WO2011107645A1 - Sensor no invasivo para determinar características funcionales de la córnea, dispositvo que incluye dicho sensor y su uso - Google Patents

Sensor no invasivo para determinar características funcionales de la córnea, dispositvo que incluye dicho sensor y su uso Download PDF

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WO2011107645A1
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Antón GUIMERA BRUNET
Rosa Villa Sanz
Gemma Gabriel Buguña
Miguel José MALDONADO LÓPEZ
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Consejo Superior De Investigaciones Científicas (Csic)
Universidad De Valladolid
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    • A61B2562/166—Details of sensor housings or probes; Details of structural supports for sensors the sensor is mounted on a specially adapted printed circuit board

Definitions

  • the object of the present invention relates to a sensor and a device incorporating said sensor for obtaining non-invasively, data useful for the diagnosis of the condition of the cornea.
  • it is a device that allows the impedance of the cornea to be measured at different frequencies to establish a correlation between the impedance and permeability of the endothelium and epithelium and the level of hydration of the stroma, in order to determine the functional characteristics of the cornea
  • the cornea is the transparent hemispheric structure located in front of the ocular organ, which allows the passage of light and protects the iris and lens. It has the shape of a spherical cap with an average diameter in the human of 1 1.5 mm and has significant optical refractive properties, providing approximately 70% of the total focusing capacity of the eye.
  • the cornea consists of three layers; the most external is the corneal epithelium, composed of non-keratinized pluriestratified epithelium with great regenerative potential; the mean is the stroma, the widest layer of the three; and the most internal is the monostratified endothelium consisting of a single layer of cells.
  • the epithelium represents 10% of the total thickness of the cornea (550 ⁇ approximately in the human) and is formed by several cell layers that act as a protective barrier to external agents.
  • the transport of ions through the cells of the epithelial layer is one of those responsible for regulating corneal functionality.
  • the stroma is formed in humans by about 200-250 collagen fiber sheets arranged parallel to the corneal surface.
  • the stroma is ultimately responsible for the biomechanical properties of the cornea, as well as its curvature and its transparency. To maintain its transparency it does not have capillaries to nourish it, so that nutrients are supplied through the epithelium and endothelium.
  • the degree of hydration of the stroma is directly related to the transparency of the cornea, remaining in a continuous state of dehydration.
  • the endothelium consists of a monolayer of cuboid cells that form a hexagonal mosaic and maintains tissue transparency by controlling stromal hydration.
  • endothelial cells are specialized in pumping water from the stroma to the aqueous humor, creating an active flow through the fluidic pump and ensuring homeostasis of the cornea.
  • a characteristic of the corneal endothelium, unlike the epithelium, is its inability for cell renewal.
  • Figure 1 shows the different layers that make up the cornea, as well as the main mechanisms of control of the level of hydration of the stroma: diffusion through the epithelium, diffusion and pumping through the endothelium.
  • the study of the passive electrical properties of the different layers of the cornea is usually used in in-vitro studies to evaluate their permeability. But the methods used in these studies are not applicable to in-vivo measures.
  • the cellular and acellular media have a different behavior against the electric current.
  • tissues are composed of cells embedded in an extracellular medium. At low frequencies, ⁇ 1 kHz, the current is distributed through the extracellular medium (primarily an ionic solution with resistive behavior), while at higher frequencies,> 100 kHz, the current is able to pass through the cell walls and the intracellular medium (the behavior of the membranes is capacitive and the intracellular medium is resistive).
  • Fig. 2 graphically depicts this difference in behavior as a function of frequency. Based on this behavior of the biological tissues, the state of the different layers of the cornea can be analyzed using measurements based on the passive electrical properties of the cornea, as is the case with the impedance measurements.
  • the present invention provides an impedance measurement sensor useful for determining the functional characteristics of the cornea, as well as a device comprising said sensor.
  • a first aspect of the invention relates to an impedance measurement sensor comprising n microelectrodes, being between 4 and 30, arranged on a substrate, the size and arrangement of the microelectrodes being suitable for simultaneous contact. with a cornea, and where the microelectrodes are selected to perform the measurement in groups of 4 by way of 2 external microelectrodes and 2 internal microelectrodes.
  • a second aspect of the present invention relates to an impedance measuring device comprising a sensor as described above and a multi-frequency impedance measuring device connected either physically by wires or by telemetry to said sensor.
  • a third aspect of the invention relates to the use of a sensor or a device comprising said sensor as described above for the measurement of impedance to determine the functional characteristics of the cornea.
  • microelectrodes refers to microelectrodes that only require contact with the surface of the cornea to perform the impedance measurement.
  • size and configuration suitable for simultaneous contact with a cornea refers to the fact that, in order to correctly measure the impedance, all the microelectrodes used must make electrical contact with the cornea, which implies size limitations and relative arrangement of microelectrodes.
  • the sensor of the invention is connected to the impedance measurement equipment. These equipments work by injecting an electric current into the medium whose impedance is desired to be measured through the microelectrodes, simultaneously obtaining the resulting electrical potential through other microelectrodes. From this data, the impedance of the tissue is calculated.
