WO2011001113A2 - NOUVEAUX DERIVES DE 1,2,3,4-TETRAHYDRO-PYRIMIDO{1,2-a}PYRIMIDIN-6-ONE,LEUR PREPARATION ET LEUR UTILISATION PHARMACEUTIQUE - Google Patents

NOUVEAUX DERIVES DE 1,2,3,4-TETRAHYDRO-PYRIMIDO{1,2-a}PYRIMIDIN-6-ONE,LEUR PREPARATION ET LEUR UTILISATION PHARMACEUTIQUE Download PDF

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Definitions

  • the present invention relates to novel chemical compounds (1, 2,3,4-tetrahydro-pyhmido ⁇ 1,2-a ⁇ pyhmidin-6-one), derivatives of pyrimidinones, their process of preparation, the new intermediates obtained, their application as medicaments, the pharmaceutical compositions containing them and the novel use of such derivatives.
  • the present invention thus also relates to the use of said derivatives for the preparation of a medicament for the treatment of humans.
  • the invention relates to novel pyrimidinone derivatives and their pharmaceutical use for the prevention and treatment of conditions capable of being modulated by inhibition of the PI3K / AKT / mTOR pathway.
  • AKT is a key player in this signaling path.
  • a high level of AKT phosphorylation is the marker of pathway activation that is found in many human cancers.
  • the products of the present invention can thus be used in particular for the prevention or treatment of conditions capable of being modulated by the inhibition of AKT phosphorylation (P-AKT).
  • P-AKT AKT phosphorylation
  • the inhibition of P-AKT can be obtained in particular by the inhibition of the PI3K / AKT / mTOR pathway, and in particular by the inhibition of kinases belonging to this pathway such as receptors with tyrosine kinase activity such as EGFR, IGFR, ErbB2 , 3'-phosphoinositide-dependent protein kinase-1 (PDK1), phosphoinositide kinase PI3K, serine threonine kinase AKT, mTOR kinase.
  • PDK1 3'-phosphoinositide-dependent protein kinase-1
  • the inhibition and regulation of the PI3K / AKT / mTOR pathway is a novel and powerful mechanism of action for the treatment of a large number of cancerous diseases including solid and fluid tumors.
  • Such conditions which can be treated by the products of the present application are solid or liquid human tumors.
  • This invention also relates to novel pyrimidinone derivatives and their pharmaceutical use for the prevention and treatment of conditions impacted by modulation of autophagy.
  • the inhibition and regulation of autophagy is a novel mechanism of action for the treatment of a large number of cancerous diseases including solid and fluid tumors.
  • This invention also relates to novel pyrimidinone derivatives and their pharmaceutical use for the treatment of parasitic diseases such as malaria, sleeping sickness, Chagas disease, leishmaniasis.
  • the PI3K / AKT / mTOR signaling pathway is a complex network that regulates multiple cellular functions, such as growth, survival, proliferation, and cell motility, which are key processes in tumorigenesis.
  • This signaling pathway is an important target in the treatment of cancer because most of its effectors are altered in human tumors.
  • the main effectors contributing to the activation of the pathway are: i) oncogenes such as ErbB1 (EGFR), ErbB2 (HER2), PIK3CA and AKT activated by mutation, amplification or overexpression; ii) the deficiency of tumor suppressor genes such as PTEN, TSC1 / 2, LKB and PML that are inactivated by mutations or deletions (Jiang LZ & Liu LZ, Biochim Biophys Acta, 2008, 1784: 150; & Sawyers CL, 2002, Nat Rev Cancer, 2: 489, CuIIy M et al., Nature Rev. Cancer, 2006, 6: 184).
  • oncogenes such as ErbB1 (EGFR), ErbB2 (HER2), PIK3CA and AKT activated by mutation, amplification or overexpression
  • PIK3CA activating mutations are present in 15-30% of cancers of the colon, breast, endometrium, liver, ovary and prostate (TL Yuan and LC Cantley, Oncogene, 2008, 27: 5497, Y. Samuels et al., Science, 2004, 304: 554, KE Bachman et al., Cancer Biol Ther, 2004, 3: 772; DA Levine et al., Clin Cane Res 2005, 11: 2875, C. Hartmann et al., Acta Neuropathol 2005, 109: 639).
  • RTKs such as EGFR and HER2 in brain, breast and lung cancers (NSCLC)
  • TSC1 / 2 in more than 50% of tuberous sclerosis o mutations or deletions of LKB1 (or STK11) which predispose to cancers of the gastrointestinal tract and pancreatic cancer and which are detected in particular in 10-38 % of lung adenocarcinomas (Shah U. et al., Cancer Res., 2008, 68: 3562)
  • AKT protein kinase B, PKB
  • PKB protein kinase B
  • AKT in turn regulates a large number of proteins including mTOR (mammalian target of Rapamycin), BAD, GSK3, p21, p27, FOXO or FKHRL1 (BD Manning & Cantley LC, CeII, 2007 129: 1261).
  • mTOR mimmalian target of Rapamycin
  • BAD BAD
  • FKHRL1 BD Manning & Cantley LC, CeII, 2007 129: 1261.
  • Activation of AKT promotes the internalization of nutrients, which triggers anabolic metabolism process supporting cell growth and proliferation.
  • AKT controls the initiation of protein synthesis through a cascade of interactions that proceeds via TSC1 / 2 (tuberous sclerosis complex), Rheb, and TOR to achieve two critical targets of the pathway. signaling, p70S6K and 4EBP.
  • AKT also induces inhibitory phosphorylation of the Forkhead transcription factor and inactivation of GSK3 ⁇ that lead to inhibition of apoptosis and cell cycle progression (Franke TF, Oncogene, 2008, 27: 6473).
  • AKT is therefore a target for anti-cancer therapy and inhibition of AKT activation by inhibition of its phosphorylation can induce apoptosis of malignant cells and thus, present a treatment for cancer.
  • the type 1 receptor for insulin-like growth factor is a transmembrane receptor with tyrosine kinase activity that binds primarily to NGFI but also to NGFII and insulin with lower affinity.
  • the binding of NGF1 to its receptor results in oligomerization of the receptor, tyrosine kinase activation, intermolecular autophosphorylation and phosphorylation of cellular substrates (major substrates: IRS1 and Shc).
  • IRS1 and Shc major substrates
  • the ligand-activated receptor induces mitogenic activity in normal cells.
  • IGF-I-R plays an important role in so-called abnormal growth.
  • IGF-I-R is often found over-expressed in many tumor types (breast, colon, lung, sarcoma, prostate, multiple myeloma) and its presence is often associated with a more aggressive phenotype. High concentrations of circulating IGFI are strongly correlated with a risk of prostate cancer, lung cancer and breast cancer.
  • IGF-1-R The kinase activity of IGF-1-R is essential for the transformation activity of several
  • oncogenes EGFR, PDGFR, SV40 virus large T antigen, activated Ras, Raf, and v-Src.
  • the expression of IGF-1R in normal fibroblasts induces a neoplastic phenotype, which can then lead to tumor formation in vivo.
  • the expression of IGF-1R plays an important role in the independent growth of the substrate.
  • IGF-IR has also been shown to be a protector in apoptosis-induced chemotherapy, radiation, and cytokine-induced apoptosis.
  • inhibition of endogenous IGF-1R by a dominant negative, triple helix formation or expression of antisense causes suppression of the transforming activity in vitro and decreased tumor growth in the cells. animal models.
  • 3'-Phosphoinositide-dependent protein kinase-1 is one of the essential components of the PI3K-AKT signaling pathway. It is a serine-threonine (Ser / Thr) kinase whose role is to phosphorylate and activate other Ser / Thr kinases of the AGC family involved in the control of growth, proliferation, cell survival and in the regulation of metabolism.
  • kinases include protein kinase B (PKB or AKT), SGK (or serum and glucocorticoid regulated kinase), RSK (or p90 ribosomal S6 kinase), p70S6K (or p70 ribosomal S6 kinase), and various isoforms of protein kinase C ( PKC) (Vanhaesebroeck B. & Alessi DR., Biochem J, 2000, 346: 561).
  • PKC protein kinase C
  • PDK1 is the activation of AKT: in the presence of PIP3, the second PI3K-generated messenger, PDK-1 is recruited to the plasma membrane via its PH domain (plekstrin homology) and phosphorylates AKT on threonine. 308 located in the activation loop, an essential modification of AKT activation.
  • PDK1 is ubiquitously expressed and is a constitutively active kinase.
  • PDK1 is a key element in the PI3K / AKT signaling pathway for the regulation of key processes in tumorigenesis such as cell proliferation and survival. Since this pathway is activated in more than 50% of human cancers, PDK1 represents a target for cancer therapy.
  • Inhibition of PDK1 should result in an effective inhibition of the proliferation and survival of cancer cells and thus provide a therapeutic benefit for cancers Humans (Bayascas JR, CeII cycle, 2008, 7: 2978, Peifer C. & Alessi DR,
  • Phosphoinositide-3 kinases PI3Ks
  • PI3K lipid kinase is an important target in this signaling pathway for oncology.
  • PI3Ks of class I are divided into class Ia (PI3K ⁇ , ⁇ , ⁇ ) activated by tyrosine kinase receptors (RTKs), G-protein coupled receptors (GPCRs), Rho GTPases, p21 -Ras and in class Ib (PI3K ⁇ ) activated by the GPCRs and by p21 -Ras.
  • PI3Ks of class Ia are heterodimers which consist of a catalytic subunit p110 ⁇ , ⁇ or ⁇ and a p85 or p55 regulatory subunit.
  • Class Ib (p110 ⁇ ) is monomeric.
  • PI3Ks of class I are lipids / protein kinases that are activated by RTKs, GPCRs or Ras after membrane recruitment. These PI3Ks of class I phosphorylate phosphatidylinositol 4,5 diphosphate (PIP2) at position 3 of inositol to give phosphatidylinositol 3,4,5 triphosphate (PIP3), the key secondary messenger of this signaling pathway. In turn, PIP3 recruits AKT and PDK1 to the membrane where they bind to their domain homologous to the pleckstrin (PH domain), leading to the activation of AKT by phosphorylation of PDK1 on threonine 308. AKT phosphorylates many substrates , thus playing a key role in many processes leading to cellular transformation such as proliferation, growth and cell survival as well as angiogenesis.
  • Class I PI3Ks are involved in human cancers: somatic mutations of the PIK3CA gene encoding PI3K are found in 15-35% of human tumors including two main oncogenic mutations H1047R (in the kinase domain) and E545K / E542K ( in the helical domain) (Y. Samuels et al., Science, 2004, 304: 554, TL Yuan and LC Cantley, Oncogene, 2008, 27: 5497).
  • PI3K inhibitors are expected to be effective for the treatment of many human cancers with genetic alterations leading to activation of the pathway PI3K / AKT / mTOR (Vogt P. et al., Virology, 2006, 344: 131, Zhao L & Vogt PK, Oncogene, 2008, 27: 5486).
  • mTOR (mammalian target of rapamycin) is a serine threonine kinase related to PI3K family lipid kinases. mTOR has been implicated in a variety of biological processes including cell growth, proliferation, motility and survival. mTOR is a multifunctional kinase that integrates both growth factor and nutrient signals to regulate protein translation, nutrient uptake, autophagy, and mitochondrial function. mTOR exists as two different complexes called mTORCI and mTORC2. mTORCI contains the raptor subunit and mTORC2, the rictor subunit.
  • mTORCI phosphorylates the S6 (S6K) and 4EBP1 kinase, thus stimulating the translation and biogenesis of ribosomes to facilitate cell growth and cell cycle progression.
  • S6K also acts in a back-control channel to mitigate the activation of AKT.
  • mTORCI is sensitive to rapamycin whereas mTORC2 is generally insensitive to rapamycin.
  • mTORC2 modulates growth factor signaling by phosphorylating AKT on the serine 473 residue.
  • mTOR has been implicated in various pathologies including cancer, diabetes, obesity, cardiovascular diseases and neurological disorders.
  • mTOR modulates many biological processes including translation, autophagy, and ribosome biogenesis by integrating intra and extracellular signals such as signals carried by growth factors, nutrients, energy levels and cellular stress (Guertin DA and Sabatini D., CeII Cancer, 2007, 12: 9, Menon S. and Manning BD, Oncogene, 2009, 27: S43). Role of the autophaqie
  • Autophagy is a mechanism of intracellular degradation (organelles, long life proteins ...) dependent on lysosomes.
  • the autophagy process involves the formation of particular vesicles called autophagosomes.
  • Class III PI3K lipid kinase (Vps34) is involved in the formation of autophagosomes.
  • This class III PI3K phosphorylates phosphatidylinositol (P1) at position 3 of inositol to give phosphatidylinositol 3 triphosphate (PI3P).
  • PI3P is a key secondary messenger in the formation of autophagosomes via the recruitment of proteins such as WIPI, DFCP1 and Alfy.
  • Autophagy is a cell survival mechanism that allows the cell to survive under stress, such as metabolic stress.
  • autophagy is involved in the resistance of tumor cells to environmental stresses such as: hypoxia, oxidative stress, nutrient deficiency, but also to therapeutic stresses: anticancer treatments, radiation ionizing.
  • Malaria is one of the leading infectious causes of death in the world and affects every year 100 to 200 million people. The strong upsurge of the disease observed in recent years is due to several factors, including:
  • the Plasmodium falciparum kinome is composed of 64 kinases, some of which are orthologous to human kinases. Inhibitors of signaling kinase pathways have been tested for their ability to inhibit in vitro and in vivo growth of P. falciparum and other pathogenic species causing malaria.
  • the molecules of the invention inhibit the growth of P. falciparum (highly resistant to chloroquine strain Fcm29-Cameroon) at 1 ⁇ M and 0.1 ⁇ M in an in vitro test using infected human erythrocytes, as shown in Table 2.
  • kinases are found in other parasites, such as Trypanosoma (for example T. brucei, T. cruzei) and Leishmania (for example L. major, L. donovani).
  • the compounds of the invention can therefore be used in the treatment of sleeping sickness, Chagas disease, various forms of leishmaniasis and other parasitic infections.
  • Morpholino pyrimidinone derivatives which are kinase inhibitors are known to those skilled in the art.
  • the WO2008 / 148074 application describes products that have mTOR inhibitory activity. These products are py ⁇ do [1,2-a] pyhmidin-4-ones which differ from the products of the present invention because of their wholly aromatic character and their substitutions.
  • the application WO2008 / 064244 describes the application of the products TGX-221 and TGX-155 inhibitors of PI3K ⁇ useful in the treatment of cancer and in particular in breast cancer. These products are pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-ones previously described in the applications WO2004 / 016607 and WO2001 / 053266 which differ from the products of the present invention because of their wholly aromatic character and their substitutions.
  • WO2006 / 126010 disclose DNA-PK inhibitory products useful for the treatment of deficient ATM cancers. These products are pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-ones which differ from the products of the present invention because of their wholly aromatic character and their substitutions.
  • PK useful for the treatment of deficient ATM cancers are pyhdo [1,2-a] pyrimidin-4-ones which differ from the products of the present invention because of their wholly aromatic character and their substitutions.
  • R1 represents a -L-aryl or -L-heteroaryl radical, such that L represents: either a single bond
  • hydroxyl radical is a linear or branched alkyl radical containing from 1 to 6 carbon atoms and optionally substituted with a hydroxyl radical, either a CO or -CO-Alk- group;
  • L ' represents a linear or branched alkyl radical containing from 1 to 6 carbon atoms and X an oxygen or sulfur atom;
  • aryl and heteroaryl radicals being optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from halogen atoms and hydroxyl, CN, nitro, -COOH, -COOaIk, -NRxRy, -CONRxRy, -NRxCORy, -NRxCO2Rz radicals, -COR y, alkoxy, phenoxy, alkylthio, alkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl;
  • heterocycloalkyl and heteroaryl radicals additionally capable of containing an oxo radical
  • R2 represents a hydrogen atom or an alkyl radical
  • R3 represents an alkyl radical optionally substituted with one or more halogen atoms
  • R4 represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • NRxRy being such that Rx represents a hydrogen atom or an alkyl radical and Ry represents a hydrogen atom, a cycloalkyl radical or an alkyl radical optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from hydroxyl, alkoxy and NRvRw radicals; and heterocycloalkyl; either Rx and Ry form, with the nitrogen atom to which they are bonded, a cyclic radical containing from 3 to 10 members and optionally one or more other heteroatoms chosen from O, S, NH and N-alkyl, this cyclic radical being optionally substituted;
  • NRvRw being such that Rv represents a hydrogen atom or an alkyl radical and Rw represents a hydrogen atom, a cycloalkyl radical or an alkyl radical optionally substituted with one or more radicals; identical or different selected from hydroxyl, alkoxy, heterocycloalkyl radicals; either Rv and Rw form, with the nitrogen atom to which they are bonded, a cyclic radical containing from 3 to 10 ring members and optionally one or more other heteroatoms chosen from O, S, NH and N-alkyl, this cyclic radical being optionally substituted;
  • Rz represents the values of Ry with the exception of hydrogen
  • R1 represents a -L-aryl or -L-heteroaryl radical, such that L represents: either a single bond
  • L ' represents a linear or branched alkyl radical containing from 1 to 6 carbon atoms and X an oxygen or sulfur atom; the aryl and heteroaryl radicals being optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from halogen atoms and hydroxyl, CN, nitro, -COOH, -COOaIk, -NRxRy, -CONRxRy, -NRxCORy, -NRxCO2Rz radicals, -COR y, alkoxy, phenoxy, alkylthio, alkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl;
  • heterocycloalkyl and heteroaryl radicals additionally capable of containing an oxo radical
  • R2 represents a hydrogen atom or an alkyl radical
  • R3 represents an alkyl radical optionally substituted with one or more halogen atoms
  • R4 represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • NRxRy being such that Rx represents a hydrogen atom or an alkyl radical and Ry represents a hydrogen atom, a cycloalkyl radical or an alkyl radical optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from hydroxyl, alkoxy and NRvRw radicals; and heterocycloalkyl; either Rx and Ry form, with the nitrogen atom to which they are bonded, a cyclic radical containing from 3 to 10 members and optionally one or more other heteroatoms chosen from O, S, NH and N-alkyl, this cyclic radical being optionally substituted;
  • NRvRw being such that Rv represents a hydrogen atom or an alkyl radical and Rw represents a hydrogen atom, a cycloalkyl radical or an alkyl radical optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from hydroxyl, alkoxy and heterocycloalkyl radicals; ; either Rv and Rw form with the nitrogen atom to which they are bonded a cyclic radical containing from 3 to 10 members and optionally a or a plurality of other heteroatoms selected from O, S, NH and N-alkyl, said cyclic radical being optionally substituted;
  • Rz represents the values of Ry with the exception of hydrogen
  • alkyl (or alk) radical denotes the radicals, linear and, if appropriate, branched, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl and also heptyl; , octyl, nonyl and decyl and their linear or branched positional isomers: alkyl radicals containing from 1 to 6 carbon atoms and more particularly alkyl radicals containing from 1 to 4 carbon atoms of the above list are preferred;
  • alkoxy radical denotes the linear and, if appropriate, branched, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, linear butoxy, secondary or tertiary, pentoxy or hexoxy radicals, as well as their linear or branched positional isomers: the alkoxy radicals containing 1 to 4 carbon atoms from the above list;
  • alkylthio radical denotes the linear and, if appropriate, branched radicals, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, linear butylthio, secondary or tertiary pentylthio or hexylthio and their linear or branched positional isomers: alkylthio radicals containing from 1 to 4 carbon atoms of the above list are preferred;
  • halogen atom denotes the chlorine, bromine, iodine or fluorine atoms and preferably the chlorine, bromine or fluorine atom.
  • cycloalkyl radical denotes a saturated carbocyclic radical containing 3 to 10 carbon atoms and thus particularly denotes the cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl radicals, and especially the cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl radicals; in the -O-cycloalkyl radical, cycloalkyl is as defined above;
  • heterocycloalkyl radical thus denotes a monocyclic or bicyclic carbocyclic radical containing from 3 to 10 members interrupted by one or more heteroatoms, which may be identical or different, chosen from oxygen, nitrogen or sulfur atoms; for example morpholinyl, thiomorpholinyl, homomorpholinyl, aziridyl, azetidyl, piperazinyl, piperidyl, homopiperazinyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydrothienyl, tetrahydropyran, oxodihydropyridazinyl or oxetanyl radicals being optionally substituted; mention may in particular be made of morpholinyl, thiomorpholinyl, homomorpholinyl, piperazinyl, piperidyl, homopiperazinyl or pyrrolidinyl
  • aryl and heteroaryl denote unsaturated or partially unsaturated, respectively carbocyclic and heterocyclic, monocyclic or bicyclic radicals, containing at most 12 members, which may optionally contain a -C (O) - chain, heterocyclic radicals containing one or more identical heteroatoms or different selected from O, N, or S with N, if appropriate, optionally substituted;
  • aryl radical thus denotes monocyclic or bicyclic radicals containing 6 to 12 members, such as, for example, the phenyl, naphthyl, biphenyl, indenyl, fluorenyl and anthracenyl radicals, more particularly the phenyl and naphthyl radicals and even more particularly the phenyl radical.
  • a carbocyclic radical containing a -C (O) - linkage is, for example, the tetralone radical;
  • heteroaryl radical thus denotes monocyclic or bicyclic radicals containing 5 to 12 ring members: heteroaryl radicals
  • thienyl radicals such as 2-thienyl and 3-thienyl
  • furyl such as 2-furyl, 3-furyl
  • pyranyl such as 2-furyl, 3-furyl
  • pyrrolyl such as 2-furyl, 3-furyl
  • pyranyl such as 2-furyl, 3-furyl
  • pyrrolyl such as 2-furyl, 3-furyl
  • pyranyl such as 2-furyl, 3-furyl
  • pyranyl such as 2-furyl, 3-furyl
  • pyrrolyl such as 2-furyl, 3-furyl
  • pyranyl such as 2-furyl, 3-furyl
  • pyranyl such as 2-furyl, 3-furyl
  • pyranyl such as 2-furyl, 3-furyl
  • pyrrolyl such as 2-furyl, 3-furyl
  • pyranyl such as 2-furyl, 3-furyl
  • pyrrolyl such as 2-fur
  • thienyl radicals such as 2-thienyl and 3-thienyl
  • furyl such as 2-furyl, pyrrolyl, pyrrolinyl, pyrazolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyridyl, pyridazinyl, these radicals being
  • bicyclic heteroaryl radicals such as, for example, benzothienyl radicals such as 3-benzothienyl,
  • tetrahydropyridinopyrazolyl or oxodihydropyhdino-pyrazolyl all of these radicals being optionally substituted;
  • heteroaryl or bicyclic radicals there may be mentioned more particularly the pyrimidinyl, pyridyl, pyrrolyl, azaindolyl, indazolyl or pyrazolyl, benzothiazolyl or benzimidazolyl radicals optionally substituted by one or more identical or different substituents as indicated above.
  • the carboxyl group (s) of the products of formula (I) may be salified or esterified with the various groups known to those skilled in the art, among which may be mentioned, for example:
  • mineral bases such as, for example, one equivalent of sodium, potassium, lithium, calcium, magnesium or ammonium or organic bases such as, for example, methylamine, propylamine, trimethylamine, diethylamine, theylamine, N, N-dimethylethanolamine, tris (hydroxymethyl) amino methane, ethanolamine, pyridine, picoline, dicyclohexylamine, morpholine, benzylamine, procaine, lysine , arginine, histidine, N-methylglucamine,
  • mineral bases such as, for example, one equivalent of sodium, potassium, lithium, calcium, magnesium or ammonium or organic bases such as, for example, methylamine, propylamine, trimethylamine, diethylamine, theylamine, N, N-dimethylethanolamine, tris (hydroxymethyl) amino methane, ethanolamine, pyridine, picoline, dicyclohexylamine, morpholine, benzylamine, procaine, lysine
  • the alkyl radicals to form alkoxycarbonyl groups such as, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl, these alkyl radicals being able to be substituted by radicals chosen for example from the atoms of halogen, hydroxyl, alkoxy, acyl, acyloxy, alkylthio, amino or aryl radicals such as, for example, in chloromethyl, hydroxypropyl, methoxymethyl, propionyloxymethyl, methylthiomethyl, dimethylaminoethyl, benzyl or phenethyl groups.
  • alkoxycarbonyl groups such as, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl
  • these alkyl radicals being able to be substituted by radicals chosen for example from the atoms of halogen, hydroxyl
  • the addition salts with the inorganic or organic acids of the products of formula (I) can be, for example, the salts formed with hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, nitric, sulfuric, phosphoric, propionic, acetic, trifluoroacetic, formic acids, benzoic, maleic, fumaric, succinic, tartaric, citric, oxalic, glyoxylic, aspartic, ascorbic, alkylmonosulfonic acids such as methanesulfonic acid, ethanesulphonic acid, propanesulphonic acid, alkylsulphonic acids, for example methanedisulphonic acid, alpha, beta-ethanedisulphonic acid, arylmonosulphonic acids such as benzenesulphonic acid and aryldisulphonic acids; .
  • stereoisomerism can be defined in its broad sense as the isomerism of compounds having the same formulas
  • stereoisomerism due to the different spatial arrangements of fixed substituents, either on double bonds or on rings, often called geometric isomerism or cis-trans isomerism.
  • stereoisomers is used in the present application in its broadest sense and therefore relates to all of the compounds indicated above.
  • R 1 represents a -L-phenyl or -L-heteroaryl radical, such that L represents: either a single bond
  • L ' represents a linear or branched alkyl radical containing from 1 to 6 carbon atoms and X an oxygen or sulfur atom; the phenyl and heteroaryl radicals being optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from halogen atoms and -NRxRy, alkoxy and alkyl radicals;
  • R2 represents an alkyl radical
  • R3 represents an alkyl radical optionally substituted with one or more halogen atoms
  • R4 represents a hydrogen atom or a fluorine atom
  • NRxRy being such that Rx represents a hydrogen atom or an alkyl radical and Ry represents a hydrogen atom or an alkyl radical; either Rx and Ry form with the nitrogen atom to which they are bonded a morpholino radical; all the above alkyl (alk) or alkoxy radicals being linear or branched and containing from 1 to 6 carbon atoms,
  • such an amine ring may be chosen in particular from pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, piperidyl, azepinyl, morpholinyl, homomorpholinyl, piperazinyl or homopiperazinyl radicals, these radicals being themselves optionally substituted as indicated above or hereinafter.
  • the NRxRy or NRvRw ring may more particularly be chosen from pyrrolidinyl, morpholinyl radicals optionally substituted by one or two alkyl or piperazinyl radicals optionally substituted on the second nitrogen atom by an alkyl, phenyl or CH 2 -phenyl radical, themselves same optionally substituted with one or more identical radicals or various selected from halogen atoms and alkyl, hydroxyl and alkoxy radicals.
  • the present invention also relates to any process for preparing the products of formula (I) as defined above.
  • the products according to the invention can be prepared from conventional methods of organic chemistry.
  • the present invention thus also relates to the process for preparing products of formula (I) according to Scheme 1 as defined below.
  • the present invention thus also relates to the process for preparing products of formula (I) according to general scheme 2 as defined below.
  • Guanidines A are either commercial or prepared according to the methods described in Lochead, A.W. et al. (EP1460076 2002), Lochead, A.W. et al. (EP1340761 2003), Lochead, A.W. et al. (EP1454909 2004) and Lochead, A.W. et al. (WO2005058908 2005).
  • the compounds C can be obtained by condensation of a guanidine A with a dialkyl (preferably diethyl) malonate B, in the presence of a base such as sodium methoxide, at a temperature of between 60 ° C. and 100 ° C. C, according to the conditions described for example by
  • the compounds D can be obtained from a compound C by treatment with a chlorinating agent such as phosphorus oxychloride, in the absence of a solvent, at a temperature of between 20 ° C. and 120 ° C., or presence of a solvent such as dichloroethane, at a temperature between 20 ° C. and the boiling point of the solvent, such as, for example, under the conditions described by Yamashita, A. et al (Syn.Commun (2004), 34 (5), 795-803).
  • a chlorinating agent such as phosphorus oxychloride
  • the compounds E can be obtained from a compound D by reaction with morpholine, in the absence of a solvent, at a temperature of between 20 ° C. and 120 ° C., or in the presence of a solvent such as acetonitrile, at a temperature of between 20 ° C. and the reflux temperature of the solvent, as described, for example, by Aliabiev SB (Lett Org Chem (2007), 4 (4), 273-280).
  • a coupling agent such as copper iodide
  • a copper ligand such as (+/-) - trans-1, 2-diamin
  • the compounds (I) -1 can be obtained according to the general scheme 2.
  • V is Alkylate i f T ⁇ R2 Moroholine ⁇ "V ⁇ i ⁇ 1 1 R4 R b a's-e X or F" -V Q
  • the compounds (I) -1 can be obtained from a compound J by reaction with morpholine, in the absence of a solvent at a temperature of between 20 ° C. and 120 ° C., or in the presence of a solvent such as acetonitrile, at a temperature between 20 ° C and the reflux temperature of the solvent, as described for example by Aliabiev SB (Lett Org Chem (2007), 4 (4), 273-280.
  • the compounds J can be obtained by reaction of
  • starter products of formula A or B are known and can be obtained either commercially or according to the usual methods known to those skilled in the art, for example from commercial products.
  • hydroxyl groups may be protected, for example, by alkyl radicals such as tert-butyl, trimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, methoxymethyl, tetrahydropyranyl, benzyl or acetyl,
  • alkyl radicals such as tert-butyl, trimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, methoxymethyl, tetrahydropyranyl, benzyl or acetyl
  • amino groups may be protected for example by the acetyl, trityl, benzyl, tert-butoxycarbonyl, BOC, benzyloxycarbonyl, phthalimido or other radicals known in peptide chemistry,
  • esters formed with easily cleavable esters such as esters benzyl or tert-butyl or esters known in peptide chemistry.
  • potash in an alcoholic medium such as, for example, in methanol or in hydrochloric or sulfuric acid.
  • the saponification reaction may be carried out according to the usual methods known to those skilled in the art, such as, for example, in a solvent such as methanol or ethanol, dioxane or dimethoxyethane, in the presence of sodium hydroxide or potassium hydroxide.
  • the optional free or esterified carboxy functions of the products described above may, if desired, be reduced in alcohol function by the methods known to those skilled in the art: the optional esterified carboxy functions may, if desired, be reduced depending on the alcohol by the methods known to those skilled in the art and in particular by lithium hydride and aluminum in a solvent such as for example tetrahydrofuran or dioxane or ethyl ether.
  • the optional free carboxy functions of the products described above may, if desired, be reduced in particular alcohol function by boron hydride.
  • the optional alkoxy functions, such as in particular methoxy, of the products described above may, if desired, be converted into hydroxyl function under the usual conditions known to those skilled in the art, for example by boron tribromide in a solvent such as methylene chloride, for example by hydrobromide or pyridine hydrochloride or again with hydrobromic or hydrochloric acid in water or refluxing trifluoroacetic acid.
  • the phthalimido group can be removed by hydrazine.
  • the products described above may, if desired, be the subject of salification reactions, for example by a mineral or organic acid or by a mineral or organic base according to the usual methods known to those skilled in the art: such salification reaction can be carried out for example in the presence of hydrochloric acid for example or tartaric acid, citric or methanesulfonic acid in an alcohol such as for example ethanol or methanol.
  • the optional optically active forms of the products described above may be prepared by resolution of the racemates according to the usual methods known to those skilled in the art.
  • the products of the present invention are especially useful for tumor therapy.
  • the products of the invention can also increase the therapeutic effects of commonly used anti-tumor agents. These properties justify their application in therapeutics and the subject of the invention is particularly useful as medicaments, the products of formula (I) as defined above, said products of formula (I) being in all possible racemic isomeric forms, enantiomers and diastereoisomers, as well as addition salts with inorganic and organic acids or with the pharmaceutically acceptable inorganic and organic bases of said products of formula (I).
  • the subject of the invention is, as medicaments, the products corresponding to the following formulas:
  • the invention also relates to pharmaceutical compositions containing as active principle at least one of the products of formula (I) as defined above or a pharmaceutically acceptable salt of this product or a prodrug of this product and, where appropriate, optionally, a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the invention thus extends to pharmaceutical compositions containing, as active principle, at least one of the medicaments as defined above.
  • compositions of the present invention may also, if appropriate, contain active principles of other antimitotic drugs such as in particular those based on taxol, cisplatin, intercalating agents of DNA and others.
  • compositions may be administered orally, parenterally or locally by topical application to the skin and mucous membranes or by intravenous or intramuscular injection.
  • compositions may be solid or liquid and may be in any of the pharmaceutical forms commonly used in human medicine, such as, for example, simple or coated tablets, pills, lozenges, capsules, drops, granules, injectable preparations, ointments, creams or gels; they are prepared according to the usual methods.
  • the active ingredient can be incorporated into the excipients usually employed in these pharmaceutical compositions, such as talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, cocoa butter, aqueous vehicles or not, the fatty substances of animal or vegetable origin, paraffinic derivatives, glycols, various wetting agents, dispersing or emulsifying agents, preservatives.
