WO2011106951A1 - 左旋氨氯地平复方药物组合物 - Google Patents

左旋氨氯地平复方药物组合物 Download PDF

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  • the invention belongs to the field of pharmacy, in particular to a compound pharmaceutical composition of levamlodipine. Background technique
  • Hypertension is a clinical syndrome characterized by increased systemic systolic blood pressure (SBP) and/or diastolic blood pressure (DBP) and is one of the most common cardiovascular diseases.
  • SBP systemic systolic blood pressure
  • DBP diastolic blood pressure
  • Table 4 is a comparison table of 1000 tablets of levamlodipine and chlorthalidone compound tablets.
  • Microcrystalline cellulose (g) 25.00 25.00 12.50

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Abstract

本发明公开了一种左旋氨氯地平复方药物组合物，其包括左旋氨氯地平或其药学上可接受的盐，以及氯噻酮。本发明将左旋氨氯地平与氯噻酮联合用药用于治疗高血压，左旋氨氯地平和氯噻酮之间具有良好的协同降压作用，并且改善了左旋氨氯地平单独用药引发钠水潴留的水肿副作用。另外，左旋氨氯地平能增强机体的胰岛素敏感性，可以抵抗氯噻酮导致血糖升高的副作用。左旋氨氯地平和氯噻酮的药物组合还克服了左旋氨氯地平降压起效慢的特点。

