ES2349604B1 - Polimeros de hidroxiprolina, procedimiento de obtencion y su uso comocatalizadores. - Google Patents
Polimeros de hidroxiprolina, procedimiento de obtencion y su uso comocatalizadores. Download PDFInfo
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Abstract
Polímeros de hidroxiprolina, procedimiento de
obtención y su uso como catalizadores.
La presente invención describe una serie de
compuestos poliméricos de naturaleza zwitteriónica derivados de la
hidroxiprolina y su procedimiento de síntesis. Además, la presente
invención describe el uso de estos compuestos como catalizadores de
reacciones aldólica.
Description
Polímeros de hidroxiprolina, procedimiento de
obtención y su uso como catalizadores.
La presente invención se refiere a unos
compuestos poliméricos basados en hidroxiprolina, además de su
procedimiento de obtención y sus usos como catalizadores para
reacciones aldólicas.
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Actualmente existe un interés creciente en el
uso del aminoácido prolina y sus derivados en organocatálisis
asimétrica. Las principales ventajas de usar prolina como
catalizador son que las reacciones pueden ser llevadas a cabo de una
manera estereoselectiva, en condiciones suaves y sin la necesidad de
ningún metal. Además, ambos enantiómeros de prolina están
disponibles. Desde un punto de vista práctico, el uso de prolina
soportada en polímeros tiene el interés de que la purificación del
producto y la recuperación del catalizador están facilitadas. Por
estas razones hay un gran interés en la comunidad científica para
anclar prolina, hidroxiprolina o derivados de prolina a diferentes
superficies y polímeros. Estos métodos habitualmente unen el
derivado de prolina a un transportador polimérico ya formado, como
el PEG o el PS, lo que reduce las posibilidades que podría ofrecer
la preparación mediante polimerización de monómeros precursores que
incorporen prolina o derivados de la misma, posibilidades como la de
incorporar otros componentes tales como comonómeros activos en la
catálisis o comonómeros que controlen la solubilidad en agua o en
diferentes disolventes orgánicos. En este sentido,
L-prolina y
4-hidroxi-L-prolina
son los constituyentes principales del colágeno y han sido también
usados como bloques constructores en química de polímeros para
preparar macromoléculas, aunque en la gran mayoría de los casos no
con fines catalíticos. Se han descrito polímeros portadores de
prolina o derivados en la cadena principal como poliésteres o
poliamidas, así como polímeros portadores de prolina o derivados en
la cadena lateral como diferentes poliacrílicos. Sin embargo, estos
poliacrílicos, como los derivados de
N-acriloil-L-prolina
o
N-acriloil-L-hidroxiprolina,
no son polizwitteriones ya que los grupos amina han sido convertidos
en amida. Estos polímeros han mostrado carácter anionizable o
termosensibilidad dependiendo de la naturaleza del grupo carboxílico
(COOH o COOMe respectivamente). Muy recientemente se ha descrito en
la literatura la O-acilación de hidroxiprolina con
una función acriloilo, así como la preparación de los
correspondientes poliacrilatos [Kristensen TE; Hansen FK; Hansen T.
Eur. J. Org. Chem. 2009, 387-395].
Por otra parte, aminoácidos como prolina o
hidroxipeolina son zwitteriones naturales pues tienen al menos una
función amino cationizable y una función ácido
anionizable. Por eso, aminoácidos multifuncionales pueden ser usados
para obtener monómeros zwitteriónicos y las correspondientes
polibetainas bio-relacionadas. Para ello, se deben
preservar al menos un grupo anionizable y otro cationizable (por
ejemplo, los grupos amino y ácido). Un estudio
relevante que usa esta estrategia para obtener polibetainas basadas
en aminoácidos es el trabajo en N-acriloil y
N-metacriloil-L-histidinas
de Casolaro y colaboradores [Casolaro M; Bottari S, Cappelli A,
Mendichi R; Ito, Y. Biomacromolecules 2004, 5,
1325-1332]; en estos trabajos, el grupo cationizable
remanente es el anillo de imidazol ya que el grupo amina es
convertido en amida al anclar la funcionalidad acrílica
polimerizable.
Las polibetainas son polímeros anfifílicos que
contienen tanto grupos aniónicos como catiónicos en la misma unidad
monomérica, y debido a ello muestran un comportamiento acuoso y unas
interacciones biológicas muy particulares que las hacen ser
macromoléculas muy atractivas en ciertas
bio-aplicaciones. Así, son consideradas bio- y
hemo-compatibles, característica que está
relacionada con su naturaleza altamente higroscópica. Algunas
polibetainas, como los copolímeros del anteriormente mencionado
N-metacriloil-L-histidina
con metacrilato de butilo, han mostrado propiedades
"non-fouling" de pasivado superficial. Las
polibetainas son también polímeros sensibles al pH, y presentan un
punto isoeléctrico (IEP), que es el pH al cual no hay carga global
neta en la macromolécula y ésta es eléctricamente neutra. Cuanto más
se aleja el pH del IEP, mayor es la carga neta (positiva o negativa)
y más extendida es la conformación. Este tipo de polímeros sensibles
al pH y a otros estímulos son materiales muy atractivos en
diferentes áreas biomédicas y biotecnológicas.
\newpage
En un primer aspecto, la presente invención se
refiere a un compuesto de fórmula (I)
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\vskip1.000000\baselineskip
donde
R_{1} es
-CO-[-O-(CH_{2})_{n}-NH-CO]_{m}-,
siendo m 0 ó 1 y n un valor entre 1 y 10 x es un valor mayor de
1.
Preferiblemente, en el compuesto de fórmula (I)
descrito anteriormente m es 0.
Preferiblemente, en el compuesto de fórmula (I)
descrito anteriormente m es 1. Más preferiblemente, en el compuesto
de fórmula (I) descrito anteriormente n es 6.
En otro aspecto, la presente invención se
refiere a un procedimiento de obtención de un compuesto de fórmula
(I) que comprende la polimerización por vía de radicales libres de
un metacrilato precursor. Preferiblemente, en dicho procedimiento
hay una segunda etapa de eliminación de los grupos protectores en
las funcionalidades amino y carboxilo de la prolina.
En la presente invención, el término
"polimerización por vía de radicales libres" describe la
reacción de polimerización en cadena de monómeros vinílicos para dar
lugar a polímeros en la que los centros activos que se crean en
iniciación y que se regeneran en la propagación son radicales
libres.
En la presente invención, el término
"metacrilato precursor" describe el monómero metacrílico que
incorpora el derivado de hidroxiprolina y que tras la polimerización
y en su caso desprotección dará lugar a la unidad repetitiva de
cualquiera de las estructuras comprendidas en la Fórmula (I).
Preferiblemente, en el procedimiento descrito
anteriormente el metacrilato precursor es
4-(metacriloiloxi)pirrolidina-2-ácido
carboxílico.
Preferiblemente, en el procedimiento descrito
anteriormente el metacrilato precursor es tert-Butil
(2S,4R)-N-Boc-4-(metacriloiloxi)prolinato.
