WO2010103486A1 - Derives de pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazines, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

Derives de pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazines, leur preparation et leur application en therapeutique Download PDF

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isopropyl
triazine
ylamino
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Laurent Meijer
Hervé Galons
Benoït JOSEPH
Florence Popowycz
Nassima Oumata
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Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
Universite Paris Descartes
Universite Claude Bernard Lyon 1
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Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
Universite Paris Descartes
Universite Claude Bernard Lyon 1
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Definitions

  • the invention relates to pyrazolo [1,5- ⁇ ] -1,3,5-triazine derivatives, to their preparation and to their therapeutic application.
  • a number of documents describe compounds derived from pyrazolo [1,5-a] -1,3,5-triazines.
  • WO 2005/082908 discloses pyrazolotriazine compounds as kinase inhibitors.
  • CDKs cyclin-dependent kinases
  • GSK-3 glycogen synthase kinase-3
  • N - & - N a new class of cell death-inducing kinase inhibitors derived from purine roscovitine
  • R cyclin-dependent kinase inhibitor
  • R 1 represents a (C 1 -C 6) alkyl group or a (C 3 -C 6) cycloalkyl group
  • R 2 represents a (C 1 -C 6) alkyl group, a (C 3 -C 6) cycloalkyl group, a (C 1 -C 6) alkenyl group, a (C 1 -C 6) fluoroalkyl group, a (C 1 -C 3) fluoroalkoxy group or a group (C1-C6) (C1-C6) alkoxyalkyl, substituted (i) with one to three hydroxy groups, or (ii) NRaRb, where Ra and Rb independently represent a hydrogen atom or a group (Ci-C6); C3) alkyl, or R 2 represents a pyrrolidinylmethyl group substituted with one to three hydroxy groups, said group R 2 being optionally substituted with a group -OCOR3, wherein R3 represents a natural or non-natural amino acid derivative or a group piperidyl of formula (B)
  • R 4 represents a hydrogen, a halogen atom, a (C 1 -C 3) alkyl group, a hydroxy (C 1 -C 3) alkyl group or a group -NR a Rb, where Ra and Rb are as defined previously and R 5 is hydrogen, (C 1 -C 3) alkyl, -N (Me) 2 , piperidyl or morpholinyl,
  • R 9 has the same meaning as R 2 and may also represent a hydrogen atom, alternatively R 2 and R 9 together with the nitrogen atom carrying them a heterocycle chosen from pyrrolidinyl, piperidinyl and piperazinyl groups, and piperidinylpiperidinyl, these heterocycles may be substituted with one to three groups selected from hydroxy, (C 1 -C 6) alkyl or (C 1 -C 6) alkoxy (C 1 -C 6) alkyl, the latter two groups being substituted (i) by one to three hydroxy groups, or (ii) a NRaRb group, where Ra and Rb independently represent a hydrogen atom or a (C 1 -C 3) alkyl group,
  • X and Y are independently phenyl or heteroaryl, wherein said heteroaryl and phenyl groups may be substituted with one or two groups independently selected from (C 1 -C 2 ) alkyl, (C 1 -C 2 ) alkoxy, halogen atom, a (C 1 -C 2 ) fluoroalkyl group, a (C 1 -C 2 ) fluoroalkoxy group, a hydroxy group, -COOH group, -CONHR 6 group and -NRaRb group, where Ra and Rb are as previously defined,
  • Re is hydrogen or a (C 1 -C 3) alkyl group, said heteroaryl group being selected from thienyl group, pyridyl group, pyrimidinyl group, thiazolyl group, pyrrolyl group and furanyl group, and pharmaceutically acceptable salts thereof .
  • Said natural or unnatural amino acid derived group may be derived from natural amino acids.
  • natural amino acids mention may in particular be made of L-valine, L-leucine, L-serine, L-threonine, L-asparagine and aspartic acid.
  • acyl derivatives of natural amino acids namely having in place of the -COOH terminal group a (C 1 -C 3) alkylcarbonyl group or a (C 1 -C 4) alkoxycarbonyl group, in particular a methylcarbonyl group giving an acetyl derivative or a tert-butoxycarbonyl group giving a Boc derivative.
  • D-configuration amino acid derivatives may also be used.
  • the heteroaryl group is selected from a thienyl group, a furanyl group and a pyridyl group.
  • R 3 represents one of the following formulas (a-1) to (a-5):
  • the compounds of formula (I) may comprise one or more asymmetric carbon atoms. They can therefore exist in the form of enantiomers or diastereoisomers. These enantiomers, diastereoisomers, as well as their mixtures, including the racemic mixtures, form part of the invention.
  • the compounds of formula (I) may exist in the form of bases or addition salts with acids. Such addition salts are part of the invention.
  • salts are advantageously prepared with pharmaceutically acceptable acids, but the salts of other acids that are useful, for example, for the purification or the isolation of the compounds of formula (I) are also part of the invention.
  • hydrochloric acid hydrobromic acid, trifluoroacetic acid
  • fumaric acid tartaric acid
  • citric acid ascorbic acid and maleic acid
  • the compounds of formula (I) may also exist in the form of hydrates or solvates, namely in the form of associations or combinations with one or more water molecules or with a solvent. Such hydrates and solvates are also part of the invention.
  • t and z may take the values from 1 to 6, a carbon chain may have from t to z carbon atoms, for example (C 1 -C 3 ) a carbon chain which may have from 1 to 3 carbon atoms;
  • halogen an atom chosen from fluorine, chlorine, bromine and iodine, in particular from fluorine, chlorine, bromine;
  • alkyl group a saturated linear or branched aliphatic group.
  • alkyl group a saturated linear or branched aliphatic group.
  • alkenyl group a linear or branched aliphatic group comprising one or two unsaturations.
  • alkenyl group a linear or branched aliphatic group comprising one or two unsaturations.
  • a cycloalkyl group a cyclic alkyl group.
  • an alkoxy group an -O-alkyl group in which the alkyl group is as previously defined;
  • a phenyl group both the phenyl (monovalent) group and the corresponding divalent phenylene group
  • heteroaryl group both the heteroaryl (monovalent) group and the corresponding divalent heteroarylene group, said heteroaryl group representing a mono or bicyclic group, aromatic or otherwise, comprising one or two heteroatoms such as nitrogen, oxygen or sulfur ; a fluoroalkyl group and a fluoroalkoxy group, respectively an alkyl group and an alkoxy group, as defined above, substituted with at least one fluorine atom.
  • perfluoroalkyl groups such as trifluoromethyl or perfluoropropyl.
  • the group R 1 represents an ethyl group or an isopropyl group.
  • the groups X and Y are not substituted.
  • the X and Y groups when at least one of the X and Y groups is substituted, it comprises one or two substitution groups and said substitution group is advantageously independently selected from a (C 1 -C 2) alkyl group, a (C1-C2) fluoroalkyl group, (C1-C2) alkoxy group, (C1-C2) fluoroalkoxy group, halogen atom, hydroxy group and -COOH group.
  • substitution group is advantageously independently selected from a (C 1 -C 2) alkyl group, a (C1-C2) fluoroalkyl group, (C1-C2) alkoxy group, (C1-C2) fluoroalkoxy group, halogen atom, hydroxy group and -COOH group.
  • the group R 2 represents one of the following formulas, the group R 9 then being a hydrogen atom:
  • the group R 2 represents one of the formulas (b-1), (b-2), (b-10), (b-11), (b-13), b-14) or (b-15) as defined above.
  • the pyrrolidinyl group is advantageously a pyrrolidin-1-yl group
  • the piperidinyl group is advantageously a piperidin-1-yl group
  • the piperazinyl group is advantageously a piperazin-1-yl
  • the piperidinylpiperidinyl group is preferably a piperidin-4-ylpiperidin-1-yl group.
  • the group NR2R9 represents one of the following formulas:
  • the NR2R9 group has one of the formulas (b-35) to (b-43), excluding the groups (b-38) and (b-39).
  • the invention relates to compounds of formula (I) as defined above, in which R 1 represents an isopropyl group; R 2 represents a (C 1 -C 6) alkyl group, a group
  • the piperidyl group of formula (B) is a group:
  • R 1 is as defined above and is advantageously an isopropyl group
  • R 2 and R 8 independently represent a (C 1 -C 6) alkyl group, a (C 1 -C 6) fluoroalkyl group, a (C 1 -C 3) fluoroalkoxy group or a (C 1 -C 6) alkoxy (C 1 -C 6) alkyl group, said group being substituted with one to three hydroxy groups with R 9 being a hydrogen atom and R 2 advantageously one of the formulas (b-1), (b-2), (b-10), (b-11) , (b-13), (b-14) or (b-15) as defined above, while R9 is a hydrogen atom, or R 2 and R9 form together with the atom nitrogen which carries them, a piperidin-1-yl or piperidin-4-ylpiperidin-1-yl group, said group being substituted by one to three (C 1 -C 6) alkyl groups substituted by a hydroxy group and R 2 and R 9 taken together advantageously represent one of the formulas (b-37),
  • R 1 is as defined above and is advantageously an isopropyl group
  • R 2 represents a (C 1 -C 6) alkyl group, a (C 1 -C 6) fluoroalkyl group, a (C 1 -C 3) fluoroalkoxy group or a (C 1 -C 6) alkoxy (C 1 -C 6) alkyl group, said group being substituted by one to three hydroxy groups, and preferably represents one of the formulas (b-1), (b-2), (b-10), (b-11), (b-13), (b-14) or (b-15) as defined above, and
  • R 7 and R 8 independently represent a hydrogen atom, a (C 1 -C 2) alkyl group, a (C 1 -C 2) fluoroalkyl group, a (C 1 -C 2) alkoxy group, a (C 1 -C 2) fluoroalkoxy group, a halogen atom, a hydroxy group or a -COOH group.
  • R 1 is as defined above and is advantageously an ethyl or isopropyl group, either R 9 is a hydrogen atom and R 2 represents a (C 1 -C 6) alkyl group, a (C 1 -C 6 ) fluoroalkyl group, a (C 1 -C 3 ) fluoroalkoxy group or a (C 1 -C 4 )
  • C6) (C1-C6) alkoxyalkyl said group being substituted with one to three hydroxy groups, and preferably represents one of the formulas (b-1), (b-2), (b-10), (b- 11), (b-13), (b-14) or (b-15) as defined above, or R 2 and R 9 together with the nitrogen atom which carries them, a piperidin group 1-yl or piperidin-4-ylpiperidin-1-yl, said group being substituted by one to three (C 1 -C 6) alkyl groups substituted by a hydroxy group and R 2 and R 9 taken together advantageously represent one of the formulas (b-37), (b-38), (b-39) or (b-40) as defined above, and
  • R 7 and R 8 independently represent a hydrogen atom, a (C 1 -C 2 ) alkyl group, a (C 1 -C 2 ) fluoroalkyl group, a (C 1 -C 2 ) alkoxy group, a (C 1 -C 2 ) group; fluoroalkoxy, a halogen atom, a hydroxy group or a -COOH group.
  • R 1 is as defined above and is advantageously an isopropyl group
  • R 2 represents a (C 1 -C 6) alkyl group, a (C 1 -C 6) fluoroalkyl group, a (C 1 -C 3) fluoroalkoxy group or a (C 1 -C 6) alkoxy (C 1 -C 6) alkyl group, said group being substituted by one to three hydroxy groups, and preferably represents one of the formulas (b-1), (b-2), (b-10), (b-11), (b-13), (b-14) or (b-15) as defined above, and R 7 represents a hydrogen atom, a (C 1 -C 2) alkyl group, a (C 1 -C 2) fluoroalkyl group, a (C 1 -C 2) alkoxy group, a (C 1 -C 2) fluoroalkoxy group, a halogen atom, , a hydroxy group or a -COOH group.
  • R 1 is as defined above and advantageously an isopropyl group
  • R2 represents a (C1-C6) alkyl group, a (C1-C6) fluoroalkyl group, a (C1-C3) fluoroalkoxy group or a (C1-C6) alkoxy (C1-C6) alkyl group, said group being substituted by a to three hydroxy groups, and advantageously represents one of the formulas (b-1), (b-2), (b-10), (b-11), (b-13), (b-14) or ( b-15) as defined above.
  • R 1 is as defined above and advantageously an isopropyl group
  • R2 represents a (C1-C6) alkyl group, a (C1-C6) fluoroalkyl group, a (C1-C3) fluoroalkoxy group or a (C1-C6) alkoxy (C1-C6) alkyl group, said group being substituted by a to three hydroxy groups, and advantageously represents one of the formulas
  • the invention also relates to a process for preparing the compounds of formula (I).
  • the compound of formula (IIa), where X, Y and Ri are as defined above, is subjected to an oxidation reaction in the presence of meta-chloroperbenzoic acid (meta-chloroperbenzoic acid) for example in dichloromethane at 0 0 C, to lead to the corresponding sulfone.
  • metal-chloroperbenzoic acid meta-chloroperbenzoic acid
  • the latter is directly involved in an aromatic nucleophilic substitution reaction (SN AR ) in the presence of a primary amine of formula NH-R2R9, where R 2 and R 9 are as defined above, at a temperature ranging from 100 to 180 ° C. , for example at 140 ° C., to yield the compound of formula (I).
  • the compounds of type (I) can also be prepared from compounds of formula (IIb).
  • Those compounds (Hb) in which X and R 1 are as defined above are initially involved in a metal-catalyzed coupling reaction, for example palladium (Suzuki-Miyaura or Stille reaction) or nickel, to give intermediates. (IIa).
  • These same compounds (Hb) can be oxidized in the presence of meta-chloroperbenzoic acid in dichloromethane at 0 ° C. to give the sulphone which is displaced by a primary amine (SN AR ) to give the compounds of formula (III).
  • the present invention relates to a process for preparing a compound of formula (I) according to the invention, characterized in that a compound of formula (IIa) is reacted which follows:
  • the derivatives of formula (IIa) or (Hb) can be prepared from compounds (IV) by the method described in the document "pyrazolo [1,5-a] -1,3,5-triazine as purine bioisostere: access to potent cyclin-dependent kinase inhibitor (R) -roscovitine analogue ", J. Med. Chem. 2009, 52, 655.
  • the invention also relates to the compounds of formula (II) or Br
  • X, Y and R 1 are as previously defined.
  • PF Melting Point (in degrees Celsius) as measured on a B ⁇ chi B545 apparatus with a temperature gradient of 1 ° C per minute.
  • NMR nuclear magnetic resonance carried out with a Bruker 300 MHz or 400 MHz spectrometer.
  • the solvents employed are DMSO- 6 and CDCl 3 and chemical shifts are expressed relative to TMS.
  • the abbreviations used are:
  • compound IIb.4 is prepared from 8-isopropyl-4- ( ⁇ -methyl- ⁇ -phenylamino) -2-
  • compound IIa.5 is obtained from 8-isopropyl-4- ( ⁇ -methyl- ⁇ -phenylamino) -2- (methylsulfanyl) pyrazolo. [1,5- ⁇ ] -1,3,5-triazine and (6-phenylpyridin-3-yl) methanamine.
  • compound III.5 (103 mg, 0.24 mmol) is added to a solution of tri- ⁇ -butyl (pyridin-2-yl) stannane (177 mg, 0.48 mmol) and of Pd (PPh 3 ) 4 (23 mg, 0.02 mmol) in toluene (10 mL).
  • the final solution degasée is heated at 110 0 C overnight.
  • the solution is extracted with CH 2 Cl 2 (3 x 12 mL).
  • the isolated organic phase is washed with a solution of NaCl. After drying over MgSO 4 , the solvent is evaporated under reduced pressure.
  • Example 11 (S) 2- (1,2-Dihydroxypropan-3-ylamino) -8-isopropyl-4- [4- (pyridin-2-yl) benzylamino] pyrazolo [1,5-a] -l fumarate , 3,5-triazine (9)
  • Product 8 is treated with fumaric acid in EtOH / Et 2 O.
  • Example 13 (R) 2- (1,2-Dihydroxypropan-3-ylamino) -8-isopropyl-4- [4- (pyridin-2-yl) benzylamino] pyrazolo [1,5-a] -1 Fumarate , 3,5-triazine (11) The product is treated with fumaric acid in EtOH / Et 2 O.
  • Example 15 (2R, 3R) 2- (1,3-Dihydroxybut-2-ylamino) -8-isopropyl-4- [4- (pyridin-2-yl) benzylamino] pyrazolo [1,5-a] fumarate - 1, 3,5-triazine (13)
  • Product 12 is treated with fumaric acid in EtOH / Et 2 O.
  • Example 17 (2S, 3S) 2- (1,3-Dihydroxybut-2-ylamino) -8-isopropyl-4- [4- (pyridin-2-yl) benzylamino] pyrazolo [1,5-a] fumarate - 1, 3,5-triazine (15)
  • the product 14 is treated with fumaric acid in EtOH / Et 2 O.
  • This compound is oxidized by meta-chloroperbenzoic acid according to the following protocol.
  • This compound is obtained from sulfoxide IVb using (2R, 3R) -threoninol according to a protocol identical to that used in the previous examples.
  • the product 23 is purified by chromatography on a silica column (eluent: AcOEtZCH 2 Cl 2
  • Example 27 (R) 2 - [[8-Isopropyl-4 - [[4- (2-pyridyl) phenyl] methylamino] pyrazolo [1,5-a] [1,3,5] triazin-2-yl ] amino] -4-methylpentan-1-ol or (R) 2- (1-hydroxy-4-methylpent-2-ylamino) -8-isopropyl-4- [4-phenyl (pyridin-3-yl)] methylamino] pyrazolo [1,5-b] -1,3,5-triazine (25)
  • This product is prepared by heating the sulfoxide IVA (0.2 g) with D-valinol (0.406 g) according to the conditions described in Example 23.
  • Example 28 (S) 2 - [[8-Isopropyl-4 - [[4- (2-pyridyl) phenyl] methylamino] pyrazolo [1,5-a] [1,3,5] triazin-2-yl] amino] -4-methylpentan-1-ol or (S) 2- (1-hydroxy-4-methylpent-2-ylamino) -8-isopropyl-4- [4-phenyl (pyridin-3-yl) methylamino) ] pyrazolo [1,5- ⁇ ] -1,3,5-triazine (26)
  • the derivative 27 is prepared by heating the product IVc 0.2 g with 0.512 g of (iS) -tert leucinol after heating for 4 h at 140 ° C. After extraction with AcOEt and washing with water, the product formed crystallizes by concentration of the solvent.
  • the derivative 29 is prepared as in Example 29 by heating the product IVc with bispiperidine-ethanol described by P. Léon, C. Garbay-Jaureguiberry, B. Lambert, J.B. Le Pecq, B.P. Roques. Asymmetrical bisintercalators as antitumor potential agents J. Med. Chem., 1988, 31 (5), pp 1021-1026
  • the product 31 is prepared from intermediate VI obtained as described by Z Nie, CPerretta, Ph Erickson, Margosiak S, Ji Lu, Averill, Rt Almassy, Shaosong hu. Structure-based design and synthesis of novel macrocyclic pyrazolo [1,5- ⁇ ] [1,3,5] triazine compounds as potent inhibitors of CK2 protein kinase and their anticancer activities Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Volume 18, Issue 2, 15 January 2008, Pages 619-623.
  • the mixture is stirred for 24 hours at room temperature and then concentrated under vacuum, taken up with AcOEt.
  • the organic phase is washed with a citric acid solution and then with a solution of sodium carbonate and with water.
  • the organic phase is dried and then evaporated under vacuum.
  • the residue contains the substantially pure ester which can be purified on a silica column (eluent: AcOEt / cyclohexane / THF / Et3N 45: 50: 4: 1).
  • the ester 32 is obtained with a yield of 75%.
  • the secondary alcohols can also be esterified under similar conditions, the formation of the primary alcohol ester is unexpectedly found.
  • Example 35 (S) 2- (1,2-Dihydroxypropan-3-ylamino) -8-ethyl-4- [4- (pyridin-2-yl) benzylamino] pyrazolo [1,5-a] -1,3 , 5-triazine (34).
  • Example 34 This product is prepared as its enantiomer 31 (Example 34). In the tests on the 4 kinases tested the derivative 34 is more active than the derivative 31.
