WO2010028761A1 - 2-heteroaryl-pyrrolo[3, 4-c]pyrrol-derivate und ihre verwendung als scd inhibitoren - Google Patents

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Andreas Herling
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Abstract

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I) worin die Reste R1, M, A, B, D, L und R die angegebenen Bedeutungen haben, sowie deren physiologisch verträgliche Salze. Die Verbindungen eignen sich z.B. zur Behandlung des metabolischen Syndrom, Insulinresistenz, Obesitas und Diabetes.

Description

Beschreibung
2-HETEROARYL-PYRROLO [3, 4-C]PYRROL- DERIVATE UND IHRE VERWENDUNG
ALS SCD INHIBITOREN
Die Erfindung betrifft Heterocyclische Derivate und deren physiologisch verträgliche Salze.
Es sind bereits strukturähnliche Verbindungen sowie deren Verwendung als SCDl Inhibitoren beschrieben.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die eine therapeutisch verwertbare Wirkung entfalten. Insbesondere bestand die Aufgabe darin, neue Verbindungen zu finden, die zur Behandlung von erhöhten Lipidkonzentrationen im Blut und in Geweben, dem metabolischen Syndrom, Obesitas, insbesondere viscerale (abdominale) Adipositas, einschließlich der Verhinderung der damit verbundenen Folgeerkrankungen, Diabetes, Insulinresistenz, der Dysregulation von LDL, HLD und VLDL oder Herzkreislauferkrankungen geeignet sind.
Die Erfindung betrifft daher Verbindungen der Formel I,
Figure imgf000002_0001
worin bedeuten
R Wasserstoff, (d-C16)-Alkyl, (C1-Cs)-AIlCyIoXy, (C1-Cs)-AHCyItWo, (C1-C5)- Alkylamino, Di-(C2-C8)-alkylamino, (C0-C4)-Alkylen-(C6-Ci0)-aryl, (C0-C4)- Alkylen-(C5-C12)-heteroaryl, (C0-C4)- Alkylen-(C3-C12)-heterocyclyl, (C0-C4)- Alkylen-(C3-C12)-cycloalkyl, ein bicyclisches (C8-C 14)-Ringsystem, wobei Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl Cycloalkyl oder das bicyclisches (C8-C14)-Ringsystem, ein- oder mehrfach mit Halogen, (d-C6)-Alkyl, (C!-C3)-Alkyloxy, Hydroxy,
Figure imgf000003_0001
Amino, (Ci-C6)- Alkylamino, Di-(C2-Ci2)-alkylamino, Mono-(C]-C6)-alkylaminocarbonyl,
Di-(C2-C8)-alkylaminocarbonyl, (Ci-C6)-Alkoxycarbonyl, (Ci-C6)- Alkylcarbonyl, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethyloxy, (C1-C6)- Alkylsulfonyl oder Aminosulfonyl substituiert sein können;
Rl Wasserstoff, (C1-C1O)-AIlCyI, -(C6-C10)-aryl, -(C5-C12)-heteroaryl, -(C3-C12)- heterocyclyl, -(C3-C12)-cycloalkyl; wobei Alkyl substituiert sein kann mit Halogen, (C1-Co)-AIlCyI, (Ci-C3)- Alkyloxy, Hydroxy, (C1-C6)-Alkylmercapto, Amino, (C1-C6)- Alkylamino, Di-(C2-C 12)-alkylamino, -(C6-C10)-Aryl, -(C5-C12)- Heteroaryl, -(C3-C 12)-Heterocyclyl oder -(C3-Ci2)-Cycloalkyl, wobei Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Cycloalkyl gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, (Ci -C6)- Alkyl, (C1-C3)- Alkyloxy, Hydroxy, (Ci-C6)-Alkylmercapto, Amino, (C1- C6)-Alkylamino, Di-(C2-C12)-alkylamino, substituiert sein können;
R2 Wasserstoff, (Ci-Ci6)- Alkyl, (Co-C4)-Alkylen-(C6-Clo)-aryl;
R3 Wasserstoff, (d -C6)- Alkyl, (Ci -C3)- Alkyloxy, Hydroxy, (CrC6)-Alkylmercapto, Amino, (C J-C6)- Alkylamino, Di-(C2-Ci2)-alkylamino, Cyano, (Ci-C6)-
Alkylcarbonyl, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethyloxy, (Ci-C6)- Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl;
