PL229920B1 - Sposób wytwarzania nanokrystalicznych czystych hydroksyapatytów Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂ - Google Patents

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania czystego hydroksyapatytu Caio(PO4)6(OH)2 mogącego mieć potencjalne zastosowanie medyczne.

Znane są sposoby wykorzystania hydroksyapatytów o wzorze Caio(PO₄)6(OH)2 do wypełnień spowodowanych uszkodzeniem lub złamaniem kości i/lub ludzkich jako tzw. osteowypełniacze - (np. U.S. Patent Nr. 4,960,426) - spiekany hydroksyapatyt w formie walców, jako gotowe do zastosowań uzupełnienie.

Patent US 6,013,591 opisuje metody syntezy hydroksyapatytów o wielkości krystalitów przekraczających 100 nm i temperaturach 1000°C - a więc z formalnego punktu widzenia nie kwalifikujące się do miana nanostrukturalnych związków (nanotechnologia - to ogólna nazwa całego zestawu technik i sposobów tworzenia rozmaitych struktur o rozmiarach nanometrycznych (od 0,1 do 100 nanometrów), czyli na poziomie pojedynczych atomów i cząsteczek).

Patent US 7,156,911 proponuje zastosowanie nanohydroksyapatytów jako wypełniaczy w zastosowaniach dentystycznych i ortodoncyjnych w klejach, cementach, materiałach wypełniających i uszczelniających uzupełnień dentystycznych i ortodoncyjnych.

Natomiast zgłoszenie PCT nr WO 2005/082780, opisuje syntezę i wykorzystanie apatytów o wzorach:

Ca6.4Mg0.5(HPO4)3.8(CO3)2.1(OH)2 i Ca6.4Mg0.55(PO4)0.5(HPO4)3.5(CO3)1.7(CO3) do zastosowań biomedycznych - wypełniaczy w zastosowaniach dentystycznych jak i chirurgicznych.

Z kolei, zgłoszenie nr US 2005/0192374 opisuje wykorzystanie hydroksyapatytów o wzorze Ca10(PO4)5(OH)2 i Ca10(PO4)sF2 do wypełnień dentystycznych.

Z publikacji J. Pena, M. Vallet-Regi „Hydroxyapatite, tricalcium phosphate and biphasic materials prepared by a liquid mix technique”, Journal of the European Ceramic Society 23 (2003) 1687-1696 znany jest sposób otrzymywania dwufazowych fosforanów wapnia (ang. calcium phosphates). Sposób stosowany przez autorów tego opracowania polega na łączeniu dwóch metod w jedną, co nie pozwala na otrzymanie czystego produktu w postaci nanokrystalicznych układów hydroksyapatytu.

Istotą wynalazku jest sposób wywarzania nanokrystalicznych proszków czystego hydroksyapatytu Ca10(PO4)6(OH)2 polegający na syntezie metodami mokrej chemii, przy czym wytworzenie nanoproszków przeprowadza się w kilkuetapowym procesie, znamienny tym, że jako materiałów (substratów) do syntezy stosuje się (NH4)2HPO4, Ca(OH)2, NH4OH, HNO3, przy czym wodorotlenek wapnia przeprowadza się w początkowym etapie syntezy, w ilościach stechiometrycznych, do postaci łatwo rozpuszczalnej soli przy zastosowaniu HNO3, następnie wodorofosforan amonu potrzebny do uzyskania Ca10(PO4)6(OH)2 zostaje rozpuszczony osobno w wodzie, a następnie wodne roztwory substratów miesza i ogrzewa się na łaźni wodnej przy zachowaniu neutralnego pH w temperaturze 70°C, a w celu stabilizacji pH wykorzystano roztwory pomocnicze NH3 i/lub HNO3, a do tak otrzymanej mieszaniny reakcyjnej dodaje się kwas cytrynowy C6H8O7 oraz glikol etylenowy C2H4O2 i przenosi się do suszarki w celu zainicjowania reakcji polikondensacji obu tych składników, następnie całość podana została suszeniu w temperaturze 100°C przez 24 h, aż do momentu odparowania pozostałego roztworu wodnego i uzyskania gęstej żywicy poliestrowej zawierającej wbudowane w nią stechiometryczne ilości poszczególnych substratów, w końcowym etapie próbki poddaje się obróbce termicznej w zakresie temperatur 500-800°C przez 8 h, aż do momentu otrzymania nanokrystalicznych proszków czystego Ca10(PO4)6(OH)2. Etap obróbki termicznej żywic poliestrowych prowadzący do uzyskania nanokrystalicznych proszków termicznej jest jednoetapowy i przeprowadzany w temperaturach 500-800°C. Czysty nanokrystaliczny proszek Ca10(PO4)6(OH)2 krystalizuje w układzie heksagonalnym.

