WO2010130867A1 - Polímeros de hidroxiprolina, procedimiento de obtención y su uso como catalizadores - Google Patents

Polímeros de hidroxiprolina, procedimiento de obtención y su uso como catalizadores Download PDF

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methacrylate
methacryloxy
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Alfonso FERNÁNDEZ-MAYORALAS
Alberto Gallardo
Elisa GARCÍA-DOYAGÜEZ
Guillermo Corrales
Francisco Parra
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F26/00—Homopolymers and copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a single or double bond to nitrogen or by a heterocyclic ring containing nitrogen
    • C08F26/06—Homopolymers and copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a single or double bond to nitrogen or by a heterocyclic ring containing nitrogen by a heterocyclic ring containing nitrogen

Definitions

  • the present invention relates to polymeric compounds based on hydroxyproline, in addition to their method of obtaining and their uses as catalysts for aldolic reactions.
  • proline As a catalyst, the reactions can be carried out in a stereoselective manner, under mild conditions and without the need for any metal.
  • proline enantiomers are available.
  • proline supported in polymers has the interest that the purification of the product and the recovery of the catalyst are facilitated. For these reasons there is a great interest in the scientific community to anchor proline, hydroxyproline or proline derivatives to different surfaces and polymers.
  • Proline carrying polymers or derivatives in the main chain have been described as polyesters or polyamides, as well as proline carrying polymers or derivatives in the side chain as different polyacrylics
  • these polyacrylics such as those derived from N-acryloyl-L-proline or N-acryloyl-L-hydroxyproline, are not polizwitterions since the amine groups have been converted to amide.
  • These polymers have shown an anionizable character or thermosensitivity depending on the nature of the carboxylic group (COOH or COOMe respectively).
  • amino acids such as proline or hydroxyproline are natural zwitterions because they have at least one cationizable amino function and an anionizable acid function. Therefore, multifunctional amino acids can be used to obtain zwitterionic monomers and the corresponding bio-related polyanpholites. For this, at least one anionizable group and another cationizable group (for example, the amino and acid groups) must be preserved.
  • a relevant study using this strategy to obtain amino acid-based polyanpholites is the work on N-acryloyl and N-methacryloyl-L-histidines from Casolaro et al [Casolaro M; Bottari S, Cappelli A, Mendichi R; Ito, Y. Biomacromolecules 2004, 5, 1325-1332]; In these works, the remaining cationizable group is the imidazole ring since the amine group is converted to amide by anchoring the polymerizable acrylic functionality.
  • Polyanpholites are amphiphilic polymers that contain both anionic and cationic groups in the same monomer unit, and because of this they show a very particular aqueous behavior and biological interactions that make them very attractive macromolecules in certain bio-applications. Thus, they are considered bio- and hemo-compatible, characteristic that is related to their highly hygroscopic nature.
  • the copolymers of the aforementioned N-methacryloyl-L-histidine with butyl methacrylate have shown 'non- properties shallow passivating fouling.
  • This type of polyanpholites are also pH sensitive polymers, and have an isoelectric point (IEP), which is the pH at which there is no net global charge in the macromolecule and this is electrically neutral. The further the pH of the IEP moves away, the greater the net charge (positive or negative) and the more widespread is the conformation.
  • IEP isoelectric point
  • the present invention relates to a compound of formula (I)
  • Ri is -C0 - [- 0 - (CH 2 ) n -NH-CO] m -, where m 0 or 1 and n a value between 1 and 10 x is a value greater than 1.
  • n in the compound of formula (I) described above m is 0.
  • n in the compound of formula (I) described above n can vary between 4 and 8, even more preferably n is 6.
  • the present invention relates to a process for obtaining a compound of formula (I) comprising the free radical polymerization of a precursor methacrylate.
  • a process for obtaining a compound of formula (I) comprising the free radical polymerization of a precursor methacrylate.
  • free radical polymerization describes the chain polymerization reaction of vinyl monomers to give rise to polymers in which the active centers that are created in initiation and regenerated in the propagation are radical free.
  • precursor methacrylate describes the methacrylic monomer that incorporates the hydroxyproline derivative and that after polymerization and in its case deprotection will give rise to the repetitive unit of any of the structures included in Formula (I).
  • the precursor methacrylate is 4- (methacryloxy) pyrrolidine-2-carboxylic acid.
  • the precursor methacrylate is ⁇ eri-Butyl (2S, 4R) - ⁇ / -Boc-4- (methacryloxy) prolinate.
  • the precursor methacrylate is tert-butyl (2S, 4R) - ⁇ / -Boc-4- [6- (methacryloxy) hexylcarbamoyl] prolinate.
  • the second stage of elimination of the protective groups in the amino and carboxyl functionalities of the proline is carried out using trifluoroacetic acid.
  • the present invention relates to a compound of formula (II)
  • Ri is -C0 - [- 0 - (CH 2 ) n-NH-CO] m -, with m 0 or 1 and n being a value between 1 and 10, R 2 is a polymerizable vinyl comonomer yxey are, equal or different from each other , and with values greater than or equal to 1.
  • polymerizable vinyl comonomer defines any of the vinyl compounds that can be copolymerized by free radicals, such as the styrene and derivative families, vinyl naphthalene and derivatives, stilbene and derivatives, methacrylates and derivatives, acrylate and derivatives , acrylamide and derivatives, methacrylamide and derivatives, or vinyl pyrrolidone and derivatives.
  • n in the compound of formula (II) described above m is O.
  • m is 1.
  • n can vary between 4 and 8, even more preferably n is 6.
  • R2 is styrene. More preferably, in the compound of formula (II) the phenyl group of styrene is substituted in position for the following substituent:
  • Y is a cyclodextrin or its permethylated derivative.
  • R2 is vinylnaphthalene
  • R2 is stilbene
  • the present invention relates to a process for obtaining a compound of formula (II) comprising the simultaneous free radical polymerization of the R2 comonomer and the precursor methacrylate.
  • a process for obtaining a compound of formula (II) comprising the simultaneous free radical polymerization of the R2 comonomer and the precursor methacrylate.
  • the precursor methacrylate is 4- (methacryloxy) pyrrolidine-2-carboxylic acid.
  • the precursor methacrylate is ⁇ eri-Butyl (2S, 4R) - ⁇ / -Boc-4- (methacryloxy) prolinate.
  • the precursor methacrylate is tert-Butyl (2S, 4R) - ⁇ / -Boc-4- [6-
  • the step of eliminating the protective groups in the amino and carboxyl functionalities of the proline is performed using trifluoroacetic acid.
  • the comonomer R 2 is styrene. More preferably, in the compound of formula (II) the phenyl group of styrene is substituted in position for the following substituent
  • Y is a cyclodextrin or its permethylated derivative.
  • the comonomer R 2 is vinylnaphthalene.
  • the comonomer R 2 is stilbene.
  • the present invention relates to a compound of formula
  • Ri is -C0 - [- 0 - (CH 2 ) n -NH-CO] m -, with m 0 or 1 and n being a value between 1 and 10, R 2 or R3 are, equal or different from each other, polymerizable vinyl comonomers yx, yyz are three values, equal or different from each other, and greater than or equal to 1.
  • n O
  • n is 1. More preferably, in the compound of formula (III) described above n can vary between 4 and 8, even more preferably n is 6.
  • R2 is styrene. More preferably, in the compound of formula (II) the phenyl group of styrene is substituted in position for the following substituent:
  • Y is a cyclodextrin or its permethylated derivative.
  • R2 is vinylnaphthalene
  • R2 is stilbene
  • the present invention relates to a process for obtaining a compound of formula (III) comprising the simultaneous free radical polymerization of the R2 and R3 comonomers and the precursor methacrylate.
  • a process for obtaining a compound of formula (III) comprising the simultaneous free radical polymerization of the R2 and R3 comonomers and the precursor methacrylate.
  • the precursor methacrylate is 4- (methacryloxy) pyrrolidine-2-carboxylic acid.
  • the precursor methacrylate is ⁇ eri-Butyl (2S, 4R) - ⁇ / -Boc-4- (methacryloxy) prolinate.
  • the precursor methacrylate is tert-Butyl (2S, 4R) - ⁇ / -Boc-4- [6-
  • the step of eliminating the protective groups in the amino and carboxyl functionalities of the proline is carried out using trifluoroacetic acid.
  • the comonomer R2 is styrene. More preferably, in the compound of formula (II) the phenyl group of styrene is substituted in position for the following substituent:
  • Y is a cyclodextrin or its permethylated derivative.
  • the comonomer R 2 is vinylnaphthalene.
  • the comonomer R2 is stilbene.
  • the comonomer R 3 is an acrylate, methacrylate or a derivative thereof.
  • the comonomer R 3 is a styrene or a derivative thereof. More preferably, in the compound of formula (II) the phenyl group of styrene is substituted in position for the following substituent
  • Y is a cyclodextrin or its permethylated derivative.
  • the comonomer R 3 is a vinyl naphthalene or a derivative thereof.
  • the comonomer R 3 is stilbene or a derivative thereof.
  • the comonomer R 3 is a methacrylate of an ethylene glycol oligomer.
  • the comonomer R 3 is an acrylamide, methacrylamide, or a derivative thereof.
