WO2011047837A2 - Schmelzgranuliertes cinacalcet - Google Patents

Schmelzgranuliertes cinacalcet Download PDF

Info

Publication number
WO2011047837A2
WO2011047837A2 PCT/EP2010/006390 EP2010006390W WO2011047837A2 WO 2011047837 A2 WO2011047837 A2 WO 2011047837A2 EP 2010006390 W EP2010006390 W EP 2010006390W WO 2011047837 A2 WO2011047837 A2 WO 2011047837A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
cinacalcet
weight
matrix former
tablets
dosage form
Prior art date
Application number
PCT/EP2010/006390
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2011047837A3 (de
Inventor
Jana Paetz
Frank Muskulus
Original Assignee
Ratiopharm Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ratiopharm Gmbh filed Critical Ratiopharm Gmbh
Priority to US13/503,048 priority Critical patent/US20120270949A1/en
Priority to CA2785684A priority patent/CA2785684A1/en
Priority to EP10776083A priority patent/EP2490674A2/de
Priority to EA201270573A priority patent/EA201270573A1/ru
Publication of WO2011047837A2 publication Critical patent/WO2011047837A2/de
Publication of WO2011047837A3 publication Critical patent/WO2011047837A3/de
Priority to IL219336A priority patent/IL219336A0/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A61P5/20—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of PTH

