WO2010087032A1 - 口腔内フィルム状基剤及び製剤 - Google Patents

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WO2010087032A1
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organic solvent
oral
soluble
sugar
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大介 浅利
光彦 堀
景子 小川
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日東電工株式会社
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present invention relates to an oral film-form base that dissolves rapidly in the oral cavity, and a preparation containing a drug in the base, and more specifically, fine particles of sugar and sugar alcohol are dispersed in the base.
  • the present invention relates to an oral film-form base and a preparation in which a drug is well absorbed by a digestive organ or oral mucosa by being rapidly dissolved in the oral cavity.
  • solid preparations such as naked tablets, coated tablets, capsules, powders, granules, liquid preparations such as liquid preparations and emulsions are on the market.
  • liquid preparations such as liquid preparations and emulsions
  • disintegrating tablets and fast-dissolving oral film-form preparations are already on the market.
  • over 10 products of over-the-counter (OTC) have already been sold overseas as film, tape or sheet preparations that can be applied to the oral cavity and taken up by saliva without being chewed.
  • OTC over-the-counter
  • one product is sold as an ethical drug and is also sold as an over-the-counter drug.
  • hydroxypropylcellulose or a mixture of hydroxypropylcellulose and polyvinylpyrrolidone, a preparation base obtained by dissolving a tannin substance in a solvent and then removing the solvent Patent Document 1
  • water-soluble And a coating layer comprising a non-water-absorbing polysaccharide and a softening agent
  • a drug layer comprising a drug and an edible water-soluble polymer
  • a drug layer comprising a drug, an edible water-soluble polymer and a tannin substance ( a film-like troche obtained by laminating c) in the order of a, b, c, b and a
  • Patent Document 2 a drug and an edible polymer substance
  • the film has a breaking strength of 200 to 3000 g / ⁇ 7 mm
  • the film has a tensile strength of 200 to 3000 g / 15 mm and dissolves in the oral cavity within 60 seconds (patented) 3), an
  • Patent Document 3 In Patent Document 4
  • sugars and sugar alcohols are used in a state where they are dissolved in a solvent or recrystallized. Therefore, conventional oral film-form bases or preparations have a sticky feeling caused by a water-soluble polymer when applied to the oral cavity, and stickiness is also a problem when touched by fingers. It was.
  • Patent Document 7 relating to a rapid-dissolving preparation does not show a technique for dispersing saccharide fine particles, and does not show a film-form preparation.
  • the present invention has a rapid dissolution profile in the oral cavity and sufficient film strength, and further, the feeling of stickiness due to the water-soluble polymer in the oral cavity is reduced, and the tactile sensation when taken on the fingers is also improved.
  • the object was to obtain an intraoral film-like base and preparation.
  • an edible polymer that is soluble in water and an organic solvent having a solubility parameter of 9.7 or more and a sugar and a sugar alcohol that are not soluble in the organic solvent.
  • a film-form base in which one or more kinds of sugar and sugar alcohol are dispersed in the organic solvent as fine particles is obtained, and a preparation using the same has a rapid dissolution profile and sufficient in the oral cavity. It has been found that the film has a strength and the touch when applied to the oral cavity and the touch when taken on the fingers are improved, and the present invention has been completed.
  • the present invention relates to the following [1] to [11].
  • [1] One or more edible polymers that are soluble in water and an organic solvent having a solubility parameter of 9.7 or more, and monosaccharide to hexasaccharide sugars having an average particle size of 0.1 ⁇ m to 60 ⁇ m
  • an oral film-form base containing one or more particles selected from the group consisting of these sugar alcohols.
  • a method for producing an intraoral film base [9] In an organic solvent having a solubility parameter of 9.7 or more, one or more drugs, water, and an edible polymer soluble in the organic solvent, and an average particle size of 0.1 ⁇ m to 60 ⁇ m One or more kinds of particles selected from the group consisting of monosaccharide to hexasaccharide sugars and these sugar alcohols are dissolved or dispersed, and a thin layer of the resulting dispersion is formed and dried.
  • a method for producing an oral film-form preparation In an organic solvent having a solubility parameter of 9.7 or more, one or more drugs, water, and an edible polymer soluble in the organic solvent, and an average particle size of 0.1 ⁇ m to 60 ⁇ m One or more kinds of particles selected from the group consisting of monosaccharide to hexasaccharide sugars and these sugar alcohols are dissolved or dispersed, and a thin layer of the resulting dispersion is formed and dried.
  • an organic solvent having a solubility parameter of 9.7 or more water or one or more edible polymers that are soluble in the organic solvent are dissolved, and the solution has an average particle size of One or more particles selected from the group consisting of monosaccharide to hexasaccharide sugars of 0.1 ⁇ m to 60 ⁇ m and these sugar alcohols were dispersed in the remainder of the organic solvent having a solubility parameter of 9.7 or more.
  • a method for producing an oral film-form base comprising mixing in addition to the product, forming a thin layer of the resulting dispersion and drying.
  • an organic solvent having a solubility parameter of 9.7 or more water and one or more edible polymers that are soluble in the organic solvent are dissolved, and the solution is averaged with a drug.
  • One or more kinds of particles selected from the group consisting of monosaccharide to hexasaccharide sugars having a particle size of 0.1 ⁇ m to 60 ⁇ m and these sugar alcohols are used as the remainder of the organic solvent having a solubility parameter of 9.7 or more.
  • a method for producing an oral film-form preparation comprising mixing in addition to a dissolved or dispersed mixture, forming a thin layer of the resulting dispersion and drying.
  • one or more selected from sugar and sugar alcohol are dispersed in the form of particles, and a rapid dissolution profile in the oral cavity and sufficient film strength
  • the sticky feeling caused by the water-soluble polymer when applied to the oral cavity is reduced, and the characteristics such as touch feeling when picked up by a finger are clearly improved as compared with conventional products. That is, by dispersing one or more selected from sugar and sugar alcohol uniformly in the film in the form of particles, film properties such as tensile strength and bending resistance required as a base and preparation can be obtained. Without loss, it is possible to clearly improve only the properties necessary for improving the dosage of the preparation, such as disintegration in the oral cavity, feel when applied to the oral cavity, and feel of the film.
  • FIG. 1 is a schematic view showing an embodiment of an intraoral film base and a preparation according to the present invention.
  • FIG. 2 is a schematic diagram showing how the tack duration time is measured.
  • FIG. 3 is a diagram (magnification: 1000 times) showing the surface of the intraoral film-form base of Example 21 of the present invention.
  • FIG. 4 is a diagram (magnification: 1000 times) showing the surface of the oral film-form base of Example 22 of the present invention.
  • FIG. 5 is a diagram (magnification: 500 times) showing the surface of the oral film-form base of Example 23 of the present invention.
  • the oral film-form base according to the present invention has one or more edible polymers that are soluble in water and an organic solvent having a solubility parameter of 9.7 or more, and an average particle size of 0.1 ⁇ m to 60 ⁇ m. 1 type or 2 or more types of particle
  • FIG. 1 schematically shows an embodiment of the base, in which one or more particles (1a) of the sugar and sugar alcohol are contained in the film (1b) containing the edible polymer. It is thought that it is in a state of being uniformly dispersed.
  • one or more particles (1a) of sugar and sugar alcohol are uniformly dispersed in a film (1b) containing an edible polymer and a drug. It is thought that.
  • an edible polymer that is soluble in both water and an organic solvent having a solubility parameter of 9.7 or more, the organic compound having film-forming ability and edible, and in which sugar and sugar alcohol do not dissolve.
  • Any solvent that can be dissolved in a solvent can be used without particular limitation.
  • “edible” means that it can be administered orally and is pharmaceutically acceptable.
  • polyvinylpyrrolidone is sufficiently soluble in water and an organic solvent having a solubility parameter of 9.7 or more, can be rapidly dissolved in the oral cavity, and can be used in production.
  • PVP polyvinylpyrrolidone
  • HPC hydroxypropylcellulose
  • the PVP used as the edible polymer preferably has a weight average molecular weight of 2,500 to 3,000,000, more preferably 2,500 to 1,200,000. If the weight average molecular weight is less than 2,500, the stability and hygroscopicity of the resulting base and the preparation may be reduced. Conversely, if it exceeds 3,000,000, the solubility parameter is 9.7 or more. There is a possibility that the solubility in an organic solvent may decrease.
  • the HPC used as the edible polymer preferably has a weight average molecular weight of 10,000 to 1,200,000, more preferably 10,000 to 370,000. If the weight average molecular weight is less than 10,000, the stability and hygroscopicity of the resulting base and the preparation may be reduced. Conversely, if it exceeds 1,200,000, the solubility parameter is 9.7 or more. There is a possibility that the solubility in an organic solvent may decrease.
  • the weight average molecular weight of the PVP and HPC can be obtained by gel permeation chromatography analysis.
  • the HPC used as the edible polymer in the present invention preferably has a hydroxypropoxy group substitution degree of 50% to 100%.
  • the degree of substitution of the hydroxypropoxy group is a value quantified by the quantification method described in the “Hydroxypropylcellulose” section of the 15th revision Japanese Pharmacopoeia / Pharmaceutical Articles.
  • the thing whose substitution degree of the said hydroxypropoxy group is 53.4% or more is preferable. This is because when the degree of substitution of the hydroxypropoxy group is less than 53.4%, the solubility in water and an organic solvent having a solubility parameter of 9.7 or more may be deteriorated.
  • the upper limit of the hydroxypropoxy substitution degree of HPC used in the present invention is more preferably about 77.5% as defined in the 15th revised Japanese Pharmacopoeia / Pharmaceutical Articles.
  • These edible polymers may be used alone or in combination of two or more.