  • the comonomer R 3 is vinyl pyrrolidone or a derivative thereof.
  • the present invention relates to the use of a compound of formula (I) as described above as a catalyst in an aldol reaction.
  • the present invention relates to the use of a compound of formula (II) as described above as a catalyst in an aldol reaction.
  • the present invention relates to the use of a compound of formula (III) as described above as a catalyst in an aldolic reaction.
  • Fig. 1 Synthesis scheme of compounds of formula (I) where Ri is - C0 - [- 0 - (CH 2 ) n -NH-CO] m -, where m 0 (polymers A and A 'in the figure) or m 1 and n is 6 (polymer B in the figure).
  • Fig. 4 Synthesis scheme of compounds of formula (II) where Ri is - C0 - [- 0 - (CH2) n -NH-CO] m -, where m 0 and R2 is styrene with the phenyl group substituted in position for a substituent derived from permethylated cyclodextrin (polymer E in the figure) or m 1 and n 6 and R 2 is styrene with the phenyl group substituted in position for a substituent derived from permethylated cyclodextrin (polymer F in the figure).
  • Fig. 5 Absorbance at 400 nm against pH for polymers A ( ⁇ ) and B (O). Ionic strength, 0.15.
  • the absorbance increases are produced by the turbidity associated with the insolubilization and precipitation of the polymers.
  • the intermediate point between the two points of absorbance increase has been taken as an isoelectric point.
  • N'-Carbonyl diimidazole (2.24 g, 13.81 mmol) was added to a solution of 1 (3.31 g, 11.52 mmol) in dry dioxane (13 ml_). The mixture was stirred at room temperature under Ar's atmosphere for 15 h. Then, the solvent was evaporated under pressure and the residue was purified by chromatographic column (EtOAc / hexane 1: 2, 1% Et 3 N) to obtain a white solid (4.04 g, 92%).
  • All protected polymers (3, 8, 9, 10, 15 and 16) were prepared by radical polymerization in ⁇ /, ⁇ / -dimethyl formamide (DMF), at 6O 0 C, for 24 hours and using AIBN as initiator. The reactions were carried out in the absence of oxygen by bubbling nitrogen for 40 min before closing the system. The monomer and initiator concentrations were respectively 1 and 0.015 mol / L, except for polymers incorporating cyclodextrin that were 0.5 and 0.025 mol / L. After 24 hours, the reaction mixture was poured onto water, and the resulting precipitate was dried under vacuum overnight.
  • DMF ⁇ /, ⁇ / -dimethyl formamide
  • Thin layer chromatography was carried out on 60 F254 Merck silica gel aluminum sheets and the compounds were visualized by irradiation with UV light and / or by treatment with a Ce 2 Mo ⁇ 4 solution followed by heating. Flash chromatography was carried out using thick-walled columns, and using silica gel (Merck 60: 0.040-0.063 nm).
  • NMR spectra 1 H, 13 C were obtained on a 300 MHz (Variety Unity 300 or Bruker 300) or 400 MHz (Variety Unity) spectrometer, using different deuterated solvents and at room temperature.
  • Turbidity changes of the aqueous solutions of the polymers (2 mg / mL) as a function of pH were monitored by measuring the absorbance at 400 nm in a Lambda 35 UV-VIS spectrophotometer (Perkin Elmer Instruments).
  • the initial aqueous polymer solution was prepared at the time of the experiment using 0.15 M (or 1 M) solutions of NaCl and 0.1 M HCI.
  • a 0.1 M aqueous solution of NaOH was added dropwise.
  • the pH was monitored with a Beckman 40 pH-Meter pH meter (Beckman Instruments, Fullerton, CA, USA).

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Abstract

La presente invención se refiere a unos compuestos poliméricos basados en hidroxiprolina, que pueden anclarse a moléculas como las dextrinas, y que son útiles para usarse como catalizadores en reacciones aldólicas. Además Ia presente invención se refiere a un procedimiento de obtención de dichos compuestos poliméricos.

Description

POLÍMEROS DE HIDROXIPROLINA, PROCEDIMIENTO DE OBTENCIÓN Y SU USO COMO CATALIZADORES.
La presente invención se refiere a unos compuestos poliméricos basados en hidroxiprolina, además de su procedimiento de obtención y sus usos como catalizadores para reacciones aldólicas.
ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR
Actualmente existe un interés creciente en el uso del aminoácido prolina y sus derivados en organocatálisis asimétrica. Las principales ventajas de usar prolina como catalizador son que las reacciones pueden ser llevadas a cabo de una manera estereoselectiva, en condiciones suaves y sin Ia necesidad de ningún metal. Además, ambos enantiómeros de prolina están disponibles. Desde un punto de vista práctico, el uso de prolina soportada en polímeros tiene el interés de que Ia purificación del producto y Ia recuperación del catalizador están facilitadas. Por estas razones hay un gran interés en Ia comunidad científica para anclar prolina, hidroxiprolina o derivados de prolina a diferentes superficies y polímeros. Estos métodos habitualmente unen el derivado de prolina a un transportador polimérico ya formado, como el PEG o el PS, Io que reduce las posibilidades que podría ofrecer Ia preparación mediante polimerización de monómeros precursores que incorporen prolina o derivados de Ia misma, posibilidades como Ia de incorporar otros componentes tales como comonómeros activos en Ia catálisis o comonómeros que controlen Ia solubilidad en agua o en diferentes disolventes orgánicos. En este sentido, L-prolina y 4-hidroxi-L- prolina son los constituyentes principales del colágeno y han sido también usados como bloques constructores en química de polímeros para preparar macromoléculas, aunque en Ia gran mayoría de los casos no con fines catalíticos. Se han descrito polímeros portadores de prolina o derivados en Ia cadena principal como poliésteres o poliamidas, así como polímeros portadores de prolina o derivados en Ia cadena lateral como diferentes poliacrílicos. Sin embargo, estos poliacrílicos, como los derivados de N- acriloil-L-prolina o N-acriloil-L-hidroxiprolina, no son polizwitteriones ya que los grupos amina han sido convertidos en amida. Estos polímeros han mostrado carácter anionizable o termosensibilidad dependiendo de Ia naturaleza del grupo carboxílico (COOH o COOMe respectivamente). Muy recientemente se ha descrito en Ia literatura Ia O-acilación de hidroxiprolina con una función acriloilo, así como Ia preparación de los correspondientes poliacrilatos [Kristensen TE; Hansen FK; Hansen T. Eur. J. Org. Chem. 2009, 387-395].
Por otra parte, aminoácidos como prolina o hidroxiprolina son zwitteriones naturales pues tienen al menos una función amino cationizable y una función ácido anionizable. Por eso, aminoácidos multifuncionales pueden ser usados para obtener monómeros zwitteriónicos y los correspondientes polianfolitos bio-relacionados. Para ello, se deben preservar al menos un grupo anionizable y otro cationizable (por ejemplo, los grupos amino y ácido). Un estudio relevante que usa esta estrategia para obtener polianfolitos basados en aminoácidos es el trabajo en N-acriloil y N- metacriloil-L-histidinas de Casolaro y colaboradores [Casolaro M; Bottari S, Cappelli A, Mendichi R; Ito, Y. Biomacromolecules 2004, 5, 1325-1332]; en estos trabajos, el grupo cationizable remanente es el anillo de imidazol ya que el grupo amina es convertido en amida al anclar Ia funcionalidad acrílica polimerizable.
Polianfolitos son polímeros anfifílicos que contienen tanto grupos aniónicos como catiónicos en Ia misma unidad monomérica, y debido a ello muestran un comportamiento acuoso y unas interacciones biológicas muy particulares que las hacen ser macromoléculas muy atractivas en ciertas bio-aplicaciones. Así, son consideradas bio- y hemo-compatibles, característica que está relacionada con su naturaleza altamente higroscópica. Los copolímeros del anteriormente mencionado N-metacriloil- L-histidina con metacrilato de butilo, han mostrado propiedades 'non- fouling' de pasivado superficial. Este tipo de polianfolitos son también polímeros sensibles al pH, y presentan un punto isoeléctrico (IEP), que es el pH al cual no hay carga global neta en Ia macromolécula y ésta es eléctricamente neutra. Cuanto más se aleja el pH del IEP, mayor es Ia carga neta (positiva o negativa) y más extendida es Ia conformación. Este tipo de polímeros sensibles al pH y a otros estímulos son materiales muy atractivos en diferentes áreas biomédicas y biotecnológicas.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
En un primer aspecto, Ia presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000004_0001
Fórmula (I)
donde
Ri es -C0-[-0 -(CH2)n-NH-CO]m-, siendo m 0 ó 1 y n un valor entre 1 y 10 x es un valor mayor de 1.
Preferiblemente, en el compuesto de fórmula (I) descrito anteriormente m es 0. Preferiblemente, en el compuesto de fórmula (I) descrito anteriormente m es 1. Más preferiblemente, en el compuesto de fórmula (I) descrito anteriormente n puede variar entre 4 y 8, aún más preferiblemente n es 6.