A O, S, N(R2), C(R3), C(R3)=C(R3);
B C(R3), N; D C(R3), N;
wobei mindestens eines der Glieder A, B oder D Stickstoff sein muss;
n unabhängig voneinander jeweils 1 oder 2;
eine Bindung, -C(=O)-, -C(=S)-, -C(=O)-N(R2)-, -C(=O)-O-, -S(O)0-2-, -S(0)o-2-N(R2)-, ein mono- oder bicyclisch.es Ringsystem, worin ein- oder mehrere Ringglieder N(R3), O, S oder -C(=O)- sein können;
M -O-, -0-CH2-;
und deren physiologisch verträgliche Salze.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, mit n gleich 1 , was die Verbindungen der Fomel Ia ergibt
Figure imgf000004_0001
Ia worin bedeuten
R Wasserstoff, (Ci-C16)-Alkyl, (C1-Cs)-AIlCyIoXy, (Ci-C5)-Alkylthio, (C1-C5)- Alkylamino, Di-(C2-C8)-alkylamino, (C0-C4)-Alkylen-(C6-C10)-aryl, (C0-C4)- Alkylen-(C5-Ci2)-heteroaryl, (C0-C4)-Alkylen-(C3-C12)-heterocyclyl, (C0-C4)- Alkylen-(C3-C12)-cycloalkyl, ein bicyclisches (C8-C 14)-Ringsystem, wobei Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, Cycloalkyl oder das bicyclisches (C8-C i4)-Ringsy stem, ein- oder mehrfach mit Halogen, (Q-C^-Alkyl, (C!-C3)-Alkyloxy, Hydroxy, (Ci-C^-Alkylmercapto, Amino, (Ci-C6)- Alkylamino, Di-(C2-C12)-alkylamino, Mono-(C)-C6)-alkylaminocarbonyl, Di-(C2-C8)-alkylaminocarbonyl, (C]-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)- Alkylcarbonyl, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethyloxy, (C1-C6)- Alkylsulfonyl oder Aminosulfonyl substituiert sein können;
Rl (C1-C1O)-AIlCyI, -(C6-C 10)-aryl; -(C5-C12)-heteroaryl, -(C3-C 12)-heterocyclyl, -(C3-
Ci2)-cycloalkyl, wobei Alkyl substituiert sein kann mit Halogen, (CrC6)-Alkyl, (C1-C3)- Alkyloxy, Hydroxy, (Ci-C6)-Alkylmercapto, Amino, (Ci-C6)-
Alkylamino, Di-(C2-C12)-alkylamino, -(C6-C 10)-Aryl, -(C5-Ci2)- Heteroaryl, -(C3-Cn)-HeICrOCyCIyI oder -(C3-C12)-Cycloalkyl, wobei Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Cycloalkyl gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, (C J-C6)- Alkyl, (C J-C3)- Alkyloxy, Hydroxy,
Figure imgf000005_0001
Amino, (Ci-
C6)-Alkylamino, Di-(C2-C i2)-alkylamino, substituiert sein können;
R2 Wasserstoff, (CrCi6)-Alkyl, (C0-C4)-Alkylen-(C6-Ci0)-aryl;
R3 Wasserstoff, (Ci -C6)- Alkyl, (Ci-C3)-Alkyloxy, Hydroxy, (Ci-C6)-Alkylmercapto,
Amino, (Ci-C6)-Alkylamino, Di-(C2-C 12)-alkylamino, Cyano, (Ci-C6)- Alkylcarbonyl, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethyloxy, (Ci-C6)- Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl;
A o, s,> T(R:
B C(R3), N;
D C(R3), N; wobei mindestens eines der Glieder A, B oder D Stickstoff sein muss;
L eine Bindung, -C(=O)-, -C(=S)-, -C(=O)-N(R2)-, -C(=O)-O-, -S(O)0-2-,
-S(O)0-2-N(R2)-, ein mono- oder bicyclisches Ringsystem, worin ein- oder mehrere Ringglieder N(R3), O, S oder -C(=O)- sein können;
M -O-, -0-CH2-;
und deren physiologisch verträgliche Salze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel Ia,
Figure imgf000006_0001
Ia worin bedeuten
