WO2010119848A1 - 光学活性ピロリジン化合物の新規製造法 - Google Patents

光学活性ピロリジン化合物の新規製造法 Download PDF

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WO2010119848A1
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篤 大東
孝 菊地
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アステラス製薬株式会社
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Definitions

  • the present invention relates to a novel process for producing an optically active pyrrolidine compound useful as a raw material for producing pharmaceuticals and an intermediate thereof.
  • optically active pyrrolidine compounds represented by the following formulas (7) and (8) that can be produced by the production method of the present invention are useful as raw materials for producing pharmaceuticals.
  • Ar represents optionally substituted aryl
  • R represents lower alkyl or lower alkylene-aryl, provided that aryl in R may be substituted.
  • Patent Document 1 describes that a compound represented by the following formula (A) is useful as a calcium-sensitive receptor agonist, but the compounds represented by formula (7) and formula (8) are represented by the formula It can be used as a raw material for producing the compound represented by (A).
  • the symbols in the formula have the following meanings.
  • a and B —C (R 7 ) (R 7a ) — or —C (O) —.
  • R 7 and R 7a —H, lower alkyl, aryl and the like.
  • R 2 and R 3 —H, lower alkyl, halogeno lower alkyl, —OC (O) —R 0 , cycloalkyl, lower alkylene-cycloalkyl, aryl and the like.
  • R 0 —H or lower alkyl.
  • Patent Documents 1 to 4 have been reported as methods for producing an optically active pyrrolidine compound represented by Formula (7) or Formula (8).
  • the manufacturing method shown by the following manufacturing method A is described.
  • production method A azomethine ylide formed from N-benzyl-1-methoxy-N-[(trimethylsilyl) methyl] methanamine in the presence of trifluoroacetic acid and acrylic acid derivative (A1) in which Y is an asymmetric auxiliary group
  • An optically active pyrrolidine compound (A3) is produced by a cycloaddition reaction and then reduction.
  • (Production method A) (Wherein R 2 and R 3 have the same meaning as in formula (A). The other symbols represent the following meanings.
  • Y asymmetric auxiliary group such as (S) -4-benzyl-2-oxasazolidinone, Me: methyl, TMS: trimethylsilyl, Ph: phenyl. )
  • R 2 C 1-4 alkyl, — (CH 2 ) n -cycloalkyl, — (CH 2 ) n -heterocycloalkyl, — (CH 2 ) n -heterophenyl, etc.
  • n 0, 1, 2, 3 or 4
  • X bromo or chloro
  • Y -CN or -CO 2 R 5
  • Z -PO (OR 6 ) 2 , -PO (N (R 6 ) 2 ) 2 , methanesulfonyl or p-toluenesulfonyl
  • V Alkali metal
  • HMDS hexamethyldisilazane.
  • Non-Patent Document 1 describes a production method represented by the following production method E.
  • a chloro compound (E2) obtained from a phenacyl bromide compound (E1) is cyclized with a base, followed by ethanolysis and hydrolysis to produce a racemic pyrrolidine compound (E5).
  • a method for producing a chloro compound (E2) by chlorinating a separately produced compound (E7) with transfer is also described.
  • a method for producing optically active forms of the pyrrolidine compound (E5) and the chloro compound (E2) is not described.
  • (Production method E) (The following meanings in the formula are shown. R: -H, -Cl, -F or methyl, Ph: phenyl, Et: ethyl, NaHMDS: sodium hexamethyldisilazide. )
  • optically active pyrrolidine compounds (7) and (8) are not industrially satisfactory. Therefore, development of an efficient method for producing optically active pyrrolidine compounds (7) and (8) is eagerly desired.
  • the inventors of the present invention have made extensive studies for the purpose of developing industrially more efficient optically active pyrrolidine compounds (7) and (8). As a result, it was found that the optically active pyrrolidine compounds (7) and (8) and their production intermediates can be produced efficiently according to the following production method, and the present invention was completed.
  • the present invention relates to a novel production method of optically active pyrrolidine compounds (7) and (8) and production intermediates thereof. That is, [1] Compound represented by formula (1) [Wherein Ar represents an optionally substituted aryl, and R represents lower alkyl or lower alkylene-aryl. However, the aryl in R may be substituted.
  • [4] A compound represented by the formula (7), wherein the compound represented by the formula (6) produced by the production method according to [3] or a salt thereof is hydrolyzed using a base. Or the manufacturing method of the salt. [Wherein Ar and R have the same meaning as [1]. ] [5] Production of a compound represented by the formula (8) or a salt thereof, wherein the compound represented by the formula (7) produced by the production method according to [4] or a salt thereof is reduced. Method. [Wherein Ar and R have the same meaning as [1]. ] [6] The production method of [1], wherein Ar is phenyl which may be substituted.
  • the production methods A to D have been reported as a method for producing an optically active pyrrolidine compound.
  • any of production methods A to C azomethine ylide generated from N-benzyl-1-methoxy-N-[(trimethylsilyl) methyl] methanamine in the presence of trifluoromethanesulfonic acid and addition of an acrylic acid compound having an asymmetric auxiliary group
  • An optically active pyrrolidine compound is produced by a cyclization reaction.
  • N-benzyl-1-methoxy-N-[(trimethylsilyl) methyl] methanamine is difficult to obtain in large quantities, and the diastereoselectivity of the cycloaddition reaction is not sufficient and is a minor isomer. It is not suitable for industrial production in that a silica gel column is used to remove
  • compound (D2) obtained by asymmetric reduction of compound (D1) is reacted with amine compound (D3), and then Michael addition is performed to obtain compound (D7), followed by cyclization.
  • the optically active pyrrolidine compound (D10) is produced by hydrolysis.
  • amine compound (D3) regioselectivity is controlled by using a large excess of primary amine compound (D3) in order to control the regioselectivity of ring opening of intermediate epoxy compound (D4). It is not industrially efficient because it is controlled and a large excess of compound (D6) is used in the Michael addition reaction.