En otro aspecto, Ia presente invención se refiere a un procedimiento de obtención de un compuesto de fórmula (I) que comprende Ia polimerización por vía de radicales libres de un metacrilato precursor. Preferiblemente, en dicho procedimiento hay una segunda etapa de eliminación de los grupos protectores en las funcionalidades amino y carboxilo de Ia prolina.
En Ia presente invención, el término "polimerización por vía de radicales libres" describe Ia reacción de polimerización en cadena de monómeros vinílicos para dar lugar a polímeros en Ia que los centros activos que se crean en iniciación y que se regeneran en Ia propagación son radicales libres.
En Ia presente invención, el término "metacrilato precursor" describe el monómero metacrílico que incorpora el derivado de hidroxiprolina y que tras Ia polimerización y en su caso desprotección dará lugar a Ia unidad repetitiva de cualquiera de las estructuras comprendidas en Ia Fórmula (I).
Preferiblemente, en el procedimiento descrito anteriormente el metacrilato precursor es 4-(metacriloiloxi)pirrolidina-2-ácido carboxílico.
Preferiblemente, en el procedimiento descrito anteriormente el metacrilato precursor es íerí-Butil (2S,4R)-Λ/-Boc-4-(metacriloiloxi)prolinato.
Preferiblemente, en el procedimiento descrito anteriormente el metacrilato precursor es terí-Butil (2S,4R)-Λ/-Boc-4-[6- (metacriloiloxi)hexilcarbamoil]prolinato. Preferiblemente, en el procedimiento descrito anteriormente Ia segunda etapa de eliminación de los grupos protectores en las funcionalidades amino y carboxilo de Ia prolina se realiza empleando ácido trifluoracético.
En otro aspecto, Ia presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (II)
Figure imgf000006_0001
Fórmula (II) donde
Ri es -C0-[-0 -(CH2)n-NH-CO]m-, siendo m 0 ó 1 y n un valor entre 1 y 10, R2 es un comonómero vinílico polimerizable y x e y son, iguales o diferentes entre sí, y con valores mayores o iguales a 1.
En Ia presente invención el término "comonómero vinílico polimerizable" define a cualquiera de los compuestos vinílicos que pueden copolimerizar en cadena mediante radicales libres, como las familias de estireno y derivados, vinilnaftaleno y derivados, estilbeno y derivados, metacrilatos y derivados, acrilato y derivados, acrilamida y derivados, metacrilamida y derivados, o vinilpirrolidona y derivados.
Preferiblemente, en el compuesto de fórmula (II) descrito anteriormente m es O. Preferiblemente, en el compuesto de fórmula (II) descrito anteriormente m es 1. Más preferiblemente, en el compuesto de fórmula (I) descrito anteriormente n puede variar entre 4 y 8, aún más preferiblemente n es 6.
Preferiblemente, en el compuesto de fórmula (II) descrito anteriormente R2 es estireno. Más preferiblemente, en el compuesto de fórmula (II) el grupo fenilo del estireno está sustituido en posición para por el siguiente sustituyente:
Figure imgf000007_0001
donde Y es una ciclodextrina o su derivado permetilado.
Preferiblemente, en el compuesto de fórmula (II) descrito anteriormente R2 es vinilnaftaleno.
Preferiblemente, en el compuesto de fórmula (II) descrito anteriormente R2 es estilbeno.
En otro aspecto, Ia presente invención se refiere a un procedimiento de obtención de un compuesto de fórmula (II) que comprende Ia polimerización simultánea por vía de radicales libres del comonómero R2 y el metacrilato precursor. Preferiblemente en dicho procedimiento hay una segunda etapa de eliminación de los grupos protectores en las funcionalidades amino y carboxilo de Ia prolina.
Preferiblemente, en el procedimiento descrito anteriormente el metacrilato precursor es 4-(metacriloiloxi)pirrolidina-2-ácido carboxílico.
Preferiblemente, en el procedimiento descrito anteriormente el metacrilato precursor es íerí-Butil (2S,4R)-Λ/-Boc-4-(metacriloiloxi)prolinato.
Preferiblemente, en el procedimiento descrito anteriormente el metacrilato precursor es terí-Butil (2S,4R)-Λ/-Boc-4-[6-
(metacriloiloxi)hexilcarbamoil]prolinato.
Preferiblemente, en el procedimiento descrito anteriormente Ia etapa de eliminación de los grupos protectores en las funcionalidades amino y carboxilo de Ia prolina, se realiza empleando ácido trifluoracético.
Preferiblemente, en el procedimiento descrito anteriormente el comonómero R2 es estireno. Más preferiblemente, en el compuesto de fórmula (II) el grupo fenilo del estireno está sustituido en posición para por el siguiente sustituyente
Figure imgf000008_0001
donde Y es una ciclodextrina o su derivado permetilado. Preferiblemente, en el procedimiento descrito anteriormente el comonómero R2 es vinilnaftaleno.
Preferiblemente, en el procedimiento descrito anteriormente el comonómero R2 es estilbeno.
En otra realización preferida, Ia presente invención se refiere a un compuesto de fórmula
Figure imgf000009_0001
Fórmula donde
Ri es -C0-[-0 -(CH2)n-NH-CO]m-, siendo m 0 ó 1 y n un valor entre 1 y 10, R2 o R3 son, iguales o diferente entre sí, comonómeros vinílicos polimerizables y x, y y z son tres valores, iguales o diferentes entre si, y mayores o iguales a 1.
Preferiblemente, en el compuesto de fórmula (III) descrito anteriormente m es O.
Preferiblemente, en el compuesto de fórmula (III) descrito anteriormente m es 1. Más preferiblemente, en el compuesto de fórmula (III) descrito anteriormente n puede variar entre 4 y 8, aún más preferiblemente n es 6. Preferiblemente, en el compuesto de fórmula (III) descrito anteriormente R2 es estireno. Más preferiblemente, en el compuesto de fórmula (II) el grupo fenilo del estireno está sustituido en posición para por el siguiente sustituyente:
Figure imgf000010_0001
donde Y es una ciclodextrina o su derivado permetilado.
Preferiblemente, en el compuesto de fórmula (III) descrito anteriormente R2 es vinilnaftaleno.
Preferiblemente, en el compuesto de fórmula (III) descrito anteriormente R2 es estilbeno.
En otro aspecto, Ia presente invención se refiere a un procedimiento de obtención de un compuesto de fórmula (III) que comprende Ia polimerización simultánea por vía de radicales libres de los comonómeros R2 y R3 y el metacrilato precursor. Preferiblemente, en dicho procedimiento hay una segunda etapa de eliminación de los grupos protectores en las funcionalidades amino y carboxilo de Ia prolina.
Preferiblemente, en el procedimiento descrito anteriormente el metacrilato precursor es 4-(metacriloiloxi)pirrolidina-2-ácido carboxílico. Preferiblemente, en el procedimiento descrito anteriormente el metacrilato precursor es íerí-Butil (2S,4R)-Λ/-Boc-4-(metacriloiloxi)prolinato.
Preferiblemente, en el procedimiento descrito anteriormente el metacrilato precursor es terí-Butil (2S,4R)-Λ/-Boc-4-[6-
(metacriloiloxi)hexilcarbamoil]prolinato.
Preferiblemente, en el procedimiento descrito anteriormente Ia etapa de eliminación de los grupos protectores en las funcionalidades amino y carboxilo de Ia prolina se realiza empleando ácido trifluoracético.
Preferiblemente, en el procedimiento descrito anteriormente el comonómero R2 es estireno. Más preferiblemente, en el compuesto de fórmula (II) el grupo fenilo del estireno está sustituido en posición para por el siguiente sustituyente:
Figure imgf000011_0001
donde Y es una ciclodextrina o su derivado permetilado.
Preferiblemente, en el procedimiento descrito anteriormente el comonómero R2 es vinilnaftaleno.
Preferiblemente, en el procedimiento descrito anteriormente el comonómero R2 es estilbeno. Preferiblemente, en el procedimiento descrito anteriormente el comonómero R3 es un acrilato, metacrilato o un derivado de los mismos.
Preferiblemente, en el procedimiento descrito anteriormente el comonómero R3 es un estireno o un derivado del mismo. Más preferiblemente, en el compuesto de fórmula (II) el grupo fenilo del estireno está sustituido en posición para por el siguiente sustituyente
Figure imgf000012_0001
donde Y es una ciclodextrina o su derivado permetilado.
Preferiblemente, en el procedimiento descrito anteriormente el comonómero R3 es un vinilnaftaleno o un derivado del mismo.
Preferiblemente, en el procedimiento descrito anteriormente el comonómero R3 es estilbeno o un derivado del mismo.
Más preferiblemente, en el procedimiento descrito anteriormente el comonómero R3 es un metacrilato de un oligómero de etilenglicol.
Preferiblemente, en el procedimiento descrito anteriormente el comonómero R3 es una acrilamida, metacrilamida, o un derivado de los mismos. Preferiblemente, en el procedimiento descrito anteriormente el comonómero R3 es vinilpirrolidona o un derivado del mismo.
En otro aspecto, Ia presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) según descrito anteriormente como catalizador en una reacción aldólica.
En otro aspecto, Ia presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (II) según descrito anteriormente como catalizador en una reacción aldólica.
En otro aspecto, Ia presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (III) según descrito anteriormente como catalizador en una reacción aldólica.
