WO2010097334A1 - Arzneimittelkombinationen enthaltend pde4-inhibitoren und nsaids - Google Patents

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WO2010097334A1
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ethyl
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dihydro
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Peter Nickolaus
Rolf Goeggel
Daniel Peter
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Boehringer Ingelheim International Gmbh
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Definitions

  • the invention relates in particular to those drug combinations which, in addition to one or more, preferably a PDE4 inhibitor of the general formula 1.
  • X is SO or SO 2 , but preferably SO, and wherein
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the meanings mentioned in claim 1, at least one NSAID comprise (2), their preparation and use for the therapy of
  • EP 07118901.3 discloses substituted piperidino-dihydrothienopyrimidines of the formula 1 as PDE4 inhibitors, their preparation and their use for the therapy of
  • the present invention preferably relates to such pharmaceutical combinations which contain in addition to one or more, preferably one compound of the general formula 1 ⁇ AIS PDE4 inhibitor
  • X is SO or SO 2 ,
  • R 1 is H, C 1-6 -alkyl
  • R 2 is H or a radical selected from the group consisting of C 1-10 alkyl and C 2-6 alkenyl, which may optionally be substituted by one or more radicals selected from halo and C 1-4 fluoroalkyl or which may be substituted by one or more radicals selected from the group consisting of OR 2 1 , COOR 2 1 , CONR 22 R 2 3 , SR 2 1 , SO-R 2 1 , SO 2 -R 2 1 , C 6 .
  • 10 -aryl, -Het, hetaryl, a mono- or bicyclic -C 3-10 -cycloalkyl, CH 2 -NR 2 2 R 2 3 and NR 22 R 2 3 may be substituted, which is in turn optionally substituted by one or more radicals selected from the group consisting of OH, halogen, OR 2 1 , oxo, CF 3 , CHF 2 , CH 2 F, C 1-6 -alkyl, C 1-6 -alkanol, C 6 , 10 -aryl, COOR 2 1 , CH 2 -NR 2 2 R 2 3 and NR 22 R 2 3 may be substituted,
  • Heterocycle is that containing 1, 2, 3 or 4 heteroatoms independently selected from the group consisting of N, S or O, and wherein
  • Hetaryl is a five- to ten-membered, mono- or bicyclic, optionally fused heteroaryl containing 1, 2, 3 or 4 heteroatoms independently selected from the group consisting of N, S or O, and wherein cycloalkyl may be saturated or partially saturated .
  • R 2'1 is H or a radical is selected from the group consisting of
  • R 22 and R 23 independently of one another are H or a radical selected from the group consisting of C 1-6 alkyl, mono- or bicyclic C3-10 cycloalkyl, C6-C10 aryl-alkylene Ci -6, hetaryl C 1-6 -alkylene, mono- or bicyclic C 6-10 -aryl, het, hetaryl, CO-NH 2 , CO-NHCH 3 , - CO-N (CH 3 ) 2 , SO 2 - (C 1 - C 2 -alkyl), CO-R 2 1 and 2 COOR 1, optionally substituted by one or more radicals selected from the group consisting of OH, halogen, C 1-6 alkyl, C 6- i 0 aryl and COOR 2 1 can be substituted,
  • R 2 is a mono- or polycyclic C 3-10 cycloalkyl, optionally substituted 1-3 alkyl groups may be bridged one or more times via C and optionally substituted with a radical selected from the group consisting of branched or unbranched Ci- B alkanol, C 1-3 -fluoroalkyl, C 1-3 -alkylene-OR 2 1 , OR 2 1 , COOR 2 1 , -SO 2 -NR 22 R 2 3 , Het, -NH-CO-O- (C 1-6 -alkyl), -NH-CO- (C 1-6 -alkyl), -NH-CO-O- ( C 6-10 aryl), -NH-CO- (C 6-10 aryl), -NH-CO-O-hetaryl, -NH-CO-hetaryl, -NH-CO-hetaryl, -NH-CO-O- (C 1-3 - alkylene) - (C 6-10 -aryl),
  • C 1-6 -alkyl C 6-10 -aryl-C 1-6 -alkylene, hetaryl-C 1-6 -alkylene, mono- or bicyclic C 3-10 cycloalkyl and NR 2 2 R 2 3 may be substituted, optionally substituted by one or more radicals selected from the group consisting of OH, oR 2 1 oxo, halogen, CF 3, CHF 2, CH 2 F, C 1-6 alkyl, C 6- i 0 - Aryl and NR 2 2 R 2 3 may be substituted,
  • R 2 is a mono- or polycyclic C 6- i 0 aryl optionally substituted by OH, SH or halogen or by one or more radicals selected from the group consisting of OR 2 1, 2 COOR 1, NR 2 2 R 2 3, CH 2 -NR 2 2 R 2 3 , C 3-10 -cycloalkyl, Het, C 1-6 -alkyl, C 1-3 -fluoroalkyl, CF 3 , CHF 2 , CH 2 F, C 6-10 -aryl Ci -6 alkylene, Het-C 1-6 alkylene, hetaryl-C ⁇ alkylene, C.
  • 6 10 -aryl, SO 2 -CH 3 , SO 2 -CH 2 CH 3 and SO 2 - NR 22 R 23 may be substituted, in turn, optionally substituted by one or more or more radicals selected from the group consisting of OH, OR 2 1 , CF 3 , CHF 2 , CH 2 F, oxo, halogen, CF 3 , CHF 2 , CH 2 F, C 1-6 -alkyl, C 6-10 -aryl and NR 22 R 23 may be substituted,
  • R 2 is a radical selected from a group consisting of Het and hetaryl, which is optionally substituted by one or more radicals selected from the group halogen, OH, oxo, CF 3 , CHF 2 and CH 2 F or by one or more radicals selected from the group OR 2 1 , C 1-3 -alkylene-OR 2 1 , SR 2 1 , SO-R 21 , SO 2 -R 2 1 , COOR 2 1 , COR 2 1 , C 1-6 -alkanol, mono- or bicyclic C 3-10 -cycloalkyl, C 6-10 -aryl, C 1-6 -alkyl, C 6-10 -aryl-C 1-6 -alkylene, hetaryl-C 1-6 -alkylene, het, hetaryl, C 1 3 -alkylene-OR 2 1 and NR 2 2 R 2 3 may be substituted, which may in turn be replaced by one or more radicals selected from the group consist
  • NR 1 R 2 together represents a heterocyclic C 4-7 ring, which may optionally be bridged, containing 1, 2 or 3 heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S and which may be selected from one or more radicals selected from the group consisting of OH, OR 2 1 , C 1-3 -alkylene-O R 1 , oxo, Halogen, C 1-6 -alkyl, C 6-10 -aryl, COOR 2 1 , CH 2 -NR 22 -COO-R 2 1 , CH 2 -NR 22 -CO-R 2 1 , CH 2 -NR 22 - CO-CH 2 -NR 22 R 2 3 , CH 2 -NR 22 -SO 2 C 1-3 -alkyl, CH 2 -NR 22 -SO 2 -NR 22 R 2 3 , CH 2 -NR 22 -CO- NR 22 R 2 3 , CO-NR 22 R 2 3 , CH 2 -NR 2 2 R 2 3 and NR 22 R 2 3 may be
  • R 3 is C 6-10 aryl, optionally in the ortho, para or meta position with one, two or three radicals independently selected from the group consisting of fluoro, chloro, bromo, hydroxy, CN, C 1-6 -Alkyl, C 1-3 -fluoroalkyl, -C 1-3 -alkylene-OR 21 , -C 1-3 -alkylene-NR 22 R 2 3 , -NR 22 R 2 3 , OR 2 1 ; SO-R 2 1 , SO 2 -R 2 1 , COOR 2 1 , -CO-NH- (C 1-6 -alkylene) -hetaryl, -CO-NH-hetaryl, -CO-N (CH 3 ) -Het , -CO-lsKCHaMcw-AlkylenJ-Het, - CO-N (CH 3 ) - (C 1-3 -alkylene) -hetaryl, -CO-N (C 3
  • R 3 is a radical selected from the group consisting of Het and hetaryl, which is optionally substituted by one or more radicals selected from the group consisting of halogen, C 1-3 fluoroalkyl, CN, OH, oxo, -C 1-6 alkyl , -C 1-3 -alkylene-NR 2 2 R 2 3 , -NR 22 R 23 , SO-R 2 1 , SO 2 -R 2 1 , -OR 2 1 , -COOR 2 1 , SO 2 - (CH 3 ), SO 2 - (CH 2 -CH 3 ), C 6-10 -aryl, Het, C 3 .
  • cycloalkyl and hetaryl may be substituted, in turn, optionally substituted by one or more radicals selected from the group OH, halogen, -C 1-3 fluoroalkyl, C 1-6 alkyl, C 6- i 0 aryl, -COO (C 1-3 alkyl) and O- (C 1-3 alkyl) may be substituted, or wherein R 3 is -OR 3 1 , wherein R 3 "1 is a radical selected from the group consisting of -C 1-6 -Alkyl, -C 6-10 -aryl, - C 1-3 -alkylene-C 6-10 -aryl, hetaryl and het which may optionally be in the ortho, para or meta position with one, two or three radicals independently of one another selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, CN, C 1-6 -alkyl, C 1-3 -fluoroalkyl, CO- (C 1-5
  • C 3-7 -cycloalkyl, C 3 . 7 -cycloalkyl-C 1-2 -alkylene, hetaryl-C 1-2 -alkylene and hetaryl is substituted, which in turn optionally with 1, 2, 3 or 4 radicals independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, Methyl, O-
  • Methyl, ethyl, O-ethyl, OH, oxo and CF 3 may be substituted.
  • R 4 is H, CN, OH, CF 3 , CHF 2 , CH 2 F, F, methyl, ethyl, -O- (C 1-3 -alkyl), -C 1-3 -alkylene-OH, -COOCd-a -Alkyl), -CO-Het, - (C 1-2 -alkylene) -NH-SO 2 - (C 1-2 -alkyl), - (C 1-2 -alkylene) -N (C 1-3 alkyl) -SO 2 - (C 1-2 alkyl), -. (C 1 2 alkylene) -O- (C 1-2 -alkylene) -C 6-10 aryl,
  • R 3 and R 4 together form a mono- or bicyclic, unsaturated, saturated or partially saturated heterocycle containing 1, 2 or 3 heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S and optionally selected from one or more radicals the group consisting of halogen, OH, oxo, C 1-3 fluoroalkyl, CN, C 1-6 alkyl, -O-R 2 1 , - COOR 2 1 , SO-R 2 1 , SO 2 -R 2 1 , -C 1-3 -alkylene-NR 22 R 2 3 , -NR 22 R 2 3 , C 6-10 -aryl, C 3 . 7 - cycloalkyl, het and hetaryl may be substituted,
  • NSAID non-steroidal anti-inflammatory drug
  • R 2 is H or C 1-6 -alkyl which may optionally be substituted by one or more radicals selected from F, Cl, CF 3 , CHF 2 or CH 2 F or which may be substituted by one or more radicals selected from the group consisting of OR 2 1 , COOR 2 1 , CONR 22 R 2 3 , SR 2 1 , SO-R 2 1 , SO 2 -R 2 1 , phenyl, het, hetaryl, a monocyclic C 3-7 -cycloalkyl, CH 2 -NR 2 2 R 2 3 and NR 2 2 R 2 3 may be substituted, which in turn may be substituted by one or more radicals selected from the group consisting of OH, F, Cl, Br, CF 3 , CHF 2 , CH 2 F, OR 2 1 , oxo, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methanol, ethanol, phenyl, COOR 2 1 , CH 2 -NR 2
  • Het is a three- to seven-membered, monocyclic, saturated or partially saturated heterocycle containing 1, 2 or 3 heteroatoms independently selected from the group consisting of N, S or O, and wherein
  • Hetaryl is a five- to six-membered monocyclic aromatic heteroaryl containing 1, 2 or 3 heteroatoms independently selected from the group consisting of N, S or O, and wherein
  • Cycloalkyl may be saturated or partially saturated
  • R 2 1 H or a radical is selected from the group consisting of
  • O-propyl, O-isopropyl and phenyl may be substituted
  • R 2 ' 2 and R 2 3 are independently H or a radical selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, monocyclic C 3-7 cycloalkyl, phenyl C 1-3 alkylene, hetaryl-C ⁇ alkyl, phenyl, -Het, -hetaryl, CO-NH 2 , CO-NHCH 3 , CON (CH 3 ) 2 , SO 1 -C 4 -alkyl), CO-R 2 1 and COOR 2 1 , which may optionally be substituted by one or more radicals selected from the group consisting of OH, F, Cl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, phenyl and COOR 2 1 ,
  • R 2 is a monocyclic C 3-7 cycloalkyl, optionally substituted with a radical selected from the group consisting of C 1-2 alkanol, C 1-3 fluoroalkyl, Ci -3 -alkylene-OR 2 1, 2 OR 1, COOR 2 1 , SO 2 -NR 22 R 2 3 , -Het, -NH-CO-O- (phenyl), methyl, ethyl, propyl, isopropyl, phenyl, phenyl-C 1 -C 4 -alkylene, -hetaryl-C 1-2 alkylene, monocyclic C 3-7 cycloalkyl, and NR 2 2 R 2 3 , optionally substituted by one or more radicals selected from the group consisting of OH, OR 2 1 , oxo, F, Cl, CF 3 , CHF 2 , CH 2 F, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, phenyl and NR 22
  • R 2 is a phenyl which is optionally substituted by OH, SH, F, Cl or Br or by one or more radicals selected from the group consisting of OR 2 1 , COOR 2 1 , NR 22 R 2 3 , CH 2 -NR 22 R 23 -alkylene, monocyclic C 3-7 -cycloalkyl, -het, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, CF 3, CHF 2, CH 2 F, phenyl-Ci -2, Het-C 1-2 -alkylene, hetaryl-Ci 2- alkylene, phenyl, SO 2 -CH 3 , SO 2 -CH 2 CH 3 and SO 2 -NR 22 R 2 3 , which in turn may be substituted by one or more or more radicals selected from the group consisting of OH , OR 2 1 , oxo, F, Cl, CF 3 , CHF 2 , CH 2 F, methyl, ethyl, propy
  • R 2 is a radical selected from a group consisting of Het and hetaryl, which is optionally selected from one or more radicals selected from the group F, Cl, OH, Oxo, CF 3 , CHF 2 and CH 2 F or by one or more radicals selected from the group OR 2 1 , C 1-3 -alkylene-OR 2 1 , SR 2 1 , SO-R 2 1 , SO 2 -R 2 1 , COOR 2 1 , COR 2 1 , methanol, ethanol, monocyclic C 3- 7 -cycloalkyl, phenyl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, phenyl-C 1-2 -alkylene, hetaryl-C 1-2 -alkylene, -Het, -Hetaryl and NR 22 R 2 3 may be substituted, which in turn may be substituted by one or more radicals selected from the group consisting of OH, OR 2 1 , oxo,
  • R 3 is a naphthalene or phenyl, which is optionally in the ortho, para or meta position with one or two radicals independently of one another selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, CN, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, CF 3 , CHF 2 , CH 2 F, -OCH 3 , OCH 2 CH 3 ; SO 2 -CH 3 , SO-CH 3 , COOCH 3 , COOCH 2 CH 3 , -CO-NH- (methylene) -hetaryl, -CO-NH- (ethylene) -hetaryl, -CO-NH-hetaryl, -CO -N (CH 3 ) -Het, - CO-N (CH 3 ) - (methylene) -Het, -CO-N (CH 3 ) - (ethylene) -Het, -CO-N (CH 3
  • R 3 is a radical selected from the group consisting of a het and hetaryl, which is optionally substituted by one or more radicals selected from the group consisting of F, Cl, Br, CF 3 , CHF 2 , CH 2 F, CN, OH, oxo, Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, cyclopropyl, -O-methyl, -O-ethyl, -O-propyl, -O-isopropyl, -COO-methyl, -COO-ethyl, -COO-propyl, - COO-isopropyl, SO- (CH 3 ), SO- (CH 2 -CH 3 ), SO 2 - (CH 3 ), SO 2 - (CH 2 -CH 3 ), phenyl, CH 2 -NH 2 , CH 2 -NH (CH 3), CH 2 -N (CH 3)
  • R 3 -O-R 3 1 wherein R 3-1 is a radical selected from the group consisting of -C 1-3 alkyl, -phenyl, - C 1-3 alkylene-phenyl, hetaryl and Het, which is optionally in the ortho, para or meta position with one, two or three radicals independently of one another selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, CN, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, CF 3 , CHF 2 , CH 2 F, CO- (methyl), CO- (ethyl), CO- (propyl), CO- (isopropyl), -CO- (CF 3 ), -CO-NH- (methylene) -hetaryl, -CO -NH- (ethylene) hetaryl, -CO-N (CH 3 ) - (methylene) -hetaryl, -CO-N (CH 3
  • C 5 . 7 -cycloalkyl, cyclopropyl, Cs ⁇ -cycloalkyl-methylene, Cs-r-cycloalkyl-ethylene, cyclopropyl-methylene, cyclopropyl-ethylene, hetaryl-methylene, hetaryl-ethylene and hetaryl is substituted, which in turn optionally with 1, 2, 3 or 4 radicals independently of one another can be substituted from the group consisting of F, Cl, Br, methyl, O-methyl, ethyl, O-ethyl, OH, oxo and CF 3 ,
  • R 4 is H, CN, OH, CF 3 , CHF 2 , CH 2 F, F, methyl, ethyl, O-methyl or O-ethyl, methylene-OH,
  • Methyl, -O-ethyl, -O-propyl, -OH and CF 3 may be substituted
  • R 3 and R 4 together form a mono- or bicyclic, unsaturated, saturated or partially saturated heterocycle containing 1, 2 or 3 heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S and optionally selected from one or more radicals the group consisting of F, Cl, Br, OH, oxo, CF 3, CHF 2, CH 2 F, CN, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, COO-methyl, -COO-ethyl, O-methyl, O Ethyl, SO 2 - (CH 3 ), SO 2 - (CH 2 CH 3 ), SO- (CH 3 ), SO- (CH 2 CH 3 ), CH 2 -NH 2 , CH 2 -NH (CH 3 ), CH 2 -N (CHa) 2 , -NH 2 , -NH (CH 3 ), -N (CH 3 ) 2 , phenyl, C 5 . 7 -cycloalkyl, het and
  • NSAID (2) mean to contain at least one NSAID (2).
  • R 6 is OH or NH 2 and wherein R 5 is a radical selected from the group consisting of C 1-4 alkyl, a five- to six-membered heteroaryl having 1, 2 or 3 heteroatoms from the group S, O and N and phenyl which is optionally substituted by one or more radicals selected from the group consisting of OH, F, Br, OR 2 1 , oxo, methyl, ethyl, methanol, ethanol, phenyl, COOR 2 1 , CH 2 -NR 22 R 2 3 and NR 22 R 2 3 may be substituted,
  • At least one NSAID (2) is selected from at least one NSAID (2).
  • R 2 is a radical according to formula 3
  • R 6 is OH or NH 2 and wherein R 5 is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, at least one NSAID (2).
  • Medicament combinations in addition to one or more, preferably a compound of
  • R 2 is a monocyclic three, four, five, six or seven membered cycloalkyl ring optionally substituted spiro with a radical selected from the group consisting of -CH 2 -OR 2 1 , branched or unbranched C 2 . 6- alkylene-OR 2 1 ,
  • C 2-4 fluoroalkyl may be substituted, wherein R 2 1 is selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl,
  • Isobutyl and wherein the remaining radicals are as defined above, include at least one NSAID (2).
  • those of the above drug combinations are particularly preferred, in addition to one or more, preferably a compound of formula 1 as a PDE4 inhibitor, wherein
  • R 2 is a cyclopropyl optionally substituted by another radical selected from the group consisting of -NH 2 , CH 2 -NH 2 , -NH (CH 3 ), -N (CH 3 ) 2 , methyl, ethyl,
  • R 2 is a phenyl optionally substituted in one or both meta positions by one or more radicals selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, F, Cl, Br, OH, OR 2 1 , COOR 2 1 , CF 3 , CHF 2 , CH 2 F, NH 2 , NH (CH 3 ) and N (CH 3 ) 2 may be substituted, wherein R 2 1 may be H, methyl or ethyl, mean, and wherein the other radicals are as defined above, at least one NSAID comprise (2).
  • Another particularly preferred subject of the invention are those of the above drug combinations, which in addition to one or more, preferably a compound of formula i as PDE4 inhibitor
  • R 2 is a radical selected from a group consisting of monocyclic, saturated tri-, tetra-, penta-, hexa- or seven-membered heterocycle having 1, 2 or 3 heteroatoms each selected from the group consisting of N, O and S, which may be substituted by one or more radicals selected from the group fluorine, Chlorine, bromine, CF 3 , CHF 2 , CH 2 F, OH and oxo or by one or more radicals selected from the group OR 2 1 , C 1-3 -alkylene-OR 2 1 , SR 2 1 , SO-R 2 1 , SO 2 -R 2 1 , COOR 2 1 , COR 2 1 , Ci- ⁇ -alkanol, C 3 .
  • cycloalkyl, phenyl, C 1-6 alkyl, phenyl-C 1-6 - alkylene, alkylene hetaryl-Ci -6, Het, hetaryl and NR 22 R 2 may be substituted 3, which may in turn by one or more Radicals selected from the group consisting of OH, OR 2 1 , oxo, F, Cl, CF 3 , CHF 2 , CH 2 F, C 1-6 alkyl, phenyl and NR 22 R 23 may be substituted, and wherein R 2 ' 1 , R 2 2 and R 23 are as defined above, comprise at least one NSAID (2).
  • those drug combinations are particularly preferred, in addition to one or more, preferably a compound of formula 1 as a PDE4 inhibitor, wherein
  • R 2 is a radical selected from a group consisting of a monocyclic saturated six-membered heterocycle having a heteroatom selected from the group consisting of N, O and S optionally substituted by one or more radicals selected from the group F, Cl, Br, CF 3 , CHF 2 , CH 2 F, OH, oxo, NH 2 , NHCH 3 and N (CH 3 ) 2 , methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, methoxy and ethoxy may be substituted, and wherein the remaining radicals as defined above, comprise at least one NSAID (2).
  • Another particularly preferred subject matter of the present invention is the abovementioned drug combination which, in addition to one or more, preferably one
  • R 2 is a radical selected from the group consisting of piperidine or tetrahydropyran optionally substituted by one or more radicals selected from the group consisting of F, Cl, Br, OH, CF 3 , CHF 2 , CH 2 F, NH 2 , NHCH 3 , N (CH 3 ) 2 , oxo, methyl and methoxy, and wherein the remaining radicals are as defined above, at least one NSAID comprise (2).
  • R 3 is a naphthalene or phenyl which is optionally in any position with one, two or three radicals independently of one another selected from the group consisting of fluorine, chlorine, Bromine, hydroxy, CN, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, CF 3 , CHF 2 , CH 2 F, -OCH 3 , OCH 2 CH 3 ; SO 2 -CH 3 , SO 2 -CH 2 CH 3 , COOCH 3 and CO-O-CH 2 CH 3 may be substituted, and wherein the remaining radicals are as defined above, at least one NSAID comprise (2).
  • Medicament combinations in addition to one or more, preferably a compound of
  • R 3 is a radical selected from the group consisting of Het and hetaryl, which is optionally substituted by one or more radicals selected from the group consisting of F, Cl, Br, CF 3 , CHF 2 , CH 2 F, CN, OH, oxo, methyl , Ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, cyclopropyl, C 5 .
  • R 4 is H, CN, OH, CF 3 , CHF 2 , CH 2 F, F, methyl, ethyl, O-methyl or O-ethyl,
  • Het is a three- to seven-membered, monocyclic, saturated or partially saturated heterocycle or a seven- to eleven-membered, bicyclic, fused, saturated or partially saturated heterocycle containing 1, 2 or 3 heteroatoms independently selected from the group consisting of N, S or O, and where
  • Hetaryl is a five- to six-membered, monocyclic, aromatic heteroaryl or a seven- to eleven-membered, bicyclic, fused, aromatic heteroaryl, each containing 1, 2 or 3 heteroatoms independently selected from the group consisting of N, S or O, and in which
  • Cycloalkyl may be saturated or partially saturated, at least one NSAID (2).
  • R 3 is a radical selected from a bicyclic, seven- to eleven-membered, saturated or partially saturated heterocycle or a bicyclic, seven- to eleven-membered heteroaryl which is selected from the group consisting of indole, dihydroindole, quinazoline, dihydroquinazoline, tetrahydroquinazoline, benzoisoxazole, Dihydrobenzoisoxazole, benzooxazine, dihydrobenzooxazine, benzothiazole, dihydrobenzothiazole, triazolopyridine, dihydrotriazolopyridine, benzofuran, dihydrobenzofuran, isobenzofuran and dihydroisobenzofuran,
  • R 3 is a radical selected from a monocyclic, saturated or partially saturated, three- to seven-membered heterocycle or a monocyclic five- to six-membered heteroaryl, which is selected from the group consisting of imidazole, dihydroimidazole, oxadiazole, oxadiazolidine, pyrazole, pyridine and dihydropyrazole .
  • a particularly preferred subject of the present invention are the above drug combinations, which in addition to one or more, preferably a compound of formula 1 as PDE4 inhibitor, wherein
  • R 3 and R 4 together form a mono- or bicyclic, unsaturated or partially saturated, three- to eleven-membered heterocycle containing 1, 2 or 3 heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S and optionally with one or more Radicals selected from the group consisting of F, Cl, Br, OH, oxo, CF 3 , CHF 2 , CH 2 F, CN, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, COO-methyl, -COO-ethyl, O- Methyl, O-ethyl, SO 2 - (CH 3 ), SO 2 - (CH 2 -CH 3 ), SO- (CH 3 ), SO- (CH 2 -CH 3 ), phenyl, -CH 2 -NH 2 , -CH 2 NHCH 3 , -CH 2 -N (CH 3 ) 2 , NH 2 , NHCH 3 , N (CH 3 )
  • R 3 and R 4 together form a bicyclic heterocycle selected from the group consisting of tetrahydroquinazoline, tetrahydrobenzoxazine and dihydro-indole, dihydroisobenzofuran, optionally with one or more radicals selected from the group consisting of F, Cl, Br, OH, Oxo, CF 3 , CHF 2 , CH 2 F, CN, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, COO-methyl, -COO-ethyl, O-methyl, O-ethyl, SO 2 - (CH 3 ), SO 2 - ( CH 2 -CH 3 ), phenyl, -CH 2 -NH 2 , -CH 2 NHCH 3 , -CH 2 -N (CH 3 ) 2 , NH 2 , NHCH 3 , N (CH 3 ) 2 , a saturated or partially saturated, five- or six-
  • R 3 is -OR 3 1 ,
  • R 3 1 is a radical selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, phenyl, methylene-phenyl, ethylene-phenyl, propylene-phenyl, isopropylene-phenyl, Hetaryl and Het is,
  • Methylene, hetaryl-ethylene and hetaryl is substituted, which in turn optionally with 1, 2, 3 or 4 radicals independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, methyl, O-methyl, ethyl, O-
  • Another particularly preferred subject of the invention are the abovementioned pharmaceutical combinations, characterized in that, in addition to one or more, preferably a compound of formula 1, as PDE4 inhibitor,
  • R 4 is H, CN, OH, CF 3 , CHF 2 , CH 2 F, F, methyl, ethyl, O-methyl or O-ethyl, methylene-OH,
  • Methyl, -O-ethyl, -O-propyl, -OH and CF 3 may be substituted, and wherein the remaining radicals are as defined above, at least one NSAID comprise (2).
  • R 3 is a radical selected from the group consisting of oxazole, imidazole and thiazole, this radical being optionally selected by one, two or three further radicals independently of one another from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, O-methyl, O- ethyl, O-propyl, O-isopropyl, OH, F, Cl, Br, CF 3, phenyl, hetaryl and C 3-6 cycloalkyl may be substituted, and wherein the other radicals are as defined above, at least one NSAID (2).
  • the above-mentioned drug combinations are particularly preferred, which in addition to one or more, preferably a compound of formula 1 as PDE4 inhibitor, wherein
  • X is SO 2 , include at least one NSAID (2).
  • a particularly preferred subject matter of the invention is the above drug combinations containing, in addition to one or more, preferably a compound of general formula i as PDE4 inhibitor at least one NSAID (2) selected from the group consisting of
  • Aceclofenac (2.1), Acemetacin (2.2), Acetylsalicylic acid (2.3), Alclofenac (2.4), Alminoprofen (2.5), Amfenac (2.6), Ampiroxicam (2.7), Antolmetinguacil (2.8), Anirolac (2.9), Antrafenin (2.10), Azapropazone (2.11), Benorilate (2.12), Bermoprofen (2.13), Bindarite (2.14), Bromfenac (2.15), Bucloxinic acid (2.16), Bucolome (2.17), Bufexamac (2.18), Bumadizone (2.19), Butibufen (2.20), Butixirate (2.21), Carbasalate Calcium (2.22), Carprofen (2.23), Choline Magnesium Trisalicylate (2.24), Celecoxib (2.25), Cinmetacin (2.26), Cinnoxicam (2.27), Clidanac (2.28), Clobuzarit (2.29), Deboxamet
  • a PDE4 inhibitor of the general formula i as NSAID (2) at least one COX 2 inhibitor selected from the group consisting of celecoxib (2.25), etoricoxib (2.41), Lumiracoxib (2.74), parecoxib (2.88), rofecoxib (2.101) and valdecoxib (2.125).
  • the above medicament combinations which, in addition to one or more, preferably a PDE4 inhibitor of the general formula i, at least one NSAID (2) selected from the group consisting of acetylsalicylic acid (2.3), celecoxib (2.25), diclofenac (2.33), Ibuprofen (2.61), indomethacin (2.63), lumiracoxib (2.74), meloxicam (2.77), naproxen (2.82) and priroxicam (2.93).
  • NSAID (2) selected from the group consisting of acetylsalicylic acid (2.3), celecoxib (2.25), diclofenac (2.33), Ibuprofen (2.61), indomethacin (2.63), lumiracoxib (2.74), meloxicam (2.77), naproxen (2.82) and priroxicam (2.93).
  • a PDE4 inhibitor of the general formula 1_ at least one NSAID (2) selected from the group consisting of acetylsalicylic acid (2.3), diclofenac (2.33), meloxicam (2.77) , Naproxen (2.82) and ibuprofen (2.61).
  • those of the above drug combinations are the subject of the invention in which the PDE4 inhibitor of general formula 1 in a single dose of 0.01 mg to 50 mg, preferably from 0.05 to 30 mg, more preferably from 0.1 to 20 mg, especially from 0.5 to 10 mg. Also particularly preferred are the above-mentioned drug combinations in which as NSAID (2) either
  • diclofenac • diclofenac (2.33) in a single dose of 25 mg to 150 mg, preferably 25 to
  • Naproxen is administered in a single dose of from 250 to 1000 mg, preferably from 250 to 750 mg, and ibuprofen in a single dose of from 200 to 2400 mg, preferably from 200 to 800 mg, these single doses being administered once or twice a day can.
  • the invention relates to the abovementioned pharmaceutical combinations in which the or at least one or more of the PDE4-inhibitor-mediated side effects is reduced or completely avoided in comparison to a sole administration of the PDE4 inhibitor used in the drug combination.
  • PDE4 inhibitor-mediated side effects are preferably selected from body weight loss, leukocytosis, neutrophilia, nausea, vomiting, diarrhea (including the onset of inflammatory parameters and fibroblast proliferation in the mesentery).
  • These PDE4 inhibitor-mediated side effects are more preferably selected from body weight loss, leukocytosis, neutrophilia and diarrhea.
  • these PDE4-inhibitor-mediated side effects are related to the occurrence of diarrhea.
  • a further subject of the present invention is the use of an NSAID (2) for reducing the side effects of one or more PDE4 inhibitors in the treatment of a disease selected from the group consisting of respiratory diseases, lung diseases, gastrointestinal disorders, diseases as well as inflammatory diseases of the joints, the skin or the eyes, cancers and diseases of the peripheral or central nervous system.
  • Another object of the present invention is the use of a combination containing one or more PDE4 inhibitors and at least one NSAID (2) for the treatment of a disease selected from the group consisting of respiratory diseases, lung diseases, gastrointestinal disorders, Diseases such as inflammatory diseases of the joints, skin or eyes, cancers and diseases of the peripheral or central nervous system.
  • a disease selected from the group consisting of respiratory diseases, lung diseases, gastrointestinal disorders, Diseases such as inflammatory diseases of the joints, skin or eyes, cancers and diseases of the peripheral or central nervous system.
  • X, R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are as defined above and preferably defined, and at least one NSAID (2) for the preparation of a drug combination for the treatment of any of the diseases selected from respiratory diseases, lung diseases, gastrointestinal disorders, diseases and also inflammatory diseases of the joints, skin or eyes, cancers, diseases of the peripheral or central nervous system, but in particular for the treatment of inflammatory and obstructive diseases such as COPD, chronic sinusitis, asthma, Crohn's disease, ulcerative colitis.
  • diseases selected from respiratory diseases, lung diseases, gastrointestinal disorders, diseases and also inflammatory diseases of the joints, skin or eyes, cancers, diseases of the peripheral or central nervous system, but in particular for the treatment of inflammatory and obstructive diseases such as COPD, chronic sinusitis, asthma, Crohn's disease, ulcerative colitis.
  • the preferred subject matter of the invention is the use of the combination comprising one or more PDE4 inhibitors-in particular one or more of the PDE4 inhibitors according to formula I and the at least one NSAID for the preparation of a medicament combination for the treatment of the abovementioned disorders , characterized in that the PDE4 inhibitor - in particular the PDE4 inhibitor of formula I [- and the at least one NSAID (2) are administered together and simultaneously in a single formulation, this single formulation preferably being an oral formulation such as one Tablet, capsule or similar ...
  • the formulation containing the PDE4 inhibitor - in particular the PDE4 inhibitor of the formula i - may be an oral or inhalational formulation, but is preferably an oral formulation, and the Formulation containing the at least one NSAID (2) is preferably an oral formulation.
  • the formulation comprising the PDE4 inhibitor - in particular the PDE4 inhibitor of the formula 1 - preferably once a day and the formulation containing the at least one NSAID ( 2) preferably administered either once or twice daily.
  • PDE4 inhibitors of general formula 1 which are selected from the group consisting of:
  • the at least one NSAID (2) is preferably selected from the group consisting of:
  • Aceclofenac (2.1), Acemetacin (2.2), Acetylsalicylic acid (2.3), Alclofenac (2.4), Alminoprofen (2.5), Amfenac (2.6), Ampiroxicam (2.7), Antolmetinguacil (2.8), Anirolac (2.9), Antrafenin (2.10), Azapropazone (2.11), Benorilate (2.12), Bermoprofen (2.13), Bindarite (2.14), Bromfenac (2.15), Bucloxinic acid (2.16), Bucolome (2.17), Bufexamac (2.18), Bumadizone (2.19), Butibufen (2.20), Butixirate (2.21), Carbasalate Calcium (2.22), Carprofen (2.23), Choline Magnesium Trisalicylate (2.24), Celecoxib (2.25), Cinmetacin (2.26), Cinnoxicam (2.27), Clidanac (2.28), Clobuzarit (2.29), Deboxamet
  • such NSAID (2) selected from the group consisting of acetylsalicylic acid (2.3), celecoxib (2.25), diclofenac (2.33), ibuprofen (2.61), indomethacin (2.63), lumiracoxib (2.74), meloxicam (2.77), naproxen (2.82) and priroxicam (2.93).
  • such an NSAID (2) is used which is selected from the group consisting of acetylsalicylic acid (2.3), diclofenac (2.33), meloxicam (2.77), naproxen (2.82) and ibuprofen (2.61).
  • such an NSAID which is selected from the group consisting of
  • Acetylsalicylic acid (2.3), preferably in a single dose of from 50 to 2000 mg, more preferably from 100 to 500 mg,
  • Diclofenac (2.33) preferably in a single dose of from 25 to 150 mg, more preferably from 25 to 100 mg,
  • Meloxicam (2.77) preferably in a single dose of 7.5 to 30 mg, more preferably 10 to 20 mg
  • ® naproxen (2.82) preferably in a single dose of 250 to 1000 mg, more preferably from 250 to 750 mg, and
  • Ibuprofen (2.61) preferably used in a single dose of 200 to 2400 mg, more preferably of 200 to 800 mg, which single dose can be administered once or twice daily.
  • the PDE4 inhibitor of general formula 1 is administered in a single dose of 0.01 mg to 50 mg, preferably 0.05 to 30 mg, more preferably 0, 1 to 20 mg, especially from 0.5 to 10 mg administered.
  • the invention relates to the abovementioned uses in which the or at least one or more of the PDE4-inhibitor-mediated side effects is significantly reduced or completely avoided compared to a sole application of the PDE4 inhibitor used in the drug combination.
  • the invention further relates to the use of NSAIDs, preferably as defined above and preferably defined, for the reduction or prevention of one or more PDE4 inhibitor-mediated side effects.
  • PDE4 inhibitor-mediated side effects are preferably selected from body weight loss, leukocytosis, neutrophilia, nausea, vomiting, diarrhea (including the onset of inflammatory parameters and fibroblast proliferation in the mesentery).
  • PDE4 inhibitor-mediated side effects are more preferably selected from body weight loss, leukocytosis, neutrophilia and diarrhea.
  • these PDE4-inhibitor-mediated side effects are related to the occurrence of diarrhea.
  • Example 1.9 can be prepared and purified analogously to Example 1.7 (see 7.).
  • Analytical HPLC-MS (Method C): RT 1.78 min.
  • Example 1.10 can be prepared and purified analogously to Example 1.7 (see FIG. 7).
  • Example 1.12 can be prepared and purified as trifluoroacetate analogously to Example 1.7 (see 7.) become.
  • Analytical HPLC-MS (Method C): RT 1.55 min.
  • Example 1.13 can be prepared and purified analogously to Example 1.7 (see 7.).
  • Example 1.14 can be prepared analogously to Example 1.7 (see 7.).
  • the product can be purified by chromatography (preparative HPLC, method B).
  • Example 1.15 can be prepared and purified analogously to Example 1.14 (see 14.).
  • Analytical HPLC-MS (Method D): RT 1, 23 min.
  • Example 1.16 can be prepared and purified analogously to Example 1.14 (see 14.).
  • Analytical HPLC-MS (Method B): RT 1.18 min.
  • Example 1.17 can be prepared and purified analogously to Example 1.7 (see 7.).
  • Example 1.17 can be prepared and purified analogously to Example 1.7 (see 7.).
  • Example 1.19 can be prepared and purified analogously to Example 1.11 (see 11.).
  • Analytical HPLC-MS (Method C): RT 1.64 min.
  • example 1.20 can be used as trifluoroacetate analogously to example 1.7 (see FIG .) and purified.
  • Analytical HPLC-MS (Method C): RT 1.72 min.
  • Example 1.22 can be prepared and purified analogously to Example 1.16 (see 16).
  • Analytical HPLC-MS (Method A): RT 1.15 min.
  • Example 1.23 can be prepared and purified analogously to Example 1.14 (see 14.).
  • Example 1.25 can be prepared and purified analogously to Example 1.14 (see 14.).
  • Analytical HPLC-MS (Method B): RT 1.37 min.
  • Example 1.26 can be prepared and purified analogously to Example 1.14 (see 14.).
  • Example 1.27 can be prepared and purified analogously to Example 1.14 (see FIG. 14).
  • Example 1.28 can be prepared and purified analogously to Example 1.16 (see 16.).
  • Example 1.29 can be prepared and purified analogously to Example 1.14 (see 14.).
  • Example 1.30 can be prepared and purified analogously to Example 1.14 (see FIG. 14).
  • Example 1.31 can be prepared and purified analogously to Example 1.15 (see 15.).
  • Example 1.32 can be prepared and purified analogously to Example 1.14 (see 14.).
  • Example 1.34 can be prepared and purified analogously to Example 1.15 (see 15.).
  • Example 1.35 can be prepared and purified analogously to Example 1.15 (see 15.).
  • Analytical HPLC-MS (Method B): RT 1.39 min.
  • Example 1.36 can be prepared and purified analogously to Example 1.14 (see 14.).
  • Example 1.37 can be prepared and purified analogously to Example 1.14 (see 14.).
  • Example 1.38 can be prepared and purified analogously to Example 1.14 (see 14.).
  • Example 1.39 can be used analogously to Example 1.15 (see FIG .) and purified.
  • Example 1.40 can be prepared and purified analogously to Example 1.14 (see 14.).
  • Example 1.41 can be prepared and purified analogously to Example 1.15 (see 15.).
  • Example 1.42 can be prepared and purified analogously to Example 1.15 (see 15.).
  • Example 1.43 can be prepared and purified analogously to Example 1.14 (see 14.).
  • Example 1.44 can be prepared and purified analogously to Example 1.14 (see 14.).
  • the stationary phase is a column of Merck Chromolith TM Flash RP-18e, 4.6 mm x 25 mm (column temperature: constant at 25 ° C).
  • the stationary phase is a column Merck Chromolith TM Flash RP-18e, 3 mm x 100 mm (column temperature: constant at 25 ° C).
  • Wavelength range 210 to 500 nm
  • Gilson 215 Autosampier.
  • the stationary phase is a Sunfire C18 column, 4.6 ⁇ 50 mm, 3.5 ⁇ m, column temperature 40 ° C.
  • the stationary phase is Waters, X-Bridge, C18, 3.5 nm, 4.6 X 20 mm. Room temperature.
  • the stationary phase is a column of Merck Chromolith TM Flash RP-18e, 4.6 mm x 25 mm (column temperature: constant at 25 ° C).
  • Agilent 1100 (diode array detection, wavelength range: 210-380 nm).
  • the stationary phase is a Varian Microsorb, RP C18, 3 ⁇ m, 100 A, room temperature column.
  • Wavelength range 210 - 500 nm
  • Gilson 215 Autosampier.
  • the stationary phase is a Sunfire C18 column, 30 X 100 mm, 5 ⁇ m, room temperature.
  • the wavelength specified is the substance-specific UV maximum.
  • the stationary phase used is a Microsorb RP 18 column, 8 ⁇ m, 50 ⁇ 65 mm, room temperature.
  • the wavelength specified is the substance-specific UV maximum.
  • the stationary phase used is a Pursuit XRS RP 18 column, 10 ⁇ m, 50 ⁇ 150 mm, room temperature.
  • the wavelength specified is the substance-specific UV maximum.
  • the stationary phase used is a column Microsorb RP 18, 8 ⁇ m, 50 ⁇ 150 mm,
  • the wavelength specified is the substance-specific UV maximum.
  • the stationary phase is a column X-Bridge C18, 5 ⁇ m, 50 X 65 mm, room temperature.
  • the combinations according to the invention comprising a compound of the formula I and at least one NSAID are distinguished by a wide variety of possible uses in the therapeutic field. Particularly noteworthy are those applications for which the combinations according to the invention may preferably be used as a PDE4 inhibitor due to their pharmaceutical activity. Examples include his respiratory or gastrointestinal diseases or disorders, inflammatory diseases of the joints, the skin or the eyes, cancers, as well as diseases of the peripheral or central nervous system.
  • respiratory or lung diseases which are associated with increased mucus production, inflammation and / or obstructive diseases of the respiratory tract.
