WO2011105486A1

WO2011105486A1 - 貼付剤

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Publication number: WO2011105486A1
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Inventors: 新太利光; 直子藤田
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Abstract

本発明は、支持体上に粘着剤層を備える貼付剤であって、前記粘着剤層は、水酸基を有する重合体からなる粘着基剤と、薬物と、ポリビニルピロリドンと、多価金属塩化物とを含有する、貼付剤を提供する。

Description

貼付剤

　本発明は貼付剤に関する。

　貼付剤は、皮膚等に一定時間貼付し、薬物を貼付面から直接吸収させて治療を行う製剤である。薬物を経皮適用して、薬効をより速くかつ持続的に発揮させるためには、薬物の経皮吸収をより高めることが求められる。しかし、皮膚は環境からの侵入物のバリアーとして働くために、薬物は皮膚から吸収され難い。そこで、貼付剤中の薬物の経皮吸収性を向上することを目的として、様々な薬物において研究がなされている（特許文献１～６）。

特再公表ＷＯ０７／０２３７９１号公報特再公表ＷＯ０５／１０２３９３号公報特公昭６３－２０４１０号公報特公昭６２－５１９３３号公報特開平３－１７３８１６号公報特開平８－９２０８０号公報

　しかしながら、一時的に薬物の経皮吸収性を高めることができても、貼付剤の保管中に薬物が分解したり、貼付剤を構成する粘着剤層中で粘着基剤と薬物が結合したりして、貼付剤中の薬物含量が低下し、その結果、経皮吸収される薬物含量が低下する場合がある。

　そこで、本発明の目的は、一定期間保管した後でも薬物含量安定性に優れた貼付剤を提供することにある。

　本発明は、支持体上に粘着剤層を備える貼付剤であって、粘着剤層は、水酸基を有する重合体からなる粘着基剤と、薬物と、ポリビニルピロリドンと、多価金属塩化物とを含有する、貼付剤を提供する。なお、カルボキシル基中の－ＯＨ基は、水酸基とみなさない。

　本発明では、粘着基剤と薬物とを含有する粘着剤層が、さらにポリビニルピロリドンと多価金属塩化物とを含有することにより、一定期間保管した後でも薬物含量が安定化される。このような効果が生じる理由は必ずしも明らかではないが、薬物と多価金属塩化物によって錯体が形成され、さらにその錯体がポリビニルピロリドンにより安定化されることが一因と考えられる。

　薬物が塩基性薬物及びその薬学的に許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも１種の薬物であることが好ましい。また、薬物がタムスロシン及びその薬学的に許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも１種の薬物であることが好ましい。薬物がタムスロシンやその薬学的に許容される塩であるとき、顕著に薬物含量安定性が向上し、さらに薬物の経皮吸収性も向上する。また、多価金属塩化物が塩化アルミニウムであることが好ましい。多価金属塩化物が塩化アルミニウムであることでさらに薬物含量安定性が向上する。

　ポリビニルピロリドンの含有量が、粘着剤層の全質量基準で１～２０質量％であることが好ましい。ポリビニルピロリドンの含有量をこの範囲にすることで、薬物の経皮吸収性の安定性が向上する。

　多価金属塩化物の含有量が、前記粘着剤層の全質量基準で０．１～５．０質量％であることが好ましい。多価金属塩化物の含有量をこの範囲にすることで、さらに薬物含量安定性が向上する。

　また、多価金属塩化物と薬物との比が質量比で、１：１００～２：１であることが好ましい。このような比で多価金属塩化物と薬物を含有させることで、長期に亘ってさらに薬物含量を安定化し、経皮吸収性を向上できる。

　本発明によれば、一定期間保管した後でも薬物含量安定性に優れた貼付剤が提供される。

実施例１～６及び比較例１の貼付剤について薬物の経皮吸収性を表すグラフである。

　以下、本発明の貼付剤の好適な実施形態について詳細に説明する。なお、本明細書中、特に断らない限り「％」とは「質量％」を意味する。

　実施形態に係る貼付剤は、支持体上に粘着剤層を備えるものであり、粘着剤層は支持体の主面の両面に形成されていても、片面に形成されていてもよい。粘着剤層は、水酸基を有する重合体からなる粘着基剤と、薬物と、ポリビニルピロリドンと、多価金属塩化物とを少なくとも含有している。

