WO2011016228A1 - ４，６－ジアルコキシ－２－シアノメチルピリミジンの製造方法及びその合成中間体 - Google Patents

４，６－ジアルコキシ－２－シアノメチルピリミジンの製造方法及びその合成中間体 Download PDF

Info

Publication number
WO2011016228A1
WO2011016228A1 PCT/JP2010/004899 JP2010004899W WO2011016228A1 WO 2011016228 A1 WO2011016228 A1 WO 2011016228A1 JP 2010004899 W JP2010004899 W JP 2010004899W WO 2011016228 A1 WO2011016228 A1 WO 2011016228A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
dialkoxy
general formula
cyanomethylpyrimidine
formula
acid
Prior art date
Application number
PCT/JP2010/004899
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
川添健太郎
Original Assignee
イハラケミカル工業株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by イハラケミカル工業株式会社 filed Critical イハラケミカル工業株式会社
Priority to BR112012002664A priority Critical patent/BR112012002664A2/pt
Priority to EP10806228.2A priority patent/EP2463277B1/en
Priority to US13/387,812 priority patent/US8748605B2/en
Priority to CN201080043125.2A priority patent/CN102548972B/zh
Priority to ES10806228.2T priority patent/ES2655519T3/es
Priority to JP2011525789A priority patent/JP5753493B2/ja
Priority to KR1020127004392A priority patent/KR101716255B1/ko
Priority to AU2010280279A priority patent/AU2010280279A1/en
Publication of WO2011016228A1 publication Critical patent/WO2011016228A1/ja
Priority to IL217959A priority patent/IL217959A0/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/54—1,3-Diazines; Hydrogenated 1,3-diazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing 4,6-dialkoxy-2-cyanomethylpyrimidine and a synthetic intermediate thereof.
  • 4,6-dialkoxy-2-cyanomethylpyrimidine is a synthetic intermediate of a herbicide (see Patent Documents 1 and 2).
  • This 4,6-dialkoxy-2-cyanomethylpyrimidine is obtained by reacting a cyanoacetate with 4,6-disubstituted-2-methylsulfonylpyrimidine in the presence of a base to give 2-cyano-2- ( 4,6-disubstituted pyrimidin-2-yl) acetic acid ester, then hydrolyzed in an aprotic solvent at 150 ° C. in the presence of 2 equivalents of water and a catalytic amount of an inorganic salt such as sodium chloride, A method of decarboxylation is known (see Patent Document 1). However, this method has a problem that a high temperature of 150 ° C. is required and the yield is as low as 50 to 60%.
  • t-butyl 2-cyano-2- (4,6-dialkoxypyrimidin-2-yl) acetate is used as a method for producing 4,6-dialkoxy-2-cyanomethylpyrimidine.
  • No method has been known that utilizes the high reactivity of.
  • t-butyl 2-cyano-2- (4,6-dialkoxypyrimidin-2-yl) acetate is a novel compound not specifically described in Patent Documents 1 and 2.
  • An object of the present invention is to solve the above-mentioned drawbacks of the prior art, and to provide a method for producing 4,6-dialkoxy-2-cyanomethylpyrimidine suitable for industrial practice, and a synthetic intermediate thereof. Was made.
  • the present invention has solved the above-mentioned problems by providing the inventions described in the following items [1] to [4].
  • the present invention provides a novel industrial production method for 4,6-dialkoxy-2-cyanomethylpyrimidine.
  • the desired 4,6-dialkoxy-2-cyanomethylpyrimidine can be selected with high selectivity under mild conditions using easily available raw materials and without using a special reaction apparatus. It can be produced efficiently and with a simple operation.
  • the present invention relates to a t-butyl cyanoacetate derivative represented by the general formula (1) and production of 4,6-dialkoxy-2-cyanomethylpyrimidine represented by the general formula (2) using the derivative. Is the method.
  • the method of the present invention is based on the high reactivity of t-butyl ester in the above-mentioned cyanoacetic acid t-butyl ester to acid, and should be distinguished from other alkyl ester derivatives such as, for example, an ethyl group. Yes (see Comparative Example 1).
  • the t-butyl cyanoacetate derivative represented by the general formula (1) includes the following formula: (In the formula, R has the same meaning as described above.) As shown in the formula, t-butyl 2-cyano-2- (4,6-dialkoxypyrimidin-2-yl) acetate represented by the general formula (1 ′) exists as a tautomer.
  • the specific name of the cyanoacetic acid t-butyl derivative represented by the general formula (1) is the corresponding tautomer, 2-cyano represented by the general formula (1 ′). It shall be named and described according to the structure of -2- (4,6-dialkoxypyrimidin-2-yl) acetate.
  • R has the same meaning as described above, for example, methyl group, ethyl group, n-propyl group, iso-propyl group, n-butyl group. , Sec-butyl group, t-butyl group, n-pentyl group, n-hexyl group, etc., lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, etc. 3 to 6 cyclic lower alkyl groups are shown.
  • t-butyl cyanoacetate derivative represented by the general formula (1) include, for example, t-butyl 2-cyano-2- (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) acetate, -Cyano-2- (4,6-diethoxypyrimidin-2-yl) acetate, t-butyl 2-cyano-2- (4,6-di-n-propoxypyrimidin-2-yl) acetate, -Cyano-2- (4,6-diisopropoxypyrimidin-2-yl) acetate t-butyl, 2-cyano-2- (4,6-di-n-butoxypyrimidin-2-yl) acetate, 2-cyano-2- (4,6-disec-butoxypyrimidin-2-yl) acetate, 2-cyano-2- (4,6-dit-butoxypyrimidin-2-yl) acetate t- Butyl, 2-cyano-2- (4,6-ddimethoxypyrimi
  • the 4,6-dialkoxy-2-cyanomethylpyrimidine represented by the general formula (2) is obtained by reacting the cyanoacetic acid t-butyl derivative represented by the general formula (1) with an acid to produce isobutene and carbon dioxide. It can manufacture by attaching
  • the acid used in this reaction may be any acid that can perform this reaction.
  • an aliphatic sulfonic acid such as methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, sulfonic acids including aromatic sulfonic acids such as p-chlorobenzenesulfonic acid; mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid and nitric acid; carboxylic acids such as formic acid, acetic acid and trifluoroacetic acid; boron trifluoride-tetrahydrofuran (THF) complex; Examples thereof include Lewis acids such as aluminum chloride and zinc chloride; solid acids such as montmorillonite K-10.
  • sulfonic acid such as methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid, mineral acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid and nitric acid, or the like from the viewpoint of availability, ease of handling and reactivity
  • carboxylic acids such as formic acid, acetic acid and trifluoroacetic acid
  • sulfonic acids such as methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid or mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid and nitric acid is more preferred.
  • These acids may be used alone or in combination of two or more at any ratio.
  • the reaction proceeds at any molar ratio with respect to the t-butyl cyanoacetate derivative represented by the general formula (1), but usually the cyano represented by the general formula (1).
  • a range of 0.01 to 100.0 mol, preferably 0.1 to 20.0 mol, more preferably 0.2 to 10.0 mol, of the molar ratio of the t-butyl acetate derivative used can be exemplified.
  • the solvent that can be used in this reaction is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • aromatic hydrocarbons such as toluene, xylene, chlorobenzene; N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide ( DMAC), aprotic polar solvents such as acetonitrile and propylene carbonate; ethers such as phenyl ether and tetrahydrofuran (THF); halogen-containing solvents such as dichloromethane; alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol and ethylene glycol; water; Examples thereof include aliphatic hydrocarbons such as pentane and n-hexane.
  • Aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene are preferably used, and toluene is particularly preferably used as a solvent.
  • the solvent can be used alone or as a mixed solvent of any mixing ratio.
  • the amount of the solvent may be an amount that can sufficiently stir the reaction system, but is usually 0 to 10 l, preferably 0.8, with respect to 1 mol of the t-butyl cyanoacetate derivative represented by the general formula (1). It may be in the range of 2 to 2l.
