WO2011058883A1 - 液体クロマトグラフィー質量分析装置、及び液体クロマトグラフィー質量分析装置を用いた分析方法 - Google Patents

液体クロマトグラフィー質量分析装置、及び液体クロマトグラフィー質量分析装置を用いた分析方法 Download PDF

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信二 吉岡
博教 山下
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株式会社日立ハイテクノロジーズ
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    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/62—Detectors specially adapted therefor
    • G01N30/72—Mass spectrometers
    • G01N30/7233—Mass spectrometers interfaced to liquid or supercritical fluid chromatograph
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/86—Signal analysis

Definitions

  • the present invention relates to a liquid chromatography mass spectrometer and also relates to an analysis method using the liquid chromatography mass spectrometer.
  • protein components extracted from cells, plasma and the like are digested with enzymes, and components derived from many protein species such as samples obtained as peptide fragments are measured with a liquid chromatography mass spectrometer.
  • quantitative comparison analysis of individual components detected between different samples is performed using three-dimensional data in which mass spectra consisting of ionic strength with respect to the obtained mass-to-charge ratio are accumulated for each retention time. It relates to the analysis technology to be performed.
  • the components When analyzing components of a sample in which a plurality of components are mixed using a liquid chromatography mass spectrometer, the components can be identified by sequentially observing ions derived from the components of the sample. Then, by creating a mass spectrum indicating the ion intensity with respect to the mass-to-charge ratio (m / z) of the ions and accumulating them for each holding time, three-dimensional data can be obtained. An analysis for quantitative comparison of components contained in two samples using this three-dimensional data has been attempted (for example, see Patent Document 1).
  • ions derived from a plurality of components are often detected, and many ions having different valences are often detected for each ion depending on the characteristics of the structure.
  • electrospray ion source electrospray ion source: abbreviated as ESI
  • ESI electrospray ion source
  • Patent Document 1 As disclosed in the above-mentioned Patent Document 1, between two samples, with respect to the corresponding retention time and mass-to-charge ratio, the difference or ratio value of the ionic strength, or the ionic strength existing only in one sample, or A method is known in which both ion intensities are color-coded for each sample and displayed as a shade map.
  • Patent Document 1 a method is proposed in which all detected ions are displayed as a map, and differences in ion intensity between different samples, ratio values, etc. are color-coded and displayed in a shade map. Has been. According to this method, since ions other than the ions that should be actually noted are also displayed, the number of displayed ion peaks becomes enormous, so improvement is necessary for practical use.
  • the present invention makes it possible to easily recognize the similarity between the reference sample and the comparison target sample with respect to the mass spectrum data obtained from each of the reference sample and the comparison target sample, and is unnecessary.
  • the purpose is to make it possible to accurately recognize individual analysis results without displaying peaks.
  • an embodiment of the present invention is directed to the mass spectrum data obtained from at least two samples on a map with the retention time and the mass-to-charge ratio as axes, and the ion peak intensity of the mass spectrum data.
  • the mass spectrum data obtained from at least two samples on a map with the retention time and the mass-to-charge ratio as axes, and the ion peak intensity of the mass spectrum data.
  • the similarity between the reference sample and the comparison target sample can be easily recognized, and unnecessary peaks are not displayed. Individual analysis results can be accurately recognized.
  • FIG. 1 is a configuration diagram showing a schematic configuration of a liquid chromatography mass spectrometer. Most protein samples are fragmented by enzymatic digestion to form peptide samples, which are then separated by the liquid chromatography apparatus 1. Peptide components separated by the liquid chromatography apparatus 1 are introduced into the mass spectrometer main body 2 and ionized by the ion source 3.
  • the ion source 3 that is an ion generation unit uses the above-described electrospray ion source ESI that has a feature of easily generating useful multivalent ions of proteins and peptides.
  • ESI is a soft ionization method that does not damage the target component to be ionized at the time of ionization, and has a feature that it easily generates multivalent ions derived from the molecular weight of the protein or peptide component. Therefore, since a low molecular component such as a contaminating component tends to be detected as a monovalent ion, it is possible to determine the peptide component and the contaminating component from the difference in valence by adopting ESI. .
  • An ion trap unit 4 is provided in the subsequent stage of the ion source 3.
  • the ion trap unit 4 performs ion separation and selective mass insertion in order to improve spectral sensitivity.
  • the ions discharged from the ion trap unit 4 are subjected to high-resolution measurement using a time-of-flight mass analysis unit (abbreviated as Time of Flight, TOF) 5, and ions are detected by the ion detection unit 6.
  • TOF time-of-flight mass analysis unit
  • time-of-flight mass spectrometer is shown as an example, but the present invention can be used in other devices as long as it can measure the mass spectrum with high resolution.
  • the present invention can be applied to an apparatus employing a Fourier transform ion cyclotron resonance (abbreviated as FT-ICR) mass analyzer.
  • FT-ICR Fourier transform ion cyclotron resonance
  • the liquid chromatography device 1, each analytical instrument of the mass spectrometer main body 2, the control device 8, and the data processing device 10 are connected through a signal line 7, and it is possible to control the equipment and collect data information through the signal line 7.
  • the data processing apparatus 10 is usually composed of a personal computer including a processor and a storage device, and is connected to a display device 9 as an output device and a keyboard 11 and a mouse 12 as input devices.
  • the time-of-flight mass spectrometer 5 continuously acquires the data that is the source of the mass spectrum in synchronization with the start of the separation of the sample components by the liquid chromatography device 1, and controls the signal indicating the data.