  • As the edible polymer it is convenient to use a commercially available product provided for pharmaceutical use.
  • the blending amount of one or more of these edible polymers is suitably 10 to 80% by weight with respect to the total weight of the oral film-like base or preparation according to the present invention. More preferably, it is set to ⁇ 70% by weight. If the blending amount of the edible polymer is less than 10% by weight, the film becomes brittle and does not exhibit sufficient strength, and if it exceeds 80% by weight, a sticky feeling derived from the polymer in the oral cavity tends to occur. Because.
  • edible polymers that are soluble in both water and organic solvents having a solubility parameter of 9.7 or more edible polymers that are soluble only in water, water and organic solvents.
  • An appropriate amount of edible polymers that do not dissolve can also be used in combination.
  • Examples of such edible polymers include acacia gum, gum arabic, sodium alginate, casein, xanthan gum, guar gum, dextran, tragacanth gum, starch, pullulan, pectin, and other natural compounds, crystalline cellulose, methylcellulose, ethylcellulose, Semi-synthetic polymer compounds such as carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose sodium, carboxymethyl cellulose calcium, carboxymethyl starch sodium, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose, and synthetic polymer compounds such as polyvinyl alcohol and carboxyvinyl polymer A commercially available product that is provided for pharmaceuticals can be used.
  • edible polymers that are soluble in both the above water and an organic solvent having a solubility parameter of 9.7 or more, monosaccharide to hexasaccharide sugars and particles of these sugar alcohols as shown below Is used.
  • monosaccharides include aldoterose such as erythrose and throse, ribose, lyxose, aldopentose such as xylose and arabinose, allose, talose, gulose, glucose, altrose, mannose, galactose, idose and other aldhexoses, erythrulose Keto pentose such as ketotetrose, xylulose and ribulose, ketohexose such as psicose, fructose, sorbose and tagatose.
  • aldoterose such as erythrose and throse
  • ribose ribose
  • lyxose aldopentose
  • aldopentose such as xylose and arabinose
  • allose talose
  • gulose glucose
  • altrose mannose
  • galactose galactose
  • disaccharides examples include ⁇ -diglucosides such as trehalose, cordobiose, nigerose, maltose and isomaltose, ⁇ -diglucosides such as isotrehalose, sophorose, laminaribiose, cellobiose and gentiobiose, and ⁇ , ⁇ -diglucosides such as neotrehalose. , Lactose, sucrose, isomaltulose (palatinose) and the like. Examples of the trisaccharide include raffinose.
  • trisaccharide to hexasaccharide oligosaccharide examples include fructooligosaccharide, galactooligosaccharide, xylo-oligosaccharide, isomaltoligosaccharide, chitin oligosaccharide, chitosan oligosaccharide, oligoglucosamine, and cyclodextrin. And cyclic oligosaccharides.
  • Monosaccharide sugar alcohols include erythritol, D-threitol, L-threitol and other tetritols, D-arabinitol, xylitol and other pentitols, D-idinol, galactitol (dulcitol), D-glucitol (sorbitol), mannitol, etc. And cyclitols such as hexitol and inositol.
  • disaccharide sugar alcohols include maltitol, lactitol, and reduced palatinose (isomalt)
  • examples of oligosaccharides include pentaerythritol and reduced maltose starch syrup.
  • monosaccharides to trisaccharides and sugar alcohols thereof are preferably used. Furthermore, lactose, erythritol, xylitol, mannitol, and reduced palatinose (isomalt) having low hygroscopicity are more preferable.
  • lactose, erythritol, xylitol, mannitol, and reduced palatinose (isomalt) having low hygroscopicity are more preferable.
  • one or more of the above-mentioned monosaccharide to hexasaccharide sugars and these sugar alcohols are selected and used.
  • those containing particles having an average particle size of 0.1 ⁇ m to 60 ⁇ m are used as one or more selected from the above-mentioned monosaccharide to hexasaccharide sugars and sugar alcohols thereof.
  • the sugar and sugar alcohol those containing 30 to 80% by weight of particles having the above average particle diameter with respect to the total content of sugar and sugar alcohol in the base or the preparation are preferable. If the average particle size of one or more selected from sugar and sugar alcohol is less than 0.1 ⁇ m, each particle may be aggregated, and the flexibility of the film base or formulation is uneven depending on the site There is a possibility.
  • the flexibility of the preparation may also be uneven depending on the site when it is contained in a film-like base or preparation having a practical thickness.
  • one or more selected from sugar and sugar alcohol are more preferably those containing particles having an average particle diameter of 0.1 to 30 ⁇ m.
  • the average particle diameter of one type or two or more types of particles selected from sugar and sugar alcohol refers to a 50% by volume average particle size measured by a laser scattering particle size distribution analyzer as follows. That is, 10 mg of sugar or sugar alcohol particles were added to 3 mL of a chloroform solution of 0.2% by weight of polyoxyethylene monolaurate and sufficiently dispersed by ultrasonic waves. This dispersion is added to chloroform so that the transmittance in a laser scattering type particle size distribution measuring apparatus (LA-950, manufactured by Horiba, Ltd.) is 75% to 85%, and 50 volume% average particle diameter is measured by a wet method. did.
  • LA-950 laser scattering type particle size distribution measuring apparatus
  • the sugar and sugar alcohol it is convenient to use commercially available products provided for pharmaceuticals, and those having an average particle size in the above range are sized. It can also be used, and a commercially available product can be used after being sized so that the average particle diameter is in the above range.
  • the average particle diameter can be adjusted by pulverization, granulation by a dry granulation method, wet granulation method, etc., classification using a sieve or a classifier.
  • solubility of edible polymers and sugars and sugar alcohols used in the present invention in water or organic solvents having a solubility parameter of 9.7 or higher it is necessary to dissolve 1 g of solute at 20 ° C.
  • water or the organic solvent is 100 mL or more
  • the expression “does not dissolve” is used, and when water or the organic solvent necessary to dissolve 1 g of solute is less than 5 mL, it is “soluble”. Expression is used.
  • the expression “easily soluble” is used when the water or the organic solvent necessary for dissolving 1 g of solute is less than 3 mL.
  • the sugar and sugar alcohol used in the present invention have low solubility in the organic solvent, but it is known that the solubility decreases as the temperature of the organic solvent increases. And can stabilize the particle state of sugar and sugar alcohol.
  • the oral film-form base and preparation according to the present invention may optionally include a plasticizer such as polyethylene glycol, Surfactants, stabilizers, preservatives, antioxidants, fragrances, flavoring agents, sweetening agents, coloring agents, and the like can be appropriately blended.
  • a plasticizer such as polyethylene glycol, Surfactants, stabilizers, preservatives, antioxidants, fragrances, flavoring agents, sweetening agents, coloring agents, and the like can be appropriately blended.
  • the drug that can be blended in the oral film-form preparation according to the present invention is not particularly limited as long as it can be administered orally, and includes, for example, antineoplastic, anti-inflammatory, antiallergic, antidiabetic, Lipidemia treatment, bone / calcium metabolism, antihypertensive, angina treatment, antiarrhythmic, vasodilator, diuretic, bronchodilator, bronchial asthma, antitussive, expectorant, digestive stomach Drugs, gastrointestinal function regulators, peptic ulcer drugs, bowel disease drugs, laxatives, antipsychotics, antidepressants, mood stabilizers, psychostimulants, sleeping pills, anti-anxiety drugs, antiepileptic drugs, migraine treatment Drugs, antiemetics, antipruritics, Parkinson's disease drugs, cerebral circulation / metabolism improving drugs, anti-dementia drugs, antibacterial drugs, antiviral drugs, antifungal drugs, frequent urination / urination disorder drugs, urinary incontinence drugs
  • the amount of these drugs varies depending on the type and titer of the drug, the symptoms of the patient to be applied, etc., but considering the required dose, etc., it is usually 0.1 to 60% by weight with respect to the total weight of the preparation. It is.
  • drugs include zolmitriptan, diphenhydramine, tamsulosin, granisetron, tolterodine, scopolamine, famotidine, candesartan cilexetil, pioglitazone, amlodipine, donepezil, and salts thereof.
  • a drug without bitterness is suitable as the drug used in the present invention. It can be used by adding bitterness masking techniques, bitterness masking agents, sweeteners, flavoring agents, and fragrances. Moreover, since many sugars and sugar alcohols used in the present invention exhibit sweetness, a masking effect on the bitterness of the drug can be expected.
  • the thickness of the film base and the preparation according to the present invention is not particularly limited, but is preferably 30 to 300 ⁇ m. If the thickness is less than 30 ⁇ m, the film strength may be reduced, and the handling of the preparation may be deteriorated. If the thickness exceeds 300 ⁇ m, it takes time to dissolve in the oral cavity and may not be easily dissolved.
  • a normal form can be adopted, and examples thereof include a rectangle, a square, a circle, and an ellipse.
  • the intraoral film-form base according to the present invention has one or more edible polymers that are soluble in an organic solvent having a solubility parameter of 9.7 or more, water, and an average particle size.
  • One or two or more kinds of particles selected from the group consisting of monosaccharide to hexasaccharide of 0.1 ⁇ m to 60 ⁇ m and these sugar alcohols are dissolved or dispersed to form a thin layer of the resulting dispersion. And dried.
  • an organic solvent having a solubility parameter of 9.7 or more, one or more drugs, water, and one or more edible polymers that are soluble in the organic solvent, and an average particle size is One or two or more kinds of particles selected from the group consisting of monosaccharide to hexasaccharide sugars of 0.1 ⁇ m to 60 ⁇ m and these sugar alcohols can be dissolved or dispersed and produced in the same manner as described above.
  • a predetermined amount of edible polymer is dissolved in a part of an organic solvent having a solubility parameter of 9.7 or more in which the polymer is soluble.
