WO2010094992A1 - Derives d ' acide punicique et leur utilisation dans des compositions cosmetiques et/0u dermatologiques a visee amincissante - Google Patents

Derives d ' acide punicique et leur utilisation dans des compositions cosmetiques et/0u dermatologiques a visee amincissante Download PDF

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WO2010094992A1
WO2010094992A1 PCT/IB2009/000323 IB2009000323W WO2010094992A1 WO 2010094992 A1 WO2010094992 A1 WO 2010094992A1 IB 2009000323 W IB2009000323 W IB 2009000323W WO 2010094992 A1 WO2010094992 A1 WO 2010094992A1
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acid
punicic acid
cosmetic
hydrogen
hydroxyl group
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PCT/IB2009/000323
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Florent Yvergnaux
Lucie Couturier
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Societe La Biochimie Appliquee (Solabia)
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Definitions

  • Cosmetic and / or dermatological compositions For applications in the field of aesthetics
  • the present invention relates to the field of the necessities of life, and particularly to the cosmetic and / or dermatological fields in the field of thinning.
  • Patent CA2218702 discloses the use of esters of various fatty acids and in particular of ALC as active compound.
  • patent WO0160331 described the use of conjugated linoleic acids to limit the formation of cellulite in the skin. For the mode of action, even if it is not fully clarified, it is often stated in the literature that CLAs are useful for limiting the functioning of lipoprotein lipase. (WO02096200).
  • conjugated linoleic acids are of animal or synthetic origin and their uses are limited to topical applications, in particular in the field of cosmetics.
  • Conjugated linoleic acids are very limited or non-existent in the field of vegetable oils (OCL, 2005, 12, 18), but there are conjugated linolenic acids (ALnC) found in certain oils such as oil. of pomegranate seeds. Punica granatum. These fatty acids known as punicic acids can also be found in plants, particularly in Tricosanthes nervifolia or Momordica balsamina. From all these origins the plant most studied at the level of these fatty acids is constituted by pomegranate rich in punicic acid.
  • AnC conjugated linolenic acids
  • conjugated linoleic acid is attributed to a family of compounds resulting from the thermal isomerization of linoleic acid.
  • Conjugated linoleic acids contain mainly 9, 11-octadecadienoic acid and / or 10-12
  • the conjugated linoleic acids can be prepared by heating linoleic acid in sunflower oil or wheat germ oil at 180 ° C under an inert atmosphere in the presence of potassium hydroxide dispersed in propylene glycol .
  • Conjugated linoleic acids can also be prepared enzymatically from linoleic acid by action of an isomerase produced by a nontoxic microorganism such as Butyrivibrio fibrisolvens extracted from the rumen of cattle.
  • the main conjugated linoleic acid is 9-cis 1 1-trans-18: 2 linoleic acid, it has been named because of its rumenic acid origin. Rumenic acid accounts for at least 80% of the conjugated linoleic acids in the diet.
  • the following diagram shows the genesis of conjugated fatty acids from linoleic acid (Chardigny J.M. et al OCL 121, 2005 p18-21).
  • Conjugated linolenic acid is also known: punicic acid, (9-cis 11-trans 13-cis) linolenic acid which is abundant in pomegranate seed oil.
  • pomegranate seed oil has been recommended recently to lighten the skin, limit aging phenomena, increase skin hydration and reduce skin irritation.
  • the company Unilever indicates that the combination of a natural oil and glycerol is interesting in deodorant type applications.
  • mention was made of pomegranate seed oil. (EP1428521).
  • seed oil is mentioned. (WO2007004229). Two years earlier a publication already showed the interest of the various fractions of the pomegranate for cutaneous applications.
  • pomegranate seed oil stimulates keratinocyte proliferation in monolayer culture but has no effect on fibroblasts.
  • a mix various sources of pomegranate seed oils are also used for cosmetic applications without particular precision.
  • JP2004083544 Various dermatological compositions containing pomegranate seed oil have been described. For example, patent US2007280898 may be mentioned.
  • ester-based formulations between punicic acid and an alcohol in linear form, unsaturated or unsaturated show no significant difference compared to the placebo cream tested.
  • triglycerides represented by pomegranate seed oil These esters can be easily obtained by enzymatic synthesis using lipases.
  • esters corresponding to the structure shown below show a significant result compared to the placebo cream. These esters correspond to the general formula (I):
  • Ri represents punicic acid.
  • X represents a hetero atom selected from oxygen, nitrogen or sulfur.
  • n is 0, 1 or 2.
  • R 2 is represented by the aromatic radical (II):
  • Y 1 is chosen from hydrogen, a methoxy group or a hydroxyl group
  • Y 2 is chosen from hydrogen
  • Y 3 is chosen from hydrogen, a methoxy group or a hydroxyl group
  • R3 is chosen from hydrogen, a hydroxyl group and an alkyl chain comprising from 1 to 4 carbon atoms, linear or branched, which may comprise a hydroxyl group.