  • the impedance measuring equipment incorporates means for injecting an electric current of variable frequency in the cornea and means for simultaneous reading of the resulting potential, thus obtaining data of the tissue impedance for a multi-frequency measurement in the range of 10 Hz to 1 MHz
  • the measurements carried out in different frequency ranges and with the appropriate microelectrodes give rise to impedance values that allow conclusions about the functional status of the different layers of the cornea.
  • the measured conductivity basically depends on the conductivity of the epithelial layer. Due to its low conductivity at low frequencies, the amount of electrical current that can pass through it is practically zero, so that the voltage drop recorded depends on the conductivity of the corneal epithelium.
  • the analysis of the impedance measurement is more complex, as several factors are involved.
  • the conductivity of the cell layers is two orders of magnitude greater than that of the other layers, allowing the passage of a significant amount of current to the acellular layers (stroma and aqueous humor).
  • the conductivity of the aqueous humor is higher than that of the stroma, so the electric current will tend to circulate through this layer.
  • the amount of current that can pass through the endothelium and circulate with aqueous humor is directly related to the conductivity of the endothelium, and in turn with its permeability. Consequently, if the current flowing through the aqueous humor increases, the recorded impedance drops, which indicates an increase in the permeability of the endothelium.
  • the electric current is able to pass through cells, so that the measurement of the impedance depends on the conductivity of the stroma and the aqueous humor, as they are the largest layers.
  • the conductivity of the aqueous humor can be considered constant, so that the variations in the measured impedance are related to the Stromal conductivity variations, and these in turn with their degree of hydration.
  • the microelectrodes are arranged planarly on the substrate.
  • the sensor comprises 10 microelectrodes.
  • the conductive microelectrodes may be of metallic or non-metallic material, preferably of a biocompatible material.
  • the microelectrodes are of metallic material selected from gold, platinum, nickel, aluminum, titanium, titanium nitride, chromium and possible alloys thereof;
  • the microelectrodes are of non-metallic material selected from carbon nanotubes, graphene and conductive polymers. These microelectrodes can be modified by processes that improve their performance.
  • carbon nanotubes can be deposited or electro-deposited black platinum or gold to improve tissue contact and hydrogels such as polyhydroxymethylmethacrylate (pHEMA) can be deposited to stabilize the above processes.
  • said microelectrodes have an elongated shape and are arranged in parallel according to their longer side, the microelectrodes being configured either to inject an electric current or to measure a potential.
  • the substrate on which the microelectrodes are arranged is constituted by a biocompatible material and can be rigid or flexible, preferably transparent, which allows the person making the measurement Observe whether the microelectrodes are making contact with the surface of the cornea.
  • a rigid substrate can be essentially flat or have an angle of curvature that allows its adaptation on the surface of the cornea.
  • the material is selected from silicon, silicon carbide, glass and PCB (printed circuit board, RF4).
  • the material is selected from polymers such as: SU8, polymethylmethacrylate (PMMA), polydimethylsiloxane (PDMS), polyimide, polyethylene naphthalate (PEN), polyethylene terephthalate (PET), polystyrene, cycloolefin polymer (COP ) and polycarbonate.
  • the substrate is rigid and the microelectrodes have a length of 2 mm and a width of 0.3 mm.
  • the substrate is flexible and the microelectrodes have a length of 1 mm and a width of 0.3 mm
  • Figure 3A shows a diagram of the different layers that define the sensor, the substrate and the microelectrodes.
  • the sensor can be adapted in different ways for its implementation to perform the impedance measurements.
  • the possibility of manufacturing the sensor in the form of a lens, the adaptation of the sensor to a support or a container that may contain insulated corneas is contemplated.
  • the measured impedance values depend on the geometry of the microelectrodes used. In the same way the contribution of the electrical properties of each layer of the cornea to the total impedance measured is different. It can be said that the layers closest to the microelectrodes have a higher sensitivity, so that a variation in their electrical properties will cause a greater variation in the total impedance. In this way, the depth of the measurement performed depends on the relative distance between the microelectrodes.
  • the sensor of the present invention has the advantage that the measurement of the impedance of the cornea at different frequencies to establish a correlation between the impedance and permeability of the endothelium and epithelium and the level of hydration of the stroma, it can be determined with the use of the same sensor described above by conveniently combining four microelectrodes of the various present in the sensor, since it allows modulating the amplitude of the relative distance between them.
  • Figure 3B shows how the use of different microelectrodes allows the permeability of the different layers of the cornea to be determined. The design and use of the microelectrodes complies with certain parameters.
  • Fig. 4 schematizes these parameters in a sensor formed by ten microelectrodes.
  • the microelectrodes are of equal length and width and are arranged parallel with 2 external microelectrodes I-) and 2 internal microelectrodes (V +, V-), and the arrangement of the microelectrodes as external (V +, V-) may also be feasible.
  • 2 internal microelectrodes see Fig. 5.
  • Ws is the width of the set of electrodes selected to measure or distance between the midlines of the external microelectrodes, and is between 0.2 mm and 11 mm.