  • Example 36 (S) 8-Ethyl-2- (1- (1-hydroxybut-2-ylamino) -4- [4- (pyridin-2-yl) benzylamino] pyrazolo [1,5-a] -1,3, 5-triazine (35)
  • the product 31 is prepared by heating at 140 ° C. of intermediate VIII, under the conditions of Example 23, with commercial (5) - (+) - 2-aminobutanol.
  • the product 36 is prepared by heating at 140 ° C. of the intermediate VIII, under the conditions of Example 23, with the commercial (1 ⁇ ) - (-) - 2-aminobutanol.
  • Product 37 is prepared by heating at 140 ° C. of intermediate VIII, under the conditions of Example 23, with serinol.
  • Example 39 2 - [(2S) -1- [8-ethyl-4 - [[4- (pyridin-2-yl) phenyl] methylamino] pyrazolo [1,5-a] -1,3,5-triazin -2-yl] piperidin-2-yl] ethanol (38).
  • Example 40 2 - [[8-ethyl-4 - [[4- (2-pyridyl) phenyl] methylamino] pyrazolo [1,5-a] [1,3,5] triazin-2-yl] - ( 2-hydroxyethyl) amino] ethanol (39).
  • Product 39 is prepared by heating at 140 ° C. of the intermediate, VIII, under the conditions of Example 23, with diethanolamine.
  • the product 40 is prepared by heating at 140 ° C. of the intermediate, VIII, under the conditions of Example 23, with L-threoninol (2H, 3H-threoninol).
  • the product 41 is prepared by heating at 140 ° C. of the intermediate, VIII, under the conditions of Example 23, with D-threoninol (25 ', 35'-triirononinol).
  • Table II illustrates the chemical structures and the physical properties of some examples of compounds of formula (I) according to the invention.
  • Table II illustrates the chemical structures and the physical properties of some examples of compounds of formula (I) according to the invention. In this table :
  • the compounds according to the invention have been the subject of pharmacological tests for determining their inhibitory effect on the activity of protein kinases.
  • the inhibitory activity of the compounds according to the invention on CDK1, CDK2, CDK5 and CDK9 generally has an IC50 around 0.050 ⁇ M.
  • CDK9: 0.030-0.091 ⁇ M On CK1, the compounds of the invention show an IC 50 between 0.06 and 0.2 ⁇ M, whereas on DYRK1A and GSK-3, the IC 50 values are around 0.5-2.0 ⁇ M and> 2, 8 ⁇ M, respectively.
  • Homogenization Buffers 60 mM ⁇ -glycerophosphate, 15 mM p-nitrophenylphosphate, 25 mM Mops (pH 7.2), 15 mM EGTA, 15 mM MgCl 2 , 1 mM DTT, 1 mM sodium vanadate, 1 mM NaF, 1 mM phenylphosphate , 10 ⁇ g leupeptin / ml, 10 ⁇ g aprotinin / ml, 10 ⁇ g of soy trypsin inhibitor / ml and 100 ⁇ M benzamidine.
  • Buffer A 10 mM MgCl 2 , 1 mM EGTA, 1 mM DTT, 25 mM Tris-HCl pH 7.5, 50 ⁇ g heparin / ml.
  • Buffer C 60 mM ⁇ -glycerophosphate, 15 mM p-nitrophenylphosphate,
  • kinases were assayed in buffer A or buffer C, at 30 ° C., at a final concentration of ATP of 15 ⁇ M.
  • the blank values were subtracted and the activities calculated as ⁇ moles of phosphate incorporated for 10 minutes of incubation. The activities are usually expressed in% (percentage) of maximal activity, that is, in the absence of inhibitors. Controls were carried out with appropriate dilutions of dimethylsulfoxide.
  • CDK1 / cyclin B was extracted into homogenization buffer from starfish oocytes of phase M (Marthasterias glacialis), purified by affinity chromatography on Sepharose beads labeled with p9 c ⁇ shsl d on t it was eluted by free p9 c ⁇ shsl as previously described in Meijer et al., (1997) "Biochemical and cellular effects of roscovitine, a potent and selective inhibitor of the cyclin-dependent kinases cdc2, cdk2 and cdk5", Eur. J. Biochem. 1997, 243, 527-536.
  • the kinase activity was assayed in buffer C, with 1 mg of histone H1 / ml, in the presence of 15 ⁇ M of [ ⁇ - 33 P] ATP (3000 Ci / mmol, 10 mCi / ml) in one volume. final 30 ⁇ l. After incubation for 30 minutes at 30 ° C., 25 ⁇ l aliquots of the supernatant were stained on Whatman P81 phosphocellulose paper filters, and, 20 seconds later, the filters were washed five times (during minus five minutes each time) in a solution of 10 ml of phosphoric acid / liter of water. The wet filters were counted in the presence of Amersham ACS scintillation fluid.
  • CDK2 / cyclin A human, recombinant, expressed in insect cells
  • CDK5 / p25 was reconstituted by mixing equal amounts of recombinant mammalian CDK5 and p25 expressed in E. coli as a GST fusion protein
  • GSK-3a / ⁇ (porcine brain, native, affinity purified) is assayed as described for CDK1 but in buffer A and with a substrate specific for GSK-3 (GS-I: YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQSpEDEEE) (Sp: phosphorylated serine) (Bach S. et al., JBiol Chem 2005; 280: 31208-19).
  • CK1 ⁇ / ⁇ (porcine brain, native, affinity purified) is assayed as described for CDK1 with a CK1 specific substrate, RRKHAAIGSpAYSITA (Reinhardt J. et al., Proinein Expr & Purif 2007; 54: 101-9).
  • DYRK1A human, recombinant, expressed as E. coli as GST fusion protein was purified on glutathione-agarose assayed as described for CDK1 / cyclin
  • a CeIl Titer 96 ® kit containing MTS reagent was purchased from Promega (Madison, WI, USA).
  • the protease inhibitor cocktail originated from Roche and fetal calf serum (FCS) originated from Invitrogen. Unlisted reagents were from Sigma unless otherwise indicated.
  • the human neuroblastoma cell line SH-SY5Y was grown in DMEM medium with L-glutamine from Invitrogen (Cergy Pontoise, France), antibiotics and 10% by volume of FCS from Invitrogen.
  • the general culture conditions were an atmosphere of 5% CO 2 and a temperature of 37 ° C.
  • CLL cells were isolated from heparinized blood from untreated patients after informed consent. The mononuclear cells were isolated by Lymphosep density gradient centrifugation (Biowest). All B-CLL samples had a Matute score of 4 or 5. The percentage of B-CLL lymphocytes was evaluated by flow cytometry after CD 19-PE labeling (clone J4,119) and CD5-PC5 (clone BLIa ) and cells analyzed by FACS (EPICS XL, Beckman Coulter, France).
  • the B cells were enriched using the B cell enrichment kit II by immunomagnetic depletion of monocytes, NK, granulocytes and T cells (Miltenyi Biotech). apoptosis
  • the B-CLL cells were cultured (300,000 cells / well) at 37 ° C. in RPMI 1640 medium (Lonza) containing 10% FCS (InVitrogen) with various concentrations of the compounds of the invention. After incubation, the B-CLL cells were harvested, washed in PBS and resuspended in 100 ⁇ L binding buffer Ix containing annexin V conjugated to FITC and Propidium iodide (Beckman Coulter Apoptosis Detection Kit). After 10 min of incubation on ice the cells were analyzed by flow cytometry and the percentage of cells in apoptosis was determined.
  • the compounds of the invention generally have an IC 50 of less than 1 ⁇ m for the two cell lines under consideration.
  • the compounds according to the invention can therefore be used for the preparation of medicaments, in particular medicinal products having a protein kinase inhibitory activity and in particular cyclin-dependent kinases (CDKs), casein kinase 1 (CKIs) and DYRKs.
  • CDKs protein kinase inhibitory activity
  • CKIs casein kinase 1
  • DYRKs DYRKs
  • the present invention relates to medicaments which comprise a compound of formula (I), or an addition salt thereof to a pharmaceutically acceptable acid, or a hydrate or a solvate.
  • These drugs find their therapeutic use, particularly in the prevention and treatment of various pathologies such as cancers, chronic neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, acute neurodegenerative diseases such as brain trauma, stroke, epilepsy, pulmonary inflammation, arthritis, viral infections (AIDS, Herpes), pain treatment, diabetes, especially type 2, kidney diseases such as polycystic kidney disease or glomerulonephritis, leukemia such as chronic lymphocytic leukemia, particularly type B, parasites such as Plasmodium and Leishmania.
  • chronic neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, acute neurodegenerative diseases such as brain trauma, stroke, epilepsy, pulmonary inflammation, arthritis, viral infections (AIDS, Herpes)
  • AIDS HIV, Herpes
  • pain treatment diabetes, especially type 2, kidney diseases such as polycystic kidney disease or glomerulonephritis, leukemia such as chronic lymphocytic leukemia, particularly type B, parasites such as Plasmodium and Leishmania
  • the compounds of the invention are particularly useful for preventing and / or treating the following diseases: cancers, chronic lymphocytic leukemia, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, cerebrovascular accident, pulmonary inflammation, AIDS, polycystic kidney disease, glomerulonephritis.
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions comprising, as active principle, a compound according to the invention.
  • These pharmaceutical compositions contain an effective dose of at least one compound according to the invention, or a pharmaceutically acceptable salt, a hydrate or solvate of said compound, as well as at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • Said excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration, from the usual excipients which are known to those skilled in the art.
  • compositions of the present invention for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, topical, local, intratracheal, intranasal, transdermal or rectal administration the active ingredient of formula (I) above, or its salt, solvate or hydrate, may be administered in unit dosage form, in admixture with conventional pharmaceutical excipients, to humans for the prophylaxis or treatment of disorders or diseases mentioned above.
  • Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, soft or hard capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual, oral, intratracheal, intraocular, intranasal forms of administration. by inhalation, topical, transdermal, subcutaneous, intramuscular or intravenous administration forms, rectal administration forms and implants. Orally, the dose of active ingredient administered per day can reach 1 to
  • the dosage appropriate to each patient is determined by the physician according to the mode of administration, the weight and the response of said patient.
  • the present invention relates to the use of a compound of formula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If) or (1) ) to (38) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the preparation of a medicament for treating at least one of the diseases mentioned above and in particular cancer.
  • the present invention relates to a compound of formula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If) or (1) to (38) or one of its pharmaceutically acceptable salts for use as a medicament for the treatment and prevention of at least one of the diseases mentioned above and in particular as an anti-cancer agent.
  • the present invention also relates to a method for preventing and / or treating the pathologies indicated above which comprises the administration to a patient of an effective dose of a compound according to the invention.
  • invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof or hydrates or solvates thereof.
  • Pharmaceutical compositions according to the invention may also find use in the veterinary field and also be administered to animals such as dogs and cats for the prophylaxis or treatment of the disorders or diseases mentioned above.

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Abstract

La présente invention concerne un composé de formule (I) suivante : (I) dans laquelle Ri représente un groupe (C1-C6)alkyle ou un groupe (C3-C6)cycloalkyle; R2 et R9 représentent indépendamment un groupe (C1-C6)alkyle, un groupe (C3- C6)cycloalkyle, un groupe (C1-C6)alkényle, un groupe (C1-C6)fluoroalkyle, un groupe (C1- C3)fluoroalcoxy ou un groupe (C1-C6)alcoxy(C1-C6)alkyle, substitué (i) par un à trois groupes hydroxy, ou (ii) par un groupe NRaRb ou bien R2 représente un groupe pyrrolidinylméthyle substitué par un à trois groupes hydroxy étant entendu que R9 peut représenter un atome d'hydrogène ou alternativement R2 et R9 représentent, avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle; X et Y représentent indépendamment un groupe phényle ou un groupe hétéroaryle, lesdits groupes hétéroaryle et phényle pouvant être substitués, ledit groupe hétéroaryle étant choisi parmi un groupe thiényle, un groupe pyridyle, un groupe pyrimidinyle, un groupe thiazolyle, un groupe pyrrolyle et un groupe furanyle, ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables. La présente invention concerne également la composition le contenant ainsi que son utilisation en thérapeutique.

Description

Dérivés de pyrazolo|"l,5-α"|-l,3,5-triazines, leur préparation et leur application en thérapeutique
L'invention se rapporte à des dérivés de pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazines, à leur préparation et à leur application en thérapeutique. Un certain nombre de documents décrivent des composés dérivés de pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazines.
Ainsi, du document WO 2005/082908 sont connus des composés pyrazolotriazines en tant qu'inhibiteurs de kinase.
Du document WO 2002/50079 sont connus des composés inhibiteurs de kinases dépendantes des cyclines (CDKs) et de la Glycogène Synthase Kinase-3 (GSK-3).
Enfin, le document WO 2004/011464 décrit entre autres des composés inhibiteurs des phosphodiestérases PDE2 et PDE4.
Par ailleurs, Bettayeb et al., « N-&-N, a new class of cell death-inducing kinase inhibitors derived from the purine roscovitine », Mol. Cancer Ther. 2008, 7, 2713 et « Pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine as a purine bioisostere : access to potent cyclin-dependent kinase inhibitor (R)-roscovitine analogue », J. Med. Chem. 2009, 52, 655, décrivent le potentiel antitumoral du composé nommé N-&-N1 :
Figure imgf000003_0001
N-&-N1
L'invention a pour objet des composés répondant à la formule (I) ci-après :
Figure imgf000003_0002
(D dans laquelle : Ri représente un groupe (Ci-Ce)alkyle ou un groupe (C3-C6)cycloalkyle,
R2 représente un groupe (Ci-C6)alkyle, un groupe (C3-C6)cycloalkyle, un groupe (Ci-Ce)alkényle, un groupe (Ci-C6)fluoroalkyle, un groupe (Ci-C3)fluoroalcoxy ou un groupe (Ci-C6)alcoxy(Ci-C6)alkyle, substitué (i) par un à trois groupes hydroxy, ou (ii) par un groupe NRaRb, où Ra et Rb représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C3)alkyle, ou bien R2 représente un groupe pyrrolidinylméthyle substitué par un à trois groupes hydroxy, ledit groupe R2 étant éventuellement substitué par un groupe -OCOR3, dans lequel R3 représente un dérivé d'acide aminé naturel ou non naturel ou un groupe pipéridyle de formule (B)
Figure imgf000004_0001
(B) dans laquelle :
R4 représente un hydrogène, un atome d'halogène, un groupe (Ci-C3)alkyle, un groupe hydroxy(Ci-C3)alkyle ou un groupe -NRaRb, où Ra et Rb sont tels que définis précédemment et R5 représente un hydrogène, un groupe (Ci-C3)alkyle, un groupe -N(Me)2, un groupe pipéridyle ou un groupe morpholinyle,
R9 prend la même signification que R2 et peut également représenter un atome d'hydrogène, alternativement R2 et R9 forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle choisi parmi les groupes pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, et pipéridinylpipéridinyle, ces hétérocycles pouvant être substitués par un à trois groupes choisis parmi hydroxy, (Ci-Ce)alkyle ou (Ci-C6)alcoxy(Ci-C6)alkyle, ces deux derniers groupes étant substitués (i) par un à trois groupes hydroxy, ou (ii) par un groupe NRaRb, où Ra et Rb représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C3)alkyle,
X et Y représentent indépendamment un groupe phényle ou un groupe hétéroaryle, lesdits groupes hétéroaryle et phényle pouvant être substitués par un ou deux groupes indépendamment choisis parmi un groupe (Ci-C2)alkyle, un groupe (Ci-C2)alcoxy, un atome d'halogène, un groupe (Ci-C2)fluoroalkyle, un groupe (Ci-C2)fluoroalcoxy, un groupe hydroxy, un groupe -COOH, un groupe -CONHR6 et un groupe -NRaRb, où Ra et Rb sont tels que définis précédemment,
Re est un hydrogène ou un groupe (Ci-C3)alkyle, ledit groupe hétéroaryle étant choisi parmi un groupe thiényle, un groupe pyridyle, un groupe pyrimidinyle, un groupe thiazolyle, un groupe pyrrolyle et un groupe furanyle, ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables.
Ledit groupe dérivé d'acide aminé naturel ou non naturel peut dériver des 20 acides aminés naturels. Parmi lesdits acides aminés naturels, on peut en particulier citer la L-valine, la L-leucine, la L-sérine, la L-thréonine, la L-asparagine et l'acide aspartique.
Parmi les dérivés d'acide aminé non naturels, on peut citer les dérivés acylés des acides aminés naturels, à savoir comportant à la place du groupe -COOH terminal un groupe (Ci-C3)alkylcarbonyle ou un groupe (Ci-C4)alcoxycarbonyle, notamment un groupe méthylcarbonyle donnant un dérivé acétylé ou encore un groupe tert-butoxycarbonyle donnant un dérivé Boc.
Des dérivés d'acides aminés de configuration D peuvent aussi être utilisés.
Selon un aspect de l'invention, le groupe hétéroaryle est choisi parmi un groupe thiényle, un groupe furanyle et un groupe pyridyle.
Selon un aspect particulier de l'invention, R3 représente une des formules (a-1) à (a-5) suivantes :
Figure imgf000005_0001
(a-1) (a-2) (a-3)
Figure imgf000005_0002
(a-4) (a-5) où Boc représente un groupe tert-butoxycarbonyle et Ac un groupe acétyle, ainsi que leurs énantiomères.
Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d' énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention.
Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention.
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables on peut notamment citer l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide trifluoroacétique, l'acide fumarique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide ascorbique et l'acide maléique. Les composés de formule (I) peuvent également exister sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention.
Dans le cadre de la présente invention, on entend par :
- (Ct-Cz) où t et z peuvent prendre les valeurs de 1 à 6, une chaîne carbonée pouvant avoir de t à z atomes de carbone, par exemple (C1-C3) une chaîne carbonée qui peut avoir de 1 à 3 atomes de carbone ;
- « halogène » un atome choisi parmi le fluor, le chlore, le brome et l'iode, notamment parmi le fluor, le chlore, le brome ;
- un groupe alkyle : un groupe aliphatique saturé linéaire ou ramifié. A titre d'exemples, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, pentyle, etc ;
- un groupe alkényle : un groupe aliphatique linéaire ou ramifié comprenant une ou deux insaturations. A titre d'exemple, on peut citer les groupes éthényle, propényle, isopropényle, butényle, isobutényle, tert-butényle, pentényle, etc.,
- un groupe cycloalkyle : un groupe alkyle cyclique. A titre d'exemples, on peut citer les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, etc ;
- un groupe alcoxy : un groupe -O-alkyle où le groupe alkyle est tel que précédemment défini ;
- un groupe phényle, à la fois le groupe phényle (monovalent) et le groupe divalent correspondant phénylène ;
- un groupe hétéroaryle, à la fois le groupe hétéroaryle (monovalent) et le groupe divalent correspondant hétéroarylène, ledit groupe hétéroaryle représentant un groupe mono ou bicyclique, aromatique ou non, comprenant un ou deux hétéroatomes tels que l'azote, l'oxygène ou le soufre ; - un groupe fluoroalkyle et un groupe fluoroalcoxy, respectivement un groupe alkyle et un groupe alcoxy, tels que définis précédemment, substitués par au moins un atome de fluor. A titre d'exemples, on peut citer les groupes perfluoroalkyles, tels le trifluorométhyle ou le perfluoropropyle.
Selon un mode de réalisation particulier, le groupe Ri représente un groupe éthyle ou un groupe isopropyle.
Selon un mode de réalisation particulier, les groupes X et Y ne sont pas substitués.
Selon un autre mode de réalisation particulier, lorsque l'un au moins des groupes X et Y est substitué, il comporte un ou deux groupes de substitution et ledit groupe de substitution est avantageusement indépendamment choisi parmi un groupe (Ci-C2)alkyle, un groupe (Ci-C2)fluoroalkyle, un groupe (Ci-C2)alcoxy, un groupe (Ci-C2)fluoroalcoxy, un atome d'halogène, un groupe hydroxy et un groupe -COOH.
Toujours selon cet autre mode de réalisation, lorsque Y est un groupe hétéroaryle et est monosubstitué, la substitution se situe avantageusement en position 3 ou 5.
