogeni systemic fibrosis oder nephrogenic fibrosing dermopathy). Der auslösende Faktor für die Ausbildung der NSF ist nicht bekannt. Eine Umchelatierung gerade bei offenkettigen Gd-Chelaten wird in diesem Zusammenhang als eine Triggermöglichkeit diskutiert. Die NSF tritt praktisch bei den zyklischen (und damit stabileren) Gd-Komplexen nicht auf. Gegenwärtig wird ein Gendefekt für die NSF diskutiert. Man kann davon ausgehen, dass in wenigen Jahren, dieser Zusammenhang abgesichert sein wird, so dass in Zukunft das Sicherheitssystem bei potentiellem NSF Verdacht ein Warnsignal abgeben werden kann und der Patient einem anderen Diagnoseverfahren ohne den Einsatz offenkettiger Gd-Chelate
unterzogen wird.
Zur Problematik der NSF siehe auch www.icnfdr.org
Beispiel 3
Eine Patientin mit Rückenschmerzen soll einer Computertomografie unterzogen werden. Die Patientin besitzt einen Datenträger mit ihrem individuellen Genom (GenPat). Das Lesegerät (L) des erfindungsgemäßen Systems vergleicht die Gensequenz des
Patienten mit dem im Speicher befindlichen Gensequenzen (Seq) und findet
Übereinstimmungen bei einer Mutation des BRCA-2-Gens. Das erfindungsgemäße System schlägt darauf hin durch ein entsprechendes Warnsignal W vor, ergänzend zur Computertomografie der Wirbelsäule auch den Brustkorb im Detail zu befunden und gegebenenfalls eine Röntgen- oder MR- Mammografie durchzuführen.
Beispiel 4
Ein Patient kommt nach Unfall in die Notaufnahme. Ein CT soll Aufklärung über die Verletzungen geben. Der Patient hat einen Genpass, mit einem Datenträger (D). Die Daten werden über die Leseeinheit L eingelesen. Der Prozessor P vergleicht den - - genetischen Fingerprint des Patienten mit den etablierten Gensequenzen und findet eine Mutation im ACTA2 Gen. Veränderungen in diesem Gen sind für eine Reihe ernsthafter arterieller Erkrankungen verantwortlich, wie von D. Milewicz im American Journal of Human Genetics 2009 [Guo DC et al. Mutations in smooth muscle alpha-actin (ACTA2) cause coronary artery disease, stroke, and Moyamoya disease, along with thorac aortic disease. Am J Hum Genet. 2009, 84: 617-27] beschrieben. Die Ausgabeeinheit A wird ein Warnsignal W ausgeben und den untersuchenden Radiologen darauf aufmerksam machen, neben den akuten Verletzungen mit besonderer Sorgfalt den Gefäßstatus insbesondere die Koronararterien des Patienten zu untersuchen.
Weitere Informationen zum ACTA2 Gen: Am J Hum Genet. 2009 May;84(5):617-27. Epub 2009 Apr 30.
Mutations in smooth muscle alpha-actin (ACTA2) cause coronary artery disease, stroke, and Moyamoya disease, along with thoracic aortic disease.
Guo DC, Papke CL, Tran-Fadulu V, Regalado ES, Avidan N, Johnson RJ, Kim DH, Pannu H, Willing MC, Sparks E, Pyeritz RE, Singh MN, Dalman RL, Grotta JC, Marian AJ, Boerwinkle EA, Frazier LQ, LeMaire SA, Coselli JS, Estrera AL, Safi HJ,
Veeraraghavan S, Muzny DM, Wheeler DA, Willerson JT, Yu RK, Shete SS, Scherer SE, Raman CS, Buja LM, Milewicz DM.

Claims

Patentansprüche:
1. Prädiagnostisches Sicherheitssystem, enthaltend
einen Speicher (S), enthaltend Gensequenzen (Seq), die auf pathophysiologische Veränderungen eines Individuums, insbesondere Strahlenempfindlichkeit und Kontrastmittelunverträglichkeit hindeuten,
ein Lesegerät (L) zur Auslesung eines Geninformationen enthaltenden
Datenspeichers (D) eines Individuums (Genpat)
einen Prozessor (P), der das individuelle Genom (Genpat) mit den im Speicher (S) gespeicherten Sequenzen (Seq) vergleicht und bei Übereinstimmung ein
Ausgabesignal (AS) erzeugt,
eine Ausgabeeinheit (A), die das Ausgabesignal (AS) des Prozessors (P) in Form eines Warnsignals (W) anzeigt.