  • excipients usually employed in these pharmaceutical compositions, such as talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, cocoa butter, aqueous vehicles or not, the fatty substances of animal or vegetable origin, paraffinic derivatives, glycols, various wetting agents, dispersing or emulsifying agents, preservatives.
  • the usual dosage, variable according to the product used, the subject treated and the condition in question, may be, for example, from 0.05 to 5 g per day in the adult, or preferably from 0.1 to 2 g. per day.
  • the subject of the present invention is also the use of products of formula (I) as defined above for the preparation of a medicament intended for the treatment or prevention of a disease characterized by the dysregulation of a protein or a lipid kinase.
  • Such a medicament may especially be intended for the treatment or prevention of a disease in a mammal.
  • the subject of the present invention is in particular the use of a product of formula (I) as defined above for the preparation of a medicament intended for the prevention or treatment of various diseases such as cardiovascular diseases, in particular including thrombosis. .
  • the present invention particularly relates to the use of a product of formula (I) as defined above for the preparation of a medicament for the prevention or treatment of diseases related to uncontrolled proliferation.
  • the subject of the present invention is therefore particularly the use of a product of formula (I) as defined above for the preparation of a medicament for the treatment or prevention of diseases in oncology and in particular for the treatment of cancers.
  • the products of the present invention cited can in particular be used for the treatment of primary tumors and / or metastases, in particular in gastric, hepatic, renal, ovarian, colon, prostate, endometrial, lung cancers ( NSCLC and SCLC), glioblastomas, thyroid, bladder, breast, melanoma, lymphoid or myeloid hematopoietic tumors, sarcomas, brain, larynx, lymphatic system cancers, cancers of the bones and pancreas, in hamartomas.
  • NSCLC and SCLC endometrial lung cancers
  • glioblastomas thyroid, bladder, breast, melanoma
  • lymphoid or myeloid hematopoietic tumors sarcomas
  • brain larynx
  • lymphatic system cancers cancers of the bones and pancreas, in hamartomas.
  • diseases with genetic abnormalities resulting in activation of the PI3K / AKT
  • the subject of the present invention is also the use of the products of formula (I) as defined above for the preparation of medicaments intended for the chemotherapy of cancers.
  • the subject of the present invention is thus the products of formula (I) as defined above for their use for the treatment of cancers.
  • the subject of the present invention is the products of formula (I) as defined above for their use for the treatment of solid or liquid tumors.
  • the subject of the present invention is therefore the products of formula (I) as defined above for their use for the treatment of cancers resistant to cytotoxic agents.
  • the subject of the present invention is therefore the products of formula (I) as defined above for their use for the treatment of primary tumors and / or metastases, in particular in gastric, hepatic, renal, ovarian, colon, prostate, endometrial, lung (NSCLC and SCLC), glioblastomas, thyroid, bladder, breast, melanoma, lymphoid, or myeloid, in sarcomas, in cancers of the brain, larynx, lymphatic system, cancers of the bones and pancreas, in hamartomas.
  • NSCLC and SCLC endometrial, lung
  • glioblastomas thyroid, bladder, breast, melanoma, lymphoid, or myeloid
  • sarcomas in cancers of the brain, larynx, lymphatic system, cancers of the bones and pancreas, in hamartomas.
  • the subject of the present invention is therefore the products of formula (I) as defined above for their use for the chemotherapy of cancers.
  • the subject of the present invention is therefore the products of formula (I) as defined above for their use for the chemotherapy of cancers, alone or in combination.
  • Such drugs for cancer chemotherapy may be used alone or in combination.
  • the products of the present application can in particular be administered alone or in combination with chemotherapy or radiotherapy or in combination with other therapeutic agents, for example.
  • Such therapeutic agents may be commonly used anti-tumor agents.
  • targeted therapies include: i) therapies inhibiting the MAP Kinase signaling pathway such as RAS, RAF, MEK or ERK inhibitory therapies; ii) targeted therapies inhibiting PI3K / AKT / mTOR kinases or pseudokinesis such as EGFR, HER2, HER3, ALK, MET, PI3K, PDK1, AKT, mTOR and S6K.
  • the present invention particularly relates to the use of a product of formula (I) as defined above for the preparation of a medicament for the prevention or treatment of lysosomal diseases such as glycogenosis type II or Pompe disease.
  • lysosomal diseases such as glycogenosis type II or Pompe disease.
  • drugs for the treatment of lysosomal diseases may be used alone or in combination with other therapeutic agents, for example.
  • the subject of the present invention is thus the products of formula (I) as defined above for the prevention or the treatment of lysosomal diseases such as glycogenosis type II or Pompe disease.
  • the subject of the present invention is therefore the use of the products of formula (I) as defined above for the preparation of a medicament intended for the prevention or treatment of lysosomal diseases such as glycogenosis type II or Pump.
  • the present invention thus relates to the use as defined above wherein said products of formula (I) are alone or in combination.
  • the present invention also relates to the use of a product of formula (I) as defined above for the preparation of a medicament for the treatment of parasitic diseases such as malaria, sleeping sickness, the disease of Chagas, leishmaniasis.
  • a product of formula (I) as defined above for the preparation of a medicament for the treatment of parasitic diseases such as malaria, sleeping sickness, the disease of Chagas, leishmaniasis.
  • Such medicaments for the treatment of parasitic infections may be used alone or in combination with, for example, other therapeutic agents.
  • the present invention thus relates to the products of formula (I) as defined above for the treatment of parasitic diseases such as malaria, sleeping sickness, Chagas disease, leishmaniasis.
  • the subject of the present invention is therefore the use of the products of formula (I) as defined above for the preparation of a medicament for the treatment of parasitic diseases such as malaria, sleeping sickness, Chagas' disease. , leishmaniasis.
  • the subject of the present invention is also, as new industrial products, the synthetic intermediates of formulas C, D, E and J as defined above and recalled hereinafter:
  • R1, R2, R3 and R4 are as defined in any one of claims 1 to 2.
  • the microwave oven used is a Biotage device, Initiator TM 2.0, 400W max, 2450 MHz.
  • the 1 H NMR spectra at 400 MHz and 1 H at 500 MHz were carried out on the BRUKER AVANCE DRX-400 or BRUKER AVANCE DPX spectrometer.
  • the rotational powers (PR) were measured on a Polahmeter Model 341 from Perkin Elmer. Wavelength: sodium ⁇ line (589 nanometers).
  • Mass: 130-800 AMU ; ESP +, ESP
  • Step f (S) -9- [2- (4-methoxy-phenyl) -ethyl] -2-morpholin-4-yl-8-trifluoromethyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido [1,2 -a] pyrimidin-4-one
  • Step e (S) -2-Morpholin-4-yl-8-trifluoromethyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido [1,2-a] pyrimidin-4-one
  • Step d (S) - 2-chloro-8-trifluoromethyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido [1,2-a] pyrimidin-4-one
  • Step c (R, S) -2-chloro-8-trifluoromethyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido [1,2-a] pyrimidin-4-one
  • Step b (R, S) -2-hydroxy-8-trifluoromethyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido [1,2-a] pyrimidin-4-one
  • Step a (R, S) -6-trifluoromethyl-1, 4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylamine hydrochloride
  • Step b (R, S) -9- [2- (4-methoxy-phenyl) -ethyl] -2-morpholin-4-yl-8-trifluoromethyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido [1 , 2-a] pyrimidin-4-one
  • Step a (R, S) -2-Morpholin-4-yl-8-trifluoromethyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido [1,2-a] pyrimidin-4-one
  • Step a (R, S) -9-Benzyl-2-morpholin-4-yl-8-trifluoromethyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido [1,2-a] pyrimidin-4-one
  • the product is prepared following the procedure described in Example 2, starting from 140 mg of (R, S) -2-morpholin-4-yl-8-thfluoromethyl-6,7,8,9-tetrahydro -pyhmido [1,2-a] pyhmidin-4-one and 0.270 ml of benzyl bromide.
  • the product is prepared following the procedure described in Example 2 starting from 135 mg of (R, S) -2-morpholin-4-yl-8-thfluoromethyl-6,7,8,9-tetrahydro- pyhmido [1,2-a] pyhmidin-4-one and 342 mg (R) -2-chloro-1-phenylethanol.
  • the product is prepared following the procedure described in Example 9 starting from 300 mg of (S) -2-chloro-8-thfluoromethyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido [1,2- a] pyhmidin-4-one in 6 ml of tetrahydrofuran, 600 mg of resin-supported triphenylphosphine (3 mmol / g) and 354 mg 1- (4-bromophenyl) ethanol. 0.28 ml of diethyl azodicarboxylate are then added dropwise. After addition, the reaction mixture is stirred for 18 hours at room temperature. 600 mg of resin-supported triphenylphosphine (3 mmol / g) are then added to the reaction mixture. After stirring for another 18 hours at room temperature, the resulting mixture is filtered through Millex and the filtrate obtained is then concentrated under reduced pressure.
  • Example 1 e in 1 ml of dimethylformamide, 422 mg of tripotassium phosphate, 380 mg of copper iodide and 2 ml of iodo benzene.
  • the mixture obtained is heated in a microwave oven for 30 minutes at 150 ° C.
  • the reaction mixture is then centrifuged.
  • the separated supernatant is then rinsed with ethyl acetate and then evaporated to dryness.
  • the residue is taken up in ethyl acetate and the resulting solution is washed with water.
  • the organic phase is separated and then dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo.
  • Example 1 e in 2 ml of dimethylfornnannide are added 214 mg of cesium carbonate and 74 mg of 1- (bromomethyl) -2-chlorobenzene. After 16 hours at a temperature in the region of 20 ° C., the reaction medium is poured into water. The organic phase is separated and the aqueous phase is extracted with ethyl acetate. The combined organic phases are concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is purified by preparative HPLC / MS (Method C).
  • the product is prepared following the procedure described in Example 22, starting from 100 mg of (8S) -2- (morpholin-4-yl) -8- (trifluoromethyl) -6,7,8,9 4-tetrahydro-4H-pyhmido [1,2-a] pyrimidin-4-one, 214 mg of cesium carbonate and 68 mg of 1- (bromomethyl) -3-fluorobenzene.
  • Example 1 e in 2 ml of dimethylformanide are added 214 mg of cesium carbonate and 78 mg of 1- (2-bromoethyl) -3-methoxybenzene. After 18 hours at a temperature of 60 ° C., 78 mg of 1- (2-bromoethyl) -3-fluorobenzene are added. After 2 days at a temperature of 60 ° C., the reaction mixture obtained is poured into water. The organic phase is separated and the aqueous phase is extracted with ethyl acetate. The combined organic phases are concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is purified by preparative HPLC / MS (Method C).
  • Example 1 e The product is prepared following the procedure described in Example 18, starting from 300 mg of (8S) -2-morpholin-4-yl-8-trifluoromethyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyhmido [1, 2-a] pyhmidin-4-one (Example 1 e), 47 mg of sodium hydride and 156 mg of 2-fluorobenzoyl chloride in 5 ml of tetrahydrofuran. After purification by chromatography on silica (eluent:
  • the product is prepared following the procedure described in Example 22, starting from 100 mg of (8S) -2-morpholin-4-yl-8-thfluoromethyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyhmido. [1, 2-a] pyhmidin-4-one (Example 1e), 214 mg of cesium carbonate and 95 mg of 3- (bromomethyl) -5-chloro-1-benzothiophene in 2 ml of dimethylformamide.
  • the first diastereoisomer is concentrated to obtain 42 mg of (8S) -9 - [(1R or 1S) -1- (4-fluorophenyl) ethyl] -2- (morpholin-4-yl) -8-
  • the product is prepared following the procedure described in Example 12, but starting with 250 mg of (8S) -2-morpholin-4-yl-8-trifluoromethyl-6,7,8,9-tetrahydro- pyhmido [1, 2-a] pyhmidin-4-one (Example 1 e) in 4 ml of dimethylformamide, 251 mg of 1-iodo-3-methylbenzene, 349 mg of tripotassium phosphate, 156 mg of iodide of copper and 93 mg of (1S, 2S) -cyclohexane-1,2-diamine. After 1 hour at 150 ° C.
  • the product is prepared following the procedure described in Example 12, but starting with 250 mg of (8S) -2-morpholin-4-yl-8-trifluoromethyl-6,7,8,9-tetrahydro- pyhmido [1, 2-a] pyhmidin-4-one (example 1 e), 274 mg of 1-chloro-4-iodobenzene, 349 mg of tripotassium phosphate, 156 mg of copper iodide and mg of (1S, 2S) -cyclohexane-1,2-diamine. After 1 hour at 150 ° C.
  • the product is prepared following the procedure described in Example 12 but starting from 250 mg of (8S) -2-morpholin-4-yl-8-trifluoromethyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido [1, 2-a] pyhmidin-4-one (Example 1 e), 313 mg of 1 -iodo-4- (trifluoromethyl) benzene, 349 mg of tripotassium phosphate, 156 mg of copper iodide and 93 mg of (1S, 2S) -cyclohexane-1,2-diamine. After 1 hour at 150 ° C.
  • Step b (8S) -9 - [(1R and 1S) -1- (2-fluorophenyl) ethyl] -2- (morpholin-4-yl) -8- (trifluoromethyl) -6,7,8 , 9-tetrahydro-4H-pyrimido [1,2-a] pyrimidin-4-one
  • the product can be prepared following the procedure described in Example 17, but starting from 500 mg of (8S) -2- (morpholin-4-yl) -8- (thfluoromethyl) -6,7,8 9-tetrahydro-4H-pyhmido [1,2-a] pyrimidin-4-one, 1 g of cesium carbonate, 391 mg of 1- (1-chloroethyl) -2-fluorobenzene (see Step a). below) in 22 ml of acetonitrile.
  • the product can be prepared following the procedure described in Example 16, stage b, but starting with 1 g of (8S) -2-chloro-3-fluoro-8- (thfluoromethyl) -6.7, 8,9-tetrahydro-4H-pyhmido [1,2-a] pyhmidin-4-one in 5 mL of acetonitrile and 1.6 mL of morpholine. After one night at 65 ° C., 1.1 g of (8S) -3-fluoro-2- (morpholin-4-yl) -8- (trifluoromethyl) -6,7,8,9-tetrahydro-4H- are obtained. pyrimido [1, 2-a] pyhmidin-4-one, in the form of a beige powder, the characteristics of which are as follows:
  • Step b (8R, 8S) -2-Chloro-3-fluoro-8- (trifluoromethyl) -6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido [1,2-a] pyrimidin-4-one
  • the product is prepared following the procedure described in Example 12, but starting with 250 mg of (8S) -2-morpholin-4-yl-8-trifluoromethyl-6,7,8,9-tetrahydro- pyhmido [1, 2-a] pyhmidin-4-one (Example 1 e), 276 mg of 1,3-difluoro-5-iodobenzene, 349 mg of tripotassium phosphate, 156 mg of copper iodide and 93 mg of (1S, 2S) -cyclohexane-1,2-diamine. After 1 hour at 150 ° C.
  • the product is prepared following the procedure described in Example 18, starting from 300 mg of (8S) -2-morpholin-4-yl-8-trifluoromethyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyhmido [ 1, 2-a] pyhmidin-4-one (Example 1 e), 47 mg of sodium hydride and 174 mg of 2,6-difluorobenzoyl chloride in 4 ml of tetrahydrofuran.
  • the product is prepared following the procedure described in Example 18, starting from 300 mg of (8S) -2-morpholin-4-yl-8-trifluoromethyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyhmido [1, 2-a] pyhmidin-4-one (Example 1 e), 47 mg of sodium hydride and 174 mg of 2,4-difluorobenzoyl chloride in 4 ml of tetrahydrofuran.
  • the product is prepared following the procedure described in Example 40, starting from 150 mg of (8S) -2- (morpholin-4-yl) -8- (thfluoromethyl) -6,7,8,9 4-tetrahydro-4H-pyrimido [1,2-a] pyrimidin-4-one in 2.5 ml of toluene are added 296 mg of sodium hydroxide in 2.5 ml of water, 33 mg of tetrabutylammonium hydrogen sulfate and 216 mg of 1- (2-bromoethyl) -3-chlorobenzene. After 44 hours at 60 ° C. After cooling, the reaction mixture is diluted with ethyl acetate.
  • Example 47 Pharmaceutical composition Tablets having the following formula were prepared:
  • Example 1 is taken as an example of a pharmaceutical preparation, this preparation can be carried out if desired with other products of formula
  • the inhibitory activity of the molecules on the phosphorylation of AKT is measured either by western blotting by the technique described below, or by MSD Multi-spot Biomarker detection of Meso Scale Discovery also described below. It has been demonstrated on a set of molecules that the two techniques give compatible results.
  • This assay is based on the measurement of the expression of AKT protein phosphorylated on serine 473.
  • the phosphorylation of AKT (pAKT) is measured by western blotting in the PC3 human prostate carcinoma line (ATCC CRL-1435), using an antibody specifically recognizing pAKT-S473.
  • the PC3 cells are seeded into 6-well plates (TPP,
  • DMEM fetal calf serum
  • the cells are incubated in the presence or absence of test products for 1 to 2 hours at 37 ° C. in the presence of 5% CO 2.
  • the molecules diluted in dimethylsulfoxide (DMSO Sigma # D2650) are added from a stock solution concentrated 10 times, the final percentage of DMSO being 0.1%.
  • the molecules are tested either at a single concentration of less than or equal to 10 ⁇ M, or at increasing concentrations in a range that may range from less than 1 nM to 10 ⁇ M.
  • the cells are lysed for the preparation of the proteins. After aspiration of the culture medium, the cells are rinsed with 1 ml of PBS (Gibco DPBS, # 14190-094), recovered by scraping into 200 ⁇ l of complete HNTG buffer and transfer to a 96-well plate (Greiner # 651201), and lysed for 1 hour on ice.
  • PBS Gibco DPBS, # 14190-094
  • the HNTG buffer is composed of the following mixture: 50 mM Hepes, 150 mM NaCl, 1% Triton, 10% Glycerol, with extemporaneous addition of a Protease Inhibitor Cocktail Mini pellet (Roche 1836153) and a Phosphatase Inhibitor Cocktail pellet (Rochel 04906837001) for 10ml of buffer.
  • the lysate is centrifuged for 10 min at 6000 rpm. 155 ⁇ l of supernatant are recovered. 150 .mu.l are incubated for denaturation for 5 min at 95.degree. C. in the presence of NuPAGE LDS Sample Buffer 4X buffer diluted 4 times (Ref InVitrogen NP0007) and NuPAGE Sample Reducing Agent 10X diluted 10 times (Ref InVitrogen NP0009). These samples are then frozen at -20 ° C. 5 ⁇ l are determined by the microBCA technique according to the technical data sheet of the MicroBCA Protein Assay Kit (Pierce # 23235).
  • the gel is then transferred to an Invitrolon PVDF membrane (Invitrogen # LC2007) previously permeabilized for a few seconds in ethanol (Ethanol Fischer Scientific # E / 0600DF / 15).
  • the transfer is carried out in a Biorad tank at 30 volts overnight or at 60 volts for 3 hours, in the presence of NUPAGE Transfer Buffer 2OX transfer buffer diluted 20 times (Ref InVitrogen NP0006).
  • the membrane is then saturated in saturation solution composed of TBS (Tris Buffer Saline 10x, Sigma # T5912 Sigma, diluted 10 times), Tween 20 0.1% (# P5927 Sigma) and BSA 3% (Bovine Albumin Serum Fraction V, Sigma # A4503) for 6 hours after a transfer of a duration of one night or for 1 hour after a transfer of a duration of 3 hours.
  • TBS Tris Buffer Saline 10x, Sigma # T5912 Sigma, diluted 10 times
  • Tween 20 0.1% # P5927 Sigma
  • BSA 3% Bovine Albumin Serum Fraction V, Sigma # A4503
  • the primary antibodies are diluted 1/1000 for the anti-phospho antibody AKT-Ser473 (193H2, rabbit monoclonal, cat # 4058 from CeII Signaling Technology) Abcam), in saturation solution composed of PBS, Tween 20 0.1% , BSA 3%, then stirred overnight at 4 ° C.
  • Secondary antibodies are diluted 1: 10000 for Rabbit anti Mouse IgG HRP (W402 Promega) and 1 / 10000th for Goat anti-Rabbit IgG HRP antibody (W401 Promega) in saturation solution and then stirred. for 1 h at room temperature.
  • the visualization solution is volume-to-volume prepared according to the data sheet of the Western Lightning Chemiluminescence Reagent Plus (Western Lightning Chemiluminescence Reagent Plus Perkin Elmer # NEL104).
  • the membrane is placed for 1 min in the developer solution, drained, inserted between two transparencies and placed in the meter for reading the luminescence and quantizing the signal.
  • Luminescence is read with FujiFilm (Ray Test).
  • the FUJI device measures the total luminescence signal obtained (AU) for each selected band. Then it subtracts the background noise (BG) proportional to the size of the selected band (Area), background noise calculated from a specific background noise band, in order to obtain the specific signal (AU-BG ) for each band.
  • BG background noise
  • AU-BG specific background noise band
  • the band obtained in the absence of product and in the presence of 0.1% DMSO is considered as the 100% signal.
  • the software calculates the% specific activity (Ratio) obtained for each selected band based on this 100% signal. The percent inhibition calculation is done for each concentration according to the formula (100% - Ratio).
  • the activity of the products is translated into approximate IC50, obtained from a dose-response curve of different concentrations tested and representing the dose giving 50% specific inhibition (absolute IC 50). 2 independent experiments make it possible to calculate the average of IC50s.
  • This assay is based on the measurement of the expression of the phosphorylated AKT protein on serine 473 (P-AKT-S473), in the human prostate carcinoma cell line PC3, by the technique based on a sandwich immunoassay using the MSD Multi-spot kit Biomarker Detection of Meso Scale Discovery: phospho-Akt kits (Ser473) whole cell lysate (# K151 CAD) or phospho-Akt (Ser473) / Total Akt whole cell lysate (# K151 OOD).
  • the primary antibody specific for P-AKT-S473 (Kit # K151 CAD) is coated on one electrode in each well of the MSD kit 96-well plates: after addition of a protein lysate in each well, the signal is exposed. by the addition of a labeled secondary detection antibody with an electrochemiluminescent compound. The procedure followed is that described in the kit.
  • TPP TPP, # 92096
  • concentration 35000 cells / well in 200 ⁇ l of DMEM medium (DMEM Gibco # 11960-044) containing 10% fetal calf serum (Gibco SVF, # 10500-056) and 1% glutamine ( Gibco L-GIu # 25030-024), and incubated at 37 ° C, 5% CO2, overnight.
  • DMEM Gibco # 11960-044 10% fetal calf serum
  • glutamine Gibco L-GIu # 25030-024
  • the cells are incubated in the presence or absence of test products for 1 to 2 hours at 37 ° C. in the presence of 5% CO 2.
  • the molecules diluted in dimethylsulfoxide (DMSO Sigma # D2650), are added from a stock solution concentrated 20 times, the final percentage of DMSO being 0.1%.
  • the molecules are tested either at a single concentration of less than or equal to 10 ⁇ M, or at increasing concentrations in a range that may range from less than 1 nM to 10 ⁇ M.
  • the cells are lysed for the preparation of the proteins.
  • 50 ⁇ l of Tris Lysis Buffer lysis buffer complete of the MSD kit containing the protease inhibitor and phosphatase solutions are added to the wells and the cells are lysed for 1 h at 4 ° C. agitation.
  • the plates containing the lysates can be frozen at -20 ° C. or -80 ° C.
  • the wells of the 96-well plates of the MSD kit are saturated for 1 h at room temperature with the blocking solution of the MSD kit.
  • Four washes are carried out with 150 ⁇ l of Tris Wash Buffer wash solution of the MSD kit.
  • the lysates prepared above are transferred into the 96-well multi-spot plates of the MSD kit and incubated for 1 hour at room temperature, with stirring.
  • Four washes are carried out with 150 ⁇ l of solution of Wash Tris Wash Buffer from the MSD kit.
  • 25 ⁇ l of the MSD sulfo-tag detection antibody solution are added to the wells and incubated for 1 h at room temperature, with stirring.
  • Four washes are carried out with 150 ⁇ l of Tris Wash Buffer wash solution of the MSD kit.
  • 150 ⁇ L Read Buffer revelation buffer from the MSD kit is added to the wells and the plates are read immediately on the S12400 instrument of Meso Scale Discovery.
  • the device measures a signal for each well.
  • Cell-free wells containing the lysis buffer are used to determine the background noise that will be subtracted from all measurements (min).
  • Wells containing cells in the absence of product and in the presence of 0.1% DMSO are considered the 100% signal (max).
  • the percentage inhibition calculation is made for each test product concentration according to the following formula: (1 - ((test-min) / (max-min))) ⁇ 100.
  • the inhibitory activity of the molecules on autophagy is measured by the translocation of the LC3 protein from the cytoplasm to the autophagososms.
  • the HeIa cells were transfected with a vector encoding the GFP-LC3 chimeric protein.
  • the translocation of the LC3 protein is determined by measuring the number of cells presenting LC3 granulations after metabolic stress, using an iCyte (Compucyte) automatic image analysis cytometer.
  • iCyte Compucyte
  • HeIa GFP-LC3 cells are seeded into 96-well coated poly D lysine plates (Greiner, # 655946) at a concentration of 15,000. cells / well in 200 ⁇ l of DMEM medium (DMEM Gibco # 11960-044) containing 10% fetal calf serum (Gibco SVF # 10500-056) and 1% Glutamine (L-GIu Gibco # 25030-024), and incubated at 37 ° C, 5% CO2, overnight.
  • DMEM medium DMEM Gibco # 11960-044
  • 10% fetal calf serum Gibco SVF # 10500-056
  • Glutamine L-GIu Gibco # 25030-024
  • the cells are then incubated in EBSS, 10 ⁇ M of hydroxychloroquine and products to be tested for 2 h at 37 ° C. in the presence of 5% CO 2.
  • the molecules are diluted in dimethylsulfoxide (DMSO Sigma # D2650). The final percentage of DMSO is 0.1%.
  • DMSO Sigma # D2650 dimethylsulfoxide
  • the molecules are tested at increasing concentrations in a range that can range from 10 nM to 1 ⁇ M.
  • the cells are fixed with 4% paraformaldehyde (Sigma # HT501128 4L) for 10 min.
  • the cells are then washed twice with PBS and the nuclei stained with 2 ⁇ g / ml of Hoechst 33342 (Invitrogen # H3570).
  • the 96-well plates are then read with the iCyte (Compucyte) image analysis cytometer.
  • the analyzer quantifies the number of cells with LC3 granulations. A cell is considered positive when it has at least 4 granulations of LC3. The percentage of cells with more than 4 granulations is calculated with respect to the total number of cells.
  • IC50 The activity of the product is translated into IC50, obtained from a dose-response curve of different concentrations tested and representing the dose giving 50% specific inhibition (IC50 absolute). 2 independent experiments make it possible to calculate the average of IC50s.
  • the antimalarial activity tests are carried out according to the Desjardins radioactive micro-method (RE Desjardins, CJ Canfield, JD Haynes, JD Chulay, Antimicrob Agents Chemother., 1979, 16, 710-718). The tests are carried out in 96-well microplates (Test Plates Ref 92696, Techno Plastic Products Ag, Zollstrasse 155, CH-8219 Trasadingen). Strains of P. falciparum are cultured in RPMI 1640 solutions supplemented with 5% human serum with 2% hematocrit and 1.5% parasitaemia. For each test, the parasites are incubated with selected concentrations of drugs for 48 hours at 37 ° C. in a humid atmosphere and at 5% CO 2.
  • Artemisinin, artesunate and chloroquine di-phosphate are used as reference molecules.
  • the first dilution of the drug is carried out at 1 mg / ml in dimethylsulfoxide.
  • the range of dilutions of the successive daughter solutions is also carried out in dimethylsulfoxide.
  • Each daughter dilution is then diluted 1:50 in RPMI 1640 supplemented with 5% human serum, all dilutions being performed at 37 ° C.
  • These dilutions are then added to the parasites in culture in the microplates.
  • the parasites are cultured in RPMI 1640 at 5% human serum and 1% dimethylsulfoxide. Parasite growth is measured by incorporation of tritiated hypoxanthine (added 24 h after the start of drug exposure) compared to incorporation in the absence of drugs.
  • the activity of the product is translated into% inhibition of the growth of P. falciparum (highly resistant to chloroquine strain Fcm29-Cameroon) at 1 ⁇ M and 0.1 ⁇ M in an in vitro test using infected human erythrocytes.

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Abstract

L'invention concerne les nouveaux produits de formule (I): dans laquelle R1 représente L-aryle ou -L-hétéroaryle éventuellement substitués, tel que L représente simple liaison, alkyle,CO ou CO-alk ou L'-X avec L' représente alkyle et X représente O ou S; R2 représente H ou alkyle; R3 représente alkyle éventuellement substitué par Hal; R4 représente Hou Hal; ces produits étant sous toutes les formes isomères et les sels, à titre de médicaments.

Description

NOUVEAUX DERIVES DE 1 ,2,3,4-TETRAHYDRO-PYRIMIDO(I ,2- a}PYRIMIDIN-6-ONE, LEUR PREPARATION ET LEUR UTILISATION
PHARMACEUTIQUE
La présente invention concerne de nouveaux composés chimiques (1 ,2,3,4-tetrahydro-pyhmido{1 ,2-a}pyhmidin-6-one), dérivés de pyrimidinones, leur procédé de préparation, les nouveaux intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et la nouvelle utilisation de tels dérivés.
La présente invention concerne ainsi également l'utilisation desdits dérivés pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de l'homme.
Plus particulièrement, l'invention concerne, de nouveaux dérivés de pyrimidinones et leur utilisation pharmaceutique pour la prévention et le traitement d'affections capables d'être modulées par l'inhibition de la voie PI3K/AKT/mTOR. AKT est un acteur clé dans cette voie de signalisation. Un niveau élevé de phosphorylation d'AKT est le marqueur de l'activation de la voie qui est retrouvée dans de nombreux cancers humains.
Les produits de la présente invention peuvent ainsi notamment être utilisés pour la prévention ou le traitement d'affections capables d'être modulées par l'inhibition de la phosphorylation d'AKT (P-AKT). L'inhibition de P-AKT peut être notamment obtenue par l'inhibition de la voie PI3K/AKT/mTOR, et en particulier par l'inhibition de kinases appartenant à cette voie comme les récepteurs à activité tyrosine kinase tels EGFR, IGFR, ErbB2, la 3'- phosphoinositide-dependent protein kinase-1 (PDK1 ), la phosphoinositide kinase PI3K, la serine-threonine kinase AKT, la kinase mTOR. L'inhibition et la régulation de la voie PI3K/AKT/mTOR constitue notamment un nouveau et puissant mécanisme d'action pour le traitement d'un grand nombre de maladies cancéreuses incluant des tumeurs solides et liquides. De telles affections que peuvent traiter les produits de la présente demande sont les tumeurs humaines solides ou liquides.
Cette invention concerne également, de nouveaux dérivés de pyrimidinones et leur utilisation pharmaceutique pour la prévention et le traitement d'affections impactées par la modulation de l'autophagie. L'inhibition et la régulation de l'autophagie constitue un nouveau mécanisme d'action pour le traitement d'un grand nombre de maladies cancéreuses incluant des tumeurs solides et liquides.
Cette invention concerne également, de nouveaux dérivés de pyrimidinones et leur utilisation pharmaceutique pour le traitement de maladies parasitaires telles que la malaria, la maladie du sommeil, la maladie de Chagas, les leishmanioses.
Rôle de la voie PI3K/AKT/mTOR
La voie de signalisation PI3K/AKT/mTOR est un réseau complexe qui régule de multiples fonctions cellulaires, comme la croissance, la survie, la prolifération et la motilité cellulaire, qui sont des processus clés de la tumorigénèse.
Cette voie de signalisation est une cible importante dans le traitement du cancer car la plupart de ses effecteurs sont altérés dans les tumeurs humaines. Les principaux effecteurs contribuant à l'activation de la voie sont i) les oncogènes tels que ErbB1 (EGFR), ErbB2 (HER2), PIK3CA et AKT activés par mutation, amplification ou surexpression ; ii) la déficience des gènes suppresseurs de tumeurs tels que PTEN, TSC1/2, LKB et PML qui sont inactivés suite à des mutations ou à des délétions (Jiang L-Z & Liu L-Z, Biochim Biophys Acta, 2008, 1784 :150 ; Vivanco I & Sawyers CL, 2002, Nat Rev Cancer, 2 :489 ; CuIIy M et al., Nature Rev. Cancer, 2006, 6 :184).
L'activation des oncogènes de cette voie de signalisation est retrouvée dans de nombreuses maladies cancéreuses humaines.