Selon un autre mode de réalisation particulier, le groupe R2 représente l'une des formules suivantes, le groupe R9 étant alors un atome d'hydrogène :
Figure imgf000008_0001
(b-1) (b-2) (b-3) (b-4)
Figure imgf000008_0002
(b-5) (b-6) (b-7) (b-8)
Figure imgf000008_0003
(b-9) (b-10) (b-11) (b-12)
Figure imgf000008_0004
(b-13) (b-14) (b-15)
Figure imgf000008_0006
(b-16) (b-17) (b-18)
Figure imgf000008_0005
Figure imgf000009_0001
(b-20) (b-21) (b-22) (b-23)
Figure imgf000009_0002
Selon un mode de réalisation encore plus particulier, le groupe R2 représente l'une des formules (b-1), (b-2), (b-10), (b-11), (b-13), (b-14) ou (b-15) telles que définies ci-dessus.
Selon un mode de réalisation particulier, lorsque R2 et Rg forment ensemble un hétérocycle, le groupe pyrrolidinyle est avantageusement un groupe pyrrolidin-1-yle, le groupe pipéridinyle est avantageusement un groupe pipéridin-1-yle, le groupe pipérazinyle est avantageusement un groupe pipérazin-1-yle et le groupe pipéridinylpipéridinyle est avantageusement un groupe pipéridin-4-ylpipéridin-l-yle.
Selon encore un autre mode de réalisation particulier le groupement NR2R9 représente l'une des formules suivantes :
Figure imgf000010_0001
(b-35) (b-36) (b-37) (b-38) (b-39)
Figure imgf000010_0002
Selon encore un autre mode de réalisation particulier, le groupement NR2R9 présente l'une des formules (b-35) à (b-43), à l'exclusion des groupements (b-38) et (b-39).
Selon un autre mode de réalisation encore plus particulier, l'invention est relative à des composés de formule (I) telle que définie ci-dessus, dans laquelle Ri représente un groupe isopropyle ; R2 représente un groupe (Ci-Ce)alkyle, un groupe
(Ci-C6)fluoroalkyle, un groupe (Ci-C3)fluoroalcoxy ou un groupe (Ci-C6)alcoxy(Ci-C6)alkyle, ledit groupe étant substitué par un à trois groupes hydroxy et avantageusement représente l'une des formules (b-1), (b-2), (b-10), (b-11), (b-13), (b-14) ou (b-15) telles que définies ci-dessus ; et X et Y sont tels que définis ci-dessus et ne sont pas substitués et sont avantageusement indépendamment un groupe phényle, un groupe pyridyle ou un groupe thiényle, étant entendu que X et Y ne sont pas simultanément un groupe thiényle ou un groupe pyridyle.
Selon encore un autre mode de réalisation particulier, le groupe pipéridyle de formule (B) est un groupe :
Figure imgf000011_0001
Parmi les composés objets de l'invention, on peut citer un premier groupe de composés de formule (Ia), couverts par la formule (I) :
Figure imgf000011_0002
dans laquelle :
Ri est tel que défini précédemment et est avantageusement un groupe isopropyle,
R2 et Rg représentent indépendamment un groupe (Ci-Ce)alkyle, un groupe (Ci-C6)fluoroalkyle, un groupe (Ci-C3)fluoroalcoxy ou un groupe (Ci-Ce)alcoxy(Ci- Ce)alkyle, ledit groupe étant substitué par un à trois groupes hydroxy avec R9 pouvant représenter un atome d'hydrogène et R2 représente avantageusement l'une des formules (b-1), (b-2), (b-10), (b-11), (b-13), (b-14) ou (b-15) telles que définies ci-dessus, tandis que R9 est un atome d'hydrogène, ou bien R2 et R9 forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un groupe pipéridin-1-yle ou pipéridin-4-ylpipéridin-l-yle, ledit groupe étant substitué par un à trois groupes (Ci-Ce)alkyle substitué par un groupe hydroxy et R2 et R9 pris ensemble représentent avantageusement l'une des formules (b-37), (b-38), (b-39) ou (b-40) telles que définies ci-dessus,
R7 et Rs représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe (Ci-C2)alkyle, un groupe (Ci-C2)fluoroalkyle, un groupe (Ci-C2)alcoxy, un groupe (Ci-C2)fluoroalcoxy, un atome d'halogène, un groupe hydroxy ou un groupe -COOH, G représente -CH=, ou -N=, et lorsque G représente -CH=, les groupes W et Z représentent soit simultanément -CH=, soit l'un représente -N= et l'autre représente -CH=, lorsque G représente -N=, alors W et Z représentent -CH=. Parmi les composés objets de l'invention, on peut citer un deuxième groupe de composés de formule (Ib), couverts par la formule (I) :
Figure imgf000012_0001
(Ib) dans laquelle : Ri est tel que défini précédemment et est avantageusement un groupe isopropyle,
R2 représente un groupe (Ci-Ce)alkyle, un groupe (Ci-C6)fluoroalkyle, un groupe (Ci-C3)fluoroalcoxy ou un groupe (Ci-C6)alcoxy(Ci-C6)alkyle, ledit groupe étant substitué par un à trois groupes hydroxy, et avantageusement représente l'une des formules (b-1), (b-2), (b-10), (b-11), (b-13), (b-14) ou (b-15) telles que définies ci-dessus, et
R7 et R8 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe (Ci-C2)alkyle, un groupe (Ci-C2)fluoroalkyle, un groupe (Ci-C2)alcoxy, un groupe (Ci-C2)fluoroalcoxy, un atome d'halogène, un groupe hydroxy ou un groupe -COOH.
Parmi les composés objets de l'invention, on peut citer un troisième groupe de composés de formule (Ic), couverts par la formule (I) :
Figure imgf000012_0002
(Ic) dans laquelle :
Ri est tel que défini précédemment et est avantageusement un groupe éthyle ou isopropyle, soit R9 est un atome d'hydrogène et R2 représente un groupe (Ci-Ce)alkyle, un groupe (Ci-C6)fluoroalkyle, un groupe (Ci-C3)fluoroalcoxy ou un groupe (C1-
C6)alcoxy(Ci-C6)alkyle, ledit groupe étant substitué par un à trois groupes hydroxy, et avantageusement représente l'une des formules (b-1), (b-2), (b-10), (b-11), (b-13), (b-14) ou (b-15) telles que définies ci-dessus, soit R2 et R9 forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un groupe pipéridin-1-yle ou pipéridin-4-ylpipéridin-l-yle, ledit groupe étant substitué par un à trois groupes (Ci-Ce)alkyle substitué par un groupe hydroxy et R2 et R9 pris ensemble représentent avantageusement l'une des formules (b-37), (b-38), (b-39) ou (b-40) telles que définies ci-dessus, et
R7 et Rs représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe (Ci-C2)alkyle, un groupe (Ci-C2)fluoroalkyle, un groupe (Ci-C2)alcoxy, un groupe (Ci-C2)fluoroalcoxy, un atome d'halogène, un groupe hydroxy ou un groupe -COOH.
Parmi les composés objets de l'invention, on peut citer un troisième groupe de composés de formule (Id), couverts par la formule (I) :
Figure imgf000013_0001
(Id) dans laquelle : Ri est tel que défini précédemment et est avantageusement un groupe isopropyle,
R2 représente un groupe (Ci-Ce)alkyle, un groupe (Ci-C6)fluoroalkyle, un groupe (Ci-C3)fluoroalcoxy ou un groupe (Ci-C6)alcoxy(Ci-C6)alkyle, ledit groupe étant substitué par un à trois groupes hydroxy, et avantageusement représente l'une des formules (b-1), (b-2), (b-10), (b-11), (b-13), (b-14) ou (b-15) telles que définies ci-dessus, et R7 représente un atome d'hydrogène, un groupe (Ci-C2)alkyle, un groupe (Ci-C2)fluoroalkyle, un groupe (Ci-C2)alcoxy, un groupe (Ci-C2)fluoroalcoxy, un atome d'halogène, un groupe hydroxy ou un groupe -COOH.
Parmi les composés objets de l'invention, on peut citer un quatrième groupe de composés de formule (Ie), couverts par la formule (I) :
Figure imgf000014_0001
(le) dans laquelle :
Ri est tel que défini précédemment et avantageusement un groupe isopropyle,
R2 représente un groupe (Ci-Ce)alkyle, un groupe (Ci-C6)fluoroalkyle, un groupe (Ci-C3)fluoroalcoxy ou un groupe (Ci-C6)alcoxy(Ci-C6)alkyle, ledit groupe étant substitué par un à trois groupes hydroxy, et avantageusement représente l'une des formules (b-1), (b-2), (b-10), (b-11), (b-13), (b-14) ou (b-15) telles que définies ci-dessus.
Parmi les composés objets de l'invention, on peut citer un cinquième groupe de composés de formule (If), couverts par la formule (I) :
Figure imgf000014_0002
(If) dans laquelle :
Ri est tel que défini précédemment et avantageusement un groupe isopropyle,
R2 représente un groupe (Ci-Ce)alkyle, un groupe (Ci-C6)fluoroalkyle, un groupe (Ci-C3)fluoroalcoxy ou un groupe (Ci-C6)alcoxy(Ci-C6)alkyle, ledit groupe étant substitué par un à trois groupes hydroxy, et avantageusement représente l'une des formules
(b-1), (b-2), (b-10), (b-11), (b-13), (b-14) ou (b-15) telles que définies ci-dessus. Les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) et (If) font également partie de l'invention.
Parmi les composés de formule (I) de l'invention, on peut notamment citer les composés suivants :
- (R) 2-(l-hydroxybut-2-ylamino)-8-isopropyl-4-(4- phény lbenzy lamino)pyrazo Io [ 1 , 5 -α] - 1 , 3 ,5 -triazine ( 1 )
(R) 2-(l-hydroxybut-2-ylamino)-8-isopropyl-4-[4-(pyridin-2- yl)benzylamino]pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine (2)
- Sel de fumarate du (R) 2-(l-hydroxybut-2-ylamino)-8-isopropyl-4-[4- (pyridin-2-yl)benzylamino]pyrazolo[ 1 ,5-a]- 1 ,3,5-triazine (3)
(S) 2-(l-hydroxybut-2-ylamino)-8-isopropyl-4-[4-(pyridin-2- yl)benzylamino]pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine (4) - Sel de fumarate du (S) 2-(l-hydroxybut-2-ylamino)-8-isopropyl-4-[4-
(pyridin-2-yl)benzylamino]pyrazolo[ 1 ,5-a]- 1 ,3,5-triazine (5)
(R) 2-(l-hydroxybut-2-ylamino)-8-isopropyl-4-[4-(thiophén-3- yl)benzylamino]pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine (6)
(S) 2-(l-hydroxybut-2-ylamino)-8-isopropyl-4-[4-(thiophén-3- yl)benzylamino]pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine (7)
(S) 2-(l ,2-dihydroxypropan-3-ylamino)-8-isopropyl-4-[4-(pyridin-2- yl)benzylamino]pyrazolo[ 1 ,5-a]- 1 ,3,5-triazine (8)
- Sel de fumarate du (S) 2-(l,2-dihydroxypropan-3-ylamino)-8-isopropyl-4-[4- (pyridin-2-yl)benzylamino]pyrazolo[ 1 ,5-a]- 1 ,3,5-triazine (9) - (R) 2-(l,2-dihydroxypropan-3-ylamino)-8-isopropyl-4-[4-(pyridin-2- yl)benzylamino]pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine (10)
- Sel de fumarate du (R) 2-(l,2-dihydroxypropan-3-ylamino)-8-isopropyl-4-[4- (pyridin-2-yl)benzylamino]pyrazolo[ 1 ,5-a]- 1 ,3,5-triazine (11)
(2R,3R) 2-(l ,3-dihydroxybut-2-ylamino)-8-isopropyl-4-[4-(pyridin-2- yl)benzylamino]pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine (12)
- sel de fumarate du (2R,3R) 2-(l,3-dihydroxybut-2-ylamino)-8-isopropyl-4-[4- (pyridin-2-yl)benzylamino]pyrazolo[ 1 ,5-a]- 1 ,3,5-triazine (13) (2S,3S) 2-(l ,3-dihydroxybut-2-ylamino)-8-isopropyl-4-[4-(pyridin-2- yl)benzylamino]pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine (14)
- Sel de fumarate du (2S,3S) 2-(l,3-dihydroxybut-2-ylamino)-8-isopropyl-4-[4- (pyridin-2-yl)benzylamino]pyrazolo[ 1 ,5-a]- 1 ,3,5-triazine (15) - (2R.3R) 2-(l,3-dihydroxybut-2-ylamino)-8-isopropyl-4-[4-(thiophén-3- yl)benzylamino]pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine (16)
2-(l ,3-dihydroxyprop-2-ylamino)-8-isopropyl-4-[4-(pyridin-2- yl)benzylamino]pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine (17)
- Sel de fumarate du 2-(l,3-dihydroxyprop-2-ylamino)-8-isopropyl-4-[4- (pyridin-2-yl)benzylamino]pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine (18),
2-(l ,3-dihydroxyprop-2-ylamino)-8-isopropyl-4-[4-(pyridin-3- yl)benzylamino]pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine (19)
(S) 2-(-l-hydroxybut-2-ylamino)-8-isopropyl-4-[4-(pyridin-3- yl)benzylamino]pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine (20) - (2 S, 3 S) 2-(l,3-dihydroxybut-2-ylamino)-8-isopropyl-4-[4-phényl(pyridin-3- yl)méthylamino]pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine (21)
(S) 2-(- 1 -hydroxybut-2-ylamino)-8-isopropyl-4-[4-phényl(pyridin-3- yl)méthylamino]pyrazo Io [ 1 ,5 -a] - 1 ,3 ,5 -triazine (22)
- (2R,3R) 2-(l ,3-dihydroxybut-2-ylamino)-8-isopropyl-4-[4-phényl(pyridin-3- yl)méthylamino]pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine (23)
2-(l,3-dihydroxyprop-2-ylamino)-8-isopropyl-4-[4-phényl(pyridin-3- yl)méthylamino]pyrazo Io [ 1 ,5 -a] - 1 ,3 ,5 -triazine (24)
- (R) 2-(l-hydroxy-4-méthylpent-2-ylamino)-8-isopropyl-4-[4-phényl(pyridin- 3-yl)méthylamino]pyrazolo[ 1 ,5-a]- 1 ,3,5-triazine (25) - (S) 2-(l-hydroxy-4-méthylpent-2-ylamino)-8-isopropyl-4-[4-phényl(pyridin-
3-yl)méthylamino]pyrazolo[ 1 ,5-a]- 1 ,3,5-triazine (26)
- (S) 2-(l-hydroxy-3,3-diméthylbut-2-ylamino)-8-isopropyl-4-[4-(pyridin-2- yl)benzylamino]pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine (27)
(S) 2-(l-hydroxy-3-méthylbut-2-ylamino)-8-isopropyl-4-[4-(pyridin-2- yl)benzylamino]pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine (28)
2-[4-[l-[8-isopropyl-4-[[4-(pyridin-2-yl)phényl]méthylamino]pyrazolo[l,5- a] - 1 ,3 ,5 -triazin-2-yl]pipéridin-4-yl]pipéridin- 1 -yl] éthano 1 (29) 2-[4-[8-isopropyl-4-[[4-(pyridin-2-yl)phényl]méthylamino]pyrazolo[l,5-a]- l,3,5-triazin-2-yl]pipérazin-l-yl]éthanol (30)
(R) 2-(l,2-dihydroxypropan-3-ylamino)-8-éthyl-4-[4-(pyridin-2- yl)benzylamino]pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine (31) - [(2R)-3-[[8-ethyl-4-[[4-(2-pyridyl)phenyl]methyl-amino]pyrazolo[ 1 ,5- a][l,3,5]triazin-2-yl]amino]-2-hydroxy-propyl] (2R)-2-Bocamino-3-methyl-butanoate (32)
- [(2R)-3-[[8-ethyl-4-[[4-(2-pyridyl)phenyl]methylamino]pyrazolo[l,5- a][l,3,5]triazin-2-yl]amino]-2-hydroxy-propyl] (2R)-2-amino-3-methyl-butanoate (33) à l'état de base ou de sel notamment de dichlorhydrate - (S) 2-(l,2-dihydroxypropan-3-ylamino)-8-éthyl-4-[4-(pyridin-2- yl)benzylamino]pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine (34)
(S) 8-ethyl-2-(-l-hydroxybut-2-ylamino)-4-[4-(pyridin-2- yl)benzylamino]pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine (35)
(R) 8-ethyl-2-(-l-hydroxybut-2-ylamino)-4-[4-(pyridin-2- yl)benzylamino]pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine (36)
2-(l ,3-dihydroxyprop-2-ylamino)-8-éthyl-4-[4-(pyridin-2- yl)benzylamino]pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine (37)
2-[(25)-l-[8-éthyl-4-[[4-(2-pyridyl)phényl]methylamino]pyrazolo[l,5- a] [ 1 ,3 ,5 ]triazin-2-yl] -2-pipéridyl] éthano 1 (38) - 2-[[8-éthyl-4-[[4-(2-pyridyl)phényl]méthylamino]-pyrazolo[ 1 ,5- a][l,3,5]triazin-2-yl]-(2-hydroxyéthyl)amino]éthanol (39)
(2i?,3i?)-2-[[8-éthyl-4-[[4-(2-pyridyl)phényl]méthylamino]pyrazolo[l,5- a] [ 1 ,3,5]triazin-2-yl]amino]butane- 1 ,3-diol (40)
(25',35)-2-[[8-éthyl-4-[[4-(2-pyridyl)phényl]méthylamino]pyrazolo[l,5- a][l,3,5]triazin-2-yl]amino]butane-l,3-diol (41) ainsi que leurs éventuels sels d'acides pharmaceutiquement acceptables.
Les composés suivants font également partie de l'invention.
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000019_0002
Figure imgf000019_0003
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000021_0002
Figure imgf000022_0001
- et leurs sels d'acides pharmaceutiquement acceptables.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I).
Les composés de l'invention peuvent être préparés selon différentes méthodes décrites selon le Schéma 1 décrit ci-dessous :
Schéma 1
Figure imgf000023_0001
Pd0 Pd0 YB(OH)2 ou YSn(Bu) YB(OH)2 ou YSn(Bu)
Figure imgf000023_0002
Selon le schéma 1, le composé de formule (lia), où X, Y et Ri sont tels que définis précédemment, est soumis à une réaction d'oxydation en présence d'acide méta- chloroperbenzoïque (acide méta-chloroperbenzoïque) par exemple dans le dichlorométhane à 00C, pour conduire à la sulfone correspondante. Cette dernière est engagée directement dans une réaction de substitution nucléophile aromatique (SNAR) en présence d'une aminé primaire de formule NH-R2R9, où R2 et R9 sont tels que définis précédemment, à une température variant de 100 à 1800C, par exemple à 1400C, pour conduire au composé de formule (I). Alternativement, on peut également préparer les composés de type (I) à partir des composés de formule (Hb). Ces composés (Hb) où X et Ri sont tels que définis précédemment, sont initialement engagés dans une réaction de couplage catalysée par un métal comme par exemple le palladium (réaction de Suzuki- Miyaura ou de Stille) ou le nickel, pour donner les intermédiaires (lia). Ces mêmes composés (Hb) peuvent être oxydés en présence d'acide méta-chloroperbenzoïque dans le dichlorométhane à 00C pour conduire à la sulfone qui est déplacée par une aminé primaire (SNAR) pour donner les composés de formule (III). Ces derniers, soumis à une réaction de couplage catalysée par un métal comme par exemple le palladium ou le nickel, conduisent aux composés de formule (I). Ainsi, la présente invention concerne selon un de ses aspects un procédé de préparation d'un composé de formule (I) conforme à l'invention, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (lia) qui suit :
Figure imgf000024_0001
(Ma) dans laquelle X, Y et Ri sont tels que définis précédemment, avec de l'acide méta- chloroperbenzoïque dans une réaction d'oxydation et en ce qu'on engage la sulfone obtenue directement dans une réaction de substitution nucléophile en présence d'une aminé primaire de formule NH2-R2, où R2 est tel que défini précédemment, à une température variant de 100 à 1800C, par exemple à 1400C, pour conduire au composé de formule (I), ou bien en ce que l'on fait réagir un composé de formule (Hb)
Figure imgf000024_0002
dans laquelle X et Ri sont tels que définis précédemment, avec un métal comme par exemple le palladium ou le nickel, pour donner un composé de formule (lia) tel que défini ci-dessus, ou alternativement, en ce que l'on fait réagir un composé de formule (Hb) tel que défini ci-dessus, avec de l'acide méta-chloroperbenzoïque dans une réaction d'oxydation, la sulfone obtenue étant directement engagée dans une réaction de substitution nucléophile en présence d'une aminé primaire de formule NH-R2Rg, où R2 et R9 sont tels que définis précédemment, pour donner un composé de formule (III) :
Figure imgf000025_0001
dans laquelle X1, Ri et R2 sont tels que définis précédemment, que l'on soumet à une réaction de couplage catalysée par un métal comme par exemple le palladium ou le nickel, pour conduire à un composé de formule (I).