Description

左旋氨氯地平复方药物组合物 技术领域
本发明属于制药领域， 尤指一种左旋氨氯地平复方药物组合物。 背景技术
高血压是一种以体循环动脉收缩压 （SBP ) 和 （或）舒张压 （DBP )升 高为特征的临床综合症， 是目前最常见的心血管疾病之一。据最新统计资料， 目前我国高血压的患病率已上升到 11.68%, 尤其高血压继发的心、 脑、 肾等 靶器官的损害， 严重影响患者的寿命和生活质量。
氨氯地平是第三代双氢吡啶类钙通道阻滞剂， 为长效二氢吡啶类降压药 物， 化学名为 3-乙基 -5-曱基 -2- ( 2-氨乙氧曱基） -4- ( 2-氯苯基） -1 , 4-二氢 -6-曱基 -3 , 5-吡啶二羟酸酯。 该化合物有左旋和右旋两种同型异构体， 左旋 体钙拮抗活性是右旋体的 1000倍， 是消旋体的 2倍， 同时副作用大大降低。 左旋氨氯地平可以治疗心力衰竭的高血压， 逆转心室肥厚， 改善心脏舒张期 松弛功能， 保护肾功能， 轻微利尿， 预防冠心病、 心肌梗死和脑卒中， 还能 部分逆转异常的血压昼夜节律， 轻微抗血小板， 抗心肌缺血， 抗心律失常， 增加胰岛素敏感性和一定的抗动脉粥样硬化等作用。 但左旋氨氯地平在降压 过程中， 起效较慢， 而且使用剂量较高易引发钠水潴留造成肢端水肿等副反 应， 相当一部分患者因此停药， 临床应用上受到了一定的限制。
氯噻酮，是常用的噻嗪类利尿剂，化学名： 5-(2,3-二氢 -1-羟基 -3-氧代 -1H- 异氮杂茚 -1-基 )-2-氯苯磺酰。 其降压机制不仅仅是通过利尿来排钠， 减少血 容量， 使心输出量降低而降压， 主要还是通过降低血管平滑肌钠离子含量， 减弱小动脉平滑肌对加压物质的反应， 从而使血管扩张而降压。 氯噻酮具有 降压起效较快的优点， 但是长期单独使用会引起水、 电解质紊乱， 导致低钾 血症； 抑制胰岛素释放导致高血糖症； 干扰肾小管排泄尿酸引起高尿酸症。 发明内容
本发明针对现有技术中的左旋氨氯地平在单独用药降压过程中引发钠水 潴留造成肢端水肿副作用， 氯噻酮单独用药时易引起低钾血症， 高血糖症以 及高尿酸症等副作用， 目的在于提供一种左旋氨氯地平复方药物组合物。
本发明的左旋氨氯地平复方药物组合物包括左旋氨氯地平或其药学上可 接受的盐， 以及氯噻酮。
本发明将左旋氨氯地平与氯噻酮联合使用， 可以降低治疗过程中左旋氨 氯地平与氯噻酮的用药剂量， 而达到相同甚至更优的降血压效果， 并且由于 左旋氨氯地平与氯噻酮的低剂量给药， 从而降低左旋氨氯地平引发钠水潴留 的水肿， 以及氯噻酮引起的低钾血症， 高血糖症以及高尿酸症等副作用。 另 外， 左旋氨氯地平能增加机体的胰岛素敏感性， 联合氯噻酮用药时可抵抗氯 噻酮引起的高血糖症。 除此之外， 氯噻酮的利尿性能也可以进一步降低左旋 氨氯地平弓 I发钠水潴留的水肿副作用。
在本发明中， 所述左旋氨氯地平与所述氯噻酮的重量比为 1 : 1-10 , 优选 为 1 : 5-7.5。
所述药学上可接受的盐选自下列盐组中的一种或几种： 乙酸盐、 苯横酸 盐、 苯曱酸盐、 柠檬酸盐、 富马酸盐、 葡萄糖酸盐、 氢氯酸盐、 乳酸盐、 马 来酸盐、 苹果酸盐、 曱磺酸盐、 硝酸盐、 磷酸盐、 琥珀酸盐、 磷酸盐和酒石 酸盐。
本发明的左旋氨氯地平复方药物组合物，还包括制药学上可接受的辅料。 在本发明的左旋氨氯地平复方药物组合物中， 左旋氨氯地平的含量优选 为 0.8-4.0重量％,更优选 2.0-4.0重量％；氯噻酮的含量优选为 4.0-40重量％, 更优选 10-20重量％。
所述的制药学上可接受的辅料选自下列物质组中的一种或几种： 微晶纤 维素、 预胶化淀粉、 乳糖、 羟曱基淀粉钠和硬脂酸镁。
本发明的左旋氨氯地平复方药物组合物还可包括： 制药学上可接受的稀 释剂、 粘合剂、 崩解剂、 润滑剂、 着色剂和 /或矫味剂。
本发明的左旋氨氯地平复方药物组合物可以制成口服制剂， 如片剂或胶 嚢剂， 片剂可加包糖衣、 薄膜衣或者不包衣。
本发明的积极进步效果在于： 本发明将左旋氨氯地平与氯噻酮联合用 药， 相互之间具有良好的协同降压作用。 在达到相同甚至更优的降血压效果 的同时， 可以降低左旋氨氯地平与氯噻酮的给药剂量。 不但如此， 低剂量的 左旋氨氯地平也可降低左旋氨氯地平引发钠水潴留的水肿副作用， 并且氯噻 酮的利尿性能还可进一步降低左旋氨氯地平引发钠水潴留的水肿副作用。 除 此之外， 低剂量的氯噻酮也可降低氯噻酮引起的低钾血症， 高血糖症以及高 尿酸症等副作用。 另外， 左旋氨氯地平能增加机体的胰岛素敏感性， 联合氯 噻酮用药时可抵抗氯噻酮引起的高血糖症。 由于氯噻酮降压起效较快， 因此 左旋氨氯地平和氯噻酮联合用药用于高危高血压患者， 克服了左旋氨氯地平 降压起效慢的特点。 另外， 左旋氨氯地平和氯噻酮联合用药降低收缩压的效 果显著， 特别适合老年单纯收缩期高血压使用。 具体实施方式
降压效果实施例 1
1.1 实验材料 苯横酸左旋氨氯地平 （市上有售， 施慧达 ® ) ； 氯噻酮 (购自常州市新力医药化工有限公司） ； 其他试剂均购自 Sigma公司。 自发 性高血压 （血压高于 200 mmHg )雄性 Wistar大鼠 （购自复旦大学上海医学 院实验动物部） ， 体重 120-150 g。
苯磺酸左旋氨氯地平和氯噻酮用 0.5%的羧曱基纤维素（ CMC )制备成混 悬液， 按灌胃浓度的 10倍配制成贮存液， 4 °C水箱避光保存备用， 临用前用 0.5%的 CMC稀释。
1.2 实验方法
给药方法： 按照临床大鼠灌胃给药方法进行灌胃， 每组 8只， 给药容量 为 lmL/kg, 对照组给予等体积 0.5% CMC。
血压测定方法： 釆用 MedLab®-MS60X型大鼠尾动脉无创血压测定系统 测试大鼠的血压。 将大鼠尾根部放在加热灯（100W)下 5~10 min, 待局部血管 充分扩张后， 将其穿过加压尾套， 适度旋紧尾固定器上的固定旋钮， 使大鼠 尾部腹面正中与无创尾动脉血压测定分析系统的脉搏传感器紧密接触， 同时 观测系统的脉搏波形， 出现稳定的脉搏波时即可开始测定血压。 动物安静后 给尾套充气加压， 可见脉搏波逐渐减小至消失， 然后放气到脉搏波完全恢复， 点击 "当前数据分析" ， 即可得到测定的结果。 重复测量 3次， 取平均值。