　粘着基剤として用いられる、水酸基を有する重合体としては、水酸基を有するビニル系重合体が好ましく、当該ビニル系重合体としては、水酸基を有する（メタ）アクリル酸エステル系重合体、水酸基を有する酢酸ビニル系重合体等が好ましい。

　水酸基を有する（メタ）アクリル酸エステル系重合体としては、水酸基を有していないアクリル酸エステル及び／又はメタクリル酸エステル由来の第一のモノマー単位と、水酸基を有するモノマー由来の第二のモノマー単位とを有する共重合体が好ましい。また、当該共重合体は、粘着特性等の調整のために、さらに第三のモノマー由来の第三のモノマー単位を有していてもよい。

　上記水酸基を有していないアクリル酸エステル及びメタクリル酸エステルとしては、アクリル酸又はメタアクリル酸の、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、ブチルエステル、ペンチルエステル、ヘキシルエステル、ヘプチルエステル、オクチルエステル、ノニルエステル、デシルエステル、ウンデシルエステル、ドデシルエステル、トリデシルエステル等の直鎖アルキルエステル；２－エチルヘキシルエステル等の分岐アルキルエステル；等が好ましい。

　水酸基を有する（メタ）アクリル酸エステル系重合体における第一のモノマー単位の含有量は、当該（メタ）アクリル酸エステル系重合体を構成するモノマー単位の総量基準で、３０～９９モル％であることが好ましい。

　また、水酸基を有する（メタ）アクリル酸エステル系重合体における第一のモノマー単位の含有量は、当該（メタ）アクリル酸エステル系重合体の全質量基準で、４０～９０質量％であることが好ましく、５０～８０質量％であることがより好ましい。

　上記水酸基を有するモノマーとしては、アクリル酸２－ヒドロキシエチル、アクリル酸３－ヒドロキシプロピル、アクリル酸４－ヒドロキシブチル等のアクリル酸エステル；メタクリル酸２－ヒドロキシエチル、メタクリル酸３－ヒドロキシプロピル、メタクリル酸４－ヒドロキシブチルなどのメタクリル酸エステル；ビニルアルコール；アリルアルコール；３－ブテン－１－オール；３－ブテン－２－オール；等が好ましい。

　水酸基を有する（メタ）アクリル酸エステル系重合体における第二のモノマー単位の含有量は、当該（メタ）アクリル酸エステル系重合体を構成するモノマー単位の総量基準で、１～１５モル％であることが好ましい。

　また、水酸基を有する（メタ）アクリル酸エステル系重合体における第二のモノマー単位の含有量は、当該（メタ）アクリル酸エステル系重合体の全質量基準で、１～１５質量％であることが好ましく、２～１０質量％であることがより好ましい。

　上記第三のモノマーとしては、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、アリルアミン、スチレン、ビニルピロリドン、メチルビニルピロリドン、ビニルピリジン、ビニルピペリドン、ビニルピペラジン、ビニルピラジン、アクリルアミド等が例示される。

　水酸基を有する（メタ）アクリル酸エステル系重合体は、アクリル酸、メタクリル酸などのカルボキシル基を有するモノマー由来のモノマー単位を有していてもよいが、当該モノマー単位の含有量は、（メタ）アクリル酸エステル系重合体の全質量基準で、５質量％以下であることが好ましい。カルボキシル基を有するモノマー単位の含有量を上記範囲内にすることにより、粘着剤層からの薬物の放出が良好となる傾向がある。

　水酸基を有する重合体からなる粘着基剤として、市販の粘着剤を用いる場合、架橋剤を含まないものが好ましい。このような粘着剤としては、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ　８７－２２８７、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ　８７－２５１０、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ　８７－４２８７、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ　８７－２０８Ａ（ヘンケルジャパン社製）等が例示される。