  • the control device transmits and accumulates a mass spectrum indicating the relationship of the ion intensity with respect to the mass-to-charge ratio to the data processing device 10 for each retention time during which the mass spectrum is observed.
  • the mass spectrum data obtained comprehensively is developed on the coordinate axes of the retention time and the mass-to-charge ratio (m / z), and the individual ion intensities are displayed on the display device 9 as shades.
  • the map display only the component having the target valence is extracted from the map display of all spectrum data, such as a map display for each valence, a map display of a specific valence, etc.
  • a plurality of types of data display functions are provided. As a result, the operator can select a display that can be easily determined visually, and can easily determine the difference between the components of the two samples.
  • specific examples of the display function will be described.
  • FIG. 2 is a flowchart showing the flow of processing when a map is displayed on the display device 9. Each step is executed by the processor according to a program stored in advance in the storage device of the data processing device 10.
  • the data processing apparatus 10 prepares analysis data used for processing from the measurement result of the sample to be compared (step 201). Subsequently, the data processing device 10 determines all spectrum peaks detected on the mass spectrum from the prepared analysis data, and removes noise peaks (step 202). After removing the noise peak, the data processing apparatus 10 confirms the isotope peak for the remaining peak and determines the valence of each peak. At this time, the data processing device 10 performs monovalent conversion and calculates molecular weight for the peak determined for valence (step 203). After the valence determination is completed, the data processing apparatus 10 collects the spectrum peaks for each valence and creates a list (step 204).
  • the operator designates one valence or a plurality of valences to be displayed on the map using an input device such as a keyboard 11 or a mouse 12 connected to the data processing device 10 (step). 205).
  • the data processing device 10 recalculates the map display and displays the map on the display device 9 (step 206).
  • FIG. 3 is a screen diagram showing an example of a valence designation box displayed on the display device when the valence is designated in step 205 of FIG.
  • the operator designates the number displayed in the box 301 by placing the cursor displayed on the screen and clicking the button of the mouse 12. If "ALL" is specified, all peaks are selected.
  • FIG. 4 is a screen diagram showing an example of a map display displayed on the display device 9. An example of a screen display when displaying a peak group having a specific valence will be described. Each viewer shown in FIG. 4 displays all spectrum peaks in the measurement data in a two-dimensional map with the retention time as the vertical axis and the mass-to-charge ratio as the horizontal axis. The ionic strength is represented by shading to display the three-dimensional data so that it can be easily recognized visually.
  • the left (A) is a display example of the reference sample map 13
  • the middle (B) is a display example of the comparative sample map 14
  • the right (A) + (B) is a comparison.
  • It is an example of a display of the analysis result map 15. Differences in individual ion intensities displayed on the reference sample map 13, the comparative sample map 14, and the comparative analysis result map 15 are displayed in shades. However, the color for plotting the ion intensity of each map is different from map to map so that the operator can easily determine the difference between the maps.
  • the bar 22 indicating the ion intensity is displayed in red
  • the bar 23 indicating the ion intensity is displayed in green.
  • the bar 24 indicating the ion intensity is set to the ion intensity of the reference sample map 13 corresponding to (A) and (B) in the middle.
  • the corresponding ion intensity of the comparative sample map 14 is displayed in an overlapping manner. That is, the bar 24 indicating the ionic strength is displayed in both red and green.
  • the original color is displayed up to the part of the same intensity.
  • the portion of the bar 22 indicating the ion intensity that is high in intensity is displayed in red, and changes from orange to yellow as the intensity decreases.
  • the display color is changed in accordance with the intensity of one ion intensity peak, it is convenient when it is desired to focus only on the area where the ion intensity is high.
  • the ion intensity display in the comparative analysis result map 15 corresponding to (A) + (B) on the right side the ion intensity is 2 when the overlap of the two ion intensity peaks substantially coincides.
  • the upper limit of the color-coded display is doubled and the initial setting of the color-coded display needs to be redone.
  • the difference in ionic strength is used as the ionic strength display in the comparative analysis result map 15, when the overlap of the two ionic strength peaks substantially coincides, it becomes zero near the center where the ionic strengths overlap and is colored. It becomes a state that is not. For this reason, it is not known whether the ionic strength was high.
  • the map further displays the result of the valence determination performed in step 203 in FIG. 2 as a symbol.
  • the circle mark 25 displayed on the reference sample map 13 in FIG. 4A (A) indicates the peak of the ion intensity determined as a divalent ion, and the triangle mark 26 is determined as a trivalent ion. The peak of ionic strength is shown. Using these marks, the operator can select and display the determined valence.
  • FIG. 4B shows an example in which only the peak of the ionic strength of divalent ions is displayed.
  • the reference sample map 16 of FIG. 4B the reference sample map 13 of FIG. Of these, only the peak of the ionic strength marked with a circle 25 is displayed.
  • the comparative sample map 17 of FIG. 4B (B)
  • only the peak of the ion intensity indicated by the circle 25 in the comparative sample map 14 of FIG. 4A is displayed.
  • the comparative analysis result map 18 of (A) + (B) in FIG. 4B the ion intensity of the reference sample map 16 and the comparative sample map 17 in FIG. Only the peaks are displayed.
  • FIG. 4C is an example in which only the peak of ion intensity of divalent ions and trivalent ions is displayed.