A Io largo de Ia descripción y las reivindicaciones Ia palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o pasos. Para los expertos en Ia materia, otros objetos, ventajas y características de Ia invención se desprenderán en parte de Ia descripción y en parte de Ia práctica de Ia invención. Los siguientes ejemplos y dibujos se proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que sean limitativos de Ia presente invención.
DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
Fig. 1. Esquema de síntesis de compuestos de fórmula (I) donde Ri es - C0-[-0 -(CH2)n-NH-CO]m-, siendo m 0 (polímeros A y A' en Ia figura) ó m 1 y n es 6 (polímero B en Ia figura).
Fig. 2. Esquema de síntesis de compuestos de fórmula (II) donde Ri es - C0-[-0 -(CH2)n-NH-CO]m-, siendo m 0 y R2 es estireno (polímero C en Ia figura) ó m 1 y n 6 y R2 es estireno (polímero D en Ia figura). Fig. 3. Esquema de síntesis del compuesto 14.
Fig. 4. Esquema de síntesis de compuestos de fórmula (II) donde Ri es - C0-[-0 -(CH2)n-NH-CO]m-, siendo m 0 y R2 es estireno con el grupo fenilo sustituido en posición para por un sustituyente derivado de ciclodextrina permetilada (polímero E en Ia figura) ó m 1 y n 6 y R2 es estireno con el grupo fenilo sustituido en posición para por un sustituyente derivado de ciclodextrina permetilada (polímero F en Ia figura).
Fig. 5. Absorbancia a 400 nm frente al pH para los polímeros A (Δ) y B (O). Fuerza iónica, 0.15. Los aumentos de absorbancia se producen por Ia turbidez asociada a Ia insolubilización y precipitación de los polímeros. Se ha tomado como punto isoeléctrico el punto intermedio entre los dos puntos de incremento de absorbancia.
EJEMPLOS
A continuación se ilustrará Ia invención mediante unos ensayos realizados por los inventores, que pone de manifiesto Ia especificidad y efectividad de los compuestos descritos en Ia presente invención.
Reactivos
2,2'-Azobis-isobutironitrilo (AIBN, Merck) se recristalizó dos veces en etanol. Los tampones de pH 1 a 10 y fuerza iónica 150 mM y 1 M se prepararon usando el 'buffer calculatof de Ia Universidad de Liverpool [http://www.liv.ac.uk/buffers/buffercalc.html. Nov. 26th 20081; NaCI fue Ia sal usada para controlar Ia fuerza iónica. El resto de los reactivos se usaron tal y como se recibieron. El compuesto 1 se obtuvo tal y como ha sido descrito anteriormente [Font D; Jimeno C, Pericas MA. Org.Lett 2006, 20, 4653- 4655]. Síntesis íerí-Butil (2S,4R)-/V-Boc-4-(metacriloiloxi)prolinato (2). A una solución del compuesto 1 (540 mg, 1 ,88 mmol) en piridina (2,17 mi) y CH2CI2 (2,17 ml_), se añadió cloruro de metacriloilo (348 μl, 3,76 mmol) bajo agitación y se mantuvo a temperatura ambiente durante 4,5 horas. Después de este tiempo, el disolvente fue evaporado bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante columna cromatográfica (hexano/EtOAc 1 :1 ) dando lugar a un aceite incoloro que aun contiene trazas de cloruro de metacriloilo. El aceite se disolvió en diclorometano (50 ml_) y se lavó con una solución acuosa de NaOH 5% (75 ml_ x 3). La fase orgánica se secó y concentró, obteniéndose un aceite incoloro (514 mg, 77 %).
[α]D 25 - 39.8° (c 1.63, CH2CI2) ;1H NMR (300 MHz, CDCI3, 298 K): δ 5.99 (s, 1 H, CH=C), 5.43 (s, 1 H, CH=C), 5.1-5.0 (m, 1 H, CH-4), 4.1-4.0 (m, 1 H, CH- 2), 3.7-3.4 (m, 2H, CH2-5), 2.4-2.3 (m, 1 H, CH-3A), 2.2-2.0 (m, 1 H, CH-3B), 1.80 (s, 3H, CH3), 1.4-1.2 (m, 18H, 6 x CH3); 13C NMR (75 MHz, CDCI3): δ 171.7 (COOtBu), 166.7 (C=O acrilato), 153.9 (NCOOtBu) , 136.1 (CH=C], 126.3 (CH=C), 81.4 (COOCMe3), 80.3, 80.2 (NCOOCMe3), 73.1 , 72.2 (C- 4), 58.6 (C-2), 52.3, 52.0 (C-5), 36.7, 35.6 (C-3), 28.4-28.1 (CH3 Boc), 18.2 (CH3 acrilato). EM (ES): m/z 378.3 (M+23); análisis elemental calculado (%) for Ci8H29NO6: C 60.83, H 8.22, N 3.94; encontrado: C 60.75, H 8.41 , N 3.86.
4-(metacriloiloxi)pirrolidina-2-ácido carboxílico (4).
A una solución de 2 (350 mg, 0.99 mmol) en CH2CI2 (27 ml_), se añadió
TFA (5,38 ml_). La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de Ar durante 5 h. A continuación, se evaporó el disolvente a presión y el residuo se purificó por columna cromatográfica (hexano/EtOAc
1 :1→EtOAc/MeOH 1 :1 →MeOH) obteniéndose un sólido blanco (145 mg,
74 %).
[α]D 25 - 20.8° (c 0.48, MeOH); m.p.: 102-105 0C; 1H NMR (300 MHz, CD3OD, 298 K): δ 6.17 (s, 1 H, CH=C), 5.70 (s, 1 H, CH=C), 5.5-5.4 (m, 1 H,
CH-4), 4.20 (dd, 1 H, J= 12 Hz , 6 Hz, CH-2), 3.68 (dd, 1 H, J= 12 Hz , 6 Hz, CH2-5A), 3.33 (d, 1 H, J= 12 Hz, CH2-5B), 2.6-2.5(m, 1 H, CH-3A), 2.4-2.2 (m, 1 H, CH-3B), 1.95 (s, 3H, CH3); 13C NMR (75 MHz, CD3OD): δ 171.9 (COOH), 166.5 (C=O acrilato), 136.0 (CH=CJ, 126.1 (CH=C), 74.0 (C-4), 60.5 (C-2), 50.8 (C-5), 35.5 (C-3), 17.1 (CH3 acrilato). EM (ES): m/z 200.0 (M+1 ); análisis elemental calculado. (%) for C9Hi3NO4: C 54.26, H 6.58, N 7.03; encontrado: C 54.33, H 6.41 , N 6.89.
ferf-Butil (2S,4R)-/V-Boc-4-(1H-imidazol-1-carboxiloiloxi)prolinato (5).
N, N'-Carbonildiimidazol (2.24 g, 13.81 mmol) se añadió a una solución de 1 (3,31 g, 11 ,52 mmol) en dioxano seco (13 ml_). La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de Ar durante 15 h. A continuación, se evaporó el disolvente a presión y el residuo se purificó por columna cromatográfica (EtOAc/hexano 1 :2, 1 % de Et3N) obteniéndose un sólido blanco (4.04 g, 92%). [α]D 20 -54.0° (c=0.47, CH2CI2); 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ =8.20 (s,1 H, NCHN), 7.40 (s, 1 H, NCH=CHN), 7.12 (s, 1 H, NCH=CHN), 5.55 (s, 1 H, H- 4), 4.5-4.2 (m, 1 H, H-2), 4.0-3.4 (m, 2H, H-5), 2.7-2.5 (m, 1 H, H-3A), 2.4- 2.2 (m, 1 H, H-3B) , 1.6-1.1 (m, 18H, tBu). 13C NMR (100 MHz, CDCI3,): δ =171.2 (COOtBu), 153.9 (NCOOtBu), 153.7 (NCOO), 134.0 (N=CH-N), 130.2 (C=CH-N), 105.3 (C=CH-N), 81.9 (COOCMe3), 80.8 (NCOOCMe3), 69.5 (C-4), 58.2 (C-2), 51.7 (C-5), 36.5 (C-3), 28.3(Me C-tBu), 28.0 (Me NtBu); MS(ES): m/z (%):382.3 [M+ 1]; análisis elemental calculado (%)for Ci8H27N3O6: C 56.68, H 7.13, N 11.02; encontrado: C 56.57, H 7.24, N 10.95.
íerí-Butil (2S,4R)-/V-Boc-4-[(6-hidroxihexil)carbamoil]prolinato (6). El compuesto 5 (1.6 g, 13,65 mmol) se disolvió en THF anhidro (53 ml_) y se añadió 6-amino-1-hexanol (4,04 g, 10,59 mmol) y Et3N (17 ml_). La mezcla se agitó a 50 0C bajo atmósfera de Ar durante 1.5 h. A continuación, se evaporó el disolvente a presión y el residuo se purificó por columna cromatográfica (EtOAc/hexano 1 :1 ) obteniéndose un aceite incoloro (3,65 g, 80%).