　水酸基を有する重合体からなる粘着基剤の配合量は、粘着剤層の全質量基準で、２５質量％以上であることが好ましい。水酸基を有する重合体からなる粘着基剤の配合量を上記範囲とすることにより、粘着剤層の凝集力が一層向上する傾向がある。

　前記した水酸基を有する重合体からなる粘着基剤に追加して、粘着剤層の粘着特性や薬物の経皮吸収性を調整するため、追加の粘着基剤を含有させてもよい。追加の粘着基剤としては、薬物の経皮吸収性の点で、薬物の解離荷電と対になる荷電を解離する基を有しない高分子を用いることが好ましい。具体的には、ビニルピロリドン共重合体；ポリイソブチレン；ポリイソプレン；ポリ酢酸ビニル、エチレン－酢酸ビニル共重合体等の酢酸ビニル共重合体；スチレン－ブタジエン－スチレンブロック共重合体；スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体；スチレン－ブタジエンゴム；等の非イオン解離性高分子が例示される。追加の粘着基剤の含有量は、粘着剤層の凝集力の低下を抑制するため、粘着剤層の全質量基準で６０質量％以下であることが好ましい。

　本発明に用いられる薬物としては、経皮吸収されて薬理効果を発揮するものであれば特に限定されず、末梢神経作用薬、交感神経作用薬、副交感神経作用薬、自律神経節作用薬、知覚神経作用薬、全身麻酔薬、鎮静薬、抗痴呆薬、麻酔薬、鎮痛薬、解熱消炎鎮痛薬、ステロイドホルモン、興奮・覚醒薬、精神神経作用薬、局所麻酔薬、骨格筋弛緩薬、自律神経作用薬、抗アレルギー薬、抗ヒスタミン薬、強心薬、不整脈用薬、利尿薬、血圧降下薬、血管収縮薬、血管拡張薬、カルシウム拮抗薬、抗殺菌薬、寄生性皮膚疾患用薬、皮膚軟化薬、抗生物質、解毒薬、鎮咳去痰薬、鎮痒薬、催眠薬、喘息薬、ホルモン分泌促進薬、抗潰瘍薬、制癌薬、ビタミン類、コリン作動薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、卵胞ホルモン、黄体ホルモン、抗真菌薬、抗パーキンソン病薬、制吐薬、向精神薬等の種々の用途で使用される薬物であってよい。

　具体的には、そのような薬物としては、例えば、タムスロシン、オキシブチニン等の排尿障害治療薬、プロプラノロール、ピンドロール、メトプロロール、ビソプロロール、ラベタロール等のβ遮断薬、プラゾシン、テラゾシン、ドキサゾシン等のα遮断薬、ツロブテロール等のβ刺激薬及びこれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。これらの薬物の中でも、塩基性薬物を用いた場合、多価金属塩化物と安定に錯体を形成して薬物含量安定性が顕著に向上するので好ましく、タムスロシン及びその薬学的に許容される塩を用いた場合、さらに経皮吸収性が向上するので特に好ましい。

　薬物の薬学的に許容される塩とは、例えば、薬物の塩酸塩、硝酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、サリチル酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の酸性塩が挙げられ、これらの中でも塩酸塩を用いた場合、薬物をさらに安定化させるので好ましい。なお、塩酸タムスロシンは、α１受容体遮断剤であり、前立腺肥大症に伴う排尿障害の治療薬である。

　なお、薬物は単独で用いても２種類以上を併用してもよく、無機塩又は有機塩のいずれの形態の薬物を用いてもよい。また薬物は、経皮吸収性を考慮すると、６００以下の分子量の薬物が適している。

　薬物は、貼付剤の十分な透過量等を考慮して、粘着剤層の全質量基準で１～３０質量％の範囲で配合されることが好ましい。２４時間程度の貼付を考えた場合、配合する薬物が無駄にならないことを考慮して、１～１５質量％がより好ましい。最も効果的な配合量は、１～１０質量％である。