R Wasserstoff, (CrC16)-Alkyl, (C1-Cs)-AIlCyIoXy, (C1-Cs)-AHCyItIIiO, (C1-C5)- Alkylamino, Di-(C2-C8)-alkylamino, (C0-C4)-Alkylen-(C6-C10)-aryl, (C0-C4)- Alkylen-(C5-C12)-heteroaryl, (Co-C4)-Alkylen-(C3-C12)-heterocyclyl, (C0-C4)- Alkylen-(C3-Ci2)-cycloalkyl, ein bicyclisches (C8-C 14)-Ringsystem, wobei Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, Cycloalkyl oder das bicyclisches (C8-C i4)-Ringsystem, ein- oder mehrfach mit Halogen, (C1-C6)- Alkyl, (C1-Cs)-AIlCyIoXy, Hydroxy, (d-C^-Alkylmercapto, Amino, (C1-C6)- Alkylamino, Di-(C2-C 12)-alkylamino, MOnO-(C1 -C6)-alkylaminocarbonyl, Di-(C2-C8)-alkylaminocarbonyl, (Ci-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)- Alkylcarbonyl, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethyloxy, (C1-C6)- Alkylsulfonyl oder Aminosulfonyl substituiert sein können;
Rl (Ci-Cio)-Alkyl, -(C6-C10)-aryl, -(C5-C i2)-heteroaryl, -(C3-C 12)-heterocyclyl, -
(C3-C12)-cycloalkyl, wobei Alkyl substituiert sein kann mit Halogen, (CrC6)-Alkyl, (C1-C3)-
Alkyloxy, Hydroxy, (d-C^-Alkylmercapto, Amino, (C1-C6)- Alkylamino, Di-(C2-C 12)-alkylamino, -(C6-C10)-Aryl, -(C5-C12)- Heteroaryl, -(C3-C i2)-Heterocyclyl oder -(C3-C 12)-Cycloalkyl, wobei Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Cycloalkyl gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, (C !-C6)- Alkyl,
(C1-Cs)-AIlCyIoXy, Hydroxy, (CrC^-Alkylmercapto, Amino, (C1- C6)-Alkylamino, Di-(C2-C i2)-alkylamino, substituiert sein können;
R2 Wasserstoff, (C1-C16)- Alkyl, (C0-C4)- Alkylen-(C6-C10)-aryl;
R3 Wasserstoff, (C1 -C6)- Alkyl, (C!-C3)-Alkyloxy, Hydroxy, (d-C^-Alkylmercapto,
Amino, (CrC^-Alkylamino, Di-(C2-C12)-alkylamino, Cyano, (C1-C6)- Alkylcarbonyl, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethyloxy, (C1-C6)- Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl;
A S, C(R3)=C(R3);
B C(R3), N;
D N;
L eine Bindung, -C(=O)-, -C(=S)-, -C(=O)-N(R2)-, -C(=O)-O-, -S(O)0-2-,
-S(O)Ö-2-N(R2)-, ein mono- oder bicyclisches Ringsystem, worin ein- oder mehrere Ringglieder N(R3), O, S oder -C(=O)- sein können; M -O-, -0-CH2;
und deren physiologisch verträgliche Salze.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel Ia,
Figure imgf000008_0001
Ia worin bedeuten
R (C1-C1O)-AIlCyI, (C!-C5)-Alkyloxy, (C0-C4)-Alkylen-(C6-Ci0)-aryl, ein bicycli- sches (C8-C 14)-Ringsystem, wobei aryl oder das bicyclisches (C8-C ^-Ringsystem ein- oder mehrfach mit Halogen, (C1-Ce)-AIlCyI, (CrC3)-Alkyloxy, Hydroxy, (C1- C6)-Alkylmercapto, Amino, (Ci-C6)-Alkylamino, Di-(C2-C12)- alkylamino, Mono^Ci-C^-alkylaminocarbonyl, Di-(C2-C8)- alkylaminocarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethyloxy, (C)-C6)-Alkylsulfonyl oder Aminosulfonyl substituiert sein können;
Rl (C1-CiO)-AIlCyI, -(C6-C 10)-aryl, -(C5-C,2)-heteroaryl, -(C3-C12)-heterocyclyl, -(C3-
C12)-cycloalkyl, wobei Alkyl substituiert sein kann mit Halogen, (C1-Co)-AIlCyI, (C1-C3)- Alkyloxy, Hydroxy, (C]-C6)-Alkylmercapto, Amino, (C1-C6)- Alkylamino, Di-(C2-C12)-alkylamino, -(C6-C10)-Aryl, -(C5-C12)- Heteroaryl, -(C3-C 12)-Heterocyclyl oder -(C3-C12)-Cycloalkyl, wobei Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Cycloalkyl gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, (d-C6)-Alkyl, (CrC3)-Alkyloxy, Hydroxy, (Ci-C6)-Alkylmercapto, Amino, (Ci- C6)-Alkylamino, Di-(C2-C12)-alkylamino, substituiert sein können;
R2 Wasserstoff, (Ci-Ci6)-Alkyl, (Co-C4)-Alkylen-(C6-Clo)-aryl;
R3 Wasserstoff, (d-C6)-Alkyl, (d-C3)-Alkyloxy, Hydroxy, (CrC6)-Alkylmercapto, Amino, (d-C6)-Alkylamino, Di-(C2-C i2)-alkylamino, Cyano, (C1-C6)-
Alkylcarbonyl, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethyloxy, (CpC6)- Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl;