  • one or two or more kinds of particles selected from the group consisting of sugar and sugar alcohol are adjusted in advance by a process such as pulverization, granulation, classification, etc. Disperse.
  • the organic solvent solution of the edible polymer is added and mixed with other additive components such as a plasticizer if necessary, and an appropriate amount is spread on a release film made of polystyrene or polyethylene terephthalate. Dry to obtain a film base.
  • the organic solvent in which the edible polymer is dissolved is preferably 1 to 2 times the amount of the edible polymer.
  • the drug is dissolved or dispersed in the remainder of the organic solvent having a solubility parameter of 9.7 or more, and one or more kinds of particles selected from sugar and sugar alcohol are further dispersed. Thereafter, a solution in which an edible polymer is dissolved in a part of the organic solvent is added to this together with other additive components such as a plasticizer, if necessary. An appropriate amount of this liquid is spread and dried on the release film in the same manner as described above, cut into a desired shape and size, and hermetically sealed as necessary to obtain an oral film-form preparation.
  • organic solvent having the solubility parameter of 9.7 or more used for the production of the oral film-form preparation according to the present invention sugar or sugar alcohol is not dissolved, but edible polymer may be dissolved, for example, Examples include methanol, ethanol, isopropanol, propylene glycol, methylene chloride, and acetone. One selected from these may be used alone, or two or more may be used in combination. Furthermore, lower alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol, methylene chloride and acetone are preferably used, and purified water can be added if the amount is small. Further, when bubbles are generated in the solution at the time of preparation, the solution is left to stand overnight or defoamed by vacuum degassing.
  • the “solubility parameter” refers to the square root (SP value) of heat of vaporization (cal / cm 3 ) necessary for evaporating a 1 mol volume of liquid.
  • SP value square root
  • the solubility parameter values of the organic solvent and water that can be used in the present invention are shown in Table 1.
  • the solubility parameter of the organic solvent used in the present invention is preferably from 9.7 to 20 and more preferably from 9.7 to 15. If the solubility parameter exceeds 20, sugar or sugar alcohol may be dissolved, which is not preferable for the purpose of the present invention.
  • the particles were sieved through a 32 ⁇ m, 50 ⁇ m or 90 ⁇ m sieve, and the 50% by volume average particle size was measured with a laser scattering particle size distribution measuring device. Used as an index of the particle size of the fine particles. Table 2 shows the 50 vol% average particle diameter of the sugar and sugar alcohol particles used.
  • the oral film-form preparations of Examples 1 and 2 were prepared as follows.
  • zolmitriptan was added and dissolved by stirring, and 40.0 parts by weight of D-mannitol fine particles obtained by passing a 32 ⁇ m sieve in advance were added and stirred ultrasonically.
  • the oral film-form preparations of Comparative Examples 1 and 2 were prepared as follows.
  • Table 3 9.0 parts by weight of zolmitriptan was added to 33.3 parts by weight of ethanol and dissolved by heating.
  • purified water 47.0 parts by weight of pullulan or hydroxypropylmethylcellulose, 4.0 parts by weight of polyethylene glycol, and 40.0 parts by weight of D-mannitol fine particles obtained by previously sieving a 32 ⁇ m sieve were added and dissolved by stirring.
  • the prepared ethanol solution of zolmitriptan was added and dissolved by stirring while heating at 45 ° C.
  • Table 4 shows the compositions of Examples 3 to 10 for the oral film-form preparation of the present invention.
  • these were prepared by dissolving zolmitriptan in ethanol, and then adding and dispersing fine particles of sugar or sugar alcohol that had previously been sieved through a 32 ⁇ m sieve.
  • a solution prepared by adding HPC to 70.5 parts by weight, and polyethylene glycol were added and mixed by stirring. After sufficient defoaming, this was stretched and dried on a release film made of polyethylene terephthalate to give a film having a thickness of about 100 ⁇ m. And the obtained film was cut into a 3 cm 2 rectangle and prepared.
  • Examples 11 to 20 The compositions of Examples 11 to 20 for the oral film-form preparation according to the present invention are shown in Table 6.
  • Table 7 shows the compositions of Examples 21 to 26 for the oral film-form base according to the present invention.
  • the solution was stirred and dissolved in 1 weight-fold ethanol to prepare an ethanol solution of HPC.
  • the ethanol solution of HPC and polyethylene glycol were added and stirred and mixed, and this was stretched and dried on a polyethylene terephthalate release film, A film having a thickness of about 100 ⁇ m was produced, and the obtained film was cut into a 3 cm 2 rectangle to obtain a film-like base.
  • the peel strength test and the softness test were conducted with respect to film strength, stickiness in the mouth, dissolution profile in the mouth, and feel when taken on the fingers, respectively. Measurement and evaluation were performed by performing a degree test, a tensile strength test, a tack duration test, an oral disintegration test, and a sensory evaluation (tactile sensation). Further, the average particle diameter of the sugar and sugar alcohol fine particles dispersed in the film base was measured using a microscope. Each test method is shown below.
  • the bending resistance is indicated by the length (mm) when the test piece is moved, measured by reversing the front and back and front and back of each of the five test pieces, and calculating the average value of each to obtain the bending resistance. It was.
  • the evaluation criteria were set as follows, considering the bending resistance (about 60 mm) of the film-form preparation (Comparative Example 3) when no sugar was added. In addition, the thing which was not able to peel from a peeling film on the physical property of the prepared sample and was unable to obtain a film-form preparation was set to 0 point.
  • Tack duration test This test was performed using a rheometer (SUN SCIENTIFIC, CR-2000) by cutting each film-form preparation or base into a circle having a diameter of 12 mm to obtain a test piece.
  • tac refers to a force that adheres to an adherend when it is brought into contact with the adherend in a short time with a light force.
  • the appearance of the test is shown in FIG. That is, the test piece 2c is stuck on the probe 2a having a diameter of 12 mm with a double-sided tape 2b. Separately, a rubber 2e is placed on the test table 2f, and a collagen film 2d soaked in water is placed thereon.
  • the probe 2a to which the test piece 2c is attached is lowered and brought into contact with the collagen film 2d, and then raised.
  • the tack duration after the initial tack obtained when the probe 2a was separated from the collagen film 2d was measured from the recording paper using calipers.
  • the measurement results were scored according to the following evaluation criteria. In addition, due to the physical properties of the prepared sample, those that could not be peeled off from the release film and could not obtain a film-form preparation were cut together with the release film, and the release film side was affixed to the double-sided tape of the probe. The measurement was performed in the same manner.
  • Oral disintegration test 900 mL of a phosphate buffer solution of pH 6.8 is put into a 1000 mL glass petri dish, and a stainless steel sieve ( ⁇ 4 mm) is turned upside down and stirred in a stirrer (300 rpm). The temperature of this solution is controlled at 37 ⁇ 2 ° C. using a constant temperature water circulator, and a test piece (3 cm 2 ) is submerged therein, and at the same time, a 3 cm ⁇ 3 cm stainless steel wire mesh (mesh size 5 mm) is placed as a weight. It was. The appearance of the test piece was observed visually, and the time from when the test piece was submerged until the test piece completely collapsed was measured with a stopwatch.
  • the oral disintegration time was scored according to the following evaluation criteria. In addition, the thing which was not able to peel from a peeling film on the physical property of the prepared sample and was unable to obtain a film-form preparation was set to 0 point.
  • Table 8 shows the results of the evaluations and tests of (1) to (6) above for the oral film-form preparations of Examples 1 to 10.
  • Table 9 shows the results of the evaluations and tests of (1) to (6) above for the oral film-form preparations of Comparative Examples 1 to 13.
  • the oral film-form preparation of Comparative Example 1 prepared by dissolving pullulan, which is an edible polymer that is water-soluble but hardly soluble in ethanol, in purified water has good evaluation in all items. It was not obtained.
  • the oral film-form preparation of Comparative Example 2 using hydroxypropylmethylcellulose, which is an edible polymer that is water-soluble but hardly soluble in ethanol has low strength against bending deformation and has a sticky feeling. It was.
  • the oral film-form preparation of Comparative Example 3 in which no sugar or sugar alcohol fine particles were blended the disintegration property in the oral cavity was poor and the gooey feeling was remarkable.
  • Table 10 shows the results of the evaluations and tests of (1) to (6) above for the oral film-form preparations of Examples 11 to 20.
  • Table 11 shows the results of the evaluations and tests of (1) to (6) above for the oral film-form bases of Examples 21 to 26.
  • Table 12 shows the average particle diameter measurement results for the oral film-form bases of Examples 21 to 23. Moreover, photographs under the microscope are shown in FIGS.
  • the 50% by volume average particle diameter of the D-mannitol fine particles was also compared with that in the film-form base before addition. It was shown that D-mannitol was dispersed in the form of fine particles without dissolving in the base. As shown in FIGS. 3 to 5, good dispersion of D-mannitol fine particles could be confirmed by observation of the oral film-form bases of Examples 21 to 23 with a microscope.
  • an intraoral film-form base having sufficient film strength, showing a rapid dissolution profile in the oral cavity, reduced stickiness in the oral cavity, and improved tactile sensation when taken on the fingers And formulations can be provided.

