WO2010140339A1 - 複素環化合物 - Google Patents

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WO2010140339A1
WO2010140339A1 PCT/JP2010/003640 JP2010003640W WO2010140339A1 WO 2010140339 A1 WO2010140339 A1 WO 2010140339A1 JP 2010003640 W JP2010003640 W JP 2010003640W WO 2010140339 A1 WO2010140339 A1 WO 2010140339A1
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WO
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substituent
group
hydrogen atom
independently represent
compound
Prior art date
Application number
PCT/JP2010/003640
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French (fr)
Inventor
望月倫代
今枝稔博
Original Assignee
武田薬品工業株式会社
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Publication date
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered

Definitions

  • the present invention relates to a heterocyclic compound, particularly a heterocyclic compound having an AMPA receptor function enhancing action.
  • Glutamate is the most abundant excitatory neurotransmitter in the mammalian central nervous system. Glutamate has an important role in the regulation of cognition, mood, and motor function, and these processes become unstable in psychiatric and neurological disorders.
  • the AMPA receptor is a type of receptor for the excitatory neurotransmitter glutamate, and AMPA ( ⁇ -amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-propionic acid) selectively activates the receptor. Named based on activating.
  • the importance of AMPA receptors in brain physiology is well known, and compounds having an AMPA receptor function enhancing action are expected to be useful as preventive or therapeutic agents for mental disorders, neurodegenerative diseases, memory disorders, sleep disorders, etc. ing.
  • Patent Document 1 discloses a general formula.
  • action represented by these is disclosed.
  • Patent Document 2 discloses a general formula.
  • the heterocyclic compound which has the AMPA receptor function enhancement effect represented by these is disclosed.
  • An object of the present invention is to provide a heterocyclic compound having an AMPA receptor function enhancing action.
  • the present inventors have found that a compound represented by the following formula (I 0 ) or a salt thereof (sometimes referred to herein as compound (I 0 )) has an AMPA receptor function enhancing action. As a result of further research, the present invention has been completed.
  • the present invention relates to the following compounds (compounds, salts, prodrugs) described in [1] to [9], drugs described in [10] and [11], and [12] and [13] AMPA receptor function enhancer (AMPA receptor potentiator)
  • a pharmaceutical agent according to [14] a method according to [15] and [16], and a use according to [17] and [18].
  • One of Y and Z represents a nitrogen atom or an oxygen atom, and the other represents a carbon atom;
  • R 1a and R 1b each independently represent an absence, a hydrogen atom or a substituent (excluding a phenyl group);
  • R 2a and R 2b each independently represent a hydrogen atom or a substituent,
  • R 3a and R 3b each independently represent a hydrogen atom or a substituent,
  • R 4a and R 4b each independently represent an absence, a hydrogen atom or a substituent,
  • R 5 represents a substituent,
  • Ar represents a substituted benzene ring or an optionally substituted monocyclic aromatic heterocyclic ring, and the benzene ring or the monocyclic aromatic heterocyclic ring is 2 When substituted with two or more substituents, two of them may be joined together to form an optionally substituted ring.
  • R 1a and R 1b each independently represents an absence, a hydrogen atom, a C 1-10 alkyl group, or a C 1-10 alkyl-carbonyl group
  • R 2a, R 2b, R 3a and R 3b independently represent a hydrogen atom
  • R 4a and R 4b each independently represent an absence, a hydrogen atom, a C 1-10 alkyl group, a C 3-10 cycloalkyl-C 1-10 alkyl group, or a C 1-10 alkyl-carbonyl group.
  • R 5 represents a C 1-10 alkyl group substituted with a halogen atom
  • Ar is (1) (i) di-C 1-10 alkyl-carbamoyl group, (ii) carboxy group, (iii) C 1-10 alkoxy-carbonyl group, carboxy group, and mono or di-C 1-10 alkyl-carbamoyl A C 1-10 alkyl group substituted with one or more substituents selected from the group, and (iv) an amino group substituted with a phenyl group substituted with one or more substituents selected from a halogen atom and an alkoxy group A benzene ring substituted with one or more substituents selected from a group, or (2) an amino group substituted with a phenyl group substituted with one or more substituents selected from a halogen atom and an alkoxy group.
  • Y represents a carbon atom
  • Z represents an oxygen atom
  • R 1a , R 1b , R 2a , R 2b , R 3a and R 3b each represents a hydrogen atom
  • R 4a and R 4b are absent
  • R 5 represents a substituted C 1-10 alkyl group
  • Ar represents a substituted benzene ring
  • R 5 represents a C 1-10 alkyl group substituted with a halogen atom
  • Ar represents a benzene ring substituted with a C 1-10 alkyl group substituted with a mono or di-C 1-10 alkyl-carbamoyl group; The compound or a salt thereof according to the above [4].
  • An AMPA receptor function enhancer comprising the compound according to [1] or a salt thereof, or a prodrug thereof.
  • Y and Z represents a nitrogen atom or an oxygen atom, and the other represents a carbon atom;
  • R 1a and R 1b each independently represent an absence, a hydrogen atom or a substituent,
  • R 2a and R 2b each independently represent a hydrogen atom or a substituent,
  • R 3a and R 3b each independently represent a hydrogen atom or a substituent,
  • R 4a and R 4b each independently represent an absence, a hydrogen atom or a substituent,
  • R 5 represents a substituent, and
  • Ar represents an optionally substituted benzene ring, or an optionally substituted monocyclic aromatic heterocycle, the benzene ring or the monocyclic aromatic heterocycle When a ring is substituted with two or more substituents, two of them may be combined to form an optionally substituted ring.
  • a prophylactic or therapeutic agent for depression, schizophrenia, or attention deficit hyperactivity disorder comprising a compound represented by: [15]
  • One of Y and Z represents a nitrogen atom or an oxygen atom, and the other represents a carbon atom;
  • R 1a and R 1b each independently represent an absence, a hydrogen atom or a substituent
  • R 2a and R 2b each independently represent a hydrogen atom or a substituent
  • R 3a and R 3b each independently represent a hydrogen atom or a substituent
  • R 4a and R 4b each independently represent an absence, a hydrogen atom or a substituent
  • R 5 represents a substituent
  • Ar represents an optionally substituted benzene ring, or an optionally substituted monocyclic aromatic heterocycle, the benzene ring or the monocyclic aromatic heterocycle When a ring is substituted with two or more substituents, two of them may be combined to form an optionally substituted ring.
  • a method for enhancing AMPA receptor function which comprises administering an effective amount of a compound represented by the formula: [16]
  • a compound represented by the formula: [16] For mammals, the formula [Where: One of Y and Z represents a nitrogen atom or an oxygen atom, and the other represents a carbon atom; R 1a and R 1b each independently represent an absence, a hydrogen atom or a substituent, R 2a and R 2b each independently represent a hydrogen atom or a substituent, R 3a and R 3b each independently represent a hydrogen atom or a substituent, R 4a and R 4b each independently represent an absence, a hydrogen atom or a substituent, R 5 represents a substituent, and Ar represents an optionally substituted benzene ring, or an optionally substituted monocyclic aromatic heterocycle, the benzene ring or the monocyclic aromatic heterocycle When a ring is substituted with two or more substituents, two of them may be combined to form an optionally substituted ring.
  • a method for producing an AMPA receptor function enhancer [Where: One of Y and Z represents a nitrogen atom or an oxygen atom, and the other represents a carbon atom; R 1a and R 1b each independently represent an absence, a hydrogen atom or a substituent, R 2a and R 2b each independently represent a hydrogen atom or a substituent, R 3a and R 3b each independently represent a hydrogen atom or a substituent, R 4a and R 4b each independently represent an absence, a hydrogen atom or a substituent, R 5 represents a substituent, and Ar represents an optionally substituted benzene ring, or an optionally substituted monocyclic aromatic heterocycle, the benzene ring or the monocyclic aromatic heterocycle When a ring is substituted with two or more substituents, two of them may
  • a prophylactic or therapeutic agent for depression, schizophrenia, or attention deficit hyperactivity disorder [where: One of Y and Z represents a nitrogen atom or an oxygen atom, and the other represents a carbon atom; R 1a and R 1b each independently represent an absence, a hydrogen atom or a substituent, R 2a and R 2b each independently represent a hydrogen atom or a substituent, R 3a and R 3b each independently represent a hydrogen atom or a substituent, R 4a and R 4b each independently represent an absence, a hydrogen atom or a substituent, R 5 represents a substituent, and Ar represents an optionally substituted benzene ring, or an optionally substituted monocyclic aromatic heterocycle, the benzene ring or the monocyclic aromatic heterocycle When a ring is substituted with two or more substituents, two of them may be combined to form an optionally substituted ring.
  • ADHD attention deficit hyperactivity disorder
  • the “aromatic ring” means a ring that is interpreted according to the Hückel rule and has 4n + 2 electrons (n is a natural number) involved in aromaticity in the ring.
  • examples of the “aromatic ring” include “aromatic carbocycle” and “aromatic heterocycle”.
  • “non-aromatic ring” means a ring that is not an aromatic ring. Examples of the “non-aromatic ring” include “non-aromatic carbocycle” and “non-aromatic heterocycle”.
  • examples of the “halogen atom” include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • examples of the “C 1-10 alkyl (group)” include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl.
  • C 1-10 alkyl (group) for example, C 1-6 alkyl (group) is preferable.
  • examples of the “C 2-10 alkenyl (group)” include ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 1-hexenyl, 3-hexenyl, 5-hexenyl, 1-heptenyl, 1- And octenyl.
  • C 2-10 alkenyl (group) for example, C 2-6 alkenyl (group) is preferable.
  • examples of the “C 2-10 alkynyl (group)” include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, Examples include 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl, 1-heptynyl, and 1-octynyl.
  • C 2-10 alkynyl (group) for example, C 2-6 alkynyl (group) is preferable.
  • examples of the “C 3-10 cycloalkyl (group)” include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2. 2.2] octyl, bicyclo [3.2.1] octyl, bicyclo [3.2.2] nonyl, bicyclo [3.3.1] nonyl, bicyclo [4.2.1] nonyl, bicyclo [4. 3.1] Decyl, adamantyl and the like.
  • C 3-10 cycloalkyl (group) for example, C 3-8 cycloalkyl (group) is preferable.
  • examples of the “C 3-10 cycloalkenyl (group)” include 2-cyclopenten-1-yl, 3-cyclopenten-1-yl, 2-cyclohexen-1-yl, and 3-cyclohexene- 1-yl and the like can be mentioned.
  • C 3-10 cycloalkenyl (group) for example, C 3-8 cycloalkenyl (group) is preferable.
  • examples of the “C 4-10 cycloalkadienyl (group)” include 2,4-cyclopentadien-1-yl, 2,4-cyclohexadien-1-yl, and 2,5- And cyclohexadien-1-yl.
  • examples of the “C 4-10 cycloalkadienyl (group)” include 2,4-cyclopentadien-1-yl, 2,4-cyclohexadien-1-yl, and 2,5- And cyclohexadien-1-yl.
  • C 4-10 cycloalkadienyl (group) for example, C 4-9 cycloalkadienyl (group) is preferable.
  • C 3-10 cycloalkyl (group)”, the “C 3-10 cycloalkenyl (group)” and the “C 4-10 cycloalkadienyl (group)” are each condensed with a benzene ring. Also good. Examples of such a condensed ring group include indanyl, dihydronaphthyl, tetrahydronaphthyl, and fluorenyl.
  • examples of the “C 6-14 aryl (group)” include phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl, acenaphthylenyl, biphenylyl and the like.
  • examples of the “C 7-16 aralkyl (group)” include benzyl, 2-phenylethyl, 1-phenylethyl, diphenylmethyl, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, 2,2-diphenyl.
  • examples include ethyl, 3-phenylpropyl, 3,3-diphenylpropyl, 4-phenylbutyl, 5-phenylpentyl, 2-biphenylylmethyl, 3-biphenylylmethyl, 4-biphenylylmethyl and the like.
  • examples of the “C 8-13 aryl-alkenyl (group)” include styryl and the like.
  • examples of the “C 3-10 cycloalkyl-C 1-10 alkyl (group)” include cyclohexylmethyl and the like.
  • examples of the “C 1-6 alkoxy (group)” include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy and the like.
  • Frills eg 2-furyl, 3-furyl
  • Thienyl eg, 2-thienyl, 3-thienyl
  • Pyridyl eg, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl
  • Pyrimidinyl eg, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl
  • Pyridazinyl eg, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl
  • Pyrazinyl eg, 2-pyrazinyl
  • Pyrrolyl eg, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl
  • Imidazolyl eg, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl
  • Pyrazolyl eg, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl
  • Thiazolyl eg, 2-furyl, 3-
  • the “fused aromatic heterocyclic group” for example, Quinolyl (eg, 2-quinolyl, 3-quinolyl, 4-quinolyl, 6-quinolyl), Isoquinolyl (eg, 3-isoquinolyl), Quinazolyl (eg, 2-quinazolyl, 4-quinazolyl), Quinoxalyl (eg, 2-quinoxalyl, 6-quinoxalyl), Benzofuryl (eg, 2-benzofuryl, 3-benzofuryl), Benzothienyl (eg, 2-benzothienyl, 3-benzothienyl), Benzoxazolyl (eg, 2-benzoxazolyl), Benzisoxazolyl (eg, 7-benzisoxazolyl), Benzothiazolyl (eg, 2-benzothiazolyl), Benzimidazolyl (eg, benzimidazol-1-yl, benzimidazol-2-yl, benzimida
  • non-aromatic heterocyclic group for example, Pyrrolidinyl (eg, 1-pyrrolidinyl), Piperidinyl (eg, piperidino, 2-piperidinyl, 3-piperidinyl, 4-piperidinyl), Morpholinyl (eg, morpholino), Thiomorpholinyl (eg, thiomorpholino), Piperazinyl (eg, 1-piperazinyl, 2-piperazinyl, 3-piperazinyl), Hexamethyleneiminyl (eg, hexamethyleneimine-1-yl), Oxazolidinyl (eg, oxazolidin-2-yl), Thiazolidinyl (eg, thiazolidin-2-yl), Imidazolidinyl (eg, imidazolidin-2-yl, imidazolidin-3-yl), Oxazolinyl (eg, oxazolin-2-yl),
  • Pyrrolidinyl
  • the “fused non-aromatic heterocyclic group” for example, Dihydroindolyl (eg, 2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl), Dihydroisoindolyl (eg, 1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl), Dihydrobenzofuranyl (eg, 2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl), Dihydrobenzodioxinyl (eg, 2,3-dihydro-1,4-benzodioxinyl), Dihydrobenzodioxepinyl (eg, 3,4-dihydro-2H-1,5-benzodioxepinyl), Tetrahydrobenzofuranyl (eg, 4,5,6,7-tetrahydro-1-benzofuran-3-yl), Chromenyl (eg, 4H-chromen-2-yl, 2H-chromen), Chromenyl
  • One of Y and Z represents a nitrogen atom or an oxygen atom, and the other represents a carbon atom.
  • formula (I 0 ) The portion represented by Etc.
  • R 1a and R 1b each independently represent an absence, a hydrogen atom, or a substituent.
  • R 2a and R 2b each independently represent a hydrogen atom or a substituent.
  • R 3a and R 3b each independently represent a hydrogen atom or a substituent.
  • R 4a and R 4b each independently represent an absence, a hydrogen atom, or a substituent.
  • R 1a , R 1b , R 2a , R 2b , R 3a , R 3b , R 4a , and R 4b respectively, Halogen atom, A cyano group, Nitro group, An optionally substituted hydrocarbon group, An optionally substituted heterocyclic group, A group represented by RO—, RCO—, or RS— (wherein R represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, or an optionally substituted heterocyclic group), and a substituent; And an amino group which may be used.
  • “Hydrocarbon group” of “optionally substituted hydrocarbon group” as “substituent” represented by R 1a , R 1b , R 2a , R 2b , R 3a , R 3b , R 4a , and R 4b For example, A C 1-10 alkyl group, C 2-10 alkenyl group, A C 2-10 alkynyl group, A C 3-10 cycloalkyl group, A C 3-10 cycloalkenyl group, A C 4-10 cycloalkadienyl group, A C 6-14 aryl group, A C 7-16 aralkyl group, A C 8-13 aryl-alkenyl group, a C 3-10 cycloalkyl-C 1-10 alkyl group and the like.
  • the C 1-10 alkyl group, C 2-10 alkenyl group and C 2-10 alkynyl group exemplified as the “hydrocarbon group” are one or more (preferably 1 to 3) at substitutable positions. It may have a substituent.
  • substituent for example, (1) a halogen atom, (2) a cyano group, (3) Nitro group, (4) a C 3-10 cycloalkyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms and may be condensed with a benzene ring, (5) a C 3-10 cycloalkenyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms and may be condensed with a benzene ring, (6) a C 6-14 aryl group optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms, (7) amino group, (8) Mono- or di-C 1-10 alkylamino group (eg, methylamino, ethylamino, propylamino, dimethylamino, diethylamino, dipropylamino) optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms , (9) a C 1-10 alkyl-carbonylamino group (eg, acetylamino group (
  • C 3-10 cycloalkyl group, C 3-10 cycloalkenyl group, C 4-10 cycloalkadienyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl exemplified as the “hydrocarbon group” Group, C 8-13 aryl-alkenyl group and C 3-10 cycloalkyl-C 1-10 alkyl group each have one or more (preferably 1 to 3) substituents at substitutable positions. You may do it.
  • a group exemplified as a substituent that the “C 1-10 alkyl group” and the like exemplified as the “hydrocarbon group” may have, (2) 1 to 3 substitutions selected from a halogen atom, a hydroxy group, a C 1-6 alkoxy group, a C 1-10 alkoxy-carbonyl group, a carboxy group, and a mono- or di-C 1-10 alkyl-carbamoyl group A C 1-10 alkyl group optionally substituted with a group, (3) a C 2-10 alkenyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a C 1-6 alkoxy group, (4) a C 2-10 alkynyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a C 1-6 alkoxy group, and (5) a C 7-16 aralky
  • aromatic heterocyclic group include monocyclic aromatic heterocyclic groups and condensed aromatic heterocyclic groups.
  • non-aromatic heterocyclic group include a monocyclic non-aromatic heterocyclic group and a condensed non-aromatic heterocyclic group.
  • the “monocyclic aromatic heterocyclic group” is, for example, a 5- or 6-membered member containing 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom.
  • the monocyclic aromatic heterocyclic group of these is mentioned.
  • Examples of the “fused aromatic heterocyclic group” include the “aromatic heterocyclic group” condensed with one or two aromatic rings.
  • aromatic ring for example, (1) a benzene ring, and (2) a 5- or 6-membered monocyclic aromatic containing 1 to 3 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom Heterocycle (eg, furan, thiophene, pyrrole, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, imidazole, pyrazole, 1,2,3-oxadiazole, 1,2,4-oxadiazole, 1,3,4 -Oxadiazole, furazane, 1,2,3-thiadiazole, 1,2,4-thiadiazole, 1,3,4-thiadiazole, 1,2,3-triazole, 1,2,4-triazole, tetrazole, pyridine , Pyridazine, pyrimidine, pyrazine, triazine).
  • heterocycle eg,
  • Examples of the “monocyclic non-aromatic heterocyclic group” include 5 to 7 containing 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom. Membered monocyclic non-aromatic heterocyclic groups. Examples of the “fused non-aromatic heterocyclic group” include the “non-aromatic heterocyclic group” fused with one or two rings.
  • C3- C10 carbocyclic ring eg, benzene ring, C 3-10 cycloalkane (eg, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, cyclononane, cyclodecane), C 3- 10 cycloalkene (eg, cyclopropene, cyclobutene, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, cyclooctene, cyclononene, cyclodecene), C 4-10 cycloalkadiene (eg, cyclobutadiene, cyclopentadiene, cyclohexadiene, cycloheptadiene, cyclooctane) Diene, cyclononadiene, cyclodecadiene)], (2)
  • R 1a , R 1b , R 2a , R 2b , R 3a , R 3b , R 4a , and R 4b examples of the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R include, for example, R 1a , R 1b , R 2a , R 2b , R 3a , R 3b , R 4a , and R 4b. Examples thereof include the same as the “optionally substituted hydrocarbon group” as the “substituent”.
  • R 1a , R 1b , R 2a , R 2b , R 3a , R 3b , R 4a , and R 4b examples of the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R are represented by R 1a , R 1b , R 2a , R 2b , R 3a , R 3b , R 4a , and R 4b. Examples thereof include the same as the “optionally substituted heterocyclic group” as the “substituent”.
  • R 1a , R 1b , R 2a , R 2b , R 3a , R 3b , R 4a , and R 4b It may be substituted with a substituent.
  • substituents include an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, and RCO— (wherein R represents the same meaning as described above).
  • Examples of the “optionally substituted hydrocarbon group” as a substituent of the “optionally substituted amino group” include, for example, R 1a , R 1b , R 2a , R 2b , R 3a , R 3b , R 4a, and is represented by R 4b include those similar to the "optionally substituted hydrocarbon group” as "substituents.”
  • Examples of the “optionally substituted heterocyclic group” as a substituent of the “optionally substituted amino group” include, for example, R 1a , R 1b , R 2a , R 2b , R 3a , R 3b. , R 4a , and R 4b are the same as the “optionally substituted heterocyclic group” as the “substituent”.
  • R ⁇ 1a> , R ⁇ 1b> , or both are absent, Y is a nitrogen atom or an oxygen atom, Similarly, when R 4a , R 4b , or both are absent, Z is a nitrogen atom or an oxygen atom.
  • R 1a and R 1b are preferably each independently, for example, absent, a hydrogen atom or a substituent (excluding a phenyl group).
  • R 1a and R 1b are preferably each independently, for example, absent, a hydrogen atom or a C 1-10 alkyl group (eg, methyl, ethyl), RCO— (wherein R is C 1-10 A group represented by an alkyl group (eg, methyl) (that is, a C 1-10 alkyl-carbonyl group).
  • R 2a and R 2b are preferably each independently, for example, a hydrogen atom or a C 1-10 alkyl group (eg, methyl, ethyl), RCO— (wherein R is a C 1-10 alkyl group ( For example, a methyl atom), particularly preferably, for example, a hydrogen atom.
  • R 3a and R 3b are preferably each independently, for example, independently a hydrogen atom or a C 1-10 alkyl group (eg, methyl, ethyl), RCO— (wherein R is a C 1-10 alkyl group ( For example, methyl).
  • R 4a and R 4b are preferably each independently, for example, absent, a C 1-10 alkyl group optionally substituted with a hydrogen atom or a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl) ( For example, methyl, ethyl), RCO— (wherein R represents a C 1-10 alkyl group (eg, methyl)) (ie, a C 1-10 alkyl-carbonyl group).
  • Examples of the “substituent” represented by R 5 include the “substituent” represented by R 1a , R 1b , R 2a , R 2b , R 3a , R 3b , R 4a , and R 4b .
  • the thing similar to a thing is mentioned.
  • the “substituent” represented by R 5 is preferably a C 1-10 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a C 1-6 alkoxy group. It is.
  • R 5 is preferably a C 1-10 alkyl group which may be substituted with, for example, 1 to 3 (preferably 3) halogen atoms.
  • the “benzene ring” of the “optionally substituted benzene ring” represented by Ar may have one or more (preferably 1 to 3) substituents.
  • substituents include a group (substituent in Substituent Group B) exemplified as a substituent that the “C 3-10 cycloalkyl group” and the like exemplified as the “hydrocarbon group” may have. Similar groups are mentioned.
  • the “monocyclic aromatic heterocycle” represented by Ar for example, it contains 1 to 3 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom.
  • a 6-membered monocyclic aromatic heterocycle eg, furan, thiophene, pyrrole, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, imidazole, pyrazole, 1,2,3-oxadiazole, 1,2,4- Oxadiazole, 1,3,4-oxadiazole, furazane, 1,2,3-thiadiazole, 1,2,4-thiadiazole, 1,3,4-thiadiazole, 1,2,3-triazole, 1, 2,4-triazole, tetrazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, triazine).
  • a 6-membered monocyclic aromatic heterocycle eg, furan, thiophene, pyrrole, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, imidazole, pyrazole, 1,2,3-oxadiazole, 1,2,4-
  • C3- C10 carbocyclic ring eg, benzene ring, C 3-10 cycloalkane (eg, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, cyclononane, cyclodecane), C 3- 10 cycloalkene (eg, cyclopropene, cyclobutene, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, cyclooctene, cyclononene, cyclodecene), C 4-10 cycloalkadiene (eg, cyclobutadiene, cyclopenta
  • the “ring” may have one or more (preferably 1 to 3) substituents at substitutable positions.
  • substituents include the groups exemplified as the substituents that the “C 3-10 cycloalkyl group” and the like exemplified as the “hydrocarbon group” may have (substituents in the substituent group B). ) And the same groups.
  • Ar is preferably, for example, (1) a mono- or di-C 1-10 alkyl-carbamoyl group (eg, dimethylcarbamoyl) and a carboxy group; and (2) a mono- or di-C 1-10 alkyl-carbamoyl group (eg, methylcarbamoyl, Diethyltylcarbamoyl), C 1-10 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl), and C 1-10 alkyl group (eg, optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from carboxy group) Methyl)
  • a benzene ring which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from
  • Ar is also preferably, for example, (i) selected from di-C 1-10 alkyl-carbamoyl groups, (ii) carboxy groups, (iii) C 1-10 alkoxy-carbonyl groups, carboxy groups, and mono- or di-C 1-10 alkyl-carbamoyl groups 1 to 3 (preferably 3) substituents selected from a C 1-10 alkyl group substituted with one or more (preferably 1 to 3) substituents, (iv) a halogen atom and an alkoxy group And a benzene ring substituted with 1 to 3 (preferably 1) substituents selected from amino groups substituted with 1 or 2 (preferably 1) phenyl groups substituted with.
  • Ar is also preferably substituted with 1 or 2 (preferably 1) phenyl groups substituted with 1 to 3 (preferably 3) substituents selected from, for example, a halogen atom and an alkoxy group.
  • the compound (I 0 ) is preferably, for example, One of Y and Z is a nitrogen atom or an oxygen atom, and the other is a carbon atom; R 1a and R 1b are each independently absent, a hydrogen atom or a C 1-10 alkyl group (eg, methyl, ethyl), RCO— (wherein R is a C 1-10 alkyl group (eg, Represents a group represented by R 2a and R 2b are each independently a hydrogen atom or a C 1-10 alkyl group (eg, methyl, ethyl), RCO— (wherein R is a C 1-10 alkyl group (eg, methyl)) Represented), and R 3a and R 3b each independently represent a hydrogen atom or a C 1-10 alkyl group (eg, methyl, ethyl), RCO— (wherein R represents a C 1-10 alkyl group (eg, methyl)).
  • R 4a and R 4b are each independently absent, a hydrogen atom or a C 1-10 alkyl group (eg, methyl, ethyl) optionally substituted with a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl).
  • RCO— (wherein R represents a C 1-10 alkyl group (eg, methyl)), R 5 is a C 1-10 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, and Ar is (1) a mono- or di-C 1-10 alkyl-carbamoyl group (eg, dimethylcarbamoyl) and a carboxy group; and (2) a mono- or di-C 1-10 alkyl-carbamoyl group (eg, methylcarbamoyl, diethyl Ji carbamoyl), C 1-10 alkoxy - carbonyl group (e.g., methoxycarbonyl), and ⁇ 1 may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a carboxy group of three C 1-10 Alkyl groups (eg, methyl) Or a salt thereof, which is a benzene ring optionally substituted by
  • R 4a and R 4b each independently represent an absence, a hydrogen atom, a C 1-10 alkyl group, a C 3-10 cycloalkyl-C 1-10 alkyl group, or a C 1-10 alkyl-carbonyl group.
  • R 5 represents a C 1-10 alkyl group substituted with a halogen atom
  • Ar is (1) (i) di-C 1-10 alkyl-carbamoyl group, (ii) carboxy group, (iii) C 1-10 alkoxy-carbonyl group, carboxy group, and mono or di-C 1-10 alkyl-carbamoyl Substituted with a substituent selected from a C 1-10 alkyl group substituted with a substituent selected from the group, and (iv) an amino group substituted with a phenyl group substituted with a substituent selected from a halogen atom and an alkoxy group
  • Partial structural formula of formula (I 0 ) But, And R 1a and R 1b each represent a hydrogen atom, and R 4a and R 4b are an absent compound or a salt thereof.
  • R 1a and R 1b represent a C 1-10 alkyl group or a C 1-10 alkyl-carbonyl group, the other is absent, and R 4a and R 4b are each a compound representing a hydrogen atom or a salt thereof.
  • R 5 represents a C 1-10 alkyl group substituted with 1 to 3 (preferably 3) halogen atoms
  • Ar is (1) (i) a di-C 1-10 alkyl-carbamoyl group, (ii) a carboxy group, (iii) a C 1-10 alkyl group substituted with a substituent selected from a C 1-10 alkoxy-carbonyl group, a carboxy group, and a mono- or di-C 1-10 alkyl-carbamoyl group, (Iv) selected from amino groups substituted with 1 or 2 (preferably 1) phenyl groups substituted with 1 to 3 (preferably 3) substituents selected from halogen atoms and alkoxy groups
  • a benzene ring substituted with 1 to 3 preferably 1) substituents, or (2) 1 substituted with 1 to 3 (preferably 3) substituents selected from a halogen atom and an alkoxy group
  • Y represents a carbon atom
  • Z represents an oxygen atom
  • R 1a , R 1b , R 2a , R 2b , R 3a and R 3b each represents a hydrogen atom
  • R 4a and R 4b are absent
  • R 5 represents a substituted C 1-10 alkyl group
  • Ar is a compound representing a substituted benzene ring or a salt thereof.
  • R 5 represents a C 1-10 alkyl group substituted with a halogen atom
  • Ar is a compound representing a benzene ring substituted with a C 1-10 alkyl group substituted with a mono- or di-C 1-10 alkyl-carbamoyl group or a salt thereof.