Preferiblemente, en el procedimiento descrito
anteriormente el metacrilato precursor es tert-Butil
(2S,4R)-N-Boc-4-[6-(metacriloiloxi)hexilcarbamoil]prolinato.
Preferiblemente, en el procedimiento descrito
anteriormente la segunda etapa de eliminación de los grupos
protectores en las funcionalidades amino y carboxilo de la prolina
se realiza empleando ácido trifluoracético.
\newpage
En otro aspecto, la presente invención se
refiere a un compuesto de fórmula (II)
donde
R_{1} es
-CO-[-O-(CH_{2})_{n}-NH-CO]_{m}-,
siendo m 0 ó 1 y n un valor entre 1 y 10, R_{2} es un comonómero
vinílico polimerizable y x e y son, iguales o
diferentes entre sí, y con valores mayores o iguales a 1.
En la presente invención el término
"comonómero vinílico polimerizable" define a cualquiera de los
compuestos vinílicos que pueden copolimerizar en cadena mediante
radicales libres, como las familias de estireno y derivados,
vinilnaftaleno y derivados, estilbeno y derivados, metacrilatos y
derivados, acrilato y derivados, acrilamida y derivados,
metacrilamida y derivados, o vinilpirrolidona y derivados.
Preferiblemente, en el compuesto de fórmula (II)
descrito anteriormente m es 0.
Preferiblemente, en el compuesto de fórmula (II)
descrito anteriormente m es 1. Más preferiblemente, en el compuesto
de fórmula (I) descrito anteriormente n es 6.
Preferiblemente, en el compuesto de fórmula (II)
descrito anteriormente R_{2} es estireno. Más preferiblemente, en
el compuesto de fórmula (II) el grupo fenilo del estireno está
sustituido en posición para por el siguiente
sustituyente:
donde Y es una ciclodextrina o su
derivado
permetilado.
Preferiblemente, en el compuesto de fórmula (II)
descrito anteriormente R_{2} es vinilnaftaleno.
Preferiblemente, en el compuesto de fórmula (II)
descrito anteriormente R_{2} es estilbeno.
En otro aspecto, la presente invención se
refiere a un procedimiento de obtención de un compuesto de fórmula
(II) que comprende la polimerización simultánea por vía de radicales
libres del comonómero R_{2} y el metacrilato precursor.
Preferiblementen en dicho procedimiento hay una segunda etapa de
eliminación de los grupos protectores en las funcionalidades amino y
carboxilo de la prolina.
Preferiblemente, en el procedimiento descrito
anteriormente el metacrilato precursor es
4-(metacriloiloxi)pirrolidina-2-ácido
carboxílico.
Preferiblemente, en el procedimiento descrito
anteriormente el metacrilato precursor es tert-Butil
(2S,4R)-N-Boc-4-(metacriloiloxi)prolinato.
Preferiblemente, en el procedimiento descrito
anteriormente el metacrilato precursor es tert-Butil
(2S,4R)-N-Boc-4-[6-(metacriloiloxi)hexilcarbamoil]prolinato.
Preferiblemente, en el procedimiento descrito
anteriormente la etapa de eliminación de los grupos protectores en
las funcionalidades amino y carboxilo de la prolina, se realiza
empleando ácido trifluoracético.
Preferiblemente, en el procedimiento descrito
anteriormente el comonómero R_{2} es estireno. Más
preferiblemente, en el compuesto de fórmula (II) el grupo fenilo del
estireno está sustituido en posición para por el siguiente
sustituyente
donde Y es una ciclodextrina o su
derivado
permetilado.
Preferiblemente, en el procedimiento descrito
anteriormente el comonómero R_{2} es vinilnaftaleno.
Preferiblemente, en el procedimiento descrito
anteriormente el comonómero R_{2} es estilbeno.
En otra realización preferida, la presente
invención se refiere a un compuesto de fórmula (III):
donde
R_{1} es
-CO-[-O-(CH_{2})_{n}-NH-CO]_{m}-,
siendo m 0 ó 1 y n un valor entre 1 y 10, R_{2} o R_{3} son,
iguales o diferente entre sí, comonómeros vinílicos polimerizables y
x, y y z son tres valores, iguales o
diferentes entre sí, y mayores o iguales a 1.
Preferiblemente, en el compuesto de fórmula
(III) descrito anteriormente m es 0.
Preferiblemente, en el compuesto de fórmula
(III) descrito anteriormente m es 1. Más preferiblemente, en el
compuesto de fórmula (III) descrito anteriormente n es 6.
Preferiblemente, en el compuesto de fórmula
(III) descrito anteriormente R_{2} es estireno. Más
preferiblemente, en el compuesto de fórmula (II) el grupo fenilo del
estireno está sustituido en posición para por el siguiente
sustituyente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde Y es una ciclodextrina o su
derivado
permetilado.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, en el compuesto de fórmula
(III) descrito anteriormente R_{2} es vinilnaftaleno.
Preferiblemente, en el compuesto de fórmula
(III) descrito anteriormente R_{2} es estilbeno.
En otro aspecto, la presente invención se
refiere a un procedimiento de obtención de un compuesto de fórmula
(III) que comprende la polimerización simultánea por vía de
radicales libres de los comonómeros R_{2} y R_{3} y el
metacrilato precursor. Preferiblemente, en dicho procedimiento hay
una segunda etapa de eliminación de los grupos protectores en las
funcionalidades amino y carboxilo de la prolina.
Preferiblemente, en el procedimiento descrito
anteriormente el metacrilato precursor es
4-(metacriloiloxi)pirrolidina-2-ácido
carboxílico.
Preferiblemente, en el procedimiento descrito
anteriormente el metacrilato precursor es tert-Butil
(2S,4R)-N-Boc-4-(metacriloiloxi)prolinato.
Preferiblemente, en el procedimiento descrito
anteriormente el metacrilato precursor es tert-Butil
(2S,4R)-N-Boc-4-[6-(metacriloiloxi)hexilcarbamoil]prolinato.
Preferiblemente, en el procedimiento descrito
anteriormente la etapa de eliminación de los grupos protectores en
las funcionalidades amino y carboxilo de la prolina se realiza
empleando ácido trifluoracético.
\newpage
Preferiblemente, en el procedimiento descrito
anteriormente el comonómero R_{2} es estireno. Más
preferiblemente, en el compuesto de fórmula (II) el grupo fenilo del
estireno está sustituido en posición para por el siguiente
sustituyente:
donde Y es una ciclodextrina o su
derivado
permetilado.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, en el procedimiento descrito
anteriormente el comonómero R_{2} es vinilnaftaleno.
Preferiblemente, en el procedimiento descrito
anteriormente el comonómero R_{2} es estilbeno.
Preferiblemente, en el procedimiento descrito
anteriormente el comonómero R_{3} es un acrilato, metacrilato o un
derivado de los mismos.