  • the reaction temperature of this reaction can be exemplified by the range from 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent to be used, preferably 10 to 100 ° C.
  • the reaction time for this reaction is not particularly limited, but preferably 1 to 30 hours from the viewpoint of suppression of by-products.
  • 4,6-dialkoxy-2-cyanomethylpyrimidine represented by the general formula (2) include 2-cyanomethyl-4,6-dimethoxypyrimidine, 2-cyanomethyl-4,6. -Diethoxypyrimidine, 2-cyanomethyl-4,6-din-propoxypyrimidine, 2-cyanomethyl-4,6-diisopropoxypyrimidine, 4,6-din-butoxy-2-cyanomethylpyrimidine, 4,6 -Disec-butoxy-2-cyanomethylpyrimidine, 4,6-dit-butoxy-2-cyanomethylpyrimidine, 2-cyanomethyl-4,6-di-n-pentyloxypyrimidine, 2-cyanomethyl-4,6- Di-n-hexyloxypyrimidine, 2-cyanomethyl-4,6-dicyclopropoxypyrimidine, 2-cyanomethyl-4, - it can be exemplified dicyclopentyldimethoxysilane butoxy pyrimidine, 2-cyanomethyl-4,6-di cycl
  • a t-butyl cyanoacetate derivative represented by the general formula (1) is produced by reacting t-butyl cyanoacetate with 4,6-dialkoxy-2-methanesulfonylpyrimidine represented by the general formula (3). can do.
  • t-butyl cyanoacetate is a known compound.
  • 4,6-dialkoxy-2-methanesulfonylpyrimidine represented by the general formula (3) specifically, for example, 4,6-dimethoxy-2-methanesulfonylpyrimidine, 4,6-diethoxy- 2-methanesulfonylpyrimidine, 4,6-di-n-propoxy-2-methanesulfonylpyrimidine, 4,6-diisopropoxy-2-methanesulfonylpyrimidine, 4,6-din-butoxy-2-methanesulfonylpyrimidine, 4,6-disec-butoxy-2-methanesulfonylpyrimidine, 4,6-dit-butoxy-2-methanesulfonylpyrimidine, 2-methanesulfonyl-4,6-di-n-pentanoxypyrimidine, 4,6 -Di-n-hexanoxy-2-methanesulfonylpyrimidine, 4,6-
  • the reaction proceeds at any molar ratio between t-butyl cyanoacetate and 4,6-dialkoxy-2-methanesulfonylpyrimidine represented by the general formula (3).
  • the mole of 4,6-dialkoxy-2-methanesulfonylpyrimidine represented by the general formula (3) is usually 0.1 to 10.0 mol, preferably 0.5 to 2. mol per 1 mol of butyl. A range of 0 mol, more preferably 0.8 to 1.2 mol can be exemplified.
  • This reaction may be carried out without a base, but a base is preferably used in order to promote the reaction more smoothly.
  • bases that can be used in this reaction include inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, pyridine, N, N-diisopropylethylamine, and the like. And tertiary amine compounds such as triethylamine. These bases may be used alone or in any proportion.
  • an inorganic base such as potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, etc., potassium carbonate, sodium carbonate Is more preferable.
  • the reaction proceeds at any molar ratio of base to t-butyl cyanoacetate, but usually 0 to 10.0 mol, preferably 1 to 1 mol of t-butyl cyanoacetate, A range of 0.33 to 3.0 mol, more preferably a range of 1.5 to 2.5 mol can be exemplified.
  • a solvent in order to facilitate the reaction.
  • Any solvent that does not inhibit the reaction may be used as the solvent.
  • aprotic such as N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide (DMAC), acetonitrile, propylene carbonate, etc.
  • Polar solvents include alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, and ethylene glycol; aromatic hydrocarbons such as toluene, xylene, and chlorobenzene; ethers such as phenyl ether and tetrahydrofuran (THF); halogen-containing solvents such as dichloromethane; pentane, and aliphatic hydrocarbons such as n-hexane.
  • alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, and ethylene glycol
  • aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide (DMAC), acetonitrile, and propylene carbonate are preferably used.
  • aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide (DMAC), acetonitrile, propylene carbonate, etc., and N, N-dimethylformamide It is particularly preferable to use (DMF) as a solvent.
  • the solvent can be used alone or as a mixed solvent of any mixing ratio.
  • the amount of the solvent may be an amount that can sufficiently stir the reaction system, but is usually 0 to 10 l, preferably 0.2 to 2 l with respect to 1 mol of t-butyl cyanoacetate.
  • the reaction temperature of this reaction can be exemplified by the range from 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent to be used, preferably 10 to 100 ° C.
  • the reaction time for this reaction is not particularly limited, but preferably 1 to 30 hours from the viewpoint of suppression of by-products.
  • the 4,6-dialkoxy-2-methanesulfonylpyrimidine represented by the general formula (3) is a known compound or, for example, after reacting diethyl malonate with thiourea, the methyl of the mercapto group , Chlorination of a hydroxyl group, alkoxylation of a chloro group, and then a method of oxidizing a methyl sulfide group.
  • the present invention it can be easily produced from t-butyl cyanoacetate and 4,6-dialkoxy-2-methanesulfonylpyrimidine represented by the general formula (3) as a raw material.
  • 4,6-dialkoxy-2-cyano represented by the general formula (2) of interest using a cyanoacetic acid t-butyl derivative represented by the formula (2) under mild conditions without using a special reaction apparatus.
  • Methylpyrimidine can be produced with high selectivity, efficiency and simple operation.
  • the resulting 4,6-dialkoxy-2-cyanomethylpyrimidine represented by the general formula (2) is a useful compound as an intermediate for herbicide synthesis.
  • Example 1 A Preparation of t-butyl 2-cyano-2- (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) acetate
  • a 100 ml eggplant-shaped flask equipped with a magnetic stirrer and a reflux tube 6.08 g (44 mmol) of potassium carbonate
  • the mixture was stirred for 2 hours at 70 ° C. for 4 hours.
  • the reaction slurry is cooled to room temperature, poured into 30 ml of a 5% aqueous hydrochloric acid solution, 50 ml of water is further added, concentrated hydrochloric acid is added dropwise until the system becomes acidic, and the mixture is stirred sufficiently, filtered, and filtered with 30 ml of water. Washed. The obtained crystals were dried to obtain 5.4 g of white crystals of t-butyl 2-cyano-2- (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) acetate. HPLC purity 99.3%, yield 97%.
  • Example 2 (Invention described in [1]): Production of 2-cyanomethyl-4,6-dimethoxypyrimidine To a 15 ml test tube reactor equipped with a magnetic stirrer and a reflux tube, 2-cyano-2- (4 , 6-Dimethoxypyrimidin-2-yl) t-butyl acetate 0.28 g (1 mmol), toluene 1 ml, 35% hydrochloric acid 0.5 g (5 mmol) were added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 5 hours. The component of the reaction solution at this time was 84.0% of 2-cyanomethyl-4,6-dimethoxypyrimidine in the area ratio of HPLC (UV: 254 nm) excluding toluene.
  • HPLC HPLC
  • Comparative Example 1 Production of 2-cyanomethyl-4,6-dimethoxypyrimidine Into a 15 ml test tube reactor equipped with a magnetic stirrer and a reflux tube, 2-cyano-2- (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl was added. ) Ethyl acetate (0.25 g, 1 mmol), toluene (1 ml) and methanesulfonic acid (0.04 g, 0.4 mmol) were added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 3.5 hours.
  • the components of the reaction liquid at this time were 0.9% of 2-cyanomethyl-4,6-dimethoxypyrimidine in HPLC (UV: 254 nm) area ratio excluding toluene, and the raw material 2-cyano-2- 59.2% of ethyl (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) acetate remained.
  • a new industrial production method for 4,6-dialkoxy-2-cyanomethylpyrimidine is provided.
  • the method of the present invention from a readily available t-butyl cyanoacetate and 4,6-dialkoxy-2-methanesulfonylpyrimidine represented by the general formula (3) as a raw material, it is represented by the general formula (1).
  • the desired 4,6-dialkoxy-2-cyanomethylpyrimidine represented by the general formula (2) is obtained through a cyanoacetic acid t-butyl derivative under mild conditions without using a special reaction apparatus. It can be manufactured with high selectivity and high yield and with simple operation, and does not discharge harmful waste derived from catalysts or transition metals, making it easy to dispose of waste, environmentally friendly, and industrial utility value. Is expensive.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