  • R 5 represents a C 1-10 alkyl group substituted with 1 to 3 halogen atoms
  • Ar is a compound or a salt thereof which is a benzene ring substituted with 1 to 3 C 1-10 alkyl groups substituted with 1 to 3 mono- or di-C 1-10 alkyl-carbamoyl groups.
  • Ar is a compound or a salt thereof which is a benzene ring substituted with one C 1-10 alkyl group substituted with one mono- or di-C 1-10 alkyl-carbamoyl group.
  • the compound (I 0 ) is, for example, the following compound or a salt thereof.
  • the formula (I) [Where: One of Y and Z represents a nitrogen atom or an oxygen atom, and the other represents a carbon atom; R 1a and R 1b each independently represent an absence, a hydrogen atom or a substituent (excluding a phenyl group); R 2a and R 2b each independently represent a hydrogen atom or a substituent, R 3a and R 3b each independently represent a hydrogen atom or a substituent, R 4a and R 4b each independently represent an absence, a hydrogen atom or a substituent, R 5 represents a substituent, and Ar represents a substituted benzene ring or an optionally substituted monocyclic aromatic heterocyclic ring, and the benzene ring or the monocyclic aromatic heterocyclic ring is 2 When substituted with two or more substituents, two of them may be joined together to form an optionally substituted ring.
  • examples of such a salt include a salt with an inorganic base, a salt with an organic base, a salt with an inorganic acid, a salt with an organic acid, a basic or acidic amino acid, And the like.
  • the salt with an inorganic base include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; aluminum salt; ammonium salt and the like.
  • salts with an organic base include salts with trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N-dibenzylethylenediamine and the like.
  • salts with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
  • Preferable examples of the salt with organic acid include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p- Examples thereof include salts with toluenesulfonic acid and the like.
  • Preferable examples of the salt with basic amino acid include salts with arginine, lysine, ornithine and the like.
  • Preferable examples of the salt with acidic amino acid include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like.
  • prodrugs of the compounds (I 0) may be used prodrugs of the compounds (I 0).
  • Examples of a prodrug of compound (I 0), the compound (I 0) amino group acylation of alkylated, phosphorylated compounds e.g., amino group eicosanoylated compound (I 0), alanylation, pentyl Aminocarbonylation, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, pivaloyloxymethylation, tert-butylated compounds
  • a compound in which the hydroxyl group of the compound (I 0 ) is acylated, alkylated, phosphorylated, borated for example, the hydroxyl group of the compound (I 0 ) is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, Succinylated, fumarylated, alanylated, dimethylaminomethylcarbonyl
  • a method for producing compound (I 0 ) will be described below.
  • Compound (I 0 ) can be produced, for example, by the following method or a method analogous thereto.
  • the compound in the reaction formula may form a salt. Examples of such salts include the same salts as those in the compound (I 0 ).
  • Compound (I 0 ) is, for example, Compound (II): (Wherein each symbol is as defined above) and compound (III): (Wherein X represents a leaving group, and Ar has the same meaning as described above).
  • Examples of the “leaving group” represented by X include halogen atoms; sulfonyloxy groups such as p-toluenesulfonyloxy group, methanesulfonyloxy group, trifluoromethanesulfonyloxy group, etc., preferably chlorine, bromine And halogen atoms such as iodine.
  • Manufacturing method A-1 The reaction between compound (II) and compound (III) is performed using, for example, a base and a palladium catalyst or a copper catalyst.
  • a phosphine ligand may be used as necessary.
  • the base used in this reaction include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate; alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; cesium carbonate and the like.
  • alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride; sodium amides; alkali metal alkoxides such as sodium methoxide and sodium ethoxide; amines such as trimethylamine, triethylamine and diisopropylamine; pyridine, 4-dimethylaminopyridine And cyclic amines such as 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU).
  • alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride
  • sodium amides alkali metal alkoxides
  • sodium methoxide and sodium ethoxide such as sodium methoxide and sodium ethoxide
  • amines such as trimethylamine, triethylamine and diisopropylamine
  • pyridine 4-dimethylaminopyridine
  • cyclic amines such as 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU).
  • Examples of the palladium catalyst used in this reaction include tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), trans -Dichlorobis (tri-o-tolylphosphine) palladium (II), palladium (II) trifluoroacetate, palladium (II) acetate and the like.
  • Examples of the copper catalyst used in this reaction include copper iodide, copper bromide, copper chloride, copper acetate and the like.
  • Examples of the phosphine ligand used in this reaction include triphenylphosphine, 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl, 2- (di-tert-butylphosphino) biphenyl, 2- (Dicyclohexylphosphino) biphenyl, 2- (dicyclohexylphosphino) -2 ′, 6′-dimethoxy-1,1′-biphenyl, 2- (dicyclohexylphosphino) -2 ′,-4 ′, 6′-triisopropyl -1,1′-biphenyl, 2- (dicyclohexylphosphino) -2 ′-(N, N-dimethylamino) biphenyl, 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene, tri-tert-butylphosphine, tri And cyclohexy
  • cyclohexyl-1,2-diamine, N, N′-dimethylcyclohexyl-1,2-diamine and the like may be used as necessary.
  • This reaction can be performed in a solvent, if necessary.
  • the solvent examples include water; alcohols such as methanol and ethanol; ethers such as diethyl ether, 1,4-dioxane and tetrahydrofuran; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; esters such as ethyl acetate; Halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; Nitriles such as acetonitrile; Amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and 1-methyl-2-pyrrolidinone; Acetone and 2-butanone And the like; and sulfoxides such as dimethyl sulfoxide.
  • alcohols such as methanol and ethanol
  • ethers such as diethyl ether, 1,4-dioxane and tetrahydrofuran
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene
  • esters such as ethyl
  • This reaction may be performed under an atmosphere of nitrogen, argon, or the like, if necessary.
  • compound (II) and compound (III) are dissolved in a solvent such as toluene, and N, N in the presence of a copper catalyst such as copper iodide and a base such as potassium carbonate, if necessary.
  • a copper catalyst such as copper iodide and a base such as potassium carbonate, if necessary.
  • '-Dimethylcyclohexyl-1,2-diamine is added and the reaction is performed in an atmosphere of argon or the like.
  • compound (III) is usually used in an amount of about 0.5 to about 10 mol, preferably about 1 to about 5 mol, per 1 mol of starting compound (compound (II)), and a base is used.
  • a base is used.
  • the phosphine ligand is used in an amount of about 0.01 to about 2 equivalents, preferably about 0.01 to about 0.5 equivalents, and the cyclohexyl-1,2-diamine is about 0.01 to about 2 equivalents, Preferably, it is carried out using about 0.01 to about 1 equivalent.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to 200 ° C., preferably 50 ° C. to 150 ° C.
  • the reaction time is about 0.1 to about 100 hours, preferably about 0.5 to about 50 hours.
  • the reaction of compound (II) and compound (III) can also be carried out without using a palladium catalyst or a copper catalyst.
  • the base used in this reaction include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate; alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; cesium carbonate and the like.
  • alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride; sodium amides; alkali metal alkoxides such as sodium methoxide and sodium ethoxide; amines such as trimethylamine, triethylamine and diisopropylamine; pyridine, 4-dimethylaminopyridine And cyclic amines such as 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU).
  • DBU 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene
  • the solvent examples include water; alcohols such as methanol and ethanol; ethers such as diethyl ether, 1,4-dioxane and tetrahydrofuran; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; esters such as ethyl acetate; Halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; Nitriles such as acetonitrile; Amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and 1-methyl-2-pyrrolidinone; Acetone and 2-butanone And the like; and sulfoxides such as dimethyl sulfoxide.
  • alcohols such as methanol and ethanol
  • ethers such as diethyl ether, 1,4-dioxane and tetrahydrofuran
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene
  • esters such as ethyl
  • This reaction may be performed under an atmosphere of nitrogen, argon, or the like, if necessary.
  • This reaction is preferably carried out by dissolving compound (II) and compound (III) in a solvent such as 1-methyl-2-pyrrolidinone and in the presence of a base such as sodium hydride.
  • compound (III) is usually used in an amount of about 1 to about 10 mol, preferably about 1 to about 5 mol, per 1 mol of starting compound (compound (II)), It is carried out using 0.1 to about 100 equivalents, preferably about 1 to about 5 equivalents.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to 200 ° C., preferably 50 ° C. to 150 ° C.
  • the reaction time is about 0.1 to about 100 hours, preferably about 0.5 to about 50 hours.
  • Compound (I 0 ) is, for example, Compound (IVa) or Compound (IVb): (Wherein each symbol has the same meaning as above) compound (V): (The symbols in the formula are as defined above).
  • Manufacturing method B-1 In the production method B, for example, the compound (IVa) or the compound (IVb) is reacted with the compound (V) using an acid, if necessary, to give a compound (VIa) or a compound (VIb): (The symbols in the formula have the same meanings as described above) and then cyclization is carried out using a dehydration condensing agent or an activator as necessary.
  • Examples of the acid used as necessary in the reaction of compound (IVa) or compound (IVb) with compound (V) include p-toluenesulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, and boron fluoride. An acid etc. are mentioned.
  • This reaction can be performed in a solvent, if necessary.
  • the solvent include water; alcohols such as methanol and ethanol; ethers such as diethyl ether, 1,4-dioxane and tetrahydrofuran; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; esters such as ethyl acetate; Halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; Nitriles such as acetonitrile; Amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and 1-methyl-2-pyrrolidinone; Acetone and 2-butanone And ketones; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; acids such as acetic acid and hydrochloric acid.
  • This reaction is preferably carried out by mixing compound (IVa) or compound (IVb) and compound (V) in a solvent such as toluene.
  • compound (V) is usually used in an amount of usually about 1 to about 10 mol, preferably about 1 to about 5 mol, relative to 1 mol of raw material compound (compound (IVa) or compound (IVb)). Done.
  • an acid is used, the amount is usually about 0.1 to excess, preferably about 0.1 to about 10 equivalents.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to 200 ° C., preferably 0 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time is about 0.1 to about 100 hours, preferably about 0.1 to about 50 hours.
  • the intramolecular cyclization reaction of compound (VIa) or compound (VIb) is performed, for example, by intramolecular dehydration condensation.
  • Examples of the “dehydration condensation agent or activator” used as necessary in the intramolecular cyclization reaction of compound (VIa) or compound (VIb) include, for example, p-toluenesulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, hydrochloric acid Acids such as acetic acid chloride, propionic acid chloride and benzoic acid chloride; sodium methoxide, potassium tert-butoxide, sodium hydride, potassium carbonate, cesium carbonate, triethylamine, diisopropylamine Tetrabutylammonium bromide; sodium acetate; Burgess reagent; N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl
  • This reaction can be performed in a solvent, if necessary.
  • the solvent include water; alcohols such as methanol and ethanol; ethers such as diethyl ether, 1,4-dioxane and tetrahydrofuran; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; esters such as ethyl acetate; Halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; Nitriles such as acetonitrile; Amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and 1-methyl-2-pyrrolidinone; Acetone and 2-butanone And ketones; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; acids such as acetic acid and hydrochloric acid.
  • This reaction is preferably carried out in the presence of Lawesson's reagent by dissolving compound (VIa) or compound (VIb) in a solvent such as tetrahydrofuran.
  • a solvent such as tetrahydrofuran.
  • about 1 to about 10 equivalents, preferably about 1 to about 5 equivalents of the dehydration condensing agent or activator is usually used per 1 mol of the starting compound (compound (VIa) or compound (VIb)).
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to 200 ° C., preferably 0 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time is about 0.1 to about 100 hours, preferably about 0.1 to about 50 hours.
  • This reaction can be performed in a solvent, if necessary.
  • the solvent include water; alcohols such as methanol and ethanol; ethers such as diethyl ether, 1,4-dioxane and tetrahydrofuran; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; esters such as ethyl acetate; Halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; Nitriles such as acetonitrile; Amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and 1-methyl-2-pyrrolidinone; Acetone and 2-butanone And ketones; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; acids such as acetic acid and hydrochloric acid.
  • This reaction is preferably carried out by dissolving compound (IVa) or compound (IVb) and compound (V) in a solvent such as ethanol, and optionally in the presence of p-toluenesulfonic acid or the like.
  • compound (V) is usually used in an amount of usually about 1 to about 10 mol, preferably about 1 to about 5 mol, relative to 1 mol of raw material compound (compound (IVa) or compound (IVb)). Done.
  • a dehydrating condensing agent or activator is used, the amount used is usually about 1 to about 10 equivalents, preferably about 1 to about 5 equivalents.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to 200 ° C., preferably 0 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time is about 0.1 to about 100 hours, preferably about 0.1 to about 50 hours.
  • Compound (I 0 ) is Compound (Ia): (Wherein the symbols in the formula are as defined above), the compound (I 0 ) is, for example, Compound (VII): (Wherein, Xa represents a sulfonyl group such as p-toluenesulfonyloxy group, methanesulfonyloxy group, trifluoromethanesulfonyloxy group, or an acyl group such as acetyl group, and other symbols are as defined above). It can be produced by intramolecular cyclization.
  • the intramolecular cyclization reaction of compound (VII) is performed using, for example, a nucleophile and a base, or using only an inorganic base.
  • the nucleophile used in this reaction include amines such as methylamine, ethylamine, isopropylamine, and benzylamine.
  • the base used in this reaction include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate; alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; cesium carbonate and the like.
  • alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride; sodium amides; alkali metal alkoxides such as sodium methoxide and sodium ethoxide; amines such as trimethylamine, triethylamine and diisopropylamine; pyridine, 4-dimethylaminopyridine And cyclic amines such as 2,6-lutidine and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU).
  • alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride
  • sodium amides alkali metal alkoxides
  • alkali metal alkoxides such as sodium methoxide and sodium ethoxide
  • amines such as trimethylamine, triethylamine and diisopropylamine
  • pyridine 4-dimethylaminopyridine
  • cyclic amines such as 2,6-lutidine and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] unde
  • Examples of the inorganic base used in this reaction include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate; alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; cesium carbonate Cesium salts of sodium hydride; alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride; sodium amides; alkali metal alkoxides such as sodium methoxide and sodium ethoxide. This reaction can be performed in a solvent, if necessary.
  • the solvent examples include water; alcohols such as methanol and ethanol; ethers such as diethyl ether, 1,4-dioxane and tetrahydrofuran; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; esters such as ethyl acetate; Halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; Nitriles such as acetonitrile; Amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and 1-methyl-2-pyrrolidinone; Acetone and 2-butanone And the like; and sulfoxides such as dimethyl sulfoxide.
  • alcohols such as methanol and ethanol
  • ethers such as diethyl ether, 1,4-dioxane and tetrahydrofuran
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene
  • esters such as ethyl
  • This reaction is preferably performed in the presence of a base such as 2,6-lutidine by dissolving compound (VII) and a nucleophile such as benzylamine in a solvent such as N, N-dimethylformamide.
  • the nucleophilic agent is usually about 1 to about 10 mol, preferably about 1 to about 5 mol
  • the base is usually about 1 to About 10 equivalents, preferably about 1 to about 5 equivalents are used.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to 200 ° C., preferably 0 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time is about 0.1 to about 100 hours, preferably about 0.1 to about 50 hours.
  • Manufacturing method D Compound (I 0 ) is Compound (Ia): (Wherein the symbols in the formula are as defined above), the compound (I 0 ) is, for example, Compound (VIII): (Wherein each symbol has the same meaning as described above) can be produced by intramolecular cyclization.
  • Manufacturing method D-1 The intramolecular cyclization reaction of compound (VIII) is performed by using, for example, phosphines and azocarboxylic acid esters. Examples of phosphines used in this reaction include triphenylphosphine and tributylphosphine.
  • azocarboxylic acid esters used in this reaction include diethyl azodicarboxylate and diisopropyl azodicarboxylate.
  • This reaction can be performed in a solvent, if necessary.
  • the solvent include ethers such as diethyl ether, 1,4-dioxane and tetrahydrofuran; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; esters such as ethyl acetate; halogenation such as chloroform and dichloromethane Hydrocarbons; Nitriles such as acetonitrile; Amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and 1-methyl-2-pyrrolidinone; Ketones such as acetone and 2-butanone; Dimethyl sulfoxide and the like And sulfoxides.
  • This reaction is preferably carried out by dissolving compound (VIII) and a phosphine such as triphenylphosphine in a solvent such as tetrahydrofuran and using an azocarboxylic acid ester such as diethyl azodicarboxylate.
  • phosphines are usually used in an amount of about 1 to about 10 mol, preferably about 1 to about 5 mol, and azocarboxylic acid esters are usually used with respect to 1 mol of the starting compound (compound (VIII)).
  • the reaction temperature is usually -78 ° C to 100 ° C, preferably -78 ° C to 30 ° C.
  • the reaction time is about 0.1 to about 100 hours, preferably about 0.1 to about 50 hours.
  • the intramolecular cyclization reaction of compound (VIII) may be performed, for example, under acidic conditions.
  • the acid used in this reaction include p-toluenesulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, and boron fluoride acid. This reaction can be performed in a solvent, if necessary.
  • the solvent examples include water; alcohols such as methanol and ethanol; ethers such as diethyl ether, 1,4-dioxane and tetrahydrofuran; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; esters such as ethyl acetate; Halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; Nitriles such as acetonitrile; Amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and 1-methyl-2-pyrrolidinone; Acetone and 2-butanone Ketones such as sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; acetic acid, trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid and the like.
  • alcohols such as methanol and ethanol
  • ethers such as diethyl ether, 1,4-dioxane and tetrahydrofuran
  • aromatic hydrocarbons such as
  • This reaction is preferably carried out by dissolving compound (VIII) in a solvent such as methanol and, if necessary, in the presence of p-toluenesulfonic acid or the like. This reaction is preferably carried out using usually about 0.1 to about 10 moles, preferably about 0.1 to about 5 moles of acid per mole of starting compound (compound (VIII)).
  • An acid may be used as a solvent.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to 200 ° C., preferably 25 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time is about 0.1 to about 100 hours, preferably about 0.1 to about 50 hours.
  • Compound (I 0 ) is Compound (Ib): (Wherein ring A and ring B represent an optionally substituted benzene ring or an optionally substituted monocyclic aromatic heterocycle, and Y a represents —NR a —, —O—, Or -S- (wherein R a represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group), and other symbols are as defined above), the compound (I 0 ) is, for example, Compound (Ic): (Wherein X represents a leaving group, and other symbols are as defined above) compound (IIIa): (In the formula, each symbol has the same meaning as described above).
  • Examples of the “leaving group” represented by X include halogen atoms; sulfonyloxy groups such as p-toluenesulfonyloxy group, methanesulfonyloxy group, trifluoromethanesulfonyloxy group, etc., preferably chlorine, bromine And halogen atoms such as iodine.
  • Manufacturing method E-1 The reaction between compound (Ic) and compound (IIIa) is performed using, for example, a base and a palladium catalyst or a copper catalyst.
  • a phosphine ligand may be used as necessary.
  • the base used in this reaction include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate; alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; cesium carbonate and the like.
  • alkali metal hydride such as sodium hydride and potassium hydride; sodium amide; alkali metal alkoxide such as sodium methoxide, sodium ethoxide and sodium t-butoxide; amine such as trimethylamine, triethylamine and diisopropylamine; pyridine, And cyclic amines such as 4-dimethylaminopyridine and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU).
  • alkali metal hydride such as sodium hydride and potassium hydride
  • sodium amide alkali metal alkoxide such as sodium methoxide, sodium ethoxide and sodium t-butoxide
  • amine such as trimethylamine, triethylamine and diisopropylamine
  • pyridine And cyclic amines such as 4-dimethylaminopyridine and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU).
  • Examples of the palladium catalyst used in this reaction include tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), trans -Dichlorobis (tri-o-tolylphosphine) palladium (II), palladium (II) trifluoroacetate, palladium (II) acetate and the like.
  • Examples of the copper catalyst used in this reaction include copper iodide, copper bromide, copper chloride, copper acetate and the like.
  • Examples of the phosphine ligand used in this reaction include triphenylphosphine, 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl, 2- (di-tert-butylphosphino) biphenyl, 2- (Dicyclohexylphosphino) biphenyl, 2- (dicyclohexylphosphino) -2 ′, 6′-dimethoxy-1,1′-biphenyl, 2- (dicyclohexylphosphino) -2 ′,-4 ′, 6′-triisopropyl -1,1′-biphenyl, 2- (dicyclohexylphosphino) -2 ′-(N, N-dimethylamino) biphenyl, 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene, tri-tert-butylphosphine, tri And cyclohexy
  • cyclohexyl-1,2-diamine, N, N′-dimethylcyclohexyl-1,2-diamine and the like may be used as necessary.
  • This reaction can be performed in a solvent, if necessary.
  • the solvent examples include water; alcohols such as methanol and ethanol; ethers such as diethyl ether, 1,4-dioxane and tetrahydrofuran; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; esters such as ethyl acetate; Halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; Nitriles such as acetonitrile; Amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and 1-methyl-2-pyrrolidinone; Acetone and 2-butanone And the like; and sulfoxides such as dimethyl sulfoxide.
  • alcohols such as methanol and ethanol
  • ethers such as diethyl ether, 1,4-dioxane and tetrahydrofuran
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene
  • esters such as ethyl
  • compound (IIIa) is usually used in an amount of about 0.5 to about 10 mol, preferably about 1 to about 5 mol, per 1 mol of starting compound (compound (Ic)), and a base is used. , About 0.1 to about 100 equivalents, preferably about 1 to about 5 equivalents, and about 0.01 to about 2 equivalents, preferably about 0.01 to about 0.5 equivalents of palladium catalyst or copper catalyst.
  • the phosphine ligand is used in an amount of about 0.01 to about 2 equivalents, preferably about 0.01 to about 0.5 equivalents, and the cyclohexyl-1,2-diamine is about 0.01 to about 2 equivalents, Preferably, it is carried out using about 0.01 to about 1 equivalent.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to 200 ° C., preferably 50 ° C. to 150 ° C.
  • the reaction time is about 0.1 to about 100 hours, preferably about 0.5 to about 50 hours.
  • the reaction of compound (Ic) and compound (IIIa) can also be carried out without using a palladium catalyst or a copper catalyst.
  • the base used in this reaction include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate; alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; cesium carbonate and the like.
  • alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride; sodium amides; alkali metal alkoxides such as sodium methoxide and sodium ethoxide; amines such as trimethylamine, triethylamine and diisopropylamine; pyridine, 4-dimethylaminopyridine And cyclic amines such as 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU).
  • DBU 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene
  • the solvent examples include water; alcohols such as methanol and ethanol; ethers such as diethyl ether, 1,4-dioxane and tetrahydrofuran; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; esters such as ethyl acetate; Halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; Nitriles such as acetonitrile; Amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and 1-methyl-2-pyrrolidinone; Acetone and 2-butanone And the like; and sulfoxides such as dimethyl sulfoxide.
  • alcohols such as methanol and ethanol
  • ethers such as diethyl ether, 1,4-dioxane and tetrahydrofuran
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene
  • esters such as ethyl
  • reaction may be performed under an atmosphere of nitrogen, argon, or the like, if necessary.
  • compound (IIIa) is usually used in an amount of about 1 to about 10 mol, preferably about 1 to about 5 mol, per 1 mol of starting compound (compound (Ic)), It is carried out using 0.1 to about 100 equivalents, preferably about 1 to about 5 equivalents.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to 200 ° C., preferably 50 ° C. to 150 ° C.
  • the reaction time is about 0.1 to about 100 hours, preferably about 0.5 to about 50 hours.
  • the compound (II) is, for example, Compound (IX): (Wherein R 6a and R 6b are each independently an alkyl group such as a methyl group or an ethyl group, and R 6a and R 6b together form a 4- to 8-membered ring; Other symbols are as defined above, and hydrazine can be produced.
  • the reaction of compound (IX) may be performed using an acid or the like as necessary. Examples of the acid used in this reaction include p-toluenesulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, and boron fluoride acid. This reaction can be performed in a solvent, if necessary.
  • the solvent examples include water; alcohols such as methanol and ethanol; ethers such as diethyl ether, 1,4-dioxane and tetrahydrofuran; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; esters such as ethyl acetate; Halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; Nitriles such as acetonitrile; Amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and 1-methyl-2-pyrrolidinone; Acetone and 2-butanone Ketones such as sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; acetic acid, trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid and the like.
  • alcohols such as methanol and ethanol
  • ethers such as diethyl ether, 1,4-dioxane and tetrahydrofuran
  • aromatic hydrocarbons such as
  • This reaction is preferably carried out by dissolving compound (IX) in a solvent such as ethanol and, if necessary, in the presence of p-toluenesulfonic acid or the like. This reaction is preferably carried out using usually about 0.1 to about 10 moles, preferably about 0.1 to about 5 moles of acid per mole of starting compound (compound (IX)).
  • An acid may be used as a solvent.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to 200 ° C., preferably 0 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time is about 0.1 to about 100 hours, preferably about 0.1 to about 50 hours.
  • the compound (VII) can be produced, for example, by reacting the compound (VIII) with a sulfonylating agent.
  • the reaction of compound (VIII) is performed using a base.
  • the sulfonylating agent used in this reaction include sulfonyl chlorides such as methanesulfonyl chloride, trifluoromethanesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride; methanesulfonic anhydride, trifluoromethanesulfonic anhydride, p-toluenesulfone.
  • sulfonic acid anhydrides such as acid anhydrides.
  • Examples of the base used in this reaction include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate; alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; cesium carbonate and the like.
  • DBU 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene
  • This reaction can be performed in a solvent, if necessary.
  • the solvent include ethers such as diethyl ether, 1,4-dioxane and tetrahydrofuran; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; esters such as ethyl acetate; halogenated carbonization such as chloroform and dichloromethane. Hydrogen; Nitriles such as acetonitrile; Amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and 1-methyl-2-pyrrolidinone; Ketones such as acetone and 2-butanone; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide And the like.
  • This reaction is preferably carried out by dissolving compound (VIII) in a solvent such as dichloromethane and using a sulfonylating agent such as methanesulfonyl chloride and a base such as 2,6-lutidine.
  • the sulfonylating agent is usually used in an amount of about 1 to about 10 equivalents, preferably about 1 to about 5 equivalents, and the base is usually about 1 mol, relative to 1 mol of the starting compound (compound (VIII)). It is carried out using 1 to about 10 equivalents, preferably about 1 to about 5 equivalents.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to 200 ° C., preferably 0 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time is about 0.1 to about 100 hours, preferably about 0.1 to about 50 hours.
  • Compound (VIII) is, for example, compound (Xa) or compound (Xb): (Each symbol in the formula has the same meaning as described above) and compound (V) can be produced.
  • the reaction between the compound (Xa) or the compound (Xb) and the compound (V) is performed using, for example, a dehydration condensing agent or an activator as necessary.
  • Examples of the “dehydration condensing agent or activator” used as necessary in this reaction include acids such as p-toluenesulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, and boroboric acid; , Acid halides such as propionic acid chloride and benzoic acid chloride; sodium methoxide, potassium tert-butoxide, sodium hydride, potassium carbonate, cesium carbonate, triethylamine, diisopropylamine and other bases, tetrabutylammonium bromide, sodium acetate, Burgess reagent N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (WSC) or its hydrochloride, N, N′-carbonyldiimidazole, 1H-benzotriazol-1-yloxytris (Dimethylamino
  • This reaction can be performed in a solvent, if necessary.
  • the solvent include water; alcohols such as methanol and ethanol; ethers such as diethyl ether, 1,4-dioxane and tetrahydrofuran; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; esters such as ethyl acetate; Halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; Nitriles such as acetonitrile; Amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and 1-methyl-2-pyrrolidinone; Acetone and 2-butanone And ketones; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; acids such as acetic acid and hydrochloric acid.
  • This reaction is preferably carried out by dissolving compound (Xa) or compound (Xb) and compound (V) in a solvent such as methanol, and if necessary, in the presence of p-toluenesulfonic acid or the like.
  • compound (V) is usually used in an amount of about 1 to about 10 mol, preferably about 1 to about 5 mol, relative to 1 mol of starting compound (compound (Xa) or compound (Xb)). Done.
  • a dehydrating condensing agent or activator is used, the amount used is usually about 1 to about 10 equivalents, preferably about 1 to about 5 equivalents.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to 200 ° C., preferably 0 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time is about 0.1 to about 100 hours, preferably about 0.1 to about 50 hours.
  • the compound (IX) is, for example, Compound (XI): (Each symbol in the formula is as defined above) Compound (XII): (In the formula, each symbol has the same meaning as described above). This reaction can be performed in a solvent, if necessary.
  • the solvent examples include water; alcohols such as methanol and ethanol; ethers such as diethyl ether, 1,4-dioxane and tetrahydrofuran; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; esters such as ethyl acetate; Halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; Nitriles such as acetonitrile; Amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and 1-methyl-2-pyrrolidinone; Acetone and 2-butanone And the like; and sulfoxides such as dimethyl sulfoxide.
  • alcohols such as methanol and ethanol
  • ethers such as diethyl ether, 1,4-dioxane and tetrahydrofuran
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene
  • esters such as ethyl
  • This reaction is preferably carried out by dissolving compound (XI) in a solvent such as dichloromethane and reacting with compound (XII). This reaction is preferably carried out using compound (XII) usually in an amount of about 0.5 to about 10 equivalents, preferably about 1 to about 5 equivalents, relative to 1 mol of the starting compound (compound (XI)).
  • the reaction temperature is generally ⁇ 78 ° C. to 100 ° C., preferably ⁇ 40 ° C. to 50 ° C.
  • the reaction time is about 0.1 to about 100 hours, preferably about 0.1 to about 50 hours.
  • the functional group in the molecule can be converted to the target functional group by combining known chemical reactions.