Preferiblemente, en el procedimiento descrito
anteriormente el comonómero R_{3} es un estireno o un derivado del
mismo. Más preferiblemente, en el compuesto de fórmula (II) el grupo
fenilo del estireno está sustituido en posición para por el
siguiente sustituyente
donde Y es una ciclodextrina o su
derivado
permetilado.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, en el procedimiento descrito
anteriormente el comonómero R_{3} es un vinilnaftaleno o un
derivado del mismo.
Preferiblemente, en el procedimiento descrito
anteriormente el comonómero R_{3} es estilbeno o un derivado del
mismo.
Más preferiblemente, en el procedimiento
descrito anteriormente el comonómero R_{3} es un metacrilato de un
oligómero de etilenglicol.
Preferiblemente, en el procedimiento descrito
anteriormente el comonómero R_{3} es una acrilamida,
metacrilamida, o un derivado de los mismos.
Preferiblemente, en el procedimiento descrito
anteriormente el comonómero R_{3} es vinilpirrolidona o un
derivado del mismo.
En otro aspecto, la presente invención se
refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) según descrito
anteriormente como catalizador en una reacción aldólica.
En otro aspecto, la presente invención se
refiere al uso de un compuesto de fórmula (II) según descrito
anteriormente como catalizador en una reacción aldólica.
En otro aspecto, la presente invención se
refiere al uso de un compuesto de fórmula (III) según descrito
anteriormente como catalizador en una reacción aldólica.
A lo largo de la descripción y las
reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no
pretenden excluir otras características técnicas, aditivos,
componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos,
ventajas y características de la invención se desprenderán en parte
de la descripción y en parte de la práctica de la invención. Los
siguientes ejemplos y dibujos se proporcionan a modo de ilustración,
y no se pretende que sean limitativos de la presente invención.
Fig. 1. Esquema de síntesis de compuestos de
fórmula (I) donde R_{1} es
-CO-[-O-(CH_{2})_{n}-NH-CO]_{m}-,
siendo m 0 (polímeros A y A' en la figura) ó m 1 y n es 6 (polímero
B en la figura).
Fig. 2. Esquema de síntesis de compuestos de
fórmula (II) donde R_{1} es
-CO-[-O-(CH_{2})_{n}-NH-CO]_{m}-,
siendo m 0 y R_{2} es estireno (polímero C en la figura) ó m 1 y n
6 y R_{2} es estireno (polímero D en la figura).
Fig. 3. Esquema de síntesis de compuestos de
fórmula (II) donde R_{1} es
-CO-[-O-(CH_{2})_{n}-NH-CO]_{m}-,
siendo m 0 y R_{2} es estireno con el grupo fenilo sustituido en
posición para por un sustituyente derivado de ciclodextrina
(polímero E en la figura).
Fig. 4. Absorbancia a 400 nm frente al pH para
los polímeros A (\boxempty) y B (\medcirc). Fuerza iónica, 0.15.
Los aumentos de absorbancia se producen por la turbidez asociada a
la insolubilización y precipitación de los polímeros. Se ha tomado
como punto isoeléctrico el punto intermedio entre los dos puntos de
incremento de absorbancia.
A continuación se ilustrará la invención
mediante unos ensayos realizados por los inventores, que pone de
manifiesto la especificidad y efectividad de los compuestos
descritos en la presente invención.
2,2'-Azobis-isobutironitrilo
(AIBN, Merck) se recristalizó dos veces en etanol. Los tampones de
pH 1 a 10 y fuerza iónica 150 mM y 1 M se prepararon usando el
"buffer calculator" de la Universidad de Liverpool
[http://www.liv.ac.uk/ buffers/buffercalc.html. Nov. 26th
2008]: NaCl fue la sal usada para controlar la fuerza iónica. El
resto de los reactivos se usaron tal y como se recibieron. El
compuesto 1 se obtuvo tal y como ha sido descrito anteriormente
[Font D; Jimeno C, Pericas MA. Org. Lett 2006, 20,
4653-4655].
A una solución del compuesto 1 (540 mg, 1.88
mmol) en piridina (2.17 ml) y CH_{2}Cl_{2} (2.17 mL), se añadió
cloruro de metacriloilo (348 \mul, 3.76 mmol) bajo agitación y se
mantuvo a temperatura ambiente durante 4.5 horas. Después de este
tiempo, el disolvente fue evaporado bajo presión reducida y el
residuo se purificó mediante columna cromatográfica (hexano/EtOAc
1:1) dando lugar a un aceite incoloro que aun contiene trazas de
cloruro de metacriloilo. El aceite se disolvió en diclorometano (50
mL) y se lavó con una solución acuosa de NaOH 5% (75 mL x 3). La
fase orgánica se secó y concentró, obteniéndose un aceite incoloro
(514 mg, 77%).
[\alpha]_{D}^{25} -39.8º (c
1.63, CH_{2}Cl_{2});^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}, 298 K):
\delta 5.99 (s, 1H, CH=C), 5.43 (s, 1H, CH=C),
5.1-5.0 (m, 1H, CH-4),
4.1-4.0 (m, 1H, CH-2),
3.7-3.4 (m, 2H, CH_{2}-5),
2.4-2.3 (m, 1H, CH-3_{A}),
2.2-2.0 (m, 1H, CH-3_{B}), 1.80
(s, 3H, CH_{3}), 1.4-1.2 (m, 18H, 6 x CH_{3});
^{13}C NMR (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 171.7 (COOtBu),
166.7 (C=O acrylate), 153.9 (NCOOtBu),
136.1(CH=C), 126.3 (CH=C), 81.4
(COOCMe_{3}), 80.3, 80.2 (NCOOCMe_{3}), 73.1, 72.2
(C-4), 58.6 (C-2), 52.3, 52.0
(C-5), 36.7, 35.6 (C-3),
28.4-28.1 (CH_{3} Boc), 18.2 (CH_{3} acrylate).
EM (ES): m/z 378.3 (M+23); análisis elemental calculado (%)
para C_{18}H_{29}NO_{6}: C 60.83, H 8.22, N 3.94; encontrado:
C 60.75, H 8.41, N 3.86.
A una solución de 2 (350 mg, 0.99 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (27 mL), se añadió TFA (5.38 mL). La mezcla se
agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de Ar durante 5 h. A
continuación, se evaporó el disolvente a presión y el residuo se
purificó por columna cromatográfica (hexane/EtOAc
1:1\rightarrowEtOAc/MeOH 1:1\rightarrowMeOH) obteniéndose un
sólido blanco (145 mg, 74%).
[\alpha]_{D}^{25} -20.8º (c
0.48, MeOH); m.p.: 102-105ºC; ^{1}H NMR (300 MHz,
CD_{3}OD, 298 K): \delta 6.17 (s, 1H, CH=C), 5.70 (s, 1H,
CH=C), 5.5-5.4 (m, 1H, CH-4),
4.20 (dd, 1H, J= 12 Hz, 6 Hz, CH-2), 3.68
(dd, 1H, J= 12 Hz, 6 Hz, CH_{2}-5_{A}),
3.33 (d, 1H, J= 12 Hz, CH_{2}-5_{B}),
2.6-2.5(m, 1H, CH-3_{A}),
2.4-2.2 (m, 1H, CH-3_{B}), 1.95
(s, 3H, CH_{3}); ^{13}C NMR (75 MHz, CD_{3}OD): \delta 171.9
(COOH), 166.5 (C=O acrylate), 136.0 (CH=C), 126.1
(CH=C), 74.0 (C-4), 60.5
(C-2), 50.8 (C-5), 35.5
(C-3), 17.1 (CH_{3} acrylate). EM (ES): m/z
200.0 (M+1); análisis elemental calculado. (%) para
C_{9}H_{13}NO_{4}: C 54.26, H 6.58, N 7.03; encontrado: C
54.33, H 6.41, N 6.89.