- les mutations activatrices de PIK3CA sont présentes dans 15-30% des cancers du colon, du sein, de l'endomètre, du foie, de l'ovaire et de la prostate (TL Yuan and LC Cantley, Oncogene, 2008, 27:5497; Y. Samuels et al. Science, 2004, 304:554; KE. Bachman et al. Cancer Biol Ther, 2004, 3:772; DA Levine et al. Clin Cane Res. 2005, 11 :2875; C. Hartmann et al. Acta Neuropathol. 2005, 109:639). - les amplifications, mutations activatrices et surexpressions des RTKs tels qu'EGFR et HER2 dans les cancers du cerveau, du sein et du poumon (NSCLC)
l'amplification et la surexpression activatrice d'AKT dans les cancers du cerveau, du poumon (NSCLC), du sein, du rein, de l'ovaire et du pancréas (Testa JR. and Bellacosa A., Proct. Natl. Acad. Sci. USA
2001 , 98:10983 ; Cheng et al., Proct. Natl. Acad. Sci. USA 1992, 89: 9267 ; Bellacosa et al., Int. J. Cancer, 1995, 64:280 ; Cheng et al., Proct. Natl. Acad. Sci. USA 1996, 93 :3636 ; Yuan et al., Oncogene, 2000, 19 :2324).
La déficience des gènes suppresseurs de tumeurs de cette voie de signalisation est également retouvée dans de nombreuses maladies cancéreuses humaines:
o la délétion de PTEN dans 50% des cancers du poumon (NSCLC), du foie, du rein, de la prostate, du sein, du cerveau, du pancréas, de l'endomètre et du colon (Maxwell GL et al. Cane. Res. 1998, 58 :2500 ;
Zhou X-P et al. Amer. J. Pathol., 2002, 161 :439 ; Endersby R & Baker SJ, Oncogene, 2008, 27 :5416 ; Li et al. Science, 1997, 275:1943; Steack PA et al., Nat. Genêt., 1997, 15 :356)
o les mutations de TSC1/2 dans plus de 50% des scléroses tubéreuses o les mutations ou délétions de LKB1 (or STK11) qui prédisposent aux cancers du tractus gastro-intestinal et au cancer du pancréas et qui sont retouvées en particulier dans 10-38% des adenocarcinomes du poumon (Shah U. et al. Cancer Res. 2008, 68 :3562)
o les modification de PML notament par translocation dans les tumeurs humaines (Gurheri C et al, J. NAtI Cancer Inst. 2004, 96 :269). De plus cette voie de signalisation est un facteur majeur de résistance à la chimiothérapie, la radiothérapie et à des thérapies ciblées tels que les inhibiteurs d'EGFR et HER2 par exemple (C. Sawyers et al. Nat Rev 2002). RoIe d'AKT
AKT (protéine kinase B ; PKB) est une sérine-thréonine kinase qui occupe une place centrale dans une des voies majeures de signalisation cellulaire, la voie PI3K/AKT. AKT est notamment impliquée dans la croissance, la prolifération et la survie des cellules tumorales. L'activation d'AKT se fait en deux étapes (i) par phosphorylation de la thréonine 308 (P-T308) par PDK1 et (2) par phosphorylation de la serine 473 (P-S473) par mTORC2 (ou complexe mTOR-Rictor), résultant en une activation totale. AKT à son tour régule un grand nombre de protéines dont mTOR (mammalian target of Rapamycin), BAD, GSK3, p21 , p27, FOXO ou FKHRL1 (Manning BD & Cantley LC, CeII, 2007 129 :1261 ). L'activation d'AKT promeut l'internalisation des nutriments, ce qui déclenche un processus de métabolisation anabolisante soutenant la croissance et la prolifération cellulaire. En particulier, AKT contrôle l'initiation de la synthèse protéique à travers une cascade d'interactions qui procède par l'intermédiaire de TSC1/2 (complexe de sclérose tubéreuse), Rheb, et TOR pour aboutir à deux cibles critiques de la voie de signalisation, p70S6K et 4EBP. AKT induit également une phosphorylation inhibitrice du facteur de transcription Forkhead et l'inactivation de GSK3β qui conduisent à l'inhibition de l'apoptose et à la progression du cycle cellulaire (Franke TF, Oncogene, 2008, 27 :6473). AKT est donc une cible pour la thérapie anti-cancéreuse et l'inhibition de l'activation d'AKT par l'inhibition de sa phosphorylation peut induire l'apoptose des cellules malignes et par la même, présenter un traitement pour le cancer.
Les récepteurs à activité tyrosyne kinase comme IGF1 R
Des niveaux anormalement élevés d'activité protéine kinase ont été impliqués dans de nombreuses maladies résultant de fonctions cellulaires anormales. Ceci peut provenir soit directement soit indirectement, d'un disfonctionnement dans les mécanismes de contrôle de l'activité kinase, lié par exemple à une mutation, une sur-expression ou une activation inappropriée de l'enzyme, ou par une sur- ou sous-production de cytokines ou des facteurs de croissance, également impliqués dans la transduction des signaux en amont ou en aval des kinases. Dans tous ces cas, une inhibition sélective de l'action des kinases laisse espérer un effet bénéfique.
Le récepteur de type 1 pour l'insulin-like growth factor (IGF-I-R) est un récepteur transmembranaire à activité tyrosine kinase qui se lie en premier lieu à NGFI mais aussi à NGFII et à l'insuline avec une plus faible affinité. La liaison de NGF1 à son récepteur entraîne une oligomérisation du récepteur, l'activation de la tyrosine kinase, l'autophosphorylation intermoléculaire et la phosphorylation de substrats cellulaires (principaux substrats : IRS1 et Shc). Le récepteur activé par son ligand induit une activité mitogènique dans les cellules normales. Cependant IGF-I-R joue un rôle important dans la croissance dite anormale. Plusieurs rapports cliniques soulignent le rôle important de la voie IGF-I dans le développement des cancers humains :
IGF-I-R est souvent trouvé sur-exprimé dans de nombreux types tumoraux (sein, colon, poumon, sarcome, prostate, myelome multiple) et sa présence est souvent associée à un phénotype plus agressif. De fortes concentrations d'IGFI circulant sont fortement corrélées à un risque de cancer de la prostate, poumon et sein.
De plus, il a été largement documenté que IGF-I-R est nécessaire à
l'établissement et au maintient du phénotype transformé in vitro comme in vivo [Baserga R, Exp. CeII. Res., 1999, 253, pages 1 -6]. L'activité kinase d'IGF-l-R est essentielle à l'activité de transformation de plusieurs
oncogènes: EGFR, PDGFR, l'antigène grand T du virus SV40, Ras activé, Raf, et v-Src. L'expression d'IGF-l-R dans des fibroblastes normaux induit un phénotype néoplasique, qui peut ensuite entraîner la formation de tumeur in vivo. L'expression d'IGF-l-R joue un rôle important dans la croissance indépendante du substrat. IGF-I-R a également été montré comme un protecteur dans l'apoptose induite par chimiothérapie, radiation, et l'apoptose induite par des cytokines. De plus, l'inhibition d'IGF-l-R endogène par un dominant négatif, la formation de triple hélice ou l'expression d'un antisens provoque une suppression de l'activité transformante in vitro et la diminution de la croissance de tumeurs dans les modèles animaux.
PDK1
La 3'-phosphoinositide-dependent protein kinase-1 (PDK1 ) est une des composantes essentielles de la voie de signalisation PI3K-AKT. C'est une sérine-thréonine (Ser/Thr) kinase dont le rôle est de phosphoryler et d'activer d'autres Ser/Thr kinases de la famille des AGC impliquées dans le contrôle de la croissance, la prolifération, la survie cellulaire et dans la régulation du métabolisme. Ces kinases incluent la protéine kinase B (PKB ou AKT), SGK (ou sérum and glucocorticoïd regulated kinase), RSK (ou p90 ribosomal S6 kinase), p70S6K (ou p70 ribosomal S6 kinase) ainsi que diverses isoformes de la protéine kinase C (PKC) (Vanhaesebroeck B. & Alessi DR., Biochem J, 2000, 346:561 ). Un des rôles clés de PDK1 est donc l'activation d'AKT : en présence de PIP3, le second messager généré par PI3K, PDK-1 est recruté à la membrane plasmique via son domaine PH (plekstrin homology) et phosphoryle AKT sur la thréonine 308 situé dans la boucle d'activation, une modification essentielle de l'activation d'AKT. PDK1 est exprimée de façon ubiquitaire et est une kinase constitutivement active. PDK1 est un élément clé dans la voie de signalisation PI3K/AKT pour la régulation de processus clés dans la tumorigénèse comme la prolifération et la survie cellulaire. Cette voie étant activée dans plus de 50% des cancers humains, PDK1 représente une cible pour la thérapie anticancéreuse. L'inhibition de PDK1 devrait résulter en une inhibition effective de la prolifération et de la survie des cellules cancéreuses et donc apporter un bénéfice thérapeutique pour les cancers humains (Bayascas JR, CeII cycle, 2008, 7 :2978 ; Peifer C. & Alessi DR,
ChemMedChem, 2008, 3 :1810).
Les phosphoinositides-3 kinases (PI3Ks)
La lipide kinase PI3K est une cible importante dans cette voie de signalisation pour l'oncologie. Les PI3Ks de la classe I sont réparties en classe Ia (PI3Kα,β,δ) activée par les récepteurs à activité tyrosine kinase (RTKs), les récepteurs couplés aux protéines G (GPCRs), les GTPases de la famille Rho, p21 -Ras et en classe Ib (PI3Kγ) activé par les GPCRs et par p21 -Ras. Les PI3Ks de la classe Ia sont des hétérodimères qui consistent en une sous unité catalytique p110α, β ou δ et une sous unité régulatrice p85 ou p55. La classe Ib (p110γ) est monomérique. Les PI3Ks de la classe I sont des lipides/protéines kinases qui sont activées par les RTKs, les GPCRs ou Ras après recrutement à la membrane. Ces PI3Ks de la classe I phosphorylent le phosphatidylinositol 4,5 diphosphate (PIP2) sur la position 3 de l'inositol pour donner le phosphatidylinositol 3,4,5 triphosphate (PIP3), messager secondaire clé de cette voie de signalisation. A son tour, PIP3 recrute AKT et PDK1 à la membrane où ils se fixent par leur domaine homologue à la pleckstrine (domaine PH), conduisant à l'activation d'AKT par phosphorylation de PDK1 sur la thréonine 308. AKT phosphoryle de nombreux substrats, jouant ainsi un rôle clé dans de nombreux processus aboutissant à la transformation cellulaire comme la prolifération, la croissance et la survie cellulaire ainsi que l'angiogénèse.
Les PI3Ks de classe I sont impliquées dans les cancers humains : des mutations somatiques du gène PIK3CA qui code pour PI3K se retrouvent dans 15-35% des tumeurs humaines avec notamment deux mutations oncogéniques principales H1047R (dans le domaine kinase) et E545K/E542K (dans le domaine hélical) (Y. Samuels et al. Science, 2004, 304:554; TL Yuan and LC Cantley, Oncogene, 2008, 27:5497). Des inhibiteurs de PI3K sont attendus efficaces pour le traitement de nombreux cancers humains présentant des altérations génétiques aboutissant à l'activation de la voie PI3K/AKT/mTOR (Vogt P. et al., Virology, 2006, 344 :131 ; Zhao L & Vogt PK, Oncogene, 2008, 27 :5486).
mTOR
mTOR (mammalian target of rapamycin) est une serine-threonine kinase apparentée aux lipide kinases de la famille PI3K. mTOR a été impliquée dans divers processus biologiques incluant la croissance, la prolifération, la motilité et la survie cellulaires. mTOR est une kinase multifonctionnelle intégrant à la fois les signaux venant des facteurs de croissance et ceux venant des nutriments pour réguler la traduction des protéines, la capture des nutriments, l'autophagie et la fonction mitochondriale. mTOR existe sous la forme de deux complexes différent appelés mTORCI et mTORC2. mTORCI contient la sous-unité raptor et mTORC2, la sous-unité rictor. Ces deux complexes sont régulés de façon différente : mTORCI phosphoryle la kinase S6 (S6K) et 4EBP1 , stimulant ainsi la traduction et la biogenèse des ribosomes pour faciliter la croissance des cellules et la progression dans le cycle cellulaire. S6K agit aussi dans une voie de rétro-contrôle pour atténuer l'activation d'AKT. mTORCI est sensible à la rapamycine alors que mTORC2 est généralement insensible à la rapamycine. mTORC2 modulerait la signalisation des facteurs de croissance en phosphorylant AKT sur le résidu serine 473. mTOR a été impliquée dans diverses pathologies incluant notamment le cancer, le diabète, l'obésité, les maladies cardio-vasculaires et les désordres neurologiques. mTOR module de nombreux processus biologiques incluant la traduction, l'autophagie, et la biogenèse des ribosomes en intégrant des signaux intra et extra-cellulaires comme les signaux transportés par les facteurs de croissance, les nutriments, les niveau d'énergie et le stress cellulaire (Guertin D.A. and Sabatini D., Cancer CeII, 2007, 12 :9 ; Menon S. and Manning B.D., Oncogene, 2009, 27 :S43). Rôle de l'autophaqie
L'autophagie est un mécanisme de dégradation intracellulaire (organelles, protéines de longues vies...) dépendant des lysosomes. Le processus autophagie implique la formation de vésicules particulières appelées autophagosomes. La lipide kinase PI3K de classe III (Vps34) est impliquée dans la formation des autophagosomes. Cette PI3K de la classe III phosphoryle le phosphatidylinositol (Pl) sur la position 3 de l'inositol pour donner le phosphatidylinositol 3 triphosphate (PI3P). Le PI3P est un messager secondaire clé dans la formation des autophagosomes via le recrutement de protéines telles que WIPI, DFCP1 et Alfy. L'autophagie est un mécanisme de survie cellulaire permettant à la cellule de survivre en situation de stress, comme par exemple face à un stress métabolique. Dans le cas du cancer, l'autophagie est impliquée dans la résistance des cellules tumorales face aux stress envirronnementaux tels que : l'hypoxie, les stress oxydatifs, la carence en nutriments, mais aussi face aux stress thérapeutiques : traitements par agents anticancéreux, radiations ionisantes.
Application en chimiothérapie anti-paludique
Le paludisme est l'une des premières causes infectieuses de mortalité au monde et touche chaque année 100 à 200 millions de personnes. La forte recrudescence de la maladie observée depuis quelques années est due à plusieurs facteurs, dont:
-les vecteurs, à savoir les anophèles, qui deviennent résistants aux insecticides classiques et bon marché,
- l'augmentation de la population dans les zones à risque et, principalement, - la résistance de nombreuses souches de Plasmodium falciparum, parasite responsable des formes mortelles de la maladie, aux médicaments classiquement utilisés, tels que la chloroquine et la méfloquine.
La propagation de la résistance parmi les souches de Plasmodium, en particulier P. falciparum, contre la plupart des médicaments anti-paludéens démontre le besoin urgent de développer de nouveaux composés possédant un nouveau mode d'action et permettant ainsi une diminution du risque de résistance croisée. Les kinases humaines sont des cibles validées dans le traitement de nombreuses pathologies et le kinome de P. falciparum a été proposé comme un réservoir de nouvelles cibles pour le développement de nouveaux médicaments, non encore explorées dans le traitement du paludisme.
Le kinome de Plasmodium falciparum est composé de 64 kinases, dont certaines sont orthologues de kinases humaines. Des inhibiteurs des voies de signalisation kinases ont été testés pour leur capacité à inhiber in vitro et in vivo la croissance de P. falciparum et d'autres espècess pathogènes à l'origine du paludisme.
Les molécules de l'invention inhibent la croissance de P. falciparum (hautement résistant à la chloroquine souche Fcm29-Cameroun) à 1 uM et 0,1 uM dans un test in vitro utilisant des érythrocytes humains infectés, comme indiqué dans le tableau 2.
Des kinomes similaires sont présents dans toutes les espèces de Plasmodium, tels que P. falciparum, P. vivax, P. malariae, P. ovale et P. knowlesi. Les composés de l'invention peuvent donc être utiles dans le traitement du paludisme induit par tous les parasites mentionnés ci-dessus. En outre, les kinases se trouvent dans d'autres parasites, tels que Trypanosoma (par exemple T. brucei, T. cruzei) et Leishmania (par exemple L. major, L. donovani). Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés dans le traitement de la maladie du sommeil, la maladie de Chagas, les différentes formes de leishmaniose et d'autres infections parasitaires. Des dérivés Morpholino pyrimidinones inhibiteurs de kinases sont connus de l'homme de l'art.
L'application WO2008/148074 décrit des produits qui possèdent une activité inhibitrice de mTOR. Ces produits sont des pyπdo[1 ,2-a]pyhmidin-4- ones qui diffèrent des produits de la présente invention en raison de leur caractère entièrement aromatique et de leurs substitutions. L'application WO2008/064244 décrit l'application des produits TGX- 221 et TGX-155 inhibiteurs de PI3Kβ utiles dans le traitement du cancer et notamment dans le cancer du sein. Ces produits sont des pyrido[1 ,2- a]pyπmidin-4-ones précédemment décrits dans les applications WO2004/016607 et WO2001 /053266 qui diffèrent des produits de la présente invention en raison de leur caractère entièrement aromatique et de leurs substitutions.
Les applications WO2006/109081 , WO2006/109084 et
WO2006/126010 décrivent des produits inhibiteurs de DNA-PK utiles pour le traitement des cancers ATM déficients. Ces produits sont des pyrido[1 ,2- a]pyπmidin-4-ones qui diffèrent des produits de la présente invention en raison de leur caractère entièrement aromatique et de leurs substitutions
L'application WO2003/024949 décrit des produits inhibiteurs de DNA-
PK utiles pour le traitement des cancers ATM déficients. Ces produits sont des pyhdo[1 ,2-a]pyrimidin-4-ones qui diffèrent des produits de la présente invention en raison de leur caractère entièrement aromatique et de leurs substitutions
La présente invention a pour objet les produits de formule (I):
Figure imgf000013_0001
dans laquelle :
R1 représente un radical -L-aryle ou -L-hétéroaryle, tel que L représente : soit une simple liaison,
soit un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone et éventuellement substitué par un radical hydroxyle, soit un groupe CO ou -CO-AIk- ;
soit un groupe L'-X où L' représente un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone et X un atome d'oxygène ou de soufre ;
les radicaux aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, CN, nitro, -COOH, -COOaIk, -NRxRy, - CONRxRy, -NRxCORy, -NRxCO2Rz, -CORy, alcoxy, phénoxy, alkylthio, alkyle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle ;
ces derniers radicaux alcoxy, phénoxy, alkylthio, alkyle et hétérocycloalkyle, étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et NRvRw ;
les radicaux hétérocycloalkyle et hétéroaryle pouvant de plus renfermer un radical oxo ;
R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
R3 représente un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ;
R4 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ;
NRxRy étant tel que Rx représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et Ry représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NRvRw et hétérocycloalkyle ; soit Rx et Ry forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, NH et N-alkyle, ce radical cyclique étant éventuellement substitué;
NRvRw étant tel que Rv représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et Rw représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, hétérocycloalkyle ; soit Rv et Rw forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, NH et N-alkyle, ce radical cyclique étant éventuellement substitué;
les radicaux cycliques que peuvent former Rx et Ry ou Rv et Rw respectivement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle, hydroxyle, oxo, alcoxy, NH2; NHaIk et N(alk)2 ;
Rz représente les valeurs de Ry à l'exception de hydrogène ;
Rx, Ry et Rz dans les radicaux -NRxCORy, -CORy et NRxCO2Rz étant choisis parmi les significations indiquées ci-dessus pour Rx, Ry, et Rz ;
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans laquelle :
R1 représente un radical -L-aryle ou -L-hétéroaryle, tel que L représente : soit une simple liaison,
soit un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone et éventuellement substitué par un radical hydroxyle,
soit un groupe CO
soit un groupe L'-X où L' représente un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone et X un atome d'oxygène ou de soufre ; les radicaux aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, CN, nitro, -COOH, -COOaIk, -NRxRy, - CONRxRy, -NRxCORy, -NRxCO2Rz, -CORy, alcoxy, phénoxy, alkylthio, alkyle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle ;
ces derniers radicaux alcoxy, phénoxy, alkylthio, alkyle et hétérocycloalkyle, étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et NRvRw ;
les radicaux hétérocycloalkyle et hétéroaryle pouvant de plus renfermer un radical oxo ;
R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
R3 représente un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ;
R4 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ;
NRxRy étant tel que Rx représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et Ry représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NRvRw et hétérocycloalkyle ; soit Rx et Ry forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, NH et N-alkyle, ce radical cyclique étant éventuellement substitué;
NRvRw étant tel que Rv représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et Rw représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, hétérocycloalkyle ; soit Rv et Rw forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, NH et N-alkyle, ce radical cyclique étant éventuellement substitué;
les radicaux cycliques que peuvent former Rx et Ry ou Rv et Rw respectivement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle, hydroxyle, oxo, alcoxy, NH2; NHaIk et N(alk)2 ;
Rz représente les valeurs de Ry à l'exception de hydrogène ;
Rx, Ry et Rz dans les radicaux -NRxCORy, -CORy et NRxCO2Rz étant choisis parmi les significations indiquées ci-dessus pour Rx, Ry, et Rz ;
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
Dans les produits de formule (I) :
- le terme radical alkyle (ou alk) désigne les radicaux, linéaires et le cas échéant ramifiés, méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec- butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle et également heptyle, octyle, nonyle et décyle ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés : on préfère les radicaux alkyles renfermant de 1 à 6 atomes de carbone et plus particulièrement les radicaux alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone de la liste ci-dessus ;
- le terme radical alcoxy désigne les radicaux linéaires et le cas échéant ramifiés, méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire, pentoxy ou hexoxy ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés : on préfère les radicaux alkoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone de la liste ci-dessus ;
- le terme radical alkylthio désigne les radicaux linéaires et le cas échéant ramifiés, méthylthio, éthylthio, propylthio , isopropylthio, butylthio linéaire, secondaire ou tertiaire, pentylthio ou hexylthio ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés : on préfère les radicaux alkylthio renfermant de 1 à 4 atomes de carbone de la liste ci-dessus ;
- le terme atome d'halogène désigne les atomes de chlore, de brome, d'iode ou de fluor et de préférence l'atome de chlore, de brome ou de fluor.
- le terme radical cycloalkyle désigne un radical carbocyclique saturé renfermant 3 à 10 atomes de carbone et désigne ainsi notamment les radicaux cyclopropylee, cyclobutyle, cyclopentyle et cyclohexyle et tout particulièrement les radicaux cyclopropyle, cyclopentyle et cyclohexyle ; - dans le radical -O-cycloalkyle, cycloalkyle est tel que défini ci-dessus ;
- le terme radical hétérocycloalkyle désigne ainsi un radical carbocyclique monocyclique ou bicyclique, renfermant de 3 à 10 chaînons interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre : on peut citer par exemple les radicaux morpholinyle, thiomorpholinyle, homomorpholinyle, aziridyle, azétidyle, pipérazinyle, pipéridyle, homopipérazinyle, pyrrolidinyle, imidazolidinyle, pyrazolidinyle, tétrahydrofuryle, tétrahydrothiényle, tétrahydropyranne, oxodihydropyridazinyle, ou encore oxétanyle tous ces radicaux étant éventuellement substitués ; on peut citer notamment les radicaux morpholinyle, thiomorpholinyle, homomorpholinyle, pipérazinyle, pipéridyle, homopipérazinyle ou encore pyrrolidinyle,
- les termes aryle et hétéroaryle désignent des radicaux insaturés ou partiellement insaturés, respectivement carbocycliques et hétérocycliques, monocycliques ou bicycliques, renfermant au plus 12 chaînons, pouvant éventuellement contenir un chaînon -C(O), les radicaux hétérocycliques contenant un ou plusieurs hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi O, N, ou S avec N, le cas échéant, éventuellement substitué ; - le terme radical aryle désigne ainsi des radicaux monocycliques ou bicycliques renfermant 6 à 12 chaînons tels que par exemple les radicaux phényle, naphtyle, biphényle, indényle, fluorényle et anthracényle, plus particulièrement les radicaux phényle et naphtyle et encore plus particulièrement le radical phényle. On peut noter qu'un radical carbocyclique contenant un chaînon -C(O) est par exemple le radical tétralone ;
- le terme radical hétéroaryle désigne ainsi des radicaux monocycliques ou bicycliques renfermant 5 à 12 chaînons : des radicaux hétéroaryles
monocycliques tels que par exemple les radicaux thiényle tel que 2-thiényle et 3-thiényle, furyle tel que 2-furyle, 3-furyle, pyrannyle, pyrrolyle, pyrrolinyle, pyrazolinyle, imidazolyle, pyrazolyle, pyridyle tel que 2-pyridyle, 3-pyhdyle et 4-pyhdyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, oxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, diazolyle, thiadiazolyle, thiathazolyle, oxadiazolyle, isoxazolyle tel que 3- ou 4-isoxazolyle, furazannyle, tétrazolyle libre ou salifié, tous ces radicaux étant éventuellement substitués parmi lesquels plus
particulièrement les radicaux thiényle tel que 2-thiényle et 3-thiényle, furyle tel que 2-furyle, pyrrolyle, pyrrolinyle, pyrazolinyle, imidazolyle, pyrazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, pyridyle, pyridazinyle, ces radicaux étant
éventuellement substitués ; des radicaux hétéroaryles bicycliques tels que par exemple les radicaux benzothiényle tel que 3-benzothiényle,
benzothiazolyle, quinolyle, isoquinolyle, dihydroquinolyle, quinolone, tétralone, adamentyl, benzofuryle, isobenzofuryle, dihydrobenzofuranne, éthylènedioxyphényle, thianthrényle, benzopyrrolyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, thionaphtyle, indolyle, azaindolyle, indazolyle, purinyle, thiénopyrazolyle, tétrahydroindazolyle, tétrahydrocyclopentapyrazolyle, dihydrofuropyrazolyle, tétrahydropyrrolopyrazolyle,
oxotétrahydropyrrolopyrazolyle, tétrahydropyranopyrazolyle,
tétrahydropyridinopyrazolyle ou oxodihydropyhdino-pyrazolyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués ; Comme exemples de radicaux hétéroaryles ou bicycliques, on peut citer plus particulièrement les radicaux pyrimidinyle, pyridyle, pyrrolyle, azaindolyle, indazolyle ou pyrazolyle, benzothiazolyle ou benzimidazolyle éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents comme indiqué ci-dessus.
Le ou les radicaux carboxy des produits de formule (I) peuvent être salifiés ou estérifiés par les groupements divers connus de l'homme du métier parmi lesquels on peut citer, par exemple :
- parmi les composés de salification, des bases minérales telles que, par exemple, un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium ou des bases organiques telles que, par exemple, la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la théthylamine, la N,N-diméthyléthanolamine, le tris (hydroxyméthyl) amino méthane, l'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la morpholine, la benzylamine, la procaïne, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-méthylglucamine,
- parmi les composés d'estérification, les radicaux alkyle pour former des groupes alcoxy carbonyle tel que, par exemple, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, tert-butoxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle, ces radicaux alkyles pouvant être substitués par des radicaux choisis par exemple parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, acyle, acyloxy, alkylthio, amino ou aryle comme, par exemple, dans les groupements chlorométhyle, hydroxypropyle, méthoxyméthyle, propionyloxyméthyle, méthylthiométhyle, diméthylaminoéthyle, benzyle ou phénéthyle.
Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques des produits de formule (I) peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, propionique, acétique, trifluoroacétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, ascorbique, les acides alcoylmonosulfoniques tels que par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide propanesulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que par exemple l'acide méthanedisulfonique, l'acide alpha, bêta-éthanedisulfonique, les acides arylmonosulfoniques tels que l'acide benzènesulfonique et les acides aryldisulfoniques.
On peut rappeler que la stéréoisomérie peut être définie dans son sens large comme l'isomérie de composés ayant mêmes formules
développées, mais dont les différents groupes sont disposés différemment dans l'espace, tels que notamment dans des cyclohexanes monosubstitués dont le substituant peut être en position axiale ou équatohale, et les différentes conformations rotationnelles possibles des dérivés de l'éthane. Cependant, il existe un autre type de stéréoisomérie, dû aux arrangements spatiaux différents de substituants fixés, soit sur des doubles liaisons, soit sur des cycles, que l'on appelle souvent isomérie géométrique ou isomérie cis- trans. Le terme stéréoisomères est utilisé dans la présente demande dans son sens le plus large et concerne donc l'ensemble des composés indiqués ci-dessus.
La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans laquelle :
R1 représente un radical -L-phényle ou -L-hétéroaryle, tel que L représente : soit une simple liaison,
soit un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone et éventuellement substitué par un radical hydroxyle,
soit un groupe CO ou -CO-AIk- ;
soit un groupe L'-X où L' représente un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone et X un atome d'oxygène ou de soufre ; les radicaux phényle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux -NRxRy, alcoxy et alkyle ;
ces derniers radicaux alcoxy et alkyle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène ;
R2 représente un radical alkyle ;
R3 représente un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ;
R4 représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor ;
NRxRy étant tel que Rx représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et Ry représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle; soit Rx et Ry forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical morpholino ; tous les radicaux alkyle (alk) ou alcoxy ci-dessus étant linéaires ou ramifiés et renfermant de 1 à 6 atomes de carbone,
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
Notamment, lorsque NRxRy ou NRvRw forme un cycle comme défini ci- dessus, un tel cycle aminé peut être choisi notamment parmi les radicaux pyrrolidinyle, pyrazolidinyle, pyrazolinyle, pipéridyle, azépinyle, morpholinyle, homomorpholinyle, pipérazinyle ou homopipérazinyle, ces radicaux étant eux- mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-dessus ou ci-après.
Le cycle NRxRy ou NRvRw peut plus particulièrement être choisi parmi les radicaux pyrrolidinyle, morpholinyle éventuellement substitué par un ou deux radicaux alkyle ou pipérazinyle éventuellement substitué sur le second atome d'azote par un radical alkyle, phényle, ou et CH2-phényle, eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle et alcoxy.