  • the chemical reaction include an oxidation reaction, a reduction reaction, an alkylation reaction, a hydrolysis reaction, an amination reaction, an amidation reaction, an esterification reaction, an aryl coupling reaction, and a deprotection reaction.
  • a protective group generally used in peptide chemistry or the like is introduced into these groups.
  • the target compound can be obtained by removing the protecting group as necessary after the reaction.
  • amino-protecting group examples include, for example, formyl, C 1-10 alkylcarbonyl (eg, acetyl, ethylcarbonyl, etc.), phenylcarbonyl, C 1-6 alkoxy-carbonyl (optionally substituted). Examples thereof include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc.), phenyloxycarbonyl, C 7-16 aralkyl-carbonyl (eg, benzylcarbonyl), trityl, phthaloyl, N, N-dimethylaminomethylene and the like. .
  • Substituents for the “amino-protecting group” include halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), C 1-10 alkyl-carbonyl (eg, methylcarbonyl, ethylcarbonyl, butylcarbonyl, etc.), and The number of substituents including a nitro group is 1 to several (eg, 3).
  • Examples of the protecting group for the carboxy group include a C 1-10 alkyl group, a C 7-16 aralkyl group (eg, benzyl), a phenyl group, a trityl group, a substituted silyl group (eg, trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethylphenylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiethylsilyl), C 2-10 alkenyl groups (eg, 1-allyl), and the like. These groups may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, C 1-6 alkoxy groups, nitro groups and the like.
  • Examples of the protecting group for the hydroxy group include a C 1-10 alkyl group, a phenyl group, a trityl group, a C 7-16 aralkyl group (eg, benzyl), a formyl group, a C 1-10 alkyl-carbonyl group, a benzoyl group, C 7-16 aralkyl-carbonyl group (eg, benzylcarbonyl), 2-tetrahydropyranyl group, 2-tetrahydrofuranyl group, substituted silyl group (eg, trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethylphenylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert - butyldiethylsilyl), and C 3-10 alkenyl groups (e.g., 1-allyl) and the like.
  • a C 1-10 alkyl group e.g., phenyl group, a trityl group,
  • These groups may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, a C 1-10 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group, a nitro group and the like.
  • the protecting group for the carbonyl group include cyclic acetals (eg, 1,3-dioxane), acyclic acetals (eg, di-C 1-10 alkylacetal) and the like.
  • the method for removing the protecting group can be carried out according to a known method such as the method described in Protective Groups in Organic Synthesis, published by John Wiley and Sons (1980).
  • a method using acid, base, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiocarbamate, tetrabutylammonium fluoride, palladium acetate, trialkylsilyl halide (eg, trimethylsilyl iodide, trimethylsilyl bromide), A reduction method or the like is used.
  • Compounds (I 0 ) and (Ia) can be isolated and purified by known means such as solvent extraction, liquid conversion, phase transfer, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, recrystallization, chromatography and the like.
  • the starting compounds of the compounds (I 0 ) and (Ia) or salts thereof can be isolated and purified by the same known means as described above. It may be provided as a raw material.
  • compound (I 0 ) can be synthesized.
  • an isomer such as an optical isomer, a stereoisomer, a positional isomer, a rotational isomer, etc.
  • any one of the isomers and a mixture are included in the compound (I 0 ).
  • compound (I 0 ) has an optical isomer
  • the optical isomer resolved from the racemate is also encompassed in compound (I 0 ).
  • Each of these isomers can be obtained as a single product by a known synthesis method or separation method (concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, column chromatography, recrystallization, etc.).
  • Compound (I 0 ) may be a crystal, and is included in compound (I 0 ) regardless of whether it is a single crystal form or a mixture of crystal forms. Crystals can be produced by crystallization by applying a crystallization method known per se.
  • Compound (I 0 ) may be a pharmaceutically acceptable cocrystal or cocrystal salt.
  • co-crystals or co-crystal salts are two or more unique at room temperature, each having different physical properties (eg structure, melting point, heat of fusion, hygroscopicity, solubility and stability). Means a crystalline substance composed of a solid.
  • the cocrystal or cocrystal salt can be produced according to a cocrystallization method known per se.
  • Compound (I 0 ) may be a solvate (eg, hydrate etc.) or a solvate (eg anhydride), and both are encompassed in compound (I 0 ).
  • the A compound labeled or substituted with an isotope eg, 2 H, 3 H, 14 C, 35 S, 125 I and the like is also encompassed in the compound (I 0 ) and the like.
  • the compound of the present invention having an excellent AMPA receptor function-enhancing action is effective against mammals (eg, mouse, rat, hamster, rabbit, cat, dog, cow, sheep, monkey, human, etc.)
  • mammals eg, mouse, rat, hamster, rabbit, cat, dog, cow, sheep, monkey, human, etc.
  • Psychiatric disorders eg, depression, major depression, bipolar depression, mood disorders, affective disorders (such as seasonal affective disorders), recurrent depression, postpartum depression, stress disorder, depressive symptoms, Gonorrhea, anxiety, generalized anxiety disorder, anxiety syndrome, panic disorder, phobia, social phobia, social anxiety disorder, obsessive compulsive disorder, post-traumatic stress syndrome, post-traumatic stress disorder, taurette syndrome, autism ,
  • the compound of the present invention has an excellent AMPA receptor function enhancing action, an excellent therapeutic effect on the above diseases can be expected.
  • the compound of the present invention has low toxicity (for example, it is superior as a pharmaceutical from the viewpoint of acute toxicity, chronic toxicity, genotoxicity, reproductive toxicity, cardiotoxicity, drug interaction, carcinogenicity, etc.), and it is used as it is as a pharmaceutical.
  • Or mammals eg, humans, monkeys, cows, horses, pigs, mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, sheep, goats, etc.
  • pharmaceutical compositions mixed with pharmaceutically acceptable carriers, etc. Can be safely administered orally or parenterally.
  • the medicament containing the compound of the present invention is pharmaceutically acceptable in accordance with a method known per se as a method for producing a pharmaceutical preparation (eg, a method described in the Japanese Pharmacopoeia, etc.) alone or with the compound of the present invention. It can be used as a pharmaceutical composition mixed with a carrier.
  • examples of the medicament containing the compound of the present invention include tablets (including sugar-coated tablets, film-coated tablets, sublingual tablets, orally disintegrating tablets, buccal tablets, etc.), pills, powders, granules, capsules (soft capsules, microcapsules).
  • controlled-release formulations eg, immediate-release formulation
  • the dose of the compound of the present invention varies depending on the administration route, symptoms and the like.
  • a schizophrenic patient adult, body weight 40 to 80 kg, eg 60 kg
  • Kg body weight preferably 0.01 to 100 mg / kg body weight per day, more preferably 0.1 to 10 mg / kg body weight per day. This amount can be administered in 1 to 3 divided doses per day.
  • compositions As the above-mentioned “pharmaceutically acceptable carrier”, various organic or inorganic carriers commonly used as starting materials are used. For example, in solid preparations, excipients, lubricants, binders and disintegrants are used, and in liquid preparations, solvents, solubilizers, suspending agents, isotonic agents, buffering agents, and the like Soothing agents and the like are used. If necessary, preparation additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners and the like can also be used.
  • the pharmaceutical composition varies depending on the dosage form, administration method, carrier, etc., but the compound of the present invention is usually 0.01 to 100% (w / w), preferably 0.1 to 95% (w / W), it can be produced according to a conventional method.
  • the compound of the present invention may be used in combination with other active ingredients (hereinafter abbreviated as concomitant drugs).
  • concomitant drug examples include the following. Benzodiazepines (chlordiazepoxide, diazepam, potassium chlorazebuate, lorazepam, clonazepam, alprazolam, etc.), L-type calcium channel inhibitors (pregabalin, etc.), tricyclic or tetracyclic antidepressants (imipramine hydrochloride, amitriptyline hydrochloride, desipramine hydrochloride, Clomipramine hydrochloride, etc.), selective serotonin reuptake inhibitors (fluvoxamine maleate, floxetine hydrochloride, citalopram hydrochloride, sertraline hydrochloride, paroxetine hydrochloride, escitalopram oxalate, etc.), serotonin-noradrenaline reuptake inhibitors (venlafaxine hydrochloride, hydrochloric acid) Duroxetine, desvenlafaxine hydrochloride, etc.
  • the dose can be reduced.
  • the drug used in combination with the compound of the present invention can be selected according to the patient's symptoms (mild, severe, etc.), (3) By selecting a concomitant drug having a different mechanism of action from the compound of the present invention, the treatment period can be set longer. (4) By selecting a concomitant drug having a different mechanism of action from the compound of the present invention, the therapeutic effect can be sustained. (5) By using the compound of the present invention in combination with a concomitant drug, excellent effects such as a synergistic effect can be obtained.
  • the combined use of the compound of the present invention and the concomitant drug is referred to as “the combination drug of the present invention”.
  • the timing of administration of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and the compound of the present invention or the pharmaceutical composition thereof and the concomitant drug or the pharmaceutical composition thereof are administered to an administration subject They may be administered at the same time or may be administered with a time difference.
  • the dose of the concomitant drug may be determined according to the dose used clinically, and can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease, combination and the like.
  • the administration mode of the concomitant drug of the present invention is not particularly limited as long as the compound of the present invention and the concomitant drug are combined at the time of administration.
  • dosage forms include (1) administration of a single preparation obtained by simultaneously formulating the compound of the present invention and a concomitant drug, and (2) separate preparation of the compound of the present invention and the concomitant drug. (2) The same route of administration of the two preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and the concomitant drug.
  • the concomitant drug of the present invention has low toxicity.
  • the compound of the present invention or (and) the above concomitant drug is mixed with a pharmacologically acceptable carrier according to a known method, for example, a pharmaceutical composition such as a tablet (sugar-coated tablet). , Including film-coated tablets), powders, granules, capsules (including soft capsules), liquids, injections, suppositories, sustained-release agents, etc., orally or parenterally (eg, topical, rectal, intravenous) Administration, etc.).
  • An injection can be administered intravenously, intramuscularly, subcutaneously, or into an organ, or directly to a lesion.
  • Examples of the pharmacologically acceptable carrier that may be used in the production of the concomitant drug of the present invention include various organic or inorganic carrier substances commonly used as a pharmaceutical material.
  • excipients lubricants, binders and disintegrants can be used.
  • solvents, solubilizers, suspending agents, tonicity agents, buffers, soothing agents, and the like can be used.
  • additives such as conventional preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners, adsorbents, wetting agents and the like can be used in appropriate amounts.
  • the compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease and the like.
  • the content of the compound of the present invention in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 100% by weight, preferably about 0.1 to 50% by weight, based on the whole preparation. More preferably, it is about 0.5 to 20% by weight.
  • the content of the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 100% by weight, preferably about 0.1 to 50% by weight, more preferably about the whole preparation. About 0.5 to 20% by weight.
  • the content of additives such as carriers in the combination agent of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 1 to 99.99% by weight, preferably about 10 to 90% by weight, based on the whole preparation. .
  • the same content may be used when the compound of the present invention and the concomitant drug are formulated separately.
  • LC-MS liquid chromatography-mass spectrometry spectrum
  • ESI electrospray ionization method
  • TLC thin layer chromatography
  • DCM dichloromethane
  • DMF N, N-dimethylformamide
  • THF tetrahydrofuran
  • EDCI 1-ethyl-3- (3-dimethylamino Propyl) carbodiimide
  • PE petroleum ether
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • HOBt 1-hydroxybenzotriazole
  • DIEA N, N-diisopropylethylamine
  • DIAD azodicarboxylic acid diisopropyl
  • LDA lithium diisopropylamide
  • M molar concentration N: specified
  • Reference example 2 [3- (Trifluoromethyl) -1,5,6,7-tetrahydro-4H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-4-yl] ethanone 1- [1-acetyl-3- (pyrrolidine- 1-yl) -1,4,5,6-tetrahydropyridin-2-yl] -2,2,2-trifluoroethanone (approximately 3.5 mmol) and hydrazine monohydrate in absolute ethanol (15 mL) (110 ⁇ L, 3.5 mmol) and p-toluenesulfonic acid monohydrate (67 mg, 0.35 mmol) were added and refluxed for 6 hours.
  • Reference example 3 3- (trifluoromethyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo [4,3-b] pyridine 1- [3- (trifluoromethyl) -1,5,6,7-tetrahydro- To 4H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-4-yl] ethanone (90 mg, 0.39 mmol) was added 1.0 M superhydride / THF solution (trade name, 2.5 mL, 2.5 mmol), and methanol ( 1 mL) and silica gel were added.
  • Reference example 4 3- (2,2,2-trifluoro-1-hydroxyethylidene) piperidin-2-one 2-oxopiperidinecarboxylate tert-butyl (5000 mg, 25 mmol) dissolved in dimethoxyethane (50 mL) The resulting solution was cooled to -78 ° C. 1M lithium hexamethyldisilazide / THF solution (30 mL, 30 mmol) was added dropwise and stirred for about 1 hour, and then ethyl trifluoroacetate (3.9 mL, 33 mmol) was added dropwise. After stirring at -78 ° C for 1 hour, the mixture was stirred at room temperature for about 2 hours.
  • the reaction mixture was poured into an aqueous ammonium chloride solution, extracted with ethyl acetate, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel chromatography [developing solvent: PE-DCM (1: 1)] to obtain the product (3260 mg, yield 44%) as a white solid.
  • the obtained solid was dissolved in ethyl acetate (50 mL), and a 4 N hydrogen chloride / ethyl acetate solution (20 mL) solution was added. The mixture was stirred at room temperature for 5 hours and concentrated in vacuo.
  • Example 1 4- [4-Acetyl-3- (trifluoromethyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-1-yl] -N, N-dimethylbenzamide 1- [3- (Trifluoromethyl) -1,5,6,7-tetrahydro-4H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-4-yl] ethanone (84 mg, 0.36 mmol) and toluene (4 mL ) Under a argon atmosphere, (4-iodophenyl) -N, N-dimethylcarboxamide (118 mg, 0.36 mmol), trans-N, N′-dimethylcyclohexane-1,2-diamine (18 mg, 0.145 mmol), copper (I) iodide (7 mg, 0.036 mmol) and potassium carbonate (104 mg, 0.76 mmol) were added and the mixture was refluxed for 3 hours.
  • Example 4 4- [3- (Trifluoromethyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-1-yl] benzoic acid
  • 3- (2,2,2-trifluoro-1-hydroxyethylidene) piperidin-2-one 1.0 g, 5.1 mmol
  • 4-hydrazinobenzoic acid 870 mg, 5.8 mmol
  • toluene 50 mL
  • the solution was concentrated under reduced pressure at 55 ° C., and this operation was repeated once more.
  • Example 6 4- [7-Ethyl-3- (trifluoromethyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-1-yl] -N, N-dimethylbenzamide N, N-dimethyl-4- [3- (trifluoromethyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-1-yl] benzamide (100 mg, 0.295 mmol ), Ethyl bromide (39 mg, 0.355 mmol) in anhydrous DMF (1 mL), sodium hydride (60% oil dispersion: 18 mg, 0.443 mmol) was added and the mixture was stirred at 35 ° C.
  • Example 7 4- [7- (Cyclopropylmethyl) -3- (trifluoromethyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-1-yl] -N, N- Dimethylbenzamide N, N-dimethyl-4- [3- (trifluoromethyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-1-yl] benzamide (100 mg, 0.295 mmol ), Bromocyclopropylmethane (48 mg, 0.355 mmol) and tetra (tert-butyl) ammonium iodide (12 mg, 0.035 mmol) in anhydrous DMF (1 mL) and sodium hydride (18 mg, 0.443 mmol).
  • Example 8 4- [7-Acetyl-3- (trifluoromethyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-1-yl] -N, N-dimethylbenzamide N, N-dimethyl-4- [3- (trifluoromethyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-1-yl] benzamide (100 mg, 0.295 mmol ) And acetic anhydride (48 mg, 0.355 mmol) in anhydrous DMF (1 mL), sodium hydride (60% oil dispersion: 18 mg, 0.443 mmol) was added and the mixture was stirred at 35 ° C.
  • Example 11 ⁇ 4- [3- (Trifluoromethyl) -5,6-dihydropyrano [2,3-c] pyrazol-1 (4H) -yl] phenyl ⁇ methyl acetate ⁇ 4- [5-hydroxy-4- (3-hydroxypropyl) -3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-1-yl] phenyl ⁇ methyl acetate (144 mg, 0.40 mmol) and triphenylphosphine (210 mg, 0.80 mmol) in THF (4.2 mL) was added DIAD (0.15 mL, 0.80 mmol), and the mixture was stirred at ⁇ 78 ° C. for 1 hour.
  • Example 12 ⁇ 4- [3- (Trifluoromethyl) -5,6-dihydropyrano [2,3-c] pyrazol-1 (4H) -yl] phenyl ⁇ acetic acid ⁇ 4- [3- (Trifluoromethyl) -5,6-dihydropyrano [2,3-c] pyrazol-1 (4H) -yl] phenyl ⁇ methyl acetate (722 mg, 2.12 mmol) and lithium hydroxide monohydrate A mixed solution of the Japanese product (267 mg, 6.36 mmol) in THF (4.2 mL), methanol (4.2 mL) and water (2.1 mL) was stirred at room temperature for 1.5 hours.
  • Example 13 N-methyl-2- ⁇ 4- [3- (trifluoromethyl) -5,6-dihydropyrano [2,3-c] pyrazol-1 (4H) -yl] phenyl ⁇ acetamide ⁇ 4- [3- (Trifluoromethyl) -5,6-dihydropyrano [2,3-c] pyrazol-1 (4H) -yl] phenyl ⁇ acetic acid (130 mg, 0.40 mmol) in DCM (2 mL) To the mixture, oxalyl chloride (0.052 mL, 0.60 mmol) and DMF (1 drop) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in THF (2 mL).
  • THF 40% aqueous methylamine solution (0.16 mL, 1.2 mmol) was added the THF solution of the acid chloride at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours.
  • the reaction mixture was washed with 1 N hydrochloric acid (10 mL).
  • the aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate (20 mL).
  • the combined organic layers were washed with saturated sodium bicarbonate (20 mL) and water (20 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Example 14 N, N-dimethyl-2- ⁇ 4- [3- (trifluoromethyl) -5,6-dihydropyrano [2,3-c] pyrazol-1 (4H) -yl] phenyl ⁇ acetamide ⁇ 4- [3- (Trifluoromethyl) -5,6-dihydropyrano [2,3-c] pyrazol-1 (4H) -yl] phenyl ⁇ acetic acid (130 mg, 0.40 mmol) in DCM (4.2 mL) DIEA (0.44 mL, 2.40 mmol), dimethylamine hydrochloride (101 mg, 1.20 mmol), HOBt (165 mg, 1.20 mmol) and EDCI (248 mg, 1.20 mmol) at 0 ° C., and under nitrogen atmosphere, Stir at room temperature.
  • Example 16 N- (1-Methylethyl) -2- ⁇ 4- [3- (trifluoromethyl) -5,6-dihydropyrano [2,3-c] pyrazol-1 (4H) -yl] phenyl ⁇ acetamide ⁇ 4- [3- (Trifluoromethyl) -5,6-dihydropyrano [2,3-c] pyrazol-1 (4H) -yl] phenyl ⁇ acetic acid (130 mg, 0.40 mmol) in DCM (4.2 mL) DIEA (0.44 mL, 2.40 mmol), isopropylamine (0.11 mL, 1.20 mmol), HOBt (165 mg, 1.20 mmol) and EDCI (248 mg, 1.20 mmol) at 0 ° C., and at room temperature under a nitrogen atmosphere.
  • Example 1 (1) 10.0 g of the compound of Example 1 (2) Lactose 70.0g (3) Corn starch 50.0g (4) 7.0g soluble starch (5) Magnesium stearate 3.0 g
  • Example 1 The compound of Example 1 (10.0 g) and magnesium stearate (3.0 g) are granulated with 70 ml of an aqueous solution of soluble starch (7.0 g as soluble starch), dried, lactose (70.0 g) and corn starch ( (Lactose, corn starch, soluble starch and magnesium stearate are all conforming to the 14th revised Japanese Pharmacopoeia). The mixture is compressed to obtain tablets.
  • Test example 1 Construction of the expressed gene Human GluR1 flip cDNA is a PCR method using the forward primer ACTGAATTCGCCACCATGCAGCACATTTTTGCCTTCTTCTGC (SEQ ID NO: 1) and reverse primer CCGCGGCCGCTTACAATCCCGTGGCTCCCAAG (SEQ ID NO: 2) artificially synthesized using human brain-derived cDNA (BD Bioscience) as a template. Amplified by The amplified product was digested with restriction enzymes EcoRI and NotI (Takara Shuzo) and then integrated into the same site of pcDNA3.1 (+) (Invitrogen) to construct pcDNA3.1 (+) / human GluR1 flip gene.
  • Human stargazin cDNA was amplified by PCR using a forward primer GGTCTCGAGGCCACCATGGGGCTGTTTGATCGAGGTGTTCA (SEQ ID NO: 3) and a reverse primer GTTGGATCCTTATACGGGGGTGGTCCGGCGGTTGGCTGTG (SEQ ID NO: 4) synthesized using human hippocampal cDNA as a template.
  • the amplified product was digested with restriction enzymes XhoI and BamHI (Takara Shuzo) and then integrated into the same site of pcDNA3.1 (-) (Invitrogen) to construct pcDNA3.1 Zeo (-) / human stargazin gene.
  • pcDNA3.1 (+) / human GluR1 flip gene 5 ⁇ g and pcDNA3.1 Zeo (-) / human stargazin gene 15 ⁇ g were added and introduced into CHO-K1 cells using Gene Pulser II (BioRad) at 950 ⁇ Fd and 250mV did. Introduced cells are cultured overnight in culture medium, and the following day using selection medium (with zeocin (Invitrogen) added to the culture medium at 250 ⁇ g / mL) in 96 wells at 250 cells / well. Plates were seeded. Clones exhibiting drug resistance were selected, and GluR1 flip / stargazin expression clones were selected by the assay method using calcium influx as an index.
  • AMPA receptor function-enhancing activity measurement method for compounds using calcium influx as an indicator CHO-K1 / GluR1 flip / stargazin-expressing cells are seeded on a 96-well black bottom transparent plate (coaster) at 2 ⁇ 10 4 cells / well. The cells were cultured at 37 ° C. in a CO 2 incubator (Sanyo) for 2 days. The medium of the cell plate was removed, and assay buffer A (D-MEM (Invitrogen), 0.1% BSA (Serogical Protein Inc.), 20 mM HEPES (Invitrogen)) was added to 50 ⁇ l / well.
  • the compound of the present invention is useful as a preventive or therapeutic agent for depression, schizophrenia, attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) and the like.
  • SEQ ID NO: 1 is a forward primer for GluR1 flip cDNA.
  • SEQ ID NO: 2 is a reverse primer for GluR1 flip cDNA.
  • SEQ ID NO: 3 is a forward primer for stargazin cDNA cDNA.
  • SEQ ID NO: 4 is a reverse primer for stargazin cDNA cDNA.