On décrit ci-après les méthodes de préparation des dérivés de formule (lia) ou (Hb) qui sont utilisés pour la préparation des composés de formule (I) de l'invention.
Les dérivés de formule (lia) ou (Hb) peuvent être préparés à partir des composés (IV) par la méthode décrite dans le document « pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine as a purine bioisostere: access to potent cyclin-dependent kinase inhibitor (R)-roscovitine analogue », J. Med. Chem. 2009, 52, 655.
De façon générale, on fait réagir les 4-(7V-méthyl-7V-phénylamino)-2- thiométhylpyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazines substituées en position 8 (IV), où Ri est tel que défini précédemment avec les aryl- ou hétéroarylméthylèneamines (V), où X et Y sont tels que définis précédemment, à une température variant de 100 à 180 0C, par exemple à 140 0C pour conduire aux composés de formule (lia) ou (Hb) selon le Schéma 2 décrits ci-dessous :
Schéma 2
Figure imgf000025_0002
(IIb) Les composés de formule (IV), lorsqu'ils ne sont pas disponibles commercialement, peuvent être préparés à partir des procédés décrits dans la littérature, par exemple dans la publication « pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine as a purine bioisostere : access to potent cyclin-dependent kinase inhibitor (R)-roscovitine analogue », citée plus haut. Les composés de formule (V), lorsqu'ils ne sont pas disponibles commercialement, peuvent être préparés à partir des procédés décrits dans la littérature, par exemple dans la publication WO 2003/022805.
Dans les schémas généraux de synthèse 1 et 2, les composés de départ et les réactifs, quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier.
L'invention, selon un autre de ses aspects, a également pour objet les composés de formule (II) ou Br
Figure imgf000026_0001
("I) dans laquelle :
X, Y et Ri sont tels que définis précédemment.
Ces composés sont utiles comme intermédiaires de synthèse des composés de formule (I). Des exemples de composés de formule (II) sont donnés dans le tableau 1 ci- après.
Les exemples qui suivent décrivent également la préparation de composés de formule (I) conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer l'invention. Les numéros des composés exemplifïés renvoient à ceux donnés dans le tableau 2, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention.
Dans les préparations et exemples qui suivent : - PF = Point de Fusion (en degré Celsius) tel que mesuré sur un appareil Bϋchi B545 avec un gradient de température de 1°C par minute.
- RMN = résonance magnétique nucléaire réalisée avec un spectromètre Bruker 300 MHz ou 400 MHz. Les solvants employés sont le DMSO-J6 et le CDCl3 et les déplacements chimiques sont exprimés par rapport au TMS. Les abréviations utilisées sont :
- s = singulet,
- d = doublet,
- dd = doublet dédoublé, - 1 = triplet,
- m = multiplet,
- sél = singulet élargi.
I. Préparation des INTERMEDIAIRES Préparation Ll
8-Isopropyl-2-(méthylsulfanyl)-4-(4-phénylbenzylamino)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5- triazine (IIa.l).
Figure imgf000027_0001
Dans un tube scellé, une solution de 8-isopropyl-4-(7V-méthyl-7V-phénylamino)- 2-(méthylsulfanyl)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine (114 mg, 0,36 mmol) et de
4-phénylbenzylamine (100 mg, 0,55 mmol) est chauffé à 1400C pendant 24 h. Après refroidissement, le solvant est évaporé. Le composé brut recueilli est purifié par chromatographie flash (EP/Et2O 9:1) pour donner Ila.l (95 mg, 67%). PF = 134-135 0C
(MeOH). 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7,75 (s, IH, Harom), 7,59-7,56 (m, 4H, Harom), 7,45-7,34 (m, 5H, Harom), 6,93 (sél, IH, NH), 4.85 (d, 2H, J= 5,7 Hz, CH2), 3,18 (hept, IH, J = 7,2 Hz, CH), 2,58 (s, 3H, CH3), 1,33 (d, 6H, J = 7,2 Hz, 2 CH3). SM (ESI): m/z 390 (MH+).
Préparation 1.2 8-Isopropyl-2-(méthylsulfanyl)-4-[4-(pyridin-2-yl)benzylamino]pyrazolo[l,5-α]-
1,3,5-triazine (IIa.2)
Figure imgf000028_0001
Selon les mêmes conditions conduisant à la préparation du composé Ha.1, le composé IIa.2 est préparé à partir de 8-isopropyl-4-(N-méthyl-N-phénylamino)-2- (méthylsulfanyl)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine et de 4-(pyridin-2-yl)benzylamine. Rdt = 60%. PF = 136-138°C (EtOH). 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 8,71 (d, IH, J = 4,7 Hz, Harom), 8,00 (d, 2H, J = 8,1 Hz, Harom), 7,82-7,72 (m, 3H, Harom), 7.49 (d, 2H, J = 8,1 Hz, Harom), 7,26 (dd, IH, J = 4,7, 7,2 Hz, Harom), 6,76 (sél, IH, NH), 4,86 (d, 2H, J = 6,0 Hz, CH2), 3,16 (hept, IH, J = 7,0 Hz, CH), 2,57 (s, 3H, CH3), 1,33 (d, 6H, J = 7,0 Hz, 2 CH3). SM (ESI): m/z 391 (MH+).
Préparation 1.3
8-Isopropyl-2-(méthylsulfanyl)-4-[4-(thiophén-3-yl)benzylamino]pyrazolo[l,5-α]- 1,3,5-triazine (IIa.3)
Figure imgf000028_0002
Selon les mêmes conditions conduisant à la préparation du composé Ha.1, le composé IIa.3 est préparé à partir de 8-isopropyl-4-(Λ/-méthyl-Λ/-phénylamino)-2- (méthylsulfanyl)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine et de 4-(thiophén-3-yl)benzylamine. Rdt = 74%. PF = 141-143°C (EtOH). 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7,73 (s, IH, Harom), 7,57 (d, 2H, J= 8,3 Hz, Harom), 7,45-7,36 (m, 5H, Harom), 6,78 (sél, IH, NH), 4,81 (d, 2H, J = 6,0 Hz, CH2), 3,16 (hept, IH, J = 7,0 Hz, CH), 2,58 (s, 3H, CH3), 1,33 (d, 6H, J = 7,0 Hz, 2 CH3). SM (ESI): m/z 396 (MH+).
Préparation 1.4
4-(4-Bromobenzylamino)-8-isopropyl-2-(méthylsulfanyl)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5- triazine (IIb.4)
Figure imgf000029_0001
Selon les mêmes conditions conduisant à la préparation du composé IIa.2, le composé IIb.4 est préparé à partir de 8-isopropyl-4-(Λ/-méthyl-Λ/-phénylamino)-2-
(méthylsulfanyl)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine et de 4-bromobenzylamine. Rdt = 75%. PF
= 171-172°C (EtOH). 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7,74 (s, IH, Harom), 7,47 (d, 2H,
J= 8,3 Hz, Harom), 7,24 (d, 2H, J= 8,3 Hz, Harom), 6,76 (sél, IH, NH), 4,75 (d, 2H, J= 6,0
Hz, CH2), 3,15 (hept, IH, J = 6,8 Hz, CH), 2,56 (s, 3H, CH3), 1,33 (d, 6H, J = 6,8 Hz, 2 CH3). SM (ESI): m/z 394 (Br81, MH+), 392 (Br79, MH+).
Préparation 1.5
(R) 2-(-l-Hydroxybut-2-ylamino)-4-(4-bromobenzylamino)-8-isopropylpyrazolo [l,5-α]-l,3,5-triazine (III.5)
Figure imgf000030_0001
Une solution de IIb.4 (200 mg, 0,51 mmol) dans le dichlorométhane (CH2Cl2) (6 mL) est agitée à 0 0C. L'acide méta-chloroperbenzoïque 70-75% (126 mg, 0,51 mmol) est ajouté, puis la solution est agitée pendant 1 h. La même quantité d'acide est additionnée une seconde fois. La solution finale est agitée pendant 2 h à 00C. Après ajout d'une solution de NaHCOs, l'extraction liquide- liquide est réalisée. La phase organique isolée est lavée par une solution de NaCl, séchée sur MgSO4, puis évaporée sous pression réduite. La sulfone est obtenue avec un rendement quantitatif, puis engagée dans l'étape suivante sans autre purification. Une solution de sulfone (216 mg, 0,51 mmol) et de (R)-(-)-2- aminobutanol commercial (247 μL, 2,62 mmol) est chauffée à 1400C pendant 24 h. Après refroidissement, le solvant est évaporé. Le composé brut recueilli est purifié par chromatographie flash (EP/AcOEt 9: 1 à 6:4) pour donner III.5 (103 mg, 47%). Huile. 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7,57 (s, IH, Harom), 7,42 (d, 2H, J = 8,3 Hz, Harom), 7,15 (d, 2H, J = 8,3 Hz, Harom), 7,10 (sél, IH, NH), 5,15 (sél, IH, NH), 4,61 (d, 2H, J = 6,0 Hz, CH2), 3,93-3,61 (m, 3H, CH + CH2), 3,00 (hept, IH, J = 6,8 Hz, CH), 1,70-1,52 (m, 2H, CH2), 1,25 (d, 6H, J = 6,8 Hz, 2 CH3), 1,00 (t, 3H, J = 7,4 Hz, CH3). SM (ESI): m/z 435 (Br81, MH+), 433 (Br79, MH+).
Préparation 1.6
8-Isopropyl-2-méthylsulfanyl-4-[4-(pyridin-3-yl)benzylamino]pyrazolo[l,5- α]-l,3,5-triazine (IIa.4)
Figure imgf000030_0002
Selon les mêmes conditions conduisant à l'obtention du composé IIa.2, le composé IIa.4 est obtenu à partir de la 8-isopropyl-4-(Λ/-méthyl-Λ/-phénylamino)-2- (méthylsulfanyl)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine et de 4-(pyridin-3-yl)benzylamine. Rdt = 65%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,83 (s, IH, Harom), 8,60 (d, IH, Harom), 7,88 (d, IH, Harom), 7,76(s, IH, Harom), 7.58 (d, 2H, Harom), 7,51 (d, 2H, Harom), 7,42 (m, IH, Harom), 6.78 (t, IH, NH); 4.87 (d, 2H, J = 6,0 Hz, CH2), 3,17 (hept, IH, J = 6,8 Hz, CH), 2,55 (s, 3H, CH3); 1,35 (d, 6H, J= 6,8 Hz, 2 CH3). SM (ESI): m/z 391 (MH+).
Préparation 1.7 8-Isopropyl-2-méthylsulfanyl-4- [4-phényl(pyridin-3yl)méthylamino] pyrazolo
[ 1 ,5-α] - 1 ,3,5-triazin-4-amine (IIa.5)
Figure imgf000031_0001
Selon les mêmes conditions conduisant à l'obtention du composé II.a2, le composé IIa.5 est obtenu à partir de la 8-isopropyl-4-(Λ/-méthyl-Λ/-phénylamino)-2- (méthylsulfanyl)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine et de (6-phénylpyridin-3-yl)méthanamine. 1U RMN(400 MHz, CDCl3): δ 8,71(s, IH, Harom), 7,98 (m, 3H, Harom), 7,75 (m, 3H, Harom), 7,45(m, 2H, Harom), 6,85(t, IH, NH), 4,85 (d, 2H, J= 6,0 Hz, CH2), 3,15 (hept, IH, J= 6,8 Hz, CH), l,70(s, 3H, CH3), (d, 6H, J= 6,8 Hz, 2 CH3). SM (ESI): m/z 391 (MH+).
Tableau I
Figure imgf000031_0002
Figure imgf000032_0001
Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans la limiter.
II. Préparation des composés de formule (I)
Exemple 1: (R) 2-(-l-Hydroxybut-2-ylamino)-8-isopropyl-4- phénylbenzylamino)pyrazolo[l,5-«]-l,3,5-triazine (1)
Figure imgf000032_0002
Une solution de Ila.l (160 mg, 0,41 mmol) dans le CH2Cl2 (4 mL) est agitée à 0 0C. L'acide méta-chloroperbenzoïque 70-75% (100 mg, 0,41 mmol) est ajouté, puis la solution est agitée pendant 1 h. La même quantité d'acide est additionnée une seconde fois. La solution finale est agitée pendant 2 h à 00C. Après ajout d'une solution de NaHCOs, l'extraction liquide- liquide est réalisée. La phase organique isolée est lavée par une solution de NaCl, séchée sur MgSO4, puis évaporée sous pression réduite. La sulfone est obtenue avec un rendement quantitatif, puis engagée dans l'étape suivante sans autre purification. Une solution de 8-isopropyl-2-(méthylsulfonyl)-4-[7V-(4- phényl)benzylamino]pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine (173 mg, 0,41 mmol) et de (R)-(-)-2- aminobutanol commercial (193 μL, 2,03 mmol) est chauffé à 1400C pendant 24 h. Après refroidissement, le solvant est évaporé. Le composé brut recueilli est purifié par chromatographie flash (EP/AcOEt 8:2, puis 1 :1) pour donner 1 (75 mg, 43%). Huile. 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7,63 (s, IH, Harom), 7,59-7,56 (m, 4H, Harom), 7,47-7,33 (m, 5H, Harom), 6.74 (sél, IH, NH), 4,78-4,75 (m, 2H, CH2), 3,94-3,96 (sél, IH, CH), 3,82 (d, IH, J = 10,8 Hz, CH2), 3,68 (dd, IH, J = 7,3, 10,8 Hz, CH2), 3,02 (hept, IH, J = 6,6 Hz, CH), 1,70-1,52 (m, 2H, CH2), 1,28 (d, 6H, J = 6,8 Hz, 2 CH3), 1,03 (t, 3H, J = 7,4 Hz, CH3). SM (ESI): m/z 431 (MH+).
Exemple 2 : (R) 2-(-l-Hydroxybut-2-ylamino)-8-isopropyl-4-[4-(pyridin-2- yl)benzylamino] pyrazolo [ 1 ,5-α] - 1 ,3,5-triazine (2)
Figure imgf000033_0001
Une solution de IIa.2 (400 mg, 1,02 mmol) dans le CH2Cl2 (12 mL) est agitée à 0 0C. L'acide méta-chloroperbenzoïque 70-75 % (250 mg, 1,02 mmol) est ajouté, puis la soltuion est agitée pendant 1 h. La même quantité d'acide est additionnée une seconde fois. La solution finale est agitée pendant 2 h à 0 0C. Après ajout d'une solution de NaHCO3, l'extraction liquide- liquide est réalisée. La phase organique isolée est lavée par une solution de NaCl, séchée sur MgSO4, puis évaporée sous pression réduite. La sulfone est obtenue avec un rendement quantitatif, puis engagée dans l'étape suivante sans autre purification. Une solution de sulfone (430 mg, 1,02 mmol) et de (i?)-(-)-2-aminobutanol commercial (482 μL, 5,09 mmol) est chauffée à 140 0C pendant 12 h. Après refroidissement, le solvant est évaporé. Le composé brut recueilli est purifié par chromatographie flash (EP/AcOEt 9:1 à 6:4) pour donner 2 (200 mg, 45 %). Mousse. 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 8,69 (d, IH, J= 4,1 Hz, Harom), 7,96 (d, 2H, J= 7,9 Hz, Harom), 7,78-7,69 (m, 2H, Harom), 7,62 (s, IH, Harom), 7,42 (d, 2H, J= 7,9 Hz, Harom), 7,26-7,21 (m, IH, Harom), 6,91 (sél, IH, NH), 5,10 (s, IH, H échangeable), 4,75 (d, 2H, J= 6,0 Hz, CH2), 3,93 (sél, IH, CH), 3,83-3,62 (m, 2H, CH2), 3,02 (hept, IH, J= 6,8 Hz, CH), 1,70-1,52 (m, 2H, CH2), 1,27 (d, 6H, J = 6,8 Hz, 2 CH3), 1,02 (t, 3H, J = 7,4 Hz, CH3). SM (ESI): m/z 432 (MH+).
Exemple 3 : (R) 2-(-l-Hydroxybut-2-ylamino)-8-isopropyl-4-[4-(pyridin-2- yl)benzylamino]pyrazolo[l,5-«]-l,3,5-triazine (2)
Dans un tube scellé, le composé III.5 (103 mg, 0,24 mmol) est additionné à une solution dégasée de tri-/?-butyl(pyridin-2-yl)stannane (177 mg, 0,48 mmol) et de Pd(PPh3)4 (23 mg, 0,02 mmol) dans le toluène (10 mL). La solution finale dégasée est chauffée à 1100C pendant une nuit. Après refroidissement et dilution avec une solution de NaHCO3, la solution est extraite avec le CH2Cl2 (3 x 12 mL). La phase organique isolée est lavée par une solution de NaCl. Après séchage sur MgSO4, le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie flash (EP/ AcOEt 9: 1 à 6:4) pour donner 2 (35 mg, 34 %). Mousse. 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 8,69 (d, IH, J = 4,1 Hz, Harom), 7,96 (d, 2H, J = 7,9 Hz, Harom), 7,78-7,69 (m, 2H, Harom), 7,62 (s, IH, Harom), 7,42 (d, 2H, J = 7,9 Hz, Harom), 7,26-7,21 (m, IH, Harom), 6,91 (sél, IH, NH), 5,10 (s, IH, H échangeable), 4,75 (d, 2H, J = 6,0 Hz, CH2), 3,93 (sél, IH, CH), 3,83-3,62 (m, 2H, CH2), 3,02 (hept, IH, J = 6,8 Hz, CH), 1,70-1,52 (m, 2H, CH2), 1 ,27 (d, 6H, J = 6,8 Hz, 2 CH3), 1,02 (t, 3H, J= 7,4 Hz, CH3). SM (ESI): m/z 432 (MH+).
Exemple 4 : Fumarate du (R) 2-(-l-hydroxybut-2-ylamino)-8-isopropyl-4-
[4-(pyridin-2-yl)benzylamino] pyrazolo [ 1 ,5-a] - 1 ,3,5-triazine (3)
Le produit 2 est traité par de l'acide fumarique dans une solution EtOHZEt2O. Le sel de l'acide fumarique 3 cristallise dans le milieu réactionnel à 00C. PF = 175-177 0C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-J6): δ 13,12 (sél, 2H, OH), 8,70 (sél, IH, NH), 8,64 (d, IH, J = 4,1 Hz, Harom), 8,03 (d, 2H, J = 8,3 Hz, Harom), 7,92 (d, IH, J = 8,0 Hz, Harom), 7,86 (t, IH, J = 8,0 Hz, Harom), 7,70 (s, IH, Harom), 7,48 (d large, 2H, J = 8,3 Hz, Harom), 7,35-7,31 (m, IH, Harom), 6,62 (s, 2H, =CH), 6,51 (sél, IH, NH), 4,67 (sél, 2H, CH2), 4,51 (sél, IH, OH), 3,82 (sél, IH, CH), 3,45-3,32 (m, 2H, CH2), 2,90 (hept, IH, J = 6,8 Hz, CH), 1,65-1,35 (m, 2H, CH2), 1,23 (d, 6H, J= 6,8 Hz, 2 CH3), 0,84 (t, 3H, J= 7,4 Hz, CH3). Exemple 5 : (S) 2-(-l-Hydroxybut-2-ylamino)-8-isopropyl-4-[4-(pyridin-2- yl)benzylamino] pyr azolo [1 ,5-α] - 1 ,3,5-triazine (4)
Figure imgf000035_0001
Selon les mêmes conditions conduisant à la préparation du composé 2, le composé 4 est préparé à partir de IIa.2 par réaction d'oxydation de l'atome de soufre puis introduction du (5)-(+)-2-aminobutanol commercial. Rdt = 48%. Mousse. 1H RMN
(300 MHz, CDCl3): δ 8,69 (d, IH, J= 4,1 Hz, Harom), 7,96 (d, 2H, J= 7,9 Hz, Harom), 7,78-
7,69 (m, 2H, Harom), 7,62 (s, IH, Harom), 7,42 (d, 2H, J= 7,9 Hz, Harom), 7,26-7,21 (m, IH,
Harom), 6,91 (sél, IH, NH), 5,10 (s, IH, H échangeable), 4,75 (d, 2H, J= 6,0 Hz, CH2), 3,93 (sél, IH, CH), 3,83-3,62 (m, 2H, CH2), 3,02 (hept, IH, J= 6,8 Hz, CH), 1,70-1,52 (m, 2H,
CH2), 1,27 (d, 6H, J = 6,8 Hz, 2 CH3), 1,02 (t, 3H, J = 7,4 Hz, CH3). SM (ESI): m/z 432
(MH+).
