WO2011110724A1 - Un cemento inorgánico para aplicaciones biomédicas, procedimiento para su preparación y uso de dicho cemento - Google Patents

Un cemento inorgánico para aplicaciones biomédicas, procedimiento para su preparación y uso de dicho cemento Download PDF

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Maria Pau Ginebra Molins
Gemma MESTRES BEÀ
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Universitat Politècnica De Catalunya
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Definitions

  • the present invention relates to biomaterials for the regeneration of hard tissues: bone surgery and dentistry. These materials can be prepared in the form of granules, cements, coatings, dense or porous ceramics, etc. They can be applied to fill bone cavities, stabilize bone fractures and cover prostheses or implants.
  • the cement of the present invention is obtained from magnesium oxide and sodium phosphate and is especially indicated in cases where an antimicrobial effect is necessary, for example, in infections associated with metal prostheses (periimplantitis).
  • its adhesive properties make it useful for the fixation of dentures or dental implants, in the treatment of periapical pathologies or, in general, for sealing in endodontic treatments. They can also act as drug delivery systems (Drug Delivery systems) and cell growth in tissue engineering (Tissue Engineerings scaffolds).
  • the present invention also relates to methods for obtaining said biomaterials.
  • This invention also relates to a process for the preparation of said cement and a use of said cement for bone and dental applications.
  • this invention proposes an inorganic cement based on magnesium oxide and sodium phosphate, for clinical, bone or dental applications.
  • Said cement has several intrinsic properties that give it special interest.
  • the first characteristic to highlight of the material is that it increases the pH of its immediate environment, property that gives it an antimicrobial effect, as previously verified in other materials [12-14].
  • the active oxygen released by one of the components present in the cement, magnesium oxide reinforces this effect [15].
  • the developed cement has a high mechanical strength and fast setting, which gives it high resistance at very short times, a characteristic common to other magnesium phosphate cements. These properties give the material the ability to withstand loads shortly after its implantation, unlike calcium phosphate cements. In addition, they also have a high ability to adhere to living objects or materials.
  • composition of the material has been optimized in order to guarantee a good biocompatibility, specifically in two aspects: i) the cement formulation has been adjusted to reduce the exotherm of the setting reaction, in order to avoid tissue necrosis, ii) the use of a sodium phosphate is proposed as a source of phosphate, which avoids or reduces the release of toxic by-products, the release of which may occur in magnesium cements containing ammonium phosphate [6,16].
  • the preparation of such cement basically requires two types of components: a) an oxide, in the present case magnesium oxide and b) one or more compounds containing phosphates, in the present invention sodium phosphate.
  • a setting reaction retarder can be added to prolong the setting time and, at the same time, dampen the exothermic reaction that occurs when the reagents are mixed.
  • reaction product is an amorphous magnesium and sodium phosphate, unlike the product formed when ammonium phosphate is used as a reagent, in which case Struvite is mostly formed, a crystalline compound [16].
  • This invention presents an inorganic cement for bone and / or dental applications, comprising a mixture of a solid phase formed by magnesium oxide (MgO) and a sodium phosphate, and a liquid phase formed by water or a aqueous solution.
  • MgO magnesium oxide
  • the cement in question has several specific properties that give it special interest. In order to enhance these properties, the material preparation conditions have been optimized, as detailed below.
  • a first aspect of this invention is that the cement has an intrinsic antimicrobial effect. This effect is due to the composition of the cement. On the one hand, the increase in pH that occurs in the environment surrounding the cement [12-14] and, on the other, the active oxygen that is released in the medium due to the presence of excess magnesium oxide [15] are the mechanisms by which this effect occurs. For the reasons stated, among others, which will be explained below, magnesium oxide is added in a molar amount greater than that of the phosphate salt, so that the antimicrobial properties of the cement are enhanced. These antimicrobial properties have a special interest since they make cement a very suitable candidate for some treatments in orthopedic surgery and endodontic surgery, among other possible applications.
  • a second aspect of this invention is that said cement has a rapid setting, with a high compressive strength at short times.
  • There are several parameters that influence the mechanical properties and setting time such as the proportion of the oxide with respect to the phosphate-containing compound, the reactivity of the oxide, the reagents used, the liquid / powder ratio to prepare the cement and the amount of retardant added.
  • a third aspect of this invention essential for this material to be used in clinical applications, is that it is biocompatible. For this, it is necessary that: i) during the setting reaction the cement does not reach temperatures above 40-45 ⁇ C, which represents a threshold above which the denaturation of the proteins and the necrosis of the surrounding tissues can begin, and ii) there is no release of toxic by-products.
  • Both conditions can be controlled, respectively, by i) controlling the kinetics of the setting reaction, for example, by decreasing the reactivity of the reagents, increasing their particle size and / or adding a retarder in the reaction; ii) the selection of reagents that do not contain chemical elements or compounds capable of presenting harmful effects, such as the case of ammonium phosphate present in magnesium and ammonium phosphate cements [6-9].
  • a fourth aspect of this invention is the formation of an amorphous reaction product, unlike the crystalline product obtained in cements based on magnesium oxide and ammonium phosphate, in which struvite is formed [16].
  • a fifth aspect of this invention is the high adhesion that cement presents to living objects or materials.
  • the proposed cement preparation procedure requires two components. On the one hand, a magnesium oxide that favors a high basicity of the final material and, on the other hand, a compound containing phosphates, which is slightly acid.
