WO2011102436A1 - ＴＧＦ－βシグナル伝達阻害剤 - Google Patents

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methyl
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butyl ester
acid tert
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掛谷　秀昭
明 服部
康明 高須
藤井　信孝
真也 大石
聡一 小嶋
詳子 原
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Kyoto University NUC
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    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to a novel compound that inhibits TGF- ⁇ signaling and its use.
  • TGF Transforming Growth Factor
  • TGF- ⁇ forms the TGF- ⁇ superfamily together with bone morphogenetic factor, activin and the like. All members of the TGF- ⁇ superfamily are synthesized as precursors and then produced as mature proteins having a molecular weight of approximately 12 kDa by removing the pre-form followed by the pro-form sequence by proteolytic enzymes. .
  • a dimer having a molecular weight of about 25 kDa is generated by covalently bonding two of these monomers by disulfide bridge (Non-patent Document 2).
  • TGF- ⁇ Human TGF- ⁇ has three isoforms (TGF- ⁇ 1, TGF- ⁇ 2, and TGF- ⁇ 3), which are expressed in a tissue-specific manner (Non-patent Document 2).
  • the signal of each TGF- ⁇ isoform is transmitted through a signal transduction pathway and exerts its physiological action. That is, when TGF- ⁇ binds to type II TGF- ⁇ receptor, which is a receptor serine / threonine kinase, two molecules of type II receptor and two molecules of type I TGF- ⁇ receptor / Alk-5 After the receptor complex is formed, the type II receptor phosphorylates the serine residue of type I TGF- ⁇ receptor / Alk-5 and activates it.
  • type II TGF- ⁇ receptor which is a receptor serine / threonine kinase
  • Type I TGF- ⁇ receptor / Alk-5 is a serine / threonine kinase as well as type II receptor, and activated type I receptor / Alk-5 is a transcription factor present in the cytoplasm. Phosphorylation of the serine residue of Smad2 or Smad3 is performed. Phosphorylated Smad2 and Smad3 form a complex with Smad4 in the cytoplasm, then move to the nucleus, a target gene called CAGAbox that exists in the promoter region of the collagen gene that is deeply involved in fibrosis It binds to a sequence and induces transcriptional expression of a target gene together with a coactivator (Non-patent Documents 1, 3, and 4).
  • Non-patent Document 5 As a measure to improve the pathological condition caused by the action of TGF- ⁇ , the binding between TGF- ⁇ and the receptor is inhibited by neutralizing antibody, soluble receptor or low molecular weight compound, or the binding with TGF- ⁇ . Attempts have been made to inhibit the phosphorylase activity of the receptor caused by a low molecular weight compound, but the development of a novel TGF- ⁇ signaling inhibitor is desired (Non-patent Document 5).
  • Non-Patent Document 6 discloses N-substituted piperidinyl-diphenylsulfonyl-sulfonamides that inhibit secreted Frezzled-Related Protein I (sFRP-1) and regulate Wnt signaling (Non-Patent Document 6). ).
  • TGF- ⁇ signaling To provide a compound that inhibits TGF- ⁇ signaling, and to provide a TGF- ⁇ inhibitor using the compound and a prophylactic / therapeutic agent for TGF- ⁇ -related diseases.
  • the present inventors have established a highly sensitive cell line for screening for compounds that inhibit TGF- ⁇ signaling, conducted high-throughput screening, and have conducted extensive research.
  • the compound represented by the following formula (I) has unexpectedly excellent TGF- ⁇ signal transduction inhibitory activity, and is used in mammalian TGF- ⁇ -related diseases. It has been found that the drug is useful as a prophylactic / therapeutic agent, and the present invention has been completed based on these findings.
  • Y is a hydrogen atom, a carboxyl group, or
  • L is an oxygen atom or a bond and R 1 is an optionally substituted C 1-6 alkyl; R 2 is
  • R 3 is —NR 8 —R 9 — or a bond (where R 8 is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl, and R 9 is C 1-6 alkylene); R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are the same or different and each is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl; and X is
  • R 12 is a hydrogen atom, furyl or thienyl; and R 13 is an optionally substituted amino, an optionally substituted C 1-6 alkyl, hydroxy, an optionally substituted C 1-6. Alkoxy, C 1-6 alkanoyl, C 6-10 aroyl or N 3 .
  • R 13 is an amino group which may be mono- or di-substituted with C 1-6 alkyl or C 1-6 alkanoyl, or a 5- to 7-membered cyclic amino group which may be substituted.
  • the compound or physiologically acceptable salt thereof according to [3].
  • [6] 4- ⁇ [3- (4-Dimethylamino-3-furan-2-yl-phenylsulfamoyl) benzenesulfonylamino] methyl ⁇ piperidine (Y516), 4- ⁇ [3- (4-Dimethylamino-3-furan-2-yl-phenylsulfamoyl) benzenesulfonylamino] methyl ⁇ -1-butyryl-piperidine (Y639) or a physiologically acceptable salt thereof A compound according to [1] or a physiologically acceptable salt thereof. [7] A pharmaceutical composition comprising the compound according to [1] or [2] or a physiologically acceptable salt thereof.
  • a TGF- ⁇ signaling inhibitor comprising the compound according to [1] or [2] or a physiologically acceptable salt thereof.
  • a preventive or therapeutic agent for TGF- ⁇ -related diseases comprising the compound according to [1] or [2] or a physiologically acceptable salt thereof.
  • the prophylactic or therapeutic agent according to [9] wherein the TGF- ⁇ -related disease is a sclerosing disease or cancer associated with tissue fibrosis.
  • TGF- ⁇ -related disease is a sclerosing disease or cancer associated with tissue fibrosis.
  • a TGF- ⁇ related disease in a mammal comprising administering to the mammal a prophylactically or therapeutically effective amount of a compound according to [1] or [2] or a physiologically acceptable salt thereof To prevent or treat the disease.
  • the TGF- ⁇ -related disease is a sclerosing disease or cancer associated with tissue fibrosis.
  • the compound of the present invention effectively inhibits TGF- ⁇ signaling, it is useful as a prophylactic / therapeutic agent for TGF- ⁇ -related diseases.
  • the effect of Y244 on EMT induced by TGF- ⁇ is shown.
  • the effect of Y244 on the cell shape change by the activation of a hepatic stellate cell is shown.
  • the effect of Y244 on the expression of ⁇ smooth muscle actin accompanying hepatic stellate cell activation is shown.
  • the effect of Y244 and Y516 on the mRNA expression of ⁇ smooth muscle actin in liver tissue accompanying liver fibrosis is shown.
  • Y is preferably a hydrogen atom or
  • L is an oxygen atom or a bond, more preferably an oxygen atom.
  • Y is
  • C 1-6 alkyl is a linear or branched chain having 1 to 6 carbon atoms.
  • Specific alkyl includes, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl and the like.
  • C 1-6 means that the number of carbon atoms is 1-6 .
  • C 1-6 alkyl represented by R 1 is preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl or the like, more preferably methyl, tert-butyl or the like.
  • C 1-6 alkyl represented by R 1 may have 1 to 3, preferably 1 or 2, substituents at substitutable positions.
  • substituents include C 6-14 aryl, halogen atom, C 3-8 cycloalkyl, C 2-7 oxacycloalkyl, carboxy, nitro, amino, hydroxy, thiol and the like which may be esterified.
  • C 6-14 aryl includes phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl and the like. Of these, phenyl and the like are preferable.
  • the “halogen atom” include fluorine, chlorine, bromine and iodine. Among them, fluorine and chlorine are preferable.
  • C 3-8 cycloalkyl includes cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like.
  • C 2-7 oxacycloalkyl includes epoxy, 2-oxetanyl, 2-tetrahydrofuranyl, 3-tetrahydrofuranyl, 2-tetrahydropyranyl, 3-tetrahydropyranyl, 4-tetrahydropyranyl and the like.
  • examples of the esterified carboxy include an alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc.), An aralkyloxycarbonyl group having 8 to 10 carbon atoms (eg, benzyloxycarbonyl, etc.), an aryloxycarbonyl group having 7 to 15 carbon atoms optionally substituted with 1 to 2 alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms ( Examples thereof include phenoxycarbonyl, p-tolyloxycarbonyl and the like.
  • the substituent of the substituted C 1-6 alkyl is preferably C 6-14 aryl or the like, more preferably phenyl or the like It is.
  • R 1 is particularly preferably tert-butyl or benzyl.
  • R 2 is preferably
  • R 3 is preferably —NR 8 —R 9 —.
  • C 1-6 alkyl represented by R 8 is preferably methyl, ethyl, propyl or the like, more preferably methyl or the like.
  • R 8 is preferably a hydrogen atom, methyl or the like, and most preferably a hydrogen atom or the like.
  • C 1-6 alkylene represented by R 9 includes —CH 2 —, — (CH 2 ) 2 —, — (CH 2 ) 3 —, — (CH 2 ) 4 —, — (CH 2 ) 5 -,-(CH 2 ) 6- , -CH (CH 3 )-, -C (CH 3 ) 2 -,-(CH (CH 3 )) 2 -,-(CH 2 ) 2 C (CH 3 ) 2 -,-(CH 2 ) 3 C (CH 3 ) 2- and the like.
  • R 9 is preferably —CH 2 —, — (CH 2 ) 2 —, — (CH 2 ) 3 —, — (CH 2 ) 4 — and the like, more preferably —CH 2 — and the like.
  • R 3 is preferably a bond.
  • C 1-6 alkyl represented by R 4 , R 5 , R 6 and R 7
  • examples of the “C 1-6 alkyl” represented by R 4 , R 5 , R 6 and R 7 include those exemplified as the aforementioned R 1 .
  • C 1-6 alkyl represented by R 4 , R 5 , R 6 and R 7 is preferably methyl, ethyl, propyl or the like, more preferably methyl or the like.
  • R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are preferably all the same group.
  • R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are preferably all hydrogen atoms or methyl, more preferably all hydrogen atoms.
  • X is preferably
  • C 1-6 alkyl represented by R 10 is preferably methyl, ethyl, propyl or the like, more preferably methyl, ethyl or the like.
  • R 10 is preferably a hydrogen atom, methyl, ethyl or the like, more preferably a hydrogen atom.
  • C 1-6 alkyl represented by R 11
  • C 1-6 alkyl represented by R 11 is preferably methyl, ethyl, propyl or the like, more preferably methyl or the like.
  • C 1-6 alkyl represented by R 11 may have 1 to 3, preferably 1 or 2 substituents at substitutable positions. Examples of such a substituent include those exemplified as the substituent in the “substituted C 1-6 alkyl” represented by R 1 . In the “optionally substituted C 1-6 alkyl” represented by R 11 , the substituent of the substituted C 1-6 alkyl is preferably C 3-8 cycloalkyl, and more preferably cyclohexyl. Etc.
  • the phenyl represented by R 11 may have 1 to 3, preferably 1 or 2, substituents at substitutable positions.
  • substituents include “optionally substituted amino”, “optionally substituted C 1-6 alkyl”, “optionally substituted C 1-6 alkoxy”, C 1-6.
  • Examples include alkanoyl, C 6-10 aroyl, C 3-8 cycloalkyl, halogen atom, N 3 , furyl, thienyl, nitro, hydroxy, thiol, carboxy and the like.
  • Examples of the “optionally substituted amino” that may be substituted by the phenyl represented by R 11 include C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 3-8 cycloalkyl, C 3-8 cycloalkenyl, C 6-14 aryl, C 1-6 alkanoyl, C 6-10 aroyl and the like may be mono- or di-substituted amino, optionally substituted 5- to 7-membered cyclic amino Can be mentioned.
  • Examples of the C 1-6 alkyl include those exemplified as the aforementioned R 1 .
  • C 1-6 alkyl is preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl or the like, more preferably methyl, ethyl, tert-butyl or the like.
  • Examples of the C 2-6 alkenyl include ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1- Examples include pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 1-hexenyl, 3-hexenyl, 5-hexenyl and the like.
  • Examples of the C 3-8 cycloalkyl include those exemplified as the substituent for the C 1-6 alkyl represented by the aforementioned R 1 .
  • Examples of the C 3-8 cycloalkenyl include 2-cyclopenten-1-yl, 3-cyclopenten-1-yl, 2-cyclohexen-1-yl, 3-cyclohexen-1-yl and the like.
  • Examples of the C 6-14 aryl include those exemplified as the substituent for the C 1-6 alkyl represented by the aforementioned R 1 .
  • Examples of the C 1-6 alkanoyl include formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pivaloyl and the like.
  • C 1-6 alkanoyl is preferably formyl, acetyl or propionyl, more preferably acetyl.
  • C 6-10 aroyl examples include benzoyl and naphthoyl.
  • C 6-10 aroyl is preferably benzoyl.
  • the “5- to 7-membered cyclic amino group” in the “optionally substituted 5- to 7-membered cyclic amino group” includes, for example, at least one nitrogen atom in addition to the carbon atom as a ring constituent atom, Further, a 5- to 7-membered cyclic amino group which may contain 1 to 2 heteroatoms selected from oxygen atom, sulfur atom and nitrogen atom is mentioned.
  • cyclic amino group examples include 1-pyrrolidinyl, 1-imidazolidinyl, 1-pyrazolidinyl, 1-piperidinyl, 1-piperazinyl, morpholino, thiomorpholino, 3-thiazolidinyl, 3-oxazolidinyl and the like.
  • the cyclic amino group is more preferably 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 1-piperazinyl, morpholino and the like, and still more preferably 1-piperidinyl, 1-piperazinyl, morpholino and the like.
  • the “5- to 7-membered cyclic amino group” may have 1 to 3 (preferably 1 or 2) substituents at substitutable positions.
  • substituents examples include those exemplified as the substituent in the “substituted C 1-6 alkyl” represented by R 1 .
  • the substituent in the “substituted 5- to 7-membered cyclic amino group” is preferably carboxy which may be esterified, more preferably carboxy, alkoxycarbonyl having 2 to 5 carbon atoms and the like.
  • the “optionally substituted amino” is preferably an amino which may be mono- or disubstituted by C 1-6 alkyl or C 1-6 alkanoyl, or an optionally substituted 5- to 7-membered cyclic amino It is.
  • substituted amino group examples include methylamino, dimethylamino, ethylamino, diethylamino, propylamino, dibutylamino, tert-butylamino, diallylamino, cyclohexylamino, acetylamino, propionylamino, benzoylamino, phenyl Amino, N-methyl-N-phenylamino, 1-piperidinyl, 1-piperazinyl, morpholino and the like can be mentioned.
  • C 1-6 alkyl in the “ optionally substituted C 1-6 alkyl” which is a substituent that the phenyl represented by R 11 may have include those exemplified as the aforementioned R 1.
  • C 1-6 alkyl is preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl or the like, more preferably methyl, ethyl, tert-butyl or the like.
  • the C 1-6 alkyl may have 1 to 3 substituents at substitutable positions.
  • substituents examples include those exemplified as the substituent in the “substituted C 1-6 alkyl” represented by R 1 .
  • the substituent is preferably a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom), hydroxy and the like.
  • C 1-6 alkoxy On the phenyl is the substituent which may have "optionally substituted C 1-6 alkoxy" represented by R 11, a "C 1-6 alkoxy", for example, methoxy, ethoxy, propoxy, iso Examples include propoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, isopentyloxy, neopentyloxy, hexyloxy and the like.
  • C 1-6 alkoxy is preferably methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy and the like, more preferably methoxy, ethoxy and the like.
  • the C 1-6 alkoxy may have 1 to 3 substituents at substitutable positions.
  • substituents examples include those exemplified as the substituent in the “substituted C 1-6 alkyl” represented by R 1 .
  • the substituent is preferably C 2-7 oxacycloalkyl (eg epoxy, 2-tetrahydrofuranyl).
  • C 1-6 alkanoyl examples include formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pivaloyl and the like.
  • C 1-6 alkanoyl is preferably formyl, acetyl, propionyl or the like, more preferably acetyl or the like.
  • C 6-10 aroyl which may be substituted on the phenyl represented by R 11 include benzoyl and naphthoyl.
  • C 6-10 aroyl is preferably benzoyl.
  • C 3-8 cycloalkyl which is a substituent that the phenyl represented by R 11 may have is exemplified as the substituent in the “substituted C 1-6 alkyl” represented by R 1 . Things. C 3-8 cycloalkyl is preferably cyclohexyl and the like.
  • halogen atom that may be substituted by the phenyl represented by R 11 include those exemplified as the substituent in the “substituted C 1-6 alkyl” represented by R 1. .
  • “Furyl” which is a substituent which phenyl represented by R 11 may have includes 2-furyl and 3-furyl, preferably 2-furyl.
  • Thienyl which is a substituent which phenyl represented by R 11 may have includes 2-thienyl and 3-thienyl, and preferably 3-thienyl.
  • R 11 The “optionally substituted phenyl” represented by R 11 is preferably a group represented by the following formula:
  • R 12 is a hydrogen atom, furyl or thienyl; and R 13 is an optionally substituted amino, an optionally substituted C 1-6 alkyl, hydroxy, an optionally substituted C 1-6. Alkoxy, C 1-6 alkanoyl, C 6-10 aroyl or N 3 . ]
  • R 12 on the phenyl group may be in any of ortho, meta, and para arrangements with respect to the substituent indicated by an asterisk, but is preferably an ortho or meta arrangement, more preferably a meta arrangement. It is. R 13 on the phenyl group may be in any of ortho, meta, and para with respect to the substituent indicated by an asterisk, but is preferably para or meta, and more preferably para. It is. The relationship between R 12 and R 13 on the phenyl group may be any of ortho, meta, and para, but is preferably ortho or meta, and more preferably ortho.
  • the “5- to 7-membered cyclic amino group” in the “optionally substituted 5- to 7-membered cyclic amino group” formed by R 10 and R 11 together with the nitrogen atom to which they are bonded Exemplified as “optionally substituted 5- to 7-membered cyclic amino group” which is an embodiment of “optionally substituted amino” which is a substituent that phenyl represented by R 11 may have The thing which was done is mentioned.
  • the “5- to 7-membered cyclic amino group” is preferably 1-piperidinyl, morpholino and the like.
  • the “5- to 7-membered cyclic amino group” may have 1 to 3 (preferably 1 or 2) substituents at substitutable positions. Examples of the substituent include those exemplified as the substituent in the “substituted C 1-6 alkyl” represented by R 1 .
  • physiologically acceptable salts of the compound represented by formula (I) include salts with inorganic bases, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, basic or acidic amino acids. And a salt thereof.
  • the salt with inorganic base include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; and aluminum salt and ammonium salt.
  • the salt with an organic base include salts with trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N′-dibenzylethylenediamine and the like.
  • salts with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
  • salts with organic acids include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p -Salts with toluenesulfonic acid and the like.
  • salts with basic amino acids include salts with arginine, lysine, ornithine and the like
  • salts with acidic amino acids include salts with aspartic acid and glutamic acid, for example. It is done.
  • the compound represented by the formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof may be crystalline or non-crystalline, and may exist in the form of hydrate and / or solvate. Therefore, these hydrates and / or solvates are also included in the compound represented by the formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof.
  • Compounds containing various amounts of water obtained by methods such as stoichiometric amounts of hydrates and lyophilization are also within the scope of the compounds of formula (I) or physiologically acceptable salts thereof. .
  • suitable examples of compounds of formula (I) include compounds of formula (I) identified below: Y is a hydrogen atom or
  • L is an oxygen atom or a bond and R 1 is C 1-6 alkyl optionally substituted by C 6-14 aryl (preferably phenyl); R 2 is
  • R 3 is —NR 8 —R 9 — or a bond (wherein R 8 is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl, and R 9 is C 1-6 alkylene); R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are the same or different and each is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl; and X is
  • R 10 and R 11 may be substituted together with the nitrogen atom to which they are attached.
  • Form a good 5- to 7-membered cyclic amino group (preferably 1-piperidinyl, morpholino, etc.)
  • R 12 is a hydrogen atom, furyl or thienyl
  • R 13 is an amino optionally mono- or disubstituted with C 1-6 alkyl or C 1-6 alkanoyl, or a 5- to 7-membered cyclic amino optionally substituted with an optionally esterified carboxy (
  • 1-6piperidinyl, 1-piperazinyl, morpholino, etc.) halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom) or C 1-6 alkyl optionally substituted by hydroxy, hydroxy, C 2-7 oxacycloalkyl C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkanoyl
  • suitable examples of the compound represented by the formula (I) include compounds of the following formula (IA):
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and X are the same as those described in the above formula (I).
  • Suitable examples of compounds of formula (IA) include compounds of formula (IA) specified below: R 1 is C 1-6 alkyl optionally substituted by C 6-14 aryl (preferably phenyl); R 2 is
  • R 3 is —NR 8 —R 9 — or a bond (wherein R 8 is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl, and R 9 is C 1-6 alkylene); R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are the same or different and each is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl; and X is
  • R 10 and R 11 may be substituted together with the nitrogen atom to which they are attached.
  • Form a good 5- to 7-membered cyclic amino group (preferably 1-piperidinyl, morpholino, etc.)