  • examples include his, acute, allergic or chronic bronchitis, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), cough, pulmonary emphysema, allergic or non-allergic rhinitis or sinusitis, chronic rhinitis or sinusitis, asthma, alveolitis, farmers ' disease, hyperrespiratory airways, infectious bronchitis or pneumonitis, pediatric asthma, bronchiectasis, pulmonary fibrosis, adult respiratory distress syndrome (ARDS), bronchial edema, pulmonary edema, bronchitis, pneumonia or interstitial pneumonia caused by various causes such as aspiration, inhalation of toxic gases or bronchitis, pneumonia
  • inflammatory diseases of the gastrointestinal tract examples of this are its called, acute or chronic inflammatory changes in gallbladder inflammation, Crohn's disease, ulcerative colitis, inflammatory pseudopolyps, juvenile polyps, colitis cystica profunda, pneumatosis cystoides intestinales, diseases of the bile ducts and gallbladder, e.g. Gallstones and conglomerates for the treatment of inflammatory diseases of the joints such as rheumatoid arthritis or inflammatory diseases of the skin and eyes.
  • gliomas such as oligodendroglioma and glioblastoma.
  • diseases of the peripheral or central nervous system examples include depression, bipolar or manic depression, acute and chronic anxiety, schizophrenia, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, acute and chronic multiple sclerosis or acute and chronic pain, and brain damage caused by stroke, hypoxia, or skull injury. brain injury.
  • the present invention particularly preferably relates to the use of the combinations according to the invention for the production of a medicament for the treatment of inflammatory or obstructive diseases of the upper and lower respiratory organs, including the lungs, such as allergic rhinitis, chronic rhinitis, bronchiectasis, cystic fibrosis, idiopathic pulmonary fibrosis, fibrosing alveolitis, COPD, chronic bronchitis, chronic sinusitis, asthma, Crohn's disease, ulcerative colitis, especially COPD, chronic bronchitis and asthma.
  • COPD chronic bronchitis
  • chronic sinusitis asthma
  • Crohn's disease ulcerative colitis
  • ulcerative colitis especially COPD, chronic bronchitis and asthma.
  • the combinations according to the invention for the treatment of diseases of the peripheral or central nervous system such as depression, bipolar or manic depression, acute and chronic anxiety states, schizophrenia, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, acute and chronic multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis (ALS) or acute and chronic pain as well as brain damage caused by stroke, hypoxia or traumatic brain injury.
  • diseases of the peripheral or central nervous system such as depression, bipolar or manic depression, acute and chronic anxiety states, schizophrenia, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, acute and chronic multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis (ALS) or acute and chronic pain as well as brain damage caused by stroke, hypoxia or traumatic brain injury.
  • diseases of the peripheral or central nervous system such as depression, bipolar or manic depression, acute and chronic anxiety states, schizophrenia, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, acute and chronic multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis (ALS) or acute and chronic pain as well as brain damage caused by stroke, hypoxia or traumatic brain injury.
  • An outstanding aspect of the formulations according to the invention comprising a combination of a compound of the formula I and at least one NSAID is their reduced profile of side effects in comparison to formulations containing the same compound of the formula in the same amount in the absence of an NSAID.
  • Side effects that are common in the administration of a PDE4 inhibitor include, but are not limited to, diarrhea, nausea, and vomiting. In the rat model, further side effects following PDE4 inhibitor administration could be observed, such as body weight loss, leukocytosis and neutrophilia, as well as diarrhea.
  • a reduced profile of side effects is understood in particular to be able to administer a therapeutically effective dose of a PDE4 inhibitor in one of the pharmaceutical compositions according to the invention, without the patient having the side effects or at least the side effects frequently observed when administering PDE4 inhibitors to a significant extent.
  • Particularly preferred is the administration of a therapeutically effective amount of a PDE4 inhibitor in the pharmaceutical composition according to the invention at any stage of the event without triggering the typical PDE4 inhibitor mediated side effects of diarrhea, body weight loss, leukocytosis or neutrophilia.
  • a particular object of the present invention relates to the administration of a therapeutically effective amount of the pharmaceutical composition of the invention at any stage of the disease process, without triggering the typical PDE4 -inhibror dor-mediated side effect of diarrhea to a significant extent.
  • compositions according to the invention comprising a PDE4 inhibitor and at least one NSAID considerably reduce or even completely avoid many of the side effects which occur when administering the corresponding POE4 inhibitor alone.
  • Trial 1 Diclofenac protects against roflumilast-mediated effects such as body weight loss.
  • Control Group 1 Six male Wistar rats received daily administration of 0.5% Natrosol (placebo) at 8 o'clock, 1 o'clock and 5 o'clock. '
  • Roflumüast group Six male Wistar rats received a daily dose of 0.5% Natrosol (placebo) at 8 o'clock and 5 o'clock pm and 10 mg / kg roflumitast (PDE4 inhibitor) by 13 Clock.
  • Group 3 (“Roflumlast + Diclofenac Group”): Six male Wistar rats were given a daily dose of 1 mg / kg diclofenac (NSAID) at 8 am and 5 pm and 10 mg / kg roflumilast (PDE4 inhibitor) at 13 o clock.
  • NSAID diclofenac
  • PDE4 inhibitor 10 mg / kg roflumilast
  • diclofenac group Six male Wistar rats were dosed daily with 1 mg / kg diclofenac (NSAID) at 8 o'clock and 17 o'clock and from
  • rat For pharmacokinetic analysis (determination of plasma levels of the substances) on day 4 a rat was used per group; these rats were no longer available for further parameters to be examined. The same was true for a rat from the
  • Mean t standard deviation of body weights at time to was 355 ⁇ 17 g
  • control group Six male Wistar rats received a daily administration of 0.5% Natrosol (placebo) at times S, 1 and 5 pm
  • group 2 (6 males Wistar rats received daily administration of 0.5% Natr ⁇ soi (placebo) at 8 o'clock and 5 o'clock and 10 mg / kg roflumilast (PDE4 inhibitor) at 1 o'clock.
  • Group 3 (“Roffumüast + Diclofenac-Gnjpp ⁇ "): Six male Wistar rats received a daily dose of 1 mg / kg diclofenac (NSAJD) at 8 o'clock and 5 o'clock and 10 mg / kg roflumilast (PDE4 inhibitor ) at 13 o clock.
  • NSAJD diclofenac
  • PDE4 inhibitor mg / kg roflumilast
  • dicfofenac group 11 Six male Wistar rats were dosed daily with 1 mg / kg diclofenac (NSAID) at 8 o'clock and 5 o'clock and 0.5 percent Natrosol (placebo) at 1 o'clock.
  • NSAID diclofenac
  • placebo Natrosol
  • ADJUSTED SHEET (RULE 91)
  • the bepbachteteten in the roflumilast group PDE4 inhibitor "vermrtteIten side effects such elaborateg ⁇ wichtsveriust (Fig. 1A) 1 leukocytosis (Fig. 1B 1 left), Neutrophllle (Fig. 1B, right) and diarrhea (including the Auannes of inflammatory parameters and fibroblast proliferation in the mesentery) can be significantly reduced or prevented (often even reducing to the value of the control group) by simultaneously or only by a few hours, an NSAID such as diclofenac koappli approach (see Roflumilast + diclofenac -Group).
  • the . measured parameters after administration of diclofenac alone were very similar to the control groups.
  • Control Group 1 Six male Wistar rats received one daily
  • roflumilast group Six male Wistar rats received daily administration of 0.5% Natrosol (P (acebo) at 8:00 and 5:00 pm and 10 mg / kg roflumilast (PDE4 inhibitor) by 13 Clock.
  • Group 5 ( n SC-5 ⁇ 0 group "): Six male Wistar rats received daily administration of 2 mg / kg of SC-560 (NSAID selective for Cox-1) at 8 o'clock and 8 o'clock
  • lumlacoxib group Six male Wistar rats were given daily 2 mg / kg lumiracoxib (NSAID, selective for Co ⁇ -2) at 8 o'clock and 5 o'clock and 0.5% Natrosot at 1 o'clock,
  • Inhtbftor SC-560 protects against roflumilast-mediated effects such as diarrhea
  • control group Six male Wistar rats received daily administration of 0.5% Natrosol (Ptacebo) at 8 o'clock, 1 o'clock and 5 o'clock.
  • Rhiumiast Group Six male Wistar rats received a daily administration of 0.5% Natrosol (placebo) at 8 o'clock and 5 o'clock and 10 mg / kg Roflumilast (PDE4 inhibitor) at 1 o'clock.
  • Group 8 (“lumiracoxib group”): Six male Wistar rats were given a daily dose of 2 mg / kg lumiracoxib (NSAID 1 selective for Cox-2) at 8 o'clock and 5 o'clock and 0.5 percent Natrosol at 1 o'clock .
  • rat For pharmacokinetic analysis (determination of plasma levels of the substances) on day 4 a rat was used per group; these rats were no longer available for further parameters to be examined.
  • (2B 1 Fig. Left) can be, say that the beobachteteten in the Roflumilast-Grupp ⁇ PDE4 inhibitory vermittetten side effects such as body weight loss (Fig. 2A), leukocytosis, neutrophilia (Fig. 2B, right) and diarrhea (including the Occurrence of inflammatory parameters and fibroblast proliferation in the mesentery) can be significantly reduced or prevented (often even reducing to the value of the Kontrofl group). by simultaneously or only by a few hours, a COX-2 selective NSAID such as Lumiracoxib koappli approach (see Roflumilast + lumiracoxib).
  • the COX-1 selective NSAID SC-560 has no protective effect on body weight loss, leukocytosis, and neutrophilia, and has very little protective effect on the histopathological findings (multofibular perivascular mononuclear infiltration or proliferation of fibroblasts in the mesentery). , A statement concerning the effect of SC-560 on diarrhea is made more difficult by the fact that in this experiment only two animals showed diarrhea in the roflumilast group. The measured parameters after administration of SC-560 or of lumiracoxib alone were very similar to the control groups.
  • the application of the active compound combinations according to the invention from 1 and 2 is preferably carried out by oral route.
  • the components Q) and (2) must be provided in suitable oral Darretchungsformen.
  • Suitable oral Darreichungsforme ⁇ are, for example, tablets, capsules, solutions, juice, emulsions.
  • the proportion of the pharmaceutically active compound (s) in each case in the range of O 1 1 to 90 wt .-%, preferably 0, 5 to 50 wt .-% of the total composition, ie, in amounts which are sufficient to those given below Reach D ⁇ s réelles Symposium.
  • Oral administration may be in the form of a tablet, as a powder, as a powder in a capsule (e.g., hard capsule), as a solution or suspension.
  • Corresponding tablets can be obtained, for example, by mixing the active substance (s) with known excipients, for example inert diluents, such as calcium carbonate, calcium phosphate, microcrystalline cellulose, saccharitol, mannitol, isomaltose or lactose, dispersants, such as Maize starch, cross-linked polyvinylpyrrolidone, cross-linked sodium carboylmethylcellulose, sodium starch glycolate or alginic acid, binders such as starch, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone or gelatin, lubricants such as magnesium stearate or talc, and / or depot effecting agents such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, ethylcellulose, aminomethacrylate, polyvinylpyrrolidone Polyvinyfacetat CopcJymer, Ca ⁇ o ⁇ ymethylc ⁇ jlu, Maize starch, cross-linked polyvinylpyrrol
  • dragees or coated tablets can be obtained by coating cores produced analogously to the tablets with agents normally used in tablet coatings, for example collidone or shellac, gum arabic, talc, trandioxid, sugar, hydroxypropylmethylcellulose, ehthycellulose, ceylulose acetate phthalate, potymethylthacrylate, polyethylene glycol, polyvinyl alcohol , Polyvinylalkoho ⁇ polyethylene glycol copolymers or polyvinyl acetate.
  • the core can also consist of several layers in order to cast a deposit effect or to avoid incompatibilities.
  • the dragee to achieve a depot effect may consist of several layers wherein the above mentioned in the tablets excipients can be used.
  • Juices of the active compounds or combinations of active compounds according to the invention may additionally contain a sweetener, such as saccharin, cyclamate, glycerol or sugar, and a taste-improving agent, for example flavoring agents, such as vanillin or orange extract. They may also contain suspending aids or thickening agents, such as sodium carboxymethylhulose, wetting agents, for example condensation products of fatty alcohol with ethylene oxide, or protective agents, such as p-hydroxybenzoates.
  • the capsules containing one or more active ingredients or combinations of active substances can be prepared, for example, by mixing the active ingredients with inert carriers, such as lactose or sorbitol, and encapsulating them in gelatine capsules.
  • suitable suppositories can be prepared, for example, by mixing with suitable carriers, such as neutral fats or polyethylene glycol or the like Derivatives.
  • adjuvants examples include water, pharmaceutically acceptable organic solvents such as paraffins (e.g., petroleum fractions), oils of vegetable origin (e.g., peanut or sesame oil), mono- or polyfunctional alcohols (e.g., ethanol or glycerin), carriers such as e.g.
  • paraffins e.g., petroleum fractions
  • oils of vegetable origin e.g., peanut or sesame oil
  • mono- or polyfunctional alcohols e.g., ethanol or glycerin
  • carriers such as e.g.
  • ground natural minerals eg kaolins, clays, talc, chalk
  • ground synthetic minerals eg highly disperse silicic acid and silicates
  • sugars eg cane, milk and dextrose
  • emulsifying agents eg ligin, sulphite liquors, methylcellulose, starch and polyvinylpyrrolidone
  • lubricants for example, magnesium stearate, talc, stearic acid and sodium lauryl sulfate
  • the tablets may, of course, apart from the abovementioned carriers, additives such as Nat ⁇ umcitrat. Calcium carbonate. and dicalcium phosphate together with various adjuvants such as starch, preferably potato starch, gelatin and the like. Further, lubricants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc may be used for tableting.
  • the active ingredients can be added to the above-mentioned Hilfsstoffsn with different flavor enhancers or dyes.
  • active compounds 1 and 2 may also be present in separate formulations and administered separately from each other within a time window of not more than Q hours.
  • the finely ground active ingredient, milk sugar and part of the M ⁇ crakristallinen Cellutose be mixed together.
  • the mixture is screened, then moistened with a solution of polyvinylpyrrotidone in water, kneaded, wet-grained and dried.
  • the granules, the rest of the microcrystalline cellulose and the cross-linked polyvinylpyrrolidine are sieved and mixed together.
  • the magnesium stearate is screened and briefly submerged.
  • the mixture is made into tablets of suitable shape and size.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Arzneimittelkombinationen, die neben einem oder mehreren PDE4-Inhibitoren wenigstens ein NSAID (= non-steroidal anti-inflammatory drug) (2) umfassen, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung zur Therapie von insbesondere Atemwegserkrankungen wie beispielsweise COPD, chronische Sinusitis und Asthma. Die Erfindung betrifft insbesondere solche Arzneimittelkombinationen, die neben einem oder mehreren, bevorzugt einem PDE4-Inhibitor der allgemeinen Formel 1, worin X SO oder SO2, vorzugsweise jedoch SO, ist und worin R1, R2, R3 und R4 die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben, wenigstens ein NSAID (2) umfassen, deren Herstellung und deren Verwendung zur Therapie von Atemwegserkrankungen.

Description

Arzneimittelkombinationen enthaltend PDE4-lnhibitoren und
NSAlDs
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Arzneimitteikombinationen, die neben einem oder mehreren PDE4-Inhibitoren wenigstens ein NSAID (= non-steroidal anti-inflammatory drug)
(2) umfassen, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung zur Therapie von insbesondere Atemwegserkrankungen wie beispielsweise COPD, chronische Sinusitis und
Asthma.
Die Erfindung betrifft insbesondere solche Arzneimittelkombinationen, die neben einem oder mehreren, bevorzugt einem PDE4-Inhibitor der allgemeinen Formel 1.
Figure imgf000003_0001
worin X SO oder SO2, vorzugsweise jedoch SO, ist und worin
R1, R2, R3 und R4 die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben, wenigstens ein NSAID (2) umfassen, deren Herstellung und Verwendung zur Therapie von
Atemwegserkrankungen.
STAND DER TECHNIK
Die EP 07118901.3 offenbart substituierte Piperidino-Dihydrothienopyrimidine der Formel 1. als PDE4-Inhibitoren, deren Herstellung sowie deren Verwendung zur Therapie von
Atemwegserkrankungen.
Weiterhin ist bekannt, dass viele PDE4-Inhibitoren der "1. Generation" wie beispielsweise
Rolipram zu unerwünschten Nebenwirkungen führen. Es war folglich Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Arzneimittel bzw. eine Arzneimittelkombination enthaltend einen
PDE4-Inhibitor bereitzustellen, welches über ein geringes Nebenwirkungsprofil verfügt.
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Überraschenderweise konnte nun gefunden werden, dass Arzneimittelkombinationen die neben einem PDE4-Inhibitor - insbesondere neben den als PDE4-Inhibitoren bekannten Piperidino-Dihydrothienopyrimidinsulfoxide der Formel JL, in denen R1, R2, R3 und R4 die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben (1) - auch wenigstens ein NSAID (2) enthalten, ein deutlich verringertes PDE4-vermitte!tes Nebenwirkungsprofil aufweisen gegenüber einem Arzneimittel, das den entsprechenden PDE4-Inhibitor bzw. das entsprechende Piperidino- Dihydrothienopyrimidinsulfoxids der Formel 1 alleine enthält. Infolgedessen kann die Dosierung des entsprechenden Dihydrothienopyrimidinsulfoxids der Formel i (als PDE4- Inhibitor) deutlich höher ausfallen, wodurch sich dessen Wirksamkeit zur Therapie von beispielsweise Atemwegserkrankungen wie insbesondere COPD, chronischer Sinusitis und Asthma bei gleichzeitig niedrig bleibendem Nebenwirkungsprofil erhöht. Dies bedeutet demnach, dass sich das therapeutische Fenster für den verwendeten PDE4-Inhibitor vergrößert.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher eine neuartige Arzneimittelkombination, die neben einem oder mehreren PDE4-Inhibitoren wenigstens ein NSAID (=non-steroidal anti- mflammatory drug) (2) umfasst.
Die vorliegende Erfindung betrifft vorzugsweise solche Arzneimittelkombinationen, die neben einer oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der allgemeinen Formel 1^aIs PDE4- Inhibitor
Figure imgf000004_0001
worin
X SO oder SO2,
R1 H, C1-6-Alkyl,
R2 H ist oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-10-Alkyl und C2-6-Alkenyl ist, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus Halogen und C^-Fluoroalkyl substituiert sein kann oder der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OR2 1, COOR2 1, CONR22R2 3, SR2 1, SO-R2 1, SO2-R2 1, C6.10-Aryl, -Het, Hetaryl, einem mono- oder bicyclischem -C3-10-Cycloalkyl, CH2-NR2 2R2 3 und NR22R2 3 substituiert sein kann, welcher wiederum gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, Halogen, OR2 1, Oxo, CF3, CHF2, CH2F, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkanol, C6.10-Aryl, COOR2 1, CH2-NR2 2R2 3 und NR22R2 3 substituiert sein kann,
wobei
Het ein drei- bis elfgliedriger, mono- oder bicyclischer, gesättigter oder teilweise gesättigter, gegebenenfalls annellierter oder gegebenenfalls überbrückter
Heterocyclus ist, der 1 , 2, 3 oder 4 Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, S oder O enthält, und wobei
Hetaryl ein fünf- bis zehngliedriger, mono- oder bicyclisches, gegebenenfalls annelliertes Heteroaryl ist, das 1 , 2, 3 oder 4 Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, S oder O enthält, und wobei Cycloalkyl gesättigt oder teilweise gesättigt sein kann,
wobei R2'1 H ist oder ein Rest ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
C1-6-Alkyl, C1-6-Alkanol, C1-3-Haloalkyl, mono- oder bicyclisches, -C3-10- Cycloalkyl, C6-1o-Aryl-C1-6-alkylen, Hetaryl-C1-6-alkylen-, Het-C1-6-alkylen-, C3-10- Cycloalkyl-C1-6-alkylen-, ein mono- oder bicyclisches C6-10-Aryl, Heteroaryl und ein -Het, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus OH, O-(C1-3-Alkyl), Halogen, C1-6-Alkyl und C6-10-Aryl substituiert sein kann,
wobei R22 und R23 unabhängig voneinander H sind oder ein Rest ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C1-6-Alkyl, mono- oder bicyclisches C3-10 Cycloalkyl, C6-10-Aryl-Ci-6-alkylen, Hetaryl-C1-6-alkylen, mono- oder bicyclisches C6-10-Aryl, Het, Hetaryl, CO-NH2, CO-NHCH3, - CO-N(CH3)2, SO2-(C1 -C2-AIKyI), CO-R2 1 und COOR2 1, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, Halogen, C1-6-Alkyl, C6-i0-Aryl und COOR2 1 substituiert sein kann,
oder
R2 ein mono- oder polycyclisches C3-10 Cycloalkyl, das gegebenenfalls einfach oder mehrfach über C1-3-Alkylgruppen verbrückt sein kann und das gegebenenfalls mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus verzweigtes oder unverzweigtes Ci-B-Alkanol, C1-3-Fluoroalkyl, C1-3-alkylen-OR2 1, OR2 1, COOR2 1, -SO2-NR22R2 3, Het, -NH-CO-O-(C1-6-Alkyl), -NH-CO-(C1-6-AIkVl), -NH-CO-O-(C6-10- Aryl), -NH-CO-(C6-10-Aryl), -NH-CO-0-Hetaryl, -NH-CO-Hetaryl, -NH-CO-O-(C1-3- Alkylen)-(C6-10-Aryl), -NH-CO-(C1-3-Alkylen)-(C6.10-Aryl), -N(C1-3-Alkyl)-CO-(C1-6-Alkyl), -N(C1.3-Alkyl)-CO-O-(C6-10-Aryl), -N(C1-3-Alkyl)-CO-(C6-10-Aryl), -N(C1-3-Alkyl)-CO-O- Hetaryl, -N(C1-3-Alkyl)-CO-Hetaryl, -N(C1.3-Alkyl)-CO-O-(C1-3-Alkylen)-(C6-10-Aryl), - N(C1-3-Alkyl)-CO-(C1-3-Alkylen)-(C6-10-Aryl), C6.10-Aryl, C1-6-AIKyI, C6-10-Aryl-C1-6- alkylen, Hetaryl-C1-6-alkylen, mono- oder bicyclisches C3-10 Cycloalkyl und NR2 2R2 3 substituiert sein kann, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, OR2 1, Oxo, Halogen, CF3, CHF2, CH2F, C1-6-Alkyl, C6-i0-Aryl und NR2 2R2 3 substituiert sein kann,
oder
R2 ein mono- oder polycyclisches C6-i0-Aryl, das gegebenenfalls durch OH, SH oder Halogen oder durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OR2 1, COOR2 1, NR2 2R2 3, CH2-NR2 2R2 3,C3-10-Cycloalkyl, Het, C1-6- Alkyl, C1-3-Fluoroalkyl, CF3, CHF2, CH2F, C6-10-Aryl-Ci-6-alkylen, Het-C1-6-alkylen, Hetaryl-C^-alkylen, C6.10-Aryl, SO2-CH3, SO2-CH2CH3 und SO2- NR22R23 substituiert sein kann, der wiederum gegebenenfalls durch einen oder mehrere oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, OR2 1, CF3, CHF2, CH2F, Oxo, Halogen, CF3, CHF2, CH2F, C1-6-Alkyl, C6-10-Aryl und NR22R23 substituiert sein kann,
oder
R2 ein Rest ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Het und Hetaryl, welcher gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, OH, Oxo, CF3, CHF2 und CH2F oder durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe OR2 1, C1-3-alkylen-OR2 1, SR2 1, SO-R21, SO2-R2 1, COOR2 1, COR2 1, C1-6-Alkanol, mono- oder bicyclisches C3-10-Cycloalkyl, C6-10-Aryl, C1-6-Alkyl, C6-10-Aryl-C1-6-alkylen, Hetaryl-C1-6-alkylen, Het, Hetaryl, C1-3-alkylen-OR2 1 und NR2 2R2 3 substituiert sein kann, der gegebenenfalls wiederum durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, OR2 1, Oxo, Halogen, CF3, CHF2, CH2F, C1-6-AIKyI, C6-10- Aryl und NR22R2 3 substituiert sein kann, oder worin
NR1R2 gemeinsam einen heterocyclischen C4-7-Ring bedeutet, der gegebenenfalls überbrückt sein kann, der 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, O und S enthält und der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, OR2 1, C1-3-alkylen-OR 1 , Oxo, Halogen, C1-6-Alkyl, C6-10-Aryl, COOR2 1, CH2-NR22-COO-R2 1, CH2-NR22-CO-R2 1, CH2-NR22-CO-CH2-NR22R2 3, CH2-NR22-SO2-C1-3-Alkyl, CH2-NR22-SO2-NR22R2 3, CH2-NR22-CO-NR22R2 3, CO-NR22R2 3, CH2-NR2 2R2 3 und NR22R2 3 substituiert sein kann,
und worin
R3 ein C6-10-Aryl ist, welches gegebenenfalls in ortho, para oder meta-Stellung mit einem, zwei oder drei Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, CN, C1-6-Alkyl, C1-3-Fluoroalkyl, -C1-3-alkylen-OR21, -C1-3- alkylen-NR22R2 3, -NR22R2 3, O-R2 1; SO-R2 1, SO2-R2 1, COOR2 1, -CO-NH-(C1-6- Alkylen)-Hetaryl, -CO-NH-Hetaryl, -CO-N(CH3)-Het, -CO-lsKCHaMCw-AlkylenJ-Het, - CO-N(CH3)-(C1-3-Alkylen)-Hetaryl, -CO-N(C3-7-Cycloalkyl)-Het, -CO-NR22R2 3, -CO- NH-(C1-6-Alkylen)-Het, NR2 2-CO-R2 1 , C6-10-Aryl, C6-10-Aryl-C1-2-alkylen, Het-C1-2- alkylen, -Het, -CO-Het, , CO-N(CH3)-C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl- C1-2-alkylen, Hetaryl-C1-2-alkylen und Hetaryl substituiert ist, wobei dieser Rest gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, Halogen, -C1-3-Fluoroalkyl, Oxo, Methyl und Phenyl substituiert sein kann, oder worin
R3 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Het und Hetaryl ist, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, C1-3-Fluoroalkyl, CN, OH, Oxo, -C1-6-Alkyl, -C1-3-alkylen- NR2 2R2 3, -NR22R23, SO-R2 1, SO2-R2 1, -O-R2 1, -COOR2 1, SO2-(CH3), SO2-(CH2-CH3), C6-10-Aryl, Het, C3.7-Cycloalkyl und Hetaryl substituiert sein kann, der wiederum gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe OH, Halogen, -C1-3-Fluoroalkyl, C1-6-Alkyl, C6-i0-Aryl, -COO(C1-3-Alkyl) und O- (C1-3-Alkyl) substituiert sein kann, oder worin R3 -O-R3 1, wobei R3"1 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -C1-6-Alkyl, -C6-10-Aryl, - C1-3-Alkylen-C6-10-Aryl, Hetaryl und Het ist, welcher gegebenenfalls in ortho, para oder meta-Stellung mit einem, zwei oder drei Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, CN, C1-6-Alkyl, C1-3-Fluoroalkyl, CO-(C1-5-Alkyl), -CO-(C1-3-Fluoroalkyl), -CO-NH-(C1-6-Alkylen)-Hetaryl, -CO-N(C1-3-Alkyl)-(C1-6-Alkylen)-Hetaryl,
-CO-N(C1-3-Alkyl)-Het, -CO-N(C3-7-Cycloalkyl)-Het, -C1-3-alkylen-OR2 \ -C1-3-alkylen-NR2 2R2 3, -NR2 2R2 3, O-R2 1; SO-R2 1, SO2-R2 1, COOH, COO-(C1-4-Alkyl), -O-C1-3-Alkylen-N(C1-3-Alkyl)2, CO-NR22R2 3, NR22-CO-R2 1 ,
Ce-io-Aryl, C6-io-Aryl-C1-2-alkylen, Het-C1-2-alkylen, -CO-Het, Het,
-CO-Cs-y-Cycloalkyl, -CO-N(C1.3-Alkyl)-C3-7-Cycloalkyl
C3-7-Cycloalkyl, C3.7-Cycloalkyl-C1-2-alkylen, Hetaryl-C1-2-alkylen und Hetaryl substituiert ist, welcher wiederum gegebenenfalls mit 1 , 2, 3 oder 4 Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, Methyl, O-
Methyl, Ethyl, O-Ethyl, OH, Oxo und CF3 substituiert sein kann.
und worin
R4 H, CN, OH, CF3, CHF2, CH2F, F, Methyl, Ethyl, -O-(C1-3-Alkyl), -C1-3-Alkylen-OH, -COOCd-a-Alkyl), -CO-Het, -(C1-2-Alkylen)-NH-SO2-(C1-2-Alkyl), -(C1-2-Alkylen)-N(C1-3-Alkyl)-SO2-(C1-2-Alkyl), -(C1.2-Alkylen)-O-(C1-2-Alkylen)-C6-10-Aryl,
-C1-3-Alkylen-O-C1-3-Alkyl, -(C1-2-Alkylen)-N(C1-3-Alkyl)-CO-(C1-2-Alkyl), -NH-CO-(C1.3-Alkylen)-O-(C1-3-Alkyl), -C1-3-Alkylen-NH-CO-(C1-3-Alkyl), -C1-3-Alkylen-NH-CO-(C1.3-Alkylen)-N(Ci-3-Alkyl)2, -O-(C^2-A\ky\en)-(C6.^-Ary\), -C1-3-Alkylen-NH-CO-(C1-3-Alkylen)-O-(C1-3-Alkyl), -CO-(C6-10-Aryl), -(C1-2-Alkylen)-N(C1-3-Alkyl)-CO-(C1-2-Alkylen)-O-(C1-3-Alkyl), wobei das Aryl in den obigen Resten gegebenenfalls wiederum mit einem oder mehreren weiteren Resten ausgewählt aus der Gruppe F, Cl, Br, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, -O-Methyl, -O-Ethyl, -O-Propyl, -O-Isopropyl, -O-Cyclopropyl, -OH und CF3 substituiert sein kann
oder worin
R3 und R4 gemeinsam einen mono- oder bicyclischen, ungesättigten, gesättigten oder teilweise gesättigten Heterocyclus bilden, der 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, O und S enthält und der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, OH, Oxo, C1-3-Fluoroalkyl, CN, C1-6-Alkyl, -0-R2 1, - COOR2 1, SO-R2 1, SO2-R2 1, -C1-3-alkylen-NR22R2 3, -NR22R2 3, C6-10-Aryl, C3.7- Cycloalkyl, Het und Hetaryl substituiert sein kann,
bedeuten, wenigstens ein NSAID (= non-steroidal anti-inflammatory drug) (2) enthalten.
Bevorzugt sind Arzneimittelkombinationen, die neben einer oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der Formel 1_als PDE4-Inhibitor, wobei X SO,
R1 H
R2 H ist oder C1-6-AIKyI ist, das gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus F, Cl, CF3, CHF2 oder CH2F substituiert sein kann oder das gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OR2 1, COOR2 1, CONR22R2 3, SR2 1, SO-R2 1, SO2-R2 1, Phenyl, Het, Hetaryl, einem monocyclischem C3-7-Cycloalkyl, CH2-NR2 2R2 3 und NR2 2R2 3 substituiert sein kann, welcher wiederum gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, F, CI, Br, CF3, CHF2, CH2F, OR2 1, Oxo, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Methanol, Ethanol, Phenyl, COOR2 1, CH2-NR2 2R2 3 und NR22R2 3 substituiert sein kann,
wobei
Het ein drei- bis siebengliedriger, monocyclischer, gesättigter oder teilweise gesättigter Heterocyclus ist, der 1 , 2 oder 3 Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, S oder O enthält, und wobei
Hetaryl ein fünf- bis sechsgliedriger, monocyclisches, aromatisches Heteroaryl ist, das 1 , 2 oder 3 Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, S oder O enthält, und wobei
Cycloalkyl gesättigt oder teilweise gesättigt sein kann,
wobei R2 1 H ist oder ein Rest ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Methanol, Ethanol, monocyclisches C3-7 Cycloalkyl,
Phenyl-C1-2-alkylen, -Hetaryl-C1-2-alkylen,
-Het-C1-2-alkylen, C3.7-Cycloalkyl-C1-2-alkylen, Phenyl, Hetaryl und ein Het, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, F, Cl, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, O-Methyl, O-Ethyl,
O-Propyl, O-Isopropyl und Phenyl substituiert sein kann,
wobei R2'2 und R2 3 unabhängig voneinander H oder ein Rest ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, monocyclisches C3-7 Cycloalkyl, Phenyl-C1-3-alkylen, Hetaryl-C^-alkylen, Phenyl, -Het, -Hetaryl, CO-NH2, CO-NHCH3, CON(CH3)2, SO^C^-Alkyl), CO-R2 1 und COOR2 1, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, F, Cl, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Phenyl und COOR2 1 substituiert sein kann,
oder
R2 ein monocyclisches C3-7 Cycloalkyl, das gegebenenfalls mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-2-Alkanol, C1-3-Fluoroalkyl, Ci-3-alkylen-OR2 1, OR2 1, COOR2 1, SO2-NR22R2 3, -Het, -NH-CO-O-(Phenyl), Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Phenyl, Phenyl-C^-alkylen, -Hetaryl-C1-2-alkylen, monocyclisches C3-7 Cycloalkyl und NR2 2R2 3 substituiert sein kann, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, OR2 1, Oxo, F, Cl, CF3, CHF2, CH2F, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Phenyl und NR22R2 3 substituiert sein kann,
oder
R2 ein Phenyl, das gegebenenfalls durch OH, SH, F, Cl oder Br oder durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OR2 1, COOR2 1, NR22R2 3, CH2-NR22R23, monocyclisches C3-7-Cycloalkyl, -Het, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, CF3, CHF2, CH2F, Phenyl-Ci-2-alkylen, Het-C1-2-alkylen, Hetaryl-Ci-2-alkylen, Phenyl, SO2-CH3, SO2-CH2CH3 und SO2-NR22R2 3 substituiert sein kann, der wiederum gegebenenfalls durch einen oder mehrere oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, OR2 1, Oxo, F, Cl, CF3, CHF2, CH2F, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Phenyl und NR22R23 substituiert sein kann,
oder
R2 ein Rest ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Het und Hetaryl, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe F, Cl, OH, Oxo, CF3, CHF2 und CH2F oder durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe OR2 1, C1-3-alkylen-OR2 1, SR2 1, SO-R2 1, SO2-R2 1, COOR2 1, COR2 1, Methanol, Ethanol, monocyclisches C3-7-Cycloalkyl, Phenyl, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Phenyl-C1-2-alkylen, Hetaryl-C1-2-alkylen, -Het, -Hetaryl und NR22R2 3 substituiert sein kann, der gegebenenfalls wiederum durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, OR2 1, Oxo, F, Cl, CF3, CHF2, CH2F, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Phenyl und NR2 2R23 substituiert sein kann,
und worin
R3 ein Naphthalin oder Phenyl ist, welches gegebenenfalls in Ortho, para oder meta-Stellung mit einem oder zwei Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, CN, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, CF3, CHF2, CH2F, -OCH3, OCH2CH3; SO2-CH3, SO-CH3, COOCH3, COOCH2CH3 , -CO-NH- (Methylen)-Hetaryl, -CO-NH-(Ethylen)-Hetaryl, -CO-NH-Hetaryl, -CO-N(CH3)-Het, - CO-N(CH3)-(Methylen)-Het, -CO-N(CH3)-(Ethylen)-Het, -CO-N(CH3)-(Methylen)- Hetaryl, -CO-N(CH3)-(Ethylen)-Hetaryl, -CO-N(Cyclopropyl)-Het, CO-NH2, CONH(CH3), CON(CH3)2, -CO-NH-(Methylen)-Het, -CO-NH-(Ethylen)-Het, -NH-CO-Methyl , NCH3-CO-Methyl, -NH-CO-Ethyl , NCH3-CO-Ethyl, -NH-CO-Propyl , NCH3-CO-Propyl, -NH-CO-lsopropyl , NCHa-CO-Isopropyl, Phenyl, Phenyl-Methylen, Phenyl-Ethylen, Het-Methylen, Het-Ethylen, -Het, -CO-Het, -CO-N(CH3)-Het, CO- N(CH3)-Cyclopropyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-Methylen, C3-7-Cycloalkyl- Ethylen, Hetaryl-methylen, Hetaryl-Ethylen, -Hetaryl, CH2-NH2, CH2-NH(CH3), CH2- N(CH3)2, -NH2, -NH(CH3) und -N(CH3)2 substituiert sein kann, wobei dieser Rest gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, F, Cl, -CF3, CHF2, CH2F, Oxo, Methyl und Phenyl substituiert sein kann oder worin
R3 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Het und Hetaryl, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, CN, OH, Oxo, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Cyclopropyl, -O-Methyl, -O-Ethyl, -O-Propyl, -O-Isopropyl, - COO-Methyl, -COO-Ethyl, -COO-Propyl, -COO-lsopropyl, SO-(CH3), SO-(CH2-CH3), SO2-(CH3), SO2-(CH2-CH3), Phenyl, CH2-NH2, CH2-NH(CH3), CH2-N(CH3)2, -NH2, - NH(CH3), -N(CHa)2, Het und Hetaryl substituiert sein kann, der wiederum gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe OH, F, Cl, CF3, CHF2, CH2F, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Phenyl, -COO- Methyl, -COO-Ethyl und O-Methyl, O-Ethyl substituiert sein kann,
oder worin
R3 -0-R3 1, wobei R3-1 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -C1-3-Alkyl, -Phenyl, - C1-3-Alkylen-Phenyl, Hetaryl und Het ist, welcher gegebenenfalls in ortho, para oder meta-Stellung mit einem, zwei oder drei Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, CN, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, CF3, CHF2, CH2F, CO-(Methyl), CO-(Ethyl), CO-(Propyl), CO-(lsopropyl), -CO-(CF3), -CO-NH-(Methylen)-Hetaryl, -CO-NH-(Ethylen)-Hetaryl, -CO-N(CH3)-(Methylen)-Hetaryl, -CO-N(CH3)-(Ethylen)-Hetaryl, -CO-N(CH3)-(Propylen)-Hetaryl, -CO-N(CH3)-(lsopropylen)-Hetaryl -CO-N(CH3)-Het, -CO-N(Cyclopropyl)-Het, -CO-N(C5-7-Cycloalkyl)-Het, -Methylen-O-Methyl, -Ethylen-O-Methyl, -Propylen-O-Methyl, -Methylen-O-Ethyl, -Ethylen-O-Ethyl, -Propylen-O-Ethyl, -Methylen-NH2, -Methylen-NHCH3, -Methylen-N(CH3)2, -Ethylen-NH2,
-Ethylen-NHCH3, -Ethylen-N(CH3)2, NH2, N(CH3)2, NHCH3, -O-Methyl, O-Ethyl, O-Propyl, O-Isopropyl, O-Butyl, O-Isobutyl, -SO-CH3, SO-Ethyl, -SO-Propyl, -SO-lsopropyl, , SO2-Methyl, -SO2-Ethyl, SO2-Propyl, SO2-lsopropyl, COOH, COO-(Methyl), COO-(Ethyl), COO-(Propyl), COO-(lsopropyl), -O-Methylen-N(Methyl)2, -O-Ethylen-N(Methyl)2, -O-Methylen-N(Ethyl)2, -O-Ethylen-N(Ethyl)2 , CO-NH2, CO-NH(CH3), CO-N(CH3)2, -NH-CO-Methyl, -NCH3-CO-Methyl, -NH-CO-Ethyl, NCH3-CO-Ethyl, Phenyl, Phenyl-Methylen-, Phenyl-Ethylen-, Het-Methylen-, Het-Ethylen-, -CO-Het, Het, -CO-Cs^-Cycloalkyl, -CO-Cyclopropyl, -CO-N(CH3)-C5-7-Cycloalkyl, -CO-N(CH3)-Cyclopropyl,
C5.7-Cycloalkyl, Cyclopropyl, Cs^-Cycloalkyl-Methylen, Cs-r-Cycloalkyl-Ethylen, Cyclopropyl-Methylen, Cyclopropyl-Ethylen, Hetaryl-Methylen, Hetaryl-Ethylen und Hetaryl substituiert ist, welcher wiederum gegebenenfalls mit 1 , 2, 3 oder 4 Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, Methyl, O- Methyl, Ethyl, O-Ethyl, OH, Oxo und CF3 substituiert sein kann,
und worin
R4 H, CN, OH, CF3, CHF2, CH2F, F, Methyl, Ethyl, O-Methyl oder O-Ethyl, -Methylen-OH,
-Ethylen-OH, -Propylen-OH, Isopropylen-OH,
-COO(Methyl), -COO(Ethyl), -COO(Propyl), -COO(lsopropyl), -CO-Het,
-(Methylen)-NH-SO2-(Methyl), -(Methylen)-NH-SO2-(Ethyl),
-(Ethylen)-NH-SO2-(Methyl), -(Ethylen)-NH-SO2-(Ethyl),
-(Methylen)-N(CH3)-SO2-(Methyl), -(Methylen)-N(CH3)-SO2-(Ethyl),
-(Ethylen)-N(CH3)-SO2-(Methyl), -(Ethylen)-N(CH3)-SO2-(Ethyl),
-(Methylen)-O-(Methylen)-Phenyl, -(Methylen)-O-(Ethylen)-Phenyl,
-(Ethylen)-O-(Methylen)-Phenyl, -(Ethylen)-O-(Ethylen)-Phenyl,
-Methylen-O-Methyl, -Methylen-O-Ethyl, -Ethylen-O-Methyl
-Ethylen-O-Ethyl,
-(Methylen)-N(CH3)-CO-(Methyl), -(Methylen)-N(CH3)-CO-(Ethyl)
-(Ethylen)-N(CH3)-CO-(Methyl), -(Ethylen)-N(CH3)-CO-(Ethyl),
-NH-CO-(Methylen)-O-(Methyl), -NH-CO-(Methylen)-O-(Ethyl),
-NH-CO-(Ethylen)-O-(Methyl), -NH-CO-(Ethylen)-O-(Ethyl), -Methylen-NH-CO-(Methyl), -Methylen-NH-CO-(Ethyl),
-Ethylen-NH-CO-(Methyl), -Ethylen-NH-CO-(Ethyl),
-Methylen-NH-CO-(Methylen)-N(Methyl)2,
-Methylen-NH-CO-(Ethylen)-N(Methyl)2,
-Ethylen-NH-CO-(Methylen)-N(Methyl)2,
-Ethylen-NH-CO-(Ethylen)-N(Methyl)2,
-Methylen-NH-CO-(Methylen)-O-(Methyl),
-Methylen-NH-CO-(Ethylen)-O-(Methyl),
-Ethylen-NH-CO-(Methylen)-O-(Methyl),
-Methylen-NH-CO-(Methylen)-O-(Ethyl),
-Methylen-NH-CO-(Ethylen)-O-(Ethyl),
-Ethylen-NH-CO-(Methylen)-O-(Ethyl),
-(Methylen)-N(CH3)-CO-(Methylen)-O-(Methyl),
-(Methylen)-N(CH3)-CO-(Ethylen)-O-(Methyl),
-(Ethylen)-N(CH3)-CO-(Methylen)-O-(Methyl),
-(Methylen)-N(CH3)-CO-(Methylen)-O-(Ethyl),
-(Methylen)-N(CH3)-CO-(Ethylen)-O-(Ethyl),
-(Ethylen)-N(CH3)-CO-(Methylen)-O-(Ethyl),
-O-(Methylen)-Phenyl, -O-(Ethylen)-Phenyl,
-CO-Phenyl, wobei das Phenyl in den obigen Resten gegebenenfalls mit einem oder mehreren weiteren Resten ausgewählt aus der Gruppe F, Cl, Br, Methyl, Ethyl, Propyl, -O-
Methyl, -O-Ethyl, -O-Propyl, -OH und CF3 substituiert sein kann
oder worin
R3 und R4 gemeinsam einen mono- oder bicyclischen, ungesättigten, gesättigten oder teilweise gesättigten Heterocyclus bilden, der 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, O und S enthält und der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, OH, Oxo, CF3, CHF2, CH2F, CN, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, COO-Methyl, -COO-Ethyl, O-Methyl, O-Ethyl, SO2-(CH3), SO2-(CH2CH3), SO-(CH3), SO-(CH2CH3), CH2-NH2, CH2-NH(CH3), CH2-N(CHa)2, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, Phenyl, C5.7-Cycloalkyl, Het und Hetaryl substituiert sein kann,
bedeuten, wenigstens ein NSAID (2) enthalten.