血压测定时间： 每组动物均在上午测定基础血压 , 基础血压测定 30 min 后灌胃给予受试药物， 分别观察给药后 2、 6、 12和 24小时药物对血压的影 响。
实验方案： 根据已有临床经验苯磺酸左旋氨氯地平的起效剂量为 3.465 mg/kg (含左旋氨氯地平 2.5mg/kg ) , 氯噻酮的起效剂量为 12.5mg/kg。 为了 确定最优比例， 釆用正交设计的方法。 苯磺酸左旋氨氯地平剂量分别设定为 1.386mg/kg (含左旋氨氯地平 1.0mg/kg ) , 3.465mg/kg (含左旋氨氯地平 2.5mg/kg ) , 10.395mg/kg (含左旋氨氯地平 7.5mg/kg ) ； 氯噻酮分别设定为 5.0mg/kg, 10.0mg/kg, 25.0mg/kg。 设计表如下表 1。 表 1 左旋氨氯地平和氯噻酮的剂量配比
左旋氨氯地平 (L)剂量 氯噻酮（C)剂量 (mg/kg)
(mg/kg) 5.0 10 25
1.0 L1C5 L1C10 L1C25
2.5 L2.5C5 L2.5C10 L2.5C25
7.5 L7.5C5 L7.5C10 L7.5C25
分别将上述 9种配比的复方制剂给 9组大鼠灌胃， 测定血压， 实验结果 如表 2。
表 2 不同配比给药大鼠血压随时间变化
血压 用药前 2h 6h 12h 24h
(mmHg)
L1C5 243±25 232±30 221±26 249±31 235±24
L2.5C5 245±31 226±20 218±19 230±24 225±28
L7.5C5 240±26 170±26 163±21 200±21 179±25
L1C10 243±30 224±25 210±18 235±27 218±22
L2.5C10 248±31 187±24 175±23 201±23 176±19
L7.5C10 246±27 164±28 160±21 187±19 169±24
L1C25 242±31 210±30 202±18 239±30 222±27
L2.5C25 247±28 174±26 166±20 198±26 172±20
L7.5C25 244±27 156±26 153±21 187±25 160±30
由表 2可知服药 6h后， 各组血压降幅均大于 20 mmHg, 说明各种药物 配比方式都是有效的。 月良药 24h后， L1C5降幅不到 20 mmHg, 说明这一组 合药效不能维持 24h。 另外， L7.5C5、 L7.5C10、 L7.5C25、 L2.5C25等组血压 降幅超过 60 mmHg, 降幅过大， 不适合用于一般患者， 所以优选配比为左旋 氨氯地平 2.5-5. Omg, 氯噻酮为 12.5-25.0 mg。
临床应用实施例 1
入选原发性高血压患者（收缩压》 160mm Hg ) , 分成 3组， 每组 30人， 左旋氨氯地平组， 给予左旋氨氯地平 5.0mg/d; 氯噻酮组， 给予氯噻酮
25.0mg/d; 联合用药组， 给予左旋氨氯地平 2.5mg/d以及氯噻酮 12.5mg/d。 治 疗 8周， 观察收缩压降幅， 水肿发生率， 低钾血症发生率等， 结果如下表 3。
收缩压降幅及不良反应发生率情况
组别 收缩压降幅（mmHg) 水肿发生率 (％) 低钾血症发生率 (％) 左旋氨氯地平组 22.7士 Ί. 8 10 0
氯噻酮组 20.5 士 8· 5 0 20.3
联合用药组 29.6士 10. 4 0 6.7 由表 3可以看出， 联合用药组的收缩压降幅最大， 其用药剂量为左旋氨 氯地平组的一半剂量与氯噻酮组的一半剂量，而其收缩压显著高于（P < 0.05 ) 氨氯地平组和氯噻酮组。 说明联合用药具有协同作用， 降压效果更好。 并且 联合用药组的水肿发生率、 低血钾症发生率分别显著低于（P < 0.05 )左旋氨 氯地平组与氯噻酮组， 表明联合用药降低了两种药物间的不良反应发生率。 另外， 实验过程中还发现联合用药组起效时间也明显较左旋氨氯地平组短， 略长于氯噻酮组。
制剂实施例 1~6
表 4是制做 1000片的左旋氨氯地平和氯噻酮复方片剂的配比表。
表 4 左旋氨氯地平和氯噻酮复方片剂的配方 组分 实施例 1 实施例 2 实施例 3
苯磺酸左旋氨氯 1.74 (相当于左旋 6.95 (相当于左旋 6.94 (相当于左旋 地平 (g) 氨氯地平 1.25 ) 氨氯地平 5.00 ) 氨氯地平 5.00 ) 氯噻酮 (g) 12.50 5.00 25.00
微晶纤维素 (g) 25.00 25.00 12.50
预胶化淀粉 (g) 65.46 67.05 59.56
乳糖 (g) 10.00 10.00 10.00
羟甲基淀粉钠 (g) 5.00 5.00 5.00
硬脂酸镁 (g) 1.00 1.00 1.00
95%乙醇 适量 适量 适量 表 4(续) 左旋氨氯地平和氯噻酮复方片剂的配方 组分 实施例 4 实施例 5 实施例 6
苯磺酸左旋氨氯 3.47 (相当于左旋 6.95 (相当于左旋 3.47 (相当于左旋 地平 (g) 氨氯地平 2.50 ) 氨氯地平 5.00 ) 氨氯地平 2.50 ) 氯噻酮 (g) 12.50 12.50 25.00
微晶纤维素 (g) 25.00 25.00 25.00
预胶化淀粉 (g) 63.03 59.55 50.53
乳糖 (g) 10.00 10.00 10.00
羟甲基淀粉钠 (g) 5.00 5.00 5.00
硬脂酸镁 (g) 1.00 1.00 1.00
95%乙醇 适量 适量 适量 制备工艺： 将左旋氨氯地平、 氯噻酮、 微晶纤维素、 预胶化淀粉、 乳糖、 羟曱基淀粉钠放入研钵中研磨混合均勾，过 20目 ，加入适量 95%乙醇制成 软材， 通过 20目 制粒， 在 40 °C通风干燥， 干粒用 16目 整粒， 加入硬脂 酸镁， 混合均勾后压片即得。