A C(R3)=C(R3);
B C(R3), N;
D N;
L eine Bindung, -C(=O)-;
M -O-;
und deren physiologisch verträgliche Salze. Weiter ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel Ia,
Figure imgf000010_0001
Ia worin bedeuten
R (C0-C4)- Alkylen-(C6-Ci0)-aryl, wobei aryl ein- oder mehrfach mit Halogen, (Q-C^-Alkyl, (C1-C3)- Alkyloxy, Hydroxy, (C1-C6)-Alkylmercapto, Amino, (C1-C6)- Alkylamino, Di-(C2-C 12)-alkylamino, MOnO-(C1 -C6)-alkylaminocarbonyl, Di-(C2-C8)-alkylaminocarbonyl, (C]-C6)-Alkoxycarbonyl, (C J-C6)- Alkylcarbonyl, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethyloxy, (C1-C6)- Alkylsulfonyl oder Aminosulfonyl substituiert sein kann;
Rl (Co-C4)-Alkylen-(C6-Cio)-aryl, (Co-C4)-Alkylen-(C5-C12)-heteroaryl, wobei Aryl oder Heteroaryl gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, (d-C6)-Alkyl, (CrC^-Alkyloxy, Hydroxy, (C1- C6)-Alkylmercapto, Amino,
Figure imgf000010_0002
Di-(C2-C12)- alkylamino, substituiert sein können;
R3 Wasserstoff;
A C(R3)=C(R3);
B C(R3), N;
D N; L -C(=O)s
M -O-;
und deren physiologisch verträgliche Salze.
Weiter ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel Iaa
Figure imgf000011_0001
Iaa worin bedeuten
Rl (C0-C4)-Alkylen-(C6-C10)-aryl, (C0-C4)- Alkylen-(C5-C12)-heteroaryl, wobei Aryl oder Heteroaryl gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, (CrC6)-Alkyl, (CrC3)-Alkyloxy, Hydroxy, (C1- C6)-Alkylmercapto, Amino,
Figure imgf000011_0002
Di-(C2-Cj2)- alkylamino, substituiert sein können;
B CH5 N;
und deren physiologisch verträgliche Salze. Weiter ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel Iaa
worin bedeuten
Rl (d-C4)-Alkylen-phenyl, (C1-C4)-Alkylen-(C5-C6)-heteroaryl, wobei
Heteroaryl für einen monocyclischen aromatischen Ring mit einem oder zwei Ringheteroatomen ausgewählt aus N, O oder S steht und wobei Phenyl oder Heteroaryl gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, (d-C6)-Alkyl, (d-C3)-Alkyloxy, Hydroxy, (C1-C6)- Alkylmercapto, Amino, (C1-C6)- Alkylamino, Di-(C2-C 12)-alkylamino, substituiert sein können;
B CH5 N;
und deren physiologisch verträgliche Salze.
In einer Ausfuhrungsform sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, in denen n jeweils gleich 1 ist.
In einer Ausfuhrungsform sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, in denen L gleich C=O ist.
In einer Ausfuhrungsform sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, in denen M gleich -O- ist.
In einer Ausfuhrungsform sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, in denen M gleich -O- CH2-. In einer Ausführungsform sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, in denen bedeuten: A gleich S, D gleich N und B gleich CH.
hi einer Ausfuhrungsform sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, in denen bedeuten: A gleich C(R3)=C(R3), D gleich N und B gleich CH.
hi einer Ausfuhrungsform sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, in denen bedeuten: A gleich CH=CH, D gleich N und B gleich CH.
Ln einer Ausfuhrungsform sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, in denen bedeuten: A gleich C(R3)=C(R3), D gleich N und B gleich N.
In einer Ausfuhrungsform sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, in denen bedeuten: A gleich CH=CH, D gleich N und B gleich N.