Definitions

  • the invention relates to an intermediate obtainable by co-melt processing of (i) crystalline cinacalcet or a pharmaceutically acceptable salt thereof, with (ii) a matrix former and tablets containing the intermediates of the invention.
  • the invention further relates to a process for the preparation of the tablets according to the invention.
  • the invention relates to the use of a matrix former and a wicking agent for the preparation of cinacalcet formulations, which can preferably be administered independently of the meals.
  • the calcimimetic cinacalcet is used to treat secondary hyperparathyroidism as a result of chronic renal insufficiency.
  • the substance is approved for the treatment of hypercalcaemia in patients with parathyroid carcinoma.
  • Synthesis and effect of cinacalcet are described in EP 1 203 761 Bl.
  • Patients with chronic kidney disease often develop parathyroid hyperfunction (secondary hyperparathyroidism) due to their underlying disease.
  • Inadequate kidneys excrete less phosphate with the urine and produce less active vitamin D3, which is necessary for the maintenance of a physiological calcium ion blood level. When the calcium ion level drops, parathyroid hormone is increasingly released in the parathyroid glands.
  • parathyroid overproduction causes calcium ions to be mobilized from the bones and make the bones more fragile.
  • Cinacalcet binds to the calcium-sensitive receptors on the surface of the parathyroid cells. This increases the sensitivity of the receptor to extracellular calcium ions and a higher calcium level in the blood than actually simulated. As a result, the parathyroid hormone secretion decreases, so less calcium is released from the bone.
  • Cinacalcet is also available by spray-drying in amorphous form, see WO 2008/000422 Al.
  • active ingredients in amorphous form often show disadvantageous properties in terms of storage stability.
  • WO 2008/064202 describes sustained-release cinacalcet-containing compositions. Delayed release dosage forms are commonly used for specific applications. However, immediate release dosage forms are desirable for a variety of applications.
  • the tablets contain cinacalcet in micronized form with an active ingredient content of about 18%.
  • the film-coated tablets should be taken with or shortly after a meal, as the bioavailability increases with food intake by 50 to 80 percent and then is acceptable.
  • micronization results in an agent with undesirably low flowability.
  • micronized drug is more difficult to compress and occasionally there is uneven drug distribution within the pharmaceutical formulation to be compressed. Due to the large increase in surface area during micronization, the oxidation sensitivity of the active substance also increases.
  • Object of the present invention was therefore to overcome the disadvantages mentioned above. It is intended to provide the active ingredient in a form which has good flowability and good compression. Furthermore, a uniform distribution of the active ingredient should be ensured. Micronization of the active ingredient should be avoided. Furthermore, the active ingredient should be provided in a form which ensures good solubility with good storage stability at the same time. Even after 2-year storage (or 3-month storage under stress conditions), a correspondingly good solubility should be achievable. It should be possible to administer it independently of the meals. The term "administration independent of the meals" means that the patient can take the medicine with meals, but does not necessarily have to take with meals.
  • a Solubility of greater than 3 mg / ml in particular 10 mg / ml can be achieved.
  • a storage stability of 12 months at 40 ° C and 75% humidity is to be achieved.
  • the impurities should be after such storage ⁇ 2 wt .-%, in particular ⁇ 1 wt .-%.
  • the objects of the present invention have been achieved by an intermediate obtainable by melt processing, preferably melt granulation or melt extrusion, cinacalcet and matrix former, and by using the intermediate to produce immediate release tablets.
  • the invention thus relates to an intermediate obtainable by melt processing
  • the term “cinacalcet” (i) encompasses both the “free base” described above and pharmaceutically acceptable salts thereof. This may be one or more salts, which may also be present in a mixture.
  • salt is meant herein that the amine group of the cinacalcet has been protonated to form a positively charged nitrogen atom associated with a corresponding counter anion.
  • the salts used are preferably acid addition salts.
  • suitable salts are hydrochlorides, carbonates, bicarbonates, acetates, lactates, butyrates, propionates, sulfates, methanesulfonates, citrates, tartrates, nitrates, sulfonates, oxalates and / or succinates.
  • the pharmaceutically acceptable salt is more preferably cinacalcet hydrochloride. Also most preferably, the pharmaceutically acceptable salt is cinacalcetate carbonate. With particular preference, the pharmaceutically acceptable salt is cinacalcet methanesulfonate.
  • the cinacalcet (i) used, preferably the cinacalcet hydrochloride used, is usually crystalline material. Preferably, it was not micronized. Cinacalcet hydrochloride in polymorphic form I is preferably used. The polymorphic form I is disclosed, for example, in WO 2007/62147.
  • non-micronized Cinacalcet in the context of this invention refers to particulate Cinacalcet, which generally has an average particle diameter (D50) of 20 to 280 ⁇ , preferably 60 to 250 ⁇ , more preferably from 65 to 200 ⁇ , even more preferably from 70 to 125 ⁇ , and in particular from 75 to 1 10 ⁇ .
  • D50 average particle diameter
  • average particle diameter in the context of this invention refers to the D50 value of the volume-average particle diameter, which was determined by means of laser diffractometry. In particular, a Mastersizer 2000 from Malvern Instruments was used for the determination. All measurement conditions are selected as described on pages 9 and 10 of WO 2005/034928 ie wet measurement, 1750 rpm, Span ® 85 as dispersants, evaluation according to the Fraunhofer method.
  • the average particle diameter also referred to as the D50 value of the integral volume distribution, is defined in the context of this invention as the particle diameter at which 50% by volume of the particles have a smaller diameter than the diameter corresponding to the D50 value. Likewise, then 50% by volume of the particles have a larger diameter than the D50 value.
  • the D10 value is defined as the particle diameter at which 10% by volume of the particles have a smaller diameter than the diameter which corresponds to the D10 value.
  • the D90 value is defined as the particle diameter at which 90% by volume of the particles have a smaller diameter than the diameter corresponding to the D90 value.
  • the non-micronized Cinacalcet also has usually D10 values of 1 to 50 ⁇ , more preferably from 1 to 30 ⁇ , and in particular from 2 to 25 ⁇ . Furthermore, the non-micronized cinacalcet usually has D90 values of from 200 to 800 / im, more preferably from 250 to 700 microns, and especially from 300 to 50 microns.
  • Crystalline cinacalcet is usually in the form of needles. Characterization by means of volume-median particle diameter may not be sufficiently specific. It has been found that a more exact characterization of advantageously usable Cinacalcet, especially Cinacalcet hydrochloride, can be done by the description of the specific surface.
  • the specific surface area is determined in the context of this invention according to the gas adsorption method, in particular by means of the BET method.
  • the cinacalcet (i) used in particular the cinacalcet hydrochloride, has a water content of from 0.01 to 0.20% by weight, more preferably from 0.02 to 0, 10% by weight.
  • the residual water content is determined by the Karl Fischer method using a coulometer at 160 ° C.
  • a Metrohm 831 KF Coulometer with a titration cell without a diaphragm is preferably used.
  • a sample of 20 mg cinacalcet is analyzed.
  • the "matrix former" (ii) is generally a material which, when heated above the melting point, in particular in a melt granulation or melt extrusion process, is deformable and able to embed particulate cinacalcet, ie a matrix for particulate cinacalcet.
  • the matrix former thus preferably has a thermoplastic behavior, ie it is a thermoplastic matrix former.
  • the matrix former is also a substance that is able to attach to the cinacalcet or salts thereof (chemically or physically) during the extrusion process and to increase the hydrophilicity of the surface.
  • the matrix former (ii) may be hydrophilic polymers, in particular hydrophilic thermoplastic polymers. These are polymers which have hydrophilic groups. Examples of suitable hydrophilic groups are hydroxy, amino, carboxy, sulfonate.
  • the hydrophilic polymer usable for the preparation of the intermediate preferably has a weight-average molecular weight of 1,000 to 150,000 g / mol, more preferably 2,000 to 90,000 g / mol, especially 3,000 to 75,000 g / mol. In the context of this application, the weight average molecular weight preferably determined by gel permeation chromatography.
  • the polymers used as matrix formers exhibit substantially no emulsifying action. That is, the matrix former used should preferably not have a combination of hydrophilic and hydrophobic groups (especially hydrophobic fatty acid groups). Furthermore, it is preferred that the intermediate according to the invention does not contain polymers which have a weight-average molecular weight of more than 150,000 g / mol. Such polymers usually undesirably affect the dissolution properties.
  • the resulting solution preferably exhibits a viscosity of 0.1 to 8 mPa / s, more preferably 0.5 to 7 mPa / s, in particular from 1 to 6 mPa / s, measured at 25 ° C and according to Ph. Eur., 6th edition, chapter 2.2.10.
  • the hydrophilic polymer used as the matrix former has a glass transition temperature ( Tg ) or a melting point of 25 ° C to 200 ° C, more preferably 40 ° C to 170 ° C.
  • the glass transition temperature is the temperature at which the hydrophilic polymer becomes brittle upon cooling and softens when heated. This means that hydrophilic polymers soften at temperatures above the glass transition temperature (T g ) and become plastically deformable without breaking.
  • the glass transition temperature or the melting point are determined with a Mettler-Toledo ® DSC1, wherein a heating rate of 10 ° C per minute and a cooling rate of 15 ° C per minute are employed. The method of determination is based essentially on Ph.Eur. 6.1, chapter 2.2.34.
  • the matrix former (ii) also comprises solid, non-polymeric compounds which preferably have polar side groups.
  • the intermediate of the invention may comprise, for example, the following hydrophilic polymers as matrix formers: polysaccharides, such as hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl alcohol, polymers of acrylic acid and salts thereof, polyacrylamide, polymethacrylates, vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymers (e.g., Kollidon ® VA64, BASF), polyalkylene glycols , such as polypropylene glycol or preferably polyethylene glycol, co-block polymers of polyethylene glycol, especially co-block polymers of polyethylene glycol and polypropylene glycol (Pluronic ® , BASF) and mixtures of the polymers mentioned.
  • hydrophilic polymers as matrix formers: polysaccharides, such as hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl alcohol, polymers of acrylic acid and salts thereof, polyacrylamide, polyme
  • HPMC hydroxypropylmethylcellulose
  • HPMC hydroxypropylmethylcellulose
  • HPC hydroxypropylmethylcellulose
  • HPC hydroxypropylmethylcellulose
  • HPC hydroxypropylmethylcellulose
  • HPC hydroxypropylmethylcellulose
  • HPC hydroxypropylmethylcellulose
  • HPC hydroxypropylmethylcellulose
  • HPC hydroxypropylmethylcellulose
  • HPC hydroxypropylmethylcellulose
  • HPC hydroxypropylmethylcellulose
  • HPMC hydroxypropylmethylcellulose
  • HPMC hydroxypropylmethylcellulose
  • HPMC hydroxypropylmethylcellulose
  • HPC Hydroxypropylcellulose
  • polyvinylpyrrolidone preferably having a weight-average molecular weight of 10,000 to 60,000 g / mol, in particular 12,000 to 40,000 g / mol
  • copolymer of vinylpyrrolidone and vinyl acetate in particular with a Weight-average molecular weight of 40,000 to 75,000 g / mol
  • Particularly preferred matrix formers (ii) are co-block polymers of polyethylene glycol and polypropylene glycol, i.
  • Polyoxyethylene polyoxypropylene block polymers Preferably, these have a weight-average molecular weight of from 1,000 to 20,000 g / mol, more preferably from 1,500 to 12,500 g / mol, in particular from 5,000 to 10,000 g / mol.
  • These block polymers are preferably obtainable by condensation of propylene oxide with propylene glycol and subsequent condensation of the resulting polymer with ethylene oxide. That is, preferably, the ethylene oxide is present as an "end block".
  • the block polymers have a weight ratio of propylene oxide to ethylene oxide of from 50:50 to 95: 5, more preferably from 70:30 to 90:10.
  • the block polymers preferably have a viscosity at 25 ° C. of from 200 to 2000 mPas, more preferably from 500 to 1500 mPas, in particular from 800 to 1200 mPas.
  • the intermediate according to the invention contains cinacalcet or a pharmaceutically acceptable salt thereof, preferably in non-micronized form, and matrix former, wherein the weight ratio of active ingredient (i) to matrix former (ii) is 5: 1 to 1: 5, more preferably 3: 1 to 1: 3, more preferably 2: 1 to 1: 2, in particular about 1: 1.
  • the type and amount of the matrix former be selected such that at least 50% of the surface area of the resulting intermediate particles is covered with matrix former, more preferably at least 60% of the surface area, particularly preferably at least 80% of the surface, in particular at least 95% of the surface.
  • cinacalcet (i) and matrix former (ii) are "melt processed” together.
  • the melt processing is carried out as a melt extrusion or more preferably as a melt granulation.
  • Melt processing may further include, as described below, further pharmaceutical excipients, such as e.g. Disintegrants and wicking agents are buried. If disintegrants and wicking agents (quasi intragranular) are contained in the intermediate (a) according to the invention, they are referred to as components (iii-int) or (iv-int) in the context of this application.
  • disintegrants and wicking agents in the oral dosage form according to the invention (as component (ß)) are included, they are referred to in the context of this application as components (iii-ex), or (iv-ex).
  • the oral dosage form according to the invention preferably in the form of a tablet, preferably with immediate release, may contain:
  • Melt processing can be carried out in conventional melt processing equipment as described below.
  • the melting conditions are usually chosen so that cinacalcet remains in a crystalline state.
  • the intermediate according to the invention is used in the preparation of an oral dosage form.
  • the oral dosage form is, for example, capsules, powders or granules for filling into sachets or tablets.
  • the Production of tablets is preferred here.
  • the intermediate according to the invention is particularly preferably used for the production of an immediate release tablet (known in English as "immediate release tablet").
  • the invention therefore relates to an oral dosage form, in particular an immediate release tablet containing
  • auxiliaries ( ⁇ ) known to the person skilled in the art, in particular those described in the European Pharmacopoeia.
  • auxiliaries ( ⁇ ) used are disintegrants, release agents, fillers, additives to improve the powder flowability, lubricants, wetting agents, and / or lubricants.
  • the ratio of active ingredient to auxiliaries is preferably selected so that the resulting formulations