Besonders bevorzugt sind weiterhin die obigen Arzneimittelkombinationen, die neben einer oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der Formel 1. als PDE4-Inhibitor, wobei R ein Rest nach Formel 3
Figure imgf000014_0001
ist, worin R6 OH oder NH2 ist und worin R5 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-4-Alkyl, einem fünf- bis sechsgliedrigen Heteroaryl mit 1 , 2 oder 3 Heteroatomen aus der Gruppe S, O und N und Phenyl, welcher gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, F, Br, OR2 1, Oxo, Methyl, Ethyl, Methanol, Ethanol, Phenyl, COOR2 1, CH2-NR22R2 3 und NR22R2 3 substituiert sein kann,
bedeuten, und worin die übrigen Reste wie vorstehend definiert sind,
wenigstens ein NSAID (2) umfassen.
Weiterhin besonders bevorzugt sind die oben genannten Arzneimittelkombinationen, die neben einer oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der Formel i_ als PDE4-Inhibitor, wobei
R2 ein Rest nach Formel 3
Figure imgf000014_0002
ist, worin R6 OH oder NH2 ist und worin R5 Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl ist bedeutet, wenigstens ein NSAID (2) umfassen.
Ein weiterer besonders bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind die obigen
Arzneimittelkombinationen, die neben einer oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der
Formel 1. als PDE4-Inhibitor, wobei
R2 ein monocyclischer drei-, vier-, fünf-, sechs oder siebengliedriger Cycloalkyl-Ring ist, der gegebenenfalls in spiro-Stellung mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CH2-OR2 1, verzweigtes oder unverzweigtes C2.6-Alkylen-OR2 1 ,
Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Cyclopropyl, -CF3, CHF2, CH2F und
C2-4-Fluoroalkyl substituiert sein kann, wobei R2 1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl,
Isobutyl, bedeuten, und worin die übrigen Reste wie vorstehend definiert sind, wenigstens ein NSAID (2) umfassen.
Außerdem sind solche der obigen Arzneimittelkombinationen besonders bevorzugt, die neben einer oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der Formel 1 als PDE4-Inhibitor, wobei
R2 ein Cyclopropyl ist, das gegebenenfalls mit einem weiteren Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -NH2, CH2- NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, Methyl, Ethyl,
Propyl, Isopropyl, -NH-CO-(tert-Butyl), -NH-CO-O-(tert-Butyl),
-N(CH3)-CO-(tert-Butyl), -N(CH3)-CO-O-(tert-Butyl), -CF3, -CHF2, CH2F, F, Cl und Br substituiert sein, bedeuten, und worin die übrigen Reste wie vorstehend definiert sind, wenigstens ein NSAID (2) umfassen.
Weiterhin besonders bevorzugt sind solche der obigen Arzneimittelkombinationen, die neben einer oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der Formel 1 als PDE4-Inhibitor, wobei R2 ein Cyclopropyl
R2 ein Phenyl ist, das gegebenenfalls in einer oder in beiden meta-Stellungen durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, F, Cl, Br, OH, OR2 1, COOR2 1, CF3, CHF2, CH2F, NH2, NH(CH3) und N(CH3)2 substituiert sein kann, wobei R2 1 H, Methyl oder Ethyl, sein kann, bedeuten, und worin die übrigen Reste wie vorstehend definiert sind, wenigstens ein NSAID (2) umfassen.
Ein weiterer besonders bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind solche der obigen Arzneimittelkombinationen, die neben einer oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der Formel i als PDE4-Inhibitor wobei
R2 einen Rest ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus monocyclischen, gesättigten drei-, vier-, fünf-, sechs- oder siebengliedrigem Heterocyclus mit 1 , 2 oder 3 Heteroatomen jeweils ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, O und S, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, CF3, CHF2, CH2F, OH und Oxo oder durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe OR2 1, C1-3-alkylen-OR2 1, SR2 1, SO-R2 1, SO2-R2 1, COOR2 1, COR2 1, Ci-β-Alkanol, C3.10-Cycloalkyl, Phenyl, C1-6-Alkyl, Phenyl-C1-6- alkylen, Hetaryl-Ci-6-alkylen, Het, Hetaryl und NR22R2 3 substituiert sein kann, der gegebenenfalls wiederum durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, OR2 1, Oxo, F, Cl, CF3, CHF2, CH2F, C1-6-Alkyl, Phenyl und NR22R23 substituiert sein kann, bedeuten und wobei R2'1, R2 2 und R23 wie vorstehend definiert sind, wenigstens ein NSAID (2) umfassen.
Außerdem sind solche Arzneimittelkombinationen besonders bevorzugt, die neben einer oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der Formel 1. als PDE4-Inhibitor, wobei
R2 einen Rest ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus einem monocyclischen, gesättigten sechsgliedrigem Heterocyclus mit einem Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, O und S ist, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, OH, Oxo, NH2, NHCH3 und N(CH3)2, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, Methoxy und Ethoxy substituiert sein kann, bedeutet, und worin die übrigen Reste wie vorstehend definiert sind, wenigstens ein NSAID (2) umfassen.
Ein weiterer besonders bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die oben benannte Arzneimittelkombination, die neben einer oder mehrerer, bevorzugt einer
Verbindung der Formel 1 als PDE4-Inhibitor, wobei
R2 einen Rest ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Piperidin oder Tetrahydropyran, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe F, Cl, Br, OH, CF3, CHF2, CH2F, NH2, NHCH3, N(CH3)2, Oxo, Methyl und Methoxy substituiert sein kann, bedeutet, und worin die übrigen Reste wie vorstehend definiert sind, wenigstens ein NSAID (2) umfassen.
Weiterhin besonders bevorzugt sind die obigen Arzneimittelkombinationen, die neben einer oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der Formel 1 als PDE4-Inhibitor, wobei
R3 ein Naphthalin oder Phenyl, welches gegebenenfalls in beliebiger Stellung mit einem, zwei oder drei Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, CN, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, CF3, CHF2, CH2F, - OCH3, OCH2CH3; SO2-CH3, SO2-CH2CH3, COOCH3 und CO-O-CH2CH3 substituiert sein kann, bedeutet, und worin die übrigen Reste wie vorstehend definiert sind, wenigstens ein NSAID (2) umfassen.
Ebenfalls besonders bevorzugt sind im Rahmen der Erfindung die obigen
Arzneimittelkombinationen, die neben einer oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der
Formel 1 als PDE4-Inhibitor, wobei
R3 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Het und Hetaryl, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, CN, OH, Oxo, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Cyclopropyl, C5.7-Cycloalkyl, -O-Methyl, -O-Ethyl, -O-Propyl, -O-Isopropyl, -COO-Methyl, -COO-Ethyl, -COO-Propyl, -COO-lsopropyl, SO2-(CH3), SO2-(CH2-CH3), SO-(CH3), SO-(CH2-CH3), Phenyl, -CH2-NH2, -CH2-NHCH3, -CH2- N(CH3)2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, Het und Hetaryl substituiert sein kann, der wiederum mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe OH, F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Phenyl, -COO-Methyl, -COO-Ethyl, -COO-Propyl, -COO-lsopropyl und O-Methyl, O-Ethyl, O-Propyl und O-Isopropyl substituiert sein kann,
und worin
R4 H, CN, OH, CF3, CHF2, CH2F, F, Methyl, Ethyl, O-Methyl oder O-Ethyl,
und wobei
Het ein drei- bis siebengliedriger, monocyclischer, gesättigter oder teilweise gesättigter Heterocyclus oder ein sieben- bis elfgliedriger, bicyclischer, annellierter, gesättigter oder teilweise gesättigter Heterocyclus ist, der 1 , 2 oder 3 Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, S oder O enthält, und wobei
Hetaryl ein fünf- bis sechsgliedriges, monocyclisches, aromatisches Heteroaryl oder ein sieben- bis elfgliedriges, bicyclisches, annelliertes, aromatisches Heteroaryl ist, das jeweils 1 , 2 oder 3 Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, S oder O enthält, und wobei
Cycloalkyl gesättigt oder teilweise gesättigt sein kann, bedeuten, wenigstens ein NSAID (2) umfassen.
Besonders bevorzugt sind weiterhin die obigen Arzneimittelkombinationen, dadurch gekennzeichnet, dass sie neben einer oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der Formel I1 als PDE4-Inhibitor, wobei
R3 ein Rest ausgewählt aus einem bicyclischen, sieben- bis elfgliedrigem, gesättigten oder teilweise gesättigten Heterocyclus oder einem bicyclischen, sieben- bis elfgliedrigem Heteroaryl ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Indol, Dihydroindol, Chinazolin, Dihydrochinazolin, Tetrahydrochinazolin, Benzoisoxazol, Dihydrobenzoisoxazol, Benzooxazin, Dihydrobenzooxazin, Benzothiazol, Dihydrobenzothiazol, Triazolopyridin, Dihydrotriazolopyridin, Benzofuran, Dihydro- benzofuran, Isobenzofuran und Dihydroisobenzofuran,
welcher gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus aus F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, CN, OH, Oxo, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Cyclopropyl, -O-Methyl, -O-Ethyl, -O-Propyl, -O-Isopropyl, - COO-Methyl, -COO-Ethyl, -COO-Propyl, -COO-lsopropyl, SO2-(CH3), SO2-(CH2-CH3), SO-(CH3), SO-(CH2-CH3), Phenyl, -CH2-NH2, -CH2-NHCH3, -CH2-N(CH3)2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, Furanyl und Pyridinyl substituiert sein kann, der wiederum mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe OH, F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Phenyl, -COO-Methyl, - COO-Ethyl und O-Methyl, O-Ethyl substituiert sein kann, bedeuten, und worin die übrigen Reste wie vorstehend definiert sind, wenigstens ein NSAID (2) umfassen.
Weiterhin besonders bevorzugt sind die obigen Arzneimittelkombinationen, die neben einer oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der Formel i als PDE4-Inhibitoren, wobei
R3 ein Rest ausgewählt aus einem monocyclischen, gesättigten oder teilweise gesättigten, drei- bis siebengliedrigem Heterocyclus oder einem monocyclischen fünf- bis sechsgliedrigem Heteroaryl ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Imidazol, Dihydroimidazol, Oxadiazol, Oxadiazolidin, Pyrazol, Pyridin und Dihydropyrazol,
welcher gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus aus F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, CN, OH, Oxo, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Cyclopropyl, -O-Methyl, -O-Ethyl, -O-Propyl, -O-Isopropyl, - COO-Methyl, -COO-Ethyl, -COO-Propyl, -COO-lsopropyl, SO2-(CH3), SO2-(CH2-CH3), SO-(CH3), SO-(CH2-CH3), Phenyl, -CH2-NH2, -CH2-NHCH3, -CH2-N(CH3),, NH2, NHCH3, N(CH3)2, Furanyl und Pyridinyl substituiert sein kann, der wiederum mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe OH, F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Phenyl, -COO-Methyl, -COO-Ethyl und O- Methyl, O-Ethyl substituiert sein kann, bedeuten, und worin die übrigen Reste wie vorstehend definiert sind, wenigstens ein NSAID (2) umfassen.
Einen besonders bevorzugten Gegenstand der vorliegenden Erfindung stellen die obigen Arzneimittelkombinationen dar, die neben einer oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der Formel 1 als PDE4-Inhibitor, wobei
R3 und R4 gemeinsam einen mono- oder bicyclischen, ungesättigten oder teilweise gesättigten, drei- bis elfgliedrigen Heterocyclus bilden, der 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, O und S enthält und der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, OH, Oxo, CF3, CHF2, CH2F, CN, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, COO-Methyl, -COO-Ethyl, O-Methyl, O-Ethyl, SO2-(CH3), SO2-(CH2-CH3), SO-(CH3), SO-(CH2-CH3), Phenyl, -CH2-NH2, -CH2NHCH3, -CH2-N(CH3),, NH2, NHCH3, N(CH3)2, einem gesättigtem oder teilweise gesättigtem, fünf- bis sechsgliedrigem Heterocyclus und einem fünf- bis sechsgliedrigem Heteroaryl substituiert sein kann, bedeuten, und worin die übrigen Reste wie vorstehend definiert sind, wenigstens ein NSAID (2) umfassen.
Weiterhin besonders bevorzugt sind die obigen Arzneimittelkombinationen, die neben einer oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der Formel 1. als PDE4-Inhbitor, wobei
R3 und R4 gemeinsam einen bicyclischen Heterocyclus ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tetrahydrochinazolin, Tetrahydrobenzoxazin und Dihydro- indol, Dihydroisobenzofuran bilden, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, OH, Oxo, CF3, CHF2, CH2F, CN, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, COO-Methyl, -COO-Ethyl, O-Methyl, O-Ethyl, SO2-(CH3), SO2-(CH2-CH3), Phenyl, -CH2-NH2, -CH2NHCH3, -CH2-N(CH3)2, NH2, NHCH3, N(CH3)2 , einem gesättigtem oder teilweise gesättigten, fünf- oder sechsgliedrigem Heterocycius und einem fünf- oder sechsgliedrigem Heteroaryl substituiert sein kann, bedeuten, und worin die übrigen Reste wie vorstehend definiert sind, wenigstens ein NSAID (2) umfassen.
Außerdem sind die oben genannten Arzneimittelkombinationen im Rahmen der Erfindung besonders bevorzugt, die neben einer oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der Formel 1 als PDE4-Inhibitor,
wobei
R3 -O-R3 1 ist ,
R3 1 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Isopentyl, -Phenyl, -Methylen-Phenyl, -Ethylen-Phenyl, -Propylen-Phenyl, -Isopropylen-Phenyl, Hetaryl und Het ist,
welcher gegebenenfalls in ortho, para oder meta-Stellung mit einem, zwei oder drei Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, CN, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl,
Isobutyl, -CF3, CHF2, CH2F, CO-(Methyl), CO-(Ethyl), CO-(Propyl), CO-(lsopropyl), CO-(Butyl), CO-(lsobutyl), -CO-(CF3), -CO-(CH2F), -CO-(CHF2), -CO-NH-(Methylen)-Hetaryl, -CO-NH-(Ethylen)-Hetaryl, -CO-NH-(Propylen)-Hetaryl, -CO-NH-(lsopropylen)-Hetaryl,
-CO-N(CH3)-(Methylen)-Hetaryl, -CO-N(CH3)-(Ethylen)-Hetaryl, -CO-N(CH3)-(Propylen)-Hetaryl, -CO-N(CH3)-(lsopropylen)-Hetaryl, -CO-N(CH3)-Het, -CO-N(C3.7-Cycloalkyl)-Het, -Methylen-O-Methyl, -Ethylen-O-Methyl, -Methylen-O-Ethyl, -Ethylen-O-Ethyl, -Methylen-NH2, -Ethylen-NH2, -Methylen-NHCH3, -Ethylen-NHCH3, -Methylen-N(CH3)2, -Ethylen-N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -O-Methyl, -O-Ethyl, -O-Propyl, -O-Isopropyl, -SO-CH3, -SO-(CH2CH3), -SO2-CH3, -SO2-(CH2CH3), COOH, COO-(Methyl), COO-(Ethyl), COO-(Propyl), COO-(lsopropyl), -O-Methylen-N(Methyl)2, -O-Ethylen-N(Methyl)2,-O-Methylen-N(Ethyl)2, -O-Ethylen-N(Ethyl)2, CO-NH2, CO-NHCH3, CO-N(CH3)2, NH-CO-Methyl, NCH3-CO-Methyl, NH-CO-Ethyl, N(CH3)-CO-Ethyl, Phenyl, Phenyl-Methylen-, Phenyl-Ethylen-, Het-Methylen-, Het-Ethylen-, -CO-Het, Het, -CO-C^-Cycloalkyl, -CO-Cyclopropyl, -CO-N(CH3)-Cyclopropyl, -CO-N(CH3)-C4-7-Cycloalkyl, C4.7-Cycloalkyl, Cyclopropyl, C^-Cycloalkyl-Methylen-, Cyclopropyl-Methylen-, C^r-Cycloalkyl-Ethylen-, Cyclopropyl-Ethylen-, Hetaryl-
Methylen-, Hetaryl-Ethylen- und Hetaryl substituiert ist, welcher wiederum gegebenenfalls mit 1 , 2, 3 oder 4 Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, Methyl, O- Methyl, Ethyl, O-
Ethyl, OH, Oxo und CF3 substituiert sein kann, bedeuten, und worin die übrigen Reste wie vorstehend definiert sind, wenigstens ein NSAID (2) umfassen.
Ein weiterer besonders bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind die oben genannten Arzneimittelkombinationen, dadurch gekennzeichnet, die neben einer oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der Formel 1. als PDE4-Inhibitor,
worin
R4 H, CN, OH, CF3, CHF2, CH2F, F, Methyl, Ethyl, O-Methyl oder O-Ethyl, -Methylen-OH,
-Ethylen-OH, -Propylen-OH, Isopropylen-OH,
-COO(Methyl), -COO(Ethyl), -COO(Propyl), -COO(lsopropyl), -CO-Het,
-(Methylen)-NH-SO2-(Methyl), -(Methylen)-NH-SO2-(Ethyl),
-(Ethylen)-NH-SO2-(Methyl), -(Ethylen)-NH-SO2-(Ethyl),
-(Methylen)-N(CH3)-SO2-(Methyl), -(Methylen)-N(CH3)-SO2-(Ethyl),
-(Ethylen)-N(CH3)-SO2-(Methyl), -(Ethylen)-N(CH3)-SO2-(Ethyl),
-(Methylen)-O-(Methylen)-Phenyl, -(Methylen)-O-(Ethylen)-Phenyl,
-(Ethylen)-O-(Methylen)-Phenyl, -(Ethylen)-O-(Ethylen)-Phenyl,
-Methylen-O-Methyl, -Methylen-O-Ethyl, -Ethylen-O-Methyl
-Ethylen-O-Ethyl,
-(Methylen)-N(CH3)-CO-(Methyl), -(Methylen)-N(CH3)-CO-(Ethyl)
-(Ethylen)-N(CH3)-CO-(Methyl), -(Ethylen)-N(CH3)-CO-(Ethyl),
-NH-CO-(Methylen)-O-(Methyl), -NH-CO-(Methylen)-O-(Ethyl),
-NH-CO-(Ethylen)-O-(Methyl), -NH-CO-(Ethylen)-O-(Ethyl),
-Methylen-NH-CO-(Methyl), -Methylen-NH-CO-(Ethyl),
-Ethylen-NH-CO-(Methyl), -Ethylen-NH-CO-(Ethyl),
-Methylen-NH-CO-(Methylen)-N(Methyl)2,
-Methylen-NH-CO-(Ethylen)-N(Methyl)2,
-Ethylen-NH-CO-(Methylen)-N(Methyl)2,
-Ethylen-NH-CO-(Ethylen)-N(Methyl)2,
-Methylen-NH-CO-(Methylen)-O-(Methyl),
-Methylen-NH-CO-(Ethylen)-O-(Methyl),
-Ethylen-NH-CO-(Methylen)-O-(Methyl),
-Methylen-NH-CO-(Methylen)-O-(Ethyl), -Methylen-NH-CO-(Ethyien)-O-(Ethyl),
-Ethylen-NH-CO-(Methylen)-O-(Ethyl),
-(Methylen)-N(CH3)-CO-(Methylen)-O-(Methyl),
-(Methylen)-N(CH3)-CO-(Ethylen)-O-(Methyl),
-(Ethylen)-N(CH3)-CO-(Methylen)-O-(Methyl),
-(Methylen)-N(CH3)-CO-(Methylen)-O-(Ethyl),
-(Methylen)-N(CH3)-CO-(Ethylen)-O-(Ethyl),
-(Ethylen)-N(CH3)-CO-(Methylen)-O-(Ethyl),
-O-(Methylen)-Phenyl, -O-(Ethylen)-Phenyl,
-CO-Phenyl, wobei das Phenyl in den obigen Resten gegebenenfalls mit einem oder mehreren weiteren Resten ausgewählt aus der Gruppe F, Cl, Br, Methyl, Ethyl, Propyl, -O-
Methyl, -O-Ethyl, -O-Propyl, -OH und CF3 substituiert sein kann bedeuten, und worin die übrigen Reste wie vorstehend definiert sind, wenigstens ein NSAID (2) umfassen.
Weiterhin besonders bevorzugt sind die obigen Arzneimittelkombinationen, die neben einer oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der Formel | als PDE4-Inhibitor, worin
R3 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxazol, Imidazol und Thiazol, wobei dieser Rest gegebenenfalls durch einen, zwei oder drei weitere Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, O-Methyl, O-Ethyl, O-Propyl, O-Isopropyl, OH, F, Cl, Br, CF3, Phenyl, Hetaryl und C3-6-Cycloalkyl substituiert sein kann, bedeutet, und worin die übrigen Reste wie vorstehend definiert sind, wenigstens ein NSAID (2) umfassen.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind die oben genannten Arzneimittelkombinationen besonders bevorzugt, die neben einer oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der Formel 1 als PDE4-Inhibitor, worin
X SO2 ist, wenigstens ein NSAID (2) umfassen.
Besonders bevorzugt sind weiterhin die obigen Arzneimittelkombinationen, die neben einer oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der Formel i als PDE4-Inhibitor ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: 1.1 (R)-2-{2-[4-(4-Chlorphenyl)-piperidin-1 -y!]-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5λ4-thieno[3,2- d]pyrimidin -4-ylamino}-3-methylbutan-1 -ol
1.2 (1-{2-[4-(4-Chlorphenyl)-piperidin-1-yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5λ4-thieno[3,2- d]pyrimidin-4-ylamino}-cyclopropyl)-methanol
1.3 (R)-2-{2-[4-(4-Chlorphenyl)-piperidin-1 -yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5λ4-thieno[3,2- d]pyrimidin-4-ylamino}-pentan-1-ol
1.4 (R)-1-{2-[4-(4-Chlorphenyl)-piperidin-1-yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5λ4-thieno[3,2- d]pyrimidin-4-ylamino}-1-(4-fluorphenyl)-2-methylpropan-2-ol
1.5 (S)-5-{2-[4-(4-Chlorphenyl)-piperidin-1-yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5λ4-thieno[3,2- d]pyrimidin-4-ylamino}-1-methylpiperidin-2-on
1.6 {2-[4-(4-Chlorphenyl)-piperidin-1 -yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5λ4-thieno[3,2-d]pyrimidin- 4-yl}-(tetrahydropyran-4-yl)-amin
1.7 1-(4-(1-Hydroxymethylcyclopropylamino)-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5λ4-thieno[3,2- d]pyrimidin-2-yl)-3'-methyl-1 'H-spiro[piperidin-4,4'-chinazolin]-2'(3'H)-on
1.8 {1 -[2-(4-Benzo[d]isoxazol-3-yl-piperidin-1 -yl)-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5λ4-thieno[3,2- d]pyrimidin-4-ylamino]-cyclopropyl}-methanol
1.9 (1-{2-[4-(2-Ethyl-5-fluor-1 H-indol-3-yl)-piperidin-1-yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5λ4- thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino}-cyclopropyl)-methanol
1.10 1 -[4-((S)-I -Methyl-6-oxopiperidin-3-ylamino)-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5λ4-thieno[3,2- d]pyrimidin-2-yl]-4-phenylpiperidin-4-carbonitril
1.11 3'-methyl-1-(4-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino)-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5λ4-thieno[3,2- d]pyrimidin-2-yl)-1'H-spiro[piperidin-4,4'-chinazolin]-2'(3'H)-on
1.12 (3-Fluorphenyl)-[5-oxo-2-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[4,4']bipyridinyl-1-yl)-6,7-dihydro-5H- 5λ4-thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl]-amin
1.13 {2-[4-(2-Ethyl-5-fluor-1 H-indol-3-yl)-piperidin-1-yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5λ4- thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl}-(3-fluorphenyl)-amin
1.14 (1-{2-[4-(2,4-Difluorphenyl)-piperidin-1-yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5λ4-thieno[3,2- d]pyrimidin-4-ylamino}-cyclopropyl)-methanol
1.15 {2-[4-(2,4-Difluorphenyl)-piperidin-1 -yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5λ4-thieno[3,2- d]pyrimidin-4-yl}-(tetrahydropyran-4-yl)-amin
1.16 (S)-5-[2-(4-Benzoxazol-2-yl-piperidin-1 -y!)-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5λ4-thieno[3,2- d]pyrimidin-4-ylamino]-1-methylpiperidin-2-on
1.17 (1 -{2-[4-(6-Fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)-piperidin-1 -yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5λ4- thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino}-cyclopropyl)-methanol
1.18 (1 -{2-[4-(5-Fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)-piperidin-1 -yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5λ4- thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino}-cyclopropyl)-methanol
1.19 {2-[4-(5-Furan-2-yl-2H-pyrazol-3-yl)-piperidin-1-yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5λ4- thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl}-(tetrahydropyran-4-yl)-amin 1.20 (3-Fluorphenyl)-{5-oxo-2-[4-(3-pyridin-4-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-piperidin-1 -yl]-6,7- dihydro-5H-5λ4-thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl}-amin
1.21 (R)-3-Methyl-2-{5-oxo-2-[4-(3-pyridin-4-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-piperidin-1 -yl]-6,7- dihydro-5H-5λ4-thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino}-butan-1-ol
1.22 (S)-5-{2-[4-(4-Fluorphenoxy)-piperidin-1-yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5λ4-thieno[3,2- d]pyrimidin-4-ylamino}-1-methylpiperidin-2-on
1.23 (2-{4-[4-(4,5-Dihydrooxazol-2-yl)-phenoxy]-piperidin-1 -yl}-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5λ4- thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)-(tetrahydropyran-4-yl)-amin
1.24 4-{1 -[5-Oxo-4-(tetrahydropyran-4-ylamino)-6,7-dihydro-5H-5λ4-thieno[3,2-d]pyrimidin- 2-yl]-piperidin-4-yloxy}-benzoesäure
1.25 2-(1 -{2-[4-(4-Chlorphenyl)-piperidin-1 -yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5λ4-thieno[3,2- d]pyrimidin-4-ylamino}-cyclopropyl)-propan-2-ol
1.26 {2-[4-(5-tert-Butyl-1 -methyl-1 H-indol-3-yl)-piperidin-1 -yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5λ4- thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl}-(tetrahydropyran-4-yl)-amin
1.27 2-[4-(5-Furan-2-yl-1 -methyl-1 H-pyrazol-3-yl)-piperidin-1-yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5λ4- thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl}-(tetrahydropyran-4-yl)-amin
1.28 (S)-5-(2-{4-[4-(4,5-Dihydrooxazol-2-yl)-phenoxy]-piperidin-1 -yl}-5-oxo-6,7-dihydro-5H- 5λ4-thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)-1-methylpiperidin-2-on
1.29 {2-[4-(5-Furan-2-yl-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-piperidin-1 -yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5H- 5λ4-thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl}-(tetrahydropyran-4-yl)-amin
1.30 {2-[4-(1 -Methyl-1 H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-piperidin-1-yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5H- 5λ4-thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl}-(tetrahydropyran-4-yl)-amin
1.31 2-Methoxy-N-{1-[5-oxo-4-(tetrahydropyran-4-ylamino)-6,7-dihydro-5H-5λ4-thieno[3,2- d]pyrimidin-2-yl]-4-phenylpiperidin-4-ylmethyl}-acetamid
1.32 N-Cyclopropyl-N-methyl-4-{1 -[5-oxo-4-(tetrahydropyran-4-ylamino)-6,7-dihydro-5H- 5λ4-thieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]-piperidin-4-yl}-benzamid
1.33 N-Cyclopropyl-N-methyl^^i-IS-oxo^-Ctetrahydropyran^-ylaminoJ-ΘJ-dihydro-δH- 5λ4-thieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]-piperidin-4-yloxy}-benzamid
1.34 {5-Oxo-2-[4-(pyridin-4-yloxy)-piperidin-1-yl]-6,7-dihydro-5H-5λ4-thieno[3,2- d]pyrimidin-4-yl}-(tetrahydropyran-4-yl)-amin
1.35 {2-[4-(4-Chlorphenoxy)-piperidin-1 -yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5λ4-thieno[3,2- d]pyrimidin-4-yl}-(tetrahydropyran-4-yl)-amin
1.36 (S)-1 -Methyl-5-{2-[4-(5-methyl-4-phenyloxazol-2-yl)-piperidin-1 -yl]-5-oxo-6,7-dihydro- 5H-5λ4-thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino}-piperidin-2-on
1.37 (1-{2-[4-(5-Methyl-4-phenyloxazol-2-yl)-piperidin-1-yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5λ4- thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino}-cyclopropyl)-methanol
1.38 (S)-5-{2-[4-(4,5-Diphenyloxazol-2-yl)-piperidin-1 -yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5λ4- thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino}-1-methylpiperidin-2-on 1.39 {4-(4-Chlorphenyl)-1 -[5-oxo-4-(tetrahydropyran-4-ylamino)-6,7-dihydro-5H-5λ4- thieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]-piperidin-4-yl}-methanol
1.40 [1-(2-{4-[5-(4-Chlorphenyl)-4-methyloxazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-5-oxo-6,7-dihydro-5H- 5λ4-thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)-cyclopropyl]-methanol
1.41 4-(4-Chlorphenyl)-1-[5-oxo-4-(tetrahydropyran-4-ylamino)-6,7-dihydro-5H-5λ4- thieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]-piperidin-4-ol
1.42 {2-[4-(4-Chlorphenyl)-4-methoxypiperidin-1 -yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5λ4-thieno[3,2- d]pyrimidin-4-yl}-(tetrahydropyran-4-yl)-amin
1.43 4-{1-[4-(1-Hydroxymethylcyclopropylamino)-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5λ4-thieno[3,2- d]pyrimidin-2-yl]-piperidin-4-yloxy}-benzonitril
1.44 5-Oxo-2-[4-(4,5,6,7-tetrahydrobenzoxazol-2-yl)-piperidin-1-yl]-6,7-dihydro-5H-5λ4- thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl}-(tetrahydropyran-4-yl)-amin
1.45 (S)-5-{2-[4-(4-Chlorphenyl)-piperidin-1 -yl]-5,5-dioxo-6,7-dihydro-5H-5λ6-thieno[3,2- d]pyrimidin-4-ylamino}-1-methylpiperidin-2-on wenigstens ein NSAID (2) umfassen.
Die oben genannten Verbindungen der Formel 1 werden wie in den Synthesevorschriften im Detail beschrieben hergestellt.
Außerdem besonders bevorzugt sind die obigen Arzneimittelkombinationen, die neben der einen oder den mehreren, bevorzugt der einen Verbindung der allgemeinen Formel i als PDE4-Inhibitor wenigstens ein NSAID (2) ausgewählt aus COX 1 -Inhibitoren oder COX 2- Inhibitoren umfassen.
Einen besonders bevorzugten Gegenstand der Erfindung stellen die obigen Arzneimittelkombinationen dar, die neben einer oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der allgemeinen Formel i als PDE4-Inhibitor wenigstens ein NSAID (2) enthalten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Aceclofenac (2.1), Acemetacin (2.2), Acetylsalicylsäure (2.3), Alclofenac (2.4), Alminoprofen (2.5), Amfenac (2.6), Ampiroxicam (2.7), Antolmetinguacil (2.8), Anirolac (2.9), Antrafenin (2.10), Azapropazon (2.11), Benorilat (2.12), Bermoprofen (2.13), Bindarit (2.14), Bromfenac (2.15), Bucloxinsäure (2.16), Bucolom (2.17), Bufexamac (2.18), Bumadizon (2.19), Butibufen (2.20), Butixirat (2.21), Carbasalatcalcium (2.22), Carprofen (2.23), Cholin Magnesium Trisalicylat (2.24), Celecoxib (2.25), Cinmetacin (2.26), Cinnoxicam (2.27), Clidanac (2.28), Clobuzarit (2.29), Deboxamet (2.30), Dexibuprofen (2.31), Dexketoprofen (2.32), Diclofenac (2.33), Diflunisal (2.34), Droxicam (2.35), Eltenac (2.36), Enfenaminsäure (2.37), Etersalat (2.38), Etodolac (2.39), Etofenamat (2.40), Etoricoxib (2.41), Feclobuzon (2.42), Felbinac (2.43), Fenbufen (2.44), Fenclofenac (2.45), Fenoprofen (2.46), Fentiazac (2.47), Fepradinol (2.48), Feprazon (2.49), Flobufen (2.50), Floctafenin (2.51), Flufenaminsäure (2.52), Flufenisal (2.53), Flunoxaprofen (2.54), Flurbiprofen (2.55), Flurbiprofenaxetil (2.56), Furofenac (2.57), Furprofen (2.58), Glucametacin (2.59), Ibufenac (2.60), Ibuprofen (2.61), Indobufen (2.62), Indometacin (2.63), Indometacinfarnesil (2.64), Indoprofen (2.65), Isoxepac (2.66), Isoxicam (2.67), Ketoprofen (2.68), Ketorolac (2.69), Lobenzarit (2.70), Lonazolac (2.71), Lornoxicam (2.72), Loxoprofen (2.73), Lumiracoxib (2.74), Meclofenaminsäure (2.75), Meclofen, Mefenaminsäure (2.76), Meloxicam (2.77), Mesalazin (2.78), Miroprofen (2.79), Mofezolac (2.80), Nabumeton (2.81), Naproxen (2.82), Nifluminsäure (2.83), Olsalazin (2.84), Oxaprozin (2.85), Oxipinac (2.86), Oxyphenbutazon (2.87), Parecoxib (2.88), Phenylbutazon (2.89), Pelubiprofen (2.90), Pimeprofen (2.91), Pirazolac (2.92), Priroxicam (2.93), Pirprofen (2.94), Pranoprofen (2.95), Prifelon (2.96), Prinomod (2.97), Proglumetacin (2.98), Proquazon (2.99), Protizininsäure (2.100), Rofecoxib (2.101), Romazarit (2.102), Salicylamid (2.103), Salicylsäure (2.104), Salmistein (2.105), Salnacedin (2.106), Salsalat (2.107), Sulindac (2.108), Sudoxicam (2.109), Suprofen (2.110), Talniflumat (2.111), Tenidap (2.112), Tenosal (2.113), Tenoxicam (2.114), Tepoxalin (2.115), Tiaprofensäure (2.116), Taramid (2.117), Tilnoprofenarbamel (2.118), Timegadin (2.119), Tinoridin (2.120), Tiopinac (2.121), Tolfenaminsäure (2.122), Tolmetin (2.123), Ufenamat (2.124), Valdecoxib (2.125), Ximoprofen (2.126), Zaltoprofen (2.127) und Zoliprofen (2.128). Außerdem besonders bevorzugt sind die obigen Arzneimittelkombinationen, die neben einem oder mehreren, bevorzugt einem PDE4-Inhibitor der allgemeinen Formel i als NSAID (2) wenigstens einen COX 2-lnhibitor ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Celecoxib (2.25), Etoricoxib (2.41), Lumiracoxib (2.74), Parecoxib (2.88), Rofecoxib (2.101) und Valdecoxib (2.125) umfassen.
Weiterhin besonders bevorzugt sind die obigen Arzneimittelkombinationen, die neben einem oder mehreren, bevorzugt einem PDE4-Inhibitor der allgemeinen Formel i wenigstens ein NSAID (2) ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Acetylsalicylsäure (2.3), Celecoxib (2.25), Diclofenac (2.33), Ibuprofen (2.61), Indometacin (2.63), Lumiracoxib (2.74), Meloxicam (2.77), Naproxen (2.82) und Priroxicam (2.93) umfassen.
Stärker bevorzugt sind weiterhin solche der obigen Arzneimittelkombinationen, die neben einem oder mehreren, bevorzugt einem PDE4-Inhibitor der allgemeinen Formel 1_ wenigstens ein NSAID (2) ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Acetylsalicylsäure (2.3), Diclofenac (2.33), Meloxicam (2.77), Naproxen (2.82) und Ibuprofen (2.61) umfassen.
Besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung solche der obigen Arzneimittelkombinationen, die ausgewählt sind aus
U und Z3; U und Z33; IJ. und Z77; IJ und Z82; IJ und Z61; 12 und Z3; 12 und 2.33; 12 und 2JZ, ΛΛ und 2JJ2; %2 und 2JJi; 13 und ZZ, 13 und Z33; 13 und 2JZ, 1L3 und 2JS2; 13 und 2J51 , IU und 3L3; IU und 2,33; 1L4 und 2TF; JU und 2J82; 14 und 2.61; Uj und 23; IJj und 233, 15 und 277; 15 und 2,82; 15 und 2JiI; 16 und 23; 16 und 2.33; 16 und 277; 16 und 282; 16 und 261; 17 und 2,3; 17 und 233; 17 und 277; 17 und 282; 17 und 2Jl; 18 und 23; 18 und 233; 18 und 277; 18 und 282; 18 und 2.61; 19 und 23; 19 und 233; 19 und 277; 19 und 282; 19 und 2,61; 110 und 23; 110 und 2.33; 110 und 277; 110 und 282; 110 und 2Jl; 111 und ZZ, 111 und 2,33; IH und 2.77; 1.11 und 282; 111 und 2JS1 ; 112 und 23; 112 und ZZZ, 112 und 277; 112 und 2.82; 1.12 und ZJBl; Ml und 23; 113 und 233; 113 und 277; 113 und 282; 113 und 2.61 ; 114 und 23; 114 und 233; 114 und 277; IM und 282; 114 und 26J.; 115 und 23;
115 und 233; 115 und 277; 115 und 282; 115 und 26J.; 116 und 23; 116 und 233;
116 und 277; 116 und 282; 1/16 und 26Jj 117 und 23; 117 und 233; 117 und 277;
117 und 282; 117 und 26J.; 118 und 23; 118 und 233; 118 und 277; 118 und 282; 1.18 und 261; 112 und 23; 119 und 233; 119 und 277; 119 und 282; 119 und 26J.; 120 und 23; 120 und 233; 120 und 277; 120 und 282; 120 und 26J.; 121 und 23; 121 und 233; 121 und 277; 121 und 282; 121 und 261; IM. und 23; 122 und 233; 122 und 277; 122 und 282; 122 und 261; 123 und 23; 123 und 233; 123 und 277; 123 und 282; 123 und 26J.; 124 und 23; 124 und 233; 124 und 277; 124 und 282; 124 und 2.61; 125 und 23; 125 und 233; 125 und 277; 125 und 282; 125 und 261; 126 und 23;
126 und 233; 126 und 277; 126 und 282; 126 und 26J.; 127 und 23; 127 und 233;
127 und 277; 127 und 282; 127 und 26J.; 128 und 23; 128 und 233; 128 und 277; 1.28 und 282; 128 und 261; 129 und 23; 129 und 233; 129 und 277; 129 und 282; 129 und 2JSI ; 130 und 23; 130 und 233; 130 und 277; 130 und 282; 130 und 261; 131 und 23; 13J. und 233; 13J. und 277; 13J. und 282; 13J. und 26J.; 132 und 23; 132 und 233; 132 und 277; 132 und 282; 132 und 26J.; 133 und 23; 133 und 233; 133 und 277; 133 und 282; 133 und 26J.; 134 und 23; 134 und 233; 134 und 277; 134 und 282; 1.34 und 26J.; 135 und 23; 135 und 233; 135 und 277; 135 und 282; 135 und 2.61; 136 und 23; 136 und 233; 136 und 277; 136 und 282; 136 und 261, UI und 23; 137 und 233; 137 und 277; 137 und 282; 137 und 26_1; 138 und 23; 138 und 233; 1.38 und ZJT, 138 und 282; 138 und 26J.; 139 und 23; 139 und 233; 139 und 277;
139 und 282; 139 und 26J.; 140 und 23; 140 und 233; 140 und 277; 140 und 2.82:
140 und 261; Ml und 23; 14J. und 233; 14J. und 277; 141 und 282; 141 und 26J.; 142 und 23; 142 und 233; 142 und 277; 142 und 282; 142 und 261; 143 und 23; 143 und 233; 143 und 277; 143 und 282; 143 und 26J.; 144 und 23; 144 und 233; 144 und 277; 144 und 282; 144 und 26J.; 145 und 23; 145 und 233; 145 und 277; 145 und 2.82; 145 und 2.61
Insbesondere sind solche der obigen Arzneimittelkombinationen Gegenstand der Erfindung, in denen der PDE4-Inhibitor der allgemeinen Formel 1 in einer Einzeldosis von 0,01 mg bis 50 mg, vorzugsweise von 0,05 bis 30 mg, bevorzugter von 0,1 bis 20 mg, insbesondere von 0,5 bis 10 mg verabreicht wird. Besonders bevorzugt sind weiterhin die oben genannten Arzneimittelkombinationen, in denen als NSAID (2) entweder
® Acetylsalicylsäure (2.3) in einer Einzeldosis von 50 bis 2000 mg, vorzugsweise von 100 bis 500 mg,
• Diclofenac (2.33) in einer Einzeldosis von 25 mg bis 150 mg, vorzugsweise von 25 bis
100 mg,
• Meloxicam (2.77) in einer Einzeldosis von 7,5 mg bis 30 mg, vorzugsweise von 10 bis
20 mg,
• Naproxen in einer Einzeldosis von 250 bis 1000 mg, vorzugsweise von 250 bis 750 mg, und ® Ibuprofen in einer Einzeldosis von 200 bis 2400 mg, vorzugsweise von 200 bis 800 mg eingesetzt wird, wobei diese Einzeldosis jeweils ein- oder zweimal täglich verabreicht werden kann.
Insbesondere betrifft die Erfindung die oben genannten Arzneimittelkombinationen, bei denen die oder zumindest eine oder mehrere der PDE4-lnhibitor-vermittelten Nebenwirkungen in erheblichem Ausmaß reduziert oder völlig vermieden wird im Vergleich zu einer alleinigen Applikation des in der Arzneimittelkombination verwendeten PDE4- Inhibitors. Diese PDE4-lnhibitor-vermittelten Nebenwirkungen sind vorzugsweise ausgewählt aus Körpergewichtsverlust, Leukozytose, Neutrophilie, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe (einschließlich des Auftretens von Entzündungsparametern und der Fibroblasten- Proliferation im Mesenterium). Diese PDE4-lnhibitor-vermittelten Nebenwirkungen sind stärker bevorzugt ausgewählt aus Körpergewichtsverlust, Leukozytose, Neutrophilie und Diarrhoe. Diese PDE4-lnhibitor-vermittelten Nebenwirkungen betreffen insbesondere das Auftreten von Diarrhoe.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung eines NSAIDs (2) zur Reduzierung der Nebenwirkungen eines oder mehrerer PDE4-Inhibitoren bei der Behandlung einer Erkrankung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Atemwegserkrankungen, Lungenerkrankungen, gastrointestinalen Beschwerden, Erkrankungen wie auch entzündliche Erkrankungen der Gelenke, der Haut oder der Augen, Krebserkrankungen und Erkrankungen des peripheren oder zentralen Nervensystems.
Ein anderer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung einer Kombination enthaltend einen oder mehrere PDE4-Inhibitoren undwenigstens ein NSAID (2) zur Behandlung einer Erkrankung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Atemwegserkrankungen, Lungenerkrankungen, gastrointestinalen Beschwerden, Erkrankungen wie auch entzündliche Erkrankungen der Gelenke, der Haut oder der Augen, Krebserkrankungen und Erkrankungen des periphären oder zentralen Nervensystems.