  • the preferred value of this parameter depends on the layer from which Information is desired, with 5 mm being for the endothelial layer, 1 mm for the epithelium and 1.8 mm for the stroma.
  • each layer of the cornea correlates with the measurement of the corneal impedance as a function of the width of the selected electrode set (Ws) and the frequency at which the measure.
  • Ws selected electrode set
  • Figure 1 shows schematically the different layers that make up the (tear, cell epithelium, acellular stroma, cell endothelium and aqueous humor) and the main mechanisms of control of the level of hydration of the stroma.
  • a continuous line the flow is shown by diffusion of aqueous humor to the stroma through the endothelium
  • in a broken line the flow is shown by pumping of the stroma to aqueous humor through the endothelium
  • in a semi-discontinuous line the flow is shown by diffusion of the tear to the stroma through the epithelium.
  • Figure 2 schematically shows the behavior of electric current at different frequencies when crossing cell layers.
  • the low frequencies, ⁇ 1 kHz, are represented in a broken line, and it is observed that the current is distributed through the extracellular medium.
  • the high frequencies,> 100 kHz, are shown in a continuous line, and it is observed that the current flows through the cell wall and the intracellular medium.
  • Figure 3A shows a diagram of the different layers that define the sensor, the substrate and the microelectrodes.
  • Figure 3B exemplifies how the use of the same sensor conveniently combining several microelectrodes of the various present in the sensor, allows the penetration of the current to the different layers of the cornea.
  • Figure 4 shows the example of a sensor with 10 microelectrodes, where the different parameters of the sensor geometry are defined: We, width of the microelectrode; You; microelectrode length; Ws, width of the set of microelectrodes selected to perform the measurement; Se, distance between the midlines of an internal microelectrode and the nearest external microelectrode; Sei, distance between the midlines of the internal microelectrodes.
  • Figure 5 shows an example of a sensor formed by four microelectrodes arranged on a substrate, detailing the two external microelectrodes ( ⁇ +, I-) and the two internal microelectrodes (V +, V-) to perform an impedance measurement at four points .
  • a sensor with 10 gold microelectrodes deposited on a glass substrate was used.
  • an insulating layer of Si0 2 - S ⁇ 3N 4 300 nm + 700 nm.
  • the shape of the microelectrodes and the insulating layer were made by standard photolithography processes in microtechnology processes.
  • a microelectrode configuration with a Ws of 1 mm and an Nre of 3 was selected.
  • the impedance team injected a current of 10 uA at 100 Hz between the external microelectrodes and recorded the potential drop in the internal microelectrodes, obtaining the measurement of the impedance of the cornea.
  • the measurement obtained at 100 Hz was 10 ⁇ ⁇ 2 ⁇ in the case of a healthy cornea and 4 ⁇ ⁇ 1 ⁇ in the case of a cornea with the altered epithelial layer.
  • a microelectrode configuration with a Ws of 5 mm and an Nre of 3 was selected to detect alterations in the endothelial layer, obtaining a 10 kHz measurement of 2 ⁇ ⁇ 0.5 ⁇ for a healthy cornea and a measurement of 200 ⁇ ⁇ 100 ⁇ for a cornea with the altered endothelial layer.
  • the increase in stromal hydration was measured due to the increase in corneal endothelial permeability.
  • a microelectrode configuration with a Ws of 1.8 mm and an Nre of 3 was selected, obtaining a measurement at 1 MHz of 250 ⁇ ⁇ 20 ⁇ for a healthy cornea and a measurement of 80 ⁇ ⁇ 20 ⁇ for a cornea with the altered stromal layer.

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Abstract

Sensor y dispositivo que incorpora dicho sensor para la obtención, de forma no invasiva, de datos útiles para determinar las características funcionales de la córnea, en particular para establecer una correlación entre la impedancia a diferentes frecuencias y la permeabilidad del endotelio y del epitelio y el nivel de hidratación del estroma.

Description

SENSOR NO INVASIVO PARA DETERMINAR CARACTERÍSTICAS FUNCIONALES DE LA CÓRNEA, DISPOSITIVO QUE INCLUYE DICHO
SENSOR Y SU USO
DESCRIPCIÓN
OBJETO DE LA INVENCIÓN
El objeto de la presente invención se refiere a un sensor y a un dispositivo que incorpora dicho sensor para la obtención de forma no invasiva, de datos útiles para el diagnóstico del estado de la córnea.
Más concretamente se trata de un dispositivo que permite medir la impedancia de la córnea a diferentes frecuencias para establecer una correlación entre la impedancia y la permeabilidad del endotelio y del epitelio y el nivel de hidratación del estroma, para de esta forma determinar las características funcionales de la córnea.
ESTADO DE LA TÉCNICA
La córnea es la estructura hemisférica transparente localizada al frente del órgano ocular, que permite el paso de la luz y que protege al iris y cristalino. Tiene forma de casquete esférico con un diámetro medio en el humano de 1 1 ,5 mm y posee propiedades ópticas de refracción significativas, aportando aproximadamente un 70% de la capacidad total de enfoque del ojo.