  • FIG. 4C In the reference sample map 19 shown in FIG. 4C (A), FIG. In the reference sample map 13, only the ion intensity peak marked with a circle 25 and the peak of ion intensity marked with a triangle 26 are displayed. Further, in the comparative sample map 20 shown in FIG.
  • the comparative analysis result map 21 of (A) + (B) in FIG. 4C is an ionic strength of the reference sample map 19 and the comparative sample map 20 of FIG. Only the peaks of the ion intensity with the peaks and the triangle mark 26 are displayed.
  • the comparative analysis result is also the result of removing the peak of ionic strength derived from the contaminating component or the like. For this reason, it is possible to easily determine the similarity between two samples by visual observation of the comparison analysis result, and prevent erroneous recognition.
  • FIG. 5 is a flowchart showing the flow of processing when a map is displayed on the display device 9, and shows the flow of processing when a peak group having a specific mass difference is extracted.
  • the mass difference is represented by a difference in mass-to-charge ratio (m / z).
  • Each step is executed by the processor according to a program stored in advance in the storage device of the data processing device 10.
  • the data processing apparatus 10 prepares data to be used for processing from the measurement result of the sample to be compared (step 501). Subsequently, all peaks detected on the mass spectrum from the prepared data are determined, and noise peaks are removed (step 502). After removing the noise, a peak list is created for all the peaks that have been determined as peaks.
  • a mass difference for extracting a peak group having a specific mass difference is designated (step 503).
  • a peak group list that matches the specified specific mass difference is extracted from the peak list for which the peak is determined, and a list is created.
  • extraction within the sample step 504 and extraction between samples (step 505) are performed.
  • map display is recalculated based on the specified result, and map display is performed on the display device 9 (step 506).
  • FIG. 6 is a screen diagram showing an example of a spectral peak mass number input box displayed on the display device.
  • the operator inputs the center value of the difference in mass-to-charge ratio (m / z) in the left box 601 and sets the allowable range on the right box. Input to the keyboard 602 using the keyboard 11. For example, when “98” is entered in the left box 601 and “0.1” is entered in the right box 602, peaks in the range of 97.9 to 98.1 are extracted.
  • FIG. 7 is a screen diagram showing an example of a map display displayed on the display device 9 as in FIG. Similar to FIG. 4, the basic screen of the map display displays all spectrum peaks in the measurement data in a two-dimensional map with the retention time as the vertical axis and the mass-to-charge ratio as the horizontal axis. The difference in ion intensity is expressed by shading, so that the three-dimensional data is displayed so that it can be easily recognized visually.
  • FIG. 7A (A) on the left is a reference sample map 27, (B) in the middle is a comparative sample map 28, and (A) + (B) on the right is a comparative analysis result map 29. .
  • the operator can specify a mass difference between peaks in the reference sample map 27 in FIG.
  • the operator can specify the mass difference of the peak in the comparative sample map 28 of FIG. 7A by checking the map B with the map selection box 603.
  • Differences in individual ion intensities displayed on the reference sample map 27, the comparative sample map 28, and the comparative analysis result map 29 are displayed in shades, so that the operator can easily determine the differences between the maps.
  • the color for plotting the ionic strength of the map is different from map to map.
  • the bar 30 indicating ion intensity is displayed in red
  • the comparative sample map 28 corresponding to (B) in the middle the bar 31 indicating ion intensity is displayed in green. It shall be.
  • a bar indicating the ion intensity is displayed using both colors.
  • the peak group of the mass difference designated in step 504 in FIG. In the comparative analysis result map 29 of (A) + (B) on the right side of FIG. 7A, only the peak group to which the mass difference is designated is displayed together with the square mark. With such a display, the operator can recognize only peaks that are smaller than the designated mass difference.
  • the mass difference between the two samples is determined in step 505 of FIG.
  • Corresponding square mark 39 and square mark 40 are displayed.
  • the mass-to-charge ratio m / z of the spectrum peak in the reference sample map 36 in FIG. A difference between the mass peak-to-charge ratio m / z of the spectrum peak can be designated and the corresponding peak can be displayed in the comparison analysis result map 38.
  • all spectral peaks in the measurement data are displayed on a two-dimensional map with the retention time as the vertical axis and the mass-to-charge ratio as the horizontal axis, and the difference in ionic strength is expressed in shades.
  • the three-dimensional data can be displayed so as to be easily visually recognized.
  • a symbol display etc. is attached only to the spectrum peak required by the operator, the peak is distinguished from other peaks, and a two-dimensional map for displaying only the peak is also provided.
  • the similarity between the sample and the sample to be compared can be easily recognized. Furthermore, it is possible to accurately recognize individual analysis results by not displaying unnecessary peaks.

