WO2010032805A1 - 流量センサおよびこれを備えた分析装置 - Google Patents

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WO2010032805A1
WO2010032805A1 PCT/JP2009/066312 JP2009066312W WO2010032805A1 WO 2010032805 A1 WO2010032805 A1 WO 2010032805A1 JP 2009066312 W JP2009066312 W JP 2009066312W WO 2010032805 A1 WO2010032805 A1 WO 2010032805A1
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pipe
liquid
fluid
bottle
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PCT/JP2009/066312
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紀明 古里
泰祐 本田
大輔 高橋
実 小瀧
嘉一 平野
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アークレイ株式会社
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    • GPHYSICS
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    • G01F1/00Measuring the volume flow or mass flow of fluid or fluent solid material wherein the fluid passes through a meter in a continuous flow
    • G01F1/704Measuring the volume flow or mass flow of fluid or fluent solid material wherein the fluid passes through a meter in a continuous flow using marked regions or existing inhomogeneities within the fluid stream, e.g. statistically occurring variations in a fluid parameter
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    • G01F1/74Devices for measuring flow of a fluid or flow of a fluent solid material in suspension in another fluid
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    • G01N33/00Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/483Physical analysis of biological material
    • G01N33/487Physical analysis of biological material of liquid biological material
    • G01N33/49Blood

Definitions

  • the present invention relates to a flow rate sensor for measuring a moving speed of a sample such as a blood sample.
  • Patent Documents 1 and 2 As a method for inspecting blood fluidity and the state of cells in blood, there are methods using a blood filter (for example, Patent Documents 1 and 2).
  • the blood filter is obtained by bonding another substrate to a substrate on which fine grooves are formed.
  • a blood filter it is possible to observe the state of cells in the blood as it passes through the groove.
  • FIG. 25 shows an example of a blood test apparatus using a blood filter as a piping diagram.
  • the blood test apparatus 9 includes a liquid feeding mechanism 91, a waste liquid mechanism 92, a blood supply mechanism 93, and a flow rate measuring mechanism 94.
  • the liquid feeding mechanism 91 is for supplying a predetermined liquid to the blood filter 90, and includes liquid holding bottles 91A and 91B and a liquid feeding nozzle 91C.
  • the liquid holding bottle 91A holds a physiological saline used for measuring the blood flow rate.
  • the liquid holding bottle 91B holds distilled water used for cleaning the piping.
  • the three-way valve 91D is appropriately switched while the liquid feeding nozzle 91C is attached to the blood filter 90, so that physiological saline is supplied to the liquid feeding nozzle 91C and the liquid feeding nozzle 91C is distilled. A state in which water is supplied can be selected.
  • the waste liquid mechanism 92 is for discarding the liquid of the blood filter 90, and includes a waste liquid nozzle 92A, a decompression bottle 92B, a decompression pump 92C, and a waste liquid bottle 92D.
  • the waste liquid mechanism 92 by operating the pressure reducing pump 92C with the waste liquid nozzle 92A attached to the blood filter 90, the liquid in the pipe 92E is discarded into the pressure reducing bottle 92B.
  • the liquid in the decompression bottle 92B is discarded to the waste liquid bottle 92D through the pipe 92F by the decompression pump 92B.
  • the blood supply mechanism 93 sucks out liquid from the blood filter 90 to form a blood supply space and supplies blood to the blood supply space, and has a sampling nozzle 93A.
  • the flow rate measuring mechanism 94 is for obtaining information necessary for measuring the speed of blood moving through the blood filter 90, and has a U-shaped tube 94A and a measuring nozzle 94B.
  • the U-shaped tube 94A is disposed at a higher position than the blood filter 90, and can move the blood of the blood filter 90 by a water head difference.
  • the blood moving speed is measured as follows.
  • the inside of the blood filter 90 is replaced with physiological saline. More specifically, the liquid supply nozzle 91C of the liquid supply mechanism 91 is attached to the blood filter 90, and the three-way valve 91D is switched to a state in which the physiological saline in the liquid holding bottle 91A can be supplied to the liquid supply nozzle 91C. On the other hand, the waste liquid nozzle 92A of the waste liquid mechanism 92 is attached to the blood filter 90, and the decompression pump 92C is operated.
  • the physiological saline in the liquid holding bottle 91A is supplied to the blood filter 90 through the liquid feeding nozzle 91C, and the physiological saline that has passed through the blood filter 90 is discarded into the waste liquid bottle 92D through the waste liquid nozzle 92A.
  • the liquid supply nozzle 91C is removed from the blood filter 90, and as shown in FIG. 27A, a part of the physiological saline of the blood filter 90 is sucked out by the sampling nozzle 93A of the blood supply mechanism 93, as shown in FIG. 27B. A space 95 for supplying blood is formed.
  • blood is collected from the blood collection tube 96 by the sampling nozzle 93A, while the collected blood 97 is filled in the space 95 of the blood filter 90 as shown in FIG. 28B.
  • the measurement nozzle 94B of the flow measurement mechanism 94 is attached to the blood filter 90.
  • the liquid in the U-shaped tube 94A moves toward the blood filter 90 due to a water head difference generated between the U-shaped tube 94A and the blood filter 90, and the liquid level position in the U-shaped tube 94A changes.
  • the change speed of the liquid surface position in U-shaped tube 94A is detected by a plurality of photosensors 98, and the blood movement speed is calculated based on the detection results.
  • the blood flow state in the blood filter 90 can be observed on the monitor 99B by imaging the blood filter 90 using the imaging device 99A.
  • the liquid level position in the U-shaped tube 94A changes, and therefore the measurement pressure (pressure acting on the blood 97 of the blood filter 90) varies. Arise. Further, in order to move the blood 97 in the blood filter 90 due to a water head difference, it is necessary to fill the pipes 92E and 94C from the U-shaped tube 94A to the decompression bottle 92D with liquid. For this reason, the blood test apparatus 9 requires a relatively large pipe length, so that the pipe resistance increases.
  • the measurement nozzle 94B for supplying the liquid from the U-shaped tube 94A to the blood filter 90 is necessary, so that the number of nozzles necessary for measurement increases.
  • the number of nozzles is large, piping is complicated, and the number of valves for switching the nozzles 91C, 92A, 93A, 94B is large, which increases the number of parts, which hinders downsizing of the apparatus. It has become.
  • the mean failure time (MTBF) which is an index indicating the failure rate (performance) of the apparatus. Will be shorter.
  • the contact area of the gas with respect to the pipe can be changed.
  • the contact area of the gas with respect to the piping changes while measuring the blood movement speed
  • the fluid movement resistance changes during the movement speed measurement.
  • the linearity is impaired, and it may be difficult to measure the accurate moving speed.
  • the present invention relates to an analysis apparatus using a resistor such as a blood filter, which reduces the number of parts, reduces the size of the apparatus, reduces the cost, and increases the average failure time. It is an object to suppress the occurrence of variations and improve the measurement accuracy in each apparatus.
  • the present invention relates to a flow rate sensor for measuring a flow rate of a sample by moving a first fluid and a second fluid mixed in the first fluid in a pipe and detecting the second fluid.
  • the flow sensor is configured such that a contact area of the second fluid with respect to the pipe is maintained constant or substantially constant.
  • the constant or substantially constant contact area is, for example, a range of ⁇ 3% to + 3% with respect to the target contact area.
  • the first fluid is preferably present on both the upstream side and the downstream side of the second fluid.
  • the flow sensor of the present invention detects, for example, an interface between a tubular member that forms a part of the piping and has a linear portion that extends linearly, and the first fluid and the second fluid that move in the linear portion. At least one sensor for.
  • the straight portion has, for example, a constant or substantially constant inner diameter.
  • the second fluid is moved, for example, when measuring the flow velocity of the sample, the linear portion or a portion having the same or substantially the same inner diameter as the linear portion and the linear portion of the piping.
  • the constant or substantially constant inner diameter is, for example, in the range of ⁇ 3% to + 3% with respect to the target inner diameter.
  • the pipe has a larger internal volume than a volume of the second fluid that moves the linear part at a downstream side of the linear part.
  • the flow sensor of the present invention is configured to be able to introduce the second fluid at a position upstream of the tubular member in the piping, for example.
  • the inner diameter of at least the straight portion of the tubular member is, for example, smaller than the inner diameter of the tubular member in the pipe.
  • the straight part may be inclined with respect to the horizontal direction.
  • the resistor gives a movement resistance when a blood sample moves.
  • the present invention further relates to an analyzer equipped with the above flow sensor.
  • the analyzer further includes a decompression mechanism that applies power for moving the first and second fluids, and a decompression bottle disposed between the flow sensor and the decompression mechanism.
  • the downstream end connected to the decompression bottle in the pipe is preferably arranged to extend horizontally or substantially horizontally.
  • the end protrudes inside the decompression bottle.
  • the decompression bottle has, for example, a wall portion facing the opening at the end portion.
  • FIG. 3 is a sectional view taken along line III-III in FIG. 2.
  • FIG. 3 is an exploded perspective view of the blood filter shown in FIG. 2. It is the disassembled perspective view which looked at the blood filter shown in FIG. 2 from the bottom face side.
  • FIG. 3 is an overall perspective view of a flow path substrate in the blood filter shown in FIG. 2.
  • 7A to 7C are cross-sectional views showing the main parts for explaining the blood filter shown in FIG. 8A is a cross-sectional view showing the main part of the cross section along the communication groove in the flow path substrate shown in FIG.
  • FIG. 6 is the main part of the cross section along the straight part of the bank in the flow path substrate shown in FIG. FIG. It is the perspective view which expanded and showed the principal part of the flow-path board
  • FIG. 12 is a front view which shows the flow sensor in the blood test apparatus shown in FIG.
  • FIG. 12A to 12C are cross-sectional views showing an enlarged main part for explaining the operation of the flow sensor shown in FIG. 13A and 13B are front views for explaining the operation of the flow sensor shown in FIG.
  • movement in the blood test apparatus shown in FIG. It is a piping diagram for demonstrating the air introduction operation
  • movement in the blood test apparatus shown in FIG. 18A to 18C are partially cutaway views for explaining the state around the three-way valve in the air introduction operation of the blood test apparatus shown in FIG.
  • movement for forming space in the blood filter in the blood test apparatus shown in FIG. 20A and 20B are cross-sectional views around the blood filter for explaining the waste liquid operation.
  • FIG. 22A and 22B are cross-sectional views around the blood filter for explaining the blood supply operation. It is a piping diagram for demonstrating the measurement operation
  • FIG. 26 is a piping diagram for explaining a gas-liquid replacement operation in the blood test apparatus shown in FIG. 25.
  • FIG. 27A is a piping diagram for explaining the waste liquid operation from the blood filter in the blood test apparatus shown in FIG. 25, and FIG. 27B is a cross-sectional view around the blood filter for explaining the waste liquid operation.
  • FIG. 26 is a piping diagram for explaining a gas-liquid replacement operation in the blood test apparatus shown in FIG. 25.
  • FIG. 27A is a piping diagram for explaining the waste liquid operation from the blood filter in the blood test apparatus shown in FIG. 25, and
  • FIG. 27B is
  • FIG. 28A is a piping diagram for explaining the blood supply operation for the blood filter in the blood test apparatus shown in FIG. 25, and FIG. 28B is a cross-sectional view around the blood filter for explaining the blood supply operation.
  • 29A is a piping diagram for explaining the measurement operation in the blood test apparatus shown in FIG. 1, and FIG. 29B is a front view for explaining the flow path sensor in the measurement operation.
  • the blood test apparatus 1 shown in FIG. 1 is configured to measure the fluidity of a blood sample such as whole blood, the deformation form of red blood cells, and the activity of white blood cells using a blood filter 2.
  • the blood test apparatus 1 includes a liquid supply mechanism 3, a sampling mechanism 4, a waste liquid mechanism 5, and an imaging device 6.
  • the blood filter 2 defines a flow path for moving blood, and includes a holder 20, a flow path substrate 21, a packing 22, a transparent cover 23, and a cap 24. Yes.
  • the holder 20 is for holding the flow path substrate 21 and also enables the supply of liquid to the flow path substrate 21 and the disposal of the liquid from the flow path substrate 21.