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Abstract

　本発明においては、水及び溶解パラメーターが９．７以上の有機溶媒に可溶な可食性高分子と、有機溶媒に溶解しない単糖～六糖の糖及びこれらの糖アルコールよりなる群から選択した１種又は２種以上の平均粒子径が０．１～６０μｍである粒子を、該有機溶媒に分散させることにより、糖及び糖アルコールの１種以上が微粒子のまま分散したフィルム状基剤とし、さらに薬物を含有させて、フィルム状製剤とする。その結果、口腔内における迅速な溶解プロファイルと十分なフィルム強度を有し、さらに、口腔内における水溶性高分子に起因するネバネバ感が低減され、手指に取った際の触感も向上した口腔内フィルム状基剤及び製剤を提供することができる。

Description

口腔内フィルム状基剤及び製剤
　本発明は、口腔内において速やかに溶解する口腔内フィルム状基剤、及び該基剤に薬物を含有させた製剤に関し、さらに詳しくは、糖や糖アルコールの微粒子が基剤中に分散されてなり、口腔内において速やかに溶解することによって、薬物が消化器官又は口腔粘膜により良好に吸収される口腔内フィルム状基剤及び製剤に関する。
　現在経口的に適用される薬剤として、裸錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等の固形製剤、液剤、乳剤等の液状製剤などが市場に出されている。口腔内で崩壊し、消化管で吸収される製剤としては、口腔内崩壊錠や速溶解型口腔内フィルム状製剤が既に上市されている。
　口腔内に適用し、噛まずに唾液で崩壊又は溶解させて服用するフィルム状、テープ状或いはシート状の製剤は、海外においては既に一般用医薬品（ＯＴＣ医薬品）として１０製品以上が販売されており、日本においても医療用医薬品として１製品が販売されている他、一般用医薬品としても販売されている。
　かかるフィルム状製剤に関しては、ヒドロキシプロピルセルロース、又はヒドロキシプロピルセルロースとポリビニルピロリドンの混合物と、タンニン物質を溶媒に溶解し、次いで溶媒を除去して得られる製剤用基剤（特許文献１）、水溶性且つ非吸水性の多糖類及び軟化剤からなるコーティング層（ａ）、薬物及び可食性水溶性高分子からなる薬物層（ｂ）、薬物、可食性水溶性高分子及びタンニン物質からなる薬物層（ｃ）を、ａ、ｂ、ｃ、ｂ、ａの順に積層してなるフィルム状トローチ（特許文献２）、薬物及び可食性高分子物質を含有し、そのフィルムの破断強度が２００～３０００ｇ／φ７ｍｍ、フィルムの引張強度が２００～３０００ｇ／１５ｍｍであり、かつ口腔内において６０秒以内で溶ける速溶性フィルム状製剤（特許文献３）、α化澱粉及び／又はプルランのいずれか一方、酵素変性澱粉及び可塑剤を配合してなることを特徴とする口腔用フィルム製剤（特許文献４）、室温において約１ｇ／４ｍＬ未満の水溶性を有する活性成分を含み、含水率が約１５重量％未満である可溶性フィルム製剤（特許文献５）、及び、薬剤と、可食性の水溶性フィルム形成剤と、モル置換度が０．０５から１．０の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとを含有することを特徴とするフィルム状製剤（特許文献６）といった技術が開示されている。また、口腔内等において迅速に崩壊し溶解する迅速溶解性製剤として、薬物、糖類及びポリビニルピロリドンを有機溶媒に溶解もしくは分散した後、有機溶媒を除去することにより調製する技術が開示されている（特許文献７）。
　しかし、これまでに開示されているフィルム状の基剤や製剤は、水溶性高分子中に薬剤を分散又は溶解したものであり、糖や糖アルコールの配合も報告されている（特許文献３、特許文献４）が、それらにおいては、糖や糖アルコールは溶媒に溶解させ、もしくは再結晶した状態で使用されている。それゆえ、従来の口腔内フィルム状基剤もしくは製剤は、口腔内に適用した際に水溶性高分子に起因するネバネバ感を呈し、また手指に取った際の触感においても、べたつき感が問題となっていた。また、迅速溶解性製剤に関する特許文献７においても、糖類の微粒子を分散する技術は示されておらず、さらにフィルム状の製剤とすることも示されていない。
特開平７－１８７９９３号公報 特開２００１－２８８０７４号公報 特開２００４－４３４５０号公報 特開２００５－２１１２４号公報 特表２００７－５２８８７６号公報 特開２００８－１６９１３８号公報 特開平１１－１１６４６５号公報
　そこで本発明においては、口腔内における迅速な溶解プロファイルと十分なフィルム強度を有し、さらに、口腔内における水溶性高分子に起因するネバネバ感が低減され、手指に取った際の触感も向上した口腔内フィルム状基剤及び製剤を得ることを目的とした。
　上記課題を解決するべく鋭意検討した結果、本発明者らは、水及び溶解パラメーターが９．７以上の有機溶媒に可溶な可食性高分子と、該有機溶媒に溶解しない糖及び糖アルコールの１種以上を用い、該有機溶媒下に、糖及び糖アルコールの１種以上が微粒子のまま分散したフィルム状基剤を得、それを用いた製剤が、口腔内において迅速な溶解プロファイルと十分なフィルム強度を有し、且つ口腔内に適用した際の感触及び手指に取った際の触感が向上していることを見いだし、本発明を完成するに至った。
　すなわち本発明は、次の［１］～［１１］に関する。
［１］水及び溶解パラメーターが９．７以上の有機溶媒に可溶性である可食性高分子の１種又は２種以上と、平均粒子径が０．１μｍ～６０μｍである単糖～六糖の糖及びこれらの糖アルコールよりなる群から選ばれる１種又は２種以上の粒子を含有する、口腔内フィルム状基剤。
［２］糖及びこれらの糖アルコールよりなる群から選ばれる１種又は２種以上の粒子の平均粒子径が、０．１μｍ～３０μｍである、上記［１］に記載の口腔内フィルム状基剤。
［３］水及び溶解パラメーターが９．７以上の有機溶媒に可溶性である可食性高分子が、ポリビニルピロリドン及びヒドロキシプロピルセルロースからなる群より選ばれる１種又は２種以上である、上記［１］又は［２］に記載の口腔内フィルム状基剤。
［４］ポリビニルピロリドンの重量平均分子量が、２，５００～３，０００，０００である、上記［３］に記載の口腔内フィルム状基剤。
［５］ヒドロキシプロピルセルロースの重量平均分子量が、１０，０００～１，２００，０００である、上記［３］に記載の口腔内フィルム状基剤。
［６］ヒドロキシプロピルセルロースのヒドロキシプロポキシ基置換度が、５０％～１００％である、上記［３］又は［５］に記載の口腔内フィルム状基剤。
［７］上記［１］～［６］のいずれか１項に記載したフィルム状基剤に、薬物を含有させてなる、口腔内フィルム状製剤。
［８］溶解パラメーターが９．７以上の有機溶媒に、水及び該有機溶媒に可溶性である可食性高分子の１種又は２種以上、及び平均粒子径が０．１μｍ～６０μｍである単糖～六糖の糖及びこれらの糖アルコールよりなる群から選ばれる１種又は２種以上の粒子を溶解又は分散させ、得られた分散液の薄層を形成させて乾燥することを特徴とする、口腔内フィルム状基剤の製造方法。
［９］溶解パラメーターが９．７以上の有機溶媒に、薬物、水及び該有機溶媒に可溶性である可食性高分子の１種又は２種以上、及び平均粒子径が０．１μｍ～６０μｍである単糖～六糖の糖及びこれらの糖アルコールよりなる群から選ばれる１種又は２種以上の粒子を溶解又は分散させ、得られた分散液の薄層を形成させて乾燥することを特徴とする、口腔内フィルム状製剤の製造方法。
［１０］溶解パラメーターが９．７以上の有機溶媒の一部に、水及び該有機溶媒に可溶性である可食性高分子の１種又は２種以上を溶解させ、該溶液を、平均粒子径が０．１μｍ～６０μｍである単糖～六糖の糖及びこれらの糖アルコールよりなる群から選ばれる１種又は２種以上の粒子を溶解パラメーターが９．７以上の有機溶媒の残部に分散させたものに加えて混合し、得られた分散液の薄層を形成させて乾燥することを特徴とする、口腔内フィルム状基剤の製造方法。
［１１］溶解パラメーターが９．７以上の有機溶媒の一部に、水及び該有機溶媒に可溶性である可食性高分子の１種又は２種以上を溶解させ、該溶液を、薬物と、平均粒子径が０．１μｍ～６０μｍである単糖～六糖の糖及びこれらの糖アルコールよりなる群から選ばれる１種又は２種以上の粒子を溶解パラメーターが９．７以上の有機溶媒の残部に溶解又は分散させたものに加えて混合し、得られた分散液の薄層を形成させて乾燥することを特徴とする、口腔内フィルム状製剤の製造方法。
　本発明に係る口腔内フィルム状基剤及び製剤は、糖及び糖アルコールより選ばれた１種又は２種以上が粒子の状態で分散されており、口腔内における迅速な溶解プロファイル及び十分なフィルム強度を有する。また、口腔内に適用した際の水溶性高分子に起因するネバネバ感が低減され、手指に取った際の触感等、その特性が従来品と比較して明らかに向上している。すなわち、糖及び糖アルコールより選ばれた１種又は２種以上を、粒子の状態でフィルム中に均一に分散させることにより、基剤及び製剤として必要な引張強度や剛軟度等のフィルム物性を損なうことなく、口腔内崩壊性、口腔内に適用した際の感触、フィルムの触感等、製剤の服用上改善の必要な特性のみを明らかに向上させることが可能である。
図１は、本発明に係る口腔内フィルム状基剤及び製剤の態様を示す模式図である。 図２は、タック持続時間の測定のようすを示す模式図である。 図３は、本発明の実施例２１の口腔内フィルム状基剤の表面を示す図（倍率：１０００倍）である。 図４は、本発明の実施例２２の口腔内フィルム状基剤の表面を示す図（倍率：１０００倍）である。 図５は、本発明の実施例２３の口腔内フィルム状基剤の表面を示す図（倍率：５００倍）である。