  • a retarder can also be added, which slows the setting reaction and thus reduces the exotherm of the process, produced by the reaction between the basic component and the acid. Since the heat released during setting could be detrimental to the surrounding tissue, reducing the exotherm of the reaction is a key aspect of this invention.
  • the exotherm can also be reduced by decreasing the reactivity of the reagents, increasing the particle size thereof and / or increasing the liquid / powder ratio of the cement.
  • the more retarding is added to the cement powder the longer the setting time and the lower the temperature reached by the cement when setting.
  • the reagents recommended for the preparation of magnesium phosphate cements are indicated below.
  • the basic compound is the supplier of magnesium, and the preferred option is magnesium oxide (MgO).
  • sodium dihydrogen phosphate NaH 2 P0 4
  • sodium dihydrogen phosphate can also be combined with another phosphate such as NH 4 H 2 P0 4 , in different molar ratios.
  • retarders Possible compounds that can be used as retarders are sodium fluorosilicate, sodium polyphosphate, sodium borate, boric acid, boric acid ester, and mixtures derived from them. Among those mentioned, sodium borate decahydrate or borax (Na 2 B 4 O 7 -10 H 2 0) is preferred.
  • the retarder can be added in solid phase to the cement powder or dissolved in the liquid phase of the cement.
  • magnesium oxide be in a molar amount greater than sodium phosphate.
  • the molar ratio between magnesium oxide and recommended sodium phosphate is in the range l ⁇ MgO: NaH 2 P0 4 ⁇ 6, with the range 3 ⁇ MgO: NaH 2 P0 4 ⁇ 5 being preferred.
  • the amount of retardant added regulates the setting time, as well as the mechanical properties at short times and the exotherm of the reaction.
  • the amount of retardant to be added can vary between 0.05-10% by weight. Preferably, an amount of retardant between 2-6% by weight is used.
  • MgO particle size of the reagents.
  • the reactivity of MgO can be decreased by calcining it, which can be carried out at a temperature above 1400 ⁇ C, for 0.5-15h.
  • the particle size of MgO can vary between 0.1-100 ⁇ . If necessary, milling of the MgO can be performed to reduce its particle size.
  • Phosphate reagents require a particle size between 50-500 ⁇ to ensure a good mixture with the alkaline compound, but without producing an over-exothermic reaction. If necessary, a phosphate reagent can be ground. For better retardant efficiency, it should also have a particle size between 50-500 ⁇ to ensure a good mixture with the majority reagents. If necessary, a grinding of the retarder can be performed.
  • Sodium magnesium phosphate cement is of interest for bone and dental applications, especially in situations where a microbial infection is sought.
  • Said cement can be used in endodontic therapies. It can be applied for direct or indirect pulp coating, for example, in the case of deep caries. It can also be used for the sealing of dentinal tubules and in the treatment of pulpal or periapical inflammations, and in apexification therapies, which consist of filling the pulp with a material that induces the development of the root or the closure of the end of the latter. . The cement could also be used to fill the root canal in an endodontic therapy. The antimicrobial properties of cement decrease the risk of pulp and root environment reinfection.
  • the powder to prepare the magnesium phosphate cement is obtained by homogenizing the powders of the compounds indicated in the recommended proportions.
  • the preparation of the cement paste requires the addition of an aqueous liquid, preferably water.
  • This liquid can be added in a liquid / powder ratio between 0.05-0.30mL / g, preferably between 0.10-0.20mL / g.
  • Obtaining a paste with a good consistency requires constant agitation of the powder with the liquid for a time between 45s and 2min. After this time, a paste with workable consistency is obtained that is ready for introduction into a dental or bone cavity. It is important to keep in mind that for the use of cement in vivo, the powder and the liquid must have been previously sterilized. In addition, a clean and, if possible, sterile work area is required to prevent contamination of the reagents at the time of preparation and introduction of the paste.
  • Example 1 Magnesium phosphate cement prepared based on magnesium oxide, sodium hydrogen phosphate and borax 50g of MgO calcined at 1475 ⁇ C for 6h were ground in an agate jar, using 4 agate balls, a planetary mill and grinding conditions of 150rpm for 15min. The same process was performed separately for NaH 2 P0 4 and borax. 25g of MgO were mixed with 19,584g of NaH 2 P0 4 and l, 379g of borax in a homogenizer for 20min. The preparation of the paste consisted of mixing 1.5g of the powder with 195 ⁇ of water, and homogenized for lmin to have a paste with a good consistency.
  • the initial and final setting time was measured by the Gillmore needle test [18], according to which the initial setting time is defined as the time elapsed from the moment the powder contacts the liquid, until a 0.3MPa pressure leaves no mark on the cement surface; and the final setting time as the time elapsed from the moment the powder contacts the liquid, until a pressure of 5MPa leaves no mark on the surface of the cement.
  • the test was carried out by introducing the cement paste into cylindrical plastic molds 10 mm high.
  • the initial setting time of the cement was 8min and the final time was 9min.
  • Cement exotherm was evaluated by introducing the tip of a thermocouple into the freshly prepared paste. Cement temperature was monitored until it reached its maximum value. During the setting of the cement, the maximum temperature reached was 41.39C.
  • cement specimens 12mm high and 6mm in diameter were prepared in Teflon molds. These molds were introduced in a 0.9% wt NaCl solution (Ringer's solution) and kept at 37 ⁇ C for different periods of time.
  • the compressive strength was measured using a universal mechanical testing machine, with a 10k load cell and at a jaw displacement speed of 10mm / min.