Claims

权利要求书
1. 一种左旋氨氯地平复方药物组合物， 其特征在于包括左旋氨氯地平或 其药学上可接受的盐， 以及氯噻酮。
2. 如权利要求 1所述的左旋氨氯地平复方药物组合物， 其特征在于所述 左旋氨氯地平与所述氯噻酮的重量比为 1 : 1-10。
3. 如权利要求 2所述的左旋氨氯地平复方药物组合物， 其特征在于所述 左旋氨氯地平与所述氯噻酮的重量比为 1 : 5-7.5。
4. 如权利要求 1所述的左旋氨氯地平复方药物组合物， 其特征在于所述 药学上可接受的盐选自下列盐组中的一种或几种： 乙酸盐、 苯磺酸盐、 苯曱 酸盐、 柠檬酸盐、 富马酸盐、 葡萄糖酸盐、 氢氯酸盐、 乳酸盐、 马来酸盐、 苹果酸盐、 曱磺酸盐、 硝酸盐、 磷酸盐、 琥珀酸盐、 磷酸盐和酒石酸盐。
5. 如权利要求 1所述的左旋氨氯地平复方药物组合物， 其特征在于还包 括制药学上可接受的辅料。
6. 如权利要求 5所述的左旋氨氯地平复方药物组合物， 其特征在于左旋 氨氯地平的含量为 0.8-4.0重量％； 氯噻酮的含量为 4.0-40重量％。
7. 如权利要求 6所述的左旋氨氯地平复方药物组合物， 其特征在于左旋 氨氯地平的含量为 2.0-4.0重量％； 氯噻酮的含量为 10-20重量％。
8. 如权利要求 5所述的左旋氨氯地平复方药物组合物， 其特征在于所述 的制药学上可接受的辅料选自下列物质组中的一种或几种： 微晶纤维素、 预 胶化淀粉、 乳糖、 羟曱基淀粉钠和硬脂酸镁。
9. 如权利要求 5所述的左旋氨氯地平复方药物组合物， 其特征在于所述 药物组合物还包括： 制药学上可接受的稀释剂、 粘合剂、 崩解剂、 润滑剂、 着色剂和 /或矫味剂。
10. 如权利要求 5所述的左旋氨氯地平复方药物组合物， 其特征在于所 述药物组合物为片剂或胶嚢剂。
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