符号の説明
　１ａ　　単糖～六糖の糖及びこれらの糖アルコールよりなる群から選ばれる１種又は２種以上の粒子
　１ｂ　　可食性高分子、又は可食性高分子と薬物を含有するフィルム
　２ａ　　プローブ
　２ｂ　　両面テープ
　２ｃ　　試験片
　２ｄ　　コラーゲンフィルム
　２ｅ　　ゴム
　２ｆ　　試験台
発明を実施するための形態
　本発明に係る口腔内フィルム状基剤は、水及び溶解パラメーターが９．７以上の有機溶媒に可溶性である可食性高分子の１種又は２種以上と、平均粒子径が０．１μｍ～６０μｍである単糖～六糖の糖及びこれらの糖アルコールよりなる群から選ばれる１種又は２種以上の粒子を含有してなる。図１は、該基剤の態様を模式的に示したもので、前記糖及び糖アルコールの１種又は２種以上の粒子（１ａ）が、前記可食性高分子を含有するフィルム（１ｂ）中に均一に分散している状態にあると考えられる。本発明に係る口腔内フィルム状製剤の場合は、糖及び糖アルコールの１種又は２種以上の粒子（１ａ）が、可食性高分子と薬剤を含有するフィルム（１ｂ）中に均一に分散しているものと考えられる。
　本発明において、水及び溶解パラメーターが９．７以上の有機溶媒の双方に可溶性である可食性高分子としては、フィルム形成能を有し且つ可食性であり、糖及び糖アルコールが溶解しない前記有機溶媒に溶解するものであれば、特に制限はなく用いることができる。また本発明において、「可食性」とは、経口的に投与可能であり、製剤学的に許容されるものであることを意味する。
　なかでも、水及び溶解パラメーターが９．７以上の有機溶媒に十分に可溶であり、口腔内において迅速に溶解すること、及び製造時に前記有機溶媒を用いることが可能であることから、ポリビニルピロリドン（以下「ＰＶＰ」と表す）及びヒドロキシプロピルセルロース（以下「ＨＰＣ」と表す）が好ましいものとして挙げられる。なお、相対湿度に対する吸湿性がＰＶＰよりＨＰＣの方が低く、実用上の観点から好ましいため、ＨＰＣがより好ましい。
　本発明においては、可食性高分子として用いるＰＶＰとしては、重量平均分子量が２，５００～３，０００，０００であるものが好ましく、２，５００～１，２００，０００であるものがさらに好ましい。重量平均分子量が２，５００未満であると、得られる基剤及び製剤の安定性及び吸湿性が低下するおそれがあり、逆に３，０００，０００を超えると、溶解パラメーターが９．７以上の有機溶媒への溶解性が低下するおそれがある。
　また、本発明において可食性高分子として用いるＨＰＣとしては、重量平均分子量が１０，０００～１，２００，０００であるものが好ましく、１０，０００～３７０，０００であるものがさらに好ましい。重量平均分子量が１０，０００未満であると、得られる基剤及び製剤の安定性及び吸湿性が低下するおそれがあり、逆に１，２００，０００を超えると、溶解パラメーターが９．７以上の有機溶媒への溶解性が低下するおそれがある。
　なお、上記ＰＶＰ及びＨＰＣの重量平均分子量は、ゲル浸透クロマトグラフィー分析により求めることができる。
　本発明において可食性高分子として用いるＨＰＣとしては、ヒドロキシプロポキシ基の置換度が５０％～１００％のものが好ましい。ここで、ヒドロキシプロポキシ基の置換度は、第十五改正日本薬局方・医薬品各条の「ヒドロキシプロピルセルロース」の項に記載された定量法によって定量される値である。さらには、前記ヒドロキシプロポキシ基の置換度が５３．４％以上であるものが好ましい。ヒドロキシプロポキシ基の置換度が５３．４％未満である場合は、水及び溶解パラメーターが９．７以上の有機溶媒への溶解性が悪くなるおそれがあるからである。また、本発明において用いるＨＰＣのヒドロキシプロポキシ置換度の上限は、第十五改正日本薬局方・医薬品各条に規定される７７．５％程度とするのがさらに好ましい。
　これらの可食性高分子は、単独で用いてもよく、２種以上を選択し、組み合わせて用いてもよい。可食性高分子としては、医薬品用として提供されている市販品を利用するのが便利である。これら可食性高分子の１種又は２種以上の配合量は、本発明に係る口腔内フィルム状基剤又は製剤の全重量に対して、１０～８０重量％とするのが適切であり、２０～７０重量％とするのがより好ましい。可食性高分子の配合量が１０重量％未満であると、フィルムがもろくなり、十分な強度を示さず、また８０重量％を超えると、口腔内における高分子由来のネバネバ感が生じる傾向にあるからである。
　また、上記の水及び溶解パラメーターが９．７以上の有機溶媒の双方に可溶性である可食性高分子に加えて、水のみに可溶である可食性高分子や、水にも有機溶媒にも溶解しない可食性高分子を適量組み合わせて用いることもできる。かかる可食性高分子としては、アカシアガム、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、カゼイン、キサンタンガム、グァーガム、デキストラン、トラガカントガム、デンプン、プルラン、ペクチン等の天然物由来の高分子化合物や、結晶セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等の半合成高分子化合物、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー等の合成高分子化合物などが挙げられ、医薬品用として提供されている市販品を利用することができる。
　本発明においては、上記の水及び溶解パラメーターが９．７以上の有機溶媒の双方に可溶性である可食性高分子とともに、以下に示すような単糖～六糖の糖及びこれらの糖アルコールの粒子を用いる。
　単糖類としては、エリスロース、スレオース等のアルドテトロース、リボース、リキソース、キシロース、アラビノース等のアルドペントース、アロース、タロース、グロース、グルコース、アルトロース、マンノース、ガラクトース、イドース等のアルドヘキソース、エリスルロース等のケトテトロース、キシルロース、リブロース等のケトペントース、プシコース、フルクトース、ソルボース、タガトース等のケトヘキソースなどが挙げられる。二糖類としては、トレハロース、コージビオース、ニゲロース、マルトース、イソマルトース等のα－ジグルコシド、イソトレハロース、ソホロース、ラミナリビオース、セロビオース、ゲンチオビオース等のβ－ジグルコシド、ネオトレハロース等のα，β－ジグルコシドの他、ラクトース、スクロース、イソマルツロース（パラチノース）などが挙げられる。三糖類としては、ラフィノースを挙げることができ、三糖～六糖のオリゴ糖としては、フラクトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、キシロオリゴ糖、イソマルトオリゴ糖、キチンオリゴ糖、キトサンオリゴ糖、オリゴグルコサミン、シクロデキストリン等の環状オリゴ糖などが挙げられる。
　単糖の糖アルコールとしては、エリスリトール、Ｄ－スレイトール、Ｌ－スレイトール等のテトリトール、Ｄ－アラビニトール、キシリトール等のペンチトール、Ｄ－イジノール、ガラクチトール（ダルシトール）、Ｄ－グルシトール（ソルビトール）、マンニトール等のヘキシトール、イノシトール等のシクリトールなどが挙げられる。二糖の糖アルコールとしては、マルチトール、ラクチトール、還元パラチノース（イソマルト）などが挙げられ、オリゴ糖としては、ペンタエリスリトール、還元麦芽糖水飴などが挙げられる。
　基剤及び製剤に口腔内における易溶解性を付与する観点からは、単糖類～三糖類、及びそれらの糖アルコールが好ましく用いられる。さらには、吸湿性の低いラクトース、エリスリトール、キシリトール、マンニトール、還元パラチノース（イソマルト）がより好ましい。本発明においては、上記の単糖～六糖の糖及びこれらの糖アルコールから、１種又は２種以上を選択して用いる。
　本発明においては、上記の単糖～六糖の糖及びこれらの糖アルコールから選択した１種又は２種以上として、０．１μｍ～６０μｍの平均粒子径を有する粒子を含むものを用いる。前記糖及び糖アルコールとしては、基剤又は製剤中の糖及び糖アルコールの全含量に対し、前記の平均粒子径を有する粒子を３０～８０重量％含むものが好ましい。糖及び糖アルコールから選択した１種又は２種以上の平均粒子径が０．１μｍ未満であると、各粒子が凝集する可能性があり、フィルム状基剤又は製剤の柔軟性が部位により不均一となる可能性がある。また、平均粒子径が６０μｍを超えると、実用的な厚さのフィルム状基剤又は製剤に含有させた際、製剤の柔軟性がやはり部位により不均一となる可能性がある。さらに、糖及び糖アルコールから選択した１種又は２種以上は、０．１～３０μｍの平均粒子径を有する粒子を含むものがより好ましい。
　ここで、糖及び糖アルコールから選択した１種又は２種以上の粒子の平均粒子径は、以下のように、レーザー散乱式粒度分布測定装置により測定した５０容量％平均粒子径をいう。
　すなわち、０．２重量％のポリオキシエチレンモノラウリン酸エステルのクロロホルム溶液３ｍＬ中に、１０ｍｇの糖又は糖アルコール粒子を添加し、超音波により十分に分散させた。この分散液を、レーザー散乱式粒度分布測定装置（堀場製作所製、ＬＡ－９５０）における透過率が７５％～８５％を示すようにクロロホルムに添加し、湿式法により５０容量％平均粒子径を測定した。