Weiterhin bevorzugt ist die Verwendung der Kombination eines oder mehrerer, bevorzugt eines PDE4-Inhibitors der allgemeinen Formel 1,
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worin X, R1, R2, R3 und R4 wie vorstehend definiert und bevorzugt definiert sind, und wenigstens eines NSAIDs (2) zur Herstellung einer Arzneimittelkombination zur Behandlung einer der Erkrankungen ausgewählt aus Atemwegserkrankungen, Lungenerkrankungen, gastrointestinale Beschwerden, Erkrankungen und auch entzündliche Erkrankungen der Gelenke, der Haut oder der Augen, Krebserkrankungen, Erkrankungen des periphären oder zentralen Nervensystems, insbesondere jedoch zur Behandlung von entzündlichen und obstruktiven Erkrankungen wie COPD, chronischer Sinusitis, Asthma, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa.
Bevorzugter Gegenstand der Erfindung ist hierbei die Verwendung der Kombination enthaltend einer einen oder mehrere PDE4-Inhibitoren - insbesondere einen oder mehrere der PDE4-Inhibitoren nach Formel j[ - und des wenigstens einen NSAIDs (2) zur Herstellung einer Arzneimittelkombination zur Behandlung der oben genannten Erkrankungen, dadurch gekennzeichnet, dass der PDE4-Inhibitor - insbesondere der PDE4-Inhibitor der Formel 1[ - und das wenigstens eine NSAID (2) in einer einzigen Formulierung gemeinsam und gleichzeitig verabreicht werden, wobei diese einzige Formulierung vorzugsweise eine orale Formulierung ist wie beispielsweise eine Tablette, Kapsel o.ä...
Weiterhin bevorzugt ist hierbei die Verwendung der Kombination enthaltend einen oder mehrere PDE4-Inhibitoren - insbesondere einen oder mehrere PDE4-Inhibitoren nach Formel 1 - und des wenigstens einen NSAIDs (2) zur Herstellung einer Arzneimittelkombination zur Behandlung der oben genannten Erkrankungen, dadurch gekennzeichnet, dass der PDE4-Inhibitor - insbesondere der PDE4-Inhibitor der Formel 1 - und das wenigstens eine NSAID (2) in zwei separaten Formulierungen getrennt voneinander innerhalb eines zeitlichen Abstandes von 0 bis 6 Stunden verabreicht werden. Bei dieser getrennten Applikation in zwei separaten Formulierungen kann die Formulierung enthaltend den PDE4-Inhibitor - insbesondere den PDE4-Inhibitor der Formel i - eine orale oder inhalative Formulierung sein, ist aber vorzugsweise eine orale Formulierung, und die Formulierung enthaltend das wenigstens eine NSAID (2) ist vorzugsweise eine orale Formulierung. Weiterhin wird bei der Verwendung der Kombination in getrennten Formulierungen zur Herstellung einer Arzneimittelkombination zur Behandlung der oben genannten Erkrankungen die Formulierung enthaltend den PDE4-Inhibitor - insbesondere den PDE4-Inhibitor der Formel 1. - vorzugsweise einmal täglich und die Formulierung enthaltend das wenigstens eine NSAID (2) vorzugsweise entweder einmal oder zweimal täglich verabreicht.
Bei dieser oben genannten Verwendung der Kombination sind solche PDE4-Inhibitoren der allgemeinen Formel 1 besonders bevorzugt, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:
1.1 (R)-2-{2-[4-(4-Chlorphenyl)-piρeridin-1 -y)]-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5λ4-thieno[3,2- d]pyrimidin -4-ylamino}-3-methylbutan-1 -ol
1.2 (1-{2-[4-(4-Chlorphenyl)-piperidin-1-yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5λ4-thieno[3,2- d]pyrimidin-4-ylamino}-cyclopropyl)-methanol
1.3 (R)-2-{2-[4-(4-Chlorphenyl)-piperidin-1 -yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5λ4-thieno[3,2- d]pyrimidin-4-ylamino}-pentan-1-ol
1.4 (R)-1 -{2-[4-(4-Chlorphenyl)-piρeridin-1 -yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5A4-thieno[3,2- d]pyrimidin-4-ylamino}-1-(4-fluorphenyl)-2-methylpropan-2-ol
1.5 (S)-5-{2-[4-(4-Chlorphenyl)-piperidin-1-yl3-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5A4-thieno[3,2- d]pyrimidin-4-ylamino}-1-methylpiperidin-2-on
1.6 {2-[4-(4-Chlorphenyl)-piperidin-1 -yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5λ4-thieno[3,2-d]pyrimidin-4- yl}-(tetrahydropyran-4-yl)-amin
1.7 1-(4-(1-Hydroxymethylcyclopropylamino)-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5λ4-thieno[3,2- d]pyrimidin-2-yl)-3'-methyl-1 'H-spiro[piperidin-4,4'-chinazolin]-2'(3'H)-on
1.8 {1 -[2-(4-Benzo[d]isoxazol-3-yl-piperidin-1 -yl)-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5λ4-thieno[3,2- d]pyrimidin-4-ylaminoj-cyclopropyl}-methanol
1.9 (1-{2-[4-(2-Ethyl-5-fluor-1H-indol-3-yl)-piperidin-1-yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5λ4- thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino}-cyclopropyl)-methanol
1.10 1-[4-((S)-1-Methyl-6-oxopiperidin-3-ylamino)-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5λ4-thieno[3,2- d]pyrimidin-2-yl]-4-phenylpiperidin-4-carbonitril
1.11 3'-methyl-1 -(4-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino)-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5λ4-thieno[3,2- d]pyrimidin-2-yl)-1 Η-spiro[piperidin-4,4'-chinazolin]-2'(3Η)-on
1.12 (3-Fluorphenyl)-[5-oxo-2-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[4,4']bipyridinyl-1 -yl)-6,7-dihydro-5H- 5λ4-thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl]-amin
1.13 {2-[4-(2-Ethyl-5-fluor-1 H-indol-3-yl)-piperidin-1 -yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5λ4-thieno[3,2- d]pyrimidin-4-yl}-(3-fluorphenyl)-amin
1.14 (1-{2-[4-(2,4-Difluorphenyl)-piperidin-1-yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5λ4-thieno[3,2- d]pyrimidin-4-ylamino}-cyclopropyl)-methanol 1.15 {2-[4-(2,4-Difluorphenyl)-piperidin-1-yl]-5-oxo-6,7-dihyciro-5H-5λ4-thieno[3,2- d]pyrimidin-4-yl}-(tetrahydropyran-4-yl)-amin
1.16 (S)-5-[2-(4-Benzoxazol-2-yl-piperidin-1 -yl)-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5λ4-thieno[3,2- d]pyrimidin-4-ylamino]-1-methylpiperidin-2-on
1.17 (1 -{2-[4-(6-Fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)-piperidin-1 -yl]-5-oxo-6 , 7-dihydro-5H-5λ4- thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino}-cyclopropyl)-methanol
1.18 (1-{2-[4-(5-Fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)-piperidin-1-yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5λ4- thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino}-cyclopropyl)-methanol
1.19 {2-[4-(5-Furan-2-yl-2H-pyrazol-3-y[)-piperidin-1-yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5λ4- thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl}-(tetrahydropyran-4-yl)-amin
1.20 (3-Fluorphenyl)-{5-oxo-2-[4-(3-pyridin-4-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-piperidin-1-yl]-6,7- dihydro-5H-5λ4-thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl}-amin
1.21 (RJ-S-Methyl^^S-oxo-Z-μ-tS-pyridin^-yl-Ii ^^loxadiazol-δ-yO-piperidin-i-yll-βJ- dihydro-5H-5λ4-thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino}-butan-1-ol
1.22 (S)-5-{2-[4-(4-Fluorphenoxy)-piperidin-1 -yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5λ4-thieno[3,2- d]pyrimidin-4-ylamino}-1-methylpiperidin-2-on
1.23 (2-{4-[4-(4,5-Dihydrooxazol-2-yl)-phenoxy]-piperidin-1 -yl}-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5λ4- thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)-(tetrahydropyran-4-yl)-amin
1.24 4-{1 -[5-Oxo-4-(tetrahydropyran-4-ylamino)-6,7-dihydro-5H-5λ4-thieno[3,2-d]pyrimidin- 2-yl]-piperidin-4-yloxy}-benzoesäure
1.25 2-(1-{2-[4-(4-Chlorphenyl)-piperidin-1-yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5λ4-thieno[3,2- d]pyrimidin-4-ylamino}-cyclopropyl)-propan-2-ol
1.26 {2-[4-(5-tert-Butyl-1 -methyl-1 H-indol-3-yl)-piperidin-1 -yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5λ4- thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl}-(tetrahydropyran-4-yl)-amin
1.27 2-[4-(5-Furan-2-yl-1 -methyl-1 H-pyrazol-3-yl)-piperidin-1 -yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5λ4- thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl}-(tetrahydropyran-4-yl)-amin
1.28 (S)-5-(2-{4-[4-(4,5-Dihydrooxazol-2-yl)-phenoxy]-piperidin-1-yl}-5-oxo-6,7-dihydro-5H- 5λ4-thieno[3)2-d]pyrimidin-4-ylamino)-1-methylpiperidin-2-on
1.29 {2-[4-(5-Furan-2-yl-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-piperidin-1-yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5λ4- thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl}-(tetrahydropyran-4-yl)-amin
1.30 {2-[4-(1 -Methyl-1 H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-piperidin-1-yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5λ4- thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl}-(tetrahydropyran-4-yl)-amin
1.31 2-Methoxy-N-{1-[5-oxo-4-(tetrahydropyran-4-ylamino)-6,7-dihydro-5H-5λ4-thieno[3,2- d]pyrimidin-2-yl]-4-phenylpiperidin-4-ylmethyl}-acetamid
1.32 N-Cyclopropyl-N-methyl-4-{1 -[5-oxo-4-(tetrahydropyran-4-y!amino)-6,7-dihydro-5H- 5λ4-thieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]-piperidin-4-yl}-benzamid
1.33 N-Cyclopropyl-N-methyl-4-{1 -[5-oxo-4-(tetrahydropyran-4-ylamino)-6,7-dihydro-5H- 5λ4-thieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]-piperidin-4-yloxy}-benzamid 1.34 {5-Oxo-2-[4-(pyridin-4-yloxy)-piperidin-1-yl]-6,7-dihyclro-5H-5λ4-thieno[3,2-d]pyrimidin- 4-yl}-(tetrahydropyran-4-yl)-amin
1.35 {2-[4-(4-Chlorphenoxy)-piperidin-1-yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5λ4-thieno[3,2-d]pyrimidin- 4-yl}-(tetrahydropyran-4-yl)-amin
1.36 (S)-1-Methyl-5-{2-[4-(5-tnethyl-4-phenyloxazol-2-yl)-piperidin-1-yl]-5-oxo-6,7-dihydro- 5H-5λ4-thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino}-piperidin-2-on
1.37 (1 -{2-[4-(5-Methyl-4-phenyloxazol-2-yl)-piperidin-1 -yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5λ4- thienot3,2-d]pyrimidin-4-ylamino}-cyclopropyl)-methanol
1.38 (S)-5-{2-[4-(4,5-Diphenyloxazol-2-yl)-piperidin-1-yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5λ4- thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino}-1-methylpiperidin-2-on
1.39 {4-(4-Chlorphenyl)-1-[5-oxo-4-(tetrahydropyran-4-ylamino)-6,7-dihydro-5H-5λ4- thieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]-piperidin-4-yl}-methanol
1.40 [1 -(2-{4-[5-(4-Chlorphenyl)-4-methyloxazol-2-yl]-piperidin-1 -yl}-5-oxo-6,7-dihydro-5H- 5λ4-thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)-cyclopropyl]-methanol
1.41 4-(4-Chlorphenyl)-1-[5-oxo-4-(tetrahydropyran-4-ylamino)-6,7-dihydro-5H-5λ4- thieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]-piperidin-4-ol
1.42 {2-[4-(4-Chlorphenyl)-4-methoxypiperidin-1 -yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5λ4-thieno[3,2- d]pyrimidin-4-yl}-(tetrahydropyran-4-yl)-amin
1.43 4-{1 -[4-(1 -Hydroxymethylcyclopropylamino)-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5λ4-thieno[3,2- d]pyrimidin-2-yl]-piperidin-4-yloxy}-benzonitril
1.44 5-Oxo-2-[4-(4,5,6,7-tetrahydrobenzoxazol-2-yl)-piperidin-1-yl]-6,7-dihydro-5H-5λ4- thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl}-(tetrahydropyran-4-yl)-amin
1.45 (S)-5-{2-[4-(4-Chlorphenyl)-piperidin-1-yl]-5,5-dioxo-6,7-dihydro-5H-5λ6-thieno[3,2- d]pyrimidin-4-ylamino}-1-methylpiperidin-2-on.
Bei dieser oben genannten Verwendung ist das wenigstens eine NSAID (2) vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
Aceclofenac (2.1), Acemetacin (2.2), Acetylsalicylsäure (2.3), Alclofenac (2.4), Alminoprofen (2.5), Amfenac (2.6), Ampiroxicam (2.7), Antolmetinguacil (2.8), Anirolac (2.9), Antrafenin (2.10), Azapropazon (2.11), Benorilat (2.12), Bermoprofen (2.13), Bindarit (2.14), Bromfenac (2.15), Bucloxinsäure (2.16), Bucolom (2.17), Bufexamac (2.18), Bumadizon (2.19), Butibufen (2.20), Butixirat (2.21), Carbasalatcalcium (2.22), Carprofen (2.23), Cholin Magnesium Trisalicylat (2.24), Celecoxib (2.25), Cinmetacin (2.26), Cinnoxicam (2.27), Clidanac (2.28), Clobuzarit (2.29), Deboxamet (2.30), Dexibuprofen (2.31), Dexketoprofen (2.32), Diclofenac (2.33), Diflunisal (2.34), Droxicam (2.35), Eltenac (2.36), Enfenaminsäure (2.37), Etersalat (2.38), Etodolac (2.39), Etofenamat (2.40), Etoricoxib (2.41), Feclobuzon (2.42), Felbinac (2.43), Fenbufen (2.44), Fenclofenac (2.45), Fenoprofen (2.46), Fentiazac (2.47), Fepradinol (2.48), Feprazon (2.49), Flobufen (2.50), Floctafenin (2.51), Flufenaminsäure (2.52), Flufenisal (2.53), Flunoxaprofen (2.54), Flurbiprofen (2.55), Flurbiprofenaxetil (2.56), Furofenac (2.57), Furprofen (2.58), Glucametacin (2.59), Ibufenac (2.60), Ibuprofen (2.61), Indobufen (2.62), Indometacin (2.63), Indometacinfarnesil (2.64), Indoprofen (2.65), Isoxepac (2.66), Isoxicam (2.67), Ketoprofen (2.68), Ketorolac (2.69), Lobenzarit (2.70), Lonazolac (2.71), Lornoxicam (2.72), Loxoprofen (2.73), Lumiracoxib (2.74), Meclofenaminsäure (2.75), Meclofen, Mefenaminsäure (2.76), Meloxicam (2.77), Mesalazin (2.78), Miroprofen (2.79), Mofezolac (2.80), Nabumeton (2.81), Naproxen (2.82), Nifluminsäure (2.83), Olsalazin (2.84), Oxaprozin (2.85), Oxipinac (2.86), Oxyphenbutazon (2.87), Parecoxib (2.88), Phenylbutazon (2.89), Pelubiprofen (2.90), Pimeprofen (2.91), Pirazolac (2.92), Piroxicam (2.93), Pirprofen (2.94), Pranoprofen (2.95), Prifelon (2.96), Prinomod (2.97), Proglumetacin (2.98), Proquazon (2.99), Protizininsäure (2.100), Rofecoxib (2.101), Romazarit (2.102), Salicylamid (2.103), Salicylsäure (2.104), Salmistein (2.105), Salnacedin (2.106), Salsalat (2.107), Sulindac (2.108), Sudoxicam (2.109), Suprofen (2.110), Talniflumat (2.111), Tenidap (2.112), Tenosal (2.113), Tenoxicam (2.114), Tepoxalin (2.115), Tiaprofensäure (2.116), Taramid (2.117), Tilnoprofenarbamel (2.118), Timegadin (2.119), Tinoridin (2.120), Tiopinac (2.121), Tolfenaminsäure (2.122), Tolmetin (2.123), Ufenamat (2.124), Valdecoxib (2.125), Ximoprofen (2.126), Zaltoprofen (2.127) und Zoliprofen (2.128).
Stärker bevorzugt wird bei dieser oben genannten Verwendung ein solches NSAID (2) eingesetzt, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Acetylsalicylsäure (2.3), Celecoxib (2.25), Diclofenac (2.33), Ibuprofen (2.61), Indometacin (2.63), Lumiracoxib (2.74), Meloxicam (2.77), Naproxen (2.82) und Priroxicam (2.93).
Noch stärker bevorzugt wird bei dieser oben genannten Verwendung ein solches NSAID (2) eingesetzt, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Acetylsalicylsäure (2.3), Diclofenac (2.33), Meloxicam (2.77), Naproxen (2.82) und Ibuprofen (2.61).
Insbesondere wird bei dieser oben genannten Verwendung ein solches NSAID eingesetzt, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
• Acetylsalicylsäure (2.3), bevorzugt in einer Einzeldosis von 50 bis 2000 mg, stärker bevorzugt von 100 bis 500 mg,
• Diclofenac (2.33), bevorzugt in einer Einzeldosis von 25 bis 150 mg, stärker bevorzugt von 25 bis 100 mg,
• Meloxicam (2.77), bevorzugt in einer Einzeldosis von 7,5 bis 30 mg, stärker bevorzugt von 10 bis 20 mg
® Naproxen (2.82), bevorzugt in einer Einzeldosis von 250 bis 1000 mg, stärker bevorzugt von 250 bis 750 mg, und
• Ibuprofen (2.61), bevorzugt in einer Einzeldosis von 200 bis 2400 mg, stärker bevorzugt von 200 bis 800 mg verwendet, wobei diese Einzeldosis ein- oder zweimal täglich verabreicht werden kann. Insbesondere wird bei den oben genannten Verwendungen der Kombination zur Therapie der oben genannten Erkrankungen der PDE4-Inhibitor der allgemeinen Formel 1. in einer Einzeldosis von 0,01 mg bis 50 mg, vorzugsweise von 0,05 bis 30 mg, stärker bevorzugt von 0,1 bis 20 mg, insbesondere von 0,5 bis 10 mg verabreicht.
Insbesondere betrifft die Erfindung die oben genannten Verwendungen, bei denen die oder zumindest eine oder mehrere der PDE4-lnhibitor-vermittelten Nebenwirkungen in erheblichem Ausmaß reduziert oder völlig vermieden wird im Vergleich zu einer alleinigen Applikation des in der Arzneimittelkombination verwendeten PDE4-Inhibitors.
Insbesondere betrifft die Erfindung weiterhin die Verwendung von NSAIDs, vorzugsweise wie vorstehend definiert und bevorzugt definiert, zur Reduktion oder Vermeidung einer oder mehrerer PDE4-lnhibitor-vermittelter Nebenwirkungen.
Diese PDE4-lnhibitor-vermittelten Nebenwirkungen sind vorzugsweise ausgewählt aus Körpergewichtsverlust, Leukozytose, Neutrophilie, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe (einschließlich des Auftretens von Entzündungsparametern und der Fibroblasten- Proliferation im Mesenterium). Diese PDE4-lnhibitor-vermittelten Nebenwirkungen sind stärker bevorzugt ausgewählt aus Körpergewichtsverlust, Leukozytose, Neutrophilie und Diarrhoe. Diese PDE4-lnhibitor-vermittelten Nebenwirkungen betreffen insbesondere das Auftreten von Diarrhoe.
SYNTHESEVORSCHRIFTEN
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können nach folgendem allgemeinen Syntheseschema hergestellt werden, wobei die Substituenten der allgemeinen Formel (I) die zuvor genannten Bedeutungen haben. Diese Verfahren sind als Erläuterung der Erfindung zu verstehen ohne selbige auf deren Gegenstand zu beschränken.
ALLGEMEINES SYNTHESE SCHEMA 1
(III) (IV) (I)
Figure imgf000035_0001
1. SYNTHESE VON (R)-2-{2-[4-(4-CHLORPHENYL)-PIPERIDIN-1-YL]-5-OXO-6,7- DIHYDRO-5/-/-5λ4-THIENO[3,2-d]PYRIMIDIN -4-YLAMINO}-3-METHYLBUTAN-1-OL
(BEISPIEL 1.1)
1.1 (R)-2-(2-Chlor-6,7-dihydrothieno[3,2-cf]pyrimidin-4-ylamino)-3-methylbutan-1 -ol (111-1 ):
Figure imgf000035_0002
7,2 g 2,4-Dichlor-6,7-dihydrothieno[3,2-c/]pyrirnidin (II) werden in 36 ml Dioxan vorgelegt, erst werden 18 ml Diisopropylethylamin, dann 6,1 g (R)-(-)-2-Amino-3-methyl-1-butanol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 10O0C, bis keine weitere Umsetzung erfolgt, erhitzt und nach Abkühlen eingedampft. Der Rückstand wird mit Petrolether/Essigester (9:1) im Ultraschallbad behandelt und der Feststoff abgesaugt und getrocknet. 8,3 g (UM) werden als Feststoff erhalten. Analytische HPLC (Methode A): RT = 2,75 min
1.2 (R)-2-(2-Chlor-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5λ4-thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)-3- methylbutan-1-ol (IV-1):
Figure imgf000036_0002
4,1 g S-(-)-1 ,1'-Bi-2-naphtol werden in 15 ml Chloroform unter Argon vorgelegt, dann 0,44 ml Titan(IV)-isopropylat und 0,54 ml Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird eine Suspension von 4,1 g (11!-I) in 107 ml Dichlormethan zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf -20C abgekühlt und nach 30 Minuten werden 2,7 ml tert-Butylhydroperoxid 5-6 M in Decan zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird bei -2 0C, bis keine weitere Umsetzung erfolgt, weitergerührt und mit NH4OH basisch gestellt. Das Produkt wird mit Dichlormethan extrahiert und chromatographisch (Kieselgel, Essigester/Methanol 100/0 bis 86/14) gereinigt. 2,45 g (IV-1) werden als Feststoff erhalten. Analytische HPLC (Methode A): RT = 2,37 min
1.3 (R)-2-{2-[4-(4-Chlorphenyl)-piperidin-1 -yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5λ4-thieno[3,2- d]pyrimidin -4-ylamino}-3-methylbutan-1-ol (Beispiel 1.1)
Figure imgf000036_0001
0,2 g (IV-1) wird in 3 ml Dioxan und 360 μl Diisopropylethylamin vorgelegt, mit 0,16 g 4-(4- Chlorphenyl)-piperidin versetzt und bei 12O0C, bis keine weitere Umsetzung erfolgt, in der Mikrowelle erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser versetzt, mit Dichlormethan extrahiert und das Produkt chromatographisch (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 100/0 bis 92/8) gereinigt. 0,33 g Beispiel 1.1 werden als Feststoff erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode A): RT = 1 ,24 min.
2. SYNTHESE VON (1-{2-[4-(4-CHLORPHENYL)-PIPERIDIN-1-YL]-5-OXO-6,7- DIHYDRO-5H-5λ4-THIENO[3,2-0]PYRIMIDIN-4-YLAMINO}-CYCLOPROPYL)-METHANOL
(BEISPIEL 1.2)
2.1 (i-HydroxymethylcyclopropyO-carbamidsäure terf-butylester:
Figure imgf000037_0001
1 g 1-(BOC-amino)-cyclopropancarbonsäure wird in 20 ml Dimethoxyethan gelöst und auf - 70°C abgekühlt. Dann werden 0,65 ml N-Methylmorpholin zugegeben und 0,71 ml Isobutylchloroformiat in 5 ml Dimethoxyethan zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird auf - 5°C erwärmt. Der Niederschlag wird abgesaugt. Das Eluat wird auf -150C abgekühlt und 0,303 g Natriumborhydrid werden langsam zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser versetzt und das Produkt mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockne eingedampft. 1 ,04 g Produkt werden als Feststoff erhalten. 1H NMR (400 MHz, DMSO): 1 ,36 (9H, s); 0,61 (2H, t); 0,52 (2H, t).
2.2 1-Aminocyclopropanmethanol:
Figure imgf000037_0002
1 ,04 g (i-HydroxymethylcyclopropyO-carbamidsäure tert-butylester werden in 5 ml Dioxan vorgelegt. 2,5 ml HCl in Dioxan (4 mol/l) werden zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 15 h gerührt. Das Lösungsmittel wird zur Hälfte eingedampft und der ausgefallene Feststoff abgesaugt. 0,5 g Produkt werden als Hydrochlorid erhalten. 1H NMR (400 MHz, DMSO): 5,27 (1 H, t); 0,91 (2H, t); 0,71 (2H, t).
2.3 [1 -(2-Chlor-6,7-dihydrothieno[3,2-α(]pyrimidin-4-ylamino)-cyclopropyl]-methanol (III-2):
Figure imgf000037_0003
1 ,4 g (II) werden in 10 ml Dioxan vorgelegt, anschliessend werden 3,6 ml Diisopropylethylamin und dann 1 g 1-Aminocyclopropanmethanol (siehe 2.2) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 160°C, bis keine weitere Umsetzung erfolgt, erhitzt und nach Abkühlen eingedampft. Der Rückstand wird mit Cyclohexan/Essigester (4:1) im Ultraschallbad behandelt, der Feststoff abgesaugt und getrocknet. 1 ,24 g (III-2) werden als Feststoff erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode A): RT = 1 ,01 min.
2.4 [1-(2-Chlor-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5λ4-thieno[3,2-c/]pyrimidin-4-ylamino)-cyclopropyl]- methanol (IV-2):
Figure imgf000038_0001
(IV-2)
0,28 g S-(-)-1 ,1'-Bi-2-naphtol werden in 20 ml Chloroform unter Argon vorgelegt, dann 0,14 ml Titan(IV)-isopropylat und 0,17 ml Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird eine Suspension von 1 ,2 g (111-2) in 40 ml Dichlormethan und 2 ml Methanol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf -5°C abgekühlt und nach 30 Minuten werden 0,91 ml tert-Butylhydroperoxid 5-6 M in Decan zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird bei -5 0C, bis keine weitere Umsetzung erfolgt, weitergerührt und mit NH4OH basisch gestellt. Die Wasserphase wird mit Dichlormethan gewaschen und gefriergetrocknet. 1 g (IV-2) wird als Feststoff erhalten. Analytische HPLC- MS (Methode A) RT = 0,85 min
2.5 (1 -{2-[4-(4-Chlorphenyl)-piperidin-1 -yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5λ4-thieno[3,2- d]pyrimidin-4-ylamino}-cyclopropyl)-methanol (Beispiel 1.2)
Figure imgf000038_0002
Ausgehend von 0,17 g (IV-2) und 0,15 g 4-(4-Chlorphenyl)-piperidin werden 0,14 g Beispiel 1.2 analog zu Beispiel 1.1 (siehe 1.3) hergestellt und aufgereinigt. Analytische HPLC-MS (Methode B): RT = 1 ,32 min.
3. SYNTHESE VON (RJ^^-^^-CHLORPHENYLJ-PIPERIDIN-i-YLl-δ-OXO-ΘJ- DIHYDRO-5H-5λ4-THIENO[3,2-c/lPYRIMIDIN-4-YLAMINO}-PENTAN-1-OL
(BEISPIEL 1.3)
3.1 (R)-2-(2-Chlor-6,7-dihydrothieno[3,2-c/]pyrimidin-4-ylamino)-pentan-1-ol ( III-3):
Figure imgf000039_0001
1 ,4 g 2,4-Dichlor-6,7-dihydrothieno[3,2-c/]pyrimidin (H) werden in 9 ml Dioxan vorgelegt, erst werden 3,5 ml Diisopropylethylamin, dann 0,9 g D-norvalinol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 120°C, bis keine weitere Umsetzung erfolgt, in der Mikrowelle erhitzt und nach Abkühlen eingedampft. Der Rückstand wird mit Petrolether/Essigester 9:1 im Ultraschallbad behandelt, der Feststoff wird abgesaugt und getrocknet. 1 ,5 g (III-3) werden als Feststoff erhalten. 1H NMR (400 MHz, DMSO): 4,67 (1 H, t); 0,86 (3H, t).
3.2 (R)-2-(2-Chlor-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5λ4-thieno[3,2-c(]pyrimiclin-4-ylamino)-pentan-1- ol (IV-3):
Figure imgf000039_0002
0,3 g S-(-)-1 ,1'-Bi-2-naphtol werden in 5 ml Chloroform unter Argon vorgelegt, dann 0,15 ml Titan(IV)-isopropylat und 0,19 ml Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird eine Suspension von 1 ,4 g (III-3) in 20 ml Dichlormethan zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf -5°C abgekühlt und nach 30 Minuten werden 0,95 ml tert-Butylhydroperoxid 5-6 M in Decan zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird bei -5 0C, bis keine weitere Umsetzung erfolgt, weitergerührt und mit NH4OH basisch gestellt. Das Produkt wird mit Dichlormethan extrahiert und chromatographisch (Essigester/Methanol 100/0 bis 80/20 ) gereinigt. 1 ,17 g (IV-3) werden als Feststoff erhalten. Analytische HPLC (Methode A): RT = 2,41 min
3.3 (R)-2-{2-[4-(4-Chlorphenyl)-piperidin-1-yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5λ4-thieno[3,2- d]pyrimidin-4-ylamino}-pentan-1-ol (Beispiel 1.3)
Figure imgf000039_0003
0,2 g (!V-3) werden in 4 ml Dioxan und 237 μl Diisopropylethylamin vorgelegt, mit 0,149 g 4- (4-Chlorphenyl)-piperidin versetzt und 30 min bei 1300C in der Mikrowelle erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser versetzt und das Produkt mit Dichlormethan extrahiert. Der Rückstand wird mit Acetonitril im Ultraschallbad behandelt und der Feststoff abgesaugt. 0,104 g Beispiel 1.3 werden als Feststoff erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode A): RT = 1 ,29 min.
4. SYNTHESE VON (R)-1-{2-[4-(4-CHLORPHENYL)-PIPERIDIN-1-YL]-5-OXO-6,7- DIHYDRO-5H-5λ4-THIENO[3,2-d]PYRIMIDIN-4-YLAMINO}-1-(4-FLUORPHENYL)-2- METHYLPROPAN-2-OL (BEISPIEL 1.4)
Figure imgf000040_0001
4 g (R)-4-fluorphenylglycin werden in 80 ml Methanol suspendiert. Unter Eisbadkühlung werden 3,28 ml Thionylchlorid langsam zugetropft, so dass die Temperatur zwischen 150C und 200C gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend zur Trockne eingedampft. 5,1 g des Produkts werden als Hydrochlorid erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode A): RT = 0,8 min.
4.2 (R)-(4-Fluorphenyl)-(2,2,2-trifluoracetylamino)-essigsäuremethylester:
Figure imgf000040_0002
5,1 g (R)-Amino-(4-fluorphenyl)-essigsäuremethylester werden in 36,5 ml abs. Tetrahydrofuran vorgelegt, dann 3,9 ml Triethylamin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf -700C abgekühlt. 3,9 ml Trifluoressiganhydrid werden dann langsam zugetropft, so dass die Temperatur nicht -600C übersteigt. Das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit Wasser versetzt. Dann wird Kaliumhydrogencarbonat, bis keine Schaumbildung mehr zu beobachten ist, zugegeben und das Produkt mit Essigester extrahiert. 6,2 g des Produkts werden als Öl erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode A): RT = 1 ,28 min. 4.3 2,2,2-Trifluor-Λ/-[(R)-1-(4-fluorphenyl)-2-hydroxy-2-methylpropyl]-acetamid:
Figure imgf000041_0001
6,2 g (R)-(4-Fluorphenyl)-(2, 2, 2-trifluoracetylamino)-essigsäuremethylester werden in 195 ml abs. Tetrahydrofuran vorgelegt und das Reaktionsgemisch auf +3°C gekühlt. 37,2 ml einer Methylmagnesiumiodid Lösung (3 M) werden langsam zugetropft, so dass die Temperatur nicht +100C übersteigt. Das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend in Eiswasser gerührt. Ammoniumchlorid wird, bis der Niederschlag gelöst ist, zugegeben und das Produkt mit Essigester extrahiert. 5,6 g des Produkts werden als Öl erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode A): RT = 1 ,19 min
4.4 (R)-1 -Amino-1 -(4-fluorphenyl)-2-methylpropan-2-ol:
Figure imgf000041_0002
5,6 g 2,2,2-Trifluor-/V-[(R)-1-(4-fluorphenyl)-2-hydroxy-2-methylpropyl]-acetamid und 2,27 g KOH werden in 60 ml Methanol suspendiert. Das Reaktionsgemisch wird 20 Stunden bei 60°C gerührt, anschließend mit Wasser versetzt und das Produkt mit Dichlormethan extrahiert. 3,2 g Produkt werden als Öl erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode A): RT = 0,79 min.
4.5 (R)-1 -(2-Chlor-6,7-dihydrothieno[3,2-cf]pyrimidin-4-ylamino)-1 -(4-fluorphenyl)-2- methylpropan-2-ol (HI-4):
Figure imgf000041_0003
0,533 g (II), 0,850 g (R)-1-Amino-1-(4-fluorphenyl)-2-methylpropan-2-ol und 1 ,3 ml Diisopropylethylamin werden in 9,8 ml Dioxan suspendiert. Das Reaktionsgemisch wird in der Mikrowelle 2 Stunden bei 800C erhitzt und anschießend zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und chromatographisch (Kieselgel, Petrolether/Essigester 100/0 bis 60/40) gereinigt. 0,260 g (M- 4) werden als Feststoff erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode A): 1 ,39 min.
4.6 (R)-1 -(2-Chlor-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5λ4-thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)-1 -(4- fluorphenyl)-2-methylpropan-2-ol (lV-4):
Figure imgf000042_0001
0,24 g S-(-)-1 ,1'-Bi-2-naphtol werden in 4 ml Chloroform unter Argon vorgelegt, dann 0,125 ml Titan(IV)-isopropylat und 0,15 ml Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird eine Suspension von 1,51 g (III-4) in 26 ml Chloroform zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf -6CC abgekühlt und nach 30 Minuten werden 0,78 ml tert-Butylhydroperoxid 5-6 M in Decan zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird bei -6 0C, bis keine weitere Umsetzung erfolgt, weitergerührt und mit NH4OH basisch gestellt. Das Produkt wird mit Dichlormethan extrahiert und chromatographisch (Dichlormethan/Methanol 100/0 bis 95/5) gereinigt. 0,62 g (IV-4) werden als Feststoff erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode A): RT = 1 ,19 min.
4.7 (R)-1-{2-[4-(4-Chlorphenyl)-piperidin-1-yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5λ4-thieno[3,2- d]pyrimidin-4-ylamino}-1 -(4-fluorphenyl)-2-methylpropan-2-ol (Beispiel 1.4)
Figure imgf000042_0002
Ausgehend von 0,24 g (IV-4) und 0,15 g 4-(4-Chlorphenyl)-piperidin werden 0,19 g Beispiel 1.4 analog zu Beispiel 1.1 (siehe 1.3) hergestellt. Das Produkt wird chromatographisch (Dichlormethan/Methanol 100/0 bis 96/4) gereinigt. Analytische HPLC-MS (Methode A): RT = 1 ,36 min. 5. SYNTHESE VON (S)-5-{2-[4-(4-CHLORPHENYL)-PIPERIDIN-1-YL]-5-OXO-6,7- DIHYDRO-5H-5λ4-THIENO[3,2-d]PYRIMIDIN-4-YLAMINO}-1-METHYLPIPERIDIN-2-ON
(BEISPIEL 1.5)
5.1 (S)-5-Dibenzylaminopipeιϊdin-2-on:
Figure imgf000043_0001
0,600 g 4-(S)-Amino-delta-valerolactam Hydrochlorid, 0,970 ml Benzylbromid und 1 ,5 g Natriumhydrogencarbonat werden in 30 ml Ethanol suspendiert. Das Reaktionsgemisch wird dann 8 Stunden bei 80°C gerührt und anschließend zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser suspendiert und das Produkt mit Dichlormethan extrahiert und chromatographisch (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 100/0 bis 95/5) gereinigt. 0,500 g Produkt werden als Öl erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode A): RT = 1 ,01 min.
5.2 (S)-5-Dibenzylamino-1 -methylpiperidin-2-on:
Figure imgf000043_0002
0,500 g (S)-5-Dibenzylaminopiperidin-2-on werden in 15 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Unter Eisbadkühlung werden 0,175 g Kalium-terf-butylat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Unter Eisbadkühlung werden 0,095 ml Methyliodid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit einer gesättigten NaCI Lösung versetzt. Das Produkt wird mit Essigester extrahiert. 0,450 g Produkt werden als Öl erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode A): RT = 1 ,07 min.
5.3 (S)-5-Amino-1-methylpiperidin-2-on:
Figure imgf000043_0003
0,450 g (S)-5-Dibenzylamino-1-methylpiperidin-2-on werden in 25 ml Methanol suspendiert und mit 0,150 g Pd/C 10% bei einem Druck von 3 bar und einer Temperatur von 60 0C hydriert. Nach 16 Stunden wird der Katalysator abgesaugt und das Filtrat zur Trockne eingedampft, 0,190 g des Produktes werden als Öl erhalten. 1H NMR (400 MHz, DMSO): 2,76 (3H, s).
5.4 (S)-5-(2-Chlor-6,7-dihydrothieno[3,2-c(]pyrimidin-4-ylamino)-1-methylpiperidin-2-on (III-5):
Figure imgf000044_0001
0,27 g (II) werden in 3 ml Dioxan vorgelegt, erst werden 0,45 ml Diisopropylethylamin, dann 0,25 g (S)-5-Amino-1-methylpiperidin-2-on zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 1300C, bis keine weitere Umsetzung erfolgt, erhitzt und nach Abkühlen eingedampft. Das Produkt wird mit Dichlormethan extrahiert und chromatographisch (präparative HPLC, Methode A) gereinigt. 0,26 g (III-5) werden als Feststoff erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode A): RT = 1 ,06 min.
5.5 (S)-5-(2-Chlor-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5λ4-thieno[3,2-cf]pyrimidin-4-ylamino)-1- methylpiperidin-2-on (IV-5):
Figure imgf000044_0002
0,04 g S-(-)-1 ,1'-Bi-2-naphtol werden in 5 ml Chloroform unter Argon vorgelegt, dann 0,02 ml Titan(IV)-isopropylat und 0,025 ml Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird eine Suspension von 0,2 g (III-5) in 4 ml Dichlormethan zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf -5°C abgekühlt und nach 20 Minuten werden 0,12 ml tert-Butylhydroperoxid 5-6 M in Decan zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird bei -5 0C, bis keine weitere Umsetzung erfolgt, weitergerührt und mit NH4OH basisch gestellt. Das Produkt wird chromatographisch (Kieselgel, Essigester/Methanol 100/0 bis 60/40) gereinigt. 0,09 g (IV-S) werden als Feststoff erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode A): RT = 0,83 min.
5.6 (S)-5-{2-[4-(4-Chlorphenyl)-piperidin-1-yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5λ4-thieno[3,2- d]pyrimidin-4-ylamino}-1-methylpiperidin-2-on (Beispiel 1.5)
Figure imgf000045_0001
Ausgehend von 0,2 g (IV-5) und 0,18 g 4-(4-Chlorphenyl)-piperidin werden 0,17 g Beispiel 1.5 analog zu Beispiel 1.1 (siehe 1.3) hergestellt. Das Produkt wird chromatographisch (präparative HPLC, Methode A) gereinigt. Die Produktfraktionen werden mit Ammoniak basisch gestellt und gefriergetrocknet. Analytische HPLC-MS (Methode A): RT = 1 ,18 min
6. SYNTHESE VON {2-[4-(4-CHLORPHENYL)-PIPERIDIN-1-YL]-5-OXO-6,7-
DIHYDRO-5H-5λ4-THIENO[3,2-c/]PYRIMIDIN-4-YL}-(TETRAHYDROPYRAN-4-YL)-AMIN
(BEISPIEL 1.6)
6.1 (2-Chlor-6,7-dihydrothieno[3,2-c/]pyrimidin-4-yl)-(tetrahydropyran-4-yl)-amin (III-6):
Figure imgf000045_0002
0,68 g (II) werden in 6 ml Dioxan vorgelegt, erst werden 1 ,72 ml Diisopropylethylamin, dann 0,6 g 4-Aminotetrahydropyran zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 1300C, bis keine weitere Umsetzung erfolgt, erhitzt und nach Abkühlen eingedampft. Das Produkt wird mit Wasser im Ultraschallbad behandelt, dann abgesaugt und getrocknet. 0,66 g (III-6) werden als Feststoff erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode C): RT = 1 ,08 min.
6.2 (2-Chlor-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5λ4-thieno[3,2-of]pyrimidin-4-yl)-(tetrahydropyran-4-yl)- amin (IV-6):
Figure imgf000045_0003
0,14 g S-(-)-1 ,1'-Bi-2-naphtol werden in 5 ml Chloroform unter Argon vorgelegt, dann 0,072 ml Titan(IV)-isopropylat und 0,087 ml Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird eine Suspension von 0,66 g (III-6) in 25 ml Chloroform zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf -100C abgekühlt und nach 60 Minuten werden 0,444 ml tert-Butylhydroperoxid 5-6 M in Decan zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird bei -10 bis -4°C, bis keine weitere Umsetzung erfolgt, weitergerührt und mit Wasser versetzt. Das Produkt wird mit Dichlormethan extrahiert und chromatographisch (Kieselgel, Essigester/Methanol 100/0 bis 80/20) gereinigt. 0,42 g (IV-6) werden als Feststoff erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode A): RT = 0,94 min.
6.3 {2-[4-(4-Chlorphenyl)-piperidin-1-yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5λ4-thieno[3,2-d]pyrimidin- 4-yl}-(tetrahydropyran-4-yl)-amin (Beispiel 1.6)
Nγcι
/ H|l ^ ö H^ ^ Beispiel 1.6
Figure imgf000046_0001
U
Ausgehend von 0,18 g (lV-6) und 0,17 g 4-(4-Chlorphenyl)-piperidin werden 0,23 g Beispiel 1.6 analog zu Beispiel 1.1 (siehe 1.3) hergestellt. Das Produkt wird mit Wasser im Ultraschallbad behandelt und der Feststoff abgesaugt. Analytische HPLC-MS (Methode A): RT = 1 ,24 min
7. SYNTHESE VON 1-(4-(1-HYDROXYMETHYLCYCLOPROPYLAMINO)-5-OXO-6,7- DIHYDRO-5H-5λ4-THIENO[3,2-c/]PYRIMIDIN-2-YL)-3'-METHYL-1Η-SPIRO[PIPERIDIN-4,4'- CHINAZOLIN]-2'(3'H)-ON (BEISPIEL 1.7) o
N^ Xl
S^-^N ^
//
0 HNN^OH
Figure imgf000046_0002
Figure imgf000046_0003
Ausgehend von (IV-2) (siehe 2.4) und 3'-methyl-1Η-spiro[piperidin-4,4'-chinazolin]-2'(3Η)-on (Chem. Pharm. Bull. 1988, 4659) (0,1 mmol) in 400μl NMP versetzt und 30 min bei 1200C in der Mikrowelle erhitzt. Anschliessend werden 600 μL DMF zugesetzt, die Reaktionslösung über präparative HPLC-MS (Methode A) aufgereinigt und die Produktfraktionen gefriergetrocknet. Analytische HPLC-MS (Methode C): RT = 1 ,52 min. 8. SYNTHESE VON {1-[2-(4-BENZO[d]ISOXAZOL-3-YL-PIPERIDIN-1-YL)-5-OXO-6,7- DIHYDRO-5H-5λ4-THIENO[3,2-c/]PYRIMID!N-4-YLAMINO]-CYCLOPROPYL}-l\/iETHANOL
(BEISPIEL 1.8)
Figure imgf000047_0001
Ausgehend von (IV-2) (siehe 2.4) und 3-Piperidin-4-yl-benzo[c(]isoxazol kann Beispiel 1.8 analog zu Beispiel 1.7 (siehe 7.) hergestellt und aufgereinigt werden. Analytische HPLC-MS (Methode C): RT = 1 ,7 min.