【課題】　４，６－ジアルコキシ－２－シアノメチルピリミジンの製造方法及びその合成中間体の提供。 【解決手段】　一般式（１）（式中、Ｒはアルキル基を示す。）で表されるシアノ酢酸ｔ－ブチル誘導体を、酸存在下で反応させることを特徴とする、一般式（２）（式中、Ｒは前記と同じ意味を示す。）で表される４，６－ジアルコキシ－２－シアノメチルピリミジンの製造方法、及び、一般式（１）（式中、Ｒはアルキル基を示す。）で表されることを特徴とするシアノ酢酸ｔ－ブチル誘導体。

Description

４，６－ジアルコキシ－２－シアノメチルピリミジンの製造方法及びその合成中間体
　本発明は、４，６－ジアルコキシ－２－シアノメチルピリミジンを製造する方法及びその合成中間体に関するものである。
　４，６－ジアルコキシ－２－シアノメチルピリミジンが、除草剤の合成中間体であることは知られている（特許文献１、２参照）。この４，６－ジアルコキシ－２－シアノメチルピリミジンを得る方法としては、塩基存在下、シアノ酢酸エステルと４，６－ジ置換－２－メチルスルホニルピリミジンを反応させ、２－シアノ－２－（４，６－ジ置換ピリミジン－２－イル）酢酸エステルとした後、非プロトン性溶媒中、２当量の水及び触媒量の塩化ナトリウム等の無機塩の存在下、１５０℃で加水分解し、次いで脱炭酸反応させる方法が知られている（特許文献１参照）。しかし、この方法は、１５０℃もの高温を要し、収率も５０～６０％と低いという問題点があった。
　又、２－クロロメチル－４，６－ジメトキシピリミジンとシアン化ナトリウムを反応させる方法も知られている（特許文献２参照）。しかし、この方法も、収率５８％と低収率であり、工業的実施に適しているとはいい難い。
　このように、４，６－ジアルコキシ－２－シアノメチルピリミジンの製造方法として、２－シアノ－２－（４，６－ジアルコキシピリミジン－２－イル）酢酸ｔ－ブチルの、酸存在下での高い反応性を利用する方法は知られていなかった。又、２－シアノ－２－（４，６－ジアルコキシピリミジン－２－イル）酢酸ｔ－ブチルは、前記特許文献１、２には具体的に記載されていない新規化合物である。
ＷＯ９５／２５７３０号公報 特開平２－２８２３７１号公報
　本発明は、上記従来の技術の持つ欠点を解決し、工業的実施に好適な４，６－ジアルコキシ－２－シアノメチルピリミジンの製造方法、及び、その合成中間体を提供することを目的としてなされた。
[規則91に基づく訂正 13.09.2010]　
　即ち、上記のような状況に鑑み、本発明者が４，６－ジアルコキシ－２－シアノメチルピリミジンを製造する方法について鋭意研究を重ねた結果、意外にも、塩基存在下、シアノ酢酸ｔ－ブチルと４，６－ジアルコキシ－２－メタンスルホニルピリミジンを反応させて２－シアノ－２－（４，６－ジアルコキシピリミジン－２－イル）酢酸ｔ－ブチルとした後、酸の存在下で、イソブテンと二酸化炭素の発生を伴い脱保護させること、又は加水分解し次いで脱炭酸反応させることにより、上記課題を解決できることを見出し、この知見に基づき本発明を完成するに至ったものである。
　本発明は、下記〔１〕乃至〔４〕項に記載の発明を提供することにより前記課題を解決した。
〔１〕一般式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
（式中、Ｒはアルキル基を示す。）
で表されるシアノ酢酸ｔ－ブチル誘導体を、酸存在下で反応させることを特徴とする、一般式（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
  　 
（式中、Ｒは前記と同じ意味を示す。）
で表される４，６－ジアルコキシ－２－シアノメチルピリミジンの製造方法。
[規則91に基づく訂正 13.09.2010]　
〔２〕酸存在下での反応が、イソブテンと二酸化炭素の発生を伴う脱保護、又は加水分解及び脱炭酸である〔１〕に記載の４，６－ジアルコキシ－２－シアノメチルピリミジンの製造方法。
〔３〕一般式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
（式中、Ｒはアルキル基を示す。）
で表されるシアノ酢酸ｔ－ブチル誘導体が、シアノ酢酸ｔ－ブチルと、一般式（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
  　 
（式中、Ｒは前記と同じ意味を示す。）
で表される４，６－ジアルコキシ－２－メタンスルホニルピリミジンを反応させて製造されるものである、〔１〕に記載の４，６－ジアルコキシ－２－シアノメチルピリミジンの製造方法。
〔４〕一般式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
（式中、Ｒはアルキル基を示す。）
で表されることを特徴とするシアノ酢酸ｔ－ブチル誘導体。
　本発明により、４，６－ジアルコキシ－２－シアノメチルピリミジンの新規な工業的製造方法が提供される。本発明方法によれば、入手容易な原料を用いて、特殊な反応装置を用いることなく、穏やかな条件下で、目的とする４，６－ジアルコキシ－２－シアノメチルピリミジンを高選択的に効率良く、しかも簡便な操作で製造することができる。
　以下、本発明について詳細に説明する。
　本発明は、一般式（１）で表されるシアノ酢酸ｔ－ブチル誘導体、及び、該誘導体を用いる、一般式（２）で表される４，６－ジアルコキシ－２－シアノメチルピリミジンの製造方法である。本発明方法は、前記シアノ酢酸ｔ－ブチル誘導体におけるｔ－ブチルエステルの、酸への高い反応性に基づくものであり、例えば、エチル基等による他のアルキルエステル誘導体とは区別されるべきものである（比較例１参照）。
　続いて、一般式（１）で表されるシアノ酢酸ｔ－ブチル誘導体について説明する。
一般式（１）で表されるシアノ酢酸ｔ－ブチル誘導体には、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
  　 
（式中、Ｒは前記と同じ意味を示す。）
で表されるように、互変異性体として一般式（１’）で表される２－シアノ－２－（４，６－ジアルコキシピリミジン－２－イル）酢酸ｔ－ブチルが存在する。本明細書においては、一般式（１）で表されるシアノ酢酸ｔ－ブチル誘導体の具体的な名称は、対応する互変異性体である、一般式（１’）で表される２－シアノ－２－（４，６－ジアルコキシピリミジン－２－イル）酢酸ｔ－ブチルの構造に準じて呼称及び記載するものとする。