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I in Form ihrer Salze, Racemate, racemischen Mischungen und reinen Enantiomere, und deren Diastereomere und Mischungen davon.
Die Alkylreste in den Substituenten R, Rl, R2, und R3 können entweder geradkettig oder verzweigt sein.
Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom oder Iod, insbesondere Fluor oder Chlor.
Aryl steht für einen monocyclischen oder bicyclischen aromatischen Kohlenwasserstoffrest mit 6 bis 10 Ringatomen, der unabhängig durch einen bis vier, vorzugsweise einen oder zwei, beschriebene Substituenten substituiert sein kann.
Heteroaryl steht für einen monocyclischen oder bicyclischen Rest mit 5 bis 12 Ringatomen mit wenigstens einem aromatischen Ring mit einem, zwei oder drei Ringheteroatomen ausgewählt aus N, O und S, wobei die restlichen Ringatome C sind. Cycloalkyl steht für ein gesättigtes oder teilweise ungesättigtes Ringsystem (das ausschließlich Kohlenstoffatome enthält), das ein oder mehrere Ringe umfaßt.
Heterocyclyl steht für ein gesättigtes oder teilweise ungesättigtes Ringsystem (das wenigstens ein Heteroatom enthält), das ein oder mehrere Ringe umfaßt.
Bicyclyl steht für ein bicyclisches gesättigtes oder teilweise ungesättigtes Ringsystem, wobei die einzelnen Glieder der Ringsysteme ausschließlich Kohlenstoffatome oder ein, zwei oder drei Ringheteroatome ausgewählt aus N, O und S enthalten können, wobei die restlichen Ringatome C sind. Bei einem der Ringe in dem bicyclischen System kann es sich auch um einen kondensierten aromatischen Ring wie Benzol handeln
Unter der Definition -(C0)-Alkylen- ist eine Bindung zu verstehen.
Können Reste oder Substituenten mehrfach in den Verbindungen der Formel I auftreten (wie zum Beispiel "n"), so können sie alle unabhängig voneinander die angegebenen Bedeutungen haben und gleich oder verschieden sein.
Physiologisch verträgliche Salze sind aufgrund ihrer höheren Wasserlöslichkeit gegenüber den Ausgangs- bzw. Basisverbindungen besonders geeignet für medizinische Anwendungen. Diese Salze müssen ein physiologisch verträgliches Anion oder Kation aufweisen. Geeignete physiologisch verträgliche Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Salze anorganischer Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Metaphosphor-, Salpeter-, Sulfon- und Schwefelsäure sowie organischer Säuren, wie z.B. Essigsäure, Benzolsulfon-, Benzoe-, Zitronen-, Ethansulfon-, Fumar-, Glucon-, Glykol-, Isethion-, Milch-, Lactobion-, Malein-, Apfel-, Methansulfon-, Bernstein-, p-Toluolsulfon-, und Weinsäure. Für medizinische Zwecke wird in besonders bevorzugter Weise das Chlorsalz verwendet. Geeignete physiologisch verträgliche basische Salze sind Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze (wie Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (wie Magnesium- und Calciumsalze), Zinksalze, Trometamol (2-Amino-2-hydroxymethyl-l,3-propandiol)-, Diethanolamin-, Lysin-, Arginin-, Cholin-, Meglumin- oder Ethylendiamin-Salze. Salze mit einem nicht physiologisch verträglichen Anion oder Kation gehören ebenfalls in den Rahmen der Erfindung als nützliche Zwischenprodukte für die Herstellung oder Reinigung physiologisch verträglicher Salze und/oder für die Verwendung in nicht-therapeutischen, zum Beispiel in-vitro-Anwendungen.
Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung sind Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Solche Prodrugs können in vivo zu einer erfindungsgemäßen Verbindung metabolisiert werden. Diese Prodrugs können selbst wirksam sein oder nicht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in verschiedenen polymorphen Formen vorliegen, z.B. als amorphe und kristalline polymorphe Formen. Alle polymorphen Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen gehören in den Rahmen der Erfindung und sind ein weiterer Aspekt der Erfindung.
Nachfolgend beziehen sich alle Verweise auf "Verbindung(en) gemäß Formel (I)" auf Verbindungen) der Formel (I) wie vorstehend beschrieben, sowie ihre Salze und wie hierin beschrieben.