La córnea consta de tres capas; la más externa es el epitelio corneal, compuesto por epitelio pluriestratificado no queratinizado con gran potencial regenerativo; la media es el estroma, la capa más ancha de las tres; y la más interna es el endotelio monoestratificado que consta de una sola capa de células. Se distinguen dos membranas que separan el estroma de las otras dos capas corneales: la membrana de Descemet, que separa el estroma del endotelio, y la membrana de Bowman, que separa el estroma del epitelio.
El epitelio representa el 10 % del grosor total de la córnea (550 μιη aproximadamente en el humano) y está formado por varias capas celulares que actúan de barrera protectora a agentes externos. El transporte de iones a través de las células de la capa epitelial es uno de los responsables de regular la funcionalidad corneal. El estroma está formado en humanos por unas 200 - 250 láminas de fibras de colágeno dispuestas de forma paralela a la superficie corneal. El estroma es el responsable final de las propiedades biomecánicas de la córnea, así como de su curvatura y de su transparencia. Para mantener su transparencia no dispone de capilares para nutrirla, de modo que los nutrientes se suministran a través del epitelio y del endotelio. Por otro lado, el grado de hidratación del estroma está directamente relacionado con la transparencia de la córnea, permaneciendo en un continuo estado de deshidratación.
El endotelio consta de una monocapa de células cuboideas que forman un mosaico hexagonal y mantiene la transparencia del tejido controlando la hidratación del estroma. Por un lado, existe un flujo por difusión entre las células del endotelio controlado por las uniones entre éstas (tight junctions). Por otro lado, las células del endotelio están especializadas en bombear agua del estroma al humor acuoso, creando un flujo activo mediante la bomba fluídica y asegurando la homeostasis de la córnea. Una característica del endotelio corneal, a diferencia del epitelio, es su incapacidad para la renovación celular. Esto origina una pérdida de población celular con la edad, así como una disminución de su grosor al estar obligadas las células a cubrir toda la superficie corneal posterior, produciéndose como consecuencia una pérdida de su capacidad para controlar el nivel de hidratación del estroma. Este envejecimiento puede darse de forma exagerada en distrofias y como consecuencia de patología, cirugía ocular o uso de fármacos oftalmológicos.
La Figura 1 muestra las diferentes capas que componen la córnea, así como los mecanismos principales de control del nivel de hidratación del estroma: difusión a través del epitelio, difusión y bombeo a través del endotelio. Aunque el estudio de la permeabilidad de estas capas es de gran interés clínico, hasta ahora sólo se han realizado estudios basados en medidas in-vitro, generalmente con tejidos extirpados y colocados en un dispositivo sensor específico. También existen algunos estudios que toman medidas "in vivo" en animales, pero utilizando métodos muy invasivos, lo que generalmente comporta la inutilización del tejido para estudios posteriores y imposibilidad de hacerlo en una clínica con pacientes. En la práctica clínica se suele usar la medida del grosor de la córnea (paquimetría) como medida indirecta de la disfunción corneal.
El estudio de las propiedades eléctricas pasivas de las diferentes capas de la córnea, se utiliza habitualmente en estudios in-vitro para evaluar la permeabilidad de éstas. Pero los métodos utilizados en estos estudios no son aplicables a las medidas in-vivo. Los medios celulares y acelulares presentan un comportamiento diferente frente a la corriente eléctrica. En general, los tejidos están compuestos por células embebidas en un medio extracelular. A bajas frecuencias, < 1 kHz, la corriente se distribuye por el medio extracelular (fundamentalmente una solución iónica con comportamiento resistivo), mientras que a frecuencias más altas, > 100 kHz, la corriente es capaz de atravesar las paredes celulares y el medio intracelular (el comportamiento de las membranas es capacitivo y el medio intracelular es resistivo). La Fig. 2 representa gráficamente esta diferencia de comportamiento en función de la frecuencia. En base a este comportamiento de los tejidos biológicos se puede analizar el estado de las diferentes capas de la córnea utilizando medidas basadas en las propiedades eléctricas pasivas de esta, como es el caso de las medidas de impedancia.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un sensor de medida de la impedancia útil para determinar las características funcionales de la córnea, así como un dispositivo que comprende dicho sensor.
Así, un primer aspecto de la invención se refiere a un sensor de medida de la impedancia que comprende n microelectrodos, estando n comprendido entre 4 y 30, dispuestos sobre un sustrato, siendo el tamaño y disposición de los microelectrodos adecuados para que hagan simultáneamente contacto con una córnea, y donde los microelectrodos se seleccionan para realizar la medida en grupos de 4 a modo de 2 microelectrodos externos y 2 microelectrodos internos.
Un segundo aspecto de la presente invención se refiere a un dispositivo de medida de la impedancia que comprende un sensor según se ha descrito anteriormente y un equipo de medida de impedancias multifrecu encía conectado bien sea físicamente por cables o bien sea por telemetría a dicho sensor.