Hydroksyfosforan wapnia Ca10(PO4)6(OH)2 jest nieorganicznym składnikiem kości i zębów, stanowi w nich tzw. rusztowanie zapewniające ich mechaniczne właściwości. Przyczyną nadwrażliwości zębów, w wielu przypadkach, są cofające się dziąsła, które odsłaniają szyjki zębów. Od szyjek zęba odchodzą mikroskopijne kanały, w tak zwanej zębinie [in. dentyna (łac. dentinum) zbudowana w 70% z części nieorganicznej w postaci kryształów hydroksyapatytu i w 20% z materii organicznej w postaci kolagenu, protein, lipidów i mukopolisacharydów oraz wody], które prowadzą do nerwu zęba. Powoduje to bezpośrednio nadwrażliwość na zmiany zimne-gorące lub słodkie-kwaśne, a co za tym idzie bóle zębów. Rozwiązaniem na nadwrażliwość zębów mogłoby być zamknięcie kanałów w zębinie materiałem podobnym (kompatybilnym) z naturalnym materiałem budującym zęba.

Proponuje się dodatek takiej substancji czynnej (hydroksyapatytu) otrzymanej nanotechnologicznie. Substancja ta, o rozmiarach poniżej 100 nm, zapewni czynną, skuteczną i długoterminową pomoc

PL 229 920 B1 przy nadwrażliwych zębach, powodując zamknięcie kanałów w zębinie substancją analogiczna z naturalną, tworząc biomimetyczną warstwę ochronną.

Połączenie substancji czynnej (hydroksyapatytu) z pastą do zębów, mogłoby pomóc z jednej strony gruntownie oczyszczać i z drugiej strony działać na powierzchnię zębową tworząc bioanalogiczną warstwę ochronną, zamykając kanały w zębinie zęba. Poza tym, hydroksyapatyt jest głównym elementem składowym macierzy kości i ważnym materiałem potrzebnym w odbudowie kości.

Z uwagi na nie najlepsze właściwości mechaniczne nie stosuje się go na całe implanty. Jednakże ze względu na dobrą biozgodność znalazł zastosowanie do stymulowania rozwoju kości w niewielkich ubytkach kostnych oraz jako pokrycia do wszczepów (np. endoproteza biodra), ponieważ stosunek zawartości wapnia do fosforu w hydroksyapatycie jest prawie taki sam jak w kościach. Tytanowe implanty, które pokrywa się hydroksyapatytem, posiadają wiele zalet:

• kość w kontakcie z takim implantem zaczyna obrastać go tkanką kostną, eliminując jednocześnie negatywne skutki korozji, • obrastający tkanką kostną implant nie wymaga użycia tzw. cementu kostnego, który z biegiem lat się luzował, powodując bóle u pacjentów.

Zaletą rozwiązania według wynalazku jest możliwość otrzymywania nanokrystalicznych proszków Caio(PO4)6(OH)2 o interesujących właściwościach biomedycznych przy zastosowaniu relatywnie taniej i prostej metody syntezy.

Przedmiot wynalazku został przedstawiony na przykładach wykonania, z których żaden nie ogranicza zakresu ochrony opisanego w zastrzeżeniach patentowych.

P r z y k ł a d i

Sposób wynalazku przeprowadza się na czystych nanopolikrystalicznych proszkach Ca10(PO4)6(OH)2 uzyskanych metodami mokrej chemii.

Podstawowymi substratami jako materiały do syntezy użyto wodorofosforanu amonu (NH4)2HPO4, wodorotlenek wapnia Ca(OH)2. Kwas azotowy HNO3 oraz NH3 wykorzystywane są jako czynniki służące do regulacji pH roztworów wyjściowych. Stechiometryczną ilość wodorotlenku wapnia przeprowadzono w początkowym etapie syntezy, w ilościach stechiometrycznych, do postaci łatwo rozpuszczalnej soli przy zastosowaniu HNO3. Następnie główne substraty potrzebne do uzyskania Ca10(PO4)6(OH)2 zostały rozpuszczone osobno w wodzie. W celu stabilizacji pH wykorzystano roztwory pomocnicze NH3 oraz HNO3. Wodne roztwory substratów zostały następnie zmieszane i ogrzewane na łaźni wodnej przy zachowaniu neutralnego pH (6-7) i w temperaturze 70°C. Całość podana została suszeniu w temperaturze 100°C przez 24 h, aż do momentu odparowania pozostałego roztworu wodnego. Następnie próbki poddane zostały obróbce termicznej w zakresie temperatur 500-800°C przez 8 h, aż do momentu otrzymania nanokrystalicznych proszków Ca10(PO4)6(OH)2 w układzie heksagonalnym.