  • production method E a production method for racemic pyrrolidine compounds (E5) has been reported.
  • optically active isomers by optical resolution of racemates, extra raw materials are required for the production of unnecessary optical isomers. Therefore, it is not industrially efficient.
  • racemic chloro compound (E2) is produced in 3 steps.
  • optically active chloro compound (3) corresponding to compound (E2) is produced in 2 steps. It is possible to reduce the number of steps and is industrially efficient.
  • the optically active pyrrolidine compounds (7) and (8) and the production intermediate, particularly the optically active chloro compound (3), which is a key intermediate, can be efficiently produced. Can be manufactured.
  • lower alkyl is preferably linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms (hereinafter abbreviated as C 1-6 ), specifically methyl, ethyl, n- Propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl group and the like. More preferred is C 1-4 alkyl, and further preferred are methyl, ethyl, n-propyl and isopropyl.
  • “Lower alkylene” is preferably linear or branched, C 1-6 alkylene, specifically methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, propylene, methylmethylene, ethylethylene, 1 1,2-dimethylethylene, 1,1,2,2-tetramethylethylene group and the like. More preferred is C 1-4 alkylene, still more preferred are methylene, ethylene and trimethylene, and even more preferred is methylene.
  • Halogen means F, Cl, Br, I.
  • aryl is a C 6-14 monocyclic to tricyclic aromatic hydrocarbon ring group, more preferably phenyl or naphthyl, and still more preferably phenyl.
  • aryl which may be substituted in Ar and “aryl” which may be substituted in R is preferably lower alkyl, halogen or —O-lower alkyl.
  • the compounds represented by formulas (1) to (4) and formulas (6) to (8) are described as one optical isomer, but optical isomers having the opposite configuration are used as raw materials. Can be used to produce optical isomers having the opposite configuration.
  • the present invention also includes a production method in which the configurations of formulas (1) to (4) and formulas (6) to (8) are all reversed.
  • the raw material compound and product in this production method may form an acid addition salt or a salt with a base depending on the type of substituent.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, apple Acid, tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, aspartic acid
  • acid addition salts with organic acids such as glutamic acid, salts with inorganic bases such as sodium, potassium, magnesium, calcium, aluminum, and methylamine
  • Salts with organic bases such as ethylamine, ethanolamine, lysine, ornithine and ammonium salts.
  • Ar is preferably an optionally substituted phenyl, more preferably an optionally substituted phenyl, and even more preferably an unsubstituted phenyl.
  • R is preferably —CH 2 — (optionally substituted phenyl), more preferably unsubstituted benzyl.
  • the “base” used in the chlorination of the compounds represented by formula (1) and formula (2) is not particularly limited as long as it is a base that can be used in the reaction, but is preferably triethylamine or diisopropylethylamine, more Triethylamine is preferable.
  • the “base” used in the cyclization of the compound represented by the formula (3) is not particularly limited as long as it is a base that can be used in the reaction, but preferably lithium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide. Potassium hexamethyldisilazide.
  • the “base” used in the hydrolysis of the compound represented by formula (6) is not particularly limited as long as it is a base that can be used in the reaction, but preferably lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, water Calcium oxide, more preferably sodium hydroxide.
  • the reducing agent used in the reduction of the compound represented by formula (7) is not particularly limited as long as it is a reducing agent that can be used in the reaction, but preferably borane, lithium aluminum hydride, bis (2-methoxy hydride) Ethoxy) aluminum sodium (registered trademark: Red-Al), more preferably sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride.
  • This step is a step for producing a compound (1) and a compound (2) by subjecting the optically active compound (4) to a ring-opening reaction of the compound (5).
  • the ring-opening reaction can be carried out at room temperature or under heating using an equal amount of compound (4) and compound (5) or an excess of one of them.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, but alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, 2-propanol and the like are preferably used.
  • a Lewis acid such as zinc iodide or a Bronsted acid (preferably phenol) such as acetic acid or phenol.
  • This step is a step of producing compound (3) by chlorinating compound (1) or compound (2) or a mixture of compound (1) and compound (2).
  • the reaction proceeds via aziridinium salt (I) as a common intermediate, and the same compound (3 ) Can be obtained. Therefore, the compound (1) and the compound (2) can be used as raw materials as a mixture.
  • the chlorination reaction is carried out in the presence of a base with respect to compound (1) or compound (2), or a mixture of compound (1) and compound (2) as a chlorinating agent, lower alkyl-S (O) 2 Cl (preferably Can be carried out under cooling to heating using an equal or excess amount of methanesulfonyl chloride).
  • organic bases such as triethylamine and diisopropylethylamine can be used.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, but aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and the like are preferably used.
  • This step is a step for producing a compound (6) by cyclizing the compound (3) in the presence of a base.
  • the cyclization reaction can be carried out under cooling in the presence of an equivalent amount or an excess amount of base relative to compound (3).
  • the base lithium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide and the like can be used.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction, but ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and 1,2-dimethoxyethane, and aromatic hydrocarbons such as toluene and benzene are preferably used.
  • Compound (6) is usually obtained as a mixture of a cis isomer and a trans isomer, but the next reaction can be carried out as a mixture.
  • This step is a step for producing a compound (7) by hydrolyzing and isomerizing the compound (6) in the presence of a base.
  • the hydrolysis / isomerization reaction can be carried out at room temperature or under heating in the presence of an equivalent amount or an excess amount of base relative to compound (6).
  • the base lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide or the like can be used.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, but alcohols or water-containing solvents thereof are preferably used.
  • the compound (6) which is a mixture of the cis isomer and the trans isomer is used as a raw material, the cis isomer is isomerized to the trans isomer, whereby the compound (7) which is the trans isomer can be selectively obtained.
  • This step is a step for producing the compound (8) by reducing the compound (7).
  • the reduction reaction can be carried out under cooling to heating using an equal or excess amount of reducing agent relative to compound (7).
  • reducing agent borane, lithium aluminum hydride, sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride and the like can be used.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, but aromatic hydrocarbons and ethers are preferably used.