　単糖～六糖の糖及びこれらの糖アルコールから選択した１種又は２種以上の粒子は、基剤又は製剤の全重量に対して１～８０重量％配合するのが適切であり、さらには１０～６０重量％配合するのがより好ましい。前記糖及び糖アルコールから選択した１種又は２種以上の粒子の配合量が１重量％未満であれば、実用的な厚さの基剤又は製剤において、口腔内における溶解プロファイル、フィルム強度、口腔内における水溶性高分子に由来するネバネバ感、手指に取った際の触感において十分な改善が見られず、８０重量％を超えると、糖及び糖アルコール粒子の平均粒子径をかなり小さくしない限り、基剤又は製剤の保型性等が低下するおそれがある。なお、本発明の目的には、上記糖及び糖アルコールとして、医薬品用として提供されている市販品を利用するのが便利であり、平均粒子径を上記の範囲となるように整粒したものを利用することもでき、また市販品を平均粒子径が上記の範囲となるように整粒して用いることもできる。なお、平均粒子径の調整は、粉砕、乾式造粒法、湿式造粒法等による造粒、篩や分級機等を用いた分級などにより、行うことができる。
　本発明に用いる可食性高分子並びに糖及び糖アルコールの水又は溶解パラメーターが９．７以上の有機溶媒に対する溶解性に関して、本明細書においては、２０℃にて１ｇの溶質を溶解するのに必要な水又は前記有機溶媒が１００ｍＬ以上である場合に「溶解しない」という表現を用い、１ｇの溶質を溶解するのに必要な水又は前記有機溶媒が５ｍＬ未満である場合に「可溶性である」という表現を用いている。また、１ｇの溶質を溶解するのに必要な水又は前記有機溶媒が３ｍＬ未満である場合に「易溶性である」との表現を用いる。本発明において用いる糖及び糖アルコールは、前記有機溶媒に対する溶解性は低いが、該有機溶媒の温度が高くなるほど溶解性は低下することが知られているため、該有機溶媒の温度を上げて溶解性を低下させ、糖及び糖アルコールの粒子状態の安定化を図ることができる。
　本発明に係る口腔内フィルム状基剤及び製剤には、上記可食性高分子並びに糖及び糖アルコールよりなる群から選択した１種又は２種以上の他に、所望によりポリエチレングリコール等の可塑剤、界面活性剤、安定化剤、防腐剤、抗酸化剤、香料、嬌味剤、甘味剤、着色剤等を適宜配合することができる。
　本発明に係る口腔内フィルム状製剤に配合し得る薬物としては、経口投与可能なものであれば特に制限されず、たとえば、抗悪性腫瘍薬、抗炎症薬、抗アレルギー薬、糖尿病治療薬、高脂血症治療薬、骨・カルシウム代謝薬、降圧薬、狭心症治療薬、抗不整脈薬、血管拡張薬、利尿薬、気管支拡張薬、気管支喘息治療薬、鎮咳薬、去痰薬、健胃消化薬、胃腸機能調整薬、消化性潰瘍治療薬、腸疾患治療薬、瀉下薬、抗精神病薬、抗うつ薬、気分安定薬、精神刺激薬、睡眠薬、抗不安薬、抗てんかん薬、片頭痛治療薬、制吐薬、鎮暈薬、パーキンソン病治療薬、脳循環・代謝改善薬、抗認知症薬、抗菌薬、抗ウイルス薬、抗真菌薬、頻尿・排尿障害治療薬、尿失禁治療薬などが挙げられる。これら薬物の配合量としては、薬物の種類や力価、適用すべき患者の症状等によって異なるが、必要な服用量等を考慮すると、製剤全重量に対して通常は０．１～６０重量％である。
　上記した薬物の具体的な例としては、ゾルミトリプタン、ジフェンヒドラミン、タムスロシン、グラニセトロン、トルテロジン、スコポラミン、ファモチジン、カンデサルタンシレキセチル、ピオグリタゾン、アムロジピン、ドネペジル、及びこれらの塩などが挙げられる。
　本発明に係るフィルム状製剤は口腔内に適用されるものであるため、本発明で用いる薬物としては苦味のないものが好適であるが、苦味のある薬物であっても、マイクロカプセル化等の苦味マスキング技術や、苦味遮蔽剤、甘味剤、嬌味剤及び芳香剤の添加などによって使用することができる。また、本発明において用いる糖や糖アルコールは、甘味を呈するものが多いため、薬物の苦味のマスキング効果を期待することができる。
　本発明に係るフィルム状基剤及び製剤の厚さは特に限定されないが、３０～３００μｍが好ましい。３０μｍ未満であると、フィルム強度が低下し、製剤の取り扱いが悪くなるおそれがあり、３００μｍを超えると、口腔内での溶解に時間がかかり、容易に溶解しないおそれがある。フィルム状基剤及び製剤の平面形状としては通常の形態を採用することができ、長方形、正方形、円形、楕円形等が挙げられる。
　本発明に係る口腔内フィルム状基剤は、溶解パラメーターが９．７以上の有機溶媒に、水及び該有機溶媒に可溶性である可食性高分子の１種又は２種以上、及び平均粒子径が０．１μｍ～６０μｍである単糖～六糖の糖及びこれらの糖アルコールよりなる群から選ばれる１種又は２種以上の粒子を溶解又は分散させ、得られた分散液の薄層を形成させて乾燥することにより、製造することができる。口腔内フィルム状製剤を得る場合は、溶解パラメーターが９．７以上の有機溶媒に、薬物、水及び該有機溶媒に可溶性である可食性高分子の１種又は２種以上、及び平均粒子径が０．１μｍ～６０μｍである単糖～六糖の糖及びこれらの糖アルコールよりなる群から選ばれる１種又は２種以上の粒子を溶解又は分散させ、前記と同様に製造することができる。
　より好ましくは、次のようにして製造する。まず所定量の可食性高分子を、該高分子が可溶な溶解パラメーターが９．７以上の有機溶媒の一部に溶解する。別途、該有機溶媒の残部に、糖及び糖アルコールよりなる群から選択した１種又は２種以上の粒子を、あらかじめ粉砕、造粒、分級等の処理により平均粒子径を調整して、均一に分散させる。これに、前記の可食性高分子の該有機溶媒の溶液を、必要により可塑剤等の他の添加成分とともに添加して混合し、ポリスチレン製や、ポリエチレンテレフタレート製の剥離フィルム上に適当量展延乾燥してフィルム状基剤を得る。なお前記において、可食性高分子を溶解させる有機溶媒は、可食性高分子の１重量倍～２重量倍くらいの量とするのが好ましい。口腔内フィルム状製剤とする場合は、溶解パラメーターが９．７以上の有機溶媒の残部に薬物を溶解又は分散させ、さらに糖及び糖アルコールより選択した１種又は２種以上の粒子を分散させた後、これに可食性高分子を該有機溶媒の一部に溶解させた溶液を、必要により可塑剤等の他の添加成分とともに加える。この液を前記と同様に剥離フィルム上に適当量展延乾燥し、所望の形状及び大きさに裁断し、必要により密封包装して、口腔内フィルム状製剤とする。
　本発明に係る口腔内フィルム状製剤の製造に用いる前記溶解パラメーターが９．７以上の有機溶媒としては、糖又は糖アルコールは溶解しないが、可食性高分子は溶解するものであればよく、たとえばメタノール、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、塩化メチレン及びアセトン等が挙げられ、これらより選択した１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。さらにはメタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類、塩化メチレン及びアセトンが好ましく用いられ、微量であれば精製水を加えることもできる。また、調製時に溶液中に泡が発生した場合には、一夜静置したり、真空脱泡を行って脱泡する。
　なお本発明において、「溶解パラメーター」とは、１ｍｏｌ容量の液体が蒸発するために必要な蒸発熱（ｃａｌ／ｃｍ３）の平方根（ＳＰ値）をいう。本発明において用い得る有機溶媒及び水の溶解パラメーター値を表１に示した。なお、本発明において用いる有機溶媒の溶解パラメーターは、９．７以上２０以下であることが好ましく、９．７～１５であることがより好ましい。溶解パラメーターが２０を超えると、糖又は糖アルコールまでも溶解するおそれがあるため、本発明の目的には好ましくない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　以下の実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
　実施例及び比較例において用いた糖及び糖アルコール粒子は、粉砕した後、３２μｍ、５０μｍ又は９０μｍの篩を篩過し、レーザー散乱式粒度分布測定装置により５０容量％平均粒子径を測定し、各微粒子の粒子径の指標として用いた。用いた糖及び糖アルコール粒子の５０容量％平均粒子径を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
［実施例１、２］
　本発明に係る口腔内フィルム状製剤について、実施例１及び２の組成を、比較例1及び２の組成とともに表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　実施例１及び２の口腔内フィルム状製剤は次のようにして調製した。表３中、エタノール７０．５重量部に、ＨＰＣ（重量平均分子量＝約３０,０００、ヒドロキシプロポキシ基の置換度＝５３．４～７７．５％）又はＰＶＰ　Ｋ－３０（重量平均分子量＝約４０，０００）４７．０重量部を加えて攪拌溶解し、ＨＰＣ又はＰＶＰ　Ｋ－３０のエタノール溶液を調製した。残部のエタノールにゾルミトリプタン９．０重量部を加えて攪拌溶解し、予め３２μｍの篩を篩過したＤ－マンニトール微粒子４０．０重量部を加えて超音波攪拌した。これにＨＰＣ又はＰＶＰ　Ｋ－３０のエタノール溶液及びポリエチレングリコール４．０重量部を撹拌混合し、十分に脱泡後、これをポリエチレンテレフタレート製剥離フィルム上に延伸乾燥して、厚さ約１００μｍのフィルムを製造した。得られたフィルムを３ｃｍ２の長方形に裁断し、フィルム状製剤とした。