Un tercer aspecto de la invención se refiere al uso de un sensor o de un dispositivo que comprende dicho sensor según se ha descrito anteriormente para la medida de la impedancia para determinar las características funcionales de la córnea. El término "microelectrodos" hace referencia a microelectrodos que únicamente requieren el contacto con la superficie de la córnea para efectuar la medida de impedancia. Por otro lado, la expresión "tamaño y configuración adecuados para que hagan simultáneamente contacto con una córnea" se refiere a que, para poder realizar correctamente la medida de la impedancia, todos los microelectrodos utilizados deben hacer contacto eléctrico con la córnea, lo cual implica limitaciones de tamaño y disposición relativa de los microelectrodos.
Para realizar una medida, se conecta el sensor de la invención al equipo de medida de impedancias. Estos equipos funcionan inyectando una corriente eléctrica en el medio cuya impedancia se desea medir a través de los microelectrodos, obteniéndose simultáneamente el potencial eléctrico resultante a través de otros microelectrodos. A partir de estos datos, se calcula la impedancia del tejido.
Se ha probado que aumentos de permeabilidad de las capas endotelial y epitelial, que son celulares, se deben normalmente al aumento de los espacios intercelulares o a la disminución del número de células, lo cual provoca una disminución de la impedancia. Este aumento de la permeabilidad de las capas endotelial y epitelial provoca a su vez un aumento de la hidratación del estroma, lo que también tiene como consecuencia una disminución de la impedancia debido a un aumento de la concentración iónica. El equipo de medida de impedancias incorpora medios para inyectar una corriente eléctrica de frecuencia variable en la córnea y medios para la lectura simultánea del potencial resultante, obteniendo así datos de la impedancia del tejido para una medida multifrecuencial en el rango de 10 Hz a 1 MHz. Las medidas efectuadas en distintos rangos de frecuencias y con los microelectrodos adecuados dan lugar a unos valores de impedancias que permiten obtener conclusiones acerca del estado funcional de las distintas capas de la córnea.
Se ha observado que en el caso de frecuencia < 1 KHz la conductividad medida depende básicamente de la conductividad de la capa epitelial. Debido a su baja conductividad a bajas frecuencias, la cantidad de corriente eléctrica que puede atravesarla es prácticamente nula, de forma que la caída de tensión registrada depende de la conductividad del epitelio corneal.
En el rango de 1 KHz < frecuencia < 100 KHz, el análisis de la medida de la impedancia resulta más complejo, ya que intervienen varios factores. La conductividad de las capas celulares (epitelio y endotelio) es dos órdenes de magnitud mayor que la del resto de capas, permitiendo el paso de una cantidad de corriente significativa a las capas acelulares (estroma y humor acuoso). Por otro lado, la conductividad del humor acuoso es más elevada que la del estroma, por lo que la corriente eléctrica tenderá a circular por esta capa. La cantidad de corriente que puede atravesar el endotelio y circular con el humor acuoso se relaciona directamente con la conductividad del endotelio, y a su vez con su permeabilidad. En consecuencia, si aumenta la corriente que circula por el humor acuoso, la impedancia registrada baja, lo cual indica un aumento de la permeabilidad del endotelio.
En el rango de frecuencia > 100 KHz la corriente eléctrica es capaz de atravesar células, de modo que la medida de la impedancia depende de la conductividad del estroma y del humor acuoso, por ser las capas de mayor tamaño. La conductividad del humor acuoso se puede considerar constante, de modo que las variaciones en la impedancia medida se relacionan con las variaciones de la conductividad del estroma, y éstas a su vez con su grado de hidratación.
En una realización particular de la invención, los microelectrodos están dispuestos de forma planar sobre el sustrato. En otra realización particular de la invención, el sensor comprende 10 microelectrodos.
Los microelectrodos conductores pueden ser de material metálico o no metálico, preferentemente de un material biocompatible.
En una realización particular de la invención, los microelectrodos son de material metálico seleccionado entre oro, platino, níquel, aluminio, titanio, nitruro de titanio, cromo y posibles aleaciones de los mismos;
En otra realización particular de la invención, los microelectrodos son de material no metálico seleccionado entre nanotubos de carbono, grafeno y polímeros conductores. Estos microelectrodos pueden ser modificados mediante procesos que mejoran sus prestaciones. Así por ejemplo, se pueden depositar nanotubos de carbono o electro-depositar platino negro u oro para mejorar el contacto con el tejido y se pueden depositar hidrogeles como el polihidroximetilmetacrilato(pHEMA) para estabilizar los procesos anteriores. En otra realización particular de la invención, dichos microelectrodos tienen forma alargada y están dispuestos en paralelo según su lado más largo, estando configurados los microelectrodos bien para inyectar una corriente eléctrica o bien para medir un potencial.