  • the starting compound (2) can also be produced by the following method.
  • This production method is a production method in which compound (2) is obtained by addition reaction of compound (II) and acrylonitrile.
  • the addition reaction can be carried out under heating using an equal or excessive amount of acrylonitrile relative to compound (II).
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, and ethers, aromatic hydrocarbons, or acrylonitrile can be used as the solvent.
  • Example 1 (1) In a four-necked flask thoroughly substituted with nitrogen, (R)-(+)-styrene oxide 300 g (2.50 mol, 99.0% ee or more), 3- (benzylamino) propionitrile 480 g (3.00 mol), 235 g (2.50 mol) of phenol and 300 mL of ethanol were charged and stirred at 81 to 83 ° C. for 8 hours. After cooling to 10 ° C., 850 mL of toluene and 1.50 L of water were added. After adjusting to pH 4.0 with 52 mL of concentrated hydrochloric acid, the organic layer (upper layer) was separated and washed with 600 mL of city water.
  • the mixture was cooled to 11 ° C., and the pH of the reaction solution was adjusted to 4.0 with 710 mL of concentrated hydrochloric acid. 6.50 L of water was added, and the pH was adjusted to 4 with 22 mL of a 24% aqueous sodium hydroxide solution. After stirring at 6 ° C. for 1 hour, the precipitate was filtered and washed successively with an aqueous ethanol solution (ethanol 650 mL / water 1.3 L) and toluene 1.95 L.
  • reaction solution was added dropwise at 10 to 20 ° C. to a four-necked flask charged with an aqueous sodium hydroxide solution (1.04 kg of sodium hydroxide / 4.11 L of water), and washed with 147 mL of toluene. 1.76 L of water was added at 18 to 19 ° C., and the organic layer (upper layer) was separated. The separated organic layer was washed sequentially with 1.76 L of water and brine (352 g of sodium chloride / 1.76 L of water).
  • the separated organic layer was washed successively with aqueous sodium hydrogen carbonate solution (sodium bicarbonate 150 mg / water 3 mL) and brine (salt 600 mg / water 3 mL).
  • the obtained organic layer was concentrated under reduced pressure to obtain 1.06 g of 3- ⁇ benzyl [(2S) -2-chloro-2-phenylethyl] amino ⁇ propanenitrile (oil, yield 101%).
  • the obtained 3- ⁇ benzyl [(2S) -2-chloro-2-phenylethyl] amino ⁇ propanenitrile was purified by silica gel column chromatography to confirm the structure.
  • optically active pyrrolidine compounds (7) and (8) and the intermediates thereof, particularly the optically active chloro compound (3), which is a key intermediate can be efficiently produced. can do.
  • the optically active pyrrolidine compounds (7) and (8) obtained by the production method of the present invention are useful as production intermediates for pharmaceuticals, particularly calcium sensitive receptor agonists.

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Abstract

【課題】医薬の製造中間体として有用な光学活性ピロリジン化合物、及び、その製造中間体の新規な製造法の提供。 【解決手段】本発明の製造法によれば、容易に入手可能なアリールで置換された光学活性エポキシ化合物とアミン化合物の反応により得られる位置異性体の混合物を、クロロ化することにより、鍵中間体であるクロロ化合物を工業的に効率よく製造することができる。さらに、上記鍵中間体より、光学活性ピロリジン化合物を工業的に効率よく製造することができる。

Description

光学活性ピロリジン化合物の新規製造法
　本発明は、医薬の製造原料として有用な光学活性ピロリジン化合物及びその中間体の新規製造法に関する。
　本発明の製造法により製造することができる下記式（７）及び式（８）で示される光学活性ピロリジン化合物は医薬の製造原料として有用である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 （式中、Arは置換されていてもよいアリールを、Rは低級アルキル又は低級アルキレン-アリールを示す。ただし、Rにおけるアリールは置換されていてもよい。）
　例えば、特許文献１では、下記式（Ａ）で示される化合物がカルシウム感受性受容体作動薬として有用であることが記載されているが、式（７）及び式（８）で示される化合物は式（Ａ）で示される化合物の製造原料として使用することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 （式中の記号は以下の意味を示す。