　なお、薬物と粘着基剤とは、薬物の化学構造と粘着基剤の有する官能基の組み合わせを考慮して、それらを適宜選択することが好ましい。仮に、粘着基剤がカルボキシル基を有しており、薬物がアミン系薬物の場合、薬物の経皮吸収性が低下する傾向にある。その原因は、粘着基剤のカルボキシル基と薬物のアミノ基とがイオン結合するために、粘着剤層中で薬物の拡散が抑制されるためと考えられる。従って、このようなイオン結合を形成しないような薬物と粘着基剤との組み合わせを選択することが好ましい。すなわち、薬物が塩基性の解離基を有する塩基性薬物の場合、粘着基剤は非イオン解離性であるか、塩基性の解離基を有していてもよい。薬物が酸性の解離基を有する酸性薬物の場合、粘着基剤は非イオン解離性であるか、酸性の解離基を有していてもよい。薬物が非イオン解離性である場合、粘着基剤は非イオン解離性であっても、酸性又は塩基性の解離基を有していてもよい。なお、前記した酸性の解離基としては、カルボキシル基、スルホン酸基等が挙げられ、塩基性の解離基としては、１級アミノ基、２級アミノ基、３級アミノ基、４級のアンモニウム基等が挙げられる。

　粘着剤層は、ポリビニルピロリドンを含有する。ポリビニルピロリドンの含有量は、薬物の経皮吸収性と粘着剤層の安定性を向上させるために、粘着剤層の全質量基準で１～２０質量％が好ましく、１～１０質量％がより好ましく、１～６質量％がさらに好ましい。また、薬物とポリビニルピロリドンの含有量の比は質量比で、好ましくは１０：１～１：３、より好ましくは２：１～１：２である。

　多価金属塩化物としては、金属が２価又は３価の多価金属塩化物が好ましく、このような多価金属塩化物としては、例えば、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化亜鉛、塩化第一スズ、塩化第二鉄、塩化アルミニウム等が挙げられ、金属が３価のアルミニウムである塩化アルミニウムが特に好ましい。多価金属塩化物の添加量は、薬物の安定化効果（含量安定化効果）が生じる範囲内であれば制限はないが、通常、粘着材層の全質量基準で０．１～５．０質量％の範囲で添加される。この範囲の添加量であれば、製剤物性や経皮吸収性に大きな影響を与えることなく、安定化効果を発揮できる。なお、この範囲は、０．２～３．０質量％がより好ましく、０．１～１．０質量％がさらに好ましい。多価金属塩化物と薬物の含有量の比は、長期に亘ってさらに薬物含量安定性を高めるために、質量比で１：１００～２：１であることが好ましく、１：５０～１：１であることがより好ましい。多価金属塩化物と水酸基を有する重合体からなる粘着基剤の含有量の比は、粘着剤層の安定性を考慮して、質量比で１：１０００～１：１００であることが好ましく、１：９００～１：５０であることがより好ましい。また、多価金属塩化物とポリビニルピロリドンの含有量は、良好な薬物の安定性と経皮吸収性を得るために、質量比で１：５～１：５０であることが好ましく、１：５～１：３０であることがより好ましい。

　さらに本発明の貼付剤には、薬物の経皮吸収性並びに粘着剤層の保型性及び凝集力を向上させるために、粘着剤層にケイ酸を含有させることができる。ケイ酸としては、例えば、ケイ酸ナトリウムから製造されるシリカゲル、水ガラスから製造される無水ケイ酸の超微粒子であるコロイダルシリカ（分散液）、フェロシリコンの塩素化物から気相中で製造される超微粒子状無水シリカ（軽質無水ケイ酸）等が挙げられる。これらのうち、含水ケイ酸よりも無水ケイ酸が好ましく、軽質無水ケイ酸がより好ましい。

　ケイ酸が粒子である場合、ケイ酸粒子の粒子径は、平均粒子径５０μｍ以下が好ましく、１６μｍ以下が特に好ましい。上記範囲では、粘着剤層の調製時に塗布むらを生じにくい。また、粒子径を小さくし、表面積を大きくすることで、薬物の経皮吸収性が高まり、さらに、粘着剤層の保型性と凝集力が高まる傾向にある。