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Abstract

本発明は新規ＡＭＰＡ受容体機能増強剤を提供することを目的とする。 式（Ｉｏ）［式中、Ｙ及びＺの一方は窒素又は酸素を表し、及び他方は炭素を表し、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれ独立して、不存在、水素又は置換基を表し、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ独立して、水素又は置換基を表し、Ｒ５は、置換基を表し、Ａｒは、置換されていてもよいベンゼン環又は単環式芳香族複素環を表し、当該ベンゼン環又は単環式芳香族複素環が２個以上の置換基で置換されている場合、そのうちの２個が一緒になって置換されていてもよい環を形成してもよい。］ で示される化合物、又はその塩。

Description

複素環化合物
　本発明は、複素環化合物、特にＡＭＰＡ受容体機能増強作用を有する複素環化合物に関する。
　グルタミン酸は、哺乳類の中枢神経系に最も豊富に存在する、興奮性の神経伝達物質である。グルタミン酸は、認知、気分、及び運動機能の調節に重要な役割を有し、これらのプロセスは、精神疾患及び神経障害においては、不安定になる。
　ＡＭＰＡ受容体は、興奮性の神経伝達物質グルタミン酸に対する受容体の１種であり、ＡＭＰＡ（α－アミノ－３－ヒドロキシ－５－メチルイソオキサゾール－４－プロピオン酸）が当該受容体を選択的に活性化することに基づいて命名された。
　脳生理学におけるＡＭＰＡ受容体の重要性は周知であり、ＡＭＰＡ受容体機能増強作用を有する化合物は、精神疾患、神経変性疾患、記憶障害及び睡眠障害等の予防又は治療薬として有用であると期待されている。
　このような化合物として、
特許文献１には、一般式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
で表される、ＡＭＰＡ受容体機能増強作用を有する複素環化合物が開示されている。
　また、特許文献２には、一般式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
で表されるＡＭＰＡ受容体機能増強作用を有する複素環化合物が開示されている。
　しかし、なお、ＡＭＰＡ受容体機能増強作用を有する複素環化合物の開発が望まれている。
国際公開ＷＯ２００７／１０７５３９号パンフレット 国際公開ＷＯ２００８／００３４５２号パンフレット
　本発明は、ＡＭＰＡ受容体機能増強作用を有する複素環化合物を提供することを目的とする。
　本発明者らは、以下の式（Ｉ０）で表される化合物又はその塩（本明細書中、化合物（Ｉ０）と称する場合がある。）が、ＡＭＰＡ受容体機能増強作用を有することを見出し、更なる研究の結果、本発明を完成するに至った。
　式（Ｉ０）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 ［式中、
Ｙ及びＺの一方は、窒素原子又は酸素原子を表し、及び他方は、炭素原子を表し、
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、不存在、水素原子又は置換基を表し、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、それぞれ独立して、水素原子又は置換基を表し、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ独立して、水素原子又は置換基を表し、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれ独立して、不存在、水素原子又は置換基を表し、
Ｒ５は、置換基を表し、及び
Ａｒは、置換されていてもよいベンゼン環、又は置換されていてもよい単環式芳香族複素環を表し、当該ベンゼン環又は当該単環式芳香族複素環が２個以上の置換基で置換されている場合、そのうちの２個が一緒になって置換されていてもよい環を形成してもよい。］
で示される化合物、又はその塩（以下、化合物（I０）と称する場合がある。）。
　すなわち、本発明は、以下の［１］～［９］に記載の化合物（化合物、塩、プロドラッグ）、［１０］及び［１１］に記載の医薬、［１２］及び［１３］に記載のＡＭＰＡ受容体機能増強剤(AMPA receptor potentiator)(AMPA受容体機能増強剤は、AMPA receptor positive modulator, AMPAkine, AMPA receptor allosteric modulator, AMPA receptor positive allosteric modulator, positive allosteric activator of AMPA receptorとも称される場合がある）、［１４］に記載の医薬、［１５］及び［１６］に記載の方法、ならびに［１７］及び［１８］に記載の使用等を提供するものである。
［１］
式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 ［式中、
Ｙ及びＺの一方は、窒素原子又は酸素原子を表し、及び他方は、炭素原子を表し、
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、不存在、水素原子又は置換基（フェニル基を除く）を表し、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、それぞれ独立して、水素原子又は置換基を表し、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ独立して、水素原子又は置換基を表し、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれ独立して、不存在、水素原子又は置換基を表し、
Ｒ５は、置換基を表し、及び
Ａｒは、置換されたベンゼン環、又は置換されていてもよい単環式芳香族複素環を表し、当該ベンゼン環又は当該単環式芳香族複素環が２個以上の置換基で置換されている場合、そのうちの２個が一緒になって置換されていてもよい環を形成してもよい。］
で示される化合物
（但し、
4-{4-[(ベンジルオキシ)アミノ]-3-(ジフルオロメチル)-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロピラノ[2,3-c]ピラゾール-1(4H)-イル}-2-ブロモ-6-[(1-グリシルピロリジン-3-イル)アミノ]ベンズアミド、
4-{4-[(ベンジルオキシ)アミノ]-3,6,6-トリメチル-5,6-ジヒドロピラノ[2,3-c]ピラゾール-1(4H)-イル}-2-[(2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-6-メトキシベンズアミド、及び
グリシン 2-[(5-{4-[(ベンジルオキシ)アミノ]-3-(ヒドロキシメチル)-5,6-ジヒドロピラノ[2,3-c]ピラゾール-1(4H)-イル}-2-カルバモイルピリジン-3-イル)アミノ]シクロヘキシルエステル
を除く。）、又はその塩。
［２］
式（Ｉ）の部分構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 を表し、
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、不存在、水素原子、Ｃ１－１０アルキル基、又はＣ１－１０アルキル－カルボニル基を表し、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ、水素原子を表し、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれ独立して、不存在、水素原子、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－１０アルキル基、又はＣ１－１０アルキル－カルボニル基を表し、
Ｒ５は、ハロゲン原子で置換されたＣ１－１０アルキル基を表し、及び
Ａｒは、
（１）(i)ジ－Ｃ１－１０アルキル－カルバモイル基、(ii)カルボキシ基、(iii)Ｃ１－１０アルコキシ－カルボニル基、カルボキシ基、及びモノ又はジ－Ｃ１－１０アルキル－カルバモイル基から選ばれる１個以上の置換基で置換されたＣ１－１０アルキル基、及び（iv）ハロゲン原子及びアルコキシ基から選ばれる１個以上の置換基で置換されたフェニル基で置換されたアミノ基
から選ばれる１個以上の置換基で置換されたベンゼン環、又は
（２）ハロゲン原子及びアルコキシ基から選ばれる１個以上の置換基で置換されたフェニル基で置換されたアミノ基で置換されたピリジン環
で表される、前記［１］記載の化合物又はその塩。
［３］
（１）式（Ｉ）の部分構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 であるとき、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ、水素原子を表し、かつ、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、不存在であり、
（２）式（Ｉ）の部分構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 であるとき、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ、水素原子を表し、かつ、Ｒ４ａ及びＲ４ｂの、一方は水素原子、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－１０アルキル基、又はＣ１－１０アルキル－カルボニル基を表し、他方は不存在であり、かつ及び
（３）式（Ｉ）の部分構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 であるとき、Ｒ１ａ及びＲ１ｂの、一方はＣ１－１０アルキル基又はＣ１－１０アルキル－カルボニル基を表し、他方は不存在であり、かつ、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれ水素原子を表す、
前記［２］記載の化合物又はその塩。
［４］
Ｙは炭素原子、Ｚは酸素原子を表し、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ、水素原子を表し、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは不存在であり、
Ｒ５は、置換されたＣ１－１０アルキル基を表し、
Ａｒは、置換されたベンゼン環を表す、
前記［１］記載の化合物又はその塩。
［５］
Ｒ５は、ハロゲン原子で置換されたＣ１－１０アルキル基を表し、
Ａｒは、モノ又はジ－Ｃ１－１０アルキル－カルバモイル基で置換されたＣ１－１０アルキル基で置換されたベンゼン環を表す、
前記［４］記載の化合物又はその塩。
［６］
N-メチル-2-{4-[3-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロピラノ[2,3-c]ピラゾール-1(4H)-イル]フェニル}アセトアミド、又はその塩。
［７］
N,N-ジメチル-2-{4-[3-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロピラノ[2,3-c]ピラゾール-1(4H)-イル]フェニル}アセトアミド、又はその塩。
［８］
N,N-ジエチル-2-{4-[3-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロピラノ[2,3-c]ピラゾール-1(4H)-イル]フェニル}アセトアミド、又はその塩。
［９］
　前記［１］に記載の化合物又はその塩のプロドラッグ。
［１０］
　前記［１］に記載の化合物又はその塩、又はそのプロドラッグを含有する医薬。
［１１］
　前記［１］記載の化合物又はその塩、又はそのプロドラッグを含有する、うつ、統合失調症、又は注意欠陥多動性障害（ADHD）の予防又は治療薬。
［１２］
　前記［１］記載の化合物又はその塩、又はそのプロドラッグを含有する、ＡＭＰＡ受容体機能増強剤。
［１３］
式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 ［式中、
Ｙ及びＺの一方は、窒素原子又は酸素原子を表し、及び他方は、炭素原子を表し、
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、不存在、水素原子又は置換基を表し、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、それぞれ独立して、水素原子又は置換基を表し、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ独立して、水素原子又は置換基を表し、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれ独立して、不存在、水素原子又は置換基を表し、
Ｒ５は、置換基を表し、及び
Ａｒは、置換されていてもよいベンゼン環、又は置換されていてもよい単環式芳香族複素環を表し、当該ベンゼン環又は当該単環式芳香族複素環が２個以上の置換基で置換されている場合、そのうちの２個が一緒になって置換されていてもよい環を形成してもよい。］
で示される化合物、又はその塩、あるいはそれらのプロドラッグを含有するＡＭＰＡ受容体機能増強剤。
　　［１４］
式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 ［式中、
Ｙ及びＺの一方は、窒素原子又は酸素原子を表し、及び他方は、炭素原子を表し、
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、不存在、水素原子又は置換基を表し、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、それぞれ独立して、水素原子又は置換基を表し、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ独立して、水素原子又は置換基を表し、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれ独立して、不存在、水素原子又は置換基を表し、
Ｒ５は、置換基を表し、及び
Ａｒは、置換されていてもよいベンゼン環、又は置換されていてもよい単環式芳香族複素環を表し、当該ベンゼン環又は当該単環式芳香族複素環が２個以上の置換基で置換されている場合、そのうちの２個が一緒になって置換されていてもよい環を形成してもよい。］
で示される化合物、又はその塩、あるいはそれらのプロドラッグを含有する、うつ、統合失調症、又は注意欠陥多動性障害（ADHD）の予防又は治療薬。
［１５］
哺乳動物に対して、式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 ［式中、
Ｙ及びＺの一方は、窒素原子又は酸素原子を表し、及び他方は、炭素原子を表し、
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、不存在、水素原子又は置換基を表し、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、それぞれ独立して、水素原子又は置換基を表し、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ独立して、水素原子又は置換基を表し、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれ独立して、不存在、水素原子又は置換基を表し、
Ｒ５は、置換基を表し、及び
Ａｒは、置換されていてもよいベンゼン環、又は置換されていてもよい単環式芳香族複素環を表し、当該ベンゼン環又は当該単環式芳香族複素環が２個以上の置換基で置換されている場合、そのうちの２個が一緒になって置換されていてもよい環を形成してもよい。］
で表される化合物、又はその塩、あるいはそれらのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、ＡＭＰＡ受容体機能増強方法。
［１６］
哺乳動物に対して、式

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 ［式中、
Ｙ及びＺの一方は、窒素原子又は酸素原子を表し、及び他方は、炭素原子を表し、
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、不存在、水素原子又は置換基を表し、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、それぞれ独立して、水素原子又は置換基を表し、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ独立して、水素原子又は置換基を表し、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれ独立して、不存在、水素原子又は置換基を表し、
Ｒ５は、置換基を表し、及び
Ａｒは、置換されていてもよいベンゼン環、又は置換されていてもよい単環式芳香族複素環を表し、当該ベンゼン環又は当該単環式芳香族複素環が２個以上の置換基で置換されている場合、そのうちの２個が一緒になって置換されていてもよい環を形成してもよい。］
で表される化合物、又はその塩、あるいはそれらのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、うつ、統合失調症、又は注意欠陥多動性障害（ADHD）の予防又は治療方法。
［１７］
ＡＭＰＡ受容体機能増強剤を製造するための、式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 ［式中、
Ｙ及びＺの一方は、窒素原子又は酸素原子を表し、及び他方は、炭素原子を表し、
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、不存在、水素原子又は置換基を表し、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、それぞれ独立して、水素原子又は置換基を表し、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ独立して、水素原子又は置換基を表し、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれ独立して、不存在、水素原子又は置換基を表し、
Ｒ５は、置換基を表し、及び
Ａｒは、置換されていてもよいベンゼン環、又は置換されていてもよい単環式芳香族複素環を表し、当該ベンゼン環又は当該単環式芳香族複素環が２個以上の置換基で置換されている場合、そのうちの２個が一緒になって置換されていてもよい環を形成してもよい。］
で表される化合物、又はその塩、あるいはそれらのプロドラッグの使用。
［１８］
うつ、統合失調症、又は注意欠陥多動性障害（ADHD）の予防又は治療剤を製造するための、式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 ［式中、
Ｙ及びＺの一方は、窒素原子又は酸素原子を表し、及び他方は、炭素原子を表し、
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、不存在、水素原子又は置換基を表し、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、それぞれ独立して、水素原子又は置換基を表し、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ独立して、水素原子又は置換基を表し、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれ独立して、不存在、水素原子又は置換基を表し、
Ｒ５は、置換基を表し、及び
Ａｒは、置換されていてもよいベンゼン環、又は置換されていてもよい単環式芳香族複素環を表し、当該ベンゼン環又は当該単環式芳香族複素環が２個以上の置換基で置換されている場合、そのうちの２個が一緒になって置換されていてもよい環を形成してもよい。］
で表される化合物、又はその塩、あるいはそれらのプロドラッグの使用。
　本発明によれば、ＡＭＰＡ受容体機能増強作用を有し、うつ、統合失調症、又は注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）等の予防又は治療薬として有用な化合物が提供される。
　本明細書中、「芳香環」とは、特に記載の無い限り、ヒュッケル則に従って解釈され、環内の芳香族性に関与する電子数が４ｎ＋２個（ｎは自然数）である環を意味する。当該「芳香環」としては、例えば、「芳香族炭素環」、及び「芳香族複素環」が挙げられる。
　一方、「非芳香環」とは、芳香環ではない環を意味する。「非芳香環」としては、例えば、「非芳香族炭素環」、及び「非芳香族複素環」が挙げられる。
　本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子等が挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ１－１０アルキル（基）」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１－エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、及びデシル等が挙げられる。
　本明細書中、特に記載の無い限り、「Ｃ１－１０アルキル（基）」としては、例えば、Ｃ１－６アルキル（基）が好ましい。
　本明細書中、「Ｃ２－１０アルケニル（基）」としては、例えば、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、３－ブテニル、３－メチル－２－ブテニル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、３－ペンテニル、４－ペンテニル、４－メチル－３－ペンテニル、１－ヘキセニル、３－ヘキセニル、５－ヘキセニル、１－ヘプテニル、１－オクテニル等が挙げられる。
　本明細書中、特に記載の無い限り、「Ｃ２－１０アルケニル（基）」としては、例えば、Ｃ２－６アルケニル（基）が好ましい。
　本明細書中、「Ｃ２－１０アルキニル（基）」としては、例えば、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、１－ブチニル、２－ブチニル、３－ブチニル、１－ペンチニル、２－ペンチニル、３－ペンチニル、４－ペンチニル、１－ヘキシニル、２－ヘキシニル、３－ヘキシニル、４－ヘキシニル、５－ヘキシニル、１－ヘプチニル、及び１－オクチニル等が挙げられる。
　本明細書中、特に記載の無い限り、「Ｃ２－１０アルキニル（基）」としては、例えば、Ｃ２－６アルキニル（基）が好ましい。
　本明細書中、「Ｃ３－１０シクロアルキル（基）」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノニル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［４．３．１］デシル、及びアダマンチル等が挙げられる。
　本明細書中、特に記載の無い限り、「Ｃ３－１０シクロアルキル（基）」としては、例えば、Ｃ３－８シクロアルキル（基）が好ましい。
　本明細書中、「Ｃ３－１０シクロアルケニル（基）」としては、例えば、２－シクロペンテン－１－イル、３－シクロペンテン－１－イル、２－シクロヘキセン－１－イル、及び３－シクロヘキセン－１－イル等が挙げられる。
　本明細書中、特に記載の無い限り、「Ｃ３－１０シクロアルケニル（基）」としては、例えば、Ｃ３－８シクロアルケニル（基）が好ましい。
　本明細書中、「Ｃ４－１０シクロアルカジエニル（基）」としては、例えば、２，４－シクロペンタジエン－１－イル、２，４－シクロヘキサジエン－１－イル、及び２，５－シクロヘキサジエン－１－イル等が挙げられる。
　本明細書中、特に記載の無い限り、「Ｃ４－１０シクロアルカジエニル（基）」としては、例えば、Ｃ４－９シクロアルカジエニル（基）が好ましい。
　前記「Ｃ３－１０シクロアルキル（基）」、前記「Ｃ３－１０シクロアルケニル（基）」及び前記「Ｃ４－１０シクロアルカジエニル（基）」は、それぞれベンゼン環と縮合していてもよい。このような縮合環基としては、例えば、インダニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、及びフルオレニル等が挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ６－１４アリール（基）」としては、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、ビフェニリル等が挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ７－１６アラルキル（基）」としては、例えば、ベンジル、２－フェニルエチル、１－フェニルエチル、ジフェニルメチル、１－ナフチルメチル、２－ナフチルメチル、２，２－ジフェニルエチル、３－フェニルプロピル、３，３－ジフェニルプロピル、４－フェニルブチル、５－フェニルペンチル、２－ビフェニリルメチル、３－ビフェニリルメチル、４－ビフェニリルメチル等が挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ８－１３アリール－アルケニル（基）」としては、例えば、スチリル等が挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－１０アルキル（基）」としては、例えば、シクロヘキシルメチル等が挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルコキシ（基）」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、及びｔｅｒｔ－ブトキシ等が挙げられる。
　本明細書中、「単環式芳香族複素環基」としては、例えば、
フリル（例、２－フリル、３－フリル）、
チエニル（例、２－チエニル、３－チエニル）、
ピリジル（例、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル）、
ピリミジニル（例、２－ピリミジニル、４－ピリミジニル、５－ピリミジニル）、
ピリダジニル（例、３－ピリダジニル、４－ピリダジニル）、
ピラジニル（例、２－ピラジニル）、
ピロリル（例、１－ピロリル、２－ピロリル、３－ピロリル）、
イミダゾリル（例、１－イミダゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル、５－イミダゾリル）、
ピラゾリル（例、１－ピラゾリル、３－ピラゾリル、４－ピラゾリル）、
チアゾリル（例、２－チアゾリル、４－チアゾリル、５－チアゾリル）、
イソチアゾリル（例、４－イソチアゾリル）、
オキサゾリル（例、２－オキサゾリル、４－オキサゾリル、５－オキサゾリル）、
イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（例、１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、１，２，４－オキサジアゾール－５－イル、１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）、
チアジアゾリル（例、１，３，４－チアジアゾール－２－イル、１，２，４－チアジアゾール－３－イル、１，２，４－チアジアゾール－５－イル）、
トリアゾリル（例、１，２，４－トリアゾール－１－イル、１，２，４－トリアゾール－３－イル、１，２，３－トリアゾール－１－イル、１，２，３－トリアゾール－２－イル、１，２，３－トリアゾール－４－イル）、
テトラゾリル（例、テトラゾール－１－イル、テトラゾール－５－イル）、及び
トリアジニル（例、１，２，４－トリアジン－１－イル、１，２，４－トリアジン－３－イル）等が挙げられる。
　本明細書中、「縮合芳香族複素環基」としては、例えば、
キノリル（例、２－キノリル、３－キノリル、４－キノリル、６－キノリル）、
イソキノリル（例、３－イソキノリル）、
キナゾリル（例、２－キナゾリル、４－キナゾリル）、
キノキサリル（例、２－キノキサリル、６－キノキサリル）、
ベンゾフリル（例、２－ベンゾフリル、３－ベンゾフリル）、
ベンゾチエニル（例、２－ベンゾチエニル、３－ベンゾチエニル）、
ベンズオキサゾリル（例、２－ベンズオキサゾリル）、
ベンズイソオキサゾリル（例、７－ベンズイソオキサゾリル）、
ベンゾチアゾリル（例、２－ベンゾチアゾリル）、
ベンズイミダゾリル（例、ベンズイミダゾール－１－イル、ベンズイミダゾール－２－イル、ベンズイミダゾール－５－イル）、
ベンゾトリアゾリル（例、１Ｈ－１，２，３－ベンゾトリアゾール－５－イル）、
インドリル（例、インドール－１－イル、インドール－２－イル、インドール－３－イル、インドール－５－イル）、
インダゾリル（例、１Ｈ－インダゾール－３－イル）、
ピロロピラジニル（例、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－６－イル）、
イミダゾピリジニル（例、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル、２Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）、
イミダゾピラジニル（例、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－２－イル）、
イミダゾチアゾリル（例、イミダゾ［２,１－ｂ］チアゾール－５－イル）ピラゾロピリジニル（例、１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）、
ピラゾロチエニル（例、２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］チオフェン－２－イル）、及び
ピラゾロトリアジニル（例、ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－３－イル）等が挙げられる。
　本明細書中、「非芳香族複素環基」としては、例えば、
ピロリジニル（例、１－ピロリジニル）、
ピペリジニル（例、ピペリジノ、２－ピペリジニル、３－ピペリジニル、４－ピペリジニル）、
モルホリニル（例、モルホリノ）、
チオモルホリニル（例、チオモルホリノ）、
ピペラジニル（例、１－ピペラジニル、２－ピペラジニル、３－ピペラジニル）、
ヘキサメチレンイミニル（例、ヘキサメチレンイミン－１－イル）、
オキサゾリジニル（例、オキサゾリジン－２－イル）、
チアゾリジニル（例、チアゾリジン－２－イル）、
イミダゾリジニル（例、イミダゾリジン－２－イル、イミダゾリジン－３－イル）、
オキサゾリニル（例、オキサゾリン－２－イル）、
チアゾリニル（例、チアゾリン－２－イル）、
イミダゾリニル（例、イミダゾリン－２－イル、イミダゾリン－３－イル）、
ジオキソリル（例、１，３－ジオキソール－４－イル）、
ジオキソラニル（例、１，３－ジオキソラン－４－イル）、
ジヒドロオキサジアゾリル（例、４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）、
チオキソオキサゾリジニル（例、２－チオキソ－１，３－オキサゾリジン－５－イル）、
ピラニル（例、４－ピラニル）、
テトラヒドロピラニル（例、４－テトラヒドロピラニル）、
チオピラニル（例、４－チオピラニル）、
テトラヒドロチオピラニル（例、４－テトラヒドロチオピラニル）、
１－オキシドテトラヒドロチオピラニル（例、１－オキシドテトラヒドロチオピラン－４－イル）、
１，１－ジオキシドテトラヒドロチオピラニル（例、１，１－ジオキシドテトラヒドロチオピラン－４－イル）、
ピラゾリジニル（例、ピラゾリジン－１－イル）、
テトラヒドロピリミジニル、
ジオキサニル（例、１，３－ジオキサン－２－イル、１，３－ジオキサン－４－イル、１，３－ジオキサン－５－イル、１，４－ジオキサン－２－イル）、及び
ジオキセニル（例、４Ｈ－１，３－ジオキシン－２－イル、４Ｈ－１，３－ジオキシン－４－イル、４Ｈ－１，３－ジオキシン－５－イル、４Ｈ－１，３－ジオキシン－６－イル、２，３－ジヒドロ－１，４－ジオキシン－２－イル、２，３－ジヒドロ－１，４－ジオキシン－５－イル）等が挙げられる。
　本明細書中、「縮合非芳香族複素環基」としては、例えば、
ジヒドロインドリル（例、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル）、
ジヒドロイソインドリル（例、１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）、
ジヒドロベンゾフラニル（例、２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル）、
ジヒドロベンゾジオキシニル（例、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシニル）、
ジヒドロベンゾジオキセピニル（例、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ベンゾジオキセピニル）、
テトラヒドロベンゾフラニル（例、４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾフラン－３－イル）、
クロメニル（例、４Ｈ－クロメン－２－イル、２Ｈ－クロメン－３－イル）、
ジヒドロキノリニル（例、１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）、
テトラヒドロキノリニル（例、１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－４－イル）、
ジヒドロイソキノリニル（例、１，２－ジヒドロイソキノリン－４－イル）、
テトラヒドロイソキノリニル（例、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－イル）、
ジヒドロフタラジニル（例、１，４－ジヒドロフタラジン－４－イル）、及び
ヘキサヒドロピラジノオキサジニル(例、ヘキサヒドロピラジノ［２,１－ｃ］［１,４］オキサジニル)等が挙げられる。
　以下に、式（Ｉ０）中の記号を説明する。
　Ｙ及びＺの一方は、窒素原子又は酸素原子を表し、及び他方は、炭素原子を表す。
　式（Ｉ０）中、
で表される部分は、好ましくは、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 等である。
　Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、不存在、水素原子又は置換基を表す。
　Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、それぞれ独立して、水素原子又は置換基を表す。
　Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ独立して、水素原子又は置換基を表す。
　Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれ独立して、不存在、水素原子又は置換基を表す。
　Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、及びＲ４ｂで表される「置換基」としては、それぞれ、例えば、
ハロゲン原子,
シアノ基、
ニトロ基、
置換されていてもよい炭化水素基、
置換されていてもよい複素環基、
ＲＯ－、ＲＣＯ－、又はＲＳ－（式中、Ｒは、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、又は置換されていてもよい複素環基を表す）で表される基、及び
置換されていてもよいアミノ基等
が挙げられる。
　Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、及びＲ４ｂで表される「置換基」としての「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、
Ｃ１－１０アルキル基、
Ｃ２－１０アルケニル基、
Ｃ２－１０アルキニル基、
Ｃ３－１０シクロアルキル基、
Ｃ３－１０シクロアルケニル基、
Ｃ４－１０シクロアルカジエニル基、
Ｃ６－１４アリール基、
Ｃ７－１６アラルキル基、
Ｃ８－１３アリール－アルケニル基、及び
Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－１０アルキル基等
が挙げられる。
　前記「炭化水素基」として例示した、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基及びＣ２－１０アルキニル基は、置換可能な位置に１個以上（好ましくは、１～３個）の置換基を有していてもよい。
　当該置換基としては、例えば、
(1)ハロゲン原子、
(2)シアノ基、
(3)ニトロ基、
(4)１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよく、かつベンゼン環と縮合していてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、
(5)１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよく、かつベンゼン環と縮合していてもよいＣ３－１０シクロアルケニル基、
(6)１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基、
(7)アミノ基、
(8)１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいモノ－又はジ－Ｃ１－１０アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ）、
(9)１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－１０アルキル－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、エチルカルボニルアミノ）、
(10)１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ）、
(11)ハロゲン原子及びアルコキシ基（例、Ｃ１－６アルコキシ基）から選ばれる１個以上（好ましくは１～３個）の置換基で置換されたフェニル基、
(12)ウレイド基、
(13)１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－１０アルキル－ウレイド基（例、メチルウレイド、エチルウレイド、プロピルウレイド）、
(14)１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６－１４アリール－ウレイド基（例、フェニルウレイド、１－ナフチルウレイド、２－ナフチルウレイド）、
(15)ヒドロキシ基、
(16)１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ）、
(17)１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
(18)１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６－１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
(19)ホルミル基、
(20)カルボキシ基、
(21)１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル）、
(22)１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル）、
(23)１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６－１４アリールオキシ－カルボニル基（例、フェノキシカルボニル）、
(24)１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－１０アルキル－カルボニル基（例、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、２，２－ジメチルプロピルカルボニル）、
(25)１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル－カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル）、
(26)１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ７－１６アラルキル－カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、
(27)カルバモイル基、
(28)１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいモノ－又はジ－Ｃ１－１０アルキル－カルバモイル基（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジプロピルカルバモイル）、
(29)１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいモノ－又はジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基（例、ベンジルカルバモイル、ジベンジルカルバモイル）、
(30)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する５～７員の非芳香族複素環－カルボニル基（例、ピロリジニルカルボニル、テトラヒドロフリルカルボニル、テトラヒドロチエニルカルボニル、ピペリジルカルボニル、テトラヒドロピラニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、スルファニルモルホリニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル）、
(31)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する５～７員の芳香族複素環－カルボニル基（例、フリルカルボニル、チエニルカルボニル、ピロリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、イソオキサゾリルカルボニル、チアゾリルカルボニル、イソチアゾリルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、１,２,３－オキサジアゾリルカルボニル、１,２,４－オキサジアゾリルカルボニル、１,３,４－オキサジアゾリルカルボニル、フラザニルカルボニル、１,２,３－チアジアゾリルカルボニル、１,２,４－チアジアゾリルカルボニル、１,３,４－チアジアゾリルカルボニル、１,２,３－トリアゾリルカルボニル、１,２,４－トリアゾリルカルボニル、テトラゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピリダジニルカルボニル、ピリミジニルカルボニル、ピラジニルカルボニル、トリアジニルカルボニル）、
(32)チオカルバモイル基、
(33)チオール基、
(34)１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－１０アルキルスルファニル基（例、メチルスルファニル、エチルスルファニル、プロピルスルファニル）、
(35)１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルスルファニル基（例、ベンジルスルファニル）、
(36)１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルファニル基（例、フェニルスルファニル）、
(37)１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－１０アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル）、
(38)１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６－１０アリールスルフィニル基（例、フェニルスルフィニル、ナフチルスルフィニル）、
(39)１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－１０アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル）、
(40)１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキルスルホニル基（例、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル、シクロペンチルスルホニル）、
(41)１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル、１－ナフチルスルホニル、２－ナフチルスルホニル）、
(42)１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルスルホニル基（例、ベンジルスルホニル）、
(43)アミノスルホニル基、
(44)１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいモノ-Ｎ-Ｃ１－１０アルキルアミノスルホニル基（例、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル）、
(45)１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいジ-Ｎ，Ｎ-Ｃ１－１０アルキルアミノスルホニル基（例、ジメチルアミノスルホニル、ジエチルアミノスルホニル）、
(46)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する５～７員の非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル）［該非芳香族複素環基は、Ｃ１－１０アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい］、及び
(47)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する５又は６員の芳香族複素環基（例、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１,２,３－オキサジアゾリル、１,２,４－オキサジアゾリル、１,３,４－オキサジアゾリル、フラザニル、１,２,３－チアジアゾリル、１,２,４－チアジアゾリル、１,３,４－チアジアゾリル、１,２,３－トリアゾリル、１,２,４－トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル）、該芳香族複素環基は、ハロゲン原子又はＣ１－１０アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよく、また、ベンゼン環と縮合していてもよい（例、ベンゾチエニル）等
が挙げられる。本明細書中、これらの置換基の群を置換基群Ａと称する場合がある。
　また、前記「炭化水素基」として例示した、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基、Ｃ４－１０シクロアルカジエニル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ８－１３アリール－アルケニル基及びＣ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－１０アルキル基は、それぞれ、置換可能な位置に１個以上（好ましくは、１～３個）の置換基を有していてもよい。
　当該置換基としては、例えば、
(1)前記「炭化水素基」として例示した「Ｃ１－１０アルキル基」等が有していてもよい置換基として例示した基、
(2)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－１０アルコキシ－カルボニル基、カルボキシ基、及びモノ又はジ－Ｃ１－１０アルキル－カルバモイル基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－１０アルキル基、
(3)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びＣ１－６アルコキシ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ２－１０アルケニル基、
(4)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びＣ１－６アルコキシ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ２－１０アルキニル基、及び
(5)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びＣ１－６アルコキシ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ７－１６アラルキル基（例、ベンジル、２－フェニルエチル、１－フェニルエチル、３－フェニルプロピル、４－フェニルブチル）等