Die Verbindungen der Formel I und deren physiologisch verträgliche Salze und physiologisch funktionelle Derivate stellen ideale Arzneimittel zur Behandlung von erhöhten
Lipidkonzentrationen im Blut und in Geweben, dem metabolischen Syndrom, Obesitas, Diabetes, Insulinresistenz, der Dysregulation von LDL, HLD und VLDL oder Herzkreislauferkrankungen Lipidstoffwechselstörungen, insbesondere von Hyperlipidämie dar. Die Verbindung(en) der Formel (I) können auch in Kombination mit weiteren Wirkstoffen verabreicht werden.
Die Menge einer Verbindung gemäß Formel (I), die erforderlich ist, um den gewünschten biologischen Effekt zu erreichen, ist abhängig von einer Reihe von Faktoren, z.B. der gewählten spezifischen Verbindung, der beabsichtigten Verwendung, der Art der Verabreichung und dem klinischen Zustand des Patienten. Im allgemeinen liegt die Tagesdosis im Bereich von 0,1 mg bis 100 mg (typischerweise von 0,1 mg und 50 mg) pro Tag pro Kilogramm Körpergewicht, z.B. 0,1-10 mg/kg/Tag. Tabletten oder Kapseln, können beispielsweise von 0,01 bis 100 mg, typischerweise von 0,02 bis 50 mg enthalten. Zur Prophylaxe oder Therapie der oben genannten Zustände können die Verbindungen gemäß Formel (I) selbst als Verbindung verwendet werden, vorzugsweise liegen sie jedoch mit einem verträglichen Träger in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung vor. Der Träger muß natürlich verträglich sein, in dem Sinne, daß er mit den anderen Bestandteilen der Zusammensetzung kompatibel ist und nicht gesundheitsschädlich für den Patienten ist. Der Träger kann ein Feststoff oder eine Flüssigkeit oder beides sein und wird vorzugsweise mit der Verbindung als Einzeldosis formuliert, beispielsweise als Tablette, die von 0,05% bis 95 Gew.-% des Wirkstoffs enthalten kann. Weitere pharmazeutisch aktive Substanzen können ebenfalls vorhanden sein, einschließlich weiterer Verbindungen gemäß
Formel (I). Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können nach einer der bekannten pharmazeutischen Methoden hergestellt werden, die im wesentlichen darin bestehen, daß die Bestandteile mit pharmakologisch verträglichen Träger- und/oder Hilfsstoffen gemischt werden.
Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen sind solche, die für orale und perorale (z.B. sublinguale) Verabreichung geeignet sind, wenngleich die geeignetste Verabreichungsweise in jedem Einzelfall von der Art und Schwere des zu behandelnden Zustandes und von der Art der jeweils verwendeten Verbindung gemäß Formel (I) abhängig ist. Auch dragierte Formulierungen und dragierte Retardformulierungen gehören in den Rahmen der Erfindung. Bevorzugt sind säure- und magensaftresistente Formulierungen. Geeignete magensaftresistente Beschichtungen umfassen Celluloseacetatphthalat, Polyvinalacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und anionische Polymere von Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester.
Geeignete pharmazeutische Verbindungen für die orale Verabreichung können in separaten Einheiten vorliegen, wie zum Beispiel Kapseln, Oblatenkapseln, Lutschtabletten oder Tabletten, die jeweils eine bestimmte Menge der Verbindung gemäß Formel (I) enthalten; als Pulver oder Granulate; als Lösung oder Suspension in einer wäßrigen oder nicht-wäßrigen Flüssigkeit; oder als eine Öl-in- Wasser- oder Wasser-in Öl-Emulsion. Diese Zusammensetzungen können, wie bereits erwähnt, nach jeder geeigneten pharmazeutischen Methode zubereitet werden, die einen Schritt umfaßt, bei dem der Wirkstoff und der Träger (der aus einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen bestehen kann) in Kontakt gebracht werden. Im allgemeinen werden die Zusammensetzungen durch gleichmäßiges und homogenes Vermischen des Wirkstoffs mit einem flüssigen und/oder feinverteilten festen Träger hergestellt, wonach das Produkt, falls erforderlich, geformt wird. So kann beispielsweise eine Tablette hergestellt werden, indem ein Pulver oder Granulat der Verbindung verpreßt oder geformt wird, gegebenenfalls mit einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen. Gepreßte Tabletten können durch Tablettieren der Verbindung in frei fließender Form, wie beispielsweise einem Pulver oder Granulat, gegebenenfalls gemischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inertem Verdünner und/oder einem (mehreren) oberflächenaktiven/dispergierenden Mittel in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen der pulverförmigen, mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel befeuchteten Verbindung in einer geeigneten Maschine hergestellt werden.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für eine perorale (sublinguale) Verabreichung geeignet sind, umfassen Lutschtabletten, die eine Verbindung gemäß Formel (I) mit einem Geschmacksstoff enthalten, üblicherweise Saccharose und Gummi arabicum oder Tragant, und Pastillen, die die Verbindung in einer inerten Basis wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Gummi arabicum umfassen.