　また、ケイ酸粒子として無水ケイ酸粒子を用いる場合、薬物の経皮吸収性の点で、また、粘着剤層の調製時に媒体（溶媒）との混合性が良好であるため、親水表面を有する粒子が好ましい。

　ケイ酸の配合量は、粘着剤層の全質量基準で０．２～１０質量％の範囲が好ましい。上記範囲では、粘着剤層調製の際に塗布する液の流動性が良好であるため、均一な厚みの粘着剤層が得られる。ケイ酸粒子の比表面積は、粘着剤層の保型性を高める点で、１００ｃｍ^２／ｇ以上が好ましく、３００ｃｍ^２／ｇ以上がより好ましい。ケイ酸粒子は、例えば粒子径が７～１６μｍの軽質無水ケイ酸粒子が市販されており、好ましく使用することができる。

　本発明の貼付剤には、薬物の経皮吸収性を高めるために、粘着剤層に吸収促進剤をさらに配合させることができる。このような吸収促進剤は、特に限定されず、周知の吸収促進剤から適宜選択することができる。具体的には、低級アルコール類、飽和又は不飽和の直鎖又は分岐の脂肪族アルコール類、飽和又は不飽和の脂肪族エーテル類、飽和又は不飽和の脂肪酸、脂肪酸塩、ソルビタン脂肪酸エステル、脂肪酸グリセリンエステル類等の脂肪酸エステル、脂肪酸アミド、テルペン類、オリーブ油等の植物油脂、スクワレン等の動物油脂、Ｎ－メチルピロリドン、クロタミトン、アザシクロアルカン誘導体等が例示される。

　飽和又は不飽和の脂肪酸としては、酢酸、プロピオン酸、酪酸、乳酸、グリコール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸等の炭素数２～４の有機酸；カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、リノール酸、リノレン酸等の炭素数６～１８の直鎖又は分岐鎖飽和脂肪酸；オレイン酸、リノール酸、リノレン酸等の不飽和脂肪酸；等の脂肪酸が挙げられ、酢酸、カプリン酸、ラウリン酸等が好ましく用いられる。脂肪酸塩としては、前記脂肪酸のカリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等が挙げられ、酢酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、ラウリン酸ナトリウム等が好ましく用いられ、特に酢酸ナトリウムが好ましく用いられる。脂肪酸エステルとしては、前記脂肪酸とアルコールとのエステルが挙げられ、当該アルコールとしては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソステアリルアルコール等の脂肪族アルコール；エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコール等の多価アルコール；ソルビトール等の糖アルコール；等が挙げられる。脂肪酸エステルとしては、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン等が挙げられる。脂肪酸アミドとしては、前記脂肪酸とジエタノールアミン等のアミンとのアミドが挙げられ、ラウリン酸ジエタノールアミド等が好ましく用いられる。

　吸収促進剤の含有量は、薬物の経皮吸収性を高くするために、粘着剤層の全質量基準で１～３０質量％の範囲が好ましく、１～１０質量％がより好ましく、１～６質量％がさらに好ましい。吸収促進剤の含有モル数は、薬物の経皮吸収性を高くするために、薬物のモル数に対して０．５～５．０倍モルが好ましく、１．０～３．０倍モルがより好ましく、１．０～２．０倍モルがさらに好ましい。

　本発明の粘着性剤層は、さらに、粘着付与樹脂、可塑剤、充填剤、溶解剤、安定化剤等を配合することができる。

　粘着付与樹脂は、粘着剤層の粘着性を高めるために使用される。使用できる粘着付与樹脂は、特に限定されず、周知の粘着付与樹脂から適宜選択することができる。具体的には、脂環族飽和炭化水素樹脂、水素添加ロジングリセリンエステル、脂肪族炭化水素樹脂、テルペン樹脂等が例示される。粘着付与樹脂の含有量は、粘着剤層の全質量基準で４０質量％以下であることが好ましい。