Exemple 6 : Fumarate du (S) 2-(-l-hydroxybut-2-ylamino)-8-isopropyl-4- [4-(pyridin-2-yl)benzylamino] pyrazolo [ 1 ,5-α] - 1 ,3,5-triazine (5)
Le produit 4 est traité par de l'acide fumarique dans une solution EtOH/Et2O. Le sel de l'acide fumarique 5 cristallise dans le milieu réactionnel. PF = 175-177 0C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-J6): δ 13,12 (sél, 2H, OH), 8,71 (sél, IH, NH), 8,64 (d, IH, J = 4,1 Hz, Harom), 8,03 (d, 2H, J= 8,3 Hz, Harom), 7,92 (d, IH, J= 8,0 Hz, Harom), 7,86 (t, IH, J = 8,0 Hz, Harom), 7,70 (s, IH, Harom), 7,48 (d, 2H, J = 8,3 Hz, Harom), 7,35-7,31 (m, IH, Harom), 6,62 (s, 2H, =CH), 6,51 (sél, IH, NH), 4,67 (sél, 2H, CH2), 4,51 (sél, IH, OH), 3,82 (sél, IH, CH), 3,45-3,32 (m, 2H, CH2), 2,90 (hept, IH, J= 6,8 Hz, CH), 1,65-1,35 (m, 2H, CH2), 1,23 (d, 6H, J= 6,8 Hz, 2 CH3), 0,84 (t, 3H, J= 7,4 Hz, CH3). Exemple 7 : (R) 2-(-l-Hydroxybut-2-ylamino)-8-isopropyl-4-[4-(thiophén- 3-yl)benzylamino] pyrazolo [ 1 ,5-a] - 1 ,3,5-triazine (6)
Figure imgf000036_0001
Selon les mêmes conditions conduisant à la préparation du composé 2, le composé 6 est préparé à partir de IIa.3 par réaction d'oxydation de l'atome de soufre puis introduction du (i?)-(-)-2-aminobutanol commercial. Rdt = 50 %. Huile. 1H RMN (300
MHz, CDCl3): δ 7,61 (s, IH, Harom), 7,57 (d, 2H, J = 8,3 Hz, Harom), 7,44 (sél, IH, Harom),
7,40-7,34 (m, 4H, Harom), 6,83 (sél, IH, NH), 5,10 (sél, IH, H échangeable), 4,72 (d, 2H, J
= 6,0 Hz, CH2), 4,00-3,92 (m, IH, CH), 3,83 (d, IH, J = 10,7 Hz, CH2), 3,66 (dd, IH, J= 7,3, 10,7 Hz, CH2), 3,02 (hept, IH, J= 6,8 Hz, CH), 1,70-1,52 (m, 2H, CH2),
1,27 (d, 6H, J= 6,8 Hz, 2 CH3), 1,03 (t, 3H, J= 7,4 Hz, CH3). SM (ESI): m/z 437 (MH+).
Exemple 8 : (R) 2-(-l-Hydroxybut-2-ylamino)-8-isopropyl-4-[4-(thiophén- 3-yl)benzylamino] pyrazolo [ 1 ,5-a] - 1 ,3,5-triazine (6)
Figure imgf000036_0002
Dans un tube scellé, le composé III.5 (180 mg, 0,41 mmol) est additionné à une solution dégasée de l'acide thiophén-3-ylboronique (79 mg, 0,62 mmol), de Pd(PPh3)4 (47 mg, 0,04 mmol) et de NaHCO3 2 M (2 mL) dans le toluène (10 mL). La solution finale est chauffée à 140 0C pendant une nuit. Après refroidissement et dilution avec de l'H2O, la solution est extraite avec le CH2Cl2 (3 x 12 mL). La phase organique isolée est lavée par une solution de NaCl. Après séchage sur MgSO4, le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie flash (EP/ AcOEt 9:1 à 6:4) pour donner 6 (90 mg, 50 %). Huile. 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7,61 (s, IH, Harom), 7,57 (d, 2H, J = 8,3 Hz, Harom), 7,44 (sél, IH, Harom), 7,40-7,34 (m, 4H, Harom), 6,80 (sél, IH, NH), 5,11 (sél, IH, H échangeable), 4,72 (d, 2H, J= 6,0 Hz, CH2), 4,00-3,92 (m, IH, CH), 3,83 (d, IH, J = 10,7 Hz, CH2), 3,66 (dd, IH, J = 7,3, 10,7 Hz, CH2), 3,02 (hept, IH, J = 6,8 Hz, CH), 1,70-1,52 (m, 2H, CH2), 1,27 (d, 6H, J= 6,8 Hz, 2 CH3), 1,03 (t, 3H, J= 7,4 Hz, CH3). SM (ESI): m/z 437 (MH+).
Exemple 9 : (S) 2-(-l-Hydroxybut-2-ylamino)-8-isopropyl-4-[4-(thiophén- 3-yl)benzylamino]pyrazolo[l,5-«]-l,3,5-triazine (7)
Figure imgf000037_0001
Selon les mêmes conditions conduisant à la préparation du composé 2, le composé 6 est préparé à partir de IIa.3 par réaction d'oxydation de l'atome de soufre puis introduction du (5)-(+)-2-aminobutanol commercial. Rdt = 49 %. Huile. 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7,61 (s, IH, Harom), 7,57 (d, 2H, J = 8,3 Hz, Harom), 7,44 (sél, IH, Harom), 7,40-7,34 (m, 4H, Harom), 6,81 (sél, IH, NH), 5,08 (sél, IH, NH), 4,72 (d, 2H, J = 6,0 Hz, CH2), 4,00-3,92 (m, IH, CH), 3,83 (d, IH, J = 10,7 Hz, CH2), 3,66 (dd, IH, J = 7,3, 10,7 Hz, CH2), 3,02 (hept, IH, J = 6,8 Hz, CH), 1,70-1,52 (m, 2H, CH2), 1,27 (d, 6H, J= 6,8 Hz, 2 CH3), 1,03 (t, 3H, J= 7,4 Hz, CH3). SM (ESI): m/z 437 (MH+).
Exemple 10 : (S) 2-(l,2-Dihydroxypropan-3-ylamino)-8-isopropyl-4-[4- (thiophén-3-yl)benzylamino] pyrazolo [ 1 ,5-a] - 1 ,3,5-triazine (8)
Figure imgf000038_0001
Selon les mêmes conditions conduisant à la préparation du composé 2, le composé 8 est préparé à partir de IIa.2 par réaction d'oxydation de l'atome de soufre puis introduction du (5)-3-amino-l,2-propanediol commercial. Rdt = 20%. Huile. 1H RMN
(300 MHz, CDCl3): δ 8,69 (d, IH, J = 4,5 Hz, Harom), 7,98 (d, 2H, J = 8,3 Hz, Harom),
7,79-7,70 (m, 2H, Harom), 7,66 (s, IH, Harom), 7,45 (d, 2H, J= 8,3 Hz, Harom), 7,27-7,22 (m,
IH, Harom), 6,81 (sél, IH, NH), 4,78 (d, 2H, J = 5,8 Hz, CH2), 3,83-3,79 (m, IH, CH), 3,65-3-3,55 (m, 4H, 2 CH2), 3,03 (hept, IH, J = 7,0 Hz, CH), 1,28 (d, 6H, J = 7,0 Hz, 2
CH3). SM (ESI): m/z 434 (MH+).
Exemple 11 : Fumarate du (S) 2-(l,2-dihydroxypropan-3-ylamino)-8- isopropyl-4-[4-(pyridin-2-yl)benzylamino]pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine (9) Le produit 8 est traité par de l'acide fumarique dans une solution EtOH/Et2O.
Le sel de l'acide fumarique 9 cristallise dans le milieu réactionnel. PF = 168-170 0C. 1H RMN (300 MHz, CDCl3 + 1 goutte DMSO-J6): δ 8,64 (d, IH, J= 3,8 Hz, Harom), 7,93 (d, 2H, J = 8,1 Hz, Harom), 7,74-7,65 (m, 2H, Harom), 7,60 (s, IH, Harom), 7,42 (d, 2H, J = 8,1 Hz, Harom), 7,26-7,18 (m, IH, Harom), 6,76 (s, 2H, =CH), 4,74 (d, 2H, J = 5,9 Hz, CH2), 3,80-3,75 (m, IH, CH), 3,56-3,45 (m, 4H, 2 CH2), 2,99 (hept, IH, J = 6,8 Hz, CH), 1,23 (d, 6H, J= 6,8 Hz, 2 CH3). Exemple 12 : (R) 2-(l,2-Dihydroxypropan-3-ylamino)-8-isopropyl-4-[4- (pyridin-2-yl)benzylamino] pyrazolo [1 ,5-a] - 1 ,3,5-triazine (10)
Figure imgf000039_0001
Selon les mêmes conditions conduisant à la préparation du composé 2, le composé 10 est préparé à partir de IIa.2 par réaction d'oxydation de l'atome de soufre puis introduction du (i?)-3-amino-l,2-propanediol commercial. Rdt = 35%. Huile. 1H RMN
(300 MHz, CDCl3): δ 8,69 (d, IH, J = 4,5 Hz, Harom), 7,98 (d, 2H, J = 8,3 Hz, Harom),
7,79-7,70 (m, 2H, Harom), 7,66 (s, IH, Harom), 7,45 (d, 2H, J = 8,3 Hz, Harom), 7,27,28-7,22
(m, IH, Harom), 6,80 (sél, IH, NH), 4,78 (d, 2H, J= 5,8 Hz, CH2), 3,83-3,79 (m, IH, CH), 3,65-3-3,55 (m, 4H, 2 CH2), 3,03 (hept, IH, J = 7,0 Hz, CH), 1,28 (d, 6H, J = 7,0 Hz, 2
CH3). SM (ESI): m/z 434 (MH+).
Exemple 13 : Fumarate du (R) 2-(l,2-Dihydroxypropan-3-ylamino)-8- isopropyl-4- [4-(pyridin-2-yl)benzylamino] pyrazolo [ 1 ,5-α] - 1 ,3,5-triazine (11) Le produit 10 est traité par de l'acide fumarique dans une solution EtOH/Et2O.
Le sel de l'acide fumarique 11 cristallise dans le milieu réactionnel. PF = 168-1700C. 1H RMN (300 MHz, CDCl3 + 1 goutte DMSO-J6): δ 8,64 (d, IH, J= 3,8 Hz, Harom), 7,93 (d, 2H, J = 8,1 Hz, Harom), 7,74-7,65 (m, 2H, Harom), 7,60 (s, IH, Harom), 7,42 (d, 2H, J= 8,1 Hz, Harom), 7,26-7,18 (m, IH, Harom), 6,76 (s, 2H, =CH), 4,74 (d, 2H, J= 5,9 Hz, CH2), 3,80-3,75 (m, IH, CH), 3,56-3,45 (m, 4H, 2 CH2), 2,99 (hept, IH, J = 6,8 Hz, CH), 1,23 (d, 6H, J= 6,8 Hz, 2 CH3). Exemple 14 : (2R,3R) 2-(l,3-Dihydroxybut-2-ylamino)-8-isopropyl-4-[4- (pyridin-2-yl)benzylamino]pyrazolo[l,5-«]-l,3,5-triazine (12)
Figure imgf000040_0001
Selon les mêmes conditions conduisant à la préparation du composé 2, le composé 12 est préparé à partir de IIa.2 par réaction d'oxydation de l'atome de soufre puis introduction du L-thréoninol. Rdt = 43 %. Huile. 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 8,69 (d,
IH, J = 4,7 Hz, Harom), 7,97 (d, 2H, J = 8,3 Hz, Harom), 7,78-7,69 (m, 2H, Harom), 7,63 (s,
IH, Harom), 7,45 (d, 2H, J = 8,3 Hz, Harom), 7,26-7.21 (m, IH, Harom), 6,75 (sél, IH, NH),
5,63 (d, IH, J = 5,8 Hz, NH), 4,77 (d, 2H, J = 6,0 Hz, CH2), 4,22-4,15 (m, IH, CH), 3,97-3,84 (m, 3H, CH + CH2), 3,01 (hept, IH, J = 7,0 Hz, CH), 1,29 (d, 3H, J = 6,2 Hz,
CH3), 1,28 (d, 6H, J= 7,0 Hz, 2 CH3). SM (ESI): m/z 448 (MH+).
Exemple 15 : Fumarate du (2R,3R) 2-(l,3-dihydroxybut-2-ylamino)-8- isopropyl-4- [4-(pyridin-2-yl)benzylamino] pyrazolo [ 1 ,5-α] - 1 ,3,5-triazine (13) Le produit 12 est traité par de l'acide fumarique dans une solution EtOH/Et2O.
Le sel de l'acide fumarique 13 cristallise dans le milieu réactionnel. PF = 187-189 0C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-J6): δ 13,12 (sél, 2H, OH), 8,77 (sél, IH, NH), 8,64 (d, IH, J = 4,5 Hz, Harom), 8,03 (d, 2H, J = 8,1 Hz, Harom), 7,94-7,82 (m, 2H, Harom), 7,72 (s, IH, Harom), 7,49 (sél, 2H, Harom), 7,35-7.31 (m, IH, Harom), 6,62 (s, 2H, 2 =CH), 6,06 (d, IH, J = 8,7 Hz, NH), 4,73 (sél, 2H, CH2), 4,00-3,89 (sél, IH, CH), 3,89-3,76 (sél, IH, CH), 3,58-3,40 (m, 2H, CH2), 2,90 (hept, IH, J= 7,0 Hz, CH), 1,22 (d, 6H, J= 5,8 Hz, 2 CH3), 1,04 (sél, 3H5 CH3). Exemple 16 : (2S,3S) 2-(l,3-Dihydroxybut-2-ylamino)-8-isopropyl-4-[4- (pyridin-2-yl)benzylamino]pyrazolo[l,5-«]-l,3,5-triazine (14)
Figure imgf000041_0001
Selon les mêmes conditions conduisant à la préparation du composé 2, le composé 12 est préparé à partir de IIa.2 par réaction d'oxydation de l'atome de soufre puis introduction du D-thréoninol. Rdt = 42%. Huile. 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 8,69 (d,
IH, J = 4,7 Hz, Harom), 7,97 (d, 2H, J = 8,3 Hz, Harom), 7,78-7,69 (m, 2H, Harom), 7,63 (s,
IH, Harom), 7,45 (d, 2H, J = 8,3 Hz, Harom), 7,26-7.21 (m, IH, Harom), 6,71 (sél, IH, NH),
5,62 (d, IH, J = 6,6 Hz, NH), 4,77 (d, 2H, J = 6,0 Hz, CH2), 4,22-4,15 (m, IH, CH), 3,97-3,84 (m, 3H, CH + CH2), 3,01 (hept, IH, J = 7,0 Hz, CH), 1,29 (d, 3H, J = 6,2 Hz,
CH3), 1,28 (d, 6H, J= 7,0 Hz, 2 CH3). SM (ESI): m/z 448 (MH+).
Exemple 17 : Fumarate du (2S,3S) 2-(l,3-dihydroxybut-2-ylamino)-8- isopropyl-4- [4-(pyridin-2-yl)benzylamino] pyrazolo [ 1 ,5-α] - 1 ,3,5-triazine (15) Le produit 14 est traité par de l'acide fumarique dans une solution EtOH/Et2O.
Le sel de l'acide fumarique 15 cristallise dans le milieu réactionnel. PF = 187-189 0C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-J6): δ 13,12 (sél, 2H, OH), 8,75 (sél, IH, NH), 8,64 (d, IH, J = 4,5 Hz, Harom), 8,03 (d, 2H, J = 8,1 Hz, Harom), 7,94-7,82 (m, 2H, Harom), 7,72 (s, IH, Harom), 7,49 (sél, 2H, Harom), 7,35-7.31 (m, IH, Harom), 6,62 (s, 2H, 2 =CH), 6,05 (d, IH, J= 8,7 Hz, NH), 4,67 (sél, 2H, CH2), 4,00-3,89 (sél, IH, CH), 3,89-3,76 (sél, IH, CH), 3,58-3,40 (m, 2H, CH2), 2,90 (hept, IH, J= 7,0 Hz, CH), 1,22 (d, 6H, J= 5,8 Hz, 2 CH3), 1,04 (sél, 3H5 CH3). Exemple 18 : (2R,3R) 2-(l,3-Dihydroxybut-2-ylamino)-8-isopropyl-4-[4- (thiophén-3-yl)benzylamino] pyrazolo [ 1 ,5-a] - 1 ,3,5-triazine (16)
Figure imgf000042_0001
Selon les mêmes conditions conduisant à la préparation du composé 2, le composé 6 est préparé à partir de IIa.3 par réaction d'oxydation de l'atome de soufre puis introduction du L-thréoninol commercial. Rdt = 40 %. Huile. 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7,62 (s, IH, Harom), 7,56 (d, 2H, J = 8,3 Hz, Harom), 7,45-7,43 (m, IH, Harom), 7,40-7,33
(m, 4H, Harom), 6,83 (sél, IH, NH), 5,83 (sél, IH, NH), 4,71 (d, 2H, J = 5,7 Hz, CH2),
4,22-4,15 (m, IH, CH), 3,97-3,87 (m, 3H, CH + CH2), 3,00 (hept, IH, J = 6,8 Hz, CH), 1,28 (d, 3H, J= 6,2 Hz, CH3), 1,27 (d, 6H, J= 6,8 Hz, 2 CH3). SM (ESI): m/z 453 (MH+).
Exemple 19 : 2-(l,3-Dihydroxyprop-2-ylamino)-8-isopropyl-4-[4-(pyridin- 2-yl)benzylamino] pyrazolo [ 1 ,5-a] - 1 ,3 ,5-triazine ( 17)
Figure imgf000042_0002
Selon les mêmes conditions conduisant à la préparation du composé 2, le composé 17 est préparé à partir de IIa.2 par réaction d'oxydation de l'atome de soufre puis introduction du serinol. Rdt = 30 %. Huile. 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 8,68 (d, IH, J = 4,4 Hz, Harom), 7,96 (d, 2H, J = 8,3 Hz, Harom), 7,79-7,69 (m, 2H, Harom), 7,64 (s, IH, Harom), 7,45 (d, 2H, J = 8,3 Hz, Harom), 7,26-7,21 (m, IH, Harom), 6,80 (sél, IH, NH), 5,71 (sél, IH, NH), 4,77 (d, 2H, J = 5,9 Hz, CH2), 4,08-4,95 (m, IH, CH), 3,92-3,80 (m, 4H, 2 CH2), 3,02 (hept, IH, J = 7,0 Hz, CH), 1,28 (d, 6H, J = 7,0 Hz, 2 CH3). SM (ESI): m/z 434 (MH+).