  • the tablet according to the invention contains 1 to 40 wt .-%, 5 to 35 wt .-%, more preferably 10 to 30 wt .-%, particularly preferably 15 to 25 wt .-% disintegrant (iii), based on the total weight of the formulation.
  • disintegrants are generally referred to substances that accelerate the disintegration of a dosage form, in particular a tablet, after introduction into water.
  • Suitable disintegrants are, for example, organic disintegrants such as carrageenan, celluloses and cellulose derivatives: croscarmellose, starches and starch derivatives: sodium carboxymethyl starch, polysaccharides: soy polysaccharides, alginates and crospovidone.
  • inorganic disintegrants such as bentonites can be used.
  • alkaline disintegrants can be used.
  • alkaline disintegrating agents are meant disintegrating agents when dissolved in water produce a pH of more than 7.0. Mixtures of the aforementioned disintegrants may also be used.
  • Crospovidone and / or croscarmellose are particularly preferably used as disintegrating agents, in particular in the abovementioned amounts.
  • the tablet according to the invention contains 0 to 35 wt .-%, 1 to 30 wt .-%, more preferably 5 to 25 wt .-%, particularly preferably 10 to 20 wt .-% wicking agent (iv), based on the total weight of the formulation.
  • a wicking agent is an agent capable of drawing a biological fluid (preferably water) into a solid (preferably into the intermediates (i), preferably by physisorption).
  • Physiosorption is defined as a form of adsorption in which the liquid molecules can adhere to the surface of the wicking agent, preferably by means of van der Waals bonding between the surface of the wicking agent and the adsorbed liquid molecule (preferably water).
  • a wicking agent does so with or without swelling.
  • a non-swelling wick that attracts water will eventually have a volume that essentially consists of the volume of the wick and the amount of water that attracts it.
  • a swelling wicking agent will have a volume consisting essentially of the volume of the wicking agent, the amount of water it attracts, and an additional volume caused by steric and molecular forces.
  • the wicking agent (iv) preferably causes the formation of channels or pores in the intermediate according to the invention or in the tablet according to the invention. This facilitates the penetration of the water molecules into the intermediates, in particular by physisorption. Therefore, the function of the wick means is to transport water to the surfaces within the intermediates to thereby create channels in or a network on an enlarged surface.
  • wicking agents used are: microcrystalline cellulose, silicified microcrystalline cellulose, colloidal silica, kaolin, titanium dioxide, fumed silica, aluminum, niacinamide, m-pyrol, bentonite, magnesium aluminum silicate, polyester, polyethylene, or mixtures thereof.
  • the wicking agents of the pharmaceutical composition of the present invention contain cellulose and cellulose derivatives such as, for example, silified microcrystalline cellulose, colloidal silica, and mixtures thereof.
  • the preferably used silified microcrystalline cellulose is commercially available under the trade name Prosolv ® and has a silica content of 1 to 3 wt .-%, preferably from 2 wt .-% to.
  • the oral dosage form according to the invention may further contain fillers (v).
  • Fillers are generally to be understood as meaning substances which serve for the formation of the tablet body in the case of tablets with small amounts of active ingredient (eg less than 60% by weight). That is, fillers produce by "stretching" of the active ingredients sufficient Tablettiermasse. So fillers are usually used to obtain a suitable tablet size.
  • Examples of preferred fillers are lactose, lactose derivatives, starch, starch derivatives, treated starch, chitin, cellulose and derivatives thereof, calcium phosphate, sucrose, calcium carbonate, magnesium carbonate, magnesium oxide, maltodextrin, calcium sulfate, dextrates, dextrin and / or dextrose, hydrogenated vegetable oil.
  • sugar alcohols and / or disaccharides such as mannitol, sorbitol, xylitol, isomalt, glucose, fructose, maltose and mixtures thereof can be used.
  • sugar alcohols here also includes monosaccharides.
  • Fillers are usually used in an amount of from 1 to 80% by weight, more preferably from 5 to 50% by weight, especially from 20 to 40% by weight, based on the total weight of the formulation.
  • the tablet of the present invention may further contain additives for improving powder flowability.
  • An example of an additive to improve the powder flowability is dispersed silica, such as known under the trade name Aerosil ®. Preference is given to using silica having a specific surface area of from 50 to 400 m 2 / g, determined by gas adsorption in accordance with Ph. Eur., 6th edition, Sept. 2, 1966.
  • Additives for improving the powder flowability are usually added in an amount of 0.1 to 5% by weight, e.g. 1, 5 to 4 wt .-%, based on the total weight of the formulation used.
  • Lubricants can be used.
  • Lubricants are generally used to reduce sliding friction.
  • the sliding friction is to be reduced, which consists during tabletting on the one hand between the up in the die bore and from moving punches and the die wall and on the other hand between the tablet web and die wall.
  • Suitable lubricants are for example stearic acid, adipic acid, sodium stearyl fumarate is (Pruv ®) and / or magnesium stearate.
  • Lubricants are usually used in an amount of 0, 1 to 5 wt .-%, preferably 1, 0 to 3 wt .-%, based on the total weight of the formulation.
  • release agents can be used.
  • release agents are usually understood substances which reduce the agglomeration in the core bed. Examples are talc, silica gel, polyethylene glycol (preferably with 2,000 to 10,000 g / mol weight-average molecular weight) and / or glycerol monostearate.
  • the unambiguous delimitation is therefore preferably based on the fiction that a substance which is used as a specific excipient is not simultaneously used as a further pharmaceutical excipient.
  • a substance which is used as a specific excipient is not simultaneously used as a further pharmaceutical excipient.
  • sorbitol is not additionally used as a matrix former.
  • microcrystalline cellulose - if used as a wicking agent - not additionally used as a filler (although microcrystalline cellulose also produces a filling effect).
  • the tablet according to the invention (based on the total weight of the tablet core) contains the following constituents:
  • Tablet (based on the total weight of the tablet core) the following constituents: more than 40 to 60% by weight of cinacalcet (i)
  • the tablets according to the invention preferably contain no polymers which lead to a delayed release.
  • the tablets according to the invention contain no polymers having a molecular weight of more than 150,000 g / mol.
  • the invention further provides a process for the preparation of the tablets according to the invention, comprising the steps
  • melt processing preferably melt extrusion or, in particular, melt granulation, to an intermediate
  • step (d) compression of the resulting intermediates (preferably the granules resulting from step (c)) into tablets, if appropriate with the addition of further pharmaceutical auxiliaries;
  • step (a) of the process cinacalcet, preferably crystalline Cinacalcet or its pharmaceutically acceptable salts with (ii) a matrix former and optionally further - described above - pharmaceutical excipients (ß) are provided and preferably mixed.
  • the matrix former preferably does not comprise a polymer having a weight-average molecular weight of more than 150,000 g / mol.
  • pharmaceutical auxiliaries which are added in step (a) (and / or also in step (d)) of the process according to the invention.
  • the mixing can be done in conventional mixers.
  • a Turbula ® T 10B (Bachofen AG, Switzerland) is suitable.
  • the mixing time is usually 1 minute to 1 hour, preferably 5 minutes to 20 minutes.
  • step (a) in step (a)
  • step (b) of the process of the invention the mixture of step (a) is melt-processed into the intermediate material of the invention, i. preferably melt-extruded or melt-granulated.
  • Clnacalcet (i) is processed with the - preferably thermoplastic - matrix former (ii) in such a way that cinacalcet is embedded in the matrix material.
  • the melting conditions are selected so that the matrix former is melted or fused, but the active ingredient remains in a solid state.
  • cinacalcet in crystalline form in particular clacalcet hydrochloride in crystalline form I
  • the melting conditions are preferably chosen such that the active ingredient is retained in crystalline form, in particular crystalline form I.
  • the temperature selected in the melt processing is 10 ° C below to 10 ° C above the melting point of the matrix former, preferably with the proviso that the selected temperature is at least 10 ° C below the melting temperature of the Cinacalcets used.
  • the melt processing may preferably be carried out as melt granulation or as melt extrusion.
  • a melt granulation takes place.
  • the fusion in this case runs preferably above an intensive mixer with heated jacket unit, for example a Diosna ® -6 PI can be used advantageously.
  • a melt extrusion takes place.
  • This is a continuous process (batch-independent), the premixing and granulation not being sequential in time, but in one production step.
  • a preferred process for preparing the melt extrudate, the melt extrusion through a twin-screw extruder (for example, Leistritz ® micro 18) is.
  • Advantage here is the setting of a temperature gradient, depending on the selected matrix former which significantly reduces the residence time of the cinacalcet under high temperatures.
  • the temperature gradient is usually between 80 and 190 ° C. and is preferably chosen so that the cinacalcet is still present in crystalline form after processing.
  • step (c) of the process according to the invention the extrudate is granulated.
  • the granulation can be done before, during or after cooling. Granulation preferably already takes place in the context of melt processing.
  • steps (b) and (c) can also be understood as a method step.
  • the granulation conditions are selected so that the resulting particles (granules) have a weight average particle size (D50) of from 75 to 600 / ⁇ m, more preferably from 120 to 500 ⁇ , more preferably from 150 to 400 ⁇ , in particular from 200 to 350 ⁇ ..
  • the weight-average particle size is determined by sieve analysis (using a Retsch ® AS 2000, amplitude 1, 5 sec, interval 10 min., Sample weight 15.8 g).
  • the granulation conditions are preferably selected so that the resulting granules have a bulk density of 0.3 to 0.85 g / ml, more preferably 0.4 to 0.8 g / ml, especially 0.5 to 0.7 g / ml exhibit.
  • the Hausner factor is usually in the range of 1, 02 to 1, 3, more preferably from 1, 03 to 1, 25 and in particular from 1, 04 to 1, 15.
  • "Hausner factor” is the ratio of tamped density understood to bulk density. Bulk density and tamped density are determined according to USP 24, Test 616 "Bulk Density and Tapped Density".
  • step (d) of the process according to the invention the granules obtained in step (c) are compressed into tablets, ie compression into tablets takes place.
  • the compression can be done with tableting machines known in the art, such as eccentric presses or concentric presses.
  • a pressing force of from 2 to 40 kN, preferably from 2.5 to 35 kN is usually used.
  • the press fats ® 102i (Fette GmbH, Germany).
  • eccentric presses usually a pressing force of 1 to 20 kN, preferably from 2.5 to 10 kN, applied.
  • the Korsch ® EK0 is used.
  • Process step (d) is preferably carried out in the absence of solvents, in particular organic solvents, i. as dry compression.
  • step (d) of the process according to the invention it is possible to add to the intermediates from step (b) or (c) pharmaceutical auxiliaries ( ⁇ ).
  • suitable auxiliaries ⁇
  • the invention is not only the inventive method, but also the tablets produced by this method.
  • the tablets produced by the process according to the invention may be tablets which are swallowed whole (unfiltered or preferably film-coated). It can also be chewable tablets or disperse tablets.
  • Disperse tablets is here understood to mean a tablet for the production of an aqueous suspension for oral use.
  • step (e) of the method according to the invention it is preferred that they be coated with a film layer in step (e) of the method according to the invention.
  • the above-mentioned ratios of active ingredient to excipient relate to the unpainted tablet.
  • macromolecular substances are used for the coating, for example modified celluloses, polymethacrylates, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl acetate phthalate, zein and / or shellac.
  • HPMC in particular HPMC having a weight-average molecular weight of from 10,000 to 150,000 g / mol and / or an average degree of substitution of -OCH 3 groups of from 1.2 to 2.0.
  • the layer thickness of the coating is preferably 1 to 100 ⁇ . more preferably 2 to 80 ⁇ .
  • the tabletting conditions are preferably chosen so that the resulting tablets have a tablet height to weight ratio of 0.005 to 0.3 mm / mg, more preferably 0.05 to 0.2 mm / mg.
  • the resulting tablets preferably have a hardness of from 70 to 200 N, particularly preferably from 100 to 150 N, in particular if the tablet weight is more than 200 mg. If the tablet weight is 200 mg or less, the resulting tablets preferably have a hardness of from 30 to 100 N, more preferably from 40 to 70 N, on. Hardness is calculated according to Ph.Eur. 6.0, section 2.9.8. In addition, the resulting tablets preferably have a friability of less than 3%, particularly preferably less than 1%, in particular less than 0.8%. The friability is calculated according to Ph.Eur. 6.0, Section 2.9.7.
  • the tablets according to the invention usually have a "content uniformity" of 95 to 105% of the average content, preferably 98 to 102%, in particular 99 to 101% of the average content.
  • the "Content Uniformity” is according to Ph. Eur.6.0, Section 2.9.6. certainly.
  • the release profile of the tablets according to the invention usually has a released content of at least 30%, preferably at least 50%, according to the USP method (paddle, 900 ml of 0.1 N HCl, pH 1, 2, 37 ° C., 75 rpm) after 10 minutes. especially at least 70%. If these parameters are met, the tablets are considered as immediate release tablets.
  • the above information on hardness, friability, content uniformity and release profile in this case relate preferably to the uninfiltrated tablet.
  • the granules resulting in step (c) of the process according to the invention may also be processed into a particulate dosage form, optionally by adding further pharmaceutical auxiliaries, for example by filling into capsules or in sachets.
  • the invention thus relates to an oral dosage form containing cinacalcet, matrix former and disintegrants for the treatment of hyperparathyroidism, the administration taking place independently of the meals.
  • disintegrants are used in an amount of 10 to 30% by weight, based on the total weight of the oral administration form.
  • a polyoxyethylene polyoxypropylene block polymer is used for this purpose as a matrix former, in particular as described in more detail above.
  • the content of cinacalcet is from 20 to 60% by weight, in particular from 40 to 60% by weight.
  • Polyoxyethylene polyoxypropylene block polymer (Mw ca. 8350): 30.0 mg
  • Crospovidone 28.0 mg film:
  • Example 1 The in vitro solubility behavior of (non-film) tablets according to Example 1 and Comparative Example 1 was determined according to USP (paddle, 900 ml 0, 1 N HCl, pH 1, 2, 37 ° C, 75 rpm) before and after storage (40 ° C , 75% relative humidity).
  • HPLC method of tablets according to Example 1 before and after storage (40 ° C., 75% relative atmospheric humidity).