  • the holder 20 includes a pair of small diameter cylindrical portions 25A and 25B provided inside a rectangular tube portion 26 and a large diameter cylindrical portion 27.
  • the pair of small diameter cylindrical portions 25A and 25B are formed in a cylindrical shape having upper openings 25Aa and 25Ba and lower openings 25Ab and 25Bb, and are integrated with the rectangular cylindrical portion 26 and the large diameter cylindrical portion 27 via the fins 25C. ing.
  • the large-diameter cylindrical portion 27 also plays a role of fixing the flow path substrate 21 and has a columnar concave portion 27A.
  • the columnar concave portion 27A is a portion into which the packing 22 is fitted, and a pair of columnar convex portions 27Aa are formed therein.
  • a flange 20 ⁇ / b> A is provided between the rectangular tube portion 26 and the large-diameter cylindrical portion 27.
  • the flange 20A is used to fix the cap 24 to the holder 20, and is formed in a substantially rectangular shape in plan view.
  • a cylindrical protrusion 20C is provided on the corner portion 20B of the flange 20A.
  • the flow path substrate 21 provides movement resistance when blood is moved and functions as a filter. 27 (cylindrical recess 27A) is fixed via packing 22. As shown in FIGS. 6 to 9, the flow path substrate 21 is formed in a rectangular plate shape as a whole by using, for example, silicon, and by using a photolithographic technique on one side and performing an etching process, The bank portion 28 and the plurality of communication grooves 29 are formed.
  • the bank portion 28 is formed in a meandering shape in the central portion in the longitudinal direction of the flow path substrate 21.
  • the bank portion 28 has a plurality of straight portions 28A extending in the longitudinal direction of the flow path substrate 21, and an introduction flow path 28B and a disposal flow path 28C are defined by these straight portions 28A.
  • through holes 28D and 28E are formed in portions corresponding to the lower openings 25Ab and 25Bb of the small diameter cylindrical portions 25A and 25B of the holder 20 as shown in FIGS. 6, 7A and 7B. Is formed.
  • the through hole 28D is for introducing the liquid from the small diameter cylindrical portion 25A into the flow path substrate 21, and the through hole 28E is for discharging the liquid of the flow path substrate 21 to the small diameter cylindrical portion 25B.
  • the plurality of connecting grooves 29 are formed so as to extend in the width direction of the straight portion 28A of the bank portion 28.
  • the communication groove 29 communicates between the introduction flow path 28B and the disposal flow path 28C.
  • the width of each communication groove 29 is set to be smaller than the cell diameter, for example, 4 to 6 ⁇ m.
  • the interval between adjacent connecting grooves 29 is, for example, 15 to 20 ⁇ m.
  • the liquid introduced through the through hole 28D sequentially moves through the introduction flow path 28B, the communication groove 29, and the disposal flow path 28C, and flows through the through hole 28E. Discarded from the substrate 21.
  • the packing 22 is for accommodating the flow path substrate 21 in a sealed state in the large-diameter cylindrical portion 27 of the holder 20.
  • This packing 22 has a disk-like form as a whole, and is fitted into a columnar recess 27 ⁇ / b> A in the large-diameter cylindrical portion 27 of the holder 20.
  • the packing 22 is provided with a pair of through holes 22A and a rectangular recess 22B.
  • the pair of through holes 22 ⁇ / b> A are portions into which the columnar convex portions 27 ⁇ / b> A of the large diameter cylindrical portion 27 in the holder 20 are fitted.
  • the packing 22 is positioned on the large-diameter cylindrical portion 27 by fitting the columnar convex portions 27Aa into the pair of through holes 22A.
  • the rectangular recess 22 ⁇ / b> B is for accommodating the flow path substrate 21 and has a form corresponding to the external shape of the flow path substrate 21. However, the depth of the rectangular recess 22 ⁇ / b> B is approximately the same as or slightly smaller than the maximum thickness of the flow path substrate 21.
  • a pair of communication holes 22C and 22D is provided in the rectangular recess 22B.
  • These communication holes 22 ⁇ / b> C and 22 ⁇ / b> D are for communicating the lower openings 25 ⁇ / b> Ab and 25 ⁇ / b> Bb of the small diameter cylindrical portions 25 ⁇ / b> A and 25 ⁇ / b> B of the holder 20 with the through holes 28 ⁇ / b> D and 28 ⁇ / b> E of the flow path substrate 21.
  • the transparent cover 23 is brought into contact with the flow path substrate 21 so that the introduction flow path 28B, the communication groove 29 and the disposal flow path 28C in the flow path substrate 21 have a closed cross-sectional structure. Is to do.
  • the transparent cover 23 is formed in a disk shape from glass, for example.
  • the thickness of the transparent cover 23 is made smaller than the depth of the columnar recess 27A in the large-diameter cylindrical portion 27 of the holder 20, and the total maximum thickness of the transparent cover 23 and the packing 22 is greater than the depth of the columnar recess 27A. Has also been enlarged.
  • the cap 24 is for fixing the flow path substrate 21 together with the packing 22 and the transparent cover 23, and has a cylindrical portion 24A and a flange 24B.
  • the cylindrical portion 24A covers the large diameter cylindrical portion 27 of the holder 20, and has a through hole 24C.
  • the through hole 24 ⁇ / b> C is provided so as not to hinder the visibility when the blood movement state in the flow path substrate 21 is confirmed.
  • the flange 24B has a form corresponding to the flange 20A of the holder 20, and the corner 24D is provided with a recess 24E.
  • the recess 24E is for fitting the columnar protrusion 20C on the flange 20A of the holder 20.
  • the thickness of the transparent cover 23 is made smaller than the depth of the columnar recess 27A in the large diameter cylindrical portion 27 of the holder 20, and the total of the maximum thicknesses of the transparent cover 23 and the packing 22 is columnar. It is larger than the depth of the recess 27A.
  • the depth of the rectangular recess 22 ⁇ / b> B is approximately the same as or slightly larger than the maximum thickness of the flow path substrate 21.
  • the liquid supply mechanism 3 shown in FIG. 1 is for supplying a liquid to the blood filter 2, and includes bottles 30, 31, a three-way valve 32, a pressurizing pump 33, and a liquid supply nozzle 34.
  • the bottles 30 and 31 hold liquids to be supplied to the blood filter 2.
  • the bottle 30 holds a physiological saline used for blood testing, and is connected to the three-way valve 32 via a pipe 70.
  • the bottle 31 holds distilled water used for cleaning the piping, and is connected to the three-way valve 32 via the piping 71.
  • the three-way valve 32 is for selecting the type of liquid to be supplied to the liquid supply nozzle 34, and is connected to the pressurizing pump 33 via a pipe 72. That is, by appropriately switching the three-way valve 32, either a state in which physiological saline is supplied from the bottle 30 to the liquid supply nozzle 34 or a state in which distilled water is supplied from the bottle 31 to the liquid supply nozzle 34 is selected. be able to.
  • the pressurizing pump 33 is for supplying power for moving the liquid from the bottles 30 and 31 to the liquid supply nozzle 34, and is connected to the liquid supply nozzle 34 via a pipe 73.
  • Various known pressure pumps and 33 can be used, but a tube pump is preferably used from the viewpoint of downsizing the apparatus.
  • the liquid supply nozzle 34 is for supplying the liquid from the bottles 30 and 31 to the blood filter 2, and is attached to the upper opening 25 ⁇ / b> Aa of the blood filter 2.
  • the liquid supply nozzle 34 is provided with a joint 35 attached to the upper opening 25Aa (see FIGS. 2 and 3) of the small-diameter cylindrical portion 25A in the blood filter 2 at the tip portion, and a pipe 73 at the other end portion. It is connected to the pressurizing pump 33 via.
  • the sampling mechanism 4 is for supplying blood to the blood filter 2, and has a sampling pump 40, a blood supply nozzle 41, and a liquid level detection sensor.
  • the sampling pump 40 is for applying power for sucking and discharging blood, and is configured as, for example, a syringe pump.
  • the blood supply nozzle 41 is used with a tip 43 attached to the tip, and suctions blood from the blood collection tube 85 into the tip 43 by applying a negative pressure to the tip 43 by the sampling pump 40.
  • the blood is discharged by pressurizing the blood inside the chip by the sampling pump 40.
  • the liquid level sensor 42 is for detecting the level of blood sucked into the chip 43.
  • the liquid level sensor 42 outputs a signal to that effect when the pressure inside the chip 43 reaches a predetermined value, and detects that a target amount of blood has been sucked.
  • the waste liquid mechanism 5 is for discarding liquids in various pipes and the blood filter 2, and has a waste liquid nozzle 50, a three-way valve 51, a flow sensor 52, a decompression bottle 53, a decompression pump 54, and a waste liquid bottle 55. is doing.
  • the waste liquid nozzle 50 is for sucking the liquid inside the blood filter 2, and is attached to the upper opening 25Ba (see FIGS. 2 and 3) of the small-diameter cylindrical portion 25B of the blood filter 2.
  • the waste liquid nozzle 50 is provided with a joint 50 ⁇ / b> A attached to the upper opening 25 ⁇ / b> Ba of the blood filter 2 at the tip, and the other end is connected to the three-way valve 51 via a pipe 74.
  • the three-way valve 51 is connected to the flow rate sensor 52 via a pipe 76 and connected to a pipe 7A for opening to the atmosphere. In this three-way valve 51, a state where the liquid can be discarded into the decompression bottle 53 and a state where air is introduced into the pipe 76 via the pipe 7A can be selected.
  • the three-way valve 51 is arranged on the upstream side of the flow sensor 52, and air is introduced from the upstream side into a straight tube 56 of the flow sensor 52 described later.
  • the flow sensor 52 captures the interfaces 82A and 82B between the air 80 and the blood 81 to regulate the introduction amount of the air 80, or the movement of blood in the blood filter 2. It is used to measure speed.
  • the flow sensor 52 includes a plurality (five in the drawing) of photosensors 52A, 52B, 52C, 52D, and 52E, a straight tube 56, and a plate 57.
  • the plurality of photosensors 52A to 52E are for detecting whether or not the interfaces 82A and 82B have moved in corresponding regions in the straight tube 56, and are substantially equally spaced in a state inclined with respect to the horizontal direction. They are arranged side by side.
  • Each photosensor 52A-52E has light emitting elements 52Aa, 52Ba, 52Ca, 52Da, 52Ea and light receiving elements 52Ab, 52Bb, 52Cb, 52Db, 52Eb, and these elements 52Aa-52Ea, 52Ab-52Eb face each other. It is comprised as a transmissive
  • the photosensors 52A to 52E are not limited to the transmission type, and a reflection type can also be used.
  • the photosensors 52A to 52E are fixed to the substrates 58A, 58B, 58C, 58D, and 58E so that they can be moved along the straight tube 56 together with the substrates 58A to 58E.
  • the substrates 58A to 58E are fixed to the plate 57 by bolts 59C in the long holes 58Aa, 58Ba, 58Ca, 58Da, and 58Ea, and can be moved along the long holes 58Aa to 58Ea by loosening the bolts 58Aa to 58Ea. .
  • the photosensors 52A to 52E can be moved along the straight tube 56 (long holes 58Aa to 58Ea) by moving the substrates 58A to 58E with the bolts 58Aa to 58Ea loosened, and the bolts 58Aa to 58Ea.
  • the position can be fixed by tightening.
  • the positions of the photosensors 52A to 52E are a plurality of positions relative to the interface 82B after the movement, in which the upstream interface 82B between the air 80 and the liquid 81 is moved by a distance corresponding to a predetermined amount of the liquid 81. Adjustment is performed by aligning the photosensors 52A to 52E.
  • the air 80 is present in the straight tube 56, and the photosensor 52A is aligned with the interface 82A between the air 80 and the liquid 81.
  • This alignment is performed by moving the substrate 58A along the straight tube 56 while confirming the change in the amount of light received by the light receiving element 52Ab of the photosensor 52A.
  • the interface 82A is moved by a predetermined amount corresponding to the liquid 81.