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Abstract

　本発明は、液体クロマトグラフィー質量分析装置において、基準試料と比較対象試料のそれぞれのサンプルから得られるマススペクトルデータについて、基準試料と比較対象試料との類似性を容易に認識できるようにすると共に、不要なピークを表示させなくして、個々の分析結果を正確に認識できるようにする。このため、基準試料と比較対象試料のそれぞれのサンプルから得られるマススペクトルデータを、保持時間と質量電荷比を軸としたマップ上に、マススペクトルデータのイオンピーク強度を濃淡で表示する。さらに、指定された強度のピークのみを他と区別して表示させるとともに、そのピークのみを表示させるマップも設ける。

Description

液体クロマトグラフィー質量分析装置、及び液体クロマトグラフィー質量分析装置を用いた分析方法
　本発明は、液体クロマトグラフィー質量分析装置に係り、また、液体クロマトグラフィー質量分析装置を用いた分析方法に関する。
　例えば、本発明は、細胞や血漿等から抽出したタンパク質成分を酵素を用いて消化し、ペプチド断片としたサンプルのような、多くのタンパク種に由来する成分を液体クロマトグラフィー質量分析装置で測定を行い、その結果、得られた質量電荷比に対するイオン強度から成る質量スペクトルを保持時間ごとに集積した、３次元データを用いて、異なる試料間で検出される個々の成分の量的な比較解析を行う解析技術に係る。
　液体クロマトグラフィー質量分析装置を用いて、複数の成分が混在する試料の成分を分析する場合、試料の成分に由来するイオンを順次観測することで、成分を特定することができる。そして、イオンの質量電荷比（ｍ／ｚ）に対するイオン強度を示す質量スペクトルを作成し、これを保持時間ごとに集積すると３次元データを得ることができる。この３次元データを用いて、２つの試料に含まれる成分の量的比較を行う解析が試みられている（例えば、特許文献１参照）。
　質量分析においては、複数の成分に由来するイオンが多く検出される場合が多く、又それぞれのイオンについては、構造の特徴により価数が異なったイオンが数多く検出される場合が多い。特に、タンパク質，ペプチドの有用な多価イオンを生成し易いという特徴を持つエレクトロスプレーイオン源（Electro Spray Ion Source：ＥＳＩと略す）を用いた質量分析装置の場合、２価以上の価数を持つイオンが複数検出されている。
　このように、ひとつのイオンであるが多くの価数を有するイオンを、単順に質量電荷比で質量スペクトルのグラフ上にプロットした場合、夾雑成分のような低分子イオンの１価イオンと視覚的に容易に見分けることは困難である。また、リン酸化物等に代表される翻訳後修飾解析では、特定の質量差を持つピーク群を確認することが重要である。例えば、リン酸化タンパク質の場合、酵素消化処理を行ったペプチド断片において、リン酸化ペプチドと非修飾ペプチドの間で質量差９８もの差が確認される。このように、特定の質量差分を持つピーク群についても、液体クロマトグラフィー質量分析装置を用いて、複数の成分が混在するサンプルの測定を行った場合、数多くのピーク群が検出され、目視ではピーク群の差を抽出することは困難である。
　上述の特許文献１に開示されているように、２つの試料間において、対応する保持時間と質量電荷比について、イオン強度の差または比の値、または片方の試料のみに存在するイオン強度、または双方のイオン強度を、試料ごとに色分けし、濃淡のマップとして表示する方法が知られている。しかし、特許文献１の記載によれば、検出されたすべてのイオンをマップ表示し、異なる試料間でのイオン強度の差または、比の値等を色分けし、濃淡のマップで表示する手法が提案されている。この手法によれば、実際に着目すべきイオン以外についても表示されるために、表示されるイオンピーク数は膨大な本数になってしまうので、実用化にあたっては改良が必要である。また、特異的にある質量電荷比を有するイオンピークを確認する場合も、単純にすべてのイオンに関する質量電荷比に関するマップを表示するだけでは、複数のイオンピークの中から特異的な価数を有するイオンを抽出することは困難である。また、前述のような特定のピーク差を有するピーク群を抽出することも困難である。
特開２００８－２４９４４０号公報
　本発明は、液体クロマトグラフィー質量分析装置において、基準試料と比較対象試料のそれぞれから得られるマススペクトルデータについて、基準試料と比較対象試料との類似性を容易に認識できるようにするとともに、不要なピークを表示させなくして、個々の分析結果を正確に認識できるようにすることを目的とする。
　上記目的を解決するために、本発明の実施態様は、少なくとも２つ以上のサンプルから得られるマススペクトルデータを、保持時間と質量電荷比を軸としたマップ上に、マススペクトルデータのイオンピーク強度を濃淡により表示させ、指定された強度のピークのみを他と区別して表示させ、そのピークのみを表示させるマップも設ける構成とする。
　本発明によれば、基準試料と比較対象試料のそれぞれから得られるマススペクトルデータについて、基準試料と比較対象試料との類似性が容易に認識できるようになるとともに、不要なピークを表示させないので、個々の分析結果を正確に認識できるようになる。