2. Prädiagnostisches Sicherheitssystem, gemäß Anspruch 1 , dadurch
gekennzeichnet, dass das Warnsignal (W) ausgewählt ist aus
einer optischen Anzeige besteht, insbesondere einem„Pop-up Screen" auf einem Bildschirm und/oder einer akustischen Anzeige.
3. Prädiagnostisches Sicherheitssystem, gemäß Anspruch 1 , dadurch
gekennzeichnet, dass das Ausgabesystem des Prozessors (P) bei Aktivierung des Ausgabesignals (AS) eine automatische Sperre eines Gerätes zur bildgebenden Diagnostik, wie beispielsweise einem Röntgengerät, einem CT-Scanner, einem MRI-Scanner, einem Szintigramm, einem SPECT (single photon emission Computer tomography) oder einem PET-Scanner bewirkt.
4. Prädiagnostisches Sicherheitssystem, gemäß Anspruch 1 , dadurch
gekennzeichnet, dass das Ausgabesystem des Prozessors (P) bei Aktivierung des Ausgabesignals (AS) eine automatische Sperre eines Kontrastmittelapplikators bewirkt.
5. Prädiagnostische Sicherheitssystem gemäß Anspruch 1 , das vor der Eröffnung der bildgebenden Diagnostik aktiviert wird, um Risikopatienten für die angesetzte Untersuchung zu benennen und diese gegebenenfalls einer risikoarmen
Befundung zu zuführen. Prädiagnostisches Sicherheitssystem, gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass der Speicher (S) Gensequenzen (Seq) enthält, die auf Strahlen- und/oder Kontrastmittelunverträglichkeit eines Individuums hindeuten.
Prädiagnostisches Sicherheitssystem, gemäß Anspruch 1 , dadurch
gekennzeichnet, dass der Speicher (S) Gensequenzen (Seq) enthält, die auf pathophysiologische Veränderungen hindeuten.
Prädiagnostisches Sicherheitssystem, gemäß Anspruch 7, dadurch
gekennzeichnet, dass der Prozessor (P) nach dem Auffinden von Gensequenzen, die auf pathophysiologische Veränderungen hindeuten, ein Ausgabesignal (AS) erzeugt, das auf diesen Befund hinweist.
Prädiagnostisches Sicherheitssystem, gemäß Anspruch 8, dadurch
gekennzeichnet, dass das Ausgabesignal (AS) einen Diagnosevorschlag für die pathophysiologische Veränderung, deren Anlage erkannt wurde, enthält.
Prädiagnostisches Sicherheitssystem gemäß Anspruch 7, das dahingehend aktiviert wird, um Nebenbefunde, die nicht für die akute Befundung
sicherheitsrelevant sind, die aber auf Grund der individuellen Gensequenz ein gesundheitliches Risiko darstellen, mit diagnostischen insbesondere mit Methoden der bildgebenden Diagnostik abzuklären.
Prädiagnostisches Sicherheitssystem gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 10, dadurch gekennzeichnet, dass es Einzelsystem realisiert ist oder dass es ein Systeme der bildgebenden Diagnostik integriert ist.
Verfahren zur Erhöhung der Patientensicherheit bei der diagnostischen
Bildgebung, dadurch gekennzeichnet, dass ein Individuum seine individuelle Gensequenz (Gen Pat), welche auf einem Datenträger (D) gespeichert ist, einem Lesegerät zur Verfügung stellt, welches Bestandteil eines prädiagnostischen Sicherheitssystems gemäß mindestens einem der Ansprüche 1-10 ist, und das prädiagnostische Sicherheitsystem im Falle einer Übereinstimmung der Genteilsequenz mit mindestens einer Sequenz, die auf Strahlen- und/oder Kontrastmittelunverträglichkeit hinweist, ein Warnsignal (W) abgibt.
13. Verfahren zur Erhöhung der Patientensicherheit bei der diagnostischen
Bildgebung gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass das
prädiagnostische Sicherheitssystem weiterhin bei Übereinstimmung von
Genteilsequenzen mit Gensequenzen, die auf eine Anlage des Individuums für pathophysiologische Veränderungen hindeuten, ein Ausgabesignal (AS) erzeugt, welches einen Vorschlag zur Diagnose dieser pathophysiologischen Veränderung enthält.
14. Verfahren zur Erhöhung der Patientensicherheit bei der diagnostischen
Bildgebung gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die aufgrund des Ausgabesignals (AS) tatsächlich erhobene Diagnose in den Speicher (S) des prädiagnostischen Sicherheitssystems eingegeben und mit der ursprünglich gefundenen Sequenz, welche auf pathophysiologische Veränderungen hindeutet korreliert wird.
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