  • the interface 82A is repeatedly moved by an amount corresponding to 25 ⁇ L of the liquid 81 after positioning the photosensor 52A,
  • Each of the photosensors 52B to 52E is aligned with the interface 82A after the movement.
  • the alignment of the photosensors 52B to 52E is performed by moving the substrates 58B to 58E along the straight tube 56 while confirming the change in the amount of light received by the light receiving elements 52Bb to 52Eb, as in the case of the photosensor 52A. It is.
  • the movement of the interface 82A in the straight pipe 56 (supply of a small amount (for example, 25 ⁇ L) of the liquid 81) is appropriately performed using the high-precision pump after the straight pipe 56 is connected to the high-precision pump through, for example, a pipe. Can be done.
  • This high-accuracy pump is not generally incorporated in blood test apparatus 1, but is prepared for alignment of photosensors 52B to 52E.
  • each of the photosensors 52A to 52E may be adjusted by detecting the downstream interface 82A, or another method may be used. For example, measurement is performed by detecting an interface 82A between the air 80 and the liquid 81 using a plurality of photosensors 52A to 52E when a reference straight pipe (reference pipe) is arranged separately from the straight pipe to be actually installed. You may adjust on the basis of the 1st movement time performed. More specifically, the time and speed at which the air (interface) when the reference pipe is installed moves between the adjacent photosensors 52A to 52E are measured in advance.
  • the time and speed at which the air 80 (interface 82A) moves between adjacent photosensors 52A to 52E when the straight tube 56 to be actually incorporated in the apparatus is installed are measured in advance. If there is a shift in movement time or movement speed (for example, a difference) between the time when the reference pipe is installed and the air 80 (interface 82A) when the straight pipe to be actually used is installed, there is a deviation.
  • the photosensors 52B to 52E are moved together with the substrates 58A to 58E to optimize the distance from the photosensor 52A.
  • the positions of the photosensors 52B to 52E are fixed by tightening all the bolts 58Aa to 58Ea.
  • a plurality of photosensors 52B to 52E can be arranged at intervals corresponding to a predetermined amount of the liquid 81. Therefore, even if there is a variation in the inner diameter of the straight tube 56 actually installed in the apparatus (deviation of the inner diameter from the reference tube), it is possible to suppress the occurrence of measurement errors due to the variation in the inner diameter. In particular, even when the inner diameter of the straight tube 56 is set to be small, it is possible to appropriately suppress the occurrence of measurement errors due to variations in the inner diameter.
  • the straight pipe 56 is a portion to which the air 80 is moved during measurement, and is connected to the three-way valve 51 via the pipe 76, while being connected via the pipe 77.
  • the inner diameter of the pipes 76 and 77 in the vicinity of the straight pipe 56 is set to be the same or substantially the same as the straight pipe 56 (for example, an inner diameter corresponding to an inner area of ⁇ 3% to + 3% of the inner area of the straight pipe 56). preferable.
  • the straight tube 56 is fixed to the plate 57 while being inclined with respect to the horizontal direction so as to be positioned between the light emitting elements 52Aa to 52Ea and the light receiving elements 52Ab to 52Eb in the photosensors 52A to 52E.
  • the straight tube 56 is formed in a cylindrical shape having a uniform cross section from a light-transmitting material such as transparent glass or light-transmitting resin.
  • the cylindrical shape having a uniform cross section has a circular cross section with a constant or substantially constant inner diameter (for example, an inner diameter corresponding to an inner area in a range of ⁇ 3% to + 3% with respect to a target inner area). It means that.
  • the inner diameter of the straight pipe 56 may be set within a range in which the moving speed of the air 80 can be measured appropriately.
  • the inner diameter of the straight pipe 56 is 0.9 mm to 1.35 mm, which is smaller than other pipes.
  • the straight tube 56 is preferably formed of transparent glass in consideration of the dimensional tolerance of the inner diameter. Then, the moving speed of the air 80 can be measured more accurately.
  • the plate 57 allows the inclination angle of the straight tube 56 to be adjusted, and is fixed by bolts 59B and 59C.
  • the plate 57 can be rotated by relatively moving the bolt 59C along the arc-shaped elongated hole 57A around the bolt 59B. Therefore, the straight tube 56 can adjust the inclination angle with respect to the horizontal direction by rotating the plate 57 with the bolts 58Aa to 58Ea loosened.
  • the inclination angle of the plate 57 (straight tube 56) is set according to the water head difference acting on the straight tube 56. That is, the difference in water head acting on the straight pipe 56 may cause an error between apparatuses due to variations in the inner diameters of various pipes including the straight pipe 56 used in the apparatus. If this is adjusted, it is possible to suppress the occurrence of measurement errors due to variations in water head difference.
  • the inclination angle of the straight tube 56 can be determined by using the moving speed and the moving time when the interfaces 82A and 82B are moved in the straight tube 56. in this case,
  • the ratio of the physiological saline to the air 80 in the region corresponding to each photosensor 52A to 52E is Since it gradually changes, the amount of received light (transmittance) obtained in the light receiving elements 52Ab to 52Eb of the photosensors 52A to 52E changes. Therefore, when the received light amount (transmittance) obtained in the photosensors 52A to 52E starts to change or after the received light amount (transmittance) starts to change, the received light amount (transmittance) becomes a constant value. As a reference, the interfaces 80A and 80B can be detected.
  • the passage of the interfaces 80A and 80B is individually detected in the plurality of photosensors 52A to 52E, the time during which the interfaces 80A and 80B pass between the adjacent photosensors 52A to 52E, that is, the air 80 (interfaces 80A and 80B). ) Can be detected. Further, by providing three or more photosensors 52A to 52E, not only the moving speed of the air 80 (interfaces 80A and 80B) at a certain point of time but also the time-dependent change of the moving speed of the air 80 (interfaces 80A and 80B). Can be measured.
  • the installation interval of the plurality of photosensors 52A to 52E is selected according to, for example, the amount of blood that moves the blood filter 2 and the inner diameter of the straight tube 56, and corresponds to an amount corresponding to 10 to 100 ⁇ L based on the fluid amount. It is selected from the distance to do. For example, when 100 ⁇ L of blood is moved in the blood filter 2, the interval between the plurality of photosensors 52 A to 52 E is set to an amount corresponding to 25 ⁇ L.
  • the moving speed of the air 80 depends on the moving resistance when the blood moves through the flow path substrate 21 in the blood filter 2 (see FIGS. 1 to 3). Therefore, information such as blood fluidity can be obtained by detecting the moving speed of the air 80 (interfaces 82A and 82B) in the flow sensor 52.
  • the decompression bottle 53 shown in FIG. 1 is for temporarily holding waste liquid and for defining a decompression space.
  • the decompression bottle 53 is connected to the flow rate sensor 52 via a pipe 77 and is connected to the decompression pump 54 via a pipe 78.
  • the pipe 77 is set to a length having an internal volume larger than the volume of air introduced into the straight pipe 56. Accordingly, it is possible to suppress the air 80 from being ejected to the decompression bottle 53 while the interfaces 82A and 82B are being moved in the straight tube 56 in the process of detecting the movement of the interfaces 82A and 82B. As a result, it is possible to suppress a change in fluid movement resistance during the detection process of the interfaces 82A and 82B, and it is possible to appropriately detect the movement state of the interfaces 82A and 82B.
  • the decompression bottle 53 has a cap 53A, and the cap 53A is connected to pipes 77 and 78.
  • a connecting portion 77A of the piping 77 with the decompression bottle 53 is disposed so as to extend horizontally or substantially horizontally.
  • the connecting portion 78A further protrudes inside the vacuum bottle 54.
  • the cap 53 ⁇ / b> A has a wall 53 ⁇ / b> B provided so as to face the end surface of the connecting portion 77 ⁇ / b> A of the pipe 77.
  • the connecting portion 77A of the pipe 77 is arranged horizontally or substantially horizontally, the water head difference acting on the straight pipe 56 is more easily and reliably compared with the case where the connecting portion is arranged vertically. It becomes possible to set in the street.
  • the connecting portion 77A protrudes into the reduced pressure bottle 53, the liquid discharged from the connecting portion 77A can be prevented from moving along the inner surface of the reduced pressure bottle 53. That is, when the liquid moves along the inner surface of the decompression bottle 53, the water head difference acting on the straight tube 67 deviates from the set value. However, if the connecting portion 77A is protruded, the liquid is removed from the decompression bottle 53. It is possible to avoid the movement of the inner surface.
  • the wall 53B is provided so as to face the end face of the connecting portion 77A, the liquid discharged from the connecting portion 77A is prevented from scattering around the cap 53A, and the discharged liquid is appropriately guided to the bottom of the decompression bottle 53. be able to.
  • a negative pressure can be appropriately applied to the connecting portion 77A.
  • the decompression pump 54 shown in FIG. 1 decompresses the interior of the decompression bottle 53 in order to suck the liquid inside the blood filter 2 or introduce the atmosphere into the pipe 7A.
  • the vacuum pump 54 is connected to the vacuum bottle 53 via a pipe 78, and is connected to a waste liquid bottle 55 via a pipe 79, and sends the waste liquid of the vacuum bottle 53 to the waste bottle 55. It also has a role.
  • Various known pumps can be used as the decompression pump 56, but a tube pump is preferably used from the viewpoint of downsizing the apparatus.
  • the waste liquid bottle 55 is for holding the waste liquid of the decompression bottle 53, and is connected to the decompression bottle 53 via pipes 78 and 79.
  • the imaging device 6 is for imaging the moving state of the blood in the flow path substrate 21.
  • the image pickup device 6 is constituted by a CCD camera, for example, and is disposed so as to be positioned in front of the flow path substrate 21.
  • the imaging result in the imaging device 6 is output to the monitor 60, for example, and the blood movement state can be confirmed in real time or as a recorded image.
  • the blood test apparatus 1 further includes a control unit 10 and a calculation unit 11 as shown in FIG. 15 in addition to the elements shown in FIG.
  • the control unit 10 is for controlling the operation of each element.
  • the control unit 10 performs switching control of the three-way valves 32 and 51, drive control of the pumps 33 and 54, drive control of the nozzles 34, 41 and 50, and operation control of the imaging device 6 and the monitor 60, for example. .
  • the calculation unit 11 performs calculations necessary for operating each element, and also calculates the blood movement speed (fluidity) in the blood filter 2 based on the monitoring result of the flow sensor 52. is there.
  • a signal to start measurement is given. This cue is automatically performed, for example, when a user operates a button provided on blood test apparatus 1 or when blood filter 2 is set.
  • the control unit 10 recognizes that a measurement start signal has been received, the control unit 10 performs a gas-liquid replacement operation inside the blood filter 2. More specifically, the control unit 10 (see FIG. 15) first attaches the liquid supply nozzle 34 of the liquid supply mechanism 3 to the upper opening 25 ⁇ / b> Aa of the small-diameter cylindrical portion 25 ⁇ / b> A in the blood filter 2 and waste liquid of the waste liquid mechanism 5.
  • the nozzle 50 is attached to the upper opening 25Ba of the small-diameter cylindrical portion 25B in the blood filter 2.
  • the control unit 10 switches the three-way valve 32 so that the bottle 30 communicates with the liquid supply nozzle 34, and switches the three-way valve 51 so that the waste liquid nozzle 50 communicates with the decompression bottle 53. And That is, the bottle 30 and the decompression bottle 53 communicate with each other via the inside of the blood filter 2.
  • the control unit 10 drives the pressurization pump 33 of the liquid supply mechanism 3 and the decompression pump 54 of the waste liquid mechanism 5.
  • the pressure applied by the pressure pump 33 is, for example, 1 to 150 kPa
  • the pressure reducing force of the pressure reducing pump 54 is 0 to ⁇ 50 kPa.
  • the physiological saline in the bottle 30 is supplied to the liquid supply nozzle 34 via the pipes 71 to 73 and the inside of the blood filter 2. Is passed through the waste liquid nozzle 50 and the pipes 74 to 77, and then discarded in the decompression bottle 53.