液体クロマトグラフィー質量分析装置の概略構成を示す構成図である。 表示装置にマップ表示を行うときの処理の流れを示すフローチャートである。 表示装置に表示される価数指定のボックスを示す画面図である。 表示装置に表示されるマップ表示の例を示す画面図である。 表示装置にマップ表示を行うときの処理の流れを示すフローチャートである。 表示装置に表示されるピークの質量数入力のボックスを示す画面図である。 表示装置に表示されるマップ表示の例を示す画面図である。
　以下、図面を参照して本発明の実施例を説明する。なお、後述する実施例は発明の内容を説明するための一例である。従って、本発明は、後述する実施例に限られるものではない。
〔実施例〕
　図１は、液体クロマトグラフィー質量分析装置の概略構成を示す構成図である。タンパク質試料の多くは、酵素消化により断片化され、ペプチド試料とされた後に、液体クロマトグラフィー装置１によって分離される。液体クロマトグラフィー装置１により分離されたペプチドの成分は、質量分析装置本体２に導入され、イオン源３によりイオン化される。イオン生成部であるイオン源３は、タンパク質，ペプチドの有用な多価イオンを生成し易いという特徴を持つ前述のエレクトロスプレーイオン源ＥＳＩを用いている。ＥＳＩは、イオン化を行う目的成分に対して、イオン化時にダメージを与えないソフトなイオン化法であり、タンパク質やペプチド成分の分子量に由来する多価イオンを生成し易いという特徴を持つ。そのため、夾雑成分等の低分子成分であると１価イオンで検出される傾向が高いため、ＥＳＩを採用することにより、ペプチド成分と夾雑成分とを価数の違いから判断することが可能となる。
　イオン源３の後段にはイオントラップ部４を備える。このイオントラップ部４では、スペクトル感度を向上させるために、イオン分離、選択的な質量の挿引を行う。イオントラップ部４から排出されたイオンを飛行時間型質量分析部（Time of Flight、ＴＯＦと略す）５を用いて高分解能測定を行い、イオン検出部６でイオン検出を行う。
　ここでは、飛行時間型質量分析部を一例として示したが、本発明は、マススペクトルの高分解能測定ができるものであれば、他の装置でも用いることができる。例えば、フーリエ変換イオンサイクロトロン共鳴（ＦＴ－ＩＣＲと略す）質量分析器を採用した装置にも適用することができる。
　液体クロマトグラフィー装置１、質量分析装置本体２の各分析機器、制御装置８及びデータ処理装置１０は信号線７を通じて接続されており、当該信号線７を通じて機器の制御及びデータ情報の集積が可能となる。また、データ処理装置１０は、通常、プロセッサと記憶装置を備えたパーソナルコンピュータで構成され、出力装置である表示装置９と入力装置であるキーボード１１及びマウス１２に接続されている。
　この構成において、飛行時間型質量分析部５は、液体クロマトグラフィー装置１による試料成分の分離開始に同期して、質量スペクトルの元になるデータを連続して取得し、データを示す信号を制御装置８へ送信する。制御装置は、質量電荷比に対するイオン強度の関係を示す質量スペクトルを、それを観測した保持時間ごとにデータ処理装置１０へ送信して集積する。
　本実施例では、網羅的に得られたマススペクトルデータについて、保持時間と質量電荷比（ｍ／ｚ）の座標軸で展開し、個々のイオン強度を濃淡により表示装置９にマップ表示する。このマップ表示の際、前述した価数の異なる性質を利用し、全スペクトルデータのマップ表示から価数毎のマップ表示、特定価数のマップ表示等、目的の価数を有する成分のみを抽出するように、複数種類のデータ表示機能を設けるようにした。これにより、オペレータが、視覚的に容易に判断が可能となる表示を選ぶことができ、２つの試料の成分の違いを容易に判定することができるようになる。以下、表示機能の具体的な事例を説明する。
　図２は、表示装置９にマップ表示を行うときの処理の流れを示すフローチャートである。それぞれのステップは、データ処理装置１０の記憶装置に予め格納されたプログラムに従って、プロセッサで実行される。
　解析を開始すると、データ処理装置１０は、比較する試料の測定結果から、処理に用いる解析データの準備を行う（ステップ２０１）。続いて、データ処理装置１０は、準備した解析データから、質量スペクトル上で検出されたすべてのスペクトルピークの判定を行い、ノイズピークの除去を行う（ステップ２０２）。データ処理装置１０は、ノイズピークの除去後、残ったピークについて同位体ピークの確認を行い、それぞれのピークの価数判定を行う。また、その際に、データ処理装置１０は、価数判定されたピークについて、１価変換を行い、分子量計算を行う（ステップ２０３）。価数判定終了後、データ処理装置１０は、それぞれの価数毎にスペクトルピークをグループにまとめ、リストを作成する（ステップ２０４）。その後、オペレータにより、データ処理装置１０に接続されたキーボード１１又はマウス１２等の入力装置を用いて、マップ上に表示を行う１個の価数又は複数個の価数の指定が行われる（ステップ２０５）。データ処理装置１０は、マップ表示の再計算を行い、表示装置９にマップ表示を行う（ステップ２０６）。
　図３は、図２のステップ２０５における価数の指定の際に、表示装置に表示される価数指定のボックスの一例を示す画面図である。例えばオペレータが、ボックス３０１に表示された数字に画面上に表示されたカーソルを合わせてマウス１２のボタンをクリックすることで指定する。「ＡＬＬ」を指定すると、すべてのピークが選択される。
　図４は、表示装置９に表示されるマップ表示の例を示す画面図である。特定の価数を持つピーク群を表示する場合の画面表示の一例を説明する。図４に示される各ビュアーは、測定データ中のすべてのスペクトルピークを、保持時間を縦軸、質量電荷比を横軸とした２次元マップに表示したものである。イオン強度は濃淡で表すことにより、３次元データを視覚的に認識し易いように表示している。