[α]D 25 -48.70° (c=0.78, CH2CI2); 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ =5.2-5.1 (m,1 H, H-4), 4.9-4.8 (m, 1 H, NH), 4.3-4.1 (m, 1 H, H-2), 3.7-3.5 (m, 4H, CH2- 5, CH2OH), 3.2-3.1 (m, 2H, CH2NH), 2.4-2.3 (m, 1 H, H-3A), 2.2-2.0(m, 1 H, H-3B), 1.6-1.4 (m, 4H, HOCH2CH2CH2CH2CH2CH2NH) , 1.5-1.4 (m, 18H, tBu); 1.4-1.2 (m, 4H, HOCH2CH2CH2CH2CH2CH2NH). 13C NMR (100 MHz, CDCI3,): δ =171.65 (COOtBu), 155.63 (NHCOO), 153.84 (NCOOtBu), 81.29 (COOCMe3), 80.21 (NCOOCMe3), 72.94, 72.05 (C-4), 62.47 (CH2OH), 58.47 (C-2), 52.12 (C-5), 40.74 (CH2NH), 36.89 (C-3), 29.74 (OCH2CH2CH2CH2CH2CH2NH), 28.29, (OCH7CH7CH7CH7CH7CH7NH), 28.24 (Me C-tBu), 27.92 (Me NtBu), 26.30, 25.23 (OCH7CH7CH7CH7CH7CH7NH): MS(ES): m/z (%):453.5 [M+ 23]; análisis elemental calculado (%)for C21 H38N2O7: C 58.58, H 8.90, N 6.51 ; encontrado: C 58.39, H 9.15, N 6.73.
íerí-Butil (2S,4R)-/V-Boc-4-[6-(metacriloiloxi)hexilcarbamoil]prolinato
(7).
A una solución de 6 (250 mg, 0.58 mmol) en piridina (0.7 ml_) y diclorometano anhidro (0.7 ml_), se añadió anhídrido metacrílico (173 μl_,
1.16 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de
Ar durante 2 h. A continuación se evaporó el disolvente a presión reducida y el residuo se eluyó a través de una columna cromatográfica
(EtOAc/hexano 1 :2) obteniéndose un aceite incoloro que contiene trazas de anhídrido metacrílico. El aceite se disolvió en diclorometano (50 ml_) y se lavó con una solución acusoa de NaOH al 5% (75 ml_ x 3). La fase orgánica se concentró y seco, obteniéndose un aceite incoloro ( 214 mg, 74%).
[α]D 25 -45.70° (c=3.66, CH2CI2); 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ =6.18 (s, 1 H,
CH2=C), 5.53 (s, 1 H, CH2=C), 5.2-5.1 (m, 1 H, H-4), 4.8-4.7 (m, 1 H, NH), 4.3-4.2 (m, 1 H, H-2), 4.13 (t, 2H, J= 1.6 Hz, CH2OCOC=CH2), 3.7-3.5 (m,
2H, CH2-5), 3.2-3.1 (m, 2H, CH2NH), 2.5-2.3 (m, 1 H, H-3A), 2.2-2.1 (m, 1 H, H-3B) , 1.93 (s, 3H, Me), 1.67 (q, 2H, J= 1.7 Hz, OCH2CH2CH2CH2CH2CH2NH), 1.6-1.5 (m, 2H,
OCH2CH2CH2CH2CH2CH2NH) 1.5-1.4 (m, 18H, tBu); 1.4-1.3 (m, 4H, OCH2CH2CH2CH2CH2CH2NH). 13C NMR (100 MHz, CDCI3,): δ =171.68 (COOtBu), 167.49 (COC=CH2), 155.65 (NHCOO), 154.18, 153.86 (NCOOtBu), 136.44 (C=CH2), 125.23 (C=CH2), 81.29 (COOCMe3), 80.20, 79.99 (NCOOCMe3), 73.04, 72.14 (C-4), 64.5 (OCH2), 58.46 (C-2), 52.53 (C-5), 40.85 (CH2NH), 36.98, 35.79 (C-3), 29.78 (OCH2CH2CH2CH2CH2CH2NH), 28.49, (OCH2CH2CH2CH2CH2CH2NH), 27.97 (Me C-tBu), 27.89 (Me NtBu), 26.33, 25.55 (OCH7CH7CH7CH7CH7CH7NH), 18.29 (Me acrilato); MS(ES): m/z (%):521.5 [M+ 23]; análisis elemental calculado (%) for C25H42N2O8: C 60.22, H 8.49, N 5.62; encontrado: C 59.88, H 8.42, N 5.72.
Propargil 4-vinilbencil éter (12)
Una disolución de alcohol propargílico (224 mg, 4 mmol ) en THF (5 ml_), se trató con hidruro sódico (150 mg, 6,25 mmol) con agitación durante 15 minutos (en baño de hielo). A continuación se calentó a temperatura ambiente y se añadieron cloruro de 4-vinil bencilo (11 , 610 mg, 4 mmol) y bromuro de tetrabutilamonio (750 mg, 2,36 mmol), dejándose con agitación a temperatura ambiente durante 5 horas. Se añadió metanol (0,5 ml_) para eliminar el exceso de hidruro sódico y, posteriormente, diclorometano (40 ml_). La mezcla resultante se lavó con agua (3x15 ml_), se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice (hexano- acetato de etilo, 6:0 → 6:1 ). Se obtuvo 12 (420 mg, 59%).
1H RMN (300 MHz, CDCI3, 298 K): δ 7.5-7.2 (m, 4H, CH-Ar), 6.63 (dd, 1 H, J= 10.9 Hz, 17.8 Hz, CH=CH2), 5.78 (d, 1 H, J= 15.7 Hz, CH=CH2) , 5.30 (d, 1 H, J= 15.7 Hz, CH=CH2) , 4.65 (s, 2H, ArCH2O), 4.20 (s, 2H, ArCH2OCH2), 2.51 (s, 1 H, C≡CH) ; 13C RMN (75 MHz, CD3OD): δ 137.5 (C- Ar), 137.1 (C-Ar), 136.7 (CH=CH2), 128.6 (CH-Ar), 126.5 (CH-Ar), 114.2 (CH=CH2), 79.8 (C≡CH), 74.9 (C≡CH), 71.5 (ArCH2O), 57.2 (ArCH7OCH7). EM (ES): Masas exactas: m/z 195.0781 (M+23). Anal. Caled. (%) para Ci2Hi2O: C, 83.69; H, 7.02. Encontrado: C, 83.22; H, 6.73.
Preparación del monómero 14
61- Azido-θ'-desoxi-β-ciclodextrina permetilada (compuesto 13) se sintetizó tal y como está descrito en Ia literatura [Yuan,D. -Q.; Lu, J.; Atsumi, M.; Yan, J. -M.; Kai, M.; Fujita, K. Org. Biomol. Chem. 2007, 5, 2932-2939.]. A una disolución de 13 (970 mg, 0,673 mmol) en DMF:H2O (1 :1 , 22 ml_) se añadió sucesivamente 12 (191 mg, 1.108 mmol), CuSO4-S H2O (185 mg) y ascorbato sódico (156 mg, 0,873 mmol), La mezcla se calentó a 8O0C durante 20 minutos en microondas. Al cabo de este tiempo, Ia mexcla se diluyó con agua y se extrajo con CH2CI2 (4 X 10 mL). Las fases orgánicas se secaron (Na2SO4) y se eliminó el disolvente a presión reducida. El sólido resultante se purificó mediante una columna de gel de sílice (CH2CI2-MeOH 20:1 ), dando lugar a 14 (210 mg).
1H RMN (400 MHz, CDCI3, 298 K): δ 7.63 (s, 1 H, NCH=C), 7.35 (d, 2H, J= 8.19 Hz, CH-Ar), 7.27 (d, 2H, J= 8.19 Hz, CH-Ar), 6.67 (dd, 1 H, J= 10.9 Hz, 17.6 Hz, CH=CH2), 5.71 (dd, 1 H, J= 0.98 Hz, 17.6 Hz, CH=CH2_trans) , 5.26 (d, 1 H, J= 3.51 Hz, CH-anom ), 5.22 (dd, 1 H, J= 0.78 Hz, 10.9 Hz, CH=CH7 c¡s), 5.15-5.05 (m, 6H, CH-anom), 4.63 (s, 2H, ArCH2OCH2), 4.55 (s, 2H, ArCH2O), 3.9-3.7 (m, 1OH, CH y CH2 CD), 3.6-3.5 (m, 32H, CH y CH2 CD, OMe), 3.5-3.4 (m, 34H, CH y CH2 CD, OMe), 3.4-3.2 (m, 14H, CH y CH2 CD, OMe), 3.2-3.1 (m, 12H, CH y CH2 CD); 13C RMN (100 MHz, CDCI3): δ 144.5 (C-triazol), 137.2 (C-Ar), 137.1 (C-Ar), 136.3 (CH=CH2), 128.0 (CH- Ar), 126.2 (CH-Ar), 124.8 (CH-triazol), 113.9 (CH=CH2), 99.1-98.7 (CH- anom), 82.0-81.0 (CH CD), 80.2-77.2 (CH CD), 72.2 (ArCH2O), 71.3-70.2 (CH2-CD), 63.6 (CH2 triazol), 61.6-61.2 (CH CD), 59.1-58.3 (CH CD). EM (IES): Masas exactas (M+Na)+ calculado para C74H12IN3O35: 1634.7678; Encontrado: 1634.7691. Procedimiento general de polimerización y desprotección.