A及びB：-C(R7)(R7a)-または-C(O)-。
R7及びR7a：-H、低級アルキル、アリール等。
R2及びR3：-H、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、-OC(O)-R0、シクロアルキル、低級アルキレン-シクロアルキル、アリール等。
R0：-Hまたは低級アルキル。
他の記号は当該公報参照。）
　式（７）または式（８）で示される光学活性ピロリジン化合物の製造法としては、特許文献１乃至４が報告されている。
　特許文献１では、下記製造法Ａに示される製造法が記載されている。製造法Ａでは、トリフルオロ酢酸存在下、N-ベンジル-1-メトキシ-N-[(トリメチルシリル)メチル]メタナミンより生じるアゾメチンイリドと、Ｙが不斉補助基であるアクリル酸誘導体（A1）とを付加環化反応させ、次いで、還元することにより光学活性ピロリジン化合物（A3）を製造している。
（製造法A）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 （式中、R2及びR3は式（Ａ）と同じ意味を示す。他の記号は以下の意味を表す。
Y:(S)-4-ベンジル-2-オキササゾリジノン等の不斉補助基、Me：メチル、TMS：トリメチルシリル、Ph：フェニル。）
　特許文献２では、下記製造法Ｂで示される製造法が記載されている。製造法Ｂでは、トリフルオロ酢酸存在下、N-ベンジル-1-メトキシ-N-[(トリメチルシリル)メチル]メタナミンより生成するアゾメチンイリドを不斉補助基を有するアクリル酸化合物（B1）と付加環化反応させ、主生成物として化合物(B3)を得て、次いで加水分解することにより、光学活性ピロリジン化合物（B4）を製造している。
（製造法Ｂ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 （式中の記号は以下の意味を表す。
R：C1-C6アルキル、C3-C5シクロアルキル、フェニル等、Me：メチル、TMS：トリメチルシリル、Ph:フェニル、R’：イソプロピル、イソブチル、t-ブチル、フェニル、ベンジル等。）
　特許文献３では、下記製造法Ｃで示される製造方法が記載されている。製造法Ｃでは、トリフルオロ酢酸存在下、N-ベンジル-1-メトキシ-N-[(トリメチルシリル)メチル]メタナミンより生成するアゾメチンイリドを、不斉補助基を有するアクリル酸化合物（C1）と付加環化反応させ、次いで還元することにより、光学活性ピロリジン化合物（C4）及び（C5）を製造している。
（製造法Ｃ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 （式中の記号は、以下の意味を表す。
Ar：フェニル、ナフチル、ヘテロ環基、Me：メチル、TMS：トリメチルシリル、Ph:フェニル、THF：テトラヒドロフラン。）
　特許文献４では、下記製造法Ｄで示される製造法が記載されている。製造法Ｄでは、化合物（D1）を不斉還元して得られる化合物(D2)とアミン化合物（D3）を反応させ、次いで、マイケル付加することにより、化合物（D7）を得た後に、環化、加水分解することにより、光学活性ピロリジン化合物(D10)を製造している。
（製造法Ｄ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 （式中の記号は以下の意味を示す。
R1：水素、アミジノ、C1-4アルキルイミノイル、C1-10アルキル等、
R2:C1-4アルキル、-(CH2)n-シクロアルキル、-(CH2)n-へテロシクロアルキル、-(CH2)n-へテロフェニル等、
n：0、1、2、3又は４、
X：ブロモ又はクロロ、
Y：-CN又は-CO2R5、
Z：-PO(OR6)2、-PO(N(R6)2)2、メタンスルホニル又はp-トルエンスルホニル、
V：アルカリ金属、
HMDS：ヘキサメチルジシラザン。
他の記号は当該公報参照。）
　非特許文献１では、下記製造法Ｅで示される製造法が記載されている。製造法Ｅでは、フェナシルブロミド化合物（E1）より得られるクロロ化合物（E2）を塩基を用いて環化し、次いでエタノリシス、加水分解することによりラセミ体のピロリジン化合物（E5）を製造している。また、別途製造された化合物（E7）を、転移をともなってクロロ化することにより、クロロ化合物（E2）を製造する方法も記載されている。しかしながら、ピロリジン化合物（E5）及びクロロ化合物（E2）の光学活性体の製造法は記載されていない。
（製造法Ｅ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 （式中の以下の意味を示す。
R：-H、-Cl、-Fまたはメチル、Ph:フェニル、Et：エチル、NaHMDS：ナトリウム ヘキサメチルジシラジド。）
国際公開第2006/123725号パンフレット 米国特許第5618949号明細書 国際公開第2000/59502号パンフレット 国際公開第2004/092126号パンフレット
アチーニ（Achini）ら、「ヘルベチカ・ヒミカ・アクタ（Helvetica Chimica Acta）」、1981年、第64巻、p.2203-2218
　既存の光学活性ピロリジン化合物（７）及び（８）の製造法は、工業的に満足のいくものではない。そこで、効率的な光学活性ピロリジン化合物（７）及び（８）の製造法の開発が切望されている。
　本発明者らは、工業的により効率的な光学活性ピロリジン化合物（７）及び（８）の開発を目的として鋭意研究を進めた。その結果、以下の製造方法によれば光学活性ピロリジン化合物（７）及び（８）及びその製造中間体を効率よく製造できることを見出し本発明を完成した。
　本発明は、光学活性ピロリジン化合物（７）及び（８）及びその製造中間体の新規な製造方法に関する。即ち、
［１］　式（１）で示される化合物
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 [式中、Arは置換されていてもよいアリールを、Rは低級アルキル又は低級アルキレン-アリールを示す。ただし、Rにおけるアリールは置換されていてもよい。]
若しくはその塩、または、式（２）で示される化合物
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 [式中、Ar及びRは、式（１）と同じ意味を示す。]
若しくはその塩、あるいは、式（１）で示される化合物またはその塩と式（２）で示される化合物またはその塩の混合物を、塩基存在下、低級アルキル-S(O)2Clで示される化合物と反応させることを特徴とする、式（３)で示される化合物
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 [式中、Ar及びRは、式（１）と同じ意味を示す。]
またはその塩の製造方法。
［２］　式（４）で示される化合物
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 [式中、Arは［１］と同じ意味を示す。]
と、式（５）で示される化合物
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 [式中、Rは［１］と同じ意味を示す。]
またはその塩を反応させることにより製造された、前記式（１）で示される化合物若しくはその塩、または、前記式（２）で示される化合物若しくはその塩、あるいは、前記式（１）で示される化合物またはその塩と前記式（２）で示される化合物またはその塩の混合物を原料として使用することを特徴とする、［１］に記載の製造方法。
［３］　［１］乃至［２］に記載の製造方法により製造された前記式（３）で示される化合物またはその塩を、塩基を用いて環化することを特徴とする、式（６）で示される化合物またはその塩の製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 [式中、Ar及びRは、［１］と同じ意味を示す。]