  • the compressive strength of cements at different setting times is shown in Figure 1.
  • Figure 2 shows the X-ray diffraction diagram of the cement set for 7 days.
  • the diffraction maxima that are observed correspond to magnesium oxide, which is the reagent that is present in excess in the formulation. This indicates that during the setting of the cement an amorphous compound is formed.
  • Example 2 Evolution of the pH produced by a magnesium and sodium phosphate powder.
  • a calcined MgO powder with a particle size between 0.1 and 40 ⁇ and a specific surface area of 0.63m 2 / g, and a NaH 2 P0 4 powder, with particle size between 100 and 500 ⁇ and a mixed specific surface area of 0.07m 2 / g, with a molar ratio MgO: NaH 2 P0 4 of 3.8: 1.
  • a saturated cement solution was prepared by mixing the powder mentioned in the previous paragraph with water in a liquid / powder ratio of 10 mL / g, and the evolution of the pH was measured over time. Said procedure was reported by Serraj [12] as an indirect method to evaluate the antimicrobial effect of a cement due to the basicity produced in its surroundings.
  • Figure 3 shows how a saturated solution of a magnesium and sodium phosphate powder rapidly increases the pH, giving pH close to 9.5 in only 20min and reaching pH greater than 10.5 in 90min. It is known that microbes are sensitive to pH values greater than 9.5, consequently, this pH being sufficient to have an antibacterial effect.
  • Example 3 Magnesium phosphate cement prepared based on magnesium oxide, sodium hydrogen phosphate, ammonium hydrogen phosphate and borax
  • MgO calcined at 1475 ⁇ C for 6h were ground in an agate jar, using 4 agate balls, a planetary mill and grinding conditions of 150rpm for 15min. The same process was performed separately for NH 4 H 2 P0 4 , NaH 2 P0 4 and borax. 25g of MgO were mixed with 9.388g of NH 4 H 2 P0 4 , 9.792g of NaH 2 P0 4 and l, 484g of borax in a homogenizer for 20 min. The preparation of the paste consisted of mixing 1.5g of the powder with 195 ⁇ _ of water, and homogenizing it for lmin to have a paste with a good consistency.
  • the initial and final setting time was measured by the Gillmore needle test as described in Example 1.
  • the test was carried out by introducing the cement paste into cylindrical plastic molds 10 mm high.
  • the initial setting time of the cement was 11.5min and the final time was 13min.
  • the exotherm of the cement was evaluated by introducing the tip of a thermocouple inside the paste. Cement temperature was monitored until it reached its maximum value. During the setting of the cement, the maximum temperature reached by it was 44 ⁇ C.
  • cement specimens 12mm high and 6mm in diameter were prepared using Teflon molds. These molds were introduced in a 0.9% wt NaCl solution (Ringer's solution) and kept at 37 ⁇ C for different periods of time.
  • the compressive strength was measured using a universal mechanical testing machine, with a 10K load cell and a jaw displacement speed of 10 mm / min. The compressive strength of cements at different setting times is shown in Figure 4.
  • the magnesium and sodium phosphate cement described above has several applications in the clinical field, especially in the fields of orthopedic surgery, endodontics, prosthodontics and periodontics. This invention is easily applicable on an industrial scale.
  • the preparation of cement powder is very simple since all reagents are commercial and only the optimization of its reactivity is required to be able to control the properties listed below, which increase the value of said cement in the field of biomaterials:
  • ASTM-Standard C 266 - 03 Test Method for Time of Setting of Hydraulic-Cement Paste by Gillmore Needles, ASTM. International 2003

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Abstract

Se propone la preparación de un cemento basado en fosfato de magnesio y sodio con aplicaciones clínicas en cirugía ósea y odontología. Este cemento presenta como propiedad principal un efecto antimicrobiano intrínseco. Asimismo, presenta una alta velocidad de fraguado, acompañada de una elevada resistencia a la compresión a tiempos cortos. Otra propiedad inherente de estos cementos es su carácter adhesivo. Se indica la utilización del cemento para aplicaciones óseas y dentales, así como el llenado de defectos óseos o el sellado de cavidades dentales. El cemento está especialmente indicado en casos en los que fuera necesario un efecto antimicrobiano y/o unas propiedades adhesivas.

Description

UN CEMENTO INORGÁNICO PARA APLICACIONES BIOMÉDICAS. PROCEDIMIENTO PARA SU
PREPARACIÓN Y USO DE DICHO CEMENTO
Campo de la Invención La presente invención se refiere a biomateriales para la regeneración de tejidos duros: cirugía ósea y odontología. Estos materiales se pueden preparar en forma de gránulos, cementos, recubrimientos, cerámicas densas o porosas, etc. Se pueden aplicar para rellenar cavidades óseas, estabilizar fracturas óseas y recubrir prótesis o implantes.
El cemento de la presente invención, se obtiene a partir de óxido de magnesio y un fosfato de sodio y está especialmente indicado en casos en que es necesario un efecto antimicrobiano, por ejemplo, en infecciones asociadas a prótesis metálicas (periimplantitis). Por otro lado, sus propiedades adhesivas le hacen útil para la fijación de prótesis o implantes dentales, en el tratamiento de patologías periapicales o, en general, para realizar sellados en tratamientos de endodoncia. Asimismo, pueden actuar como soportes de liberación de fármacos (Drug Delivery systems) y de crecimiento celular en ingeniería de tejidos (Tissue Engineerings scaffolds). La presente invención se refiere también a procedimientos para la obtención de dichos biomateriales.