Por otra parte, el sustrato sobre el que están dispuestos los microelectrodos está constituido por un material biocompatible y puede ser rígido o flexible, preferentemente transparente, lo cual permite a la persona que realiza la medida observar si los microelectrodos están haciendo contacto con la superficie de la córnea. Asimismo, un sustrato rígido puede ser esencialmente plano o presentar un ángulo de curvatura que permita su adaptación sobre la superficie de la córnea. En el caso de un sustrato rígido, el material se selecciona entre silicio, carburo de silicio, vidrio y PCB (printed circuit board, RF4). En el caso de un sustrato flexible, el material se selecciona entre polímeros como pueden ser: SU8, polimetilmetacrilato (PMMA), polidimetilsiloxano (PDMS), poliimida, polietileno naftalato (PEN), polietilentereftalato (PET), poliestireno, polímero de cicloolefina (COP) y policarbonato. En una realización particular de la invención, el sustrato es rígido y los microelectrodos tienen una longitud de 2 mm y una anchura de 0,3 mm.
En otra realización particular de la invención, el sustrato es flexible y los microelectrodos tienen una longitud de 1 mm y una anchura de 0,3 mm
La Figura 3A muestra un esquema de las diferentes capas que definen el sensor, el sustrato y los microelectrodos.
El sensor podrá ser adaptado de diferentes maneras para su puesta en práctica para la realización de las medidas de impedancia. Se contempla la posibilidad de la fabricación del sensor en forma de lentilla, la adaptación del sensor a un soporte o a un recipiente que pueda contener córneas aisladas. Asimismo se ha probado que los valores de la impedancia medidos dependen de la geometría de los microelectrodos utilizados. De la misma forma la contribución de las propiedades eléctricas de cada capa de la córnea a la impedancia total medida es diferente. Se puede decir que las capas más cercanas a los microelectrodos tienen una sensibilidad mayor, de forma que una variación en sus propiedades eléctricas provocará una variación mayor en la impedancia total. De esta forma, la profundidad de la medida realizada depende de la distancia relativa entre los microelectrodos.
El sensor de la presente invención presenta la ventaja de que la medición de la impedancia de la córnea a diferentes frecuencias para establecer una correlación entre la impedancia y la permeabilidad del endotelio y del epitelio y el nivel de hidratación del estroma, se puede determinar con el uso del mismo sensor descrito anteriormente combinando convenientemente cuatro microelectrodos de los varios presentes en el sensor, ya que permite modular la amplitud de la distancia relativa entre ellos. Así, en la Figura 3B se observa como el uso de diferentes microelectrodos permite determinar la permeabilidad de las diferentes capas de la córnea. El diseño y uso de los microelectrodos cumple con unos determinados parámetros. A continuación se indican los valores máximos y mínimos de los parámetros que definen la geometría de los microelectrodos, y se facilitan los valores óptimos para que el sensor detecte las alteraciones en las tres capas principales de la córnea. La Fig. 4 esquematiza estos parámetros en un sensor formado por diez microelectrodos. En este caso los microelectrodos son de igual longitud y anchura y se encuentran dispuestos paralelos con 2 microelectrodos externos I-) y 2 microelectrodos internos (V+, V-), pudiendo ser también factible la disposición de los microelectrodos como externos (V+, V-) y 2 microelectrodos internos ver Fig. 5.
Los parámetros son: We es la anchura de cada electrodo y está comprendida entre 0,03 mm y
1 mm, siendo preferentemente 0,3 mm,
Le es la longitud del electrodo, y está comprendida entre 0,03 mm y 11 mm, siendo preferentemente 1 mm o 2 mm,
Ws es la anchura del conjunto de electrodos seleccionados para realizar la medida o distancia entre las líneas medias de los microelectrodos externos, y está comprendida entre 0,2 mm y 1 1 mm.EI valor preferente de este parámetro depende de la capa de la que se desea obtener información, siendo 5 mm para el caso de la capa endotelial, 1 mm para el caso del epitelio y 1 ,8 mm para el caso del estroma.
Nre es la relación de la separación entre microelectrodos donde Nre = Sei/Se, en el que Sei es la distancia entre las líneas medias de los microelectrodos internos y Se es la distancia entre las líneas medias de un electrodo interno y el electrodo externo más próximo, y está comprendida entre 20 y 0,1 , siendo preferentemente 3.
Por otra parte se ha comprobado que variando la anchura del sensor Ws varía la sensibilidad del sensor a una determinada capa, ya que este parámetro determina la profundidad de la medida. Al variar la anchura del sensor los rangos de frecuencia detallados con anterioridad se alteran ligeramente, desplazándose a frecuencias más altas al reducir la anchura del sensor.
Para sensores de anchura Ws > 3 mm se pueden detectar variaciones en las tres capas de la córnea.
Para sensores de anchura 1 ,5 mm < Ws < 3 mm se pueden detectar variaciones en el estroma y el epitelio, siendo el rango óptimo para detectar alteraciones en la conductividad del estroma.
Para sensores de anchura Ws < 1 ,5 mm sólo se pueden detectar variaciones en la capa epitelial.
Como se ha detallado con anterioridad, el estado funcional de cada capa de la córnea se correlaciona con la medida de la impedancia de la córnea en función de la anchura del conjunto de electrodos seleccionado (Ws) y de la frecuencia a la que se realiza la medida. Así, la siguiente tabla resume los valores de estos dos parámetros para el caso de cada capa de la córnea.