［４］　［３］に記載の製造方法により製造された前記式（６）で示される化合物またはその塩を、塩基を用いて加水分解することを特徴とする、式（７）で示される化合物またはその塩の製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 [式中、Ar及びRは、［１］と同じ意味を示す。]
［５］　［４］に記載の製造方法により製造された前記式（７）で示される化合物またはその塩を、還元することを特徴とする、式（８）で示される化合物またはその塩の製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 [式中、Ar及びRは、［１］と同じ意味を示す。]
［６］　Arが、置換されていてもよいフェニルである、［１］記載の製造方法。
［７］　Rが、-CH2-（置換されていてもよいフェニル）である、［１］記載の製造方法。
［８］　［２］の前記式（４）で示される化合物またはその塩と前記式（５）で示される化合物またはその塩を反応させる工程において、前記式（４）で示される化合物またはその塩と前記式（５）で示される化合物またはその塩を、フェノールの存在下、反応させることを特徴とする、［２］記載の製造方法。
に関する。
　光学活性なピロリジン化合物の製造法としては、前記製造法Ａ～Ｄが報告されている。
　製造法Ａ～Ｃはいずれも、トリフルオロメタンスルホン酸存在下、N-ベンジル-1-メトキシ-N-[(トリメチルシリル)メチル]メタナミンより生じるアゾメチンイリドと、不斉補助基を有するアクリル酸化合物の付加環化反応により、光学活性ピロリジン化合物を製造している。しかしながら、N-ベンジル-1-メトキシ-N-[(トリメチルシリル)メチル]メタナミンは大量に入手するのが困難であること、また、付加環化反応のジアステレオ選択性が十分ではなくマイナーな異性体を除去するのにシリカゲルカラムを使用している点で、工業生産に適していない。
　製造法Ｄでは、化合物（D1）を不斉還元して得られる化合物(D2)とアミン化合物（D3）を反応させ、次いで、マイケル付加することにより、化合物（D7）を得た後に、環化、加水分解することにより、光学活性ピロリジン化合物(D10)を製造している。しかしながら、アミン化合物（D3）の付加反応において、中間体のエポキシ化合物(D4)の開環の位置選択性を制御するため、大過剰の一級アミン化合物（D3）を使用することにより位置選択性を制御していること、マイケル付加反応においても大過剰の化合物（D6）を使用していることから、工業的に効率的でない。
　しかしながら、本発明の製造法によれば、安価で入手が容易なアリールで置換された光学活性エポキシ化合物（４）とアミン化合物（５）との反応により得られる位置異性体（１）及び／又は（２）をクロロ化することにより、両位置異性体から同一の光学活性クロロ化合物（３）を製造することができる。従って、アリールで置換された光学活性エポキシ化合物（４）とアミン化合物（５）の反応の位置選択性の制御が不要であること、また、位置異性体（１）及び（２）を単離することなく混合物として使用することができることから、工業的に効率よく光学活性クロロ化合物（３）を製造することができる。
　また、得られた光学活性クロロ化合物（３）を鍵中間体として、光学活性ピロリジン化合物（７）及び（８）を工業的に効率よく製造することができる。
　また、製造法Eではラセミ体のピロリジン化合物（E5）の製造法が報告されているが、ラセミ体の光学分割による光学活性体の製造では、不要な光学異性体の製造に余分な原料を必要とするため、工業的に効率的でない。しかしながら、本製造法によれば、原料であるアリールで置換された光学活性エポキシ化合物は、容易に入手可能である。さらに、製造法Eではラセミ体のクロロ化合物（E2）を3工程で製造しているが、本製造法によれば化合物（E2）に相当する光学活性のクロロ化合物（３）を2工程で製造することができ、工程数を短縮でき、工業的に効率的である。
　上記に述べたように、本発明の製造法によれば光学活性ピロリジン化合物（７）及び（８）、及び、その製造中間体、特に鍵中間体である光学活性クロロ化合物（３）を効率よく製造することができる。
　本発明をさらに説明すると以下の通りである。
　本明細書中、「低級アルキル」として好ましくは直鎖または分枝状の、炭素数が１から６（以後、C1-6と略す）のアルキル、具体的には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル基等である。より好ましくはC1-4アルキルであり、さらに好ましくは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピルである。
　「低級アルキレン」として好ましくは直鎖または分枝状の、C1-6アルキレン、具体的には、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、プロピレン、メチルメチレン、エチルエチレン、1,2-ジメチルエチレン、1,1,2,2-テトラメチルエチレン基等である。より好ましくはC1-4アルキレンであり、さらに好ましくは、メチレン、エチレン、トリメチレンであり、さらにより好ましくはメチレンである。
　「ハロゲン」は、F、Cl、Br、Iを意味する。
　「アリール」とは、C6-14の単環乃至三環式芳香族炭化水素環基であり、より好ましくはフェニル又はナフチルであり、さらに好ましくはフェニルである。
　「置換されていてもよい」とは、「置換されていない」、あるいは「同一又は異なる１～５個の置換基で置換されている」ことを意味する。
　Arにおける置換されていてもよい「アリール」、及び、Rにおける置換されていてもよい「アリール」で許容される置換基として、好ましくは、低級アルキル、ハロゲン又は-O-低級アルキルである。
　式（１）～式（４）、及び、式（６）～式（８）で示される化合物は、一方の光学異性体で記載されているが、逆の立体配置を有する光学異性体を原料として使用すれば、逆の立体配置を有する光学異性体を製造することができる。本発明には、式（１）～式（４）、及び、式（６）～式（８）の立体配置が全て逆である製造法も含まれる。
　本製造法における原料化合物及び生成物は、置換基の種類によって、酸付加塩又は塩基との塩を形成していてもよい。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等との無機塩基との塩や、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リジン、オルニチン等の有機塩基との塩やアンモニウム塩が挙げられる。
　Arとして、好ましくは置換されていてもよいフェニルであり、より好ましくはハロゲンで置換されていてもよいフェニルであり、さらに好ましくは無置換のフェニルである。
　Rとして、好ましくは-CH2-（置換されていてもよいフェニル）であり、より好ましくは無置換のベンジルである。
　式（１）及び式（２）で示される化合物のクロロ化において用いられる「塩基」としては、反応に使用できる塩基であれば特に限定はされないが、好ましくは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンであり、より好ましくは、トリエチルアミンである。
　式（３）で示される化合物の環化において用いられる「塩基」としては、反応に使用できる塩基であれば特に限定はされないが、好ましくは、リチウム ヘキサメチルジシラジド、ナトリウム ヘキサメチルジシラジド、カリウム ヘキサメチルジシラジドである。
　式（６）で示される化合物の加水分解において用いられる「塩基」としては、反応に使用できる塩基であれば特に限定はされないが、好ましくは、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムであり、より好ましくは、水酸化ナトリウム、である。
　式(７)で示される化合物の還元において用いられる還元剤としては、反応に使用できる還元剤であれば特に限定はされないが、好ましくは、ボラン，水素化アルミニウムリチウム、水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム（登録商標：Red－Al）であり、より好ましくは、水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウムである。