Esta invención también se refiere a un procedimiento para la preparación del citado cemento y a un uso de dicho cemento para aplicaciones óseas y dentales.
Estado de la técnica anterior
Desde mediados de los años ochenta, la comunidad científica ha realizado importantes avances en el campo del diseño y la fabricación de nuevos materiales para la sustitución y la regeneración del tejido óseo. Un tipo de materiales que ha sido ampliamente estudiado es el de los materiales basados en fosfato de calcio. De entre las distintas formas en las que se pueden emplear los fosfatos de calcio, los cementos merecen especial atención debido a ciertas ventajas intrínsecas como su moldeabilidad y perfecta adaptación a la cavidad ósea, la posibilidad de inyectarlos utilizando técnicas mínimamente invasivas y el hecho que dentro del cuerpo se transformen dando lugar a hidroxiapatita u otro fosfato de calcio, provocando a su vez el fraguado del cemento. Es de interés destacar que la hidroxiapatita que se puede obtener como producto de fraguado de un cemento de fosfato de calcio presenta numerosas similitudes con el componente óseo inorgánico natural, tales como la composición química y el tamaño nanométrico de los cristales [1].
A pesar de la reconocida capacidad de los cementos apatíticos para regenerar satisfactoriamente el hueso dañado, también presentan ciertas limitaciones. Por un lado, la reacción de fraguado y endurecimiento es lenta; por otro lado, sus propiedades mecánicas son pobres, teniendo una elevada fragilidad [1]. En un ámbito muy distante al de los biomateriales, el de la ingeniería civil y la edificación, diversos estudios realizados durante los últimos 30 años han llevado al desarrollo de cementos basados en fosfato de magnesio. Estos cementos se obtienen a partir de óxido de magnesio (MgO) y dihidrogenofosfato de amonio (NH4H2P04), produciendo estruvita (MgNH4P04-6H20), un fosfato de magnesio y amonio, como producto final de la reacción. En la actualidad son materiales ampliamente utilizados en el campo de la construcción, que se caracterizan por una elevada velocidad de fraguado, y una alta resistencia mecánica [2-4].
Cabe destacar que en el campo correspondiente a la biomedicina existen muy pocos estudios que analicen la viabilidad de la utilización de cementos basados en fosfatos de magnesio. Wu et al. propusieron la preparación de un cemento de fosfato de magnesio, basado en óxido de magnesio y dihidrogenofosfato de amonio, y su combinación con cementos de fosfato de calcio en distintas proporciones. Los estudios in vitro mostraron que los cementos fraguados eran biocompatibles. Asimismo, la implantación in vivo de un cemento basado en una mezcla de fosfato de magnesio y de fosfato de calcio mostró que dicho material no era tóxico [5]. No obstante, el hecho que uno de los reactivos utilizados fuera el dihidrógeno fosfato de amonio, posible liberador de amoníaco y/o de iones amonio en el medio circundante [6], no parece óptimo desde el punto de vista de la inocuidad del material o de posibles efectos secundarios. Cabe señalar que en la patente US 7,094,286 B2, se propone la preparación de cementos de fosfato de magnesio utilizando como posible fuente de fosfato, además del fosfato de amonio o el polifosfato de amonio, el fosfato monocálcico monohidratado o el fosfato monocálcico anhidro, y mezclándolo además con un cemento de fosfato de calcio [7]. En las patentes US 7,115,163 B2 y US 6,692,563 B2, Zimmermann presenta también un cemento que consiste, después del fraguado, en una mezcla de fosfato de amonio y magnesio, y fosfato de calcio (a pesar de que en los títulos de las patentes solamente se hace referencia al cemento de fosfato de amonio y magnesio). Dicho material se presenta como biológicamente degradable y con propiedades adhesivas [8,9]. Finalmente, en la patente US 6,533,821 Bl, Lally propone un bioadhesivo consistente en la mezcla de fosfato de potasio, un óxido metálico, un compuesto que contiene calcio y agua [10].
En una línea bastante diferente, recientemente Klammert et al. han desarrollado un cemento de fosfato de calcio y magnesio formado a partir de la reacción de fosfato tricálcico sustituido con magnesio con fosfato monocálcico monohidratado, obteniéndose como producto de la reacción una mezcla de brushita y newberita. Dicho cemento presenta como resultados más significativos un incremento de las propiedades mecánicas y una mayor proliferación celular [11]
Breve explicación de la invención
A diferencia de los trabajos y solicitudes de patente mencionados, esta invención propone un cemento inorgánico basado en óxido de magnesio y un fosfato de sodio, para aplicaciones clínicas, óseas o dentales. Dicho cemento presenta varias propiedades intrínsecas que le dotan de especial interés. La primera característica a destacar del material es que incrementa el pH de su entorno inmediato, propiedad que le confiere un efecto antimicrobiano, como se ha comprobado anteriormente en otros materiales [12-14]. Además, el oxígeno activo liberado por uno de los componentes presente en el cemento, el óxido de magnesio, refuerza dicho efecto [15]. Estas propiedades antimicrobianas convierten al cemento desarrollado en un candidato ideal para algunas aplicaciones clínicas en las que se debe combatir un proceso infeccioso, como puede ser el caso de infecciones asociadas a implantes óseos o dentales (periimplantitis), o ciertas patologías pulpares o periapicales, entre otras aplicaciones.