  • R 4 represents a carbon chain, saturated or unsaturated, comprising from 4 to 25 carbon atoms and optionally from 1 to 2 hydroxyl groups borne by separate carbons.
  • an ester between punicic acid and a natural aromatic alcohol such as tyrosol derived from olive oil has provided an excellent result in decreasing the size of adipocytes.
  • This ester corresponds to formula (IV):
  • a molecule in the form of a branched amide has also shown excellent results with respect to reducing the size of the adipocytes.
  • R 1 represents punicic acid and R 4 represents a saturated or unsaturated fatty acid residue, substituted or unsubstituted by 1 or 2 hydroxyl groups, having from 4 to 25 carbon atoms and in particular the acyl residue of palmitic acid; .
  • compositions according to the invention contain from 0.1 to 10% of active principle of general formula I and preferably from 0.5 to 5% by weight.
  • the cosmetic compositions are in one of liquid, pasty or gaseous forms suitable for topical application to a limited body surface such as the forearms or neck, or on an extended body surface such as the abdomen, hips, chest and neck. lower back and generally the parts of the body that require a slimming treatment to restore the body aspect of slenderness.
  • Suitable cosmetic formulations include creams, milks, water-in-oil or oil-in-water emulsions, lotions, aerosols or paintbrushes.
  • the cosmetic formulations according to the invention contain, in addition to at least one active compound of general formula I, emollient agents, fluidifying agents, stabilizing agents, emulsifying agents, softening agents, perfuming agents, coloring agents and / or preservatives.
  • phenoxyethanol or a paraben such as methylparaben, ethylparaben, butylparaben, propylparaben and / or isobutylparaben are preferably used, optionally in mixtures.
  • emollient agent or viscosifier preferably a carbomer, glycerol, biosaccharide referred FUCOGEL ® (SOLABIA), xanthan gum, Glycofilm ® (SOLABIA) or product Sepigel 305 from SEPPIC firm.
  • fluidizing agent is preferably used a silicone or a silicone oil such as Cyclopentasiloxane, dimethiconol, dimethicone or cyclomethicone.
  • perfuming agent we can use the Cherish 41719-31 perfume from the firm Synarome, the Intense Shine Cosmetic 0801974 or the Cosmetic Fleur de riz from the firm Robertel.
  • the punicic acid esters of general formula IV as well as the punicic acid amides of general formula V are obtained by a process consisting in reacting an alcohol of formula:
  • the reaction is allowed to proceed at a temperature ranging between 50 and 70 ° C. for 10 to 24 hours.
  • the enzyme is recovered by filtration.
  • the homogeneous medium containing the punicic acid derivative can then be esterified with a fatty acid R 4 COOH or an ester thereof in the same conditions, using a lipase such as NOVOZYM ® 435.
  • R 4 represents the acyl residue of a saturated or unsaturated fatty acid.
  • X is a sulfur atom, it is necessary to condense a punic acid ester or another functional derivative of punicic acid with a thiol of formula:
  • R 2 represents an arylaliphatic molecule of structure (II):
  • JP2006169192 A Japanese patent describes the use of tyrosol caproate as a slimming molecule (JP2006169192).
  • the test is performed on a tummy tuck of a woman aged 40 years. Whole skin explants have been prepared. The explants were put into survival in a medium intended for this effect at 37 ° C. in a humid atmosphere, enriched with 5% CO 2.
  • the treatment was carried out by topical application of 2 mg of product to be tested by explant.
  • RJ 10 the positive control percutaféine containing 5% of caffeine at D10
  • the active ingredient to be tested is always incorporated in the placebo cream at a level of 1%.
  • the tyrosol can be used as it is or can be used in the form of tyrosol-enriched olive oil concentrate by molecular distillation.
  • the product T corresponds here to the control and the product R corresponds to the reference product in lipolysis.
  • the results in figures are different from those obtained previously, the first study was not conducted on the same plasty. For this reason the same reference was incorporated in this study.
  • the placebo formula corresponds to the same formula without the 1% active ingredient to be tested.

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Abstract

L'invention se situe dans Ie domaine des necessites de Ia vie et plus particulierement aux domaines cosmetiques et/ou dermatologiques, notamment dans Ie domaine de I'amincissement. EIIe concerne plus particulierement des esters ou des amides d'acide linolenique conjugue (CLA) et notamment de I'acide punicique repondant a Ia formule generale (I), dans laquelle R1 represente I'acide punicique.X represente un hetero atome choisi parmi I'oxygene, I'azote ou Ie soufre. n est egal a O, 1 ou 2. R2 est represente par Ie radical aromatique (II), dans laquelle Y1 est choisi parmi I'hydrogene, un groupement methoxy ou un groupement hydroxyle Y2 est choisi parmi I'hydrogene, un groupement methoxy ou un groupement hydroxyleY3 est choisi parmi l'hydrogène, un groupement méthoxy ou un groupement hydroxyle ou bien représenté par le groupement (III), m est égal à O, 1 ou 2. R3 est choisi parmi l'hydrogène, un groupement hydroxyle et une chaîne alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, pouvant comporter un groupement hydroxyle. R4 représente une chaîne carbonée, saturée ou insaturée, comportant de 4 à 25 atomes de carbone et éventuellement de 1 à 2 groupements hydroxyles portés par des carbones distincts. en association ou en mélange avec un véhicule inerte, non toxique, adapté à l'application topique. Utilisation en dermatologie et en cosmétique pour obtenir un amincissement.