　尚、一般式（１）で表されるシアノ酢酸ｔ－ブチル誘導体中のＲは、前記と同じ意味を示し、例えばメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉｓｏ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基等の炭素数１乃至６の低級アルキル基、又は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等の炭素数３乃至６の環状低級アルキル基を示している。
　従って、一般式（１）で表されるシアノ酢酸ｔ－ブチル誘導体としては、具体的には例えば、２－シアノ－２－（４，６－ジメトキシピリミジン－２－イル）酢酸ｔ－ブチル、２－シアノ－２－（４，６－ジエトキシピリミジン－２－イル）酢酸ｔ－ブチル、２－シアノ－２－（４，６－ジｎ－プロポキシピリミジン－２－イル）酢酸ｔ－ブチル、２－シアノ－２－（４，６－ジイソプロポキシピリミジン－２－イル）酢酸ｔ－ブチル、２－シアノ－２－（４，６－ジｎ－ブトキシピリミジン－２－イル）酢酸ｔ－ブチル、２－シアノ－２－（４，６－ジｓｅｃ－ブトキシピリミジン－２－イル）酢酸ｔ－ブチル、２－シアノ－２－（４，６－ジｔ－ブトキシピリミジン－２－イル）酢酸ｔ－ブチル、２－シアノ－２－（４，６－ジｎ－ペンチルオキシピリミジン－２－イル）酢酸ｔ－ブチル、２－シアノ－２－（４，６－ジｎ－ヘキシルオキシピリミジン－２－イル）酢酸ｔ－ブチル、２－シアノ－２－（４，６－ジシクロプロポキシピリミジン－２－イル）酢酸ｔ－ブチル、２－シアノ－２－（４，６－ジシクロブトキシピリミジン－２－イル）酢酸ｔ－ブチル、２－シアノ－２－（４，６－ジシクロペンチルオキシピリミジン－２－イル）酢酸ｔ－ブチル、２－シアノ－２－（４，６－ジシクロヘキシルオキシピリミジン－２－イル）酢酸ｔ－ブチル等を挙げることができる。
　続いて、一般式（２）で表される４，６－ジアルコキシ－２－シアノメチルピリミジンの製造方法について説明する。
[規則91に基づく訂正 13.09.2010]　
　一般式（２）で表される４，６－ジアルコキシ－２－シアノメチルピリミジンは、一般式（１）で表されるシアノ酢酸ｔ－ブチル誘導体を酸と反応させて、イソブテンと二酸化炭素の発生を伴う脱保護反応、又は加水分解及び脱炭酸反応に付することにより製造することができる。
　当反応に用いる酸としては、当反応が可能な酸であればいずれでも構わないが、具体的には例えば、メタンスルホン酸等の脂肪族スルホン酸や、ｐ－トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－クロロベンゼンスルホン酸等の芳香族スルホン酸を包含するスルホン酸；塩酸、硫酸、硝酸等の鉱酸；ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等のカルボン酸；三フッ化ホウ素－テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）錯体、塩化アルミニウム、塩化亜鉛等のルイス酸；モンモリロナイトＫ－１０等の固体酸等を挙げることができる。当反応に用いる酸としては、入手性や取り扱いの簡便さ、反応性等の観点から、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等のスルホン酸や、塩酸、硫酸、硝酸等の鉱酸、或いは、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等のカルボン酸の使用が好ましく、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等のスルホン酸或いは塩酸、硫酸、硝酸等の鉱酸の使用がより好ましい。これらの酸は単独で、又は任意の割合で２種類以上を用いてもよい。
　当反応における酸の使用モル比については、一般式（１）で表されるシアノ酢酸ｔ－ブチル誘導体に対して如何なるモル比でも反応が進行するが、通常一般式（１）で表されるシアノ酢酸ｔ－ブチル誘導体の使用モル比の０．０１～１００．０モル、好ましくは０．１～２０．０モル、より好ましくは０．２～１０．０モルの範囲を例示できる。
　当反応は無溶媒で実施してもよいが、反応を円滑に進行するために溶媒を用いることが好ましい。当反応に用いうる溶媒としては、反応を阻害しないものであれば良く、例えば、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、アセトニトリル、プロピレンカーボネート等の非プロトン性極性溶媒類；フェニルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等のエーテル類；ジクロロメタン等の含ハロゲン溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコール等のアルコール類；水；ペンタン、ｎ－ヘキサン等の脂肪族炭化水素類等が挙げられる。好ましくはトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素を用いるのが良く、トルエンを溶媒として用いると特に好ましい。
　溶媒は単独で、又は任意の混合割合の混合溶媒として用いることができる。
　溶媒量としては、反応系の攪拌が充分にできる量であれば良いが、一般式（１）で表されるシアノ酢酸ｔ－ブチル誘導体１モルに対して、通常０～１０ｌ、好ましくは０．２～２ｌの範囲であれば良い。
　当反応の反応温度は、０℃～使用する溶媒の還流温度という範囲を例示できるが、好ましくは１０～１００℃の範囲が良い。
　当反応の反応時間は特に制限されないが、副生物抑制の観点等から、好ましくは１時間～３０時間がよい。
　続いて、上記本発明方法により製造される、一般式（２）で表される４，６－ジアルコキシ－２－シアノメチルピリミジンについて説明する。
　一般式（２）で表される４，６－ジアルコキシ－２－シアノメチルピリミジンの式中の基Ｒは、前記と同じ意味を示す。