N,N'-Carbonildiimidazol (2.24 g,
13.81 mmol) se añadió a una solución de 1 (3.31 g, 11.52 mmol) en
dioxano seco (13 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo
atmósfera de Ar durante 15 h. A continuación, se evaporó el
disolvente a presión y el residuo se purificó por columna
cromatográfica (EtOAc/hexane 1:2, 1% de Et3N) obteniéndose un sólido
blanco (4.04 g, 92%).
[\alpha]_{D}^{20} -54.0º (c=0.47,
CH_{2}Cl_{2}); ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta =8.20
(s, 1H, NCHN), 7.40 (s, 1H, NCH=CHN), 7.12 (s, 1H,
NCH=CHN), 5.55 (s, 1H, H-4),
4.5-4.2 (m, 1H, H-2),
4.0-3.4 (m, 2H, H-5),
2.7-2.5 (m, 1H, H-3_{A}),
2.4-2.2 (m, 1H, H-3_{B}),
1.6-1.1 (m, 18H, tBu). ^{13}C NMR (100 MHz,
CDCl_{3},): \delta =171.2 (COOtBu), 153.9
(NCOOtBu), 153.7 (NCOO), 134.0
(N=CH-N), 130.2
(C=CH-N), 105.3
(C=CH-N), 81.9 (COOCMe_{3}), 80.8
(NCOOCMe_{3}), 69.5 (C-4), 58.2
(C-2), 51.7 (C-5), 36.5
(C-3), 28.3(Me C-tBu), 28.0
(Me NtBu); MS(ES): m/z (%):382.3 [M+ 1]; análisis elemental
calculado (%) para C_{18}H_{27}N_{3}O_{6}: C 56.68, H 7.13,
N 11.02; encontrado: C 56.57, H 7.24, N 10.95.
El compuesto 5 (1.6 g, 13.65 mmol) se disolvió
en THF anhidro (53 mL) y se añadió
6-amino-1-hexanol
(4.04 g, 10.59 mmol) y Et_{3}N (17 mL). La mezcla se agitó a 50ºC
bajo atmósfera de Ar durante 1.5 h. A continuación, se evaporó el
disolvente a presión y el residuo se purificó por columna
cromatográfica (EtOAc/hexane 1:1) obteniéndose un aceite incoloro
(3.65 g, 80%).
[\alpha]_{D}^{25} -48.70º (c=0.78,
CH_{2}Cl_{2}); ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta
=5.2-5.1 (m,1H, H-4),
4.9-4.8 (m, 1H, NH), 4.3-4.1 (m, 1H,
H-2), 3.7-3.5 (m, 4H,
CH_{2}-5, CH_{2}OH), 3.2-3.1 (m,
2H, CH_{2}NH), 2.4-2.3 (m, 1H,
H-3_{A}), 2.2-2.0(m, 1H,
H-3_{B}), 1.6-1.4 (m, 4H,
HOCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}NH),
1.5-1.4 (m, 18H, tBu); 1.4-1.2 (m,
4H, HOCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}
CH_{2}CH_{2}NH). ^{13}C NMR (100 MHz, CDCl_{3},): \delta =171.65 (COOtBu), 155.63 (NHCOO), 153.84 (NCOOtBu), 81.29 (COOCMe_{3}), 80.21 (NCOOCMe_{3}), 72.94, 72.05 (C-4), 62.47 (CH_{2}OH), 58.47 (C-2), 52.12 (C-5), 40.74 (CH_{2}NH), 36.89 (C-3), 29.74 (OCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}NH), 28.29, (OCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}NH), 28.24 (Me C-tBu), 27.92 (Me NtBu), 26.30, 25.23 (OCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}NH): MS(ES): m/z (%):453.5 [M+ 23]; análisis elemental calculado (%) para C_{21}H_{38}N_{2}O_{7}: C 58.58, H 8.90, N 6.51; encontrado: C 58.39, H 9.15, N 6.73.
CH_{2}CH_{2}NH). ^{13}C NMR (100 MHz, CDCl_{3},): \delta =171.65 (COOtBu), 155.63 (NHCOO), 153.84 (NCOOtBu), 81.29 (COOCMe_{3}), 80.21 (NCOOCMe_{3}), 72.94, 72.05 (C-4), 62.47 (CH_{2}OH), 58.47 (C-2), 52.12 (C-5), 40.74 (CH_{2}NH), 36.89 (C-3), 29.74 (OCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}NH), 28.29, (OCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}NH), 28.24 (Me C-tBu), 27.92 (Me NtBu), 26.30, 25.23 (OCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}NH): MS(ES): m/z (%):453.5 [M+ 23]; análisis elemental calculado (%) para C_{21}H_{38}N_{2}O_{7}: C 58.58, H 8.90, N 6.51; encontrado: C 58.39, H 9.15, N 6.73.
A una solución de 6 (250 mg, 0.58 mmol) en
piridina (0.7 mL) y diclorometano anhidro (0.7 mL), se añadió
anhídrido metacrílico (173 \muL, 1.16 mmol). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente bajo atmósfera de Ar durante 2 h. A
continuación se evaporó el disolvente a presión reducida y el
residuo se eluyó a través de una columna cromatográfica
(EtOAc/hexane 1:2) obteniéndose un aceite incoloro que contiene
trazas de anhídrido metacrílico. El aceite se disolvió en
diclorometano (50 mL) y se lavó con una solución acuosa de NaOH al
5% (75 mL x 3). La fase orgánica se concentró y seco, obteniéndose
un aceite incoloro (214 mg, 74%).
[\alpha]_{D}^{25} -45.70º (c=3.66,
CH_{2}Cl_{2}); ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta =6.18
(s, 1H, CH_{2}=C), 5.53 (s, 1H, CH_{2}=C),
5.2-5.1 (m, 1H, H-4),
4.8-4.7 (m, 1H, NH), 4.3-4.2 (m, 1H,
H-2), 4.13 (t, 2H, J= 1.6 Hz,
CH_{2}OCOC=CH_{2}), 3.7-3.5 (m, 2H,
CH_{2}-5), 3.2-3.1 (m, 2H,
CH_{2}NH), 2.5-2.3 (m, 1H,
H-3_{A}), 2.2-2.1 (m, 1H,
H-3_{B}), 1.93 (s, 3H, Me), 1.67 (q, 2H, J=
1.7 Hz, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}NH),
1.6-1.5 (m, 2H,
OCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}NH)
1.5-1.4 (m, 18H, tBu); 1.4-1.3 (m,
4H,
OCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}NH).