Description

Compositions cosmétiques et/ou dermatologiques Pour des applications dans le domaine de l'esthétique
La présente invention se rapporte au domaine des nécessités de la vie, et particulièrement aux domaines cosmétiques et/ou dermatologiques dans le domaine de l'amincissement.
Le sujet de l'amincissement représente un potentiel d'innovation très important car actuellement il n'existe que très peu de molécules capable d'être efficace par voie topique. La caféine représente toujours le composé de référence dans ce domaine.
Depuis quelques années on a vu se développer dans le domaine de la nutrition une nouvelle famille de molécules appelée acides linoléiques conjugués ou ALC. Ces ALC favorisent effectivement la formation de la masse musculaire au détriment de la masse graisseuse. De nombreuses publications en font état et le brevet WO9746230 ainsi que la publication J Anim. Sci. 2004, 82, 916 en représentent de parfaites illustrations. Diverses études se sont efforcées d'approcher les quantités nécessaires pour avoir une efficacité optimale. On peut par exemple citer les travaux de Gudmundsen et ses collaborateurs dans J. Nutr. 2000 130, 2943 ou ceux de West dans J. Am. Coll. Nutr. 2000, 19 487S. En 2004 une revue a fait le point sur l'intérêt des ALC pour contrôler sa prise de poids. (Am. J. clin. Nutr. 2004, 79, 1153S). La compréhension du mécanisme n'est pas encore très bien connue (J. Physiol. Biochem. 2005, 61 , 363) mais il semblerait d'après des travaux récents, que les ALC réduisent fortement l'activité des lipases lipoprotéiniques. (British Journal of Nutrition 2006, 95 , 1 112). Ces acides linoléiques conjugés activeraient également des protéines kinase ce qui induirait une délipidation des adipocytes. (Journal of Lipid research 2005, 46, 885 ; J. Biol. Chem. 2004, 279, 26735). Ceci a confirmé les indications données dans la revue OCL 2005,12, 45. En outre, dans la voie de la diminution du poids, les ALC favoriseraient la prolifération des cellules à insuline. (OCL 2005, 12, 51 ).
Ces composés peuvent aussi être en mélange dans certaines compositions pour potentialiser leur efficacité. Par exemple dans le brevet WO2006023646 l'association est effectuée avec des extraits de plantes. Des amino acides connus pour leur effet sur la prise de masse musculaire peuvent aussi être associés. C'est par exemple le cas avec la carnitine dans le brevet WO2006023342. Pour toutes ces raisons on retrouve de plus en plus souvent de telles molécules dans de nombreux produits consommés couramment. Ainsi on a décrit l'intérêt d'enrichir en ALC des produits laitiers pour limiter le développement du tissu adipeux. Br. J. Nutr. 2007, 97, 273.
Dans le domaine des applications cutanées, il existe aussi quelques publications concernant les ALC. Le brevet CA2218702 fait état de l'emploi d'ester de divers acides gras et notamment d'ALC comme composé actif. En 2001 , le brevet WO0160331 a décrit l'utilisation des acides linoléiques conjugués pour limiter la formation de cellulite dans la peau. Pour le mode d'action, même si celui-ci n'est pas parfaitement éclairci, il est souvent précisé dans la littérature que les ALC sont intéressants pour limiter le fonctionnement de la lipase lipoprotéinique. (WO02096200).
Au niveau topique une revue fait le point sur le traitement de la cellulite et mentionne l'usage des acides linoléiques conjugués. (Int. J. Cosmet. Sci. 2006, 28, 175). En association avec du palmitate de rétinyle, les ALC manifestent une augmentation de l'élasticité cutanée. (J. Appl. Cosmetol. 2001 , 19, 51). On a aussi décrit dans la littérature des effets anti pruritiques des ALC. (Biol. Pharm. Bull. 2002, 25, 1655). A titre plus exceptionnel on a décrit un effet cutané éclaircissant par l'association de ces ALC avec de le niacinamide. (CN101170990). De même, l'association d'esters gras d'acide ascorbique en présence d'ALC favorise le traitement de peaux abîmées. (US6296861). Des greffages d'acides linoléiques conjugués sur des polyéthylène glycols ont montré aussi un intérêt dans le domaine de la réduction de l'accumulation des graisses. Arch. Biochem. (Biophys. 2006, 456, 19).