P r z y k ł a d 2

Sposób wynalazku przeprowadza się na czystych nanopolikrystalicznych proszkach Ca10(PO4)6(OH)2 uzyskanych metodami mokrej chemii.

Podstawowymi substratami jako materiały do syntezy użyto wodorofosforanu amonu (NH4)2HPO4, wodorotlenek wapnia Ca(OH) i kwas azotowy HNO3 oraz NH3 wykorzystywane są jako czynniki służące do regulacji pH roztworów wyjściowych. Kwas cytrynowy C6H8O7 oraz glikol etylenowy C2H4O2 wykorzystano jako substancje pomocnicze do otrzymania żywic poliestrowych, w które wbudowane zostały jony substratów. Wodorotlenek wapnia przeprowadzono w początkowym etapie syntezy, w ilościach stechiometrycznych, do postaci łatwo rozpuszczalnej soli przy zastosowaniu HNO3. Następnie główne substraty potrzebne do uzyskania Caw(PO4)6(OH)2 zostały rozpuszczone osobno w wodzie. W celu stabilizacji pH wykorzystano roztwory pomocnicze NH3 oraz HNO3. Wodne roztwory substratów zostały następnie zmieszane i ogrzewane na łaźni wodnej przy zachowaniu neutralnego pH (6-7) i w temperaturze 70°C. Do tak otrzymanej mieszaniny reakcyjnej dodano kwas cytrynowy C6H8O7 oraz glikol etylenowy C2H4O2 i przeniesiono do suszarki w celu zainicjowania reakcji polikondensacji obu tych składników. Całość podana została suszeniu w temperaturze 100°C przez 24 h, aż do momentu uzyskania gęstej żywicy poliestrowej zawierającej wbudowane w nią stechiometryczne ilości poszczególnych substratów. Następnie próbki poddane zostały obróbce termicznej w zakresie temperatur 500-800°C przez 8 h, aż do momentu otrzymania nanokrystalicznych proszków czystego Ca10(PO4)6(OH)2 w układzie heksagonalnym.

Otrzymane hydroksyapatyty poddano pomiarom dyfrakcji rentgenowskiej (XRD - X-ray Powder Diffraction), dla sprawdzenia struktury i określenia wielkości ziaren nano-hydroksyapatytu. Wykonano również pomiary strukturalne mikroskopem elektronowym (TEM - transmission electron microscopy).

PL 229 920 B1

Fig. 1 przedstawia dyfraktogramy Caio(PO4)6(OH)2 otrzymane w różnych temperaturach, natomiast fig. 2 przedstawia obrazy SAD (Selected Area Diffraction) (a) i TEM (Transmission Electron Microscopy) (b) hydroksyapatytu Ca10(PO4)6(OH)2, otrzymanego w temperaturze 600°C.

Claims (2)

1. Sposób wytwarzania nanokrystalicznych proszków czystego hydroksyapatytu Ca10(PO4)6(OH)2 polegający na syntezie metodami mokrej chemii, przy czym wytworzenie nanoproszków przeprowadza się w kilkuetapowym procesie, znamienny tym, że jako materiałów (substratów) do syntezy stosuje się (NH4)2HPO4, Ca(OH)2, NH4OH, HNO3, przy czym wodorotlenek wapnia przeprowadza się w początkowym etapie syntezy, w ilościach stechiometrycznych, do postaci łatwo rozpuszczalnej soli przy zastosowaniu HNO3, następnie wodorofosforan amonu potrzebny do uzyskania Ca10(PO4)6(OH)2 zostaje rozpuszczony osobno w wodzie, a następnie wodne roztwory substratów miesza i ogrzewa się na łaźni wodnej przy zachowaniu neutralnego pH w temperaturze 70°C, a w celu stabilizacji pH wykorzystano roztwory pomocnicze NH3 i/lub HNO3, a do tak otrzymanej mieszaniny reakcyjnej dodaje się kwas cytrynowy C6H8O7 oraz glikol etylenowy C2H4O2 i przenosi się do suszarki w celu zainicjowania reakcji polikondensacji obu tych składników, następnie całość podana została suszeniu w temperaturze 100°C przez 24 h, aż do momentu odparowania pozostałego roztworu wodnego i uzyskania gęstej żywicy poliestrowej zawierającej wbudowane w nią stechiometryczne ilości poszczególnych substratów, w końcowym etapie próbki poddaje się obróbce termicznej w zakresie temperatur 500-800°C przez 8 h, aż do momentu otrzymania nanokrystalicznych proszków czystego Ca10(PO4)6(OH)2, przy czym etap obróbki termicznej żywic poliestrowych prowadzący do uzyskania nanokrystalicznych proszków jest jednoetapowy i przeprowadzany w temperaturach 500-800°C.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że czysty nanokrystaliczny proszek Ca10(PO4)6(OH)2 krystalizuje w układzie heksagonalnym.