La présente invention a tout particulièrement pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus répondant aux formules suivantes :
- (8S)-9-[2-(4-méthoxyphényl)éthyl]-2-(morpholin-4-yl)-8-(thfluorométhyl)- 6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyhmido[1 ,2-a]pyrimidin-4-one
- 9-[2-(4-méthoxyphényl)éthyl]-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9- tétrahydro-4H-pyrimido[1 ,2-a]pyhmidin-4-one
(8S)-2-(morpholin-4-yl)-9-(2-phényléthyl)-8-(thfluorométhyl)-6,7,8,9- tétrahydro-4H-pyhmido[1 ,2-a]pyhmidin-4-one
- (8S)-9-benzyl-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H- pyrimido[1 ,2-a]pyhmidin-4-one
- (8S)-9-[(2S)-2-hydroxy-2-phényléthyl]-2-(morpholin-4-yl)-8-(thfluorométhyl)- 6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyhmido[1 ,2-a]pyrimidin-4-one
- (8S)-9-[(2R)-2-hydroxy-2-phényléthyl]-2-(morpholin-4-yl)-8-(thfluorométhyl)- 6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyhmido[1 ,2-a]pyrimidin-4-one
(8S)-9-[(2S)-2-hydroxy-2-(4-méthoxyphényl)éthyl]-2-(morpholin-4-yl)-8- (thfluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyhmido[1 ,2-a]pyhmidin-4-one
(8S)-2-(morpholin-4-yl)-9-[(1 R)-1 -phényléthyl]-8-(thfluorométhyl)-6,7,8,9- tétrahydro-4H-pyrimido[1 ,2-a]pyhmidin-4-one
(8S)-9-[1 -(4-méthoxyphényl)éthyl]-2-(morpholin-4-yl)-8-(thfluorométhyl)- 6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyhmido[1 ,2-a]pyrimidin-4-one
- (8S)-9-[(1 S)-1 -(4-bromophényl)éthyl]-2-(morpholin-4-yl)-8-(thfluorométhyl)- 6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyhmido[1 ,2-a]pyrimidin-4-one
- (8S)-9-[(1 R)-1 -(4-bromophényl)éthyl]-2-(morpholin-4-yl)-8-(thfluorométhyl)- 6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyhmido[1 ,2-a]pyrimidin-4-one
- (8S)-2-(morpholin-4-yl)-9-phényl-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H- pyrimido[1 ,2-a]pyhmidin-4-one (8S)-9-(4-fluorophényl)-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9- tétrahydro-4H-pyrimido[1 ,2-a]pyrimidin-4-one
(8S)-9-(3-fluorophényl)-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9- tétrahydro-4H-pyrimido[1 ,2-a]pyrimidin-4-one
- (8S)-9-(2-fluorophényl)-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9- tétrahydro-4H-pyrimido[1 ,2-a]pyrimidin-4-one
- (8S)-9-[(1 R)-1 -(3-fluorophényl)éthyl]-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)- 6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrinnido[1 ,2-a]pyπnnidin-4-one
(8S)-9-(4-fluorobenzyl)-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9- tétrahydro-4H-pyrinnido[1 ,2-a]pyrimidin-4-one
(8S)-2-(morpholin-4-yl)-9-(phénylcarbonyl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9- tétrahydro-4H-pyrinnido[1 ,2-a]pyπnnidin-4-one
(8S)-2-(morpholin-4-yl)-9-(pyridin-3-yl)-8-(tπfluorométhyl)-6,7,8,9- tétrahydro-4H-pyrinnido[1 ,2-a]pyπnnidin-4-one
- (8S)-2-(morpholin-4-yl)-9-(pyridin-4-yl)-8-(tπfluorométhyl)-6,7,8,9- tétrahydro-4H-pyrinnido[1 ,2-a]pyπnnidin-4-one
- (8S)-9-(4-méthylphényl)-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9- tétrahydro-4H-pyrimido[1 ,2-a]pyrinnidin-4-one
- (8S)-9-(2-chlorobenzyl)-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9- tétrahydro-4H-pyrinnido[1 ,2-a]pyrinnidin-4-one
- (8S)-9-(3-fluorobenzyl)-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9- tétrahydro-4H-pyrinnido[1 ,2-a]pyπnnidin-4-one
- (8S)-9-[2-(2-méthoxyphényl)éthyl]-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)- 6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrinnido[1 ,2-a]pyπnnidin-4-one
- (8S)-9-[2-(3-méthoxyphényl)éthyl]-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)- 6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrinnido[1 ,2-a]pyπnnidin-4-one
- (8S)-9-(3-méthoxybenzyl)-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9- tétrahydro-4H-pyrinnido[1 ,2-a]pyπnnidin-4-one - (8S)-9-(4-méthoxyphényl)-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9- tétrahydro-4H-pyrimido[1 ,2-a]pyrimidin-4-one
-(8S)-9-[(2-fluorophényl)carbonyl]-2-(morpholin-4-yl)-8-(tπfluoronnéthyl)- 6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrinnido[1 ,2-a]pyπnnidin-4-one
- (8S)-9-(3,5-difluorobenzyl)-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9- tétrahydro-4H-pyrimido[1 ,2-a]pyrimidin-4-one
- (8S)-9-(2,4-difluorobenzyl)-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9- tétrahydro-4H-pyrimido[1 ,2-a]pyrimidin-4-one
- (8S)-2-(morpholin-4-yl)-9-(2,3,4-trifluorobenzyl)-8-(tπfluorométhyl)-6,7,8,9- tétrahydro-4H-pyrinnido[1 ,2-a]pyrinnidin-4-one
- (8S)-9-[(5-chloro-1-benzothiophén-3-yl)méthyl]-2-(morpholin-4-yl)-8- (trifluoronnéthyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyπnnido[1 ,2-a]pyπnnidin-4-one
- (8S)-9-[(1 R ou 1 S)-1 -(4-fluorophényl)éthyl]-2-(morpholin-4-yl)-8- (trifluoronnéthyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyπnnido[1 ,2-a]pyπnnidin-4-one
- (8S)-9-[(1 R ou 1 S)-1-(4-fluorophényl)éthyl]-2-(morpholin-4-yl)-8-
(trifluoronnéthyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyπnnido[1 ,2-a]pyπnnidin-4-one
(8S)-9-(3-méthylphényl)-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9- tétrahydro-4H-pyrinnido[1 ,2-a]pyπnnidin-4-one
- (8S)-9-(4-chlorophényl)-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9- tétrahydro-4H-pyrinnido[1 ,2-a]pyrinnidin-4-one
- (8S)-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-9-[4-(tπfluorométhyl)phényl]- 6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrinnido[1 ,2-a]pyπnnidin-4-one
- (8S)-9-[(1 R ou 1 S)-1 -(2-fluorophényl)éthyl]-2-(morpholin-4-yl)-8- (trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1 ,2-a]pyrimidin-4-one
- (8S)-9-[(1 R ou 1 S)-1 -(2-fluorophényl)éthyl]-2-(morpholin-4-yl)-8- (trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1 ,2-a]pyrimidin-4-one
-(8S)-9-[2-(3-fluorophényl)éthyl]-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9- tétrahydro-4H-pyrimido[1 ,2-a]pyrimidin-4-one -(8S)-9-benzyl-3-fluoro-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9- tétrahydro-4H-pyrimido[1 ,2-a]pyrimidin-4-one
-(8S)-9-(3,5-difluorophényl)-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9- tétrahydro-4H-pyrimido[1 ,2-a]pyrimidin-4-one
-(8S)-9-[(2,6-difluorophényl)carbonyl]-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)- 6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1 ,2-a]pyrimidin-4-one
-(8S)-9-[(2,4-difluorophényl)carbonyl]-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)- 6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrinnido[1 ,2-a]pyπnnidin-4-one
-(8S)-2-(morpholin-4-yl)-9-(phénylacétyl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9- tétrahydro-4H-pyrinnido[1 ,2-a]pyrinnidin-4-one
-(8S)-9-[2-(3-chlorophényl)éthyl]-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9- tétrahydro-4H-pyrinnido[1 ,2-a]pyπnnidin-4-one
-9-((R)-2-Benzo[b]thiophen-2-yl-2-hydroxy-ethyl)-2-morpholin-4-yl-8-(S)- trifluoronnethyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyπnnido[1 ,2-a]pyπnnidin-4-one
-9-[(S)-2-Hydroxy-2-(3-hydroxy-phenyl)-ethyl]-2-morpholin-4-yl-8-(S)- trifluoronnethyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyπnnido[1 ,2-a]pyπnnidin-4-one
-2-Dimethylamino-N-{3-[(S)-1 -hydroxy-2-((S)-8-morpholin-4-yl-6-oxo-2- trifluoronnethyl-3,4-dihydro-2H,6H-pyπnnido[1 ,2-a]pyπnnidin-1-yl)-ethyl]- phenyl}-acetamide
-9-[(S)-2-Hydroxy-2-(2-methoxy-phenyl)-ethyl]-2-morpholin-4-yl-8-(S)- trifluoronnethyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyπnnido[1 ,2-a]pyπnnidin-4-one
-9-[(S)-2-(4-Fluoro-2-methoxy-phenyl)-2-hydroxy-ethyl]-2-nnorpholin-4-yl-8- (S)-trifluoronnethyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyπnnido[1 ,2-a]pyπnnidin-4-one
-9-[(S)-2-(4-Chloro-2-methoxy-phenyl)-2-hydroxy-ethyl]-2-morpholin-4-yl-8- (S)-trifluoronnethyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyπnnido[1 ,2-a]pyπnnidin-4-one
-9-[(S)-2-(2-Chloro-4-methoxy-phenyl)-2-hydroxy-ethyl]-2-morpholin-4-yl-8- (S)-trifluoronnethyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyπnnido[1 ,2-a]pyπnnidin-4-one - 9-(2-Hydroxy-3-phenyl-propyl)-2-morpholin-4-yl-8-(S)-trifluoromethyl-6,7,8,9- tetrahydro-pyrimido[1 ,2-a]pyrimidin-4-on
9-[2-(4-Hydroxy-phenyl)-ethyl]-2-morpholin-4-yl-8-(S)-trifluoromethyl-6,7,8,9- tetrahydro-pyrimido[1 ,2-a]pyrinnidin-4-one
ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a encore pour objet tout procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus.
Les produits selon l'invention peuvent être préparés à partir de méthodes conventionnelles de chimie organique.
Préparation de composés de formule (I)
Les schémas généraux 1 et 2 ci-dessous sont illustratifs des méthodes utilisées pour la préparation des produits de formule (I). A ce titre, elles ne sauraient constituer une limitation de la portée de l'invention, en ce qui concerne les méthodes de préparation des composés revendiqués.
Les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus selon la présente invention peuvent ainsi notamment être préparés selon les procédés décrits dans les schémas 1 et 2.
La présente invention a ainsi également pour objet le procédé de préparation de produits de formule (I) selon le schéma 1 tel que défini ci- après.
La présente invention a ainsi également pour objet le procédé de préparation de produits de formule (I) selon le schéma général 2 tel que défini ci-après.
Schéma Général 1 :
Figure imgf000028_0001
C
Morphohne
Figure imgf000028_0002
Dans le schéma général 1 :
Les guanidines A sont soit commerciales soit préparées selon les procédés décrits dans Lochead, A.W. et coll. (EP1460076 2002), Lochead, A.W. et coll. (EP1340761 2003), Lochead, A.W. et coll. (EP1454909 2004) et Lochead, A.W. et coll. (WO2005058908 2005).
Les composés C peuvent être obtenus par condensation d'une guanidine A avec un malonate de dialkyle (de préférence de diéthyl) B, en présence d'une base telle que le méthylate de sodium, à une température comprise entre 600C et 1000C, selon les conditions décrites par exemple par
Badawey E.-S.A.M. et coll. (Eur J Med Chem, 1998, 33(5), 349-361.
Les composés D peuvent être obtenus à partir d'un composé C par traitement avec un agent de chloration tel que l'oxychlorure de phosphore, en l'absence de solvant, à une température comprise entre 20°C et 1200C, ou en présence d'un solvant tel que le dichloroéthane, à une température comprise entre 200C et la température d'ébullition du solvant, comme par exemple dans les conditions décrites par Yamashita, A. et coll.(Syn. Commun. (2004), 34(5), 795-803).
Les composés E peuvent être obtenus à partir d'un composé D par réaction avec la morpholine, en l'absence de solvant, à une température comprise entre 200C et 120°C, ou en présence d'un solvant tel que l'acétonitrile, à une température comprise entre 200C et la température de reflux du solvant, comme décrit par exemple par Aliabiev S. B. (Lett. Org. Chem. (2007), 4(4), 273-280.
Les composés (l)-1 peuvent être obtenus par une réaction d'alkylation ou d'acylation, par addition d'un composé F (R1 -X avec R1 = L-Aryl ou Hétéroaryl tel que défini ci-dessus et X = Cl, Br, I ou OTf dans le cas d'une alkylation et X = Cl dans le cas d'une acylation) sur un mélange d'un composé E et d'une base telle que l'hydrure de sodium ou le carbonate de césium en excès, dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne, la N, N- diméthylformamide ou l'acétonitrile, à une température comprise entre 0°C et 80°C, tel que décrit par exemple par Ting P.C. et coll. (J. Med. Chem. (1990), 33(10), 2697-2706) dans le cas de la réaction d'alkylation.
En suivant la procédure décrite par E. P. Seest et al. dans Tet. Assymetry 17 (2006) 2154-2182, les composés F correspondants à des 1 - aryl-2-chloroéthanols ou 1-hétéroaryl-2-chloroéthanols chiraux on été synthétisés à partir des dérivés chlorocétone correspondants qui sont eux- mêmes issues de la chloration dans des conditions standards des dérivés acétyles disponibles commercialement.
Les composés (l)-2 peuvent être obtenus par réaction d'un composé E avec un halogénure (X = Cl, Br ou I) ou triflate d'aryle ou d'hétéroaryle G, en présence d'un agent de couplage tel que l'iodure de cuivre, en présence ou non d'un ligand du cuivre tel le (+/-)-trans-1 ,2-diaminocyclohexane ou la 4,7- diméthoxy-1 ,10-phénantroline, en présence d'une base telle que le phosphate de potassium, dans un solvant tel que la N-méthyl pyrrolidone ou la N,N-diméthylfornnannide, sous irradiation micro-ondes, à une température comprise entre 1000C et 2000C, tel que décrit par exemple par Lianbo Z. et coll. (J. Org. Chem. (2009), 74(5), 2200-2202).
Alternativement, les composés (l)-1 peuvent être obtenus selon le schéma général 2.
Schéma Général 2 :
R3
^3R2 ^ p n- R2
OVN NH Alkylation f T~R2 Moroholine ^"V^1 R4 i ^1 b Ra's-eX ouF «-V Q| Λ I J
D R1-OH H j °
DEAD/PPh3 0-1
Les composés (l)-1 peuvent être obtenus à partir d'un composé J par réaction avec la morpholine, en l'absence de solvant à une température comprise entre 20°C et 1200C, ou en présence d'un solvant tel que l'acétonitrile, à une température comprise entre 20°C et la température de reflux du solvant, comme décrit par exemple par Aliabiev S. B. (Lett. Org. Chem. (2007), 4(4), 273-280.
Les composés J peuvent être obtenus par une réaction d'alkylation ou d'acylation, par addition d'un composé F (R1 -X avec R1 = L-Aryl ou
Hétéroaryl tel que défini ci-dessus et X = Cl, Br, I ou OTf dans le cas d'une alkylation et X = Cl dans le cas d'une acylation) sur un mélange d'un composé E et d'une base telle que l'hydrure de sodium ou le carbonate de césium en excès, dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne, la N1N- diméthylformamide ou l'acétonitrile, à une température comprise entre 0°C et
800C, tel que décrit par exemple par Ting P.C. et coll. (J. Med. Chem. (1990),
33(10), 2697-2706) dans le cas de la réaction d'alkylation.
Alternativement, les composés J peuvent être obtenus par réaction de
Mitsunobu entre un composé D et un alcool H, en présence d'azo- dicarboxylate de diéthyle et de triphénylphosphine (éventuellement supportée sur résine), dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne, à une température comprise entre 00C et 65°C, tel que décrit par exemple par Mitsunobu O. et coll. (Synthesis (1981 ), 1 -28).
Dans les cas où R2 est différent de R3 et si la synthèse n'est pas stéréosélective, les énantiomères ou les éventuels diastéréoisomères des intermédiaires de synthèse ou des composés (H) peuvent être séparés par chromatographie sur support chiral.
Les exemples suivants de produits de formule (I) illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
Parmi les produits de départs de formule A ou B certains sont connus et peuvent être obtenus soit commercialement, soit selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier, par exemple à partir de produits commerciaux.
Il est entendu pour l'homme du métier que, pour la mise en œuvre des procédés selon l'invention décrits précédemment, il peut être nécessaire d'introduire des groupements protecteurs des fonctions amino, carboxyle et alcool afin d'éviter des réactions secondaires.
La liste suivante, non exhaustive, d'exemples de protection de fonctions réactives peut être citée :
- les groupements hydroxyle peuvent être protégés par exemple par les radicaux alkyle tels que tert-butyle, triméthylsilyle, tert-butyldiméthylsilyle, méthoxyméthyle, tétrahydropyrannyle, benzyle ou acétyle,
- les groupements amino peuvent être protégés par exemple par les radicaux acétyles, trityle, benzyle, tert-butoxycarbonyle, BOC, benzyloxycarbonyle, phtalimido ou d'autres radicaux connus dans la chimie des peptides,
Les fonctions acide peuvent être protégées par exemple sous forme d'esters formés avec les esters facilement clivables tels que les esters benzyliques ou ter butyliques ou des esters connus dans la chimie des peptides.
On trouvera une liste de différents groupements protecteurs utilisables dans les manuels connus de l'homme du métier et par exemple dans le brevet BF 2 499 995.
On peut noter que l'on peut soumettre, si désiré et si nécessaire, des produits intermédiaires ou des produits de formule (I) ainsi obtenus par les procédés indiqués ci-dessus, pour obtenir d'autres intermédiaires ou d'autres produits de formule (I), à une ou plusieurs réactions de transformations connues de l'homme du métier telles que par exemple :
a) une réaction d'estérification de fonction acide,
b) une réaction de saponification de fonction ester en fonction acide, c) une réaction de réduction de la fonction carboxy libre ou estérifié en fonction alcool,
d) une réaction de transformation de fonction alcoxy en fonction hydroxyle, ou encore de fonction hydroxyle en fonction alcoxy,
e) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées,
f) une réaction de salification par un acide minéral ou organique ou par une base pour obtenir le sel correspondant,
g) une réaction de dédoublement des formes racémiques en produits dédoublés,
lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères. Les réactions a) à g) peuvent être réalisées dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que, par exemple, celles indiquées ci- après. a) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet, sur les éventuelles fonctions carboxy, de réactions d'estérification qui peuvent être réalisées selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier. b) Les éventuelles transformations de fonctions ester en fonction acide des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réalisées dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier notamment par hydrolyse acide ou alcaline par exemple par de la soude ou de la potasse en milieu alcoolique tel que, par exemple, dans du méthanol ou encore par de l'acide chlorhydrique ou sulfurique. La réaction de saponification peut être réalisée selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier, telles que par exemple dans un solvant tel que le méthanol ou l'éthanol, le dioxanne ou le diméthoxyéthane, en présence de soude ou de potasse. c) Les éventuelles fonctions carboxy libre ou estérifié des produits décrits ci- dessus peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool par les méthodes connues de l'homme de métier : les éventuelles fonctions carboxy estérifié peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool par les méthodes connues de l'homme du métier et notamment par de l'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant tel que par exemple le tétrahydrofuranne ou encore le dioxanne ou l'éther éthylique.
Les éventuelles fonctions carboxy libre des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool notamment par de l'hydrure de bore. d) Les éventuelles fonctions alcoxy telles que notamment méthoxy des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction hydroxyle dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier par exemple par du tribromure de bore dans un solvant tel que par exemple le chlorure de méthylène, par du bromhydrate ou chlorhydrate de pyridine ou encore par de l'acide bromhydrique ou chlorhydrique dans de l'eau ou de l'acide trifluoro acétique au reflux. e) L'élimination de groupements protecteurs tels que par exemple ceux indiqués ci-dessus peut être effectuée dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier notamment par une hydrolyse acide effectuée avec un acide tel que l'acide chlorhydrique, benzène sulfonique ou para-toluène sulfonique, formique ou trifluoroacétique ou encore par une hydrogénation catalytique.
Le groupement phtalimido peut être éliminé par l'hydrazine. f) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet de réactions de salification par exemple par un acide minéral ou organique ou par une base minérale ou organique selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier : une telle réaction de salification peut être réalisée par exemple en présence d'acide chlorhydrique par exemple ou encore d'acide tartrique, citrique ou méthane sulfonique, dans un alcool tel que par exemple l'éthanol ou le méthanol . g) Les éventuelles formes optiquement actives des produits décrits ci-dessus peuvent être préparées par dédoublement des racémiques selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier.
Les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides présentent d'intéressantes propriétés
pharmacologiques notamment en raison de leurs propriétés inhibitrices de kinases ainsi qu'il est indiqué ci-dessus.
Les produits de la présente invention sont notamment utiles pour la thérapie de tumeurs.
Les produits de l'invention peuvent également ainsi augmenter les effets thérapeutiques d'agents anti-tumoraux couramment utilisés. Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique et l'invention a particulièrement pour objet à titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
L'invention a tout particulièrement pour objet, à titre de médicaments, les produits répondant aux formules suivantes :
- (8S)-9-[2-(4-méthoxyphényl)éthyl]-2-(morpholin-4-yl)-8-(thfluorométhyl)- 6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyhmido[1 ,2-a]pyrimidin-4-one
- 9-[2-(4-méthoxyphényl)éthyl]-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9- tétrahydro-4H-pyrimido[1 ,2-a]pyhmidin-4-one
(8S)-2-(morpholin-4-yl)-9-(2-phényléthyl)-8-(thfluorométhyl)-6,7,8,9- tétrahydro-4H-pyrimido[1 ,2-a]pyhmidin-4-one
- (8S)-9-benzyl-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H- pyrimido[1 ,2-a]pyhmidin-4-one
- (8S)-9-[(2S)-2-hydroxy-2-phényléthyl]-2-(morpholin-4-yl)-8-(thfluorométhyl)- 6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyhmido[1 ,2-a]pyrimidin-4-one
- (8S)-9-[(2R)-2-hydroxy-2-phényléthyl]-2-(morpholin-4-yl)-8-(thfluorométhyl)- 6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyhmido[1 ,2-a]pyrimidin-4-one
(8S)-9-[(2S)-2-hydroxy-2-(4-méthoxyphényl)éthyl]-2-(morpholin-4-yl)-8- (thfluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyhmido[1 ,2-a]pyhmidin-4-one
(8S)-2-(morpholin-4-yl)-9-[(1 R)-1 -phényléthyl]-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9- tétrahydro-4H-pyrimido[1 ,2-a]pyhmidin-4-one
(8S)-9-[1 -(4-méthoxyphényl)éthyl]-2-(morpholin-4-yl)-8-(thfluorométhyl)- 6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyhmido[1 ,2-a]pyrimidin-4-one - (8S)-9-[(1 S)-1 -(4-bromophényl)éthyl]-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)- 6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrinnido[1 ,2-a]pyπnnidin-4-one
- (8S)-9-[(1 R)-1 -(4-bromophényl)éthyl]-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)- 6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrinnido[1 ,2-a]pyπnnidin-4-one
- (8S)-2-(morpholin-4-yl)-9-phényl-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H- pyrimido[1 ,2-a]pyrinnidin-4-one
(8S)-9-(4-fluorophényl)-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9- tétrahydro-4H-pyrimido[1 ,2-a]pyrimidin-4-one
(8S)-9-(3-fluorophényl)-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9- tétrahydro-4H-pyrinnido[1 ,2-a]pyrinnidin-4-one
(8S)-9-(2-fluorophényl)-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9- tétrahydro-4H-pyrimido[1 ,2-a]pyrimidin-4-one
- (8S)-9-[(1 R)-1 -(3-fluorophényl)éthyl]-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)- 6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrinnido[1 ,2-a]pyπnnidin-4-one
- (8S)-9-(4-fluorobenzyl)-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9- tétrahydro-4H-pyrimido[1 ,2-a]pyrimidin-4-one
(8S)-2-(morpholin-4-yl)-9-(phénylcarbonyl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9- tétrahydro-4H-pyrinnido[1 ,2-a]pyπnnidin-4-one
(8S)-2-(morpholin-4-yl)-9-(pyridin-3-yl)-8-(tπfluorométhyl)-6,7,8,9- tétrahydro-4H-pyrinnido[1 ,2-a]pyrinnidin-4-one
(8S)-2-(morpholin-4-yl)-9-(pyridin-4-yl)-8-(tπfluorométhyl)-6,7,8,9- tétrahydro-4H-pyrinnido[1 ,2-a]pyπnnidin-4-one
- (8S)-9-(4-méthylphényl)-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9- tétrahydro-4H-pyrinnido[1 ,2-a]pyπnnidin-4-one
- (8S)-9-(2-chlorobenzyl)-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9- tétrahydro-4H-pyrimido[1 ,2-a]pyrimidin-4-one
- (8S)-9-(3-fluorobenzyl)-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9- tétrahydro-4H-pyrinnido[1 ,2-a]pyπnnidin-4-one - (8S)-9-[2-(2-méthoxyphényl)éthyl]-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)- 6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrinnido[1 ,2-a]pyπnnidin-4-one
- (8S)-9-[2-(3-méthoxyphényl)éthyl]-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)- 6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrinnido[1 ,2-a]pyπnnidin-4-one
- (8S)-9-(3-méthoxybenzyl)-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9- tétrahydro-4H-pyrimido[1 ,2-a]pyrimidin-4-one
- (8S)-9-(4-méthoxyphényl)-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9- tétrahydro-4H-pyrimido[1 ,2-a]pyrimidin-4-one
- (8S)-9-[(2-fluorophényl)carbonyl]-2-(morpholin-4-yl)-8-(tπfluoronnéthyl)- 6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrinnido[1 ,2-a]pyrimidin-4-one
- (8S)-9-(3,5-difluorobenzyl)-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9- tétrahydro-4H-pyrimido[1 ,2-a]pyrimidin-4-one
- (8S)-9-(2,4-difluorobenzyl)-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9- tétrahydro-4H-pyrimido[1 ,2-a]pyrimidin-4-one
- (8S)-2-(morpholin-4-yl)-9-(2,3,4-trifluorobenzyl)-8-(tπfluorométhyl)-6,7,8,9- tétrahydro-4H-pyrimido[1 ,2-a]pyrimidin-4-one
- (8S)-9-[(5-chloro-1-benzothiophén-3-yl)méthyl]-2-(morpholin-4-yl)-8- (trifluoronnéthyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyπnnido[1 ,2-a]pyπnnidin-4-one
- (8S)-9-[(1 R ou 1 S)-1 -(4-fluorophényl)éthyl]-2-(morpholin-4-yl)-8- (trifluoronnéthyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyπnnido[1 ,2-a]pyπnnidin-4-one
(8S)-9-[(1 R ou 1 S)-1-(4-fluorophényl)éthyl]-2-(morpholin-4-yl)-8- (trifluoronnéthyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyπnnido[1 ,2-a]pyπnnidin-4-one
(8S)-9-(3-méthylphényl)-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9- tétrahydro-4H-pyrinnido[1 ,2-a]pyπnnidin-4-one
- (8S)-9-(4-chlorophényl)-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9- tétrahydro-4H-pyrinnido[1 ,2-a]pyπnnidin-4-one
- (8S)-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-9-[4-(trifluorométhyl)phényl]- 6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrinnido[1 ,2-a]pyπnnidin-4-one - (8S)-9-[(1 R ou 1 S)-1 -(2-fluorophényl)éthyl]-2-(morpholin-4-yl)-8- (tπfluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrinnido[1 ,2-a]pyπnnidin-4-one
- (8S)-9-[(1 R ou 1 S)-1 -(2-fluorophényl)éthyl]-2-(morpholin-4-yl)-8- (trifluoronnéthyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyπnnido[1 ,2-a]pyπnnidin-4-one
-(8S)-9-[2-(3-fluorophényl)éthyl]-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9- tétrahydro-4H-pyrimido[1 ,2-a]pyrimidin-4-one
-(8S)-9-benzyl-3-fluoro-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9- tétrahydro-4H-pyrimido[1 ,2-a]pyrimidin-4-one
-(8S)-9-(3,5-difluorophényl)-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9- tétrahydro-4H-pyrinnido[1 ,2-a]pyrimidin-4-one
-(8S)-9-[(2,6-difluorophényl)carbonyl]-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)- 6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrinnido[1 ,2-a]pyπnnidin-4-one
-(8S)-9-[(2,4-difluorophényl)carbonyl]-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)- 6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrinnido[1 ,2-a]pyπnnidin-4-one
-(8S)-2-(morpholin-4-yl)-9-(phénylacétyl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9- tétrahydro-4H-pyrinnido[1 ,2-a]pyπnnidin-4-one
-(8S)-9-[2-(3-chlorophényl)éthyl]-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9- tétrahydro-4H-pyrinnido[1 ,2-a]pyπnnidin-4-one
-9-((R)-2-Benzo[b]thiophen-2-yl-2-hydroxy-ethyl)-2-morpholin-4-yl-8-(S)- trifluoronnethyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyπnnido[1 ,2-a]pyπnnidin-4-one
-9-[(S)-2-Hydroxy-2-(3-hydroxy-phenyl)-ethyl]-2-morpholin-4-yl-8-(S)- trifluoronnethyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyπnnido[1 ,2-a]pyπnnidin-4-one
-2-Dimethylamino-N-{3-[(S)-1 -hydroxy-2-((S)-8-morpholin-4-yl-6-oxo-2- trifluoronnethyl-3,4-dihydro-2H,6H-pyπnnido[1 ,2-a]pyπnnidin-1-yl)-ethyl]- phenyl}-acetamide
-9-[(S)-2-Hydroxy-2-(2-methoxy-phenyl)-ethyl]-2-morpholin-4-yl-8-(S)- trifluoronnethyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyπnnido[1 ,2-a]pyπnnidin-4-one -9-[(S)-2-(4-Fluoro-2-methoxy-phenyl)-2-hydroxy-ethyl]-2-nnorpholin-4-yl-8- (S)-trifluoronnethyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyπnnido[1 ,2-a]pyπnnidin-4-one
-9-[(S)-2-(4-Chloro-2-methoxy-phenyl)-2-hydroxy-ethyl]-2-morpholin-4-yl-8- (S)-trifluoronnethyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyπnnido[1 ,2-a]pyπnnidin-4-one
-9-[(S)-2-(2-Chloro-4-methoxy-phenyl)-2-hydroxy-ethyl]-2-morpholin-4-yl-8- (S)-trifluoronnethyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyπnnido[1 ,2-a]pyπnnidin-4-one
- 9-(2-Hydroxy-3-phenyl-propyl)-2-morpholin-4-yl-8-(S)-trifluoromethyl-6,7,8,9- tetrahydro-pyrimido[1 ,2-a]pyrinnidin-4-on
9-[2-(4-Hydroxy-phenyl)-ethyl]-2-morpholin-4-yl-8-(S)-trifluoromethyl-6,7,8,9- tetrahydro-pyrinnido[1 ,2-a]pyrinnidin-4-one
ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
L'invention concerne aussi des compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit ou un prodrug de ce produit et, le cas échéant, un support pharmaceutiquement acceptable.
L'invention s'étend ainsi aux compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des médicaments tels que définis ci- dessus.
De telles compositions pharmaceutiques de la présente invention peuvent également, le cas échéant, renfermer des principes actifs d'autres médicaments antimitotiques tels que notamment ceux à base de taxol, cis- platine, les agents intercalants de l'ADN et autres.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie buccale, par voie parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses ou par injection par voie intraveineuse ou intramusculaire. Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous toutes les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les pilules, les tablettes, les gélules, les gouttes, les granulés, les préparations injectables, les pommades, les crèmes ou les gels ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
La posologie usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple, de 0,05 à 5 g par jour chez l'adulte, ou de préférence de 0,1 à 2 g par jour.
La présente invention a également pour objet l'utilisation de produits de formule (I) tels que définis ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie caractérisée par le dérèglement de l'activité d'une protéine ou d'une lipide kinase.
Un tel médicament peut notamment être destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie chez un mammifère.
La présente invention a notamment pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement de différentes maladies comme les maladies cardiovasculaires incluant notamment la thrombose.
La présente invention a notamment pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement de maladies liées à une prolifération non contrôlée.
La présente invention a ainsi tout particulièrement pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention de maladies en oncologie et notamment destiné au traitement de cancers.
Parmi ces cancers, on s'intéresse au traitement de tumeurs solides ou liquides, au traitement de cancers résistant à des agents cytotoxiques
Les produits de la présente invention cités peuvent notamment être utilisés pour le traitement de tumeurs primaires et/ou de métastases en particulier dans les cancers gastriques, hépatiques, rénaux, ovariens, du colon, de la prostate, de l'endomètre, du poumon (NSCLC et SCLC), les glioblastomes, les cancers de la thyroïde, de la vessie, du sein, dans le mélanome, dans les tumeurs hématopoietiques lymphoïdes ou myéloïdes, dans les sarcomes, dans les cancers du cerveau, du larynx, du système lymphatique, cancers des os et du pancréas, dans les hamartomes. Sont concernées notamment les maladies présentant des anomalies génétiques aboutissant à l'activation de la voie PI3K/AKT/mTOR et/ou à l'activation de la voie MAP Kinase.
La présente invention a aussi pour objet l'utilisation des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers.
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus pour leur utilisation pour le traitement de cancers.
La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus pour leur utilisation pour le traitement de tumeurs solides ou liquides.
La présente invention a donc pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus pour leur utilisation pour le traitement de cancers résistant à des agents cytotoxiques.
La présente invention a donc pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus pour leur utilisation pour le traitement de tumeurs primaires et/ou de métastases en particulier dans les cancers gastriques, hépatiques, rénaux, ovariens, du colon, de la prostate, de l'endomètre, du poumon (NSCLC et SCLC), les glioblastomes, les cancers de la thyroïde, de la vessie, du sein, dans le mélanome, dans les tumeurs hématopoietiques lymphoïdes ou myéloïdes, dans les sarcomes, dans les cancers du cerveau, du larynx, du système lymphatique, cancers des os et du pancréas, dans les hamartomes.
La présente invention a donc pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus pour leur utilisation pour la chimiothérapie de cancers.
La présente invention a donc pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus pour leur utilisation pour la chimiothérapie de cancers, seuls ou en en association.
De tels médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers peuvent être utilisés seuls ou en en association.
Les produits de la présente demande peuvent notamment être administrés seuls ou en association avec de la chimiothérapie ou de la radiothérapie ou encore en association par exemple avec d'autres agents thérapeutiques.
De tels agents thérapeutiques peuvent être des agents anti-tumoraux couramment utilisés.
On peut notamment attendre un bénéfice thérapeutique en administrant les produits de la présente demande en combinaisons avec des thérapies ciblées variées. Ces thérapies ciblées sont notamment les suivantes : i) les thérapies inhibant la voie de signalisation MAP Kinase comme les thérapies inhibant RAS, RAF, MEK ou ERK ; ii) les thérapies ciblées inhibant les kinases ou pseudo-kinases de la voie PI3K/AKT/mTOR comme EGFR, HER2, HER3, ALK, MET, PI3K, PDK1 , AKT, mTOR et S6K.
La présente invention a notamment pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement de maladies lysosomales telles que la glycogénose de type II ou maladie de Pompe. De tels médicaments destinés au traitement des maladies lysosomales peuvent être utilisés seuls ou en en association par exemple avec d'autres agents thérapeutiques.
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus pour la prévention ou le traitement de maladies lysosomales telles que la glycogénose de type II ou maladie de Pompe.
La présente invention a ainsi pour objet l'utilisation des produits de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement de maladies lysosomales telles que la glycogénose de type II ou maladie de Pompe.
La présente invention a ainsi pour objet l'utilisation telle que définie ci-dessus dans laquelle lesdits produits de formule (I) sont seuls ou en association.
La présente invention a également pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de maladies parasitaires telles que la malaria, la maladie du sommeil, la maladie de Chagas, les leishmanioses. De tels médicaments destinés au traitement des infections parasitaires peuvent être utilisés seuls ou en en association par exemple avec d'autres agents thérapeutiques.