^{13}C NMR (100 MHz, CDCl_{3},): \delta =171.68
(COOtBu), 167.49 (COC=CH_{2}), 155.65 (NHCOO),
154.18, 153.86 (NCOOtBu), 136.44 (C=CH_{2}), 125.23
(C=CH_{2}), 81.29 (COOCMe_{3}), 80.20, 79.99
(NCOOCMe_{3}), 73.04, 72.14 (C-4), 64.5
(OCH_{2}), 58.46 (C-2), 52.53
(C-5), 40.85 (CH_{2}NH), 36.98, 35.79
(C-3), 29.78
(OCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}NH), 28.49,
(OCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}NH), 27.97
(Me C-tBu), 27.89 (Me NtBu), 26.33, 25.55
(OCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}NH),
18.29 (Me acrylate); MS(ES): m/z (%):521.5 [M+ 23]; análisis
elemental calculado (%) para C_{25}H_{42}N_{2}O_{8}: C
60.22, H 8.49, N 5.62; encontrado: C 59.88, H 8.42, N 5.72.
Una disolución de alcohol propargílico (224 mg,
4 mmol) en THF (5 mL), se trató con hidruro sódico (150 mg, 6,25
mmol) con agitación durante 15 minutos (en baño de hielo). A
continuación se calentó a temperatura ambiente y se añadieron
cloruro de 4-vinil bencilo (11, 610 mg, 4 mmol) y
bromuro de tetrabutilamonio (750 mg, 2,36 mmol), dejándose con
agitación a temperatura ambiente durante 5 horas. Se añadió metanol
(0,5 mL) para eliminar el exceso de hidruro sódico y,
posteriormente, diclorometano (40 mL). La mezcla resultante se lavó
con agua (3x15 mL), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El
residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice
(hexano-acetato de etilo, 6:0 \rightarrow 6:1). Se
obtuvo 12 (420 mg, 59%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}, 298 K):
\delta 7.5-7.2 (m, 4H, CH-Ar),
6.63 (dd, 1H, J= 10.9 Hz, 17.8 Hz, CH=CH_{2}), 5.78
(d, 1H, J= 15.7 Hz, CH=CH_{2}), 5.30 (d, 1H,
J= 15.7 Hz, CH=CH_{2}), 4.65 (s, 2H,
ArCH_{2}O), 4.20 (s, 2H, ArCH_{2}OCH_{2}), 2.51
(s, 1H, C\equivCH); ^{13}C RMN (75 MHz, CD_{3}OD):
\delta 137.5 (C-Ar), 137.1 (C-Ar),
136.7 (CH=CH_{2}), 128.6 (CH-Ar), 126.5
(CH-Ar), 114.2 (CH=CH_{2}), 79.8
(C\equivCH), 74.9 (C?CH), 71.5 (ArCH_{2}O),
57.2 (ArCH_{2}OCH_{2}). EM (ES): Masas exactas:
m/z 195.0781 (M+23). Anal. Caled. (%) para C_{12}H_{12}O:
C, 83.69; H, 7.02. Encontrado: C, 83.22; H, 6.73.
A una disolución de
6-azido-beta-ciclodextrina
13 (700 mg, 0,604 mmol) en DMF-H2O (1:1, 26 mL) se
añadió sucesivamente éter 12 (104 mg, 0,604 mmol), sulfato de
cobre-5 H20 (101 mg) y ascorbato sódico (72 mg,
0,403 mmol), La mezcla se calentó a 80ºC durante 20 minutos. Al cabo
de este tiempo, se eliminó el disolvente a vacío y el residuo sólido
se lavó con agua (2 veces), y se separó por centrifugación. El
sólido resultante se purificó mediante una columna de gel de sílice
(acetonitrilo-agua, 3:1), dando lugar a 14 (210
mg).
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}, 298
K): \delta 8.02 (s, 1H, NCH=C), 7.41 (d, 2H, J= 8
Hz, CH-Ar), 7.27 (d, 2H, J= 8 Hz,
CH-Ar), 6.69 (dd, 1H, J= 10.9 Hz, 17.8 Hz,
CH=CH_{2}), 5.86 (d, 1H, J= 6.4 Hz,
CH=CH_{2}), 5.8-5.6 (m, 14H,
OH-CD), 5.21 (d, 1H, J= 10.8 Hz,
CH=CH_{2}), 5.00 (s, 1H, CH-anom),
4.9-4.7 (m, 6H, CH-anom),
4.6-4.4 (m, 10H, OH-CD, CH_{2}
triazol, ArCH_{2}O), 4.3-4.2 (m, 1H),
4.0-3.9 (m, 1H), 3.7-3.5 (m, 22H, CH
y CH_{2} CD), 3.4-3.2 (m, se superpone con H20, CH
y CH_{2} CD), 3.1-3.0 (m, 1H),
2.9-2.8 (m, 1H); ^{13}C RMN (100 MHz, DMSO-
d_{6}): \delta 143.5 (C-triazol), 137.9
(C-Ar), 136.4 (CH=CH_{2}), 128.0
(CH-Ar), 126.1 (CH-Ar), 114.2
(CH=CH_{2} 102.0, 101.2 (CH-anom), 81.4
(CH-CD), 73.5-72.0 (CH y CH_{2}
CD, ArCH_{2}O), 70.9 (CH-CD), 69.9
(CH-CD), 62.6 (CH_{2} triazol), 59.9
(CH_{2}-CD). EM (ES): Masas exactas: m/z
1332.4717 (M+1). Anal. Caled. (%) para C54H81N3O35: C, 48.68; H,
6.13; N, 3.15. Encontrado: C, 43.37; H, 6.10; N, 3.22.
Los polímeros 3 y 8 se prepararon mediante
polimerización radical en N,N- dimetil formamida (DMF), a 60ºC,
durante 24 horas y usando AIBN como iniciador. El Polímero A' se
preparó en las mismas condiciones pero usando agua destilada con
NaCL al 0.1 M como disolvente. Las reacciones se llevaron a cabo en
ausencia de oxígeno mediante burbujeo de nitrógeno durante 40 min
antes de cerrar el sistema. Las concentraciones de monómero e
iniciador fueron respectivamente 1 y 0.015 mol/L. Tras la
polimerización en DMF, se adicionó a las reacciones diclorometano
(DCM)/ácido trofluoroacético (TFA) 1:2 y se dejó agitando toda la
noche a temperatura ambiente para llevar a cabo la desprotección,
obteniéndose los polímeros A y B. La relación de volumen
DCM-TFA/DMF fue 5:1. Tras este tratamiento, los
polímeros se precipitaron en éter y se secaron a vacío toda la
noche. El polímero A' se aisló mediante precipitación y lavado en
acetona, seguido de secado a vacío. Los polímeros usados en
turbidimetría se purificaron mediante diálisis secuencial en etanol
y agua (48 horas en cada uno), y se liofilizaron. Los polímeros
usados como catalizadores de las reacciones aldólicas se trataron
previamente con trietilamina en agua hasta pH neutro y posterior
liofilización.