が挙げられる。本明細書中、これらの置換基の群を置換基群Ｂと称する場合がある。
　Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、及びＲ４ｂで表される「置換基」としての「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」としては、例えば、芳香族複素環基、及び非芳香族複素環基が挙げられる。
　当該「芳香族複素環基」としては、例えば、単環式芳香族複素環基、及び縮合芳香族複素環基が挙げられる。
　また、当該「非芳香族複素環基」としては、例えば、単環式非芳香族複素環基、及び縮合非芳香族複素環基が挙げられる。
　前記「単環式芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子に加えて酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含有する５又は６員の単環式芳香族複素環基が挙げられる。
　前記「縮合芳香族複素環基」としては、例えば、１又は２個の芳香環と縮合した前記「芳香族複素環基」が挙げられる。
　当該「芳香環」としては、例えば、
（１）ベンゼン環、及び
（２）環構成原子として炭素原子に加えて酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～３個含有する５又は６員の単環式芳香族複素環（例、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、フラザン、１，２，３－チアジアゾール、１，２，４－チアジアゾール、１，３，４－チアジアゾール、１，２，３－トリアゾール、１，２，４－トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン）が挙げられる。
　前記「単環式非芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子に加えて酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含有する５～７員の単環式非芳香族複素環基が挙げられる。
　前記「縮合非芳香族複素環基」としては、例えば、１又は２個の環と縮合した前記「非芳香族複素環基」が挙げられる。
　当該「環」としては、例えば、
（１）炭素数３～１０の炭素環［例、ベンゼン環、Ｃ３－１０シクロアルカン（例、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン）、Ｃ３－１０シクロアルケン（例、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロノネン、シクロデセン）、Ｃ４－１０シクロアルカジエン（例、シクロブタジエン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、シクロノナジエン、シクロデカジエン）］、
（２）環構成原子として炭素原子に加えて酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～３個含有する５又は６員の単環式芳香族複素環（例、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、フラザン、１，２，３－チアジアゾール、１，２，４－チアジアゾール、１，３，４－チアジアゾール、１，２，３－トリアゾール、１，２，４－トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン）、及び
（３）環構成原子として炭素原子に加えて酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～３個含有する５～７員の単環式非芳香族複素環（例、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、イソオキサゾリジン、イソチアゾリジン、オキサジアゾリジン、チアジアゾリジン、ヘキサメチレンイミン）
が挙げられる。
　Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、及びＲ４ｂで表される「置換基」としてのＲＯ－、ＲＣＯ－、又はＲＳ－で表される基における記号Ｒで表される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、例えば、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、及びＲ４ｂで表される「置換基」としての「置換されていてもよい炭化水素基」と同様のものが挙げられる。
　また、Ｒで示される「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、及びＲ４ｂで表される「置換基」としての「置換されていてもよい複素環基」と、同様のものが挙げられる。
　Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、及びＲ４ｂで表される「置換基」としての「置換されていてもよいアミノ基」は、１又は２個の置換基で置換されていてもよい。当該置換基としては、例えば、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、及びＲＣＯ－（式中、Ｒは、前記と同意義を表す。）で表される基が挙げられる。
　当該「置換されていてもよいアミノ基」の置換基としての「置換されていてもよい炭化水素基」としては、例えば、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、及びＲ４ｂで表される「置換基」としての「置換されていてもよい炭化水素基」と同様のものが挙げられる。
　当該「置換されていてもよいアミノ基」の置換基としての当該「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、及びＲ４ｂで表される「置換基」としての「置換されていてもよい複素環基」と同様のものが挙げられる。
　なお、単に説明のために記載するものであるが、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、又はその両方が不存在である場合、Ｙは、窒素原子又は酸素原子であり、
　同様に、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、又はその両方が不存在である場合、Ｚは、窒素原子又は酸素原子である。
　Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、好ましくは、例えば、それぞれ独立して、不存在、水素原子又は置換基（フェニル基を除く）である。
　Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、好ましくは、例えば、それぞれ独立して、不存在、水素原子又はＣ１－１０アルキル基（例、メチル、エチル）、ＲＣＯ－（式中、Ｒは、Ｃ１－１０アルキル基（例、メチル）を表す）で表される基（すなわち、Ｃ１－１０アルキル－カルボニル基）である。
　Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、好ましくは、例えば、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１－１０アルキル基（例、メチル、エチル）、ＲＣＯ－（式中、Ｒは、Ｃ１－１０アルキル基（例、メチル）を表す）で表される基であり、特に好ましくは、例えば、水素原子である。
　Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、好ましくは、例えば、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１－１０アルキル基（例、メチル、エチル）、ＲＣＯ－（式中、Ｒは、Ｃ１－１０アルキル基（例、メチル）を表す）で表される基である。
　Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、好ましくは、例えば、それぞれ独立して、不存在、水素原子又はＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）で置換されていてもよいＣ１－１０アルキル基（例、メチル、エチル）、ＲＣＯ－（式中、Ｒは、Ｃ１－１０アルキル基（例、メチル）を表す）で表される基（すなわち、Ｃ１－１０アルキル－カルボニル基）である。
　式（Ｉ０）中の部分構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 であるとき、好ましくは、
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ、水素原子であり、かつ、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、不存在である。
　式（Ｉ０）中の部分構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 であるとき、好ましくは、
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ、水素原子であり、かつ、Ｒ４ａ及びＲ４ｂの、一方は水素原子、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－１０アルキル基、又はＣ１－１０アルキル－カルボニル基を表し、他方は不存在である。
　式（Ｉ）の部分構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 であるとき、好ましくは、
Ｒ１ａ及びＲ１ｂの、一方はＣ１－１０アルキル基又はＣ１－１０アルキル－カルボニル基であり、他方は不存在であり、かつ、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれ水素原子である。
　Ｒ５で表される「置換基」としては、例えば、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、及びＲ４ｂで表される「置換基」について例示したものと同様のものが挙げられる。
　Ｒ５で表される「置換基」として好ましくは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びＣ１－６アルコキシ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－１０アルキル基である。
　Ｒ５は、好ましくは、例えば、１～３個（好ましくは、３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－１０アルキル基である。
　Ａｒで表される「置換されていてもよいベンゼン環」の「ベンゼン環」は、１個以上（好ましくは、１～３個）の置換基を有していてもよい。
　当該置換基としては、例えば、前記「炭化水素基」として例示した「Ｃ３－１０シクロアルキル基」等が有していてもよい置換基として例示した基（置換基群Ｂの置換基）と同様の基が挙げられる。
　Ａｒで表される「単環式芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子に加えて酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～３個含有する５又は６員の単環式芳香族複素環（例、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、フラザン、１，２，３－チアジアゾール、１，２，４－チアジアゾール、１，３，４－チアジアゾール、１，２，３－トリアゾール、１，２，４－トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン）が挙げられる。
　Ａｒで表される「置換されていてもよいベンゼン環」、及び「置換されていても単環式芳香族複素環」のそれぞれの置換基のうちの２個が一緒になって形成してもよい「置換されていてもよい環」の「環」としては、例えば、
（１）炭素数３～１０の炭素環［例、ベンゼン環、Ｃ３－１０シクロアルカン（例、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン）、Ｃ３－１０シクロアルケン（例、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロノネン、シクロデセン）、Ｃ４－１０シクロアルカジエン（例、シクロブタジエン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、シクロノナジエン、シクロデカジエン）］、
（２）環構成原子として炭素原子に加えて酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～３個含有する５又は６員の単環式芳香族複素環（例、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、フラザン、１，２，３－チアジアゾール、１，２，４－チアジアゾール、１，３，４－チアジアゾール、１，２，３－トリアゾール、１，２，４－トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン）、及び
（３）環構成原子として炭素原子に加えて酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～３個含有する５～７員の単環式非芳香族複素環（例、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、イソオキサゾリジン、イソチアゾリジン、オキサジアゾリジン、チアジアゾリジン、ヘキサメチレンイミン）
が挙げられる。
　当該「環」は、置換可能な位置に１個以上（好ましくは、１～３個）の置換基を有していてもよい。
　当該「置換基」としては、例えば、前記「炭化水素基」として例示した「Ｃ３－１０シクロアルキル基」等が有していてもよい置換基として例示した基（置換基群Ｂの置換基）と同様の基が挙げられる。
　Ａｒは、好ましくは、例えば、
　（１）モノ－又はジ－Ｃ１－１０アルキル－カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル）、及びカルボキシ基、及び
　（２）モノ－又はジ－Ｃ１－１０アルキル－カルバモイル基（例、メチルカルバモイル、ジエチルチルカルバモイル）、Ｃ１－１０アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、及びカルボキシ基から選択される１～３個の置換基
で置換されていてもよいＣ１－１０アルキル基（例、メチル）
から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環である。
　Ａｒは、また好ましくは、例えば、
(i)ジ－Ｃ１－１０アルキル－カルバモイル基、(ii)カルボキシ基、(iii)Ｃ１－１０アルコキシ－カルボニル基、カルボキシ基、及びモノ又はジ－Ｃ１－１０アルキル－カルバモイル基から選ばれる１個以上（好ましくは１～３個）の置換基で置換されたＣ１－１０アルキル基、（iv）ハロゲン原子及びアルコキシ基から選ばれる１～３個（好ましくは３個）の置換基で置換された１又は２個（好ましくは１個）のフェニル基で置換されたアミノ基
から選ばれる１～３個（好ましくは１個）の置換基で置換されたベンゼン環である。
　Ａｒは、また好ましくは、例えば、ハロゲン原子及びアルコキシ基から選ばれる１～３個（好ましくは３個）の置換基で置換された１又は２個（好ましくは１個）のフェニル基で置換されたアミノ基で置換されたピリジン環である。
　化合物（Ｉ０）として好ましくは、例えば、
Ｙ及びＺの一方は、窒素原子又は酸素原子であり、及び他方は、炭素原子であり、
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、不存在、水素原子又はＣ１－１０アルキル基（例、メチル、エチル）、ＲＣＯ－（式中、Ｒは、Ｃ１－１０アルキル基（例、メチル）を表す）で表される基であり、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１－１０アルキル基（例、メチル、エチル）、ＲＣＯ－（式中、Ｒは、Ｃ１－１０アルキル基（例、メチル）を表す）で表される基であり、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１－１０アルキル基（例、メチル、エチル）、ＲＣＯ－（式中、Ｒは、Ｃ１－１０アルキル基（例、メチル）を表す）で表される基であり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれ独立して、不存在、水素原子又はＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）で置換されていてもよいＣ１－１０アルキル基（例、メチル、エチル）、ＲＣＯ－（式中、Ｒは、Ｃ１－１０アルキル基（例、メチル）を表す）で表される基であり、
Ｒ５は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－１０アルキル基であり、及び
Ａｒは、
　（１）モノ－又はジ－Ｃ１－１０アルキル－カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル）、及びカルボキシ基、及び
　（２）モノ－又はジ－Ｃ１－１０アルキル－カルバモイル基（例、メチルカルバモイル、ジエチルチルカルバモイル）、Ｃ１－１０アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、及びカルボキシ基から選択される１～３個の置換基
で置換されていてもよい１～３個のＣ１－１０アルキル基（例、メチル）
で置換されていてもよいベンゼン環である
化合物又はその塩である。
　化合物（Ｉ０）としてより好ましくは、例えば、
式（Ｉ０）中の部分構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 を表し、
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、不存在、水素原子、Ｃ１－１０アルキル基、又はＣ１－１０アルキル－カルボニル基を表し、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ、水素原子を表し、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれ独立して、不存在、水素原子、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－１０アルキル基、又はＣ１－１０アルキル－カルボニル基を表し、
Ｒ５は、ハロゲン原子で置換されたＣ１－１０アルキル基を表し、及び
Ａｒは、
（１）(i)ジ－Ｃ１－１０アルキル－カルバモイル基、(ii)カルボキシ基、(iii)Ｃ１－１０アルコキシ－カルボニル基、カルボキシ基、及びモノ又はジ－Ｃ１－１０アルキル－カルバモイル基から選ばれる置換基で置換されたＣ１－１０アルキル基、及び（iv）ハロゲン原子及びアルコキシ基から選ばれる置換基で置換されたフェニル基で置換されたアミノ基
から選ばれる置換基で置換されたベンゼン環、又は
（２）ハロゲン原子及びアルコキシ基から選ばれる置換基で置換されたフェニル基で置換されたアミノ基で置換されたピリジン環を表す
化合物又はその塩である。
　当該好ましい化合物又はその塩のなかでも、例えば、次の（１）～（３）の化合物又はその塩がより好ましい。
（１）式（Ｉ０）の部分構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 であり、
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ、水素原子を表し、かつ、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、不存在である化合物又はその塩。
（２）式（Ｉ０）の部分構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 であり、
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ、水素原子を表し、かつ、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂの、一方は水素原子、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－１０アルキル基、又はＣ１－１０アルキル－カルボニル基を表し、他方は不存在である化合物又はその塩。
（３）式（Ｉ０）の部分構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 であり、Ｒ１ａ及びＲ１ｂの、一方はＣ１－１０アルキル基又はＣ１－１０アルキル－カルボニル基を表し、他方は不存在であり、かつ、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれ水素原子を表す化合物又はその塩。
　前記好ましい化合物又はその塩において、より好ましくは、例えば、
Ｒ５は、１～３個（好ましくは３個）のハロゲン原子で置換されたＣ１－１０アルキル基を表し、
Ａｒは、
（１）
　(i)ジ－Ｃ１－１０アルキル－カルバモイル基、
　(ii)カルボキシ基、
　(iii)Ｃ１－１０アルコキシ－カルボニル基、カルボキシ基、及びモノ又はジ－Ｃ１－１０アルキル－カルバモイル基から選ばれる置換基で置換されたＣ１－１０アルキル基、
　（iv）ハロゲン原子及びアルコキシ基から選ばれる１～３個（好ましくは３個）の置換基で置換された１又は２個（好ましくは１個）のフェニル基で置換されたアミノ基
から選ばれる１～３個（好ましくは１個）の置換基で置換されたベンゼン環、又は
（２）ハロゲン原子及びアルコキシ基から選ばれる１～３個（好ましくは３個）の置換基で置換された１又は２個（好ましくは１個）のフェニル基で置換されたアミノ基で置換されたピリジン環を表す化合物又はその塩である。
　前記好ましい化合物又はその塩において、より好ましくは、例えば、
式（Ｉ０）の部分構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 を表し、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ、水素原子を表し、
Ｚが酸素原子のとき、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、不存在であり、
Ｚが窒素原子のとき、Ｒ４ａ及びＲ４ｂの、一方はＣ１－１０アルキル基を表し、他方は不存在であり、
Ｒ５は、ハロゲン原子で置換されたＣ１－１０アルキル基を表し、及び
Ａｒは、
(i)ジ－Ｃ１－１０アルキル－カルバモイル基、及び(ii)モノ又はジ－Ｃ１－１０アルキル－カルバモイル基で置換されたＣ１－１０アルキル基から選ばれる１個以上（好ましくは１～３個）の置換基で置換されたベンゼン環を表す。
　化合物（Ｉ０）としてまた好ましくは、例えば、
Ｙは炭素原子、Ｚは酸素原子を表し、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ、水素原子を表し、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは不存在であり、
Ｒ５は、置換されたＣ１－１０アルキル基を表し、
Ａｒは、置換されたベンゼン環を表す化合物又はその塩である。
　化合物（Ｉ０）としてまた好ましくは、例えば、
Ｒ５は、ハロゲン原子で置換されたＣ１－１０アルキル基を表し、
Ａｒは、モノ又はジ－Ｃ１－１０アルキル－カルバモイル基で置換されたＣ１－１０アルキル基で置換されたベンゼン環を表す化合物又はその塩である。
　前記好ましい化合物又はその塩において、より好ましくは、例えば、
Ｒ５は、１～３個のハロゲン原子で置換されたＣ１－１０アルキル基を表し、
Ａｒは、１～３個のモノ又はジ－Ｃ１－１０アルキル－カルバモイル基で置換された１～３個のＣ１－１０アルキル基、で置換されたベンゼン環」である化合物又はその塩であり、更に好ましくは、
Ａｒは、１個のモノ又はジ－Ｃ１－１０アルキル－カルバモイル基で置換された１個のＣ１－１０アルキル基で置換されたベンゼン環である化合物又はその塩である。
　化合物（Ｉ０）として具体的に特に好ましくは、例えば、次の化合物又はその塩である。
　N-メチル-2-{4-[3-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロピラノ[2,3-c]ピラゾール-1(4H)-イル]フェニル}アセトアミド、又はその塩。
　N,N-ジメチル-2-{4-[3-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロピラノ[2,3-c]ピラゾール-1(4H)-イル]フェニル}アセトアミド、又はその塩。
　N,N-ジエチル-2-{4-[3-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロピラノ[2,3-c]ピラゾール-1(4H)-イル]フェニル}アセトアミド、又はその塩。
　また、化合物（Ｉ０）のうち、式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 ［式中、
Ｙ及びＺの一方は、窒素原子又は酸素原子を表し、及び他方は、炭素原子を表し、
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、不存在、水素原子又は置換基（フェニル基を除く）を表し、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、それぞれ独立して、水素原子又は置換基を表し、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ独立して、水素原子又は置換基を表し、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれ独立して、不存在、水素原子又は置換基を表し、
Ｒ５は、置換基を表し、及び
Ａｒは、置換されたベンゼン環、又は置換されていてもよい単環式芳香族複素環を表し、当該ベンゼン環又は当該単環式芳香族複素環が２個以上の置換基で置換されている場合、そのうちの２個が一緒になって置換されていてもよい環を形成してもよい。］
で示される化合物
（但し、
4-{4-[(ベンジルオキシ)アミノ]-3-(ジフルオロメチル)-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロピラノ[2,3-c]ピラゾール-1(4H)-イル}-2-ブロモ-6-[(1-グリシルピロリジン-3-イル)アミノ]ベンズアミド、
4-{4-[(ベンジルオキシ)アミノ]-3,6,6-トリメチル-5,6-ジヒドロピラノ[2,3-c]ピラゾール-1(4H)-イル}-2-[(2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-6-メトキシベンズアミド、及び
グリシン 2-[(5-{4-[(ベンジルオキシ)アミノ]-3-(ヒドロキシメチル)-5,6-ジヒドロピラノ[2,3-c]ピラゾール-1(4H)-イル}-2-カルバモイルピリジン-3-イル)アミノ]シクロヘキシルエステル
を除く。）、
又はその塩（すなわち、化合物（Ｉ））は、新規化合物である。
　化合物（Ｉ０）が塩である場合、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性又は酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。
　無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；アンモニウム塩等が挙げられる。
　有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。
　無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。
　有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
　塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられる。
　酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
　化合物（Ｉ０）と同様に、化合物（Ｉ０）のプロドラッグを用いてもよい。化合物（Ｉ０）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸などによる反応により化合物（Ｉ０）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解などを起こして化合物（Ｉ０）に変化する化合物、胃酸などにより加水分解などを起こして化合物（Ｉ０）に変化する化合物をいう。
　化合物（Ｉ０）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ０）のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ０）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ－ブチル化された化合物など）；化合物（Ｉ０）のヒドロキシル基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ０）のヒドロキシル基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）；化合物（Ｉ０）のカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、化合物（Ｉ０）のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）などが挙げられる。これらの化合物は公知の方法によって化合物（Ｉ０）から製造することができる。また、化合物（Ｉ０）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ０）に変化するものであってもよい。
［製造方法］
　化合物（Ｉ０）の製造方法を以下に説明する。
　化合物（Ｉ０）は、例えば、下記の方法又はこれに準じた方法により製造する事ができる。
　反応式中の化合物は、塩を形成していてもよい。このような塩としては、例えば、化合物（Ｉ０）における塩と同様のものが挙げられる。
＜化合物（Ｉ０）の製造＞
製造方法Ａ
　化合物（Ｉ０）は、例えば、
化合物（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 （式中の各記号は前記と同義である）と
化合物（ＩＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 （式中、Ｘは脱離基を示し、Ａｒは前記と同義である。）を反応させることにより製造することができる。
　Ｘで示される「脱離基」としては、例えば、ハロゲン原子；ｐ－トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等のスルホニルオキシ基等が挙げられ、好ましくは、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子である。
製造方法Ａ－１
　化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）との反応は、例えば、塩基、及びパラジウム触媒又は銅触媒を用いて行われる。必要に応じて、ホスフィンリガンドを用いてもよい。
　この反応で用いられる塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素アルカリ金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属；炭酸セシウム等のセシウム塩；水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属；ナトリウムアミド；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン等のアミン；ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）等の環状アミン等が挙げられる。
　この反応で用いられるパラジウム触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、トランス－ジクロロビス（トリ－ｏ－トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）等が挙げられる。
　この反応で用いられる銅触媒としては、例えば、ヨウ化銅、臭化銅、塩化銅、酢酸銅等が挙げられる。
　この反応で用いられるホスフィンリガンドとしては、例えば、トリフェニルホスフィン、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル、２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）ビフェニル、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２’，６’－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２’，－４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２’－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ビフェニル、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン等が挙げられる。
　この反応は、必要に応じて、例えば、シクロヘキシル－１，２－ジアミン、Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキシル－１，２－ジアミン等を用いてもよい。
　この反応は、必要に応じて、溶媒中で行うことができる。当該溶媒としては、例えば、水；メタノール、エタノール等のアルコール類；ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；酢酸エチル等のエステル類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、１－メチル－２－ピロリジノン等のアミド類；アセトン、２－ブタノン等のケトン類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等が挙げられる。これらの溶媒は、単独で用いてもよく、２種以上を適当な比率で混合して用いてもよい。
　この反応は、必要に応じて、窒素、アルゴン等の雰囲気下で行ってもよい。
　この反応は、好ましくは、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）をトルエン等の溶媒に溶解し、ヨウ化銅等の銅触媒及び炭酸カリウム等の塩基の存在下、必要に応じて、Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキシル－１，２－ジアミンを加え、アルゴン等の雰囲気下で行われる。
　この反応は、好ましくは、原料化合物（化合物（ＩＩ））１モルに対して、化合物（ＩＩＩ）を通常、約０．５～約１０モル、好ましくは、約１～約５モル用い、塩基を、約０．１～約１００当量、好ましくは、約１～約５当量用い、パラジウム触媒又は銅触媒を、約０．０１～約２当量、好ましくは、約０．０１～約０．５当量用い、ホスフィンリガンドを、約０．０１～約２当量、好ましくは、約０．０１～約０．５当量を用い、シクロヘキシル－１，２－ジアミン類を、約０．０１～約２当量、好ましくは、約０．０１～約１当量用いて行われる。反応温度は、通常、０℃～２００℃、好ましくは、５０℃～１５０℃である。反応時間は、約０．１～約１００時間、好ましくは、約０．５～約５０時間である。
製造方法Ａ－２
　化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）との反応は、パラジウム触媒又は銅触媒を用いずに行うこともできる。
　この反応で用いられる塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素アルカリ金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属；炭酸セシウム等のセシウム塩；水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属；ナトリウムアミド；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン等のアミン；ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）等の環状アミン等が挙げられる。
　この反応は、必要に応じて、溶媒中で行うことができる。当該溶媒としては、例えば、水；メタノール、エタノール等のアルコール類；ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；酢酸エチル等のエステル類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、１－メチル－２－ピロリジノン等のアミド類；アセトン、２－ブタノン等のケトン類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等が挙げられる。これらの溶媒は、単独で用いてもよく、２種以上を適当な比率で混合して用いてもよい。
　この反応は、必要に応じて、窒素、アルゴン等の雰囲気下で行ってもよい。
　この反応は、好ましくは、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）を１－メチル－２－ピロリジノン等の溶媒に溶解し、水素化ナトリウム等の塩基の存在下、行われる。
　この反応は、好ましくは、原料化合物（化合物（ＩＩ））１モルに対して、化合物（ＩＩＩ）を通常、約１～約１０モル、好ましくは、約１～約５モル用い、塩基を、約０．１～約１００当量、好ましくは、約１～約５当量を用いて行われる。反応温度は、通常、０℃～２００℃、好ましくは、５０℃～１５０℃である。反応時間は、約０．１～約１００時間、好ましくは、約０．５～約５０時間である。
製造方法Ｂ
化合物（Ｉ０）は、例えば、
化合物（ＩＶａ）又は化合物（ＩＶｂ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 （式中の各記号は前記と同義である）を
化合物（Ｖ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 （式中の記号は前記と同義である）と反応させることにより製造することができる。
製造方法Ｂ－１
　前記製造方法Ｂは、例えば、化合物（ＩＶａ）又は化合物（ＩＶｂ）を化合物（Ｖ）と、必要に応じて酸を用いて、反応させて、化合物（ＶＩａ）又は化合物（ＶＩｂ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
 （式中の記号は前記と同義である）を得た後、必要に応じて脱水縮合剤又は活性化剤を用いて、環化することにより行われる。
　化合物（ＩＶａ）又は化合物（ＩＶｂ）の化合物（Ｖ）との反応で、必要に応じて用いられる酸としては、例えば、ｐ－トルエンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、フッ化ホウ素酸等が挙げられる。
　この反応は、必要に応じて、溶媒中で行うことができる。当該溶媒としては、例えば、水；メタノール、エタノール等のアルコール類；ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；酢酸エチル等のエステル類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、１－メチル－２－ピロリジノン等のアミド類；アセトン、２－ブタノン等のケトン類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；酢酸、塩酸等の酸等が挙げられる。これらの溶媒は、単独で用いてもよく、２種以上を適当な比率で混合して用いてもよい。
　この反応は、好ましくは、化合物（ＩＶａ）又は化合物（ＩＶｂ）と化合物（Ｖ）をトルエン等の溶媒中で混合して、行われる。
　この反応は、好ましくは、原料化合物（化合物（ＩＶａ）又は化合物（ＩＶｂ））１モルに対して化合物（Ｖ）を通常、約１～約１０モル、好ましくは、約１～約５モル用いて行われる。酸を用いる場合、その使用量は通常、約０．１～過剰量、好ましくは約０．１～約１０当量用いる。反応温度は、通常、０℃～２００℃、好ましくは、０℃～１００℃である。反応時間は、約０．１～約１００時間、好ましくは、約０．１～約５０時間である。
　化合物（ＶＩａ）又は化合物（ＶＩｂ）の分子内環化反応は、例えば、分子内脱水縮合させることにより行われる。
　化合物（ＶＩａ）又は化合物（ＶＩｂ）の分子内環化反応で、必要に応じて用いられる「脱水縮合剤又は活性化剤」としては、例えば、ｐ－トルエンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、三フッ化ホウ素酸等の酸；酢酸クロリド、プロピオン酸クロリド、安息香酸クロリド等の酸ハライド；ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン等の塩基；テトラブチルアンモニウムブロミド；酢酸ナトリウム；Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬；Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ）又はその塩酸塩、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール、１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、２－クロロ－１，３－ジメチルイミダゾリウムクロリド、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート等の縮合剤；ローソン試薬等が挙げられる。
　この反応は、必要に応じて、溶媒中で行うことができる。当該溶媒としては、例えば、水；メタノール、エタノール等のアルコール類；ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；酢酸エチル等のエステル類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、１－メチル－２－ピロリジノン等のアミド類；アセトン、２－ブタノン等のケトン類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；酢酸、塩酸等の酸等が挙げられる。これらの溶媒は、単独で用いてもよく、２種以上を適当な比率で混合して用いてもよい。
　この反応は、好ましくは、化合物（ＶＩａ）又は化合物（ＶＩｂ）をテトラヒドロフラン等の溶媒に溶解し、ローソン試薬の存在下で行われる。
　この反応は、好ましくは、原料化合物（化合物（ＶＩａ）又は化合物（ＶＩｂ））１モルに対して脱水縮合剤又は活性化剤を通常、約１～約１０当量、好ましくは、約１～約５当量用いて行われる。反応温度は、通常、０℃～２００℃、好ましくは、０℃～１００℃である。反応時間は、約０．１～約１００時間、好ましくは、約０．１～約５０時間である。
製造方法Ｂ－２
　化合物（ＩＶａ）又は化合物（ＩＶｂ）と化合物（Ｖ）との反応は、例えば、必要に応じて脱水縮合剤又は活性化剤を用いて、一段階で行うこともできる。
　この反応で、必要に応じて用いられる「脱水縮合剤又は活性化剤」としては、例えば、ｐ－トルエンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、三フッ化ホウ素酸等の酸；酢酸クロリド、プロピオン酸クロリド、安息香酸クロリド等の酸ハライド；ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン等の塩基；テトラブチルアンモニウムブロミド；酢酸ナトリウム；Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬；Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ）又はその塩酸塩、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール、１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、２－クロロ－１，３－ジメチルイミダゾリウムクロリド、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート等の縮合剤；ローソン試薬等が挙げられる。
　この反応は、必要に応じて、溶媒中で行うことができる。当該溶媒としては、例えば、水；メタノール、エタノール等のアルコール類；ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；酢酸エチル等のエステル類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、１－メチル－２－ピロリジノン等のアミド類；アセトン、２－ブタノン等のケトン類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；酢酸、塩酸等の酸等が挙げられる。これらの溶媒は、単独で用いてもよく、２種以上を適当な比率で混合して用いてもよい。
　この反応は、好ましくは、化合物（ＩＶａ）又は化合物（ＩＶｂ）と化合物（Ｖ）をエタノール等の溶媒に溶解し、必要に応じてｐ－トルエンスルホン酸等の存在下で、行われる。
　この反応は、好ましくは、原料化合物（化合物（ＩＶａ）又は化合物（ＩＶｂ））１モルに対して化合物（Ｖ）を通常、約１～約１０モル、好ましくは、約１～約５モル用いて行われる。脱水縮合剤又は活性化剤を用いる場合、その使用量は通常、約１～約１０当量、好ましくは、約１～約５当量用いる。反応温度は、通常、０℃～２００℃、好ましくは、０℃～１００℃である。反応時間は、約０．１～約１００時間、好ましくは、約０．１～約５０時間である。
＜化合物（Ｉａ）の製造＞
製造方法Ｃ
化合物（Ｉ０）が
化合物（Ｉａ）：

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
 （式中の各記号は前記と同義である）である場合、化合物（Ｉ０）は、例えば、
化合物（ＶＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
 （式中、Ｘａは、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等のスルホニル基、アセチル基等のアシル基を表す。他の各記号は前記と同義である）を分子内環化させることにより製造することができる。
　化合物（ＶＩＩ）の分子内環化反応は、例えば、求核剤及び塩基を用いて、又は無機塩基のみを用いることにより行われる。
　この反応で用いられる求核剤としては、例えば、メチルアミン、エチルアミン、イソプロピルアミン、ベンジルアミン等のアミン等が挙げられる。
　この反応で用いられる塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素アルカリ金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属；炭酸セシウム等のセシウム塩；水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属；ナトリウムアミド；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン等のアミン；ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン、２，６－ルチジン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）等の環状アミン等が挙げられる。
　この反応で用いられる無機塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素アルカリ金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属；炭酸セシウム等のセシウム塩；水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属；ナトリウムアミド；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等のアルカリ金属アルコキシド等が挙げられる。
　この反応は、必要に応じて、溶媒中で行うことができる。当該溶媒としては、例えば、水；メタノール、エタノール等のアルコール類；ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；酢酸エチル等のエステル類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、１－メチル－２－ピロリジノン等のアミド類；アセトン、２－ブタノン等のケトン類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等が挙げられる。これらの溶媒は、単独で用いてもよく、２種以上を適当な比率で混合して用いてもよい。