　図４（ａ）において、左側の（Ａ）は基準試料マップ１３の表示例であり、真ん中の（Ｂ）は比較試料マップ１４の表示例であり、右側の（Ａ）＋（Ｂ）は比較解析結果マップ１５の表示例である。基準試料マップ１３、比較試料マップ１４及び比較解析結果マップ１５に表示される個々のイオン強度の違いは濃淡で表示する。ただし、各マップ間の相違をオペレータが容易に判断できるように、それぞれのマップのイオン強度をプロットする色はマップ間で違う色を採用する。例えば左側の（Ａ）に対応する基準試料マップ１３ではイオン強度を示すバー２２を赤色で表示し、真ん中の（Ｂ）に対応する比較試料マップ１４ではイオン強度を示すバー２３を緑色で表示するものとする。この場合、右側の（Ａ）＋（Ｂ）に対応する比較解析結果マップ１５では、イオン強度を示すバー２４を（Ａ）に対応する基準試料マップ１３のイオン強度と、真ん中の（Ｂ）に対応する比較試料マップ１４のイオン強度とを重ねて表示する。すなわち、イオン強度を示すバー２４は、赤色と緑色の両方で表示される。イオン強度が重なる部分では、同じ強度の部分まで元の色で表示させるようにする。あるいは、左側の（Ａ）に対応する基準試料マップ１３において、イオン強度を示すバー２２のうち強度が大きい部分は赤色で表示し、強度が小さくなるのに伴ってオレンジ色から黄色に変えるというように、一つのイオン強度のピークについて強度に応じて表示色を変えるようにすると、イオン強度の大きいところのみに着目したいときに便利である。
　右側の（Ａ）＋（Ｂ）に対応する比較解析結果マップ１５におけるイオン強度の表示として、イオン強度の和を使用すると、２つのイオン強度のピークの重なりがほぼ一致する場合、イオン強度が２倍になって色分け表示の上限を超え、色分け表示の初期設定をやり直す必要がある。一方、比較解析結果マップ１５におけるイオン強度の表示として、イオン強度の差を使用すると、２つのイオン強度のピークの重なりがほぼ一致する場合、イオン強度が重なる中央付近でゼロになり、色が付かない状態になる。このため、イオン強度が高かったのかどうかが分からなくなってしまう。
　マップには、さらに図２のステップ２０３で行った価数判定の結果を記号で表示させる。例えば図４（ａ）の（Ａ）の基準試料マップ１３に表示された丸印２５は、２価イオンとして判定されたイオン強度のピークを示し、三角印２６は、３価イオンとして判定されたイオン強度のピークを示している。これらの印を用い、判定された価数をオペレータが選択して表示できるようにする。
　例えば図１に示したキーボード１１又はマウス１２等の入力装置により、図３に示したような価数指定画面から２価を指定すると、図４（ｂ）に示すような表示に切り替わる。図４（ｂ）は、２価イオンのイオン強度のピークのみを表示させた例であり、図４（ｂ）の（Ａ）の基準試料マップ１６では、図４（ａ）の基準試料マップ１３のうち丸印２５が付されているイオン強度のピークのみが表示されている。また、図４（ｂ）の（Ｂ）の比較試料マップ１７では、図４（ａ）の比較試料マップ１４のうち丸印２５が付されているイオン強度のピークのみが表示されている。また、図４（ｂ）の（Ａ）＋（Ｂ）の比較解析結果マップ１８では、図４（ｂ）の基準試料マップ１６と比較試料マップ１７の丸印２５が付されているイオン強度のピークのみが表示される。
　さらに、これらの印を用いれば、２価イオンと３価イオンの両方のイオン強度のピークのみを表示させることもできる。例えば図１に示したキーボード１１又はマウス１２等の入力装置により、図３に示したような価数指定画面から２価と３価を指定すると、図４（ｃ）に示すような表示に切り替わる。図４（ｃ）は、２価イオンと３価イオンのイオン強度のピークのみを表示させた例であり、図４（ｃ）の（Ａ）に示す基準試料マップ１９では、図４（ａ）の基準試料マップ１３のうち丸印２５が付されているイオン強度のピークと三角印２６が付されているイオン強度のピークのみが表示される。また、図４（ｃ）の（Ｂ）に示す比較試料マップ２０では、図４（ａ）の比較試料マップ１４のうち丸印２５が付されているイオン強度のピークと三角印２６が付されているイオン強度のピークのみが表示される。また、図４（ｃ）の（Ａ）＋（Ｂ）の比較解析結果マップ２１は、図４（ｃ）の基準試料マップ１９と比較試料マップ２０の丸印２５が付されているイオン強度のピークと三角印２６が付されているイオン強度のピークのみが表示される。
　このような、指定された価数のみをマップに表示させる機能は、タンパク質、ペプチド等に由来する目的成分のみを選択的に表示できることになるので、非常に有用である。また、比較解析結果についても、夾雑成分等に由来するイオン強度のピークを除去した結果となる。このため、比較解析結果についても、オペレータの目視による２つの試料の間の類似性の判断を容易にし、誤認識を防止することができる。
　図５は、表示装置９にマップ表示を行うときの処理の流れを示すフローチャートであり、特定の質量差を有するピーク群を抽出する場合の処理の流れを示す。ここで、質量差は、質量電荷比（ｍ／ｚ）の差で表す。それぞれのステップは、データ処理装置１０の記憶装置に予め格納されたプログラムに従って、プロセッサで実行される。解析開始により、データ処理装置１０は、比較する試料の測定結果から処理に用いるデータの準備を行う（ステップ５０１）。続いて、準備したデータから質量スペクトル上で検出された全てのピーク判定を行い、ノイズピークの除去を行う（ステップ５０２）。ノイズを除去後、ピーク判定された全てのピークについてピークリストを作成する。その後、特定の質量差を有するピーク群を抽出するための質量差を指定する（ステップ５０３）。ピーク判定されたピークリストから、指定を行った特定の質量差と一致するピーク群リストを抽出し、リストを作成する。その際、同サンプル内での抽出（ステップ５０４）とサンプル間での抽出（ステップ５０５）を行う。その後、データ処理装置１０に接続されたキーボード１１又はマウス１２等の入力装置を用い、マップ上に表示を行う特定の質量差を有するピーク群の表示を同サンプル間で行うか否か又はサンプル間で行うか否かを指定し、指定結果に基づいてマップ表示の再計算を行い、表示装置９にマップ表示を行う（ステップ５０６）。