　可塑剤は、粘着剤層の粘着特性、粘着剤層の製造における流動特性、薬物の経皮吸収性を調整するために使用される。可塑剤を配合することによって、粘着剤層の凝集力は低下し、柔軟な性質を帯びる。使用できる可塑剤は、特に限定されず、周知の可塑剤または軟化剤から適宜選択することができる。具体的には、流動パラフィン、液状ポリブテン、液状ポリイソプレン、ヒマシ油、綿実油、パーム油、ヤシ油等が例示される。可塑剤の含有量は、粘着剤層の全質量基準で４０質量％以下であることが好ましい。

　充填剤は、主に粘着剤層の粘着特性の調整や、光線の遮蔽のために使用することができる。充填剤を使用することによって、粘着力は抑制される。使用できる充填剤は、特に限定されず、周知の充填剤から適宜選択することができる。具体的には、酸化亜鉛や酸化チタンのような金属酸化物、水酸化アルミニウムのような金属水酸化物、珪酸塩化合物、炭酸カルシウム等が例示される。充填剤が粘着剤層の架橋を阻害しないよう、充填剤の含有量は、粘着剤層の全質量基準で１０質量％以下であることが好ましい。

　溶解剤は、粘着剤層中における薬物の溶解性を高めることによって、薬物の経皮吸収性を高める作用を有する。溶解剤を配合することにより、粘着剤層の凝集力は低下する場合がある。使用できる溶解剤は、特に限定されず、薬物に応じて周知の溶解剤から適宜選択することができる。

　安定化剤は、粘着剤層又は薬物の安定性を高めるために使用することができる。安定化剤としては、特に限定されず、周知の抗酸化剤、紫外線吸収剤、金属塩化物等を適宜使用することができ、具体的には、アスコルビン酸誘導体、トコフェロール誘導体、ジブチルヒドロキシトルエン、エデト酸塩、４－ｔｅｒｔ－ブチル－４'－メトキシジベンゾイルメタン、塩化カルシウム、塩化マグネシウム等が例示される。安定化剤の含有量は、粘着剤層の全質量基準で０．１～１０．０質量％が好ましく、０．１～５．０質量％がより好ましい。

　上述した成分を含有する粘着剤層が形成される支持体は、粘着剤層を物理的に支持し、外的な環境から粘着剤層を保護するシート状の物質である。支持体は、粘着剤層中の成分が浸透せず、皮膚から貼付剤を剥離するときに破れないものが好ましい。支持体は、伸縮性又は非伸縮性の、フィルム、織布又は不織布、多孔質シート、紙、あるいはこれらの積層体又は複合体等が使用され、フィルムが最も好ましい。支持体の材質は、薬物の放出に影響しない材質が好ましく、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレートのようなポリエステル；ポリエチレン、ポリプロピレンのようなポリオレフィン；ナイロン；レーヨン；ポリウレタン；アルミニウムのような金属箔；等が使用される。皮膚の動きに応じた可撓性を有し、薬物等が浸透し難いことから、ポリエステルが最も好ましい。

　支持体上に形成される粘着剤層の厚みは２０～２００μｍであることが好ましい。上記範囲では、保型のための十分な凝集力及び皮膚に対する良好な粘着性が得られる。

　貼付剤は、保管中の粘着剤層の保護等のために、粘着層上に剥離ライナーを備えるものであってもよい。貼付剤を使用する際には、剥離ライナーは剥離される。剥離ライナーは、フィルム、紙、あるいはこれらの積層体や複合体等が特に限定せず使用され、フィルムが最も好ましい。剥離ライナーの材質は、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレートのようなポリエステル；ポリエチレン、ポリプロピレンのようなポリオレフィン；ナイロン；アルミニウムのような金属箔；等が使用され、経時安定性の点でポリエステルが最も好ましい。剥離ライナーは、剥離を容易にするために、シリコン処理等の離型処理を表面に施すことが好ましい。