  • the physiological saline discarded in the decompression bottle 53 is disposed in the waste liquid bottle 55 via the pipes 78 and 79 by the power of the decompression pump 54. Thereby, the gas inside blood filter 2 is pushed out by physiological saline, and the inside of blood filter 2 is replaced by physiological saline.
  • gas-liquid replacement for blood filter 2 is performed using pressurizing pump 33 disposed on the upstream side of blood filter 2 and decompression pump 54 disposed on the downstream side of blood filter 2. Yes. Therefore, compared with the case where only the decompression pump 54 disposed on the downstream side of the blood filter 2 is used, the possibility of bubbles remaining in the blood filter 2 is significantly reduced, and the gas inside the blood filter 2 is discharged. The time required for this is also reduced. This makes it possible to shorten the time required for blood tests. Moreover, although the blood test apparatus 1 uses the pressurizing pump 33 in addition to the decompression pump 54, the pump power necessary for gas-liquid replacement can be reduced and the replacement time can be shortened, so that the running cost is reduced. On the contrary, it can be made smaller.
  • the blood test apparatus 1 performs a process for introducing air into the pipe 76 as shown in FIG. More specifically, the control unit 10 (see FIG. 15) stops the operation of the decompression pump 54, switches the three-way valve 51 from the state shown in FIGS. 18A to 18B, and the pipe 76 is connected to the atmosphere via the pipe 7A. Communicating with. At this time, the decompression bottle 53 (see FIG. 16) is in a state of being decompressed by the previous gas-liquid replacement. Therefore, by connecting the pipe 76 to the atmosphere via the pipe 7A, air 80 is supplied to the pipe 76 via the pipe 7A as shown in FIGS. 18B and 18C by the negative pressure of the decompression bottle 53 (see FIG. 17). Is introduced.
  • the introduction of the air 80 into the pipe 76 is performed until a target amount of air 80 is introduced into the pipe 76.
  • the amount of air 80 to be introduced into the pipe 76 is, for example, approximately the same as the blood supplied to the blood filter 2 (for example, 100 ⁇ L).
  • the introduction of air into the pipe 76 is stopped by switching the three-way valve 51 when a downstream interface between the air 80 and the liquid (saline solution) 81 is detected in the photosensors 52A to 52E selected in advance. It is done by.
  • the air 80 exists as an air reservoir in the middle of the liquid (saline solution) 81. That is, the liquid (physiological saline) 81 is present on both the upstream side and the downstream side of the air 80.
  • the stop of the introduction of air into the pipe 76 is not limited to the method of detecting the downstream interface in the photosensor 52A, and may be controlled by, for example, the open time of the three-way valve 51.
  • the control unit 10 removes the liquid supply nozzle 34 from the blood filter 2 and drives the decompression pump 54.
  • the physiological saline inside the blood filter 2 is removed by suction through the waste liquid nozzle 50, and the air 84 is introduced into the blood filter 2.
  • the physiological saline 81 in the pipes 76 and 77 is moved toward the decompression bottle 53 (see FIG. 19), and the air 80 in the pipe 76 is also decompressed accordingly. It moves toward the bottle 53 (see FIG. 19).
  • the photosensors 52A to 52E of the flow sensor 52 detect the moving distance of the air 80 (the downstream interface 80A).
  • the photosensors 52A to 52E when the air 80 passes, the amount of light received by the light receiving elements 52Ab to 52Eb is large, and when the liquid 81 passes, the amount of light received by the light receiving elements 52Ab to 52Eb is small.
  • the control unit 10 stops the movement of the physiological saline and the air 80 when the photosensors 52A to 52E detect that the air 80 has moved by a predetermined distance.
  • the introduction of the air 80 via the pipe 7A can be stopped, for example, when the downstream interface 80A is detected in the photosensor 52A.
  • the introduction amount of the air 80 through the pipe 7A is made the same as the introduction amount of blood into the blood filter 2
  • the upstream interface is detected when the downstream interface 82A is detected by the photosensor 52A.
  • 82B can correspond to the position detected by the photosensor 82B.
  • the flow rate sensor 52 detects the position of the air 80, thereby restricting the discard amount of the physiological saline from the blood filter 2. Therefore, compared to the case where the amount of physiological saline discarded is regulated by the liquid level detection sensor at the blood supply nozzle as in the conventional blood testing device, the blood testing device 1 regulates the amount of physiological saline discarded (exposes the interface). ) Can be performed in a short time. As a result, the time required for the blood test can be shortened.
  • the control unit 10 supplies blood 84 to the space 83 provided in the blood filter 2. More specifically, the controller 10 (see FIG. 15) uses the power of the sampling pump 40 to suck blood from the blood collection tube 85 into the tip 43 attached to the blood supply nozzle 41, and then FIG. 22A. As shown in FIG. 22B, the blood 84 of the chip 43 is discharged into the space 82 of the blood filter 2.
  • the discharge amount of the blood 84 to the blood filter 2 is an amount corresponding to the volume of the space 83, and the discharge amount is controlled by controlling the liquid level of the blood inside the chip 43 in the liquid level detection sensor 42 (see FIG. 22). This is done by detecting.
  • the blood 84 supplied to the space 82 of the blood filter 2 is tested. More specifically, the control unit 10 (see FIG. 14) discards the physiological saline 81 of the blood filter 2 through the waste liquid nozzle 50 using the power of the decompression pump 54. At this time, blood 84 is moved together with physiological saline 83 in blood filter 2.
  • the blood 84 passes through a flow path (see FIGS. 6 to 9) formed between the flow path substrate 21 and the transparent cover 23 and then enters the small diameter cylindrical portion 25 ⁇ / b> B. Moved.
  • the blood 84 is introduced into the introduction flow path 28 ⁇ / b> B through the through hole 28 ⁇ / b> D as described with reference to FIGS. 6 to 9, and then the communication groove 29 and the disposal flow path. 28C is moved in order and discarded through the through hole 28E.
  • the width dimension of the communication groove 29 is set to be smaller than the diameter of cells such as blood cells and platelets in the blood 84, the cells move in the communication groove 29 while being deformed, or are clogged in the communication groove 29. Wake up. Such a state of the cell is photographed by the imaging device 6.
  • the imaging result in the imaging device 6 may be displayed on the monitor 60 in real time, or may be displayed on the monitor 60 after recording.
  • the calculation unit 11 determines whether or not the air 80 has passed based on the information obtained from the photosensors 52A to 52E, and calculates the moving speed of the air 80. Since the moving speed of the air 80 correlates with the moving speed of the blood 84, that is, the fluidity (resistance) of the blood 84, the state of the blood 84 can be grasped by the moving speed of the air 80.
  • the flow rate sensor 52 since the flow rate sensor 52 has a configuration in which the straight pipe 56 is inclined in the horizontal direction, the inner diameter of the straight pipe 56 for each product as in the case where the straight pipe 56 is arranged along the horizontal direction. It is possible to suppress the influence of the variation of the flow rate on the measured value of the flow velocity. Therefore, the inclined straight tube 56 can appropriately grasp the flow rate of the blood 83 passing through the blood filter 2. In particular, even when the influence of the variation in the inner diameter on the flow velocity becomes large as in the case where the inner diameter of the straight pipe 56 is set to be small in order to increase the moving speed of the air 80 in the straight pipe 56, the measurement accuracy between the apparatuses is increased. It is possible to suppress the occurrence of variations.
  • the physiological saline 81 exists on the upstream side of the air 80.
  • the pipe 77 connected to the straight pipe 56 is set to a length having a larger internal volume than the volume of the air 81 that moves the straight pipe 56, so that the air 80 is moved in the straight pipe 56. While there is, physiological saline 81 is always present downstream of the air 80. Thereby, the change of the movement resistance resulting from the movement of the air 80 in the piping when moving the blood can be suppressed. As a result, sufficient linearity can be ensured in the relationship between the moving speed of the blood 83 and the moving time, so that the moving speed of the blood 83 can be accurately measured.
  • the portion where the air 80 moves for example, the inner diameter of the straight tube 56 is made uniform (constant or substantially constant), or in the vicinity of the straight tube 56 in the pipes 76 and 77 connected to the straight tube 56 in addition to the straight tube 56.
  • the inner diameter of the pipe is set to be the same or substantially the same as that of the straight pipe 56, even if the air 80 moves back and forth of the straight pipe 56, the contact area changes between the air 80 and the inner surface of the pipe. And the contact area can be kept constant or substantially constant.
  • the pipes 73, 74, 76, and 77 of the waste liquid mechanism 5 are cleaned by the user's selection.
  • Such a cleaning process is performed when the user selects a cleaning mode after setting a cleaning Tammy chip 2 'at a position where the blood filter 2 is set.
  • the dummy chip 2 ′ is similar in appearance to the blood filter 2 and has a communication hole 20 ′ provided therein.
  • the communication hole 20 ′ has openings 21 ′ and 22 ′ provided at portions corresponding to the upper openings 25 Aa and 25 Ba (see FIGS. 2 and 3) of the small diameter cylindrical portions 25 A and 25 B in the blood filter 2.
  • control unit 10 when the cleaning mode is selected, control unit 10 (see FIG. 14) first opens liquid supply nozzle 34 of liquid supply mechanism 3 by opening communication hole 20 ′ in dummy chip 2 ′. At the same time, the waste nozzle 50 of the waste liquid mechanism 5 is attached to the opening 22 'of the communication hole 20' in the dummy chip 2 '. On the other hand, the control unit 10 (see FIG. 14) switches the three-way valve 32 so that the bottle 31 communicates with the liquid supply nozzle 34, switches the three-way valve 51, and the waste liquid nozzle 50 communicates with the decompression bottle 53. And That is, the bottle 31 and the decompression bottle 53 communicate with each other through the communication hole 20 ′ of the dummy chip 2 ′.
  • the control unit 10 drives the pressurization pump 33 of the liquid supply mechanism 3 and the decompression pump 54 of the waste liquid mechanism 5.
  • the pressure applied by the pressure pump 33 is, for example, 1 to 150 kPa
  • the pressure reducing force of the pressure reducing pump 54 is 0 to ⁇ 50 kPa.
  • the distilled water in the liquid bottle 31 is supplied to the liquid supply nozzle 34 via the pipes 70, 72, 73 and the dummy chip 2. After passing through the communication hole 20 ′, it is discarded into the decompression bottle 53 through the waste liquid nozzle 50 and the pipes 73, 74, 76, 77. Distilled water discarded in the decompression bottle 53 is disposed in the waste liquid bottle 55 via the pipes 78 and 79 by the power of the decompression pump 54. Thereby, the piping 73, 74, 76, 77 in the waste liquid mechanism 5 is washed with distilled water.
  • the blood state is grasped based on information from the flow sensor 52 provided downstream of the blood filter 2. Therefore, unlike the conventional blood test apparatus, it is not necessary to provide pipes and nozzles connecting the flow sensor 52 and the blood filter 2 separately from the pipes 74, 76 to 79 of the waste liquid mechanism 5 and the waste liquid nozzle 50. As a result, the blood test apparatus 1 has a simplified apparatus configuration, can be manufactured advantageously in terms of cost, and can be downsized. In addition, the mean failure time (MTBF) can be increased by reducing the number of nozzles and valves to be driven and controlled.
  • MTBF mean failure time
  • the flow sensor 52 is provided in the middle of the pipe of the waste liquid mechanism 5, it is not necessary to provide a pipe for the flow sensor 52 separately from the pipes 74 and 76 to 79 of the waste liquid mechanism 5, and is necessary for blood tests.
  • the piping length can be shortened. Therefore, since the fluid resistance at the time of blood test can be reduced, the power required for the decompression pump 54 at the time of blood test can be set small. Thereby, running cost can be reduced.