9. SYNTHESE VON (1-(2-[4-(2-ETHYL-S-FLUOR-I H-INDOL-S-YL)-PIPERIDIN-I -YL]-S- OXO-6,7-DIHYDRO-5H-5λ4-THIENO[3,2-c/]PYRIMIDIN-4-YLAMINO}-CYCLOPROPYL)- METHANOL (BEISPIEL 1.9)
9.1 2-But-1 -ynyl-4-fluorphenylamin
Figure imgf000047_0002
80 ml Tetrahydrofuran wird unter Argon vorgelegt. 5 g 4-Fluor-2-iodphenylamin, 0,74 g Dichlorbis(triphenylphosphin) palladium(ll), 0,2 g Kupferiodid und 8,8 ml Triethylamin werden zugegeben. 4 g gasförmiges 1-Butin werden durch die Suspension geleitet. Das Reaktionsgemisch wird unter Argon 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann über Celite filtriert und zur Trockne eingedampft. 3,4 g Produkt werden als Feststoff erhalten. 1H NMR (400 MHz, DMSO): 2,45 (2H, q); 1 ,18 (3H, t).
9.2 2-Ethyl-5-fluor-1H-indol
Figure imgf000047_0003
Unter Argon werden 4,9 g Kalium-te/t-butylat in 25 ml N-Methyl-2-pyrrolidinon suspendiert und eine Suspension von 3,4 g 2-But-1-ynyl-4-fluorphenylamin in 25 ml N-Methyl-2- pyrrolidinon dazu getropft. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und mit Wasser versetzt. Das Produkt wird mit Diethylether extrahiert und chromatographisch (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester 100/0 - 90/10) gereinigt. 2,83 g Produkt werden als Feststoff erhalten. 1H NMR (400 MHz, DMSO): 2,72 (2H, q); 1 ,27 (3H, t).
9.3 2-Ethyl-5-fluor-3-(1 ,2,3,64etrahydropyridin-4-yl)-1 H-indol
Figure imgf000048_0001
2,83 g 2-Ethyl-5-fluor-1 H-indol werden in 50 ml Essigsäure suspendiert und auf 900C erwärmt. Eine Suspension von 6,66 g 4-Piperidon in 15 ml Phosphorsäure 2N wird zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei 9O0C gerührt, mit Natronlauge versetzt und das Produkt mit Essigester extrahiert. 2,85 g Produkt werden als Feststoff erhalten. 1H NMR (400 MHz, DMSO): 5,63 (1 H, s); 2,73 (2H, q); 1 ,23 (3H, t). )
Figure imgf000048_0002
2,83 g 2-Ethyl-5-fluor-3-(1 ,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1 H-indol werden in 50 ml Methanol suspendiert und mit 0,3 g Pd/C 10% bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt und das Filtrat zur Trockne eingedampft. 2,3 g (V-1) werden als Feststoff erhalten. 1H NMR (400 MHz, DMSO): 2,70 (2H, q); 1 ,19 (3H, t).
9.5 (1-{2-[4-(2-Ethyl-5-fluor-1H-indol-3-yl)-piperidin-1-yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5λ4- thienotS^-c/Jpyrimidin^-ylaminoJ-cyclopropylJ-methanol (Beispiel 1.9)
Figure imgf000049_0001
Ausgehend von (IV-2) (siehe 2.4) und (V-1) kann Beispiel 1.9 analog zu Beispiel 1.7 (siehe 7.) hergestellt und aufgereinigt werden. Analytische HPLC-MS (Methode C): RT = 1 ,78 min.
10. SYNTHESE VON 1-[4-((S)-I -METHYL-O-OXOPIPERID[N-S-YLAMINO)-S-OXO-OJ- DIHYDRO-5H-5λ4-THIENO[3,2-c/]PYRIMIDIN-2-YL]-4-PHENYLPIPERIDIN-4-CARBONITRIL
(BEISPIEL 1.10)
Figure imgf000049_0002
Ausgehend von (IV-5) (siehe 5.5) und 4-Phenylpiperidin-4-carbonitril kann Beispiel 1.10 analog zu Beispiel 1.7 (siehe 7) hergestellt und aufgereinigt werden.
Analytische HPLC-MS (Methode C): RT = 1 ,71 min.
11. SYNTHESE VON S'-METHYL-i-^TETRAHYDRO^H-PYRAN^-YLAMINOJ-δ- 0X0-6 J-DIHYDRO-5H-5λ4-THIENO[3,2-d]PYRIMIDIN-2-YL)-rH-SPIRO[PIPERIDIN-4,4'- CHINAZOLIN]-2'(3'H)-ON (BEISPIEL 1.11)
Figure imgf000049_0003
Ausgehend von (IV-6) (siehe 6.2) und 3'-methyl-1'H-spiro[piperidin-4,4'-chinazolin]-2'(3'H)-on (Chem. Pharm. Bull. 1988, 4659) kann Beispiel 1.11 analog zu Beispiel 1.7 (siehe 7.) hergestellt und aufgereinigt werden. Analytische HPLC-MS (Methode C): RT = 1 ,56 min. 12. SYNTHESE VON (3-FLUORPHENYL)-[5-OXO-2-(3,4,5,6-TETRAHYDRO-2H- [4,4']BIPYRIDINYL-1-YL)-6,7-DIHYDRO-5H-5λ4-THIENO[3,2-cy]PYRIMIDIN-4-YL]-AMIN (BEISPIEL 1.12)
12.1 (2-Chlor-6,7-dihydrothieno[3,2-cf]pyrimidin-4-yl)-(3-fluorphenyl)-amin (III-7):
Figure imgf000050_0001
4 g (II) werden in 15 ml Dimethylformamid vorgelegt, anschliessend werden 4,5 ml Diisopropylethylamin und dann 2,5 ml 3-Fluorphenylamin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 12O0C, bis keine weitere Umsetzung erfolgt, erhitzt und nach Abkühlen eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt. Das Produkt wird mit Dichlormethan extrahiert und chromatographisch (Kieselgel, Petrolether/Essigester 80/20 bis 60/40) gereinigt. 2,6 g (Hl-7) werden als Feststoff erhalten. Analytische HPLC (Methode A): RT = 3,27 min
12.2 2-Chlor-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5/\4-thieno[3,2-c(]pyrimidin-4-yl)-(3-fluorphenyl)-amin (IV-7):
Figure imgf000050_0002
0,102 g S-(-)-1 ,1'-Bi-2-naphtol werden in 0,5 ml Chloroform unter Argon vorgelegt, dann 0,052 ml Titan(IV)-isopropylat und 0,064 ml Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird eine Suspension von 0,5 g (III- 7) in 25 ml Chloroform zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf -2%4°C abgekühlt und nach 20 Minuten werden 0,323 ml tert-Butylhydroperoxid 5-6 M in Decan zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird bei -2/-4°C, bis keine weitere Umsetzung erfolgt, weitergerührt und mit Wasser versetzt. Das Produkt wird mit Dichlormethan extrahiert und chromatographisch (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 100/0 bis 95/5) gereinigt. 0,47 g (IV-7) werden als Feststoff erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode A): RT = 1 ,15 min.
12.3 (3-Fluorphenyl)-[5-oxo-2-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[4,4']bipyridinyl-1-yl)-6,7-dihydro-5H- 5λ4-thieno[3,2-c(]pyrimidin-4-yl]-amin (Beispiel 1.12)
Figure imgf000051_0001
Ausgehend von (IV-7) (siehe 12.2) und 1 ,2,3,4,5,6-Hexahydro-[4,4']bipyridinyl kann Beispiel 1.12 als Trifluoracetat analog zu Beispiel 1.7 (siehe 7.) hergestellt und aufgereinigt werden. Analytische HPLC-MS (Methode C): RT = 1 ,55 min.
13. SYNTHESE VON (2-[4-(2-ETHYL-S-FLUOR-I H-INDOL-S-YL)-PIPERIDIN-I -YL]-S- OXO-6,7-DIHYDRO-5H-5λ4-THIENO[3,2-d]PYRIMIDIN-4-YL}-(3-FLUORPHENYL)-AMIN
(BEISPIEL 1.13)
Figure imgf000051_0002
Ausgehend von (IV-7) (siehe 12.2) und (V-1) (siehe 9.4) kann Beispiel 1.13 analog zu Beispiel 1.7 (siehe 7.) hergestellt und aufgereinigt werden. Analytische HPLC-MS (Methode C): RT = 2,12 min.
14. SYNTHESE VON (1-{2-[4-(2,4-DIFLUORPHENYL)-PIPERIDIN-1-YL]-5-OXO-6,7- DIHYDRO-5H-5λ4-THIENO[3,2-cf]PYRIMIDIN-4-YLAMINO}-CYCLOPROPYL)-METHANOL
(BEISPIEL 1.14)
Figure imgf000051_0003
Ausgehend von (IV-2) (siehe 2.4) und 4-(2,4-Difluorphenyl)-piperidin kann Beispiel 1.14 analog zu Beispiel 1.7 (siehe 7.) hergestellt werden. Das Produkt kann chromatographisch (präparative HPLC, Methode B) gereinigt werden. Analytische HPLC-MS (Methode D): RT = 1 ,18 min. 15, SYNTHESE VON {2-[4-(2,4-DIFLUORPHENYL)-PIPERIDIN-1-YL]-5-OXO-6,7- DIHYDRO-5H-5λ4-THIENO[3,2-d]PYRIMIDIN-4-YL}-(TETRAHYDROPYRAN-4-YL)-AMIN (BEISPIEL 1.15)
Figure imgf000052_0001
Ausgehend von (!V-6) (siehe 6.2) und 4-(2,4-Difluorphenyl)-piperidin kann Beispiel 1.15 analog zu Beispiel 1.14 (siehe 14.) hergestellt und aufgereinigt werden. Analytische HPLC- MS (Methode D): RT = 1 ,23 min.
16. SYNTHESE VON (S)-5-[2-(4-BENZOXAZOL-2-YL-PIPERIDIN-1-YL)-5-OXO-6,7- DIHYDRO-5H-5λ4-THIENO[3,2-c/]PYRIMIDIN-4-YLAMINO]-1-METHYLPIPERIDIN-2-ON
(BEISPIEL 1.16)
Figure imgf000052_0002
Ausgehend von (IV-5) (siehe 5.5) und 2-Piperidin-4-yl-benzoκazol kann Beispiel 1.16 analog zu Beispiel 1.14 (siehe 14.) hergestellt und aufgereinigt werden. Analytische HPLC-MS (Methode B): RT = 1 ,18 min.
17. SYNTHESE VON (1-{2-[4-(6-FLUORBENZO[d]ISOXAZOL-3-YL)-PIPERIDIN-1-YL]-5- OXO-6,7-DIHYDRO-5H-5λ4-THIENO[3,2-o]PYRIMIDIN-4-YLAMINO}-CYCLOPROPYL)- METHANOL (BEISPIEL 1.17)
Figure imgf000053_0001
Ausgehend von (IV-2) (siehe 2.4) und 6-Fluor-3-piperidin-4-yl-benzo[cf]isoxazol kann Beispiel 1.17 analog zu Beispiel 1.7 (siehe 7.) hergestellt und aufgereinigt werden.
Analytische HPLC-MS (Methode C): RT = 1,76 min.
18. SYNTHESE VON (1-{2-[4-(5-FLUORBENZO[tf]ISOXAZOL-3-YL)-PiPERIDIN-1-YL]-5- OXO-ΘJ-DlHYDRO-SH-δλ^THIENO^^-c/lPYRIMIDIN^-YLAMINOJ-CYCLOPROPYL)-
Figure imgf000053_0002
Ausgehend von (IV-2) (siehe 2.4) und 5-Fluor-3-piperidin-4-yl-benzo[d]isoxazol kann Beispiel 1.17 analog zu Beispiel 1.7 (siehe 7.) hergestellt und aufgereinigt werden.
Analytische HPLC-MS (Methode C): RT = 1 ,74 min.
19. SYNTHESE VON ^-^-(S-FURAN^-YL^H-PYRAZOL-S-YL^PIPERJDIN-I-YLI-S- OXO-6,7-DIHYDRO-5H-5λ4-THIENO[3,2-c/]PYRIMIDIN-4-YL}-(TETRAHYDROPYRAN-4-
YL)-AMIN (BEISPIEL 1.19)
Figure imgf000053_0003
Ausgehend von (1V-6) (siehe 6.2) und 4-(5-Furan-2-yl-2H-pyrazol-3-yl)-piperidin kann Beispiel 1.19 analog zu Beispiel 1.11 (siehe 11.) hergestellt und aufgereinigt werden. Analytische HPLC-MS (Methode C): RT = 1 ,64 min.
20. SYNTHESE VON (3-FLUORPHENYL)-{5-OXO-2-[4-(3-PYRIDIN-4-YL-[1 ,2,4] OXADIAZOL-5-YL)-PIPERIDIN-1-YL]-6,7-DIHYDRO-5H-5λ4-THIENO[3,2-d]PYRlMIDIN-4- YL)-AMIN (BEISPIEL 1.20)
Figure imgf000054_0001
Ausgehend von (IV-7) (siehe 12.2) und 4-(5-Piperidin-4-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-pyridin kann Beispiel 1.20 als Trifluoracetat analog zu Beispiel 1.7 (siehe 7.) hergestellt und aufgereinigt werden. Analytische HPLC-MS (Methode C): RT = 1,72 min.
21. SYNTHESE VON (R)-3-METHYL-2-{5-OXO-2-[4-(3-PYRIDIN-4-YL-[1 ,2,4] OXADIAZOL-5-YL)-PIPERIDIN-1-YL]-6,7-DIHYDRO-5H-5λ4-THIENO[3,2-d]PYRIMiDIN-4- YLAMINOJ-BUTAN-1-OL (BEISPIEL 1.21)
Figure imgf000054_0002
Ausgehend von (IV-1) (siehe 1.2) und 4-(5-Piperidin-4-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-pyridin kann Beispiel 1.21 als Trifluoracetat analog zu Beispiel 1.7 (siehe 7.) hergestellt und aufgereinigt werden. Analytische HPLC-MS (Methode C): RT = 1 ,48 min. 22. SYNTHESE VON: (S)-5-{2-[4-(4-FLUORPHENOXY)-PIPERIDIN-1-YL]-5-OXO-6,7- DIHYDRO-5H-5λ4-THIENO[3,2-c/]PYRIMIDIN-4-YLAMINO}-1-METHYLPIPERIDIN-2-ON
(BEISPIEL 1.22)
Figure imgf000055_0001
Ausgehend von (IV-5) (siehe 5.5) und 4-(4-Fluorphenoxy)-piperidin kann Beispiel 1.22 analog zu Beispiel 1.16 (siehe 16.) hergestellt und aufgereinigt werden. Analytische HPLC- MS (Methode A): RT = 1 ,15 min.
23. SYNTHESE VON: (2-(4-[4-(4,5-DIHYDROOXAZOL^-YL)-PHENOXY]-PIPERIDIN-I - YL}-5-OXO-6,7-DIHYDRO-5H-5λ4-THIENO[3,2-d]PYRIMIDIN-4-YL)-(TETRAHYDRO PYRAN-4-YL)-AMIN (BEISPIEL 1.23)
23.1 4-(Toluol-4-sulfonyloxy)-piperidin-1 -carbonsäure-terf-butylester:
Figure imgf000055_0002
5 g 4-Hydroxypiperidin-1 -carbonsäure-terf-butylester werden in 15 ml Pyridin vorgelegt, dann 4,7 g p-Toluolsulfonylchlorid portionsweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur gerührt, nach 12 Stunden auf Eiswasser gegossen und die erhaltene Mischung eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt und getrocknet. 7,5 g Produkt werden erhalten.
23.2 4-[4-(4,5-Dihydrooxazol-2-yl)-phenoxy]-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester:
Figure imgf000055_0003
2,0 g 4-(4,5-Dihydrooxazol-2-yl)-phenol (siehe US5491201) werden in 30 ml Dimethylformamid vorgelegt, dann 3,3 g Kaliumcarbonat und 4,2 g 4-(Toluol-4-sulfonyloxy)- piperidin-1-carbonsäure-terf-butylester zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 750C gerührt, nach 12 Stunden mit Wasser versetzt und der ausgefallene Feststoff abgesaugt und getrocknet. 2,8 g Produkt werden erhalten.
23.3 4-[4-(4,5-Dihydrooxazol-2-yl)-phenoxy]-piperidin (V-2):
Figure imgf000056_0001
50 mg 4-[4-(4,5-Dihydrooxazol-2-yl)-phenoxy]-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester werden vorgelegt und mit 6 ml einer (5/1) Dichlormethan/Trifluoressigsäure Mischung versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur gerührt und nach 15 min vorsichtig mit einer gesättigten NaHCO3 Lösung versetzt. Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockne eingedampft. 20 mg (V-2) werden erhalten.
23.4 (2-{4-[4-(4,5-Dihydrooxazol-2-yl)-phenoxy]-piperidin-1-yl}-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5λ4- thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)-(tetrahydropyran-4-yl)-amin (Beispiel 1.23)
Figure imgf000056_0002
Ausgehend von (IV-6) (siehe 6.2) und (V-2) kann Beispiel 1.23 analog zu Beispiel 1.14 (siehe 14.) hergestellt und aufgereinigt werden. Analytische HPLC-MS (Methode A): RT = 0,99 min.
24. SYNTHESE VON: 4-{1-[5-OXO-4-(TETRAHYDROPYRAN-4-YLAMINO)-6,7- DIHYDRO-5H-5λ4-THIENO[3,2-tf]PYRIMIDIN-2-YL]-PIPERiDIN-4-YLOXY}-BENZOESÄURE
(BEISPIEL 1.24) 24.1 4-{1-[5-Oxo-4-(tetrahydropyran-4-ylamino)-6,7-dihydro-5H-5A4-thieno[3,2-of]pyrimiclin- 2-yl]-piperidin-4-yloxy}-benzoesäuremethylester
Figure imgf000057_0001
Ausgehend von (IV-6) (siehe 6.2) und 4-(Piperidin-4-yloxy)-benzoesäuremethylester {J. Med. Chem. 2002, 3406) kann 4-{1-[5-Oxo-4-(tetrahydropyran-4-ylamino)-6,7-dihydro-5/-/-5λ4- thieno[3,2-c(]pyrimidin-2-yl]-piperidin-4-yloxy}-benzoesäuremethylester analog zu Beispiel 1.15 (siehe 15.) hergestellt und aufgereinigt werden. Analytische HPLC-MS (Methode A): RT = 1.17 min.
24.2 4-{1-[5-Oxo-4-(tetrahydropyran-4-ylamino)-6,7-dihydro-5H-5λ4-thieno[3,2-c/]pyrimidin- 2-yl]-piperidin-4-yloxy}-benzoesäure (Beispiel 1.24)
Figure imgf000057_0002
80 mg von 4-{1-[5-Oxo-4-(tetrahydropyran-4-ylamino)-6,7-dihydro-5H-5λ4-thieno[3,2- d]pyrimidin-2-yl]-piperidin-4-yloxy}-benzoesäuremethylester werden in 1 ,5 ml Methanol vorgelegt, dann 560 μl einer 1 N NaOH Lösung zugegebenDas Reaktionsgemisch wird bei 5O0C, bis keine weitere Umsetzung erfolgt, gerührt, dann mit einer 1 M HCl Lösung versetzt. Das Produkt wird mit Dichlormethan extrahiert. 77 mg Beispiel 1.24 werden als Feststoff erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode B): RT = 1 ,19 min.
25. SYNTHESE VON 2-(1-{2-[4-(4-CHLORPHENYL)-PIPERIDIN-1-YL]-5-OXO-6,7- DIHYDRO-5H-5λ4-THIENO[3,2-c/]PYRIMIDIN-4-YLAMINO}-CYCLOPROPYL)-PROPAN-2-
OL (BEISPIEL 1.25)
25.1 2-[1 -(2-Chlor-6,7-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)-cyclopropyl]-propan-2-ol
(!ll-8):
Figure imgf000058_0001
2,7 g (II) werden in 30 ml Dioxan vorgelegt, dann 6,8 ml Diisopropyl-ethylamin und 1 ,8 g 2- (1-Aminocyclopropyl)-propan-2-ol (siehe Liebigs Ann. Chem. 1978,1194) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird, bis keine weitere Umsetzung erfolgt, bei 16O0C erhitzt und nach Abkühlen zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Eiswasser versetzt. Das Produkt wird mit Dichlormethan extrahiert und chromatographisch gereinigt. 125 mg (III-8) werden als Feststoff erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode A): RT = 1 ,08 min.
25.2 2-[1-(2-Chlor-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5λ4-thieno[3,2-c/]pyrimidin-4-ylamino)- cyclopropyl]-propan-2-ol (IV-8):
Figure imgf000058_0002
21 ,6 mg S-(-)-1 ,1'-Bi-2-naphtol werden in 1 ml Chloroform unter Argon vorgelegt, dann 11 μl Titan(IV)-isopropylat und 14 μl Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird eine Mischung von 120 mg (III-8) in 4 ml Dichlormethan zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf -5°C abgekühlt und nach 30 Minuten werden 69,5 μl terf-Butylhydroperoxid 5-6 M in Decan zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird bei -5 0C gerührt. Nach 2 Tage werden nochmal die gleichen Mengen von S-(-)-1 , 1 '-Bi-2-naphtol, Titan(IV)-isopropylat, Wasser und terf-Butylhydroperoxid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei -5°C bis 50C weitergerührt bis keine weitere Umsetzung erfolgt, mit Wasser versetzt und mit NH4OH basisch gestellt. Die organische Phase wird zur Trockne eingedampft und das Produkt chromatographisch (präparative HPLC, Methode B) gereinigt. 105 mg (IV-8) werden als erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode A): RT = 0,96 min.
25.3 2-(1 -{2-[4-(4-Chlorphenyl)-piperidin-1 -yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5λ4-thieno[3,2- c(]pyrimidin-4-ylamino}-cyclopropyl)-propan-2-ol (Beispiel 1.25)
Figure imgf000059_0001
Ausgehend von (IV-8) und 4-(4-Chlorphenyl)-piperidin Hydrochlorid kann Beispiel 1.25 analog zu Beispiel 1.14 (siehe 14.) hergestellt und aufgereinigt werden. Analytische HPLC- MS (Methode B): RT = 1 ,37 min.
26. SYNTHESE VON: {2-[4-(5-tert-BUTYL-1-METHYL-1 H-INDOL-3-YL)-PIPERIDIN-1- YL]-5-OXO-6,7-DIHYDRO-5H-5λ4-THIENO[3,2-d]PYRIMIDIN-4-YL}-(TETRAHYDRO PYRAN-4-YL)-AMIN (BEISPIEL 1.26)
26.1 4-(1 H-lndol-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-terf-butylester:
Figure imgf000059_0002
10 g 3-Piperidin-4-yt-1 H-indol werden in 300 mL THF vorgelegt und 10,9 g Di-terf-butyl- dicarbonat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und das Produkt mit Diethylether extrahiert und chromatographisch gereinigt. 9 g des Produkts werden als Feststoff erhalten.
26.2 4-(1-Methyl-1 H-indol-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-te/if-butylester:
Figure imgf000059_0003
500 mg 4-(1 H-lndol-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-terf-butylester werden in 8 ml Dimethylformamid vorgelegt und 73,3 mg Natriumhydrid (60% in Mineralöl) zugegeben. Nach 15 min werden 175 μl Methyliodid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur gerührt. Nach vollständiger Umsetzung wird das Produkt direkt über präparative HPLC (Methode C) gereinigt. 302 mg des Produkts werden als Öl erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode A): RT = 1 ,65 min.
26.3 5-terf-Butyl-1-methyl-3-piperidin-4-yl-1H-indol (V-3)
Figure imgf000060_0001
365 mg 4-(1-Methyl-1H-indol-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-terf-butylester werden in 1 ml Dichlormethan vorgelegt und mit 1 ,03 ml Trifluoressigsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur gerührt. Nach 12 und 16 h werden nochmal 1 ,03 ml Trifluoressigsäure zugegeben. Nach weiteren 12 h wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Toluol versetzt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Diethylether verrieben, der Niederschlag abgesaugt und getrocknet. 154 mg (V-3) werden als Feststoff erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode A): RT = 1 ,34 min.
26.4 {2-[4-(5-fert-Butyl-1-methyl-1H-indol-3-yl)-piperidin-1-yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5λ4- thieno[3,2-cdpyrimidin-4-yl}-(tetrahydropyran-4-yl)-amin (Beispiel 1.26)
Figure imgf000060_0002
Ausgehend von (IV-6) (siehe 6.2) und (V-3) kann Beispiel 1.26 analog zu Beispiel 1.14 (siehe 14.) hergestellt und aufgereinigt werden. Analytische HPLC-MS (Methode B): RT = 1 ,16 min.
27. SYNTHESE VON: (2-[4-(5-FURAN^-YL-I -METHYL-I H-PYRAZOL-S-YL)-
PIPERIDIN-1-YL]-5-OXO-6,7-DIHYDRO-5H-5λ4-THIENO[3,2-d]PYRIMIDIN-4-YL}- (TETRAHYDROPYRAN-4-YL)-AMIN (BEISPIEL 1.27) 27.1 14-(5-Furan-2-yl-2H-pyrazol-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-terf-butylester:
Figure imgf000061_0001
200 mg 4-(5-Furan-2-yl-2H-pyrazol-3-yl)-piperidin werden in 2 ml Dioxan vorgelegt. Anschließend werden 0,34 ml Wasser und 155 mg Natriumcarbonat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird beim Raumtemperatur gerührt. Nach 5 min werden 204 mg Di-tert- butyl-dicarbonat zugegeben. Nach 3 h wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und das Produkt mit Dichlormethan extrahiert. 300 mg Produkt werden als Öl erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode B): RT = 1 ,54 min.
27.2 4-(5-Furan-2-yl-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-te/t-butylester und 4-(5-Furan-2-yl-1 -methyl-1 H-pyrazol-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-tert-butylester:
Figure imgf000061_0002
Isomer 2
250 mg 14-(5-Furan-2-yl-2H-pyrazol-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-te/f-butylester werden in 1 ,5 ml Dimethylformamid vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wird im Eisbad abgekühlt und 40 mg Natriumhydrid (60% in Mineralöl) werden zugegeben. Nach 10 min werden 60 μl Methyliodid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 min bei 5°C und anschliessend 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt wird dann direkt über präparative HPLC (Methode D) aufgereinigt. 90 mg Hsomer 1 und 50 mg Isomer 2 werden als Feststoff erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode D): RT = 1 ,33 min (Isomer 1); RT = 1 ,28 (Isomer 2).
27.3 4-(5-Furan-2-yl-1 -methyl-1 H-pyrazol-3-yl)-piperidin (V-4):
Figure imgf000061_0003
47 mg Isomer 2 werden in 1 ml Dichlormethan vorgelegt und 120 μl Trifluoressigsäure zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2h bei Raumtemperatur gerührt, dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Toluol versetzt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt, mit konz. Ammoniak basisch gestellt und das Produkt mit Dichlormethan extrahiert. 23 mg (V-4) werden als Feststoff erhalten. Analytische HPLC- MS (Methode B): RT = 0,85 min
27. 4 {2-[4-(5-Furan-2-yl-1-methyl-1 H-pyrazol-3-yl)-piperidin-1-yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5H- 5λ4-thieno[3,2-φyrimidin-4-yl}-(tetrahydropyran-4-yl)-amin (Beispiel 1.27)
Figure imgf000062_0001
Ausgehend von (IV-6) (siehe 6.2) und (V-4) kann Beispiel 1.27 analog zu Beispiel 1.14 (siehe 14) hergestellt und aufgereinigt werden. Analytische HPLC-MS (Methode B): RT = 1 ,21 min.
28. SYNTHESE VON: (S)-5-(2-{4-[4-(4,5-DIHYDROOXAZOL-2-YL)-PHENOXY]- PIPERIDIN-1-YL}-5-OXO-6,7-DIHYDRO-5H-5λ4-THIENO[3,2-d]PYRIMIDIN-4-YLAMINO)-1- METHYLPIPERIDIN-2-ON (BEISPIEL 1.28)
Figure imgf000062_0002
Ausgehend von (BV -5) (siehe 5.5) und (V-2) (siehe 23.3) kann Beispiel 1.28 analog zu Beispiel 1.16 (siehe 16.) hergestellt und aufgereinigt werden. Analytische HPLC-MS (Methode B): RT = 1.07 min.
29. SYNTHESE VON: {2-[4-(5-FURAN-2-YL-2-METHYL-2H-PYRAZOL-3-YL)-
PIPERIDIN-1-YL]-5-OXO-6,7-DIHYDRO-5H-5λ4-THIENO[3,2-d]PYRIMIDIN-4-YL}- (TETRAHYDROPYRAN-4-YL)-AMIN (BEISPIEL 1.29) 29.1 4-(5-Furan-2-yl-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-piperidin (V-5):
Figure imgf000063_0001
Ausgehend von Isomer 1 (siehe 27.2), kann (V-5) analog zu (V-4) (siehe 27.3) hergestellt werden. Analytische HPLC-MS (Methode D): RT = 0,89 min.
29. 2 Synthese von: {2-[4-(5-Furan-2-yl-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-piperidin-1-yl]-5-oxo-6,7- dihydro-5H-5λ4-thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl}-(tetrahydropyran-4-yl)-amin (Beispiel 1.29)
Figure imgf000063_0002
Ausgehend von (IV-6) (siehe 6.2) und (V-5) kann Beispiel 1.29 analog zu Beispiel 1.14 (siehe 14.) hergestellt und aufgereinigt werden. Analytische HPLC-MS (Methode B): RT = 1 ,26 min.
30. SYNTHESE VON: (2-[4-(1 -METHYL-I H-IMIDAZOK1S-C]PYRIDIN^-YL)-PIPERIDIN- 1-YL]-5-OXO-6,7-DIHYDRO-5H-5λ4-THIENO[3,2-c/]PYRIMIDIN-4-YL}-(TETRAHYDRO PYRAN-4-YL)-AMIN (BEISPIEL 1.30)
30.1 Methyl-(3-nitropyridin-4-yl)-amin:
Figure imgf000063_0003
2,36 g 4-Methoxy-3-nitro-pyridin und 2,33 ml Methylamin (40%ig in Wasser) werden in 25 ml Ethanol 3 h unter Rückfluss gekocht. Anschließend wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft. 2,3 g Produkt werden als Feststoff erhalten. 30.2 Λ^-Methylpyridin-S^-diamin:
Figure imgf000064_0001
2,3 g Methyl-(3-nitropyridin-4-yl)-amin werden in 50 ml Methanol für und mit 0,8 g Raney- Nickel 2,5 h bei 500C und 50 psi Wasserstoffdruck hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Das Produkt wird chromatographisch (Alox, Dichlormethan/Methanol von 99/1 bis 19/1) gereinigt. 1 ,55 g Produkt werden als Feststoff erhalten. Smp: 163-1650C.
30.3 1-Methyl-2-piperidin-4-yl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin (V-6):
Figure imgf000064_0002
450 mg Λ^-Methylpyridin-S^-diamin und 838 mg Piperidin-1 ,4-Dicarbonsäure-mono-terf- butylester werden in 8,6 g Polyphosphorsäure für 4 h bei 2000C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit 4 N NaOH basisch gestellt und mit Trifluoressigsäure angesäuert. Das Gemisch wird über präparative HPLC (Methode C) aufgereinigt. 3,37 g (50%ig) (V-6) werden als Trifluoracetat erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode B): RT = 0,30 min.
30.4 {2-[4-(1-Methyl-1 H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-piperidin-1-yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5/-/- 5λ4-thieno[3,2-c/]pyrimidin-4-yl}-(tetrahydropyran-4-yl)-amin (Beispiel 1.30)
Figure imgf000064_0003
Ausgehend von (IV-6) (siehe 6.2) und (V-6) kann Beispiel 1.30 analog zu Beispiel 1.14 (siehe 14) hergestellt und aufgereinigt werden. Analytische HPLC-MS (Methode D): RT = 0,86 min. 31. SYNTHESE VON 2-METHOXY-Λ/-{1-[5-OXO-4-(TETRAHYDROPYRAN-4-YLAMINO)- 6,7-DIHYDRO-5H-5λ4-THIENO[3,2-d]PYRIM)DIN-2-YL]-4-PHENYLPIPERIDIN-4- YLMETHYL}-ACETAMID (BEISPIEL 1.31)
31.1 4-[(2-Methoxyacetylamino)-methyl]-4-phenylpiperidin-1-carbonsäure-terf-butylester:
Figure imgf000065_0001
3,7 g des käuflichen 4-Aminomethyl-4-phenyl-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester und 3 ml Diisopropylethylamin werden in 30 ml Dichlormethan vorgelegt. Anschließend werden 2,25 ml Methoxyacetylchlorid langsam zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur, bis keine weitere Umsetzung erfolgt, gerührt, dann mit Wasser versetzt. Die organische Phase wird zur Trockne eingedampft. 4,7 g Produkt werden als Öl erhalten.
31.2 2-Methoxy-N-(4-phenylpiperidin-4-ylmethyl)-acetamid (V-7):
Figure imgf000065_0002
( )
1 g 4-[(2-Methoxyacetylamino)-methyl]-4-phenylpiperidin-1 -carbonsäure-terf-butylester werden in 4 ml Dichlormethan vorgelegt. Anschließend werden 1 ,7 ml Trifluoressigsäure zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Kaliumcarbonat basisch gestellt und die organische Phase zur Trockne eingedampft. 610 mg (V-7) werden als Öl erhalten. 31.3 Synthese von 2-Methoxy-Λ/-{1-[5-oxo-4-(tetrahydropyran-4-ylamino)-6,7-dihydro-5/-/- 5λ4-thieno[3,2-c/|pyrimidin-2-yl]-4-phenylpiperidin-4-ylmethyl}-acetamid (Beispiel
Figure imgf000066_0001
Ausgehend von (IV-6) (siehe 6.2) und (V-7) kann Beispiel 1.31 analog zu Beispiel 1.15 (siehe 15.) hergestellt und aufgereinigt werden. Analytische HPLC-MS (Methode B): RT = 1 ,21 min.
32. SYNTHESE VON: N-CYCLOPROPYL-N-METHYL-4-{1-[5-OXO-4-(TETRAHYDRO PYRAN-4-YLAMINO)-6,7-DIHYDRO-5H-5λ4-THIENO[3,2-d]PYRIMIDIN-2-YL]-PIPERIDIN-4- YL}-BENZAMID (BEISPIEL 1.32)
32.1 4-[4-(Cyclopropylmethylcarbamoyl)-phenyl]-piperidin-1 -carbonsäure-terf-butylester:
Figure imgf000066_0002
500 mg 4-(4-Carboxyphenyl)-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester werden in 28 ml Dimethylformamid vorgelegt, dann 1 ,14 ml Diisopropylethylamin und 747 mg HATU zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 15 min bei Raumtemperatur gerührt, dann werden 194 mg Cyclopropylmethylamin Hydrochlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Produkt über präparative HPLC (Methode A) gereinigt. 480 mg Produkt werden als Öl erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode B): RT = 1 ,64 min.
32.2 N-Cyclopropyl-N-methyM-piperidin^-yl-benzamid (V-8):
Figure imgf000067_0001
480 mg 4-[4-(Cyclopropylmethylcarbamoyl)-phenyl]-pipeπdin-1 -carbonsäure-tert-butylester werden in 7,8 ml Dichlormethan vorgelegt und mit 1 ,09 ml Trifluoressigsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 ,5 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Toluol versetzt und wieder zur Trockne eingedampft. 444 mg (V-8) werden als Trifluoracetat erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode B): RT = 1 ,11 min.
32.3 N-Cyclopropyl-N-methyl-4-{1-[5-oxo-4-(tetrahydropyran-4-ylamino)-6,7-dihydro-5/-/-5λ4- thieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]-piperidin-4-yl}-benzamid (Beispiel 1.32)
Figure imgf000067_0002
Ausgehend von (IV-6) (siehe 6.2) und (V-8) kann Beispiel 1.32 analog zu Beispiel 1.14 (siehe 14.) hergestellt und aufgereinigt werden. Analytische HPLC-MS (Methode D): RT = 1 ,05 min.
33. SYNTHESE VON: N-CYCLOPROPYL-N-METHYL^I-Iδ-OXO^TETRAHYDRO- .PYRAN-4-YLAMINO)-6,7-DIHYDRO-5H-5λ4-THIENO[3,2-c(]PYRIMIDIN-2-YL]-PIPERIDIN-4- YLOXYJ-BENZAMID (BEISPIEL 1.33)
Figure imgf000067_0003
55 mg von Beispiel 1.24 (siehe 24.2) werden in 2 ml Dimethylformamid vorgelegt, dann 81 μl Diisopropylethylamin und 53,1 mg O-(7-Azabenzotriazol-1-yl-)-N,N,N',N'- tetramethyluroniumhexafluorphosphat (HATU) zugegeben. Nach 15 min werden 13,8 mg cyclopropylmethylamin Hydrochlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur, bis keine weitere Reaktion erfolgt, gerührt und das Produkt direkt über präparative HPLC (Methode B) gereinigt. 30 mg Beispiel 1.33 werden als Feststoff erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode D): RT = 1 ,03 min.
34. SYNTHESE VON: {5-OXO-2-[4-(PYRIDIN-4-YLOXY)-PIPERlDIN-1-YL]-6,7- DIHYDRO-5H-5λ4-THIENO[3,2-d]PYRIMIDIN-4-YL}-(TETRAHYDROPYRAN-4-YL)-AMIN
(BEISPIEL 1.34)
Figure imgf000068_0001
Ausgehend von (IV-6) (siehe 6.2) und 4-(Piperidin-4-yloxy)-pyridin kann Beispiel 1.34 analog zu Beispiel 1.15 (siehe 15.) hergestellt und aufgereinigt werden. Analytische HPLC- MS (Methode B): RT = 0,99 min.
35. SYNTHESE VON: {2-[4-(4-CHLORPHENOXY)-PIPERIDIN-1-YL]-5-OXO-6,7-DIHYDRO- 5H-5λ4-THIENO[3,2-d]PYRIMIDIN-4-YLHTETRAHYDROPYRAN-4-YL)-AMIN
(BEISPIEL 1.35)
Figure imgf000068_0002
Ausgehend von (IV-6) (siehe 6.2) und 4-(4-Chlorphenoxy)-piperidin kann Beispiel 1.35 analog zu Beispiel 1.15 (siehe 15.) hergestellt und aufgereinigt werden. Analytische HPLC- MS (Methode B): RT = 1 ,39 min.
36. SYNTHESE VON: (S)-1-METHYL-5-{2-[4-(5-METHYL-4-PHENYL-OXAZOL-2-YL)- PIPERIDIN-1-YL]-5-OXO-6,7-DIHYDRO-5H-5λ4-THIENO[3,2-c/]PYRIMIDIN-4-YLAMINO}- PIPERIDIN-2-ON (BEISPIEL 1.36) 36.1 4-(5-Methyl-4-phenyloxazol-2-yl)-piperidin (V-9):
Figure imgf000069_0001
1 ,75 g 2-Brom-1-phenylpropan-1-on und 1 ,87 g 4-Carbamoylpiperidin-1-carbonsäure-tert- butylester werden in 0,5 ml NMP vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wird bei 160°C für 20 min in der Mikrowelle und 35 min im Ölbad erhitzt, dann nach dem Abkühlen in Methanol aufgenommen und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt, im Ultraschallbad behandelt und das unlösliche Öl abgesaugt. Die Mutterlauge wird über präparative HPLC (Methode C) gereinigt. 160 mg (V-9) werden als Trifluoracetat erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode B): RT = 1 ,24 min.
36.2 (S)-1-Methyl-5-{2-[4-(5-methyl-4-phenyloxazol-2-yl)-piperidin-1-yl]-5-oxo-6,7-dihydro- 5H-5λ4-thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino}-piperidin-2-on (Beispiel 1.36)
Figure imgf000069_0002
Ausgehend von (IV-5) (siehe 5.5) und (V-9) kann Beispiel 1.36 analog zu Beispiel 1.14 (siehe 14.) hergestellt und aufgereinigt werden. Analytische HPLC-MS (Methode D): RT = 1 ,08 min.
37 SYNTHESE VON: (i-P-K-^-METHYL^-PHENYLOXAZOL^-YLJ-PIPERIDIN-i-YL]- 5-OXO-6,7-DIHYDRO-5H-5λ4-THIENO[3,2-c(lPYRIMIDIN-4-YLAMINO}-CYCLOPROPYL)- METHANOL (BEISPIEL 1.37)
Figure imgf000069_0003
Ausgehend von (IV-2) (siehe 2.4) und (V-9) (siehe 36.1) kann Beispiel 1.37 analog zu Beispiel 1.14 (siehe 14.) hergestellt und aufgereinigt werden. Analytische HPLC-MS (Methode B): RT = 1 ,33 min.
38. SYNTHESE VON: (S)-5-{2-[4-(4,5-DIPHENYLOXAZOL-2-YL)-PIPERIDIN-1-YL]-5- OXO-6,7-DIHYDRO-5H-5λ4-THIENO[3,2-c/|PYRIMIDIN-4-YLAMINO}-1-METHYLPIPERIDIN-
2-ON (BEISPlEL 1.38)
38.1 4-(4,5-Diphenyloxazol-2-yl)-piperidin-1-carbonsäure-terf-butylester
Figure imgf000070_0001
Ausgehend von 1 ,08 g Piperidin-1 ,4-dicarbonsäure-mono-tert-butylester und 1 g 2-Amino- 1 ,2-diphenyl-ethanol kann das Produkt wie in der Literatur beschrieben (siehe Jet. 2001, 4867) hergestellt werden. Das Produkt wird chromatographisch (Methode B) gereinigt. 560 mg werden als Öl erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode A): RT = 1 ,72 min.
38.2 4-(4,5-Diphenyloxazol-2-yl)-piperidin (V-10)
Figure imgf000070_0002
560 mg 4-(4,5-Diphenyloκazol-2-yl)-piperidin-1-carbonsäure-te/if-butylester werden in 2 ml Dichlormethan vorgelegt, dann 1 ,1 ml Trifluoressigsäure zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Toluol versetzt und wieder zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Diethylether versetzt und der ausgefallene Feststoff abgesaugt und getrocknet. 510 mg (V-10) werden erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode B): RT = 1,38 min.
38.3 (S)-5-{2-[4-(4,5-Diphenyloxazol-2-yl)-piperidin-1-yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5λ4- thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino}-1 -methylpiperidin-2-on (Beispiel 1.38)
Figure imgf000071_0001
Ausgehend von (IV-S) (siehe 5.5) und (V-10) kann Beispiel 1.38 analog zu Beispiel 1.14 (siehe 14.) hergestellt und aufgereinigt werden. Analytische HPLC-MS (Methode B): RT = 1 ,40 min.