Les acides linoléiques conjugués sont d'origine animale ou synthétique et leurs utilisations sont limitées à des applications topiques, en particulier dans le domaine de la cosmétique.
Les acides linoléiques conjugués sont très limités voire inexistants en quantité dans le domaine des huiles végétales (OCL, 2005, 12, 18) mais il existe par contre des acides linoléniques conjugués (ALnC) que l'on retrouve dans certaines huiles comme l'huile de pépins de grenade. Punica granatum. On peut retrouver aussi ces acides gras connus sous le nom d'acides puniciques dans les plantes, notamment chez Tricosanthes nervifolia ou Momordica balsamina. De toutes ces origines la plante la plus étudiée au niveau de ces acides gras est constituée par la grenade riche en acide punicique.
On attribue le nom d'acides linoléiques conjugués à une famille de composés résultant de l'isomérisation thermique de l'acide linoléique. Les acides linoléiques conjugués contiennent essentiellement de l'acide 9, 11 - octadécadiénoique et/ou de l'acide 10, 12
- octadécadiénoique ainsi que leurs isomères géométriques.
En théorie huit isomères géométriques des acides 9, 11 et 10, 12 - octadécadiénoique peuvent se former à partir de l'acide c9, c12 octadécadiénoique (c9, c11 ; c9, t11 ; t9, c11 ; t9, 2t11 ; c10, c12 ; c10, t12 ; t10, c12 et t10, t12). Par suite d'isomérisations seulement quatre isomères, les isomères c9, t11 et t10, c12, sont produits d'une manière prédominante pendant l'auto-oxydation ou l'isomérisation en milieu alcalin de l'acide (c9, c12) linoléique. Les deux autres isomères c4 possibles ne se produisent qu'en faibles quantités.
Selon le document PCT/US97/04538 les acides linoléiques conjugués peuvent être préparés par chauffage d'acide linoléique dans l'huile de tournesol ou l'huile de germe de blé à 180°C sous atmosphère inerte en présence de potasse dispersée dans du propylèneglycol.
Les acides linoléiques conjugués peuvent également être préparés par voie enzymatique à partir d'acide linoléique par action d'une isomérase produite par un micro-organisme non toxique comme Butyrivibrio fibrisolvens extrait du rumen de bovins.
Le principal acide linoléique conjugué est l'acide 9-cis 1 1-trans-18 : 2 linoléique, il a été dénommé en raison de son origine acide ruménique. L'acide ruménique représente au moins 80%% des acides linoléiques conjugués dans l'alimentation.
Le schéma suivant figure la genèse des acides gras conjugués au départ de l'acide linoléique (Chardigny J.M. et al OCL 121 , 2005 p18-21).
On connaît également un acide linolénique conjugué : l'acide punicique, acide (9-cis 11- trans 13-cis) linolénique abondant dans l'huile de pépins de grenade.
Figure imgf000006_0001
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1 Ot-12c 10t-12t
formation of CLA homers by radical oxidation of ïmoieic acid (adapted from Ha1 Grimm et ai J 987
Dans le domaine de la nutrition depuis une dizaine d'années les acides linoléniques conjugués ont commencé à prouver leur intérêt. Ces molécules grasses de type triènes conjugués ont un rôle via les PPAR (Peroxisome Proliferator - Activated Receptor) sur la réduction et la diminution de l'accumulation de matières grasses au niveau viscéral (WO2000062772). En 2005 un brevet a décrit en nutrition l'utilisation de trienes conjugués pour diminuer la prise de poids. (JP20005179264). De la même façon, en 2002 on a déjà fait état des ALnC pour limiter la prise de masse grasse. Dans cette publication il était bien stipulé que le mode d'action n'était absolument pas connu et on raisonnait sur des hypothèses. (Lipids 2002, 37 343). Ces acides gras végétaux utilisés dans le domaine de la nutrition ont montré un grand intérêt pour limiter la prise de poids. Ceci est mentionné dans le brevet JP2002095412 où une équipe japonaise montre l'intérêt de l'utilisation de l'huile de pépins de grenade pour réduire l'accumulation lipidique. Une étude de Yanagita et de son équipe conduite sur des rats, a parfaitement prouvé l'intérêt de cette huile au niveau du métabolisme lipidique. Cette étude a été réalisée avec un apport en matière grasse dans la nourriture d'une huile qui était dans un cas un mélange à 9% d'huile de tournesol et 1% d'huile de pépins de grenade contre 10% d'huile de tournesol. Les auteurs ont de cette façon montré pour la première fois que l'huile de pépins de grenade supprimait la delta-9 désaturase particulièrement impliquée dans les phénomènes de prise de poids. (Lipids in health and disease (2004) 3). Une équipe de l'Université de Nagasaki a aussi prouvé que l'ajout d'huile de pépins de grenade dans la nutrition avait un rôle dans la limitation de la prise de poids. (Dietary Fats and Risk of Chronic Disease 2006, 92). Ceci corrobore les résultats d'une étude conduite à l'Université de Miyazaki. (Nutrition 2006 22, 54). Très récemment des associations ont aussi montré des résultats significatifs. Ainsi de la fucoxanthine associée à de l'huile de pépins de grenade limite la survenue de l'obésité (US2008/0206275). L'huile de pépins de grenade est également indiquée pour traiter certaines affections liées à l'accumulation de graisses dans l'organisme. (US20080146664). Dans le domaine médical l'huile de pépins de grenade a aussi montré un intérêt dans la prévention du cancer du colon. (Cancer Disease Progression and Chemoprevention 2007, 229 et Cancer Sci. 2004, 95, 481). On a également décrit l'utilisation d'acide punicique pour augmenter la réponse immunitaire (WO2005070412) ainsi que dans la diminution de diverses affections. (CN1785218).