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Abstract

 本発明は、液体81に混入された気体80を配管56内で移動させ、気体80を検出することにより試料の流速を測定する流量センサ52に関する。この流量センサ52は、配管56に対する気体の接触面積が一定または略一定に維持されるように構成されている。

Description

流量センサおよびこれを備えた分析装置
 本発明は、血液試料などの試料の移動速度を測定するための流量センサに関する。
 血液の流動性や血液中の細胞の状態を検査する方法としては、血液フィルタを用いる方法がある(たとえば特許文献1,2)。血液フィルタは、微細な溝が形成された基板に、他の基板を接合したものである。このような血液フィルタを用いる場合には、血液が溝を通過するときの血液中の細胞の状態を観察することができる。
 図25には、血液フィルタを用いた血液検査装置の一例を配管図として示してある。血液検査装置9は、送液機構91、廃液機構92、血液供給機構93および流速測定機構94を備えている。
 送液機構91は、血液フィルタ90に所定の液体を供給するためのものであり、液保持ボトル91A,91Bおよび送液ノズル91Cを有している。液保持ボトル91Aは血液の流速を測定するために使用される生理食塩水を保持したものである。液保持ボトル91Bは配管を洗浄するために使用される蒸留水を保持したものである。この送液機構91では、送液ノズル91Cを血液フィルタ90に装着した状態で三方弁91Dを適宜切り替えることにより、送液ノズル91Cに生理食塩水が供給される状態と、送液ノズル91Cに蒸留水が供給される状態とを選択することができる。
 廃液機構92は、血液フィルタ90の液体を廃棄するためのものであり、廃液ノズル92A、減圧ボトル92B、減圧ポンプ92Cおよび廃液ボトル92Dを有している。この廃液機構92では、廃液ノズル92Aを血液フィルタ90に装着した状態で減圧ポンプ92Cを動作させることにより、配管92Eの液体などが減圧ボトル92Bに廃棄される。減圧ボトル92Bの液体は、減圧ポンプ92Bによって、配管92Fを介して廃液ボトル92Dに廃棄される。
 血液供給機構93は、血液フィルタ90から液体を吸い出して血液供給用の空間を形成するとともに、血液供給用の空間に血液を供給するためのものであり、サンプリングノズル93Aを有している。
 流速測定機構94は、血液フィルタ90を移動する血液の速度を測定するのに必要な情報を得るためのものであり、U字管94Aおよび測定ノズル94Bを有している。U字管94Aは、血液フィルタ90よりも高位置に配置されており、水頭差によって血液フィルタ90の血液を移動させることができるようになっている。
 血液検査装置9では、次のようにして血液の移動速度が測定される。
 まず、図26に示したように、血液フィルタ90の内部を生理食塩水により置換する。より具体的には、送液機構91の送液ノズル91Cを血液フィルタ90に装着するとともに、液保持ボトル91Aの生理食塩水を送液ノズル91Cに供給可能状態に三方弁91Dを切り替えておく。その一方、廃液機構92の廃液ノズル92Aを血液フィルタ90に装着するとともに、減圧ポンプ92Cを動作させる。これにより、液保持ボトル91Aの生理食塩水が送液ノズル91Cを介して血液フィルタ90に供給されるとともに、血液フィルタ90を通過した生理食塩水が廃液ノズル92Aを介して廃液ボトル92Dに廃棄される。
 次いで、血液フィルタ90から送液ノズル91Cを取り外し、図27Aに示したように、血液供給機構93のサンプリングノズル93Aによって血液フィルタ90の生理食塩水の一部を吸い出して、図27Bに示したように血液を供給するための空間95を形成する。
 さらに、図28Aに示したように、サンプリングノズル93Aによって採血管96から血液を採取する一方で、図28Bに示したように、採取した血液97を血液フィルタ90の空間95に充填する。
 次いで、図29Aに示したように、流量測定機構94の測定ノズル94Bを血液フィルタ90に装着する。これにより、U字管94Aと血液フィルタ90との間に生じる水頭差によってU字管94Aの液体が血液フィルタ90に向けて移動し、U字管94Aでの液面位置が変化する。血液検査装置9では、図29Bに示したように、U字管94Aにおける液面位置の変化速度を複数のフォトセンサ98によって検出し、その検出結果に基づいて、血液の移動速度を演算する。
 図25に示したように、血液フィルタ90での血液の流動状態は、撮像装置99Aを用いて血液フィルタ90を撮像することによりモニタ99Bにおいて観察することができる。
 しかしながら、U字管94Aと血液フィルタ90との水頭差を利用する方法では、U字管94Aにおける液面位置が変化するため、測定圧力(血液フィルタ90の血液97に作用する圧力)に変動が生じる。また、水頭差によって血液フィルタ90において血液97を移動させるためには、U字管94Aから減圧ボトル92Dに至るまでの配管92E,94Cに液体が充填されている必要がある。そのため、血液検査装置9では、比較的な大きな配管長を必要とするために配管抵抗が大きくなる。しかも、送液ノズル91Cおよび廃液ノズル92Aの他に、U字管94Aからの液体を血液フィルタ90に供給するための測定ノズル94Bが必要となるため、測定に必要なノズル数が多くなる。そればかりか、ノズル数が多いために配管も複雑になり、またノズル91C,92A,93A,94Bの切り替えるためのバルブ数も多くなるなど部品点数が多く、このことが装置の小型化の妨げとなっている。また、部品点数が多くなると、バルブなどのように比較的に故障率の高い部品も多く含まれることとなるため、装置の故障率(性能)を示す指標であるである平均故障時間(MTBF)が短くなってしまう。
 このような不具合を解決しようとする場合、U字管94Aに代えて水平配置した直線状の管を使用し、水頭差を一定に維持することも考えられる。その場合には、製品ごとの直線状の管の内径のバラツキが流速の測定値に与える影響が大きくなるため、血液フィルタ90を通過する血液の流速を適切に把握できない事も想定される。特に、直線状の管における流体の移動速度を大きくするために直線状の管の内径を小さく設定した場合には、内径のバラツキが流速に与える影響がさらに大きくなる。
 また、液体と気体との界面をフォトセンサ98によって検出する方法では、直線状の管が他の配管と内径が異なっている場合、配管に対する気体の接触面積が変化し得る状況下にある。この場合、血液の移動速度を測定しているときに配管に対する気体の接触面積が変化すれば、移動速度の測定中に流体の移動抵抗が変化することになる。その結果、流体の移動速度と移動時間との関係において、直線性が損なわれ、正確な移動速度を測定するのが困難となることも考えられる。
特開平2-130471号公報 特開平11-118819号公報
 本発明は、血液フィルタなどの抵抗体を用いた分析装置において、部品点数を少なくして装置の小型化を図るとともにコストダウンおよび平均故障時間の長時間化を実現しつつ、装置間に測定精度のバラツキが生じることを抑制し、かつ各装置における測定精度を向上させることを課題としている。
 本発明では、第1流体と第1流体に混入された第2流体とを配管内で移動させ、かつ上記第2流体を検出することにより試料の流速を測定する流量センサに関する。上記流量センサは、上記配管に対する上記第2流体の接触面積が一定または略一定に維持されるように構成されている。ここで、接触面積が一定または略一定とは、たとえば目的とする接触面積に対して-3%~+3%の範囲である。
 上記第1流体は、上記第2流体の上流側および下流側の双方に存在しているのが好ましい。
 本発明の流量センサは、たとえば上記配管の一部を構成するとともに直線状に延びる直線部を有する管状部材と、上記直線部を移動する上記第1流体と上記第2流体との界面を検出するための少なくとも1つのセンサと、を含んでいる。
 上記直線部は、たとえば一定または略一定の内径を有している。この場合、上記第2流体は、たとえば上記試料の流速を測定するときに上記直線部、または上記直線部および上記配管における上記直線部と同一または略同一の内径を有する部分を移動させられる。ここで、一定または略一定の内径とは、たとえば目的とする内径に対して-3%~+3%の範囲である。
 上記配管は、上記直線部よりも下流側の部分が上記直線部を移動させる第2流体の容積よりも大きな内容積を有しているのが好ましい。
 本発明の流量センサは、たとえば上記配管における上記管状部材よりも上流側の位置において上記第2流体を導入できるように構成されている。
 上記管状部材における少なくとも直線部の内径は、たとえば上記配管における上記管状部材の内径よりも小さい。
 上記直線部は、上記水平方向に対して傾斜していてもよい。
 上記抵抗体は、たとえば血液試料が移動するときに移動抵抗を与えるものである。
 本発明はさらに、上記流量センサを備えた分析装置に関する。該分析装置は、上記第1および第2流体を移動させるための動力を付与する減圧機構と、上記流量センサと上記減圧機構との間に配置された減圧ボトルと、をさらに備えている。上記配管における減圧ボトルに連結された下流側の端部は、水平または略水平延びるように配置されているのが好ましい。
 上記端部は、上記減圧ボトルの内部において突出しているのが好ましい。
 上記減圧ボトルは、たとえば上記端部における開口に対面する壁部を有している。
本発明に係る分析装置の一例としての血液検査装置を示す配管図である。 図1に示した血液検査装置で用いる血液フィルタを説明するための全体斜視図である。 図2のIII-III線に沿う断面図である。 図2に示した血液フィルタの分解斜視図である。 図2に示した血液フィルタを底面側から見た分解斜視図である。 図2に示した血液フィルタにおける流路基板の全体斜視図である。 図7Aないし図7Cは、図2に示した血液フィルタを説明するための要部を示す断面図である。 図8Aは図6に示した流路基板における連絡溝に沿った断面の要部の示す断面図であり、図8Bは図6示した流路基板における土手の直線部に沿った断面の要部を示す断面図である。 図6示した流路基板の要部を拡大して示した斜視図である。 図1に示した血液検査装置における流量センサを示す正面図である。 図10に示した流量センサの要部を示す断面図である。 図12Aないし図12Cは、図10に示した流量センサの動作を説明するための要部を拡大して示した断面図である。 図13Aおよび図13Bは、図10に示した流量センサの動作を説明するための正面図である。 図1に示した血液検査装置における減圧ボトルの要部を示す断面図である。 図1に示した血液検査装置のブロック図である。 図1に示した血液検査装置における気液置換動作を説明するための配管図である。 図1に示した血液検査装置における空気導入動作を説明するための配管図である。 図18Aないし図18Cは、図1に示した血液検査装置の空気導入動作における三方弁周りの状態を説明するための一部破断図である。 図1に示した血液検査装置における血液フィルタに空間を形成するための廃液動作を説明するための配管図である。 図20Aおよび図20Bは、廃液動作を説明するための血液フィルタ周りの断面図である。 図1に示した血液検査装置における血液フィルタに対する血液供給動作を説明するための配管図である。 図22Aおよび図22Bは、血液供給動作を説明するための血液フィルタ周りの断面図である。 図1に示した血液検査装置における測定動作を説明するための配管図である。 図1に示した血液検査装置における配管の洗浄動作を説明するための配管図である。 従来の血液検査装置の一例を示す配管図である。 図25に示した血液検査装置における気液置換動作を説明するための配管図である。 図27Aは図25に示した血液検査装置における血液フィルタからの廃液動作を説明するための配管図であり、図27Bは廃液動作を説明するための血液フィルタ周りの断面図である。 図28Aは図25に示した血液検査装置における血液フィルタに対する血液供給動作を説明するための配管図であり、図28Bは血液供給動作を説明するための血液フィルタ周りの断面図である。 図29Aは図1に示した血液検査装置における測定動作を説明するための配管図であり、図29Bは測定動作における流路センサを説明するための正面図である。
 1 血液検査装置(分析装置)
 2 血液フィルタ
 33 加圧ポンプ
 52 流量センサ
 53 減圧ボトル
 54 減圧ポンプ
 58A~58E (流量センサの)フォトセンサ
 56 (流量センサの)直線管
 77 配管
 80 空気
 81 血液
 以下、本発明に係る分析装置の一例である血液検査装置について、図面を参照して具体的に説明する。
 図1に示した血液検査装置1は、血液フィルタ2を用いて、たとえば全血などの血液試料の流動性、赤血球の変形形態および白血球の活性度を測定するように構成されたものである。この血液検査装置1は、液供給機構3、サンプリング機構4、廃液機構5および撮像機6を備えている。