　この反応は、好ましくは、化合物（ＶＩＩ）とベンジルアミン等の求核剤をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等の溶媒に溶解し、２，６－ルチジン等の塩基の存在下、行われる。
　この反応は、好ましくは、原料化合物（化合物（ＶＩＩ））１モルに対して求核剤を通常、約１～約１０モル、好ましくは、約１～約５モル、塩基を通常、約１～約１０当量、好ましくは、約１～約５当量用いて行われる。反応温度は、通常、０℃～２００℃、好ましくは、０℃～１００℃である。反応時間は、約０．１～約１００時間、好ましくは、約０．１～約５０時間である。
製造方法Ｄ
化合物（Ｉ０）が
化合物（Ｉａ）：

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 （式中の各記号は前記と同義である）である場合、化合物（Ｉ０）は、例えば、
化合物（ＶＩＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
 （式中の各記号は前記と同義である）を分子内環化させることにより製造することができる。
製造方法Ｄ－１
　化合物（ＶＩＩＩ）の分子内環化反応は、例えば、ホスフィン類及びアゾカルボン酸エステル類を用いることにより行われる。
　この反応で用いられるホスフィン類としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等が挙げられる。
　この反応で用いられるアゾカルボン酸エステル類としては、例えば、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル等が挙げられる。
　この反応は、必要に応じて、溶媒中で行うことができる。当該溶媒としては、、例えば、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；酢酸エチル等のエステル類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、１－メチル－２－ピロリジノン等のアミド類；アセトン、２－ブタノン等のケトン類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等が挙げられる。これらの溶媒は、単独で用いてもよく、２種以上を適当な比率で混合して用いてもよい。
　この反応は、好ましくは、化合物（ＶＩＩＩ）とトリフェニルホスフィン等のホスフィン類とをテトラヒドロフラン等の溶媒に溶解し、アゾジカルボン酸ジエチル等のアゾカルボン酸エステル類を用いて行われる。
　この反応は、好ましくは、原料化合物（化合物（ＶＩＩＩ））１モルに対して、ホスフィン類を通常、約１～約１０モル、好ましくは、約１～約５モル用い、アゾカルボン酸エステル類を通常、約１～約１０モル、好ましくは、約１～約５モル用いて行われる。反応温度は、通常、－７８℃～１００℃、好ましくは、－７８℃～３０℃である。反応時間は、約０．１～約１００時間、好ましくは、約０．１～約５０時間である。
製造方法Ｄ－２
　化合物（ＶＩＩＩ）の分子内環化反応は、例えば、酸性条件下で行われてもよい。
　この反応で用いられる酸としては、例えば、ｐ－トルエンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、フッ化ホウ素酸等が挙げられる。
　この反応は、必要に応じて、溶媒中で行うことができる。当該溶媒としては、例えば、水；メタノール、エタノール等のアルコール類；ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；酢酸エチル等のエステル類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、１－メチル－２－ピロリジノン等のアミド類；アセトン、２－ブタノン等のケトン類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸等が挙げられる。これらの溶媒は、単独で用いてもよく、２種以上を適当な比率で混合して用いてもよい。
　この反応は、好ましくは、化合物（ＶＩＩＩ）をメタノール等の溶媒に溶解し、必要に応じて、ｐ－トルエンスルホン酸等の存在下で行われる。
　この反応は、好ましくは、原料化合物（化合物（ＶＩＩＩ））１モルに対して酸を通常、約０．１～約１０モル、好ましくは、約０．１～約５モル用いて行われる。酸を溶媒として使用してもよい。反応温度は、通常、０℃～２００℃、好ましくは、２５℃～１００℃である。反応時間は、約０．１～約１００時間、好ましくは、約０．１～約５０時間である。
＜化合物（Ｉｂ）の製造＞
製造方法Ｅ
化合物（Ｉ０）が
化合物（Ｉｂ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
 （式中、環Ａおよび環Ｂは、置換されていてもよいベンゼン環、又は置換されていてもよい単環式芳香族複素環を表し、Ｙaは、－ＮＲa－、－Ｏ－、又は－Ｓ－（式中、Ｒaは、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基である。）を表し、他の各記号は前記と同義である。）である場合、化合物（Ｉ０）は、例えば、
化合物（Ｉc）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
 （式中、Ｘは、脱離基を示し、他の各記号は前記と同義である）を
化合物（ＩＩＩa）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
 （式中の各記号は前記と同義である）と反応させることにより製造することができる。
　Ｘで示される「脱離基」としては、例えば、ハロゲン原子；ｐ－トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等のスルホニルオキシ基等が挙げられ、好ましくは、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子である。
製造方法Ｅ－１
　化合物（Ｉｃ）と化合物（ＩＩＩa）との反応は、例えば、塩基、及びパラジウム触媒又は銅触媒を用いて行われる。必要に応じて、ホスフィンリガンドを用いてもよい。
　この反応で用いられる塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素アルカリ金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属；炭酸セシウム等のセシウム塩；水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属；ナトリウムアミド；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムt-ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン等のアミン；ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）等の環状アミン等が挙げられる。
　この反応で用いられるパラジウム触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、トランス－ジクロロビス（トリ－ｏ－トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）等が挙げられる。
　この反応で用いられる銅触媒としては、例えば、ヨウ化銅、臭化銅、塩化銅、酢酸銅等が挙げられる。
　この反応で用いられるホスフィンリガンドとしては、例えば、トリフェニルホスフィン、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル、２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）ビフェニル、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２’，６’－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２’，－４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２’－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ビフェニル、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン等が挙げられる。
　この反応は、必要に応じて、例えば、シクロヘキシル－１，２－ジアミン、Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキシル－１，２－ジアミン等を用いてもよい。
　この反応は、必要に応じて、溶媒中で行うことができる。当該溶媒としては、例えば、水；メタノール、エタノール等のアルコール類；ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；酢酸エチル等のエステル類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、１－メチル－２－ピロリジノン等のアミド類；アセトン、２－ブタノン等のケトン類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等が挙げられる。これらの溶媒は、単独で用いてもよく、２種以上を適当な比率で混合して用いてもよい。
　この反応は、必要に応じて、窒素、アルゴン等の雰囲気下で行ってもよい。
　この反応は、好ましくは、原料化合物（化合物（Ｉｃ））１モルに対して、化合物（ＩＩＩa）を通常、約０．５～約１０モル、好ましくは、約１～約５モル用い、塩基を、約０．１～約１００当量、好ましくは、約１～約５当量用い、パラジウム触媒又は銅触媒を、約０．０１～約２当量、好ましくは、約０．０１～約０．５当量用い、ホスフィンリガンドを、約０．０１～約２当量、好ましくは、約０．０１～約０．５当量を用い、シクロヘキシル－１，２－ジアミン類を、約０．０１～約２当量、好ましくは、約０．０１～約１当量用いて行われる。反応温度は、通常、０℃～２００℃、好ましくは、５０℃～１５０℃である。反応時間は、約０．１～約１００時間、好ましくは、約０．５～約５０時間である。
製造方法Ｅ－２
　化合物（Ｉｃ）と化合物（ＩＩＩa）との反応は、パラジウム触媒又は銅触媒を用いずに行うこともできる。
　この反応で用いられる塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素アルカリ金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属；炭酸セシウム等のセシウム塩；水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属；ナトリウムアミド；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン等のアミン；ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）等の環状アミン等が挙げられる。
　この反応は、必要に応じて、溶媒中で行うことができる。当該溶媒としては、例えば、水；メタノール、エタノール等のアルコール類；ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；酢酸エチル等のエステル類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、１－メチル－２－ピロリジノン等のアミド類；アセトン、２－ブタノン等のケトン類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等が挙げられる。これらの溶媒は、単独で用いてもよく、２種以上を適当な比率で混合して用いてもよい。
　この反応は、必要に応じて、窒素、アルゴン等の雰囲気下で行ってもよい。
　この反応は、好ましくは、原料化合物（化合物（Ｉｃ））１モルに対して、化合物（ＩＩＩa）を通常、約１～約１０モル、好ましくは、約１～約５モル用い、塩基を、約０．１～約１００当量、好ましくは、約１～約５当量を用いて行われる。反応温度は、通常、０℃～２００℃、好ましくは、５０℃～１５０℃である。反応時間は、約０．１～約１００時間、好ましくは、約０．５～約５０時間である。
＜化合物（ＩＩ）の製造＞
　前記化合物（ＩＩ）は、例えば、
化合物（ＩＸ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
 （式中、Ｒ６ａ、及びＲ６ｂは、独立して、メチル基、エチル基等のアルキル基であり、Ｒ６ａ、及びＲ６ｂが一緒になって、４～８員環を形成していてもよい。他の各記号は前記と同義である）とヒドラジンを反応させることにより製造することができる。
　化合物（ＩＸ）の反応は、必要に応じて酸等を用いて行ってもよい。
　この反応で用いられる酸としては、例えば、ｐ－トルエンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、フッ化ホウ素酸等が挙げられる。
　この反応は、必要に応じて、溶媒中で行うことができる。当該溶媒としては、例えば、水；メタノール、エタノール等のアルコール類；ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；酢酸エチル等のエステル類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、１－メチル－２－ピロリジノン等のアミド類；アセトン、２－ブタノン等のケトン類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸等が挙げられる。これらの溶媒は、単独で用いてもよく、２種以上を適当な比率で混合して用いてもよい。
　この反応は、好ましくは、化合物（ＩＸ）をエタノール等の溶媒に溶解し、必要に応じて、ｐ－トルエンスルホン酸等の存在下で行われる。
　この反応は、好ましくは、原料化合物（化合物（ＩＸ））１モルに対して酸を通常、約０．１～約１０モル、好ましくは、約０．１～約５モル用いて行われる。酸を溶媒として使用してもよい。反応温度は、通常、０℃～２００℃、好ましくは、０℃～１００℃である。反応時間は、約０．１～約１００時間、好ましくは、約０．１～約５０時間である。
＜化合物（ＶＩＩ）の製造＞
　前記化合物（ＶＩＩ）は、例えば、化合物（ＶＩＩＩ）をスルホニル化剤と反応させることにより製造することができる。
　化合物（ＶＩＩＩ）の反応は、塩基を用いて行われる。
　この反応で用いられるスルホニル化剤としては、例えば、メタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、ｐ－トルエンスルホニルクロリド等のスルホニルクロリド類；メタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、ｐ－トルエンスルホン酸無水物等のスルホン酸無水物が挙げられる。
　この反応で用いられる塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素アルカリ金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属；炭酸セシウム等のセシウム塩；水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属；ナトリウムアミド；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン等のアミン；ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）等の環状アミン等が挙げられる。
　この反応は、必要に応じて、溶媒中で行うことができる。当該溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；酢酸エチル等のエステル類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、１－メチル－２－ピロリジノン等のアミド類；アセトン、２－ブタノン等のケトン類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等が挙げられる。これらの溶媒は、単独で用いてもよく、２種以上を適当な比率で混合して用いてもよい。
　この反応は、好ましくは、化合物（ＶＩＩＩ）をジクロロメタン等の溶媒に溶解し、メタンスルホニルクロリド等のスルホニル化剤、２，６－ルチジン等の塩基を用いて行われる。
　この反応は、好ましくは、原料化合物（化合物（ＶＩＩＩ））１モルに対して、スルホニル化剤を通常、約１～約１０当量、好ましくは、約１～約５当量用い、塩基を通常、約１～約１０当量、好ましくは、約１～約５当量用いて行われる。反応温度は、通常、０℃～２００℃、好ましくは、０℃～１００℃である。反応時間は、約０．１～約１００時間、好ましくは、約０．１～約５０時間である。
＜化合物（ＶＩＩＩ）の製造＞
　前記化合物（ＶＩＩＩ）は、例えば、化合物（Ｘａ）又は化合物（Ｘｂ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
 （式中の各記号は前記と同義である）と化合物（Ｖ）を反応させることにより製造することができる。
　化合物（Ｘａ）又は化合物（Ｘｂ）と化合物（Ｖ）との反応は、例えば、必要に応じて、脱水縮合剤又は活性化剤を用いて行われる。
　この反応で、必要に応じて用いられる「脱水縮合剤又は活性化剤」としては、例えば、ｐ－トルエンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、フッ化ホウ素酸等の酸；酢酸クロリド、プロピオン酸クロリド、安息香酸クロリド等の酸ハライド；ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン等の塩基、テトラブチルアンモニウムブロミド、酢酸ナトリウム、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ）又はその塩酸塩、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール、１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、２－クロロ－１，３－ジメチルイミダゾリウムクロリド、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート等の縮合剤；ローソン試薬等が挙げられる。
　この反応は、必要に応じて、溶媒中で行うことができる。当該溶媒としては、例えば、水；メタノール、エタノール等のアルコール類；ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；酢酸エチル等のエステル類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、１－メチル－２－ピロリジノン等のアミド類；アセトン、２－ブタノン等のケトン類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；酢酸、塩酸等の酸等が挙げられる。これらの溶媒は、単独で用いてもよく、２種以上を適当な比率で混合して用いてもよい。
　この反応は、好ましくは、化合物（Ｘａ）又は化合物（Ｘｂ）と化合物（Ｖ）をメタノール等の溶媒に溶解し、必要に応じて、ｐ－トルエンスルホン酸等の存在下で行われる。
　この反応は、好ましくは、原料化合物（化合物（Ｘａ）又は化合物（Ｘｂ））１モルに対して化合物（Ｖ）を通常、約１～約１０モル、好ましくは、約１～約５モル用いて行われる。脱水縮合剤又は活性化剤を用いる場合、その使用量は通常、約１～約１０当量、好ましくは、約１～約５当量用いる。反応温度は、通常、０℃～２００℃、好ましくは、０℃～１００℃である。反応時間は、約０．１～約１００時間、好ましくは、約０．１～約５０時間である。
＜化合物（ＩＸ）の製造＞
　前記化合物（ＩＸ）は、例えば、
化合物（ＸＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
 （式中の各記号は前記と同義である）を、
化合物（ＸＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
 （式中の各記号は前記と同義である）と反応させることにより製造することができる。
　この反応は、必要に応じて、溶媒中で行うことができる。当該溶媒としては、例えば、水；メタノール、エタノール等のアルコール類；ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；酢酸エチル等のエステル類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、１－メチル－２－ピロリジノン等のアミド類；アセトン、２－ブタノン等のケトン類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等が挙げられる。これらの溶媒は、単独で用いてもよく、２種以上を適当な比率で混合して用いてもよい。
　この反応は、好ましくは、化合物（ＸＩ）をジクロロメタン等の溶媒に溶解し、化合物（ＸＩＩ）と反応させて行われる。
　この反応は、好ましくは、原料化合物（化合物（ＸＩ））１モルに対して化合物（ＸＩＩ）を通常、約０．５～約１０当量、好ましくは、約１～約５当量用いて行われる。反応温度は、通常、－７８℃～１００℃、好ましくは、－４０℃～５０℃である。反応時間は、約０．１～約１００時間、好ましくは、約０．１～約５０時間である。
　かくして得られた化合物（Ｉ０）及び（Ｉａ）において、分子内の官能基は、公知の化学反応を組み合わせることにより目的の官能基に変換することもできる。該化学反応の例としては、酸化反応、還元反応、アルキル化反応、加水分解反応、アミノ化反応、アミド化反応、エステル化反応、アリールカップリング反応、及び脱保護反応等が挙げられる。
　前記の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、又はカルボニル基を有する場合、これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて、保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
　アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル、それぞれ置換基を有していてもよい、Ｃ１－１０アルキルカルボニル（例えば、アセチル、エチルカルボニル等）、フェニルカルボニル、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル等）、フェニルオキシカルボニル、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル（例えば、ベンジルカルボニル等）、トリチル、フタロイル、及びＮ，Ｎ－ジメチルアミノメチレン等が挙げられる。該「アミノ基の保護基」の置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、Ｃ１－１０アルキル－カルボニル（例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ブチルカルボニル等）、及びニトロ基等が挙げられる、置換基の数は１～数個（例、３個）である。
　カルボキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ７－１６アラルキル基（例、ベンジル）、フェニル基、トリチル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジエチルシリル）、及びＣ２－１０アルケニル基（例、１－アリル）等が挙げられる。これらの基は、１～３個のハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシ基、ニトロ基等で置換されていてもよい。
　ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１－１０アルキル基、フェニル基、トリチル基、Ｃ７－１６アラルキル基（例、ベンジル）、ホルミル基、Ｃ１－１０アルキル－カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、２－テトラヒドロピラニル基、２－テトラヒドロフラニル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジエチルシリル）、及びＣ３－１０アルケニル基（例、１－アリル）等が挙げられる。これらの基は、１～３個のハロゲン原子、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ニトロ基等で置換されていてもよい。
　カルボニル基の保護基としては、例えば、環状アセタール（例、１，３－ジオキサン）、及び非環状アセタール（例、ジ－Ｃ１－１０アルキルアセタール）等が挙げられる。
　上記の保護基の除去方法は、公知の方法、例えば、プロテクティブ　グループス　イン　オーガニック　シンセシス (Protective Groups in Organic Synthesis)、John Wiley and Sons 刊 (1980)に記載の方法等に準じて行うことができる。例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ－メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド）等を使用する方法、還元法等が用いられる。
　化合物（Ｉ０）及び（Ｉａ）は、公知の手段、例えば、溶媒抽出、液性変換、転溶、濃縮、減圧濃縮、晶出、再結晶、クロマトグラフィー等によって単離精製することができる。また、化合物（Ｉ０）及び（Ｉａ）の原料化合物又はその塩は、前記と同様の公知の手段等によって単離精製することができるが、単離することなくそのまま反応混合物として次の工程の原料として供されてもよい。
　いずれの場合にも、さらに所望により、公知の脱保護反応、アシル化反応、アルキル化反応、水素添加反応、酸化反応、還元反応、炭素鎖延長反応又は置換基交換反応を、単独あるいはその二つ以上を組み合わせることにより、化合物（Ｉ０）を合成することができる。
　化合物（Ｉ０）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も化合物（Ｉ０）に包含される。例えば、化合物（Ｉ０）に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物（Ｉ０）に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）によりそれぞれを単品として得ることができる。
　化合物（Ｉ０）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（Ｉ０）に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
　化合物（Ｉ０）は、薬学的に許容され得る共結晶又は共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶又は共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性及び安定性等）を持つ、室温で二種又はそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶又は共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
　化合物（Ｉ０）は、溶媒和物（例えば、水和物等）であっても、無溶媒和物（例えば、無水物等）であってもよく、いずれも化合物（Ｉ０）に包含される。
　同位元素（例、２Ｈ、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉ等）で標識又は置換された化合物も、化合物（Ｉ０）等に包含される。
　優れたＡＭＰＡ受容体機能増強作用を有する本発明の化合物は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど）に対して、例えば、
（１）精神疾患［例、うつ病、大うつ病、双極性うつ病、気分変調障害、情動障害（季節性情動障害など）、再発性うつ病、産後うつ病、ストレス性障害、うつ症状、躁病、不安、全般性不安障害、不安症候群、パニック障害、恐怖症、社会性恐怖症、社会性不安障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス症候群、外傷後ストレス障害、タウレット症候群、自閉症、適応障害、双極性障害、神経症、統合失調症（精神分裂病）、神経症、慢性疲労症候群、不安神経症、強迫神経症、恐慌性障害、てんかん、不安症状、不快精神状態、情緒異常、感情循環気質、神経過敏症、失神、耽溺、性欲低下、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、精神病性大うつ病、難治性大うつ病、治療抵抗性性うつ病］、
（２）神経変性疾患［例、アルツハイマー病、アルツハイマー型老人性認知症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、多発脳梗塞性認知症、前頭側頭認知症、パーキンソン型前頭側頭認知症、進行性核上麻痺、ピック症候群、ニーマン－ピック症候群、大脳皮質基底核変成症、ダウン症、血管性認知症、脳炎後のパーキンソン病、レヴィー小体認知症、ＨＩＶ性認知症、筋萎縮性脊髄側索硬化症（ＡＬＳ）、運動神経原性疾患（ＭＮＤ）、クロイツフェルト・ヤコブ病又はプリオン病、脳性麻痺、進行性核上麻痺、多発性硬化症］、
（３）加齢に伴う認知・記憶障害［例、加齢性記憶障害、老人性認知症］
（４）睡眠障害［例、内在因性睡眠障害（例、精神生理性不眠など）、外在因性睡眠障害、概日リズム障害（例、時間帯域変化症候群（時差ボケ）、交代勤務睡眠障害、不規則型睡眠覚醒パターン、睡眠相後退症候群、睡眠相前進症候群、非２４時間睡眠覚醒など）、睡眠時随伴症、内科又は精神科障害（例、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳血管性痴呆、統合失調症、うつ病、不安神経症）に伴う睡眠障害、ストレス性不眠症、不眠症、不眠性神経症、睡眠時無呼吸症候群］、
（５）麻酔薬、外傷性疾患、又は神経変性疾患などに起因する呼吸抑制、
（６）外傷性脳損傷、神経性食欲不振、摂食障害、神経性無食欲症、過食症、その他の摂食障害、アルコール依存症、アルコール乱用、アルコール性健忘症、アルコール妄想症、アルコール嗜好性、アルコール離脱、アルコール性精神病、アルコール中毒、アルコール性嫉妬、アルコール性躁病、アルコール依存性精神障害、アルコール精神病、薬物嗜好、薬物恐怖症、薬物狂、薬物離脱、偏頭痛、ストレス性頭痛、緊張性頭痛、糖尿病性ニューロパシー、肥満、糖尿病、筋肉痙攣、メニエール病、自律神経失調症、脱毛症、緑内障、高血圧、心臓病、頻脈、うっ血性心不全、過呼吸、気管支喘息、無呼吸、乳幼児突然死症候群、炎症性疾患、アレルギー疾患、インポテンス、更年期障害、不妊症、癌、ＨＩＶ感染による免疫不全症候群、ストレスによる免疫不全症候群、脳脊髄膜炎、末端肥大症、失禁、メタボリック・シンドローム、骨粗しょう症、消化性潰瘍、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ストレス性胃腸障害、神経性嘔吐、消化性潰瘍、下痢、便秘、術後イレウス、ストレス性胃腸障害
等の疾患の予防・治療剤として有用である。
　本発明の化合物は、特に、うつ、統合失調症、又は注意欠陥多動性障害（ADHD）等の疾患の予防・治療剤として有用である。
　本発明の化合物は、優れたＡＭＰＡ受容体機能増強作用を有するので、上記疾患に対して優れた治療効果が期待できる。
　本発明の化合物は、毒性が低く（例えば、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性等の点から医薬として、より優れている）、そのまま医薬として、又は薬学的に許容される担体等と混合された医薬組成物として、哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウシ、ウマ、ブタ、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ヒツジ、ヤギ等）に対して、経口的、又は非経口的に安全に投与できる。
　本発明の化合物を含有する医薬は、医薬製剤の製造法として自体公知の方法（例、日本薬局方記載の方法等）に従って、本発明化合物を単独で、又は本発明化合物と薬学的に許容される担体とを混合した医薬組成物として使用することができる。本発明の化合物を含有する医薬は、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等として、経口的又は非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、病巣等）に安全に投与することができる。
　本発明の化合物の投与量は、投与ルート、症状などによって異なるが、例えば、統合失調症の患者（成人、体重４０～８０ｋｇ、例えば６０ｋｇ）に経口投与する場合、例えば１日０．００１～１０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは1日０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは1日０．１～１０ ｍｇ／ｋｇ体重である。この量を１日１回～３回に分けて投与することができる。
　前記の「薬学的に許容される担体」としては、製剤素材（ｓｔａｒｔｉｎｇ ｍａｔｅｒｉａｌ）として慣用されている各種の有機あるいは無機担体が用いられる。例えば、固形製剤においては、賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤等が用いられ、液状製剤においては、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、及び無痛化剤等が用いられる。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。
　医薬組成物は、剤型、投与方法、担体などにより異なるが、本発明の化合物を製剤全量に対して通常０．０１～１００％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．１～９５％（ｗ／ｗ）の割合で添加することにより、常法に従って製造することができる。
　本発明の化合物は、他の活性成分（以下、併用薬物と略記する）と併用して使用してもよい。
　併用薬物としては、例えば、以下が挙げられる。
ベンゾジアゼピン（クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、クロラゼブ酸カリウム，ロラゼパム、クロナゼパム、アルプラゾラム等）、Ｌ－型カルシウムチャネル阻害薬（プレガバリン等）、三環性又は四環性抗うつ薬（塩酸イミプラミン、塩酸アミトリプチリン、塩酸デシプラミン、塩酸クロミプラミン等）、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（マレイン酸フルボキサミン、塩酸フロキセチン、臭酸シタロプラム、塩酸セルトラリン、塩酸パロキセチン、シュウ酸エスシタロプラム等）、セロトニン－ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（塩酸ベンラファキシン、塩酸ドュロキセチン、塩酸デスベンラファキシン等）、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（メシル酸レボキセチン等）、ミルタザピン、塩酸トラゾドン、塩酸ネファゾドン、塩酸ブプロピオン、マレイン酸セチプチリン、５－ＨＴ１Ａ作動薬、（塩酸ブスピロン、クエン酸タンドスピロン、塩酸オセモゾタン等）、５－ＨＴ３拮抗薬（シアメマジン等）、心臓選択的ではないβ阻害薬（塩酸プロプラノロール、塩酸オキシプレノロール等）、ヒスタミンＨ１拮抗薬（塩酸ヒドロキシジン等）、統合失調症治療薬（クロルプロマジン、ハロペリドール、スルプリド、クロザピン、塩酸トリフルオペラジン、塩酸フルフェナジン、オランザピン、フマル酸クエチアピン、リスペリドン、アリピプラゾール等）、ＣＲＦ拮抗薬、その他の抗不安薬（メプロバメート等）、タキキニン拮抗薬（ＭＫ－８６９、サレデュタント等）、代謝型グルタミン酸受容体に作用する薬剤、ＣＣＫ拮抗薬、β３アドレナリン拮抗薬（塩酸アミベグロン等）、ＧＡＴ－１阻害薬（塩酸チアガビン等）、Ｎ－型カルシウムチャネル阻害薬、２型炭酸脱水素酵素阻害薬、ＮＭＤＡグリシン部位作動薬、ＮＭＤＡ拮抗薬（メマンチン等）、末梢性ベンゾジアゼピン受容体作動薬、バソプレッシン拮抗薬、バソプレッシンＶ１ｂ拮抗薬、バソプレッシンＶ１ａ拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、オピオイド拮抗薬、オピオイド作動薬、ウリジン、ニコチン酸受容体作動薬、チロイドホルモン（Ｔ３、Ｔ４）、ＴＳＨ、ＴＲＨ、ＭＡＯ阻害薬（硫酸フェネルジン、硫酸トラニルシプロミン、モクロベミド等）、５－ＨＴ２Ａ拮抗薬、５－ＨＴ２Ａ逆作動薬、ＣＯＭＴ阻害薬（エンタカポン等）、双極性障害治療薬（炭酸リチウム、バルプロ酸ナトリウム、ラモトリジン、リルゾール、フェルバメート等）、カンナビノイドＣＢ１拮抗薬（リモナバント等）、ＦＡＡＨ阻害薬、ナトリウムチャネル阻害薬、抗ＡＤＨＤ薬（塩酸メチルフェニデート、塩酸メタンフェタミン等）、アルコール依存症治療薬、自閉症治療薬、慢性疲労症候群治療薬、痙攣治療薬、線維筋痛症治療薬、頭痛治療薬、不眠症治療薬（エチゾラム、ゾピクロン、トリアゾラム、ゾルピデム、ラメルテオン、インジプロン等）、禁煙のための治療薬、重症筋無力症治療薬、脳梗塞治療薬、躁病治療薬、過眠症治療薬、疼痛治療薬、気分変調症治療薬、自律神経失調症治療薬、男性及び女性の性機能障害治療薬、偏頭痛治療薬、病的賭博治療薬、下肢静止不能症候群治療薬、物質依存症治療薬、アルコール関連症の治療薬、過敏性腸症候群治療薬、アルツハイマー病治療薬（ドネペジル、ガランタミン、メマンチン等）、パーキンソン病治療薬、ＡＬＳ治療薬（リルゾール等、神経栄養因子等）、コレステロール低下薬のような脂質異常症治療薬（スタチンシリーズ（プラバスタチンナトリウム、アトロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン等）、フィブレート（クロフィブレート等）、スクワレン合成阻害薬）、異常行動治療薬又は痴呆症による放浪癖の抑制薬（鎮静薬、抗不安薬等）、アポトーシス阻害薬、抗肥満薬、糖尿病治療薬、高血圧治療薬、低血圧治療薬、リューマチ治療薬（ＤＭＡＲＤ）、抗癌剤、副甲状腺治療薬（ＰＴＨ）、カルシウム受容体拮抗薬、性ホルモン又はその誘導体（プロゲステロン、エストラジオール、安息香酸エストラジオール等）、神経分化促進薬、神経再生促進薬、非ステロイド系抗炎症薬（メロキシカム、テノキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン、インドメタシン等）、ステロイド（デキサメタゾン、酢酸コルチゾン等）、抗サイトカイン薬（ＴＮＦ阻害薬、ＭＡＰカイネース阻害薬等）、抗体医薬、核酸又は核酸誘導体、アプタマー薬
など。
　本発明の化合物と併用薬物とを組み合わせることにより、
（１）本発明の化合物又は併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
（２）患者の症状（軽症、重症など）に応じて、本発明の化合物と併用する薬物を選択することができる、
（３）本発明の化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療期間を長く設定することができる、
（４）本発明の化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、
（５）本発明の化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、等の優れた効果を得ることができる。
　以下、本発明の化合物と併用薬物を併用して使用することを「本発明の併用剤」と称する。
　本発明の併用剤の使用に際しては、本発明の化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明の化合物又はその医薬組成物と併用薬物又はその医薬組成物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
　本発明の併用剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）本発明の化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種２種の製剤の投与の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物；併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。
　本発明の併用剤は、毒性が低く、例えば、本発明の化合物又は（及び）上記併用薬物を公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤、（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等として、経口的又は非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。注射剤は、静脈内、筋肉内、皮下又は臓器内投与あるいは直接病巣に投与することができる。
　本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質があげられる。例えば、固形製剤では、賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤を用いることがきる。液状製剤では、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤等を用いることができる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。
　本発明の併用剤における本発明の化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
　例えば、本発明の併用剤における本発明の化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１～１００重量％、好ましくは約０．１～５０重量％、さらに好ましくは約０．５～２０重量％程度である。
　本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１～１００重量％、好ましくは約０．１～５０重量％、さらに好ましくは約０．５～２０重量％程度である。
　本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１～９９．９９重量％、好ましくは約１０～９０重量％程度である。
　また、本発明の化合物及び併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
　以下に参考例、実施例、製剤例及び実験例を挙げて、本発明を更に具体的に説明するが、これによって本発明が限定されるものではない。
　以下の参考例、実施例中の「室温」は通常約１０℃～約３５℃を示す。「％」は特記しない限り重量パーセントを示す。その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。ｓはシングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）、ｄはダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）、ｔはトリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）、ｑはカルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）、ｍ はマルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）、ｂｒはブロード（ｂｒｏａｄ）、Ｊはカップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｃｏｎｓｔａｎｔ）である。
　実施例、参考例における略号の意味は以下のとおりである。
ＬＣ－ＭＳ：液体クロマトグラフィー－質量分析スペクトル
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化法
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＥＤＣＩ：１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＰＥ：石油エーテル
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド　
ＨＯＢｔ：１－ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＡＤ：アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
Ｍ：モル濃度
Ｎ：規定
　また、下記実施例におけるＬＣ－ＭＳ分析は以下の条件により測定した。
ＨＰＬＣ部：アジレント　１２００
ＭＳ部：アジレント　６３００
カラム：Ｗｅｌｃｈｒｏｍ　ＸＢ－Ｃ１８、５μｍ、４．６×５０ｍｍ
溶媒：Ａ液；水、Ｂ液；アセトニトリル
グラジェントサイクル：０．００分（Ａ液/Ｂ液＝９５/５）、６．００分（Ａ液/Ｂ液＝５/９５）、６．５０分（Ａ液/Ｂ液＝５/９５）；又は０．００分（Ａ液/Ｂ液＝９０/１０）、６．００分（Ａ液/Ｂ液＝５/９５）、６．５０分（Ａ液/Ｂ液＝５/９５）；又は０．００分（Ａ液/Ｂ液＝８０/２０）、６．００分（Ａ液/Ｂ液＝５/９５）、６．５０分（Ａ液/Ｂ液＝５/９５）；又は０．００分（Ａ液/Ｂ液＝７０/３０）、６．００分（Ａ液/Ｂ液＝５/９５）、６．５０分（Ａ液/Ｂ液＝５/９５）；又は０．００分（Ａ液/Ｂ液＝６０/４０）、６．００分（Ａ液/Ｂ液＝５/９５）、６．５０分（Ａ液/Ｂ液＝５/９５）；又は０．００分（Ａ液/Ｂ液＝５０/５０）、６．００分（Ａ液/Ｂ液＝５/９５）、６．５０分（Ａ液/Ｂ液＝５/９５）；又は０．００分（Ａ液/Ｂ液＝４０/６０）、６．００分（Ａ液/Ｂ液＝５/９５）、６．５０分（Ａ液/Ｂ液＝５/９５）
流速：１．５ｍＬ/ｍｉｎ、検出法：ＵＶ２１４又は２５４ｎｍ
イオン化法：ＥＳＩ
　また、下記実施例における分取ＨＰＬＣによる精製は以下の条件により実施した。
［条件］
機器：ギルソン社精製システム
カラム：Ｗｅｌｃｈｒｏｍ　ＸＢ－Ｃ１８、５μｍ、１５０×２０ｍｍ
溶媒：Ａ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル、Ｂ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有水
グラジェントサイクル：０．００分（Ａ液/Ｂ液＝１０/９０）、５．００分（Ａ液/Ｂ液＝１０/９０）、２０．００分（Ａ液/Ｂ液＝７０/３０）、２５．００分（Ａ液/Ｂ液＝７０/３０）、３０．００分（Ａ液/Ｂ液＝１０/９０）；又は０．００分（Ａ液/Ｂ液＝１０/９０）、５．００分（Ａ液/Ｂ液＝１０/９０）、２０．００分（Ａ液/Ｂ液＝８０/２０）、２５．００分（Ａ液/Ｂ液＝８０/２０）、３０．００分（Ａ液/Ｂ液＝１０/９０）；など
流速：２５ｍＬ/ｍｉｎ、検出法：ＵＶ２２０ｎｍ
　参考例1
　1-[1-アセチル-3-(ピロリジン-1-イル)-1,4,5,6-テトラヒドロピリジン-2-イル]-2,2,2-トリフルオロエタノン
　粗生成の1-[5-(ピロリジン-1-イル)-3,4-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]エタノン（約 7.1 mmol)及びDCM（30 mL）の混合物に、-20℃で、N-メチル-N-[1-(トリフルオロアセチル)ピリジン-4(1H)-2,5-ジエン-1-イリデン]メタンアミニウムトリフルオロ酢酸塩（4.0 g、12 mmol)を加え、混合物を一晩放置して室温にした。反応混合物を濾過後、濾液を減圧濃縮して、表題化合物を褐色残渣として得、次の工程にそのまま用いた。
　参考例2
　1-[3-(トリフルオロメチル)-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-4-イル]エタノン
　1-[1-アセチル-3-(ピロリジン-1-イル)-1,4,5,6-テトラヒドロピリジン-2-イル]-2,2,2-トリフルオロエタノン（約3.5 mmol）及び無水エタノール（15 mL）の混合物にヒドラジン一水和物（110μL、3.5 mmol）及びｐ－トルエンスルホン酸一水和物（67 mg、0.35 mmol)を加え、6時間還流した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：DCM-メタノール(100:0-97:3)〕で精製して、褐色残渣（約500 mg)を得た。ジエチルエーテル（1 mL）に溶解させ、PE（4 mL）を加えた。沈殿物をDCM（0.5 mL）で洗浄して、表題化合物（124 mg)を得た。
1H NMR（300 MHz、DMSO-d6): δ 1.85-1.91（m、2H）、2.10（br s、3H）、2.76（t、J = 6.9 Hz、2H）、3.66（br s、2H）、13.25（br s、1H).