Epitel io Ene io te lio E st rorric j
Ws Ws < 1 5 mm Ws H m mm li mm H m Ül É mm
Frecuenc a Freq < 1 <Hz 1 kl ΐ : Freq < 10( ) kHz F re q > ' 0 Q cHz
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
La Figura 1 muestra esquemáticamente las diferentes capas que forman la (la lágrima, el epitelio celular, el estroma acelular, el endotelio celular y el humor acuoso) y los principales mecanismos de control del nivel de hidratación del estroma. En línea continua se muestra el flujo por difusión del humor acuoso al estroma a través del endotelio, en línea discontinua se muestra el flujo por bombeo del estroma al humor acuoso a través del endotelio y en linea semidiscontinua se muestra el flujo por difusión de la lágrima al estroma a través del epitelio.
La Figura 2 muestra esquemáticamente el comportamiento de la corriente eléctrica a diferentes frecuencias al atravesar capas celulares. En línea discontinua se representan las bajas frecuencias, < 1 kHz, y se observa que la corriente se distribuye por el medio extracelular. En línea continua se muestran las altas frecuencias, > 100 kHz, y se observa que la corriente atraviesa la pared celular y el medio intracelular.
La Figura 3A muestra un esquema de las diferentes capas que definen el sensor, el sustrato y los microelectrodos. La Figura 3B ejemplifica cómo el uso del mismo sensor combinando convenientemente microelectrodos de los varios presentes en el sensor, permite la penetración de la corriente a las diferentes capas de la córnea.
La Figura 4 muestra el ejemplo de un sensor con 10 microelectrodos, donde se definen los diferentes parámetros de la geometría del sensor: We, anchura del microelectrodo; Le; longitud del microelectrodo; Ws, anchura del conjunto de microelectrodos seleccionados para realizar la medida; Se, distancia entre las líneas medias de un microelectrodo interno y el microelectrodo externo más próximo; Sei, distancia entre las líneas medias de los microelectrodos internos.
La Figura 5 muestra un ejemplo de un sensor formado por cuatro microelectrodos dispuestos sobre un sustrato, detallando los dos microelectrodos externos (Ι+, I-) y los dos microelectrodos internos (V+, V-) para realizar una medida de impedancia a cuatro puntas.
DESCRIPCIÓN DE UNA REALIZACIÓN PREFERENTE
Se describe a continuación una realización preferente del dispositivo objeto de la invención haciendo referencia a las figuras adjuntas.
En este ejemplo se usó un sensor con 10 microelectrodos de oro depositado sobre un sustrato de vidrio. Para evitar que las pistas hicieran contacto eléctrico con la córnea, éstas se cubrieron mediante una capa aislante de Si02- S¡3N4 (300 nm + 700 nm). La forma de los microelectrodos y de la capa aislante se realizaron mediante procesos de fotolitografía estándares en procesos de microtecnología.
La correlación entre las medidas de la impedancia de la córnea y la funcionalidad de las diferentes capas de la córnea se validaron mediante pruebas experimentales en conejos. De esta forma, se indujeron alteraciones funcionales en la córnea mediante la administración de cloruro de benzalconio (BAC) diluido al 0.05% en volumen. Este compuesto altera las uniones entre las células provocando un aumento de la permeabilidad de las capas cornéales.
Para detectar alteraciones en la capa epitelial se seleccionó una configuración de microelectrodos con una Ws de 1 mm y una Nre de 3. El equipo de impedancia inyectó una corriente de 10 uA a 100 Hz entre los microelectrodos externos y registró la caída de potencial en los microelectrodos internos, obteniéndose la medida de la impedancia de la córnea. La medida obtenida a 100 Hz fue de 10 ΚΩ ± 2 ΚΩ en el caso de una córnea sana y de 4 ΚΩ ± 1 ΚΩ en el caso de una córnea con la capa epitelial alterada. Repitiendo el mismo procedimiento, para detectar alteraciones en la capa endotelial se seleccionó una configuración de microelectrodos con una Ws de 5 mm y una Nre de 3, obteniéndose una medida a 10 kHz de 2 ΚΩ ± 0.5 ΚΩ para una córnea sana y una medida de 200 Ω ± 100 Ω para una córnea con la capa endotelial alterada. Siguiendo el mismo procedimiento experimental se midió el aumento de la hidratación del estroma debido al aumento de la permeabilidad endotelio corneal. Para ello, se seleccionó una configuración de microelectrodos con una Ws de 1.8 mm y una Nre de 3, obteniéndose una medida a 1 MHz de 250 Ω ± 20 Ω para una córnea sana y una medida de 80 Ω ± 20 Ω para una córnea con la capa estromal alterada.

Claims

REIVINDICACIONES
1. - Sensor de medida de la impedancia que comprende n microelectrodos, donde n está comprendido entre 4 y 30, dispuestos sobre un sustrato, siendo el tamaño y disposición de los microelectrodos adecuados para que hagan simultáneamente contacto con una córnea, y donde los microelectrodos se seleccionan para realizar la medida en grupos de 4 a modo de 2 microelectrodos externos y 2 microelectrodos internos.