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus pour le traitement de maladies parasitaires telles que la malaria, la maladie du sommeil, la maladie de Chagas, les leishmanioses.
La présente invention a ainsi pour objet l'utilisation des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus pour la préparation d'un médicament pour le traitement de maladies parasitaires telles que la malaria, la maladie du sommeil, la maladie de Chagas, les leishmanioses.
La présente invention a encore pour objet à titre de produits industriels nouveaux, les intermédiaires de synthèse de formules C, D, E et J tels que définis ci-dessus et rappelés ci-après :
Figure imgf000044_0001
D E J
dans lesquels R1 , R2, R3 et R4 ont les définitions indiquées à l'une quelconque des revendications 1 à 2.
Les exemples suivants qui sont des produits de formule (I) illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
Partie expérimentale
La nomenclature des composés de cette présente invention a été effectuée avec le logiciel ACDLABS version 10.0.
Le four à microondes utilisé est un appareil Biotage, Initiator™ 2.0, 400W max, 2450 MHz.
Les spectres de RMN 1H à 400 MHz et 1H à 500 MHz ont été effectués sur spectromètre BRUKER AVANCE DRX-400 ou BRUKER AVANCE DPX-
500 avec les déplacements chimiques (δ en ppm) dans le solvant diméthylsulfoxide-dβ (DMSO-dβ) référencé à 2,5 ppm à la température de 303K.
Les spectres de masse (SM) ont été obtenus soit par la méthode A, soit par la méthode B, soit par la méthode E :
Méthode A :
Appareil WATERS UPLC-SQD ; Ionisation : électrospray en mode positif et/ou négatif (ES+/-) ; Conditions chromatographiques : Colonne :
ACQUITY BEH C18 1 ,7 μm - 2,1 x 50 mm ; Solvants : A : H2O (0,1 % acide formique) B : CH3CN (0,1 % acide formique) ; Température de colonne : 50
0C ; Débit : 1 ml/min ; Gradient (2 min) : de 5 à 50 % de B en 0,8 min ; 1 ,2 min : 100 % de B ; 1 ,85 min : 100 % de B ; 1 ,95 : 5 % de B ; Temps de rétention = Tr (min). Méthode B :
Appareil WATERS ZQ ; Ionisation : électrospray en mode positif et/ou négatif (ES+/-) ; Conditions chromatographiques : Colonne : XBridge Ci82,5 μm - 3 x 50 mm ; Solvants : A : H2O (0,1 % acide formique) B : CH3CN (0,1 % acide formique) ; Température de colonne : 700C ; Débit : 0,9 ml/min ; Gradient (7 min) : de 5 à 100 % de B en 5,3 min ; 5,5 min : 100 % de B ; 6,3 min : 5 % de B ; Temps de rétention = Tr (min).
Méthode E :
Appareil WATERS UPLC-SQD ; Ionisation : électrospray en mode positif et/ou négatif (ES+/-) ; Conditions chromatographiques : Colonne :
Ascentis express C18 2,7 μm - 2,1 x 50 mm ; Solvants : A : H2O (0,02 % acide trifluorocétique) B : CH3CN (0,014 % acide trifluoroacétique) ;
Température de colonne : 55 0C ; Débit : 1 ml/min ; Gradient: TOmin 2%B,
T1 min 98%B, T1.3min 98%B, T1.33min 2%B, T1.5 min autre injection; Temps de rétention = Tr (min).
Les pouvoirs rotatoires (PR) ont été mesurés sur un polahmètre modèle 341 de chez Perkin Elmer. Longueur d'onde: raie α du sodium (589 nanomètres).
Purifications par HPLC / MS préparative :
- Méthode C
Colonne de phase inverse C18 SunFire (Waters) 30 x 100, 5 μ.
Gradient d'acétonitrile (+ 0.07 % TFA) dans l'eau (+ 0.07 % TFA)
TO : 20 % acétonitrile (+ 0.07 % TFA)
T1 : 20 % acétonitrile (+ 0.07 % TFA)
T11.5 : 95 % acétonitrile (+ 0.07 % TFA)
T15 : 95 % acétonitrile (+ 0.07 % TFA)
T15.5: 20% acétonitrile (+ 0.07 % TFA)
Débit : 30 ml/min
Masse : 130_800 UMA= ; ESP+, ESP • Méthode D
Colonne de phase inverse C18 SunFire (Waters) 30 x 100, 5 μ.
Gradient d'acétonitrile (+ 0.07 % TFA) dans l'eau (+ 0.07 % TFA)
TO : 40 % acétonitrile (+ 0.07 % TFA)
T1 : 40 % acétonitrile (+ 0.07 % TFA)
T11 : 95 % acétonitrile (+ 0.07 % TFA)
T14.5 : 95 % acétonitrile (+ 0.07 % TFA)
T15 : 10% acétonitrile (+ 0.07 % TFA)
Débit : 30 ml/min
Masse : 130_800 UMA= ; ESP+, ESP
Exemple 1 : (S)-9-[2-(4-méthoxy-phényl)-éthyl]-2-morpholin-4-yl-8- trifluorométhyl-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one
Figure imgf000046_0001
Stade f : (S)-9-[2-(4-méthoxy-phényl)-éthyl]-2-morpholin-4-yl-8- trifluorométhyl-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one
A une solution de 150 mg de la (S)-2-morpholin-4-yl-8-trifluorométhyl- 6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1 ,2-a]pyhmidin-4-one dans 5 ml_ de diméthylformamide anhydre sont ajoutés, à température ambiante et sous atmosphère d'argon, 0.5 g de carbonate de césium, 0.23 g du bromure de 4- méthoxyphénéthyle et 5 mg du chlorure de benzyl théthylammonium (BTEAC). Le mélange réactionnel est chauffé à 800C pendant 18 heures. Après refroidissement, on ajoute au mélange obtenu 10 ml_ d'eau froide et 50 ml_ d'acétate d'éthyle. La phase organique est séparée puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice (gradient de 0% à 20% de l'éluant CH2CI2/MeOH/NH4OH 28% 38/17/2 dans le dichlorométhane), pour donner 160 mg de la (S)-9-[2-(4-méthoxy-phényl)- éthyl]-2-morpholin-4-yl-8-thfluorométhyl-6,7,8,9-tétrahydro-pyhmido[1 ,2- a]pyπmidin-4-one dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H:
1 ,82 à 2,05 (m, 1 H) ; 2,25 à 2,39 (m, 1 H) ; 2,73 à 2,83 (m, 1 H ); 2,88 à 2,99 (m, 1 H) ; 3,10 à 3,21 (m, 1 H) ; 3,34 à 3,41 (m, 1 H) ; 3,43 à 3,46 (m, 4 H) ; 3,65 (m, 4 H) ; 3,72 (s, 3 H) ; 4,03 à 4,23 (m, 2 H) ; 4,47 à 4,60 (m, 1 H) ; 4,99 (s, 1 H) ; 6,87 (d, J=8,6 Hz, 2 H) ; 7,12 (d, J=8,6 Hz, 2 H)
Spectrométhe de Masse : Méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,93
[M+H]+ : m/z 439
Pouvoir rotatoire : PR= +91 ; C=2.426mg/0.5ML MeOH.
Stade e : (S)-2-morpholin-4-yl-8-trifluorométhyl-6,7,8,9-tétrahydro- pyrimido[1 ,2-a]pyrimidin-4-one
Figure imgf000047_0001
Un mélange de 1 g de la (S)-2-chloro-8-trifluorométhyl-6,7,8,9- tétrahydro-pyhmido[1 ,2-a]pyhmidin-4-one et de 15 mL de morpholine est chauffé à 800C. Après une heure et demie de chauffage et après contrôle par LC/MS, la réaction est terminée. Après refroidissement, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite. Sur le résidu obtenu, on ajoute 10 ml_ d'eau froide et 100 ml_ d'acétate d'éthyle. La phase organique résultante est séparée puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite pour donner 1.2 g de la (S)-2-morpholin-4- yl-8-thfluorométhyl-6,7,8,9-tétrahydro-pyhmido[1 ,2-a]pyhmidin-4-one dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectrométhe de Masse : Méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,49
[M+H]+ : m/z 305 ; [M-H]- : m/z 303
Pouvoir rotatoire : PR= +14.2+/-0.6; C=2.25mg/0.5ML MeOH.
Stade d : (S)- 2-chloro-8-trifluorométhyl-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2- a]pyrimidin-4-one
Figure imgf000048_0001
La séparation des deux énantiomères de la (R,S)-2-chloro-8- trifluorométhyl-6,7,8,9-tétrahydro-pyhmido[1 ,2-a]pyhmidin-4-one (17 g) est réalisée par chromatographie chirale : phase stationnaire : Chiralpak AD; phase mobile: EtOH (20%) / Heptane (80%).
L'énantiomère levogyre est concentré pour donner 8.52 g de la (R)-2- chloro-8-thfluorométhyl-6,7,8,9-tétrahydro-pyhmido[1 ,2-a]pyhmidin-4-one, sous forme d'une poudre blanche.
L'énantiomère dextrogyre est concentré pour obtenir 8.21 g de la (S)- 2-chloro-8-thfluorométhyl-6,7,8,9-tétrahydro-pyhmido[1 ,2-a]pyhmidin-4-one, sous forme d'une poudre blanche, dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectrométhe de Masse : Méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,51 [M+H]+ : m/z 254 ; [M-H]- : m/z 252
Pouvoir rotatoire : PR= +21.3+/-0.5. MeOH.
Stade c : (R,S)-2-chloro-8-trifluorométhyl-6,7,8,9-tétrahydro- pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one
Figure imgf000049_0001
A une suspension de 34 g de la (R,S)-2-hydroxy-8-trifluoronnéthyl- 6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1 ,2-a]pyhnnidin-4-one dans 500 ml_ de 1 ,2- dichloroéthane, sont ajoutés, à température ambiante et sous atmosphère d'argon, 60 ml_ d'oxychlorure de phosphore. Le mélange obtenu est alors chauffé à 65°C. Après trois heures d'agitation à 65°C, la réaction est terminée d'après le contrôle par LC/MS. Après refroidissement, le mélange réactionnel est évaporé à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris par 100 mL d'eau froide et 400 mL d'acétate d'éthyle. Sur le mélange obtenu, on additionne de la soude 32% jusqu'à pH = 6. La phase organique résultante est séparée puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite pour donner un résidu orange. Ce résidu est purifié par chromatographie sur silice (éluent : CH2CI2/MeOH : 97/03) pour donner 20 g de la (R,S)-2-chloro-8-thfluorométhyl-6,7,8,9-tétrahydro-pyhmido[1 ,2- a]pyπmidin-4-one, sous forme d'un solide blanc, dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectrométrie de Masse : Méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,51
[M+H]+ : m/z 254 ; [M-H]- : m/z 252
Stade b : (R,S)-2-hydroxy-8-trifluorométhyl-6,7,8,9-tétrahydro- pyrimido[1 ,2-a]pyrimidin-4-one
Figure imgf000050_0001
Sur un mélange de 50 ml_ de malonate de diéthyle sont ajoutés 10 g de chlorhydrate de 6-thfluorométhyl-1 ,4,5,6-tétrahydropyhnnidin-2-ylannine et 10 g de méthylate de sodium. Le mélange obtenu est porté à 1000C pendant 75 minutes. Le mélange hétérogène s'épaissit et devient jaune avec un léger dégagement gazeux. Après refroidissement, le mélange réactionnel est évaporé à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est trituré avec de l'éther éthylique. Le solide formé est filtré sur fritte puis est repris par 20 mL d'eau froide. Sur la suspension épaisse obtenue, on additionne de l'acide chlorhydrique 12N jusqu'à pH=5-6. La suspension obtenue est filtrée sur verre fritte et l'insoluble est rincé avec de l'éther éthylique pour donner 11.5 g de la (R,S)-2-hydroxy-8-thfluoromethyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyhmido[1 ,2- a]pyhmidin-4-one, sous forme d'un solide blanc, dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectrométhe de Masse : Méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,26
[M+H]+ : m/z 236 ; [M-H]- : m/z 234
Stade a : chlorhydrate de la (R,S)-6-trifluorométhyl-1, 4,5,6- tétrahydropyrimidin-2-ylamine
NH2
I HCI HN"^N
Dans un autoclave, on hydrogène, sous 3 bars, à 22 0C, pendant 24 heures, un mélange de 1.1 g de Pd/C à 10%, de 22 g de 2-amino-4-
(thfluorométhyl)pyrimidine dissous dans 200 ml d'eau, 50 mL de méthanol et 50 ml d'HCI 12N.. Le mélange résultant est alors filtré et le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est séché en étuve, en présence de P2O5, pour donner 27 g du chlorhydrate de la (R,S)-6- trifluorométhyl-1 ,4,5,6-tétrahydropyhnnidin-2-ylannine, sous forme d'un solide gris, dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectrométhe de Masse : Méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,17
[M+H]+ : m/z 168
Exemple 2 : (R,S)-9-[2-(4-méthoxy-phényl)-éthyl]-2-morpholin-4-yl-8- trifluorométhyl-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one
Figure imgf000051_0001
Stade b : (R,S)-9-[2-(4-méthoxy-phényl)-éthyl]-2-morpholin-4-yl-8- trifluorométhyl-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one
A une solution de 120 mg de la (R,S)-2-morpholin-4-yl-8- trifluorométhyl-6,7,8,9-tétrahydro-pyhmido[1 ,2-a]pyhmidin-4-one dans 5 mL de diméthylformamide anhydre sont ajoutés, à température ambiante et sous atmosphère d'argon, 0.5 g de carbonate de césium, 0.23 g du bromure de 4- methoxyphénéthyle et 10 mg du chlorure du benzyl triéthylammonium (BTEAC). Le mélange résultant est chauffé à 800C pendant 18 heures.
Après refroidissement, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris par 50 mL d'acétate d'éthyle et la solution obtenue est lavée par 3 mL d'eau. La phase organique est séparée puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée sous pression réduite. Après purification par chromatographie sur silice (gradient de 0% à 20% de l'éluant CH2CI2/MeOH/NH4OH 28% 38/17/2 dans le dichlorométhane), on obtient 80 mg de la (R,S)-(9-[2-(4-méthoxy-phényl)- éthyl]-2-morpholin-4-yl-8-thfluoronnéthyl-6,7,8,9-tétrahydro-pyhnnido[1 ,2- a]pyrimidin-4-one dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H:
1 ,85 à 2,02 (m, 1 H) ; 2,27 à 2,35 (m, 1 H) ; 2,72 à 2,84 (m, 1 H) ; 2,88 à 2,98 (m, 1 H) ; 3,09 à 3,20 (m, 1 H) ; 3,37 à 3,42 (m, 1 H) ; 3,45 (m, 4 H) ; 3,63 à 3,67 (m, 4 H) ; 3,72 (s, 3 H) ; 4,08 (m, 1 H) ; 4,14 à 4,21 (m, 1 H) ; 4,51 à 4,63 (m, 1 H) ; 5,00 (s, 1 H) ; 6,88 (d, J=8,6 Hz, 2 H) ; 7,13 (d, J=8,6 Hz, 2 H)
Spectrométhe de Masse : Méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,93
[M+H]+ : m/z 439
Stade a : (R,S)-2-morpholin-4-yl-8-trifluorométhyl-6,7,8,9-tétrahydro- pyrimido[1 ,2-a]pyrimidin-4-one
Figure imgf000052_0001
Un mélange de 220 mg de la (R,S)-2-chloro-4-yl-8-trifluorométhyl- 6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1 ,2-a]pyhmidin-4-one dans 5 ml_ de morpholine est chauffé à 800C. Après une heure et demie de chauffage, la réaction est terminée d'après le contrôle par LC/MS. Après refroidissement, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice (gradient de 5% à 20% de l'éluant CH2CI2/MeOH/NH4OH 28% 38/17/2 dans le dichlorométhane) pour donner 270 mg de la (R,S)-2-morpholin-4-yl-8-trifluorométhyl-6,7,8,9-tétrahydro- pyrimido[1 ,2-a]pyhmidin-4-one dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectrométhe de Masse : Méthode B Temps de rétention Tr (min) = 2,53
[M+H]+ : m/z 305 ; [M-H]- : m/z 303
Exemple 3 : (S)-2-morpholin-4-yl-9-phénéthyl-8-trifluorométhyl-6,7,8,9- tétrahydro-pyrimido[1 ,2-a]pyrimidin-4-one
Figure imgf000053_0001
Stade a :
La (R,S)-2-morpholin-4-yl-9-phénéthyl-8-thfluorométhyl-6,7,8,9- tétrahydro-pyhmido[1 ,2-a]pyhmidin-4-one est préparée en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 2 à partir de 80 mg de la (R,S)-2-morpholin-4-yl-
8-thfluorométhyl-6,7,8,9-tétrahydro-pyhmido[1 ,2-a]pyhmidin-4-one et de 240 mg de (2-bromoéthyl)benzène. Après purification par chromatographie sur silice (éluant : un gradient de 5% à 20% de l'éluant CH2CI2/MeOH/NH4OH 28% 38/17/2 dans le dichlorométhane), on obtient 75 mg de la (R,S)-2-morpholin-4-yl-9-phénéthyl-8-thfluorométhyl-6,7,8,9- tétrahydro-pyhmido[1 ,2-a]pyhmidin-4-one dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H:
1 ,85 à 2,01 (m, 1 H) ; 2,27 à 2,35 (m, 1 H) ; 2,86 (m, 1 H) ; 2,95 à 3,05
(m, 1 H) ; 3,11 à 3,21 (m, 1 H) ; 3,39 à 3,49 (m, 5 H) ; 3,63 à 3,68 (m, 4 H) ; 4,08 à 4,23 (m, 2 H) ; 4,53 à 4,62 (m, 1 H) ; 5,00 (s, 1 H) ; 7,18 à 7,25 (m, 3 H) ; 7,29 à 7,34 (m, 2 H)
Spectrométhe de Masse : Méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,95 [M+H]+ : m/z 409
Stade b :
La séparation des deux énantiomères de la (R,S)-2-morpholin-4-yl-9- phénéthyl-8-tπfluorométhyl-6,7,8,9-tétrahydro-pyπmido[1 ,2-a]pyπmidin-4-one est réalisée par chromatographie chirale : colonne Chiralpak IC 20 μm; élution 75 % Heptane 20% EtOH 5 % MeOH.
L'énantiomère dextrogyre est concentré pour obtenir 27 mg de la (S)- 2-morpholin-4-yl-9-phénéthyl-8-thfluorométhyl-6,7,8,9-tétrahydro- pyrimido[1 ,2-a]pyhmidin-4-one dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H:
1 ,94 (m, 1 H) ; 2,23 à 2,35 (m, 1 H) ; 2,83 à 2,91 (m, 1 H) ; 2,96 à 3,04 (m, 1 H) ; 3,16 (m, 1 H) ; 3,40 à 3,52 (m, 5 H) ; 3,65 (m, 4 H) ; 4,07 à 4,21 (m, 2 H) ; 4,50 à 4,62 (m, 1 H) ; 5,00 (s, 1 H) ; 7,18 à 7,25 (m, 3 H) ; 7,29 à 7,35 (m, 2 H)
Spectrométhe de Masse : Méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,95
[M+H]+ : m/z 409
Pouvoir rotatoire : PR = signe positif (+40); C=1.093mg/0.5ML DMSO. La purification chromatographique conduit aussi à 30 mg de l'énantiomère lévogyre, la (R)-2-morpholin-4-yl-9-phénéthyl-8-thfluorométhyl- 6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1 ,2-a]pyhmidin-4-one.
Exemple 4 : (S)-9-benzyl-2-morpholin-4-yl-8-trifluorométhyl-6, 7,8,9- tétrahydro-pyrimido[1 ,2-a]pyrimidin-4-one
Figure imgf000054_0001
Stade b :
La séparation des deux énantiomères du (R,S)-9-benzyl-2-morpholin- 4-yl-8-trifluoronnéthyl-6,7,8,9-tétrahydro-pyπnnido[1 ,2-a]pyπnnidin-4-one est réalisée par chromatographie chirale : colonne 6x35cm; phase mobile : EtOH 60% Heptane 40%.
L'énantiomère dextrogyre est concentré pour donner 36 mg de la (S)- 9-benzyl-2-morpholin-4-yl-8-trifluorométhyl-6,7,8,9-tétrahydro-pyrinnido[1 ,2- a]pyrimidin-4-one dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H:
2,10 à 2,25 (m, 1 H) ; 2,35 à 2,43 (m, 1 H) ; 3,19 à 3,27 (m, 5 H) ; 3,39 à 3,53 (m, 4 H) ; 4,16 à 4,27 (m, 1 H) ; 4,51 (d, J=15,9 Hz, 1 H) ; 4,57 à 4,72 (m, 1 H) ; 4,96 (s, 1 H) ; 5,23 (d, J=15,9 Hz, 1 H) ; 7,20 à 7,27 (m, 3 H) ; 7,28 à 7,34 (m, 2 H)
Spectrométhe de Masse : Méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,88
[M+H]+ : m/z 395
Pouvoir rotatoire : PR= +16.3+/-0.7. C=1.960mg/0.5ML DMSO.
La purification chromatographique ci-dessus conduit aussi à 38 mg de l'énantiomère lévogyre, la ((R)-9-benzyl-2-morpholin-4-yl-8-trifluorométhyl- 6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1 ,2-a]pyhmidin-4-one.
Stade a : (R,S)-9-benzyl-2-morpholin-4-yl-8-trifluorométhyl-6,7,8,9- tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one
Figure imgf000055_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 2, à partir de 140 mg de la (R,S)-2-morpholin-4-yl-8-thfluorométhyl-6,7,8,9- tétrahydro-pyhmido[1 ,2-a]pyhmidin-4-one et de 0.270 ml_ de bromure de benzyle. Après purification par chromatographie sur silice (gradient de 5% à 20% de l'éluant CH2CI2/MeOH/NH4OH 28% 38/17/2 dans le dichlorométhane), on obtient 32 mg du (R,S)-9-benzyl-2-morpholin-4-yl-8- trifluorométhyl-6,7,8,9-tétrahydro-pyhmido[1 ,2-a]pyπmidin-4-one dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H:
2,11 à 2,25 (m, 1 H) ; 2,35 à 2,44 (m, 1 H) ; 3,17 à 3,27 (m, 5 H) ; 3,40 à 3,53 (m, 4 H) ; 4,18 à 4,29 (m, 1 H) ; 4,51 (d, J=15,9 Hz, 1 H ); 4,58 à 4,72 (m, 1 H) ; 4,96 (s, 1 H) ; 5,22 (d, J=15,9 Hz, 1 H) ; 7,20 à 7,27 (m, 3 H) ; 7,28 à 7,36 (m, 2 H)
Spectrométhe de Masse : Méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,88
[M+H]+ : m/z 395
Exemple 5 : 9-((S)-2-hydroxy-2-phényl-éthyl)-2-morpholin-4-yl-8-(S)- trifluorométhyl-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one
Figure imgf000056_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple
2 à partir de 135 mg de la (R,S)-2-morpholin-4-yl-8-thfluorométhyl-6,7,8,9- tétrahydro-pyhmido[1 ,2-a]pyhmidin-4-one et de 342 mg de (S)-2-chloro-1 - phényl-éthanol. Après purification par chromatographie sur silice (gradient de 5% à 20% de l'éluant CH2CI2/MeOH/NH4OH 28% 38/17/2 dans le dichlorométhane), on obtient 26 mg de la 9-((S)-2-hydroxy-2-phényl-éthyl)-2- morpholin-4-yl-8-(R)-trifluorométhyl-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1 ,2- a]pyrimidin-4-one et 18 mg de (S)-9-((S)-2-hydroxy-2-phényl-éthyl)-2- morpholin-4-yl-8-thfluoronnéthyl-6,7,8,9-tétrahydro-pyhnnido[1 ,2-a]pyhnnidin-4- one dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H
2,24 (m, 1 H) ; 2,36 à 2,46 (m, 1 H) ; 3,08 (dd, J=I O1O et 14,2 Hz, 1 H) ; 3,17 à 3,27 (m, 1 H) ; 3,40 à 3,48 (m, 4 H) ; 3,63 à 3,69 (m, 4 H) ; 4,17 à 4,32 (m, 2 H) ; 4,74 à 4,85 (m, 1 H) ; 4,99 (m 1 H) ; 5,02 (s, 1 H) ; 5,67 (d, J=5,1 Hz, 1 H) ; 7,22 à 7,44 (m, 5 H)
Spectrométhe de Masse : Méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,85
[M+H]+ : m/z 425; [M-H+HCO2H]- : m/z 469
Pouvoir rotatoire : PR= +7.4+/-0.6; C=1.959mg/0.5ML CH3OH.
Exemple 6 : 9-((R)-2-hydroxy-2-phényl-éthyl)-2-morpholin-4-yl-8-(S)- trifluorométhyl-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one
Figure imgf000057_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 2 à partir de 135 mg de la (R,S)-2-morpholin-4-yl-8-thfluorométhyl-6,7,8,9- tétrahydro-pyhmido[1 ,2-a]pyhmidin-4-one et de 342 mg (R)-2-chloro-1 - phényl-éthanol. Après purification par chromatographie sur silice (gradient de 5% à 20% de l'éluant CH2CI2/MeOH/NH4OH 28% 38/17/2 dans le dichlorométhane), on obtient 25mg du 9-((R)-2-hydroxy-2-phényl-éthyl)-2- morpholin-4-yl-8-(S)-tπfluoronnéthyl-6,7,8,9-tétrahydro-pyπnnido[1 ,2- a]pyrimidin-4-one dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H
1 ,40 à 1 ,56 (m, 1 H) ; 2,05 à 2,17 (m, 1 H) ; 3,05 à 3,20 (m, 2 H) ; 3,36 à 3,47 (m, 4 H) ; 3,62 à 3,67 (m, 4 H) ; 3,84 à 3,94 (m, 1 H) ; 3,96 à 4,03 (m, 1 H) ; 4,54 (dd, J=6,0 et 13,8 Hz, 1 H) ; 4,96 (s, 1 H) ; 4,99 à 5,04 (m, 1 H) ; 5,56 (s large, 1 H) ; 7,18 à 7,37 (m, 5 H)
Spectrométhe de Masse : Méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,73
[M+H]+ : m/z 425 ; [M-H+HCO2H]- : m/z 469
Pouvoir rotatoire : PR=+63.3 +/- 1.4 dans le MeOH
Dans la purification ci-dessus, on obtient également 20 mg de 9-((R)-2- hydroxy-2-phényl-éthyl)-2-morpholin-4-yl-8-(R)-thfluorométhyl-6, 7,8,9- tétrahydro-pyhmido[1 ,2-a]pyhmidin-4-one.
Exemple 7 : (8S)-9-[(2S)-2-hydroxy-2-(4-méthoxyphényl)éthyl]-2-
(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2- a]pyrimidin-4-one
Figure imgf000058_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple
2 à partir de 135 mg de la (R,S)-2-morpholin-4-yl-8-thfluorométhyl-6,7,8,9- tétrahydro-pyhmido[1 ,2-a]pyhmidin-4-one et de 760 mg de (S)-2-chloro-1 -(4- méthoxy-phényl)-éthanol. Après purification par chromatographie sur silice (gradient de 5% à 20% de l'éluant CH2CI2/MeOH/NH4OH 28% 38/17/2 dans le dichlorométhane), on obtient 66 mg de la (8S)-9-[(2S)-2-hydroxy-2-(4- méthoxyphényl)éthyl]-2-(morpholin-4-yl)-8-(thfluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro- 4H-pyrimido[1 ,2-a]pyhnnidin-4-one dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H :
2,14 à 2,29 (m, 1 H) ; 2,35 à 2,44 (m, 1 H) ; 3,06 (dd, J=9,8 et 13,9
Hz, 1 H) ; 3,14 à 3,27 (m, 1 H) ; 3,37 à 3,50 (m, 4 H) ; 3,62 à 3,69 (m, 4 H) ;
3,74 (s, 3 H) ; 4,14 à 4,28 (m, 2 H) ; 4,79 (m, 1 H); 4,90 à 4,98 (m, 1 H) ; 5,01 (s, 1 H) ; 5,57 (d, J=4,9 Hz, 1 H) ; 6,93 (d, J=8,6 Hz, 2 H) ; 7,25 (d, J=8,6 Hz,
2 H).
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,84
[M+H]+ : m/z 499
Pouvoir rotatoire : PR= +4; C=1.397mg/0.5ml dans CH3OH.
On obtient également 36 mg de la (8R)-9-[(2S)-2-hydroxy-2-(4- méthoxyphényl)éthyl]-2-(morpholin-4-yl)-8-(thfluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro- 4H-pyπmido[1 ,2-a]pyhmidin-4-one. Exemple 8 : (8S)-2-(morpholin-4-yl)-9-[(1 R ou 1S)-1-phényléthyl]-8- (trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one
Figure imgf000059_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple
1f, à partir de 135 mg de la (S)-2-morpholin-4-yl-8-thfluorométhyl-6, 7,8,9- tétrahydro-pyhmido[1 ,2-a]pyhmidin-4-one (exemple 1d) dans 5 ml_ d'acétonitrile et de 520 mg (i -bromoéthyl)benzène. Après purification par chromatographie sur silice (gradient de 5% à 20% de l'éluant CH2CI2/MeOH/NH4OH 28% 38/17/2 dans le dichlorométhane), on obtient 23 mg du (8S)-2-(morpholin-4-yl)-9-[1 -phényléthyl]-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9- tétrahydro-4H-pyrimido[1 ,2-a]pyhmidin-4-one, sous forme d'un seul diastéréoisomère de configuration indéterminée sur la chaîne phénéthyl dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H :
1 ,65 (d, J=7,0 Hz, 3 H) ; 1 ,72 à 1 ,84 (m, 1 H) ; 2,29 à 2,38 (m, 1 H) ; 3,15 à 3,26 (m, 5 H) ; 3,43 à 3,55 (m, 4 H) ; 4,08 (m, 1 H) ; 4,31 à 4,44 (m, 1 H) ; 4,96 (s, 1 H) ; 5,67 (q, J=7,0 Hz, 1 H) ; 7,23 à 7,40 (m, 5 H).
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 4,07
[M+H]+ : m/z 409
Pouvoir rotatoire : PR= +54.5+/-0.6; C=1.594mg/0.5ML CH3OH.
Exemple 9 : (8S)-9-[(1 R et 1S)-1-(4-méthoxyphényl)éthyl]-2-(morpholin-4- yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4- one
Figure imgf000060_0001
On introduit dans un ballon 130 mg de la (S)-2-chloro-8-thfluorométhyl-
6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1 ,2-a]pyhmidin-4-one (exemple 1d) dans 3 ml_ de tétrahydrofuranne, 250 mg de triphénylphosphine supportée sur résine (3 mmol/g) et 116 mg 1 -(4-méthoxyphényl)éthanol. On ajoute alors, goutte à goutte, 0.12 ml_ d'azo-dicarboxylate de diéthyle. Après addition, le mélange réactionnel est agité pendant 18 heures à température ambiante. 250 mg de triphénylphosphine supportée sur résine (3 mmol/g) sont alors ajoutées au mélange réactionnel. Après 18 heures supplémentaires d'agitation à température ambiante, le mélange résultant est filtré sur Millex et le filtrat obtenu est ensuite concentré sous pression réduite.
Le résidu est dissout dans 5 ml_ de morpholine et le mélange résultant est chauffé à 80 0C pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite. Après purification par chromatographie sur silice (gradient de 0% à 20% de l'éluant CH2CI2/MeOH/NH4OH 28% 38/17/2 dans le dichlorométhane), on obtient 40 mg de la (8S)-9-[1-(4- méthoxyphényl)éthyl]-2-(morpholin-4-yl)-8-(thfluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro- 4H-pyrimido[1 ,2-a]pyhmidin-4-one, sous forme d'un mélange 60/40 des deux diastéréoisomères, dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H :
1 ,61 (d, J=7,1 Hz, 1 ,8 H) ; 1 ,68 (d, J=7,1 Hz, 1 ,2 H) ; 2,09 à 2,47 (m, 2
H) ; 3,10 à 3,65 (m partiellement masqué, 9 H) ; 3,72 (s, 1 ,2 H) ; 3,74 (s, 1 ,8 H) ; 3,85 à 4,34 (m, 1 ,6 H) ; 4,68 à 4,87 (m, 0,4 H) ; 4,93 (s, 0,4 H) ; 4,98 (s, 0,6 H) ; 5,47 (q, J=7,1 Hz, 0,4 H) ; 5,79 (q, J=7,1 Hz, 0,6 H) ; 6,86 (d, J=8,6 Hz, 0,8 H) ; 6,92 (d, J=8,6 Hz, 1.2 H) ; 7,26 (d, J=8,6 Hz, 2 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,94 et 0,89 (mélange 60/40 des deux diastéréoisomères)
[M+H]+ : m/z 439 Exemple 10: (8S)-9-[(1 R ou 1S)-1-(4-bromophényl)éthyl]-2-(morpholin-4- yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4- one
Figure imgf000062_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 9 à partir de 300 mg de la (S)-2-chloro-8-thfluorométhyl-6,7,8,9-tétrahydro- pyπmido[1 ,2-a]pyhmidin-4-one dans 6 ml_ de tétrahydrofuranne, de 600 mg de triphénylphosphine supportée sur résine (3 mmol/g) et de 354 mg 1 -(4- bromophényl)éthanol. On ajoute alors, goutte à goutte, 0.28 ml_ d'azo- dicarboxylate de diéthyle. Après addition, le mélange réactionnel est agité pendant 18 heures à température ambiante. 600 mg de triphénylphosphine supportée sur résine (3 mmol/g) sont alors ajoutées au mélange réactionnel. Après 18 heures supplémentaires d'agitation à température ambiante, le mélange résultant est filtré sur Millex et le filtrat obtenu est ensuite concentré sous pression réduite.