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Intermediat, erhältlich durch Schmelzextrusion von (i) Cinacalcet oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, mit (ii) einem Matrixformer sowie orale Darreichungsformen, insbesondere Tabletten enthaltend die erfindungsgemäßen Intermediate. Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Tabletten. Schließlich betrifft die Erfindung die Verwendung eines Matrixformers und eines Dochtmittels zur Herstellung von Cinacalcet-Formulierungen, die vorzugsweise unabhängig von den Mahlzeiten verabreicht werden können.

Description

Schmelzgranuliertes Cinacalcet
Die Erfindung betrifft ein Intermediat, erhältlich durch gemeinsame Schmelzverarbeitung von (i) kristallinem Cinacalcet oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, mit (ii) einem Matrixformer sowie Tabletten enthaltend die erfindungsgemäßen Intermediate. Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Tabletten. Schließlich betrifft die Erfindung die Verwendung eines Matrixformers und eines Dochtmittels zur Herstellung von Cinacalcet-Formulierungen, die vorzugsweise unabhängig von den Mahlzeiten verabreicht werden können.
N-[(lR)- l-(l-naphthyl)ethyl]-3- [3-(trifluormethyl)phenyl]propan- 1-amin ist unter dem INN-Namen "Cinacalcet" bekannt und weist folgende Strukturformel auf:
Figure imgf000002_0001
Das Calcimimetikum Cinacalcet dient zur Behandlung des sekundären Hyperparathyreoidismus infolge einer chronischen Niereninsuffizienz. Zudem ist die Substanz zur Behandlung der Hypercalcämie bei Patienten mit Nebenschilddrüsenkarzinom zugelassen. Synthese und Wirkung von Cinacalcet sind in EP 1 203 761 Bl beschrieben. Patienten mit einer chronischen Nierenerkrankung bekommen infolge ihrer Grunderkrankung häufig eine Nebenschilddrüsen-Überfunktion (sekundärer Hyperparathyreoidismus). Insuffiziente Nieren scheiden mit dem Urin weniger Phosphat aus und bilden weniger aktives Vitamin D3, das für die Aufrechterhaltung eines physiologischen Calciumionen-Blutspiegels notwendig ist. Wenn der Calciumionenspiegel sinkt, wird in den Nebenschilddrüsen vermehrt Parathormon ausgeschüttet. Die Parathormon-Überproduktion bewirkt wiederum, dass Calciumionen aus den Knochen mobilisiert wird und die Knochen brüchiger werden. Cinacalcet bindet an die calciumempfindlichen Rezeptoren an der Oberfläche der Nebenschilddrüsenzellen. Dadurch wird die Empfindlichkeit des Rezeptors gegenüber extrazellulären Calciumionen gesteigert und ein höherer Calciumspiegel im Blut als tatsächlich vorhanden simuliert. Als Folge sinkt die Parathormon-Sekretion, damit wird weniger Calcium aus dem Knochen freigesetzt.
Cinacalcet ist durch Sprühtrocknung auch in amorpher Form erhältlich, siehe WO 2008/000422 AI . Wirkstoffe in amorpher Form zeigen jedoch häufig nachteilige Eigenschaften im Hinblick auf die Lagerstabilität.
Die WO 2008/064202 beschreibt Cinacalcet-haltige Zusammensetzungen mit verzögerter Freisetzung. Darreichungsformen mit verzögerter Freisetzung werden üblicherweise für spezielle Anwendungen verwendet. Für eine Vielzahl von Anwendungen sind jedoch Darreichungsformen mit sofortiger Freisetzung wünschenswert.
Die derzeitig vermarkteten Filmtabletten sind Tabletten mit sofortiger Freisetzung (= Immediate-Release Tabletten) und in WO 2005/034928 beschrieben. Die Tabletten enthalten Cinacalcet in mikronisierter Form mit einem Wirkstoffanteil von ungefähr 18 %. Dabei sollten die Filmtabletten mit oder kurz nach einer Mahlzeit eingenommen werden, da sich die Bioverfügbarkeit bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme um 50 bis 80 Prozent erhöht und erst dann akzeptabel ist.
Mit der Mikronisierung von Cinacalcet gehen jedoch einige Nachteile einher. Zunächst resultiert die Mikronisierung in einem Wirkstoff mit unerwünscht niedriger Fließfähigkeit. Ferner ist der mikronisierte Wirkstoff schwieriger zu verpressen und gelegentlich kommt es zu ungleichmäßiger Wirkstoffverteilung innerhalb der zu verpressenden pharmazeutischen Formulierung. Durch die starke Vergrößerung der Oberfläche während der Mikronisierung nimmt zudem die Oxidationsempfindlichkeit des Wirkstoffs zu.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, die vorstehend genannten Nachteile zu überwinden. Es soll der Wirkstoff in einer Form bereitgestellt werden, die eine gute Fließfähigkeit aufweist und eine gute Verpressung ermöglicht. Ferner soll eine gleichmäßige Verteilung des Wirkstoffs gewährleistet sein. Eine Mikronisierung des Wirkstoffs soll vermieden werden. Weiterhin soll der Wirkstoff in einer Form bereitgestellt werden, die gute Löslichkeit bei zeitgleich guter Lagerstabilität gewährleistet. Auch nach 2 -jähriger Lagerung (bzw. 3-monatiger Lagerung unter Stressbedingungen) soll eine entsprechend gute Löslichkeit erzielbar sein. Es soll eine Verabreichung unabhängig von den Mahlzeiten ermöglicht werden. Unter dem Begriff "Verabreichung unabhängig von den Mahlzeiten" ist zu verstehen, dass der Patient das Arzneimittel zu den Mahlzeiten einnehmen kann, aber nicht zwingend zu den Mahlzeiten einnehmen muss. Insbesondere soll eine Löslichkeit von größer 3 mg/ml, insbesondere von 10 mg/ml erreicht werden. Ferner soll eine Lagerstabilität von 12 Monaten bei 40 °C und 75 % Luftfeuchte erzielt werden. Die Verunreinigungen sollen nach derartiger Lagerung < 2 Gew.-%, insbesondere < 1 Gew.-% sein. Ferner soll es möglich sein, Cinacalcet-Tabletten sowohl mit rascher Zerfallszeit als auch mit vorteilhafter Härte bereit zu stellen.
Alle vorstehend genannten vorteilhaften Eigenschaften sollen zudem bei hohem Wirkstoffanteil (z.B. bei Wirkstoffgehalten von 20 %, 30 %, 40 % und/oder 50 %) erzielbar sein. Insbesondere sollen die vorstehend genannten Eigenschaften zudem bei hohem Wirkstoffanteil und zugleich hoher "Content Uniformity" erzielbar sein.
Die Aufgaben der vorliegenden Erfindung konnten insbesondere durch ein Intermediat gelöst werden, das durch Schmelzverarbeitung, bevorzugt Schmelzgranulation oder Schmelzextrusion, von Cinacalcet und Matrixformer erhältlich ist, sowie durch Verwendung des Intermediats zur Herstellung von Tabletten mit sofortiger Freisetzung.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Intermediat, erhältlich durch Schmelzverarbeitung von
(i) Cinacalcet oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes
davon, mit
(ii) einem Matrixformer.
Grundsätzlich umfasst im Rahmen dieser Anmeldung der Begriff "Cinacalcet" (i) sowohl die vorstehend dargestellte "freie Base" als auch pharmazeutisch verträgliche Salze davon. Hierbei kann es sich um ein oder mehrere Salze handeln, die auch im Gemisch vorliegen können. Unter "Salz" wird hierbei verstanden, dass die Amingruppe des Cinacalcets protoniert wurde, wobei sich ein positiv geladenes Stickstoffatom bildet, das mit einem entsprechenden Gegenanion assoziiert ist.
Bevorzugt werden als Salze Säureadditionssalze verwendet. Beispiele für geeignete Salze sind Hydrochloride, Carbonate, Hydrogencarbonate, Acetate, Lactate, Butyrate, Propionate, Sulfate, Methansulfonate, Citrate, Tartrate, Nitrate, Sulfonate, Oxalate und /oder Succinate.
Besonders bevorzugt handelt es sich im Falle von Cinacalcet bei dem pharmazeutisch verträglichen Salz um Cinacalcet-Hydrochlorid. Ebenfalls besonders bevorzugt handelt es sich bei dem pharmazeutisch verträglichen Salz um Cinacalcet-Carbonat. Weiterhin besonders bevorzugt handelt es sich bei dem pharmazeutisch verträglichen Salz um Cinacalcet-Methansulfonat. Bei dem verwendeten Cinacalcet (i), bevorzugt bei dem verwendeten Cinacalcet- Hydrochlorid, handelt es sich üblicherweise um kristallines Material. Bevorzugt wurde es nicht mikronisiert. Bevorzugt wird Cinacalcet-Hydrochlorid in polymorpher Form I verwendet. Die polymorphe Form I ist z.B. in WO 2007/62147 offenbart.
Der Begriff "nicht mikronisiertes Cinacalcet" bezieht sich im Rahmen dieser Erfindung auf partikuläres Cinacalcet, das im allgemeinen einen mittleren Teilchendurchmesser (D50) von 20 bis 280 μπι, bevorzugt 60 bis 250 μτα, mehr bevorzugt von 65 bis 200 μιη, noch mehr bevorzugt von 70 bis 125 μν , und insbesondere von 75 bis 1 10 μπι aufweist.
Der Ausdruck "mittlerer Teilchendurchmesser" bezieht sich im Rahmen dieser Erfindung auf den D50-Wert des volumenmittleren Teilchendurchmessers, der mittels Laserdiffraktometrie bestimmt wurde. Insbesondere wurde zur Bestimmung ein Mastersizer 2000 von Malvern Instruments verwendet. Alle Messbedingungen werden wie auf Seiten 9 und 10 von WO 2005/034928 beschrieben gewählt, d.h. Nassmessung, 1750 rpm, Span® 85 als Dispergiermittel, Auswertung gemäß der Fraunhofer Methode. Der mittlere Teilchendurchmesser, der auch als D50-Wert der integralen Volumenverteilung bezeichnet wird, wird im Rahmen dieser Erfindung als der Teilchendurchmesser definiert, bei dem 50 Volumen-% der Teilchen einen kleineren Durchmesser haben als der Durchmesser, der dem D50-Wert entspricht. Ebenso haben dann 50 Volumen-% der Teilchen einen größeren Durchmesser als der D50-Wert. Analog wird als D10-Wert der Teilchendurchmesser definiert, bei dem 10 Volumen-% der Teilchen einen kleineren Durchmesser haben als der Durchmesser, der dem D10- Wert entspricht. Ebenso wird als D90-Wert der Teilchendurchmesser definiert, bei dem 90 Volumen-% der Teilchen einen kleineren Durchmesser haben als der Durchmesser, der dem D90-Wert entspricht.
Das nicht mikronisierte Cinacalcet weist ferner üblicherweise D10-Werte von 1 bis 50 μτη, mehr bevorzugt von 1 bis 30 μπι, und insbesondere von 2 bis 25 μτη auf. Weiterhin weist das nicht mikronisierte Cinacalcet üblicherweise D90-Werte von 200 bis 800 /im, mehr bevorzugt von 250 bis 700 μτη, und insbesondere von 300 bis öOO ^m auf.
Kristallines Cinacalcet liegt üblicherweise in Form von Nadeln vor Charakterisierung mittels volumenmittlerem Teilchendurchmesser ist gegebenenfalls nicht spezifisch genug. Es hat sich gezeigt, dass eine exaktere Charakterisierung von vorteilhaft verwendbarem Cinacalcet, insbesondere Cinacalcet- Hydrochlorid, durch die Beschreibung der spezifischen Oberfläche erfolgen kann. In einer bevorzugten Ausführungsform wird (i) kristallines Cinacalcet oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon mit einer spezifischen Oberfläche von 0,01 bis 12 m2/g, mehr bevorzugt von 0, 1 bis 8 m2/g, Insbesondere von 0, 1 bis 7 m /g, eingesetzt. Die spezifische Oberfläche wird im Rahmen dieser Erfindung gemäß Gasadsorptionsmethode, insbesondere mittels BET-Methode, bestimmt.
In einer bevorzugten Ausführungsform weist das verwendete Cinacalcet (i), insbesondere das Cinacalcet-Hydrochlorid, einen Wassergehalt von 0,01 bis 0,20 Gew.-%, mehr bevorzugt von 0,02 bis 0, 10 Gew.-%, auf. Der Restwassergehalt wird nach der Karl Fischer Methode bestimmt, wobei ein Coulometer bei 160 °C verwendet wird. Bevorzugt wird ein Metrohm 831 KF Coulometer mit einer Titrierzelle ohne Diaphragma verwendet. Üblicherweise wird eine Probe von 20 mg Cinacalcet analysiert.