　また、比較例１及び２の口腔内フィルム状製剤は次のようにして調製した。表３中、エタノール３３．３重量部にゾルミトリプタン９．０重量部を加えて加温溶解した。精製水に、プルラン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース４７．０重量部、ポリエチレングリコール４．０重量部、及び予め３２μmの篩を篩過したＤ－マンニトール微粒子４０．０重量部を加えて攪拌溶解し、先に調製したゾルミトリプタンのエタノール溶液を加え、４５℃で加温しながら攪拌溶解した。この溶液を十分に脱泡後、これをポリエチレンテレフタレート製剥離フィルム上に延伸乾燥して厚さ約１００μｍのフィルムを製造した。得られたフィルムを３ｃｍ２の長方形に裁断し、フィルム状製剤とした。
［実施例３～１０］
　続いて、本発明の口腔内フィルム状製剤についての実施例３～１０の組成を表４に示した。これらは実施例１及び２の口腔内フィルム状製剤と同様に、ゾルミトリプタンをエタノールに溶解し、次いで予め３２μｍの篩を篩過した糖又は糖アルコールの微粒子を加えて分散し、次いで、エタノール７０．５重量部にＨＰＣを加えて調製した溶液、及びポリエチレングリコールを加えて撹拌混合し、十分に脱泡後、これをポリエチレンテレフタレート製剥離フィルム上に延伸乾燥して、厚さ約１００μｍのフィルムを製造し、得られたフィルムを３ｃｍ２の長方形に裁断して調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
［比較例３～１３］
　比較例３～１３についての組成を表５に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　比較例３の口腔内フィルム状製剤については、表５中、ゾルミトリプタン及びポリエチレングリコールをエタノールに溶解し、これにＨＰＣのエタノール溶液を加え、実施例１と同様にフィルム状製剤とした。
　また、比較例４～１３の口腔内フィルム状製剤については、次のようにして調製した。エタノールにゾルミトリプタンを加えて加温溶解した。精製水に、ＨＰＣ（重量平均分子量＝約３０,０００、ヒドロキシプロポキシ基の置換度＝５３．４～７７．５％）、ポリエチレングリコール、及び予め３２μmの篩を篩過した糖又は糖アルコール微粒子を加えて攪拌溶解し、先に調製したゾルミトリプタンのエタノール溶液を加え、４５℃で加温しながら攪拌溶解した。この溶液を十分に脱泡後、これをポリエチレンテレフタレート製剥離フィルム上にて延伸乾燥した。
　上記の方法により調製したところ、比較例３、５、７、１２及び１３以外は、生成したフィルムが脆く柔らか過ぎるため、ポリエチレンテレフタレート製剥離フィルムから剥離することができず、フィルム状製剤を得ることができなかった。比較例３、５、７、１２及び１３については、得られたフィルムを３ｃｍ２の長方形に裁断してフィルム状製剤とした。
［実施例１１～２０］
　本発明に係る口腔内フィルム状製剤についての実施例１１～２０の組成を表６に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　実施例１１～１６の口腔内フィルム状製剤は次のようにして調製した。すなわち、表６中、ＨＰＣ（重量平均分子量＝約３０,０００、ヒドロキシプロポキシ基の置換度＝５３．４～７７．５％）を１．５重量倍のエタノールに加えて撹拌溶解し、ＨＰＣのエタノール溶液を調製した。残部のエタノールに薬物を加えて撹拌溶解し、Ｄ－マンニトール微粒子、前記ＨＰＣのエタノール溶液及びポリエチレングリコールを加えて撹拌混合し、これをポリエチレンテレフタレート製剥離フィルム上に延伸乾燥して、厚さ約１００μｍのフィルムを製造し、得られたフィルムを３ｃｍ２の長方形に裁断してフィルム状製剤とした。
　また、実施例１７～２０の口腔内フィルム状製剤は、次のようにして調製した。すなわち、表６中の薬物、Ｄ－マンニトール微粒子及びポリエチレングリコールをエタノールに添加して１０分間超音波処理して分散し、次いでＨＰＣ（重量平均分子量＝約３０,０００、ヒドロキシプロポキシ基の置換度＝５３．４～７７．５％）を加えて撹拌溶解した。この溶液をポリエチレンテレフタレート製剥離フィルム上に延伸乾燥して、厚さ約７０μｍのフィルムを製造し、得られたフィルムを３ｃｍ２の長方形に裁断してフィルム状製剤とした。
［実施例２１～２６］
　本発明に係る口腔内フィルム状基剤についての実施例２１～２６の組成を表７に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
　これらは次のようにして調製した。すなわち、表７中、ＨＰＣ（重量平均分子量＝約３０,０００、ヒドロキシプロポキシ基の置換度＝５３．４～７７．５％）を、実施例２１～２３及び２６については１．５重量倍、実施例２４及び２５については１重量倍のエタノールに加えて撹拌溶解し、ＨＰＣのエタノール溶液を調製した。残部のエタノールにＤ－マンニトール微粒子を加えて超音波処理して分散させた後、前記ＨＰＣのエタノール溶液及びポリエチレングリコールを加えて撹拌混合し、これをポリエチレンテレフタレート製剥離フィルム上に延伸乾燥して、厚さ約１００μｍのフィルムを製造し、得られたフィルムを３ｃｍ２の長方形に裁断してフィルム状基剤とした。
　本発明の実施例及び比較例の口腔内フィルム状製剤及び基剤について、フィルム強度、口腔内におけるネバネバ感、口腔内における溶解プロファイル、手指に取ったときの感触に関して、それぞれ剥離性試験、剛軟度試験、引張強度試験、タック持続試験、口腔内崩壊性試験及び官能評価（触感）を行うことにより測定及び評価を行った。また、フィルム状基剤中に分散された糖及び糖アルコール微粒子について、マイクロスコープを用いて平均粒子径を測定した。それぞれの試験方法を次に示す。
（１）剥離性評価
　フィルム状製剤又は基剤を調製する際、ポリエチレンテレフタレート製剥離フィルムからの剥離性を評価し、次の評価基準に従ってスコア化した。
［評価基準］
　容易に剥離できる；４点
　剥離できる；３点
　剥離できるが、剥がしづらい；２点
　剥離はできるが、フィルムが破損した；１点
　全く剥離できない；０点
（２）剛軟度試験
　本試験は、「日本工業規格（ＪＩＳ）Ｌ１０９６　一般織物試験法，８．１９剛軟性， ８．１９．１Ａ法（４５°カンチレバー法）」に準拠して行った。まず実施例及び比較例の各試料より、２０ｍｍｘ１５０ｍｍの試験片を５枚採取し、一端が４５°の斜面を有し、表面が滑らかな水平台の上に、試験片の短辺をスケールの基線に合わせて置く。次に、適当な方法により試験片を斜面の方向に緩やかに滑らせて、試験片の一端の中央点が斜面Ａと接したときの他端の位置をスケールによって読む。剛軟度は試験片が移動した時の長さ（ｍｍ）で示され、５枚の試験片の表裏、前後をそれぞれ逆にして測定し、それぞれの平均値を算出して剛軟度として求めた。評価基準は、糖を添加しない場合のフィルム状製剤（比較例３）の剛軟度（約６０ｍｍ）を基準として考え、次のように設定した。なお、調製した試料の物性上、剥離フィルムから剥離することができず、フィルム状製剤を得ることができなかったものについては、０点とした。
［評価基準］
　６０±１０ｍｍ以上２０ｍｍ未満；４点
　６０±２０ｍｍ以上３０ｍｍ未満；３点
　６０±３０ｍｍ以上４０ｍｍ未満；２点
　６０±４０ｍｍ以上；１点
（３）引張強度試験
　本試験は、「日本工業規格（ＪＩＳ）Ｋ７１２７　プラスチックフィルム及びシートの引張試験方法」に準拠して行った。各フィルム状製剤又は基剤を１２ｍｍｘ５０ｍｍに裁断して試験片とし、デシケーター中で十分に乾燥させた後、試験に供した。試験は、小型卓上引張試験機（島津製作所製、ＥＺ　ＴＥＳＴ－１００Ｍ）を用い、試験速度として毎分６０ｍｍを用いて行った。試験に供した試験片についてほとんど伸びが見られなかったため、測定により得られた引張降伏強さを引張強度として求めた。各試料について３回繰り返し測定し、その平均値を求めて引張強度とした。求めた引張強度は、次の評価基準に従ってスコア化した。なお、調製した試料の物性上、剥離フィルムから剥離することができず、フィルム状製剤を得ることができなかったものについては、０点とした。
［評価基準］
　引張強度＝１０Ｎ以上２０Ｎ未満；４点
　引張強度＝５Ｎ以上１０Ｎ未満；３点
　引張強度＝２Ｎ以上５Ｎ未満；２点
　引張強度＝２Ｎ未満；１点
（４）タック持続試験
　本試験は、各フィルム状製剤又は基剤を直径１２ｍｍの円形に裁断して試験片とし、レオメーター（ＳＵＮ　ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ，ＣＲ－２０００）を用いて行った。ここで、「タック」とは、軽い力で短時間に被着体に接触させた際に、被着体に粘着する力をいう。試験のようすを図２に示した。すなわち、直径１２ｍｍのプローブ２ａ上に両面テープ２ｂで前記試験片２ｃを貼付する。別途、試験台２ｆの上にはゴム２ｅを載せ、その上に水で浸したコラーゲンフィルム２ｄを設置する。試験片に２００μＬの精製水を添加し、試験片２ｃが貼付されたプローブ２ａを下降させてコラーゲンフィルム２ｄに接触させ、次いで上昇させる。その際、プローブ２ａがコラーゲンフィルム２ｄから離れる時に得られる初期タック後のタック持続時間を、記録紙よりノギスを用いて測定した。測定結果は、次の評価基準に従ってスコア化した。なお、調製した試料の物性上、剥離フィルムから剥離することができず、フィルム状製剤を得ることができなかったものについては、剥離フィルムごと裁断し、剥離フィルム側をプローブの両面テープに貼付し、同様に測定を行った。
［評価基準］
　タック持続時間測定値＝２ｍｍ未満；４点
　タック持続時間測定値＝２ｍｍ以上３ｍｍ未満；３点
　タック持続時間測定値＝３ｍｍ以上４ｍｍ未満；２点
　タック持続時間測定値＝４ｍｍ以上；１点