Des acides gras avec une chaîne carbonée encore plus longue (20 atomes de carbone) ont été également mentionnés comme ayant un effet sur la prévention de l'obésité. (WO2008000440).
Pour des applications topiques l'huile de pépins de grenade a été préconisée récemment pour éclaircir la peau, limiter les phénomènes de vieillissement, augmenter l'hydratation cutanée et réduire les irritations de la peau. (cf. KR2006116279). La société Unilever indique que l'association d'une huile naturelle et de glycérol est intéressante dans des applications de type déodorant. Parmi les huiles citées on a mentionné l'huile de pépins de grenade. (EP1428521). Lansky indique que l'utilisation de fractions de grenade est intéressante pour réparer la peau. Parmi ces fractions l'huile de pépins est mentionnée. (WO2007004229). Deux années plus tôt une publication montrait déjà l'intérêt des diverses fractions de la grenade pour des applications cutanées. On a mentionné que l'huile de pépins de grenade stimulait la prolifération kératinocytaire en culture monocouche mais ne présentait pas d'effet au niveau des fibroblastes. (Journal of Ethnopharmacology 2006, 103, 31 1). Un mélange de diverses sources d'huiles de pépins de grenade est aussi utilisé pour des applications cosmétiques sans précision particulière. (JP2004083544). Diverses compositions dermatologiques contenant de l'huile de pépins de grenade ont été décrites. On peut par exemple citer le brevet US2007280898.
L'utilisation d'acides gras libres polyinsaturés pour des applications topiques n'est pas conseillée pour diverses raisons. (Problème de stabilité des molécules, de formulation...). C'est pour cette raison que les huiles sont employées directement ou bien sous forme de dérivés comme les esters ou les amides. Une méthode pour estérifier l'huile de pépins de grenade a été décrite récemment. (Brevet CN 101033188). Une application dans le domaine de la nutrition thérapeutique est indiquée dans le brevet international WO2008072385.
La Demanderesse a découvert de manière totalement inattendue que des dérivés de l'acide punicique (issus de l'huile de pépins de grenade : acide 9, 11 , 13 octadécatriènoique) sous forme d'esters ou amides spécifiques avaient un effet supérieur à la caféine aux mêmes concentrations, sur la perte de poids. En comparaison, et ce qui est totalement imprévisible l'huile de pépins de grenade telle quelle ou les esters éthyliques ainsi que des esters classiques d'acide punicique couramment utilisés en cosmétique ou en dermatologie, ne présentent aucune différence significative par rapport à la crème placebo.
De manière plus précise, les formulations à base d'esters entre l'acide punicique et un alcool sous forme linéaire, insaturé ou non, ne présentent pas de différence significative par rapport à la crème placebo testée. On peut par exemple citer à titre d'exemple les esters éthyliques de l'acide punicique, les esters propyliques de l'acide punicique, les esters d'octyldodecyle de l'acide punicique, les esters terpéniques comme les esters de géranyle ou de farnésyle, et les triglycérides représentées par l'huile de pépins de grenade. Ces esters peuvent être aisément obtenus par synthèse enzymatique en utilisant des lipases.
Par exemple on réalise une solution contenant 1 équivalent d'acide punicique ou d'ester éthylique d'acide punicique avec 1 à 1 ,5 équivalents de l'alcool à estérifier en présence d'une lipase correctement choisie en fonction de l'alcool. Cette lipase est ajoutée entre 0,01g/kg d'acide à 50gramme /kg d'acide à estérifier. Cette variation est liée non seulement à la lipase à utiliser mais aussi à la pureté de cette enzyme. A l'inverse, des esters correspondant à la structure figurée ci-dessous, manifestent un résultat significatif par rapport à la crème placebo. Ces esters répondent à la formule générale (I) :
Figure imgf000009_0001
(I)
dans laquelle
Ri représente l'acide punicique.
X représente un hétéro atome choisi parmi l'oxygène, l'azote ou le soufre. n est égal à 0, 1 ou 2.