Es hat sich gezeigt, dass ein höherer Wassergehalt die Fließfähigkeit negativ beeinflussen würde und damit bei einem hohen Wirkstoffgehalt [drug load) auch die Gleichförmigkeit des Gehalts (Content Uniformity). Bei dem "Matrixformer" (ii) handelt es sich im Rahmen dieser Erfindung im Allgemeinen um einen Stoff, welcher beim Erwärmen über den Schmelzpunkt, insbesondere bei einem Schmelzgranulations- oder Schmelzextrusionsprozess, verformbar und in der Lage ist, partikuläres Cinacalcet einzubetten, d.h. eine Matrix für partikuläres Cinacalcet zu bilden. Der Matrixformer weist somit bevorzugt ein thermoplastisches Verhalten auf, d.h. es handelt sich um einen thermoplastischen Matrixformer. Der Matrixformer ist zudem ein Stoff, der in Lage ist, sich beim Extrusionsvorgang an Cinacalcet oder Salzen davon (chemisch oder physikalisch) anzulagern und die Hydrophilität der Oberfläche zu erhöhen. Bei dem Matrixformer (ii) kann es sich um hydrophile Polymere, insbesondere um hydrophile thermoplastische Polymere handeln. Darunter sind Polymere zu verstehen, die hydrophile Gruppen aufweisen. Beispiele für geeignete hydrophile Gruppen sind Hydroxy, Amino, Carboxy, Sulfonat. Ferner weist das zur Herstellung des Intermediats verwendbare hydrophile Polymer bevorzugt ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von 1.000 bis 150.000 g/mol auf, mehr bevorzugt von 2.000 bis 90.000 g/mol, insbesondere 3.000 bis 75.000 g/mol, auf. Im Rahmen dieser Anmeldung wird das gewichtsmittlere Molekulargewicht bevorzugt mittels Gel-Permeationschromatographie bestimmt.
Es ist bevorzugt, dass die als Matrixformer verwendeten Polymere im Wesentlichen keine Emulgatorwirkung zeigen. Das heißt, der verwendete Matrixformer sollte bevorzugt keine Kombination aus hydrophilen und hydrophoben Gruppen (insbesondere hydrophoben Fettsäuregruppen) aufweisen. Ferner ist es bevorzugt, dass das erfindungsgemäße Intermediat keine Polymere enthält, die ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von mehr als 150.000 g/mol aufweisen. Derartige Polymere beeinflussen in der Regel die Auflöseeigenschaften in unerwünschter Weise.
Wird das als Matrixformer verwendete Polymer in Wasser in einer Menge von 2 Gew.-% gelöst, so zeigt die resultierende Lösung bevorzugt eine Viskosität von 0, 1 bis 8 mPa/s, mehr bevorzugt von 0,5 bis 7 mPa/s, insbesondere von 1 bis 6 mPa/s, gemessen bei 25 °C und gemäß Ph. Eur. , 6. Auflage, Kapitel 2.2.10 bestimmt.
Darüber hinaus besitzt das als Matrixformer verwendete hydrophile Polymer eine Glasübergangstemperatur (Tg) oder einen Schmelzpunkt von 25 °C bis 200 °C, mehr bevorzugt von 40 °C bis 170 °C. Die Glasübergangstemperatur ist die Temperatur, bei der das hydrophile Polymer beim Abkühlen spröde und beim Erhitzen weich wird. Dies bedeutet, dass hydrophile Polymere bei Temperaturen über der Glasübergangstemperatur (Tg) weich werden und ohne zu brechen plastisch verformbar werden. Die Glasübergangstemperatur oder der Schmelzpunkt werden mittels eines Mettler-Toledo® DSC1 bestimmt, wobei eine Aufheizrate von 10 °C pro Minute und eine Kühlrate von 15 °C pro Minute angewandt werden. Die Bestimmungsmethode basiert im Wesentlichen auf Ph.Eur. 6.1 , Kapitel 2.2.34. Für die Bestimmung der Tg wird das Polymer zweimal erhitzt (d.h. erhitzt, abgekühlt, erhitzt). Ferner umfasst der Matrixformer (ii) auch feste, nicht-polymere Verbindungen, die bevorzugt polare Seitengruppen aufweisen.
Das erfindungsgemäße Intermediat kann beispielsweise folgende hydrophile Polymere als Matrixformer umfassen: Polysaccharide, wie Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Polymere der Acrylsäure und deren Salze, Polyacrylamid, Polymethacrylate, Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymere (beispielsweise Kollidon® VA64, BASF), Polyalkylenglykole, wie Polypropylenglykol oder bevorzugt Polyethylenglykol, Co-blockpolymere des Polyethylenglykols, insbesondere Co-blockpolymere aus Polyethylenglykol und Polypropylenglykol (Pluronic®, BASF) sowie Gemische aus den genannten Polymeren. Bevorzugt verwendet wird als Matrixformer (ii) Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), bevorzugt mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 20.000 bis 90.000 g/mol und/oder bevorzugt einem Anteil an Methylgruppen von 10 bis 35 % ; Hydroxypropylcellulose (HPC), bevorzugt mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 40.000 bis 100.000 g/mol, Polyvinylpyrrolidon, bevorzugt mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 10.000 bis 60.000 g/mol, insbesondere 12.000 bis 40.000 g/mol, Copolymer aus Vinylpyrrolidon und Vinylacetat, insbesondere mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 40.000 bis 75.000 g/mol, Polyethylenglykol, insbesondere mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 2.000 bis 50.000 g/mol, Polyoxyethylenalkylether und/oder Polyvinylalkohol, bevorzugt mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 1.000 bis 50.000 g/mol, werden verwendet.
Als Matrixformer (ii) besonders bevorzugt verwendet werden Co-Blockpolymere aus Polyethylenglykol und Polypropylenglykol, d.h. Polyoxyethylen Polyoxypropylen- Blockpolymerisate. Bevorzugt weisen diese ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von 1.000 bis 20.000 g/mol, mehr bevorzugt von 1.500 bis 12.500 g/mol, insbesondere 5.000 bis 10.000 g/mol, auf. Diese Blockpolymerisate sind bevorzugt erhältlich durch Kondensation von Propylenoxid mit Propylenglykol und nachfolgender Kondensation des entstandenen Polymers mit Ethylenoxid. Das heißt, bevorzugt liegt der Ethylenoxidanteil als "Endblock" vor. Bevorzugt weisen die Blockpolymerisate ein Gewichtsverhältnis von Propylenoxid zu Ethylenoxid von 50 : 50 bis 95 : 5, mehr bevorzugt von 70 : 30 bis 90 : 10, auf. Die Blockpolymerisate weisen bevorzugt eine Viskosität bei 25 °C von 200 bis 2000 mPas, mehr bevorzugt von 500 bis 1500 mPas, insbesondere von 800 bis 1200 mPas, auf.
Im Rahmen dieser Erfindung können auch Gemische der vorstehend genannten Matrixformer eingesetzt werden. In einer möglichen Ausführungsform wird beispielsweise ein Gemisch aus Polyvinylpyrrolidon und Polyoxyethylen Polyoxypropylen-Blockpolymerisaten eingesetzt.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthält das erfindungsgemäße Intermediat Cinacalcet oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, bevorzugt in nicht mikronisierter Form, und Matrixformer, wobei das Gewichtsverhältnis von Wirkstoff (i) zu Matrixformer (ii) 5 : 1 bis 1 : 5, mehr bevorzugt 3 : 1 bis 1 : 3, noch mehr bevorzugt 2 : 1 bis 1 : 2, insbesondere ungefähr 1 : 1 beträgt.
Es ist bevorzugt, dass Art und Menge des Matrixformers so gewählt werden, dass mindestens 50 % der Oberfläche der resultierenden Intermediatteilchen mit Matrixformer bedeckt sind, mehr bevorzugt mindestens 60 % der Oberfläche, besonders bevorzugt mindestens 80 % der Oberfläche, insbesondere mindestens 95 % der Oberfläche.
Im Rahmen dieser Erfindung ist es besonders bevorzugt, dass Cinacalcet (i) und Matrixformer (ii) gemeinsam "schmelzverarbeitet" werden. Bevorzugt wird hierbei die Schmelzverarbeitung als Schmelzextrusion oder mehr bevorzugt als Schmelzgranulation durchgeführt. Der Schmelzverarbeitung können, wie nachstehend beschrieben, ferner noch weitere pharmazeutische Hilfsstoffe, wie z.B. Sprengmittel und Dochtmittel, beigesetzt werden. Sofern Sprengmittel und Dochtmittel (quasi intragranulär) im erfindungsgemäßen Intermediat (a) enthalten sind, werden diese im Rahmen dieser Anmeldung als Komponenten (iii-int) beziehungsweise (iv-int) bezeichnet. Sofern Sprengmittel und Dochtmittel (quasi extragranulär) in der erfindungsgemäßen oralen Darreichungsform (als Komponente (ß)) enthalten sind, werden diese im Rahmen dieser Anmeldung als Komponenten (iii-ex), beziehungsweise (iv-ex), bezeichnet.
Somit kann die erfindungsgemäße orale Darreichungsform, bevorzugt in Form einer Tablette, bevorzugt mit sofortiger Freisetzung, enthalten:
(a) ein Intermediat, umfassend
(i) Cinacalcet,
(ii) Matrixformer,
(iii-int) Sprengmittel und /oder
(iv-int) Dochtmittel; und
(ß) pharmazeutische Hilfsstoffe, umfassend
(iii-ex) Sprengmittel und/oder
(iv-ex) Dochtmittel.
Sofern auf die Gesamtmenge an Sprengmittel oder Dochtmittel (d.h. sowohl extra- als auch intragranulär) Bezug genommen werden soll, wird die Bezeichnung (iii) beziehungsweise (iv) verwendet.
Die Schmelzverarbeitung kann, wie nachstehend beschrieben, in üblichen Schmelzverarbeitungsvorrichtungen erfolgen. Die Schmelzbedingungen werden bei Einsatz von kristallinem Cinacalcet üblicherweise so gewählt, dass Cinacalcet in kristallinem Zustand verbleibt.
Das erfindungsgemäße Intermediat findet bei der Herstellung einer oralen Darreichungsform Verwendung. Bei der oralen Darreichungsform handelt es sich z.B. um Kapseln, Pulver oder Granulat zur Abfüllung in Sachets oder Tabletten. Die Herstellung von Tabletten ist hierbei bevorzugt. Besonders bevorzugt findet das erfindungsgemäße Intermediat zur Herstellung einer Tablette mit sofortiger Freisetzung (im Englischen als "Immediate-Release Tablet" bekannt) Verwendung. Gegenstand der Erfindung ist daher eine orale Darreichungsform, insbesondere eine Tablette mit sofortiger Freisetzung, enthaltend
(oc) erfindungsgemäßes Intermediat und
(ß) pharmazeutische Hilfsstoffe.
Hierbei handelt es sich um die dem Fachmann bekannten Hilfsstoffe (ß), insbesondere solche, die im Europäischen Arzneibuch beschrieben sind.
Beispiele für verwendete Hilfsstoffe (ß) sind Sprengmittel, Trennmittel, Füllstoffe, Zusätze zur Verbesserung der Pulverfließfähigkeit, Gleitmittel, Netzmittel, und/oder Schmiermittel.
Das Verhältnis von Wirkstoff zu Hilfsstoffe wird bevorzugt so gewählt, dass die resultierenden Formulierungen
5 bis 60 Gew.-%, mehr bevorzugt 20 bis 45 Gew.-% Cinacalcet, und
40 bis 95 Gew.-%, mehr bevorzugt 55 bis 80 Gew.-%, pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe enthalten. Bevorzugt handelt es sich, wie vorstehend erläutert, hierbei um nicht-mikronisiertes, kristallines Cinacalcet. Bei diesen Angaben wird die Menge an Matrixformer, die zur Herstellung des erfindungsgemäßen Intermediats verwendet wurde, als Hilfsstoff gerechnet. Das heißt, die Menge an Wirkstoff bezieht sich auf die Menge an Cinacalcet, die in der fertigen Formulierung enthalten ist. In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Tablette 1 bis 40 Gew.-%, 5 bis 35 Gew.-%, mehr bevorzugt 10 bis 30 Gew.-%, besonders bevorzugt 15 bis 25 Gew.-% Sprengmittel (iii), bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung. Als Sprengmittel werden im Allgemeinen Stoffe bezeichnet, die den Zerfall einer Darreichungsform, insbesondere einer Tablette, nach Einbringen in Wasser, beschleunigen. Geeignete Sprengmittel sind z.B. organische Sprengmittel wie Carrageenan, Cellulosen und Cellulosederivate: Croscarmellose, Stärken und Stärkederivate: Natriumcarboxymethylstärke, Polysaccharide: Soja-Polysaccharide, Alginate und Crospovidon. Zudem können anorganische Sprengmittel wie Bentonite verwendet werden. Ebenso können alkalische Sprengmittel verwendet werden. Unter alkalischen Sprengmitteln sind Sprengmittel zu verstehen, die beim Lösen in Wasser einen pH-Wert von mehr als 7,0 erzeugen. Es können auch Gemische der vorstehend genannten Sprengmittel verwendet werden.