　従って、一般式（２）で表される４，６－ジアルコキシ－２－シアノメチルピリミジンとしては、具体的には例えば、２－シアノメチル－４，６－ジメトキシピリミジン、２－シアノメチル－４，６－ジエトキシピリミジン、２－シアノメチル－４，６－ジｎ－プロポキシピリミジン、２－シアノメチル－４，６－ジイソプロポキシピリミジン、４，６－ジｎ－ブトキシ－２－シアノメチルピリミジン、４，６－ジｓｅｃ－ブトキシ－２－シアノメチルピリミジン、４，６－ジｔ－ブトキシ－２－シアノメチルピリミジン、２－シアノメチル－４，６－ジｎ－ペンチルオキシピリミジン、２－シアノメチル－４，６－ジｎ－ヘキシルオキシピリミジン、２－シアノメチル－４，６－ジシクロプロポキシピリミジン、２－シアノメチル－４，６－ジシクロブトキシピリミジン、２－シアノメチル－４，６－ジシクロペンチルオキシピリミジン、２－シアノメチル－４，６－ジシクロヘキシルオキシピリミジン等を挙げることができる。
　続いて本発明方法において原料となる、一般式（１）で表されるシアノ酢酸ｔ－ブチル誘導体の製造方法について説明する。
　一般式（１）で表されるシアノ酢酸ｔ－ブチル誘導体は、シアノ酢酸ｔ－ブチルと、一般式（３）で表される４，６－ジアルコキシ－２－メタンスルホニルピリミジンと反応させて製造することができる。尚、シアノ酢酸ｔ－ブチルは公知化合物である。
　一般式（３）で表される４，６－ジアルコキシ－２－メタンスルホニルピリミジンの式中の基Ｒは、前記と同じ意味を示す。
　従って、一般式（３）で表される４，６－ジアルコキシ－２－メタンスルホニルピリミジンとしては、具体的には例えば、４，６－ジメトキシ－２－メタンスルホニルピリミジン、４，６－ジエトキシ－２－メタンスルホニルピリミジン、４，６－ジｎ－プロポキシ－２－メタンスルホニルピリミジン、４，６－ジイソプロポキシ－２－メタンスルホニルピリミジン、４，６－ジｎ－ブトキシ－２－メタンスルホニルピリミジン、４，６－ジｓｅｃ－ブトキシ－２－メタンスルホニルピリミジン、４，６－ジｔ－ブトキシ－２－メタンスルホニルピリミジン、２－メタンスルホニル－４，６－ジｎ－ペンタノキシピリミジン、４，６－ジｎ－ヘキサノキシ－２－メタンスルホニルピリミジン、４，６－ジシクロプロポキシ－２－メタンスルホニルピリミジン、４，６－ジシクロブトキシ－２－メタンスルホニルピリミジン、４，６－ジシクロペンタノキシ－２－メタンスルホニルピリミジン、４，６－ジシクロヘキサノキシ－２－メタンスルホニルピリミジン等を挙げることができる。
　当反応における、シアノ酢酸ｔ－ブチルと一般式（３）で表される４，６－ジアルコキシ－２－メタンスルホニルピリミジンの使用モル比は、如何なるモル比でも反応が進行するが、シアノ酢酸ｔ－ブチル１モルに対する、一般式（３）で表される４，６－ジアルコキシ－２－メタンスルホニルピリミジンの使用モルは、通常０．１～１０．０モル、好ましくは０．５～２．０モル、より好ましくは０．８～１．２モルの範囲を例示することができる。
　当反応は塩基なしで実施してもよいが、反応をより円滑に進めるためには塩基を用いることが好ましい。当反応に用い得る塩基としては、具体的には例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基や、ピリジン、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン等の三級アミン化合物等を挙げることができる。これらの塩基は単独で、又は任意の割合で用いてもよい。入手性や取り扱いの簡便さ、反応性等の観点から、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基の使用が好ましく、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムの使用がより好ましい。
　当反応における、塩基の使用モル比は、シアノ酢酸ｔ－ブチルに対して如何なるモル比でも反応が進行するが、通常シアノ酢酸ｔ－ブチル１モルに対して、０～１０．０モル、好ましくは０．３３～３．０モルの範囲を、より好ましくは１．５～２．５モルの範囲を例示できる。
　当反応は無溶媒で実施してもよいが、反応を円滑に進行させるために溶媒を用いることが好ましい。当反応に用いうる溶媒としては、反応を阻害しないものであれば良く、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、アセトニトリル、プロピレンカーボネート等の非プロトン性極性溶媒類；メタノール、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコール等のアルコール類；トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素；フェニルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等のエーテル類；ジクロロメタン等の含ハロゲン溶媒；ペンタン、ｎ－ヘキサン等の脂肪族炭化水素類等が挙げられる。好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコール等のアルコール類、又は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、アセトニトリル、プロピレンカーボネート等の非プロトン性極性溶媒類を用いるのが好ましく、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、アセトニトリル、プロピレンカーボネート等の非プロトン性極性溶媒類を用いるのが更に好ましく、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を溶媒として用いると特に好ましい。
　溶媒は単独で、又は任意の混合割合の混合溶媒として用いることができる。
　溶媒量としては、反応系の攪拌が充分にできる量であれば良いが、シアノ酢酸ｔ－ブチル１モルに対して通常０～１０ｌ、好ましくは０．２～２ｌの範囲であれば良い。
　当反応の反応温度は、０℃～使用する溶媒の還流温度という範囲を例示できるが、好ましくは１０～１００℃の範囲が良い。
　当反応の反応時間は特に制限されないが、副生物抑制の観点等から、好ましくは１時間～３０時間がよい。
　尚、一般式（３）で表される４，６－ジアルコキシ－２－メタンスルホニルピリミジンは公知の化合物であるか、或いは、例えばマロン酸ジエチルとチオ尿素を反応させた後、メルカプト基のメチル化、ヒドロキシル基のクロロ化、クロロ基のアルコキシ化、次いでメチルスルフィド基を酸化反応させる方法などにより製造することができる。