　本発明の製造法を以下に示し、各工程についてさらに説明する。
（製造法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
第一工程
　本工程は、光学活性の化合物（４）に化合物（５）を開環反応させ、化合物（１）及び化合物（２）を製造する工程である。
　開環反応は、化合物（４）と化合物（５）を等量又は一方を過剰量用いて、室温乃至加熱下に行なうことができる。溶媒としては、反応に悪影響を与えない溶媒であれば特に限定されないが、メタノール、エタノール、n-プロパノール、２－プロパノール等のアルコール類が好適に用いられる。化合物によっては、ヨウ化亜鉛等のルイス酸や酢酸、フェノール等のブレンステッド酸（好ましくは、フェノール）の存在下、反応を行うことが、反応の進行にとって有利な場合がある。化合物（１）及び化合物（２）は、通常混合物として得られるが、それぞれを単離して、または、混合物のまま次の工程で用いることができる。
第二工程
　本工程は、化合物（１）若しくは化合物（２）、又は、化合物（１）及び化合物（２）の混合物を、クロロ化することにより、化合物（３）を製造する工程である。
　本工程のクロロ化反応では、化合物（１）または化合物（２）のいずれを原料として使用しても、共通の中間体としてアジリジニウム塩（Ｉ）を経由し反応が進行し、同一の化合物（３）を得ることができる。従って、化合物（１）及び化合物（２）は混合物のままで原料として使用することができる。
　クロロ化反応は、塩基存在下、化合物（１）若しくは化合物（２）、又は、化合物（１）及び化合物（２）の混合物に対し、クロロ化剤として低級アルキル-S(O)2Cl（好ましくは、塩化メタンスルホニル）を等量又は過剰量用い、冷却下乃至加熱下で行なうことができる。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基を用いることができる。溶媒としては、反応に悪影響を与えない溶媒であれば特に限定されないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類が好適に用いられる。
第三工程
　本工程は、化合物（３）を、塩基存在下、環化することにより化合物（６）を製造する工程である。
　環化反応は、化合物（３）に対し等量又は過剰量の塩基存在下、冷却下で行なうことができる。塩基としては、リチウム ヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等を用いることができる。溶媒としては、反応に悪影響を与えない溶媒であれば特に限定されないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類やトルエン，ベンゼン等の芳香族炭化水素類が好適に用いられる。
　化合物（６）は、通常シス体及びトランス体の混合物として得られるが、混合物のまま次の反応を行うことができる。
第四工程
　本工程は、化合物（６）を、塩基存在下、加水分解・異性化することにより化合物（７）を製造する工程である。
　加水分解・異性化反応は、化合物（６）に対し等量又は過剰量の塩基存在下、室温乃至加熱下で行うことができる。塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等を用いることができる。溶媒としては、反応に悪影響を与えない溶媒であれば特に限定されないが、アルコール類、又は、これらの含水溶媒が好適に用いられる。シス体及びトランス体の混合物である化合物（６）を原料として用いた場合でも、シス体がトランス体に異性化することにより、トランス体である化合物（７）を選択的に得ることができる。
第五工程
　本工程は、化合物（７）を、還元することにより化合物（８）を製造する工程である。
　還元反応は、化合物（７）に対し還元剤を等量または過剰量用い、冷却下乃至加熱下で行なうことができる。還元剤としては、ボラン、水素化アルミニウムリチウム、水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム等を用いることができる。溶媒としては、反応に悪影響を与えない溶媒であれば特に限定されないが、芳香族炭化水素類、エーテル類が好適に用いられる。
また、原料化合物（２）は、下記の方法でも製造することもできる。
（原料合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 　本製造法は、化合物（II）とアクリロニトリルの付加反応により、化合物（２）を得る製造法である。
　付加反応は、化合物（II）に対し等量又は過剰量のアクリロニトリルを用い、加熱下で行うことができる。溶媒としては、反応に悪影響を与えない溶媒であれば特に限定されないが、エーテル類、芳香族炭化水素類、又は、アクリロニトリルを溶媒として用いることができる。化合物によっては、酢酸等の酸存在下、反応を行うことが、反応の進行にとって有利な場合がある。
　以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら制限されるものではない。
実施例１
（１）十分に窒素置換した4つ口フラスコに、(R)-(+)-スチレンオキシド 300g(2.50mol、99.0％ee以上)、3-(ベンジルアミノ)プロピオニトリル480g(3.00mol)、フェノール235g(2.50mol)およびエタノール300mLを仕込み、81～83℃で8時間攪拌した。10℃に冷却し、トルエン 850mLおよび水1.50Lを加えた。濃塩酸 52mLでpH4.0に調整後、有機層（上層）を分取し、市水 600mLで洗浄した。有機層（上層）に水1.50Lを加え、24％水酸化ナトリウム水溶液 208mLにてpH12に調整し、有機層（上層）を分取した。有機層に水 1.50Lを加え、24％水酸化ナトリウム水溶液 34mLにてpH12に調整し、有機層（上層）を分取した。有機層に水1.50Lを加え、24％水酸化ナトリウム水溶液46mLにてpH12に調整した。分取した有機層を水 900mLおよび食塩水(食塩180g/水720mL)で順次洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮し、残渣にトルエン 600mLを加えた。再度、減圧濃縮し、3-{ベンジル[(2R)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル]アミノ}プロパンニトリルと3-{ベンジル[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}プロパンニトリルの混合物(69:31)の粗製物791gを得た（油状物）。
　なお、3-{ベンジル[(2R)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル]アミノ}プロパンニトリルと3-{ベンジル[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}プロパンニトリルの混合物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて分離、精製し、それぞれの構造を確認した。
3-{ベンジル[(2R)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル]アミノ}プロパンニトリル
1H NMR（CDCl3,400MHz）δ（ppm） 7.39-7.24(m,10H)， 4.76-4.69(m,1H)， 3.92(d,J=13.6,1H)，3.62(d，J=13.6，1H),3.47(d，J=0.8，1H), 3.02-2.95(m,1H), 2.85-2.75(m,2H), 2.66-2.60(m,1H), 2.47-2.43(m,2H).