  • R 12 is a hydrogen atom, furyl or thienyl
  • R 13 is an amino optionally mono- or disubstituted with C 1-6 alkyl or C 1-6 alkanoyl, or a 5- to 7-membered cyclic amino optionally substituted with an optionally esterified carboxy (
  • 1-6piperidinyl, 1-piperazinyl, morpholino, etc.) halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom) or C 1-6 alkyl optionally substituted by hydroxy, hydroxy, C 2-7 oxacycloalkyl C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkanoyl
  • R 1 is C 1-6 alkyl optionally substituted by C 6-14 aryl (preferably phenyl);
  • R 2 is
  • R 3 is —NR 8 —R 9 — (wherein R 8 is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl, and R 9 is C 1-6 alkylene); R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are the same or different and each is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl; and X is
  • R 10 is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl
  • C 1-6 alkyl optionally substituted by C 3-8 cycloalkyl wherein R 12 is a hydrogen atom, furyl or thienyl; R 13 is an amino optionally mono- or disubstituted with C 1-6 alkyl or C 1-6 alkanoyl, or a 5- to 7-membered cyclic amino optionally substituted with an optionally esterified carboxy ( Preferably, 1-6piperidinyl, 1-piperazinyl, morpholino, etc.), halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom) or C 1-6 alkyl optionally substituted by hydroxy, hydroxy, C 2-7 oxacycloalkyl C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkanoyl, C 6-10 aroyl or N 3 optionally substituted by
  • R 12 is a hydrogen atom, furyl or thienyl
  • R 13 is an amino optionally mono- or disubstituted with C 1-6 alkyl or C
  • Specific examples of the compound represented by the formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof include the following compounds or physiologically acceptable salts thereof: 4- [3- (piperidine-1-sulfonyl) benzenesulfonyl] piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (Y043), 4- ⁇ [3- (piperidine-1-sulfonyl) benzenesulfonylamino] -methyl ⁇ -piperidine-1-carboxylic acid benzyl ester (Y053), 4-( ⁇ Methyl- [3- (methyl-p-tolylsulfamoyl) benzenesulfonyl] amino ⁇ methyl) piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (Y191), 4-[( ⁇ 3-[(4-tert-butylphenyl) methylsulfamoyl] benzenesulfonyl ⁇ methylamin
  • examples of the compound represented by formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof include the following compounds or physiologically acceptable salts thereof: 4- ⁇ [3- (4-Dimethylamino-3-furan-2-yl-phenylsulfamoyl) benzenesulfonylamino] methyl ⁇ piperidine (Y516), and 4- ⁇ [3- (4-dimethylamino-3 -Furan-2-yl-phenylsulfamoyl) benzenesulfonylamino] methyl ⁇ -1-butyryl-piperidine (Y639).
  • the compound represented by the formula (IA) can be produced, for example, by Production Method A shown below.
  • the reaction between the compound of formula (II) and the compound of formula (III) is carried out in the absence of a solvent or in a suitable solvent.
  • the solvent to be used include toluene, xylene, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, chloroform and the like. These solvents are used alone or in combination of two or more.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 40 ° C. to 200 ° C., preferably ⁇ 20 ° C. to 70 ° C., more preferably 1 ° C. to 30 ° C.
  • R 8 ′ is C 1 -6 alkyl.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 9 are the same as those described in the above formula (I), and R 8 ′ is C 1 -6 alkyl.
  • R 8 ′ is C 1 -6 alkyl.
  • R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 9 are the same as those described in the above formula (I).
  • a compound represented by R 8 ' -I (Wherein R 8 ′ is C 1-6 alkyl)
  • a method for producing a compound represented by the formula (Ia) comprising introducing an alkyl group into an amino group.
  • the compound represented by the formula Ib is a compound of the formula (IA) in which R 8 is a hydrogen atom, and can be produced by the above production method A.
  • the reaction of the compound of formula (Ib) with R 8 ′ -I is carried out without a solvent or in a suitable solvent.
  • the solvent to be used include toluene, xylene, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, chloroform and the like. These solvents are used alone or in combination of two or more. This reaction is performed in the presence of a base as necessary.
  • the base include sodium hydride, calcium hydride, potassium t-butoxide, sodium ethoxide, sodium methoxide, butyl lithium, phenyl lithium, lithium diisopropylamide, lithium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydroxide, And lithium hydride.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 40 ° C. to 200 ° C., preferably ⁇ 20 ° C. to 70 ° C., more preferably 1 ° C. to 30 ° C.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 10 and R 11 are the same as those described in (I) above.) May be produced, for example, by the following production method C.
  • the compound represented by the formula Id is a compound of the formula (IA) in which X is Cl—SO 2 —, and can be produced according to the above production method A or B.
  • the reaction between the compound represented by Formula Id and the compound represented by Formula IV is performed in the absence of a solvent or in a suitable solvent.
  • the solvent to be used include toluene, xylene, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, chloroform and the like. These solvents are used alone or in combination of two or more.
  • This reaction is performed in the presence of a base as necessary.
  • the base include organic bases such as triethylamine, imidazole, N-methylimidazole, p-dimethylaminopyridine, N-methylmorpholine, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, sodium hydroxide.
  • Inorganic bases such as The reaction temperature is usually ⁇ 40 ° C. to 200 ° C., preferably ⁇ 20 ° C. to 70 ° C., more preferably 1 ° C. to 30 ° C.
  • a compound of formula (IV) in which R 10 is a hydrogen atom is obtained by contacting R 11 —NO 2 with a metal catalyst such as palladium in a suitable solvent under a hydrogen atmosphere. It can be obtained by reduction.
  • a metal catalyst such as palladium
  • the solvent to be used include toluene, xylene, tetrahydrofuran, dioxane, methylene chloride, chloroform, acetonitrile, methanol, ethanol, ethyl acetate and the like. These solvents are used alone or in combination of two or more. It is done.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 40 ° C. to 200 ° C., preferably ⁇ 20 ° C. to 70 ° C., more preferably 1 ° C. to 30 ° C.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 11 are the same as those described in (I) above, and R 10 ′ is C 1- 6 represents alkyl
  • R 10 ′ is C 1- 6 represents alkyl
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 11 are the same as those described in (I) above.
  • a compound represented by R 10 ′ -I [Wherein R 10 ′ represents C 1-6 alkyl. ]
  • a method for producing a compound represented by the above formula (Ie) which comprises introducing an alkyl group into an amino group.
  • the compound represented by the formula If is a compound of the formula (Ic) in which R 10 is a hydrogen atom, and can be produced by the above production method A, B or C.
  • the reaction of the compound of formula (If) with R 10 ′ -I is carried out without solvent or in a suitable solvent.
  • the solvent to be used include toluene, xylene, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, chloroform and the like. These solvents are used alone or in combination of two or more.
  • This reaction is performed in the presence of a base as necessary.
  • Specific examples of the base include sodium hydride, calcium hydride, potassium t-butoxide, sodium ethoxide, sodium methoxide, butyl lithium, phenyl lithium, lithium diisopropylamide, lithium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydroxide, And lithium hydride.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 40 ° C. to 200 ° C., preferably ⁇ 20 ° C. to 70 ° C., more preferably 1 ° C. to 30 ° C.
  • the compound in which Y is a hydrogen atom is obtained by reacting the compound represented by the formula (IA) with an acid in a solvent or without a solvent.
  • Examples of the acid include trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, formic acid, methanesulfonic acid, and tosylic acid, and trifluoroacetic acid, formic acid, and hydrochloric acid are preferable.
  • Examples of the solvent to be used include toluene, xylene, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, chloroform and the like. These solvents are used alone or in combination of two or more.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 40 ° C. to 200 ° C., preferably ⁇ 20 ° C. to 70 ° C., more preferably 1 ° C. to 30 ° C.
  • the amount of carboxylic acid used is about 1 to 5 moles per mole of the compound represented by formula (I), wherein Y is a hydrogen atom.
  • the solvent to be used include toluene, xylene, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, chloroform and the like. These solvents are used alone or in combination of two or more.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 40 ° C. to 200 ° C., preferably ⁇ 20 ° C. to 70 ° C., more preferably 1 ° C. to 30 ° C.
  • dehydrating condensing agent examples include N, N′-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), N, N′-diisopropylcarbodiimide (DIC), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (EDC), 1-ethyl- 3- (3-Dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (EDC / HCl), 1H-benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP), 1H-benzotriazol-1-yloxy Tripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate (PyBOP), O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (PyBOP), O- (benzotriazol-1-yl)
  • the condensation reaction is preferably performed in the presence of an appropriate base.
  • bases include tertiary amines, for example, trialkylamines such as trimethylamine, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine (DIEA), and heterocyclic tertiary amines such as N-methylmorpholine and pyridine. It can.
  • the amount of the base used is about 1 to 5 mol with respect to 1 mol of the compound represented by the formula (I), wherein Y is a hydrogen atom.
  • the compound in which Y is a carboxyl group uses a compound in which R 1 is a hydrogen atom in each raw material in production methods A to D, or hydrolyzes a compound of formula (IA) Can be obtained.
  • Each compound obtained by the production method shown above is isolated and purified according to conventional methods such as extraction, silica gel column chromatography, recrystallization, and reprecipitation.
  • As the extraction solvent diethyl ether, ethyl acetate, chloroform, dichloromethane, toluene or the like is used.
  • Purification by silica gel column chromatography uses acidic, basic, or various chemically treated silica gel or alumina, and developing solvents include, for example, hexane / ethyl acetate, hexane / chloroform, ethyl acetate / methanol, chloroform / methanol, Acetonitrile / water, methanol / water, etc. can be used.
  • each enantiomer can be separated and purified.
  • separation into enantiomers using an optically active acid is performed by forming a diastereomeric salt according to a conventional method, separating the diastereomeric salt, and then converting this into a free base.
  • optically active acid used as the optical resolution agent examples include (+)-or ( ⁇ )-camphoric acid, (1S)-(+)-or (1R)-( ⁇ )-camphor-10-sulfonic acid, L -(+)-Or D-(-)-tartaric acid, (+)-or (-)-mandelic acid, (S)-(-)-or (R)-(+)-malic acid, L-pyroglutamic acid , (S)-(+)-or (R)-( ⁇ )-1,1′-binaphthyl-2,2′-diyl, (+)-dibenzoyl-D-tartaric acid or ( ⁇ )-dibenzoyl-L- Examples include tartaric acid.
  • each reaction can be carried out after introducing a protective group into a functional group (hydroxy group, carboxyl group, amino group, etc.) contained in the raw material compound as necessary.
  • the target compound can be obtained by subjecting the obtained reaction product to a deprotection treatment.
  • the protection and deprotection of the functional group can be easily performed by those skilled in the art according to a conventional method.
  • the compound of the formula (I) can be obtained in the form of a free base or an acid addition salt depending on the type of functional group present in the structural formula, the selection of the raw material compound, and the reaction treatment conditions. Can be converted to compounds.
  • the compound of the formula (I) can be led to an acid addition salt by treatment with an appropriate acid according to a conventional method depending on the type of functional group present in the structural formula.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition comprising a compound represented by formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof as an active ingredient and comprising a pharmaceutically acceptable excipient, diluent or carrier.
  • a pharmaceutical composition comprising a compound represented by formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof as an active ingredient and comprising a pharmaceutically acceptable excipient, diluent or carrier.
  • the compound represented by formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof can be prepared as a pharmaceutical composition together with pharmaceutically acceptable conventionally known excipients, diluents, carriers and the like.
  • excipient examples include starch, lactose, sucrose, mannitol, carboxymethylcellulose, corn starch, inorganic salts and the like, and they are used alone or in combination of two or more.
  • examples of the diluent include distilled water for injection, physiological saline, aqueous glucose solution, vegetable oil for injection, propylene glycol, polyethylene glycol and the like, and are used alone or in combination of two or more.
  • the carrier include magnesium carbonate, magnesium stearate, talc, sucrose, lactose, pectin, dextrin, starch, gelatin, tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and the like, one kind alone or a combination of two or more kinds. used.
  • additives for example, binders, disintegrants, surfactants, absorption promoters, humectants, adsorbents, lubricants, fillers, fillers, moisturizers, preservatives, stabilizers, An emulsifier, a solubilizer, a salt that adjusts osmotic pressure, and the like can be appropriately selected and used according to the dosage unit form of the resulting preparation.
  • a coloring agent, a preservative, a fragrance, a flavoring agent, a sweetening agent, and the like can be blended and prepared as necessary.
  • the dosage form of the pharmaceutical composition of the present invention may be oral or parenteral (eg, topical, rectal, intravenous administration, etc.), tablets (including sugar-coated tablets, film-coated tablets), powders, granules, capsules Agents (including soft capsules), solutions, injections, suppositories, sustained-release agents and the like can be mentioned.
  • parenteral eg, topical, rectal, intravenous administration, etc.
  • tablets including sugar-coated tablets, film-coated tablets
  • powders including granules, capsules Agents (including soft capsules), solutions, injections, suppositories, sustained-release agents and the like can be mentioned.
  • intravenous, intramuscular, subcutaneous, intraorgan, intranasal, intradermal, ophthalmic, intracerebral, rectal, vaginal and intraperitoneal, intratumoral, intratumoral It can be administered proximally or directly to the lesion.
  • the pharmaceutical composition of the present invention
  • the dosage of the pharmaceutical composition can be appropriately set according to the desired therapeutic effect, administration method, treatment period, patient age, sex, and other conditions.
  • the compound of the present invention which is an active ingredient, About 1 pg to 1 g, preferably about 1 pg to 10 mg, more preferably about 1 pg to 1 ⁇ g, still more preferably about 1 pg to 500 ng, about 1 pg to about 50 ng, and about 1 pg to about 1 ng per kg body weight per day for an adult.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be administered once or several times a day.
  • the content of the compound represented by the formula (I) or a salt thereof contained in the pharmaceutical composition of the present invention varies depending on the form of the preparation, and can be appropriately set based on the dose usually employed. For example, 0.0001 to 99.9999% by weight is exemplified.
  • the compound represented by the formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof has TGF- ⁇ signaling inhibition activity, it can be used as a TGF- ⁇ signaling inhibitor, and can be used as a TGF- ⁇ in a mammal. It can be used as a therapeutic and / or prophylactic agent for ⁇ -related diseases.
  • “Signal transduction” is the process by which binding of a ligand to a receptor is translated into a physiological change. Specifically, the binding of TGF- ⁇ to the receptor activates the Smad3 / Smad4 complex, which binds to the target sequence (CAGA sequence) and regulates the transcription of the downstream gene (up-regulation). (Or down-regulated).
  • a TGF- ⁇ related disease means a disease in which an excessive TGF- ⁇ or TGF- ⁇ signal is included in a pathogenesis factor.
  • TGF- ⁇ strongly promotes collagen production of mesenchymal cells, thereby causing liver fibrosis / cirrhosis, arteriosclerosis, pulmonary fibrosis (such as idiopathic pulmonary fibrosis), dermal fibrosis, scleroderma, renal failure It forms a pathological condition of sclerosing diseases accompanied by tissue fibrosis such as (glomerulonephritis), rheumatoid arthritis, diabetic nephropathy, metabolic diseases (hemachromatosis, Wilson disease, etc.), cancer (uterine fibroids, etc.).
  • TGF- ⁇ related diseases include liver fibrosis / cirrhosis, arteriosclerosis, pulmonary fibrosis (spontaneous pulmonary fibrosis, etc.), dermal fibrosis, scleroderma, renal failure (glomerulonephritis), Examples include rheumatoid arthritis, diabetic nephropathy, metabolic diseases (hemachromatosis, Wilson's disease, etc.), sclerosing diseases accompanied by tissue fibrosis, such as cancer (uterine fibroids, etc.).
  • the compound represented by the formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof has low toxicity and is safe, it can be used as a medicine or mixed with a pharmaceutically acceptable carrier known per se as a human. For example, horses, cows, dogs, cats, rats, mice, rabbits, pigs, monkeys, humans, etc.) to prevent or treat TGF- ⁇ related diseases in the mammals. I can do it.
  • Example 1 4- ⁇ [3- (4-tert-butylphenylsulfamoyl) -2,4,5,6-tetramethylbenzenesulfonylamino] methyl ⁇ piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (Y335) 2,4,5,6-Tetramethylbenzenedisulfonyl dichloride (1.2 g, 3.6 mmol) was dissolved in dichloromethane (18 ml) and stirred while cooling with ice.
  • Example 7 4- [3- (Piperidin-1-sulfonyl) benzenesulfonyl] piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (Y043) According to the final step in Example 2 (condensation step of Y222 and Y491), 1- (tert-butoxycarbonyl) piperazine and Y491 were condensed to obtain the title compound.
  • Example 8 4- ⁇ [3- (piperidine-1-sulfonyl) benzenesulfonylamino] -methyl ⁇ -piperidine-1-carboxylic acid benzyl ester (Y053) 4- ⁇ [3- (piperidine-1-sulfonyl) benzenesulfonylamino] methyl ⁇ piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (Y029) (Y16) (1.16 g, obtained in Example 11 described later) in chloroform (15 ml). 2.3 mmol) was dissolved, and TFA (10 ml) was added under ice cooling, followed by stirring for 2 hours.
  • Y055 was obtained in a quantitative yield of 1.25 g.
  • Y055 (148 mg, 0.37 mmol) was dissolved in chloroform (8 ml), triethylamine (153 ml, 1.1 mmol) and benzyloxycarbonyl chloride (157 ml, 1.1 mmol) were added under ice cooling, and the mixture was stirred for 1 hour. Thereafter, the solvent was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel chromatography using chloroform: methanol (15: 1) as a developing solvent to obtain the title compound in 59 mg, 20% yield.
  • Example 9 4-( ⁇ Methyl- [3- (methyl-p-tolylsulfamoyl) benzenesulfonyl] amino ⁇ methyl) piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (Y191) To THF (5 ml) 4-[(3-p-tolylsulfamoylbenzenesulfonylamino) methyl] piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (Y155) (235 mg, 0.45) obtained in Example 21 described later.
  • Example 10 4-[( ⁇ 3-[(4-tert-Butylphenyl) methylsulfamoyl] benzenesulfonyl ⁇ methylamino) methyl] piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (Y205)
  • Y177 obtained in Example 22 described later was contacted with methyl iodide to obtain the title compound.
  • Example 11 4- ⁇ [3- (piperidine-1-sulfonyl) benzenesulfonylamino] methyl ⁇ piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (Y029)
  • the title compound was obtained by condensing piperidine and Y491 according to the final step in Example 2 (condensation step of Y222 and Y491).
  • Example 12 4-[(3-Diethylsulfamoylbenzenesulfonylamino) methyl] piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (Y080)
  • the title compound was obtained by condensing diethylamine and Y491 according to the final step in Example 2 (condensation step of Y222 and Y491).
  • Example 13 4- ⁇ [3- (morpholine-4-sulfonyl) benzenesulfonylamino] methyl ⁇ piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (Y081)
  • the title compound was obtained by condensing morpholine and Y491 according to the final step in Example 2 (condensation step of Y222 and Y491).
  • Example 14 4-[(3-sulfamoylbenzenesulfonylamino) methyl] piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (Y082) Using the aqueous ammonia, the title compound was obtained by condensing the aqueous ammonia and Y491 according to the final step in Example 2 (condensation step of Y222 and Y491).
  • Example 15 4- (Benzenesulfonylaminomethyl) piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (Y083) The title compound was obtained by condensing benzenesulfonyl chloride and 1-Boc-4- (aminomethyl) piperidine according to Reference Example 1.
  • Example 16 4- ⁇ [3- (cyclohexylmethylsulfamoyl) benzenesulfonylamino] methyl ⁇ piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (Y101)
  • the title compound was obtained by condensing aminomethylcyclohexane and Y491 according to the final step in Example 2 (condensation step of Y222 and Y491).
  • Example 17 4-[(3-Phenylsulfamoylbenzenesulfonylamino) methyl] piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (Y098) According to the final step in Example 2 (condensation step of Y222 and Y491), the title compound was obtained by condensing aniline and Y491.
  • Example 18 4- ⁇ [3- (4-Methoxyphenylsulfamoyl) benzenesulfonylamino] methyl ⁇ piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (Y141) According to the final step in Example 2 (condensation step of Y222 and Y491), the title compound was obtained by condensing p-anisidine and Y491.
  • Example 19 4- ⁇ [3- (3-methoxyphenylsulfamoyl) benzenesulfonylamino] methyl ⁇ piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (Y142)
  • the title compound was obtained by condensing m-anisidine and Y491 according to the final step in Example 2 (condensation step of Y222 and Y491).
  • Example 20 4- ⁇ [3- (2-methoxyphenylsulfamoyl) benzenesulfonylamino] methyl ⁇ piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (Y140)
  • the title compound was obtained by condensing o-anisidine and Y491 according to the final step in Example 2 (condensation step of Y222 and Y491).
  • Example 21 4-[(3-p-Tolylsulfamoylbenzenesulfonylamino) methyl] piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (Y155)
  • the title compound was obtained by condensing 1-amino-4-methylbenzene and Y491 according to the final step in Example 2 (condensation step of Y222 and Y491).
  • Example 22 4- ⁇ [3- (4-tert-butylphenylsulfamoyl) benzenesulfonylamino] methyl ⁇ piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (Y177)
  • the title compound was obtained by condensing tert-butylaniline and Y491 according to the final step in Example 2 (condensation step of Y222 and Y491).
  • Example 23 4- ⁇ [3- (4-Dimethylaminophenylsulfamoyl) benzenesulfonylamino] methyl ⁇ piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (Y178) According to the final step in Example 2 (condensation step of Y222 and Y491), 4- (dimethylamine) aniline and Y491 were condensed to give the title compound.
  • Example 24 4- ⁇ [3- (4-Acetylphenylsulfamoyl) benzenesulfonylamino] methyl ⁇ piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (Y192)
  • the title compound was obtained by condensing 1-acetyl-4-aminobenzene and Y491 according to the final step in Example 2 (condensation step of Y222 and Y491).
  • Example 25 4-( ⁇ 3- [4- (1-hydroxyethyl) phenylsulfamoyl] benzenesulfonylamino ⁇ methyl) piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (Y195)
  • the title compound was obtained by reducing 4- ⁇ [3- (4-acetylphenylsulfamoyl) benzenesulfonylamino] methyl ⁇ piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester obtained in Example 24.
  • Example 26 4- ⁇ [3- (4-hydroxyphenylsulfamoyl) benzenesulfonylamino] methyl ⁇ piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (Y196)
  • the title compound was obtained by condensing 4-hydroxyaniline and Y491 according to the final step in Example 2 (condensation step of Y222 and Y491).
  • Y491 (274 mg, 0.6 mmol) was dissolved in dichloromethane (6 ml), Y137 (196 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Thereafter, the solvent was distilled off, and the resulting residue was purified by silica gel chromatography using chloroform: methanol (30: 1) as a developing solvent to obtain Y138 in a yield of 279 mg, 89%.