Polímero 3. ^{1}H NMR (300 MHz,
CDCl_{3}, 298 K): \delta 5.2-5.0 (m, 1H,
H-4), 4.4-4.2 (m, 1H,
H-2), 3.8-3.4 (m, 2H,
CH_{2}-5), 2.4-2.2 (m, 1H,
CH-3_{A}), 2.2-2.0 (m, 1H,
CH-3_{B}), 2.0-1.6 (m, 2H,
(CH_{2}CMe),1.6-1.4 (m, 18H, 6 x CH_{3}),
1.2-0.8 (m, 3H, Me (methacryl)); ^{13}C NMR (100
MHz, CDCl_{3},): \delta =171.5-171.4
(COOtBu, OCOCMe), 153.55, 153.33 (NCOOtBu),
81.20 (COOCMe_{3}), 79.85 (NCOOCMe_{3}), 73.13,
72.92 (C-4), 58.36 (C-2,
CH_{2}CMe), 51.63, 50.76 (C-5), 44.99
(CMeCOO), 36.45 (C-3), 30.73, 28.27 (Me
C-tBu), 27.93 (Me NtBu), 25.41, 24.69 (Me acrylate);
IR (KBr): \nu = 2979, 2934 (C-H), 1739 (C=O),
1706 (C=O), 1479, 1457 (tBu), 1399(tBu), 1367, 1257, 1222
(COO), 1153 (OCC), 1063, 993, 939, 842, 770, 554 cm^{-1}; análisis
elemental calculado (%) para C_{18}H_{29}NO_{6}: C 60.83, H
8.22, N 3.94; encontrado: C 60.59, H 7.98, N 3.92.
Polímeros A y A'. ^{1}H NMR (300 MHz,
D_{2}O, 298 K): \delta 5.2-5.0 (m, 1H,
H-4), 4.4-4.2 (m, 1H,
H-2), 3.8-3.4 (m, 2H,
CH_{2}-5), 2.4-2.2 (m, 2H,
CH_{2}-3), 2.0-1.7 (m, 1H,
CH_{2}CMe), 1.0-0.8 (m, 3H, Me
(methacryl)); IR (KBr): \nu = 3431 (br, N-H,
COOH), 2997 (C-H), 1736 (C=O), 1667 (C=O), 1177
(COO, OCC) cm^{-1}; análisis elemental calculado (%) para
C_{11}H_{14}F_{3}NO_{6}: C 42.18, H 4.51, N 4.47; encontrado
(A): C 42.75, H 4.24, N 4.83.
Polímero 8. ^{1}H NMR (300 MHz,
CDCl_{3}, 298 K): \delta 5.6-5.4 (m, 1H, NH),
5.2-5.1 (m, 1H, H-4),
4.3-4.1 (m, 1H, H-2),
4.0-3.8 (m, 2H, CH_{2}OCO),
3.7-3.4 (m, 2H, CH_{2}-5),
3.2-3.0 (m, 2H, CH_{2}NH), 2.5-2.3
(m, 1H, CH-3_{A}), 2.2-2.0 (m, 1H,
CH- 3b), 1.7-1.6 (m, 4H, OCOCH_{2}CH_{2},
CH_{2}CMe), 1.6-1.5 (m. 2H,
CH_{2}CH_{2}NH), 1.5-1.4 (m, 18H, 6 x
CH_{3}), 1.4-1.3 (m, 4H,
OCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}NH),
1.2-0.8 (m, 3H, Me (methacryl)); ^{13}C NMR (75
MHz, CDCl_{3},): \delta =171.94 (COOtBu), 171.74
(OCOCMe), 156.06 (NHCOO), 154.40, 154.06
(NCOOtBu), 81.55 (COOCMe_{3}), 80.41, 80.22
(NCOOCMe_{3}), 73.08, 72.16 (C-4), 65.04
(OCH_{2}), 58.71 (C-2), 52.76, 52.36
(C-5), 45.07 (CMeCOO), 41.16 (CH_{2}NH),
37.12, 36.71 (C-3), 35.98
(OCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}NH), 30.05,
(OCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}NH), 28.55,
28.24 (Me C-tBu), 28.15 (Me NtBu), 26.68
(OCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}NH),
26.03 (Me acrylate); IR: \nu = 3504 (br, N-H),
2974, 2932, 2869 (C-H), 1956, 1727 (C=O), 1678
(C=O), 1454 (tBu), 1368(tBu), 1350, 1253 (COO), 1125 (OCC),
995, 950, 864, 771, 748, 659 cm^{-1}; análisis elemental calculado
(%) para C_{25}H_{42}N_{2}O_{8}: C 60.22, H 8.49, N 5.62;
encontrado: C 59.84, H 8.70, N 5.39.
Polímero B. ^{1}H NMR (300 MHz,
D_{2}O, 298 K): \delta 5.3-5.1 (m, 1H,
H-4), 4.2-4.1 (m, 1H,
H-2), 4.0-3.8 (m, 2H,
CH_{2}OCO), 3.6-3.4 (m, 2H,
CH_{2}-5), 3.1-2.9 (m, 2H,
CH_{2}NH), 2.5-2.3 (m, 1H,
CH-3_{A}), 2.3-2.1 (m, 1H,
CH-3_{B}), 1.7-1.1 (m, 10H,
OCOCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}NH,
OCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}NH,
CH_{2}CMe), 1.0-0.6 (m, 3H, Me
(methacryl)); ^{13}C NMR (100 MHz, D_{2}O): \delta =172.07
(COOH, COO acrylate), 156.63 (NCOO), 73.54
(C-4), 61.04 (OCH_{2}), 59.13
(C-2), 51.31 (C-5), 48.98, 40.62
(CH_{2}NH), 35.21 (C-3), 34.97
(OCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}NH), 34.61
(OCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}NH), 31.27,
29.20
(OCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}NH),
25.74 (Me acrylate); IR (KBr): \nu = 3435 (br,
N-H, COOH), 2929, 2851 (C-H), 1724
(C=O), 1631 (C=O), 1059 cm^{-1}; análisis elemental calculado (%)
para C_{18}H_{27}F_{3}N_{2}O_{8}: C 47.37, H 5.96, N 6.14;
encontrado: C 46.98, H 5.82, N 6.31.
Polímeros C. ^{1}H NMR (300 MHz,
D_{2}O, 298 K): \delta 6.6-7.4 (s ancho, 5H,
aromáticos), 5.2-5.0 (m, 1H, H-4),
4.0-2.2 (m, H-2,
CH_{2}-5, CH_{2}-3),
2.0-0.8 (m, CH_{2}CMe, Me (methacryl)).
Polímero D. ^{1}H NMR (300 MHz,
D_{2}O, 298 K): \delta 6.6-7.4 (s ancho, 5H,
aromáticos), 5.3-5.1 (m, 1H, H-4),
3.4-3.7 (m, 1H, H-2),
2.5-3.3 (m, CH_{2}OCO.