 図2ないし図5に示したように、血液フィルタ2は、血液を移動させる流路を規定するものであり、ホルダ20、流路基板21、パッキン22、透明カバー23およびキャップ24を有している。
 ホルダ20は、流路基板21を保持するためのものであるとともに、流路基板21への液体の供給、および流路基板21からの液体の廃棄を可能とするものである。このホルダ20は、一対の小径円筒部25A,25Bを、矩形筒部26および大径円筒部27の内部に設けたものである。一対の小径円筒部25A,25Bは、上部開口25Aa,25Baおよび下部開口25Ab,25Bbを有する円筒状に形成されており、フィン25Cを介して矩形筒部26および大径円筒部27に一体化されている。大径円筒部27は、流路基板21を固定する役割をも果すものであり、円柱状凹部27Aを有している。円柱状凹部27Aは、パッキン22が嵌め込まれる部分であり、その内部には一対の円柱状凸部27Aaが形成されている。矩形筒部26と大径円筒部27との間には、フランジ20Aが設けられている。このフランジ20Aは、キャップ24をホルダ20に固定するのに利用するものであり、平面視略矩形状に形成されている。フランジ20Aのコーナ部20Bには円柱状突起20Cが設けられている。
 図3、図6、図7Aおよび図7Bに示したように、流路基板21は、血液を移動させるときに移動抵抗を与えるとともに、フィルタとして機能するものであり、ホルダ20の大径円筒部27(円柱状凹部27A)にパッキン22を介して固定されている。図6ないし図9に示したように、流路基板21は、たとえばシリコンにより全体として矩形板状に形成されており、その一面をフォトリソグラフィの手法を利用し、またエッチング処理を行なうことにより、土手部28および複数の連絡溝29を有するものとして形成されている。
 土手部28は、流路基板21の長手方向の中央部において、蛇行状に形成されている。土手部28は、流路基板21の長手方向に延びる複数の直線部28Aを有しており、これらの直線部28Aによって導入用流路28Bおよび廃棄用流路28Cが規定されている。土手部28の両サイドにはまた、図6、図7Aおよび図7Bに示したようにホルダ20の小径円筒部25A,25Bの下部開口25Ab,25Bbに対応する部分に、貫通孔28D,28Eが形成されている。貫通孔28Dは、小径円筒部25Aからの液体を流路基板21に導入するためのものであり、貫通孔28Eは流路基板21の液体を小径円筒部25Bに排出するためのものである。
 一方、複数の連絡溝29は、土手部28の直線部28Aにおいて、その幅方向に延びるように形成されている。すなわち、連絡溝29は、導入用流路28Bと廃棄用流路28Cとの間を連通させている。各連絡溝29は、血球や血小板などの細胞の変形能を観察する場合には、その幅寸法は細胞の径よりも小さく設定され、たとえば4~6μmとされる。また、隣接する連絡溝29の間の間隔は、たとえば15~20μmとされる。
 このような流路基板21では、貫通孔28Dを介して導入された液体は、導入用流路28B、連絡溝29、および廃棄用流路28Cを順に移動し、貫通孔28Eを介して流路基板21から廃棄される。
 図2ないし図5に示したように、パッキン22は、ホルダ20の大径円筒部27に流路基板21を密閉状態で収容するためのものである。このパッキン22は、全体として円板状の形態を有しており、ホルダ20の大径円筒部27における円柱状凹部27Aに嵌め込まれている。パッキン22には、一対の貫通孔22Aおよび矩形凹部22Bが設けられている。一対の貫通孔22Aは、ホルダ20における大径筒部27の円柱状凸部27Aが嵌め込まれる部分である。一対の貫通孔22Aに円柱状凸部27Aaを嵌め込むことにより、パッキン22は大径円筒部27に位置決めされる。矩形凹部22Bは、流路基板21を収容するためのものであり、流路基板21の外観形状に対応した形態とされている。ただし、矩形凹部22Bの深さは、流路基板21の最大厚みと同程度もしくはそれよりも若干小さくされている。矩形凹部22Bには、一対の連通孔22C,22Dが設けられている。これらの連通孔22C,22Dは、ホルダ20の小径円筒部25A,25Bの下部開口25Ab,25Bbを流路基板21の貫通孔28D,28Eと連通させるためのものである。
 図3ないし図5に示したように、透明カバー23は、流路基板21に当接させて流路基板21における導入用流路28B、連通溝29および廃棄用流路28Cを閉断面構造とするためものである。この透明カバー23は、たとえばガラスにより円板状に形成されている。透明カバー23の厚みは、ホルダ20の大径円筒部27における円柱状凹部27Aの深さよりも小さくされているとともに、透明カバー23とパッキン22の最大厚みの合計は、円柱状凹部27Aの深さよりも大きくされている。
 図2ないし図5に示したように、キャップ24は、流路基板21をパッキン22および透明カバー23とともに固定するためのものであり、円筒部24Aおよびフランジ24Bを有している。円筒部24Aは、ホルダ20の大径円筒部27を外套するものであり、貫通孔24Cを有している。貫通孔24Cは、流路基板21における血液の移動状態を確認するときに、その視認性を阻害しないようにするためものである。フランジ24Bは、ホルダ20のフランジ20Aに対応した形態を有しており、そのコーナ部24Dに凹部24Eが設けられている。この凹部24Eは、ホルダ20のフランジ20Aにおける円柱状突起20Cを嵌合させるためのものである。
 上述のように、透明カバー23の厚みは、ホルダ20の大径円筒部27における円柱状凹部27Aの深さよりも小さくされているとともに、透明カバー23とパッキン22の最大厚みの合計は、円柱状凹部27Aの深さよりも大きくされている。一方、矩形凹部22Bの深さは、流路基板21の最大厚みと同程度もしくはそれよりも若干大きくされている。そのため、キャップ24によって流路基板21をパッキン22および透明カバー23とともに固定したときに、パッキン22が圧縮させられて透明カバー23が流路基板21に適切に密着させられ、流路基板21と透明カバー23との間から液体が漏れ出すことを抑制することができる。
 図1に示した液供給機構3は、血液フィルタ2に液体を供給するためのものであり、ボトル30,31、三方弁32、加圧ポンプ33、および液供給ノズル34を有している。
 ボトル30,31は、血液フィルタ2に供給すべき液体を保持したものである。ボトル30は、血液の検査のために使用する生理食塩水を保持したものであり、配管70を介して三方弁32に接続されている。一方、ボトル31は、配管の洗浄ために使用する蒸留水を保持したものであり、配管71を介して三方弁32に接続されている。
 三方弁32は、液供給ノズル34に供給すべき液体の種類を選択するためのものであり、配管72を介して加圧ポンプ33に接続されている。すなわち、三方弁32を適宜切り替えることにより、ボトル30から液体供給ノズル34に生理食塩水が供給される状態、およびボトル31から液体供給ノズル34に蒸留水が供給される状態のいずれかを選択することができる。
 加圧ポンプ33は、ボトル30,31から液供給ノズル34に液体を移動させるための動力を与えるためのものであり、配管73を介して液供給ノズル34に接続されている。加圧ポンプと33としては、公知の種々のものを使用することができるが、装置を小型化する観点からは、チューブポンプを用いるのが好ましい。
 液供給ノズル34は、各ボトル30,31からの液体を血液フィルタ2に供給するためのものであり、血液フィルタ2の上部開口25Aaに装着されるものである。この液供給ノズル34は、先端部に血液フィルタ2における小径筒部25Aの上部開口25Aa(図2および図3参照)に装着されるジョイント35が設けられている一方で、他端部において配管73を介して加圧ポンプ33に接続されている。
 サンプリング機構4は、血液フィルタ2に血液を供給するためのものであり、サンプリングポンプ40、血液供給ノズル41、および液面検知センサ42を有している。
 サンプリングポンプ40は、血液を吸引・吐出するための動力を付与するためのものであり、たとえばシリンジポンプとして構成されている。
 血液供給ノズル41は、先端部にチップ43を装着して使用するものであり、サンプリングポンプ40によってチップ43の内部に負圧を作用させることにより、採血管85からチップ43の内部に血液を吸引し、サンプリングポンプ40によってチップ内部の血液を加圧することにより血液を吐出するように構成されている。
 液面センサ42は、チップ43の内部に吸引された血液の液面を検知するためのものである。この液面センサ42は、チップ43の内部の圧力が所定値となったときにその旨の信号を出力し、目的量の血液が吸引されたことを検出するものである。
 廃液機構5は、各種配管および血液フィルタ2の内部の液体を廃棄するためのものであり、廃液ノズル50、三方弁51、流量センサ52、減圧ボトル53、減圧ポンプ54、および廃液ボトル55を有している。
 廃液ノズル50は、血液フィルタ2の内部の液体を吸引するためのものであり、血液フィルタ2における小径筒部25Bの上部開口部25Ba(図2および図3参照)に装着されるものである。この廃液ノズル50は、先端部に血液フィルタ2の上部開口部25Baに装着されるジョイント50Aが設けられている一方で、他端部が配管74を介して三方弁51に接続されている。
 三方弁51は、配管76を介して流量センサ52に接続させられているとともに、大気開放用の配管7Aが接続されたものである。この三方弁51では、減圧ボトル53に液を廃棄しうる状態と、配管7Aを介して配管76に空気を導入する状態と、を選択することができる。この三方弁51は、流量センサ52よりも上流側に配置されており、後述する流量センサ52の直線管56には上流側から空気が導入されるようになされている。
 図10ないし図12に示したように、流量センサ52は、空気80と血液81との界面82A,82Bを捕捉して空気80の導入量を規制するため、あるいは血液フィルタ2中の血液の移動速度を測定するために利用されるものである。この流量センサ52は、複数(図面上は5つ)のフォトセンサ52A,52B,52C,52D,52E、直線管56およびプレート57を有している。
 複数のフォトセンサ52A~52Eは、直線管56における対応する領域を界面82A,82Bが移動したか否かを検出するためのものであり、水平方向に対して傾斜した状態において、略等間隔に並んで配置されている。
 各フォトセンサ52A~52Eは、発光素子52Aa,52Ba,52Ca,52Da,52Eaおよび受光素子52Ab,52Bb,52Cb,52Db,52Ebを有しており、それらの素子52Aa~52Ea,52Ab~52Ebが互いに対面して配置された透過型センサとして構成されている。
 もちろん、フォトセンサ52A~52Eとしては、透過型に限らず、反射型のものを使用することもできる。
 図13Aに示したように、各フォトセンサ52A~52Eは、基板58A,58B,58C,58D,58Eに固定されており、基板58A~58Eとともに直線管56に沿って移動させることができるようになされている。基板58A~58Eは、長孔58Aa,58Ba,58Ca,58Da,58Eaにおいてボルト59Cによってプレート57に固定されており、ボルト58Aa~58Eaを緩めることにより長孔58Aa~58Eaに沿って移動させることができる。そのため、各フォトセンサ52A~52Eは、ボルト58Aa~58Eaを緩めた状態で基板58A~58Eを移動させることにより直線管56(長孔58Aa~58Ea)に沿って移動可能であり、ボルト58Aa~58Eaを締めることによって位置固定可能なようになっている。
 ここで、各フォトセンサ52A~52Eの位置は、空気80と液体81との上流側の界面82Bを液体81の所定量に対応する距離だけ移動させた、移動後の界面82Bに対して複数のフォトセンサ52A~52Eを位置合わせすることにより調整される。
 より具体的には、まず、直線管56に空気80が存在する状態とし、空気80と液体81との界面82Aにフォトセンサ52Aを位置合わせする。この位置合わせは、フォトセンサ52Aの受光素子52Abにおける受光量の変化を確認しつつ、基板58Aを直線管56に沿って移動させることにより行なわれる。
 次いで、界面82Aを液体81の所定量に対応するだけ移動させる。たとえば、流量センサ52において25μLに相当する量の液体81の移動を合計100μL分だけ検出する場合には、フォトセンサ52Aを位置合わせ後に液体81の25μLに相当する量だけ界面82Aを繰り返し移動させ、移動後の界面82Aにフォトセンサ52B~52Eのそれぞれを位置合わせする。フォトセンサ52B~52Eの位置合わせは、フォトセンサ52Aの場合と同様に、受光素子52Bb~52Ebにおける受光量の変化を確認しつつ、基板58B~58Eを直線管56に沿って移動させることにより行なわれる。