Le résidu d'évaporation est dissout dans 5 mL de morpholine et le mélange obtenu est agité à température ambiante pendant 4 jours. Le mélange réactionnel est alors concentré sous pression réduite. Après purification par chromatographie sur silice (gradient de 0 à 20 % de l'éluant CH2CI2/MeOH/NH4OH 28% 38/17/2 dans le dichlorométhane) on obtient 15 mg de l'un des diastéréoisomères de la (8S)-9-[1-(4-bromophényl)éthyl]-2- (morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyhmido[1 ,2- a]pyπmidin-4-one (configuration indéterminée sur la chaîne phénéthyl) dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H :
1 ,73 (d, J=7,1 Hz, 3 H) ; 2,16 à 2,31 (m, 1 H) ; 2,39 à 2,47 (m, 1 H) ; 3,12 à 3,25 (m, 5 H) ; 3,35 à 3,51 (m, 4 H) ; 4,15 (m, 1 H); 4,82 à 4,90 (m, 1 H) ; 4,92 (s, 1 H) ; 5,33 (q, J=7,1 Hz, 1 H) ; 7,27 (d, J=8,6 Hz, 2 H) ; 7,49 (d, J=8,6 Hz, 2 H). Spectrométrie de Masse : méthode B
Temps de rétention Tr (min) = 4,26
[M+H]+ : m/z 487 Exemple 11 : (8S)-9-[(1S ou 1 R)-1-(4-bromophényl)éthyl]-2-(morpholin-4- yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4- one
Figure imgf000063_0001
On obtient également à la suite de la purification précédente 60 mg du second diastéréoisomère de la (8S)-9-[1 -(4-bromophényl)éthyl]-2-(morpholin- 4-yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1 ,2-a]pyhmidin-4-one (configuration indéterminée sur la chaîne phénéthyl) dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H :
1 ,64 (d, J=7,1 Hz, 3 H) ; 1 ,78 à 1 ,94 (m, 1 H) ; 2,30 à 2,40 (m, 1 H) ;
3,08 à 3,26 (m, 5 H) ; 3,39 à 3,52 (m, 4 H) ; 4,11 (m, 1 H) ; 4,52 (m, 1 H) ; 4,95 (s, 1 H) ; 5,50 (q, =7,1 Hz, 1 H ); 7,25 (d, J=8,6 Hz, 2 H) ; 7,53 (d, J=8,6 Hz, 2 H)
Spectrométrie de Masse : méthode B
Temps de rétention Tr (min) = 4,37
[M+H]+ : m/z 487
Exemple 12 : (8S)-2-(morpholin-4-yl)-9-phényl-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9- tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one
Figure imgf000064_0001
Dans un tube micro-ondes, on introduit 425 mg de la (S)-2-morpholin- 4-yl-8-thfluorométhyl-6,7,8,9-tétrahydro-pyrinnido[1 ,2-a]pyhnnidin-4-one
(exemple 1 e) dans 1 ml_ de diméthylformamide, 422 mg de phosphate de tripotassium, 380 mg d'iodure de cuivre et 2 ml_ d'iodo benzène. Le mélange obtenu est chauffé dans un four micro-ondes, pendant 30 minutes à 1500C. On centrifuge ensuite le mélange réactionnel. Le surnageant séparé est ensuite rincé à l'acétate d'éthyle puis évaporé à sec. Le résidu est repris par de l'acétate d'éthyle et la solution obtenue est lavée avec de l'eau. La phase organique est séparée puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide. Après purification par chromatographie sur silice (gradient de 5 à 15 % de l'éluant CH2CI2/MeOH/NH4OH 28% 38/17/2 dans le dichlorométhane), on obtient 150 mg de la (8S)-2-(morpholin-4-yl)-9- phényl-8-(thfluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1 ,2-a]pyhmidin-4- one dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H :
2,40 à 2,48 (m, 2 H) ; 3,00 à 3,13 (m, 4 H) ; 3,31 à 3,37 (m, 1 H) ; 3,38 à 3,48 (m, 4 H) ; 4,33 à 4,40 (m, 1 H) ; 4,93 (m, 1 H) ; 4,99 (s, 1 H) ; 7,28 à 7,37 (m, 3 H) ; 7,43 (t, J=7,7 Hz, 2 H).
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,83
[M+H]+ : m/z 381
Exemple 13 : (8S)-9-(4-fluorophényl)-2-(morpholin-4-yl)-8- (trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one
Figure imgf000065_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 12, à partir de 140 mg de la (S)-2-morpholin-4-yl-8-thfluorométhyl-6,7,8,9- tétrahydro-pyhmido[1 ,2-a]pyhmidin-4-one (exemple 1 e) et de 0.66 mL de 1 - fluoro-4-iodobenzène. Après purification par chromatographie sur silice (gradient de 5% à 15% de l'éluant CH2CI2/MeOH/NH4OH 28% 38/17/2 dans le dichlorométhane), on obtient 125 mg de la (8S)-9-(4-fluorophényl)-2- (morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyhmido[1 ,2- a]pyπmidin-4-one dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H :
2,41 à 2,48 (m, 2 H) ; 3,01 à 3,15 (m, 4 H) ; 3,33 à 3,37 (m, 1 H) ; 3,40 à 3,50 (m, 4 H) ; 4,35 (m, 1 H) ; 4,82 à 4,94 (m, 1 H) ; 5,00 (s, 1 H) ; 7,25 (t, J=8,8 Hz, 2 H) ; 7,40 (dd, J=5,6 et 8,8 Hz, 2 H).
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,86
[M+H]+ : m/z 399
Exemple 14 : (8S)-9-(3-fluorophényl)-2-(morpholin-4-yl)-8-
(trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one
Figure imgf000065_0002
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 12 à partir de 140 mg de la (S)-2-morpholin-4-yl-8-thfluorométhyl-6,7,8,9- tétrahydro-pyhmido[1 ,2-a]pyhmidin-4-one (exemple 1 e) et de 0.66 mL de 1 - fluoro-3-iodobenzène. Après purification par chromatographie sur silice (gradient de 5% à 15%de l'éluant CH2CI2/MeOH/NH4OH 28% 38/17/2 dans le dichlorométhane), on obtient 60 mg de la (8S)-9-(3-fluorophényl)-2- (morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyhmido[1 ,2- a]pyπmidin-4-one dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H :
2,41 à 2,48 (m, 2 H) ; 3,03 à 3,15 (m, 4 H) ; 3,25 à 3,27 (m, 1 H) ; 3,42 à 3,49 (m, 4 H) ; 4,32 à 4,41 (m, 1 H) ; 4,93 à 5,00 (m, 1 H) ; 5,02 (s, 1 H) ; 7,14 à 7,24 (m, 2 H) ; 7,30 (td, J=2,2 et 10,5 Hz, 1 H) ; 7,46 (dt, J=6,7 et 8,1 Hz, 1 H).
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,86
[M+H]+ : m/z 399
Exemple 15 : (8S)-9-(2-fluorophényl)-2-(morpholin-4-yl)-8-
(trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one
Figure imgf000066_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple
12, à partir de 140 mg de la (S)-2-morpholin-4-yl-8-thfluorométhyl-6,7,8,9- tétrahydro-pyhmido[1 ,2-a]pyhmidin-4-one (exemple 1 e) et de 0.66 mL de 1 - fluoro-2-iodobenzène. Après purification par chromatographie sur silice (gradient de 5% à 15% de l'éluant CH2CI2/MeOH/NH4OH 28% 38/17/2 dans le dichlorométhane), on obtient 12 mg de la (8S)-9-(2-fluorophényl)-2- (morpholin-4-yl)-8-(tπfluoronnéthyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyπnnido[1 ,2- a]pyrimidin-4-one dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H :
2,37 à 2,47 (m, 2 H) ; 3,05 à 3,09 (m, 5 H) ; 3,41 à 3,47 (m, 4 H) ; 4,35 à 4,44 (m, 1 H) ; 4,89 (m, 1 H) ; 5,02 (s, 1 H) ; 7,24 à 7,33 (m, 2 H) ; 7,36 à 7,45 (m, 1 H) ; 7,51 (m, 1 H).
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,83
[M+H]+ : m/z 399
Exemple 16 : (8S)-9-[(1 R ou 1S)-1-(3-fluorophényl)éthyl]-2-(morpholin-4- yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4- one
Figure imgf000067_0001
Stade b :
Dans un ballon, on chauffe à 800C pendant 30 minutes un mélange de 300 mg de la (S)-2-chloro-1-[1 -(3-fluoro-phényl)-éthyl]-8-thfluorométhyl- 1 ,6,7,8-tétrahydro-pyrimido[1 ,2-a]pyhmidin-4-one et de 3 ml_ de morpholine. Après refroidissement, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu est repris par de l'acétate d'éthyle et de l'eau. La phase organique est séparée puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Après purification par chromatographie sur silice (éluant : CH2CI2/MeOH 97.5/2.5), on obtient 152 mg de la (8S)-9-[(1 -(3- fluorophényl)éthyl]-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro- 4H-pyπmido[1 ,2-a]pyhmidin-4-one, sous forme d'un seul diastéréoisomère (configuration indéterminée au niveau de la chaîne phénéthyl) dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H :
1 ,66 (d, J=7,0 Hz, 3 H) ; 1 ,80 à 1 ,95 (m, 1 H) ; 2,33 à 2,41 (m, 1 H) ; 3,09 à 3,28 (m, 5 H) ; 3,40 à 3,52 (m, 4 H) ; 4,06 à 4,16 (m, 1 H) ; 4,56 (m, 1 H) ; 4,95 (s, 1 H) ; 5,51 (q, J=7,0 Hz, 1 H) ; 7,00 à 7,17 (m, 3 H) ; 7,33 à 7,42 (m, 1 H).
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,94
[M+H]+ : m/z 427
Stade a :
Dans un ballon, on introduit 400 mg de la (S)-2-chloro-8- trifluorométhyl-6,7,8,9-tétrahydro-pyhmido[1 ,2-a]pyhmidin-4-one (exemple 1d) dans 20 ml_ de tétrahydrofuranne, 1.6 g de triphénylphosphine supportée sur résine (3 mmol/g) et 663 mg 1 -(3-fluorophényl)éthanol. Le mélange réactionnel est alors agité à température ambiante pendant 5 minutes avant ajout de 0.790 ml_ de l'azodicarboxylate de diéthyle. Après 1 heure d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est filtré et le filtrat concentré sous pression réduite.
Le résidu est repris par de l'acétate d'éthyle et de l'eau. La phase organique est séparée puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Après purification par chromatographie sur silice (éluant CH2CI2/AcOEt 96/04), on obtient 150 mg de la (S)-2-chloro-1 - [1 -(3-fl uoro-phényl )-éthyl]-8-trifl uorométhyl - 1 ,6,7,8-tétrahydro-pyhmido[1 ,2- a]pyπmidin-4-one, sous forme d'un seul diastéréoisomère (configuration indéterminée au niveau de la chaîne phénéthyl) dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 1 ,11
[M+H]+ : m/z 376 ; [M-H]- : m/z 253 (pic de base)
Exemple 17 : (8S)-9-(4-fluorobenzyle)-2-(morpholin-4-yl)-8-
(trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one
Figure imgf000069_0001
A une solution de 300 mg de la 2(S)-2-morpholin-4-yl-8-thfluorométhyl- 6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1 ,2-a]pyrimidin-4-one (exemple 1e) dans 3 ml_ d'acétonitrile, sont ajoutés, sous atmosphère d'argon, 0.536 g de carbonate de césium et 0.44 ml_ de 1 -(bromométhyl)-4-fluorobenzène. Le mélange résultant est alors chauffé à 800C durant deux heures. Le mélange réactionnel est alors évaporé sous pression réduite et le résidu obtenu est ensuite purifié par chromatographie sur silice (éluant : CH2CI2/MeOH 98/02) pour donner 61 mg de la (8S)-9-(4-fluorobenzyl)-2-(morpholin-4-yl)-8- (thfluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyhmido[1 ,2-a]pyhmidin-4-one, sous forme d'un solide blanc, dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H :
2,09 à 2,25 (m, 1 H) ; 2,34 à 2,44 (m, 1 H) ; 3,18 à 3,32 (m, 5 H) ; 3,41 à 3,53 (m, 4 H) ; 4,21 (m, 1 H) ; 4,51 (d, J=15,2 Hz, 1 H) ; 4,60 à 4,72 (m, 1 H) ; 4,96 (s, 1 H) ; 5,17 (d, J=15,2 Hz, 1 H) ; 7,13 (t, J=8,7 Hz, 2 H) ; 7,30 (dd, J=5,4 et 8,7 Hz, 2 H)
Spectrométhe de Masse : Méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,89
[M+H]+ : m/z 413 Exemple 18 : (S)-9-Benzoyl-2-morpholin-4-yl-8-trifluorométhyl-6,7,8,9- tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one
Figure imgf000070_0001
A une solution de 300 mg de la 2(S)-2-morpholin-4-yl-8-trifluorométhyl- 6,7,8,9-tétrahydro-pyrinnido[1 ,2-a]pyhnnidin-4-one (exemple 1 e) dans 3 ml_ de tétrahydrofuranne, sont ajoutés, sous atmosphère d'argon, 35.7 mg d'hydrure de sodium puis, après 10 minutes d'agitation, 0.135 ml_ de chlorure de benzoyle. Après six heures d'agitation à température ambiante, on ajoute au mélange réactionnel une solution saturée en bicarbonate de sodium et de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séparée puis successivement lavée avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice (éluant : CH2CI2) pour donner 74 mg de la (S)-9-benzoyl-2-morpholin-4-yl-8-trifluorométhyl-6,7,8,9-tétrahydro- pyπmido[1 ,2-a]pyhmidin-4-one, sous forme de solide blanc, dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H :
2,20 à 2,31 (m, 1 H) ; 2,68 à 2,82 (m, 3 H) ; 2,86 à 2,96 (m, 2 H) ; 3,15 à 3,44 (m partiellement masqué, 4 H) ; 3,75 à 3,87 (m, 1 H) ; 4,17 à 4,30 (m, 1 H) ; 5,15 (s, 1 H) ; 5,38 à 5,53 (m, 1 H) ; 7,37 à 7,43 (m, 2 H) ; 7,45 à 7,53 (m, 3 H).
Spectrométrie de Masse : méthode B
Temps de rétention Tr (min) = 3,59
[M+H]+ : m/z 409
Pouvoir rotatoire : PR= -15.8+/-0.8; C= 1.650mg/0.5ML DMSO. Exemple 19 : (S)-2-morpholin-4-yl-9-pyridin-3-yl-8-trifluorométhyl- 6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one
Figure imgf000071_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 12, à partir de 200 mg de la (S)-2-morpholin-4-yl-8-trifluorométhyl-6,7,8,9- tétrahydro-pyhmido[1 ,2-a]pyhmidin-4-one (exemple 1e) et de 380 mg de 3- iodopyridine. Après purification par chromatographie sur silice (gradient d'élution de CH2CI2 à CH2CI2/MeOH 96/04), on obtient 48 mg de la (S)-2- morpholin-4-yl-9-pyhdin-3-yl-8-thfluorométhyl-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1 ,2- a]pyπmidin-4-one, sous forme de solide jaune, dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H :
2,44 à 2,48 (m, 2 H) ; 3,00 à 3,13 (m, 4 H) ; 3,31 à 3,37 (m, 1 H) ; 3,41 à 3,47 (m, 4 H) ; 4,37 (d, J=16,1 Hz, 1 H) ; 4,97 à 5,09 (m, 2 H) ; 7,48 (dd, J=4,9 et 8,3 Hz, 1 H) ; 7,80 à 7,85 (m, 1 H) ; 8,50 (dd, J=1 ,4 et 4,9 Hz, 1 H) ; 8,57 (d, J=2,2 Hz, 1 H).
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,55
[M+H]+ : m/z 382
Pouvoir rotatoire : PR=-40 +/-1.6, C=0.2% dans le DMSO.
Exemple 20 : (S)-2-morpholin-4-yl-9-pyridin-4-yl-8-trifluorométhyl-
6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one
SAR236152
Figure imgf000072_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 12, à partir de 200 mg de la (S)-2-morpholin-4-yl-8-trifluorométhyl-6,7,8,9- tétrahydro-pyhmido[1 ,2-a]pyhmidin-4-one (exemple 1e) et de 380 mg de A- iodopyridine. Après purification par chromatographie sur silice (gradient d'élution de CH2CI2 à CH2CI2/MeOH 96/04), on obtient 26 mg de la (S)-2- morpholin-4-yl-9-pyhdin-4-yl-8-trifluorométhyl-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1 ,2- a]pyπmidin-4-one, sous forme de solide jaune, dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H :
2,43 à 2,48 (m, 2 H) ; 3,07 à 3,19 (m, 4 H) ; 3,33 à 3,39 (m, 1 H) ; 3,45 à 3,50 (m, 4 H) ; 4,30 à 4,38 (m, 1 H) ; 5,06 (s, 1 H) ; 5,09 à 5,17 (m, 1 H) ; 7,45 (d, J=6,1 Hz, 2 H) ; 8,62 (d, J=6,1 Hz, 2 H).
Spectrométrie de Masse : méthode A
[M+H]+ : m/z 382 ; [M-H]- : m/z 380
Temps de rétention Tr (min) = 0,42
Pouvoir rotatoire : PR=-31 +/- 1.3, C=0.2% dans le DMSO.
Exemple 21 : (8S)-9-(4-méthylphényl)-2-(morpholin-4-yl)-8- (trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one
Figure imgf000073_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 12, à partir de 100 mg de la (8S)-2-morpholin-4-yl-8-thfluorométhyl-6,7,8,9- tétrahydro-pyhmido[1 ,2-a]pyhmidin-4-one (exemple 1e) et de 100 mg de 1 - iodo-4-méthylbenzène. Après purification par chromatographie sur silice (éluant: CH2CI2/MeOH 98/02), on obtient 23 mg de la (8S)-9-(4- méthylphényl)-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H- pyπmido[1 ,2-a]pyhmidin-4-one, sous forme de solide crème, dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H :
2,32 (s, 3 H) ; 2,44 (m, 2 H) ; 2,97 à 3,15 (m, 4 H) ; 3,33 à 3,50 (m partiellement masqué, 5 H) ; 4,34 (m, 1 H) ; 4,86 (m, 1 H) ; 4,98 (s, 1 H) ; 7,22 (s, 4 H).
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,90
[M+H]+ : m/z 395
Exemple 22 : (8S)-9-(2-chlorobenzyl)-2-(morpholin-4-yl)-8- (trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one
Figure imgf000074_0001
A une solution de 100 mg de la (8S)-2-(morpholin-4-yl)-8- (thfluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyhnnido[1 ,2-a]pyhnnidin-4-one
(exemple 1 e) dans 2 ml_ de diméthylfornnannide sont ajoutés 214 mg de carbonate de césium et 74 mg de 1 -(bromométhyl)-2-chlorobenzène. Après 16 heures à une température voisine de 200C, le milieu réactionnel est versé dans de l'eau. La phase organique est séparée et la phase aqueuse est extraite par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par HPLC/MS préparative (Méthode C). Après évaporation de l'acétonitrile et lyophilisation, on obtient 94 mg de (8S)-9-(2-chlorobenzyl)-2-(morpholin-4-yl)-8- (thfluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyhmido[1 ,2-a]pyhmidin-4-one, sous forme d'une huile dont les caractéristiques, sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H :
2,29 à 2,66 (m, 2 H) ; 3,09 à 3,18 (m, 4 H) ; 3,23 à3,50 (m partiellement masqué, 5 H) ; 4,27 (m, 1 H) ; 4,68 (d, J=16,6 Hz, 1 H) ; 4,74 (m, 1 H) ; 4,96 (s, 1 H); 5,12 (d, J=16,6 Hz, 1 H) ; 7,16 à 7,22 (m, 1 H) ; 7,24 à 7,32 (m, 2 H) ; 7,41 à 7,48 (m, 1 H).
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,96
[M+H]+ : m/z 429 Exemple 23 : (8S)-9-(3-fluorobenzyl)-2-(morpholin-4-yl)-8- (trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one
Figure imgf000075_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 22, à partir de 100 mg de la (8S)-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)- 6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyhmido[1 ,2-a]pyrimidin-4-one, de 214 mg de carbonate de césium et de 68 mg de 1 -(bromométhyl)-3-fluorobenzène.
Après purification par HPLC/MS préparative (Méthode C), on obtient 102 mg de là (8S)-9-(3-fluorobenzyl)-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9- tétrahydro-4H-pyrimido[1 ,2-a]pyhmidin-4-one, sous la forme d'une huile, dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H :
2,17 à 2,45 (m, 2 H) ; 3,15 à 3,31 (m, 5 H) ; 3,39 à 3,49 (m, 4 H) ; 4,23 (m, 1 H) ; 4,58 (d, J=16,1 Hz, 1 H) ; 4,66 à 4,78 (m, 1 H) ; 4,97 (s, 1 H) ; 5,13 (d, J=16,1 Hz, 1 H) ; 6,98 à 7,15 (m, 3 H ); 7,35 (dt, J=6,0 et 8,1 Hz, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,89
[M+H]+ : m/z 413
Exemple 24 : (8S)-9-[2-(2-méthoxyphényl)éthyl]-2-(morpholin-4-yl)-8- (trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one
Figure imgf000076_0001
A une solution de 100 mg de la (8S)-2-(morpholin-4-yl)-8- (thfluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyhnnido[1 ,2-a]pyhnnidin-4-one
(exemple 1 e) dans 2 ml_ de diméthylformannide sont ajoutés 214 mg de carbonate de césium et 78 mg de 1 -(2-bromoéthyl)-3-méthoxybenzène . Après 18 heures à température de 600C, on rajoute 78 mg de 1 -(2- bromoéthyl)-3-fluorobenzène. Après 2 jours à une température de 600C, le mélange réactionnel obtenu est versé dans de l'eau. La phase organique est séparée et la phase aqueuse est extraite par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par HPLC/MS préparative (Méthode C). Après évaporation de l'acétonitrile et lyophilisation, on obtient 25 mg de la (8S)-9-[2- (2-méthoxyphényl)éthyl]-2-(morpholin-4-yl)-8-(thfluorométhyl)-6,7,8,9- tétrahydro-4H-pyrimido[1 ,2-a]pyhmidin-4-one, sous forme d'une huile, dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H :
1 ,84 à 2,00 (m, 1 H) ; 2,25 à 2,35 (m, 1 H) ; 2,83 à 3,03 (m, 2 H) ; 3,06 à 3,30
(m, 2 H) ; 3,44 (m, 4 H) ; 3,61 à 3,67 (m, 4 H) ; 3,76 (s, 3 H) ; 4,08 à 4,24 (m,
2H) ; 4,37 à 4,52 (m, 1 H) ; 4,99 (s, 1 H) ; 6,88 (dt, J=0,9 et 7,6 Hz, 1 H) ; 6,96 (d large, J=7,9 Hz, 1 H) ; 7,14 (dd, J=1 ,5 et 7,6 Hz, 1 H) ; 7,18 à 7,26 (m, 1 H)
Spectrométhe de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,98
[M+H]+ : m/z 439 Exemple 25 :(8S)-9-[2-(3-méthoxyphényl)éthyl]-2-(morpholin-4-yl)-8- (trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one
Figure imgf000077_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple
24, mais à partir de 100 mg de la (8S)-2-(morpholin-4-yl)-8-(thfluorométhyl)- 6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyhmido[1 ,2-a]pyrimidin-4-one, de 78 mg de 1 -(2- bromoéthyl)-3-méthoxybenzène et de 214 mg de carbonate de césium dans 2 ml_ de diméthylformamide. Après 3 jours de réaction à une température de 600C, traitement comme décrit à l'exemple 24 et purification par HPLC/MS préparative (Méthode C), on obtient 20 mg de la (8S)-9-[2-(3- méthoxyphényl)éthyl]-2-(morpholin-4-yl)-8-(thfluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro- 4H-pyrimido[1 ,2-a]pyhmidin-4-one, sous la forme d'une huile, dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H :
1 ,88 à 2,01 (m, 1 H) ; 2,32 (m, 1 H) ; 2,74 à 2,90 (m, 1 H) ; 2,96 (m, 1 H) ; 3,10 à 3,22 (m, 1 H) ; 3,26 à 3,39 (m partiellement masqué, 1 H) ; 3,43 à 3,48 (m, 4 H) ; 3,62 à 3,68 (m, 4 H) ; 3,73 (s, 3 H) ; 4,02 à 4,23 (m, 2 H) ; 4,49 à 4,65 (m, 1 H) ; 5,00 (s, 1 H) ; 6,70 à 6,88 (m, 3 H) ; 7,14 à 7,26 (m, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,94
[M+H]+ : m/z 439 Exemple 26 : (8S)-9-(3-méthoxybenzyl)-2-(morpholin-4-yl)-8- (trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one
Figure imgf000078_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple
22, mais à partir de 100 mg de la (8S)-2-(morpholin-4-yl)-8-(thfluorométhyl)- 6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyhmido[1 ,2-a]pyrimidin-4-one, de 57 mg de 1 - (chlorométhyl)-3-méthoxybenzène et de 214 mg de carbonate de césium dans 2 ml_ de diméthylformamide. Après traitement, le résidu est agité dans de l'acétonitrile. Le solide est essoré, rincé par de l'oxyde de diéthyle puis séché sous cloche à vide. On obtient ainsi 111 mg de (8S)-9-(3- méthoxybenzyl)-2-(morpholin-4-yl)-8-(thfluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H- pyπmido[1 ,2-a]pyhmidin-4-one, sous forme d'un solide blanc, dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H :
2,07 à 2,23 (m, 1 H) ; 2,35 à 2,44 (m, 1 H) ; 3,19 à 3,28 (m, 5 H) ; 3,40 à 3,55 (m, 4 H) ; 3,72 (s, 3 H) ; 4,22 (m, 1 H) ; 4,45 (d, J=15,9 Hz, 1 H) ; 4,56 à 4,70 (m, 1 H) ; 4,96 (s, 1 H) ; 5,21 (d, J=15,9 Hz, 1 H) ; 6,75 à 6,88 (m, 3 H) ; 7,19 à 7,27 (m, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,88
[M+H]+ : m/z 425 Exemple 27 : (8S)-9-(4-méthoxyphényl)-2-(morpholin-4-yl)-8- (trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one
Chiral
Figure imgf000079_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple
12, à partir de 100 mg de la (8S)-2-morpholin-4-yl-8-thfluorométhyl-6,7,8,9- tétrahydro-pyhmido[1 ,2-a]pyhmidin-4-one (exemple 1 e), de 108 mg de 1- iodo-4-méthoxybenzène et de 79 mg de 4,7-diméthoxy-1 ,10-phénanthroline. Après purification par chromatographie sur silice (éluant : CH2CI2/MeOH 98/02), on obtient 31 mg de (8S)-9-(4-méthoxyphényl)-2-(morpholin-4-yl)-8- (thfluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyhmido[1 ,2-a]pyhmidin-4-one, sous forme d'une meringue crème, dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H :
2,38 à 2,46 (m, 2 H) ; 3,04 à 3,15 (m, 4 H) ; 3,20 à 3,35 (m partiellement masqué, 1 H) ; 3,45 (m, 4 H) ; 3,77 (s, 3 H) ; 4,34 (m, 1 H) ; 4,83 (m, 1 H) ; 4,98 (s, 1 H) ; 6,95 (d, J=8,8 Hz, 2 H) ; 7,25 (d, J=8,8 Hz, 2 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,83
[M+H]+ : m/z 411 Exemple 28 : (8S)-9-[(2-fluorophényl)carbonyl]-2-(morpholin-4-yl)-
8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one
Chiral
Figure imgf000080_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 18, à partir de 300 mg de la (8S)-2-morpholin-4-yl-8-trifluorométhyl-6,7,8,9- tétrahydro-pyhmido[1 ,2-a]pyhmidin-4-one (exemple 1 e), de 47 mg d'hydrure de sodium et de 156 mg de chlorure de 2-fluorobenzoyle dans 5 ml_ de tétrahydrofuranne. Après purification par chromatographie sur silice (éluant :
CH2CI2/MeOH 98/02), on obtient 35mg de la (8S)-9-[(2- fluorophényl)carbonyl]-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-6, 7,8,9- tétrahydro-4H-pyrimido[1 ,2-a]pyhmidin-4-one, sous forme d'une meringue blanche, dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H :
2,13 à 2,26 (m, 1 H) ; 2,65 à 2,85 (m, 3 H) ; 2,94 à 3,02 (m, 2 H) ; 3,20 à 3,40 (m partiellement masqué, 4 H) ; 3,43 à 3,55 (m, 1 H) ; 4,42 (m, 1 H) ; 5,19 (s, 1 H) ; 5,55 à 5,69 (m, 1 H) ; 7,18 à 7,31 (m, 2 H) ; 7,49 à 7,64 (m, 2 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,79
[M+H]+ : m/z 427
Exemple 29 : (8S)-9-(3,5-difluorobenzyl)-2-(morpholin-4-yl)-8- (trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one
Figure imgf000081_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 22, à partir de 100 mg de la (8S)-2-morpholin-4-yl-8-thfluorométhyl-6,7,8,9- tétrahydro-pyhmido[1 ,2-a]pyhmidin-4-one (exemple 1 e), de 214 mg de carbonate de césium et de 75 mg de 1 -(bromométhyl)-3,5-difluorobenzène dans 2 ml_ de diméthylformamide. Après purification par HPLC/MS
préparative (Méthode C), on obtient 85 mg de la (8S)-9-(3,5-difluorobenzyl)-2- (morpholin-4-yl)-8-(thfluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyhmido[1 ,2- a]pyπmidin-4-one, sous forme d'une huile, dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H :
2,21 à 2,44 (m, 2 H) ; 3,14 à 3,33 (m, 5 H) ; 3,36 à 3,52 (m, 4 H) ; 4,23 (m, 1 H) ; 4,61 (d, J=16,4 Hz, 1 H) ; 4,68 à 4,81 (m, 1 H) ; 4,98 (s, 1 H) ; 5,07 (d, J=16,4 Hz, 1 H) ; 6,90 à 7,02 (m, 2 H) ; 7,07 (tt, J=2,3 et 9,3 Hz, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode B
Temps de rétention Tr (min) = 3,93
[M+H]+ : m/z 431
Exemple 30 : (8S)-9-(2,4-difluorobenzyl)-2-(morpholin-4-yl)-8- (trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one
Figure imgf000082_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 22, à partir de 100 mg de la (8S)-2-morpholin-4-yl-8-thfluorométhyl-6,7,8,9- tétrahydro-pyhmido[1 ,2-a]pyhmidin-4-one (exemple 1e), de 214 mg de carbonate de césium et de 75 mg de 1 -(bromométhyl)-2,4-difluorobenzène dans 2 ml_ de diméthylformamide. Après purification par HPLC/MS
préparative (Méthode C), on obtient 86 mg de la (8S)-9-(2,4-difluorobenzyl)-2- (morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyhmido[1 ,2- a]pyπmidin-4-one, sous forme d'une huile, dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H :
2,16 à 2,30 (m, 1 H) ; 2,35 à 2,45 (m, 1 H) ; 3,17 à 3,32 (m, 5 H) ; 3,41 à 3,49 (m, 4 H) ; 4,22 (dd, J=5,9 et 14,2 Hz, 1 H) ; 4,60 (d, J=16,1 Hz, 1 H) ;
4,66 à 4,76 (m, 1 H) ; 4,97 (s, 1 H) ; 5,11 (d, J=16,1 Hz, 1 H) ; 7,03 (ddt, J=1 ,1 - 2,6 et 9,0 Hz,1 H) ; 7,22 (ddd, J=2,6 - 9,0 et 10,9 Hz,1 H) ; 7,30 (dt,
J=6,7 et 9,0 Hz, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode B
Temps de rétention Tr (min)= 3,96
[M+H]+ : m/z 431
Exemple 31 : (8S)-2-(morpholin-4-yl)-9-(2,3,4-trifluorobenzyl)-8- (trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one
Figure imgf000083_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 22, à partir de 100 mg de la (8S)-2-morpholin-4-yl-8-thfluorométhyl-6,7,8,9- tétrahydro-pyhmido[1 ,2-a]pyhmidin-4-one (exemple 1e), de 214 mg de carbonate de césium et de 82 mg de 1 -(bromométhyl)-2,3,4-trifluorobenzène dans 2 ml_ de diméthylformamide. Après purification par HPLC/MS
préparative (Méthode C), on obtient 76 mg de la (8S)-2-(morpholin-4-yl)-9- (2,3,4-trifluorobenzyl)-8-(thfluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyhmido[1 ,2- a]pyπmidin-4-one, sous forme d'une huile, dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H :
2,15 à 2,31 (m, 1 H) ; 2,35 à 2,44 (m, 1 H) ; 3,18 à 3,32 (m, 5 H) ; 3,42 à 3,54 (m, 4 H) ; 4,22 (dd, J=5,5 et 14,3 Hz, 1 H) ; 4,65 (d, J=16,1 Hz, 1 H) ; 4,73 (m, 1 H) ; 4,98 (s, 1 H) ; 5,16 (d, J=16,1 Hz, 1 H) ; 7,05 à 7,17 (m, 1 H) ; 7,20 à 7,32 (m, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode B
Temps de rétention Tr (min) = 4,08
[M+H]+ : m/z 449
Exemple 32 : (8S)-9-[(5-chloro-1-benzothiophén-3-yl)méthyl]-2-
(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2- a]pyrimidin-4-one
Figure imgf000084_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 22, à partir de 100 mg de la (8S)-2-morpholin-4-yl-8-thfluorométhyl-6,7,8,9- tétrahydro-pyhmido[1 ,2-a]pyhmidin-4-one (exemple 1e), de 214 mg de carbonate de césium et de 95 mg de 3-(bromométhyl)-5-chloro-1 - benzothiophène dans 2 ml_ de diméthylformamide. Après purification par HPLC/MS préparative (Méthode C), on obtient 72 mg de la (8S)-9-[(5-chloro- 1 -benzothiophén-3-yl)méthyl]-2-(morpholin-4-yl)-8-(thfluorométhyl)-6,7,8,9- tétrahydro-4H-pyrimido[1 ,2-a]pyhmidin-4-one, sous forme d'une huile, dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H :
2,13 à 2,25 (m, 1 H) ; 2,34 à 2,43 (m, 1 H) ; 3,16 à 3,32 (m, 5 H) ; 3,35 à 3,48 (m, 4 H) ; 4,21 (dd, J=6,0 et 14,3 Hz, 1 H) ; 4,62 à 4,74 (m, 2 H) ; 5,00 (s, 1 H) ; 5,52 (d, J=16,1 Hz, 1 H) ; 7,42 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H); 7,67 (s, 1 H) ; 8,01 (d, J=2,0 Hz, 1 H); 8,03 (d, J=8,6 Hz, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode B
Temps de rétention Tr (min) = 4,42
[M+H]+ : m/z 485 Exemple 33 : (8S)-9-[(1 R ou 1S)-1-(4-fluorophényl)éthyl]-2-(morpholin-4- yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4- one
Figure imgf000085_0001
Stade a :
La séparation des deux diastéréoisomères de la (8S)-9-[(1 R et 1 S)-1 -
(4-fluorophényl)éthyl]-2-(morpholin-4-yl)-8-(tπfluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-
4H-pyrimido[1 ,2-a]pyrimidin-4-one est réalisée par chromatographie chirale :
Colonne Chiralpak IC 20 μm; Elution 70 % Heptane 30% EtOH, à partir de 130 mg d'un mélange 70/30 des deux diastéréoisomères.