39. SYNTHESE VON: ^-^-CHLORPHENYLH-ß-OXO^-CTETRAHYDROPYRAN^- YLAMINO)-6,7-DIHYDRO-5H-5λ4-THIENO[3,2-d]PYRIMIDIN-2-YL]-PIPERIDIN-4-YL}- METHANOL (BEISPIEL 1.39)
Figure imgf000071_0002
Ausgehend von (IV-6) (siehe 6.2) und [4-(4-Chlorphenyl)-piperidin-4-yl]-methanol (J. Med. Chem. 2004, 497) kann Beispiel 1.39 analog zu Beispiel 1.15 (siehe 15.) hergestellt und aufgereinigt werden. Analytische HPLC-MS (Methode B): RT = 1 ,24 min.
40. SYNTHESE VON: [1-(2-{4-[5-(4-CHLORPHENYL)-4-METHYLOXAZOL-2-YL]- PIPERIDIN-1-YL}-5-OXO-6,7-DIHYDRO-5H-5λ4-THIENO[3,2-cy]PYRIMIDIN-4-YLAMINO)- CYCLOPROPYL]-METHANOL (BEISPIEL 1.40)
40.1 4-[5-(4-Chlorphenyl)-4-methyloxazol-2-yl]-piperidin (V-11 ):
Figure imgf000071_0003
Ausgehend von Piperidin-1 ,4-dicarbonsäure-mono-terf-butylester und 2-Amino-1-(4- chlorphenyl)-propan-1-on (siehe J. Med. Chem. 1974, 416) kann (V-11) analog zu (V-10) (siehe 38.2) hergestellt werden. Analytische HPLC-MS (Methode B): RT = 1 ,30 min.
40.2 [1 -(2-{4-[5-(4-Chlorphenyl)-4-methyloxazol-2-yl]-piperidin-1 -yl}-5-oxo-6,7-dihydro-5H- 5λ4-thieno[3,2-c/]pyrimidin-4-ylamino)-cyclopropyl]-methanol (Beispiel 1.40)
Figure imgf000072_0001
Ausgehend von (IV-2) (siehe 2.4) und (V-11) kann Beispiel 1.40 analog zu Beispiel 1.14 (siehe 14.) hergestellt und aufgereinigt werden. Analytische HPLC-MS (Methode B): RT = 1 ,37 min.
41. SYNTHESE VON: 4-(4-CHLORPHENYL)-1-[5-OXO-4-(TETRAHYDROPYRAN-4- YLAMINO)-6,7-DIHYDRO-5H-5λ4-THIENO[3,2-d]PYRIMIDIN-2-YL]-PIPERIDIN-4-OL (BEISPIEL 1.41)
Figure imgf000072_0002
Ausgehend von (IV-6) (siehe 6.2) und 4-(4-Chlorphenyl)-piperidin-4-ol kann Beispiel 1.41 analog zu Beispiel 1.15 (siehe 15.) hergestellt und aufgereinigt werden. Analytische HPLC- MS (Methode B): RT = 1 ,25 min.
42. SYNTHESE VON: (2-[4-(4-CHLORPHENYLM-METHOXYPIPERIDIN-I -YL]-5-OXO-6,7- DIHYDRO-5H-5λ4-THIENO[3,2-d]PYRlMIDIN-4-YL}-(TETRAHYDROPYRAN-4-YL)-AMIN (BEISPIEL 1.42)
42.1 4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin-1 -carbonsäure-terf-butylester:
Figure imgf000073_0001
500 mg 4-(4-Chlorphenyl)-piperidin-4-ol werden in 6 ml Dioxan vorgelegt, dann 0,9 ml Wasser und 400 mg Natriumcarbonat zugegeben. Nach 5 min werden 530 mg Di-terf-butyl- dicarbonat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend mit Wasser versetzt und das Produkt mit Dichlormethan extrahiert.. 790 mg Produkt werden als Öl erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode B): RT = 1,65 min.
42.2 4-(4-Chlorphenyl)-4-methoxypiperidin-1-carbonsäure-tert-butylester:
Figure imgf000073_0002
790 mg 4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin-1-carbonsäure-tert-butylester werden in 5 ml Dimethylformamid vorgelegt und 193 mg Natriumhydrid (60% in Mineralöl) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt, dann 267 μl Methyliodid zugegeben. Nach 1 h wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen und das Produkt mit Diethylether extrahiert. 650 mg Produkt werden als Öl erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode B): RT = 1 ,88 min.
42.3 4-(4-Chlorphenyl)-4-methoxypiperidin (V-12):
Figure imgf000073_0003
650 mg 4-(4-Chlorphenyl)-4-methoxypiperidin-1-carbonsäure-tert-butylester werden in 3 ml Dichlormethan vorgelegt, dann 1 ,46 ml Trifluoressigsäure zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Toluol versetzt und wieder zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Diethylether verrieben und der Feststoff abgesaugt. 450 mg (V-12) werden als Trifluoracetat erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode B): RT = 1 ,22 min.42.4
{2-[4-(4-Chlorphenyl)-4-methoxypiperidin-1-yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5λ4-thieno[3,2- cf]pyrimidin-4-yl}-(tetrahydropyran-4-yl)-amin (Beispiel 1.42)
Figure imgf000074_0001
Ausgehend von (IV-6) (siehe 6.2) und (V-12) kann Beispiel 1.42 analog zu Beispiel 1.15 (siehe 15.) hergestellt und aufgereinigt werden. Analytische HPLC-MS (Methode B): RT = 1 ,39 min.
43. SYNTHESE VON: 4-{1-[4-(1-HYDROXYMETHYLCYCLOPROPYLAMINO)-5-OXO-6,7- DIHYDRO-5H-5λ4-THIENO[3,2-c(]PYRIMIDIN-2-YL]-PIPERIDIN-4-YLOXY}-BENZONITRIL
(BEISPIEL 1.43)
Figure imgf000074_0002
Ausgehend von (IV-2) (siehe 2.4) und 4-(Piperidin-4-yloxy)-benzonitril (WO2007/106705) kann Beispiel 1.43 analog zu Beispiel 1.14 (siehe 14.) hergestellt und aufgereinigt werden. Analytische HPLC-MS (Methode B): RT = 1 ,24 min.
44. SYNTHESE VON: 5-OXO-2-[4-(4,5,6,7-TETRAHYDROBENZOXAZOL-2-YL)- PIPERIDIN-1-YL]-6,7-DIHYDRO-5H-5λ4-THIENO[3,2-d]PYRIMIDIN-4-YL}-(TETRAHYDRO PYRAN-4-YL)-AMIN (BEISPIEL 1.44)
44.1 2-(1 -Benzylpiperidin-4-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzoxazol:
Figure imgf000074_0003
Ein Gemisch von 2,43 g 2-Chlorcyclohexanon und 1g 1-Benzylpiperidin-4-carbonsäureamid (WO2005/61483) wird bei 16O0C in der Mikrowelle, bis keine weitere Umsetzung erfolg, erhitzt. Das Produkt wird chromatographisch gereinigt. 963 mg des Produkts werden erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode B): RT = 1 ,28 min. 44.2 2-Piperidin-4-yl-4,5,6,7-tetrahydrobenzoxazol (V-13):
Figure imgf000075_0001
903 mg 2-(1-Benzyl-piperidin-4-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzoxazol werden in 20 ml Methanol vorgelegt und mit 450 mg Pd/C 10% bei einem Druck von 3 bar und bei Raumtemperatur hydriert. Nach 12 Stunden wird der Katalysator abgesaugt und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Das Produkt wird chromatographisch gereinigt. 469 mg (V-13) werden als Trifluoracetat erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode B): RT = 1 ,09 min.
44.3 5-Oxo-2-[4-(4,5,6,7-tetrahydrobenzoxazol-2-yl)-piperidin-1-yl]-6,7-dihydro-5H-5λ4- thieno[3,2-c/]pyrimidin-4-yl}-(tetrahydropyran-4-yl)-amin (Beispiel 1.44)
Figure imgf000075_0002
Ausgehend von (IV-6) (siehe 6.2) und (V-13) kann Beispiel 1.44 analog zu Beispiel 1.14 (siehe 14.) hergestellt und aufgereinigt werden. Analytische HPLC-MS (Methode B): RT = 1 ,23 min.
Synthese Schema 2
(III) (VI) (I)
Figure imgf000075_0003
45 SYNTHESE VON (8^5-(2-[4-(4-CHLORPHENYL)-PIPERIDIN-I -YL]-5,5-DIOXO-6,7- DIHYDRO-5H-5λ6-THIENO[3,2-c/]PYRIMIDIN-4-YLAMINO}-1-METHYLPIPERIDIN-2-ON
(Beispiel 1.45)
45 1 5-(2-Chlor-5,5-dιoxo-6,7-dιhydro-5H-5λ6-thιeno[3,2-cf]pyrιmιdιn-4-ylamιno)-1 - methylpιpeπdιn-2-on (VI-1 )
Figure imgf000076_0001
200 mg (III-5) (siehe 5 4) werden in 3 ml Tπfluoressigsaure vorgelegt, dann 165 μl Wasserstoffperoxid (35%) langsam zugetropft Eine exotherme Reaktion findet statt Das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Eiswasser versetzt und mit NH4OH basisch gestellt Das Produkt wird mit Dichlormethan extrahiert 150 mg (VM ) werden als Feststoff erhalten
45 2 (S)-5-{2-[4-(4-Chlorphenyl)-pιperιdιn-1-yl]-5,5-dιoxo-6,7-dιhydro-5H-5λ6-thιeno[3,2- d]pyπmιdιn-4-ylamιno}-1-methylpιperιdιn-2-on (Beispiel 1.45)
Figure imgf000076_0002
Ausgehend von (VM) und 4-(4-Chlorphenyl)-pιperιdιn Hydrochloπd kann Beispiel 1.45 analog zu Beispiel 1 14 (siehe 14 ) hergestellt und aufgereinigt werden Analytische HPLC- MS (Methode B) RT = 1 ,48 min
CHROMATOGRAPHIE METHODEN
Die nach den obigen Synthese-Schema hergestellten Beispielverbindungen wurden durch folgende chromatographische Methoden, die - sofern sie durchgeführt wurden - im einzelnen in der Tabellen B, D und E angegeben sind, charakterisiert
Analytische HPLC-MS, Methode A
Waters ZMD Masse Spektrometer (positive Ionisation (ESI+)), Alhance 2690/2695 HPLC (Diodenarraydetektor , Wellenlängenbereich: 210 to 500 nm), Waters 2700 Autosampier,
Waters 996/2996.
A: Wasser mit 0.10% TFA
B: Acetonitril I mit 0.10 % TFA
Zeit in min %A %B Flussrate in ml/min
0.00 95 5 2.50
0.20 95 5 2.50
1.50 2 98 2.50
1.70 2 98 2.50
1.90 95 5 2.50
2.20 95 5 2.50
Als stationäre Phase dient eine Säule Merck Chromolith™ Flash RP-18e, 4.6 mm x 25 mm (Säulentemperatur: konstant bei 25°C).
Analytische HPLC-MS, Methode B
Waters ZMD Masse Spektrometer (positive Ionisation (ESI+)), Alliance 2690/2695 HPLC
(Diodenarraydetektor, Wellenlängenbereich: 210 to 500 nm), Waters 2700 Autosampier,
Waters 996/2996.
A: Wasser mit 0.10% TFA
B: Acetonitril mit 0.10% TFA
Zeit in min %A %B Flussrate in ml/min
0.00 95 5 2.80
0.30 95 5 2.80
1.60 2 98 2.80
1.90 2 98 2.80
2.00 95 5 2.50
Als stationäre Phase dient eine Säule Merck Chromolith™ Flash RP-18e, 3 mm x 100 mm (Säulentemperatur: konstant bei 25°C).
Analytische HPLC-MS, Methode C
Waters ZQ2000 Massenspektrometer (positive Ionisation (ESI+)), HP1100 HPLC (DAD,
Wellenlängenbereich: 210 to 500 nm), and Gilson 215 Autosampier.
A: Wasser mit 0.10% TFA
B: Acetonitril mit 0.10% TFA
Zeit in min %A %B Flussrate in ml/min
0.00 95 5 1.50
2.00 0 100 1.50
2.50 0 100 1.50
2.60 95 5 1.50 Als stationäre Phase dient eine Säule Sunfire C18, 4,6 X 50mm, 3,5 μm, Säulentemperatur 400C.
Analytische HPLC-MS, Methode D
Waters ZMD Masse Spektrometer (positive Ionisation (ESI+)), Alliance 2690/2695 HPLC
(Diodenarraydetektor, Wellenlängenbereich: 210 to 500 nm), Waters 2700 Autosampier,
Waters 996/2996.
A: Wasser mit 0.10% NH3
B: Acetonitril mit 0.10% NH3
Zeit in min %A %B Flussrate in ml/min
0.00 95 5 3.00
0.20 95 5 3.00
1.50 2 98 3.00
1.90 2 98 3.00
2.00 2 98 3.00 Als stationäre Phase dient Waters, X-Bridge, C18, 3,5 nm, 4,6 X 20 mm. Raumtemperatur.
Analytische HPLC-MS, Methode E
Waters ZMD Masse Spektrometer (positive Ionisation (ESI+)), Alliance 2690/2695 HPLC
(Diodenarraydetektor, Wellenlängenbereich: 210 to 500 nm), Waters 2700 Autosampier,
Waters 996/2996.
A: Wasser mit 0.10% TFA
B: Acetonitril mit 0.10% TFA
Zeit in min %A %B Flussrate in ml/min
0.00 95 5 1.20
0.30 95 5 1.20
9.00 2 98 1.20
9.40 2 98 1.20
9.50 95 5 2.80
9.90 95 5 2.80
10.00 95 5 0.20
Als stationäre Phase dient eine Säule Merck Chromolith™ Flash RP-18e, 4.6 mm x 25 mm (Säulentemperatur: konstant bei 25°C).
Analytische HPLC, Methode A
Agilent 1100 (Diodenarraydetektion, Wellenlängenbereich: 210-380 nm).
A: Wasser mit 0.10% TFA
B: Acetonitril mit 0.13% TFA
Zeit in min %A %B Flussrate in ml/min 0.00 95 5 1.50
0.60 95 5 1.50
3.40 2 98 1.50
3.90 2 98 1.50
4.20 95 5 1.50
4.90 95 5 1.50
Als stationäre Phase dient eine Säule Varian Microsorb, RP C18, 3 μm, 100 A, Raumtemperatur.
Präparatϊve HPLC-MS, Methode Ä
Waters ZQ2000 Masse Spektrometer (positive Ionisation (ESI+)), HP1100 HPLC (DAD,
Wellenlängenbereich: 210 - 500 nm), and Gilson 215 Autosampier.
A: Wasser mit 0.10% TFA
B: Acetonitril
Zeit in min %A %B Flussrate in ml/min
0.00 90 10 50
1.50 90 10 50
8.00 40 60 50
10.00 40 60 50
11.00 90 10 50 Als stationäre Phase dient eine Säule Sunfire C18, 30 X 100 mm, 5 μm, Raumtemperatur.
Präparative HPLC, Methode Ä
Gilson HPLC mit Gilson UV-VIS-155 Detektor, Sampling Injektor 231 XL.
Als Wellenlänge wird das substanzspezifische UV-Maximum angegeben.
A: Wasser mit 0.13% TFA
B: Acetonitril mit 0,1% TFA
Zeit in min %A %B Flussrate in ml/min
0.00 95 5 165
1.30 95 5 165
8.90 2 98 165
10.00 2 98 165
10.50 95 5 165
11.60 95 5 165
Als stationäre Phase dient eine Säule Microsorb RP 18, 8 μm, 50 X 65 mm, Raumtemperatur.
Präparative HPLC, Methode B
Gilson HPLC mit Gilson UV-VIS-155 Detektor, Sampling Injektor 231 XL. Als Wellenlänge wird das substanzspezifische UV-Maximum angegeben.
A: Wasser mi t 0.1% Ammoniak 35%ig
B: Acetonitril
Zeit in min %A %B Flussrate in ml/min
0.00 95 5 180
1.40 95 5 180
17.00 2 98 180
18.50 2 98 180
18.70 95 5 180
20.-50 95 5 180
Als stationäre Phase dient eine Säule Pursuit XRS RP 18, 10 μm, 50 X 150 mm, Raumtemperatur.
Präparative HPLC, Methode C
Gilson HPLC mit Gilson UV-VIS-155 Detektor, Sampling Injektor 231 XL.
Als Wellenlänge wird das substanzspezifische UV-Maximum angegeben.
A: Wasser mit 0.13% TFA
B: Acetonitril mit 0,1% TFA
Zeit in min %A %B Flussrate in ml/min
0.00 95 5 180
1.40 95 5 180
17.00 2 98 180
18.50 2 98 180
18.70 95 5 180
20.50 95 5 180
Als stationäre Phase dient eine Säule Microsorb RP 18, 8 μm, 50 X 150 mm,
Raumtemperatur.
Präparative HPLC, Methode D
Gilson HPLC mit Gilson UV-ViS-155 Detektor, Sampling Injektor 231 XL.
Als Wellenlänge wird das substanzspezifische UV-Maximum angegeben.
A: Wasser mit 0.1% Ammoniak 35%ig
B: Acetonitril
Zeit in min %A %B Flussrate in ml/min
0.00 95 5 180
1.10 95 5 180
9.00 2 98 180
10.00 2 98 180 10.50 95 5 180
12 .00 95 5 180
Als stationäre Phase dient eine Säule X-Bridge C18, 5 μm, 50 X 65 mm, Raumtemperatur.
INDIKÄTIONSGEBIETE
Wie gefunden wurde, zeichnen sich die erfindungsgemäßen Kombinationen enthaltend eine Verbindung der Formel 1 und mindestens ein NSAID durch vielfältige Anwendungsmöglichkeiten auf therapeutischem Gebiet aus. Hervorzuheben sind solche Anwendungsmöglichkeiten, für welche die erfindungsgemäßen Kombinationen aufgrund ihrer pharmazeutischen Wirksamkeit als PDE4-Inhibitor bevorzugt zur Anwendung gelangen können. Beispielhaft genannt seinen Atemwegs- oder gastrointestinalen Erkrankungen oder Beschwerden, entzündliche Erkrankungen der Gelenke, der Haut oder der Augen, Krebserkrankungen, sowie Erkrankungen des periphären oder zentralen Nervensystems.
Hierbei bevorzugt genannt sei die Vorbeugung und Behandlung von Atemwegs- oder Lungenerkrankungen, welche mit einer erhöhten Schleimproduktion, Entzündungen und/oder obstruktiven Erkrankungen der Atemwege einher gehen. Beispielhaft hierfür seinen genannt, akute, allergische oder chronische Bronchitis, chronisch obstruktive Bronchitis (COPD), Husten, Lungenemphysem, allergische oder nicht-allergische Rhinitis oder Sinusitis, chronische Rhinitis oder Sinusitis, Asthma, Alveolitis, Farmers' Krankheit, hyperreaktive Atemwege, infektiöse Bronchitis oder Pneumonitis, pediatrisches Asthma, Bronchiectasien, Lungenfibrose, ARDS (akutes Atemnotsyndrom des Erwachsenen), Bronchialödem, Lungenödem, Bronchitis, Pneumonie oder interstitielle Pneumonie ausgelöst durch verschiedene Ursachen wie Aspiration, Inhalation von toxischen Gasen oder Bronchitis, Pneumonie oder interstitielle Pneumonie ausgelöst durch Herzinsuffizienz, Bestrahlung, Chemotherapie zystische Fibrose oder Mukoviszidose, alphai-Antitrypsin-Mangel.
Ebenfalls bevorzugt genannt sei die Behandlung von entzündlichen Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes. Beispielhaft hierfür seinen genannt, akute oder chronische entzündliche Veränderungen bei Gallenblasenentzündung, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, entzündliche Pseudopolypen, juvenile Polypen, Colitis cystica profunda, Pneumatosis cystoides intestinales, Erkrankungen der Gallengänge und Gallenblase, z.B. Gallensteine und Konglomerate, zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen der Gelenke wie rheumatoide Arthritis oder entzündliche Erkrankungen der Haut und der Augen.
Ebenfalls bevorzugt genannt sei die Behandlung von Krebserkrankungen. Beispielhaft hierfür seinen genannt alle Formen von akuten und chronischen Leukämien wie, akute lymphatische und akute myeloische Leukämie, chronisch lymphatische und chronisch myeloische Leukämie, sowie Knochentumoren wie das Osteosarkom und sowie alle Arten von Gliomen wie Oligodendrogliom und Glioblastom. Des Weiteren bevorzugt genannt sei die Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen des periphären oder zentralen Nervensystems. Beispielhaft hierfür seien genannt Depression, bipolare oder manische Depression, akute und chronische Angstzustände, Schizophrenie, Alzheimer'sche Erkrankung, Parkinson'sche Erkrankung, akute und chronische Multiple Sklerose oder akute und chronische Schmerzzustände sowie Verletzungen des Gehirns hervorgerufen durch Schlaganfall, Hypoxie oder Schädel-Hirn-Trauma.
Besonders bevorzugt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Kombinationen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung entzündlicher oder obstruktiver Erkrankungen der oberen und unteren Atmungsorgane einschließlich der Lunge wie beispielsweise allergische Rhinitis, chronische Rhinitis, Bronchiectasis, zystische Fibrose, idiopathische Lungenfibrose, fibrosierende Alveolitis, COPD, chronische Bronchitis, chronischer Sinusitis, Asthma, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, insbesondere COPD, chronische Bronchitis und Asthma.
Am meisten bevorzugt ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Kombinationen zur Behandlung von entzündlichen und obstruktiven Erkrankungen wie COPD, chronische Bronchitis, chronischer Sinusitis, Asthma, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, insbesondere COPD, chronische Bronchitis und Asthma.
Ebenfalls bevorzugt ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Kombinationen zur Behandlung von Erkrankungen des periphären oder zentralen Nervensystems wie Depression, bipolare oder manische Depression, akute und chronische Angstzustände, Schizophrenie, Alzheimer'sche Erkrankung, Parkinson'sche Erkrankung, akute und chronische Multiple Sklerose, Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) oder akute und chronische Schmerzzustände sowie Verletzungen des Gehirns hervorgerufen durch Schlaganfall, Hypoxie oder Schädel-Hirn-Trauma.
Ein herausragender Aspekt der erfindungsgemäßen Formulierungen enhaltend eine Kombination einer Verbindung der Formel \_ und mindestens ein NSAID ist deren reduziertes Profil an Nebenwirkungen im Vergleich zu Formulierungen, die die gleiche Verbindung der Formel \ in gleicher Menge in Abwesenheit eines NSAIDs enthalten. Nebenwirkungen, die bei der Verabreichung eines PDE4-Inhibitors häufig auftreten, sind unter anderen vorzugsweise Diarrhoe, Übelkeit und Erbrechen. Im Rattenmodell konnten noch weitere Nebenwirkungen nach PDE4-Inhibitor-Verabreichung beobachtet werden wie beispielsweise Körpergewichtsverlust, Leukozytose und Neutrophilie, aber auch Diarrhoe. Unter einem reduzierten Profil an Nebenwirkungen wird im Rahmen der Erfindung insbesondere verstanden, eine therapeutisch wirksame Dosis eines PDE4-Inhibitors in einer der erfrndungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung verabreichen zu können, ohne beim Patienten die oder zumindest efne der häufig bei der Verabreichung von PDE4- Iπhibitoren beobachteten Nebenwirkungen in nennenswertem Ausmaß auszulösen. Besonders bevorzugt ist die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Substanzmenge eines PDE4-lπhibitors in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammenseizung in jedem Stadium des Kraπkheitsvertaufs, ohne die typischen PDE4-lnhibitor-vermittetteπ Nebenwirkungen der Diarrhoe, des Köφergewichtsveriustθs, der Leukozytose oder der Neutrophilie auszulösen. Ein besonderer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Substanzmenge der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung in Jedem Stadium des Krankheitsverlaufs, ohne die typische PDE4-lnhibrtor-vermittelte Nebenwirkung der Diarrhoe in nennenswertem Ausmaßauszulösen.
Im folgenden konnte experimentell am Rattenmodell gezeigt werden, dass die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen enthaltend einen PDE4- Inhibitor und mindestens ein NSAID viele der Nebenwirkungen, die bei der Verabreichung des entsprechenden POE4-Inhibitors alleine auftreten, erheblich reduzieren oder sogar völlig vermeiden.
EXPERIMENTELLE DURCHFÜHRUNG:
Versuch 1: Diclofenac schützt vor Roflumilast-vermittelten Effekten wie Körperoewichtsveriust. Leukozytose, und Neutronhllie:
Sechs männliche Wistar-Ratten pro Gruppe wurden für vier Tage mit folgenden Substanzen behandelt (alle Applikationen p.o. = peroral):
Gruppe 1 ("Koπtroll-Gruppe"); Sechs männliche Wistar-Ratten erhielten eine tägliche Applikation von 0.5% Natrosol (Placebo) zu den Zeitpunkten 8 Uhr, 13 Uhr und 17 Uhr. '
Gruppe 2 ("Roflumüast-Gruppe"): Sechs männliche Wistar-Ratten erhielten eine tägliche Applikation von 0,5% Natrosol (Placebo) zu den Zeltpunkten 8 Uhr und 17 Uhr und von 10 mg/kg Roflumitast (PDE4-Iπhibitor) um 13 Uhr.
Gruppe 3 ("Roflumllast + Diclofenac-Gruppe"): Sechs minnliche Wistar-Ratten erhielten eine tägliche Applikation von 1 mg/kg Diclofenac (NSAID) zu den Zeitpunkten 8 Uhr und 17 Uhr und von 10 mg/kg Roflumilast (PDE4-Inhibitor) um 13 Uhr.
Gruppe 4 ("Diclofenac-Gruppe"): Sechs männliche Wistar-Ratten erhielten eine tägliche Applikation von 1 mg/kg Diclofenac (NSAID) zu den Zeitpunkten 8 Uhr und 17 Uhr und von
0.5% Natrosol (Ptacebo) um 13 Uhr
Für pharmakokinetische Analysen (Bestimmung von Plasmaspiegeln der Substanzen) wurde am Tag 4 eine Ratte per Gruppe verwendet; diese Ratten standen für weitere zu untersuchende Parameter nicht mehr zur Verfugung. Das gleiche traf für eine Ratte aus der
Roflumilast-Gruppe zu, die zwischen Versuchstag 4 und 5 verstarb.
In Abbildung 1 A werden dfe Körpergewichte der Ratten aus den verschiedenen Gruppen als
Veränderung in % 1 , Applikationszeitpunkt (- Tag 1, 8 Uhr (= Zeitpunkt to)) dargestellt Der
Mittelwert t Standardabweichung der Körpergewichte zum Zeitpunkt to betrug 355 ± 17 g,
Am Versuchsende (95 Stunden nach to ( = dem Zeitpunkt der ersten Applikation am Tag 1, 8
Uhr)) wurden aus dem Blut von 4 bzw. 5 der Ratten aus den einzelnen Gruppen der Anteil von Weißen Blutzellen (x 1000 Zellen/ μl Blut, Abbildung 1 B, linke Abbildung) und der Anteil der Neuirophilen (in % der Weißen Blutzellen, Abbildung 1 B, rechte Abbildung) bestimmt
Versuch 2: Diclofenac schützt vor Roflumilast-vermittelten Effekten wie Diarrhoa Sechs männliche Wlstar-Ratten pro Gruppe wurden für vier Tage mit folgenden Substanzen behandelt (alle Applikationen p.o. = peroral):
Gruppe 1 ("Kontroll-Gruppe"): Sechs männliche Wistar-Ratten erhielten eine tägliche Applikation von 0.5% Natrosol (Placebo) zu den Zeitpunkten S Uhr, 13 Uhr und 17 Uhr, Gruppe 2 ("Roflumilast-Gruppβ"): Sechs männliche Wistar-Ratten erhielten eine tägliche Applikation von 0.5% Natrαsoi (Placebo) zu den Zeitpunkten 8 Uhr und 17 Uhr und von 10 mg/kg Roflumilast (PDE4-Inhibitor) um 13 Uhr.
Gruppe 3 ("Roffumüast + Diclofenac-Gnjpp©"): Sechs männliche Wistar-Ratten erhielten eine tägliche Applikation von 1 mg/kg Diclofenac (NSAJD) zu den Zeitpunkten 8 Uhr und 17 Uhr und von 10 mg/kg Roflumilast (PDE4-Iπhibitor) um 13 Uhr.
Gruppe 4 ("Dicfofenac-Gruppe11): Sechs männliche Wistar-Ratten erhielten eine tägliche Applikation von 1 mg/kg Diclofenac (NSAID) zu den Zeitpunkten 8 Uhr und 17 Uhr und von 0.5% Natrosol (Placebo) um 13 Uhr.
Für pharmakokinetische Analysen (Bestimmung von Plasmaspiegeln der Substanzen) wurde am Tag 4 eine Ratte per Gruppe verwendet-, diese Ratten standen für weitere zu untersuchende Parameter nicht mehr zur Verfügung. Das gleiche traf für eine Ratte aus der Roflumilast-Gruppe zu, die zwischen Versuchstag 4 und 5 verstarb, Am Versuchsendθ (95 Stunden .nach tb ( ~ dem Zeitpunkt der ersten Applikation am Tag 1, 8 Uhr)) wurden die Ratten aus den einzelnen Gruppen auf das Auftreten multifokaler perivaskulärer mononukleärer Infiltration (=Entzünduπgsparameter) im Mesenterium und auf das Auftreten der Proliferation von Fibroblasten im Mesenterium hin phänotypisch und hlstopathologisch untersucht. Weiterhin wurde das Auftreten von Diarrhoe bei den Ratten der verschiedenen Gruppen festgehalten. Die Befunde sind in Tabelle- 1 wie folgt zusammengefasst
Figure imgf000086_0001
84
BERICHTIGTES BLATT (REGEL 91) Zusammenfassend lässt steh sagen, dass die in der Roflumilast-Gruppe bepbachteteten PDE4-lnhibitor«vermrtteIten Nebenwirkungen wie Körpergβwichtsveriust (Abb. 1A)1 Leukozytose (Abb. 1B1 links), Neutrophllle (Abb. 1B, rechts) und Diarrhoe (einschließlich des Autretens von Entzündungsparametem und der Fibroblasten-Proliferation im Mesenterium) erheblich reduziert oder verhindert werden können (häufig sogar Reduktion auf den Wert der Kontroll-Gruppe), indem man gleichzeitig bzw. nur um einige Stunden versetzt, ein NSAID wie Diclofenac koappliziert (siehe Roflumilast + Diclofenac-Gruppe). Die . gemessenen Parameter nach Applikation von Diclofenac alleine zeigten sich sehr ähnlich zu den Kontrollgruppen.
Versuch 3: Der COX-2 selektive Inhibitor Lumiracoxib. aber nicht der COX-1 selektive Inhibitor SC-560. schützt vor RoflumHast-vermittelten Effekten wie Köroercrewichtsveriust. Leukozytose, und Neutrophiliβ:
Sechs männliche Wistar-Ratten pro Gruppe wurden für vier Tage mit folgenden Substanzen behandelt (alle Applikationen p.o. = peroral):
Gruppe 1 ("Kontroll-Gruppe"): Sechs männliche Wistar-Ratten erhielten eine tägliche
Applikatfon von 0.5% Natrosot (Placebo) zu den Zeitpunkten 8 Uhr, 13 Uhr und 17 Uhr.
Gruppe 2 ("Roflumilast-Gruppe"): Sechs männliche Wistar-Ratten erhielten eine tägliche Applikation von 0.5% Natrosol (P(acebo) zu den Zeltpunkten 8 Uhr und 17 Uhr und von 10 mg/kg Roflumilast (PDE4-Iπhibitor) um 13 Uhr.
Gruppe 3 ("Roflumilast + SC-560-Gruppe"): Sechs männliche Wistar-Ratten erhielten eine tägliche Applikation von 2 mg/kg SC-560 (NSAID, selektiv für_COX-1)_zu den. Zeitpunkten.8
Uhr und 17 Uhr und von 10 mg/kg Roflumilast (PDE4-Inhibltor) um 13 Uhr.
Gruppe 4 ("Roflumilast + Lumiracoxib-Gruppe"): Sechs männliche Wistar-Ratten erhielten eine tägliche Applikation von 2 mg/kg Lumiracoxib (NSAID, selektiv für COX-2) zu den
Zeitpunkten 8 Uhr und 17 Uhr und von 10 mg/kg Roflumilast (PDE4-Innibitor) um 13 Uhr,
Gruppe 5 (nSC-5β0-Gruppe"): Sechs männliche Wistar-Ratten erhielten eine tägliche Applikation von 2 mg/kg SC-560 (NSAID, selektiv für Cox-1) zu den Zettpunkten 8 Uhr und
17 Uhr und von 0.5% Natrosot um 13 Uhr.
Gruppe 6 ("Lumlracoxib-Gruppe"); Sechs männliche Wistar-Ratten erhielten efne tägliche Applikation von 2 mg/kg Lumiracoxib (NSAID, selektiv für Coχ-2) zu den Zeitpunkten 8 Uhr und 17 Uhr und von 0.5% Natrosot um 13 Uhr,
Für pharmakokinetische Analysen (Bestimmung von Ptasmaspiegeln der Substanzen) wurde am Tag 4 eine Ratte per Gruppe verwendet; diese Ratten standen für weitere zu untersuchende Parameter nicht mehr zur Verfügung. In Abbildung 2A werden die Körpergewichte der Ratten aus den verschiedenen Gruppen als Veränderung in % 1. Appllkatiαπszettpunkt (= Tag 1, S Uhr (- Zeitpunkt tb)) dargestellt Der Mittelwert ± Standardabweichung der Körpergewichte zum Zeitpunkt tb betrug 306 ± 11 g. Am Versuchsende (95 Stunden nach to ( = dem Zeitpunkt der ersten Applikation am Tag 1 , 8 Uhr)) wurden aus dem Blut von 5 der Ratten aus den einzelnen Gruppen der Anteil von Weißen Blutzellen (x 1000 Zellen/ μr Blut, Abbildung 2B, linke Abbildung) und der Anteil der Neutrophilen (in % der Weißen Blutzelfen, Abbildung 2B, rechte Abbildung) bestimmt
Versuch 4: Der COX-2 selektive Inhibitor Lumiracoxlb. aber nicht der COX-1 selektive
Inhtbftor SC-560. schützt vor Roflumilast-vermittelten Effekten wie Diarrhoe
Sechs männliche Wtetar-Ratten pro Gruppe wurden für vier Tage mit folgenden Substanzen behandelt (alle Applikationen p.o. - peroral);
Gruppe 1 ("Kontroll-Gruppe"): Sechs männliche Wistar-Ratten erhielten eine tägliche Applikation von 0.5% Natrosol (Ptacebo) zu den Zeitpunkten 8 Uhr, 13 Uhr und 17 Uhr.
Gruppe 2 ("Rofiumiiast-Gruppe"): Sechs männliche Wistar-Ratten erhielten eine tägficne Applikation von 0.5% Natrosol (Placebo) zu den Zeitpunkten 8 Uhr und 17 Uhr und von 10 mg/kg Roflumilast (PDE4-Inhibitor) um 13 Uhr.
Gruppe 3 ("Roflumilast + SC-560-Gruppe"): Sechs männliche Wistar-Ratten erhielten eine tägliche Applikation von 2 mg/kg SC-560 (NSAID, selektiv für COX-1) zu den Zeitpunkten 8
Uhr und 17 Uhr und von 10 mg/kg Roflumilast (PDE4-Inhibitor) um 13 Uhr.
Gruppe 4 ("Roflumflast + Lumiracoxtb-Gruppe"): Sechs männliche Wistar-Ratten erhielten eine tägliche Applikation von 2 mg/kg Lumiracoxib (NSAID, selektiv für COX-2) zu den
Zeitpunkten 8 Uhr und 17 Uhr und von 10 mg/kg Roflumilast (PDE4-Inhibitor) um 13 Uhr.
Gruppe 5 C"SC-560-Gruppe"); Sechs männliche Wistar-Ratten erhielten _ eine_ tägliche
Applikation von 2 mg/kg SC-560 (NSAID1 selektiv für Cox-1) zu den Zeitpunkten 8 Uhr und
17 Uhr und von 0.5% Natrosol um 13 Uhr.
Gruppe 8 ("Lumiracoxib-Gruppe"): Sechs männliche Wistar-Ratten erhielten eine tägliche Applikation von 2 mg/kg Lumiracoxib (NSAlD1 selektiv für Cox-2) zu den Zeitpunkten 8 Uhr und 17 Uhr und von 0.5% Natrosol um 13 Uhr,
Für pharmakokinetische Analysen (Bestimmung von Plasmaspiegeln der Substanzen) wurde am Tag 4 eine Ratte per Gruppe verwendet; diese Ratten standen für weitere zu untersuchende Parameter nicht mehr zur Verfügung.
Am Versuchsende (95 Stunden nach Ib ( = dem Zeitpunkt der ersten Applikation am Tag 1 , 8 Uhr)) wurden die Ratten aus den einzelnen Gruppen auf das Auftreten muttifokaler perivaskulärer mononukleärer Infiltration (=Entzünduπgsparameter) im Mesenterium und auf das Auftreten der Proliferation von Fibroblasten im Mesenterium hin phänotypisch und histopathologlsch untersucht. Werterhin wurde- das Auftreten von Diarrhoe bei den Ratten der verschiedenen Gruppen festgehalten. Die Befunde sind in Tabelfe 2 wie folgt zusammengefasst
Tabelle 2: Phänotypische und histopathofogische Befunde
Figure imgf000089_0001
Zusammenfassend lässt sich, sagen, dass die in der Roflumilast-Gruppβ beobachteteten PDE4-lnhibitor-vermittetten Nebenwirkungen wie Körpergewichtsverlust (Abb, 2A), Leukozytose (Abb. 2B1 links), Neutrophilie (Abb. 2B, rechts) und Diarrhoe (einschließlich des Auftretens von Eπtzündungsparametem und der Fibroblasten-Proliferation im Mesenterium) erheblich reduziert oder verhindert werden können (häufig sogar Reduktion auf den Wert der Kontrofl-Gruppe). indem man gleichzeitig bzw. nur um einige Stunden versetzt, ein COX-2 selektives NSAID wie Lumiracoxib koappliziert (siehe Roflumilast + Lumiracoxib). Der COX-1 selektive- NSAID SC-560- hat- keinerlei- protektive- Wirkung -auf- Körpergewichtsverlust, Leukozytose, und Neutrophilie und nur eine sehr geringe protektive Wirkung auf die histopathologischeπ Befunde (mulöfokale perivaskuläre mononukleäre Infiltration oder Proliferation von Fibroblasten im Mesenterium). Eine Aussage bezüglich der Wirkung von SC-560 auf Diarrhoe wird dadurch erschwert, dass in diesem Versuch in der Roflumilast- Gruppe an für sich nur zwei Tiers Diarrhoe zeigten. Die gemessenen Parameter nach Applikation von SC-560 oder von Lumiracoxib alleine zeigten sich sehr ähnlich zu den Kontroilgruppen.
Insgesamt lässt sich schtussfolgern, dass die protektive Wirkung eines NSAIDs auf die PDE4-lnhibitor-veπnittelten Nebenwirkungen auf der Hemmung von COX-2 beruhen. OARREICHUNGSFORMgN
Die Applikation der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen aus 1. und 2 erfolgt bevorzugt auf oralem Wege. Hierzu müssen die Bestandteile Q) und (2) in geeigneten oralen Darretchungsformen bereitgestellt werden.
Geeignete orale Darreichungsformeπ sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Lösungen, Safts, Emulsionen. Hierbei soll der Anteil der pharmazeutisch wirksamen Verblndung(en) jeweils im Bereich von O1 1 bis 90 Gew.-%, bevorzugt 0, 5 bis 50 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung liegen, d.h. in Mengen die ausreichend sind, um den unten angegebenen Dσsierungsbereich zu erreichen.
Die orate Gabe kann (n Form einer Tablette, als Pulver, als Pulver in einer Kapsel (z.B. Hartgefatiπekapsel), als Lösung oder Suspension erfolgen.
Besoncters bevorzugt ist es, wenn die Verabreichung ein oder zweimal täglich erfolgt Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hüfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calriumphosphat, mikrokristalliner Ceilulose, Sαrbitol, Mannitol, Isomaltose oder Milchzucker, Spreπgmitteln, wie Maisstärke, quervemetztes Polyvinylpyrrolidon, quervemetzte Natrium CarboXymethytcellulose, Natriumstärkeglykolat oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke, Hydroxypropylmethytcellulose, Polyvinylpyrrolidon oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Hydroxypropylcellutose, Hydroxypropylmethylcellulose, Ethyjcellulose, Amminomethacrylat, Polyvinylpyrrolidon-Polyvinyfacetat CopcJymer, Caφoκymethylcθjlutose__ oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees bzw. Filmtabletten durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise In Dragee- bzw. Filmüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicutn, Talk, Trtandioxid, Zucker, Hydroxypropylmethylcellulose, Ehthycellulose, Cβlluloseacetatphthalat, Potymβthacrylate, Polyethylenglycol, Polyvfnylalcohol, Polyvinylalkoho^Polyethylenglycol Copolymere oder Polyvinylacetat hergestellt werden. Zur Erzfelung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülfe zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können. Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittβl, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein Geschmack verbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Oraπgeπextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie NatriumcarboxymethyiceHulose, Netzmittel, beispielsweise Kondeπsationsprodukte von Fettalkohoten mit Ethyfenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroκybenzoate, enthalten.
Die eine oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyethylenglykol beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen.
Ate Hilfsstoffe seien beispielsweise Wasser, pharmazeutisch unbedenkliche organische Lösemittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), Öle pflanzlichen Ursprungs (z.B. Erdnuss- oder Sesamöl), mono- oder polyfunktionelle Alkohole (z.B. Ethanol oder Glycerin), Trägerstoffe wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide) synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure und Silikate), Zucker (z.B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker), Emulgiermittel (z.B. Ligπin, Sulfitablaugen, MethylcelluJose, Stärke und Polyviπylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsυlfat) erwähnt
Im Falle der oralen Anwendung können die Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie z.B. Natπumcitrat,. Calciumcarbonat . und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mit verwendet werden. Im Falte wässriger Suspensionen können die Wirkstoffe außer den oben genannten Hilfsstoffsn mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
FornmuPiefunosbeSspiele;
Die folgenden Formulieruπgsbeispϊete für Kombinationsformulierungen sollen der besseren Illustration der Erfindung dienen, ohne jedoch, diese, darauf zu beschränken., insbesondere können die Wirkstoffe 1 und 2 auch in voneinander getrennten Formulierungen vorliegen und innerhalb eines Zeitfensters von maximal Q Stunden versetzt voneinander getrennt verabreicht werden,
Figure imgf000092_0001
Figure imgf000093_0001
Figure imgf000094_0001
Figure imgf000095_0001
Figure imgf000096_0001
Der feingemahlene Wirkstoff, Milchzucker und ein Teil der Mϊcrakristallinen Cellutose werden miteinander vermischt. Die Mischung wird gesiebt, worauf man sie mit einer Lösung von Polyvinylpyrrotidon in Wasser befeuchtet, knetet, feuchtgraπuliert und trocknet Das Granulat, der Rest der Microkristallinen Cellulose und das quervernetzte Polyvinylpyrralidαn werden gesiebt und miteinander vermischt. Anschließend wird das Magnesiumstearat aufgesiebt und kurz untergemϊscht. Das Gemisch wird zu Tabletten geeigneter Form und Größe verprelit.