  • Y138 (279 mg, 0.53 mmol) was dissolved in 90% acetic acid (6 ml), sodium nitrite (183 mg, 2.7 mmol) was added under ice cooling, and the mixture was stirred for 15 minutes.
  • Example 28 4- (4- ⁇ 3-[(1-tert-butoxycarbonylpiperidin-4-ylmethyl) sulfamoyl] benzenesulfonylamino ⁇ phenyl) piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (Y260)
  • the title compound was obtained by carrying out the same steps as in Example 2 except that 1- (tert-butoxycarbonyl) piperazine was used in place of piperidine.
  • Example 29 4- ⁇ [3- (3-Furan-2-yl-phenylsulfamoyl) benzenesulfonylamino] methyl ⁇ piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (Y284) Using 3-bromo-nitrobenzene instead of Y245, the title compound was obtained by carrying out the same steps as those after the coupling reaction of Y245 and 2-furylboronic acid in Example 6.
  • Example 30 4- ⁇ [3- (3-thiophen-2-yl-phenylsulfamoyl) benzenesulfonylamino] methyl ⁇ piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (Y296)
  • the title compound was obtained by carrying out the same steps as in Example 29 except that 2-thienylboronic acid was used in place of 2-furylboronic acid.
  • Example 31 4-( ⁇ 3- [4- (4-Benzoylpiperazin-1-yl) phenylsulfamoyl] benzenesulfonylamino ⁇ methyl) piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (Y366)
  • the title compound was obtained by condensing (4-aminophenyl) -phenyl-methanone and Y491 according to the final step in Example 2 (condensation step of Y222 and Y491).
  • Example 32 4- ⁇ [3- (4-Oxanylmethoxyphenylsulfamoyl) benzenesulfonylamino] methyl ⁇ piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (Y198)
  • the title compound was obtained by condensing benzeneamine 4- (2-oxyanilmethoxy) and Y491.
  • Example 33 4- ⁇ [3- (4-trifluoromethylphenylsulfamoyl) benzenesulfonylamino] methyl ⁇ piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (Y145) According to the final step in Example 2 (condensation step of Y222 and Y491), 4-aminobenzotrifluoride and Y491 were condensed to give the title compound.
  • Example 34 4- ⁇ [3- (2-acetylaminophenylsulfamoyl) benzenesulfonylamino] methyl ⁇ piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (Y147)
  • the title compound was obtained by condensing 2-aminoacetanilide and Y491 according to the final step in Example 2 (condensation step of Y222 and Y491).
  • Example 35 4- ⁇ [3- (4-Dimethylamino-3-furan-2-yl-phenylsulfamoyl) benzenesulfonylamino] methyl ⁇ piperidine (Y516) Trifluoroacetic acid (3 ml) was added to a dichloromethane solution (10 ml) of Y244 (332 mg, 0.53 mmol) prepared in Example 5, and stirred at room temperature for 20 minutes. Thereafter, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography using chloroform: methanol (8: 1 to 3: 1) as a developing solvent to obtain the title compound (283 mg, 87%) .
  • Example 36 4- ⁇ [3- (4-Dimethylamino-3-furan-2-yl-phenylsulfamoyl) benzenesulfonylamino] methyl ⁇ -1-butyryl-piperidine (Y639) Y516 prepared in Example 35 (60 mg , 0.098 mmol) in dimethylformamide solution (1.5 ml), n-butanoic acid (butyric acid) (20 ⁇ l, 0.02 mmol), HBTU (N, N, N ', N'-Tetramethyl-O- (benzotriazol-1-yl) ) uronium Hexafluorophosphate) (40 mg, 0.1 mmol) and DIEA (N, N-Diisopropylethylamine) (30 ml, 0.18 mmol) were added and stirred at room temperature for 18 hours.
  • n-butanoic acid butyric acid
  • HBTU N, N, N ', N'-
  • Test Example 1 Evaluation of TGF- ⁇ signaling inhibition activity The biological activity of a compound was determined by measuring the activation of the Smad3 / Smad4 complex, which is a transcription factor whose activation is induced by TGF- ⁇ stimulation. That is, a reporter plasmid was prepared in which a DNA sequence (CAGA sequence) that binds and activates the Smad3 / Smad4 complex was linked upstream of the gene for luciferase, which is a luminescent enzyme. Mink lung epithelial cells CCL64 cells (named ⁇ 9CAGA / CCL64 cells) into which this reporter plasmid was stably introduced were established.
  • ⁇ 9CAGA / CCL64 cells were cultured in DMEM medium containing 10% FBS, penicillin (100 U / ml), streptomycin (100 ⁇ g / ml), and blasticidin S (1 ⁇ g / ml).
  • ⁇ 9CAGA / CCL64 cells were seeded in a 96-well plate at a concentration of 1.0 ⁇ 10 4 cells / well and cultured at 37 ° C. in a 5% CO 2 incubator. The next day, after changing to DMEM medium with 0.2% FBS, the test compound was added and cultured for 1 hour, and then stimulated with 0.5 ng / ml human TGF- ⁇ 1.
  • the cells washed with PBS were lysed using 30 ⁇ l of cell lysate.
  • a substrate solution containing 30 ⁇ l of luciferin, adenosine triphosphate, coenzyme A and magnesium ions was added to 20 ⁇ l of them, and the amount of luminescence produced by the enzymatic reaction with luciferase was measured.
  • the amount of luminescence in each well was measured using a Packard EnVision plate reader.
  • the TGF- ⁇ signal transduction inhibitory activity of each compound in ⁇ 9 CAGA / CCL64 cells was calculated from the ratio of the measured values of the test compound-free well and the added well. The results are shown in the table below.
  • a) shows the inhibitory activity in a 50 ⁇ M test compound
  • b) shows the inhibitory activity in a 20 ⁇ M test compound
  • c) shows an IC 50 of 0.8 ⁇ M.
  • Y192, Y195, and Y198 are shown as inhibitory activity in a 20 ⁇ M test compound.
  • Test Example 2 Evaluation of TGF- ⁇ signal transduction inhibitory activity The same test as in Test Example 1 was performed for Y516 and Y639, and TGF- ⁇ signal transduction inhibitory activity was calculated. The IC50 values of Y516 for TGF- ⁇ signaling inhibition activity were 66 ⁇ M and 3.9 ⁇ M, respectively.
  • Test Example 3 Evaluation of epithelial-mesenchymal transition (EMT) inhibitory activity induced by TGF- ⁇ 1.2 ⁇ 10 4 human retinal pigment epithelial cells (ARPE-19 cells) per 96-well plate Seeded at a well concentration and cultured overnight in DMEM / F12 medium containing 10% fetal bovine serum, penicillin (100 U / mL), streptomycin (100 ⁇ g / mL), Hepes (10 mM) (5% CO 2 37 ° C). The next day, the medium was changed to a serum-free medium, and then the evaluation compound was added.
  • EMT epithelial-mesenchymal transition
  • the cells were stimulated with human TGF- ⁇ 2 (10 ng / mL) and human TNF (10 ng / mL). After culturing for 2 days, the cells were stained with Giemsa to evaluate the effect of the compound on the formation of cell aggregates.
  • Test Example 4 Evaluation of effects on activation of hepatic stellate cells in primary culture system Wistar rats (bred under SPF, male, 15 weeks old) after laparotomy under pentobarbital anesthesia and catheter inserted into portal vein Then, perfusion was performed in the order of a blood removal washing solution, a 0.06% pronase solution (manufactured by Carbiochem), and a 0.03% collagenase (manufactured by Wako Pure Chemical Industries).
  • liver tissue lysate is filtered through a mesh, and the resulting filtrate is added with a buffer for hepatic stellate cell separation to make a total volume of 150 mL, dispensed into three 50 mL polypropylene tubes, and 2000 rpm at 4 ° C.
  • test compound was added at the same time as the medium was changed, and the medium ( ⁇ test compound) was changed every 24 hours and cultured for 7 days.
  • a cell treated with 0.1% ethanol as a solvent as a control and a cell treated with SB431542 as an inhibitor of TGF- ⁇ receptor were prepared as a positive control, and cultured in the same manner for 7 days. The morphological change in bright field after 7 days was observed.
  • each cell was washed with a phosphate buffer (PBS: phosphate buffered saline) and then fixed with 4% paraformaldehyde at room temperature for 10 minutes. Thereafter, the plate was washed with PBS (PBST) containing 0.05% Tween20 and blocked with PBST containing 5% skim milk at room temperature for 30 minutes. Thereafter, the cells were washed with PBST, treated with a solution of Cy3-labeled anti- ⁇ SMA antibody diluted 1/200 in PBST containing 5% skim milk, and left overnight at 4 ° C. Thereafter, the cells were washed with PBST, and the expression level of ⁇ smooth muscle actin ( ⁇ SMA: ⁇ smooth muscle actin) was observed under a fluorescence microscope.
  • PBS phosphate buffered saline
  • FIG. 2 shows the cell morphology in the bright field after 7 days of culture.
  • Y244 suppressed changes in cell morphology due to hepatic stellate cell activation.
  • Y244 significantly suppressed the expression of ⁇ -smooth muscle actin accompanying hepatic stellate cell activation in the primary culture system.
  • Test Example 4 Examination of anti-fibrotic effect using mouse biliary ligation-induced liver fibrosis model (BDL model: Bile duct ligation model) Liver caused by bile retention in liver by ligating mouse bile duct Injury and associated liver fibrosis is induced. The effect of test compounds on this liver injury and associated fibrosis was evaluated.
  • BDL model Bile duct ligation model
  • the center of the two ligated sites was cut with a micro scissors, and after confirming that there was no leakage of bile, 0.3 ml of physiological saline was dropped into the abdominal cavity. After the abdominal muscle layer was continuously sutured with sutures, the abdominal skin was sutured. The sham operation only removed the common bile duct.
  • the operated animals were observed for general condition once a day, and animals with abnormalities were euthanized and excluded from the experiment.
  • the animal used in the experiment was a solid feed bred in a facility set at 24 ⁇ 2 ° C, humidity 50 ⁇ 10%, lighting time 12 hours (7-19 o'clock) and sterilized by radiation (Nippon Agricultural Industrial Co., Ltd.) ), And water that complies with the water quality standards of the tap water law.
  • Compound administration Y244 and Y516 were administered once a day from the operation day for 14 days. That is, a 2, 0.2, 0.02 mg / ml administration solution was diluted with sterile physiological saline from a 100 mg / ml compound stock solution prepared in 100% ethanol and prepared at the time of use (ethanol The animals were administered intravenously into the tail vein at 5 ml / kg. The sham-treated animal and the solvent-administered animal were similarly administered with 2% ethanol-containing physiological saline as a solvent.
  • liver tissue On the 14th day after the operation, the liver tissue was collected as follows. After fasting for about 16 hours from the previous day, whole blood was collected from the posterior vena cava under isoflurane inhalation anesthesia, and after exsanguination, the liver was removed and the outer left lobe was separated. The central part was collected at about 2 mm thickness for mRNA extraction and stored at 4 ° C. in RNALater (Ambion).
  • TM PrimeScript
  • TAKARA Premix EX Taq
  • the compound of the present invention is useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for TGF- ⁇ -related diseases such as sclerotic diseases accompanied by fibrosis and cancer.
  • the compound of the present invention effectively inhibits TGF- ⁇ signaling, it is useful as a prophylactic / therapeutic agent for TGF- ⁇ -related diseases.

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Abstract

　本発明は、下記式（Ｉ）で表される化合物又はその生理的に許容される塩、及びＴＧＦ－β関連疾患の予防又は治療におけるその使用を提供する： 〔式中、 Ｙは、水素原子等であり； Ｒ２は、 等であり； Ｒ３は、－ＮＲ８－Ｒ９－等であり； Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって、それぞれ、水素原子等であり；且つ Ｘは、 等である。〕

Description

ＴＧＦ－βシグナル伝達阻害剤
　本発明は、ＴＧＦ－βシグナル伝達を阻害する新規化合物及びその用途に関するものである。
　Transforming Growth Factor （ＴＧＦ）－βは、細胞の増殖促進又はその抑制や、細胞分化、発生等の様々な生理現象に関与するサイトカインである。また、病理学的には、癌、肝硬変、腎不全（糸球体腎炎）、動脈硬化や関節リウマチなど、臓器の線維化が深くかかわる疾患の発症原因となり得ることが知られている（非特許文献１）。
　構成アミノ酸上の相同性が認められることから、ＴＧＦ－βは、骨形成因子、アクチビン等とともにＴＧＦ－βスーパーファミリーを形成している。ＴＧＦ－βスーパーファミリーのメンバーは、いずれも前駆体として合成された後、プレ体、続いてプロ体配列がタンパク質分解酵素によって除去されることで、約１２ｋＤａの分子量を有する成熟タンパク質として生成される。このモノマーが２つ、ジスルフィド架橋により共有結合することで、分子量約２５ｋＤａのダイマーが生成される（非特許文献２）。
　ヒトＴＧＦ－βには３種のアイソフォーム（ＴＧＦ－β１、ＴＧＦ－β２及びＴＧＦ－β３）が存在し、組織特異的に発現している（非特許文献２）。各ＴＧＦ－βアイソフォームのシグナルは、情報伝達経路を介して伝達され、それぞれの生理作用を発揮する。すなわち、ＴＧＦ－βが受容体型セリン／スレオニンリン酸化酵素であるＩＩ型ＴＧＦ－β受容体に結合すると、２分子のＩＩ型受容体と、２分子のＩ型ＴＧＦ－β受容体／Ａｌｋ－５からなる受容体複合体が形成された後、ＩＩ型受容体がＩ型ＴＧＦ－β受容体／Ａｌｋ－５のセリン残基をリン酸化してそれを活性化する。Ｉ型ＴＧＦ－β受容体／Ａｌｋ－５もＩＩ型受容体と同様にセリン／スレオニンリン酸化酵素であり、活性化されたＩ型受容体／Ａｌｋ－５は、細胞質に存在する転写因子であるＳｍａｄ２もしくはＳｍａｄ３のセリン残基のリン酸化を行う。リン酸化されたＳｍａｄ２やＳｍａｄ３は、細胞質においてＳｍａｄ４と複合体を形成し、その後、核へと移行し、標的遺伝子であり線維化とのかかわりの深いコラーゲン遺伝子のプロモーター領域に存在するＣＡＧＡｂｏｘと呼ばれる標的配列に結合し、コアクチベーターとともに標的遺伝子の転写発現を誘導する（非特許文献１、３、４）。
　ＴＧＦ－βの作用によって引き起こされる病態を改善するための方策として、ＴＧＦ－βと受容体との結合を、中和抗体、可溶性受容体や低分子化合物により阻害したり、ＴＧＦ－βとの結合によって引き起こされる受容体のリン酸化酵素活性を低分子化合物で阻害するなどが試みられているが、新規なＴＧＦ－βシグナル伝達阻害剤の開発が希求されている（非特許文献５）。
　一方、非特許文献６には、secreted Frezzled-Related Protein I (sFRP-1)を阻害し、Ｗｎｔシグナリングを調節する、Ｎ置換ピペリジニル－ジフェニルスルホニル－スルホンアミド類が開示されている（非特許文献６）。
Heldin C.H. et al. (1997) Nature, 390, 465-471 Massague J. (1998) Annu. Rev. Biochem., 67, 735-791 Shi Y. and Massague J. (2003) Cell, 113, 685-700 Dennler S. et al. (1998) EMBO J., 17, 3091-3100 Yingling et al. (2004) Nat. Rev. Drug Discov., 3, 1011-1022 William J. Moore et al. (2009) J. Med. Chem., 52, 105-116
　ＴＧＦ－βシグナル伝達を阻害する化合物を提供し、該化合物を利用したＴＧＦ－β阻害剤や、ＴＧＦ－β関連疾患の予防・治療剤を提供すること。
　本発明者らは、上記の課題を解決するために、ＴＧＦ－βシグナル伝達を阻害する化合物のスクリーニングのための高感度細胞株を樹立し、ハイスループットスクリーニングを実施し、鋭意研究を重ねた結果、後記式（Ｉ）で表される化合物がその特異的な化学構造に基づいて、予想外にも優れたＴＧＦ－βシグナル伝達阻害活性を有しており、哺乳動物のＴＧＦ－β関連疾患の予防・治療薬として有用な医薬となることを見出し、これらの知見に基づいて本発明を完成した。
　即ち本発明は以下に関する：
［１］下記式（Ｉ）で表される化合物又はその生理的に許容される塩：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
〔式中、
Ｙは水素原子、カルボキシル基、又は
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
であり（ここで、Ｌは酸素原子又は結合手であり、Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１－６アルキルである）；
Ｒ２は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
であり；
Ｒ３は、－ＮＲ８－Ｒ９－又は結合手であり（ここで、Ｒ８は、水素原子又はＣ１－６アルキルであり、Ｒ９は、Ｃ１－６アルキレンである）；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって、それぞれ、水素原子又はＣ１－６アルキルであり；且つ
Ｘは、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
又は水素原子である（ここで、Ｒ１０は、水素原子又はＣ１－６アルキルであり；
Ｒ１１は、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいＣ１－６アルキル又は水素原子であるか、或いは
Ｒ１０とＲ１１はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい５～７員の環状アミノ基を形成する）。〕
［２］Ｙが
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
である、［１］記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
［３］Ｒ１１が下記式で表される基である、［１］または［２］記載の化合物またはその生理的に許容される塩：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
〔式中、
Ｒ１２は、水素原子、フリル又はチエニルであり；且つ
Ｒ１３は、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルカノイル、Ｃ６－１０アロイル又はＮ３である。〕
［４］Ｒ１３が、Ｃ１－６アルキル又はＣ１－６アルカノイルでモノ又はジ置換されていてもよいアミノ基、或いは置換されていてもよい５～７員の環状アミノ基である、［３］記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
［５］４－［３－（ピペリジン－１－スルホニル）ベンゼンスルホニル］ピペラジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｙ０４３）、
４－｛［３－（ピペリジン－１－スルホニル）ベンゼンスルホニルアミノ］－メチル｝－ピペリジン－１－カルボン酸　ベンジルエステル（Ｙ０５３）、
４－（｛メチル－［３－（メチル－ｐ－トリルスルファモイル）ベンゼンスルホニル］アミノ｝メチル）ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｙ１９１）、
４－［（｛３－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）メチルスルファモイル］ベンゼンスルホニル｝メチルアミノ）メチル］ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｙ２０５）、
４－｛［３－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニルスルファモイル）－２，４，５，６－テトラメチルベンゼンスルホニルアミノ］メチル｝ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｙ３３５）、
４－｛［３－（ピペリジン－１－スルホニル）ベンゼンスルホニルアミノ］メチル｝ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｙ０２９）、
４－［（３－ジエチルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノ）メチル］ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｙ０８０）、
４－｛［３－（モルホリン－４－スルホニル）ベンゼンスルホニルアミノ］メチル｝ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｙ０８１）、
４－［（３－スルファモイルベンゼンスルホニルアミノ）メチル］ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｙ０８２）、
４－（ベンゼンスルホニルアミノメチル）ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｙ０８３）、
４－｛［３－（シクロヘキシルメチルスルファモイル）ベンゼンスルホニルアミノ］メチル｝ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｙ１０１）、