Le premier diastéréoisomère est concentré pour obtenir 42 mg de la (8S)-9-[(1 R ou 1 S)-1 -(4-fluorophényl)éthyl]-2-(morpholin-4-yl)-8-
(thfluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyhmido[1 ,2-a]pyhmidin-4-one, sous forme d'un solide incolore, dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H (400MHz):
1 ,72 (d, J=6,8 Hz, 3 H) ; 2,22 (m, 1 H) ; 2,43 (m, 1 H) ; 3,14 à 3,27 (m, 5 H) ; 3,39 à 3,54 (m, 4 H) ; 4,13 (dd, J=5,6 et 14,4 Hz, 1 H) ; 4,80 à 4,88 (m, 1 H) ; 4,93 (s, 1 H) ; 5,43 (q, J=6,8 Hz, 1 H) ; 7,12 (t, J=8,8 Hz, 2 H) ; 7,36 (dd, J=5,6 et 8,8 Hz, 2 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,95
[M+H]+ : m/z 427 Stade b : (8S)-9-[(1 R et 1S)-1-(4-fluorophényl)éthyl]-2-(morpholin-4-yl)-8- (trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one
Figure imgf000086_0001
Le mélange de (8S)-9-[(1 R et 1 S)-1 -(4-fluorophényl)éthyl]-2- (morpholin-4-yl)-8-(tπfluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1 ,2- a]pyrimidin-4-one est préparée en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 24 à partir de 500 mg de la (8S)-2-(morpholin-4-yl)-8- (thfluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyhmido[1 ,2-a]pyhmidin-4-one, de 1 g de carbonate de césium et de 391 mg de 1 -(1-chloroéthyl)-4-fluorobenzène dans 20 ml_ d'acétonitrile. Après purification par chromatographie sur silice (éluant : CH2CI2/MeOH 97/3), on obtient 130 mg de la (8S)-9-[(1 R et 1 S)-1 - (4-fluorophényl)éthyl]-2-(morpholin-4-yl)-8-(thfluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro- 4H-pyrimido[1 ,2-a]pyhmidin-4-one, sous forme d'un mélange 70/30 de deux diastéréoisomères, dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H :
II s'agit d'un mélange 70-30 de deux isomères avec : 1 ,65 (d, J=7,0 Hz, 2,1 H) ; 1 ,72 (d, J=7,0 Hz, 0,9 H) ; 1 ,75 à 1 ,86 (m, 0,7 H) ; 2,25 à 2,48 (m, 1 ,3 H) ; 3,12 à 3,27 (m, 5 H) ; 3,40 à 3,56 (m, 4 H) ; 4,00 à 4,22 (m, 1 H) ; 4,42 (m, 0,7 H) ; 4,80 à 4,87 (m, 0,3 H) ; 4,93 (s, 0,3 H) ; 4,96 (s, 0,7 H) ; 5,44 (q, J=7,0 Hz, 0,3 H) ; 5,65 (q, J=7,0 Hz, 0,7 H) ; 7,06 à 7,21 (m, 2 H) ; 7,32 à 7,40 (m, 2 H) Exemple 34 : (8S)-9-[(1 R ou 1S)-1-(4-fluorophényl)éthyl]-2-(morpholin-4- yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4- one
La purification précédente (exemple 33, stade a) conduit aussi à 85 mg de la (8S)-9-[(1 R ou 1 S)-1-(4-fluorophényl)éthyl]-2-(morpholin-4-yl)-8- (thfluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyhnnido[1 ,2-a]pyhnnidin-4-one, sous forme d'un solide incolore, dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H :
1 ,65 (d, J=7,0 Hz, 3 H) ; 1 ,69 à 1 ,86 (m, 1 H) ; 2,29 à 2,37 (m, 1 H) ;
3,14 à 3,28 (m, 5 H) ; 3,44 à 3,58 (m, 4 H) ; 4,08 (dd, J=5,9 et 14,7 Hz, 1 H) ; 4,42 (m, 1 H) ; 4,96 (s, 1 H) ; 5,64 (q, J=7,0 Hz, 1 H) ; 7,17 (t, J=8,8 Hz, 2 H) ; 7,35 (dd, J=5,6 et 8,8 Hz, 2 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,95
[M+H]+ : m/z 427
Exemple 35 : (8S)-9-(3-méthylphényl)-2-(morpholin-4-yl)-8-
(trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one
Chiral
Figure imgf000087_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 12, mais à partir de 250 mg de la (8S)-2-morpholin-4-yl-8- trifluorométhyl-6,7,8,9-tétrahydro-pyhmido[1 ,2-a]pyhmidin-4-one (exemple 1 e) dans 4 ml_ de diméthylformamide, de 251 mg de 1 -iodo-3-méthylbenzène, de 349 mg de phosphate de tripotassium, de 156 mg d'iodure de cuivre et de 93 mg de (1 S,2S)-cyclohexane-1 ,2-diamine. Après 1 heure à 1500C sous irradiation micro-ondes et purification sur colonne de silice du mélange réactionnel résultant (gradient d'élution de CH2CI2 à CH2CI2/MeOH 98/02), on obtient 195 mg de la (8S)-9-(3-méthylphényl)-2-(morpholin-4-yl)-8- (trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyhmido[1 ,2-a]pyhmidin-4-one, sous forme d'un solide vert, dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H :
2,31 (s, 3 H) ; 2,37 à 2,47 (m, 2 H) ; 3,02 à 3,16 (m, 4 H) ; 3,19 à 3,39 (m partiellement masqué, 1 H) ; 3,40 à 3,53 (m, 4 H) ; 4,28 à 4,40 (m, 1 H) ; 4,93 (m, 1 H) ; 4,99 (s, 1 H) ; 7,13 (m, 2 H) ; 7,19 (s large, 1 H) ; 7,29 (t, J=7,5 Hz, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,90
[M+H]+ : m/z 395
Exemple 36 : (8S)-9-(4-chlorophényl)-2-(morpholin-4-yl)-8- (trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one
Chiral
Figure imgf000089_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 12, mais à partir de 250 mg de la (8S)-2-morpholin-4-yl-8- trifluorométhyl-6,7,8,9-tétrahydro-pyhmido[1 ,2-a]pyhmidin-4-one (exemple 1 e), de 274 mg de 1 -chloro-4-iodobenzène, de 349 mg de phosphate de tripotassium, de 156 mg d'iodure de cuivre et de 93 mg de (1 S,2S)- cyclohexane-1 ,2-diamine. Après 1 heure à 1500C sous irradiation microondes et purification du mélange réactionnel résultant sur colonne de silice (gradient d'élution de CH2CI2 à CH2CI2/MeOH 98/02), on obtient 145 mg de la (8S)-9-(4-chlorophényl)-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9- tétrahydro-4H-pyrimido[1 ,2-a]pyhmidin-4-one, sous forme d'une meringue verte, dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H :
2,41 à 2,47 (m, 2 H) ; 3,07 à 3,12 (m, 4 H) ; 3,20 à 3,43 (m partiellement masqué, 1 H) ; 3,46 (m, 4 H) ; 4,35 (m, 1 H) ; 4,94 (m, 1 H) ; 5,01 (s, 1 H) ; 7,39 (d, J=8,8 Hz, 2 H) ; 7,49 (d, J=8,8 Hz, 2 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,94 ;
[M+H]+ : m/z 415 Exemple 37 : (8S)-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-9-[4-
(trifluorométhyl)phényl]-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-
4-one
Figure imgf000090_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 12 mais à partir de 250 mg de la (8S)-2-morpholin-4-yl-8- trifluorométhyl-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1 ,2-a]pyhmidin-4-one (exemple 1 e), de 313 mg de 1 -iodo-4-(trifluorométhyl)benzène, de 349 mg de phosphate de tripotassium, de 156 mg d'iodure de cuivre et de 93 mg de (1S,2S)-cyclohexane-1 ,2-diamine. Après 1 heure à 1500C sous irradiation micro-ondes et purification du mélange réactionnel résultant sur colonne de silice (gradient d'élution de CH2CI2 à CH2CI2/MeOH 98/02), on obtient 120 mg de la (8S)-2-(morpholin-4-yl)-8-(thfluorométhyl)-9-[4-
(thfluorométhyl)phényl]-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1 ,2-a]pyhmidin-4-one sous forme d'un solide verdâtre dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H (400MHz):
2,42 à 2,53 (m partiellement masqué, 2 H) ; 3,01 à 3,13 (m, 4 H) ; 3,22 à 3,39 (m partiellement masqué, 1 H) ; 3,41 à 3,46 (m, 4 H) ; 4,37 (m, 1 H) ; 5,03 (s, 1 H) ; 5,05 (m, 1 H) ; 7,62 (d, J=8,6 Hz, 2 H) ; 7,81 (d, J=8,6 Hz, 2 H) Spectrométrie de masse : Méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,98
[M+H]+ : m/z 449 Exemple 38 : (8S)-9-[(1 R ou 1S)-1-(2-fluorophényl)éthyl]-2-(morpholin-4- yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4- one
Stade c :
Figure imgf000091_0001
La séparation des deux diastéréoisomères de la (8S)-9-[(1 R et 1 S)-1 -
(2-fluorophényl)éthyl]-2-(morpholin-4-yl)-8-(tπfluoronnéthyl)-6,7,8,9-tétrahydro-
4H-pyrimido[1 ,2-a]pyrimidin-4-one est réalisée par chromatographie chirale (colonne Chiralpak AD 20 μm; élution 80 % Heptane 10% EtOH 10 %
MeOH) à partir de 70 mg d'un mélange 70/30 des deux diastéréoisomères.
On obtient ainsi 41.5 mg de la (8S)-9-[(1 R ou 1 S)-1-(2- fluorophényl)éthyl]-2-(morpholin-4-yl)-8-(thfluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro- 4H-pyrimido[1 ,2-a]pyhmidin-4-one dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H (400MHz) :
1 ,62 (d, J=7,2 Hz, 3 H) ; 1 ,68 à 1 ,85 (m, 1 H) ; 2,30 à 2,39 (m, 1 H) ; 3,20 à 3,42 (m, 5 H) ; 3,50 à 3,65 (m, 4 H) ; 4,03 (m, 1 H) ; 4,22 à 4,36 (m, 1 H) ; 4,99 (s, 1 H) ; 6,05 (q, J=7,2 Hz, 1 H) ; 7,14 à 7,29 (m, 2 H) ; 7,35 à 7,43 (m, 1 H) ; 7,47 (m, 1 H)
Spectrométrie de masse : méthode B
Temps de rétention Tr (min) = 4.02
[M+H]+ : m/z 427 Pouvoir rotatoire : PR = +33 ; C = 2.543mg/1 ML DMSO.
Stade b : (8S)-9-[(1 R et 1 S)-1 -(2-f luorophényl)éthyl]-2-(morpholin-4-yl)-8- (trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one
Figure imgf000092_0001
Le produit peut être préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 17, mais à partir de 500 mg de la (8S)-2-(morpholin-4-yl)-8-(thfluorométhyl)- 6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyhmido[1 ,2-a]pyrimidin-4-one, de 1 g de carbonate de césium, de 391 mg de 1 -(1 -chloroéthyl)-2-fluorobenzène (voir stade a ci- dessous) dans 22 ml_ d'acétonitrile. Après purification sur colonne de silice (éluant : CH2CI2 / MeOH 97/03), on obtient 70 mg d'un mélange 70/30 des deux diastéréoisomères de la (8S)-9-[(1 R et 1 S)-1 -(2-fluorophényl)éthyl]-2- (morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyhmido[1 ,2- a]pyπmidin-4-one, sous forme d'une poudre jaune pâle, dont les caractéristiques sont les suivantes :
Temps de rétention Tr (min) = 0,93 et 0,90 : mélange 70% - 30% d'isomères ;
[M+H]+ : m/z 427
Stade a : 1 -(1 -chloroéthyl)-2-fluorobenzène
Figure imgf000093_0001
A une solution de 1 g de 1-(2-fluorophényl)éthanol commercial dans 20 ml_ de chloroforme sont ajoutés 767 mg de chlorure de thionyle. Après une nuit d'agitation à une température voisine de 200C, le mélange réactionnel est lavé par une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium puis séché sur sulfate de magnésium anhydre, filtré et concentré à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 780 mg de 1 -(1 -chloroéthyl)-2-fluorobenzène qui est utilisé tel que dans l'étape suivante.
Exemple 39 : (8S)-9-[(1 R ou 1S)-1-(2-fluorophényl)éthyl]-2-(morpholin-4- yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4- one
Figure imgf000093_0002
La purification précédente (exmple 38, stade c) conduit aussi à 17.9 mg de la (8S)-9-[(1 R ou 1 S)-1 -(2-fluorophényl)éthyl]-2-(morpholin-4-yl)-8- (thfluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyhmido[1 ,2-a]pyhmidin-4-one, sous forme d'un solide ambre, dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H (400MHz):
1 ,69 (d, J=7,0 Hz, 3 H) ; 1 ,97 à 2,12 (m, 1 H) ; 2,36 à 2,46 (m, 1 H) ; 3,15 à 3,35 (m partiellement masqué, 5 H) ; 3,43 à 3,59 (m, 4 H) ; 4,09 (m, 1 H) ; 4,72 (m, 1 H) ; 4,93 (s, 1 H) ; 5,73 (q, J=7,0 Hz, 1 H) ; 7,07 à 7,25 (m, 2 H) ; 7,28 à 7,40 (m, 1 H) ; 7,51 (m, 1 H)
Spectrométrie de masse : méthode B
Temps de rétention Tr (min) = 3,93
[M+H]+ : m/z 427
Pouvoir Rotatoire : PR = -96.3+/-1.4 ; C = 2.812mg/0.5ML DMSO.
Exemple 40 : (8S)-9-[2-(3-fluorophényl)éthyl]-2-(morpholin-4-yl)-8- (trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one
Figure imgf000094_0001
A une solution de 150 mg de la (8S)-2-(morpholin-4-yl)-8- (thfluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyhmido[1 ,2-a]pyrimidin-4-one dans 2.5 ml_ de toluène sont ajoutés 296 mg d'hydroxyde de sodium dans 2.5 ml_ d'eau, 33 mg d'hydrogènosulfate de tétrabutylammonium et 200 mg de 1 -(2- bromoéthyl)-3-fluorobenzène. Après une heure sous irradiation micro-ondes (puissance 100 Watts sur appareil CEM discover) à 600C puis une heure à nouveau à 600C et deux fois six heures à 70°C. le mélange réactionnel est dilué avec de l'acétate d'éthyle. Le mélange résultant est lavé par de l'eau. La phase organique est séparée puis concentrée à sec sous pression réduite. Après purification par HPLC/MS préparative du résidu obtenu (Méthode D), on obtient 43 mg de la (8S)-9-[2-(3-fluorophényl)éthyl]-2-(morpholin-4-yl)-8- (tπfluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyπmido[1 ,2-a]pyrinnidin-4-one dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H (400MHz):
1 ,87 à 2,05 (m, 1 H) ; 2,29 à 2,38 (m, 1 H) ; 2,82 à 3,24 (m, 3 H) ; 3,38 à 3,50 (m, 5 H) ; 3,60 à 3,66 (m, 4 H) ; 4,11 à 4,25 (m, 2 H) ; 4,50 à 4,69 (m, 1 H) ; 4,99 (s, 1 H) ; 6,96 à 7,15 (m, 3 H) ; 7,28 à 7,41 (m, 1 H)
Spectrométrie de masse : méthode B
Temps de rétention Tr (min) = 4,10
[M+H]+ : m/z 427
Exemple 41 : (8S)-9-benzyl-3-fluoro-2-(morpholin-4-yl)-8-
(trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one
Chiral
Figure imgf000095_0001
Stade e :
A une suspension de 1 g de la (8S)-3-fluoro-2-(morpholin-4-yl)-8- (thfluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyhmido[1 ,2-a]pyhmidin-4-one dans 11.8 ml_ d'acétonitrile sont ajoutés 4 g de carbonate de césium et 796 mg de bromure de benzyle. Après une nuit d'agitation à une température voisine de 200C, la suspension obtenue est filtrée et le filtrat résultant concentré à sec sous pression réduite. Le résidu huileux jaune est purifié sur colonne de silice (éluant : CH2CI2 / MeOH 98/02). Les fractions d'intérêt sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est repris par de l'oxyde de diéthyle, essoré puis séché sous vide. On obtient ainsi 600 mg de la (8S)- 9-benzyl-3-fluoro-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H- pyrimido[1 ,2-a]pyhmidin-4-one, sous forme d'une poudre blanche, dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H (400MHz):
2,17 à 2,30 (m, 1 H) ; 2,39 à 2,46 (m, 1 H) ; 3,31 à 3,52 (m, 9 H) ; 4,23 (m, 1 H) ; 4,55 (d, J=16,1 Hz, 1 H) ; 4,61 à 4,73 (m, 1 H) ; 5,13 (d, J=16,1 Hz, 1 H) ; 7,20 à 7,26 (m, 3 H) ; 7,28 à 7,36 (m, 2 H)
Spectrométrie de masse : méthode B
Temps de rétention Tr (min) = 4,01
[M+H]+ : m/z 413
Stade d : (8S)-3-fluoro-2-(morpholin-4-vl)-8-(trifluorométhvl)-6J,8,9- tétrahydro-4H-pyrimido[1 ,2-a]pyrimidin-4-one
Figure imgf000096_0001
Le produit peut être préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 16, stade b, mais à partir de 1 g de la (8S)-2-chloro-3-fluoro-8- (thfluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyhmido[1 ,2-a]pyhmidin-4-one dans 5 mL d'acétonitrile et de 1.6 mL de morpholine. Après une nuit à 65°C, on obtient 1.1 g de la (8S)-3-fluoro-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9- tétrahydro-4H-pyrimido[1 ,2-a]pyhmidin-4-one, sous forme d'une poudre beige, dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectrométrie de masse : Méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,56
[M+H]+ : m/z 323 ; [M-H]- : m/z 321
Stade_ç_L(8S)-3-fluoro-2-chloro-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H- pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one
Figure imgf000097_0001
La séparation des énantiomères de la (8R,8S)-2-chloro-3-fluoro-8- (thfluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyhmido[1 ,2-a]pyhmidin-4-one est réalisée par chromatographie chirale (Chiralpak AD 20μm 80X350 mm 250ml/min 254nm ;
5% EtOH 5% MeOH 90% Heptane +0.1 % TEA), à partir de 6.8 g d'un mélange racémique.
L'énantiomère dextrogyre est concentré pour obtenir 3.13 g de la (8S)- 2-chloro-3-fluoro-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyhmido[1 ,2- a]pyπmidin-4-one, sous forme d'un solide blanc, dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectrométrie de masse : Méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,62
[M+H]+ : m/z 272 ; [M-H]- : m/z 270
Pouvoir rotatoire : PR= +19.6+/-0.6; C = 2.488mg/0.5ML CH3OH.
Stade b : (8R, 8S)-2-chloro-3-fluoro-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9- tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one
Figure imgf000098_0001
A une solution de 6.5 g de (8R, 8S)-3-fluoro-2-hydroxy-8- (thfluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyhnnido[1 ,2-a]pyhnnidin-4-one dans 20 ml_ de 1 ,2-dichloroéthane sont ajoutés 8 ml_ de thchlorure de phosphore. Après 4 heures d'agitation à une température de 65 0C et retour à une température voisine de 200C, le mélange réactionnel, est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est dilué dans 150 ml_ d'acétate d'éthyle et 1 OmL d'eau glacée. A une température comprise entre 00C et 100C, est ajoutée une solution d'hydroxyde de sodium concentrée jusqu'à obtention d'un pH compris entre 6 et 7. Le solide formé est filtré pour donner 3.5 g d'un solide beige S1. Le filtrat est décanté, et la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. Après purification du résidu sur colonne de silice (éluant : CH2CI2 / MeOH 97/03), on obtient 3.3 g d'un solide jaune pâle S2. Les deux solides S1 et S2 sont réunis pour donner 6.8 g de la (8R, 8S)-2-chloro-3-fluoro-8- (thfluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyhmido[1 ,2-a]pyhmidin-4-one, sous forme d'une poudre jaune pâle, dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectrométrie de masse : Méthode B
Temps de rétention Tr (min) = 2,90
[M+H]+ : m/z 272 ; [M-H]- : m/z 270
Stade a : (8R, 8S)-3-fluoro-2-hydroxy-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9- tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one
Figure imgf000099_0001
A une suspension de 7 g de 6-(trifluorométhyl)-1 ,4,5,6- tétrahydropyrinnidin-2-annine chlorhydrate (exemple 1 , stade a) dans 35 ml_ de fluoro propanedioate de diméthyle sont ajoutés 5.6 g de méthylate de sodium. Après 3 heures d'agitation de la suspension à une température de 1000C, le milieu obtenu est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est repris dans de l'oxyde de diéthyle puis essoré sous vide. Le solide obtenu est repris dans 14 mL d'eau et le mélange résultant est, refroidi dans de la glace avant acidification jusqu'à pH 5-6 par ajout d'acide chlorhydrique concentré (25%). Après 2 heures d'agitation à une température de 00C puis une nuit à une température voisine de 200C, la suspension est filtrée puis le solide est essoré et séché sous vide sur P2O5. On obtient 6.5 g de (8R, 8S)-3- fluoro-2-hydroxy-8-(thfluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyhmido[1 ,2- a]pyπmidin-4-one, sous forme d'une poudre jaune, dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectrométrie de masse : Méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,28
[M+H]+ : m/z 254 ; [M-H]- : m/z 252
Exemple 42 : (8S)-9-(3,5-difluorophényl)-2-(morpholin-4-yl)-8-
(trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chiral
Figure imgf000100_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 12, mais à partir de 250 mg de la (8S)-2-morpholin-4-yl-8- trifluorométhyl-6,7,8,9-tétrahydro-pyhmido[1 ,2-a]pyhmidin-4-one (exemple 1 e), de 276 mg de 1 ,3-difluoro-5-iodobenzène, de 349 mg de phosphate de tripotassium, de 156 mg d'iodure de cuivre et de 93 mg de (1 S,2S)- cyclohexane-1 ,2-diamine. Après 1 heure à 1500C sous irradiation microondes et purification sur colonne de silice du mélange réactionnel (gradient d'élution de CH2CI2 à CH2CI2/MeOH 98/02), on obtient 91 mg de (8S)-9- (3,5-difluorophényl)-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro- 4H-pyπmido[1 ,2-a]pyhmidin-4-one, sous forme d'une meringue ocre, dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H (400MHz):
2,45 (m, 2 H) ; 3,07 à 3,16 (m, 4 H) ; 3,32 à 3,37 (m, 1 H) ; 3,45 à 3,55 (m, 4 H) ; 4,36 (m, 1 H) ; 5,01 (m, 1 H) ; 5,04 (s, 1 H) ; 7,18 à 7,34 (m, 3 H)
Spectrométrie de masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,95
[M+H]+ : m/z 417 ; [M-H+HCO2H]- : m/z 461
Exemple 43 : (8S)-9-[(2,6-difluorophényl)carbonyl]-2-(morpholin-4-yl)-8- (trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one
Figure imgf000101_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 18, à partir de 300 mg de (8S)-2-morpholin-4-yl-8-trifluorométhyl-6,7,8,9- tétrahydro-pyhmido[1 ,2-a]pyhmidin-4-one (exemple 1 e), de 47 mg d'hydrure de sodium et de 174 mg de chlorure de 2,6-difluorobenzoyle dans 4 ml_ de tétrahydrofuranne. Après trois purifications successives par chromatographie sur silice (éluant: CH2CI2ZMeOH; gradient de 100/0 à 98/02 puis 98/1 et 98/2), on obtient 22 mg de la (8S)-9-[(2,6-difluorophényl)carbonyl]-2-(morpholin-4- yl)-8-(thfluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyhmido[1 ,2-a]pyhmidin-4-one, sous forme d'un solide blanc, dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H (400MHz) :
2,06 à 2,23 (m, 1 H) ; 2,69 à 2,79 (m, 1 H) ; 2,91 (m, 2 H) ; 3,06 (m, 2 H) ; 3,18 à 3,34 (m partiellement masqué, 1 H) ; 3,37 à 3,50 (m, 4 H) ; 4,52 à 4,61 (m, 1 H) ; 5,23 (s, 1 H) ; 5,62 à 5,86 (m, 1 H) ; 7,04 à 7,35 (m, 2 H) ; 7,50 à 7,67 (m, 1 H)
Spectrométrie de masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,93
[M+H]+ : m/z 445
Exemple 44 : (8S)-9-[(2,4-difluorophényl)carbonyl]-2-(morpholin-4-yl)-8- (trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one
Figure imgf000102_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 18, à partir de 300 mg de la (8S)-2-morpholin-4-yl-8-trifluorométhyl-6,7,8,9- tétrahydro-pyhmido[1 ,2-a]pyhmidin-4-one (exemple 1 e), de 47 mg d'hydrure de sodium et de 174 mg de chlorure de 2,4-difluorobenzoyle dans 4 ml_ de tétrahydrofuranne. Après deux purifications successives par chromatographie sur silice (éluant: CH2CI2/MeOH gradient de 100/0 à 98/02 puis 99/01 ), on obtient 24 mg de la (8S)-9-[(2,4-difluorophényl)carbonyl]-2-(morpholin-4-yl)-8- (thfluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyhmido[1 ,2-a]pyhmidin-4-one, sous forme d'une laque incolore, dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H (400MHz):
2,20 (m, 1 H) ; 2,67 à 2,77 (m, 1 H) ; 2,81 à 2,91 (m, 2 H) ; 3,03 (m, 2
H) ; 3,24 à 3,45 (m partiellement masqué, 2 H) ; 3,37 à 3,46 (m, 2 H) ; 3,52
(m, 1 H) ; 4,30 à 4,48 (m, 1 H) ; 5,21 (s, 1 H) ; 5,53 à 5,67 (m, 1 H) ; 7,18 (dt, J=2,5 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,35 (ddd, J=2,5 et 9,3 et 11 ,2 Hz, 1 H) ; 7,61 à 7,71
(m, 1 H)
Spectrométrie de masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,94
[M+H]+ : m/z 445
Exemple 45 : (8S)-2-(morpholin-4-yl)-9-(phénylacétyl)-8-(trifluorométhyl)- 6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one
Figure imgf000103_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple
18, à partir de 300 mg de la (8S)-2-morpholin-4-yl-8-trifluorométhyl-6,7,8,9- tétrahydro-pyhmido[1 ,2-a]pyhmidin-4-one (exemple 1 e), de 47 mg d'hydrure de sodium et de 152 mg de chlorure de phénylacétyle dans 4 ml_ de tétrahydrofuranne. Après deux purifications successives par chromatographie sur silice (éluant: CH2CI2/MeOH gradient de 100/0 à 98/02 puis
CH2CI2/AcOEt 95/05), on obtient 12 mg de la (8S)-2-(morpholin-4-yl)-9-
(phénylacétyl)-8-(thfluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1 ,2- a]pyπmidin-4-one, sous forme d'une laque incolore, dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H (400MHz):
1 ,91 (m, 1 H) ; 2,59 à 2,69 (m, 1 H) ; 2,88 (m, 1 H) ; 3,33 à 3,45 (m, 4 H) ; 3,60 (m, 4 H) ; 4,07 (d, J=16,0 Hz, 1 H) ; 4,16 (d, J=16,0 Hz, 1 H) ; 4,43 à 4,52 (m, 1 H) ; 5,30 (s, 1 H) ; 5,48 à 5,61 (m, 1 H) ; 7,11 (d, J=7,7 Hz, 2 H) ; 7,17 à 7,23 (t, J=7,7 Hz, 1 H); 7,28 (t, J=7,7 Hz, 2 H)
Spectrométrie de masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,99 ;
[M+H]+ : m/z 423 ;
[M-H]- : m/z 421 ; pic de base : m/z 303 Exemple 46 : (8S)-9-[2-(3-chlorophényl)éthyl]-2-(morpholin-4-yl)-8- (trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one
Figure imgf000104_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 40, à partir de 150 mg de la (8S)-2-(morpholin-4-yl)-8-(thfluorométhyl)- 6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1 ,2-a]pyrimidin-4-one dans 2.5 ml_ de toluène sont ajoutés 296 mg d'hydroxyde de sodium dans 2.5 ml_ d'eau, 33 mg d'hydrogènosulfate de tétrabutylammonium et 216 mg de 1 -(2-bromoéthyl)-3- chlorobenzène. Après 44 heures à 600C. Après refroidissement, le mélange réactionnel est dilué avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séparée et la phase aqueuse est extraite par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont concentrées à sec sous pression réduite et le résidu est purifié par HPLC/MS préparative (Méthode D). On obtient ainsi 42 mg de la (8S)-9-[2-(3-chlorophényl)éthyl]-2-(morpholin-4-yl)-8- (thfluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyhmido[1 ,2-a]pyhmidin-4-one dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H (400MHz):
1 ,91 à 2,05 (m, 1 H) ; 2,34 (m, 1 H) ; 2,81 à 2,92 (m, 1 H) ; 2,94 à 3,04 (m, 1 H) ; 3,17 (m, 1 H) ; 3,38 à 3,50 (m, 5 H) ; 3,65 (m, 4 H) ; 4,09 à 4,22 (m, 2 H) ; 4,57 à 4,71 (m, 1 H) ; 4,99 (s, 1 H) ; 7,17 (d, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,25 à 7,38 (m, 3 H)
Spectrométrie de masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 1 ,03
[M+H]+ : m/z 443 ; [M-H+HCO2H]- : m/z 487
Exemple 47 composition pharmaceutique On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante :
Produit de l'exemple 1 0,2 g
Excipient pour un comprimé terminé à 1 g
(détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium).