Exemple 20 : Fumarate du 2-(l,3-dihydroxyprop-2-ylamino)-8-isopropyl-
4- [4-(pyridin-2-yl)benzylamino] pyrazolo [ 1 ,5-α] -1 ,3,5-triazine (18)
Le produit 17 est traité par de l'acide fumarique dans une solution EtOH/Et2O. Le sel de l'acide fumarique 18 cristallise dans le milieu réactionnel. PF = 179-181°C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-J6): δ 13,11 (sél, 2H, OH), 8,76 (sél, IH, NH), 8,64 (d, IH, J = 4,5 Hz, Harom), 8,03 (d, 2H, J = 8,1 Hz, Harom), 7,94-7,82 (m, 2H, Harom), 7,72 (s, IH, Harom), 7,49 (sél, 2H, Harom), 7,35-7.31 (m, IH, Harom), 6,63 (s, 2H, 2 =CH), 6,33 (d, IH, J= 6,0 Hz, NH), 4,67 (d, 2H, J= 6,0 Hz, CH2), 3,98-3,83 (m, IH, CH), 3,58-3,42 (m, 4H, 2 CH2), 2,91 (hept, IH, J= 7,0 Hz, CH), 1,23 (d, 6H, J= 7,0 Hz, 2 CH3).
Exemple 21 : 2-(l,3-Dihydroxyprop-2-ylamino)-8-isopropyl-4-[4-(pyridin-
3-yl)benzylamino] pyrazolo [ 1 ,5-a] - 1 ,3,5-triazine (19)
Figure imgf000043_0001
a. 8-Isopropyl-2-(méthylsulfoxyl)-4-[[4-(pyridin-3-yl)benzylaminolpyrazolo π.5-al-1.3.5-triazine αVa)
Figure imgf000044_0001
Ce composé est oxydé par l'acide méta-chloroperbenzoïque selon le protocole suivant. Une solution de IIa.4 (5,22 g, 13,3 mmol) dissout dans 277 mL de dichlorométhane est refroidie à 0 0C puis additionnée de 3,46 g d'acide méta- chloroperbenzoïque à 80 %. Après 1 h d'agitation, le mélange est lavé par une solution de carbonate de sodium. Le produit cristallise par concentration. Le précipité (IVa) est lavé par un peu d'éther. Rdt = 84%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-J6): δ 8,85 (d, IH, Harom), 8,60 (d, IH, Harom), 7,95 (s, IH, Harom), 7,85 (d, IH, Harom), 7,60 (d, 2H, Harom), 7,50 (d, 2H, Harom), 7,40 (m, IH, Harom), 7,10 (m, IH, Harom), 4,98 (d, 2H, CH2), 3,32 (hept, IH, CH); 2,95 (s, 3H, CH3), 1,35 (d, 6H, 2 CH3).
b. Obtention du 2-(l ,3-dihydroxyprop-2-ylamino)-8-isopropyl-4-[4-(pyridin-3- yl)benzylamino"|pyrazolo[l,5-αl-l,3,5-triazine (19)
Le sulfoxyde (IVa) à hauteur de 0,2 g est chauffé à 140 0C pendant 4 h en présence de sérinol (2-aminopropan-l,3-diol), dans une teneur de 0,36 g (3,9 mmol) pendant 12 h à 140 0C pour former le produit 19 qui est isolé par cristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther éthylique. Rdt = 75%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,70 (d, IH, Harom), 8,55 (d, IH, Harom), 7,82 (d, IH, Harom), 7,68(s, IH, Harom), 7,35 (m, 3H, Harom), 7,58 (t, IH, NH), 7,10 (d, 2H, Harom), 5,80 (d, IH, NH), 4,35 (d, 2H, CH2), 3,85 (m, IH), 3,75 (m, IH), 2,98 (hept, IH, CH); 1,28 (d, 6H, 2CH3). SM (ESI): m/z 434 (MH+). Exemple 22 : (S) 2-(-l-Hydroxybut-2-ylamino)-8-isopropyl-4-[4-(pyridin- 3-yl)benzylamino] pyrazolo [ 1 ,5-a] - 1 ,3,5-triazine (20)
Figure imgf000045_0001
Le produit 20 est préparé dans les mêmes conditions que 19 en chauffant 0,2 g de sulfoxyde IVa avec 0,368 mL de (5)-(+)-2-aminobutanol commercial. Rdt = 91 %. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,85 (d, IH, Harom), 8,60 (d, IH, Harom), 7,85 (dd, IH, Harom), 7,65 (s, IH, Harom H), 7,55 (d, 2H, Harom), 7,45 (d, 2H, Harom), 7,40 (m, IH, Harom), 6,75 (t, IH, .NH), 5,00 (d, IH, NH), 4,75 (d, 2H, CH2), 3,95 (m, IH), 3,85 (m, IH), 3,65 (m, IH), 3,04 (hept, IH, CH), 1,65 (2H, CH2), 1,25 (d, 6H, 2 CH3), 1.03 (t, 3H, CH3). ). SM (ESI): m/z 432 (MH+).
Exemple 23 : (2S,3S) 2-(l,3-Dihydroxybut-2-ylamino)-8-isopropyl-4-[4- phényl(pyridin-3-yl)méthylamino]pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine (21)
Figure imgf000045_0002
a) 2-(Méthylsulfoxyl)-8-isopropyl-4-[[4-phényl(pyridin-3-yl)méthylaminolpyrazolo[l,5- αl-1.3.5-triazine (IVb).
IVb
Figure imgf000045_0003
L'oxydation est réalisée comme pour la préparation de IVa en agitant à 0 0C 4,76 g de IIa.5 dans 259,8 mL de CH2Cl2 avec 2 g d'acide méta-chloroperbenzoïque. Le sulfoxyde IVb est obtenu avec un rendement de 87 %. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ
8,78 (s, IH, Harom), 8,00 (d, 2H, Harom), 7,95 (s, IH, Harom), 7,85 (d, IH, Harom), 7,75 (d, IH, Harom), 7,45 (m, 3H, Harom), 4,95 (d, 2H, CH2), 3,42 (hept, IH, CH), 2,95 (s, 3H, CH3), 1,3 (d, 6H, 2 CH3).
b) Préparation du (2S,3S) 2-(l,3-dihydroxybut-2-ylamino)-8-isopropyl-4-[4- phényl(pyridin-3-yl)méthylaminolpyrazolo[ 1 ,5-α]-l ,3,5-triazine (21) Le produit 21 est préparé comme le produit 20 par chauffage à 140° de 0,2 g
IVb avec 0,413 g de (2S,3S)-thréoninol. Après refroidissement, le produit 21 est extrait par l'acétate d'éthyle et purifié sur une colonne de silice avec l'acétate d'éthyle 100 % comme éluant. Rdt = 82%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,72 (s, IH, Harom), 7,95 (d, 2H, Harom), 7,70 (m, 2H), 7,62 (s, IH, Harom), 7,45 (m, 3H, Harom), 6.85 (sél, IH, NH), 6,56 (d, IH), 4,72 (d, 2H, CH2), 4,20 (m, IH, CH), 3,80 (m, 3H, CH2OH), 2,99 (hept, IH, CH), 1,30 (m, 9H, 3 CH3). SM (ESI): m/z 448 (MH+).
Exemple 24 : (S) 2-(-l-Hydroxybut-2-ylamino)-8-isopropyl-4-[4- phényl(pyridin-3-yl)méthylamino]pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine (22)
Figure imgf000046_0001
Ce produit est obtenu par chauffage de 0,3 g sulfoxyde IVb à 140 0C pendant 4 h de 0,553 mL de (5)-(+)-2-aminobutanol commercial. Après 4 h le produit est isolé par extraction avec l'acétate d'éthyle et purifié sur colonne de silice (éluant: AcOEt/CH2Cl2 1 :1). Rdt = 80%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,70 (d, IH, Harom), 8,00 (d, 2H, Harom), 7,70 (m, 2H, Harom), 7,62 (s, IH, Harom), 7,50 (m, 3H, Harom), 6,90 (br s, IH), 5,05 (d, IH, NH), 4,75 (d, 2H, CH2), 3,90 (m, IH, CH), 3,80 (m, IH, CH2), 3,60 (m, IH, CH2OH), 3,00 (hept, CH), 1,60 (m, 2H, CH2), 1,25 (d, 6H, 2 CH3), 1,00 (t, 3H, CH3). SM (ESI): m/z 432 (MH+). Exemple 25 : (2R,3R) 2-(l,3-Dihydroxybut-2-ylamino)-8-isopropyl-4-[4- phényl(pyridin-3-yl)méthylamino]pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine (23)
Figure imgf000047_0001
Ce composé est obtenu à partir du sulfoxyde IVb en utilisant le (2R,3R)- thréoninol selon un protocole identique à celui utilisé dans les exemples précédents. Le produit 23 est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: AcOEtZCH2Cl2
8:2). Rdt = 91%. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,72 (s, IH, Harom), 7,95 (d, 2H, Harom),
7,62 (s, IH, Harom), 7,70 (m, 2H, Harom), 7,45 (m, 3H, Harom), 6,85 (s large, IH, NH), 6,56
(d, IH), 4,72 (d, 2H, CH2), 4,20 (m, IH, CH), 3,80 (m, 3H, CH2), 2,99 (hept, IH, CH), 1,30 (m, 9H, 3 CH3). SM (ESI): m/z 448 (MH+).
Exemple 26 : 2-(l,3-Dihydroxyprop-2-ylamino)-8-isopropyl-4-[4- phényl(pyridin-3-yl)méthylamino]pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine (24)
Figure imgf000047_0002
Ce produit est préparé par chauffage du sulfoxyde IV b avec le sérinol selon les conditions décrites dans l'exemple 23. Le produit est purifié sur colonne de silice(éluant: AcOEt). Rdt = 78%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,71 (s, IH, Harom), 7,95 (d, 2H, Harom), 7,73 (m, 2H, Harom), 7,64 ( s, IH, Harom), 7,47 (m, 3H, Harom), 6,98 (sél, IH), 5,71 (d,lH, NH), 4,75 (d, 2H, CH2), 4,06 (m, 1H,CH); 3,84 (m, 4H, 2 CH2), 2,99 (hept, IH), 1,26 (d, 6H, 2 CH3). Exemple 27 : (R) 2-[[8-isopropyl-4-[[4-(2- pyridyl)phenyl] methylamino] pyr azolo [1 ,5-a] [ 1 ,3,5] triazin-2-yl] amino] -4-methyl- pentan-1-ol ou (R) 2-(l-hydroxy-4-méthylpent-2-ylamino)-8-isopropyl-4-[4- phényl(pyridin-3-yl)méthylamino]pyrazolo[l,5-«]-l,3,5-triazine (25)
Figure imgf000048_0001
Ce produit est préparé par chauffage du sulfoxyde IVA (0,2 g) avec le D- valinol (0,406 g) selon les conditions décrites dans l'exemple 23. Le produit est purifié sur colonne de silice (éluant: AcOEt/cyclohexane 1 :1). Rdt = 76%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,71 (s, IH, Harom), 7,99 (d, 2H, Harom), 7,75 (m, 2H, Harom), 7,63 (s, IH, Harom), 7,47 (d, 2H, Harom), 6,72 (sél, IH), 4,95 (d, IH, NH), 4,75 (m, 2H, CH2), 4,10 (m, IH), 3,80 m, IH), 3,60(m, 2H), 3,03 (hept, IH, CH), 1,40-1,80 (m 3H) 1,30 (d 6H, 2 CH3), .0.93(m, 6H, 2CH3).
Exemple 28 : (S) 2-[[8-isopropyl-4-[[4-(2-pyridyl)phenyl] methylamino]pyrazolo[l,5-a] [l,3,5]triazin-2-yl]amino]-4-methyl-pentan-l-ol ou (S) 2- (l-hydroxy-4-méthylpent-2-ylamino)-8-isopropyl-4-[4-phényl(pyridin-3- yl)méthylamino]pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine (26)
Figure imgf000048_0002
Ce produit est préparé par chauffage du sulfoxyde IVa (0,2 g) avec le L-valinol (0,406 g) selon les conditions décrites dans l'exemple 23. . Le produit est purifié sur colonne de silice (éluant: AcOEt/cyclohexane 1 :1). Rdt = 76%. 1H NMR (400 MHz,
CDCl3): δ 8,71 (d, IH, Harom), 7,99 (d, 2H, Harom), 7,75 (m, 2H, Harom), 7,63 (s, IH, Harom),
7,47 (d, 2H, Harom), 6,72 (sél, IH), 4,95 (d, IH, NH), 4,75 (m, 2H, CH2), 4,10 (m, IH), 3,80 (m, IH), 3,60 (m, 2H), 3,03 (hept, IH, CH), 1,40-1,80 (m 3H) 1,31 (d 6H, 2 CH3), .0.93(m, 6H, 2CH3).
Exemple 29 : (S) 2-(l-Hydroxy-3,3-diméthylbut-2-ylamino)-8-isopropyl-4- [4-(pyridin-2-yl)benzylamino]pyrazolo[l,5-«]-l,3,5-triazine (27)
Figure imgf000049_0001
a) 2-(Méthylsulfoxyπ-8-isopropyl-4-rr4-(pyridin-2- yl)benzylaminolpyrazolo[l,5-α1-l,3,5-triazine (IVc)
Figure imgf000049_0002
L'oxydation est réalisée comme pour la préparation IVb en agitant à 0 0C
4,76 g de IIa2 dans 259,8 mL de CH2Cl2 avec 2 g d'acide méta-chloroperbenzoïque. Rdt = 90%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.70 (d, IH, Harom), 8,05 (d, 2H, Harom), 7,95 (s, IH, Harom), 7,75 (m, 2H, Harom), 7,50 (d, 2H, Harom), 7,22 (m, IH, Harom), 7,10 (t, IH, NH), 4,92 (d, 2H, CH2), 3,32 (hept, IH, CH), 2,92 (s, 3H, CH3), 1,3 (d, 6H, 2 CH3). b) 2-(l-Hydroxy-3,3-diméthylbut-2-ylamino)-8-isopropyl-4-[4-
(pyridin-2-yl)benzylamino]pyrazolo[ 1 ,5-a]- 1 ,3,5-triazine (27).
Le dérivé 27 est préparé par chauffage du produit IVc 0,2 g avec le 0,512 g de (iS)-tert leucinol après 4 h de chauffage à 140 0C. Après extraction par l'AcOEt et lavage par l'eau, le produit formé cristallise par concentration du solvant. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,00 (d, 2H, Harom), 7,75 (m, 2H, Harom), 7,62 (s, IH, Harom), 7,45 (d, 2H, Harom), 7,25 ( IH, Harom), 6,75 (s, IH), 5,10 (m, IH), 4,70 (m, 2H), 4,04 (m, IH), 3,92 (m, IH), 3,62 (m, IH), 3,03 (hept, CH), 1,30 (d, 6H, 2 CH3), 1,00 (s, 9H, 3 CH3).
Exemple 30 : (S) 2-(l-Hydroxy-3-méthylbut-2-ylamino)-8-isopropyl-4-[4- (pyridin-2-yl)benzylamino] pyrazolo [ 1 ,5-a] - 1 ,3,5-triazine (28)
Figure imgf000050_0001
Le dérivé 28 est préparé comme dans l'exemple 29 par chauffage du produit IVc avec le (S)-(Z)-valinol. Rdt = 72%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,70 (d, IH, Harom), 7,98 (d, 2H, Harom), 7,75 (m, 2H, Harom), 7,62 (s, IH, Harom), 7,45 (d, 2H, Harom), 7,25 (m, IH, Harom), 6,80 (s, IH, NH), 5,10 (d, IH, NH), 4,80 (d, 2H, CH2), 3,80 (m, 2H, CH2), 3,0X (CH, IH), 1,80 (m, IH, CH), 1,25 (d, 6H, 2 CH3), 1,OX (d, 6H, 2 CH3),
Exemple 31 : 2- [4- [ 1- [8-isopropyl-4- [ [4-(pyridin-2-yl)phényl] méthylamino] pyrazolo [ 1 ,5-a] - 1 ,3,5-triazin-2-yl] pipéridin-4-yl] pipéridin- 1-yl] éthanol (29)
Figure imgf000050_0002
Le dérivé 29 est préparé comme dans l'exemple 29 par chauffage du produit IVc avec la bispipéridine-éthanol décrite par P. Léon, C. Garbay-Jaureguiberry, B. Lambert, J. B. Le Pecq, B. P. Roques. Asymmetrical bisintercalators as potential antitumor agents J. Med. Chem., 1988, 31 (5), pp 1021-1026
Rdt = 78%.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,68 (d, IH, Harom), 7,98 (d, 2H Harom), 7,75 (m, 2H, Harom), 7,60 (s, IH, Harom), 7,48 (d, 2H, Harom), 7,22 (m, IH, Harom), 6,64 (t, IH, NH), 4,85 (s, IH), 4,8 (s, IH), 4,70 (d, 2H, CH2), 3,80 (m, 2H, CH2), 3,60 (m, 2H, CH2), 3,00 (d, 2H, CH2), 2,74 (t, 2H, CH2), 2,55 (m, IH), 2 (t, 2H, CH2), 1,70 (m, 4H, CH2), 1,40 (m, 2H, CH2), 1,30 (d, 6H, 2 CH3), 1,15 (m, 2H).
Exemple 32 : 2-[4-[8-isopropyl-4-[[4-(pyridin-2-yl)phényl]méthylamino] py r azolo [ 1 ,5-a] - 1 ,3 ,5-triazin-2-yl] pipérazin- 1 -yl] éthanol (30)
Figure imgf000051_0001
Le produit 30 est préparé comme dans l'exemple 29 par chauffage du produit IVc avec la 2-pipérazinyléthanol. Rdt = 65%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,70 (d, IH, Harom), 7,98 (d, 2H, Harom), 7,72 (m, 2H, Harom), 7,65 (s, IH, Harom), 7,48 (d, 2H, Harom), 7,25 (m, IH, Harom), 6,70 (t, IH, NH), 4,78 (d, 2H, CH2), 3,83 (m, 4H, CH2), 3,65 (m, 2H, CH2), 3,05 (hept, IH, CH), 2,52 (m, 2H, CH2) 2,48 (m, 4H, CH2), 1,30 (d, 6H, 2 CH3).
Exemple 33 : (R) 2-(l,2-Dihydroxypropan-3-ylamino)-8-éthyl-4-[4- (pyridin-2-yl)benzylamino] pyrazolo [ 1 ,5-α] - 1 ,3,5-triazine (31)
Figure imgf000051_0002
Vl VIl VIII
Figure imgf000051_0003
(31)
Le produit 31 est préparé à partir de l'intermédiaire VI obtenu comme décrit par Z Nie, CPerretta, Ph Erickson, S Margosiak, Ji Lu, A Averill, Rt Almassy, Shaosong hu . Structure-based design and synthesis of novel macrocyclic pyrazolo[l,5-α] [l,3,5]triazine compounds as potent inhibitors of protein kinase CK2 and their anticancer activities Bioorganic & Médicinal Chemistry Letters, Volume 18, Issue 2, 15 January 2008, Pages 619-623.
L'intermédiaire VIII est caractérisé par RMN. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,70 (d, IH, Harom), 8.00 (d, 2H, Harom), 7,75 (m, 2H, Harom), 7,50 (d, 2H, Harom), 7,26 (s, IH, Harom), 6,80 (t, IH, NH), 4,85 (d, 2H, CH2), 2,68(q, 2H, CH2), 2,55 (s, 3H, CH3), 1,25 (t, 3H, CH3).
Le produit 31 est préparé par chauffage à 140 0C de l'intermédiaire VIII, dans les conditions de l'exemple 23, avec le (7?)-3-amino-l,2-propanediol commercial. Rdt = 76 %. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,70 (d, IH, Harom), 8,00 (d, 2H, Harom), 7,75 (m, 2H, Harom), 7,66 (s, IH, Harom), 7,48 (d, 2H, Harom), 7,82 (sél, IH, NH), 7,25 (m, IH), 5,32 (sél, IH), 4,75 (d, 2H, CH2), 3,80 (m, IH, CH), 3,60 (m, 4H, 2 CH2), 2,55 (q, 2H, CH2), 1,21 (t, 3H, CH3).