3-{ベンジル[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}プロパンニトリル
1H NMR（CDCl3,400MHz）δ（ppm） 7.42-7.23(m,10H)， 4.14-4.07(m,1H)，3.96-3.92(m,1H), 3.86(d,J=13.6,1H)， 3.75-3.69(m,1H), 3.38(d，J=13.6，1H), 3.09-3.02(m，1H), 2.70(dd,J=2.0,9.2,1H), 2.63-2.57(m,1H), 2.46-2.23(m,2H).

（２）十分に窒素置換した4つ口フラスコに、3-{ベンジル[(2R)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル]アミノ}プロパンニトリルと3-{ベンジル[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}プロパンニトリルの混合物の粗製物788g、トルエン 2.79Lおよびトリエチルアミン 352g（3.49mol）を仕込んだ。6～15℃で塩化メタンスルホニル342g(2.99mol)を滴下し、20～23℃で3時間撹拌した。反応液に水 2.09Lを加え、有機層（上層）を分取した。分取した有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液(炭酸水素ナトリウム105g/水2.10L)および食塩水(食塩 420g/水 2.10L)で順次洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮し、残渣にトルエン 1.40Lを加えた。再度、減圧濃縮し、3-{ベンジル[(2R)-2-クロロ-2-フェニルエチル]アミノ}プロパンニトリルの粗製物1239gを得た（油状物）。
　なお、得られた3-{ベンジル[(2R)-2-クロロ-2-フェニルエチル]アミノ}プロパンニトリルはシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、構造を確認した。
1H NMR（CDCl3,400MHz）δ（ppm） 7.37-7.23(m,10H)， 4.80(t,J=6.8,1H)， 3.74(d,J=13.6,1H)，3.68(d，J=13.6，1H), 3.21-3.08(m,2H), 2.85(t,J=6.8,2H), 2.30-2.25(m,2H).　
MS（API-ES(Pos.)） (m/z):263 [M-Cl]+

（３）十分に窒素置換した4つ口フラスコに、3-{ベンジル[(2R)-2-クロロ-2-フェニルエチル]アミノ}プロパンニトリルの粗製物1237gおよびトルエン 3.71Lを仕込んだ。-25℃に冷却し、1M ナトリウム ヘキサメチルジシラジド/テトラヒドロフラン溶液 2.73L(2.73mol)を‐30～-25℃で滴下した。-28℃で15分間撹拌後、水 148mLを加えた。0℃で水 2.82Lを加え、有機層（上層）を分取した。分取した有機層を食塩水(食塩 445g/水 2.23L)で洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮し、(3R,4S)-1-ベンジル-4-フェニルピロリジン-3-カルボニトリルと(3S,4S)-1-ベンジル-4-フェニルピロリジン-3-カルボニトリルの混合物(88:12) 764gを粗製物として得た（油状物）。
　なお、(3R,4S)-1-ベンジル-4-フェニルピロリジン-3-カルボニトリルと(3S,4S)-1-ベンジル-4-フェニルピロリジン-3-カルボニトリルはシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて分離、精製し、それぞれの構造を確認した。
(3R,4S)-1-ベンジル-4-フェニルピロリジン-3-カルボニトリル
1H NMR（CDCl3,400MHz）δ（ppm） 7.37-7.24(m,10H)，3.74(d,J=12.8,1H)，3.69(d,J=12.8,1H)，3.14-3.03(m，3H),2.93(dd,J=8.8,6.9,1H),2.81(m,1H).
MS（API-ES(Pos.)） (m/z):263[M+1]+
(3S,4S)-1-ベンジル-4-フェニルピロリジン-3-カルボニトリル
1H NMR（CDCl3,400MHz）δ（ppm） 7.38-7.25(m,10H)， 3.76(s,2H)， 3.66(dd,J=8.6,7.7,1H)，3.47(ddd，J=9.6，7.5,6.2,1H), 3.22-3.12(m,2H), 2.98(dd,J=9.5,6.2,1H), 2.89(dd,J=9.5,8.0,1H).
MS（API-ES(Pos.)） (m/z):263[M+1]+

（４）十分に窒素置換した4つ口フラスコに、(3R,4S)-1-ベンジル-4-フェニルピロリジン-3-カルボニトリルと(3S,4S)-1-ベンジル-4-フェニルピロリジン-3-カルボニトリルの混合物762gおよびエタノール 3.25Lを仕込んだ。水酸化ナトリウム水溶液(水酸化ナトリウム 310g/水 650mL)を加え、7時間加熱還流した。11℃に冷却し、濃塩酸 710mLで反応液のpHを4.0に調整した。水6.50Lを添加し、24％水酸化ナトリウム水溶液 22mLでpHを4に調整した。6℃で1時間撹拌後、析出物を濾過し、エタノール水溶液(エタノール650mL/水 1.3L)およびトルエン 1.95Lで順次洗浄した。得られた湿晶を減圧乾燥し、(3R,4S)-1-ベンジル-4-フェニルピロリジン-3-カルボン酸 589gを得た（結晶、(R)-(+)-スチレンオキシドより収率84.5％）。
1H NMR（NaOD+D2O,400MHz）δ（ppm） 7.16-7.02(m,10H)， 3.48(d,J=12.4,1H)，3.37(d,J=12.8,1H)， 3.30(q, J=8.4,1H), 2.87(t,J=7.6,1H), 2.77-2.66(m,3H), 2.39(t,J=8.8,1H).