Además de las propiedades antimicrobianas, el cemento desarrollado presenta una elevada resistencia mecánica y un fraguado rápido, lo que le confiere una alta resistencia a tiempos muy cortos, característica común a otros cementos de fosfato de magnesio. Estas propiedades confieren al material la capacidad de soportar cargas poco tiempo después de su implantación, a diferencia de los cementos de fosfato de calcio. Además, también tienen una elevada capacidad de adhesión a objetos o materiales vivos.
La composición del material se ha optimizado con la finalidad de garantizar una buena biocompatibilidad, concretamente en dos aspectos: i) se ha ajustado la formulación del cemento para reducir la exotermia de la reacción de fraguado, con el fin de evitar la necrosis del tejido, ii) se propone la utilización de un fosfato de sodio como fuente de fosfato, con lo cual se evita o se reduce la liberación de subproductos tóxicos, cuya liberación puede aparecer en los cementos de magnesio que contienen fosfato de amonio [6,16].
La preparación de tal cemento requiere básicamente dos tipos de componentes: a) un óxido, en el presente caso óxido de magnesio y b) uno o más compuestos que contengan fosfatos, en la presente invención fosfato de sodio. Además, se puede añadir un retardante de la reacción de fraguado para prolongar el tiempo de fraguado y, a la vez, amortiguar la reacción exotérmica que se produce al mezclar los reactivos. Existen también otros parámetros que permiten controlar el calor que se libera durante la reacción de fraguado, como la reactividad del óxido, el tamaño de las partículas de los reactivos y la relación líquido/polvo del cemento.
Finalmente, es importante destacar que el producto de la reacción es un fosfato de magnesio y sodio amorfo, a diferencia del producto formado cuando se utiliza fosfato de amonio como reactivo, en cuyo caso se forma mayoritariamente estruvita, un compuesto cristalino [16].
Explicación detallada de la invención Esta invención presenta un cemento inorgánico para aplicaciones óseas y/o dentales, que comprende una mezcla de una fase sólida formada por óxido de magnesio (MgO) y un fosfato de sodio, y una fase líquida formada por agua o una solución acuosa. El cemento en cuestión posee varias propiedades específicas que le dotan de especial interés. Con la finalidad de potenciar dichas propiedades, se han optimizado las condiciones de preparación del material, tal como se detalla a continuación.
Un primer aspecto de esta invención es que el cemento tiene un efecto antimicrobiano intrínseco. Este efecto es debido a la composición del cemento. Por un lado, el incremento de pH que se produce en el medio que rodea el cemento [12-14] y, por otro, el oxígeno activo que se libera en el medio debido a la presencia de óxido de magnesio en exceso [15] son los mecanismos por los cuales se produce dicho efecto. Por los motivos expuestos, entre otros que se explicarán más adelante, el óxido de magnesio se añade en una cantidad molar mayor que la de la sal de fosfato, de modo que se potencian las propiedades antimicrobianas del cemento. Dichas propiedades antimicrobianas tienen un interés especial ya que convierten el cemento en un candidato muy adecuado para algunos tratamientos en cirugía ortopédica y en cirugía endodóntica, entre otras posibles aplicaciones.
Un segundo aspecto de esta invención es que dicho cemento presenta un fraguado rápido, con una resistencia a la compresión elevada a tiempos cortos. Hay varios parámetros que influyen en las propiedades mecánicas y el tiempo de fraguado, tales como la proporción del óxido respecto al compuesto que contiene fosfatos, la reactividad del óxido, los reactivos utilizados, la relación líquido/polvo para preparar el cemento y la cantidad de retardante añadido.
Un tercer aspecto de esta invención, imprescindible para que este material pueda utilizarse en aplicaciones clínicas, es que sea biocompatible. Para ello es necesario que: i) durante la reacción de fraguado el cemento no alcance temperaturas superiores a los 40-45^C, que representa un umbral por encima del cual puede comenzar la desnaturalización de las proteínas y la necrosis de los tejidos circundantes, y ii) no haya liberación de subproductos tóxicos. Ambas condiciones se pueden controlar, de forma respectiva, mediante i) el control de la cinética de la reacción de fraguado, por ejemplo, disminuyendo la reactividad de los reactivos, aumentando el tamaño de partícula de los mismos y/o añadiendo un retardante en la reacción; ii) la selección de reactivos que no contengan elementos químicos o compuestos susceptibles de presentar efectos nocivos, como puede ser el caso del fosfato de amonio presente en los cementos de fosfato de magnesio y amonio [6-9].
Un cuarto aspecto de esta invención es la formación de un producto de reacción amorfo, a diferencia del producto cristalino que se obtiene en los cementos basados en óxido de magnesio y fosfato de amonio, en los cuales se forma estruvita [16].
Un quinto aspecto de esta invención es la alta adhesión que presenta el cemento a objetos o materiales vivos. El procedimiento de preparación del cemento propuesto requiere dos componentes. Por un lado, un óxido de magnesio que favorece una elevada basicidad del material final y, por otro lado, un compuesto que contenga fosfatos, el cual es ligeramente ácido. Se puede añadir también un retardante, el cual hace más lenta la reacción de fraguado y así permite reducir la exotermia del proceso, producida por la reacción entre el componente básico y el ácido. Dado que el calor liberado durante el fraguado podría ser perjudicial para el tejido circundante, la reducción de la exotermia de la reacción es un aspecto clave de esta invención. Además de la adición de un retardante, la exotermia también se puede reducir disminuyendo la reactividad de los reactivos, aumentando el tamaño de partícula de los mismos y/o aumentando la relación líquido/polvo del cemento. Cuanto más retardante se añade al polvo de cemento, mayor es el tiempo de fraguado y menor es la temperatura que alcanza el cemento al fraguar. A continuación se indican los reactivos recomendados para la preparación de cementos de fosfato de magnesio y sodio. El compuesto básico es el proveedor del magnesio, y la opción preferida es óxido de magnesio (MgO).