2. -Sensor de medida de la impedancia según la reivindicación 1 , donde los microelectrodos están dispuestos de forma planar sobre el sustrato.
3. -Sensor de medida de la impedancia según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, donde el sensor comprende 10 microelectrodos.
4. -Sensor de medida de la impedancia según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde los microelectrodos son de material metálico seleccionado entre oro, platino, níquel, aluminio, titanio, nitruro de titanio, cromo y aleaciones de los mismos.
5. -Sensor de medida de la impedancia según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde los microelectrodos son de material no metálico seleccionado entre nanotubos de carbono, grafeno y polímeros conductores.
6. -Sensor de medida de la impedancia según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde los microelectrodos tienen una forma alargada y están dispuestos en paralelo según su lado más largo.
7. Sensor de medida de la impedancia según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde la anchura de cada electrodo We está comprendida entre 0,03 mm y 1 mm.
8. Sensor de medida de la impedancia según la reivindicación 7, donde la anchura de cada electrodo We es 0,3 mm.
9. Sensor de medida de la impedancia según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde la longitud del electrodo Le está comprendida entre 0,03 mm y 1 1 mm.
10. Sensor de medida de la impedancia según la reivindicación 9, donde la longitud del electrodo Le es 1 mm o 2 mm.
1 1. Sensor de medida de la impedancia según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, donde la anchura del conjunto de electrodos seleccionados para realizar la medida o distancia entre las líneas medias de los microelectrodos externos Ws está comprendida entre 0,2 mm y 1 1 mm.
12. Sensor de medida de la impedancia según la reivindicación 1 1 , donde la anchura del conjunto de electrodos seleccionados para realizar la medida o distancia entre las líneas medias de los microelectrodos externos Ws es1 mm para el caso del epitelio, 1 ,8 mm para el caso del estroma y 5 mm para el caso de la capa endotelial.
13. Sensor de medida de la impedancia según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, donde la relación de la separación entre microelectrodos Nre = Sei/Se, en el que Sei es la distancia entre las líneas medias de los microelectrodos internos y Se es la distancia entre las líneas medias de un electrodo interno y el electrodo externo más próximo, está comprendida entre 0,1 y 20.
14. Sensor de medida de la impedancia según la reivindicación 13, donde la relación de la separación entre microelectrodos Nre es 3.
15. Sensor de medida de la impedancia según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, donde el sustrato sobre el que están dispuestos los microelectrodos es de un material rígido seleccionado entre silicio, carburo de silicio, vidrio y PCB (printed circuit board, RF4).
16 Sensor de medida de la impedancia según la reivindicación 15, donde los microelectrodos tienen una longitud de 2 mm y una anchura de 0,3 mm.
17. Sensor de medida de la impedancia según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, donde el sustrato sobre el que están dispuestos los microelectrodos es de un material flexible seleccionado entre SU8, polimetilmetacrilato (PMMA), polidimetilsiloxano (PDMS), poliimida, polietileno naftalato (PEN), polietilentereftalato (PET), poliestireno, polímero de cicloolefina (COP) y policarbonato.
18 Sensor de medida de la impedancia según la reivindicación 17, donde los microelectrodos tienen una longitud de 1 mm y una anchura de 0,3 mm
19. Sensor de medida de la impedancia según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 18, donde el sustrato es transparente.
20. Sensor de medida de la impedancia según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, donde el sensor se realiza en forma de lentilla, adaptado a un soporte o adaptado a un recipiente que pueda contener córneas aisladas.
21. Dispositivo de medida de la impedancia que comprende un sensor definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 y un equipo de medida de impedancias multifrecuencia.
22. Dispositivo de medida de la impedancia según la reivindicación 21 donde el sensor y el equipo de medida de impedancias multifrecuencia están conectados mediante cables.
23. Dispositivo de medida de la impedancia según la reivindicación 21 donde el sensor y el equipo de medida de impedancias multifrecuencia están conectados por telemetría.
24. Uso de un sensor definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 o de un dispositivo que comprende dicho sensor definido en cualquiera de las reivindicaciones 21 a 23, para la medida de la impedancia para determinar las características funcionales de la córnea.
25. Uso de un sensor según la reivindicación 24 para determinar las características funcionales del epitelio donde la anchura del conjunto de electrodos seleccionados Ws es menor de 1 ,5 mm y la frecuencia a la que se realiza la medida es menor de 1 kHz.
26. Uso de un sensor según la reivindicación 24 para determinar las características funcionales del endotelio donde la anchura del conjunto de electrodos seleccionados Ws es mayor de 3 mm y la frecuencia a la que se realiza la medida está comprendida entre 1 kHz y 100 kHz.
27. Uso de un sensor según la reivindicación 24 para determinar las características funcionales del estroma donde la anchura del conjunto de electrodos seleccionados Ws está comprendida entre 1 ,5 mm y 3 mm y la frecuencia a la que se realiza la medida es mayor de 100 kHz.
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