　図６は、表示装置に表示されるスペクトルピークの質量数入力のボックスの一例を示す画面図である。図５に示したステップ５０３で表示装置に表示される画面において、オペレータが、質量電荷比（ｍ／ｚ）の差の数字の中心値を左側のボックス６０１に入力し、許容範囲を右側のボックス６０２にキーボード１１で入力する。例えば、左側のボックス６０１に「９８」、右側のボックス６０２に「０.１」と入力した場合、９７.９から９８.１の範囲のピークが抽出される。
　次に、特定の質量差を有するピーク群を表示する場合の画面表示の例を説明する。図７は、図４と同じく表示装置９に表示されるマップ表示の例を示す画面図である。マップ表示の基本画面は、図４と同様に、測定データ中の全てのスペクトルピークを、保持時間を縦軸、質量電荷比を横軸とした２次元マップに表示したものである。イオン強度の違いは濃淡で表すことにより、３次元データを視覚的に認識し易いように表示している。
　図７（ａ）において、左側の（Ａ）は基準試料マップ２７であり、真ん中の（Ｂ）は比較試料マップ２８であり、右側の（Ａ）＋（Ｂ）は比較解析結果マップ２９である。図６に示すマップ選択ボックス６０３で、オペレータが、マップＡにチェックマークを付けることで、図７（ａ）の基準試料マップ２７におけるピークの質量差を指定することができる。同様に、オペレータが、マップ選択ボックス６０３でマップＢにチェックマークを付けることで、図７（ａ）の比較試料マップ２８でのピークの質量差を指定することができる。基準試料マップ２７、比較試料マップ２８及び比較解析結果マップ２９に表示される個々のイオン強度の違いは濃淡で表示を行うが、各マップ間の相違をオペレータが容易に判断できるように、それぞれのマップのイオン強度をプロットする色はマップ間で違う色を採用する。例えば、左側の（Ａ）に対応する基準試料マップ２７ではイオン強度を示すバー３０は赤色で表示し、真ん中の（Ｂ）に対応する比較試料マップ２８ではイオン強度を示すバー３１は緑色で表示するものとする。この場合、右側の（Ａ）＋（Ｂ）に対応する比較解析結果マップ２９では、両方の色を用いてイオン強度を示すバーが表示される。
　図７（ａ）の左側の（Ａ）の基準試料マップ２７には、四角印３２及び３３が表示されている。図５のステップ５０３で特定の質量差を有するピーク群を抽出され、オペレータにより特定の質量差が指定され、ステップ５０４及びステップ５０５で当該質量差について判定を行った結果、指定された質量差を持つピーク群が抽出される。
　図７（ａ）の真ん中の（Ｂ）の比較試料マップ２８でも、図５のステップ５０４で指定された質量差のピーク群が四角印３４及び３５で表示される。図７（ａ）の右側の（Ａ）＋（Ｂ）の比較解析結果マップ２９には、質量差を指定されたピーク群のみが四角印と共に表示される。このような表示によって、オペレータは、指定した質量差より小さいピークのみを認識することができる。
　図７（ｂ）に示す左側の（Ａ）に対応する標準試料マップ３６と真ん中の（Ｂ）に対応する比較試料マップ３７では、図５のステップ５０５において２つのサンプル間の質量差が判定され、該当する四角印３９及び四角印４０が表示される。図６に示すマップ選択ボックス６０３で、オペレータが、マップＡＢ間にチェックマークを付けると、図７（ｂ）の基準試料マップ３６におけるスペクトルピークの質量電荷比ｍ／ｚと、比較試料マップ３７のスペクトルピークの質量電荷比ｍ／ｚとの間の差を指定し、比較解析結果マップ３８に該当するピークを表示させることができる。
　以上説明した本発明の実施例によれば、測定データ中のすべてのスペクトルピークを、保持時間を縦軸、質量電荷比を横軸とした２次元マップに表示させ、イオン強度の違いを濃淡で表すことにより、３次元データを視覚的に認識し易いように表示できる。また、オペレータが必要とするスペクトルピークのみに記号表示等を付し、そのピークを他のピークと区別して表示させ、さらに、そのピークのみを表示させる２次元マップも設けたことにより、オペレータが基準試料と比較対象試料との類似性を容易に認識できる。さらに、不要なピークを表示させないことで、個々の分析結果を正確に認識できるようになる。
１　液体クロマトグラフィー装置
２　質量分析装置本体
３　イオン源
４　イオントラップ部
５　飛行時間型質量分析部
６　イオン検出部
８　制御装置
９　表示装置
１０　データ処理装置
１１　キーボード
１２　マウス

Claims (17)

  1. 　試料を分離する液体クロマトグラフ装置と、
    　該液体クロマトグラフ装置で分離された成分のイオン化を行うイオン源部と、
    　該イオン源部でイオン化された成分の質量分散を行ってマススペクトルデータを得る質量分析計と、
    　前記試料として用いた基準試料と比較対象試料のそれぞれのマススペクトルデータを表示装置に表示させるデータ処理装置とを備え、