４－［（３－フェニルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノ）メチル］ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｙ０９８）、
４－｛［３－（４－メトキシフェニルスルファモイル）ベンゼンスルホニルアミノ］メチル｝ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｙ１４１）、
４－｛［３－（３－メトキシフェニルスルファモイル）ベンゼンスルホニルアミノ］メチル｝ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｙ１４２）、
４－｛［３－（２－メトキシフェニルスルファモイル）ベンゼンスルホニルアミノ］メチル｝ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｙ１４０）、
４－｛［３－（４－トリフルオロメチルフェニルスルファモイル）ベンゼンスルホニルアミノ］メチル｝ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｙ１４５）、
４－｛［３－（２－アセチルアミノフェニルスルファモイル）ベンゼンスルホニルアミノ］メチル｝ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｙ１４７）、
４－［（３－ｐ－トリルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノ）メチル］ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｙ１５５）、
４－｛［３－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニルスルファモイル）ベンゼンスルホニルアミノ］メチル｝ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｙ１７７）、
４－｛［３－（４－ピペリジン－１－イル－フェニルスルファモイル）ベンゼンスルホニルアミノ］メチル｝ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｙ２２４）、
４－｛［３－（４－ジエチルアミノフェニルスルファモイル）ベンゼンスルホニルアミノ］メチル｝ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｙ１８６）、
４－｛［３－（４－ジメチルアミノフェニルスルファモイル）ベンゼンスルホニルアミノ］メチル｝ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｙ１７８）、
４－｛［３－（４－モルホリン－４－イル－フェニルスルファモイル）ベンゼンスルホニルアミノ］メチル｝ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｙ１８５）、
４－｛［３－（４－アセチルフェニルスルファモイル）ベンゼンスルホニルアミノ］メチル｝ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｙ１９２）、
４－（｛３－［４－（１－ヒドロキシエチル）フェニルスルファモイル］ベンゼンスルホニルアミノ｝メチル）ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｙ１９５）、
４－｛［３－（４－ヒドロキシフェニルスルファモイル）ベンゼンスルホニルアミノ］メチル｝ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｙ１９６）、
４－｛［３－（４－オキサニルメトキシフェニルスルファモイル）ベンゼンスルホニルアミノ］メチル｝ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｙ１９８）、
４－｛［３－（４－アジドフェニルスルファモイル）ベンゼンスルホニルアミノ］メチル｝ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｙ２４１）、
４－（４－｛３－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペリジン－４－イルメチル）スルファモイル］ベンゼンスルホニルアミノ｝フェニル）ピペラジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｙ２６０）、
４－（｛３－［４－（４－ベンゾイルピペラジン－１－イル）フェニルスルファモイル］ベンゼンスルホニルアミノ｝メチル）ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｙ３６６）、
４－｛［３－（４－ジメチルアミノ－３－フラン－２－イル－フェニルスルファモイル）ベンゼンスルホニルアミノ］メチル｝ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｙ２４４）、
４－｛［３－（３－フラン－２－イル－４－ピペリジン－１－イル－フェニルスルファモイル）ベンゼンスルホニルアミノ］メチル｝ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｙ２５０）、
４－｛［３－（３－フラン－２－イル－フェニルスルファモイル）ベンゼンスルホニルアミノ］メチル｝ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｙ２８４）、
４－｛［３－（３－チオフェン－２－イル－フェニルスルファモイル）ベンゼンスルホニルアミノ］メチル｝ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｙ２９６）、
またはその生理的に許容される塩である、［２］に記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
［６］４－｛［３－（４－ジメチルアミノ－３－フラン－２－イル－フェニルスルファモイル）ベンゼンスルホニルアミノ］メチル｝ピペリジン（Ｙ５１６）、
４－｛［３－（４－ジメチルアミノ－３－フラン－２－イル－フェニルスルファモイル）ベンゼンスルホニルアミノ］メチル｝－１－ブチリル－ピペリジン（Ｙ６３９）またはその生理的に許容される塩である、［１］に記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
［７］［１］または［２］記載の化合物又はその生理的に許容される塩を含有する、医薬組成物。
［８］［１］または［２］記載の化合物又はその生理的に許容される塩を含有する、ＴＧＦ－βシグナル伝達阻害剤。
［９］［１］または［２］記載の化合物又はその生理的に許容される塩を含有する、ＴＧＦ－β関連疾患の予防又は治療剤。
［１０］ＴＧＦ－β関連疾患が組織の線維化を伴う硬化性疾患又は癌である、［９］記載の予防又は治療剤。
［１１］ＴＧＦ－β関連疾患の予防又は治療において使用するための、［１］または［２］記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
［１２］ＴＧＦ－β関連疾患が組織の線維化を伴う硬化性疾患又は癌である、［１１］記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
［１３］哺乳動物に、予防的又は治療的有効量の［１］または［２］記載の化合物又はその生理的に許容される塩を投与することを含む、当該哺乳動物におけるＴＧＦ－β関連疾患を予防又は治療する方法。
［１４］ＴＧＦ－β関連疾患が組織の線維化を伴う硬化性疾患又は癌である、［１３］記載の方法。
　本発明の化合物は、ＴＧＦ－βシグナル伝達を効果的に阻害するので、ＴＧＦ－β関連疾患の予防・治療薬として有用である。
TGF-βにより誘導されるEMTに対するY244の効果を示す。 肝星細胞の活性化による細胞形態変化に対するY244の効果を示す。 肝星細胞の活性化に伴うα平滑筋アクチンの発現に対するY244の効果を示す。 肝繊維化に伴う肝臓組織中のα平滑筋アクチンのmRNA発現に対するY244及びY516の効果を示す。
　本明細書における用語を以下に説明する。
　式（Ｉ）中、Ｙは、好ましくは水素原子又は
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
であり、より好ましくは、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
である。
　Ｌは酸素原子又は結合手であり、より好ましくは酸素原子である。
　従って、好ましい態様において、Ｙは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
である。
　式（Ｉ）中、Ｒ１で示される「置換されていてもよいＣ１－６アルキル」における、「Ｃ１－６アルキル」は、炭素原子を１～６個有する直鎖状または分枝鎖状のアルキルを意味し、具体例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル等が挙げられる。また、「Ｃ１－６」は炭素原子の数が１～６であることを意味する。
　Ｒ１で示されるＣ１－６アルキルは、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル等であり、より好ましくはメチル、ｔｅｒｔ－ブチル等である。
　Ｒ１で示されるＣ１－６アルキルは、置換可能な位置に１ないし３個、好ましくは１又は２個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えばＣ６－１４アリール、ハロゲン原子、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ２－７オキサシクロアルキル、エステル化されていてもよいカルボキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール等が挙げられる。
　Ｃ６－１４アリールとしては、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。中でもフェニル等が好ましい。
　「ハロゲン原子」としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられ、なかでもフッ素及び塩素が好ましい。
　Ｃ３－８シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。
　Ｃ２－７オキサシクロアルキルとしては、エポキシ、２－オキセタニル、２－テトラヒドロフラニル、３－テトラヒドロフラニル、２－テトラヒドロピラニル、３－テトラヒドロピラニル、４－テトラヒドロピラニル等が挙げられる。
　エステル化されていてもよいカルボキシにおいて、エステル化されたカルボキシとしては、例えば炭素数２ないし５のアルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルなど）、炭素数８ないし１０のアラルキルオキシカルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニルなど）、１ないし２個の炭素数１ないし３のアルキル基で置換されていてもよい炭素数７ないし１５のアリールオキシカルボニル基（例、フェノキシカルボニル、p－トリルオキシカルボニルなど）等が挙げられる。
　Ｒ１で示される「置換されていてもよいＣ１－６アルキル」において、置換されたＣ１－６アルキルが有する置換基は、好ましくはＣ６－１４アリール等であり、より好ましくはフェニル等である。
　Ｒ１は、特に好ましくはｔｅｒｔ－ブチル又はベンジルである。
　Ｒ２は、好ましくは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
である。
　Ｒ３は、好ましくは－ＮＲ８－Ｒ９－である。
　Ｒ８で示される「Ｃ１－６アルキル」としては、前記Ｒ１として例示したものが挙げられる。Ｒ８で示されるＣ１－６アルキルは、好ましくはメチル、エチル、プロピル等であり、より好ましくはメチル等である。
　Ｒ８は、好ましくは水素原子、メチル等であり、最も好ましくは水素原子等である。
　Ｒ９で示される「Ｃ１－６アルキレン」としては、－ＣＨ２－、－（ＣＨ２）２－、－（ＣＨ２）３－、－（ＣＨ２）４－、－（ＣＨ２）５－、－（ＣＨ２）６－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ３）２－、－（ＣＨ（ＣＨ３））２－、－（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２－、－（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２－等が挙げられる。Ｒ９は好ましくは－ＣＨ２－、－（ＣＨ２）２－、－（ＣＨ２）３－、－（ＣＨ２）４－等であり、より好ましくは－ＣＨ２－等である。
　Ｒ２が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
である場合には、Ｒ３は、好ましくは結合手である。
　Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７で示される「Ｃ１－６アルキル」としては、前記Ｒ１として例示したものが挙げられる。Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７で示されるＣ１－６アルキルは、好ましくはメチル、エチル、プロピル等であり、より好ましくはメチル等である。
　Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、全てが同一の基であることが好ましい。Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、好ましくは全てが水素原子又はメチルであり、更に好ましくは全てが水素原子である。
　Ｘは、好ましくは、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
である。
　Ｒ１０で示される「Ｃ１－６アルキル」としては、前記Ｒ１として例示したものが挙げられる。Ｒ１０で示されるＣ１－６アルキルは、好ましくはメチル、エチル、プロピル等であり、より好ましくはメチル、エチル等である。
　Ｒ１０は、好ましくは水素原子、メチル、エチル等であり、より好ましくは水素原子である。
　Ｒ１１で示される「置換されていてもよいＣ１－６アルキル」における、「Ｃ１－６アルキル」としては、前記Ｒ１として例示したものが挙げられる。Ｒ１１で示されるＣ１－６アルキルは、好ましくはメチル、エチル、プロピル等であり、より好ましくはメチル等である。
　Ｒ１１で示されるＣ１－６アルキルは、置換可能な位置に１ないし３個、好ましくは１又は２個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、前記Ｒ１で示される「置換されたＣ１－６アルキル」における置換基として例示したものが挙げられる。
　Ｒ１１で示される「置換されていてもよいＣ１－６アルキル」において、置換されたＣ１－６アルキルが有する置換基は、好ましくはＣ３－８シクロアルキル等であり、より好ましくはシクロヘキシル等である。
　Ｒ１１で示されるフェニルは、置換可能な位置に１ないし３個、好ましくは１又は２個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、「置換されていてもよいアミノ」、「置換されていてもよいＣ１－６アルキル」、「置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ」、Ｃ１－６アルカノイル、Ｃ６－１０アロイル、Ｃ３－８シクロアルキル、ハロゲン原子、Ｎ３、フリル、チエニル、ニトロ、ヒドロキシ、チオール、カルボキシ等が挙げられる。
　Ｒ１１で示されるフェニルが有していてもよい置換基である「置換されていてもよいアミノ」としては、例えばＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－８シクロアルケニル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ１－６アルカノイル、Ｃ６－１０アロイル等でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい５～７員の環状アミノが挙げられる。
　該Ｃ１－６アルキルとしては、前記Ｒ１として例示したものが挙げられる。Ｃ１－６アルキルは、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル等であり、より好ましくはメチル、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル等である。
　該Ｃ２－６アルケニルとしては、例えばエテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、３－ブテニル、３－メチル－２－ブテニル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、３－ペンテニル、４－ペンテニル、４－メチル－３－ペンテニル、１－ヘキセニル、３－ヘキセニル、５－ヘキセニル等が挙げられる。
　該Ｃ３－８シクロアルキルとしては、前記Ｒ１で示されるＣ１－６アルキルの置換基として例示したものが挙げられる。
　該Ｃ３－８シクロアルケニルとしては、例えば２－シクロペンテン－１－イル、３－シクロペンテン－１－イル、２－シクロヘキセン－１－イル、３－シクロヘキセン－１－イル等が挙げられる。
　該Ｃ６－１４アリールとしては、前記Ｒ１で示されるＣ１－６アルキルの置換基として例示したものが挙げられる。
　該Ｃ１－６アルカノイルとしては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイル等が挙げられる。Ｃ１－６アルカノイルは、好ましくはホルミル、アセチル、プロピオニルであり、より好ましくはアセチルである。
　該Ｃ６－１０アロイルとしては、ベンゾイル、ナフトイル等が挙げられる。Ｃ６－１０アロイルは、好ましくはベンゾイルである。
　該「置換されていてもよい５～７員の環状アミノ基」における「５～７員の環状アミノ基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし２個含有していてもよい５～７員の環状アミノ基が挙げられる。該環状アミノ基の好適な例としては、１－ピロリジニル、１－イミダゾリジニル、１－ピラゾリジニル、１－ピペリジニル、１－ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、３－チアゾリジニル、３－オキサゾリジニル等が挙げられる。該環状アミノ基は、より好ましくは、１－ピロリジニル、１－ピペリジニル、１－ピペラジニル、モルホリノ等であり、更に好ましくは１－ピペリジニル、１－ピペラジニル、モルホリノ等である。
　該「５～７員の環状アミノ基」は、置換可能な位置に１ないし３個（好ましくは１または２個）の置換基を有していてもよい。該置換基としては、前記Ｒ１で示される「置換されたＣ１－６アルキル」における置換基として例示したものが挙げられる。
　「置換された５～７員の環状アミノ基」における置換基は、好ましくはエステル化されていてもよいカルボキシ等であり、より好ましくはカルボキシ、炭素数２ないし５のアルコキシカルボニル等である。
　「置換されていてもよいアミノ」は、好ましくはＣ１－６アルキル又はＣ１－６アルカノイルでモノ又はジ置換されていてもよいアミノ、或いは置換されていてもよい５～７員の環状アミノである。
　置換されたアミノ基の好適な例としては、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ、ジアリルアミノ、シクロヘキシルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ベンゾイルアミノ、フェニルアミノ、Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルアミノ、１－ピペリジニル、１－ピペラジニル、モルホリノ等が挙げられる。
　Ｒ１１で示されるフェニルが有していてもよい置換基である「置換されていてもよいＣ１－６アルキル」における、「Ｃ１－６アルキル」としては、前記Ｒ１として例示したものが挙げられる。Ｃ１－６アルキルは、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル等であり、より好ましくはメチル、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル等である。
　該Ｃ１－６アルキルは、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、前記Ｒ１で示される「置換されたＣ１－６アルキル」における置換基として例示したものが挙げられる。該置換基は、好ましくはハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、ヒドロキシ等である。
　Ｒ１１で示されるフェニルが有していてもよい置換基である「置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ」における、「Ｃ１－６アルコキシ」としては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec－ブトキシ、tert－ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられる。Ｃ１－６アルコキシは、好ましくはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等であり、より好ましくはメトキシ、エトキシ等である。
　該Ｃ１－６アルコキシは、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、前記Ｒ１で示される「置換されたＣ１－６アルキル」における置換基として例示したものが挙げられる。該置換基は、好ましくはＣ２－７オキサシクロアルキル（例、エポキシ、２－テトラヒドロフラニル）である。
　Ｒ１１で示されるフェニルが有していてもよい置換基である「Ｃ１－６アルカノイル」としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイル等が挙げられる。Ｃ１－６アルカノイルは、好ましくはホルミル、アセチル、プロピオニル等であり、より好ましくはアセチル等である。
　Ｒ１１で示されるフェニルが有していてもよい置換基である「Ｃ６－１０アロイル」としては、ベンゾイル、ナフトイル等が挙げられる。Ｃ６－１０アロイルは、好ましくはベンゾイルである。
　Ｒ１１で示されるフェニルが有していてもよい置換基である「Ｃ３－８シクロアルキル」としては、前記Ｒ１で示される「置換されたＣ１－６アルキル」における置換基として例示したものが挙げられる。Ｃ３－８シクロアルキルは、好ましくはシクロヘキシル等である。
　Ｒ１１で示されるフェニルが有していてもよい置換基である「ハロゲン原子」としては、前記Ｒ１で示される「置換されたＣ１－６アルキル」における置換基として例示したものが挙げられる。
　Ｒ１１で示されるフェニルが有していてもよい置換基である「フリル」には、２－フリル及び３－フリルが含まれるが、好ましくは２－フリルである。
　Ｒ１１で示されるフェニルが有していてもよい置換基である「チエニル」には、２－チエニル及び３－チエニルが含まれるが、好ましくは３－チエニルである。
　Ｒ１１で示される「置換されていてもよいフェニル」は、好ましくは下式で示される基である：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
〔式中、
Ｒ１２は、水素原子、フリル又はチエニルであり；且つ
Ｒ１３は、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルカノイル、Ｃ６－１０アロイル又はＮ３である。〕
　ここで、「フリル」、「チエニル」、「置換されていてもよいアミノ」、「置換されていてもよいＣ１－６アルキル」、「置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ」、「Ｃ１－６アルカノイル」、「Ｃ６－１０アロイル」の各定義は、上述のＲ１１で示される「置換されたフェニル」における置換基として示したものと同一である。
　フェニル基上のＲ１２は、アスタリスクで示した置換基に対して、オルト、メタ、パラのいずれの配置であってもよいが、好ましくはオルト又はメタの配置であり、より好ましくはメタの配置である。
　フェニル基上のＲ１３は、アスタリスクで示した置換基に対して、オルト、メタ、パラのいずれの配置であってもよいが、好ましくはパラ又はメタの配置であり、より好ましくはパラの配置である。
　フェニル基上のＲ１２とＲ１３との関係は、オルト、メタ、パラのいずれの配置であってもよいが、好ましくはオルト又はメタの配置であり、より好ましくはオルトの配置である。
　Ｒ１０及びＲ１１が、それらが結合する窒素原子と一緒になって形成する「置換されていてもよい５～７員の環状アミノ基」における「５～７員の環状アミノ基」としては、前記Ｒ１１で示されるフェニルが有していてもよい置換基である「置換されていてもよいアミノ」の一態様である「置換されていてもよい５～７員の環状アミノ基」として例示したものが挙げられる。該「５～７員の環状アミノ基」は、好ましくは１－ピペリジニル、モルホリノ等である。
　該「５～７員の環状アミノ基」は、置換可能な位置に１ないし３個（好ましくは１または２個）の置換基を有していてもよい。該置換基としては、前記Ｒ１で示される「置換されたＣ１－６アルキル」における置換基として例示したものが挙げられる。
　式（Ｉ）で表される化合物の生理的に許容される塩としては、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ならびにアルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ'-ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
　式（Ｉ）で表される化合物又はその生理的に許容される塩は、結晶であってもまた非結晶であってもよく、水和物および／または溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物および／または溶媒和物もまた式（Ｉ）で表される化合物又はその生理的に許容される塩に包含される。化学量論量の水和物および凍結乾燥のような方法によって得られる種々の量の水を含む化合物も式（Ｉ）で表される化合物又はその生理的に許容される塩の範囲内にある。
　また、式（Ｉ）で表される化合物の中には不斉炭素原子を有するものや幾何異性を生ずるものがあるが、これらの立体異性体、それらの混合物およびラセミ体もまた本発明に包含される。同位元素で置換された式（Ｉ）の化合物も本発明に包含される。
　一態様において、式（Ｉ）で表される化合物の好適な例としては、以下で特定される式（Ｉ）の化合物が挙げられる：
Ｙが水素原子または
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
であり（ここで、Ｌは酸素原子又は結合手であり、Ｒ１が、Ｃ６－１４アリール（好ましくは、フェニル）により置換されていてもよいＣ１－６アルキルである）；
Ｒ２が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
であり；
Ｒ３が、－ＮＲ８－Ｒ９－又は結合手であり（ここで、Ｒ８は、水素原子又はＣ１－６アルキルであり、Ｒ９は、Ｃ１－６アルキレンである）；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって、それぞれ、水素原子又はＣ１－６アルキルであり；且つ
Ｘは、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
又は水素原子である（ここで、
Ｒ１０は、水素原子又はＣ１－６アルキルであり；
Ｒ１１は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
、Ｃ３－８シクロアルキルで置換されていてもよいＣ１－６アルキル又は水素原子であるか、或いは
Ｒ１０とＲ１１はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい５～７員の環状アミノ基（好ましくは、１－ピペリジニル、モルホリノ等）を形成する（ここで、
Ｒ１２は、水素原子、フリル又はチエニルであり；
Ｒ１３は、Ｃ１－６アルキル又はＣ１－６アルカノイルでモノ又はジ置換されていてもよいアミノ、エステル化されていてもよいカルボキシにより置換されていてもよい５～７員の環状アミノ（好ましくは、１－ピペリジニル、１－ピペラジニル、モルホリノ等）、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）又はヒドロキシにより置換されていてもよいＣ１－６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ２－７オキサシクロアルキルにより置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルカノイル、Ｃ６－１０アロイル又はＮ３である））。
　別の態様において、式（Ｉ）で表される化合物の好適な例としては、以下の式（ＩＡ）の化合物が挙げられる：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＸは上記式（Ｉ）に記載のものと同じものを意味する。）
　式（ＩＡ）で表される化合物の好適な例としては、以下で特定される式（ＩＡ）の化合物が挙げられる：
Ｒ１が、Ｃ６－１４アリール（好ましくは、フェニル）により置換されていてもよいＣ１－６アルキルであり；
Ｒ２が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
であり；
Ｒ３が、－ＮＲ８－Ｒ９－又は結合手であり（ここで、Ｒ８は、水素原子又はＣ１－６アルキルであり、Ｒ９は、Ｃ１－６アルキレンである）；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって、それぞれ、水素原子又はＣ１－６アルキルであり；且つ
Ｘは、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
又は水素原子である（ここで、
Ｒ１０は、水素原子又はＣ１－６アルキルであり；
Ｒ１１は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
、Ｃ３－８シクロアルキルで置換されていてもよいＣ１－６アルキル又は水素原子であるか、或いは
Ｒ１０とＲ１１はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい５～７員の環状アミノ基（好ましくは、１－ピペリジニル、モルホリノ等）を形成する（ここで、
Ｒ１２は、水素原子、フリル又はチエニルであり；
Ｒ１３は、Ｃ１－６アルキル又はＣ１－６アルカノイルでモノ又はジ置換されていてもよいアミノ、エステル化されていてもよいカルボキシにより置換されていてもよい５～７員の環状アミノ（好ましくは、１－ピペリジニル、１－ピペラジニル、モルホリノ等）、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）又はヒドロキシにより置換されていてもよいＣ１－６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ２－７オキサシクロアルキルにより置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルカノイル、Ｃ６－１０アロイル又はＮ３である））。
　式（ＩＡ）で表される化合物のより好適な例としては、以下で特定される式（ＩＡ）の化合物が挙げられる：
Ｒ１が、Ｃ６－１４アリール（好ましくは、フェニル）により置換されていてもよいＣ１－６アルキルであり；
Ｒ２が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
であり；
Ｒ３が、－ＮＲ８－Ｒ９－であり（ここで、Ｒ８は、水素原子又はＣ１－６アルキルであり、Ｒ９は、Ｃ１－６アルキレンである）；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって、それぞれ、水素原子又はＣ１－６アルキルであり；且つ
Ｘは、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
である（ここで、
Ｒ１０は、水素原子又はＣ１－６アルキルであり；
Ｒ１１は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
、又はＣ３－８シクロアルキルで置換されていてもよいＣ１－６アルキルであり（ここで、
Ｒ１２は、水素原子、フリル又はチエニルであり；
Ｒ１３は、Ｃ１－６アルキル又はＣ１－６アルカノイルでモノ又はジ置換されていてもよいアミノ、エステル化されていてもよいカルボキシにより置換されていてもよい５～７員の環状アミノ（好ましくは、１－ピペリジニル、１－ピペラジニル、モルホリノ等）、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）又はヒドロキシにより置換されていてもよいＣ１－６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ２－７オキサシクロアルキルにより置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルカノイル、Ｃ６－１０アロイル又はＮ３である））。
　式（Ｉ）で表される化合物又はその生理的に許容される塩としては、具体的には、以下の化合物又はその生理的に許容される塩を挙げることができる：
４－［３－（ピペリジン－１－スルホニル）ベンゼンスルホニル］ピペラジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｙ０４３）、
４－｛［３－（ピペリジン－１－スルホニル）ベンゼンスルホニルアミノ］－メチル｝－ピペリジン－１－カルボン酸　ベンジルエステル（Ｙ０５３）、
４－（｛メチル－［３－（メチル－ｐ－トリルスルファモイル）ベンゼンスルホニル］アミノ｝メチル）ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｙ１９１）、
４－［（｛３－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）メチルスルファモイル］ベンゼンスルホニル｝メチルアミノ）メチル］ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｙ２０５）、