R2 est représenté par le radical aromatique (II) :
Figure imgf000009_0002
(H)
dans laquelle
Yi est choisi parmi l'hydrogène, un groupement méthoxy ou un groupement hydroxyle Y2 est choisi parmi l'hydrogène, un groupement méthoxy ou un groupement hydroxyle Y3 est choisi parmi l'hydrogène, un groupement méthoxy ou un groupement hydroxyle
ou bien par le groupement (III) :
Figure imgf000009_0003
(III) m est égal à 0, 1 ou 2.
R3 est choisi parmi l'hydrogène, un groupement hydroxyle et une chaîne alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, pouvant comporter un groupement hydroxyle.
R4 représente une chaîne carbonée, saturée ou insaturée, comportant de 4 à 25 atomes de carbone et éventuellement de 1 à 2 groupements hydroxyles portés par des carbones distincts.
en association ou en mélange avec un véhicule inerte, non toxique, adapté à l'application topique.
A titre d'exemple un ester entre l'acide punicique et un alcool naturel aromatique comme le tyrosol issu de l'huile d'olive a fourni un excellent résultat dans la diminution de la taille des adipocytes. Cet ester répond à la formule (IV) :
Figure imgf000010_0001
(IV)
dans laquelle
Ri représente l'acide punicique
De la même manière une molécule sous forme d'amide ramifié a aussi montré d'excellents résultats vis à vis de la réduction de la taille des adipocytes.
Ce groupement amide, correspond à la formule (V) :
Figure imgf000010_0002
(V) dans laquelle
Ri représente l'acide punicique et R4 représente un reste d'acide gras saturé ou non saturé, substitué ou non substitué par 1 ou 2 groupements hydroxyle, ayant de 4 à 25 atomes de carbone et en particulier le reste acyle de l'acide palmitique.
Les compositions cosmétiques selon l'invention contiennent de 0,1 à 10% de principe actif de formule générale I et de préférence de 0,5 à 5% en poids.
Les compositions cosmétiques se présentent sous l'une des formes liquides, pâteuses ou gazeuses appropriées pour l'application topique sur une surface corporelle limitée comme les avant bras ou le cou, ou sur une surface corporelle étendue comme l'abdomen, les hanches, le bas du dos et d'une manière générale les parties du corps qui nécessitent un traitement amincissant pour redonner au corps un aspect de sveltesse.
Parmi les formulations cosmétiques appropriées on pourra citer les crèmes, les laits, les émulsions eau dans l'huile où huile dans l'eau, les lotions, les aérosols ou les badigeonnages.
Les formulations cosmétiques selon l'invention contiennent outre au moins un composé actif de formule générale I, des agents émollients, des agents fluidifiants, des agents stabilisants, des agents émulsionnants, des agents adoucissants, des agents parfumants, des agents colorants et/ou des agents conservateurs.
Comme agents conservateurs on utilise de préférence le phénoxyéthanol ou un paraben comme le méthylparaben, l'éthylparaben, le butylparaben, le propylparaben et/ou l'isobutylparaben, éventuellement en mélanges.
Comme agent émollient ou viscosifiant on utilise de préférence un carbomère, le glycérol, le biosaccharide dénommé FUCOGEL®(SOLABIA), la gomme XANTHANE, le GLYCOFILM® (SOLABIA) ou le produit SEPIGEL 305 de la firme SEPPIC. Comme agent fluidifiant on utilise de préférence une silicone ou une huile de silicone comme le Cyclopentasiloxane, le diméthiconol, la diméthicone ou la cyclométhicone. Comme agent parfumant on peut utiliser les Parfum Cherish 41719-31 de la firme Synarome, le Parfum Karité intense 0801974 ou le Parfum Fleur de riz de la firme Robertel.
Les esters d'acide punicique de formule générale IV ainsi que les amides d'acide punicique de formule générale V sont obtenus selon un procédé qui consiste à faire réagir un alcool de formule :
Figure imgf000012_0001
ou une aminé de formule 2HN CH2 CH CH2 OH
OH avec de l'acide punicique, ou un ester éthylique d'acide punicique, ou une huile riche en acide punicique comme l'huile de pépin de grenade en présence d'une lipase, de préférence la lipase β immobilisée commercialisée sous la dénomination NOVOZYM ® 435.
On laisse la réaction se poursuivre à une température s'échelonnant entre 50 et 700C pendant 10 à 24 heures. On récupère l'enzyme par filtration. Le milieu homogène contenant le dérivé d'acide punicique peut ensuite être estérifié par un acide gras R4COOH ou un ester de celui-ci dans les mêmes conditions, à l'aide d'une lipase telle que NOVOZYM® 435.