 直線管56における界面82Aの移動(微量(たとえば25μL)な液体81の供給)は、たとえば配管を介して直線管56を高精度ポンプに接続しておいた上で、高精度ポンプを用いて適切に行なうことができる。この高精度ポンプは、一般に血液検査装置1に組み込まれるものではなく、フォトセンサ52B~52Eの位置合わせのために準備されるものである。
 もちろん、各フォトセンサ52A~52Eの位置の調整は、下流側の界面82Aを検出することにより行なってもよく、他の方法であってもよい。たとえば、実際に設置する直線管とは別に基準となる直線管(基準管)を配置したときの空気80と液体81との界面82Aを複数のフォトセンサ52A~52Eを用いて検出することにより測定される第1移動時間を基準として調整してもよい。より具体的には、まず基準管を設置したときの空気(界面)が隣接するフォトセンサ52A~52E間を移動する時間や速度を予め測定しておく。次いで、実際に装置に組み込む直線管56を設置したときの空気80(界面82A)の隣接するフォトセンサ52A~52E間を移動する時間や速度を予め測定する。そして、基準管を設置したときと実際に使用する直線管を設置したときの空気80(界面82A)との間に移動時間や移動速度のずれ(たとえば差分)がある場合には、ずれのあるフォトセンサ52B~52Eを基板58A~58Eとともに移動させ、フォトセンサ52Aとの距離を適正化する。最後は、全てのボルト58Aa~58Eaを締めることによりフォトセンサ52B~52Eの位置を固定する。
 このようにしてフォトセンサ52B~52Eの位置を調整するようにすれば、液体81の所定量に対応する間隔で複数のフォトセンサ52B~52Eを配置することができる。そのため、実際に装置に設置する直線管56の内径にバラツキ(基準管との内径のずれ)があったとしても、内径のバラツキに起因する測定誤差の発生を抑制することができる。特に、直線管56の内径を小さく設定する場合であっても、適切に内径のバラツキに起因する測定誤差の発生を抑制することができる。
 図10および図11に示したように、直線管56は、測定時において、空気80が移動させられる部分であり、配管76を介して三方弁51に接続されている一方で、配管77を介して減圧ボトル53の内部に連通させられている(図1参照)。配管76,77における直線管56の近傍の内径は、直線管56と同一または略同一(たとえば直線管56の内面積の-3%~+3%の内面積に相当する内径)に設定するのが好ましい。この直線管56は、各フォトセンサ52A~52Eにおける発光素子52Aa~52Eaと受光素子52Ab~52Ebとの間に位置するように、水平方向に対して傾斜した状態でプレート57に固定されている。この直線管56は、透光性を有する材料、たとえば透明ガラスあるいは透光性樹脂により、一様断面を有する円筒状に形成されている。ここで、一様断面を有する円筒状とは、内径が一定または略一定(たとえば目的とする内面積に対して-3%~+3%の範囲の内面積に相当する内径)の円形断面を有することを意味している。直線管56の内径は、空気80の移動速度を適切に測定できる範囲に設定すればよく、たとえば他の配管よりも内径が小さい0.9mm~1.35mmとされる。また、直線管56は、内径の寸法公差を考慮した場合、透明ガラスにより形成するのが好ましい。そうすれば、空気80の移動速度をより正確に測定することが可能となる。
 図13Bに示したように、プレート57は、直線管56の傾斜角度を調整可能とするものであり、ボルト59B,59Cによって固定されている。ボルト59B,59Cを緩めた状態では、プレート57はボルト59Bを中心としてボルト59Cが円弧状の長孔57Aに沿って相対的に移動することにより回転可能とされている。そのため、直線管56は、ボルト58Aa~58Eaを緩めた状態でプレート57を回転させることにより水平方向に対する傾斜角度を調整することができるようになっている。
 ここで、プレート57(直線管56)の傾斜角度は、直線管56に作用する水頭差に応じて設定される。すなわち、直線管56に作用する水頭差は、装置おいて使用する直線管56を含んだ各種の配管の内径のバラツキなどにより装置間において誤差が生じ得るものであるため、直線管56の傾斜角度を調整するようにすれば、水頭差のバラツキに起因する測定誤差の発生を抑制することができる。なお、直線管56の傾斜角度は、直線管56において界面82A,82Bを移動させたときの移動速度や移動時間を利用して行なうことができる。この場合、
 図12Aおよび図12Bに示したように、空気80(界面80A,80B)が直線管56を移動する場合には、各フォトセンサ52A~52Eに対応する領域における生理食塩水と空気80の比率が徐々に変化するため、フォトセンサ52A~52Eの受光素子52Ab~52Ebにおいて得られる受光量(透過率)が変化する。そのため、フォトセンサ52A~52Eにおいて得られる受光量(透過率)が変化し始めた時点あるいは受光量(透過率)が変化し始めた後において受光量(透過率)が一定値になる時点などを基準として、界面80A,80Bを検出することができる。そして、複数のフォトセンサ52A~52Eにおいて界面80A,80Bの通過を個別に検出すれば、界面80A,80Bが隣接するフォトセンサ52A~52Eの間を通過する時間、すなわち空気80(界面80A,80B)の移動速度を検出することができる。また、3つ以上のフォトセンサ52A~52Eを設けることにより、ある時点での空気80(界面80A,80B)の移動速度ばかりでなく、空気80(界面80A,80B)の移動速度の経時的変化を測定することができる。
 なお、複数のフォトセンサ52A~52Eの設置間隔は、たとえば血液フィルタ2を移動させる血液の量や直線管56の内径に応じて選択され、流体量を基準として10~100μLに相当する量に対応する距離からか選択される。たとえば、100μLの血液を血液フィルタ2において移動させる場合、複数のフォトセンサ52A~52Eの設置間隔は25μLに相当する量とされる。
 ここで、空気80の移動速度は、血液が血液フィルタ2(図1ないし図3参照)における流路基板21を移動するときの移動抵抗に依存する。そのため、流量センサ52において空気80(界面82A,82B)の移動速度を検出することにより、血液の流動性などの情報を得ることができるようになる。
 図1に示した減圧ボトル53は、廃液を一時的に保持するためのものであるとともに、減圧空間を規定するためのものである。この減圧ボトル53は、配管77を介して流量センサ52に接続されている一方で、配管78を介して減圧ポンプ54に接続されている。ここで、配管77は、直線管56に導入する空気の容積よりも大きな内容積を有する長さに設定される。これにより、界面82A,82Bの移動を検出する過程において界面82A,82Bを直線管56において移動させている途中で空気80が減圧ボトル53に噴出してしまうことを抑制することができる。その結果、界面82A,82Bの検出過程における流体の移動抵抗の変化を抑制することが可能となって、界面82A,82Bの移動状態を適切に検出することができるようになる。
 図14に示したように、減圧ボトル53は、キャップ53Aを有しており、このキャップ53Aにおいて配管77,78に接続されている。配管77における減圧ボトル53との連結部分77Aは、水平または略水平延びるように配置されている。連結部分78Aはさらに、減圧ボトル54の内部において突出している。キャップ53Aは、配管77の連結部分77Aの端面に対向するように設けられた壁53Bを有している。
 減圧ボトル53では、配管77の連結部分77Aが水平または略水平に配置されているため、連結部分を垂直に配置する場合に比べて、容易かつ確実に直線管56に作用する水頭差を目的値通りに設定することが可能となる。
 連結部分77Aを減圧ボトル53の内部に突出するようにすれば、連結部分77Aから吐出される液体が減圧ボトル53の内面に沿って移動するのを抑制することができる。すなわち、減圧ボトル53の内面に沿って液体が移動した場合には直線管67に作用する水頭差が設定値からずれることとなるが、連結部分77Aを突出させておけば、液体が減圧ボトル53の内面を移動することを回避することができる。
 連結部分77Aの端面に対面させるように壁53Bを設ければ、連結部分77Aから吐出した液体がキャップ53Aの周囲に飛び散ることを抑制し、吐出された液体を減圧ボトル53の底部に適切に導くことができる。このことに加えて、連結部分77Aが水平または略水平に配置される場合であっても、壁53Bを設けることにより、連結部分77Aに適切に負圧を作用させることができる。
 図1に示した減圧ポンプ54は、血液フィルタ2の内部の液体を吸引するため、あるいは大気を配管7Aに導入するために、減圧ボトル53の内部を減圧するものである。この減圧ポンプ54は、減圧ボトル53に対して配管78を介して接続されている一方で配管79を介して廃液ボトル55に接続されており、減圧ボトル53の廃液を廃液ボトル55に送液する役割をも有している。減圧ポンプと56としては、公知の種々のものを使用することができるが、装置を小型化する観点からは、チューブポンプを用いるのが好ましい。
 廃液ボトル55は、減圧ボトル53の廃液を保持するためのものであり、配管78,79を介して減圧ボトル53に接続されている。
 撮像機6は、流路基板21における血液の移動状態を撮像するためものである。この撮像機6は、たとえばCCDカメラにより構成されており、流路基板21の正面に位置するように配置されている。撮像機6における撮像結果は、たとえばモニタ60に出力され、血液の移動状態をリアルタイムで、あるいは録画画像として確認することができる。
 血液検査装置1は、図1に示した各要素の他に、図15に示したように制御部10および演算部11をさらに備えている。
 制御部10は、各要素の動作を制御するためものである。この制御部10は、たとえば三方弁32,51の切替制御、各ポンプ33,54の駆動制御、各ノズル34,41,50の駆動制御、撮像機6やモニタ60の動作制御を行なうものである。
 演算部11は、各要素を動作させるのに必要な演算を行うものであるとともに、流量センサ52でのモニタリング結果に基づいて、血液フィルタ2における血液の移動速度(流動性)を演算するものでもある。
 次に、血液検査装置1における動作について説明する。
 まず、図16に示したように、血液フィルタ2を所定位置にセットした上で、測定を開始する旨の合図を行なう。この合図は、たとえば血液検査装置1に設けられたボタンをユーザが操作することにより、あるいは血液フィルタ2をセットすることにより自動的に行なわれる。制御部10(図14参照)は、測定開始の合図があったと認識した場合には、血液フィルタ2の内部の気液置換動作を行なう。より具体的には、制御部10(図15参照)は、まず、液供給機構3の液供給ノズル34を血液フィルタ2における小径筒部25Aの上部開口25Aaに装着させるとともに、廃液機構5の廃液ノズル50を血液フィルタ2における小径筒部25Bの上部開口25Baに装着させる。その一方、制御部10(図15参照)は、三方弁32切り替えてボトル30が液供給ノズル34に連通した状態とするとともに、三方弁51を切り替えて廃液ノズル50が減圧ボトル53に連通した状態とする。すなわち、ボトル30と減圧ボトル53との間が血液フィルタ2の内部を介して連通する。この状態において、制御部10(図14参照)は、液供給機構3の加圧ポンプ33および廃液機構5の減圧ポンプ54を駆動する。ここで、加圧ポンプ33の加圧力は、たとえば1~150kPaとされ、減圧ポンプ54の減圧力は、0~-50kPaとされる。
 このようにして加圧ポンプ33および減圧ポンプ54を駆動させた場合には、ボトル30の生理食塩水は、配管71~73を介して液供給ノズル34に供給されるとともに、血液フィルタ2の内部を通過した後、廃液ノズル50、配管74~77を介して減圧ボトル53に廃棄される。減圧ボトル53に廃棄された生理食塩水は、減圧ポンプ54の動力により、配管78,79を介して廃液ボトル55に廃棄される。これにより、血液フィルタ2の内部の気体は生理食塩水により押し出され、血液フィルタ2の内部は生理食塩水により置換される。
 血液検査装置1では、血液フィルタ2に対する気液置換を、血液フィルタ2の上流側に配置された加圧ポンプ33、および血液フィルタ2の下流側に配置された減圧ポンプ54を用いて行なわれている。そのため、血液フィルタ2の下流側に配置された減圧ポンプ54のみを用いる場合に比べて、血液フィルタ2の内部に気泡が残存する可能性が著しく軽減され、血液フィルタ2の内部の気体を排出するのに必要な時間も軽減される。これにより、血液検査に必要な時間を短縮することが可能となる。また、血液検査装置1では、減圧ポンプ54に加えて加圧ポンプ33を併用しているものの、気液置換に必要なポンプ動力を小さくし、置換時間を短くすることができるため、ランニングコストを却って小さくすることができる。