　本発明によれば、原料として、シアノ酢酸ｔ－ブチル、及び、一般式（３）で表される４，６－ジアルコキシ－２－メタンスルホニルピリミジンから容易に製造できる、一般式（１）で表されるシアノ酢酸ｔ－ブチル誘導体を用いて、特別な反応装置を用いることなく、穏やかな条件下で、目的とする一般式（２）で表される４，６－ジアルコキシ－２－シアノメチルピリミジンを高選択的に効率良く、しかも簡便な操作で製造することができる。得られる一般式（２）で表される４，６－ジアルコキシ－２－シアノメチルピリミジンは、除草剤の合成中間体として有用な化合物である。
　次に、実施例を挙げて本発明化合物の製造方法を具体的に説明するが、本発明は、これら実施例によって何ら限定されるものではない。
　実施例１
Ａ：２－シアノ－２－（４，６－ジメトキシピリミジン－２－イル）酢酸ｔ－ブチルの製造
　マグネットスターラー、還流管を備えた１００ｍｌのナス型フラスコに、炭酸カリ６．０８ｇ（４４ｍｍｏｌ）、２－メタンスルホニル－４，６－ジメトキシピリミジン４．３６ｇ（２０ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸ｔ－ブチル３．１１ｇ（２２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１０ｍｌを加え、系を窒素置換した後、６０℃で２時間、７０℃で４時間攪拌した。反応スラリー液を室温まで冷却後、５％塩酸水溶液３０ｍｌに投入し、更に５０ｍｌの水を加え、濃塩酸を系が酸性になるまで滴下し、充分に攪拌した後、ろ過し、３０ｍｌの水で洗浄した。得られた結晶を乾燥し、２－シアノ－２－（４，６－ジメトキシピリミジン－２－イル）酢酸ｔ－ブチルが５．４ｇの白色結晶として得られた。ＨＰＬＣ純度９９．３％、収率９７％。
分解点　１８８℃
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：１３．２４（ｂｒ，１Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．
ＬＣ－ＭＳ（Ｍ＋１）＋＝２８０．１．
Ｂ：２－シアノメチル－４，６－ジメトキシピリミジンの製造
　マグネットスターラー、還流管を備えた５０ｍｌのナス型フラスコに、２－シアノ－２－（４，６－ジメトキシピリミジン－２－イル）酢酸ｔ－ブチル２．７９ｇ（１０ｍｍｏｌ）、トルエン１０ｍｌ、次いでメタンスルホン酸０．３８ｇ（４ｍｍｏｌ）を加え、系内を窒素置換した後、１００℃で２時間攪拌した。反応終了後、系を室温まで冷却し、水３０ｍｌ、酢酸エチル３０ｍｌを加え分液し、更に酢酸エチル２０ｍｌで再抽出した。酢酸エチル相を併せ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下酢酸エチルを留去し、２－シアノメチル－４，６－ジメトキシピリミジンが１．４５ｇの白色結晶として得られた。ＨＰＬＣ純度９５．７％、収率８１％。
融点　７１～７２℃
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：５．９７（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ．
ＬＣ－ＭＳ（Ｍ＋１）＋＝１８０．４．
　実施例２（〔１〕項記載の発明）：２－シアノメチル－４，６－ジメトキシピリミジンの製造
　マグネットスターラー、還流管を備えた１５ｍｌの試験管型反応器に、２－シアノ－２－（４，６－ジメトキシピリミジン－２－イル）酢酸ｔ－ブチル０．２８ｇ（１ｍｍｏｌ）、トルエン１ｍｌ、３５％塩酸０．５ｇ（５ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で５時間攪拌した。このときの反応液の成分は、トルエンを除いたＨＰＬＣ（ＵＶ：２５４ｎｍ）の面積比で２－シアノメチル－４，６－ジメトキシピリミジンが８４．０％であった。
ＬＣ－ＭＳ（Ｍ＋１）＋＝１８０．４．
　比較例１：２－シアノメチル－４，６－ジメトキシピリミジンの製造
　マグネットスターラー、還流管を備えた１５ｍｌの試験管型反応器に、２－シアノ－２－（４，６－ジメトキシピリミジン－２－イル）酢酸エチル０．２５ｇ（１ｍｍｏｌ）、トルエン１ｍｌ、メタンスルホン酸０．０４ｇ（０．４ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で３．５時間攪拌した。このときの反応液の成分は、トルエンを除いたＨＰＬＣ（ＵＶ：２５４ｎｍ）の面積比で２－シアノメチル－４，６－ジメトキシピリミジンが０．９％であり、原料である２－シアノ－２－（４，６－ジメトキシピリミジン－２－イル）酢酸エチルは５９．２％残存していた。
　比較例２：２－シアノメチル－４，６－ジメトキシピリミジンの製造（特許文献１の製造方法）
　２－メタンスルホニル－４，６－ジメトキシピリミジン４３６ｇ（２ｍｏｌ）、シアノ酢酸メチル２１８ｇ（２．２ｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド２．０ｌに溶解し、８０℃にて炭酸カリ３０４ｇ（２．２ｍｏｌ）を徐々に加えた後、同温度で３時間攪拌した。反応液を氷水中にあけ、濃塩酸でｐＨ＝１にした後、１時間攪拌した。析出した結晶をろ別し、水洗した。得られた含水２－シアノ－２－（４，６－ジメトキシピリミジン－２－イル）酢酸メチルをジメチルスルホキシド１．５ｌに懸濁させ、１５０℃で３時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液を水にあけ、析出した結晶をろ別し、水洗、乾燥した。収率６０％で２－シアノメチル－４，６－ジメトキシピリミジンが得られた。
　４，６－ジアルコキシ－２－シアノメチルピリミジンの新規な工業的製造法が提供される。本発明方法によれば、原料として、入手容易なシアノ酢酸ｔ－ブチル及び一般式（３）で表される４，６－ジアルコキシ－２－メタンスルホニルピリミジンから、一般式（１）で表されるシアノ酢酸ｔ－ブチル誘導体を経て、特殊な反応装置を用いることなく、穏やかな条件下で、目的とする一般式（２）で表される４，６－ジアルコキシ－２－シアノメチルピリミジンを高選択的に高収率で、しかも簡便な操作で製造できる上、触媒若しくは遷移金属に由来する有害な廃棄物も排出しないので、廃棄物処理が容易で環境にも優しく、工業的な利用価値が高い。