Il est possible également de faire réagir l'acide punicique ou un de ses dérivés ou une huile riche en acide punicique avec un amino ester de formule :
2HN CH2 CHOH CH2 O CO R4
dans la quelle R4 représente le reste acyle d'un acide gras saturé ou non saturé. Lorsque dans la structure I, X est un atome de soufre, il est nécessaire de condenser un ester d'acide punicique ou un autre dérivé fonctionnel de l'acide punicique avec un thiol de formule :
HS - (CH2)n - R2
dans laquelle R2 représente une molécule arylaliphatique de structure (II) :
Figure imgf000013_0001
(H)
ou un ester d'acide gras de structure (III)
Figure imgf000013_0002
O")
dans laquelle les substituants R3 et R4 ont les significations fournies précédemment.
Un brevet japonais décrit l'utilisation de caproate de tyrosol comme molécule amincissante (JP2006169192).
A titre de comparaison les demandeurs ont effectué une étude complémentaire avec cette molécule (P9) à 1% dans la crème placebo. On a également comparé le produit de l'invention P4 à une concentration de 0.5% et aussi 0.2%. Toujours à titre de comparaison le tyrosol a aussi été inclus à 1% dans la formule placebo. (P 10). On a également ajouté comme témoin l'acide punicique libre à 1 % dans la formule placebo (P11 ) ainsi qu'un mélange à 1 % d'acide punicique libre et tyrosol libre (P12). Mode opératoire :
Le test est réalisé sur une plastie abdominale d'une femme âgée de 40 ans. Des explants de peau entière ont été préparés. Les explants ont été mis en survie en milieu prévu à cei effet à 37°C en atmosphère humide, enrichie de 5 % de CO2.
Le traitement a été réalisé par application topique de 2 mg de produit à tester par explant.
Ce traitement a été réalisé aux jours JO, J1 , J3, J6 et J8.
A chaque renouvellement du milieu de culture, le milieu éliminé a été conservé.
A TO, les 3 explants du lot TO ont été prélevés et fixés dans du Bouin ordinaire.
A J 10, les 3 explants de chaque lot ont été prélevés et traités de la même manière.
Histologie
Après 48 heures de fixation dans le Bouin ordinaire, les prélèvements ont été déshydratés et imprégnés en paraffine à l'aide d'un automate de déshydratation Leica 1020. Ils ont été mis en bloc selon le mode opératoire MO-H-153 à l'aide d'une station d'enrobage Leica EG
1160. Des coupes de 5 μm ont été réalisées selon le mode à l'aide d'un microtome type
Minot, Leica RM 2125 et collées sur des lames de verre histologiques Superfrost®.
Les observations microscopiques ont été réalisées en microscopie optique, à l'aide d'un microscope Leica type DMLB, à l'objectif x40. Les prises de vue ont été réalisées avec une caméra tri CCD Sony DXC 390P et stockées à l'aide du logiciel d'archivage de données
Leica IM1000.
L'observation de la morphologie générale a été effectuée pour contrôler la viabilité cellulaire et observer la morphologie des adipocytes, sur des coupes en paraffine après coloration au trichrome de Masson, variante de Goldner selon le mode opératoire MO-H-
157.
L'expression des résultats des mesures sous forme de distribution permet de mieux mettre en évidence les variations induites par les différents traitements.
Pour chaque lot, la totalité des adipocytes mesurés est distribuée en classe de diamètre équivalent. Ces résultats sont exprimés en % d'adipocyte par classe de diamètre équivalent de 20 μm chacune.
TJ 10 : au témoin à J10
RJ 10 : au témoin positif percutaféine contenant 5% de caféine à J10
Pi : formulation placebo à J10
P2 : huile de pépins de grenade à J10 P3 : ester éthylique de l'acide punicique à J10
P4 :
Figure imgf000015_0001
avec Ri = acide punicique et R4 = acide palmitique à J10
P5 : ester de tyrosyle de l'acide punicique
Pβ : ester d'octyl dodecyle de l'acide punicique
P7 : ester de farnesyle de l'acide punicique
P8 : formulation placebo avec 1 % de caféine
L'actif à tester est toujours incorporé dans la crème placebo à hauteur de 1 %.
Figure imgf000015_0002
Les résultats suivants ont été obtenus dans une nouvelle série d'essai :
Figure imgf000015_0003
Le tyrosol peut être utilisé tel quel ou bien peut être utilisé sous forme de concentré d'huile d'olive enrichi en tyrosol par distillation moléculaire.
Le produit T correspond ici au témoin et le produit R correspond au produit de référence dans la lipolyse. Les résultats en chiffre sont différents de ceux obtenus précédemment cai la première étude n'a pas été conduite sur la même plastie. Pour cette raison la même référence a été incorporée lors de cette étude.
A la lecture des résultats de cette série d'essais on constate effectivement que comme indiqué dans le brevet JP2006169192 le caproate de tyrosol induit des résultats intéressants mais pas supérieur au tyrosol pris séparément. L'acide punicique seu n'apporte pas non plus d'amélioration et cela prouve donc bien que cette molécule doit être sous forme estérifiée ou sous forme d'amide comme dans le produit P4 pour apporter un progrès dans la lipolyse. Le résultat du tyrosol libre et de l'acide punicique libre à 1 % poui le mélange est moins bon et montre bien qu'un minimum de quantité est nécessaire poui obtenir un résultat significatif.