４－｛［３－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニルスルファモイル）－２，４，５，６－テトラメチルベンゼンスルホニルアミノ］メチル｝ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｙ３３５）、
４－｛［３－（ピペリジン－１－スルホニル）ベンゼンスルホニルアミノ］メチル｝ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｙ０２９）、
４－［（３－ジエチルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノ）メチル］ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｙ０８０）、
４－｛［３－（モルホリン－４－スルホニル）ベンゼンスルホニルアミノ］メチル｝ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｙ０８１）、
４－［（３－スルファモイルベンゼンスルホニルアミノ）メチル］ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｙ０８２）、
４－（ベンゼンスルホニルアミノメチル）ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｙ０８３）、
４－｛［３－（シクロヘキシルメチルスルファモイル）ベンゼンスルホニルアミノ］メチル｝ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｙ１０１）、
４－［（３－フェニルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノ）メチル］ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｙ０９８）、
４－｛［３－（４－メトキシフェニルスルファモイル）ベンゼンスルホニルアミノ］メチル｝ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｙ１４１）、
４－｛［３－（３－メトキシフェニルスルファモイル）ベンゼンスルホニルアミノ］メチル｝ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｙ１４２）、
４－｛［３－（２－メトキシフェニルスルファモイル）ベンゼンスルホニルアミノ］メチル｝ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｙ１４０）、
４－｛［３－（４－トリフルオロメチルフェニルスルファモイル）ベンゼンスルホニルアミノ］メチル｝ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｙ１４５）、
４－｛［３－（２－アセチルアミノフェニルスルファモイル）ベンゼンスルホニルアミノ］メチル｝ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｙ１４７）、
４－［（３－ｐ－トリルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノ）メチル］ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｙ１５５）、
４－｛［３－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニルスルファモイル）ベンゼンスルホニルアミノ］メチル｝ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｙ１７７）、
４－｛［３－（４－ピペリジン－１－イル－フェニルスルファモイル）ベンゼンスルホニルアミノ］メチル｝ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｙ２２４）、
４－｛［３－（４－ジエチルアミノフェニルスルファモイル）ベンゼンスルホニルアミノ］メチル｝ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｙ１８６）、
４－｛［３－（４－ジメチルアミノフェニルスルファモイル）ベンゼンスルホニルアミノ］メチル｝ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｙ１７８）、
４－｛［３－（４－モルホリン－４－イル－フェニルスルファモイル）ベンゼンスルホニルアミノ］メチル｝ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｙ１８５）、
４－｛［３－（４－アセチルフェニルスルファモイル）ベンゼンスルホニルアミノ］メチル｝ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｙ１９２）、
４－（｛３－［４－（１－ヒドロキシエチル）フェニルスルファモイル］ベンゼンスルホニルアミノ｝メチル）ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｙ１９５）、
４－｛［３－（４－ヒドロキシフェニルスルファモイル）ベンゼンスルホニルアミノ］メチル｝ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｙ１９６）、
４－｛［３－（４－オキサニルメトキシフェニルスルファモイル）ベンゼンスルホニルアミノ］メチル｝ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｙ１９８）、
４－｛［３－（４－アジドフェニルスルファモイル）ベンゼンスルホニルアミノ］メチル｝ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｙ２４１）、
４－（４－｛３－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペリジン－４－イルメチル）スルファモイル］ベンゼンスルホニルアミノ｝フェニル）ピペラジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｙ２６０）、
４－（｛３－［４－（４－ベンゾイルピペラジン－１－イル）フェニルスルファモイル］ベンゼンスルホニルアミノ｝メチル）ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｙ３６６）、
４－｛［３－（４－ジメチルアミノ－３－フラン－２－イル－フェニルスルファモイル）ベンゼンスルホニルアミノ］メチル｝ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｙ２４４）、
４－｛［３－（３－フラン－２－イル－４－ピペリジン－１－イル－フェニルスルファモイル）ベンゼンスルホニルアミノ］メチル｝ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｙ２５０）、
４－｛［３－（３－フラン－２－イル－フェニルスルファモイル）ベンゼンスルホニルアミノ］メチル｝ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｙ２８４）、及び
４－｛［３－（３－チオフェン－２－イル－フェニルスルファモイル）ベンゼンスルホニルアミノ］メチル｝ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｙ２９６）。
　更なる局面において、式（Ｉ）で表される化合物又はその生理的に許容される塩として、以下の化合物又はその生理的に許容される塩を挙げることができる：
４－｛［３－（４－ジメチルアミノ－３－フラン－２－イル－フェニルスルファモイル）ベンゼンスルホニルアミノ］メチル｝ピペリジン（Ｙ５１６）、及び
４－｛［３－（４－ジメチルアミノ－３－フラン－２－イル－フェニルスルファモイル）ベンゼンスルホニルアミノ］メチル｝－１－ブチリル－ピペリジン（Ｙ６３９）。
　次に本発明の化合物の製造法について以下に説明する。
　本発明の化合物のうち、式（ＩＡ）で表される化合物は、例えば、下記に示す製法Ａにより製造することができる。
〔製法Ａ〕：下記式（ＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
（ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＸは上記式（Ｉ）に記載のものと同じものを意味する。）
で表される化合物と、下記式（ＩＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記式（Ｉ）に記載のものと同じものを意味する。）で表される化合物とを反応させることからなる、前記式（ＩＡ）で表される化合物を製造する方法。
　式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応は、無溶媒下または適当な溶媒中で行われる。使用する溶媒は、例えば、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム等が挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、あるいは２種以上で混合して用いられる。反応温度は、通常－４０℃～２００℃、好ましくは－２０℃～７０℃、より好ましくは１℃～３０℃である。
　尚、Ｒ３が、－ＮＲ８－Ｒ９－であり、Ｒ８がＣ１－６アルキルである式（ＩＡ）の化合物（即ち、下式（Ｉ－ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ９は上記式（Ｉ）に記載のものと同じものを意味し、Ｒ８’はＣ１－６アルキルである。）
で表される化合物）は、例えば、以下の製法Ｂにより製造することもできる。
〔製法Ｂ〕：下記式（Ｉ－ｂ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ９は上記式（Ｉ）に記載のものと同じものを意味する。）
で表される化合物と、
Ｒ８’－Ｉ
（ここで、Ｒ８’はＣ１－６アルキルである。）
とを反応させ、アミノ基にアルキル基を導入することからなる、前記式（Ｉ－ａ）で表される化合物を製造する方法。
　式Ｉ－ｂで表される化合物は、Ｒ８が水素原子である式（ＩＡ）の化合物であり、上記製法Ａにより製造することができる。
　式（Ｉ－ｂ）の化合物とＲ８’－Ｉとの反応は、無溶媒下または適当な溶媒中で行われる。使用する溶媒は、例えば、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム等が挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、あるいは２種以上で混合して用いられる。本反応は、必要に応じて塩基の存在下に行われる。塩基の具体例としては、水素化ナトリウム、水素化カルシウム、カリウムｔ－ブトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、ブチルリチウム、フェニルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化リチウム等が挙げられる。反応温度は、通常－４０℃～２００℃、好ましくは－２０℃～７０℃、より好ましくは１℃～３０℃である。
　また、Ｘが、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
（ここで、Ｒ１０及びＲ１１は、上記式（Ｉ）に記載のものと同じものを意味する。）
である式（ＩＡ）の化合物（即ち、下式（Ｉ－ｃ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０およびＲ１１は上記（Ｉ）に記載のものと同じものを意味する。）
で表される化合物）は、例えば、以下の製法Ｃにより製造してもよい。
〔製法Ｃ〕：下記式（Ｉ－ｄ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は上記式（Ｉ）に記載のものと同じものを意味する。）
で表される化合物と、式（ＩＶ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
（ここで、Ｒ１０及びＲ１１は、式（Ｉ）に記載のものと同じものを意味する。）
で表される化合物とを反応させることからなる、前記式（Ｉ－ｃ）で表される化合物を製造する方法。
　式Ｉ－ｄで表される化合物は、ＸがＣｌ－ＳＯ２－である式（ＩＡ）の化合物であり、上記製法Ａ又はＢに準じて製造することができる。
　式Ｉ－ｄで表される化合物と式ＩＶで表される化合物との反応は、無溶媒下または適当な溶媒中で行われる。使用する溶媒は、例えば、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム等が挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、あるいは２種以上で混合して用いられる。本反応は、必要に応じて塩基の存在下に行われる。塩基の具体例としては、トリエチルアミン、イミダゾール、Ｎ－メチルイミダゾール、ｐ－ジメチルアミノピリジン、Ｎ－メチルモルホリン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化ナトリウムのような無機塩基等が挙げられる。反応温度は、通常－４０℃～２００℃、好ましくは－２０℃～７０℃、より好ましくは１℃～３０℃である。
　Ｒ１０が水素原子である式（ＩＶ）の化合物（即ち、Ｒ１１－ＮＨ２）は、Ｒ１１－ＮＯ２を、適切な溶媒中で、水素雰囲気下でパラジウム等の金属触媒を用いて接触還元することで得ることができる。使用する溶媒は、例えば、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、メタノール、エタノール、酢酸エチル等が挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、あるいは２種以上で混合して用いられる。反応温度は、通常－４０℃～２００℃、好ましくは－２０℃～７０℃、より好ましくは１℃～３０℃である。
　Ｒ１０がＣ１－６アルキルである式（Ｉ－ｃ）の化合物（即ち、下式（Ｉ－ｅ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１１は上記（Ｉ）に記載のものと同じものを意味し、Ｒ１０’はＣ１－６アルキルを示す。）
で表される化合物）は、例えば、以下の製法Ｄにより製造することもできる。
〔製法Ｄ〕：下記式（Ｉ－ｆ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１１は上記（Ｉ）に記載のものと同じものを意味する。）
で表される化合物と、
Ｒ１０’－Ｉ
〔式中、Ｒ１０’はＣ１－６アルキルである。〕
とを反応させ、アミノ基にアルキル基を導入することからなる、前記式（Ｉ－ｅ）で表される化合物を製造する方法。
　式Ｉ－ｆで表される化合物は、Ｒ１０が水素原子である式（Ｉ－ｃ）の化合物であり、上記製法Ａ、Ｂ又はＣにより製造することができる。
　式（Ｉ－ｆ）の化合物とＲ１０’－Ｉとの反応は、無溶媒下または適当な溶媒中で行われる。使用する溶媒は、例えば、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム等が挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、あるいは２種以上で混合して用いられる。本反応は、必要に応じて塩基の存在下に行われる。塩基の具体例としては、水素化ナトリウム、水素化カルシウム、カリウムｔ－ブトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、ブチルリチウム、フェニルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化リチウム等が挙げられる。反応温度は、通常－４０℃～２００℃、好ましくは－２０℃～７０℃、より好ましくは１℃～３０℃である。
　式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｙが水素原子である化合物は、式（ＩＡ）で表される化合物を、溶媒中または無溶媒で、酸と反応させ、下式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
で表される基を脱離することにより、合成することができる。
　酸としては、トリフルオロ酢酸、塩酸、ギ酸、メタンスルホン酸、トシル酸などが挙げられ、トリフルオロ酢酸、ギ酸、塩酸が好ましい。使用する溶媒は、例えば、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム等が挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、あるいは２種以上で混合して用いられる。反応温度は、通常－４０℃～２００℃、好ましくは－２０℃～７０℃、より好ましくは１℃～３０℃である。
　式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｙが
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
である化合物は、上記方法等で製造することができる、Ｙが水素原子である、式（Ｉ）で表される化合物と、以下の式で表されるカルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
とを、溶媒中または無溶媒で縮合させることにより製造することができる。カルボン酸の使用量は、Ｙが水素原子である、式（Ｉ）で表される化合物１モルに対して、１～５モル程度である。使用する溶媒は、例えば、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム等が挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、あるいは２種以上で混合して用いられる。反応温度は、通常－４０℃～２００℃、好ましくは－２０℃～７０℃、より好ましくは１℃～３０℃である。
　縮合反応においては、適切な脱水縮合剤を用いることが好ましい。脱水縮合剤としては、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、N,N'-ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、1-エチル-3-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド(EDC)、1-エチル-3-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(EDC・HCl)、1H-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート (BOP)、1H-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート(PyBOP)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HBTU)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート(TBTU)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HATU)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(TATU)、1,1'-カルボニルビス-1H-イミダゾール（CDI）等を挙げることが出来る。
　縮合反応は、適切な塩基の存在下で行うことが好ましい。塩基としては第三級アミン類、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（DIEA）などのトリアルキルアミン類、N-メチルモルホリン、ピリジンなどの複素環式第三級アミン類などが例示できる。塩基の使用量は、Ｙが水素原子である、式（Ｉ）で表される化合物１モルに対して、１～５モル程度である。
　式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｙがカルボキシル基である化合物は、製法Ａ～Ｄにおける各原料においてＲ１が水素原子である化合物を用いるか、式（ＩＡ）の化合物を加水分解することにより得ることができる。
　上記に示す製造方法で得られた各化合物は、抽出、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶、再沈殿のような常法に従って単離・精製される。抽出溶媒としては、ジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン等が用いられる。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製は、酸性、塩基性もしくは各種化学処理をしたシリカゲルまたはアルミナ等を用いて、展開溶媒には、例えばヘキサン／酢酸エチル、ヘキサン／クロロホルム、酢酸エチル／メタノール、クロロホルム／メタノール、アセトニトリル／水、メタノール／水等を使用することができる。
　式（Ｉ）の化合物がラセミ体である場合は、光学活性カラムを用いるクロマトグラフィー、光学活性な酸または合成キラル分割剤などによる光学分割方法、優先晶出法、ジアステレオマー法等の常法に従って、それぞれのエナンチオマーへと分離・精製することができる。例えば光学活性酸を用いたエナンチオマーへの分離は、常法に従ってジアステレオマー塩を形成させた後、２種のジアステレオマー塩に分離し、次いでこれを遊離塩基に変換させることにより行われる。光学分割剤として用いられる光学活性酸としては、例えば（＋）－または（－）－ショウノウ酸、（１Ｓ）－（＋）－または（１Ｒ）－（－）－ショウノウ－１０－スルホン酸、Ｌ－（＋）－またはＤ－（－）－酒石酸、（＋）－または（－）－マンデル酸、（Ｓ）－（－）－または（Ｒ）－（＋）－リンゴ酸、Ｌ－ピログルタミン酸、（Ｓ）－（＋）－または（Ｒ）－（－）－１，１’－ビナフチル－２，２’－ジイル、（＋）－ジベンゾイル－Ｄ－酒石酸または（－）－ジベンゾイル－Ｌ－酒石酸等が挙げられる。
　上記製法においては、必要に応じて原料化合物中に含まれる官能基（ヒドロキシ基、カルボキシル基、アミノ基等）へ保護基を導入した上で、各反応を行うこともできる。得られた反応産物を脱保護処理に付すことにより、目的とする化合物を得ることが出来る。官能基の保護及び脱保護は、当業者であれば常法に従って容易に行うことができる。
　式（Ｉ）の化合物は、構造式中に存在する官能基の種類、原料化合物の選定、反応処理条件により、遊離塩基または酸付加塩の形で得られるが、常法に従って式（Ｉ）の化合物に変換することができる。一方、式（Ｉ）の化合物は、構造式中に存在する官能基の種類に応じて、常法に従って適切な酸と処理することにより酸付加塩に導くことができる。
　次に本発明の化合物を含む医薬組成物について以下に説明する。
　本発明は、式（Ｉ）で表される化合物又はその生理的に許容される塩を有効成分とし、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体を含む医薬組成物をも提供する。式（Ｉ）で表される化合物又はその生理的に許容される塩を、薬学的に許容される従来公知の賦形剤、希釈剤、担体等と共に医薬組成物として調製することができる。
　賦形剤としては、例えば、澱粉、乳糖、白糖、マンニット、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩類等が挙げられ、１種単独あるいは２種以上を組み合わせて使用される。
　希釈剤としては、例えば、注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射用植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等が挙げられ、１種単独あるいは２種以上を組み合わせて使用される。
　担体としては、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられ、１種単独あるいは２種以上を組み合わせて使用される。
　上記以外に、添加剤として、例えば、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、吸収促進剤、保湿剤、吸着剤、滑沢剤、充填剤、増量剤、付湿剤、防腐剤、安定剤、乳化剤、可溶化剤、浸透圧を調節する塩等を、得られる製剤の投与単位形態に応じて適宜選択し使用することができる。さらに、本発明の医薬組成物中には、必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等を配合し、調製することもできる。
　本発明の医薬組成物の剤型としては、経口又は非経口（例、局所、直腸、静脈投与等）の別を問わず、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等が挙げられる。また、注射剤の形態に調製する場合であれば、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内および腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位などへの投与あるいは直接病巣に投与することができる。
　また、本発明の医薬組成物が液状である場合は、凍結保存または凍結乾燥等により水分を除去して保存してもよい。凍結乾燥製剤は、使用時に注射用蒸留水等を加え、再度溶解して使用される。
　上記医薬組成物の投与量は、所望の治療効果、投与法、治療期間、患者の年齢、性別その他の条件などに応じて適宜設定され得るが、通常、有効成分である本発明の化合物を、１日成人１人に対して体重１ｋｇ当り、１ｐｇ～１ｇ程度、好ましくは１ｐｇ～１０ｍｇ程度、より好ましくは１ｐｇ～１μｇ、さらに好ましくは１ｐｇ～５００ｎｇ程度、１ｐｇ～５０ｎｇ程度、１ｐｇ～１ｎｇ程度である。本発明の医薬組成物は、１日に１回又は数回に分けて投与することができる。
　本発明の医薬組成物中に含まれる式（Ｉ）で表される化合物又はその塩の含有量は、製剤の形態によって相違し、通常採用されている投与量に基づいて適宜設定され得るが、例えば、０．０００１～９９．９９９９重量％等が例示される。
　式（Ｉ）で表される化合物又はその生理的に許容される塩は、ＴＧＦ－βシグナル伝達阻害活性を有するので、ＴＧＦ－βシグナル伝達阻害剤として使用することができ、哺乳動物におけるＴＧＦ－β関連疾患の治療及び／又は予防剤として使用することができる。「シグナル伝達」とは、リガンドのレセプターへの結合が生理学的変化に翻訳されるプロセスである。具体的には、ＴＧＦ－βのレセプターへの結合により、Ｓｍａｄ３／Ｓｍａｄ４複合体が活性化され、該複合体が標的配列（ＣＡＧＡ配列）へ結合し、その下流の遺伝子の転写が調節（上方制御又は下方制御）されるプロセスを意味する。ＴＧＦ－β関連疾患とは、病態形成因子に過度のＴＧＦ－βやＴＧＦ－βシグナルが含まれる疾患を意味する。ＴＧＦ－βは、間葉系細胞のコラーゲン産生を強力に促すことにより、肝線維化／肝硬変、動脈硬化、肺線維症（突発性肺線維症等）、皮膚線維症、強皮症、腎不全（糸球体腎炎）、関節リウマチ、糖尿病性腎症、代謝性疾患（ヘマクロマトーシス、ウィルソン病等）、癌（子宮筋腫等）などの組織の線維化を伴う硬化性疾患の病態を形成する。従って、ＴＧＦ－β関連疾患の具体例としては、肝線維化／肝硬変、動脈硬化、肺線維症（突発性肺線維症等）、皮膚線維症、強皮症、腎不全（糸球体腎炎）、関節リウマチ、糖尿病性腎症、代謝性疾患（ヘマクロマトーシス、ウィルソン病等）、癌（子宮筋腫等）などの組織の線維化を伴う硬化性疾患を挙げることが出来る。
　式（Ｉ）で表される化合物又はその生理的に許容される塩は、毒性が低く、安全であるので、そのまま医薬として、もしくは自体公知の薬学的に許容しうる担体などと混合してヒトを含む哺乳動物（例えば、ウマ、ウシ、犬、猫、ラット、マウス、ウサギ、ブタ、サル、ヒト等）に対して投与し、該哺乳動物におけるＴＧＦ－β関連疾患を予防又は治療することが出来る。
　以下に参考例、実施例および試験例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
［実施例１］
４－｛［３－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニルスルファモイル）－２，４，５，６－テトラメチルベンゼンスルホニルアミノ］メチル｝ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｙ３３５）
　ジクロロメタン(18 ml)中に2,4,5,6-テトラメチルベンゼンジスルホニルジクロリド（1.2 g, 3.6 mmol）を溶解し、氷冷中撹拌した。その後、1-Boc-4-(アミノメチル)ピペリジン（620 μl, 2.90 mmol）を溶解したジクロロメタン溶液(18 ml)を加え、氷冷中で2時間撹拌した。その後、溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣をヘキサン:酢酸エチル (2:1)を展開溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物Y321を533 mg, 29%の収率で得た。化合物Y321(88 mg, 0.17 mmol)をジクロロメタン(3 ml)中に溶解し、tert-ブチルアニリン(40 μl, 0.26 mmol)及びトリエチルアミン(72 μl, 0.52 mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。その後、溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣をクロロホルム:メタノール(40:1)を展開溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を86 mg, 80%の収率で得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.21 (dd, 2H, J = 8.5, 3.0 Hz), 7.1 (bs, 1H), 6.85 (dd, 2H, J = 8.5, 3.0 Hz), 4.70 (dd, 1H J = 7.0, 6.0 Hz), 4.06 (bs, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.64-2.60 (m, 9H), 2.25 (s, 3H), 1.60-1.50 (m, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.23 (s, 9H), 1.04-0.96 (m, 2H)
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ154.9, 148.8, 141.9, 141.5, 139.6, 139.2, 138.3, 136.6, 133.4, 126.4, 121.6, 79.7, 77.5, 48.4, 36.7, 34.5, 31.4, 29.7, 28.6, 21.0, 20.4, 20.1, 17.4 
HRMS (FAB-) m/z: [M-H]-calcd for C31H46N3O6S2, 620.2828; found, 620.2977
［実施例２］
４－｛［３－（４－ピペリジン－１－イル－フェニルスルファモイル）ベンゼンスルホニルアミノ］メチル｝ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｙ２２４）
　DMSO (5 ml)に4-フルオロニトロベンゼン (323 mg, 2.3 mmol)を溶解し、炭酸カリウム(475 mg, 3.5 mmol)及びピペリジン (460 μl, 4.6 mmol)を加え、90℃で9時間撹拌した。その後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、有機層を飽和NaCl水で2回洗浄した。有機層をNa2CO3で乾燥した後、溶媒を留去し、化合物Y197を472 mg, 100%の収率で得た。化合物Y197を酢酸エチル20 mlに溶解し、Pd/C (186 mg)を加え、水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。その後、反応溶液をセライトでろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をクロロホルム:メタノール (40:1)を展開溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物Y222を394 mg、定量的な収率で得た。化合物Y491（後述） (80 mg, 0.18 mmol)をジクロロメタン (2 ml)に溶解し、化合物Y222 (100 mg, 0.58 mmol)を加え、室温で5時間撹拌した。その後、溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣をクロロホルム:メタノール (35:1)を展開溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を68 mg, 64%の収率で得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.40 (s, 1H), 8.0 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.70 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.52 (dd, 1H, J = 8.0, 7.5 Hz), 6.92 (dd, 2H, J = 9.0, 3.5 Hz), 6.77 (dd, 2H, J = 9.0, 6.5 Hz), 5.33 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 4.07 (bs, 2H), 3.11-3.09 (m, 4H), 2.79-2.64 (m, 4H), 1.69-1.53 (m, 10H), 1.43 (s, 9H), 1.09-1.01 (m, 2H)
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ154.9, 141.6, 140.8, 131.4, 130.9, 129.8, 125.8, 125.7, 79.7, 77.4, 48.7, 36.6, 29.6, 28.6, 25.7, 24.2 
HRMS (FAB-) m/z: [M-H]-calcd for C28H39N4O6S2, 591.2311; found, 591.2324
［実施例３］
４－｛［３－（４－モルホリン－４－イル－フェニルスルファモイル）ベンゼンスルホニルアミノ］メチル｝ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｙ１８５）