Todos los polímeros protegidos (3, 8, 9, 10, 15 y 16) se prepararon mediante polimerización radical en Λ/,Λ/-dimetil formamida (DMF), a 6O0C, durante 24 horas y usando AIBN como iniciador. Las reacciones se llevaron a cabo en ausencia de oxígeno mediante burbujeo de nitrógeno durante 40 min antes de cerrar el sistema. Las concentraciones de monómero e iniciador fueron respectivamente 1 y 0.015 mol/L, excepto para los polímeros que incorporan ciclodextrina que fueron 0.5 y 0.025 mol/L. Una vez transcurridas las 24 horas, Ia mezcla de reacción se vertió sobre agua, y el precipitado resultante se secó a vacío durante Ia noche. Al producto seco se adicionó diclorometano (DCM)/ácido trofluoroacético (TFA) 1 :2 y se dejó agitando toda Ia noche a temperatura ambiente para llevar a cabo Ia desprotección, obteniéndose los polímeros desprotegidos A, B, C, D, E y F. La relación de volumen DCM-TFA/DMF fue 5:1. Tras este tratamiento, los polímeros se concentraron, se precipitaron en éter y se secaron a vacío toda Ia noche. El Polímero A' se preparó en las mismas condiciones pero a partir del monómero 2 desprotegido y usando agua destilada con NaCI al 0.1 M como disolvente. El polímero A' se aisló mediante precipitación y lavado en acetona, seguido de secado a vacío. Los polímeros usados en turbidimetría se purificaron mediante diálisis secuencial en etanol y agua (48 horas en cada uno), y se liofilizaron.
Polímero 3. 1H NMR (300 MHz, CDCI3, 298 K): δ 5.2-5.0 (m, 1 H, H-4), 4.4- 4.2 (m, 1 H, H-2), 3.8-3.4 (m, 2H, CH2-5), 2.4-2.2 (m, 1 H, CH-3A), 2.2-2.0
(m, 1 H, CH-3B), 2.0-1.6 (m, 2H, (CH2CMe), 1.6-1.4 (m, 18H, 6 x CH3), 1.2-
0.8 (m, 3H, Me (methacryl)); 13C NMR (100 MHz, CDCI3,): δ =171.5-171.4
(COOtBu, OCOCMe), 153.55, 153.33 (NCOOtBu), 81.20 (COOCMe3),
79.85 (NCOOCMe3), 73.13, 72.92 (C-4), 58.36 (C-2, CH2CMe), 51.63, 50.76 (C-5), 44.99 (CMeCOO), 36.45 (C-3), 30.73, 28.27 (Me C-tBu), 27.93
(Me NtBu), 25.41 , 24.69 (Me acrilato); IR (KBr): v = 2979, 2934 (C-H), 1739 (C=O), 1706 (C=O), 1479, 1457 (tBu), 1399(tBu), 1367, 1257, 1222 (COO), 1153 (OCC), 1063, 993, 939, 842, 770, 554 cm"1; análisis elemental calculado (%) para Ci8H29NO6: C 60.83, H 8.22, N 3.94; encontrado: C 60.59, H 7.98, N 3.92.
Polímeros A y A'. 1H NMR (300 MHz, D2O, 298 K): δ 5.2-5.0 (m, 1 H, H-4), 4.4-4.2 (m, 1 H, H-2), 3.8-3.4 (m, 2H, CH2-5), 2.4-2.2 (m, 2H, CH2-3), 2.0-1.7 (m, 1 H, CH2CMe), 1.0-0.8 (m, 3H, Me (methacryl)); IR (KBr): v =3431 (br, N-H, COOH), 2997 (C-H), 1736 (C=O), 1667 (C=O), 1177 (COO, OCC) cm" 1 ; análisis elemental calculado (%) para CH HI4F3NO6: C 42.18, H 4.51 , N 4.47; encontrado (A): C 42.75, H 4.24, N 4.83.
Polímero 8. 1H NMR (300 MHz, CDCI3, 298 K): δ 5.6-5.4 (m, 1 H, NH), 5.2- 5.1 (m, 1 H, H-4), 4.3-4.1 (m, 1 H, H-2), 4.0-3.8 (m, 2H, CH2OCO), 3.7-3.4 (m, 2H, CH2-5), 3.2-3.0 (m, 2H, CH2NH), 2.5-2.3 (m, 1 H, CH-3A), 2.2-2.0 (m, 1 H, CH-3B), 1.7-1.6 (m, 4H, OCOCH2CH2^ CH2CMe), 1.6-1.5 (m. 2H, CH2CH2NH), 1.5-1.4 (m, 18H, 6 x CH3), 1.4-1.3 (m, 4H, OCH2CH2CH2CH2CH2CH2NH), 1.2-0.8 (m, 3H, Me (methacryl)); 13C NMR (75 MHz, CDCI3,): δ =171.94 (COOtBu), 171.74 (OCOCMe), 156.06 (NHCOO), 154.40, 154.06 (NCOOtBu), 81.55 (COOCMe3), 80.41 , 80.22 (NCOOCMe3), 73.08, 72.16 (C-4), 65.04 (OCH2), 58.71 (C-2), 52.76, 52.36 (C-5), 45.07 (CMeCOO), 41.16 (CH2NH), 37.12, 36.71 (C-3), 35.98 (OCH2CH2CH2CH2CH2CH2NH), 30.05, (OCH2CH2CH2CH2CH2CH2NH), 28.55, 28.24 (Me C-tBu), 28.15 (Me NtBu), 26.68 (OCH7CH7CH7CH7CH7CH7NH), 26.03 (Me acrilato); IR: v =3504 (br, N-H), 2974, 2932, 2869 (C-H), 1956, 1727 (C=O), 1678 (C=O), 1454 (tBu), 1368(tBu), 1350, 1253 (COO), 1125 (OCC), 995, 950, 864, 771 , 748, 659 cm"1; análisis elemental calculado (%) para C25H42N2O8: C 60.22, H 8.49, N 5.62; encontrado: C 59.84, H 8.70, N 5.39. Polímero B. 1H NMR (300 MHz, D2O, 298 K): δ 5.3-5.1 (m, 1 H, H-4), 4.2- 4.1 (m, 1 H, H-2), 4.0-3.8 (m, 2H, CH2OCO), 3.6-3.4 (m, 2H, CH2-5), 3.1-2.9 (m, 2H, CH2NH), 2.5-2.3 (m, 1 H, CH-3A), 2.3-2.1 (m, 1 H, CH-3B), 1.7-1.1 (m, 1OH, OCOCH2CH2CH2CH2CH2CH2NH, OCH2CH2CH2CH2CH2CH2NH, CH2CMe), 1.0-0.6 (m, 3H, Me (metacriloílo)) ; 13C NMR (100 MHz, D2O): δ =172.07 (COOH, COO acrilato), 156.63 (NCOO), 73.54 (C-4), 61.04 (OCH7), 59.13 (C-2), 51.31 (C-5), 48.98, 40.62 (CH2NH), 35.21 (C-3), 34.97 (OCH2CH2CH2CH2CH2CH2NH), 34.61 (OCH2CH2CH2CH2CH2CH2NH), 31.27, 29.20 (OCH2CH2CH2CH2CH2CH2NH), 25.74 (Me acrilato) ;IR (KBr): v =3435 (br, N-H, COOH), 2929, 2851 (C-H), 1724 (C=O), 1631 (C=O), 1059 cm"1; análisis elemental calculado (%) para CiSH27F3N2Os: C 47.37, H 5.96, N 6.14; encontrado: C 46.98, H 5.82, N 6.31.
Polímero 9. Se obtuvo como un sólido blanco (82%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3, 298 K): δ 7.4-6-6 (m, 5H, Ar), 5.2-4.8 (m, 2 x 1 H, H-4pro), 4.4-3.8 (m, 2 x 1 H, H-2pro), 3.8-3.0 (m, 2 x 2H, CH2-5pro), 2.8-0.2 (m, 53H, CH2- 3pro, CH2CMe, CH-Ar, CH2CHAr, CH3 ('Bu), CH3 (methacryl).
Polímeros C. 1H NMR (300 MHz, D2O, 298 K): δ 6.6-7.4 (s ancho, 5H, aromáticos), 5.2-5.0 (m, 1 H, H-4), 4.0-2.2 (m, H-2, CH2-5, CH2-3), 2.0-0.8 (m, CH2CMe, Me (methacryl)).
Polímero 10. Se obtuvo como un sólido blanco (86 %). 1H NMR (300 MHz, CDCI3, 298 K): δ 7.4-6-7 (m, 5H, Ar), 5.3-5.1 (m, 2 x 1 H, H-4 pro), 4.2-4.1 (m, 2 x 1 H, H-2pro), 3.9-3.3 (m, 2 x 4H, CH2-5pro, CH2OCO), 3.2-3.0 (m, 2 x 2H, CH2NH), 2.5-2.0 (m, 5H, CH2-3pro, CH-Ar), 1.8-0.6 (m, 64H, OCOCH7CH2CH2CH2CH2CH7NH. CH2CHAr, CH3 (fBu), CH2CMe, CH3 (methacryl).