Claims

Patentansprüche
1. Arzπeimittelkornbinatioπ, dadurch gekennzeichnet, dass sie neben einem oder mehreren PDE4-Inhibitoren wenigstens ein NSAID (= non-steroidal anti-inflammatory drug) (2) umfasst,
2. Arzneimittelkombinatioπ nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass sie neben einem oder mehreren, bevorzugt einem PDE4-Inhibitor der allgemeinen Formel i
N
Figure imgf000098_0001
R1^%2
worin
X SO oder SO2,
R1 H1 C1^rAIW,
R: H- ist oder ein Rest ausgewählt- aus der Gruppe bestehend- aus" Ci^ά-Afkyt" und Cz-s-Alkenyl ist, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus Halogen und Ct-a-Fluoroalkyl substituiert sein kann oder der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OR*1, COOR2'T,CONR"R", SR1VSO-R2-1, SO2-R2"1, C<Mo-Aryl, -Het, Hetaryf, einem mono- oder bicyclischem -C^io-Cycloalkyt, CHrNR^2R2-3 und NR12R" substituiert sein kann, welcher wiederum gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH1 Halogen, 0Rλ1, Oxo, CF3, CHF2, CH2F1 d-g-Alkyl, Ci.6-Alkanol, Cwo-Aryl, COOR2'1, CH2-NR12R" und NR"R" substituiert sein kann,
wobei
Het ein drei- bis eifgliedriger, mono- oder bicyclischer, gesättigter oder teilweise gesättigter, gegebenenfalls anneilierter oder gegebenenfalls überbrücktθr
96
BERICHTIGTES BLATT (REGEL 91) Heterocydus ist, der 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, S oder O enthält, und wobei
Hβtaryi ein fünf- bis zehngliedπger, mono- oder bicydisches, gegebenenfalls anneliiertes Heteroaryl ist, das 1, 2, 3 oder 4 Heteraatome unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, S oder O enthält, und wobei CycloaBkyl gesättigt oder teilweise gesättigt sein kann,
wobei R2-1 H ist oder ein Rest ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
C^-Alkyl, C1-6-AIJOnOl, C^Haloalkyl, mono- oder bicyclisches, -Ca-io- Cyctoalkyl, Cβ-nrAryl-d-β-alkylen, Hetaryl-Ci-β-alkylen-, Het-C«-a!kyIen-, C3-Io- Cycloalkyl-^-alkylen-, ein mono- oder bicyclisches Cβ-io-Aryl. Heteroaryl und ein -Het, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, 0-(C1^-AIkYl), Halogen, d-β-Alkyl und Ce.io-Aryl substituiert sein kann,
wobei R" und R*3 unabhängig voneinander H sind oder ein Rest ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus d-e-Alkyl, mono- oder bicyclisches C3^0 Cydoalkyl,
Figure imgf000099_0001
Hetaryl-d-e-alkylen, mono- oder bicyclisches Cβ-iσ-Aryl, Het, Hetaryl, CO-NH2, CO-NHCHa, - CO-N(CHa)2, SO2-(Ci-C2-AIkVl), CO-R2-1 und COOR2-1, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH1 Halogen, Ci^-Alkyl, C6-I0-ArVl und COOR2-1 substituiert sein kann,
oder
R2 ein mono- oder polycyclisches C3-Io Cycloalkyl, das gegebenenfalls einfach oder mehrfach über Ci-a-Alkylgruppen vsrbrückt sein kann und das gegebenenfalls mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus verzweigtes oder unverzweigtβs C^-Alkanol, C^-Fluoroalkyl, C^-alkylen-OR2-1, OR2-1, COOR2-1, -SO2-NR112R", Het, -NH-CO-O-(C1^AlKyI), -NH-CO-(C14-Alkyl), -NH-CO-O-(CMO- Aryl), -NH-CO-(Ce-1(rAryl), -NH-CO-0-Hetaryl, -NH-CO-Hetaryl, -NH-CO-O-(C1^r Alkylen)-(C6.1O-Aryl), -NH-COKC^-AlkytenHC^o-Aryl), -N(C1^-AIkVl)-CO-(C1-6-AIkVl)1 -N(C1-3-AIkyl)-CO-0-(Cβ-1o-AryJ), -N(CM-AlkyI)-CO'<C6.io-Aryl), -NfC^-AJkyfKO-O- Hetaryl, -N(C1.3-Alkyi)-CO-Hetaryl, -N(Ct^-Alkyi)-CO-O^Cτ-3-AlkylenHCβ-icrAryl), - N(Ci-3-AIkyl)-CO-(CM-AlkylenHCβ.io-Aryl),
Figure imgf000099_0002
alkylen, HetaryKWalkylen, mono- oder bicyctisches C3-10 Cycloalkyl und NR42R23 substituiert sein kann, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, OR2-1, Oxo, Halogen, CF3, CHF2. CH2F, d-β-Alkyl, Ca-io-Aryl und NR12R*3 substituiert sein kann,
oder
R* ein mono- oder polycyclisches C^o-Aryl, das gegebenenfalls durch OH, SH oder Halogen oder durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OR2-1, COOR2-1, NR12R23, CHrNR^R^.CWCycloalkyl, Het, C1^ Alkyl,
Figure imgf000100_0001
Het-Cns-alkylen, Hetaryl-Ci-β-alkyten, Cwo-Aryl, SO2-CH3, SO2-CH2CH3 und SO2- NR2-2R2-3 substituiert sein kann, der wiederum gegebenenfalls durch einen oder mehrere oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, OR2-1, CF3, CHF2, CH2F, Oxo, Halogen, CF3, CHF2, CH2F, CwrAlkyl, CB-io-Aryl und NR212R2-3 substituiert sein kann,
oder
Ra ein Rest ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Het und Hetaryl, welcher gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, OH, Oxo, CF3, CHF2 und CH2F oder durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe OR2"1, C^alkylen-OR2-1, SRl1,SO-R2>\ SO2-R21, COOR2-1, COR2*1, Ct-β-Alkanol, mono- oder bicyclisches Ca-io-Cycloalkyl, Cβ-icrAryl, Ci-β-Alkyl, Cβ.κrAryl-Ci-8-alkyfeπ, Hetaryl-Ci-β-alkylen, Het, Hetaryl, C^-afkylen-OR2-1 und NR12R2-3 substituiert sein kann, der gegebenenfalls wiederum durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, OR2"1, Oxo, Halogen, CFs. CHF2, CH2F, C^-Alkyl, Cβ.1o- Aryl und NR22R13 substituiert sein kann, oder worin
NR1R2 gemeinsam einen heterocyclischen C^rRing bedeutet, der gegebenenfalls überbrückt sein kann, der 1, 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, O und S enthält und der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, OR2-1, C1-3-alkylen-Oa1, Oxo, Halogen, C^-Alkyl, CWAryl, COOR21, CH2-N R2Λ-COO-R2\ CH2-NR^-CO-R2-1,
Figure imgf000100_0002
CHz-NR^-CO-NR^R2*, CO-NR22R2"3, CHz-NR^R2-3 und NR2-2RZ3 substituiert sein kann,
und worin
Figure imgf000101_0001
welches gegebenenfalls in Ortho, para oder meta-Stalfung mit einem, zwei oder drei Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroχy, CM, C,-s-Alkylr CM-Fluoroalkyl, -CLs-alkylen-OR2-1, -Cv3- alkyien-NR^R2-3, -NR22R", O-R*1; SO-RZ\ SO2-R2-1, COOR2-1, -CO-NH-(CL6- AlkyleπVHetary», -CO-NH-Hetaryl, -CO-N(CH3)-Het, -CO-N(CH3)-(C^-Alkylen)-Het - CO-N(CH3)-(Ci^-Alkylen)-Hetaryl, -CO-N(C3.7-Cycloalkyl)-Hetf -CO-NR512R25, -CO- NH-(Ci*-A!kylen)-Het. NR^-CO-R2'1 , C^o-Aryl, Quo-Aryl-Ci.a-alkyten, HeWJ1-2- alkylen, -Het. -CO-Het, , CO-N(CH3)-C3.rCydoaFkyl, C^-Cycloalkyl, Ca-r-Cycloalkyl- CLralkyteπ, Hetaryf-C^-alkylen und Hetaryi substituiert ist, wobei dieser Rest gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, Halogen, -Ci-_.-Fiuoroalkylr Oxo, Methyl und Pheπyl substituiert sein kann, oder worin
R3 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Het und Hetaryi ist, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, C1-rRuoroaIkyI, CN1 OH, Oxo, -Ci-_-Alkyl,
Figure imgf000101_0002
NR12R2"3, -NR2^2R". SO-R21, SOrR^1-O-R41, -COOR2"1, SO2-(CH3), SO2-(CH2-CH3), Cs-10-Aryt, Het, C3-7-Cydoalkyl und Hetaryt substituiert sein kann, der wiederum gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe OH, Halogen,
Figure imgf000101_0003
Ci-rAlkyl, Cβ-t0-AryIr -C00(Cv3-Alkyl) und O- (Ct^-Alkyl) substituiert sein kann, oderwortn R3 -0-R3-1, wobei R3-1 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000101_0004
-Ce-io-Aryl, - Cw-Alkylen-Cβ-io-Aryl, Hetaryi und Het ist welcher gegebenenfalls in Ortho, para oder mota-Stetlung mit einem, zwet oder drei Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor. Chlor, Brom, Hydωxy, CN, C^-Alkyl, C^-Fluoroalkyl, CO-tCLs-Alkyl). -Cα(CM-Ruoroalkyl). -CO-NH-(C1 ^-Atkylen)-Hetaryl, -CO-NJCi-a-AfkylXCK-AlkylenJ-Hetaryl,
-CO-NtCt-a-AlkyO-Het, -CO-N(C3.7-Cycloalkyl)-Het, -C^-alkyfen-OR", -C^-alkylen-NR^R^, -NR^2R2-3, 0-R^; SO-Ra1, SO2-R2-1. COOH, COO'(C,-rAlkyl), -O-Cva-Alkylθn-N(Ci4-Alkyl)2, CO-NR^2R23, NR2^CO-R2-1 , Cs-io-Aryl, Ce,10-Aryl-Ci.2-alky[en, Het-Ci-2-aiky!en, -CO-Het, Het, ' ' ' -CO-Ca-rCycloalkyl, -CO-N(C1^-Alkyl)-C3,7-Cycloa!ky| C3-7-CyClOaIM, C3.rCycloatkyl-Ct.2-alkylen, Hetaryl-C^-alkylen und Hetaryi substituiert ist, welcher wiederum gegebenenfaHs mit 1, 2, 3 oder 4 Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F1 Cl, Br, Methyl, O- Methyl, Ethyl, O-Ethyl. OH, Oxo und CF3 substituiert sein kann.
und worin
R4 H1 CN, OH, CF3, CHF2, CH2F, F, Methyl, Ethyl, -0-(C14-AIfCyI)1 -CM-Alky!en-OH, -C00(C,-3-Alkyl). -CO-Het,
Figure imgf000102_0001
-(C^i-AlkylenJ-NCCu-AlkyO-SOHCi^-Alkyl), -(CM-a-AlkylenJ-O^d-z-AlkylenJ-Cβ^o-Aryl,
-C1^-Alkyleπ-0-CM-AIkyl, -<C1-2-Alkylen>N(Cl^-AIkyl)-C0-(C1,rAlkyI), -NH-C0-(C1^-Alkyler)-O-(C«-AIkyl)r -C1-3-Alkyfen-NH-CO-(Ct^-Alkyl). -C1-rAtkylen-NH-CO-(Ct^-AlkylenhN(Ci^-Alkyl)2, -0-(Ci.2-AlkylenHC6-io-Aryl), -C1-rAlkylen-NH-CO-(C^-Alkylen)-0-(CM-Alkyr)f -C0-(Ce-1(rAry1), -(C1-2-Alkyleπ>N(C1^-Alkyt)-CO-(C1.rAlkylen)-O-(Ct-a-Alkyl)J wobei das Aryl in den obigen Resten gegebenenfalls wiederum mit einem oder mehreren weiteren Resten ausgewählt aus der Gruppe F1 Cf, Br, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, -O-Methyl, -O-Ethyl, ~O-Propy1, -O-Isopropyl, -O-Cyclopropyl, -OH und CF3 substituiert sein kann
oder worin
R3 und R4 gemeinsam einen mono- oder bicycHschen, ungesättigten, gesättigten oder teilweise gesättigten Heterocyclus bilden, der 1, 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, O und S enthält und der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, OH1 Oxo, d-a-Fluoroalkyl, L^iPt-cAlkyl, -0-R2-1,^
Figure imgf000102_0002
Cycloalkyl, Het und Hetaryl substituiert sein kann, bedeuten, wenigstens ein NSAIO (= πon-steroidal antMnflamrnatory drug) (2) umfasst
3. Arzneimittelkombiπation nach einem der Anspruchs 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie neben einem oder mehreren, bevorzugt einem PDE4-Iπhibitor der Formel i, wobei
X SO,
R1 H R2 H ist oder
Figure imgf000103_0001
ist, das gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus F, Cl, CF3, CHF2 oder CH2F substituiert sein kann oder das gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OR2-1, COOR^.CONR^R2-3, SR2^SO-R2-1. SO2-R2-1, Phenyl, Het, Hetaryl, einem mαnocyctischem Ca-rCycloalkyl, CH2-NR42R23 und NR"R2* substituiert sein kann, welcher wiederum gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH1 F, Cl. Br, CF3, CHFtf CH3F, OR2-1, Oxo, Methyl, Ethyl, Propyt, Isopropyt, Methanol, Ethaπol, Phenyl, COOR2-1, CH2-NR35R*-3 und NR12R23 substituiert sein kann,
wobei
Het ein drei- bis siebengliedrfger, moπocycfischer, gesättigter oder teilweise gesättigter
Heterocydu≤ ist, dsr 1, 2 oder 3 Hetβroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N1 S oder O enthält, und wobst
Hetaryl ein fünf- bis sechsgliedriger, monocycllsches, aromatisches Heterυaryl ist, das 1, 2 oder 3 Heteroatorne unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N1 S oder O enthäft, und wobei Cycfoaikyl gesättigt oder teilweise gesättigt sein kann,
wobei Rz1 H ist oder ein Rest ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Methyl, Ethyl, Propyl, isopropyl, Methanol, Ethanol, monocyclisches C3.7 Cycloalkyl,
Phenyl-Ci.a-alkylenI -Hetaryl-Ci.2-alkylen,
-Hθt-Ci-a-alkyleή,
Figure imgf000103_0002
und ein Het, der gegebenenfalls duFch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, F, Cl, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, O-Methyl, O-Ethyf,
O-Propyl, O-Isopropyl und Phenyl substituiert sein kann,
wobei IR2"2 und R2-3 unabhängig voneinander H oder ein Rest ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, monocycllsches 03.7 Cycloalkyl, Phenyl-Ci.3-alkyten, Hetaryl~Ci.3-alkylen, Phenyl, -Het, -Hetaryl, CO-NH2, CO-NHCH3, CON(CHs)2, SOrfC^a-Atkyt), CO-R" und COOR2 1 , der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, F, Cl, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Phenyl und COOR11 substituiert sein kann,
oder R2 ein monocyclfsches C3.r Cycloalkyl, das gegebenenfalls mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci.2-Alkanol, Ci.rFluoroalkyI', C^alkylen-OR2-1, OR2-1, COOR11, SO2-NR12R", -Het, -NH-CO-O-(Phenyl), Methyl, Ethyl. Propyl, Isopropyl, Phenyl, Phenyt-C1-2-alkylen, -Hetaryl-Cv,2-alkylen, monocycllsches C3.7 CycloaJkyl und NR2-2R" substituiert sein kann, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, OR2-1. Oxo, F1 Cl, CF3, CHF2, CH2F, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Phenyl und NR212R2-3 substituiert sein kann,
oder
R2 ein Phenyl, das gegebenenfalls durch OH, SH, F, Cl oder Br oder durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OR2-1, COOR2-1, NR"RZl3, CHrNR2-2R", moπocyclisches C^rCyctoalkyl, -Het, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, CF3, CHF2, CH2F1 Pheπyl-d.2-alkyterι, Het-Ci.ralkyten, Hetaryl-Ci-ralkyten, Phenyl, SO2-CH3, SO2-CH2CH3 und SO2-NR2-2R2-3 substituiert sein kann, der wiederum gegebenenfalls durch einen oder mehrere oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, OR2-1, Oxo, F, Cf, CF3, CHF2, CH,F, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Phenyl und NR2-2R2-3 substituiert sein kann,
oder
R2 ©in Rest ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Het und Hetaryl, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe F, CI, OH1 Oxo, CFs, CHF2 und CH2F oder durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe OR2-1, C-Nralkyleπ-QR2-1, SR2-1 ,SO-R2^1 SO2-R2^, COOR2-1, COR2;1, Methahöir Ethänol, monocyclisches Ca-rCycloalkyl, Phenyl, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Phenyl-Cτ.2-alkylen, Hetaryl-Ct^-alkylen, -Het, -Hetaryl und NR2-2R2-3 substituiert sein kann, der gegebenenfalls wiederum durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH1 OR2-1, Oxo. F. Cl, CF3, CHF2, CH2F, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tsobutyl, Phenyl und NR2-2R2-3 substituiert sein kann,
und worin
Rs ein Naphthalin oder Phenyl ist, welches gegebenenfalls in ortho, para oder meta-Stellung mit einem oder zwei Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ffuor, Chlor, Brom, Hydroxy, CN, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, CF3, CHF2, CH2F, OCH3, OCH2CH3; SO2-CH3, SO-CHj1 COOCH3, COOCH2CH3 , -CC-NH- (Methylen)-Hetaryl, -CO-NH-(Et&ylen)-Hetary[, -CO-NH-Hetaryl, -CO-N(CH3)-Het, - C0-N(CH4)-(Methy1en)-Het, -CO-N(CH3)-(Ethyren)-Het) -CO-N(CH3)-(Methy[en)- Hetaryl, -CO-NfCHaKEthylenJ-Hetaryl, -CO-N(Cyclopropyt)-Het, CO-NH2, CONH(CH3), CON(CHs)2, -CO-NH-(Me(hyfeπ)-Het. -CO-NH-(Ethy1en)-Het, -NH-CO-Methyl , NCH^CO-Methyl, -NH-CO-Ethyt , NCHg-CO-Eth.yl, -NH-CO-Propyl , NCHs-CO-Propyl, -NH-CO-lsoprσpyl , NCHa-CO-lsopropyl, Phenyl, Phenyl-Methylen, Phenyl-Ethyleπ, Het»Mefhylen, Het-Ethyfen, -Het, -CO^Het, -CO-NfCHaJ-Het, CO- N(CH3)-Cyclopropyl, C^T-Cycloaikyi, Ca-rCycloalkyl-Methylen, C3-7-CycloaIkyl- Ethylen, Hetaryl-methylen, Hetaryt-Ethyten, -Hetaryl, CH3-NH2, CH2-NH(CH3), CH2- N(CHa)2, -NH2, -NH(CH3) und -N(CHa)2 substituiert sein kann, wöbet dieser Rest gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH1 F, Cl, -CF3, CHF2, CH2F, Oxo, Methyl und Phenyl substituiert sein kann oder worin
R3 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Het und Hetaryl, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, CN, OH, Oκo. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Cyclopropyl, -O-Methyl, -O-Ethyl, -O-Propyl, -O-Isopropyi, - COO-Methyl. -COO-Ethyt, -COO-PropyK -COO-lsopropyl, SO-(CH3), SO-(CHa-CH3), SO2-(CH3), SOr(CH2-CH3), Phenyl, CHrNH2, CHrNH(CH3). CH2-N(CH3J2, -NH2, - NH(CH3), -N(CHa)2, Het und Hetaryl substituiert sein kann, der wiederum gegebenenfalls mrt einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe OH, F. Cl, CF3, CHF3, CH2F1 Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Phenyl, -COO- Methyl, -COO-Ethyt und O-Methyl, O-Ethyl substituiert sein kann, ■ '■ ■ • f -! !• •
oder worin
Figure imgf000105_0001
wobei R3"1 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -C1-3-Alkyl, -Phenyt, - C-H-a-Alkylen-Phenyl, Hetaryl und Het ist, welcher gegebenenfalls In Ortho, para oder meta-Stellung mit einem, zwei oder drei Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroκy, CN, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl. CF3, CHF2, CH2F1 CO-(Methyl), CO-(Ethyl), CO-(Propyl), CO-(lsopropyl). -CO-(CF3), -CO-NH-(Methyleπ)-Hetaryl) -CO-NH-(EthyIen)-Hetaryl,
-CO-N(CH3)-(Wlethylen)-Hetaryl1 -CO-N(CH3HEthylen)-Hetarylf -CO-N(CH3HPropyien)-HetaryJ, -CO-N(CH3)-(tsoproρylen)-Hetaryl -CO-N(CH3)-Het, -CO-N(Cyclopropyl)-Het, -CO-NtCs-rCycloalkyO-Het, -Methylen-O-Methyl, -Ethylen-O-Methyl, -Propyfen-O-Methyl, -ft/lethyleπ-O-Ethy«, -Ethylen-O-Ethyl, -Propyleπ-O-Ethyl, -Methylen-NH2, -Methylen-NHCH3, -Methyfen-N(CH3)2, -Ethylen-NHa)
-Ethylen-NHCH3, -Ethylen-NfCH^, NH2, N(CHs)2, NHCH3, -O-Methyl, O-Ethyt,
O-Propyl, O-Isopropyl, O-Butyl, Otsobutyl. -SO-CH3, SO-Ethyf, -SO-Prαpyl,
-SCMsopropyl, , SO2-Methyl, -SOrEthyl, SO^-Propyϊ, S02-isopropyf,
COOH, COO-(Methyl), COO-fEthyl), COO-(Propyl), COO-(fsopropyl),
-O-Methyleπ-N(Methyl)z, -O-E^yten-NtMethy^a, -O-Methyfen-N(Ethyl)2,
-O-Ethylen-N(Ethyi)2, CO-NH2, CO-NH(CH3), CO-N(CH3)Z. -NH-CO-Mθthyl,
-NCHa-CO-Methyl. -NH-CO-Ethyl, NCH3-CO-Ethyl, Phenyl, Pbenyl-Methylen-,
Phenyl-Ethylen-, Het-Methyten-, Het-Ethyfen-, -CO-Het, Het,
Figure imgf000106_0001
-CO-Cydopropyl, -CO-N(CH3)-Cg.rCycloalkyf,
-CO-N(CH3)-Cyc!opropyl,
Figure imgf000106_0002
Cs-rCycloalkyt-Ethyleπ,
Cyclopropyl-Methylen, CyclopropyhEthylen, Hθtaryf-Methyferf, Hetaryl-Ethyleπ und Hetaryl substituiert ist, weicher wiederum gegebenenfalls mit 1, 2, 3 oder 4 Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, Methyl, O-
Methyl, Ethyl, O-Ethyl, OH1 Oxo und CF3 substituiert sein kann,
und worin
R* H, CN, OH, CF3, CHF2, CH2F, F, Methyl. Ethyl, O-Methyl oder O-Ethyl, -Methyten-OH,
-Ethylen-OH, -Propyten-OH, Isopropyleπ-OH,
-COO(Methyl), -COO(Ethyl), -COO(Propyl), -COO(lsopropyl), -CO-Het,
-(MethylenVNH-SO2-(Methyl), -(Meüiyfen)-NH-SOr(Ethyl),
-(Ethylen)-NH-SOz-(Methyl)τ -(Ethyrβn)-NH-Sθ2-<Ethy|),
^Methylen^NtCHaJ-SOa^MethyMJ^θthyle^nJ-NCCHs^Pz-^^ .
"•{Ethylen^NtCHa^SÖHMethyl), -(EthylenJ-lsKCHaJ-SOHEthyl),
-(Methylen)-O-(Methylen)-Phenyl, -(Methylen>O-<Ethylan)-Phenyl,
-(Ethy1en)-O-(Methyten)-Phenyl, -(Ethylen>O-(Ethylen)-Phenyl1
-Methylen-O-Methyl, -Methylen-O-Ethyl, -EEhylen-O-Methyl
-Ethylen-O'Ethyl.
=(Methylen)-N(CH3)-CO-(Methyl), -(Methylen)-N(CH3)-CO-(Ethyl)
-(Ethylen)-N(CH3)-CO-(Methyl), -(Ethylen)-N(CH3)-CO-{Ethyl)(
-NH-CO^MetrvylenJ-OKMethyO. -NH-COKMethyfenJ-OKEthyl),
-NH-CO-(Ethylen)-0-{iVIethyl).
Figure imgf000106_0003
-Methylen-NH-CO-(Mβthyl), -Methyten-NH-CO-(Ethyl),
-Ethylen-NH-CO-(RΛethyl)( .Ethylen-NH-C0-(Ethyl),
-Mθthylen-NH-CO-(Methy!en)-N(Methyl)2l
-Methylen-NH-C0-<Ethylen)-tM{Methyl)2,
-Ethylen-NH-CO^MethylenJ-NtWethyl^, -Ethyleπ-NH-CO-(Ethyten)-N(Methyl)2,
-Mβthylen-NH-CO-fMemylenJ-CHMethyl),
-Methylen-NH-CO-(Ethyten)-CHMethyl),
-Ethylen-NH-CO^MethylenJ-O^Methyl),
-Methylen-NH-CO-(Methylen)-O-(Ethyl)1
-Mβthylen-NH-CC-HEthylenJ-O-tEthyl),
-Ethylen-NH-Cα^<Methylen)-CKEthyl),
-(Methylen)-N(CH3)-CO-(MethyIen)-0-<Methyl).
-(Methylen)-N(CH3>CO-(Ethylen)-O-{Methyi),
-(Bh>den)-N(CH3)-CO^MethyleπKHMethyl),
-(Methy!en)-N(CH3)-CO<Methyl6n)-0-(Ethy(),
-(MethyleπJ-NtCHsJ-CO-fEthylenKHEthyl).
-(Ethylen>N(CB3>CO-(Methylen)-O-{Ethyl),
-O-(Methylen)-Phenyl, -O-(Ethy!en)-Pheπylr
-CO-Phenyl, wobei das Phenyl in den obigen Resten gegebenenfalls mit einem oder mehreren weiteren Resten ausgewählt aus der Gruppe F, Cl1 Br, Methyl, Ethyl, Propyl, -O
Methyl, -O-Etfiyl, -O-Propyl, -OH und CF3 substituiert sein kann
oder worin
R3 und R4 gemeinsam einen mono- oder bicyclischen, ungesättigten, gesättigten oder teilweise gesättigten Heterocyclus bilden, der 1, 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, O und S enthält und der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F1, CI1 Br, OH, Oxo, CF3, CHF2, CH2F, CN, Methyl, Ethyf, Propylrlsopropyl; Cyclopropyf, COO-Methyl, -COÖ-Ethyl, Ö-Methyl, O-Ethirt, SO2-(CH3), SOr(CH2CHs), SO-(CH3), SO-(CH2CH3), CH2-NH2, CHrNH(CH3), CH2-N(CHa)2, -NH2, -NH(CH3), -N(CHg)2, Phenyl, Cs-r-Cycloalkyl, Het und Hetaryl substituiert sein kann,
bedeuten, wenigstens ein NSAID (2) υmfasst
4. Arzneimittelkombination nach einem der Anspräche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie neben einem oder mehreren, bevorzugt einem PDE4-Inhlbltor der Formet I1, wobei
R2 ein Rest nach Formel 3
Figure imgf000107_0001
ist, worin Rβ OH oder NH2 ist und worin R5 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C^-Alkyl, einem fünf- bis sechsgliedrigeπ Hetβroaryl mit 1, 2 oder 3 Heteroatomen aus der Gruppe S, O und N und Phenyl, welcher gegebenenfalls mft einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, F1 Br1 OR2'1. Oxo, Methyl, Ethyl, Methanol, Ethanol, Pheπyt, COOR2"1, CH2-NR512R2-3 und NR"R2Λ substituiert sein kann,
bedeutet, wenigstens ein NSAID (2) umfasst.
5. Arzneimittelkombination nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass sie neben einem oder mehreren, bevorzugt einem PDE4-Iπhibitor der Formel t, wobei
R2 ein Rest ist nach Formet 3
worin R6 OH oder NH2 ist und worin Rs Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl ist bedeutet, wenigstens ein NSAID (2) umfasst.
6. Arzneimittelkombination nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie neben einem oder mehreren, bevorzugt einem PDE4-Inhibitor der Formel ±, wobei
lRa ein monocyciischer drei-, vier-, fünf-, sechs oder siebengliedriger Cycloalkyl-Ring ist, der gegebenenfalls in spiro-Stellung mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CHrOR2*1, verzweigtes oder unverzweigtes Ca-s-Alkylβn-OR2"1, Methyf, Ethyl, Propyt, Isαpropyl, Butyl, fsobutyi, Cyclopropyl, -CF3, CHF2, CHSF und Ca^-FluoroalkyJ substituiert sein kannv wobei
R2-1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl,
bedeutet, wenigstens ein NSAID (2) umfasst.
7. Arzneimittelkombination nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie neben einem oder mehreren, bevorzugt einem PDE4~lnhibitorder Formel i, wobei
R2 ein Cyclopropyl ist, das gegebenenfalls mit einem weiteren Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -NH2, CH2- NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2l Methyl, Ethyl,
Propyl, Isσpropyi, -NH-CO-(tert-ButyO, -NH-CO-O-(tert-Butyl),
-NtCH-O-CCKteit-Butyl), -N(CH3)-Cao-(tert-Butyl)I -CF3, -CHF2, CH2F, F1 Cl und Br substituiert sein, bedeutet, wenigstens ein NSA(D (2) umfasst
8. Arzneimrttelkombiπation nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie neben einem oder mehreren, bevorzugt einem PDE4-Inhibitor der Formel i, wobei
H2 ein Cyclopropyl
R2 ein Phenyl ist, das gegebenenfalls in einer oder' in beiden meta-Stellungert durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl. Isopropyl, Cyclopropyl, F, Cl, Br, OH, OR2-1, COOR2-1, CF3, CHF2, CH2F1 NH2, NH(CH3) und N(CHg)4 substituiert sein kann, wobei R2-1 H, Methyl oder Ethyl, sein kann, bedeutet, wenigstens ein NSAIO (2) umfasst.
9. Arzneimittelkombination nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie neben einem oder mehreren, bevorzugt einem PPE4-Iπhibitor der Formet £, wobei
R2— ein Rest ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus monocyctiscnen, gesättigten drei-, vier-, fünf-, sechs- oder siebengliedrigem Heterocyduβ mit 1, 2 oder 3 Heteroatomen jeweils ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, O und S1 der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, CF3, CHF2, CH2F1 OH und Oxo oder durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe OR2-1,
Figure imgf000109_0001
SR2-1 , SO-R2-1 , SO2-R2-1. COOR2-1, COR21, d-e-Alkanol, CWCyctoalkyl, Phenyl, d-β-Alky!, Phenyl-d-e- atkylen, Hetaryf-Ci.6-alkylen, Het, Hetaryl und NR25R24 substituiert sein kann, der gegebenenfalls wiederum durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, OR2-1, Oxo, F1 Cl1 CF3, CHF2, CH2F, d-β-Alkyl, Phenyl und NR"R" substituiert sein kann,
wobei R2"1, R" und R.2i3wte in Anspruch 1 definiert sind, bedeutet, wenigstens ein NSAID (2) umfasst
10. Arzneimittelkombinatiort nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass sie neben einem oder mehreren, bevorzugt einem PDE4-Inhibifor der Formel I1, wobei
R2 ein Rest ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus einem monocyclischen, gesättigten sechsgliβdrigem Heterαoyclus mit.efnem Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, O und S ist, der gegebenenfalls durch einer» oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe F, CI1 Br1 CF3, CHF2, CH2F, OH, Oxo, NH2, NHCH3 und N(CH3)2, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyt, Cyclopropyl, Methoxy und Ethoxy substituiert sein kann, bedeutet, wenigstens ein NSAlD (2) umfasst
11. Arzπeimittelkombiπatioπ nach einem der Ansprüche 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, dass sie neben einer oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der Formel i, wobei
R2 ein Rest ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Piperidin oder Tetrahydropyran, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe F1 Cf, Br, OH. CF3, CHF2. CH2F, NH2, NHCH3. N(CH_)2. Oxo, Methyl und Methoκy substituiert sein kann, bedeutet, wenigstens ein NSAID (2) umfasst
12. Arzneimittelkombiπatlon nach einem der Ansprüche t bis 3; dadurch gekennzeichnet dass sie neben einem oder mehreren, bevorzugt einem PDEΦInhibitor der Formel i, wobei
R3 ein Naphthalin oder Phenyl Ist, welches gegebenenfalls in beliebiger Stellung mit einem, zwei oder drei Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, CNr Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyt, Cyclopropyl, CF3, CHF2, CH2F, - OCH3, OCH2CH3; SO2-CH3, SO2-CH2CH3, COOCH3 und CO-O-CH2CH3 substituiert sein kann, bedeutet wenigstens ein NSAID (2) umfasst
13. Arzneimittelkombination nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie neben einem oder mehreren, bevorzugt einem PDE4-Inhibitor der Formel i, wobei R3 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Het und Hetaryl, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl1 Br1 CF3, CHF2, CH2F, CN, OH1 Oxo, Methyt, Ethyl, Propyl, fsoprapyl, Butyt, Isobutyl, Cyclopropyl, Cs-7-Cycloalkyl, -O-Methyl, -O-Ethyl, -O-Pnopyl, -O-Isopropyt, -COO-Methyl, -COO-Ethyl, -COO-Propyf, -COO-lsopropyl, SOr(CHs), SOr(CH2-CH3), SO-(CH3), SO-(CH2-CH3). Phenyl, -CHrNH2, -CH2-NHCH3, -CH2- N(CH3J2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, Het und Hetaryl substituiert sein kann, der wiederum mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe OH, F1 Cl, Br, CF$, CHF2, CH2F, Methyf, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Phenyl, -COO-Methyl, -COO-Ethyl, -COO-Propyl, -COO-lsopropyl und O-Methyl, O-Ethyl, O-Prapyl und O-Isopropyl substituiert sein kann,
und worin
R4 H, CN, OH, CF3. CHF2, CH2F, F. Methyl, Ethyl, O-Methyl oder O-Ethyl,
wobei
Hat ein drei- bis siebeπgliedriger, monocycfecher, gesättigter oder teilweise gesättigter Hθterocyclus oder ein sieben- bis elfgliedrigβr, bicydischer, anπellierter, gesättigter oder teilweise gesättigter Heterocyclus ist, der 1, 2 oder 3 Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N1 S oder O enthält, und wobei
Hetaryl ein fünf- bis.sechsgljedriges, monocyclfsches, aromatisches Heteroaryl oder ein sieben- bis βlfgliedriges, bicyclisches, aππelliertes, aromatisches Heteroaryl ist, das jeweils 1, 2 oder 3 Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, S oder O enthält — und: wobei CycJoaJkyl gesättigt oder teilweise gesättigt sein kann,
bedeuten, wenigstens ein NSAID (2) umfasst
14. Arzneimfttelkombinatioπ nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass sie neben einem oder mehreren, bevorzugt einem PDE4-Inhibϊtor der Formel 1., wobei
R3 ein Rest ausgewählt aus einem bicyclischen, sieben- bis elfgüedrigem, gesättigten oder teilweise gesättigten Heterocyclus oder einem bicydischen, sieben- bis elfgüedrigem Heteroaryl ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Indol, Dϊhydroindol, Chϊnazoliπ, Dihydrochinazolin, Tetrahydrochinazolfn, Benzoisoκazol,
1Q9 Dihydrobenzoisoxazol, Benzooxazin, Dihydrobenzooxazin, Benzothiazol, Dihydrobenzothiazol, Triazolopyridin, Dlhydrotriazolopyridin, Benzofuran, Dihydro- benzσfuran, Isobertzofuran und Dihydroisobenzofuran,
welcher gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus aus F, Cf, Br, CF3, CHF2, CH2F, CN1 OH, Oxo. Methyl, Ethyl, Propyl, Isoprσpyl, Butyl, Isobutyl, Cyclopropyl, -O-Wlethyl, -O-Ethyl, -O-Propyl, -O-Isopropyl, - COO-Methyl, -COO-EtHyI, -COO-Propyl, -COO-lsopropyl, SO2-(CHa)1 SOr(CHrCH3), SO-(CH3), SO-(CHrCH3), Pheπyl, -CH2-NH2, -CHrNHCH3, -CH2-N(CHa)2, NH2, NHCH3, N(CH3J2, Furanyl und Pyridinyl substituiert sein kann, der wiederum mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe OH1 F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Phenyl. -COO-Methyl, - COO-Ethyl und O-Methyt, O-Ethyl substituiert sein kann,
bedeuten, wenigstens ein NSAID (2) umfasst
15. Arcπeimittelkombination nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass sie neben einem oder mehreren, bevorzugt einem PDE4-Inhibitor der Formel i, wobei
R3 ein Rest ausgewählt aus einem monocydischen, gesättigten oder teilweise gesättigten, drei- bis siebengliedrigem Heterocyclus oder einem moπαcydischen fünf- bis sechsgliβdrigem Heteroaryl ist der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend, aus Imtdazol,' Dihydroimidazol, Oxadiazol. Oxadiazotidin. Pyrazot, Pyridin und Dihydropyrazol,
welcher gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus aus F, Cl, Br1 CF3, CHF2, CH2F1 CN, OH, Oxo, Methyl, Ethyt, Propyl, jsopropyl, Butyf, isobutyt, Cyclopropyl, -O-Methyl, -O-Ethyl, -O-Propyl, -O-Isopropyl, - COO-Methyl, -COO-Ethyl, -COO-Propyl, -COO-lsopropyl, SO2-(CH3), SO2-(CH2-CH3), SO-(CH3), SO-(CH2-CH3), Phenyl, -CH2-NH2, -CHrNHCH3, -CH2-N(CH3)2l NH-,, NHCH3, N(CHj)2, Furanyr und Pyridinyl substituiert sein kann, der wiederum mit einem oder mehreren Resteh ausgewählt aus der Gruppe OH, F, Cl. Br. CFs, CHF2. CH2F, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Phenyl, -COO-Methyl, -COO-Ethyl und O- Methyl, O-Ethyl substituiert sein kann, bedeuten, • wenigstens ein NSAID (2) umfasst
16. Aπzneimittelkombiπation nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie neben einem oder mehreren, bevorzugt einem PDE4-Inhlbrtor der Formel 1, wobei
R3 und R4 gemeinsam einen mono- oder bicyclischen, ungesättigten oder teilweise gesättigten, drei- bis elfgliedrigen Heterocydus bilden, der 1, 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, O und S enthält und der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus dar Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, OH, Oxσ, CF3, CHF2, CH2F, CN1 Methyl, Ethyl, Propyl, Isoprapyl, Cyelopropyl, COO-Methyl, -COO-Ethyt, O-Methyl, O-Ethyl. SO2-(CH3), SO2-(CHE-CH3). SO-(CH3), SO-(CHrCH3), Phenyl, -CH2-NH2, -CH2NHCH3, -CH2-N(CHa)2. NH2, NHCH3, N(CHs)2, einem gesättigtem oder teilweise gesättigtem, fünf- bis sechsglϊedrigem Heterocydus und einem fünf- bis sechsgliedrigem Heteroaryl substituiert sein kann,
bedeuten, wenigstens ein NSAID (2) umfasst.