Kombinationen mit anderen Medikamenten
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können alleine oder in Kombination mit einem oder mehreren weiteren pharmakologischen Wirkstoffen, die beispielsweise günstige Wirkungen auf Stoffwechselstörungen bzw. häufig damit assoziierten Erkrankungen haben, verabreicht werden. Beispiele für solche Medikamente sind
1. blutzuckersenkende Medikamente, Antidiabetika,
2. Wirkstoffe zur Behandlung von Dyslipidämien, 3. antiatherosklerotische Medikamente,
4. Mittel gegen Obesitas, 5. entzündungshemmende Wirkstoffe
6. Wirkstoffe zur Behandlung von malignen Tumoren
7. antithrombotische Wirkstoffe
8. Wirkstoffe zur Behandlung von Bluthochdruck 9. Wirkstoffe zur Behandlung von Herzinsuffizienz und
10. Wirkstoffe zur Behandlung und/oder Prävention von durch Diabetes verursachten bzw. mit Diabetes assoziierten Komplikationen.
Sie lassen sich mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I insbesondere zur synergistischen Wirkungsverbesserung kombinieren. Die Verabreichung der
Wirkstoffkombination kann entweder durch getrennte Verabreichung der Wirkstoffe an den Patienten oder in Form von Kombinationsprodukten, bei denen mehrere Wirkstoffe in einer pharmazeutischen Zubereitung vorhanden sind, erfolgen.
Als weitere Wirkstoffe für die Kombinationspräparate sind insbesonders geeignet: Alle Antidiabetika, die in der Roten Liste 2006, Kapitel 12 genannt sind; alle Abmagerungsmittel/ Appetitzügler, die in der Roten Liste 2005, Kapitel 1 gennant sind; alle Lipidsenker, die in der Roten Liste 2006, Kapitel 58 genannt sind. Sie können mit der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I insbesondere zur synergistischen Wirkungsverbesserung kombiniert werden. Die Verabreichung der Wirkstoffkombination kann entweder durch getrennte Gabe der Wirkstoffe an den Patienten oder in Form von Kombinationspräparaten, worin mehrere Wirkstoffe in einer pharmazeutischen Zubereitung vorliegen, erfolgen. Die meisten der nachfolgend aufgeführten Wirkstoffe sind in USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001, offenbart.
Antidiabetika umfassen Insulin und Insulinderivate, wie z.B. Lantus® (siehe www.lantus.com) oder HMR 1964 oder solche, wie sie in WO2005005477 (Novo Nordisk) beschrieben sind, schnell wirkende Insuline (siehe US 6,221,633), inhalierbare Insuline, wie z. B. Exubera ® oder orale Insuline, wie z. B. IN- 105 (Nobex) oder Oral-lyn ™ (Generex Biotechnology), GLP-I- Derivate wie z.B. Exenatide, Liraglutide oder diejenigen die in WO 98/08871, WO2005027978 von Novo Nordisk A/S, in WO 01/04156 von Zealand oder in WO 00/34331 von Beaufour- Ipsen offenbart wurden, Pramlintide Acetat (Symlin; Amylin Pharmaceuticals), sowie oral wirksame hypoglykämische Wirkstoffe.