CH_{2}-5, CH_{2}NH, CH-3_{A}),
2.3-0.6 (m, CH-3_{B},
OCOCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}NH,
OCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}NH,
CH_{2}CMe. Me (methacryl)).
A una suspensión/solución de cetona 16 (16.9 mg,
0.13 mmol) y del catalizador (30% mol) en el disolvente
correspondiente (0.21 mL), se añadió el aldehido 15 (10 mg, 0.065
mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante el tiempo
indicado en la Tabla 1. A continuación se añadió agua (2 mL), y la
mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 * 2 mi). Las fases
orgánicas se combinaron y se concentraron a vacío. Los rendimientos
y diastereoselectividades se dan en la Tabla 1. Los datos
espectróscopicos del compuesto 17 son consistentes con los descritos
en [Suri JT, Ramachary DB, Barbas III CF. Org. Lett. 2005, 7,
1383-1385]. Columna cromatográfica en gel de sílice
(hexano/AcOEt 3:1). ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}, 298 K)
\delta major 8.21 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.60 (d, J=
8.1 Hz, 2H), 5.01 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 4.5-4.1
(m, 3H), 3.8-3.7 (m, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.21 (s,
3H); ^{13}C NMR (75 MHz, CDCl_{3}, 298 K) \delta major 210.6
(C), 146.5 (C), 138.3 (CH), 127.9 (CH), 123.2 (CH), 101.4 (C), 75.8
(CH), 71.7 (CH), 66.6 (CH_{2}), 23.4 (CH_{3}), 23.3 (CH_{3});
MS (El): m/z 585.3 [2M++23]; análisis elemental calculado (%)
para C_{13}H_{15}NO_{6}: C, 55.51; H, 5.38; N, 4.98;
encontrado: C, 55.33; H, 5.22; N, 5.18; retention time (HPLC, Daicel
Chiralpak OD-H, hexane/i-PrOH = 90:10, flow 1
mL/min, \lambda = 254 nm): t_{R} = 11.17 (anti, major),
t_{R} = 12.79 (anti, minor), t_{R} = 16.62
(syn).
La cromatografía en capa fina (TLC) se llevó a
cabo en planchas de aluminio-gel de sílice 60
F_{254} Merck y los compuestos se visualizaron por irradiación con
luz UV y/o por tratamiento con una solución de Ce_{2}MoO_{4}
seguido de calentamiento. La cromatografía "flash" se llevó a
cabo usando columnas de pared gruesa, y usando gel de sílice (Merck
60: 0.040-0.063 nm). Los espectros de RMN (^{1}H,
^{13}C) se obtuvieron en un espectrómetro de 300 MHz (Varian Unity
300 or Bruker 300) o de 400 MHz (Varian Unity), usando diferentes
disolventes deuterados y a temperatura ambiente. Los desplazamientos
químicos se dan en partes por millón (\delta) relativos a
tetramethylsilane (TMS) en ^{1}H y CDCl_{3} (\delta =77.0) en
^{13}C NMR. Las constantes de acoplamiento (valores J) se
dan en Hertzios (Hz), y las multiplicidades de spin se indican
mediante los siguientes símbolos: s (singlete), d (doblete), t
(triplete), q (cuadruplete), m (multiplete). El exceso
diastereomérico y enantiomérico se calculó por HPLC Dionex P680
usando un detector DAD (a 254 nm). La columna analítica fue Daicel
Chiralpak OD-H. Las rotaciones ópticas se obtuvieron
en un Polarímetro Perkin Elmer 241 (\lambda = 589 nm, 1 dm cell) y
los espectros de masas en un espectrómetro hp series 1100 MSD. Los
espectros de IR se obtuvieron en un espectrómetro Perkin Elmer
Spectrum One (240-4000 cm^{-1}) y los Análisis
Elementales en un analizador Heraeus CHN-O
Rapid.
La cromatografía de permeación de geles (GPC) se
llevó a cabo usando columnas Resipore (250*4.6 mm, 3\Boxm nominal
particle size) de Polymer Laboratories. Se usó DMF con 0.1% LiBr
como eluyente. Las medidas se llevaron a cabo a 70ºC y con un flujo
de 0.3 mL/min usando un detector de IR. Los pesos moleculares de los
polímeros se referenciaron a patrones de PEG. Se obtuvieron pesos
moleculares promedio en número de 71000D y 83000 D para los
polímeros 3 y 8 respectivamente.
Los cambios de turbidez de las soluciones
acuosas de los polímeros (2 mg/mL) en función del pH se
monitorizaron midiendo la absorbancia a 400 nm en un
espectrofotómetro UV-VIS Lambda 35 (Perkin Elmer
Instruments). La solución acuosa inicial de polímero se preparó en
el momento del experimento usando soluciones de 0.15 M (or 1 M) de
NaCl y 0.1 M de HCl. Una solución acuosa 0.1 M de NaOH se añadió
gota a gota. El pH se monitorizó con un pHmetro Beckman 40
pH-Meter (Beckman Instruments, Fullerton, CA,
USA).
Claims (57)
1. Compuesto de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
R_{1} es
-CO-[-O-(CH_{2})_{n}-NH-CO]_{m}-,
siendo m 0 ó 1 y n un valor entre 1 y 10 x es un valor mayor de
1.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1 donde m es 0.
3. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1 donde m es 1.
4. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 3 donde n es 6.
5. Procedimiento de obtención de un compuesto de
fórmula (I) que comprende la polimerización por vía de radicales
libres de un metacrilato precursor.
6. Procedimiento según la reivindicación 5 en el
que hay una segunda etapa de eliminación de los grupos protectores
en las funcionalidades amino y carboxilo de la prolina.
7. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 5 ó 6, donde el metacrilato precursor es
4-(metacriloiloxi)pirrolidina-2-ácido
carboxílico.
8. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 5 ó 6, donde el metacrilato precursor es
tert-Butil
(2S,4R)-N-Boc-4-(metacriloiloxi)prolinato.
9. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 5 ó 6, donde el metacrilato precursor es
tert-Butil
(2S,4R)-N-Boc-4-[6-(metacriloiloxi)hexilcarbamoil]prolinato.
10. Procedimiento según la reivindicación 6
donde la segunda etapa de eliminación de los grupos protectores en
las funcionalidades amino y carboxilo de la prolina, se realiza
empleando ácido trifluoracético.
\newpage
11. Compuesto de fórmula (II)
donde
R_{1} es
-CO-[-O-(CH_{2})_{n}-NH-CO]_{m}-,
siendo m 0 ó 1 y n un valor entre 1 y 10, R_{2} es un comonómero
vinílico polimerizable y x e y son, iguales o
diferentes entre sí, y con valores mayores o iguales a 1.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Compuesto de fórmula (II) según la
reivindicación 11 donde m es 0.
13. Compuesto de fórmula (II) según la
reivindicación 11 donde m es 1.
14. Compuesto de fórmula (II) según la
reivindicación 13 donde n es 6.