Exemple 34 : préparation de l'ester 33 à partir de produit 31
Figure imgf000052_0001
a) Estérifïcation par la D-BocValine.
Une solution de 0,7 g de D-BocValine et de 0,49 g d'hydroxybenzotriazole (HOBt) dans 10 mL d' AcOEt est refroidie sous agitation à 0 0C. A cette solution est ajoutée 0,763 g, de dicyclohexylcarbodiimide (DCC). Le mélange est alors agité 2 h à température ambiante puis filtré. Le précipité (dicyclohexylurée) est rincé par 3 mL d' AcOEt. Le filtrat est immédiatement ajouté à une solution de 0,73 g de 31 et de triéthylamine (1,5 mL) dans le tétrahydrofuranne (THF, 15 mL). Le mélange est agité 24 h à température ambiante puis concentré sous vide, repris par de l'AcOEt. La phase organique est lavée par une solution d'acide citrique puis par une solution de carbonate de sodium et par de l'eau. La phase organique est séchée puis évaporée sous vide. Le résidu contient l'ester pratiquement pur qui peut être purifié sur colonne de silice (éluant: AcOEt/cyclohexane/THF/Et3N 45:50:4:1). L'ester 32 est obtenu avec un rendement de 75%. Dans cette réaction d'estérifîcation, bien que les alcools secondaires puissent également être estérifîés dans des conditions similaires, on constate de manière inattendue, la formation exclusive de l'ester de l'alcool primaire.
b) Obtention du sel 33.
A l'ester 32 en solution dans de l'éther éthylique, on ajoute une solution d'acide chlorhydrique anhydre (2 M) dans l'éther éthylique. Après 30 min à température ambiante, le précipité (33) est filtré, lavé à l'éther et séché sous vide. Rdt = 90%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 10,05 (t, IH), 8,60 (d, IH), 8,55 (sél, IH), 8,20 (m, 2H, Harom), 8,05 (d, IH, Harom), 7,85 (m, 2H, Harom), 7,60 (t, IH, Harom), 7,40 (m, 3H, Harom), 4,50 (d, 2H), 3,95 (m, IH), 3,80 (m, IH), 3,70 (m, IH), 3,40 (m, IH), 2,00 (m, 2H), 0,90 (t, 3H, CH3), 0,65 et 0.70 (2 d, 6H, 2 CH3).
Exemple 35 : (S) 2-(l,2-Dihydroxypropan-3-ylamino)-8-éthyl-4-[4- (pyridin-2-yl)benzylamino] pyrazolo [ 1 ,5-a] - 1 ,3,5-triazine (34).
Figure imgf000053_0001
Ce produit est préparé comme son énantiomère 31 (exemple 34). Dans les tests sur les 4 kinases essayées le dérivé 34 se montre plus actif que le dérivé 31. Exemple 36 : (S) 8-Ethyl-2-(-l-hydroxybut-2-ylamino)-4-[4-(pyridin-2- yl)benzylamino] pyrazolo [ 1 ,5-a] - 1 ,3,5-triazine (35)
Figure imgf000054_0001
Le produit 31 est préparé par chauffage à 140 0C de l'intermédiaire VIII, dans les conditions de l'exemple 23, avec le (5)-(+)-2-aminobutanol commercial.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.70 (d, IH) ; 8.00(d, 2H) ; 7.75(m, 2H) ; 7,64(s, IH); 7.48(m, 2H); 7,25(m, IH); 4.80(m, 2H); 3,95(m, IH); 3,80(m, IH); 3,63(m, IH); l,60(m, IH); 1.22(m, 5H).
Exemple 37 : (R) 8-Ethyl-2-(-l-hydroxybut-2-ylamino)-4-[4-(pyridin-2- yl)benzylamino] pyrazolo [ 1 ,5-a] - 1 ,3,5-triazine (36)
Le produit 36 est préparé par chauffage à 140 0C de l'intermédiaire VIII, dans les conditions de l'exemple 23, avec le (i?)-(-)-2-aminobutanol commercial.
Figure imgf000054_0002
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 8.70 (d, IH) ; 8.00(d, 2H) ; 7.75(m, 2H) ; 7,64(s, IH); 7.48(m, 2H); 7,25(m, IH); 4.80(m, 2H); 3,95(m, IH); 3,80(m, IH); 3,63(m, IH); l,60(m, IH); 1.22(m, 5H).
Exemple 38 : 2-(l,3-Dihydroxyprop-2-ylamino)-8-éthyl-4-[4-(pyridin-2- yl)benzylamino] pyrazolo [ 1 ,5-α] - 1 ,3,5-triazine (37)
Figure imgf000054_0003
Le produit 37 est préparé par chauffage à 1400C de l'intermédiaire VIII, dans les conditions de l'exemple 23, avec le sérinol.
Exemple 39 : 2-[(2S)-l-[8-éthyl-4-[[4-(pyridin-2-yl)phényl]méthylamino] pyrazolo [ 1 ,5-a] - 1 ,3,5-triazin-2-yl] pipéridin-2-yl] éthanol (38).
Figure imgf000055_0001
Le produit 38 est préparé par chauffage à 140 0C de l'intermédiaire VIII, dans les conditions de l'exemple 23, avec le (S) 2-(pipéridin-2yl)éthanol. . Rdt = 75%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8,64 (d, IH, Haro), 7.92 (d, 2H, Harom), 7,70 (m, 2H, Harom), 7,54 (s, IH, Harom), 7,42 (d, 2H, Harom), 4,95(m, IH), 4,79 (m, IH), 4,75 (d, 2H), 3,55 (d, IH), 3,28 (t, IH), 2,74 (t, IH), 2,47 (q, 2H ), 2,03(t, IH); l,40-l,80(m, piperidine) 1,14 (t, 3H, CH3).
Exemple 40 : 2-[[8-ethyl-4-[[4-(2-pyridyl)phenyl]methylamino]- pyrazolo[l,5-a] [1,3,5] triazin-2-yl]-(2-hydroxyethyl)amino]ethanol (39).
Le produit 39 est préparé par chauffage à 140 0C de l'intermédiaire, VIII, dans les conditions de l'exemple 23, avec la diéthanolamine.
Figure imgf000055_0002
Rdt = 78 %. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,68 (d, IH, Harom), 7,96 (d, 2H Harom), 7,74 (m, 2H, Harom), 7,65 (s, IH, 7-H), 7,43 (d, 2H, Harom), 7,26 (m, IH, Harom), 6,97(t, IH, NH), 4,74 (d, 2H, CH2N), 3,77 (m, 4H, 2 CH2OH), 2,56 (q, 2H, CH2CH3), l,22(t, 3H5 CH3). Exemple 41 : (2R,3R)-2- [ [8-ethyl-4- [ [4-(2- pyridyl)phenyl] methylamino] pyr azolo [1 ,5-a] [ 1 ,3,5] triazin-2-yl] amino] butane- 1 ,3- diol(40).
Le produit 40 est préparé par chauffage à 140 0C de l'intermédiaire, VIII, dans les conditions de l'exemple 23, avec le L-thréoninol (2i?,3i?-thréoninol).
Figure imgf000056_0001
Rdt = 78 %. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,68 (d, IH, Harom), 7,96 (d, 2H Harom), 7,74 (m, 2H, Harom), 7,65 (s, IH, 7-H), 7,43 (d, 2H, Harom), 7,26 (m, IH, Harom), 6,97(t, IH, NH), 4,74 (d, 2H, CH2N), 3,77 (m, 4H, 2 CH2OH), 2,56 (q, 2H, CH2CH3), l,22(t, 3H5 CH3).
Exemple 42 : (2S,3 S)-2- [ [8-ethyl-4- [ [4-(2- pyridyl)phenyl] methylamino] pyr azolo [1 ,5-a] [ 1 ,3,5] triazin-2-yl] amino] butane- 1 ,3- diol(41).
Le produit 41 est préparé par chauffage à 140 0C de l'intermédiaire, VIII, dans les conditions de l'exemple 23, avec le D-thréoninol (25',35'-triréoninol).
Figure imgf000056_0002
Rdt = 75 %. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,68 (d, IH, Harom), 7,97 (d, 2H Harom), 7,75 (m, 2H, Harom), 7,63 (s, IH, 7-H), 7,45 (d, 2H, Harom), 7,24 (m, IH, Harom), 6,75(t, IH, NH), 4,77 (d, 2H, CH2N), 4.18 (m, IH), 3.90(m, 3H), 2,55 (q, 2H, CH2CH3), l,30(d, 3H, CHCH1); l,42(t, 3H, CH2CH3).
Le tableau II ci-après illustre les structures chimiques et les propriétés 5 physiques de quelques exemples de composés de formule (I) selon l'invention. Dans ce tableau :
- PF = Point de Fusion, en degré Celsius (0C)
- « Rdt » désigne le rendement (%),
- MH+ = spectrométrie de masse (m/z), 10 - isoPr représente un groupe isopropyle,
- Et représente un groupe éthyle,
- dans la colonne « sels », « - » représente un composé sous forme de base libre, alors que « fumarate » représente un composé sous sa forme de fumarate,
- (+) indique que le composé est un énantiomère dextrogyre, (-) un énantiomère 15 lévogyre :
Figure imgf000057_0001
Tableau II
Figure imgf000057_0002
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000061_0001
Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'essais pharmaco logiques permettant de déterminer leur effet inhibiteur de l'activité des protéines kinases.
Selon une première série d'essais pharmaco logiques, les composés ont été testés sur 7 protéines kinases selon la méthodologie décrite ci-après.
On constate en particulier que l'activité inhibitrice des composés selon l'invention sur CDKl, CDK2, CDK5 et CDK9 présente généralement une CI50 autour de 0,050 μM. (CDKl : 0,015-0,070 μM ; CDK2 : 0,012-0,060 μM ; CDK5 : 0,018-0,064 μM ; CDK9 : 0,030-0,091 μM). Sur CKl, les composés de l'invention montrent une CI50 entre 0,06 et 0,2 μM, alors que sur DYRKlA et GSK-3, les CI50 sont autour de 0,5-2,0 μM et > 2,8 μM, respectivement.
Le tableau III rassemble les résultats sur les CI50 rapportés en μM. MATERIEL ET METHODES Tampons
Tampons d'homogénéisation: 60 mM β-glycérophosphate, 15 mM p-nitrophénylphosphate, 25 mM Mops (pH 7.2), 15 mM EGTA, 15 mM MgCl2, 1 mM DTT, 1 mM sodium vanadate, 1 mM NaF, 1 mM phénylphosphate, 10 μg leupeptine/ml, 10 μg aprotinine/ml, 10 μg d'inhibiteur de trypsine de soja /ml et 100 μM benzamidine.
Tampon A: 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 1 mM DTT, 25 mM Tris-HCl pH 7,5, 50 μg héparine/ml. Tampon C: 60 mM β-glycérophosphate, 15 mM p-nitrophénylphosphate,
25 mM Mops (pH 7.2), 5 mM EGTA, 15 mM MgCl2, 1 mM DTT, 1 mM sodium vanadate, 1 mM phénylphosphate, 10 μg leupeptine/ml, 10 μg aprotinine/ml et 100 μM benzamidine.
Préparation et dosage des kinases Les kinases ont été dosées dans le tampon A ou le tampon C, à 30 0C, à une concentration finale en ATP de 15 μM. Les valeurs de blanc ont été soustraites et les activités calculées en tant que μmoles de phosphate incorporé pour 10 minutes d'incubation. Les activités sont habituellement exprimées en % (pourcentage) de l'activité maximale, c'est-à-dire en l'absence d'inhibiteurs. Des contrôles ont été effectués avec des dilutions appropriées de diméthylsulfoxide.
CDKl/cvcline B : a été extrait dans un tampon d'homogénisation à partir d'oocytes d'étoiles de mer de phase M {Marthasterias glacialis), purifié par chromatographie d'affinité sur des billes de sépharose marquées à p9cκshsl dont il a été élue par p9cκshsl libre comme antérieurement décrit dans Meijer et al., (1997) « Biochemical and cellular effects of roscovitine, a potent and sélective inhibitor of the cyclin-dependent kinases cdc2, cdk2 and cdk5 », Eur. J. Biochem. 1997, 243, 527-536. L'activité kinase a été dosée dans le tampon C, avec 1 mg d'histone Hl /ml, en présence de 15 μM de [γ-33P] ATP (3 000 Ci/mmol; 10 mCi/ml) dans un volume final de 30 μl. Après 30 minutes d'incubation à 30 0C, des aliquotes de 25 μl du surnageant ont été mises en tâches sur des filtres en papier de phosphocellulose Whatman P81, et, 20 secondes plus tard, les filtres ont été lavés cinq fois (pendant au moins cinq minutes, chaque fois) dans une solution de 10 ml d'acide phosphorique/litre d'eau. Les filtres humides ont été soumis à un comptage en présence d'un fluide de scintillation ACS d'Amersham.
CDK2/cvcline A (humain, recombinant, exprimé dans des cellules d'insecte) a été dosé comme décrit pour CDKl/cycline B. CDK5/p25 a été reconstitué en mélangeant des quantités égales de CDK5 mammalien recombinant et p25 exprimé dans E. coli en tant que protéine de fusion GST
(glutathione-S-transférase) et purifié par chomatographie d'affinité sur glutathione-agarose
(p25 est une version tronquée de p35, l'activateur de CDK5 de 35 kDa). Son activité a été dosée avec de l'histone Hl dans le tampon C comme décrit pour CDKl/cycline B. CDK9/cvcline T (humain, recombinant, exprimé dans des cellules d'insecte) a été dosé comme décrit pour CDKl/cycline B, mais en utilisant un fragment pRB
(a.a.773-928) (3.5μg/dosage) en tant que substrat.
GSK-3a/β (cerveau de porc, native, purifiée par affinité) est dosée comme décrit pour la CDKl mais dans le tampon A et avec un substrat spécifique de GSK-3 (GS-I : YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQSpEDEEE) (Sp : serine phosphorylée) (Bach S. et al. JBiol Chem 2005; 280:31208-19).
CKl δ/ε (cerveau de porc, native, purifiée par affinité) est dosée comme décrit pour la CDKl avec un substrat spécifique de CKl, RRKHAAIGSpAYSITA (Reinhardt J. et al. Proîein Expr & Purif 2007; 54: 101-9). DYRKlA (humaine, recombinante, exprimée en E. coli comme protéine de fusion GST) a été purifiée sur glutathion-agarose dosée comme décrit pour la CDKl/cyclin
B avec la myelin basic protein (1 mg/ml) comme substrat.
Tableau III
Figure imgf000064_0001
« NT » : Non testé
Selon une deuxième série d'essais pharmacologiques, des tests sur cellules ont été menés, plus particulièrement sur la lignée SH-SY5Y et CLL selon la méthodologie décrite ci-après. Le tableau IV rassemble des exemples de résultats en valeurs de CI50 en μM.
MATERIEL ET METHODES
10 A. Cellules de Neuroblastome humain SH-SY5Y
Réactifs chimiques
Un kit CeIl Titer 96® contenant le réactif MTS a été acheté à Promega (Madison, WI, USA). Le cocktail inhibiteur de protéase provenait de Roche et le sérum de veau foetal (FCS) provenait d'Invitrogen. Les réactifs non listés provenaient de Sigma, sauf s'il en est indiqué autrement.
Lignée cellulaire et conditions de culture
La lignée de cellules du neuroblastome humain SH-SY5Y a été mise à pousser dans un milieu DMEM avec de la L-glutamine provenant d'Invitrogen (Cergy Pontoise, France), des antibiotiques et 10 % en volume de FCS provenant d'Invitrogen. Les conditions générales de culture étaient une atmosphère de 5 % en CO2 et une température de 37 °C.
Les plaques de culture et autres outils en plastique jetables ont été fournis par Corning
(Corning, NY, USA). Les traitements par les composés de l'invention ont été effectués sur des cultures en croissance exponentielle au temps, et concentrations indiquées. Les expériences de contrôles ont été mises en oeuvre en utilisant également des dilutions appropriées de DMSO.
Mise en évidence de la viabilité des cellules
La viabilité des cellules a été déterminée en mesurant la réduction de 3-(4,5- diméthylthiazol-2-yl)-5-(3-carboxyméthoxyphényl)-2-(4-sulfophényl)-2H-tétrazolium (MTS). La procédure était telle que décrite en détails dans Ribas J, et al., 2004, « CeIl differentiation, caspase inhibition, and macromolecular synthesis blockage, but not BCL-2 or BCL-XL proteins, protect SH-SYS5 cells from apoptosis triggered by two CDK inhibitory drugs », Exp. CeIl Res, 2004, 195, 9-24.
B. Lymphocyte humains de Leucémie Lymphoïde Chronique (B-LLC) Patients et purification des cellules
Les cellules LLC ont été isolées à partir de sang héparinisé de patients non traités après consentement éclairé. Les cellules mononucléaires ont été isolées par centrifugation sur gradient de densité Lymphosep (Biowest). Tous les échantillons de LLC-B avaient un score de Matutes de 4 ou 5. Le pourcentage de lymphocytes B LLC a été évalué par cytométrie de flux après marquage au CD 19-PE (clone J4,119) et CD5-PC5 (clone BLIa) et les cellules analysées par FACS (EPICS XL, Beckman Coulter, France). Lorsque le pourcentage de cellules CD19+/CD5+ était inférieur à 90%, les lymphocytes B ont été enrichies en utilisant le kit II d'enrichissement en cellules B par déplétion immuno -magnétique des monocytes, NK, granulocytes et lymphocytes T (Miltenyi Biotech). Apoptose
Les cellules B-LLC ont été cultivées (300 000 cellules /puits) à 37 0C dans le milieu RPMI 1640 (Lonza) contenant 10% de FCS (InVitrogen) avec diverses concentrations des composés de l'invention. Après incubation, les cellules B-LLC ont été récoltées, lavées en PBS et remises en suspension dans lOOμL de « binding buffer Ix » contenant l'annexine V conjugee au FITC et de l'iodure de Propidium (Beckman Coulter Apoptosis Détection Kit). Après 10 min d'incubation sur la glace les cellules ont été analysées par cytométrie de flux et le pourcentage de cellules en apoptose a été déterminé.
Les composés de l'invention présentent généralement une CI50 inférieure à 1 μm pour les deux lignées cellulaires considérées.
Tableau IV
Lignée cellulaire (R)-roscovitine N-&-N1 1 2 3 5 34
SH-SY5Y 17 2,6 0,43 0,044 0,059 0,080 <0,03
CLL 8,96 1,42 0,189 0,032 0,032 NT NT
Lignée cellulaire 25 35 36 31 30
SH-SY5Y 1,7 0,05 0,026 <0,03 1,4
CLL NT NT NT NT NT
« NT » : Non Testé
Les composés selon l'invention peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments, en particulier de médicaments présentant une activité inhibitrice des protéines kinases et en particulier des kinases cycline-dépendantes (CDKs), des Caséine kinase 1 (CKIs) et des DYRKs.
Ainsi, selon un autre de ses aspects, la présente invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel d'addition de ce dernier à un acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvat.
Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans la prévention et le traitement de différentes pathologies telles que les cancers, maladies neurodégénératives chroniques telles que maladies d'Alzheimer, de Parkinson, maladies neurodégénératives aiguës telles que traumatisme cérébral, accident vasculaire cérébral, épilepsie, inflammations pulmonaires, arthrite, infections virales (SIDA, Herpès), traitement de la douleur, diabète, en particulier de type 2, maladies rénales telle que la polykystose rénale ou les glomérulonéphrites, leucémies telles que la leucémie lymphoïde chronique, en particulier de type B, parasites tels que Plasmodium et Leishmania. Les composés de l'invention sont tout particulièrement utiles pour prévenir et/ou traiter les maladies suivantes : cancers, leucémie lymphoïde chronique, maladie d'Alzheimer, maladie de Parkinson, accident vasculaire cérébral, inflammations pulmonaires, SIDA, polykystose rénale, glomérulonéphrites.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou solvat dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'homme du métier.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, solvat ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies cités ci-dessus.
Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Par voie orale, la dose de principe actif administrée par jour peut atteindre 1 à
500 mg/kg, en une ou plusieurs prises, II peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.