Polímero D. 1H NMR (300 MHz, D2O, 298 K): δ 6.6-7.4 (s ancho, 5H, aromáticos), 5.3-5.1 (m, 1 H, H-4), 3.4-3.7 (m, 1 H, H-2), 2.5-3.3 (m,
CH2OCO, CH2-5, CH2NH, CH-3A), 2.3-0.6 (m, CH-3B, OCOCH2CH2CH2CH2CH2CH2NH, OCH2CH2CH2CH2CH2CH2NH, CH2CMe, Me (methacryl)-
Polímero 15. Se obtuvo como un sólido blanco (74%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3, 298 K): δ 7.8-7-6 (s ancho, 1 H, triazol), 7.2-7.0 (s ancho, Ar), 7.0-6.7 (s ancho, Ar), 5.4-5.2 (m, 2 x 1 H, H-4pro), 5.2-5.1 (m, 7H, CH-anom), 5.0-4.8 (m), 4.7-4.6 (m), 4.6-4.4 (m), 4.3-4.0 (m) 4.0-3.1 (m), 2.5-2.0 (m, CH2-3pro), 1.8-1.2 (m, CH2CMe, CH2CHAr, CH3 fBu), 1.1- 0.8 (m, CH3 metacriloílo).
Polímero 16. Se obtuvo como un sólido blanco (100%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3, 298 K): δ 7.8-7-6 (s ancho, 1 H, triazol), 7.2-7.0 (s ancho, Ar), 7.0-6.7 (s ancho, Ar), 5.6-5.4 (m, 2 x 1 H, H-4pro), 5.2-5.0 (m, 7H, CH-anom), 4.8-4.4 (m), 4.3-4.1 (m) 4.1-2.8 (m), 2.5-2.2 (m, 2 x 1 H1 CH2-3Apro), 2.2-2.0 (m, 2 x I H, CH2-3Bpro), 1.8-1.2 (m, CH7CMe, CH2CHAr, CH3 fBu), 1.0-0.6 (m, CH3 metacriloílo).
Polímero E. Se obtuvo como un sólido blanco (100 %). 1H RMN (300 MHz, CDCI3, 298 K): δ 8.0-7-8 (s ancho, 1 H, triazol), 7.3-6.8 (s ancho, 4H, Ar), 5.3-5.0 (m), 4.2-4.0 (m), 4.0-3.8 (m), 3.8-2.8 (m), 2.5-1.6 (m, CH2-3pro, ,CJH2CMe, CH-Ar, CH2CHAr), 1.1-0.4 (m, CH3 metacriloílo).
Polímero F. Se obtuvo como un sólido blanco (63 %). 1H RMN (300 MHz, CDCI3, 298 K): δ 8.0-7-8 (s ancho, 1 H, triazol), 7.2-6.7 (s ancho, 4H, Ar), 5.3-5.0 (m), 4.2-4.1 (m), 4.0-2.8 (m), 2.5-2.3 (m, 2 x 1 H, CH2-3Apro), 2.2-2.0 (m, 2 x I H, CH2-3Bpro), 1.6-0.9 (m, CH7CMe, CH2CHAr, CH3 metacriloílo).
Procedimiento general para Ia reacción aldólica asimétrica catalizada de p-nitrobenzaldehido (17) y cetona 18 catalizada por los polímeros A, B. C y D. A una suspensión/solución de cetona 18 (16.9 mg, 0.13 mmol) y del catalizador (30% mol) en el disolvente correspondiente (0.21 ml_), se añadió el aldehido 17 (10 mg, 0.065 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante el tiempo indicado en las tablas 1 y 2. A continuación se añadió agua (2 ml_), y Ia mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 >< 2 mi). Las fases orgánicas se combinaron y se concentraron a vacío. Los rendimientos y diastereoselectividades se dan en las tablas 1 y 2. Los datos espectróscopicos del compuesto 19 son consistentes con los descritos en [Suri JT, Ramachary DB, Barbas III CF. Org. Lett. 2005, 7, 1383-1385]. Columna cromatográfica en gel de sílice (hexano/AcOEt 3:1 ). 1H NMR (300 MHz, CDCI3, 298 K) δ major 8.21 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.01 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 4.5-4.1 (m, 3H), 3.8-3.7 (m, 1 H), 1.39 (s, 3H), 1.21 (s, 3H); 13C NMR (75MHz, CDCI3, 298 K) δ mayor 210.6 (C), 146.5 (C), 138.3 (CH), 127.9 (CH), 123.2 (CH), 101.4 (C), 75.8 (CH), 71.7 (CH), 66.6 (CH2), 23.4 (CH3), 23.3 (CH3); MS (El): m/z 585.3 [2M++23]; análisis elemental calculado (%)for Ci3Hi5NO6: C, 55.51 ; H, 5.38; N, 4.98; encontrado: C, 55.33; H, 5.22; N, 5.18; retention time (HPLC, Daicel Chiralpak OD-H, hexano//-PrOH = 90:10, flow 1 mL/min, λ = 254 nm) : tR = 11.17 (anti, major), tR = 12.79 (anti, minor), tR = 16.62 (syn).
Figure imgf000024_0001
17 18 19-aπf; 19- syn
Figure imgf000024_0002
Figure imgf000025_0002
a Los valores fueron determinados por cromatografía de HPLC (columna Daicel Chiralpak OD-H; eluyente: hexano/;-PrOH, 90:10; flujo 1 mL/min; λ = 254 nm).
Tabla 1. Resultados de Ia reacción de adición aldólica entre 17 y 18 catalizada por los polímeros A y B en agua y en DMF.
Figure imgf000025_0001
17 18 19-aπf; 19-syπ
a Los valores fueron determinados por cromatografía de HPLC (columna Daicel Chlralpak OD-H; eluyente: hexano/;-PrOH, 90:10; flujo 1 mL/mln; λ = 254 nm
Tabla 2. Resultados de Ia reacción de adición aldólica entre 17 y 18 catalizada por los polímeros C y D en agua.
Procedimiento general para Ia reacción aldólica asimétrica en agua entre 17 y 20 catalizada por E y F. A una disolución del polímero (30 % mol) en tampón fosfato (75 μl_, 50 mM, pH 7), se añadió el aldehido 17 (3.75 mg, 0.025 mmol) y Ia cetona 20 (0,125 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante el tiempo indicado en Ia Tabla 3. A continuación se añadió agua (1 ml_), y Ia mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 1 ml_). La fase orgánica se concentró a presión reducida. Conversiones y estereoselectividades se
Figure imgf000026_0001
muestran en Ia Tabla 3.
17 20 21
Polímero t [h] Conv. [%][a] anti:sinía] ee [%] [b]
14 97 8:1 98
F 2200 7711 2200::11 9988
[al Determinado por 1H RMN y HPLC. [D| Determinado por HPLC y referido al r dliiaassttfierrfienoiissήómmfierrno m maavynorriittaarriino.
Tabla 3. Resultados de Ia reacción de adición aldólica entre 17 y 20 catalizada por los polímeros E y F en agua.
Instrumentación
La cromatografía en capa fina (TLC) se llevó a cabo en planchas de aluminio-gel de sílice 60 F254 Merck y los compuestos se visualizaron por irradiación con luz UV y/o por tratamiento con una solución de Ce2Moθ4 seguido de calentameinto. La cromatografía 'flash' se llevó a cabo usando columnas de pared gruesa, y usando gel de sílice (Merck 60: 0,040-0,063 nm). Los espectros de RMN (1H, 13C) se obtuvieron en un espectrómetro de 300 MHz (Varían Unity 300 or Bruker 300) o de 400 MHz (Varían Unity), usando diferentes disolventes deuterados y a temperatura ambiente. Los desplazamientos químicos se dan en partes por millón (δ) relativos a tetramethylsilane (TMS) en 1H y CDCI3 (δ =77,0) en 13C NMR. Las constantes de acoplamiento (valores J) se dan en Hertzios (Hz), y las multiplicidades de spin se indican mediante los siguientes símbolos: s (singlete), d (doblete), t (triplete), q (cuadruplete), m (multiplete). El exceso diastereomérico y enantiomérico se calculó por HPLC Dionex P680 usando un detector DAD (a 254 nm). La columna analítica fue Daicel Chiralpak OD- H. Las rotaciones ópticas se obtuvieron en un Polarímetro Perkin Elmer 241 (λ =589 nm, 1 dm cell) y los espectros de masas en un espectrómetro hp series 1100 MSD. Los espectros de IR se obtuvieron en un espectrómetro Perkin Elmer Spectrum One (240-4000 cm"1) y los Análisis Elementales en un analizador Heraeus CHN-O Rapid.
La cromatografía de permeación de geles (GPC) se llevó a cabo usando columnas Resipore (250*4,6 mm, 3μm nominal particle size) de Polymer Laboratories. Se usó DMF con 0,1 % LiBr como eluyente. Las medidas se llevaron a cabo a 70 0C y con un flujo de 0,3 mL/min usando un detector de IR. Los pesos moleculares de los polímeros se referenciaron a patrones de PEG. Se obtuvieron pesos moleculares promedio en número de 71000D y 83000 D para los polímeros 3 y 8 respectivamente.