Claims (4)

  1. 　一般式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
    （式中、Ｒはアルキル基を示す。）
    で表されるシアノ酢酸ｔ－ブチル誘導体を、酸存在下で反応させることを特徴とする、一般式（２）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
      　 
    （式中、Ｒは前記と同じ意味を示す。）
    で表される４，６－ジアルコキシ－２－シアノメチルピリミジンの製造方法。
  2. [規則91に基づく訂正 13.09.2010]　
    　酸存在下での反応が、イソブテンと二酸化炭素の発生を伴う脱保護、又は加水分解及び脱炭酸である請求項１に記載の４，６－ジアルコキシ－２－シアノメチルピリミジンの製造方法。
  3. 一般式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
    （式中、Ｒはアルキル基を示す。）
    で表されるシアノ酢酸ｔ－ブチル誘導体が、シアノ酢酸ｔ－ブチルと、一般式（３）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
      　 
    （式中、Ｒは前記と同じ意味を示す。）
    で表される４，６－ジアルコキシ－２－メタンスルホニルピリミジンを反応させて製造されるものである、請求項１に記載の４，６－ジアルコキシ－２－シアノメチルピリミジンの製造方法。
  4. 　一般式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
     
    （式中、Ｒはアルキル基を示す。）
    で表されることを特徴とするシアノ酢酸ｔ－ブチル誘導体。
PCT/JP2010/004899 2009-08-07 2010-08-04 ４，６－ジアルコキシ－２－シアノメチルピリミジンの製造方法及びその合成中間体 WO2011016228A1 (ja)

Priority Applications (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
BR112012002664A BR112012002664A2 (pt) 2009-08-07 2010-08-04 método para produzir 4,6-dialcóxi-2-cianometil-pirimidina e intermediário sintético desta
EP10806228.2A EP2463277B1 (en) 2009-08-07 2010-08-04 Method for producing 4,6-dialkoxy-2-cyanomethylpyrimidine and synthetic intermediate thereof
US13/387,812 US8748605B2 (en) 2009-08-07 2010-08-04 Method for producing 4,6-dialkoxy-2-cyanomethylpyrimidine and synthetic intermediate thereof
CN201080043125.2A CN102548972B (zh) 2009-08-07 2010-08-04 4,6-二烷氧基-2-氰基甲基嘧啶的制备方法及其合成中间体
ES10806228.2T ES2655519T3 (es) 2009-08-07 2010-08-04 Método para la producción de 4,6-dialcoxi-2-cianometilpirimidina e intermedio sintético de la misma
JP2011525789A JP5753493B2 (ja) 2009-08-07 2010-08-04 ４，６−ジアルコキシ−２−シアノメチルピリミジンの製造方法及びその合成中間体
KR1020127004392A KR101716255B1 (ko) 2009-08-07 2010-08-04 4,6-디알콕시-2-시아노메틸피리미딘의 제조 방법 및 그 합성 중간체
AU2010280279A AU2010280279A1 (en) 2009-08-07 2010-08-04 Method for producing 4,6-dialkoxy-2-cyanomethylpyrimidine and synthetic intermediate thereof
IL217959A IL217959A0 (en) 2009-08-07 2012-02-06 Method for producing 4,6-dialkoxy-2-cyanomethyl-pyrimidine and synthetic intermediate thereof