Besonders bevorzugt wird Crospovidon und/oder Croscarmellose als Sprengmittel, insbesondere in den oben genannten Mengen, verwendet.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Tablette 0 bis 35 Gew.-% , 1 bis 30 Gew.-% , mehr bevorzugt 5 bis 25 Gew.-% , besonders bevorzugt 10 bis 20 Gew.-% Dochtmittel (iv), bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung.
Im Allgemeinen ist ein Dochtmittel (iv) ein Mittel mit der Fähigkeit, eine biologische Flüssigkeit (bevorzugt Wasser) in einen Feststoff zu ziehen (bevorzugt in die Intermediate (i), bevorzugt mittels Physisorption). Physisorption wird definiert als Form der Adsorption, bei welcher die Flüssigkeitsmoleküle an die Oberfläche des Dochtmittels anhaften können, bevorzugt mittels van-der-Waals-Bindung zwischen der Oberfläche des Dochtmittels und dem adsorbierten flüssigen Molekül (bevorzugt Wasser). Normalerweise bewirkt ein Dochtmittel dies mit oder ohne Aufquellen. Normalerweise wird ein nicht quellendes Dochtmittel, das Wasser anzieht, letztendlich ein Volumen haben, das im Wesentlichen aus dem Volumen des Dochtmittels und der Wassermenge besteht, das es anzieht. Im Allgemeinen wird ein quellendes Dochtmittel ein Volumen aufweisen, das im Wesentlichen aus dem Volumen des Dochtmittels, der Wassermenge, die es anzieht, und einem zusätzlichen Volumen, verursacht durch sterische und molekulare Kräfte, besteht. Bevorzugt verursacht das Dochtmittel (iv) in dem erfindungsgemäßen Intermediat oder in der erfindungsgemäßen Tablette die Bildung von Kanälen oder Poren. Dies erleichtert das Eindringen der Wassermoleküle in die Intermediate, insbesondere durch Physisorption. Daher besteht die Funktion des Dochtmittels darin, Wasser an die Oberflächen innerhalb der Intermediate zu transportieren, um dadurch Kanäle in oder ein Netzwerk auf einer vergrößerten Oberfläche zu schaffen.
Beispiele von verwendeten Dochtmitteln sind: mikrokristalline Cellulose, silifizierte mikrokristalline Cellulose, kolloidales Siliciumdioxid, Kaolin, Titandioxid, pyrogene Kieselsäure, Aluminium, Niacinamid, m-Pyrol, Bentonit, Magnesium-Aluminium- Silicat, Polyester, Polyethylen, oder Mischungen davon. Bevorzugt enthalten die Dochtmittel der pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung Cellulose und Cellulosederivate, wie z.B. silifizierte mikrokristalline Cellulose, kolloidales Siliciumdioxid, und Mischungen davon. Die bevorzugt verwendete silifizierte mikrokristalline Cellulose ist kommerziell erhältlich unter dem Handelsnamen Prosolv® und weist einen Siliciumdioxidgehalt von 1 bis 3 Gew.-% , bevorzugt von 2 Gew.-% auf. Die erfindungsgemäße orale Darreichungsform, insbesondere Tablette, kann ferner Füllstoffe (v) enthalten. Unter Füllstoffen sind im Allgemeinen Stoffe zu verstehen, die zur Bildung des Tablettenkörpers bei Tabletten mit geringen Wirkstoffmengen (z.B. kleiner 60 Gew.-%) dienen. Das heißt, Füllstoffe erzeugen durch "Strecken" der Wirkstoffe eine ausreichende Tablettiermasse. Füllstoffe dienen üblicherweise also dazu, eine geeignete Tablettengröße zu erhalten.
Beispiele für bevorzugte Füllstoffe sind Lac tose, Lactosederivate, Stärke, Stärkederivate, behandelte Stärke, Chitin, Cellulose und Derivate davon, Calciumphosphat, Saccharose, Calciumcarbonat, Magnesiumcarbonat, Magnesiumoxid, Maltodextrin, Calciumsulfat, Dextrate, Dextrin und/oder Dextrose, hydrogeniertes Pflanzenöl..
Ebenfalls können als Füllstoffe Zuckeralkohole und /oder Disaccharide wie Mannitol, Sorbitol, Xylitol, Isomalt, Glucose, Fructose, Maltose und Gemische daraus verwendet werden. Der Begriff Zuckeralkohole umfasst hier auch Monosaccharide.
Füllstoffe werden üblicherweise in einer Menge von 1 bis 80 Gew.-%, mehr bevorzugt von 5 bis 50 Gew.-%, insbesondere von 20 bis 40 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung verwendet.
Die erfindungsgemäße Tablette kann ferner Zusätze zur Verbesserung der Pulverfließfähigkeit enthalten. Ein Beispiel für einen Zusatz zur Verbesserung der Pulverfließfähigkeit ist disperses Siliciumdioxid, z.B. bekannt unter dem Handelsnamen Aerosil®. Bevorzugt wird Siliciumdioxid mit einer spezifischen Oberfläche von 50 bis 400 m2/g, bestimmt nach Gasadsorption gemäß Ph. Eur., 6. Auflage 2.9.26., verwendet.
Zusätze zur Verbesserung der Pulverfließfähigkeit werden üblicherweise in einer Menge von 0, 1 bis 5 Gew.-%, z.B. 1 ,5 bis 4 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung verwendet.
Ferner können Schmiermittel verwendet werden. Schmiermittel dienen im Allgemeinen zur Verringerung der Gleitreibung. Insbesondere soll die Gleitreibung vermindert werden, die beim Tablettieren einerseits zwischen den sich in der Matrizenbohrung auf und ab bewegenden Stempeln und der Matrizenwand sowie andererseits zwischen Tablettensteg und Matrizenwand besteht. Geeignete Schmiermittel stellen z.B. Stearinsäure, Adipinsäure, Natriumstearylfumarat (Pruv®) und/oder Magnesiumstearat dar. Schmiermittel werden üblicherweise in einer Menge von 0, 1 bis 5 Gew.-%, bevorzugt 1 ,0 bis 3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, verwendet.
Weiterhin können Trennmittel verwendet werden. Unter Trennmitteln werden üblicherweise Stoffe verstanden, welche die Agglomeration im Kernbett vermindern. Beispiele sind Talkum, Silicagel, Polyethylenglykol (bevorzugt mit 2.000 bis 10.000 g/mol gewichtsmittlerem Molekulargewicht) und/oder Glycerolmonostearat.
Es liegt in der Natur von pharmazeutischen Hilfsstoffen, dass diese teilweise mehrere Funktionen in einer pharmazeutischen Formulierung wahrnehmen. Im Rahmen dieser Erfindung gilt zur unzweideutigen Abgrenzung daher bevorzugt die Fiktion, dass ein Stoff, der als ein bestimmter Hilfsstoff verwendet wird, nicht zeitgleich auch als weiterer pharmazeutischer Hilfsstoff eingesetzt wird. Beispielsweise wird Sorbitol - sofern als Füllstoff eingesetzt - nicht auch zusätzlich als Matrixformer eingesetzt. Ebenfalls wird beispielsweise mikrokristalline Cellulose - sofern als Dochtmittel eingesetzt - nicht auch zusätzlich als Füllstoff eingesetzt (obwohl mikrokristalline Cellulose auch eine Füllwirkung erzeugt).
In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Tablette (bezogen auf das Gesamtgewicht des Tablettenkerns) folgende Bestandteile:
15 bis 40 Gew.-% Cinacalcet (i)
15 bis 35 Gew.-% Matrixformer (ii)
5 bis 40 Gew.-%, bevorzugt 15 bis 40 Gew.-% Füllstoff (v)
15 bis 35 Gew.-% Sprengmittel (iii),
0 bis 30 Gew.-% Dochtmittel (iv) und
1 bis 4 Gew.-% Schmiermittel.
In einer alternativen bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße
Tablette (bezogen auf das Gesamtgewicht des Tablettenkerns) folgende Bestandteile: mehr als 40 bis 60 Gew.-% Cinacalcet (i)
15 bis 35 Gew.-% Matrixformer (ii)
0 bis 10 Gew.-% Füllstoff (v)
15 bis 35 Gew.-% Sprengmittel (iii),
0 bis 20 Gew.-% Dochtmittel (iv) und
1 bis 4 Gew.-% Schmiermittel.
Die erfindungsgemäßen Tabletten enthalten bevorzugt keine Polymere, welche zu einer verzögerten Freisetzung führen. Insbesondere ist es bevorzugt, dass die erfindungsgemäßen Tabletten keine Polymere enthalten, die ein Molekulargewicht von mehr als 150.000 g/mol aufweisen. Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemaßen Tabletten, umfassend die Schritte
(a) Bereitstellung und bevorzugt Vermischen von (i) kristallinem Cinacalcet oder dessen pharmazeutisch verträglichen Salzen mit (ii) einem Matrixformer, sowie gegebenenfalls weiteren pharmazeutischen Hilfsstoffen;
(b) Schmelzverarbeitung, bevorzugt Schmelzextrusion oder insbesondere Schmelzgranulation, zu einem Intermediat;
(c) gegebenenfalls Granulierung des Intermediats;
(d) Kompression der resultierenden Intermediate (bevorzugt der aus Schritt (c) resultierenden Granulate) zu Tabletten, gegebenenfalls unter Zusatz weiterer pharmazeutischer Hilfsstoffe; und
(e) gegebenenfalls Befilmung der Tabletten. Grundsätzlich finden alle Erläuterungen, die vorstehend zu bevorzugten Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Intermediats ausgeführt wurden, auch auf das erfindungsgemäße Verfahren Anwendung.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden in Schritt (a) des erfindungsgemäßen Verfahrens (i) Cinacalcet, bevorzugt kristallines Cinacalcet oder dessen pharmazeutisch verträglichen Salze mit (ii) einem Matrixformer sowie gegebenenfalls weiteren - vorstehend beschriebenen - pharmazeutischen Hilfsstoffen (ß) bereitgestellt und bevorzugt vermischt.
Wie vorstehend erwähnt, umfasst der Matrixformer bevorzugt kein Polymer mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von mehr als 150.000 g/mol. Gleiches gilt für die pharmazeutischen Hilfsstoffe, die in Schritt (a) (und/oder auch in Schritt (d)) des erfindungsgemäßen Verfahrens zugegeben werden.
Die Vermischung kann in üblichen Mischern erfolgen. Beispielsweise ist ein Turbula® T 10B (Bachofen AG, Schweiz) geeignet. Die Mischzeit beträgt üblicherweise 1 Minute bis 1 Stunde, bevorzugt 5 Minuten bis 20 Minuten.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden in Schritt (a)
100 % des eingesetzten Cinacalcet,
100 % des eingesetzten Matrixformers,
gegebenenfalls 20 bis 70 % des eingesetzten Füllstoffs,
gegebenenfalls 20 bis 70 % des eingesetzten Dochtmittels, und
gegebenenfalls 30 bis 70 % des eingesetzten Sprengmittels, und
gegebenenfalls 10 bis 40 % des eingesetzten Schmiermittels vermischt. Die verbleibenden optionalen Mengen an Füllstoff, Sprengmittel und Schmiermittel werden anschließend in Schritt (d) zugegeben.
In Schritt (b) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Gemisch aus Schritt (a) zum erfindungsgemäßen Intermedlat schmelzverarbeitet, d.h. bevorzugt schmelzextrudiert oder schmelzgranuliert. Im Rahmen der Schmelzverarbeitung (b) wird Clnacalcet (i) mit dem - bevorzugt thermoplastischen - Matrixformer (ii) so verarbeitet, dass Cinacalcet im Matrixmaterial eingebettet ist. In diesem Zusammenhang ist es bevorzugt, dass die Schmelzbedingungen so gewählt werden, dass der Matrixformer geschmolzen oder angeschmolzen wird, der Wirkstoff aber in festem Zustand verbleibt. Bevorzugt wird Cinacalcet in kristalliner Form (insbesondere Clnacalcet-Hydrochlorid in kristalliner Form I) verwendet und die Schmelzbedingungen bevorzugt so gewählt, dass der Wirkstoff in kristalliner Form, insbesondere kristalliner Form I, erhalten bleibt.