Como fuente de fosfato se propone el uso de una sal de fosfato de sodio, siendo el reactivo preferido el dihidrogenofosfato de sodio (NaH2P04). También se puede combinar el dihidrogeno fosfato de sodio con otro fosfato como el NH4H2P04, en distintas relaciones molares.
Los posibles compuestos que se pueden utilizar como retardantes son el fluorosilicato de sodio, el polifosfato de sodio, el borato de sodio, ácido bórico, el éster de ácido bórico, y mezclas derivadas de ellos. Entre los mencionados, el borato de sodio decahidratado o bórax (Na2B4O7-10 H20) es el preferido. El retardante puede añadirse en fase sólida al polvo del cemento o disolverse en la fase líquida del cemento.
Para favorecer la formación del producto de la reacción [17], así como para potenciar un mayor efecto antimicrobiano, se recomienda que el óxido de magnesio esté en una cantidad molar mayor que el fosfato de sodio. La proporción molar entre el óxido de magnesio y el fosfato de sodio recomendada está en el rango l<MgO:NaH2P04<6, siendo preferido el rango 3<MgO:NaH2P04<5. La cantidad de retardante añadido regula el tiempo de fraguado, así como las propiedades mecánicas a tiempos cortos y la exotermia de la reacción. La cantidad de retardante a añadir puede variar entre 0,05-10% en peso. De forma preferible, se utiliza una cantidad de retardante entre 2-6% en peso. A fin de conseguir un fraguado adecuado del cemento, así como una exotermia moderada, es necesario controlar el tamaño de partícula de los reactivos. En el caso del MgO, también es necesario disminuir su reactividad para controlar la exotermia. La reactividad del MgO se puede disminuir mediante la calcinación del mismo, la cual puede realizarse a una temperatura superior a 1400^C, durante 0,5-15h. El tamaño de partícula del MgO puede variar entre 0,1-100μιη. En caso de que sea necesario, se puede realizar una molienda del MgO para reducir su tamaño de partícula. Los reactivos de fosfato requieren un tamaño de partícula entre 50-500μιη para asegurar una buena mezcla con el compuesto alcalino, pero sin llegar a producir una reacción demasiado exotérmica. En el caso de que sea necesario, se puede realizar una molienda del reactivo de fosfato. Para una mejor eficiencia del retardante, conviene que éste también tenga un tamaño de partícula entre 50-500μιη para asegurar una buena mezcla con los reactivos mayoritarios. En el caso de que sea necesario, se puede realizar una molienda del retardante.
Con referencia al primer aspecto de la invención, en la presente patente se ha argumentado el efecto antimicrobiano del cemento de fosfato de magnesio y sodio por dos efectos complementarios. En otros estudios ha sido demostrado que cuando el pH del medio circundante tiene un valor mayor a 9,5, éste es tóxico para la mayoría de los microbios [12]. Asimismo, el efecto del pH se puede potenciar mediante cambios en las proporciones de los reactivos utilizados, así como en su granulometría y su reactividad. Por ejemplo, el incremento de la reactividad del MgO mediante una calcinación a una menor temperatura, o el aumento del tamaño de partícula del fosfato de sodio mediante una molienda menos energética, son dos procedimientos para aumentar el pH producido por el cemento y aumentar así su efecto antimicrobiano. Finalmente, se ha reportado que el MgO puede liberar oxigeno activo, componente que también tiene un efecto tóxico para los microbios [15]. El cemento de fosfato de magnesio y sodio tiene interés para aplicaciones óseas y dentales, especialmente en situaciones en las que se busca combatir una infección microbiana. Dicho cemento puede ser utilizado en terapias endodónticas. Puede ser de aplicación para el recubrimiento directo o indirecto de pulpa, por ejemplo, en el caso de caries profunda. También se puede utilizar para el sellado de los túbulos dentinarios y en el tratamiento de inflamaciones pulpares o periapicales, y en terapias de apexificación, que consisten en rellenar la pulpa con un material que induce el desarrollo de la raíz o el cierre del final de ésta. El cemento también podría usarse para rellenar el conducto de la raíz en una terapia endodóntica. Las propiedades antimicrobianas del cemento disminuyen el riesgo de reinfección pulpar y del entorno de la raíz.
Preparación del cemento de fosfato de magnesio
El polvo para preparar el cemento de fosfato de magnesio se obtiene homogeneizando los polvos de los compuestos indicados en las proporciones recomendadas.
La preparación de la pasta del cemento requiere la adición de un líquido acuoso, de preferencia agua. Este líquido se puede añadir en una relación líquido/polvo entre 0,05- 0,30mL/g, preferiblemente entre 0,10-0,20mL/g.
La obtención de una pasta con una buena consistencia requiere agitación constante del polvo con el líquido durante un tiempo entre 45s y 2min. Pasado este tiempo, se obtiene una pasta con consistencia trabajable que ya está lista para su introducción en una cavidad dental u ósea. Es importante tener en cuenta que para la utilización del cemento in vivo, el polvo y el líquido tienen que haber sido esterilizados previamente. Además, se requiere una zona de trabajo limpia y, a poder ser, estéril para evitar la contaminación de los reactivos en el momento de preparación e introducción de la pasta.