（５）口腔内崩壊性試験
　１０００ｍＬのガラスシャーレにｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液９００ｍＬを入れ、この中にステンレス製篩（Φ４ｍｍ）を上下反転させて沈め、スターラーで撹拌（３００ｒｐｍ）する。この溶液の温度は、恒温水循環装置を用いて３７±２℃で管理し、この中に試験片（３ｃｍ２）を沈め、同時に上から３ｃｍｘ３ｃｍのステンレス製金網（網目サイズ５ｍｍ）を重しとして載せた。試験片の崩壊のようすを目視にて観察し、試験片を沈めてから、試験片が完全に崩壊するまでの時間をストップウォッチで測定した。各試料について３回繰り返して測定し、その平均値を口腔内崩壊時間とした。この口腔内崩壊時間を次の評価基準に従ってスコア化した。なお、調製した試料の物性上、剥離フィルムから剥離することができず、フィルム状製剤を得ることができなかったものについては、０点とした。
［評価基準］
　口腔内崩壊時間＝１０秒未満；４点
　口腔内崩壊時間＝１０秒以上１５秒未満；３点
　口腔内崩壊時間＝１５秒以上２０秒未満；２点
　口腔内崩壊時間＝２０秒以上；１点
（６）官能評価（触感）
　各フィルム状製剤又は基剤を裁断して試験片とし、パネラーに、試験片を指で５秒間円を描くように触らせ、表面がネバネバするかどうかの違和感を次の評価基準に従って評価させた。なお、調製した試料の物性上、剥離フィルムから剥離することができず、フィルム状製剤を得ることができなかったものについては、０点とした。
［評価基準］
　ネバネバ感を感じない；４点
　気にならない程度のネバネバ感である；３点
　ネバネバ感に違和感を感じる；２点
　かなりネバネバしており、指にフィルムが残る；１点
（７）フィルム状基剤中における糖アルコール微粒子の平均粒子径測定
　本発明の実施例２１～２３の口腔内フィルム状基剤について、添加したＤ－マンニトール微粒子Ａ～Ｃのフィルム状基剤中における粒子径を、マイクロスコープ（キーエンス社製、ＶＨＸ－６００）を用いて測定した。粒子２００個について測定した結果から、５０容量％平均粒子径を求めた。
　実施例１～１０の口腔内フィルム状製剤についての上記（１）～（６）の評価及び試験の結果を、表８に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
　表８において、実施例４の口腔内フィルム状製剤についての官能評価結果がやや悪くなっている他は、いずれの口腔内フィルム状製剤についても、各評価項目において良好な評価を得ていた。すなわち、本発明の実施例１～１０の口腔内フィルム状製剤は良好な剥離性を示し、十分な強度と良好な口腔内崩壊性を有しており、ネバネバ感が少なく、触感もよいものであることが示された。
　比較例１～１３の口腔内フィルム状製剤についての上記（１）～（６）の評価及び試験の結果を、表９に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
　表９において、水溶性であるが、エタノールにはほとんど溶解しない可食性高分子であるプルランを精製水に溶解して調製した比較例１の口腔内フィルム状製剤では、すべての項目においてよい評価は得られていなかった。また、水溶性であるが、エタノールにはほとんど溶解しない可食性高分子であるヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いた比較例２の口腔内フィルム状製剤では、曲げ変形に対する強度が低く、ネバネバ感が認められていた。糖又は糖アルコール微粒子を配合していない比較例３の口腔内フィルム状製剤では、口腔内崩壊性が悪く、ネバネバ感も顕著であった。ＨＰＣを精製水に溶解して調製した比較例４～１２の口腔内フィルム状製剤では、十分な強度を有するフィルムが得られなかった。ＨＰＣを精製水に溶解して調製し、糖又は糖アルコールの微粒子を配合していない比較例１３の口腔内フィルム状製剤では、口腔内崩壊性が悪く、ネバネバした触感も顕著であった。
　実施例１１～２０の口腔内フィルム状製剤についての上記（１）～（６）の評価及び試験の結果を、表１０に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
　表１０において、本発明の実施例１１～２０の口腔内フィルム状製剤について、各項目で良好な評価が得られており、種々の薬物を配合した場合においても、十分なフィルム強度と良好な口腔内崩壊性及び触感を有することが示された。
　実施例２１～２６の口腔内フィルム状基剤についての上記（１）～（６）の評価及び試験の結果を、表１１に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
　表１１において、本発明の実施例２１～２６の口腔内フィルム状基剤については、実施例２４のフィルム状基剤についてのタック持続時間と実施例２６のフィルム状基剤の引張強度を除いて、良好な評価が得られていた。
　実施例２１～２３の口腔内フィルム状基剤についての平均粒子径測定結果を表１２に示した。また、図３～５にマイクロスコープ下の写真を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
　表１２より明らかなように、本発明の実施例２１～２３の口腔内フィルム状基剤においては、Ｄ－マンニトール微粒子の５０容量％平均粒子径は、フィルム状基剤中においても添加前に比べてほとんど変化しておらず、Ｄ－マンニトールは、基剤中で溶解せずに微粒子の状態で分散されていることが示された。Ｄ－マンニトール微粒子の良好な分散は、図３～図５に示すように、実施例２１～２３の口腔内フィルム状基剤のマイクロスコープによる観察においても確かめることができた。
産業上の利用性
　本発明によれば、十分なフィルム強度を有し、口腔内において迅速な溶解プロファイルを示し、口腔内におけるネバネバ感が低減され、手指に取ったときの触感も改善された口腔内フィルム状基剤及び製剤を提供することができる。
　本出願は特許協力条約に従って出願された国際出願ＰＣＴ／ＪＰ２００９／０５１５１１を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。

Claims (11)

  1. 　水及び溶解パラメーターが９．７以上の有機溶媒に可溶性である可食性高分子の１種又は２種以上と、平均粒子径が０．１μｍ～６０μｍである単糖～六糖の糖及びこれらの糖アルコールよりなる群から選ばれる１種又は２種以上の粒子を含有する、口腔内フィルム状基剤。
  2. 　糖及びこれらの糖アルコールよりなる群から選ばれる１種又は２種以上の粒子の平均粒子径が、０．１μｍ～３０μｍである、請求項１に記載の口腔内フィルム状基剤。
  3. 　水及び溶解パラメーターが９．７以上の有機溶媒に可溶性である可食性高分子が、ポリビニルピロリドン及びヒドロキシプロピルセルロースよりなる群から選ばれる１種又は２種以上である、請求項１又は請求項２に記載の口腔内フィルム状基剤。
  4. 　ポリビニルピロリドンの重量平均分子量が、２，５００～３，０００，０００である、請求項３に記載の口腔内フィルム状基剤。
  5. 　ヒドロキシプロピルセルロースの重量平均分子量が、１０，０００～１，２００，０００である、請求項３に記載の口腔内フィルム状基剤。
  6. 　ヒドロキシプロピルセルロースのヒドロキシプロポキシ基置換度が、５０％～１００％である、請求項３又は請求項５に記載の口腔内フィルム状基剤。
  7. 　請求項１～請求項６のいずれか１項に記載した口腔内フィルム状基剤に、薬物を含有させてなる、口腔内フィルム状製剤。
  8. 　溶解パラメーターが９．７以上の有機溶媒に、水及び該有機溶媒に可溶性である可食性高分子の１種又は２種以上、及び平均粒子径が０．１μｍ～６０μｍである単糖～六糖の糖及びこれらの糖アルコールよりなる群から選ばれる１種又は２種以上の粒子を溶解又は分散させ、得られた分散液の薄層を形成させて乾燥することを特徴とする、口腔内フィルム状基剤の製造方法。
  9. 　溶解パラメーターが９．７以上の有機溶媒に、薬物、水及び該有機溶媒に可溶性である可食性高分子の１種又は２種以上、及び平均粒子径が０．１μｍ～６０μｍである単糖～六糖の糖及びこれらの糖アルコールよりなる群から選ばれる１種又は２種以上の粒子を溶解又は分散させ、得られた分散液の薄層を形成させて乾燥することを特徴とする、口腔内フィルム状製剤の製造方法。
  10. 　溶解パラメーターが９．７以上の有機溶媒の一部に、水及び該有機溶媒に可溶性である可食性高分子の１種又は２種以上を溶解させ、該溶液を、平均粒子径が０．１μｍ～６０μｍである単糖～六糖の糖及びこれらの糖アルコールよりなる群から選ばれる１種又は２種以上の粒子を溶解パラメーターが９．７以上の有機溶媒の残部に分散させたものに加えて混合し、得られた分散液の薄層を形成させて乾燥することを特徴とする、口腔内フィルム状基剤の製造方法。
  11. 　溶解パラメーターが９．７以上の有機溶媒の一部に、水及び該有機溶媒に可溶性である可食性高分子の１種又は２種以上を溶解させ、該溶液を、薬物と、平均粒子径が０．１μｍ～６０μｍである単糖～六糖の糖及びこれらの糖アルコールよりなる群から選ばれる１種又は２種以上の粒子を溶解パラメーターが９．７以上の有機溶媒の残部に溶解又は分散させたものに加えて混合し、得られた分散液の薄層を形成させて乾燥することを特徴とする、口腔内フィルム状製剤の製造方法。
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