　DMSO (7ml)に4-フルオロニトロベンゼン (382 mg, 2.7 mmol)を溶解し、炭酸カリウム (561 mg, 4.0 mmol)及びモルホリン (472 mg, 5.4 mmol)を加え、90℃で終夜撹拌した。
その後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、有機層を飽和NaCl水で2回洗浄した。有機層をNa2CO3で乾燥した後、溶媒を留去し、得られた残渣をヘキサン:酢酸エチル (2:1)を展開溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物Y180を493 mg, 88%の収率で得た。化合物Y180 (483 mg, 2.3 mmol)をメタノール(25 ml)に溶解し、Pd/C (205 mg)を加え、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。その後、反応溶液をセライトでろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をヘキサン:酢酸エチル (1:2)を展開溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物Y183を358 mg, 87%の収率で得た。化合物Y491 （後述）(134 mg, 0.3 mmol)をジクロロメタン (4 ml)に溶解し、化合物Y183 (158 mg, 0.9 mmol)、トリエチルアミン (123 μl, 0.9 mmol)を加え、室温で45分撹拌した。その後、溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣をクロロホルム:メタノール (22:1)を展開溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を120 mg, 69%の収率で得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.43 (s, 1H), 8.00 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.70 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.53 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.43 (bs, 1H), 6.98 (dd, 2H, J = 9.0, 3.5 Hz), 6.76 (dd, 2H, J = 9.0, 3.5 Hz), 5.55 (dd, 1H, J = 6.5, 6.0 Hz), 4.05 (bs, 2H), 3.83-3.81 (m, 4H), 3.10-3.08 (m, 4H), 2.80-2.63 (m, 4H), 1.64-1.54 (m, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.86-1.01 (m, 2H)
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ155.0, 150.1, 141.6, 140.8, 131.3, 131.0, 129.8, 127.4, 125.8, 125.6, 116.2, 79.7, 66.9, 58.6, 50.9, 49.2, 48.7, 36.5, 29.6, 28.6, 18.5
HRMS (FAB-) m/z: [M-H]-calcd for C27H37N4O7S2, 593.2104; found, 593.2197
［実施例４］
４－｛［３－（４－ジエチルアミノフェニルスルファモイル）ベンゼンスルホニルアミノ］メチル｝ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｙ１８６）
　DMSO (5ml)に4-フルオロニトロベンゼン (316 mg, 2.2 mmol)を溶解し、炭酸カリウム (464 mg, 3.4 mmol)及びジエチルアミン (327 mg, 4.4 mmol)を加え、90℃で終夜撹拌した。その後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、有機層を飽和NaCl水で2回洗浄した。有機層をNa2CO3で乾燥した後、溶媒を留去し、得られた残渣をヘキサン:酢酸エチル (2:1)を展開溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物Y181を386 mg, 89%の収率で得た。化合物Y181 (369 mg, 1.9 mmol)をメタノール(20 ml)に溶解し、Pd/C (141 mg)を加え、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。その後、反応溶液をセライトでろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をヘキサン:酢酸エチル (1:1)を展開溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物Y184を280 mg, 90%の収率で得た。化合物Y491（後述） (158 mg, 0.35 mmol)をジクロロメタン(5 ml)に溶解し、化合物Y184 (143 mg, 0.9 mmol)、トリエチルアミン (145 μl, 1.0 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。その後、溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣をクロロホルム:メタノール (30:1)を展開溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を24 mg, 12%の収率で得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.44 (s, 1H), 8.00 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.53 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.09 (bs, 1H), 6.87 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.49 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 5.45 (t, 1H, J = 6.5 Hz), 4.06 (bs, 2H), 3.28 (dd, 4H, J = 14.0, 7.0 Hz), 2.81-2.63 (m, 4H), 1.66-1.57 (m, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.13 (t, 6H, J = 7.0 Hz), 1.08-0.99 (m, 2H)
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ154.9, 147.1, 141.5, 141.1, 131.9, 131.0, 129.7, 126.9, 125.8, 122.8, 112.1, 79.6, 79.5, 77.4, 48.7, 44.5, 36.6, 29.6, 28.6, 12.6 
HRMS (FAB-) m/z: [M-H]-calcd for C27H40N4O6S2, 579.2311; found, 579.2360
［実施例５］
４－｛［３－（４－ジメチルアミノ－３－フラン－２－イル－フェニルスルファモイル）ベンゼンスルホニルアミノ］メチル｝ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｙ２４４）
　N-メチル4-ニトロアニリン (5.61 g, 37 mmol)を溶解したアセトニトリル溶液(200ml)にN-ブロモサクシンイミド (6.9 g, 38 mmol)を溶解したアセトニトリル溶液 (100 ml)を氷冷下加えて30分間撹拌した。その後、溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、有機層を飽和NaCl水で2回洗浄した。有機層をNa2CO3で乾燥した後、溶媒を留去し、酢酸エチル/ヘキサン溶媒で再結晶を行い、化合物Y495を10.6 g, 定量的な収率で得た。化合物Y495 (1.0 g, 4.3 mmol)をDMF (40 ml)に溶解した。その後、窒素気流下2-フリルボロン酸 (500 mg, 4.3 mmol), Pd(PPh3)4 (500 mg, 10 mol%), 2M K2CO3 (5 ml)を加え、窒素気流下80℃で23時間撹拌した。
　その後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、有機層を飽和NaCl水で2回洗浄した。有機層をNa2CO3で乾燥した後、溶媒を留去し、得られた残渣をヘキサン:酢酸エチル (5:1)を展開溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物Y496を785 mg, 83%の収率で得た。
　化合物Y496 (300 mg, 1.3 mmol)をDMF (14 ml)に溶解し、ヨウ化メチル (1 ml)、水素化ナトリウム(316 mg, 13.1 mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。その後、気泡の発生がなくなるまで注意して水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、有機層を飽和NaCl水で2回洗浄した。有機層をNa2CO3で乾燥した後、溶媒を留去し、得られた残渣をヘキサン:酢酸エチル (4:1)を展開溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。得られた化合物を酢酸エチル (10 ml)に溶解し、Pd/C (111 mg)を加え、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。その後、反応溶液をセライトでろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をクロロホルムを展開溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物Y503を210 mg, 80%の収率(2段階)で得た。化合物Y491（後述）(420 mg, 0.92 mmol)をジクロロメタン(10 ml)に溶解し、化合物Y503 (210 mg, 1.0 mmol)、トリエチルアミン (250 μl, 1.8 mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。その後、溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣をクロロホルム:メタノール (40:1)を展開溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物Y244を309 mg, 100%の収率で得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.36 (s, 1H), 8.00 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 7.86 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.57 (dd, 1H, J = 8.5, 7.0 Hz), 7.43-7.41 (m, 2H), 7.01-6.96 (m, 3H), 6.93 (bs, 1H), 6.47-6.46 (m, 1H), 4.92 (dd, 1H, J = 7.0, 6.0 Hz), 4.07 (bs, 2H), 2.77-2.73 (m, 2H), 2.64 (s, 6H), 1.61-1.56 (m, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.04-1.01 (m, 2H)
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ154.9, 141.6, 141.6, 140.9, 131.3, 131.1, 130.0, 125.9, 125.5, 123.1, 122.5, 111.9, 109.8, 79.7, 48.7, 44.1, 36.6, 29.6, 28.6 
HRMS (FAB-) m/z: [M-H]-calcd for C29H37N4O7S2, 617.2104; found, 617.2101
［実施例６］
４－｛［３－（３－フラン－２－イル－４－ピペリジン－１－イル－フェニルスルファモイル）ベンゼンスルホニルアミノ］メチル｝ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｙ２５０）
　2-ブロモ-1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(2.0 g, 9.1 mmol)をDMSO (20 ml)に溶解し、炭酸カリウム (2.5 g, 18 mmol)及びピペリジン (1.8 ml, 18 mmol)を加え、90℃で終夜撹拌した。その後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、有機層を飽和NaCl水で2回洗浄した。有機層をNa2CO3で乾燥した後、溶媒を留去し、得られた残渣をヘキサン:酢酸エチル (25:1)を展開溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物Y245を2.52 g, 98%の収率で得た。化合物Y245 (334 mg, 1.2 mmol)をDMF (12 ml)に溶解し、窒素気流下2-フリルボロン酸 (201 mg, 1.8 mmol), Pd(PPh3)4(416 mg, 30 mol%), 2M Na2CO3 (1.7 ml)を加え、窒素気流下90℃で12.5時間撹拌した。その後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、有機層を飽和NaCl水で2回洗浄した。有機層をNa2CO3で乾燥した後、溶媒を留去し、得られた残渣をヘキサン:酢酸エチル (15:1)を展開溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物Y247を313 mg, 96%の収率で得た。化合物Y247 (310 mg, 1.1 mmol)をジクロロメタン(13 ml)に溶解し、Pd/C (98 mg)を加え、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。その後、反応溶液をセライトでろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をクロロホルムを展開溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物Y247aを271 mg、収率91%で得た。化合物Y247aをジクロロメタン (12 ml)に溶解し、化合物Y491（後述） (151mg, 0.33 mmol)及びトリエチルアミン (100 μl、0.72 mmol)を加え、室温で5時間撹拌した。その後、溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣をクロロホルム:メタノール (40:1)を展開溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を161 mg, 定量的な収率で得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.44 (s, 1H), 8.00 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.84 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.54 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.50 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.39 (bs, 2H), 7.21 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 7.02-6.97 (m, 2H), 6.45 (dd, 1H, J = 3.5, 2.0 Hz), 5.31 (bs, 1H), 4.01 (bs, 2H), 2.78-2.61 (m, 8H), 1.68-1.54 (m, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.06-0.98 (m, 2H)
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ155.0, 151.1, 149.3, 141.6, 141.5, 140.9, 131.3, 131.1, 130.9, 126.3, 125.8, 122.9, 121.8, 121.1, 111.9, 109.5, 79.8, 79.7, 77.4, 53.6, 48.6, 36.6, 31.1, 29.6, 28.6, 26.5, 24.2 
HRMS (FAB-) m/z: [M-H]-calcd for C32H41N4O7S2, 657.2417; found, 657.2433
［参考例１］
Y491の合成
　1,3-ベンゼンジスルホニルクロリド (1.3 g, 4.7 mmol)をジクロロメタン (25 ml)に溶解し、氷冷下、1-Boc-4-(アミノメチル)ピペリジン (0.7 ml,2.8 mmol)のジクロロメタン溶液(25 ml)を加えて撹拌した。20分後、反応溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム:メタノール (48:1)を展開溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物Y491を334 mg, 16%の収率で得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.49 (s, 1H), 8.23-8.20 (m, 2H), 7.81 (dd, 1H, J = 8.0, 7.0 Hz), 5.29 (t, 1H, J = 6.5 Hz), 4.09-4.07 (m, 2H), 2.90 (dd, 2H, J = 7.0, 6.0 Hz), 2.66-2.61 (m, 2H), 1.67-1.64 (m, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.09-1.06 (m, 2H)
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ154.7, 145.2, 142.8, 133.1, 130.9, 130.4, 125.4, 79.6, 48.7, 48.6, 43.4, 36.5, 29.4, 28.4
HRMS (FAB-) m/z: [M-H]-calcd for C17H24ClN2O6S2, 451.0764; found, 451.0753
［実施例７］
４－［３－（ピペリジン－１－スルホニル）ベンゼンスルホニル］ピペラジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｙ０４３）
　実施例２における最終工程（Y222とY491との縮合工程）に準じて、1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジンとY491とを縮合することにより、標題化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.10 (s, 1H), 7.98 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.95 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.73 (dd, 1H, J = 8.5, 8.0 Hz), 3.52-3.50 (m, 4H), 3.03-2.99 (m, 8H), 1.67-1.62 (m, 4H), 1.46-1.43 (m, 2H), 1.40 (s, 9H) 
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ154.2, 138.8, 137.6, 131.8, 131.4, 130.3, 126.8, 80.8, 47.1, 46.1, 28.3, 25.3, 23.5
HRMS (FAB-) m/z: [M-H]-calcd for C20H30N3O6S2, 472.1576; found, 472.1510
［実施例８］
４－｛［３－（ピペリジン－１－スルホニル）ベンゼンスルホニルアミノ］－メチル｝－ピペリジン－１－カルボン酸　ベンジルエステル（Ｙ０５３）
　クロロホルム(15 ml)に後述の実施例１１で得た４－｛［３－（ピペリジン－１－スルホニル）ベンゼンスルホニルアミノ］メチル｝ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｙ０２９）(1.16g, 2.3 mmol)を溶解し、氷冷中、TFA (10 ml)を加え、2時間撹拌した。溶媒を留去することにより、Y055を1.25 g、定量的な収率で得た。Y055(148 mg, 0.37 mmol)をクロロホルム(8 ml)に溶解し、トリエチルアミン(153 ml, 1.1 mmol)及び塩化ベンジルオキシカルボニル(157 ml, 1.1 mmol)を氷冷中加え、1時間撹拌した。その後、溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣をクロロホルム:メタノール (15:1)を展開溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を59 mg, 20%の収率で得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.22 (dd, 1H, J = 2.0, 1.5 Hz), 8.06 (ddd, 1H, J = 8.0, 3.0, 1.5 Hz), 7.94 (ddd, 1H, J = 8.0, 3.0, 1.5 Hz), 7.70 (t, 1H, J = 8.0 Hz) 7.37-7.29 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 4.96 (bs, 1H), 4.17 (bs, 2H), 3.03-2.72 (m, 8H), 1.68-1.60 (m, 7H), 1.46-1.41 (m, 2H), 1.13-1.06 (m, 2H)
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ155.4, 141.9, 138.5, 136.9, 131.5, 130.8, 130.3, 128.7, 128.2, 128.0, 128.0, 126.2, 67.3, 48.7, 47.1, 43.8, 36.6, 29.6, 25.3, 23.5 
HRMS (FAB-) m/z: [M-H]-calcd for C25H32N3O6S2, 534.1733; found, 534.1760
［実施例９］
４－（｛メチル－［３－（メチル－ｐ－トリルスルファモイル）ベンゼンスルホニル］アミノ｝メチル）ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｙ１９１）
　THF (5 ml)に後述の実施例２１で得た４－［（３－ｐ－トリルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノ）メチル］ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｙ１５５） (235 mg, 0.45 mmol)を溶解し、ヨウ化メチル(140 μl, 2.2 mmol)を加え、水素化ナトリウム(108 mg, 4.5 mmol)を注意しながら加え、室温で3時間撹拌した。その後、反応溶液に水を加え、クロロホルムで2回抽出し、有機層を飽和NaCl水で2回洗浄した。有機層をNa2CO3で乾燥した後、溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルムを展開溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を222 mg, 90%の収率で得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.96-7.94 (m, 2H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.62 (dd, 1H, J = 8.0, 7.5 Hz), 7.09 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.92 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 4.09 (d, 2H, J = 12.5 Hz), 3.16 (s, 3H), 2.79 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 2.67 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.74-1.65 (m, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.14-1.06 (m, 2H)
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ154.8, 139.1, 138.3, 138.3, 137.9, 131.5, 131.2, 129.9, 129.9, 126.5, 126.4, 79.5, 55.8, 43.5, 38.6, 35.7, 34.8, 29.7, 28.5, 21.1
HRMS (FAB-) m/z: [M-H]-calcd for C26H36N3O6S2, 550.2046; found, 550.2113
［実施例１０］
４－［（｛３－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）メチルスルファモイル］ベンゼンスルホニル｝メチルアミノ）メチル］ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｙ２０５）
　実施例９における最終工程（Y155のメチル化）に準じて、後述の実施例２２で得たY177とヨウ化メチルを接触させることにより、表題化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.97-7.95 (m, 2H), 7.74-7.72 (m, 1H), 7.63 (dd, 1H, J = 8.0, 7.5 Hz), 7.31 (dd, 2H, J = 8.5, 2.5 Hz), 6.98 (dd, 2H, J = 8.5, 2.5 Hz), 4.11 (d, 2H, J = 13.0 Hz), 3.19 (s, 3H), 2.82 (d, 2H, J = 6.5 Hz), 2.69 (s, 3H), 1.75-1.67 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.29 (s, 9H), 1.17-1.08 (m, 2H)
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ154.9, 151.2, 139.2, 138.6, 138.2, 131.6, 131.2, 130.0, 126.6, 126.3, 79.6, 55.9, 43.6, 38.6, 35.9, 34.9, 34.8, 34.7, 31.4, 29.8, 28.6
HRMS (FAB-) m/z: [M-H]-calcd for C29H42N3O6S2, 592.2515; found, 550.2534
［実施例１１］
４－｛［３－（ピペリジン－１－スルホニル）ベンゼンスルホニルアミノ］メチル｝ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｙ０２９）
　実施例２における最終工程（Y222とY491との縮合工程）に準じて、ピペリジンとY491とを縮合することにより、標題化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.22 (s, 1H), 8.06 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.95 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.70 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 4.92 (dd, 1H, J = 6.5, 6.0 Hz), 4.08 (bs, 2H), 3.03-3.01 (m, 4H), 2.85 (dd, 2H, J = 6.5, 6.0 Hz), 2.63 (m, 2H), 1.67-1.56 (m, 8H), 1.43 (s, 9H), 1.10-1,02 (m, 2H)
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ154.9, 141.9, 138.5, 131.4, 130.8, 130.3, 126.1, 88.7, 79.7, 48.8, 47.1, 36.7, 34.5, 29.7, 28.6, 25.2, 23.5
HRMS (FAB-) m/z: [M-H]-calcd for C22H34N3O6S2, 500.1889; found, 500.1955
［実施例１２］
４－［（３－ジエチルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノ）メチル］ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｙ０８０）
　実施例２における最終工程（Y222とY491との縮合工程）に準じて、ジエチルアミンとY491とを縮合することにより、標題化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.27 (dd, 1H, J = 2.0, 1.5 Hz), 8.03-7.98 (m, 2H), 7.66 (dd, 1H, J = 8.0, 7.5 Hz), 5.18 (dd, 1H, J = 6.0, 7.0 Hz), 4.05 (bs, 2H), 3.26(dd, 4H, J = 14.0, 7.5 Hz), 2.82 (dd, 2H, J = 6.5, 6.0 Hz), 2.6 (bs, 2H), 1.64-1.58 (m, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.13 (dd, 6H, J = 14.5, 7.5 Hz), 1.08-0.99 (m, 2H) 
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ154.9, 142.2, 141.9, 130.7, 130.5, 130.3, 125.6, 79.7, 48.8, 42.4, 36.6, 29.6, 28.6, 14.3
HRMS m/z: [M-H]- calcd for C21H35N3O6S2, 488.1889; found, 488.1898
［実施例１３］
４－｛［３－（モルホリン－４－スルホニル）ベンゼンスルホニルアミノ］メチル｝ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｙ０８１）
　実施例２における最終工程（Y222とY491との縮合工程）に準じて、モルホリンとY491とを縮合することにより、標題化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.22 (m, 1H), 8.09 (dd, 1H, J = 8.0, 1.0 Hz), 7.94 (dd, 1H, J = 8.0, 1.0 Hz), 7.73 (dd, 1H, J = 8.0, 7.5 Hz), 5.23-5.20 (m, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.75-3.73 (m, 4H), 3.04-3.02 (m, 4H), 2.85 (dd, 2H, J = 6.5, 6.0 Hz), 2.63 (m, 2H), 1.65-1.60 (m, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.10-1.01 (m, 2H)
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ154.9, 142.2, 137.2, 137.2, 131.5, 131.3, 130.4, 126.3, 79.7, 66.2, 48.8, 46.1, 36.7, 29.6, 28.6 
HRMS (FAB-) m/z: [M-H]-calcd for C21H32N3O7S2, 502.1682; found, 502.1683
［実施例１４］
４－［（３－スルファモイルベンゼンスルホニルアミノ）メチル］ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｙ０８２）
　アンモニア水を用い、実施例２における最終工程（Y222とY491との縮合工程）に準じて、アンモニア水とY491とを縮合することにより、標題化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.39 (s, 1H), 8.06 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.97 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.62 (dd, 1H, J = 8.0, 7.5 Hz), 6.07 (bs, 2H), 5.97 (dd, 1H, J = 6.5, 6.0 Hz), 3.94 (d, 2H, J = 12.5 Hz), 2.78-2.45 (m, 4H), 1.59-1.57 (m, 3H), 1.37 (s, 9H), 0.97 (m, 2H)