　参考例3
　3-(トリフルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
　1-[3-(トリフルオロメチル)-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-4-イル]エタノン（90 mg、0.39 mmol)に 1.0 Mスーパーハイドライド／THF溶液（商品名、2.5 mL、2.5 mmol)を加え、15分後にメタノール（1 mL）及びシリカゲルを加えた。反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー〔展開溶媒：DCM-メタノール(100:0-97:3)〕で精製して、表題化合物（67 mg、92％）を白色固体として得た。
1H NMR（300 MHz、CDCl3): δ 1.93-1.99（m、2H）、2.74（t、J = 6.5 Hz、2H）、3.22（bt、J = 5.5 Hz、3H).
　参考例4
　3-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチリデン)ピペリジン-2-オン
　2-オキソピペリジンカルボン酸 tert-ブチル（5000 mg、25 mmol)をジメトキシエタン（50 mL）に溶解させ、得られた溶液を-78℃に冷却した。1Mリチウムヘキサメチルジシラジド／THF 溶液（30 mL、30 mmol)を滴下し、約1時間撹拌した後、トリフルオロ酢酸エチル（3.9 mL、33 mmol）を滴下した。-78℃で1時間撹拌した後、室温で約2時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー〔展開溶媒：PE-DCM (1:1)〕で精製して、生成物（3260 mg、収率44％）を白色固体として得た。得られた固体を酢酸エチル（50 mL）に溶解させ、4 N塩化水素／酢酸エチル溶液（20 mL）溶液を加えた。混合物を室温で5時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣を炭酸ナトリウム水溶液及びアンモニア水溶液の混合液（3:1、40 mL）中に注ぎ、酢酸エチル（50 mL × 3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をエーテル中に懸濁し、濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥して、表題化合物（1850 mg、収率86％）を無色ゲルとして得た。
1H NMR（300 MHz、CDCl3): δ 1.84-1.92（m、2H）、2.56-2.62（m、2H）、3.35-3.40（m、2H）、5.99（br s、1H）、15.31（m、1H).
　参考例5
　4-アミノ-N,N-ジメチルベンズアミド
　4-アミノ安息香酸（100.0 g、0.73 mol）、ジメチルアミン塩酸塩（356.9 g、4.38 mol）、トリエチルアミン（516.0 g、5.11 mol)及びDMF（1500 mL）の混合物に、HOBt（295.6 g、2.19 mol）及び EDCI（420.5 g、2.19 mol)を室温で加えた。混合物を室温で2日間撹拌した。溶媒を減圧下で留去した。残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液（1000 mL）中に注ぎ、DCM（1000 mL × 3）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー〔展開溶媒：PE-DCM (1:4)〕で精製して、表題化合物（35.9 g、収率30％）を褐色固体として得た。
MS Calcd.: 164; MS Found: 165（M+H).
1H NMR（300 MHz、DMSO-d6): δ 2.95（s、6 H）、5.47（s、2 H）、6.51（d、J = 8.4 Hz、2 H）、7.23（d、J = 8.4 Hz、2 H).
　参考例6
　4-ヒドラジニル-N,N-ジメチルベンズアミド
　4-アミノ-N,N-ジメチルベンズアミド（25.0 g、152 mmol)の濃塩酸（120 mL）及び水（80 mL）の溶液に、亜硝酸ナトリウム（10.6 g、153 mmol)の水（74 mL）溶液を約-3℃で滴下した。更に30分間この温度で撹拌した後、塩化錫二水和物（120.0 g、532 mmol）の濃塩酸（120 mL）溶液を約-10℃で滴下した。1時間撹拌した後、反応混合物を室温にした。再び冷却し、50% 水酸化ナトリウム水溶液（197 mL)を徐々に加え、塩基性にした。得られた沈殿物を濾取し、THF及び5 N 水酸化ナトリウム水溶液の混合液（2:1）に加えた。水層をTHFで３回抽出し、合わせた有機層を減圧濃縮した。残渣にDCM-酢酸エチルを加え、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、表題化合物のフリー体を得た。得られたフリー体に塩化水素／酢酸エチル溶液を加え、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗結晶をメタノールから再結晶して、表題化合物の塩酸塩（21.3 g、収率65％）を白色固体として得た。
MS Calcd.: 179; MS Found: 180（M+H).
1H NMR（300 MHz、D2O): δ 3.02-3.08（m、6 H）、7.06（d、J = 8.1 Hz、2 H）、7.44-7.47（m、2 H).
　得られた塩酸塩（1.0 g、4.65 mmol)の水（1 mL）溶液に酢酸エチル（50 mL)を加えた。混合物を0℃に冷却し、飽和炭酸ナトリウム水溶液（5 mL）を滴下した。10分間激しく撹拌した後、無水硫酸ナトリウム（10 g）を加え、混合物を濾過し、減圧濃縮した。得られた固体残渣に酢酸エチル（20 mL)を加え、超音波を用いて粉砕した。混合物を減圧濃縮して、表題化合物（541 mg、収率 65％）を黄色油状物として得た。
　参考例7
　3-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチリデン)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン
　バレロラクトン（10.6 g、106 mmol）及びTHF（300 mL）の混合物に、-78℃でカニューレを介して、LDA（127 mmol）のTHF(200 mL)の冷溶液を加えた。15分後、2,2,2-トリフルオロエチル 2,2,2-トリフルロオル酢酸（25.0 g、127 mmol）を５分間にわたって滴下した。25分後、反応溶液を 5% 塩酸（500 mL)中に注いだ。得られた水溶液をジエチルエーテル（200 mL × 2)で抽出した。合わせた有機層を、水（200 mL）、食塩水（200 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、表題化合物（18.7 g、収率 90％）をピンク色固体として得た。
1H NMR（300 MHz、CDCl3): δ 1.93-2.01（m、2H）、2.63-2.68（m、2H）、4.34-4.43（m、2H）、13.94（br s、1H).
　参考例8
　4-[5-ヒドロキシ-4-(3-ヒドロキシプロピル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]-N,N-ジメチルベンズアミド
　3-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチリデン)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン（1.4 g、7.2 mmol）、4-ヒドラジニル-N,N-ジメチルベンズアミド（1.3 g、7.2 mmol）、p-トルエンスルホン酸無水物（140 mg、0.7 mmol)及びベンゼン（50 mL）の混合物を4時間還流した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をPE（5 mL）で洗浄して、表題化合物（2.08 g、収率 81％）を白色吸湿性粉末として得た。
MS Calcd.: 357; MS Found: 358（M+H).
1H NMR（300 MHz、CDCl3): δ 1.79（q、J = 6.0 Hz、2H）、2.65（t、J = 6.3 Hz、2H）、3.00（bs、3H）、3.14（bs、3H）、3.64（t、J = 5.7 Hz、2H）、7.42（d、J = 8.7 Hz、2H）、7.82（d、J = 8.7 Hz、2H).
　参考例9
　(4-アミノフェニル)酢酸メチル
　（4-アミノフェニル)酢酸（15.63 g、103.5 mmol）のメタノール（32 mL）溶液に、濃硫酸（6.3 mL）を加え、4時間還流した。反応混合物を酢酸エチル（200 mL）で抽出し、水（200 mL）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（100 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、表題化合物（16.5 g、収率 97％）を得た。
1H NMR（300 MHz、CDCl3): δ 3.51（s、2H）、3.63（br s、2H）、3.65（s、3H）、6.65（d、J = 11.4 Hz、2H）、7.05（d、J = 11.4 Hz、2H).
　参考例10
　(4-ヒドラジニルフェニル)酢酸メチル 塩酸塩
　-5℃に冷却した（4-アミノフェニル)酢酸（16.5 g、100 mmol)の濃塩酸（50 mL）溶液に、2N亜硝酸ナトリウム水溶液：（50 mL、100 mmol)を滴下した。反応混合物を15分間撹拌し、その後、塩化錫二水和物（67.50 g、300 mmol)の濃塩酸（200 mL）溶液を0℃で1時間かけて滴下した。混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を濾取し、水で洗浄して、表題化合物（3.00 g、収率 14％）を黄色固体として得た。
1H NMR（400 MHz、DMSO-d6): δ 3.47（s、3H）、3.58（s、2H）、6.93-6.98（m、2H）、7.11-7.15（m、2H）、10.36（br s、3H).
　参考例11
　{4-[5-ヒドロキシ-4-(3-ヒドロキシプロピル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]フェニル}酢酸メチル
　（4-ヒドラジニルフェニル)酢酸メチル塩酸塩（3.00 g、13.9 mmol）、3-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチリデン)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン（2.70 g、13.9 mmol)のメタノール（150 mL）溶液を一晩還流した。放冷後、減圧濃縮して、表題化合物の粗生成物（853 mg、収率 17％）を黄色固体として得た。
1H NMR（400 MHz、CDCl3): δ 1.83-1.87（m、2H）、2.36（t、J = 7.2 Hz、1H）、2.70（t、J = 6.4 Hz、2H）、3.65（t、J = 7.2 Hz、2H）、3.70（s、2H）、3.73（s、3H）、7.35（d、J = 8.4 Hz、2H）、7.72（d、J = 8.4 Hz、2H).
　参考例12
　1-(4-ブロモフェニル)-4-(3-ヒドロキシプロピル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-オール
　参考例7で得た、3-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチリデン)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン（6.1 g、31.1 mmol）、4-ブロモフェニルヒドラジン 塩酸塩（6.95 g、31.1 mmol）、p-トルエンスルホン酸一水和物（590 mg、3.1 mmol)及びトルエン（200 mL）の混合物を24時間還流した。反応混合物に水及び酢酸エチルを加えた後、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン-酢酸エチル(2:1-1:2)〕で精製して、表題化合物（6.56 g、58％）を暗茶色アモルファスとして得た。
1H NMR（300 MHz、CDCl3): δ 1.86 (2H, dt, J=12.1, 6.0 Hz), 2.68 - 2.76 (2H, m), 3.76 - 3.83 (2H, m), 7.52 - 7.59 (2H, m), 7.66 - 7.73 (2H, m) （２つの「ＯＨ基」のピークは観察されなかった。）.
参考例13
　1-(4-ブロモフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラノ[2,3-c]ピラゾール
　参考例12で得た、1-(4-ブロモフェニル)-4-(3-ヒドロキシプロピル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-オール（6.56 g、18.0 mmol）及びトリフェニルホスフィン（6.30 g、24.0 mmol)のTHF（200 mL）溶液に、-78℃でDIAD（4.85 g、24.0 mmol）を加え、撹拌しながら温度を-78℃から室温に徐々に戻した後、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン-酢酸エチル(5:1-3:1)〕で精製して、表題化合物（1.20 g、収率 11％）を薄茶色固体として得た。
MS Calcd.: 347, 349; MS Found: 347, 349（M+).
1H NMR（300 MHz、CDCl3): δ 2.00 - 2.10 (2H, m), 2.71 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.36 - 4.43 (2H, m), 7.51 - 7.58 (2H, m), 7.64 - 7.70 (2H, m) .
参考例14
　1-(3-ブロモフェニル)-4-(3-ヒドロキシプロピル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-オール
　参考例7で得た、3-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチリデン)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン（4.1 g、21.2 mmol）、3-ブロモフェニルヒドラジン 塩酸塩（4.70 g、21.1 mmol）、p-トルエンスルホン酸一水和物（400 mg、2.1 mmol)及びトルエン（200 mL）の混合物を24時間還流した。反応混合物に水及び酢酸エチルを加えた後、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン-酢酸エチル(2:1-1:2)〕で精製して、表題化合物（4.33 g、56％）を暗茶色アモルファスとして得た。
1H NMR（300 MHz、CDCl3): δ 1.86 (2 H, dt, J=12.1, 6.0 Hz), 2.69 - 2.76 (2 H, m), 3.80 (2 H, t, J=5.8 Hz), 7.27 - 7.34 (1 H, m), 7.41 - 7.46 (1 H, m), 7.77 (1 H, dq, J=8.2, 0.9 Hz), 8.01 (1 H, t, J=1.9 Hz)（２つの「ＯＨ基」のピークは観察されなかった。）.
参考例15
　1-(3-ブロモフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラノ[2,3-c]ピラゾール
　参考例14で得た、1-(3-ブロモフェニル)-4-(3-ヒドロキシプロピル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-オール（4.33 g、11.8 mmol）及びトリフェニルホスフィン（4.67 g、17.8 mmol)のTHF（200 mL）溶液に、-78℃でDIAD（3.60 g、17.8 mmol）を加え、撹拌しながら温度を－７８℃から室温に徐々に戻した後、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン-酢酸エチル(6:1)〕で精製して、表題化合物（3.43 g、収率 83％）を薄茶色油状物として得た。
MS Calcd.: 347, 349; MS Found: 347, 349（M+).
1H NMR（300 MHz、CDCl3): δ 2.00 - 2.10 (2 H, m), 2.71 (2 H, t, J=6.0 Hz), 4.38 - 4.44 (2 H, m), 7.29 - 7.33 (1 H, m), 7.39 - 7.45 (1 H, m), 7.72 - 7.77 (1 H, m), 7.98 (1 H, t, J=2.1 Hz).
参考例16
　4-(3-ヒドロキシプロピル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-オール
　参考例7で得た、3-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチリデン)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン（43.1 g、220 mmol）、ヒドラジン一水和物（14.3 g、286 mmol）、p-トルエンスルホン酸一水和物（2.09 g、11 mmol)及びトルエン（400 mL）の混合物を、窒素雰囲気下、80℃で4時間加熱撹拌した。反応混合物に水及び酢酸エチルを加えた後、水層を酢酸エチル/THF混合溶媒（3:1）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をTHF－酢酸エチル－ヘキサンで再結晶することにより精製して、表題化合物（24.0 g、52％）を桃色結晶として得た。
1H NMR（300 MHz、DMSO-d6): δ 1.46-1.69 (2H, m), 2.36 (2H, t, J=7.8Hz), 3.38 (2H, t, J=6.6Hz), 12.66 (1H, d, J=0.8Hz)（２つの「ＯＨ基」のピークは観察されなかった。）.
参考例17
　3-(トリフルオロメチル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラノ[2,3-c]ピラゾール
　参考例16で得た、4-(3-ヒドロキシプロピル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-オール（24.0 g、114 mmol）、トリフェニルホスフィン（45.0 g、171 mmol) 及び塩化アンモニウム（12.2 g、228 mmol）のTHF（750 mL）溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD)（2.2M トルエン溶液、78 mL、171 mmol）を40分かけて滴下した後、室温で4時間撹拌した。反応混合物に水及び酢酸エチルを加えた後、水層を酢酸エチル/THF混合溶媒（3:1）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を熱酢酸エチルに飽和させ、室温下放置して生じた白色針状結晶を濾別した。濾液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン-酢酸エチル(84:16-67:33)〕で精製して、表題化合物（20.0 g、収率 91％）を黄色結晶として得た。
MS Calcd.: 192; MS Found: 193（M+H).
1H NMR（300 MHz、CDCl3): δ 1.95-2.04 (2H, m), 2.66 (2H, t, J=6.4Hz), 4.20-4.36 (2H, m), 9.67 (1H, brs).
参考例18
　1-(6-クロロピリジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラノ[2,3-c]ピラゾール
　参考例17で得た、3-(トリフルオロメチル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラノ[2,3-c]ピラゾール（0.38 g、2.0 mmol）のDMF（3 mL）溶液に、室温で水素化ナトリウム（60% 油性、80 mg、2.0 mmol）を加え、室温で30分間撹拌した後、2,6-ジクロロピリジン（1.37 g、9.3 mmol）を加え、120℃で48時間加熱撹拌した。反応混合物に水及び酢酸エチルを加えた後、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン-酢酸エチル(6:1)〕で精製して、表題化合物（142 mg、23％）を白色固体として得た。
MS Calcd.: 303; MS Found: 304（M+H).
1H NMR（300 MHz、CDCl3): δ 2.00-2.12 (2H, m), 2.70 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.40-4.48 (2H, m), 7.29 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.61-7.90 (2H, m).
実施例 1
　4-[4-アセチル-3-(トリフルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-イル]-N,N-ジメチルベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
 　1-[3-(トリフルオロメチル)-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-4-イル]エタノン（84 mg、0.36 mmol）及びトルエン（4 mL）の混合物に、アルゴン雰囲気下で、（4-ヨードフェニル)-N,N-ジメチルカルボキサミド（118 mg、0.36 mmol）、trans-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン（18 mg、0.145 mmol）、ヨウ化銅（I）（7 mg、0.036 mmol）及び 炭酸カリウム（104 mg、0.76 mmol)を加え、混合物を3時間還流した。冷却後、酢酸エチル（40 mL）で希釈し、2N塩酸（2mL）、水（5 mL）、食塩水（5 mL）で洗浄し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー〔展開溶媒：DCM-メタノール(97:3)〕で精製して、表題化合物（85 mg、62％）を白色固体として得た。
MS Calcd.: 380; MS Found: 381（M+H).
1H NMR（300 MHz、CDCl3): δ 2.03-2.06（m、2H）、2.26（br s、3H）、2.89（t、J = 6.9 Hz、2H）、2.99（br s、3H）、3.13（br s、3H）、3.77（br s、2H）、7.55（br s、4H).
　実施例 2
　N,N-ジメチル-4-[3-(トリフルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-イル]ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
 3-(トリフルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン（64 mg、0.33 mmol)及びトルエン（4 mL）の混合物に、アルゴン雰囲気下で、（4-ヨードフェニル)-N,N-ジメチルカルボキサミド（106 mg、0.33 mmol）、trans-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン（19 mg、0.13 mmol）、ヨウ化銅（I）（6 mg、0.033 mmol)及び炭酸カリウム（95 mg、0.70 mmol)を添加した。混合物をシリカゲル〔展開溶媒：DCM-メタノール(95:5)〕に通し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー〔展開溶媒：DCM-メタノール(98:2)〕で精製して、表題化合物（91 mg、81％）を黄色油状物として得た。
MS Calcd.: 338; MS Found: 339（M+H).
1H NMR（300 MHz、CDCl3): δ 1.91-1.98（m、2H）、2.83（t、J = 6.3 Hz、2H）、2.99（br s、3H）、3.12（br s、3H）、3.26（t、J = 5.4 Hz、2H）、3.50（bs、1H）、7.49-7.58（m、4H).
　実施例 3
　N,N-ジメチル-4-[4-メチル-3-(トリフルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-イル]ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
 　N,N-ジメチル-4-[3-(トリフルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-イル]ベンズアミド（54 mg、0.160 mmol）及びDMF（1.4 mL）の混合物に水素化ナトリウム（60%油分散体：10 mg、0.36 mmol)を加え、5分後に0.38MヨードメタンDMF溶液（0.5 mL、0.19 mmol)を加えた。48時間後、水（10 mL）及び DCM（20 mL）を加えた。水層をDCM（10 mL)で２回抽出し、合わせた有機層を食塩水（10 mL）で洗浄し、減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（16 mg、28％）を黄色油状物として得た。
MS Calcd.: 352; MS Found: 353（M+H).
1H NMR（300 MHz、CDCl3): δ 1.91-1.96（m、2H）、2.75（t、J = 6.6 Hz、2H）、2.83（s、3H）、2.99（br s、3H）、3.04（t、J = 5.4 Hz、2H）、3.12（br s、3H）、7.50-7.57（m、4H).
　実施例 4
　4-[3-(トリフルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-1-イル]安息香酸

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
 　3-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチリデン)ピペリジン-2-オン（1.0 g、5.1 mmol)、4-ヒドラジノ安息香酸（870 mg、5.8 mmol）及びトルエン（50 mL）の混合物を55℃で減圧濃縮し、この操作をさらに１回繰り返した。THF（50 mL）及びローソン試薬（2.3 g、5.8 mmol）を加え、混合物を室温で15分、55℃で5時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、シリカゲル（15 g)を加えた。混合物を減圧濃縮し、酢酸/酢酸エチル/PE (2:18:80)を用いて洗浄した。溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー〔展開溶媒：酢酸-酢酸エチル-PE(0:10:90-2:13:85)〕で精製して、表題化合物（1.1 g、収率 69％）を黄色固体として得た。
1H NMR（300 MHz、CDCl3): δ 1.92-1.96（m、2H）、2.69（t、J = 6.2 Hz、2H）、3.22-3.36（m、2H）、5.74（br s、2H）、7.77（d、J = 8.7 Hz、2H）、8.20（d、J = 8.7 Hz、2H).
　実施例 5
　N,N-ジメチル-4-[3-(トリフルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-1-イル]ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
 　4-[3-(トリフルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-1-イル]安息香酸（1.1 g、3.5 mmol）及びDCM（35 mL）の混合物に、0℃で、DIEA（3.7 mL、21.2 mmol）、ジメチルアミン塩酸塩（860 mg、10.6 mmol）、HOBt（1.4 g、10.6 mmol）、及びEDCI（2.1 g、10.6 mmol)を加えた。室温で一晩撹拌後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（20 mL)で洗浄した。水層を酢酸エチル（50 mL)で２回抽出した。有機層を水（20 mL）、1N塩酸（20 mL）、水（20 mL）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（10 mL）、及び食塩水（30 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過及び減圧濃縮して、表題化合物（980 mg、収率 82％）を得た。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー〔展開溶媒：DCM-メタノール (100:0-98:2)〕で精製して、白色粉末を得た。
MS Calcd.: 338; MS Found: 339（M+H).
1H NMR（300 MHz、CDCl3): δ 1.90-1.96（m、2H）、2.67（t、J = 6.3 Hz、2H）、2.97（br s、3H）、3.10（br s、3H）、3.28-3.33（m、2H）、3.99（br s、1H）、7.50（d、J = 8.7 Hz、2H）、7.64（d、J = 8.7 Hz、2H).
　実施例 6
　4-[7-エチル-3-(トリフルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-1-イル]-N,N-ジメチルベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
 　N,N-ジメチル-4-[3-(トリフルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-1-イル]ベンズアミド（100 mg、0.295 mmol）、臭化エチル（39 mg、0.355 mmol）を無水DMF（1 mL）に溶解させ、水素化ナトリウム（60%油分散体：18 mg、0.443 mmol）を加え、混合物を一晩35℃で撹拌した。反応溶液を氷水（20 mL）中に注ぎ、エーテル（20 mL × 2)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲル〔展開溶媒：DCM-メタノール (10:1)〕に通して、表題化合物（60 mg、収率 56％）を白色固体として得た。
MS Calcd.: 366; MS Found: 367（M+H).
1H NMR（300 MHz、CDCl3): δ 0.97（t、J = 6.9 Hz、3H）、1.71-1.81（m、2H）、2.65（t、J = 6.0 Hz、2H）、2.72（q、J = 6.9 Hz、2H）、2.98（s、3H）、3.12（s、3H）、3.14-3.18（m、2H）、7.51（dd、J = 6.6、1.8 Hz、2H）、7.75（d、J = 6.6、1.8 Hz、2H).
　実施例 7
　4-[7-(シクロプロピルメチル)-3-(トリフルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-1-イル]-N,N-ジメチルベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
 　N,N-ジメチル-4-[3-(トリフルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-1-イル]ベンズアミド（100 mg、0.295 mmol）、ブロモシクロプロピルメタン（48 mg、0.355 mmol)及びヨウ化テトラ(tert-ブチル)アンモニウム（12 mg、0.035 mmol）を無水DMF（1 mL）に溶解させ、水素化ナトリウム（18 mg、0.443 mmol）を加え、35℃で一晩撹拌した。反応溶液を氷水（20 mL）中に注ぎ、エーテル（20 mL × 2)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲル〔展開溶媒：DCM-メタノール (10:1)〕を通して、表題化合物（16 mg、収率 14％）を白色固体として得た。
MS Calcd.: 392; MS Found: 393（M+H).
1H NMR（300 MHz、CDCl3): δ -0.05-0.02（m、2H）、0.36-0.45（m、2H）、0.81-0.90（m、1H）、1.75-1.91（m、2H）、2.59（d、J = 6.3 Hz、2H）、2.64（t、J = 6.3 Hz、2H）、2.97（s、3H）、3.12（s、3H）、3.32-3.37（m、2H）、7.51（d、J = 8.4 Hz、2H）、7.81（d、J = 8.4 Hz、2H).
　実施例 8
　4-[7-アセチル-3-(トリフルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-1-イル]-N,N-ジメチルベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
 　N,N-ジメチル-4-[3-(トリフルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-1-イル]ベンズアミド（100 mg、0.295 mmol)及び無水酢酸（48 mg、0.355 mmol)を無水DMF（1 mL）に溶解させ、水素化ナトリウム（60%油分散体：18 mg、0.443 mmol）を加え、混合物を35℃で一晩撹拌した。反応溶液を氷水（20 mL）中に注ぎ、エーテルで抽出した（20 mL × 2)。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲル〔展開溶媒：DCM-メタノール (10:1)〕を通して、表題化合物（21 mg、収率 17％）を白色固体として得た。
MS Calcd.: 380; MS Found: 381（M+H).
1H NMR（300 MHz、DMSO-d6): δ 1.92（br s、2H）、2.10（br s、3H）、2.72（t、J = 6.6 Hz、2H）、2.91（s、3H）、2.99（s、3H）、3.88（br s、2H）、7.41-7.66（m、4H).
　実施例 9
　N,N-ジメチル-4-[7-メチル-3-(トリフルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-1-イル]ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
 　N,N-ジメチル-4-[3-(トリフルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-1-イル]ベンズアミド（100 mg、0.30 mmol）及びDMF（1 mL）の混合物に0℃で水素化ナトリウム（60%油分散体：18 mg、0.45 mmol)を加えた。10分後、0.36 Mヨウ化メチル／DMF溶液（1 mL、0.36 mmol)を加え、混合物を35℃で一晩撹拌した。 水（10 mL）を反応混合物に加え、濾過し、水（2 mL)で２回洗浄した。析出した固体を酢酸エチル（20 mL）に溶解させ、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣にPE（1 mL）を加え、超音波を用いて粉砕し、メタノール（0.5 mL）に溶解させ、水（5 mL)を加えた。析出した固体を濾過し、水（1 mL)で２回洗浄し、酢酸エチル（20 mL）に溶解させた。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、表題化合物（43 mg、収率 41％）を白色結晶として得た。
MS Calcd.: 352; MS Found: 353（M+H).