MS（API-ES(Pos.)）(m/z):282[M+1]+

（５）十分に窒素置換した4つ口フラスコに、(3R,4S)-1-ベンジル-4-フェニルピロリジン-3-カルボン酸 587g(2.09mol)およびトルエン 2.94Lを仕込んだ。1～14℃で水素化ビス（2-メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（登録商標Red-AlTM）/トルエン溶液(ca70％) 2.41kg(8.36mol)を滴下し、20～30℃で3時間撹拌した。一方、水酸化ナトリウム水溶液（水酸化ナトリウム 1.04kg/水 4.11L）を仕込んだ4つ口フラスコに、10～20℃で反応液を滴下し、トルエン 147mLで洗い込んだ。18～19℃で水 1.76Lを加え、有機層(上層)を分取した。分取した有機層を水 1.76Lおよび食塩水(食塩 352g/水 1.76L)で順次洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮し、[(3R,4S)-1-ベンジル-4-フェニルピロリジン-3-イル]メタノール524gを得た(結晶、収率93.9％、99.6％ee)．
1H NMR（CDCl3,400MHz）δ（ppm） 7.32-7.17(m,10H), 3.72(dd,J=10.4,4.0,1H)，3.65-3.61(m，3H),3.24-3.17(m,2H),2.85-2.76(m,2H),2.48-2.37(m,2H).
MS（API-ES(Pos.)）(m/z):268[M+1]+ 
実施例２
　十分に窒素置換した4つ口フラスコに、(R)-N-ベンジル-2-フェニルグリシノール2.00g(8.80mol)、アクリロニトリル8.40g(158mmol)及び酢酸528mg(8.80mmol)を仕込み、41時間加熱還流した。室温まで冷却し、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（溶出溶媒 酢酸エチル：n-ヘプタン=1：10→1：4）、油状物2.18g（収率88.4％）を得た。十分に窒素置換した３つ口フラスコに、得られた油状物988mg（3.57mmol）と酢酸エチル4.9mlを仕込んだ。2℃に冷却し、トリエチルアミン499mg(4.93mmol)を加えた。2～17℃で塩化メタンスルホン酸484mg(4.28mmol)を添加し、25℃で3.5時間攪拌した。4℃に冷却し、4-10℃で水3mlを加え、有機層（上層）を分取した。分取した有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液(炭酸水素ナトリウム150mg/水3mL)および食塩水(食塩 600mg/水3mL)で順次洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮し3-{ベンジル[(2S)-2-クロロ-2-フェニルエチル]アミノ}プロパンニトリル1.06gを得た(油状物、収率101％）。
　なお、得られた3-{ベンジル[(2S)-2-クロロ-2-フェニルエチル]アミノ}プロパンニトリルはシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、構造確認した。
1H NMR（CDCl3,400MHz）δ（ppm） 7.36-7.23(m,10H)， 4.80(t,J=6.8,1H)， 3.74(d,J=13.6,1H)，3.68(d，J=13.6，1H), 3.14(dd,J=14.2,6.8,2H), 2.85(t,J=6.8,2H), 2.31-2.25(m,2H).
MS（API-ES(Pos.)）(m/z):263 [M-Cl]+
　上記に述べたように、本発明の製造法によれば光学活性ピロリジン化合物（７）及び（８）、及び、その中間体、特に鍵中間体である光学活性クロロ化合物（３）を効率よく製造することができる。本発明の製造法により得られた光学活性ピロリジン化合物（７）及び（８）は、医薬、特にカルシウム感受性受容体作動薬の製造中間体として有用である。

Claims (8)

  1. 式（１）で示される化合物
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     [式中、Arは置換されていてもよいアリールを、Rは低級アルキル又は低級アルキレン-アリールを示す。ただし、Rにおけるアリールは置換されていてもよい。]
    若しくはその塩、または、式（２）で示される化合物
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     [式中、Ar及びRは、式（１）と同じ意味を示す。]
    若しくはその塩、あるいは、式（１）で示される化合物またはその塩と式（２）で示される化合物またはその塩の混合物を、塩基存在下、低級アルキル-S(O)2Clで示される化合物と反応させることを特徴とする、式（３)で示される化合物
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     [式中、Ar及びRは、式（１）と同じ意味を示す。]
    またはその塩の製造方法。
  2. 式（４）で示される化合物
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     [式中、Arは請求項１と同じ意味を示す。]
    と、式（５）で示される化合物
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     [式中、Rは請求項１と同じ意味を示す。]
    またはその塩を反応させることにより製造された、前記式（１）で示される化合物若しくはその塩、または、前記式（２）で示される化合物若しくはその塩、あるいは、前記式（１）で示される化合物またはその塩と前記式（２）で示される化合物またはその塩の混合物を原料として使用することを特徴とする、請求項１に記載の製造方法。
  3. 請求項１乃至２に記載の製造方法により製造された前記式（３）で示される化合物またはその塩を、塩基を用いて環化することを特徴とする、式（６）で示される化合物またはその塩の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     [式中、Ar及びRは、請求項１と同じ意味を示す。]
  4. 　請求項３に記載の製造方法により製造された前記式（６）で示される化合物またはその塩を、塩基を用いて加水分解することを特徴とする、式（７）で示される化合物またはその塩の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     [式中、Ar及びRは、請求項１と同じ意味を示す。]
  5. 請求項４に記載の製造方法により製造された前記式（７）で示される化合物またはその塩を、還元することを特徴とする、式（８）で示される化合物またはその塩の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     [式中、Ar及びRは、請求項１と同じ意味を示す。]
  6. Arが、置換されていてもよいフェニルである、請求項1記載の製造方法。
  7. Rが、-CH2-（置換されていてもよいフェニル）である、請求項1記載の製造方法。
  8. 請求項２の前記式（４）で示される化合物またはその塩と前記式（５）で示される化合物またはその塩を反応させる工程において、前記式（４）で示される化合物またはその塩と前記式（５）で示される化合物またはその塩を、フェノールの存在下、反応させることを特徴とする、請求項２記載の製造方法。
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