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ155.1, 143.9, 141.4, 130.8, 130.4, 130.3, 125.0, 79.9, 77.5, 48.6, 36.3, 29.5, 28.6
HRMS (FAB-) m/z: [M-H]-calcd for C17H26N3O6S2, 432.1263; found, 432.1405
［実施例１５］
４－（ベンゼンスルホニルアミノメチル）ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｙ０８３）
　参考例１に準じ、ベンゼンスルホニルクロリドと1-Boc-4-(アミノメチル)ピペリジンとを縮合することにより、標題化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.83-7.81 (m, 2H), 7.55-7.45 (m, 3H), 5.55 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 4.00 (d, 2H, J = 12.0 Hz), 2.75 (dd, 2H, J = 7.0, 6.0 Hz), 2.56 (t, 2H, J = 12.5 Hz), 1.61-1.51 (m, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.02-0.94 (m, 2H)
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ154.8, 140.1, 132.7, 129.2, 127.0, 79.5, 77.4, 50.6, 48.6, 36.4, 29.6, 28.5
HRMS (FAB-) m/z: [M-H]-calcd for C17H25N2O4S, 353.1535; found, 353.1549
［実施例１６］
４－｛［３－（シクロヘキシルメチルスルファモイル）ベンゼンスルホニルアミノ］メチル｝ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｙ１０１）
　実施例２における最終工程（Y222とY491との縮合工程）に準じて、アミノメチルシクロヘキサンとY491とを縮合することにより、標題化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.40 (dd, 1H, J = 2.0, 1.5 Hz), 8.04 (ddd, 2H, J = 8.0, 2.0, 1.5 Hz), 7.68 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 5.50 (dd, 1H, J = 6.5, 6.0 Hz), 5.33 (dd, 1H, J = 6.5, 6.0 Hz), 4.05 (bs, 1H), 2.83-2.77 (m, 4H), 2.63 (bs, 2H), 1.67-1.57 (m, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.21-1.01 (m, 4H), 0.88-0.81 (m, 2H)
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ154.9, 142.1, 141.8, 130.9, 130.8, 130.1, 125.6, 79.7, 49.6, 48.7, 37.9, 36.6, 30.6, 29.6, 28.6, 26.3, 25.8 
HRMS (FAB-) m/z: [M-H]-calcd for C24H38N3O6S2, 528.2202; found, 528.2215
［実施例１７］
４－［（３－フェニルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノ）メチル］ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｙ０９８）
　実施例２における最終工程（Y222とY491との縮合工程）に準じて、アニリンとY491とを縮合することにより、標題化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.50 (s, 1H), 8.03 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.83 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.79 (s, 1H), 7.57 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.26-2.14 (m, 5H), 5.59 (dd, 1H, J = 7.0, 6.5 Hz), 4.07 (bs, 2H), 2.80-2.64 (m, 4H), 1.65-1.58 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.10-1.02 (m, 2H)
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ154.9, 141.6, 140.7, 136.1, 131.2, 130.0, 129.6, 125.8, 122.5, 79.8, 48.7, 36.5, 29.6, 28.6
HRMS (FAB-) m/z: [M-H]-calcd for C23H30N3O6S2, 508.1576; found, 508.1599
［実施例１８］
４－｛［３－（４－メトキシフェニルスルファモイル）ベンゼンスルホニルアミノ］メチル｝ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｙ１４１）
　実施例２における最終工程（Y222とY491との縮合工程）に準じて、ｐ－アニシジンとY491とを縮合することにより、標題化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.43 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.70 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.52 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 6.99 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.74 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 5.72 (dd, 1H, J = 6.5, 6.0 Hz), 4.03 (bs, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.76-2.61 (m, 4H), 1.63-1.54 (m, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.07-1.00 (m, 2H)
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ158.4, 155.0, 141.5, 140.6, 131.3, 131.1, 129.9, 125.8, 116.8, 115.0, 114.7, 79.8, 77.5, 55.9, 55.6, 48.6, 36.5, 29.6, 28.6
HRMS (FAB-) m/z: [M-H]-calcd for C24H32N3O7S2, 538.1682; found, 538.1633
［実施例１９］
４－｛［３－（３－メトキシフェニルスルファモイル）ベンゼンスルホニルアミノ］メチル｝ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｙ１４２）
　実施例２における最終工程（Y222とY491との縮合工程）に準じて、ｍ－アニシジンとY491とを縮合することにより、標題化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.44 (s, 1H), 7 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.86 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.54 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.08 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 6.72 (dd, 1H, J = 2.5, 2.0 Hz), 6.68-6.62 (m,2H), 5.73 (dd, 1H, J = 6.5, 6.0 Hz), 4.02 (bs, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.72 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 2.60 (bs, 2H), 1.60-1.54 (m, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.05-0.97 (m, 2H)
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ160.4, 154.9, 147.8, 141.5, 140.6, 137.4, 131.2, 130.3, 130.2, 125.8, 114.0, 111.4, 107.8, 79.8, 55.4, 55.2, 48.6, 36.4, 29.5, 28.6
HRMS (FAB-) m/z: [M-H]-calcd for C24H32N3O7S2, 538.1682; found, 538.1674
［実施例２０］
４－｛［３－（２－メトキシフェニルスルファモイル）ベンゼンスルホニルアミノ］メチル｝ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｙ１４０）
　実施例２における最終工程（Y222とY491との縮合工程）に準じて、ｏ－アニシジンとY491とを縮合することにより、標題化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.28 (s, 1H), 7.96 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.85 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.52 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.50 (dd, 1H, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.07 (ddd, 1H, J = 9.5, 8.0, 1.5 Hz), 6.90 (ddd, 1H, J = 8.0, 7.5, 1.0 Hz), 6.70 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 5.36 (dd, 1H, J = 7.0, 6.0 Hz), 4.04 (bs, 2H), 3,57 (s, 3H), 2.73-2.60 (m, 4H), 1.62-1.52 (m, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.04-0.97 (m, 2H)
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ154.9, 150.4, 141.5, 140.7, 131.1, 131.0, 129.8, 126.8, 125.9, 124.9, 123.0, 121.2, 110.9, 100.0, 79.7, 55.7, 48.6, 36.5, 29.5, 28.5
HRMS (FAB-) m/z: [M-H]-calcd for C24H32N3O7S2, 538.1682; found, 538.1657
［実施例２１］
４－［（３－ｐ－トリルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノ）メチル］ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｙ１５５）
　実施例２における最終工程（Y222とY491との縮合工程）に準じて、１－アミノ－４－メチルベンゼンとY491とを縮合することにより、標題化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.47 (s, 1H), 8.01 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.75 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.04-6.98 (m, 4H), 5.49 (dd, 1H, J = 7.0, 6.5 Hz), 4.05 (bs, 2H), 2.87-2.62 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 1.64-1.56 (m, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.08-1.00 (m, 2H)
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ155.0, 141.6, 140.7, 136.3, 133.2, 131.3, 130.2, 130.0, 129.9, 125.8, 123.2, 79.7, 48.7, 36.5, 28.6, 21.1 
HRMS (FAB-) m/z: [M-H]-calcd for C24H32N3O6S2, 522.1733; found, 522.1766
［実施例２２］
４－｛［３－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニルスルファモイル）ベンゼンスルホニルアミノ］メチル｝ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｙ１７７）
　実施例２における最終工程（Y222とY491との縮合工程）に準じて、ｔｅｒｔ－ブチルアニリンとY491とを縮合することにより、標題化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.47 (s, 1H), 8.00 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.80 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.56 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.44 (s, 1H), 7.25 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.03 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 5.41 (t, 1H, J = 6.5 Hz), 4.06 (bs, 2H), 2.81 (dd, 2H, J = 6.5, 6.0 Hz), 2.63 (bs, 2H), 1.65-1.56 (m, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.26 (s, 9H), 1.10-1.02 (m, 2H)
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ155.0, 149.5, 141.7, 141.0, 133.2, 131.3, 131.1, 130.0, 126.5, 125.9, 122.6, 79.6, 48.8, 36.6, 34.6, 31.2, 31.4, 29.7, 28.6
HRMS (FAB-) m/z: [M-H]-calcd for C27H38N3O6S2, 564.2202; found, 564.2215
［実施例２３］
４－｛［３－（４－ジメチルアミノフェニルスルファモイル）ベンゼンスルホニルアミノ］メチル｝ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｙ１７８）
　実施例２における最終工程（Y222とY491との縮合工程）に準じて、4-(ジメチルアミン)アニリンとY491とを縮合することにより、標題化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.39 (s, 1H), 8.00 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.70 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.54 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 6.92-6.89 (m, 3H), 6.55 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 5.23 (dd, 1H, J = 6.5, 6.0 Hz), 4.07 (bs, 2H), 2.90 (s, 6H), 2.78 (dd, 2H, J = 6.5, 6.0 Hz), 2.64 (bs, 2H), 1.66-1.56 (m, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.10-1.01 (m, 2H)
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ155.0, 149.8, 141.5, 141.0, 131.4, 130.0, 129.8, 126.6, 125.9, 123.9, 112.8, 79.7, 77.4, 48.8, 40.7, 36.6, 29.7, 28.6
HRMS (FAB-) m/z: [M-H]-calcd for C25H35N3O6S2, 551.1998; found, 551.1984
［実施例２４］
４－｛［３－（４－アセチルフェニルスルファモイル）ベンゼンスルホニルアミノ］メチル｝ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｙ１９２）
　実施例２における最終工程（Y222とY491との縮合工程）に準じて、１－アセチル－４－アミノベンゼンとY491とを縮合することにより、標題化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.44 (s, 1H), 8.02 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.87 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.73-7.67 (m, 3H), 7.59 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.42-7.37 (m, 2H), 5.33 (t, 1H, J = 6.5 Hz), 4.07 (d, 2H, J = 13.5 Hz), 2.83-2.80 (m, 2H), 2.68-2.59 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.64-1.56 (m ,3H), 1.44 (s, 9H), 1.10-1.02 (m, 2H)
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ197.6, 155.0, 148.6, 148.5, 142.0, 140.7, 138.4, 136.8, 131.4, 131.1, 130.2, 126.7, 126.1, 126.0, 125.9, 121.5, 79.8, 48.7, 36.6, 29.6, 28.6, 26.9 
HRMS (FAB-) m/z: [M-H]-calcd for C25H32N3O7S2, 550.1682; found, 550.1649
［実施例２５］
４－（｛３－［４－（１－ヒドロキシエチル）フェニルスルファモイル］ベンゼンスルホニルアミノ｝メチル）ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｙ１９５）
　実施例２４で得た４－｛［３－（４－アセチルフェニルスルファモイル）ベンゼンスルホニルアミノ］メチル｝ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステルを還元することにより、標題化合物を得た。
　即ち、メタノール中に、１－アセチル－アミノベンゼン（３００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（４１８ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下から室温に温度を上げ、１時間撹拌した。その後、反応液に水を加え、未反応の水素化ホウ素ナトリウムを分解した。その後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をクロロホルム：メタノール（３０：１）を展開溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、1-(アミノフェニル)エタノールを242 mg、80%の収率で得た。実施例2における最終工程(Y222とY491との縮合工程)に準じて、化合物Y491 (前述)　(196 mg, 4.3 mmol)及び1-(アミノフェニル)エタノール(147 mg, 10.8 mmol)と縮合することにより、表題化合物を157 mg, 66%の収率で得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.26 (s, 1H), 7.97 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.87 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.54 (dd, 1H, J = 8.0, 7.5 Hz), 7.21 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.03 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 5.80 (dd, 1H, J = 6.5, 6.0 Hz), 4.78 (m, 1H,), 3.97-3.94 (m, 2H), 2.75-2.55 (m, 4H), 1.65 (s, 3H), 1.53 (m, 3H), 1.41 (s, 9H), 0.97-0.95 (m, 2H)
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ155.0, 143.8, 141.7, 140.8, 135.2, 131.0, 130.0, 126.8, 125.7, 122.3, 79.9, 77.4, 69.6, 58.5, 50.8, 48.6, 36.4, 29.5, 28.6, 25.1, 18.5
HRMS (FAB-) m/z: [M-H]-calcd for C25H34N3O7S2, 552.1838; found, 552.1830
［実施例２６］
４－｛［３－（４－ヒドロキシフェニルスルファモイル）ベンゼンスルホニルアミノ］メチル｝ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｙ１９６）
　実施例２における最終工程（Y222とY491との縮合工程）に準じて、４－ヒドロキシアニリンとＹ４９１とを縮合することにより、標題化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.25 (s, 1H), 8.11 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 8.00 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.68 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 6.73 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 6.53 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 5.04 (t, 1H, J = 6.5 Hz), 4.07 (s, 2H), 2.80-2.63 (m, 4H), 1.64-1.55 (m, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.07-1.00 (m, 2H)
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ155.0, 145.8, 142.0, 141.4, 137.1, 132.3, 132.2, 130.3, 127.1, 123.2, 115.7, 79.8, 58.6, 51.6, 48.8, 36.6, 29.6, 28.6, 18.6 
HRMS (FAB-) m/z: [M-H]-calcd for C23H30N3O7S2, 524.1525; found, 524.1522
［実施例２７］
４－｛［３－（４－アジドフェニルスルファモイル）ベンゼンスルホニルアミノ］メチル｝ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｙ２４１）
　酢酸エチル(36 ml)に４－ニトロアニリン(500 mg, 3.6 mmol)を溶解し、Pd/C (171 mg)を加え、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。その後、反応溶液をセライトでろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、化合物Y137を386 mg、99%の収率で得た。Y491 (274 mg, 0.6 mmol)をジクロロメタン(6 ml)に溶解し、Y137 (196 mg)を加え、室温で3時間撹拌した。その後、溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム:メタノール (30:1)を展開溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、Y138を279 mg, 89%の収率で得た。Y138 (279mg, 0.53 mmol)を90%酢酸(6 ml)に溶解し、氷冷下、亜硝酸ナトリウム(183 mg, 2.7 mmol)を加え、15分撹拌した。その後、アジ化ナトリウム(173 mg, 2.7 mmol)を加え、1時間撹拌した。その後、溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム:メタノール (20:1)を展開溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を260 mg, 89%の収率で得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.48 (s, 1H), 8.03 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.57 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.53 (s, 1H), 7.12 (dd, 2H, J = 8.5, 1.5 Hz), 6.91 (dd, 2H, J = 8.0, 1.5 Hz), 5.39 (t, 1H, J = 6.5 Hz), 4.07 (d, 2H, J = 14.0 Hz), 2.81 (dd, 2H, J = 6.5, 6.5 Hz), 2.67-2.62 (m, 2H), 1.65-1.56 (m, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.10-1.03 (m, 2H)
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ155.0, 141.8, 140.6, 138.6, 132.6, 131.3, 131.2, 130.1, 125.8, 124.9, 120.1, 79.8, 77.5, 48.8, 43.6, 36.6, 29.6, 28.6 
HRMS (FAB-) m/z: [M-H]-calcd for C23H29N6O6S2, 549.1590; found, 549.1592
［実施例２８］
４－（４－｛３－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペリジン－４－イルメチル）スルファモイル］ベンゼンスルホニルアミノ｝フェニル）ピペラジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｙ２６０）
　ピペリジンに代えて１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジンを用いたことを除き、実施例２と同一の工程を実施することにより、標題化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.44 (s, 1H), 8.00 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.70 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.52 (dd, 1H, J = 8.0, 7.5 Hz), 7.48 (s, 1H), 6.98 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.77 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 5.57 (dd, 1H, J = 6.5, 6.0 Hz), 4.05 (bs, 2H), 3.55-3.53 (m, 4H), 3.08-3.06 (m, 4H), 2.80-2.63 (m, 4H), 1.64 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.42 (s, 9H), 1.08-1.01 (m, 2H)
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ155.0, 154.8, 141.6, 140.8, 131.3, 131.0, 129.8, 127.7, 80.2, 79.7, 49.3, 48.7, 36.5, 29.6, 28.6, 28.5 
HRMS (FAB-) m/z: [M-H]-calcd for C32H46N5O8S2, 692.2788; found, 692.2727
［実施例２９］
４－｛［３－（３－フラン－２－イル－フェニルスルファモイル）ベンゼンスルホニルアミノ］メチル｝ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｙ２８４）
　Y245の代わりに３－ブロモ－ニトロベンゼンを使用し、実施例６におけるY245と2-フリルボロン酸とのカップリング反応以降の工程と同一の工程を実施することにより、標題化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.41 (s, 1H), 8.01 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.89 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.58 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.47-7.44 (m, 3H), 7.21 (s, 1H), 7.01-6.99 (m, 1H), 6.64 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 6.46 (dd, 1H, J = 3.5, 1.5 Hz), 4.97 (dd, 1H, J = 7.0, 6.0 Hz), 4.06 (d, 2H, J = 13.0 Hz), 2.74-2.59 (m, 4H), 1.60-1.55 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.05-0.98 (m, 2H) 
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ155.0, 152.8, 142.8, 141.7, 140.7, 136.5, 132.6, 132.5, 132.4, 131.3, 131.2, 130.2, 125.9, 121.5, 120.9, 117.4, 112.1, 106.3, 79.8, 48.7, 36.6, 29.6, 28.7 
HRMS (FAB-) m/z: [M-H]-calcd for C32H46N5O8S2, 692.2788; found, 692.2727
［実施例３０］
４－｛［３－（３－チオフェン－２－イル－フェニルスルファモイル）ベンゼンスルホニルアミノ］メチル｝ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｙ２９６）
　２－フリルボロン酸に代えて２－チエニルボロン酸を使用した以外は、実施例２９と同一の工程を実施することにより、標題化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.48 (s, 1H), 8.00 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.88 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.56 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.39-7.35 (m, 2H), 7.26-7.22 (m, 3H), 7.06-7.03 (m, 2H), 5.40 (bs, 1H), 4.04 (m, 2H), 2.72-2.59 (m, 4H), 1.58-1.51 (m, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.03-0.96 (m, 2H) 