L'exemple 1 est pris à titre d'exemple de préparation pharmaceutique, cette préparation pouvant être réalisée si désiré avec d'autres produits de formule
(I) selon la présente invention et notamment en exemples dans la présente demande, parmi les exemples 2 à 46 et 48 à 56.
Les produits du tableau ci-dessous sont des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus et constituent les exemples 48 à 56 de la présente invention. Ces produits de 48 à 56 sont préparés comme indiqué ci-dessus dans la partie expérimentale.
Figure imgf000105_0001
Figure imgf000106_0001
Partie pharmacoloqique :
Protocoles expérimentaux
Procédures expérimentales in vitro
L'activité inhibitrice des molécules sur la phosphorylation d'AKT est mesurée soit par western blotting par la technique décrite ci-dessous, soit par la technique MSD Multi-spot Biomarker détection de Meso Scale Discovery également décrite ci-dessous. Il a été démontré sur un set de molécules que les 2 techniques donnent des résultats compatibles.
Etude de l'expression de pAKT dans les cellules humaines PC3 de carcinome de prostate mesurée par western blotting (Test A):
Cet essai est basé sur la mesure de l'expression de la protéine AKT phosphorylée sur la serine 473. La phosphorylation d'AKT (pAKT) est mesurée par western blotting dans la lignée de carcinome de prostate humaine PC3 (ATCC CRL-1435), en utilisant un anticorps reconnaissant spécifiquement pAKT-S473. Le jour 1 , les cellules PC3 sont ensemencées en plaques 6 puits (TPP,
# 92006) à la concentration de 0.8x106 cellules/puits dans 1800 μl de milieu
DMEM (DMEM Gibco #11960-044) contenant 10% de sérum de veau fœtal
(SVF Gibco, #10500-056) et 1 % Glutamine (L-GIu Gibco #25030-024), et incubées à 37°C, 5% CO2, pendant une nuit.
Le jour 2, les cellules sont incubées en présence ou pas des produits à tester pendant 1 à 2 heures à 37°C en présence de 5% CO2. Les molécules diluées dans du diméthylsulfoxyde (DMSO Sigma #D2650), sont ajoutées à partir d'une solution mère concentrée 10 fois, le pourcentage final de DMSO étant de 0.1 %. Les molécules sont testées soit à une seule concentration inférieure ou égale à 10μM, soit à des concentrations croissantes dans une gamme pouvant s'étendre de moins de 1 nM à 10μM.
Après cette incubation, les cellules sont lysées pour la préparation des protéines. Après aspiration du milieu de culture, les cellules sont rincées par 1 ml de PBS (DPBS Gibco, #14190-094), récupérées par grattage dans 200μl de tampon HNTG complet et transfert en plaque 96 puits (Greiner #651201 ), et lysées pendant 1 H sur glace. Le tampon HNTG est composé du mélange suivant :Hepes 50 mM, NaCI 150 mM, Triton 1 %, Glycerol 10%, avec ajout extemporané d'une pastille de Protease Inhibitor Cocktail Mini (Roche 1836153) et d'une pastille de Phosphatase Inhibitor Cocktail (Rochel 04906837001 ) pour 10ml de tampon.
Le lysat est centrifugé 10min à 6000RPM. 155μl de surnageant sont récupérés. 150 μl sont incubés pour dénaturation pendant 5min à 95°C en présence de tampon NuPAGE LDS Sample Buffer 4X dilué 4 fois (Ref InVitrogen NP0007) et de NuPAGE Sample Reducing Agent 10X dilué 10 fois (Ref InVitrogen NP0009). Ces échantillons sont ensuite congelés à -200C. 5 μl sont dosées par la technique microBCA selon la fiche technique du MicroBCA Protéine Assay Kit (Pierce #23235).
Pour la séparation des protéines, 20μg de protéines sont déposées sur gel NU-PAGE 4-12% Bis Tris Gel 12 puits (Ref InVitrogen NP0322BOX) et la migration est effectuée pendant 1 h30 en tampon de migration NU-PAGE MOPS SDS Running Buffer 2OX dilué 20 fois (Ref InVitrogen NP0001 ), à 150 Volts.
Le gel est ensuite transféré sur une membrane Invitrolon PVDF (Invitrogen #LC2007) préalablement perméabilisée quelques secondes dans de l'éthanol (Ethanol Fischer Scientific #E/0600DF/15).
Le transfert s'effectue dans une cuve Biorad à 30 Volts pendant la nuit ou à 60 volts pendant 3 heures, en présence de tampon de transfert NUPAGE Transfer Buffer 2OX dilué 20 fois (Ref InVitrogen NP0006).
La membrane est ensuite saturée en solution de saturation composé de TBS (Tris Buffer Saline 10x, Sigma #T5912 Sigma, dilué 10 fois), Tween 20 0.1 % (#P5927 Sigma) et BSA 3% (Bovine Albumin Sérum Fraction V, Sigma #A4503) pendant 6h après un transfert d'une durée de une nuit ou bien pendant 1 h après un transfert d'une durée de 3h.
Les anticorps primaires sont dilués au 1/1000e pour l'anticorps anti- phospho AKT-Ser473 (193H2, monoclonal de lapin, cat#4058 de chez CeII Signaling Technology) Abcam), en solution de saturation composée de PBS, Tween 20 0.1 %, BSA 3%, puis mis sous agitation pendant la nuit à 4°C.
Deux rinçages de 5 min en solution de lavage composée de TBS, Tween 20 0.1 % sont effectués avant l'hybridation des anticorps secondaires.
Les anticorps secondaires sont dilués au 1/10000e pour l'anticorps Rabbit anti-Mouse IgG HRP (W402 Promega) et au 1/10000e pour l'anticorps Goat anti-Rabbit IgG HRP (W401 Promega) en solution de saturation puis mis sous agitation pendant 1 h à température ambiante.
Deux rinçages de 30 min en solution de lavage sont effectués puis un rinçage de 5 min à IΗ2O est effectué pour éliminer le Tween 20 restant.
La solution de révélation est préparée volume à volume selon la fiche technique du Western Lightning Chemiluminescence Reagent Plus (Western Lightning Chemiluminescence Reagent Plus Perkin Elmer #NEL104). La membrane est placée pendant 1 min dans la solution de révélation, égouttée, insérée entre deux transparents puis placée dans l'appareil de mesure pour la lecture de la luminescence et la quantification du signal. La lecture de la luminescence est effectuée avec l'appareil FujiFilm (Ray Test).
L'appareil FUJI mesure le signal total de luminescence obtenu (AU) pour chaque bande sélectionnée. Puis il soustrait le bruit de fond (BG) proportionnel à la taille de la bande sélectionnée (Area), bruit de fond calculé à partir d'une bande de bruit de fond spécifique, en vue d'obtenir le signal spécifique (AU-BG) pour chaque bande. La bande obtenue en absence de produit et en présence de 0.1 % DMSO est considérée comme le 100 % de signal. Le logiciel calcule le % d'activité spécifique (Ratio) obtenu pour chaque bande sélectionnée en fonction de ce 100 % de signal. Le calcul du pourcentage d'inhibition est fait pour chaque concentration selon la formule (100% - Ratio).
2 expériences indépendantes permettent de calculer la moyenne des pourcentages d'inhibition obtenus à une concentration donnée pour les produits testés uniquement à une concentration.
Le cas échéant, l'activité des produits est traduite en CI50 approchée, obtenue à partir d'une courbe dose-réponse de différentes concentrations testées et représentant la dose donnant 50 % d'inhibition spécifique (CI50 absolue). 2 expériences indépendantes permettent de calculer la moyenne des CI50s.
Etude de l'expression de pAKT dans les cellules humaines PC3 de carcinome de prostate mesurée par la technique MSD Multi-spot Biomarker Détection de Meso Scale Discovery (Test B):
Cet essai est basé sur la mesure de l'expression de la protéine AKT phosphorylée sur la serine 473 (P-AKT-S473), dans la lignée de carcinome de prostate humaine PC3, par la technique basée sur un immuno-essai sandwich utilisant le kit MSD Multi-spot Biomarker Détection de Meso Scale Discovery : kits phospho-Akt (Ser473) whole cell lysate (#K151 CAD) ou phospho-Akt (Ser473)/Total Akt whole cell lysate (#K151 OOD). L'anticorps primaire spécifique de P-AKT-S473 (Kit #K151 CAD) est coaté sur une électrode dans chaque puits des plaques 96 puits du kit MSD : après ajout d'un lysat de protéines dans chaque puits, la révélation du signal se fait par l'addition d'un anticorps secondaire de détection marqué avec un composé électrochimioluminescent. La procédure suivie est celle décrite dans le kit.
Le jour 1 , les cellules PC3 sont ensemencées en plaques 96 puits
(TPP, #92096) à la concentration de 35000 cellules/puits dans 200 μl de milieu DMEM (DMEM Gibco #11960-044) contenant 10% de sérum de veau fœtal (SVF Gibco, #10500-056) et 1 % Glutamine (L-GIu Gibco #25030-024), et incubées à 37°C, 5% CO2, pendant une nuit.
Le jour 2, les cellules sont incubées en présence ou pas des produits à tester pendant 1 à 2h à 37°C en présence de 5% CO2. Les molécules diluées dans du diméthylsulfoxyde (DMSO Sigma #D2650), sont ajoutées à partir d'une solution mère concentrée 20 fois, le pourcentage final de DMSO étant de 0.1 %. Les molécules sont testées soit à une seule concentration inférieure ou égale à 10μM, soit à des concentrations croissantes dans une gamme pouvant s'étendre de moins de 1 nM à 10μM.
Après cette incubation, les cellules sont lysées pour la préparation des protéines. Pour cela, après aspiration du milieu de culture, 50μl de tampon de lyse Tris Lysis Buffer complet du kit MSD contenant les solutions d'inhibiteurs de protéases et phosphatases sont ajoutés dans les puits et les cellules sont lysées pendant 1 H à 4°C sous agitation. A ce stade les plaques contenant les lysats peuvent être congelées à -200C ou à -800C.
Les puits des plaques 96 puits du kit MSD sont saturés pendant 1 h à température ambiante avec la solution bloquante du kit MSD. Quatre lavages sont effectués avec 150μl de solution de lavage Tris Wash Buffer du kit MSD. Les lysats préparés précédemment sont transférés dans les plaques Multi- spot 96 puits du kit MSD et incubés pendant 1 h à température ambiante, sous agitation. Quatre lavages sont effectués avec 150μl de solution de lavage Tris Wash Buffer du kit MSD. 25μl de la solution MSD sulfo-tag détection antibody sont ajoutés dans les puits et incubés pendant 1 h à température ambiante, sous agitation. Quatre lavages sont effectués avec 150μl de solution de lavage Tris Wash Buffer du kit MSD. 150μl de tampon de révélation Read Buffer du kit MSD sont ajoutés dans les puits et les plaques sont lues immédiatement sur l'instrument S12400 de Meso Scale Discovery.
L'appareil mesure un signal pour chaque puits. Des puits sans cellules et contenant le tampon de lyse servent à déterminer le bruit de fond qui sera soustrait à toutes les mesures (min). Les puits contenant des cellules en absence de produit et en présence de 0.1 % DMSO sont considérés comme le 100 % de signal (max). Le calcul du pourcentage d'inhibition est fait pour chaque concentration de produit testé selon la formule suivante : (1 - ((essai- min)/(max-min)))x100.
L'activité du produit est traduite en Cl5o, obtenue à partir d'une courbe dose-réponse de différentes concentrations testées et représentant la dose donnant 50 % d'inhibition spécifique (Cl5o absolue). 2 expériences indépendantes permettent de calculer la moyenne des CI5Os-
L'activité inhibitrice des molécules sur l'autophagie est mesurée par la translocation de la protéine LC3 du cytoplasme vers les autophagososmes.
Pour cela les cellules HeIa ont été transfectées avec un vecteur codant pour la protéine chimérique GFP-LC3. Un clone HeIa exprimant la protéine GFP-
LC3 de manière stable a été sélectionné. La translocation de la protéine LC3 est déterminée en mesurant le nombre de cellules présentant des granulations de LC3 après un stress métabolique, à l'aide d'un cytomètre d'analyse automatique d'images iCyte (Compucyte)
Etude de la translocation de la protéine LC3 dans les cellules humaines HeIa mesurée parcvtomètre d'analyse d'images (Test C):
Le jour 1 , les cellules HeIa GFP-LC3 sont ensemencées en plaques 96 puits coatées poly D lysine (Greiner, #655946) à la concentration de 15000 cellules/puits dans 200 μl de milieu DMEM (DMEM Gibco #11960-044) contenant 10% de sérum de veau fœtal (SVF Gibco, #10500-056) et 1 % Glutamine (L-GIu Gibco #25030-024), et incubées à 37°C, 5% CO2, pendant une nuit.
Le jour 2, les cellules sont lavées deux fois avec de l'EBSS
(Sigma#E3024).. Les cellules sont ensuite incubées dans de l'EBSS, 10μM d'hydroxychloroquine et des produits à tester pendant 2h à 37°C en présence de 5% CO2. Les molécules sont diluées dans du diméthylsulfoxyde (DMSO Sigma #D2650). Le pourcentage final de DMSO étant de 0.1 %. Les molécules sont testées à des concentrations croissantes dans une gamme pouvant s'étendre de 10 nM à 1 μM.
Après cette incubation, les cellules sont fixées avec 4% paraformaldéhyde (Sigma#HT501128 4L) pendant 10min. Les cellules sont ensuite lavées 2 fois avec du PBS puis les noyaux colorées avec 2μg/ml de Hoechst 33342 (lnvitrogen#H3570) Les plaques 96 puits sont ensuite lues avec le cytomètre analyse d'image iCyte (Compucyte). L'analyseur quantifie le nombre de cellules présentant des granulations de LC3. Une cellule est considérée comme positive lorsqu'elle présente au moins 4 granulations de LC3. Le pourcentage de cellules présentant plus de 4 granulations est calculé par rapport au nombre total de cellules.
L'activité du produit est traduite en CI50, obtenue à partir d'une courbe dose-réponse de différentes concentrations testées et représentant la dose donnant 50 % d'inhibition spécifique (CI50 absolue). 2 expériences indépendantes permettent de calculer la moyenne des CI50s.
Les résultats obtenus pour les produits en exemples dans la partie expérimentale sont donnés dans le tableau de résultats pharmacologiques ci- après:
Tableau 1 de résultats pharmacoloqiques :
Figure imgf000112_0001
Figure imgf000113_0001
Figure imgf000114_0001
* Tests A, B et C : CI50 (nM)
Test d'activité anti-paludique
Les tests d'activité antipaludique sont effectués selon la micro méthode radioactive de Desjardins (R. E. Desjardins, CJ. Canfield, J. D. Haynes, J. D. Chulay, Antimicrob. Agents Chemother., 1979, 16, 710-718). Les essais sont réalisés dans des microplaques de 96 puits (Test Plates Réf. 92696, Techno Plastic Products Ag, Zollstrasse 155, CH-8219 Trasadingen). Les souches de P. falciparum sont mises en culture dans des solutions de RPMI 1640 complémenté avec 5 % de sérum humain avec un hématocrite à 2 % et une parasitémie à 1 ,5 %. Pour chaque essai, les parasites sont incubés avec des concentrations choisies de drogues pendant 48 h à 37 0C en atmosphère humide et à 5 % de CO2. L'artémisinine, l'artésunate ainsi que la chloroquine di-phosphate sont utilisées comme molécules référence. La première dilution de la drogue est réalisée à 1 mg/mL dans du diméthylsulfoxyde. La gamme de dilutions des solutions filles successives est également réalisée dans du diméthylsulfoxyde. Chaque dilution fille est ensuite diluée au 1/50 ème dans du RPMI 1640 complémenté avec 5 % de sérum humain, l'ensemble des dilutions étant réalisé à 37 0C. Ces dilutions sont ensuite ajoutées aux parasites en culture dans les microplaques. Après ajout de la drogue, les parasites sont en culture dans du RPMI 1640 à 5 % de sérum humain et à 1 % de diméthylsulfoxyde. La croissance des parasites est mesurée par l'incorporation d'hypoxanthine tritiée (ajoutée 24 h après le début de l'exposition à la drogue) comparée à l'incorporation en l'absence de drogue.
L'activité du produit est traduite en % inhibition de la croissance de P. falciparum (hautement résistant à la chloroquine souche Fcm29-Cameroun) à 1 uM et 0,1 uM dans un test in vitro utilisant des érythrocytes humains infectés.
Les résultats obtenus pour les produits en exemples dans la partie expérimentale sont donnés dans le tableau 2 de résultats pharmacologiques ci-dessous :
Tableau 2 de résultats pharmacologiques :
Figure imgf000115_0001

Claims

REVENDICATIONS
1 ) Produits de formule (I):
Figure imgf000116_0001
dans laquelle :
R1 représente un radical -L-aryle ou -L-hétéroaryle, tel que L représente : soit une simple liaison,
soit un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone et éventuellement substitué par un radical hydroxyle,
soit un groupe CO ou -CO-AIk- ,
soit un groupe L'-X où L' représente un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone et X un atome d'oxygène ou de soufre ;
les radicaux aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, CN, nitro, -COOH, -COOaIk, -NRxRy, - CONRxRy, -NRxCORy, -NRxCO2Rz, -CORy, alcoxy, phénoxy, alkylthio, alkyle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle ;
ces derniers radicaux alcoxy, phénoxy, alkylthio, alkyle et hétérocycloalkyle, étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et NRvRw ;
les radicaux hétérocycloalkyle et hétéroaryle pouvant de plus renfermer un radical oxo ;
R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; R3 représente un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ;
R4 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ;
NRxRy étant tel que Rx représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et Ry représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NRvRw et hétérocycloalkyle ; soit Rx et Ry forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, NH et N-alkyle, ce radical cyclique étant éventuellement substitué;
NRvRw étant tel que Rv représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et Rw représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, hétérocycloalkyle ; soit Rv et Rw forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, NH et N-alkyle, ce radical cyclique étant éventuellement substitué;
les radicaux cycliques que peuvent former Rx et Ry ou Rv et Rw respectivement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle, hydroxyle, oxo, alcoxy, NH2; NHaIk et N(alk)2 ;
Rz représente les valeurs de Ry à l'exception de hydrogène ;
Rx, Ry et Rz dans les radicaux -NRxCORy, -CORy et NRxCO2Rz étant choisis parmi les significations indiquées ci-dessus pour Rx, Ry, et Rz ;
tous les radicaux alkyle (alk), alcoxy et alkylthio ci-dessus étant linéaires ou ramifiés et renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
2) Produits de formule (I) tels que définis à la revendication 1 dans laquelle : R1 représente un radical -L-phényle ou -L-hétéroaryle, tel que L représente : soit une simple liaison,
soit un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone et éventuellement substitué par un radical hydroxyle,
soit un groupe CO ou -CO-AIk- ,,
soit un groupe L'-X où L' représente un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone et X un atome d'oxygène ou de soufre ;
les radicaux phényle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux -NRxRy, alcoxy et alkyle ;
ces derniers radicaux alcoxy et alkyle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène ; R2 représente un radical alkyle ;
R3 représente un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ;
R4 représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor ;
NRxRy étant tel que Rx représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et Ry représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle; soit Rx et Ry forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical morpholino ; tous les radicaux alkyle (alk) ou alcoxy ci-dessus étant linéaires ou ramifiés et renfermant de 1 à 6 atomes de carbone,
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
3) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des
revendications 1 ou 2, répondant aux formules suivantes :
- (8S)-9-[2-(4-méthoxyphényl)éthyl]-2-(morpholin-4-yl)-8-(thfluorométhyl)- 6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyhmido[1 ,2-a]pyrimidin-4-one
- 9-[2-(4-méthoxyphényl)éthyl]-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9- tétrahydro-4H-pyrimido[1 ,2-a]pyhmidin-4-one
(8S)-2-(morpholin-4-yl)-9-(2-phényléthyl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9- tétrahydro-4H-pyrimido[1 ,2-a]pyhmidin-4-one
- (8S)-9-benzyl-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H- pyrimido[1 ,2-a]pyhmidin-4-one
- (8S)-9-[(2S)-2-hydroxy-2-phényléthyl]-2-(morpholin-4-yl)-8-(thfluorométhyl)- 6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyhmido[1 ,2-a]pyrimidin-4-one
- (8S)-9-[(2R)-2-hydroxy-2-phényléthyl]-2-(morpholin-4-yl)-8-(thfluorométhyl)- 6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyhmido[1 ,2-a]pyrimidin-4-one
(8S)-9-[(2S)-2-hydroxy-2-(4-méthoxyphényl)éthyl]-2-(morpholin-4-yl)-8- (thfluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyhmido[1 ,2-a]pyhmidin-4-one
(8S)-2-(morpholin-4-yl)-9-[(1 R)-1 -phényléthyl]-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9- tétrahydro-4H-pyrimido[1 ,2-a]pyhmidin-4-one
(8S)-9-[1 -(4-méthoxyphényl)éthyl]-2-(morpholin-4-yl)-8-(thfluorométhyl)- 6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyhmido[1 ,2-a]pyrimidin-4-one - (8S)-9-[(1 S)-1 -(4-bromophényl)éthyl]-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)- 6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrinnido[1 ,2-a]pyπnnidin-4-one
- (8S)-9-[(1 R)-1 -(4-bromophényl)éthyl]-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)- 6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrinnido[1 ,2-a]pyπnnidin-4-one
- (8S)-2-(morpholin-4-yl)-9-phényl-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H- pyrimido[1 ,2-a]pyrinnidin-4-one
(8S)-9-(4-fluorophényl)-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9- tétrahydro-4H-pyrimido[1 ,2-a]pyrimidin-4-one
(8S)-9-(3-fluorophényl)-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9- tétrahydro-4H-pyrinnido[1 ,2-a]pyrinnidin-4-one
(8S)-9-(2-fluorophényl)-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9- tétrahydro-4H-pyrimido[1 ,2-a]pyrimidin-4-one
- (8S)-9-[(1 R)-1 -(3-fluorophényl)éthyl]-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)- 6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrinnido[1 ,2-a]pyπnnidin-4-one
- (8S)-9-(4-fluorobenzyl)-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9- tétrahydro-4H-pyrimido[1 ,2-a]pyrimidin-4-one
(8S)-2-(morpholin-4-yl)-9-(phénylcarbonyl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9- tétrahydro-4H-pyrinnido[1 ,2-a]pyπnnidin-4-one
(8S)-2-(morpholin-4-yl)-9-(pyridin-3-yl)-8-(tπfluorométhyl)-6,7,8,9- tétrahydro-4H-pyrinnido[1 ,2-a]pyrinnidin-4-one
- (8S)-2-(morpholin-4-yl)-9-(pyridin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro- 4H-pyrinnido[1 ,2-a]pyπnnidin-4-one
- (8S)-9-(4-méthylphényl)-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9- tétrahydro-4H-pyrinnido[1 ,2-a]pyπnnidin-4-one
- (8S)-9-(2-chlorobenzyl)-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9- tétrahydro-4H-pyrinnido[1 ,2-a]pyπnnidin-4-one
- (8S)-9-(3-fluorobenzyl)-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9- tétrahydro-4H-pyrinnido[1 ,2-a]pyπnnidin-4-one - (8S)-9-[2-(2-méthoxyphényl)éthyl]-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)- 6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrinnido[1 ,2-a]pyπnnidin-4-one
- (8S)-9-[2-(3-méthoxyphényl)éthyl]-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)- 6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrinnido[1 ,2-a]pyπnnidin-4-one
- (8S)-9-(3-méthoxybenzyl)-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9- tétrahydro-4H-pyrimido[1 ,2-a]pyrimidin-4-one
- (8S)-9-(4-méthoxyphényl)-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9- tétrahydro-4H-pyrimido[1 ,2-a]pyrimidin-4-one
- (8S)-9-[(2-fluorophényl)carbonyl]-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)- 6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrinnido[1 ,2-a]pyrinnidin-4-one
- (8S)-9-(3,5-difluorobenzyl)-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9- tétrahydro-4H-pyrimido[1 ,2-a]pyrimidin-4-one
- (8S)-9-(2,4-difluorobenzyl)-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9- tétrahydro-4H-pyrinnido[1 ,2-a]pyπnnidin-4-one
- (8S)-2-(morpholin-4-yl)-9-(2,3,4-trifluorobenzyl)-8-(tπfluorométhyl)-6,7,8,9- tétrahydro-4H-pyrinnido[1 ,2-a]pyπnnidin-4-one
- (8S)-9-[(5-chloro-1 -benzothiophén-3-yl)méthyl]-2-(morpholin-4-yl)-8- (trifluoronnéthyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyπnnido[1 ,2-a]pyπnnidin-4-one
- (8S)-9-[(1 R ou 1 S)-1 -(4-fluorophényl)éthyl]-2-(morpholin-4-yl)-8- (trifluoronnéthyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyπnnido[1 ,2-a]pyπnnidin-4-one
-(8S)-9-[(1 R ou 1 S)-1 -(4-fluorophényl)éthyl]-2-(morpholin-4-yl)-8-
(trifluoronnéthyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyπnnido[1 ,2-a]pyπnnidin-4-one
-(8S)-9-(3-méthylphényl)-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9- tétrahydro-4H-pyrinnido[1 ,2-a]pyπnnidin-4-one
- (8S)-9-(4-chlorophényl)-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9- tétrahydro-4H-pyrinnido[1 ,2-a]pyπnnidin-4-one
- (8S)-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-9-[4-(trifluorométhyl)phényl]- 6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrinnido[1 ,2-a]pyπnnidin-4-one - (8S)-9-[(1 R ou 1 S)-1 -(2-fluorophényl)éthyl]-2-(morpholin-4-yl)-8- (tπfluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrinnido[1 ,2-a]pyπnnidin-4-one
- (8S)-9-[(1 R ou 1 S)-1 -(2-fluorophényl)éthyl]-2-(morpholin-4-yl)-8- (trifluoronnéthyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyπnnido[1 ,2-a]pyπnnidin-4-one
-(8S)-9-[2-(3-fluorophényl)éthyl]-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9- tétrahydro-4H-pyrimido[1 ,2-a]pyrimidin-4-one
-(8S)-9-benzyl-3-fluoro-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9- tétrahydro-4H-pyrimido[1 ,2-a]pyrimidin-4-one
-(8S)-9-(3,5-difluorophényl)-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9- tétrahydro-4H-pyrinnido[1 ,2-a]pyrimidin-4-one
-(8S)-9-[(2,6-difluorophényl)carbonyl]-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)- 6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrinnido[1 ,2-a]pyπnnidin-4-one
-(8S)-9-[(2,4-difluorophényl)carbonyl]-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)- 6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrinnido[1 ,2-a]pyπnnidin-4-one
-(8S)-2-(morpholin-4-yl)-9-(phénylacétyl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9- tétrahydro-4H-pyrinnido[1 ,2-a]pyπnnidin-4-one
-(8S)-9-[2-(3-chlorophényl)éthyl]-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9- tétrahydro-4H-pyrinnido[1 ,2-a]pyπnnidin-4-one
-9-((R)-2-Benzo[b]thiophen-2-yl-2-hydroxy-ethyl)-2-morpholin-4-yl-8-(S)- trifluoronnethyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyπnnido[1 ,2-a]pyπnnidin-4-one
-9-[(S)-2-Hydroxy-2-(3-hydroxy-phenyl)-ethyl]-2-morpholin-4-yl-8-(S)- trifluoronnethyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyπnnido[1 ,2-a]pyπnnidin-4-one
-2-Dimethylamino-N-{3-[(S)-1 -hydroxy-2-((S)-8-morpholin-4-yl-6-oxo-2- trifluoronnethyl-3,4-dihydro-2H,6H-pyπnnido[1 ,2-a]pyπnnidin-1-yl)-ethyl]- phenyl}-acetamide
-9-[(S)-2-Hydroxy-2-(2-methoxy-phenyl)-ethyl]-2-morpholin-4-yl-8-(S)- trifluoronnethyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyπnnido[1 ,2-a]pyπnnidin-4-one -9-[(S)-2-(4-Fluoro-2-methoxy-phenyl)-2-hydroxy-ethyl]-2-nnorpholin-4-yl-8- (S)-trifluoronnethyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyπnnido[1 ,2-a]pyπnnidin-4-one
-9-[(S)-2-(4-Chloro-2-methoxy-phenyl)-2-hydroxy-ethyl]-2-morpholin-4-yl-8- (S)-trifluoronnethyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyπnnido[1 ,2-a]pyπnnidin-4-one
-9-[(S)-2-(2-Chloro-4-methoxy-phenyl)-2-hydroxy-ethyl]-2-morpholin-4-yl-8- (S)-trifluoronnethyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyπnnido[1 ,2-a]pyπnnidin-4-one
- 9-(2-Hydroxy-3-phenyl-propyl)-2-morpholin-4-yl-8-(S)-trifluoromethyl-6,7,8,9- tetrahydro-pyrimido[1 ,2-a]pyrinnidin-4-on
9-[2-(4-Hydroxy-phenyl)-ethyl]-2-morpholin-4-yl-8-(S)-trifluoromethyl-6,7,8,9- tetrahydro-pyrinnido[1 ,2-a]pyrinnidin-4-one
ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
4) Procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 3 selon le schéma 1 tel que défini ci- après.
Schéma 1 :
Figure imgf000124_0001
C
Morphohne
Figure imgf000124_0002
dans lequel les substituants R1 , R2, R3 et R4 ont les significations indiquées à l'une quelconque des revendications 1 ou 2 et dans lequel R représente alkyle. X représente un atome de Chlore, brome ou iode ou un groupe sulfonyloxy tel que trifluorométhylsulfonyloxy.
5) Procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 3 selon le schéma 2 tel que défini ci- après.
Schéma 2 :
Figure imgf000124_0003
dans lequel les substituants R1 , R2, R3 et R4 ont les significations indiquées à l'une quelconque des revendications 1 ou 2. X représente un atome de Chlore, brome ou iode ou un groupe sulfonyloxy tel que trifluorométhylsulfonyloxy.
6) A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 3, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
7) A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie à la revendication 3, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
8) Compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des produits de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 3, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit ou un prodrug de ce produit et un support pharmaceutiquement acceptable.
9) Utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de cancers.
10) Utilisation selon la revendication 9 destinée au traitement de tumeurs solides ou liquides.
11 ) Utilisation selon la revendication 9 et 10 destinée au traitement de cancers résistant à des agents cytotoxiques.
12) Utilisation selon l'une ou plusieurs des revendications 9 à 11 destinée au traitement de tumeurs primaires et/ou de métastases en particulier dans les cancers gastriques, hépatiques, rénaux, ovariens, du colon, de la prostate, de l'endomètre, du poumon (NSCLC et SCLC), les glioblastomes, les cancers de la thyroïde, de la vessie, du sein, dans le mélanome, dans les tumeurs hématopoietiques lymphoïdes ou myéloïdes, dans les sarcomes, dans les cancers du cerveau, du larynx, du système lymphatique, cancers des os et du pancréas, dans les hamartomes.
13) Utilisation des produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 3, pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers.
14) Utilisation des produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 3, pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers seul ou en en association.
15) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 3 comme inhibiteurs de phosphorylation de AKT(PKB)
16) A titre de produits industriels nouveaux, les intermédiaires de synthèse de formules C, D, E et J tels que définis aux revendications 4 et 5 ci-dessus et rappelés ci-après :
Figure imgf000126_0001
D E J
dans lesquels R1 , R2, R3 et R4 ont les définitions indiquées à l'une quelconque des revendications 1 à 2. 17) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour leur utilisation pour le traitement de cancers.
18) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour leur utilisation pour le traitement de tumeurs solides ou liquides. 19) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour leur utilisation pour le traitement de cancers résistant à des agents cytotoxiques.
20) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour leur utilisation pour le traitement de tumeurs primaires et/ou de métastases en particulier dans les cancers gastriques, hépatiques, rénaux, ovariens, du colon, de la prostate, de l'endomètre, du poumon (NSCLC et SCLC), les glioblastomes, les cancers de la thyroïde, de la vessie, du sein, dans le mélanome, dans les tumeurs hématopoietiques lymphoïdes ou myéloïdes, dans les sarcomes, dans les cancers du cerveau, du larynx, du système lymphatique, cancers des os et du pancréas, dans les hamartomes.
21 ) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour leur utilisation pour la chimiothérapie de cancers. 22) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour leur utilisation pour la chimiothérapie de cancers, seuls ou en en association.
23). Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour la prévention ou le traitement de maladies lysosomales telles que la glycogénose de type II ou maladie de Pompe.
24) Utilisation des produits de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement de maladies lysosomales telles que la glycogénose de type II ou maladie de Pompe.
25) Utilisation telle que définie à la revendication 23 ou 24 dans lesquelles lesdits produits de formule (I) sont seuls ou en association.
26) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour le traitement de maladies parasitaires telles que la malaria, la maladie du sommeil, la maladie de Chagas, les leishmanioses. 27) Utilisation des produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour la préparation d'un médicament pour le traitement de maladies parasitaires telles que la malaria, la maladie du sommeil, la maladie de Chagas, les leishmanioses.
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