Bevorzugt liegt die bei der Schmelzverarbeitung gewählte Temperatur 10 °C unter bis 10 °C über des Schmelzpunkts des Matrixformers, bevorzugt mit der Maßgabe, dass die gewählte Temperatur mindestens 10 °C unterhalb der Schmelztemperatur des verwendeten Cinacalcets liegt.
Die Schmelzverarbeitung kann bevorzugt als Schmelzgranulation oder als Schmelzextrusion durchgeführt werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform erfolgt eine Schmelzgranulation. Das Schmelzverfahren läuft in diesem Fall bevorzugt über einen Intensivmischer mit beheizbarer Manteleinheit, beispielsweise kann ein Diosna® PI -6 vorteilhaft verwendet werden. Hierbei wird üblicherweise die Mischung aus den Bestandteilen (i) und (ii) ohne Aufheizen des Mantels trocken vorgemischt (= Schritt a) und erst im zweiten Schritt (b) durch Zuschalten des beheizbaren Mantels, bevorzugt unter Rühren, erwärmt. Die Erwärmung wird bevorzugt fortgeführt bis eine Zunahme der Kraftaufnahme zu beobachten ist. Anschließend wird granuliert und abgekühlt.
In einer bevorzugten Ausführungsform erfolgt eine Schmelzextrusion. Hierbei handelt es sich um ein kontinuierliches Verfahren (chargenunabhängig), wobei die Vormischung und Granulierung nicht zeitlich sequentiell erfolgt, sondern in einem Produktionsschritt. Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung des Schmelzextrudats stellt die Schmelzextrusion über einen Zweischneckenextruder (z.B. Leistritz® micro 18) dar. Vorteil hierbei ist die Einstellung eines Temperaturgradienten, abhängig vom gewählten Matrixformer, der die Verweilzeit des Cinacalcet unter hohen Temperaturen deutlich verringert. Der Temperaturgradient liegt üblicherweise zwischen 80 - 190 °C und wird bevorzugt so gewählt, dass das Cinacalcet nach der Verarbeitung noch kristallin vorliegt. Im optionalen Schritt (c) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Extrudat granuliert. Die Granulierung kann vor, während oder nach dem Abkühlen erfolgen. Bevorzugt erfolgt die Granulierung bereits im Rahmen der Schmelzverarbeitung. So können beispielsweise die Schritte (b) und (c) auch als ein Verfahrensschritt aufgefasst werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden die Granulierungsbedingungen (im Schritt (b) oder im Schritt (c)} so gewählt, dass die resultierenden Teilchen (Granulate) eine gewichtsmittlere Teilchengröße (D50-Wert) von 75 bis 600 /<m aufweisen, mehr bevorzugt von 120 bis 500 μτη, noch mehr bevorzugt von 150 bis 400 μπι, insbesondere von 200 bis 350 μνα.. Die gewichtsmittlere Teilchengröße wird mittels Siebanalyse bestimmt (unter Verwendung einer Retsch® AS 2000, Amplitude 1 ,5 sec, Intervall 10 min., Probeneinwaage 15,8 g).
Weiterhin werden die Granulierbedingungen bevorzugt so gewählt, dass die resultierenden Granulate eine Schüttdichte von 0,3 bis 0,85 g/ml, mehr bevorzugt 0,4 bis 0,8 g/ml, insbesondere 0,5 bis 0,7 g/ml aufweisen. Der Hausner-Faktor liegt üblicherweise im Bereich von 1 ,02 bis 1 ,3, mehr bevorzugt von 1 ,03 bis 1 ,25 und insbesondere von 1 ,04 bis 1 , 15. Unter "Hausner-Faktor" wird hierbei das Verhältnis von Stampfdichte zu Schüttdichte verstanden. Die Bestimmung von Schütt- und Stampfdichte erfolgt gemäß USP 24, Test 616 "Bulk Density and Tapped Density". In Schritt (d) des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die in Schritt (c) erhaltenen Granulate zu Tabletten verpresst, d.h. es erfolgt eine Kompression zu Tabletten. Die Kompression kann mit im Stand der Technik bekannten Tablettiermaschinen wie Exzenterpressen oder Rundlaufpressen erfolgen. Im Falle von Rundlaufpressen wird üblicherweise eine Presskraft von 2 bis 40 kN, bevorzugt von 2,5 bis 35 kN, angewandt. Beispielsweise wird die Presse Fette® 102i (Fette GmbH, Deutschland) verwendet. Im Falle von Exzenterpressen wird üblicherweise eine Presskraft von 1 bis 20 kN, bevorzugt von 2,5 bis 10 kN, angewandt. Beispielsweise wird die Korsch® EK0 verwendet.
Verfahrensschritt (d) erfolgt bevorzugt in Abwesenheit von Lösungsmitteln, insbesondere organischen Lösungsmitteln, d.h. als Trockenkompression.
In Schritt (d) des erfindungsgemäßen Verfahrens können den Intermediaten aus Schritt (b) oder (c) pharmazeutische Hilfsstoffe (ß) zugegeben werden. Hierbei wird auf die vorstehend ausgeführten Erläuterungen zu geeigneten Hilfsstoffen verwiesen. Gegenstand der Erfindung ist nicht nur das erfindungsgemäße Verfahren, sondern auch die mit diesem Verfahren hergestellten Tabletten. Bei den durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten Tabletten kann es sich um Tabletten, die unzerkaut geschluckt werden (unbefilmt oder bevorzugt befilmt), handeln. Ebenfalls kann es sich um Kautabletten oder um Disperstabletten handeln. Unter "Disperstablette" wird hierbei eine Tablette zur Herstellung einer wässrigen Suspension zum Einnehmen verstanden.
Im Falle von Tabletten, die unzerkaut geschluckt werden, ist es bevorzugt, dass diese mit einer Filmschicht im Schritt (e) des erfindungsgemäßen Verfahrens überzogen werden. Die vorstehend genannten Verhältnisse von Wirkstoff zu Hilfsstoff beziehen sich jedoch auf die unlackierte Tablette. Für die Befilmung werden bevorzugt makromolekulare Stoffe verwendet, beispielsweise modifizierte Cellulosen, Polymethacrylate, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylacetatphthalat, Zein und/ oder Schellack.
Bevorzugt verwendet wird HPMC, insbesondere HPMC mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 10.000 bis 150.000 g/mol und/oder einem durchschnittlichen Substitutionsgrad an -OCH3-Gruppen von 1 ,2 bis 2,0.
Die Schichtdicke des Überzugs beträgt bevorzugt 1 bis 100 μνα. mehr bevorzugt 2 bis 80 μτη.
Die Tablettierbedingungen werden bevorzugt so gewählt, dass die resultierenden Tabletten ein Verhältnis von Tablettenhöhe zu Gewicht von 0,005 bis 0,3 mm/mg, besonders bevorzugt 0,05 bis 0,2 mm/mg aufweisen.
Ferner weisen die resultierenden Tabletten bevorzugt eine Härte von 70 bis 200 N, besonders bevorzugt von 100 bis 150 N auf, insbesondere wenn das Tablettengewicht mehr als 200 mg beträgt. Sofern das Tablettengewicht 200 mg oder weniger beträgt, weisen die resultierenden Tabletten bevorzugt eine Härte von 30 bis 100 N, besonders bevorzugt von 40 bis 70 N, auf. Die Härte wird gemäß Ph.Eur. 6.0, Abschnitt 2.9.8 bestimmt. Zudem zeigen die resultierenden Tabletten bevorzugt eine Friabilität von kleiner 3 % , besonders bevorzugt von kleiner 1 % , insbesondere von kleiner 0,8 % , auf. Die Friabilität wird gemäß Ph.Eur. 6.0, Abschnitt 2.9.7 bestimmt.
Schließlich weisen die erfindungsgemäßen Tabletten üblicherweise eine "Content Uniformity" von 95 bis 105 % vom durchschnittlichen Gehalt, bevorzugt von 98 bis 102 % , insbesondere von 99 bis 101 % vom durchschnittlichen Gehalt, auf. Die "Content Uniformity" wird gemäß Ph. Eur.6.0, Abschnitt 2.9.6. bestimmt. Das Freisetzungsprofil der erfindungsgemäßen Tabletten weist gemäß USP-Methode (Paddle, 900 ml 0, 1 N HCl, pH 1 ,2, 37 °C, 75 UpM) nach 10 Minuten üblicherweise einen freigesetzten Gehalt von mindestens 30 % , bevorzugt mindestens 50 % , insbesondere mindestens 70 % auf. Sofern diese Parameter erfüllt sind, werden die Tabletten als Tabletten mit sofortiger Freisetzung betrachtet.
Die vorstehenden Angaben zu Härte, Friabilität, Content Uniformity und Freisetzungsprofil beziehen sich hierbei bevorzugt auf die unbefilmte Tablette. Alternativ zur Verpressung in Tabletten können die in Schritt (c) des erfindungsgemäßen Verfahrens resultierenden Granulate auch - gegebenenfalls unter Zusetzung weiterer pharmazeutischer Hilfsstoffe - zu einer partikulären Darreichungsform verarbeitet werden, beispielsweise durch Abfüllung in Kapseln oder in Sachets.
Gegenstand der Erfindung ist somit eine orale Darreichungsform enthaltend Cinacalcet, Matrixformer und Sprengmittel zur Behandlung des Hyperparathyreoidismus, wobei die Verabreichung unabhängig von den Mahlzeiten erfolgt. In einer bevorzugten Ausführungsform wird hierfür Sprengmittel in einer Menge von 10 bis 30 Gew. -% verwendet, bezogen auf das Gesamtgewicht der oralen Darreichungsform. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird hierfür ein Polyoxyethylen Polyoxypropylen-Blockpolymerisat als Matrixformer verwendet, insbesondere wie vorstehend näher beschrieben. In einer weiteren bevorzugen Ausführungsform beträgt der Gehalt an Cinacalcet 20 bis 60 Gew.-% , insbesondere 40 bis 60 Gew.-% .
Die Erfindung soll anhand der nachfolgenden Beispiele veranschaulicht werden. BEISPIELE
Beispiel 1
Kern:
Cinacalcet-Hydrochlorid (D50 101 μτα): 33,0 mg
Polyoxyethylen Polyoxypropylen-Blockpolymerisat (Mw ca. 8350): 30,0 mg
Sorbitol (Füllstoff): 47,0 mg
Natriumstearylfumarat: 7,00 mg
Crospovidon: 28,0 mg Film:
Opadry® AMB 6,40 mg Das Herstellverfahren umfasste folgende Schritte:
■ Cinacalcet HCl und Polyoxyethylen Polyoxypropylen-Blockpolymerisat, 20 mg wurden unter vorsichtigem Erwärmen bis zum Schmelzpunkt des Polymers granuliert
■ die resultierenden Intermediate wurde gesiebt (Maschenweite 0,6 mm) und weitere 10 min gemischt,
■ das Granulat wurde zusammen mit Crospovidon und Sorbitol 10 min lang gemischt,
■ Natriumstearylfumarat wurde durch Sieben hinzugefügt (Maschenweite
0,3 mm) und weitere 5 min lang gemischt,
■ die erhaltene Mischung wurde zu Tabletten verpresst (9,7 x 5 r 3,6; 4,5 kN; 42 N), und
■ die Tabletten wurden mit einer Opadry® AMB-Lösung überzogen.
Die resultierenden Tabletten zeigten vorteilhafte Löslichkeitseigenschaften, die nach Lagerung über drei Monate (bei 40 °C, 75 % Luftfeuchte) erhalten blieben, siehe Beispiel 2. Vergleichsbeispiel 1
Zum Vergleich wurde Tabletten gemäß WO 2005/34928 AI (Absatz [0057]), enthaltend 30 mg mikronisiertes Cinacalcet-HCl mittels Feuchtgranulation hergestellt. Das Lösllchkeitsverhalten wurde in Beispiel 2 untersucht.
Beispiel 2
Das in-vitro Lösllchkeitsverhalten von (unbefilmten) Tabletten gemäß Beispiel 1 und Vergleichsbeispiel 1 wurde gemäß USP (Paddle, 900 ml 0, 1 N HCl, pH 1 ,2, 37 °C, 75 rpm) vor und nach Lagerung (40 °C, 75 % rel. Luftfeuchte) untersucht.
Figure imgf000019_0001
Die Messung zeigt, dass die erfindungsgemäßen Tabletten ein sehr gutes Löslichkeitsverhalten, insbesondere nach Lagerung, aufweisen, wobei eine Mikronisierung des Wirkstoffs vermieden werden konnte. Beispiel 3
Es wurde eine Gehaltsbestimmung sowie eine Messung der Verunreinigung mittels
HPLC Methode von Tabletten gemäß Beispiel 1 vor und nach Lagerung (40 °C, 75 % rel. Luftfeuchte) durchgeführt.
HPLC-Parameter:
Säule: X-Bridge C 18 150 x 4,6 mm, 3,5 μνα.
Durchfluss: 0,9 ml/min.
Säulentemperatur: 60°C
Injektionsvolumen: 2 μΐ
Elutionsmittel A: 25 mmol/1 KH2P04 * H20 pH 3.00 ± 0,05
Elutionsmittel B: Acetonitril
Pumpengradient: Zeit [min] % B
0 25
3 25
22 65
25 25
Wellenlänge: 225 nm
Proben-Lösungsmittel: Wasser / Acetonitril 50/50
Probenkonzentrierung: 450 μg/πü
Figure imgf000020_0001
Die Bestimmung zeigt, dass die erfindungsgemäßen Tabletten eine sehr gute Lagerstabilität aufweisen.