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ154.9, 143.2, 141.7, 140.7, 136.9, 135.9, 131.3, 130.2, 130.1, 128.4, 125.9, 125.7, 123.9, 123.5, 121.0, 119.3, 79.8, 48.7, 36.5, 29.6, 28.6
HRMS (FAB-) m/z: [M-H]-calcd for C27H32N3O6S3, 590.1453; found, 590.1503
［実施例３１］
４－（｛３－［４－（４－ベンゾイルピペラジン－１－イル）フェニルスルファモイル］ベンゼンスルホニルアミノ｝メチル）ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｙ３６６）
　実施例２における最終工程（Y222とY491との縮合工程）に準じて、（４－アミノフェニル）－フェニル－メタノンとY491とを縮合することにより、標題化合物を得た。
HRMS (FAB-) m/z: [M-H]-calcd for C30H34N3O7S2, 611.1838; found, 612.1848
［実施例３２］
４－｛［３－（４－オキサニルメトキシフェニルスルファモイル）ベンゼンスルホニルアミノ］メチル｝ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｙ１９８）
　実施例２における最終工程（Y222とY491との縮合工程）に準じて、ベンゼンアミン４－（２－オキシアニルメトキシ）とＹ４９１とを縮合することにより、標題化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.40 (s, 1H), 8.01 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.54 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.34 (s, 1H), 7.00 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.78 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 5.42 (dd, 1H, J = 6.5, 6.0 Hz), 4.19-4.04 (m, 3H), 3.87 (dd, 1H, J = 9.0, 3.5 Hz), 3.76-3.73 (m, 2H), 2.77 (dd, 2H, J = 6.5, 6.0 Hz), 2.64-2.60 (m, 2H), 1.63-1.56 (m, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.07-1.00 (m, 2H)
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ157.5, 154.9, 141.6, 140.6, 131.3, 131.1, 129.9, 128.7, 125.9, 125.8, 115.4, 79.8, 77.4, 73.7, 66.3, 48.7, 43.6, 36.5, 29.6, 28.6, 19.0 
［実施例３３］
４－｛［３－（４－トリフルオロメチルフェニルスルファモイル）ベンゼンスルホニルアミノ］メチル｝ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｙ１４５）
　実施例２における最終工程（Y222とY491との縮合工程）に準じて、４－アミノベンゾトリフルオリドとY491とを縮合することにより、標題化合物を得た。
HRMS (FAB-) m/z: [M-H]-calcd for C24H29F3N3O6S2, 576.1450; found, 576.1463
［実施例３４］
４－｛［３－（２－アセチルアミノフェニルスルファモイル）ベンゼンスルホニルアミノ］メチル｝ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｙ１４７）
　実施例２における最終工程（Y222とY491との縮合工程）に準じて、２－アミノアセトアニリドとY491とを縮合することにより、標題化合物を得た。
HRMS (FAB-) m/z: [M-H]-calcd for C25H33N4O7S2, 565.1791; found, 565.1793
［実施例３５］
４－｛［３－（４－ジメチルアミノ－３－フラン－２－イル－フェニルスルファモイル）ベンゼンスルホニルアミノ］メチル｝ピペリジン（Ｙ５１６）
　実施例５において製造したY244(332mg, 0.53 mmol)のジクロロメタン溶液(10 ml)にトリフルオロ酢酸(3ml)を添加し、室温で20分間攪拌した。その後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をクロロホルム：メタノール(8:1～3:1)を展開溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し表題化合物を得た(283 mg, 87%)。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ8.16 (t, 1H, J = 1.5 Hz), 8.02 (dd, 2H, J = 7.5, 1.5 Hz), 7.72 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.59 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.44 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.32 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.09 (dd, 1H, J = 9.0, 2.5 Hz), 6.95 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 6.55 (dd, 1H, J = 3.0, 1.5 Hz), 3.36-3.44 (m, 4H), 2.90 (m, 2H), 2.85 (s, 6H), 2.68 (d, 2H, J= 7.0 Hz), 1.85-1.67 (m, 3H), 1.39-1.28 (m, 2H)
13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ162.6, 151.3, 143.8, 143.3, 142.1, 135.6, 131.9, 131.7, 131.6, 126.5, 126.4, 122.9, 122.2, 121.6, 119.2, 116.9, 113.2, 111.2, 58.3, 45.8, 44.7, 35.4, 27.3, 18.3 
HRMS (FAB-) m/z: [M-H]- calcd for C24H29N4O5S2, 517.1579; found, 517.1561
［実施例３６］
４－｛［３－（４－ジメチルアミノ－３－フラン－２－イル－フェニルスルファモイル）ベンゼンスルホニルアミノ］メチル｝－１－ブチリル－ピペリジン（Ｙ６３９）　実施例３５で製造したY516(60 mg, 0.098 mmol)のジメチルホルムアミド溶液(1.5 ml)にn-ブタン酸(酪酸)(20 μl, 0.02 mmol)、HBTU(N,N,N',N'-Tetramethyl-O-(benzotriazol-1-yl)uronium Hexafluorophosphate) (40 mg, 0.1mmol)、DIEA (N,N-Diisopropylethylamine) (30 ml, 0.18 mmol)を添加し、室温で18時間攪拌した。その後、反応液を冷却後、冷水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。得られたクロロホルム抽出液を減圧濃縮し、残渣をクロロホルム：メタノール(40:1)を展開溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し表題化合物（Y639）を得た(44 mg, 77%)。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.41 (s, 1H), 7.98 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.82 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.52 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.46 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.93 (m, 3H), 6.43-6.42 (m, 1H), 5.56 (bs, 1H), 4.55 (d, 1H, J = 13.0 Hz), 3.80 (d, 1H, J = 13.0 Hz), 2.93-2.86 (m, 1H), 2.74 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 2.61 (s, 6H), 2.42 (m, 1H), 2.24 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 1.71-1.62 (m, 3H), 1.56 (q, 2H, J= 7.5 Hz), 1.11-0.96 (m, 2H), 0.90 (t, 3H, J= 7.5 Hz)
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 171.6, 150.8, 141.4, 140.8, 131.1, 130.8, 129.7, 125.6, 125.2, 122.1, 111.7, 109.5, 76.7, 48.2, 45.4, 43.9, 41.4, 36.4, 35.3, 30.0, 29.1, 18.8, 12.9
HRMS (FAB-) m/z: [M-H]+ calcd for C28H37N4O6S2, 589.2155; found, 589.2153
　各化合物についての薬理試験およびその結果について以下に説明する。
試験例１：ＴＧＦ－βシグナル伝達阻害活性の評価
　化合物の生物活性を、ＴＧＦ－β刺激によって活性化が誘導される転写因子であるＳｍａｄ３／Ｓｍａｄ４複合体の活性化を測定することにより決定した。即ち、Ｓｍａｄ３／Ｓｍａｄ４複合体が結合し、活性化するＤＮＡ配列（ＣＡＧＡ配列）を発光酵素であるルシフェラーゼの遺伝子の上流に連結したレポータープラスミドを作成した。このレポータープラスミドを安定的に導入したミンク肺上皮細胞ＣＣＬ６４細胞（×９ＣＡＧＡ／ＣＣＬ６４細胞と命名）を樹立した。×９ＣＡＧＡ／ＣＣＬ６４細胞は、１０％ＦＢＳ、ペニシリン（１００Ｕ／ｍｌ）、ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ）、ブラスチシジンＳ（１μｇ／ｍｌ）を含むＤＭＥＭ培地で培養した。
　×９ＣＡＧＡ／ＣＣＬ６４細胞を、９６ウェルプレートに１．０×１０４細胞／ウェルの濃度で播種し、５％ＣＯ２インキュベーター中で３７℃にて培養した。翌日、０．２％ＦＢＳを有するＤＭＥＭ培地へと変更した後、テスト化合物を添加して１時間培養し、その後、０．５ｎｇ／ｍｌのヒトＴＧＦ－β１で刺激した。１６時間培養後、ＰＢＳで洗浄した細胞を３０μｌの細胞溶解液を用いて溶解した。そのうちの２０μｌに３０μｌのルシフェリン、アデノシン三リン酸、補酵素Ａ及びマグネシウムイオンを含む基質溶液を添加した後、ルシフェラーゼによる酵素反応で生じる発光量を測定した。各ウェルの発光量は、Packard EnVisionプレートリーダーを用いて測定した。
　テスト化合物無添加ウェルと添加ウェルの測定値の比率より、×９ＣＡＧＡ／ＣＣＬ６４細胞における各化合物のＴＧＦ－βシグナル伝達阻害活性を算出した。結果を下記の表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000056
  
　表１において、ａ）は５０μＭの試験化合物における阻害活性を、ｂ）は２０μＭの試験化合物における阻害活性を、ｃ）はＩＣ５０が０．８μＭであることを示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000057
  
　表２において、ａ）は５０μＭの試験化合物における阻害活性を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000058
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000059
  
　表４において、Ｙ１９２、Ｙ１９５及びＹ１９８については、２０μＭの試験化合物における阻害活性として示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000060
  
　表１～５から明らかなように、本発明の化合物は、ＴＧＦ－βシグナル伝達阻害活性を有することが示された。
試験例２：ＴＧＦ－βシグナル伝達阻害活性の評価
　試験例１と同一の試験をY516及びY639について行い、ＴＧＦ－βシグナル伝達阻害活性を算出した。Y516のTGF-βシグナル伝達阻害活性のIC50値は、それぞれ、66μM及び3.9μMであった。
試験例３：ＴＧＦ－βによって誘導される上皮-間葉系転換（EMT: epithelial-mesenchymal transition）阻害活性の評価
　ヒト網膜色素上皮細胞（ARPE-19細胞）を96穴プレートに1.2 x104 個／穴の濃度で播種し、10 %牛胎児血清、ペニシリン（100U/mL）、ストレプトマイシン（100 μg/mL）、Hepes（10 mM）を含むDMEM/F12培地中で一晩培養した（5％CO2、37℃）。翌日、培地を無血清培地へと交換した後、評価化合物を添加した。その１時間後、細胞をヒトTGF -β2（10 ng/mL）とヒトTNF（10 ng/mL）にて刺激した。2日間培養後、細胞をギムザ染色し、細胞凝集塊の生成に及ぼす化合物の影響を評価した。
　その結果、Y244はTGF-βに誘導されるEMTを顕著に抑制した（図１）。なお、SB4831542(TGF-β受容体キナーゼ阻害剤)はポジティブコントロールとして用いた。
試験例４：初代培養系における肝星細胞の活性化に与える影響の評価
　Wistar系ラット（SPF下で飼育、雄性、15週齢）をペントバルビタール麻酔下にて開腹後、門脈にカテーテルを挿入し、脱血用洗浄液、0.06%プロナーゼ溶液（Carbiochem社製）、0.03%コラゲナーゼ（和光純薬社製）溶液の順に潅流を行った。その後、肝臓を摘出し、0.057%プロナーゼ、0.057%コラゲナーゼを含む肝星細胞分離用緩衝液に2 mg/mL DNaseI (Roche Diagnostics社製)を1 mL加えた溶液中にて、30分間、36℃の温浴中でインキュベーションした。なお、その間、1N NaOHにて溶解液中のpHを7.2～7.4に保った。次に、この肝組織溶解液をメッシュを通してろ過し、得られたろ液に肝星細胞分離用緩衝液を加えて全量を150 mLとして50 mLポリプロピレンチューブ3本に分注し、4℃で2000 rpm、8分間遠心した。さらにポリプロピレンチューブ中の上清を吸引除去し、各チューブにDNaseI溶液を0.2 mLずつ加え、ゲイ平衝塩類溶液を加えてピペッティングにより混和し、全量を100 mLとして50 mLポリプロピレンチューブ2本に再度分注し、4℃で2000 rpm、8分間遠心した。ポリプロピレンチューブ中の上清を吸引除去後、各チューブに0.2 mLのDNaseI溶液を加え、ゲイ平衝塩類溶液を加えてピペッティングにより混和した後、全量を67.5 mLとしてビーカーに移し、0.22 μmフィルターを通して滅菌したNycodenz (SIGMA社製)溶液（終濃度7.75%）を27 mL加えて混和した。この細胞溶液を15 mLチューブ8本に分注し、1 mLのゲイ平衝塩類溶液を重層し、4℃で3200 rpm、15分間遠心して肝星細胞を分離した。分離した肝星細胞を10%胎児ウシ血清(EQUITECH-BIO社製)と1%防腐剤 (Invitrogen社製)を含むDMEM培地中に1 X 105個/mLの濃度になるよう懸濁し、直径6 cmの細胞培養用ディッシュ（CORNING社製）に3 mLずつ播種し、37℃、5% CO2にて一晩培養した。翌日、培地を交換すると同時に試験化合物を添加し、24時間ごとに培地（±試験化合物）を交換して7日間培養した。この時、コントロールとして溶媒である0.1% エタノールで処理した細胞、および陽性コントロールとしてTGF-β受容体の阻害剤であるSB431542を処理した細胞も用意し、同様にして7日間培養した。7日後の明視野における形態変化を観察した。
　一方、7日後に各細胞をリン酸緩衝液（PBS: phosphate buffered saline）にて洗浄した後、4%パラホルムアルデヒドにて室温で10分間固定を行った。その後、0.05% Tween20 を含むPBS (PBST)で洗浄し、5%スキムミルクを含むPBSTにて室温で30分間のブロッキングを行った。その後、細胞をPBSTにて洗浄後、Cy3標識抗αSMA抗体を5%スキムミルクを含むPBSTにて1/200に希釈した溶液で処理し、4℃で一晩放置した。その後、細胞をPBSTにて洗浄した後、蛍光顕微鏡下でα平滑筋アクチン（αSMA: α smooth muscle actin）発現量を観察した。
　７日間培養後の明視野における細胞の形態を図２に示す。Y244は初代培養系において、肝星細胞の活性化による細胞形態変化を抑制した。また、図３に示す通り、Y244は初代培養系において、肝星細胞の活性化に伴うα平滑筋アクチンの発現を顕著に抑制した。
試験例４：マウス胆管結紮誘発肝線維症モデル(BDL model:bile duct ligation model)を用いた抗線維化作用の検討
　マウスの胆管を結紮することにより、肝臓への胆汁の貯留を原因とする肝障害とそれに伴う肝線維化が誘発される。この肝障害とそれに伴う肝線維化に対する試験化合物の効果を評価した。
（手術）
　ＩＣＲ系マウス（雄性、８週齢）を１週間の馴化期間の後、体重により各群１０匹（偽処置群のみ６匹）、６群に群分けし、以下の手順にて胆管結紮術を施した。イソフルラン吸入麻酔下にて動物の腹部を除毛、ポビドンヨード及び70％消毒用エタノ-ル液を用いて術野を消毒した後、腹部皮膚と筋層を切開し、肝臓側胆管肝門部を目視にて確認後、総胆管を剥離露出した。小胆管合流部（総胆管）、及びその約5 mm下流を縫合糸でそれぞれ結紮し、胆汁の流路を遮断した。結紮した2箇所の中央をマイクロ剪刀で切断し、胆汁の漏出がないことを確認した後、腹腔に生理食塩水を0.3 ml滴下した。腹部筋層を縫合糸で連続縫合した後、腹部皮膚を縫合した。偽手術は総胆管の剥離のみを行った。
（飼育・観察）
　手術した動物は１日１回の一般状態の観察を行い、異常が見られた動物は安楽死処置を行い、実験から除外した。なお、実験に用いた動物は24±2℃、湿度50±10％、照明時間12時間（7～19時）に設定された施設にて飼育し、放射線滅菌した固形飼料(日本農産工業株式会社)、並びに水道水法による水質基準に適合した水を自由摂取させた。
（化合物投与）
　Ｙ２４４及びＹ５１６の投与は術日から１日１回、14日間行った。すなわち、１００％エタノールにて調製した１００ｍｇ/ｍｌの化合物のストック溶液から、２、０．２、０．０２mg/mlの投与溶液を滅菌生理食塩水を用いて希釈して用時調製し（エタノールの終濃度２％に統一した）、５ｍｌ/ｋｇになるように動物に尾静脈内投与した。偽処置動物、および溶媒投与動物には溶媒である２％エタノール含生理食塩水を同様に投与した。
（組織採取）
　術後１４日目に以下の通り、肝組織の採取を行った。前日より約16時間絶食後、イソフルラン吸入麻酔下で後大静脈より全採血を行い、放血死せしめた後、肝臓を摘出し、外側左葉を分離した。中央部分をmRNA抽出用に約2mmの厚さで採取し、ＲＮＡＬａｔｅｒ（Ａｍｂｉｏｎ）中で４℃で保存した。
（肝組織中の遺伝子発現の検討）
　ＲＮＡＬａｔｅｒ中で保存した肝組織から、ＲＮＡ精製キットＲＮｅａｓｙ　Ｍｉｃｒｏ　Ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ社製）を用いてｍＲＮＡを抽出し、ＲＮＡ濃度を分光光度計（Ｎａｎｏ　Ｄｒｏｐ）を用いて求めた。次いでこのｍＲＮＡをテンプレートとして、ＰｒｉｍｅＳｃｒｉｐｔ（ＴＭ）　ＲＴ　ｒｅａｇｅｎｔ　Ｋｉｔ（ＴＡＫＡＲＡ社製）を用い、添付文書に従ってＲＴ反応を行った。さらにＳＹＢＲ（Ｒ）　Ｐｒｅｍｉｘ　ＥＸ　Ｔａｑ（ＴＭ）（ＴＡＫＡＲＡ社製）を用い、添付文書に従って反応液を調製し、αＳＭＡ、及び内部標準であるＧＡＰＤＨの各プライマー（インビトロジェン社製）を用いてｑＰＣＲ反応を行い、ｍＲＮＡ発現量を定量した。
（結果）
　結果を図４に示す。Y244およびY516はマウス胆管結紮誘発肝線維症モデルにおいて、肝繊維化に伴う肝臓組織中のα平滑筋アクチンのmRNA発現量を有意に抑制した。
　以上の結果より、本発明の化合物は、線維化を伴う硬化性疾患、癌等のＴＧＦ－β関連疾患の治療及び／又は予防剤として有用であることが示唆された。
　本発明の化合物は、ＴＧＦ－βシグナル伝達を効果的に阻害するので、ＴＧＦ－β関連疾患の予防・治療薬として有用である。
　本出願は、日本で出願された特願２０１０－０３２８１０（出願日：２０１０年２月１７日）を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。

Claims (14)

  1. 下記式（Ｉ）で表される化合物又はその生理的に許容される塩：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    〔式中、
    Ｙは水素原子、カルボキシル基、又は
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    であり（ここで、Ｌは酸素原子又は結合手であり、Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１－６アルキルである）；
    Ｒ２は、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    であり；
    Ｒ３は、－ＮＲ８－Ｒ９－又は結合手であり（ここで、Ｒ８は、水素原子又はＣ１－６アルキルであり、Ｒ９は、Ｃ１－６アルキレンである）；
    Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって、それぞれ、水素原子又はＣ１－６アルキルであり；且つ
    Ｘは、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    又は水素原子である（ここで、Ｒ１０は、水素原子又はＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ１１は、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいＣ１－６アルキル又は水素原子であるか、或いは
    Ｒ１０とＲ１１はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい５～７員の環状アミノ基を形成する）。〕
  2. Ｙが
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    である、請求項１記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
  3. Ｒ１１が下記式で表される基である、請求項１または２記載の化合物またはその生理的に許容される塩：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
    〔式中、
    Ｒ１２は、水素原子、フリル又はチエニルであり；且つ
    Ｒ１３は、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルカノイル、Ｃ６－１０アロイル又はＮ３である。〕
  4. Ｒ１３が、Ｃ１－６アルキル又はＣ１－６アルカノイルでモノ又はジ置換されていてもよいアミノ基、或いは置換されていてもよい５～７員の環状アミノ基である、請求項３記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
  5. ４－［３－（ピペリジン－１－スルホニル）ベンゼンスルホニル］ピペラジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル、
    ４－｛［３－（ピペリジン－１－スルホニル）ベンゼンスルホニルアミノ］－メチル｝－ピペリジン－１－カルボン酸　ベンジルエステル、
    ４－（｛メチル－［３－（メチル－ｐ－トリルスルファモイル）ベンゼンスルホニル］アミノ｝メチル）ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル、
    ４－［（｛３－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）メチルスルファモイル］ベンゼンスルホニル｝メチルアミノ）メチル］ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル、
    ４－｛［３－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニルスルファモイル）－２，４，５，６－テトラメチルベンゼンスルホニルアミノ］メチル｝ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル、
    ４－｛［３－（ピペリジン－１－スルホニル）ベンゼンスルホニルアミノ］メチル｝ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル、
    ４－［（３－ジエチルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノ）メチル］ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル、
    ４－｛［３－（モルホリン－４－スルホニル）ベンゼンスルホニルアミノ］メチル｝ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル、
    ４－［（３－スルファモイルベンゼンスルホニルアミノ）メチル］ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル、
    ４－（ベンゼンスルホニルアミノメチル）ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル、
    ４－｛［３－（シクロヘキシルメチルスルファモイル）ベンゼンスルホニルアミノ］メチル｝ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル、
    ４－［（３－フェニルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノ）メチル］ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル、
    ４－｛［３－（４－メトキシフェニルスルファモイル）ベンゼンスルホニルアミノ］メチル｝ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル、
    ４－｛［３－（３－メトキシフェニルスルファモイル）ベンゼンスルホニルアミノ］メチル｝ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル、
    ４－｛［３－（２－メトキシフェニルスルファモイル）ベンゼンスルホニルアミノ］メチル｝ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル、
    ４－｛［３－（４－トリフルオロメチルフェニルスルファモイル）ベンゼンスルホニルアミノ］メチル｝ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル、
    ４－｛［３－（２－アセチルアミノフェニルスルファモイル）ベンゼンスルホニルアミノ］メチル｝ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル、
    ４－［（３－ｐ－トリルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノ）メチル］ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル、
    ４－｛［３－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニルスルファモイル）ベンゼンスルホニルアミノ］メチル｝ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル、
    ４－｛［３－（４－ピペリジン－１－イル－フェニルスルファモイル）ベンゼンスルホニルアミノ］メチル｝ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル、
    ４－｛［３－（４－ジエチルアミノフェニルスルファモイル）ベンゼンスルホニルアミノ］メチル｝ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル、
    ４－｛［３－（４－ジメチルアミノフェニルスルファモイル）ベンゼンスルホニルアミノ］メチル｝ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル、
    ４－｛［３－（４－モルホリン－４－イル－フェニルスルファモイル）ベンゼンスルホニルアミノ］メチル｝ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル、
    ４－｛［３－（４－アセチルフェニルスルファモイル）ベンゼンスルホニルアミノ］メチル｝ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル、
    ４－（｛３－［４－（１－ヒドロキシエチル）フェニルスルファモイル］ベンゼンスルホニルアミノ｝メチル）ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル、
    ４－｛［３－（４－ヒドロキシフェニルスルファモイル）ベンゼンスルホニルアミノ］メチル｝ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル、
    ４－｛［３－（４－オキサニルメトキシフェニルスルファモイル）ベンゼンスルホニルアミノ］メチル｝ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル、
    ４－｛［３－（４－アジドフェニルスルファモイル）ベンゼンスルホニルアミノ］メチル｝ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル、
    ４－（４－｛３－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペリジン－４－イルメチル）スルファモイル］ベンゼンスルホニルアミノ｝フェニル）ピペラジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル、
    ４－（｛３－［４－（４－ベンゾイルピペラジン－１－イル）フェニルスルファモイル］ベンゼンスルホニルアミノ｝メチル）ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル、
    ４－｛［３－（４－ジメチルアミノ－３－フラン－２－イル－フェニルスルファモイル）ベンゼンスルホニルアミノ］メチル｝ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル、
    ４－｛［３－（３－フラン－２－イル－４－ピペリジン－１－イル－フェニルスルファモイル）ベンゼンスルホニルアミノ］メチル｝ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル、
    ４－｛［３－（３－フラン－２－イル－フェニルスルファモイル）ベンゼンスルホニルアミノ］メチル｝ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル、
    ４－｛［３－（３－チオフェン－２－イル－フェニルスルファモイル）ベンゼンスルホニルアミノ］メチル｝ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル、
    またはその生理的に許容される塩である、請求項２に記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
  6. ４－｛［３－（４－ジメチルアミノ－３－フラン－２－イル－フェニルスルファモイル）ベンゼンスルホニルアミノ］メチル｝ピペリジン、４－｛［３－（４－ジメチルアミノ－３－フラン－２－イル－フェニルスルファモイル）ベンゼンスルホニルアミノ］メチル｝－１－ブチリル－ピペリジンまたはその生理的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
  7. 請求項１または２記載の化合物又はその生理的に許容される塩を含有する、医薬組成物。
  8. 請求項１または２記載の化合物又はその生理的に許容される塩を含有する、ＴＧＦ－βシグナル伝達阻害剤。
  9. 請求項１または２記載の化合物又はその生理的に許容される塩を含有する、ＴＧＦ－β関連疾患の予防又は治療剤。
  10. ＴＧＦ－β関連疾患が組織の線維化を伴う硬化性疾患又は癌である、請求項９記載の予防又は治療剤。
  11. ＴＧＦ－β関連疾患の予防又は治療において使用するための、請求項１または２記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
  12. ＴＧＦ－β関連疾患が組織の線維化を伴う硬化性疾患又は癌である、請求項１１記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
  13. 哺乳動物に、予防的又は治療的有効量の請求項１または２記載の化合物又はその生理的に許容される塩を投与することを含む、当該哺乳動物におけるＴＧＦ－β関連疾患を予防又は治療する方法。
  14. ＴＧＦ－β関連疾患が組織の線維化を伴う硬化性疾患又は癌である、請求項１３記載の方法。
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