Le produit P4 a été ajouté dans cette étude et on s'aperçoit qu'il y a bien un effet dose sui la lipolyse dans le cadre de ce produit. A 0,5% le résultat est très légèrement moins bon qu'à 1 % car dans ce cas on avait obtenu les mêmes chiffres qu'avec la préparation de référence.
Exemples de réalisation :
Formulation standard (formule placebo)
Figure imgf000016_0001
La formule placebo correspond à la même formule sans le 1% en actif à tester. Exemples de formulations
A- VOILE AMINCISSANT :
Figure imgf000017_0001
B- LAITAMINCISSANT :
Figure imgf000017_0002
C- CREME AMINCISSANTE
Figure imgf000018_0002
Figure imgf000019_0001

Claims

REVENDICATIONS - Nouveaux dérivés d'acides linoléniques de type acide punicique, de structure (I)
Figure imgf000020_0001
(I)
dans laquelle
Ri représente le reste acyle de l'acide punicique,
X représente un hétéro atome choisi parmi l'oxygène, l'azote et le soufre, n est égal à 0, 1 ou 2. et dans laquelle R2 est choisi parmi les molécules arylaliphatiques de structure
(II) :
Figure imgf000020_0002
(H)
dans laquelle
Yi est un hydrogène, un groupement méthoxy ou un groupement hydroxyle Y2 est un hydrogène, un groupement méthoxy ou un groupement hydroxyle Y3 est un hydrogène, un groupement méthoxy ou un groupement hydroxyle et les esters d'acide gras de structure (III) :
Figure imgf000020_0003
dans laquelle m est égal à 0, 1 ou 2.
R3 est choisi parmi l'hydrogène, un groupement hydroxyle et une chaîne alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, pouvant comporter un groupement hydroxyle.
R4 représente une chaîne hydro carbonée, saturée ou insaturée, comportant de
4 à 25 atomes de carbone et éventuellement de 1 à 2 groupements hydroxyle portés par des carbones distincts. - Un ester d'acide punicique selon la revendication 1 de formule générale (IV) :
Figure imgf000021_0001
(IV)
dans laquelle
Ri CO représente le reste acyle de l'acide punicique. - Un amide de l'acide punicique selon la revendication 1 de formule générale (V) :
Figure imgf000021_0002
(V)
dans laquelle
Ri CO représente le reste acyle de l'acide punicique et CO R4 est le reste acyle d'un acide gras ayant de 4 à 25 atomes de carbone, substitué ou non substitué. - Un dérivé de l'acide punicique selon la revendication 1 et la revendication 3 dans laquelle CO-R4 est le reste acyle de l'acide palmitique. - Compositions cosmétiques et/ou dermatologiques caractérisées en ce qu'elles renferment à titre de principe actif au moins un dérivé de l'acide punicique de formule générale (I) selon la revendication 1 , en association au mélange avec un excipient ou un véhicule inerte, non toxique, cosmétiquement acceptable. - Compositions cosmétiques et/ou dermatologiques selon la revendication 5 dans lesquelles le principe actif est un ester d'acide punicique de formule :
Figure imgf000022_0001
dans laquelle Yi, Y2 et Y3 est un radical hydroxyle et/ou méthoxy et/ou un hydrogène.
Ri représente le reste acyle de l'acide punicique
X représente un hétéro atome choisi parmi l'oxygène, l'azote ou le soufre n est égal à 0.1 ou 2. - Compositions cosmétiques et/ou dermatologiques selon la revendication 5 dans lesquelles le principe actif est un amide de l'acide punicique de formule (V) :
O O
II II
R1 - C - NH - CH2 CHOH CH2 O - C - R4
dans laquelle Ri est le reste acyle de l'acide punicique et R4 est un reste d'acide gras saturé ou non saturé, substitué ou non substitué ayant de 4 à 25 atomes de carbone. - Compositions cosmétiques et/ou dermatologiques selon la revendication 5 dans lesquelles le principe actif de formule générale (I) est présent à une concentration s'échelonnant de 0.1 à 10% en poids. - Compositions cosmétiques et/ou dermatologiques selon la revendication 5 dans lesquelles la concentration en principe actif de formule générale (I) s'échelonne de 0.5 à 5% en poids. 0- Compositions cosmétiques et/ou dermatologiques selon la revendication 5 qui contiennent outre le principe actif un diluant ou un véhicule, approprié pour l'application topique locale ou étendue. 1- Compositions cosmétiques et/ou dermatologiques selon la revendication 5 présentées sous forme de crèmes, de laits, d'émulsions, de lotions, d'aérosols ou de badigeonnages.
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