17. Arzπeimittelkombinatiort nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass sie neben einem oder mehreren, bevorzugt einem PDE4-Iπhibitor der Formel JL, wobei
R3 und R4 gemeinsam einen bicyclischen Heterσcycfus ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tetrahydrochinazolin, Tetrahydrobenzσxazin und Dlhydro- indσl, Dihydroisobenzofuran bilden, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cf, Br, OH1 Oxo, CF3, CHF2, CH2F1 CN1 Methyl, Eftyf, Propyl, Isopropyl, Cyelopropyl, COO-Methytr -COO-Ethyfr O-Methyir O-Ethyir SO2H(CH3)Ir SOr(CH2-CH3), " Phenyl. -CH2-NH2, -CH2NHCHa, -CH2-N(CHa)2, NH2, NHCH3, N(CH3)? . einem gesättigtem oder teilweise gesättigten, fünf- oder sechsgltβdrigem Heterocydus und einem fünf- oder sechsgtiedrigβm Heteroaryl substituiert sein kann,
bedeuten, wenigstens ein NSAlD (2) umfasst
18. Arzneimittelkombination nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie neben einem oder mehreren, bevorzugt einem PDE4-Inhibitoren der Formel J1,
wobei
FE3 -0-R3-1 ist , R3-1 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl, lsopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Isopeπtyl, -Phenyl, -Methylen-Phenyl, -Ethyten-Phenyl, -Prapylen-Phenyl, -Isopropyten-Phenyl, Hataryl und Het Ist,
welcher gegebenenfalls in ortho, para oder meta-Stellung mit einem, zwei oder drei Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chtor, Brom, Hydraxy, CN, Methyl, Ethyl, Propyl, lsopropyl, Butyl, Isobutyl, -CF3, CHF2, CH2F, CO-(Methyl), CO-<Ethyl), CO-(Proρyl), CO-(lsopropyl), CO-(Butyl), CO-(lso&utyl), -CO-(CF3). -CO-(CH2F), -CO-(CHF2), -CO-NH-(Methy[en)-Hetaryr, -CO-NH-(Ethylen)-Hetaryl, -CO-NH-(Propyleπ)-Hetary|, -CO-NH-(Isopropyleπ>-Hetaryl,
-CO-N(CH3)-(MethylenyΗetary|, -CO-N(CH3HEthylen)-Hetaryt1 -CO-N(CH3)-(Propylen)-Hetaryl, -CO"N(CH3Hfsopropyfen)Ηetarylt -CO-N(CH3)-Het, -CO-NζCa-T-CycloalkylJ-Het, -Methylen-O-Methyl, -Ethylβn-O-Methyl, -Methylen-O-Ethyl, -Ethylβn-O-Ethyl, -Methylen-NH2, -Ethylen-NH2. -Methyleπ-NHCH3, -Ethylen-NHCH3, -Methylen-N(CH3)2l -Ethylen-N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3J2. -O-Mθthyl, -O-Ethyl, -O-Propyl, -O-Isopropyl, -SO-CH3, -SO-(CH2CH3), -SO2-CH3, -SOa-(CH2CH3), COOH,
COO-(Methyl), COO-(Ethyt), COO-(Propyl), COO-(lsopropyl),
-O-Methylen-N(Methyl)ai -O-Ethylen-N(Methyl)2,-O-Mθthylen-N(Ethy|)2,
-O-Ethyten-N(Ethyl)2f CO-NH2, CO-NHCH3, CO-N(CH9)* NH-CO-Methyl,
NCHrCO-Methyl. NH-CO-Ethyl, N(CH3)-CO-Ethyl,
Phenyl, Phenyl-Methylen-, Phenyl-Ethylen-, Het-Methylen-, Het-Ethyten«,
-CO-Hβt, Het, -CO-Ci-T-Cycloalkyl, -Cp-Cydopropyl, _ -- -
-CO-N(CHa)-Cyclopropyl,
Figure imgf000114_0001
C^T-Cycloalkyl, Cyclopropyl, Cψ.rCycloalkyl-iVlethyIθn-,
Cydopropyl-Methylen-, C^rCycloaikyl-Ethylen-, Cyclopropyl-Ethylen-, Hetaryl-
Methyϊen-, Hetaryl-Ethylen- und Hetaryl substituiert ist, welcher wiederum gegebenenfalls mrt 1 , 2, 3 oder 4 Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F1 Cl, Br, Methyl, O- Methyl, Ethyl, 0-
Ethyl, OH, Oxo und CF3 substituiert sein kann, bedeuten, wenigstens ein NSAID O umfasst
19. Arzneimittelkombination nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie neben, einem oder mehreren, bevorzugt einem PDE4-Iπhibitor der Formel 1
worin H1 CN1 OH, CF3, CHF2, CH2F1 F, Methyl, Ethyl, O-Mβthyl oder O-Ethyl, -Methylen-OH, -Ethy!en-OH, -Propylen-OH, lsopropylβn-OH, -COO(Methyl), -COO(EtHyI). -COO(Propyl), -COO(lsopropyl), -CO-Het, -{Methy!en)-NH-SOr(Methyl), -(Methylβn)-lMH-SO2-<Ethyl)1 -(Ethyten)-NH-SO2-(Methyl), -{EthyIen)-NH-SOHEthyl). -(MethyIen)-N(CH3)-SO2-(Methyl), -(Methylen)-N(CH3)-SO2-(Ethyl), '(EthylenJ-NCCHaJ-SOjKMethyO^EthyfenJ'MCHaVSOaKEthyJ), (Mefhylan^O^MethylenJ-Phenyl, -(Methylβn^O-CEthyfenJ-Phenyl, -(EthylenJ-CHMethylenJ-PhenyL -fEthytenJ-O-CEthylenJ-Phenyl, -Methylβn-O-Methyl. -Methyleπ-O-Ethyl, -Ethylen-O-Methyl -Ethylen-O-Ethyl,
-(Methylθπ)-N(CH3)-CO-(MethyO, -{Methylen)-N(CH3)-CO-{Ethyl) -(Ethylen)-N(CH3)-CO-{Methyl), -(Ethylen)-N(CH9)-CO-(Ethyl), -NH-CO-{Methyleri>-CKMethyl), -NH-CO*<Methy!en)-O-(Eihyl}, -NH-CO-(EthyIeπ>O-(Methyl)J -NH-CO-(Ethylen)-O-(Ethyl)F -Methylen-NH-CO-(Methyl), -Mθthylen-NH-CO-(Ethyl), -Ethyleι>NH-CO-(Methyl), -Ethylen-NH-CO-(Ethyi)F -Methylen-NH-CO-(Methylen)-N(Methyl)2. -Methylen-NH-CO-(Ethylen>N(Methyl)2. -EthyIen-NK"CO-{Mθthylθn)-N(Mθthyl)., • -Ethyfen-NH-CO-ζEthylenJ-NCMethylJz, -Methylen-NH-CO-(Methyren)-O-(Methyl)t -Methyten-NH-CO-CEthylenJ-O-CMβthyl), -Ethy!en-NH-CO-(Mθthyfen)-O-(Methy(), -Msthylen-NH-CO-(Methylen)-O-(Ethyl), - -WIethyten-NH-CO-(Ethylen)-O-(Ethyl), — -Ethylen-NH-CO^MethylenKJ^Ethyl), -(Methylen)-N(CH3)-CO-(Methyleπ)-O-(Methyl), -(MethylenJ-NtCHaJ-CCKEthylenJ-CKMethyl), -(Ethylen)-N(CH3)-CO-(Methy[en)-O-(Methyl)t -(Mθthyten)-N(CH3)-CO»(Mefhy!eπ)-O-(Ethyl}. -(MβthylenJ-NfCHaJ-CO-tEthylenJ-O^Ethyf), -(Ethylen)-N(CH3)-CO-(Methylen>O-(Ethyl)I -O-(Methylen)-Phenyl, -O-(Ethy(en)-Phenyl, -CO-Phaπyl, wobei das Phβnyl in den obigen Resten gegebenenfalls mit einem oder mehreren weiteren Resten ausgewählt aus der Gruppe F1 Cl, Br, Methyl, Ethyl, Propyl, -O- Methyl, -O-Ethyl, -O-Propyl. -OH und CFa substituiert sein kann bedeuten, wenigstens ein NSAIO (2) umfasst
20. Arzneimittelkombiπatioπ nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie neben einem oder mehrerer», bevorzugt einem PDE4-Inhibitor der Formel 1, worin
R3 ein Rest ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Oxazol. Imidazol und Thiazol, wobei dieser Rest gegebenenfalls durch einen, zwei oder drei weitere Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, O-Methyl, O-Ethyt, O-Propyt, O-Isopropyl, OH, F, Cl1 Br, CF3, Phenyl, Hetaryl und Ca-g-Cycloalkyl substituiert sein kann, bedeutet, wenigstens ein NSAlD (2) umfasst.
21. Arzπeimittelkombination nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie neben einem oder mehreren, bevorzugt einem PDE4-lnhibitor der Formel i, worin
X SO2 ist, wenigstens ein NSAID (2) umfasst
22. Arznelmittelkombination nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie neben einem oder mehreren, bevorzugt einem PDE4-lnhlbltor der Formet 1, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
1.1 (R)-2^2-[4-(ΦCh!θφhenylVpipθridin-i^yf]-5-oxo-6.7-dihydro-5H-5λ'ι-thieno[3,2- ödpyrimidin -4-ylamino}-3-methylbutaιv1 -ol
1.2 (1-{2-[4-(4-Chloφhenyl)-piperidin-1-yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5A4''thieno[3,2-d|pyrirnidtn- 4-ylamino}-cydoprσpyl)-metfianol
1.3 (R>-2-<2-[4-{4-Chloφhenyl)-piperidin-1-ylI-5-oxc>L6I7κJihydro-5H-5λ4-thieno[3l2. c(]pyrimidin-4-ylamino}-pentan-1 -ol
1.4 (R)-1-{2-[4-(4-Chlorphenyl)-piperidin-1-y(]-5-oxo-6,7-dihydro-5W-5λ44hieno(3,2- a/]pyrimidin-4-ylamino}-1-<4-fluorphenyl)-2-methytpropan-2-of
1.5 (S)-5-{2-[4-{4-Chlθφhenyl)-piρeridin-1-yq-5-oxθ'6,7-dihydro-5H-5λ4-thieno[3I2- <flpyrimidin-4-ylamino}-1-methylpiperidin-2-on
1.6 {2-[4-(4-Ch]oφhenyl)-piperidin-1-ylJ-5-oxo-6,7-dihydro-5W-5Λ4-thieno[3,2-c(Jpyrimfdfn-4- ylHtötrahydropyran-4-yl)-amin
1.7 1-(4-(1-HydroκyrπethyfcycIopropylamino)-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5λ4-thienot3,2- c/jpyrimidin-2-yl)-3'-methyl-1Η-spiro[piperidin-4,4'-chiπazolinl-2'(3'W)-oπ
1.8 {1 -[2-(4-Benzo[f/lisoxazol-3-y|-piperidiπ-1-yl)-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5λ4-thiβno[3,2- c()pyrimidin-4-ylamiπoJ-cyclopropyl}-methanol
1.9 (1 ^-[^-Ethyl-δ-fluor-IH-iπcioW-yO-pipericiin-i-yll-δ-oxo-e.r-dihyclro-δW-Sλ4- thleno[3,2-o0pyrlmidin-^-ylamino}-cyclopropyl)-methanol
1.10 1-[4-((S)-1-Methyl-6-oxopiperi<iiri-3-ylamino)-5-oxo-6I7-dihydro-5H-5A+-thieno[3p2- ofJpyrimidin-2-yt]-4-phenylpip©rldin-4-carbonitrll
1.11 a'-methyl-H^tθtrahydro-aH-pyran-ΦylamiπoJ-S-oxo-β.Z-dihydro-SW-SA^thieπoIS^- cflpyrimidiπ^-ylJ-i'/V-spirotpipΘridJnΛ^-chmazorinl-ZfaΗJ-on
1.12 (a-RuoφheπylHδ-oxo^aΛ.S.S-tetrahydro-aH-μ.^blpyridiπyl-i-ylJ-ej-dihydro-SH-
5λ4-thieno[3,2-φyrtmidin-Φytl-amln
1.13 {2-[4-(2-Ethy[-5-fluor-1W-fndol-3-yl)-piperidJn-1-yl]-5-oxo-θ.7-dihydro-5H-6λ4-thieno[3I2- c(|pyriπifdin-4-yl}-(3-fluoφhenyl}-arπin
1.14 (1-{2-[4-(2,4-Difiuoφhenyl)-piperidin-1-yl]-5-oxo^6,7-dihydra-5H-5A4-thienoϊ3.2- of]pyrimidiπ-4-ytamino}-cyclopropyl)-methaπol
1.15 {2-[4'(2F4-Diftuoφhenyf)-piperidiπ-1 -yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5λ4-thieno[3,2- d]pyrimidin-4-yl}-(tetrahydropyran-4-yl)-amin t.18 (S)-5-[2-(4-B©r\zoxazo!-2-yl-piperidfn-1-yl)-5-oxo-6.7-dihydro-5H-5A4"thieno[3l2- cdpyrimidin-4-yfamino]-1-methylpiperidin-2-on
1.17 (H2-f4"(6-Fluorbeπzo[c(lisoxa2θl-3-yl)-piperidin-1-yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5λ4- thiβηo[3,2-ofJpyrimidin-4-yIamtno}-cyclopropyl)-methanol
1.18 (1-{2-[4-(5-Ruorbenzo[d]isoxa2:ol-3-yl)i3iperidin-1-yfJ-5-oxo-6,7-dihydro~5H-5λ4- thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yfaminoH;yclopropyl>methanol
1.19 {2-I4-(5-Furan-2''yl-2H-pyrazol-3-yt>-pipβridin-1-ylI-5-oxo-6,7-dιhydro-5H-6λ4- thtenop^-dlpyrimidin-ΦylJ^tθtrahydropyraπ-^ylJ-amin
1.20 (3-Fluoφhenyt)-{5"θχo-2-[4-{3-pyridin-4-yl-[1 ,2,4Joxadiazol-5-yl)-piperidin-1-yl]-6,7- dihydro-δH-Sλ'iWhiθnotS^-dlpyrimidtn^-yl^amin^
1.21 <R)-3-Mθthyl-2-{5-oχo-2-[4-(3-pyridfπ^4-yμ[1 ,2,4]oxadrazor-5-yl)-plperidtn-1-yl>6,7- dihydro-5H-5λ4-fhieno[3l2-d]pyrimidiπ-4-yIamino}-butaπ-1-ol
1.22 (S>5-{2-[Φ(4-Fluoφh8noxy)-pιperidϊn-'l-yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5λ4-tWeno[3,2- d]pyrimidin-4-y!amino}-1-methylpiperidϊn-2-on t.23 (2-{4-[4*(4,5-Dihydrooxazol-2-yl)-pheπoxy]-piperidin-1-yl>-5-oxo-6,7-dihydro-6H-5λ4- thiθπo[3.2-d]pyrtmidin-4-yI)-(tatrahydropyran-4-yl)-amin -) ,24 4-{1 -[5-Oxo-4-(tθtrahydrop'yran-4-ylamino)-6,7-dihydro-5H-5λ4-th[θno[3,2-d]pyrimrdin-
2-ylJ-piperidin-4-yIoxy}-benzoesäure
1.25 2-(H2-[4-(4-Chlθφheπyl)-piperlcfln-1-yl3:-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5λ4-thieno[3l2- d]pyrimidin-4-ylamlno}-cyclopropyl)-propan-2-ol
1.26 {2-[4-(5-tert-ButyH -methyH H-indol-^-y!)-ptperfdin-t-yl3-5-oxo-6,7-dihydro-SH-5λ4- thienop^-dlpyrimidln^ylHtetrahydropyran^ylJ-amin
1.27 2-[4-(5-Furan-2-yl-1 -methyl-1 H-pyrazol-3-yl)-prperidin-1-yl]-5-oχo-6,7-<Jihydro-5H-5λ4- threno[3,2-d}pyrimidin-4-yϊ}-{tetrahydropyran'4-yl)-amin
1.28 (S>5-{2-{4-[4-(4,5-DihydrooxazQf-2-yl)'phenoxy]-piperidln-1 -yt}-5-oκo-6, 7-dihydro-5H- 5λ4-thiβno[3,2-<llpyr[micfm-4-ylamiπo>-1-methyIpiperidin-2-on
1.29 {2-J4-(5-Furan-2-yl-2-methyl-2H-pyrazot-3-yl)'pιperidϊπ-1 -yl]-5-oxo-β,7-dihydro-5H- Öλ^thienoϊS^-dJpyrimidin-ΦylJ-Ctetrahydropyran-^yO-amiπ
1.30 {2-[4-{1-Methyf-1 H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-piperidln-1 -yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5H- 5λ4-thieno[3,2-dJpyrimidin-4-yl)-(tetrahydropyran-4-yl)-amin
1.31 2-Methoχy-N-{1 -[S-oxo-^tetrahydropyran-^ylaminoJ-θ^-dihydrα-SH-βλ^thienotS^- d]pyrimidin-2-yl]-4-phenytpipθridiι>4-ylmethyI}-acθtamrd
1.32 N-Cyctopropyl-N-methyl-4-{1 -IS-oxo^^etrahydropyran-^-ylaminoJ-€J-dihydro-SH- 5λ4-thieno[3,2-d}pyrimidin-2-yl]-piperidin-4-yl}-ben2ainid
1.33 N-Cydopropyl-N-mθthyl-4-{1-[5-oxo-4-(tβtraliydroρyran-4-ylamino)-β,7-dlhydro-5H- 5A4-thieno[3,2-<J]pyrimidin-2-yll-piperidin-4-yloxy}-benzamid
1.34 {5-Oxo-2-[4-(pyridin-4-yloxy>piperidin-1 -yπ-6r7-djhydro-5H-5λ4-thieno[3,2- d]pynmidin.-4-ylHtet<^hydropyran-4-yl>-amin
1.35 {2-[4-(4-Chlθφhenoxy)-piperidirv-1 -yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5H-δλ4-thleno[3,2- d]ρyrimϊdin-4-ylHtetrahydrapyran-4-yl)-amin
1.36 (S)-1-Methyl-5-{2-t4^5^ettiyl-4-phenyloxazol-2-yl)-piperidiπ-1'yl]-5-oxo-6,7-dihydro- 5H-5λ4-thieno[3,2-<i]pyrimidiπ-4-yfamino}-piperidin-2-on
1.37 (1-{2-[4-(5-Methyl-4-phenyloxazol-2-yl>piperidin-1-y|]-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5A4- thienot3,2-d]pyrimidin-4-ylamlno}-cyclopropyi)-methano|
1.38 (S)-5-{2-[4-(4,5-Dcphenyloxazol-2-yl)-piperidin-1 -yfl-5-oχo-6,7-dlhydro-5H-5A4- thieno[3,2-dIpyrimidin-4-ylamino}-1-methylpiperidin-2-on
1.39 {4^4-Chtorphenyl)-1-[5κ)xo^(tetr^dropyran^ylamino)^J^ihydro-5H-5A4-^ thieno[3,2-d]pyrimidin-<2-ytl-piperidiπ-4-yl}-me{hanoI
1.40 [1-(2^4-[5^4<;hlθφheny0^mθthyloxazol-2-yJ}-plperidin-1-yl}-5-oxo-6,7-dihydro-5H- 5λ4-thieno[3,2-d]pyrinnidin*4-ylamino)-cyclopropyl]-mβthanol
. ,41 4-(4-Chlθφhenyt)-1 -[5-oxo-4-(tθtrahydropyraπ-4-yIamino)-β17-dihydro-5H-5Λ4- thieno[3,2-dlpyrimidin-2-yri-piperidin"4-ol
1.42 {2-[4-(4-Ch[oφhenyl)-4-methoxypiper1din-1 -yl3-5-oxo-6,7-dlhydro-5H-5λ4-thleno[3,2- d]pyrimidin-4-yl}-(tetrahydropyran-4-yl)-a«τιlπ
1.43 4-{1 -[4-(1 -HydroxymethylcydopropytaminoJ-S-oxchej-dihydro-SH-SAΦ-thiθnop^- d]pyrimidin-2-yq-piperidin-4-yloxy}-benzonftril
1.44 5-Oxo-2-[4-(4l5J6,7-telrahydroben2:oxazol-2-yl)-piperidin-1 -yl]-6,7-dihydro-5H-5A4- .hieno[3,2-d]pyrimidiπ-4-yl}-(tetrahydropyran-4-yl)-atnin
145 (S)-5-{2-ϊ4-(4-Chloφhenyl)-piperidin-1-yl]»5,5-dtoxo-6,7-dihydro-5H-5A6-thienoE3,2- d]pyrimidin-4-yIamino}-1-methylpiperidin-2-on 0 052079
wenigstens ein NSAID (2) umfasst
23. Arzneimittelkombinatton nach einem der Ansprüche 1 big 22, dadurch gekennzeichnet, dass sie neben einem oder mehreren, bevorzugt einem PDE4-Inhibitor der allgemeinen Formel I wenigstens ein NSAlD (2) ausgewählt aus COX 1 -Inhibitoren oder COX 2- Inhibitoren umfasst
24. Arzneimittelkombinatioπ nach einem der Ansprüche 1 bis 23, dadurch gekennzeichnet, dass sie neben einem oder mehreren, bevorzugt einem PDE4-Inhibitor der allgemeinen Formel 1 wenigstens ein NSAID (2) ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aceclofenac (2.1), Acemetacin (2.2), Acetylsalicylsäure (2,3), Alclofenac (2.4), Atminoprofen (2.5), Amfenac (2.6). Ampiroxicam (2.7), Antolmefnguacil (2,Q)1 Anirolac (2.9), Antrafenin (2.10), Azapropazon (2.11), Benorilat (2.12), Bermoprofen (2.13), Bindarit (2.14), Bromfenac (2.15), Bucloxinsäure (2.16), Bucolom (2.17), Bufexamac (2.18), Bumadizon (2.19), Butibufen (2.20), Butixirat (2.21), Carbasalatcalcium (2.22), Carprofen (2.23), Cholin Magnesium Trfealicylat (2.24), Celecoxib (2.25), Cinmetaciπ (2.26), Cinnoxicam (2.27), Clidanac (2.2S)1 Clobuzarit (2.29), Oeboxamet (2.30), Dexibuprofen (2.31), Dexketoprofen (2.32), Diclofenac (2.33), Diflunisal (2.34), Droxicam (2.35), Elteπac (2.36), Enfenaminsäura (2,37), Etersalat (2.38), Etodolac (2.39), Etofenamat (2.40), Etoricoxib (2.41), Fsclobuzon (2,42), Felbinac (2.43), Fenbufen (2.44), Fendofβnac (2.45), Feπoprafen (2,46), Fentiazac (2.47), Fepradinot (2,48). Feprazon (2.49), Flobufen (2.50), Floctafeπin (2.51), Hufeπaminsäure (2.52), Flufenisal (2.53)r Runoxaprofen (2.54), Flurbiprofen (2,55), Flurbiprofenaxetil (2.56), Furofeπac (2.57), Furprofen (2.58), Ghicametacin (2.59), Ibufenac (2.60), Ibuprofen (2.61), lndobufen (2.62), Indometacin (2.63), Sπdometacinfarπesil (2.64), Iπdoprofen (2.65), Isoxepac (2.66), tsoxicam (2,67), Ketoprofen (2.68), Ketorolac (2.69), Loberizarit (2.70)7 Lόnazölac (2.71), Lomoxicam (2.72), Loxoprofen (2.73), Lumiracoκib (2.74), Meclofenarninsäiire (2.75), Medofen, Mefenaminsäure (2.76), Meloxicam (2.77), Mesalazln (2.78), Miroprofen (2.79), Mofezolac (2,80), Nabumeton (2.81), Naproxen (2.82), Nifluminsäure (2.83), Olsalazin (2.84), Oxaprozin (2,85). Oxipinac (2.86), Oxyphenbütazon (2.87), Paracoxtb (2,88), Phenylbutazon (2.89), Pelubiprofen (2.90), Plmeprofen (2.91), Pirazolac (2.92), PπYoxicam (2.93), . Pfrprofen (2.94), Pranoprofen (2.95), Prifelon (2.96), Prinornod (2.97), Proglumetacin (2.98), Proquazon (2.99), Protizininsäure (2.100), Rofecoxib (2.101), Romaüartt (2.102), Salicylamid (2.103), Saticylsäure (2.104), Salmistein (2.105), Salnacedin (2,106), Salsalat (2.107), Sulindac (2.108), Sudoxicam (2.109), Suprofen (2.110), Tatniflumat (2.111), Tenidap (2.112), Tenosal (2.113), Teπoxicam (2.114), Tepoxalin (2.115), Tiaprofensäure (2.116), Taramid (2,117). Tdnoprofenarbamel (2.118), Timegadin (2.119), Tlπoridiπ (2.120), Tiopinac (2.121), Tolfenaminsäure (2,122), Tolmetin (2.123), Ufenamat (2.124), Valdecoxib (2.125), Ximoprofen (2.126), Zaltoprofen (2.127) und Zoliprofen (2.128) umfasat, T/EP2010/052079
25. Arzneimittelkombination nach einem der Ansprüche 1 bis 24, dadurch gekennzeichnet, dass sie neben einem oder mehreren, bevorzugt einem PDE4-lnhibitor der allgemeinen Formel i afs NSAID (2) wenigstens einen COX 24πhibitor ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Celecoxib (2.25), Etoricoxib (2.41), Lumiracoxib (2.74), Parecoxib (2.88), Rofecoxib (2.101) und Valdecoxib (2.125) umfasst.
26. Arzneimittelkombfnation nach einem der Anspruchs 1 bis 25, dadurch gekennzeichnet, dass sie neben einem oder mehreren, bevorzugt einem PDE4-Inhibitor der altgemeinen Formel ± wenigstens ein NSAIO <2) ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Acetylsalicylsäure (2.3), Celecoxib (2.25), Diclofenac (2.33), Ibuprofen (2.61), Indometacin (2.63), Lumiracoxib (2.74), Meloxicam (2.77), Naproxen (2.82) und Priroxlcam (2.93) umfasst.
27. Arzneimittelkombinatioπ nach einem der Ansprüche 1 bis 26, dadurch gekennzeichnet, dass sie neben einem oder mehreren, bevorzugt einem PDE4-Iπhibitor der allgemeinen Formel X wenigstens ein NSAID (2) ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Acetylsalicylsäure (2.3), Diclofenac (2,33), Meloxicam (2.77), Naproxen (2.82) und Ibuprofen (2.61). umfasst.
28. Arzneimittelkombination nach einem der Ansprüche 1 bis 27, dadurch gekennzeichnet, dass der PDE4-Inhibitor der allgemeinen Formel I in einer Einzeldosis von 0,01 mg bis 50 mg eingesetzt wird.
29. Arzπeimittelkombination nach einem dar Ansprüche 1 bis 28, dadurch gekennzeichnet, dass als NSAID (2) entweder Acetylsalicylsäure (2.3) in einer Einzeldosis von 50 bis 2000 mg, Diclofenac (2.33) in einer Einzeldosis von 25 mg bis 150 mg, Meloxicam (2.77) in einer Einzeldosis von 7,5 mg bis 30 mg, Naproxen in einer Einzeldosis von 250 bis 1000 mg und Ibuprofen In einer Einzeldosis von 200 bis 2400 mg eingesetzt wird.
30. Verwendung eines NSAIDs (2) zur Reduzierung der Nebenwirkungen eines oder mehrerer PDE4-Inhlbrtoren bei der Behandlung einer Erkrankung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Atemwegserkraπkuπgen, Lungenerkrankungβn, gastrointestinaten Beschwerden, Erkrankungen wie auch entzündliche Erkrankungen der Gelenke, der Haut oder der Augen, Krebserkrankungen und Erkrankungen des periphären oder zentralen Nervensystems.
31. Verwendung einer Kombination enthaltend einen oder mehrere PDE4-Inhibitoren und wenigstens ein NSAlD (2) zur Behandlung einer Erkrankung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Atemwegserkraπkungen, Lungeπerkrankungen, gastraintestfnalen Beschwerden, Erkrankungen wie auch entzündliche Erkrankungen der Gelenke, der Haut oder der Augen, Krebserkrankungen und Erkrankungen des peripheren oder zentralen Nervensystems.
32. Verwendung nach einem der Ansprüche 30 oder 31, dadurch gekennzeichnet, dass der eine oder die mehreren PDE4-Inhibitoren eineVerbindung der allgemeinen Formel 1 ist ,
Figure imgf000121_0001
worin X, R1, R2, R3 und R4 wie in einem der Ansprüche 1 bis 20 definiert sind.
33« Verwendung nach einem der Ansprüche 30 bis 32, zur Behandlung einer Erkrankung ausgewählt aus COPD, chronischer Sinusitis, Asthma, Morbus Crohn und Colitis ulcerosa.
34. Verwendung nach einem der Ansprüche 30 bis 33, dadurch gekennzeichnet, dass der PDE4-!nhibitor und das wenigstens eine NSAlD (2) in einer einzigen Formulierung gleichzeitig verabreicht wird.
35. Verwendung nach einem der Ansprüche 30 bis 33, dadurch gekennzeichnet, dass der PDE4-Inhibitor und das wenigstens eine NSAID (2) in zwei separaten Formulierungen innerhalb eines zeitlichen Abstaπdes von 0 bis 6 Stunden voneinander verabreicht werdend
36. Verwendung nach Anspruch 35, wobei die Formulierung enthaltend den PDE4- Inhibitor eine orale oder inhalative Formulierung, vorzugsweise eine orale Formulierung ist und wooef die Formulierung enthaltend das wenigstens eine NSAID (2) eine orale Formulierung ist
37. Verwendung nach einem der Ansprüche 35 oder 36, wobei die Formulierung den PDE4-mhlbitor einmal täglich und die Formulierung enthaltend das wenigstens eine NSAID (2) zweimal täglich verabreicht wird.
38. Verwendung nach einem der Ansprüche 30 bis 37, dadurch gekennzeichnet, dass der PDE4-Inhibitor eine Verbtndungder allgemeinen Formel I ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
1.1 (R^^-^ΦChloφhθnylVpiperidin-i-yll-S-oxo-ej-dihydro-SH-Sλ^thieπota.a- c/]pyrimidin ~Φ-ylamiπo}-3-methyltιutan-1-ol
1.2 (i-ia-t^Φ^hfoφhenylJ-piperidin-i-ylJ-S-oxo-e^-dihydro-δH-Sλ^thienoP^-cfjpyrirnidiπ- 4-ylamino}-cyclopropyf)-niethanol
1.3 (R)-2-{2-[4-(4-Chlorphenyl)-piperidirv-1 -yl]-S-oxo-6,7-dihydro-5H-5A4-thieno[3,2- odpyrimidin-4-yIamfno}-pentan-1-ol
1.4 (RM -{2-[4-(4-Chtorphenyl)-ρipeι1din-1-y»]-S-oxo-6,7-dihydro-5H-5λ4-thienotar2- tffpyrimidin-^-ylamino^i^fluoφhenyl^-methylpropan^-ol
1.5 (S}-5K2-[4-(4-Chtoφhenyl)-piperidiπ-i-yl]-5-oκo-6,7-dihydro-5/Y-5λ4-fhienot3)2- <ήpyriιnidιn-4-ytamino}-1-methylpϊperidin-2-on
1.6 {2-[4-{4-Chloφhenyl)-piperidin-1 -yl]-5-oxo-βt7-dihydro-5H-5λ4-{hieno[3(2-c(Jpyrimidin-4- yl}-(tetrahydropyran-4-yl)-amin
\.7 1^4^1-Hydroxymθthy|cydopropylamiπo)-5-oxo-6,7-dihydro-5W--δλ4'thϊeπo[3l2- φyrimidin-2-yi)-3l-mβthyl-1'W-spiro[pipθridin-4,4'-chmazolin]-2l(3'H)-on
1.8 {1-[2-(4-Bθnzo[dTisoxazol-3-yl-p[peridiπ-1-yl)-5-oκo-6,7-dϊhydro-5H-5A4-thieno[3,2- d]pyrimtdin-4-ylaminol-cyclopropy|}-nnethanol
1.9 (1-{2-[4-(2.Ethyt-6-fIuor-1W-mdol-3-yI)-piperidin-1-yl]-5-oxθ'6>7-dihydro-6H-5λ4- thieno[3,2-ö]pyrimidln-4-y!amino}-cyclopropyI)-methanol
1.10 1-[4-((S)-1-Methy|-6-oxopiperidin-3-ylamino)-5-oxo-6,7-dihydro-5W-5A4-thienot3,2- tf[pyrimid/π-2-ylJ-4-phenyIpiperidJn-4-caröoπitriI
1.11 3'-methyl-1 K4^tetrahycirD-2H-pyran-4-ylamlno)-5-oxo-617-diHydro-5H-5A4-thienot312-. dJpyrirnidϊn-2-yl)-1'M-spiro[pipeι1din-4,4'-chιna2θHn]-2'(3'W)-on
1.12 (3-FluoφhenylH5-oκo-2-(3, ^S.e-tetrahydro^W-^Λ'lbipyridinyl-i -yl>6,7-dihydro-5H- 5A4-thienot3,2-dlpyrimidin-4-yl]-amin
1.13 {2-[4-(2-Ethyl-5^fluor-1H-lndol-3-yf)-pipθridIn-1-ylh5-oxo-6,7-dihydro-5H-5λ4-thiθno[312- ~ o(jpyrimfdin-4-ylH3-ff"Jöφheήyl>-amTn
1.14 (H2-[4-(2,4-Difhiorphenyl)'pjperidin-1-yl]-5-oxo-6,7-d}hydro-5W-SA4-thieno[3,2- d]pyrirnidin-4-ylamino}-cyclopropyl)-methanol
1.15 {2-[4-(2,4-D!fIuoφhθnyl)-pipeπdιπ-1-yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5λ4-thieno[3,2- (flpyrimidin-4-yl}-(tetrahydropyran-4-yl)-amin
1.16 (S)-5-[2-(4-Benzoxazol-2-yl-piperidin-1 -yl)-5-oxo-6, 7-dihydro-5H=5λ4-thfeno[3,2- d|pyrimidin-4-ylamino]"1-methylpiperid!tv2-on
117 (i^-^β-Fluorbenzotcdϊsoxazol-S-ylJ-pipendin-i-ytl-δ-oxo-e^-dlhydro-δW-Sλ4- thienoJ3,2-öflpyrlmidin-4-yIannino}-cyclopropyl)-methanol
1.18 (i^-^S-RuorbenzoLc/llsoxa∑ol-a-ylVpipθridin-i-yπ-δ-oxo-βJ-dihydro-δH-SA4- thieno[3,2-αf}pyrimidin-4-ylamfno}-cyctopropy()-mβthano|
1.19 {2-[4-(5-Fυran^yl~2H-pyrazoN3-yl>p!perldin-1-yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5Λ4-thieno[3l2- c/Jpyrtmidin-4-yl}-(tetrahydropyran-4-yl)-atnin
1.20 (3-FluoφhenyI)-{5-oκθ'2-[4-(3-pyridin-4-y!-[l ,2,4]oxacllazol-5-y{)-piperidin-1 -yl]-6,7- dihydro-5W-6A4-thienot3,2-rfJpyrimidin-4-y0-amin
1.21 (R)-3-Methyl-2-{5-oχo-2-(;4-(3-pyridin-4-yJ-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-ptperldln-1 -yl]-Q,7- dlhydro-5H-5λ4-thieπo[3l2-rf}pyrimldfn-4-ylanrιino}-btrtan-1-o{
1.22 (S)-5-{2-[4-(4-Ruorphenoxy)-piperidiπ-1-yl]-5-oxo-6,7-dJhydro-öW-5λ*-thieno[3,2- <3(]pyritnidin-4-ylaminoJ-1-methylpiperidin-2-on
1.23 (2-{4-t4-(4 ι5-D'hydrooxazol-2-yl)-phenoxy]-piperidin-1 -ytK-S-oxo-βJ-dihydro-SH'δλ4- thienofS^-rflpyrimidin-^ylHtetrahydropyran-^-ylJ-amin
1.24 4-{1-[5-Oχo^tetrahydropyran^-ylamirio)-6l7-dihydiO-5H-5A4-thiθno[3)2-d]pyriιτι}din-2- yl]-piperidiπ-4-yloxy}-bθnzoesäure
1.25 2-(1-{2-[4-(4-ChloφhenyO-piperidin-1-yl]-5OXθ-6l7-dϊhydro-5H-5λ4-thieno[3I2- d]pyrimϊdin-4-ylamino}-cyclopropyI)-propan-2-ot
1.26 {2-t4-(5»ferf-ButyNT-methyHW-indo[-3-yl>prpertdin-1 »yl]-5-oxo-6r7-dfhydro-5H-5λ4- thienof3(2H3[Ipyrimidin-4-yJ}-(tetrahydropyran-4-yi)-amin
1.27 2-[4^5-Furan--2-yl-1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-piperidin-1-y1]-5'OXO^,7'<lihydro-5W-5A*- thteno[3r2-c/]pyrimidin-4-yl}-(tetrahydropyran-4-yJ)-amin
1.28 (S)-5-(2-{4-r4-<4,5-Dlliydrooxazor-2-yl)^henoxy]-piperid»n-1 -yl}-6OXO-6.7-dihydro-5W- 5λ4-ttiieπo[3,2-d]pyrimidin-4-ylamlno)-1->methyfpiperidin-2-on
1.29 {2-[4-(5-Furan-2-y(-2-methyl-2W-pyrazol-3-yJ)-piperidiπ-1 -yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5W-5A4- thienofß,2-(φyπmidin-4-yl}-(tet^hydropyran-4-yiyamin
1.30 {2-[4^1'Methyl-1H4mida2Ω[4,5^]pyridin-2-yJ)^iper»din-1-yl]-5-oxo-6,7κlihydrθ'5H-5λ4- thieno[3,2-d]pyiimidin-4-yO-(tetrahydropyran-4-yl)-amiπ
1.31 2-Methoxy-ΛH[1"{5^xo-4-(tβtrahydropyraπ-4-yJarπJπo)-6,7-dihydFθ-5W-5A4-thieno[3,2- cyjpyrirntdin^-yfl-Φphenylpiperidin^ylmethyl^cetamid
132 N-C^dopropyt-N-mθthyl-^i-^xo-^tetrahydropyran^ylaπrvϊnoJ-βJ-dihydro-SW-Sλ4- thleπo[372-<flpyrim7dfπ-2-yf^pfpθ^(din^yt^-3βnzamfd
1.33 N-Cyc[op^opy^N-methyl^1-[5<)Xo-4-{tetrahydropyran*4-yla^τιino)'6l7-dihydro-5H-5λ4- thieno[3,2-£/]pyrimidin-2-yI]-piperidin-4-ytoxy}-benzamid
1.34 {5-Oxo-2-t4^pyridin^ytoxy)φiperidιn-1-yq-67^ihydro-5W-5A4-thieno[3,2-c()pyrimidin- 4-yt}-(tetrahycfropyran-4-yl)-amin
1.35 {2-[4-(4-Chlθφhenoxy)-piperidin-1 -ylJ-5-oχo-6,7-dihydro-6ff 5λ4-thienσ[3,2-cflpyrlmidiιv 4-ylHtetrahydropyran-4-yO-amin
1.36 (S)-1 -Methyl-S^-^SHTiethyl-Φphenyloxazol^yJ^pipeπdiπ-i -yl]-5-oxo-6,7~dihydτo- 5H-5A4-thιeno[3,2-d|pyrimidin-4-ylamfno}-plperidin-2-on
1.37 (1-{2-[4-(5-Methyl-4-phenyIoxazol-2-yl)-piperidiπ-1-yr[-5-oχo-6l7-dihydro-5A/-5A4- thieno[3,2-dJpyrimidin-4-ylamino}-cydppropyl)-methanof
1.38 (S)-5-{2-[4-(4,5-Diphenytoxazol*2-yl)-piperidin-1 ~yt]-5-oxo-6,7-öihydro-5H-5λ4- thieπo[3,2-cQpyrlnnidln-4-ylarntno}-1'methylplperidin-2-on
1.39 (4-(4-Chlorphenyl)-1 -[5-oxo~4^tetrahydropyraπ^yIamϊno)-6,7<lihyciro-5W-5λ4- thieno|;3,2-o]ρyrimidin-2-yll-piperfdin«4~yl^methanof
1.40 [H2-(4^5K4-ChloφhenyO-4-methyloxazol-2*y!3φiperidin--1 -yl^S-oxo-ej-dihydro-SH- 5λ4-thfeno[3,2-of]pyrimidin-4'ylamino)-cycfoproρylJ-methanol
1.41 4-{4-Chloφhenyl)-i-[S-oxo-4-(tetrahydropyran-4-ylamino)-e,7~dlhydro-5H-5λ4 '- thieno[3,2-c/Ipyrimidin-2-yll-piperidin-4-ol
1.42 {2-[Φ(4-Chfoφheπyr>4-methoxypipΘridin-t-ylI-5-oxo-βi7-dihydro-5«-6λiϊ-thiθπo[312- cdpyrimidin-4-ytHtetrahydropyraπ-4-yf)-atniπ
1.43 4^1-[4^1 -Hydroxymθfhylcydopropy{amino)'5-oxo-6r7-dihydro-5W~5λMhienot3f2-- c/Jpyrlmldln-2-yll-piρerrcfin-4-yloxy}'benzoπrtrif
1.44 5-Oxo-2-[4-(4,5,6,7-tetrahydrioben2oκazσI-2-yJ)-pfpeιid«n-1 -yl]-6,7-dihydro-5H-5A4- thieno[3,2-d]pyrfmidli>4-yl}'<tetrahydropyran'4-yl>amin
1.45 (SJ-^-^^Chloφheny^pipeπdin-i-ylJ-δ.δ-dioxo-e.r-dihydro-öH-Sλ^thienoP^- cθpyrimidin-4-yiaminό>-1 -methylpipβridin-2-on.
39. Verwendung nach einem der Ansprüche 30 bis 38, dadurch gekennzeichnet, dass das wenigstens eine NSAIO (2) ausgewählt Ist aus der Gruppe bestehend aus: Aceclofenac (2.1), Acemetacin (2J2), Acetylsalicylsäure (2.3), Alclofenac (2.4), Alminoprofen (2.5), Amfenac (2.6), Ampiroxicam (2.7), Antolmetinguaci! (2.8), Aπirolac (2.9), Antrafenin (2.10), Azapropazon (2.11), Beπorilat (2.12), Bermoprofen (2.13), Bindarit (2.14), Bromfenac (2.15), Bucfoxinsäüre (2.16), Bucolυm (2.17), Bufexamac (2.18), Bumadizon (2.19), Bufbufen (2.20), Butixirat (2.21). Carbasalatcalcium (2.22), Caφrofeπ (2.23), Cholin Magnesium Trisalicytat (2.24), Celecoxib (2.25), Ciπmetaciπ (2.26), Cinnoxicam (2.27), Clidanac (2.28), Clobuzarit (2.29), Deboxamβt (2.30), Dexibuprofen (2.31), Dexketoprofen (2.32), Diclofenac (2.33), Diflunisal (2.34), Droxicam (2.35)rΘtenac (2.36), Enfenaminsäure- (2.37), Etersalat (2.38). Etodolac (2-39), Etofenamat (2.40), Etoricoxib (2.41). Fectobuzon (2.42), Felblnao (2.43), Fβnbufen (2.44), Fenclofenac (2.45), Fenoprofβn (2.46), Feπtiazac (2.47), Fepradinol (2.48), Feprazon (2.49), Flobufen (2.50), Roctafenin (2.51), Hufenaminsäure (2.52), Flυfenisal (2.53), Flunoxaprofen (2.54), Flurblprofen (2.55), FlurbtprofeπaxetU (2.56), Furofenac (2.57), Fuφrofen (2.58), Glucametacln (2.59), Ibufβnac (2.60), Ibuprofen (2.61), Indobufen (2.62), Indometacin (2.63), Indometadnfarnesil (2.64), Indoprofen (2.65), Isoxepac (2.66), laoxicam (2.67), Ketoprofen (2.6Ö), Ketorolac (2.69), Lobenzarit (2.70), Lonazolao (2.71), Lornσxicam (2.72), Loxoprofen (2.73), Lumiracoxib (2.74), Meclofenamiπsäure (2.75), Meclofen, Mefeπarntnsäure (2.76). Meloxicam (2.77), Mβsalazin (2.78), Miroprofβn (2.79), Mofezolac (2.80), Nabumeton (2.81), Naproxen (2.82), Niflumiπsäure (2.83), Olsalazän (2.84), Oxaprozin (2.85), Oxipinac (2.86), Oxyphenbutazon (2.87), Parecoxfb (2.88), Phenylbutazon (2.89), Pelubiprofen (2.90), Pimβprofen (2.91 ), Pirazolac (2.92), Priroκicam (2.93), Piφrofen (2.94), Praπoprofen (2,95), Prifeloπ (2.96), Priπomod (2,97), Proglumetacin (2.98), Proquazon (2.99), Protizininsäure (2.100), Rofecoxib (2.101), Romazarit (2.102), Salicytamid (2.103), Salicylsäure (2.104), Salmistein (2.105), Salnacedin (2.106), Salsalat (2.107), Sυlindac (2.108), Sudoxicam (2.109), Suprofen (2.110), Talniflumat (2.111), Teπidap (2.112), Tenosal (2.113), Tenoxicam (2.114), Tepoxaliπ (2.115), Tiaprofensäure (2.116), Taramld (2.117), Tilnoprofenarbamel (2.118), Timegadin (2.119), Tjnoridiπ (2.120), Tiopinac (2.121), Tolfenaminsäure (2.122). Tolmetin (2.123), Ufeπamat (2.124), Valdecoxib (2.125), Ximoprofen(2.126), Zaltoprofen (2.127) und Zolrprofen (2.128).
40. Verwendung nach einem der Ansprüche 30 bis 39, dadurch gekennzeichnet, dass das wenigstens eine NSAiD (2) ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Acetylsalicylsäure (2.3), Celecoxib (2.25), Diclofenac (2.33), Ibuprofen (2.61), Indometacin (2.63), Lumiracoxib (2.74), Meloxicam (2.77). Naproxen (2.82) und Priroxjcam (2.93).
41. Verwendung nach einem der Ansprüche 30 bis 40, dadurch gekennzeichnet, dass das wenigstens eine NSAID (2) ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Acetylsalicylsäure (2.3), Diclofenac (2.33), Meloxicam (2.77), Naproxen (2.82) und Ibuprofen (2.61).
42. Verwendung nach einem der Ansprüche 32 bis 41, dadurch gekennzeichnet, dass der PDE4-Inhibitor der allgemeinen Formel I1 in einer ΞnzeWosis von 0,01 mg bis 50 mg eingesetzt wird.
43. Verwendung nach einem der Ansprüche 30 bis 42, dadurch gekennzeichnet dass als NSAID entweder Acetylsalicylsäure (2.3) in einer Dosis von 50 bis 2000 mg, Diclofenac (2.33) in einer Einzeldosis von 25 mg bis 150 mg, Meloxicam (2.77) in emer Dosis von 7,5 mg bis 30 mg, Naproxen in einer Dosis von 250 Ws 1000 mg oder Ibuprofen in einer Dosis von 200 bis 2400 mg eingesetzt wird, wobei diese Emzefdosls ein- oder zweimal täglich verabreicht werden kann.
44. Venwendung nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, dass als NSAID entweder Acetylsalicylsäure (2.3) in einer Eiπzeldosis von 100 bis 500 mg, Diclofenac (2.33) in einer Dosis von 25 mg bis 100 mg, Meloxicam (2.77) in einer Dosis von 10 mg bis 20 mg, Naproxen in einer Dosis von 250 bis 750 mg oder Ibuprofen In einer Dosis von 200 bis 800 mg eingesetzt wird, wobei diese Einzeldosis ein- oder zweimal täglich verabreicht werden kann.
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