　貼付剤は、通常包装されるが、包装体としては、例えばシーラント層がポリアクリロニトリルからなる多層フィルム積層体からなるアルミラミネート袋等を使用することができ、脱酸素剤を該包装体中に入れることで、さらに薬物の安定性を向上させることができる。

　貼付剤は、溶剤法、ホットメルト法等といった従来法により製造することができる。例えば、溶剤法により製造する場合には、配合される粘着基剤の有機溶剤溶液に、他の成分を添加、攪拌後、支持体に展延し、乾燥させ粘着剤層を形成することにより、貼付剤を得ることができる。また、配合される粘着基剤がホットメルト法により塗工可能である場合には、高温で粘着基剤を溶解させた後、他の成分を添加し、攪拌し、支持体に展延し粘着剤層を形成することにより、本発明の貼付剤を得ることができる。なお、支持体の代わりに剥離ライナーを用いて粘着剤層を形成した後に、支持体を貼り合わせることにより、本発明の貼付剤を得ることもできる。

　以下、参考例、実施例及び比較例に基づき本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に何ら限定されるものではない。

　＜貼付剤の作製＞
（参考例１～３）
　表１に示す配合（質量％）に従って、塩酸タムスロシン、酢酸ナトリウム、脂肪酸エステル及びアクリル酸エステル系重合体１～３と混合し、混合物を攪拌して均一な溶解物を得た。この溶解物を離型紙上に展延し、溶剤を乾燥除去した後にポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）フィルム支持体と貼り合せて参考例１～３の貼付剤を得た。なお、表１中、アクリル酸エステル系重合体１は、水酸基を有するアクリル酸エステル系重合体であり、かつ、架橋剤を含む。アクリル酸エステル系重合体２は、カルボキシル基を有するアクリル酸エステル系重合体であり、かつ、架橋剤を含む。アクリル酸エステル系重合体３は、水酸基及びカルボキシル基を持たないアクリル酸エステル系重合体であり、かつ、架橋剤を含まない。

＜薬物透過試験＞
（参考例１～３）
　参考例１～３の貼付剤について、以下の方法で薬物透過性を評価した。へアレスマウス腹側部皮膚を剥離し、真皮側をレセプター液側として３７℃の温水を外周部に循環させたフロースルーセルに装着した。次に皮膚の角質層側に適用面積５ｃｍ^２の貼付剤を貼付し、リン酸緩衝液（ＰＢＳ）をレセプター液として使用し、時間ごとに２４時間までレセプター液をサンプリングした。サンプリングした溶液の流量を測定すると共に、高速液体クロマトグラフィーを用いて薬物濃度を測定した。得られた測定値から、１時間当たりの薬物透過速度を算出し、その最大値Ｊｍａｘ（μｇ／ｃｍ^２／ｈｒ）と、２４時間の累積透過量（μｇ）を求めた。結果を表１に示す。

　水酸基を有するアクリル酸エステル系重合体１を含む参考例１の貼付剤は、水酸基を持たないアクリル酸エステル系重合体２，３をそれぞれ含む参考例２，３の貼付剤よりも、優れた薬物透過性を示していた。

＜貼付剤の作製＞
（実施例１～６）
　表２に示す配合（質量％）に従って、塩酸タムスロシン、酢酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン及び脂肪酸エステルを溶剤中にてよく混合した後、塩化アルミニウムを溶解した水酸基を有するアクリル酸エステル系重合体と混合し、混合物を攪拌して均一な溶解物を得た。この溶解物を離型紙上に展延し、溶剤を乾燥除去した後にポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）フィルム支持体と貼り合せて本発明の貼付剤を得た。