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2009-183939 2009-08-07
JP2009183939 2009-08-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2011016228A1 true WO2011016228A1 (ja) 2011-02-10

Family

ID=43544138

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2010/004899 WO2011016228A1 (ja) 2009-08-07 2010-08-04 ４，６－ジアルコキシ－２－シアノメチルピリミジンの製造方法及びその合成中間体

Country Status (12)

Country Link
US (1) US8748605B2 (ja)
EP (1) EP2463277B1 (ja)
JP (1) JP5753493B2 (ja)
KR (1) KR101716255B1 (ja)
CN (2) CN102548972B (ja)
AU (1) AU2010280279A1 (ja)
BR (1) BR112012002664A2 (ja)
CO (1) CO6612175A2 (ja)
ES (1) ES2655519T3 (ja)
IL (1) IL217959A0 (ja)
TW (1) TWI483934B (ja)
WO (1) WO2011016228A1 (ja)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112645842B (zh) * 2020-12-25 2022-08-19 复旦大学 一种氰乙酸叔丁酯的连续流制备方法
CN112920126A (zh) * 2021-01-13 2021-06-08 新沂大江化工有限公司 一种双草醚中间体2-甲磺酰基4，6-二甲氧基嘧啶的制备方法及制备装置

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995025730A1 (fr) * 1994-03-22 1995-09-28 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. Derive d'acide nicotinique et herbicide

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3826230A1 (de) 1988-08-02 1990-02-08 Hoechst Ag Heterocyclische n-acylsufonamide, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung als herbizide oder wachstumsregulatoren

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995025730A1 (fr) * 1994-03-22 1995-09-28 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. Derive d'acide nicotinique et herbicide

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FISCHER G.M. ET AL: "Pyrrolopyrrole cyanine dyes: A new class of near-infrared dyes and fluorophores", CHEMISTRY-A EUROPEAN JOURNAL, vol. 15, no. 19, 18 March 2009 (2009-03-18), pages 4857 - 4864, XP008151231, Retrieved from the Internet <URL:http://onlinelibrary.wiley.com/store/10.1002/chm.200801996/asset/supinfo/chem200801996smmiscellaneousinformation.pdf?v=1&s=fc3028c9ce=b182a9df07e4045c201f7a2e98ef> [retrieved on 20100820] *
See also references of EP2463277A4 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP2463277A4 (en) 2013-01-23
AU2010280279A1 (en) 2012-03-29
EP2463277B1 (en) 2017-11-08
CN105130908A (zh) 2015-12-09
JP5753493B2 (ja) 2015-07-22
CN102548972A (zh) 2012-07-04
CO6612175A2 (es) 2013-02-01
EP2463277A1 (en) 2012-06-13
IL217959A0 (en) 2012-03-29
ES2655519T3 (es) 2018-02-20
TW201114749A (en) 2011-05-01
KR20120049891A (ko) 2012-05-17
US8748605B2 (en) 2014-06-10
CN105130908B (zh) 2018-03-27
BR112012002664A2 (pt) 2015-10-13
CN102548972B (zh) 2015-08-19
KR101716255B1 (ko) 2017-03-14
JPWO2011016228A1 (ja) 2013-01-10
US20120190851A1 (en) 2012-07-26
TWI483934B (zh) 2015-05-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8614320B2 (en) Preparation of aminopyrimidine compounds
CA2646795A1 (en) Process for the preparation of bosentan
JP5689321B2 (ja) ２−アミノ−４−トリフルオロメチルピリジン類の製造方法
JP5753493B2 (ja) ４，６−ジアルコキシ−２−シアノメチルピリミジンの製造方法及びその合成中間体
KR101803499B1 (ko) 싸이에노피리미딘 화합물의 신규 제조방법 및 이에 사용되는 중간체
JP3101974B2 (ja) ４，６−ジアミノ−１，３，５−トリアジン−２−イル−安息香酸類の製法
US9533956B2 (en) Method of manufacturing pyridazinone compound
JP5663482B2 (ja) ピリミジニルアセトニトリル誘導体の製造方法及びその合成中間体
JP4968066B2 (ja) ４−アミノ−２−アルキルチオ−５−ピリミジンカルバルデヒドの製法
US20040199002A1 (en) Process for producing(2-nitrophenyl)acetonitrile derivative and intermediate therefor
JP5507147B2 (ja) ピリミジニルアルコール誘導体の製造方法及びその合成中間体
JP5034277B2 (ja) ３−（ｎ−アシルアミノ）−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−オキソプロパン酸エステル及び３−（ｎ−アシルアミノ）−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−オキソプロパノヒドラジドの製造方法
WO2013115381A1 (ja) 対称性４，６－ビス（アリールオキシ）ピリミジン化合物の製造方法
CN116217494A (zh) 一种瑞舒伐他汀中间体及其制备方法
JP2009286771A (ja) ６，６’−（エチレンジオキシ）ジ−２−ナフトエ酸ジエステルの製造方法
JP2000327622A (ja) フェニル酢酸誘導体の製造方法
JPH06345693A (ja) フルオロシクロプロパンカルボン酸エステルの製造方法
JP2006342081A (ja) １−アルコキシ−４，４−ジヒドロカルビルオキシ−１−ブテン−３−オン及びその製法
JP2006206447A (ja) α−ケトエステル化合物の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 201080043125.2

Country of ref document: CN

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 10806228

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2011525789

Country of ref document: JP

REEP Request for entry into the european phase

Ref document number: 2010806228

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 217959

Country of ref document: IL

Ref document number: 1175/CHENP/2012

Country of ref document: IN

Ref document number: 2010806228

Country of ref document: EP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 12021132

Country of ref document: CO

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20127004392

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2010280279

Country of ref document: AU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2012108626

Country of ref document: RU

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2010280279

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20100804

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 13387812

Country of ref document: US

REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01A

Ref document number: 112012002664

Country of ref document: BR

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 112012002664

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20120206