 次に、血液検査装置1では、図17に示したように、配管76の内部へ空気の導入するための処理を行なう。より具体的には、制御部10(図15参照)は、減圧ポンプ54の動作を停止させ、図18Aから図18Bに示した状態に三方弁51を切り替えて配管76が配管7Aを介して大気に連通した状態とする。このとき、減圧ボトル53(図16参照)は、先の気液置換により減圧された状態となっている。そのため、配管7Aを介して配管76を大気に連通させることにより、減圧ボトル53(図17参照)の負圧によって、図18Bおよび図18Cに示したように配管7Aを介して配管76に空気80が導入される。このような配管76への空気80の導入は、目的量の空気80が配管76に導入されるまで行なわれる。配管76に導入すべき空気80の量は、たとえば血液フィルタ2に供給される血液と同程度(たとえば100μL)とされる。配管76への空気の導入の停止は、たとえば予め選択されたフォトセンサ52A~52Eにおいて空気80と液体(生理食塩水)81との下流側の界面が検出されたときに三方弁51を切り替えることにより行なわれる。このとき、空気80は、液体(生理食塩水)81の途中において空気溜りとして存在する。すなわち、空気80の上流側および下流側の双方に液体(生理食塩水)81が存在した状態となる。
 もちろん、配管76への空気の導入の停止は、フォトセンサ52Aにおいて下流側の界面を検出する方法には限定されず、たとえば三方弁51の大気開放時間により制御してもよい。
 次いで、図19に示したように、血液検査装置1では、血液フィルタ2から生理食塩水81を一定量廃棄し、血液フィルタ2に血液を供給するのに必要な空間83を確保する。より具体的には、制御部10(図15参照)は、液供給ノズル34を血液フィルタ2から取り外すとともに減圧ポンプ54を駆動させる。これにより、図20Aおよび図20Bに示したように、血液フィルタ2の内部の生理食塩水が廃液ノズル50を介して吸引除去され、血液フィルタ2に空気84が導入される。このとき、図21Aおよび図21Bに示したように配管76,77の生理食塩水81は、減圧ボトル53(図19参照)に向けて移動させられ、これに伴い、配管76の空気80も減圧ボトル53(図19参照)に向けて移動する。
 その一方で、流量センサ52のフォトセンサ52A~52Eでは、空気80(下流側の界面80A)の移動距離が検出される。フォトセンサ52A~52Eでは、空気80が通過する際には、受光素子52Ab~52Ebにおける受光量が大きく、液体81が通過する際には受光素子52Ab~52Ebにおける受光量が小さいため、受光素子52Ab~52Ebでの受光量の変化をモニタリングすることによりフォトセンサ52A~52Eにおいて空気80(下流側の界面)を検出することができる。そして、制御部10(図15参照)は、フォトセンサ52A~52Eにおいて空気80が所定距離だけ移動したことが検出された場合には生理食塩水および空気80の移動を停止させる。
 ここで、配管7Aを介して空気80の導入は(図18Aないし図18C参照)、たとえばフォトセンサ52Aにおいて下流側の界面80Aが検出されたときに停止するようにすることができる。その一方で、配管7Aを介しての空気80の導入量を血液フィルタ2への血液導入量を同程度とした場合、下流側の界面82Aがフォトセンサ52Aにおいて検出されたときに上流側の界面82Bがフォトセンサ82Bにおいて検出される位置に対応させることが可能となる。
 このように血液検査装置1では、流量センサ52において空気80の位置を検出することにより、血液フィルタ2から生理食塩水の廃棄量を規制することとしている。そのため、従来の血液検査装置のように、血液供給ノズルに液面検知センサによって生理食塩水の廃棄量を規制する場合に比べて、血液検査装置1では生理食塩水の廃棄量の規制(界面出し)を短時間で行なうことができる。これにより、血液検査に要する時間を短縮化することが可能となる。
 次いで、図21に示したように、制御部10(図15参照)は、血液フィルタ2に設けられた空間83に血液84を供給させる。より具体的には、制御部10(図15参照)は、サンプリングポンプ40の動力を利用して、採血管85から血液供給ノズル41に装着したチップ43の内部に血液を吸引した後、図22Aおよび図22Bに示したようにチップ43の血液84を血液フィルタ2の空間82に吐出させる。血液フィルタ2に対する血液84の吐出量は、空間83の容積に対応した量とされ、その吐出量の制御は、液面検知センサ42(図22参照)においてチップ43の内部の血液の液面を検知することにより行なわれる。
 次いで、血液検査装置1では、図23に示したように、血液フィルタ2の空間82に供給された血液84の検査を行なう。より具体的には、制御部10(図14参照)は、減圧ポンプ54の動力を利用して、廃液ノズル50を介して血液フィルタ2の生理食塩水81を廃棄する。このとき、血液フィルタ2においては、生理食塩水83とともに血液84が移動させられる。
 より具体的には、血液フィルタ2においては、血液84は、流路基板21と透明カバー23との間に形成された流路(図6ないし図9参照)を通過した後に小径筒部25Bに移動させられる。流路基板21においては、血液84は、図6ないし図9を参照して説明したように、貫通孔28Dを介して導入用流路28Bに導入された後に、連絡溝29および廃棄用流路28Cを順に移動し、貫通孔28Eを介して廃棄される。ここで、連絡溝29の幅寸法を血液84中の血球や血小板などの細胞の径よりも小さく設定した場合には、細胞は変形しつつ連絡溝29を移動し、あるいは連絡溝29において目詰まりを起こす。このような細胞の状態は、撮像機6において撮影される。撮像機6における撮像結果は、リアルタイムでモニタ60に表示してもよいし、録画後にモニタ60において表示してもよい。
 その一方で、図11および図12に示したように、流量センサ52においては、直線管56を移動する上流側の界面82Bの移動がモニタリングされる。そして、演算部11(図15参照)では、各フォトセンサ52A~52Eから得られる情報に基づいて、空気80が通過したか否かが判断されるとともに、空気80の移動速度が演算される。空気80の移動速度は、血液84の移動速度、すなわち血液84の流動性(抵抗)に相関するものであるから、空気80の移動速度によって血液84の状態を把握することができる。
 ここで、流量センサ52は、直線管56が水平方向に傾斜して配置された構成であるため、直線管56を水平方向に沿って配置する場合のように、製品ごとの直線管56の内径のバラツキが流速の測定値に与える影響が抑制することができる。そのため、傾斜した直線管56では、血液フィルタ2を通過する血液83の流速を適切に把握できる。特に、直線管56における空気80の移動速度を大きくするために直線管56の内径を小さく設定した場合のように内径のバラツキが流速に与える影響が大きくなる状況下においても、装置間に測定精度のバラツキが生じることを抑制することができる。
 また、血液フィルタ2において血液を移動させるとき、空気80の上流側に生理食塩水81が存在する。その一方で、直線管56に接続される配管77は、直線管56を移動させる空気81の容積よりも大きな内容積を有する長さに設定されるため、直線管56において空気80を移動させている間は空気80の下流側には常に生理食塩水81が存在する。これにより、血液を移動させているときの配管における空気80の移動に起因する移動抵抗の変化を抑制することができる。その結果、血液83の移動速度と移動時間との関係において直線性を十分に確保することができるため、正確に血液83の移動速度を測定することが可能となる。
 特に、空気80の移動する部分、たとえば直線管56の内径を一様(一定または略一定)にし、あるいは直線管56に加えて直線管56に接続された配管76,77における直線管56の近傍の内径を直線管56と同一または略同一に設定すれば、空気80が直線管56の前後を移動する場合であっても、空気80と配管の内面との間に接触面積の変化が生じることを抑制し、接触面積を一定または略一定に維持することができる。
 図24に示したように、血液の検査が終了した場合には、ユーザの選択により、廃液機構5の配管73,74,76,77の洗浄を行なう。このような洗浄処理は、血液フィルタ2をセットする位置に洗浄用のタミーチップ2′をセットした上で、ユーザが洗浄モードを選択することにより行なわれる。ここで、ダミーチップ2′は、外観形状において血液フィルタ2と同様なものであるとともに、その内部に連通孔20′が設けられたものである。連通孔20′は、血液フィルタ2における小径筒部25A,25Bの上部開口25Aa,25Ba(図2および図3参照)に対応する部分に設けられた開口21′,22′を有するものである。
 血液検査装置1においては、洗浄モードが選択された場合には、制御部10(図14参照)は、まず、液供給機構3の液供給ノズル34をダミーチップ2′における連通孔20′の開口21′に装着するとともに、廃液機構5の廃液ノズル50をダミーチップ2′における連通孔20′の開口22′に装着する。その一方、制御部10(図14参照)は、三方弁32切り替えてボトル31が液供給ノズル34に連通した状態とするとともに、三方弁51を切り替え、廃液ノズル50が減圧ボトル53に連通した状態とする。すなわち、ボトル31と減圧ボトル53との間がダミーチップ2′の連通孔20′を介して連通する。この状態において、制御部10(図15参照)は、液供給機構3の加圧ポンプ33および廃液機構5の減圧ポンプ54を駆動する。ここで、加圧ポンプ33の加圧力は、たとえば1~150kPaとされ、減圧ポンプ54の減圧力は、0~-50kPaとされる。
 このようにして加圧ポンプ33および減圧ポンプ54を駆動させた場合には、液ボトル31の蒸留水は、配管70,72,73を介して液供給ノズル34に供給されるとともに、ダミーチップ2′の連通孔20′を通過した後、廃液ノズル50、配管73,74,76,77を介して減圧ボトル53に廃棄される。減圧ボトル53に廃棄された蒸留水は、減圧ポンプ54の動力により、配管78,79を介して廃液ボトル55に廃棄される。これにより、廃液機構5における配管73,74,76,77は蒸留水により洗浄される。
 血液検査装置1では、血液フィルタ2よりも下流に設けられた流量センサ52からの情報に基づいて、血液の状態を把握するようにしている。そのため、従来の血液検査装置のように、流量センサ52と血液フィルタ2との間を繋ぐ配管およびノズルを、廃液機構5の配管74,76~79や廃液ノズル50とは別に設ける必要はない。その結果、血液検査装置1は、装置構成が簡略化され、コスト的に有利に製造できるとともに装置の小型化が可能となる。そればかりか、駆動制御すべきノズルやバルブの数が少なくなることにより、平均故障時間(MTBF)を長くすることができる。また、流量センサ52を廃液機構5の配管の途中に設けているため、流量センサ52のための配管を廃液機構5の配管74,76~79とは別に設ける必要もなく、血液検査に必要な配管長を短くすることができる。そのため、血液検査時における流体抵抗を小さくすることができるため、血液検査時において減圧ポンプ54に必要とされる動力を小さく設定することが可能となる。これにより、ランニングコストを低減することができる。

Claims (5)

  1.  第1流体と第1流体に混入された第2流体とを配管内で移動させ、かつ上記第2流体を検出することにより試料の流速を測定する流量センサであって、
     上記配管に対する上記第2流体の接触面積が一定または略一定に維持されるように構成されている、流量センサ。
  2.  上記第1流体は、上記第2流体の上流側および下流側の双方に存在している、請求項1に記載の流量センサ。
  3.  上記配管の一部を構成するとともに直線状に延びる直線部を有する管状部材と、上記直線部を移動する上記第1流体と上記第2流体との界面を検出するための少なくとも1つのセンサと、を含んでいる、請求項1に記載の流量センサ。
  4.  上記配管は、上記直線部よりも下流側の部分が上記直線部を移動させる第2流体の容積よりも大きな内容積を有している、請求項3に記載の流量センサ。
  5.  請求項1に記載の流量センサを備えた分析装置であって、
     上記第1および第2流体を移動させるための動力を付与する減圧機構と、
     上記流量センサと上記減圧機構との間に配置された減圧ボトルと、
    をさらに備えており、
     上記配管における減圧ボトルに連結された下流側の端部は、水平または略水平延びるように配置されている、分析装置。
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