（比較例１）
　塩化アルミニウムを使用しないこと以外は、実施例１～６と同様にして、表２に示す配合に従って貼付剤を作製した。

＜ｐＨの測定方法＞
　離型紙を剥離した製剤（５ｃｍ^２）を２０ｍＬの蒸留水に浸漬し、２４時間攪拌した後、試験液のｐＨを測定した。

＜薬物含量安定性試験＞
　実施例１～５及び比較例１の貼付剤の薬物含量安定性を以下の方法で評価した。
（保管）
　製造した貼付剤を１０ｃｍ^２の大きさに裁断し、試験に用いるサンプルを得た。各サンプルをアルミ包材中に密封してから、温度６０℃又は４０℃、湿度７５％の恒温恒湿槽中に２週間、１ヶ月間又は３ヶ月間保管した。
（測定）
　各貼付剤に残存する薬物を以下にようにして抽出し、初期含有量に対する保管後の残存量を対初期値（％）として算出した。保管後の貼付剤からＰＥＴフィルムを剥がし、ガラス製遠沈管（容量５０ｍＬ）に投入した。次に、抽出液としてテトラヒドロフラン１０ｍｌを加え、１時間振とうした。次いで、適当な内部標準物質を加え、さらに全量が５０ｍｌになるようにメタノールを加えて、１時間振とうした。調製された各試験サンプルを高速液体クロマトグラフィーにより分析し、含まれる薬物を定量した。各サンプルの薬物の含有量（Ｎ_ｉ）、及び保管前の初期サンプルの薬物の含有量（Ｎ_０）の値を下記式（１）に示す関係式に代入して得られた対初期値（Ｒ_ｉ）を表３に示す。
対初期値Ｒ_ｉ（％）＝Ｎ_ｉ／Ｎ_０×１００…（１）
　なお、表３中、例えば、「６０℃－２Ｗ」は６０℃で２週間、「４０℃－１Ｍ」は４０℃で１ヶ月間の保管条件を指す。

　実施例１～５の貼付剤は長期に亘る保管の後でも、高い薬物含量安定性を有していた。

＜薬物透過試験＞
（実施例１～６及び比較例１）
　実施例１～６及び比較例１の貼付剤について、以下の方法で薬物透過性を評価した。へアレスマウス腹側部皮膚を剥離し、真皮側をレセプター液側として３７℃の温水を外周部に循環させたフロースルーセルに装着した。次に皮膚の角質層側に適用面積５ｃｍ^２の貼付剤を貼付し、リン酸緩衝液（ＰＢＳ）をレセプター液として使用し、時間ごとに２４時間までレセプター液をサンプリングした。サンプリングした溶液の流量を測定すると共に、高速液体クロマトグラフィーを用いて薬物濃度を測定した。得られた測定値から、１時間当たりの薬物透過速度を算出し、その最大値Ｊｍａｘ（μｇ／ｃｍ^２／ｈｒ）を求めた。結果を図１に示す。

　実施例１～３及び比較例１の貼付剤は、優れた薬物透過性を示していた。実施例６の貼付剤では薬物透過性がほとんど認められなかったが、これは、粘着剤層のｐＨが塩化アルミニウムの添加によって下がるため、塩基性薬物であるタムスロシンが透過されにくくなったことが原因と考えられる。

　本発明の貼付剤は、長期に亘って薬物含量安定性に優れており、疾病の予防や治療を目的とする医療産業において有用である。

Claims

　支持体上に粘着剤層を備える貼付剤であって、
　前記粘着剤層は、水酸基を有する重合体からなる粘着基剤と、薬物と、ポリビニルピロリドンと、多価金属塩化物とを含有する、貼付剤。
　前記薬物が塩基性薬物及びその薬学的に許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも１種の薬物である、請求項１に記載の貼付剤。
　前記薬物がタムスロシン及びその薬学的に許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも１種の薬物である、請求項１又は２に記載の貼付剤。
　前記多価金属塩化物が塩化アルミニウムである、請求項１～３のいずれか一項に記載の貼付剤。
　前記ポリビニルピロリドンの含有量が、前記粘着剤層の全質量基準で１～２０質量％である、請求項１～４のいずれか一項に記載の貼付剤。
　前記多価金属塩化物の含有量が、前記粘着剤層の全質量基準で０．１～５．０質量％である、請求項１～５のいずれか一項に記載の貼付剤。
　前記多価金属塩化物と前記薬物との比が質量比で、１：１００～２：１である、請求項１～６のいずれか一項に記載の貼付剤。