Los cambios de turbidez de las soluciones acuosas de los polímeros (2 mg/mL) en función del pH se monitorizaron midiendo Ia absorbancia a 400 nm en un espectrofotómetro UV-VIS Lambda 35 (Perkin Elmer Instruments). La solución acuosa inicial de polímero se preparó en el momento del experimento usando soluciones de 0,15 M (or 1 M) de NaCI y 0,1 M de HCI. Una solución acuosa 0,1 M de NaOH se añadió gota a gota. El pH se monitorizó con un pHmetro Beckman 40 pH-Meter (Beckman Instruments, Fullerton, CA, USA).

Claims

REIVINDICACIONES
1. Compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000028_0001
Fórmula (I) donde
Ri es -C0-[-0 -(CH2)n-NH-CO]m-, siendo m 0 ó 1 y n un valor entre 1 y 10 x es un valor mayor de 1.
2. Compuesto de fórmula (I) según Ia reivindicación 1 donde m es 0.
3. Compuesto de fórmula (I) según Ia reivindicación 1 donde m es 1.
4. Compuesto de fórmula (I) según Ia reivindicación 3 donde n es 6.
5. Procedimiento de obtención de un compuesto de fórmula (I) que comprende Ia polimerización por vía de radicales libres de un metacrilato precursor.
6. Procedimiento según Ia reivindicación 5 en el que hay una segunda etapa de eliminación de los grupos protectores en las funcionalidades amino y carboxilo de Ia prolina.
7. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 5 ó 6, donde el metacrilato precursor es 4-(metacriloiloxi)pirrolidina-2-ácido carboxílico.
8. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 5 ó 6, donde el metacrilato precursor es íerí-Butil (2S,4R)-Λ/-Boc-4- (metacriloiloxi)prolinato.
9. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 5 ó 6, donde el metacrilato precursor es íerí-Butil (2S,4R)-Λ/-Boc-4-[6- (metacriloiloxi)hexilcarbamoil]prolinato.
10. Procedimiento según Ia reivindicación 6 donde Ia segunda etapa de eliminación de los grupos protectores en las funcionalidades amino y carboxilo de Ia prolina, se realiza empleando ácido trifluoracético.
11. Compuesto de fórmula (II)
Figure imgf000029_0001
Fórmula (II) donde Ri es -C0-[-0 -(CH2)n-NH-CO]m-, siendo m 0 ó 1 y n un valor entre 1 y
10, R2 es un comonómero vinílico polimerizable y x e y son, iguales o diferentes entre sí, y con valores mayores o iguales a 1.
12. Compuesto de fórmula (II) según Ia reivindicación 11 donde m es 0.
13. Compuesto de fórmula (II) según Ia reivindicación 11 donde m es 1.
14. Compuesto de fórmula (II) según Ia reivindicación 13 donde n es 6.
15. Compuesto de fórmula (II) según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14 donde R2 es estireno.
16. Compuesto de fórmula (II) según Ia reivindicación 15 donde R2 es estireno sustituido en posición para por el siguiente sustituyente:
Figure imgf000030_0001
donde Y es una ciclodextrina o su derivado permetilado.
17. Compuesto de fórmula (II) según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14 donde R2 es vinilnaftaleno.
18. Compuesto de fórmula (II) según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14 donde R2 es estilbeno.
19. Procedimiento de obtención de un compuesto de fórmula (II) que comprende Ia polimerización simultánea por vía de radicales libres del comonómero R2 y el metacrilato precursor.
20. Procedimiento según Ia reivindicación 19 en el que hay una segunda etapa de eliminación de los grupos protectores en las funcionalidades amino y carboxilo de Ia prolina.
21. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 19 ó 20, donde el metacrilato precursor es 4-(metacriloiloxi)pirrolidina-2-ácido carboxílico.
22. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 19 ó 20, donde el metacrilato precursor es terí-Butil (2S,4R)-Λ/-Boc-4-
(metacriloiloxi)prolinato.
23. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 19 ó 20, donde el metacrilato precursor es terí-Butil (2S,4R)-Λ/-Boc-4-[6- (metacriloiloxi)hexilcarbamoil]prolinato.
24. Procedimiento según Ia reivindicación 20, donde Ia etapa de eliminación de los grupos protectores en las funcionalidades amino y carboxilo de Ia prolina, se realiza empleando ácido trifluoracético.
25. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 19 a 24, en Ia que el comonómero R2 es estireno.
26. Procedimiento según Ia reivindicación 25, en Ia que el comonómero R2 es estireno sustituido en posición para por el sustituyente descrito en Ia reivindicación 16.
27. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 19 a 24, en Ia que el comonómero R2 es vinilnaftaleno.
28. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 19 a 24, en Ia que el comonómero R2 es estilbeno.
29. Compuesto de fórmula
Figure imgf000032_0001
donde
Ri es -C0-[-0 -(CH2)n-NH-CO]m-, siendo m 0 ó 1 y n un valor entre 1 y 10, R2 o R3 son, iguales o diferente entre sí, comonómeros vinílicos polimerizables y x, y y z son tres valores, iguales o diferentes entre si, y mayores o iguales a 1.
30. Compuesto de fórmula (III) según Ia reivindicación 29 donde m es 0.
31. Compuesto de fórmula (III) según Ia reivindicación 29 donde m es 1.
32. Compuesto de fórmula (III) según Ia reivindicación 31 donde n es 6.
33. Compuesto de fórmula (III) según cualquiera de las reivindicaciones 29 a 32 donde R2 es estireno.
34. Compuesto de fórmula (III) según Ia reivindicación 33 donde R2 es estireno sustituido en posición para por el sustituyente descrito en Ia reivindicación 16.
35. Compuesto de fórmula (III) según cualquiera de las reivindicaciones 29 a 32 donde R2 es vinilnaftaleno.
36. Compuesto de fórmula (III) según cualquiera de las reivindicaciones 29 a 32 donde R2 es estilbeno.
37. Procedimiento de obtención de un compuesto de fórmula (III) que comprende Ia polimerización simultánea por vía de radicales libres de los comonómeros R2 y R3 y el metacrilato precursor.
38. Procedimiento según Ia reivindicación 37 en el que hay una segunda etapa de eliminación de los grupos protectores en las funcionalidades amino y carboxilo de Ia prolina.
39. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 37 ó 38, donde el metacrilato precursor es 4-(metacriloiloxi)pirrolidina-2-ácido carboxílico.
40. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 37 ó 38, donde el metacrilato precursor es terí-Butil (2S,4R)-Λ/-Boc-4- (metacriloiloxi)prolinato.
41. Procedimiento según según cualquiera de las reivindicaciones 37 ó 38, donde el metacrilato precursor es íerí-Butil (2S,4R)-Λ/-Boc-4-[6- (metacriloiloxi)hexilcarbamoil]prolinato.
42. Procedimiento según Ia reivindicación 38, donde Ia etapa de eliminación de los grupos protectores en las funcionalidades amino y carboxilo de Ia prolina se realiza empleando ácido trifluoracético.
43. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 37 a 42 en Ia que el comonómero R2 es estireno.
44. Procedimiento según Ia reivindicación 43, en Ia que el comonómero R2 es estireno sustituido en posición para por el sustituyente descrito en Ia reivindicación 16.
45. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 37 a 42 en Ia que el comonómero R2 es vinilnaftaleno
46. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 37 a 42 en Ia que el comonómero R2 es estilbeno
47. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 37 a 46, en Ia que el comonómero R3 es un acrilato, metacrilato o un derivado de los mismos.
48. Procedimiento cualquiera de las reivindicaciones 37 a 46, en Ia que el comonómero R3 es un estireno o un derivado del mismo.
49. Procedimiento según Ia reivindicación 48 en Ia que el comonómero R2 es estireno sustituido en posición para por el sustituyente descrito en Ia reivindicación 16.
50. Procedimiento cualquiera de las reivindicaciones 37 a 46, en Ia que el comonómero R3 es un vinilnaftaleno o un derivado del mismo
51. Procedimiento cualquiera de las reivindicaciones 37 a 46, en Ia que el comonómero R3 es un estilbeno o un derivado del mismo
52. Procedimiento según Ia reivindicación 47 en Ia que el comonómero R3 es un metacrilato de un oligómero de etilenglicol.
53. Procedimiento cualquiera de las reivindicaciones 37 a 46, en Ia que el comonómero R3 es una acrilamida, metacrilamida, o un derivado de los mismos.
54. Procedimiento cualquiera de las reivindicaciones 37 a 46, en Ia que el comonómero R3 es una vinilpirrolidona, o un derivado de los mismos
55. Uso de un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 como catalizador en una reacción aldólica.
56. Uso de un compuesto de fórmula (II) según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 18, como catalizador en una reacción aldólica.
57. Uso de un compuesto de fórmula (III) según cualquiera de las reivindicaciones 29 a 36 como catalizador en una reacción aldólica.
PCT/ES2010/070325 2009-05-14 2010-05-14 Polímeros de hidroxiprolina, procedimiento de obtención y su uso como catalizadores Ceased WO2010130867A1 (es)

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