REALIZACIONES PREFERIDAS
Los ejemplos que se incluyen a continuación son descritos con la finalidad de ilustrar de forma práctica, sin la intención de limitar ni restringirse a las composiciones específicas que se recogen en los mismos y el procedimiento de preparación de la mezcla de ingredientes.
Ejemplo 1: Cemento de fosfato de magnesio preparado a base de óxido de magnesio, hidrogeno fosfato de sodio y bórax 50g de MgO calcinado a 1475^C durante 6h se molieron en un tarro de ágata, mediante la utilización de 4 bolas de ágata, un molino planetario y unas condiciones de molienda de 150rpm durante 15min. Se realizó el mismo proceso, por separado, para el NaH2P04 y el bórax. Se mezclaron 25g de MgO con 19,584g de NaH2P04 y l,379g de bórax en un homogenizador durante 20min. La preparación de la pasta consistió en mezclar l,5g del polvo con 195μί de agua, y se homogenizó durante lmin para tener una pasta con una buena consistencia.
El tiempo de fraguado inicial y final se midieron mediante el test de las agujas de Gillmore [18], según el cual el tiempo de fraguado inicial se define como el tiempo transcurrido desde el momento en que el polvo contacta con el líquido, hasta que una presión de 0,3MPa no deja ninguna marca en la superficie del cemento; y el tiempo de fraguado final como el tiempo transcurrido desde el momento en que el polvo contacta con el líquido, hasta que una presión de 5MPa no deja ninguna marca en la superficie del cemento. El test se realizó introduciendo la pasta del cemento en unos moldes de plástico cilindricos de lOmm de altura. El tiempo de fraguado inicial del cemento fue de 8min y el tiempo final fue de 9min. La exotermia del cemento se evaluó introduciendo la punta de un termopar en el interior de la pasta recién preparada. Se hizo el seguimiento de la temperatura del cemento hasta que éste alcanzó su valor máximo. Durante el fraguado del cemento, la temperatura máxima alcanzada fue de 41,39C. Para medir la resistencia a la compresión, se prepararon probetas del cemento de 12mm de altura y 6mm de diámetro en moldes de teflón. Dichos moldes se introdujeron en una solución de 0,9%wt NaCI (solución de Ringer) y se mantuvieron a 37^C durante distintos periodos de tiempo. La resistencia a la compresión se midió utilizando una máquina universal de ensayos mecánicos, con una celda de carga de lOkN y a una velocidad de desplazamiento de mordazas de lmm/min. La resistencia a la compresión de los cementos a distintos tiempos de fraguado está representada en la figura 1.
En la figura 2 se presenta el diagrama de difracción de rayos X del cemento fraguado durante 7 días. Los máximos de difracción que se observan corresponden al óxido de magnesio, que es el reactivo que está presente en exceso en la formulación. Esto indica que durante el fraguado del cemento se forma un compuesto amorfo. Ejemplo 2: Evolución del pH producido por un polvo de fosfato de magnesio y sodio.
Se mezclaron un polvo de MgO calcinado, con un tamaño de partícula entre 0,1 y 40μιη y una superficie específica de 0,63m2/g, y un polvo de NaH2P04, con tamaño de partícula entre 100 y 500μιη y una superficie específica de 0,07m2/g, con una relación molar MgO:NaH2P04 de 3,8:1.
Se preparó una disolución saturada del cemento mezclando el polvo mencionado en el párrafo anterior con agua en una relación líquido/polvo de lOmL/g, y se midió la evolución del pH con el tiempo. Dicho procedimiento fue reportado por Serraj [12] como un método indirecto para evaluar el efecto antimicrobiano de un cemento debido a la basicidad producida en el entorno de éste.
En la figura 3 se muestra como una solución saturada de un polvo de fosfato de magnesio y sodio hace aumentar rápidamente el pH, dando pH próximos a 9,5 en solamente 20min y alcanzando pH mayores de 10,5 en 90min. Es sabido que los microbios son sensibles a valores de pH superiores a 9.5, consecuentemente, siendo este pH suficiente para tener un efecto antibacteriano.
Ejemplo 3: Cemento de fosfato de magnesio preparado a base de óxido de magnesio, hidrogeno fosfato de sodio, hidrogeno fosfato de amonio y bórax
50g de MgO calcinado a 1475^C durante 6h se molieron en un tarro de ágata, mediante la utilización de 4 bolas de ágata, un molino planetario y unas condiciones de molienda de 150rpm durante 15min. Se realizó el mismo proceso, por separado, para el NH4H2P04, el NaH2P04 y el bórax. Se mezclaron 25g de MgO con 9,388g de NH4H2P04, 9,792g de NaH2P04 y l,484g de bórax en un homogenizador durante 20 min. La preparación de la pasta consistió en la mezcla de l,5g del polvo con 195μΙ_ de agua, y se homogenizó durante lmin para tener una pasta con una buena consistencia.