La présente invention, selon un de ses aspects, concerne l'utilisation d'un composé de formule (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If) ou (1) à (38) ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable, pour la préparation d'un médicament destiné à traiter l'une au moins des maladies citées ci-dessus et en particulier le cancer. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne un composé de formule (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If) ou (1) à (38) ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable pour son utilisation à titre de médicament destiné au traitement et à la prévention d'au moins une des maladies citées ci-dessus et en particulier à titre d'agent anticancéreux. La présente invention, selon encore un autre de ses aspects, concerne également une méthode de prévention et/ou de traitement des pathologies indiquées ci- dessus qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvats. Les compositions pharmacetuiques selon l'invention peuvent également trouver une utilisation dans le domaine vétérinaire et aussi être administrées à des animaux tels que chiens et chats pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies cités ci-dessus.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé de formule (I) suivante :
Figure imgf000069_0001
dans laquelle :
Ri représente un groupe (Ci-Ce)alkyle ou un groupe (C3-C6)cycloalkyle,
R2 représente un groupe (Ci-Ce)alkyle, un groupe (C3-C6)cycloalkyle, un groupe (Ci-Ce)alkényle, un groupe (Ci-C6)fluoroalkyle, un groupe (Ci-C3)fluoroalcoxy ou un groupe (Ci-C6)alcoxy(Ci-Ce)alkyle, substitué (i) par un à trois groupes hydroxy, ou (ii) par un groupe NRaRb, où Ra et Rb représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C3)alkyle, ou bien R2 représente un groupe pyrrolidinylméthyle substitué par un à trois groupes hydroxy, ledit groupe R2 étant éventuellement substitué par un groupe -OCOR3, dans lequel R3 représente un dérivé d'acide aminé naturel ou non naturel ou un groupe pipéridyle de formule (B)
Figure imgf000069_0002
(B) dans laquelle : R4 représente un hydrogène, un atome d'halogène, un groupe (Ci-C3)alkyle, un groupe hydroxy(Ci-C3)alkyle ou un groupe -NRaRb, où Ra et Rb sont tels que définis précédemment et R5 représente un hydrogène, un groupe (Ci-C3)alkyle, un groupe -N(Me)2, un groupe pipéridyle ou un groupe morpholinyle, R9 prend la même signification que R2 et peut également représenter un atome d'hydrogène, alternativement R2 et R9 forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle choisi parmi les groupes pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle et pipéridinylpipéridinyle, ces hétérocycles pouvant être substitués par un à trois groupes choisis parmi hydroxy, (Ci-Ce)alkyle ou (Ci-C6)alcoxy(Ci-C6)alkyle, ces deux derniers groupes étant substitués (i) par un à trois groupes hydroxy, ou (ii) par un groupe NRaRb, où Ra et Rb représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C3)alkyle,
X et Y représentent indépendamment un groupe phényle ou un groupe hétéroaryle, lesdits groupes hétéroaryle et phényle pouvant être substitués par un ou deux groupes indépendamment choisis parmi un groupe (Ci-C2)alkyle, un groupe (Ci-C2)alcoxy, un atome d'halogène, un groupe (Ci-C2)fluoroalkyle, un groupe (Ci-C2)fluoroalcoxy, un groupe hydroxy, un groupe -COOH, un groupe -CONHR6 et un groupe -NRaRb, où Ra et Rb sont tels que définis précédemment, R6 est un hydrogène ou un groupe (Ci-C3)alkyle, ledit groupe hétéroaryle étant choisi parmi un groupe thiényle, un groupe pyridyle, un groupe pyrimidinyle, un groupe thiazolyle, un groupe pyrrolyle et un groupe furanyle, ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables.
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R3 représente une des formules (a-1) à (a-5) suivantes :
Figure imgf000070_0001
(a-1) (a-2) (a-3)
Figure imgf000070_0002
(a-4) (a-5) où Boc représente un groupe tert-butoxycarbonyle et Ac un groupe acétyle, ainsi que leurs énantiomères.
3. Composé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'un au moins des groupes X et Y est substitué et comporte un ou deux groupes de substitution, ledit groupe de substitution étant choisi parmi un groupe (Ci-C2)alkyle, un groupe (Ci-C2)fluoroalkyle, un groupe (Ci-C2)alcoxy, un groupe (Ci-C2)fluoroalcoxy, un atome d'halogène, un groupe hydroxy et un groupe -COOH.
4. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que R2 représente l'une des formules suivantes :
Figure imgf000071_0001
(b-9) (b-10) (b-11) (b-12)
Figure imgf000071_0002
Figure imgf000072_0001
(b-20) (b-21) (b-22) (b-23)
Figure imgf000072_0002
et en particulier l'une des formules (b-1), (b-2), (b-10), (b-11), (b-13), (b-14) ou (b-15), ou bien R2 et Rg forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, l'une des formules suivantes :
Figure imgf000073_0002
Figure imgf000073_0001
(b-35)
Figure imgf000073_0003
(b-37) (b-38) (b-39)
Figure imgf000073_0004
et, en particulier, l'une des formules (b-37), (b-38), (b-39) ou (b-40).
5. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il présente une formule (Ia) :
Figure imgf000073_0005
dans laquelle :
Ri est tel que défini en revendication 1 et est avantageusement un groupe isopropyle,
R2 et Rg représentent indépendamment un groupe (Ci-Ce)alkyle, un groupe (Ci-C6)fluoroalkyle, un groupe (d-C3)fluoroalcoxy ou un groupe (Ci-C6)alcoxy(Ci- Cô)alkyle, ledit groupe étant substitué par un à trois groupes hydroxy avec Rg pouvant représenter un atome d'hydrogène et R2 représente avantageusement l'une des formules (b- 1), (b-2), (b-10), (b-11), (b-13), (b-14) ou (b-15) telles que définies ci-dessus, tandis que R9 est un atome d'hydrogène, ou bien,
R2 et R9 forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un groupe pipéridin-1-yle ou pipéridin-4-ylpipéridin-l-yle, ledit groupe étant substitué par un à trois groupes (Ci-Ce)alkyle substitué par un groupe hydroxy et R2 et R9 pris ensemble représentent avantageusement l'une des formules (b-37), (b-38), (b-39) ou (b-40) telles que définies ci-dessus,
R7 et R8 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe (Ci-C2)alkyle, un groupe (Ci-C2)fluoroalkyle, un groupe (Ci-C2)alcoxy, un groupe (Ci-C2)fluoroalcoxy, un atome d'halogène, un groupe hydroxy ou un groupe -COOH, G représente -CH=, ou -N=, et lorsque G représente -CH=, les groupes W et Z représentent soit simultanément -CH=, soit l'un représente -N= et l'autre représente -CH=, lorsque G représente -N=, alors W et Z représentent -CH=, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
6. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'il présente une formule (Ib) :
Figure imgf000074_0001
(Ib) dans laquelle : Ri est tel que défini en revendication 1 et est avantageusement un groupe isopropyle,
R2, R7 et R8 sont tels que définis dans la revendication précédente, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
7. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'il présente une formule (Ic) :
Figure imgf000075_0001
dans laquelle :
Ri est tel que défini en revendication 1 et est avantageusement un groupe éthyle ou isopropyle, soit R9 est un atome d'hydrogène et R2 représente un groupe (Ci-Ce)alkyle, un groupe (Ci-C6)fluoroalkyle, un groupe (Ci-C3)fluoroalcoxy ou un groupe (C1- C6)alcoxy(Ci-C6)alkyle, ledit groupe étant substitué par un à trois groupes hydroxy, et avantageusement représente l'une des formules (b-1), (b-2), (b-10), (b-11), (b-13), (b-14) ou (b-15) telles que définies ci-dessus ou alternativement, soit R2 et R9 forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un groupe pipéridin-1-yle ou pipéridin-4-ylpipéridin-l-yle, ledit groupe étant substitué par un à trois groupes (Ci-Ce)alkyle substitué par un groupe hydroxy et R2 et R9 pris ensemble représentent avantageusement l'une des formules (b-37), (b-38), (b-39) ou (b-40) telles que définies ci-dessus, et
R7 et R8 sont tels que définis dans la revendication 5, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
8. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'il présente une formule (Id) :
Figure imgf000075_0002
dans laquelle : Ri est tel que défini en revendication 1 et est avantageusement un groupe isopropyle,
R2 et R7 sont tels que définis dans la revendication 5, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
9. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'il présente une formule (Ie) :
Figure imgf000076_0001
(le) dans laquelle :
Ri est tel que défini en revendication 1 et est avantageusement un groupe isopropyle,
R2 représente un groupe (Ci-Ce)alkyle, un groupe (Ci-C6)fluoroalkyle, un groupe (Ci-C3)fluoroalcoxy ou un groupe (Ci-C6)alcoxy(Ci-C6)alkyle, ledit groupe étant substitué par un à trois groupes hydroxy, et avantageusement représente l'une des formules (b-1), (b-2), (b-10), (b-11), (b-13), (b-14) ou (b-15) telles que définies ci-dessus, ou encore une formule (If) :
Figure imgf000076_0002
(If)
Ri est tel que défini en revendication 1 et est avantageusement un groupe isopropyle,
R2 représente un groupe (Ci-Ce)alkyle, un groupe (Ci-C6)fluoroalkyle, un groupe (Ci-C3)fluoroalcoxy ou un groupe (Ci-C6)alcoxy(Ci-C6)alkyle, ledit groupe étant substitué par un à trois groupes hydroxy, et avantageusement représente l'une des formules (b-1), (b-2), (b-10), (b-11), (b-13), (b-14) ou (b-15) telles que définies ci-dessus.
10. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'un des composés suivants :
- (R) 2-(l-hydroxybut-2-ylamino)-8-isopropyl-4-(4- phény lbenzy lamino)pyrazo Io [ 1 , 5 -α] - 1 , 3 ,5 -triazine ( 1 ) - (R) 2-(l-hydroxybut-2-ylamino)-8-isopropyl-4-[4-(pyridin-2- yl)benzylamino]pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine (2)
- Sel de fumarate du (R) 2-(l-hydroxybut-2-ylamino)-8-isopropyl-4-[4- (pyridin-2-yl)benzylamino]pyrazolo [ 1 ,5-a]- 1 ,3 ,5-triazine (3)
(S) 2-(l-hydroxybut-2-ylamino)-8-isopropyl-4-[4-(pyridin-2- yl)benzylamino]pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine (4)
- Sel de fumarate du (S) 2-(l-hydroxybut-2-ylamino)-8-isopropyl-4-[4- (pyridin-2-yl)benzylamino]pyrazolo[ 1 ,5-a]- 1 ,3,5-triazine (5)
(R) 2-(l-hydroxybut-2-ylamino)-8-isopropyl-4-[4-(thiophén-3- yl)benzylamino]pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine (6) - (S) 2-(l-hydroxybut-2-ylamino)-8-isopropyl-4-[4-(thiophén-3- yl)benzylamino]pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine (7)
(S) 2-(l ,2-dihydroxypropan-3-ylamino)-8-isopropyl-4-[4-(pyridin-2- yl)benzylamino]pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine (8)
- Sel de fumarate du (S) 2-(l,2-dihydroxypropan-3-ylamino)-8-isopropyl-4-[4- (pyridin-2-yl)benzylamino]pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine (9)
(R) 2-(l ,2-dihydroxypropan-3-ylamino)-8-isopropyl-4-[4-(pyridin-2- yl)benzylamino]pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine (10)
- Sel de fumarate du (R) 2-(l,2-dihydroxypropan-3-ylamino)-8-isopropyl-4-[4- (pyridin-2-yl)benzylamino]pyrazolo[ 1 ,5-a]- 1 ,3,5-triazine (11) - (2R,3R) 2-(l,3-dihydroxybut-2-ylamino)-8-isopropyl-4-[4-(pyridin-2- yl)benzylamino]pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine (12)
- sel de fumarate du (2R,3R) 2-(l,3-dihydroxybut-2-ylamino)-8-isopropyl-4-[4- (pyridin-2-yl)benzylamino]pyrazolo[ 1 ,5-a]- 1 ,3,5-triazine (13)
(2S, 3S) 2-(l ,3-dihydroxybut-2-ylamino)-8-isopropyl-4-[4-(pyridin-2- yl)benzylamino]pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine (14)
- Sel de fumarate du (2S,3S) 2-(l,3-dihydroxybut-2-ylamino)-8-isopropyl-4-[4- (pyridin-2-yl)benzylamino]pyrazolo[ 1 ,5-a]- 1 ,3,5-triazine (15) (2R,3R) 2-(l ,3-dihydroxybut-2-ylamino)-8-isopropyl-4-[4-(thiophén-3- yl)benzylamino]pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine (16)
2-(l ,3-dihydroxyprop-2-ylamino)-8-isopropyl-4-[4-(pyridin-2- yl)benzylamino]pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine (17) - Sel de fumarate du 2-(l,3-dihydroxyprop-2-ylamino)-8-isopropyl-4-[4-
(pyridin-2-yl)benzylamino]pyrazolo[ 1 ,5-a]- 1 ,3,5-triazine (18),
2-(l ,3-dihydroxyprop-2-ylamino)-8-isopropyl-4-[4-(pyridin-3- yl)benzylamino]pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine (19)
(S) 2-(-l-hydroxybut-2-ylamino)-8-isopropyl-4-[4-(pyridin-3- yl)benzylamino]pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine (20)
- (2S,3S) 2-(l ,3-dihydroxybut-2-ylamino)-8-isopropyl-4-[4-phényl(pyridin-3- yl)méthylamino]pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine (21)
(S) 2-(- 1 -hydroxybut-2-ylamino)-8-isopropyl-4-[4-phényl(pyridin-3- yl)méthylamino]pyrazo Io [ 1 ,5 -a] - 1 ,3 ,5 -triazine (22) - (2R,3R) 2-(l,3-dihydroxybut-2-ylamino)-8-isopropyl-4-[4-phényl(pyridin-3- y l)méthy lamino]pyrazo Io [ 1 , 5 -α] - 1 , 3 ,5 -triazine (23 )
2-(l,3-dihydroxyprop-2-ylamino)-8-isopropyl-4-[4-phényl(pyridin-3- yl)méthylamino]pyrazo Io [ 1 ,5 -a] - 1 ,3 ,5 -triazine (24)
- (R) 2-(l-hydroxy-4-méthylpent-2-ylamino)-8-isopropyl-4-[4-phényl(pyridin- 3-yl)méthylamino]pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine (25)
- (S) 2-(l-hydroxy-4-méthylpent-2-ylamino)-8-isopropyl-4-[4-phényl(pyridin- 3-yl)méthylamino]pyrazolo[ 1 ,5-a]- 1 ,3,5-triazine (26)
- (S) 2-(l-hydroxy-3,3-diméthylbut-2-ylamino)-8-isopropyl-4-[4-(pyridin-2- yl)benzylamino]pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine (27) - (S) 2-(l-hydroxy-3-méthylbut-2-ylamino)-8-isopropyl-4-[4-(pyridin-2- yl)benzylamino]pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine (28)
2-[4-[l-[8-isopropyl-4-[[4-(pyridin-2-yl)phényl]méthylamino]pyrazolo[l,5- a] - 1 ,3 ,5 -triazin-2-yl]pipéridin-4-yl]pipéridin- 1 -yl] éthano 1 (29)
2-[4-[8-isopropyl-4-[[4-(pyridin-2-yl)phényl]méthylamino]pyrazolo[l,5-a]- l,3,5-triazin-2-yl]pipérazin-l-yl]éthanol (30)
(R) 2-(l,2-dihydroxypropan-3-ylamino)-8-éthyl-4-[4-(pyridin-2- yl)benzylamino]pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine (31) [(2R)-3- [ [8-ethyl-4- [ [4-(2-pyridyl)phenyl]methylamino]pyrazo Io [ 1 ,5 - a][l,3,5]triazin-2-yl]amino]-2-hydroxy-propyl] (2R)-2-Bocamino-3-methyl-butanoate (32) [(2R)-3- [ [8-ethyl-4- [ [4-(2-pyridyl)phenyl]methylamino]pyrazo Io [ 1 ,5 - a][l,3,5]triazin-2-yl]amino]-2-hydroxy-propyl] (2R)-2-amino-3-methyl-butanoate (33) à l'état de base ou de sel notamment de dichlorhydrate
(S) 2-(l,2-dihydroxypropan-3-ylamino)-8-éthyl-4-[4-(pyridin-2- yl)benzylamino]pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine (34)
(S) 8-ethyl-2-(-l-hydroxybut-2-ylamino)-4-[4-(pyridin-2- yl)benzylamino]pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine (35) - (R) 8-ethyl-2-(-l-hydroxybut-2-ylamino)-4-[4-(pyridin-2- yl)benzylamino]pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine (36)
2-(l ,3-dihydroxyprop-2-ylamino)-8-éthyl-4-[4-(pyridin-2- yl)benzylamino]pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine (37)
2-[(2S)- 1 -[8-éthyl-4-[[4-(2-pyridyl)phényl]methylamino]pyrazolo[ 1 ,5- a][l,3,5]triazin-2-yl]-2-pipéridyl]éthanol (38)
2-[[8-éthyl-4-[[4-(2-pyridyl)phényl]méthylamino]-pyrazolo[ 1 ,5- a][l,3,5]triazin-2-yl]-(2-hydroxyéthyl)amino]éthanol (39)
- (2i?,3i?)-2-[[8-éthyl-4-[[4-(2-pyridyl)phényl]méthylamino]pyrazolo[l,5- a] [ 1 ,3,5]triazin-2-yl]amino]butane- 1 ,3-diol (40) - (25',35)-2-[[8-ethyl-4-[[4-(2-pyridyl)phényl]méthylamino]pyrazolo[l,5- a] [ 1 ,3,5]triazin-2-yl]amino]butane- 1 ,3-diol (41) ainsi que leurs éventuels sels d'acides pharmaceutiquement acceptables,
11. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (lia) qui suit :
Figure imgf000079_0001
(Ma) dans laquelle X, Y et Ri sont tels que définis en revendication 1, avec de l'acide méta- chloroperbenzoïque dans une réaction d'oxydation et en ce qu'on engage la sulfone obtenue directement dans une réaction de substitution nucléophile en présence d'une aminé primaire de formule NH-R2R9, où R2 et R9 sont tels que définis en revendication 1, à une température variant de 100 à 1800C, pour conduire à un composé de formule (I), ou bien en ce que l'on fait réagir un composé de formule (Hb)
Figure imgf000080_0001
dans laquelle X et Ri sont tels que définis en revendication 1, avec un métal comme par exemple le palladium ou le nickel, pour donner un composé de formule (lia) tel que défini 10 ci-dessus, ou alternativement, en ce que l'on fait réagir un composé de formule (Hb) tel que défini ci-dessus avec de l'acide méta-chloroperbenzoïque dans une réaction d'oxydation, la sulfone obtenue étant directement engagée dans une réaction de substitution nucléophile en présence d'une aminé primaire de formule NH-R2R9, où R2 et R9 sont tels que définis dans la revendication 1 , pour donner un composé de formule (III) :
Figure imgf000080_0002
dans laquelle X, Ri et R2 sont tels que définis dans la revendication 1 , que l'on soumet à une réaction de couplage catalysée par un métal comme par exemple le palladium ou le nickel, pour conduire à un composé de formule (I).
12. Composé de formule (II) : ou Br
Figure imgf000081_0001
(H) dans laquelle X, Y et Ri sont tels que définis dans les revendications 1, 2 ou 3.
13. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 10.
14. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, ainsi qu'au moins un excipent pharmaceutiquement acceptable.
15. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, pour son utilisation à titre de médicament destiné au traitement et à la prévention des maladies suivantes : cancers, maladies neurodégénératives chroniques telles que maladies d'Alzheimer, de Parkinson, maladies neurodégénératives aiguës telles que traumatisme cérébral, accident vasculaire cérébral, épilepsie, inflammations pulmonaires, arthrite, infections virales (SIDA, Herpès), traitement de la douleur, diabète, en particulier de type
2, maladies rénales telle que la polykystose rénale ou les glomérulonéphrites, leucémies telles que la leucémie lymphoïde chronique, en particulier de type B, parasites tels que
Plasmodium et Leishmania.
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