1H NMR（300 MHz、CDCl3): δ 1.76-1.85（m、2H）、2.49（s、3H）、2.65（t、J = 6.3 Hz、2H）、2.98（br s、3H）、3.12（br s、3H）、3.13-3.16（m、2H）、7.50（d、J = 8.7 Hz、2H）、7.79（d、J = 8.7 Hz、2H).
　実施例 10
　N,N-ジメチル-4-[3-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロピラノ[2,3-c]ピラゾール-1(4H)-イル]ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
 　4-[5-ヒドロキシ-4-(3-ヒドロキシプロピル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]-N,N-ジメチルベンズアミド（357 mg、1.0 mmol）及び2,6-ルチジン（521μL、4.5 mmol)のDCM（5 mL）溶液に、0℃で、メタンスルホニルクロリド（240μL、3.10 mmol)を加えた。室温で一晩撹拌後、1N塩酸（5 mL)及びDCM（30 mL）を加えた。有機層を水（10 mL）、食塩水（5 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、1-[4-(ジメチルカルバモイル)フェニル]-4-{3-[(メチルスルホニル)オキシ]プロピル}-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イルメタンスルホン酸（480 mg、収率 82％）を白色固体として得た。
得られたメタンスルホン酸（240 mg、0.465 mmol）、ベンジルアミン（55 mg、0.513 mmol）、2,6-ルチジン（150 mg、1.40 mmol）を DMF（10 mL）中、50℃で一晩、窒素雰囲気下で撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー〔展開溶媒：DCM-メタノール (98:2)〕で精製して表題化合物（60 mg、収率 18％）を得た。この化合物を更にDCM、PEを用いた再結晶により精製して、白色固体を得た。
MS Calcd.: 339; MS Found: 340（M+H).
1H NMR（300 MHz、CDCl3): δ 2.06（tt、J = 6.5、5.1 Hz、2H）、2.71（t、J = 6.3 Hz、2H）、2.97（br s、3H）、3.08（br s、3H）、4.41（t、J = 5.1 Hz、2H）、7.50（d、J = 8.7 Hz、2H）、7.83（d、J = 8.7 Hz、2H).
　実施例 11
　{4-[3-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロピラノ[2,3-c]ピラゾール-1(4H)-イル]フェニル}酢酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
 　{4-[5-ヒドロキシ-4-(3-ヒドロキシプロピル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]フェニル}酢酸メチル（144 mg、0.40 mmol）及びトリフェニルホスフィン（210 mg、0.80 mmol)のTHF（4.2 mL）溶液に、DIAD（0.15 mL、0.80 mmol）を加え、－７８℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：PE-ジエチルエーテル (7:3)〕で精製して、表題化合物（96 mg、収率 70％）を白色固体として得た。
1H NMR（400 MHz、CDCl3): δ 2.01-2.07（m、2H）、2.70（t、J = 6.4 Hz、2H）、3.65（s、2H）、3.69（s、3H）、4.37（t、J = 5.2 Hz、2H）、7.34（d、J = 8.4 Hz、2H）、7.71（d、J = 8.4 Hz、2H).
　実施例 12
　{4-[3-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロピラノ[2,3-c]ピラゾール-1(4H)-イル]フェニル}酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
 　{4-[3-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロピラノ[2,3-c]ピラゾール-1(4H)-イル]フェニル}酢酸メチル（722 mg、2.12 mmol）及び水酸化リチウム一水和物（267 mg、6.36 mmol)のTHF（4.2 mL）、メタノール（4.2 mL)及び水（2.1 mL)の混合溶液を室温で1.5時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を酢酸エチル（50 mL）で洗浄した。水層を 1 N 塩酸（20 mL）で中和し、酢酸エチル（10 mL）で２回抽出した。合わせた有機層を食塩水（20 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、表題化合物（680 mg、収率 98％）を白色固体として得た。
MS Calcd.: 326; MS Found: 327（M+H).
1H NMR（400 MHz、CDCl3): δ 2.05-2.09（m、2H）、2.73（t、J = 6.0 Hz、2H）、3.70（s、2H）、4.40（t、J = 5.2 Hz、2H）、7.38（d、J = 8.0 Hz、2H）、7.75（d、J = 8.0 Hz、2H).
　実施例 13
　N-メチル-2-{4-[3-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロピラノ[2,3-c]ピラゾール-1(4H)-イル]フェニル}アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
 　{4-[3-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロピラノ[2,3-c]ピラゾール-1(4H)-イル]フェニル}酢酸（130 mg、0.40 mmol）のDCM（2 mL）溶液に塩化オキサリル（0.052 mL、0.60 mmol)及びDMF（1 drop）を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をTHF（2 mL)に溶解させた。40%メチルアミン水溶液（0.16 mL、1.2 mmol)に、前記酸クロリドのTHF溶液を室温で加え、混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を1 N 塩酸（10 mL)で洗浄した。水層を酢酸エチル（20 mL)で２回抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム（20 mL）及び水（20 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を分取TLC〔展開溶媒：PE-酢酸エチル (1:1)〕で精製して、表題化合物（71 mg、収率 52％）を白色固体として得た。
MS Calcd.: 339; MS Found: 340（M+H).
1H NMR（300 MHz、CDCl3): δ 2.02-2.10（m、2H）、2.72（t、J = 6.6 Hz、2H）、2.76（d、J = 4.8 Hz、3H）、3.60（s）、4.38-4.42（m、2H）、5.41（br s、1H）、7.33（dd、J = 6.9、2.1 Hz、2H);7.75（dd、J = 6.9、2.1 Hz、2H).
　実施例 14
　N,N-ジメチル-2-{4-[3-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロピラノ[2,3-c]ピラゾール-1(4H)-イル]フェニル}アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
 　{4-[3-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロピラノ[2,3-c]ピラゾール-1(4H)-イル]フェニル}酢酸（130 mg、0.40 mmol)のDCM（4.2 mL）溶液に、DIEA（0.44 mL、2.40 mmol）、ジメチルアミン塩酸塩（101 mg、1.20 mmol）、HOBt（165 mg、1.20 mmol)及びEDCI（248 mg、1.20 mmol)を 0℃で加え、窒素雰囲気下、室温で撹拌した。当該混合物にDCM（20 mL）を加え、飽和炭酸ナトリウム水溶液（15 mL)、水（30 mL）、1N 塩酸（15 mL）、飽和炭酸水素ナトリウム（15 mL）及び 食塩水（15 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を分取TLC〔展開溶媒：PE-酢酸エチル (1:1)〕で精製して、表題化合物（94 mg、収率 67％）を黄色固体として得た。
MS Calcd.: 353; MS Found: 354（M+H).
1H NMR（400 MHz、CDCl3): δ 2.05（t、J = 5.6 Hz、2H）、2.72（t、J = 6.4 Hz、2H）、2.98（s、3H）、3.01（s、3H）、3.75（s、2H）、4.39（t、J = 5.2 Hz、2H）、7.34（d、J = 8.4 Hz、2H）、7.71（d、J = 8.4 Hz、2H).
　実施例 15
　N,N-ジエチル-2-{4-[3-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロピラノ[2,3-c]ピラゾール-1(4H)-イル]フェニル}アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
 　{4-[3-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロピラノ[2,3-c]ピラゾール-1(4H)-イル]フェニル}酢酸（130 mg、0.40 mmol）のDCM（4.2 mL）溶液にDIEA（0.44 mL、2.40 mmol）、ジエチルアミン塩酸塩（0.13 mL、1.20 mmol）、HOBt（165 mg、1.20 mmol)及びEDCI（248 mg、1.20 mmol）を0℃で加え、室温で、窒素雰囲気下、撹拌した。反応混合物にDCM（20 mL）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム（15 mL）、水（30 mL）、1N 塩酸（15 mL）、飽和炭酸水素ナトリウム（15 mL）及び食塩水（15 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を分取TLC〔展開溶媒：PE-酢酸エチル (1:1)〕で精製して、表題化合物（92 mg、収率 59％）を白色固体として得た。
MS Calcd.: 381; MS Found: 382（M+H).
1H NMR（400 MHz、CDCl3): δ 1.11-1.16（m、6H）、2.03-2.08（m、2H）、2.72（t、J = 6.0 Hz、2H）、3.30（q、J = 7.2 Hz、2H）、3.41（q、J = 7.2 Hz、2H）、3.73（s、2H）、4.39（t、J = 5.2 Hz、2H）、7.35（d、J = 8.4 Hz、2H）、7.71（d、J = 8.4 Hz、2H).
　実施例 16
　N-(1-メチルエチル)-2-{4-[3-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロピラノ[2,3-c]ピラゾール-1(4H)-イル]フェニル}アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
 　{4-[3-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロピラノ[2,3-c]ピラゾール-1(4H)-イル]フェニル}酢酸（130 mg、0.40 mmol）のDCM（4.2 mL）溶液に、DIEA（0.44 mL、2.40 mmol）、イソプロピルアミン（0.11 mL、1.20 mmol）、HOBt（165 mg、1.20 mmol)及びEDCI（248 mg、1.20 mmol)を 0℃で加え、窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応混合物に DCM（20 mL）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム（15 mL)、水（30 mL）、1N 塩酸（15 mL）、飽和炭酸水素ナトリウム（15 mL）及び食塩水（15 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を分取TLC〔展開溶媒：PE-酢酸エチル (1:1)〕で精製して、表題化合物（103 mg、収率 70％）を白色固体として得た。
MS Calcd.: 367; MS Found: 368（M+H).
1H NMR（400 MHz、CDCl3): δ 1.10（d、J = 6.4 Hz、6H）、2.05-2.11（m、2H）、2.74（t、J = 6.4 Hz、2H）、3.59（s、2H）、4.07-4.12（m、1H）、4.42（t、J = 5.2 Hz、2H）、5.15-5.18（m、1H）、7.35（d、J = 8.4 Hz、2H）、7.78（d、J = 8.4 Hz、2H).
実施例 17
　5-クロロ-2,4-ジメトキシ-N-{4-[3-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロピラノ[2,3-c]ピラゾール-1(4H)-イル]フェニル}アニリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
 　参考例13で得た、1-(4-ブロモフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラノ[2,3-c]ピラゾール（0.35 g、1.0 mmol）、5-クロロ-2,4-ジメトキシアニリン（0.37 g、2.0 mmol）、(+/-)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル（180 mg、0.3 mmol）、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0) （92 mg、0.1 mmol）、及びナトリウム tert-ブトキシド（0.25 g、2.6 mmol)のトルエン（10 mL）溶液を、80℃で72時間、窒素雰囲気下で撹拌した。反応混合物に水及び酢酸エチルを加えた後、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン-酢酸エチル(2:1)〕で精製し、更にヘキサン、酢酸エチルを用いた再結晶により精製して、表題化合物（0.19 g、42％）を白色固体として得た。
MS Calcd.: 453; MS Found: 454（M+H).
1H NMR（300 MHz、CDCl3): δ 1.99 - 2.09 (2H, m), 2.71 (2H, t, J=6.2 Hz), 3.89 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.34 - 4.40 (2H, m), 5.84 (1H, brs), 6.58 (1H, s), 7.02 - 7.10 (2H, m), 7.28 (1H, s), 7.54 - 7.61 (2H, m) .
実施例 18
　5-クロロ-2,4-ジメトキシ-N-{3-[3-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロピラノ[2,3-c]ピラゾール-1(4H)-イル]フェニル}アニリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
 　参考例15で得た、1-(3-ブロモフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラノ[2,3-c]ピラゾール（0.35 g、1.0 mmol）、5-クロロ-2,4-ジメトキシアニリン（0.37 g、2.0 mmol）、(+/-)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル（180 mg、0.3 mmol）、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0) （92 mg、0.1 mmol）、及びナトリウム tert-ブトキシド（0.25 g、2.6 mmol)のトルエン（10 mL）溶液を、80℃で18時間、窒素雰囲気下で撹拌した。反応混合物に水及び酢酸エチルを加えた後、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン-酢酸エチル(3:1-2:1)〕で精製し、更にヘキサン、酢酸エチルを用いた再結晶により精製して、表題化合物（0.15 g、33％）を白色固体として得た。
MS Calcd.: 453; MS Found: 454（M+H).
1H NMR（300 MHz、CDCl3): δ1.97-2.10 (2H, m), 2.70 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.89 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.37-4.45 (2H, m), 5.95 (1H, s), 6.58 (1H, s), 6.93 (1H, dt, J = 6.9, 2.2 Hz), 7.27-7.35 (2H, m), 7.38 (1H, s), 7.43-7.47 (1H, m).
実施例 19
　N-(5-クロロ-2,4-ジメトキシフェニル)-6-[3-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロピラノ[2,3-c]ピラゾール-1(4H)-イル]ピリジン-2-アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
 　参考例18で得た、1-(6-クロロピリジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラノ[2,3-c]ピラゾール（0.14 g、0.46 mmol）、5-クロロ-2,4-ジメトキシアニリン（0.19 g、1.0 mmol）、(+/-)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル（93 mg、0.15 mmol）、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0) （46 mg、0.05 mmol）、及びナトリウム tert-ブトキシド（125 mg、1.3 mmol)のトルエン（10 mL）溶液を、80℃で18時間、窒素雰囲気下で撹拌した。反応混合物に水及び酢酸エチルを加えた後、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン-酢酸エチル(3:1-2:1)〕で精製し、更にヘキサン、酢酸エチルを用いた再結晶により精製して、表題化合物（0.13 g、62％）を白色固体として得た。
MS Calcd.: 454; MS Found: 455（M+H).
1H NMR（300 MHz、CDCl3): δ 2.03-2.16 (2H, m), 2.72 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.90 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.54-4.61 (2H, m), 6.54-6.61 (2H, m), 6.97 (1H, s), 7.21 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.55-7.64 (1H, m), 8.77 (1H, s).
　製剤例１
　　（１）実施例１の化合物　　　　　　　１０.０g
　　（２）乳糖　　　　　　　　　　　　　７０.０g
　　（３）コーンスターチ　　　　　　　　５０.０g
　　（４）可溶性デンプン　　　　　　　　　７.０g
　　（５）ステアリン酸マグネシウム　　　　３.０g
　実施例１の化合物（１０.０ｇ）及びステアリン酸マグネシウム（３.０ｇ）を可溶性デンプンの水溶液７０ｍｌ（可溶性デンプンとして７.０ｇ）で顆粒化し、乾燥して、乳糖（７０.０ｇ）及びコーンスターチ（５０.０ｇ）と混合する（乳糖、コーンスターチ、可溶性デンプン及びステアリン酸マグネシウムはいずれも第十四改正日本薬局方適合品）。混合物を圧縮して錠剤を得る。
試験例１
（１）発現遺伝子の構築
　ヒトGluR1 flip cDNAはヒト脳由来cDNA(BD Bio science)を鋳型として人工合成したフォワードプライマーACTGAATTCGCCACCATGCAGCACATTTTTGCCTTCTTCTGC（配列番号：１）及びリバースプライマーCCGCGGCCGCTTACAATCCCGTGGCTCCCAAG（配列番号：２）を用いPCR法により増幅した。増幅産物を制限酵素EcoRI、NotI(宝酒造)で消化した後に、pcDNA3.1(+)(Invitrogen社)の同サイトに組み込みpcDNA3.1(+)/ヒトGluR1 flip遺伝子を構築した。ヒトstargazin cDNAはヒト海馬cDNAを鋳型として人工合成したフォワードプライマーGGTCTCGAGGCCACCATGGGGCTGTTTGATCGAGGTGTTCA（配列番号：３）及びリバースプライマーGTTGGATCCTTATACGGGGGTGGTCCGGCGGTTGGCTGTG（配列番号：４）を用い PCR法により増幅した。増幅産物を制限酵素XhoI、BamHI(宝酒造)で消化した後に、pcDNA3.1(-)(Invitrogen社)の同サイトに組み込みpcDNA3.1 Zeo(-)/ヒトstargazin遺伝子を構築した。
（２）GluR1 flip/stargazin発現細胞の構築
　培養培地(10%非働化ウシ胎児血清(Morgate)及びペニシリン、ストレプトマイシン(Invitrogen)を添加したHam’sF12培地(Invitrogen))で継代しておいたCHO-K1細胞をD-PBS(-)で希釈調製した0.05%トリプシン、0.53mM EDTA(Invitrogen)を用いて剥離させた。剥離させた細胞を、培養培地を用いてけん濁し、1,000rpm の遠心操作により回収した。回収した細胞をD-PBS(-)で再けん濁させ、0.4cmエレクトーロポーレーションキュベット(BioRad)内に添加した。pcDNA3.1(+)/ヒトGluR1 flip遺伝子5μg及びpcDNA3.1 Zeo(-)/ヒトstargazin遺伝子15μgを添加し、ジーンパルサーII(BioRad)を用いて950μFd、250mVの条件でCHO-K1細胞に導入した。導入細胞を、培養培地を用いて一晩培養させ、翌日に選択培地(培養培地に250μg/mLになるようにゼオシン(Invitrogen)を添加)を用いて、250個/ウェルになるように96ウエルプレートに播種した。薬剤耐性を示したクローンを選択し、以下に示すカルシウム流入を指標としたアッセイ法でGluR1 flip/stargazin発現クローンを選択した。
（３）カルシウム流入を指標とした化合物のAMPA受容体機能増強活性測定法
　CHO-K1/GluR1 flip/stargazin発現細胞を96ウェル黒色底透明プレート(コースター)に2×104 個/ウェルで播種し、37℃、CO2インキュベーター(三洋)で2日間培養させた。細胞プレートの培地を抜き、50 μl/ウェルになるようにアッセイ緩衝液A(D-MEM(Invitrogen)、0.1% BSA(Serogical Protein Inc.), 20mM HEPES(Invitrogen))を添加した。さらに2.5mMプロベネシド(同仁化学)を添加したカルシウム指示薬(Calcium KitII-Fluo4 for TKB、同仁化学)を50 μl/ウェル添加し、37℃、CO2インキュベーターで1時間放置した。細胞プレートをCellLuｘ(PerkinElmer)にセットし、アッセイ緩衝液B( HBSS (Invitrogen)、0.1% BSA, 20mM HEPES)で希釈調製した9mMグルタミン酸(最終濃度3mM)及び被検化合物の混合液50μl（被検化合物濃度　３０μＭ)を添加し、3分間の蛍光量の変化を測定した。100%を最終濃度3mMグルタミン酸と300μMのシクロチアジド(TOCRIS)添加ウェルの蛍光値の変化量、0%を最終濃度3mMグルタミン酸のみのウェルの蛍光値の変化量と定義し、化合物の活性は以下の式で算出した。
活性(%)= (X-C) / (T-C) ｘ 100
T: 最終濃度3mMグルタミン酸と300μMのシクロチアジド添加ウェルの蛍光値の変化量
C: 最終濃度3mMグルタミン酸のみのウェルの蛍光値の変化量
X: 被験化合物を添加したウェルの蛍光値の変化量
　結果を次表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000001
　本発明の化合物は、うつ、統合失調症、又は注意欠陥多動性障害（ADHD）等の予防又は治療薬として有用である。
　配列番号１は、GluR1 flip cDNA用フォワードプライマーである。
　配列番号２は、GluR1 flip cDNA用リバースプライマーである。
　配列番号３は、stargazin cDNA cDNA用フォワードプライマーである。
　配列番号４は、stargazin cDNA cDNA用リバースプライマーである。

Claims (18)

  1. 式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
     ［式中、
    Ｙ及びＺの一方は、窒素原子又は酸素原子を表し、及び他方は、炭素原子を表し、
    Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、不存在、水素原子又は置換基（フェニル基を除く）を表し、
    Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、それぞれ独立して、水素原子又は置換基を表し、
    Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ独立して、水素原子又は置換基を表し、
    Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれ独立して、不存在、水素原子又は置換基を表し、
    Ｒ５は、置換基を表し、及び
    Ａｒは、置換されたベンゼン環、又は置換されていてもよい単環式芳香族複素環を表し、当該ベンゼン環又は当該単環式芳香族複素環が２個以上の置換基で置換されている場合、そのうちの２個が一緒になって置換されていてもよい環を形成してもよい。］
    で示される化合物
    （但し、
    4-{4-[(ベンジルオキシ)アミノ]-3-(ジフルオロメチル)-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロピラノ[2,3-c]ピラゾール-1(4H)-イル}-2-ブロモ-6-[(1-グリシルピロリジン-3-イル)アミノ]ベンズアミド、
    4-{4-[(ベンジルオキシ)アミノ]-3,6,6-トリメチル-5,6-ジヒドロピラノ[2,3-c]ピラゾール-1(4H)-イル}-2-[(2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-6-メトキシベンズアミド、及び
    グリシン 2-[(5-{4-[(ベンジルオキシ)アミノ]-3-(ヒドロキシメチル)-5,6-ジヒドロピラノ[2,3-c]ピラゾール-1(4H)-イル}-2-カルバモイルピリジン-3-イル)アミノ]シクロヘキシルエステル
    を除く。）、又はその塩。
  2. 式（Ｉ）の部分構造式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
     は、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
     を表し、
    Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、不存在、水素原子、Ｃ１－１０アルキル基、又はＣ１－１０アルキル－カルボニル基を表し、
    Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ、水素原子を表し、
    Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれ独立して、不存在、水素原子、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－１０アルキル基、又はＣ１－１０アルキル－カルボニル基を表し、
    Ｒ５は、ハロゲン原子で置換されたＣ１－１０アルキル基を表し、及び
    Ａｒは、
    （１）(i)ジ－Ｃ１－１０アルキル－カルバモイル基、(ii)カルボキシ基、(iii)Ｃ１－１０アルコキシ－カルボニル基、カルボキシ基、及びモノ又はジ－Ｃ１－１０アルキル－カルバモイル基から選ばれる１個以上の置換基で置換されたＣ１－１０アルキル基、及び（iv）ハロゲン原子及びアルコキシ基から選ばれる１個以上の置換基で置換されたフェニル基で置換されたアミノ基
    から選ばれる１個以上の置換基で置換されたベンゼン環、又は
    （２）ハロゲン原子及びアルコキシ基から選ばれる１個以上の置換基で置換されたフェニル基で置換されたアミノ基で置換されたピリジン環
    で表される、請求項１記載の化合物又はその塩。
  3. （１）式（Ｉ）の部分構造式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
     が、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
     であるとき、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ、水素原子を表し、かつ、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、不存在であり、
    （２）式（Ｉ）の部分構造式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
     が、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
     であるとき、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ、水素原子を表し、かつ、Ｒ４ａ及びＲ４ｂの、一方は水素原子、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－１０アルキル基、又はＣ１－１０アルキル－カルボニル基を表し、他方は不存在であり、及び
    （３）式（Ｉ）の部分構造式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
     が、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
     であるとき、Ｒ１ａ及びＲ１ｂの、一方はＣ１－１０アルキル基又はＣ１－１０アルキル－カルボニル基を表し、他方は不存在であり、かつ、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれ水素原子を表す、
    請求項２記載の化合物又はその塩。
  4. Ｙは炭素原子、Ｚは酸素原子を表し、
    Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ、水素原子を表し、
    Ｒ４ａ及びＲ４ｂは不存在であり、
    Ｒ５は、置換されたＣ１－１０アルキル基を表し、
    Ａｒは、置換されたベンゼン環を表す、
    請求項１記載の化合物又はその塩。
  5. Ｒ５は、ハロゲン原子で置換されたＣ１－１０アルキル基を表し、
    Ａｒは、モノ又はジ－Ｃ１－１０アルキル－カルバモイル基で置換されたＣ１－１０アルキル基で置換されたベンゼン環を表す、
    請求項４記載の化合物又はその塩。
  6. N-メチル-2-{4-[3-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロピラノ[2,3-c]ピラゾール-1(4H)-イル]フェニル}アセトアミド、又はその塩。
  7. N,N-ジメチル-2-{4-[3-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロピラノ[2,3-c]ピラゾール-1(4H)-イル]フェニル}アセトアミド、又はその塩。
  8. N,N-ジエチル-2-{4-[3-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロピラノ[2,3-c]ピラゾール-1(4H)-イル]フェニル}アセトアミド、又はその塩。
  9. 　請求項１に記載の化合物又はその塩のプロドラッグ。
  10. 　請求項１に記載の化合物又はその塩、又はそのプロドラッグを含有する医薬。
  11. 　請求項１記載の化合物又はその塩、又はそのプロドラッグを含有する、うつ、統合失調症、又は注意欠陥多動性障害（ADHD）の予防又は治療薬。
  12. 　請求項１記載の化合物又はその塩、又はそのプロドラッグを含有する、ＡＭＰＡ受容体機能増強剤。
  13. 式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
     ［式中、
    Ｙ及びＺの一方は、窒素原子又は酸素原子を表し、及び他方は、炭素原子を表し、
    Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、不存在、水素原子又は置換基を表し、
    Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、それぞれ独立して、水素原子又は置換基を表し、
    Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ独立して、水素原子又は置換基を表し、
    Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれ独立して、不存在、水素原子又は置換基を表し、
    Ｒ５は、置換基を表し、及び
    Ａｒは、置換されていてもよいベンゼン環、又は置換されていてもよい単環式芳香族複素環を表し、当該ベンゼン環又は当該単環式芳香族複素環が２個以上の置換基で置換されている場合、そのうちの２個が一緒になって置換されていてもよい環を形成してもよい。］
    で示される化合物、又はその塩、あるいはそれらのプロドラッグを含有するＡＭＰＡ受容体機能増強剤。
  14. 式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
     ［式中、
    Ｙ及びＺの一方は、窒素原子又は酸素原子を表し、及び他方は、炭素原子を表し、
    Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、不存在、水素原子又は置換基を表し、
    Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、それぞれ独立して、水素原子又は置換基を表し、
    Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ独立して、水素原子又は置換基を表し、
    Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれ独立して、不存在、水素原子又は置換基を表し、
    Ｒ５は、置換基を表し、及び
    Ａｒは、置換されていてもよいベンゼン環、又は置換されていてもよい単環式芳香族複素環を表し、当該ベンゼン環又は当該単環式芳香族複素環が２個以上の置換基で置換されている場合、そのうちの２個が一緒になって置換されていてもよい環を形成してもよい。］
    で示される化合物、又はその塩、あるいはそれらのプロドラッグを含有する、うつ、統合失調症、又は注意欠陥多動性障害（ADHD）の予防又は治療薬。
  15. 哺乳動物に対して、式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
     ［式中、
    Ｙ及びＺの一方は、窒素原子又は酸素原子を表し、及び他方は、炭素原子を表し、
    Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、不存在、水素原子又は置換基を表し、
    Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、それぞれ独立して、水素原子又は置換基を表し、
    Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ独立して、水素原子又は置換基を表し、
    Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれ独立して、不存在、水素原子又は置換基を表し、
    Ｒ５は、置換基を表し、及び
    Ａｒは、置換されていてもよいベンゼン環、又は置換されていてもよい単環式芳香族複素環を表し、当該ベンゼン環又は当該単環式芳香族複素環が２個以上の置換基で置換されている場合、そのうちの２個が一緒になって置換されていてもよい環を形成してもよい。］
    で表される化合物、又はその塩、あるいはそれらのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、ＡＭＰＡ受容体機能増強方法。
  16. 哺乳動物に対して、式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
     ［式中、
    Ｙ及びＺの一方は、窒素原子又は酸素原子を表し、及び他方は、炭素原子を表し、
    Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、不存在、水素原子又は置換基を表し、
    Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、それぞれ独立して、水素原子又は置換基を表し、
    Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ独立して、水素原子又は置換基を表し、
    Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれ独立して、不存在、水素原子又は置換基を表し、
    Ｒ５は、置換基を表し、及び
    Ａｒは、置換されていてもよいベンゼン環、又は置換されていてもよい単環式芳香族複素環を表し、当該ベンゼン環又は当該単環式芳香族複素環が２個以上の置換基で置換されている場合、そのうちの２個が一緒になって置換されていてもよい環を形成してもよい。］
    で表される化合物、又はその塩、あるいはそれらのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、うつ、統合失調症、又は注意欠陥多動性障害（ADHD）の予防又は治療方法。
  17. ＡＭＰＡ受容体機能増強剤を製造するための、式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
     ［式中、
    Ｙ及びＺの一方は、窒素原子又は酸素原子を表し、及び他方は、炭素原子を表し、
    Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、不存在、水素原子又は置換基を表し、
    Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、それぞれ独立して、水素原子又は置換基を表し、
    Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ独立して、水素原子又は置換基を表し、
    Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれ独立して、不存在、水素原子又は置換基を表し、
    Ｒ５は、置換基を表し、及び
    Ａｒは、置換されていてもよいベンゼン環、又は置換されていてもよい単環式芳香族複素環を表し、当該ベンゼン環又は当該単環式芳香族複素環が２個以上の置換基で置換されている場合、そのうちの２個が一緒になって置換されていてもよい環を形成してもよい。］
    で表される化合物、又はその塩、あるいはそれらのプロドラッグの使用。
  18. うつ、統合失調症、又は注意欠陥多動性障害（ADHD）の予防又は治療剤を製造するための、式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
     ［式中、
    Ｙ及びＺの一方は、窒素原子又は酸素原子を表し、及び他方は、炭素原子を表し、
    Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、不存在、水素原子又は置換基を表し、
    Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、それぞれ独立して、水素原子又は置換基を表し、
    Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ独立して、水素原子又は置換基を表し、
    Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれ独立して、不存在、水素原子又は置換基を表し、
    Ｒ５は、置換基を表し、及び
    Ａｒは、置換されていてもよいベンゼン環、又は置換されていてもよい単環式芳香族複素環を表し、当該ベンゼン環又は当該単環式芳香族複素環が２個以上の置換基で置換されている場合、そのうちの２個が一緒になって置換されていてもよい環を形成してもよい。］
    で表される化合物、又はその塩、あるいはそれらのプロドラッグの使用。
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