El tiempo de fraguado inicial y final fue medido por el test de las agujas de Gillmore según se ha descrito en el Ejemplo 1. El test se realizó introduciendo la pasta del cemento en unos moldes de plástico cilindricos de lOmm de altura. El tiempo de fraguado inicial del cemento fue de ll,5min y el tiempo final fue de 13min. La exotermia del cemento se evaluó introduciendo la punta de un termopar en el interior de la pasta. Se hizo el seguimiento de la temperatura del cemento hasta que éste alcanzó su valor máximo. Durante el fraguado del cemento, la temperatura máxima alcanzada por éste fue de 44^C. Para medir la resistencia a la compresión, se prepararon probetas del cemento de 12mm de altura i 6mm de diámetro mediante moldes de teflón. Dichos moldes se introdujeron en una solución de 0,9%wt NaCI (solución de Ringer) y se mantuvieron a 37^C durante distintos periodos de tiempo. La resistencia a la compresión se midió utilizando una máquina universal de ensayos mecánicos, con una celda de carga de lOkN y a una velocidad de desplazamiento de mordazas de lmm/min. La resistencia a la compresión de los cementos a distintos tiempos de fraguado se representa en la figura 4.
Breve descripción de las figuras
En las Figuras se ha representado lo siguiente.
Figura 1. Resistencia a la compresión de un cemento de fosfato de magnesio y sodio a distintos tiempos de fraguado (lh = 1 hora; 2h = 2horas; Id = 1 día; 7 d = 7 días).
Figura 2. Difracción de rayos X del producto de reacción de un cemento de fosfato de magnesio y sodio fraguado en solución Ringer's durante 7 días.
Figura 3. Disolución saturada del polvo de fosfato de magnesio y sodio en agua, con una relación líquido/polvo de 10.
Figura 4. Resistencia a la compresión de un cemento de fosfato de magnesio, sodio y amonio a distintos tiempos de fraguado (lh = 1 hora; 2h = 2horas; Id = 1 día; 7 d = 7 días).
Invención escalable a aplicación industrial El cemento de fosfato de magnesio y sodio que se ha descrito presenta varias aplicaciones en el campo clínico, especialmente en los campos de la cirugía ortopédica, la endodoncia, la prostodoncia y la periodoncia. Esta invención es fácilmente aplicable a escala industrial. La preparación del polvo del cemento es muy sencilla ya que todos los reactivos son comerciales y solo se requiere la optimización de su reactividad para poder controlar las propiedades enumeradas a continuación, las cuales incrementan el valor de dicho cemento en el ámbito de los biomateriales:
(a) Incremento del pH del medio circundante al cemento, dotándole de un efecto antimicrobiano;
(b) Fraguado muy rápido acompañado de resistencias a la compresión elevadas;
(c) Exotermia controlada para evitar necrosis del tejido;
(d) No libera subproductos tóxicos;
(e) Adherente de objetos o materiales vivos; Asimismo, la preparación del cemento es sencilla. El uso del cemento en aplicaciones biomédicas requiere la esterilización de los reactivos así como un empleo adecuado de éstos; asimismo, hay que introducir el cemento en el defecto óseo o dental en un tiempo corto, limitado por el endurecimiento de éste.
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Claims

REIVINDICACIONES
1.- Un cemento inorgánico para aplicaciones biomédicas que comprende una mezcla de una fase sólida formada por óxido de magnesio (MgO) y un fosfato de sodio, y una fase líquida formada por agua o una solución acuosa.
2.- Un cemento según la reivindicación 1, caracterizado porque el producto de la reacción de mezcla es amorfo e incrementa el pH del medio circundante, dotándole de propiedades antimicrobianas.
3.- Un cemento según la reivindicación 1, en que el fosfato de sodio es dihidrogenofosfato de sodio (NaH2P04).
4.- Un cemento según la reivindicación 3 caracterizado porque la proporción molar entre el óxido de magnesio y el fosfato de sodio (MgO:NaH2P04) es mayor que 1.
5.- Un cemento según la reivindicación 4 en que la proporción molar entre el óxido de magnesio y el fosfato de sodio está en el rango l<MgO:NaH2P04<6, siendo preferido el rango 3<MgO:NaH2P04<5.
6.- Un cemento según la reivindicación 1, caracterizado porque comprende un retardante de entre: borato de sodio, ácido bórico, éster de ácido bórico, fluorosilicato de sodio, polifosfato de sodio y mezclas derivadas de ellos, en una cantidad de 0,05-10% en peso respecto a la fase en polvo del cemento, siendo más preferible una cantidad entre un 2-6% en peso.
7. - Un procedimiento para la preparación de un cemento inorgánico para aplicaciones biomédicas, según la reivindicación 1, caracterizado porque el MgO se calcina a una temperatura superior a 1400 durante 0,5-15 h. con el fin de disminuir su reactividad.
8. - Un procedimiento según la reivindicación 7, en que el tiempo de fraguado y la exotermia de la reacción se controlan mediante la adición de un retardante en la fase sólida o en la fase líquida del cemento.
9.- Un procedimiento según la reivindicación 8, caracterizado por la utilización como retardante de borato de sodio, ácido bórico, éster de ácido bórico, fluorosilicato de sodio, polifosfato de sodio y mezclas derivadas de ellos, de los cuales el borato de sodio decahidratado o bórax es el preferido.
10. - Un procedimiento según la reivindicación 7, en que el retardante se añade en una cantidad de 0,05-10% en peso respecto a la fase en polvo del cemento, siendo más preferible añadir entre un 2-6% en peso.
11. - Uso de un cemento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para aplicaciones óseas y dentales, especialmente en situaciones en las que se busca combatir una infección microbiana.
12. - Uso de un cemento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para tratamientos endodónticos como el recubrimiento directo e indirecto de la pulpa, el sellado de los túbulos dentinarios, el tratamiento de inflamaciones periapicales o en general la realización de terapias endodónticas o de apexificación.
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