    　前記データ処理装置は、前記表示装置に表示する、前記マススペクトルデータを保持時間と質量電荷比を軸としたマップ上に、前記マススペクトルデータのイオンピーク強度を濃淡により表示し、指定された強度を有するピークのみを他と区別して表示させることを特徴とする液体クロマトグラフィー質量分析装置。
  2. 　請求項１の記載において、前記データ処理装置は、前記マップ上で、前記基準試料のイオンピーク強度と、前記比較対象試料のイオンピーク強度とで、色を異ならせて表示させることを特徴とする液体クロマトグラフィー質量分析装置。
  3. 　請求項１の記載において、前記データ処理装置は、前記マップ上で、前記マススペクトルデータのうち指定された価数のピークを他のピークと区別して表示させることを特徴とする液体クロマトグラフィー質量分析装置。
  4. 　請求項１の記載において、前記データ処理装置は、前記マップ上で、前記マススペクトルデータのうち指定された価数のピークのみを表示させることを特徴とする液体クロマトグラフィー質量分析装置。
  5. 　請求項１の記載において、前記データ処理装置は、前記マップ上で、前記マススペクトルデータのうち指定された質量電荷比の差を有する複数のピークを他のピークと区別して表示させることを特徴とする液体クロマトグラフィー質量分析装置。
  6. 　請求項１の記載において、前記データ処理装置は、前記マップ上で、前記マススペクトルデータのうち指定された質量電荷比の差を有する複数のピークのみを表示させることを特徴とする液体クロマトグラフィー質量分析装置。
  7. 　請求項１の記載において、前記データ処理装置は、前記マップ上で、前記マススペクトルデータのうち指定された質量電荷比の差を有する前記基準試料のピークと前記比較対象試料のピークを他のピークと区別して表示させることを特徴とする液体クロマトグラフィー質量分析装置。
  8. 　請求項１の記載において、前記データ処理装置は、前記マップ上で、前記マススペクトルデータのうち指定された質量電荷比の差を有する前記基準試料のピークと前記比較対象試料のピークのみを表示させることを特徴とする液体クロマトグラフィー質量分析装置。
  9. 　試料を分離する液体クロマトグラフ装置と、
    　該液体クロマトグラフ装置で分離された成分のイオン化を行うイオン源部と、
    　該イオン源部でイオン化された成分の質量分散を行ってマススペクトルデータを得る質量分析計と、
    　前記試料として用いた基準試料と比較対象試料のそれぞれのマススペクトルデータを表示装置に表示させるデータ処理装置と
    を備えた液体クロマトグラフィー質量分析装置を用いた分析方法において、
    　前記データ処理装置は、前記表示装置に表示する、前記マススペクトルデータを保持時間と質量電荷比を軸としたマップ上に、前記マススペクトルデータのイオンピーク強度を濃淡により表示し、該指定された強度のピークのみを他と区別して表示させることを特徴とする液体クロマトグラフィー質量分析装置を用いた分析方法。
  10. 　液体クロマトグラフ装置で試料を分離し、分離された成分のイオン化を行い、イオン化された成分の質量分散を行ってマススペクトルデータを得、前記試料として用いた基準試料と比較対象試料のそれぞれのマススペクトルデータを表示装置に表示させる液体クロマトグラフィー質量分析装置を用いた分析方法において、
    　前記表示装置に表示する、前記マススペクトルデータを保持時間と質量電荷比を軸としたマップ上に、前記マススペクトルデータのイオンピーク強度を濃淡により表示し、該指定された強度のピークのみを他と区別して表示させることを特徴とする液体クロマトグラフィー質量分析装置を用いた分析方法。
  11. 　請求項１０の記載において、前記マップ上に、前記基準試料のイオンピーク強度と、前記比較対象試料のイオンピーク強度とで、色を異ならせて表示させることを特徴とする液体クロマトグラフィー質量分析装置を用いた分析方法。
  12. 　請求項１０の記載において、前記マップ上に、前記マススペクトルデータのうち指定された価数のピークを他のピークと区別して表示させることを特徴とする液体クロマトグラフィー質量分析装置を用いた分析方法。
  13. 　請求項１０の記載において、前記マップ上に、前記マススペクトルデータのうち指定された価数のピークのみを表示させることを特徴とする液体クロマトグラフィー質量分析装置を用いた分析方法。
  14. 　請求項１０の記載において、前記マップ上に、前記マススペクトルデータのうち指定された質量電荷比の差を有する複数のピークを他のピークと区別して表示させることを特徴とする液体クロマトグラフィー質量分析装置を用いた分析方法。
  15. 　請求項１０の記載において、前記マップ上に、前記マススペクトルデータのうち指定された質量電荷比の差を有する複数のピークのみを表示させることを特徴とする液体クロマトグラフィー質量分析装置を用いた分析方法。
  16. 　請求項１０の記載において、前記マップ上に、前記マススペクトルデータのうち指定された質量電荷比の差を有する前記基準試料のピークと前記比較対象試料のピークを他のピークと区別して表示させることを特徴とする液体クロマトグラフィー質量分析装置を用いた分析方法。
  17. 　請求項１０の記載において、前記マップ上に、前記マススペクトルデータのうち指定された質量電荷比の差を有する前記基準試料のピークと前記比較対象試料のピークのみを表示させることを特徴とする液体クロマトグラフィー質量分析装置を用いた分析方法。
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