15. Compuesto de fórmula (II) según cualquiera
de las reivindicaciones 11 a 14 donde R_{2} es estireno.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Compuesto de fórmula (II) según la
reivindicación 15 donde R_{2} es estireno sustituido en posición
para por el siguiente sustituyente:
donde Y es una ciclodextrina o su
derivado
permetilado.
\vskip1.000000\baselineskip
17. Compuesto de fórmula (II) según cualquiera
de las reivindicaciones 11 a 14 donde R_{2} es vinilnaftaleno.
18. Compuesto de fórmula (II) según cualquiera
de las reivindicaciones 11 a 14 donde R_{2} es estilbeno.
19. Procedimiento de obtención de un compuesto
de fórmula (II) que comprende la polimerización simultánea por vía
de radicales libres del comonómero R_{2} y el metacrilato
precursor.
20. Procedimiento según la reivindicación 19 en
el que hay una segunda etapa de eliminación de los grupos
protectores en las funcionalidades amino y carboxilo de la
prolina.
21. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 19 ó 20, donde el metacrilato precursor es
4-(metacri-
loiloxi)pirrolidina-2-ácido carboxílico.
loiloxi)pirrolidina-2-ácido carboxílico.
22. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 19 ó 20, donde el metacrilato precursor es
tert-Butil
(2S,4R)-N-Boc-4-(metacriloiloxi)prolinato.
23. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 19 ó 20, donde el metacrilato precursor es
tert-Butil
(2S,4R)-N-Boc-4-[6-(metacriloiloxi)hexilcarbamoil]prolinato.
24. Procedimiento según la reivindicación 20,
donde la etapa de eliminación de los grupos protectores en las
funcionalidades amino y carboxilo de la prolina, se realiza
empleando ácido trifluoracético.
25. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 19 a 24, en la que el comonómero R_{2} es
estireno.
26. Procedimiento según la reivindicación 25, en
la que el comonómero R_{2} es estireno sustituido en posición
para por el sustituyente descrito en la reivindicación
16.
27. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 19 a 24, en la que el comonómero R_{2} es
vinilnaftaleno.
28. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 19 a 24, en la que el comonómero R_{2} es
estilbeno.
\vskip1.000000\baselineskip
29. Compuesto de fórmula (III):
donde
R_{1} es
-CO-[-O-(CH_{2})_{n}-NH-CO]_{m}-,
siendo m 0 ó 1 y n un valor entre 1 y 10, R_{2} o R_{3} son,
iguales o diferente entre sí, comonómeros vinílicos polimerizables y
x, y y z son tres valores, iguales o diferentes entre
sí, y mayores o iguales a 1.
\vskip1.000000\baselineskip
30. Compuesto de fórmula (III) según la
reivindicación 29 donde m es 0.
31. Compuesto de fórmula (III) según la
reivindicación 29 donde m es 1.
32. Compuesto de fórmula (III) según la
reivindicación 31 donde n es 6.
33. Compuesto de fórmula (III) según cualquiera
de las reivindicaciones 29 a 32 donde R_{2} es estireno.
34. Compuesto de fórmula (III) según la
reivindicación 33 donde R_{2} es estireno sustituido en posición
para por el sustituyente descrito en la reivindicación
16.
35. Compuesto de fórmula (III) según cualquiera
de las reivindicaciones 29 a 32 donde R_{2} es vinilnaftaleno.
36. Compuesto de fórmula (III) según cualquiera
de las reivindicaciones 29 a 32 donde R_{2} es estilbeno.
37. Procedimiento de obtención de un compuesto
de fórmula (III) que comprende la polimerización simultánea por vía
de radicales libres de los comonómeros R_{2} y R_{3} y el
metacrilato precursor.
38. Procedimiento según la reivindicación 37 en
el que hay una segunda etapa de eliminación de los grupos
protectores en las funcionalidades amino y carboxilo de la
prolina.
39. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 37 ó 38, donde el metacrilato precursor es
4-(metacri-
loiloxi)pirrolidina-2-ácido carboxílico.
loiloxi)pirrolidina-2-ácido carboxílico.
40. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 37 ó 38, donde el metacrilato precursor es
tert-Butil
(2S,4R)-N-Boc-4-(metacriloiloxi)prolinato.
41. Procedimiento según según cualquiera de las
reivindicaciones 37 ó 38, donde el metacrilato precursor es
tert-Butil
(2S,4R)-N-Boc-4-[6-
(metacriloiloxi)hexilcarbamoil]prolinato.
42. Procedimiento según la reivindicación 38,
donde la etapa de eliminación de los grupos protectores en las
funcionalidades amino y carboxilo de la prolina se realiza empleando
ácido trifluoracético.
43. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 37 a 42 en la que el comonómero R_{2} es
estireno.
44. Procedimiento según la reivindicación 43, en
la que el comonómero R_{2} es estireno sustituido en posición
para por el sustituyente descrito en la reivindicación
16.
45. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 37 a 42 en la que el comonómero R_{2} es
vinilnaftaleno.
46. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 37 a 42 en la que el comonómero R_{2} es
estilbeno.
47. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 37 a 46, en la que el comonómero R_{3} es un
acrilato, metacrilato o un derivado de los mismos.
48. Procedimiento cualquiera de las
reivindicaciones 37 a 46, en la que el comonómero R_{3} es un
estireno o un derivado del mismo.
49. Procedimiento según la reivindicación 48 en
la que el comonómero R_{2} es estireno sustituido en posición
para por el sustituyente descrito en la reivindicación
16.
50. Procedimiento cualquiera de las
reivindicaciones 37 a 46, en la que el comonómero R_{3} es un
vinilnaftaleno o un derivado del mismo.
51. Procedimiento cualquiera de las
reivindicaciones 37 a 46, en la que el comonómero R_{3} es un
estilbeno o un derivado del mismo.
52. Procedimiento según la reivindicación 47 en
la que el comonómero R_{3} es un metacrilato de un oligómero de
etilenglicol.
53. Procedimiento cualquiera de las
reivindicaciones 37 a 46, en la que el comonómero R_{3} es una
acrilamida, metacrilamida, o un derivado de los mismos.
54. Procedimiento cualquiera de las
reivindicaciones 37 a 46, en la que el comonómero R_{3} es una
vinilpirrolidona, o un derivado de los mismos.
55. Uso de un compuesto de fórmula (I) según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 como catalizador en una
reacción aldólica.
56. Uso de un compuesto de fórmula (II) según
cualquiera de las reivindicaciones 11 a 18, como catalizador en una
reacción aldólica.
57. Uso de un compuesto de fórmula (III) según
cualquiera de las reivindicaciones 29 a 36 como catalizador en una
reacción aldólica.
Priority Applications (2)
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|---|---|---|---|
| ES200930174A ES2349604B1 (es) | 2009-05-14 | 2009-05-14 | Polimeros de hidroxiprolina, procedimiento de obtencion y su uso comocatalizadores. |
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| ES200930174A ES2349604B1 (es) | 2009-05-14 | 2009-05-14 | Polimeros de hidroxiprolina, procedimiento de obtencion y su uso comocatalizadores. |
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