Claims

Patentansprüche
1. Intermediat, erhältlich durch Schmelzverarbeitung von
(i) Cinacalcet oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, mit
(ii) einem Matrixformer.
2. Intermediat nach Anspruch 1 , wobei kristallines Cinacalcet oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, eingesetzt wird.
3. Intermediat nach Anspruch 2, wobei die Schmelzverarbeitungsbedingungen so gewählt werden, dass Cinacalcet in kristallinem Zustand verbleibt.
4. Intermediat nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei als Matrixformer hydrophile Polymere mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 1.000 g/mol bis 150.000 g/mol eingesetzt werden.
5. Intermediat nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei als Matrixformer Polyoxyethylen Polyoxypropylen-Blockpolymerisate, bevorzugt mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 1.500 bis 12.500 g/mol verwendet werden.
6. Intermediat nach Anspruch 5, wobei das Gewichtsverhältnis von Komponente (i) zu Komponente (ii) 1 : 5 bis 5 : 1 beträgt.
7. Intermediat nach einem der Ansprüche 1 bis 6, enthaltend ferner
(iii-int) Sprengmittel und /oder
(iv-int) Dochtmittel.
8. Orale Darreichungsform, bevorzugt in Form einer Tablette, bevorzugt mit sofortiger Freisetzung, enthaltend
(et) ein Intermediat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 und
(ß) pharmazeutische Hilfsstoffe.
9. Orale Darreichungsform nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Komponente (ß) Sprengmittel (iii-ex) und/oder Dochtmittel (iv-ex) enthält.
10. Orale Darreichungsform nach Anspruch 9, wobei die Gesamtmenge an Sprengmittel (iii-int) + (iii-ex) 10 bis 30 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, beträgt.
1 1. Orale Darreichungsform nach einem der Ansprüche 8 bis 10, wobei die Tablette einen Gehalt an Cinacalcet von 40 bis 60 Gew. -% aufweist.
12. Verfahren zur Herstellung einer oralen Darreichungsform gemäß einem der Ansprüche 8 bis 1 1 in Form einer Tablette, umfassend die Schritte
(a) Bereitstellen von (i) Cinacalcet oder dessen pharmazeutisch verträglichen Salzen, mit (ii) einem Matrixformer sowie gegebenenfalls weiteren pharmazeutischen Hilfsstoffen;
(b) Schmelzverarbeitung zu einem Intermediat;
(c) gegebenenfalls Granulierung des Intermediats;
(d) Kompression der resultierenden Intermediate zu Tabletten, gegebenenfalls unter Zusatz weiterer pharmazeutischer Hilfsstoffe; und
(e) gegebenenfalls Befilmung der Tabletten.
13. Verfahren gemäß Anspruch 12, wobei die Schmelzbedingungen in Schritt (b) so gewählt werden, dass Cinacalcet in kristallinem Zustand verbleibt.
14. Verfahren gemäß Anspruch 12 oder 13, wobei in Schritt (b) oder (c) Granulate mit einer gewichtsmittleren Teilchengröße von 120 bis 500 μτη hergestellt werden.
15. Orale Darreichungsform enthaltend Cinacalcet, Matrixformer, Dochtmittel und Sprengmittel zur Anwendung in einer Behandlung des Hyperparathyreoidismus, wobei die Verabreichung unabhängig von den Mahlzeiten erfolgt.
PCT/EP2010/006390 2009-10-21 2010-10-19 Schmelzgranuliertes cinacalcet WO2011047837A2 (de)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13/503,048 US20120270949A1 (en) 2009-10-21 2010-10-19 Melt-granulated cinacalcet
CA2785684A CA2785684A1 (en) 2009-10-21 2010-10-19 Melt-granulated cinacalcet
EP10776083A EP2490674A2 (de) 2009-10-21 2010-10-19 Schmelzgranuliertes cinacalcet
EA201270573A EA201270573A1 (ru) 2009-10-21 2010-10-19 Гранулированный в расплаве цинакальцет
IL219336A IL219336A0 (en) 2009-10-21 2012-04-22 Metl-granulated cinacalcet

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09013308A EP2314286A1 (de) 2009-10-21 2009-10-21 Schmelzgranuliertes Cinacalcet
EP09013308.3 2009-10-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2011047837A2 true WO2011047837A2 (de) 2011-04-28
WO2011047837A3 WO2011047837A3 (de) 2011-11-10

Family

ID=41650433

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2010/006390 WO2011047837A2 (de) 2009-10-21 2010-10-19 Schmelzgranuliertes cinacalcet

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20120270949A1 (de)
EP (2) EP2314286A1 (de)
CA (1) CA2785684A1 (de)
EA (1) EA201270573A1 (de)
IL (1) IL219336A0 (de)
WO (1) WO2011047837A2 (de)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013107503A1 (en) 2012-01-17 2013-07-25 Zentiva Saglik Urunleri San. Ve Tic. A.S. Method for producing cinacalcet compositions for direct tableting
CN109700778A (zh) * 2019-03-04 2019-05-03 南京恒生制药有限公司 一种盐酸西那卡塞速释制剂及其制备方法

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014029953A1 (en) * 2012-08-21 2014-02-27 Cipla Limited Hot melt extruded (hme) pharmaceutical composition of cinacalcet
WO2014207691A1 (en) 2013-06-26 2014-12-31 Jubilant Life Sciences Limited Disintegrant free composition of cinacalcet
EP3116487A1 (de) 2014-03-14 2017-01-18 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi ve Ticaret Anonim Sirketi Pharmazeutische zusammensetzung von cinacalcet
WO2019186516A1 (en) 2018-03-30 2019-10-03 Ftf Pharma Private Limited Liquid dosage forms of cinacalcet or salt thereof
RU2750761C2 (ru) * 2019-09-17 2021-07-02 Общество с ограниченной ответственностью "АМЕДАРТ" Ядро таблетки, содержащей цинакальцета гидрохлорид

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1203761A2 (de) 1994-10-21 2002-05-08 Nps Pharmaceuticals, Inc. Kalzium-Rezeptor aktive Verbindungen
WO2005034928A1 (en) 2003-09-12 2005-04-21 Amgen Inc. Rapid dissolution formulation of a calcium receptor-active compound
WO2007062147A1 (en) 2005-11-22 2007-05-31 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystal forms of cinacalcet hci and processes for their preparation
WO2008000422A1 (en) 2006-06-27 2008-01-03 Sandoz Ag Amorphous form of cinacalcet
WO2008064202A2 (en) 2006-11-20 2008-05-29 Dr. Reddy's Labortories, Ltd. Modified-release formulations of calcium receptor-active compounds

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6984403B2 (en) * 2003-12-04 2006-01-10 Pfizer Inc. Azithromycin dosage forms with reduced side effects
CA2598204C (en) * 2004-11-09 2015-01-13 Board Of Regents, The University Of Texas System Stabilized hme composition with small drug particles
WO2006082500A1 (en) * 2005-02-03 2006-08-10 Pfizer Products Inc. Dosage forms providing controlled and immediate release of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and immediate release of hmg-coa reductase inhibitors
CN101522173A (zh) * 2006-09-01 2009-09-02 特瓦制药工业有限公司 钙受体活性化合物的固体复合物
WO2010034497A2 (de) * 2008-09-25 2010-04-01 Ratiopharm Gmbh Kompaktiertes cinacalcet

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1203761A2 (de) 1994-10-21 2002-05-08 Nps Pharmaceuticals, Inc. Kalzium-Rezeptor aktive Verbindungen
WO2005034928A1 (en) 2003-09-12 2005-04-21 Amgen Inc. Rapid dissolution formulation of a calcium receptor-active compound
WO2007062147A1 (en) 2005-11-22 2007-05-31 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystal forms of cinacalcet hci and processes for their preparation
WO2008000422A1 (en) 2006-06-27 2008-01-03 Sandoz Ag Amorphous form of cinacalcet
WO2008064202A2 (en) 2006-11-20 2008-05-29 Dr. Reddy's Labortories, Ltd. Modified-release formulations of calcium receptor-active compounds

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP2490674A2

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013107503A1 (en) 2012-01-17 2013-07-25 Zentiva Saglik Urunleri San. Ve Tic. A.S. Method for producing cinacalcet compositions for direct tableting
CN109700778A (zh) * 2019-03-04 2019-05-03 南京恒生制药有限公司 一种盐酸西那卡塞速释制剂及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
EA201270573A1 (ru) 2012-11-30
US20120270949A1 (en) 2012-10-25
CA2785684A1 (en) 2011-04-28
EP2314286A1 (de) 2011-04-27
WO2011047837A3 (de) 2011-11-10
IL219336A0 (en) 2012-06-28
EP2490674A2 (de) 2012-08-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2334284B1 (de) Kompaktiertes cinacalcet
DE69829591T2 (de) Fenofibrathaltige Suspension in einer hydrophilen Polymerlösung
DE69434640T2 (de) Heterodisperse Hydrogelsysteme zur verzögerten Freisetzung unlöslicher Arzneistoffe
EP2355802A1 (de) Intermediate und orale darreichungsformen enthaltend lenalidomid
WO2003035053A1 (de) 3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol enthaltendes arzneimittel mit verzögerter wirkstofffreisetzung
EP2490674A2 (de) Schmelzgranuliertes cinacalcet
EP2595607A2 (de) Arzneimittel zur oralen verabreichung umfassend ein gemisch aus silodosin und einem basischen copolymer
EP2415460A1 (de) Orale Darreichungsform von Pregabalin
WO2010043408A2 (de) Mikroverkapseltes fesoterodin
EP2309995A1 (de) Pharmazeutische formulierung zur pulmonalen blutdrucksenkung
WO2010112203A1 (de) Tabletten enthaltend dapoxetin und trockenverarbeitungsverfahren zu deren herstellung
EP2408431A1 (de) Festes retigabin in nicht-kristalliner form
DE602004006443T2 (de) Beschichtete minitabletten von venlafaxinhydrochlorid mit verlängerter freisetzung
EP2585050B1 (de) Silodosin-cyclodextrin einschlussverbindungen
EP2408424A2 (de) Trockenverarbeitung von retigabin
EP2515852A1 (de) Oral dispersible tablette enthaltend kompaktierte sildenafil-base
EP1928441A2 (de) Retardformulierung von 3-(2-dimethylaminomethyl-cyclohexyl)-phenol
WO2011138037A2 (de) Festes tapentadol in nicht-kristalliner form
EP2416761B1 (de) Desfesoterodin in form eines weinsäuresalzes
EP2379058A1 (de) Retigabin-tabletten, bevorzugt mit modifizierter freisetzung
EP2732812A1 (de) Pramipexol-Retardtablettenformulierung
DE202020106805U1 (de) Dosierungsformen mit verlängerter Freisetzung von Tapentadol-Phosphorsäuresalz
EP2382967A1 (de) Aliskiren in Form einer festen Dispersion
DE102008057285A1 (de) 3-(4-Amino-1,3-dihydro-1-oxo-2H-isoindol-2-yl)-2,6-piperidindion in Form einer festen Lösung

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 10776083

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 219336

Country of ref document: IL

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2010776083

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 201270573

Country of ref document: EA

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2785684

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 13503048

Country of ref document: US