Die oral wirksamen hypoglykämischen Wirkstoffe umfassen vorzugsweise Sulfonylharnstoffe,
Biguanidine, Meglitinide,
Oxadiazolidindione,
Thiazolidindione,
Glukosidase-Inhibitoren,
Hemmstoffe der Glykogenphosphorylase, Glukagon- Antagonisten,
Glukokinaseaktivatoren,
Inhibitoren der Fructose-l,6-bisphosphatase
Modulatoren des Glukosetransporters-4 (GLUT4),
Inhibitoren der Glutamin-Fructose-6-Phosphat-Amidotransferase (GFAT), GLP-1-Agonisten, Kaliumkanalöffner, wie z.B. diejenigen, die in WO 97/26265 und WO
99/03861 von Novo Nordisk A/S offenbart wurden,
Inhibitoren der Dipeptidylpeptidase-IV (DPP-IV),
Insulin-Sensitizer,
Inhibitoren von Leberenzymen, die an der Stimulation der Glukoneogenese und/oder Glykogenolyse beteiligt sind,
Modulatoren der Glukoseaufhahme, des Glukosetransports und der Glukoserückresorption,
Hemmstoffe der 1 lß-HSDl,
Inhibitoren der Protein-Tyrosin-Phosphatase-1B (PTPlB),
Modulatoren des natrium-abhängigen Glukosetransporters 1 oder 2 (SGLTl, SGLT2), den Fettstoffwechsel verändernde Verbindungen wie antihyperlipidämische Wirkstoffe und antilipidämische Wirkstoffe,
Verbindungen, die die Nahrungsmitteleinnahme verringern,
Verbindungen, die die Thermogenese erhöhen,
PPAR- und RXR-Modulatoren und Wirkstoffe, die auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirken. Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem HMGCoA-Reduktase Inhibitor wie Simvastatin, Fluvastatin, Pravastatin, Lovastatin, Atorvastatin, Cerivastatin, Rosuvastatin, L-659699 verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Cholesterinresorptionsinhibitor, wie z.B. Ezetimibe, Tiqueside, Pamaqueside, FM- VP4 (sitostanol/campesterol ascorbyl phosphat; Forbes Medi-Tech, WO2005042692), MD- 0727 (Microbia Inc., WO2005021497) oder mit Verbindungen, wie in WO2002066464 (Kotobuki Pharmaceutical Co. Ltd.) oder WO2005062824 (Merck & Co.) oder WO2005061451 und WO2005061452 (AstraZeneca AB) beschrieben, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem PPAR gamma Agonisten, wie z.B. Rosiglitazon, Pioglitazon, JTT-501, Gl 262570, R-483, CS-011 (Rivoglitazon) verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit PPAR alpha Agonist, wie z.B. GW9578, GW-590735, K-111, LY-674, KRP-101, DRF- 10945 verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem gemischten PPAR alpha/gamma Agonisten, wie z.B. Muraglitazar, Tesaglitazar, Naveglitazar, LY-510929, ONO-5129, E-3030, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, oder wie in PCT/US 00/11833, PCT/US 00/11490, DE10142734.4 oder in J.P.Berger et al., TRENDS in Pharmacological Sciences 28(5), 244-251, 2005 beschrieben, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem PPAR delta Agonisten, wie z.B. GW-501516 verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Metaglidasen oder mit MBX-2044 oder anderen partiellen PPAR gamma Agonisten/ Antagonisten verabreicht Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Fibrat, wie z.B. Fenofibrat, Clofibrat, Bezafibrat, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie z.B. Implitapide , BMS-201038, R-103757 oder solchen wie in WO2005085226 beschrieben, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie z.B. Torcetrapib oder JTT-705 , verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Gallensäureresorptionsinhibitor (siehe z.B. US 6,245,744, US 6,221,897 oder WOOO/61568), wie z.B. HMR 1741 oder solchen wie in DE 10 2005 033099.1 und DE 10 2005 033100.9 beschrieben, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie z.B. Cholestyramin, Colesevelam, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem LDL-Rezeptorinducer (siehe US 6,342,512), wie z.B. HMRl 171, HMRl 586, oder solchen wie in WO2005097738 beschrieben, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Omacor® (Omega-3-Fettsäuren; hochkonzentrierte Ethylester der Eicosapentaensäure und der Docosahexaensäure) verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie z.B. Avasimibe, verabreicht.
Bei einer Ausfuhrungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Antioxidans, wie z.B. OPC-14117, Probucol, Tocopherol, Ascorbinsäure, ß-Caroten oder Selen verabreicht.
Bei einer Ausfuhrungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Vitamin, wie z. B. Vitamin B6 oder Vitamin B12 verabreicht.
Bei einer Ausfuhrungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Lipoprotein-Lipase Modulator, wie z.B. Ibrolipim (NO-1886), verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem ATP-Citrat-Lyase Inhibitor, wie z.B. SB-204990, verabreicht.
Bei einer Ausfuhrungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Squalen Synthetase Inhibitor, wie z.B. BMS-188494 oder wie in WO2005077907 beschrieben, verabreicht.
Bei einer Ausfuhrungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Lipoprotein(a) antagonist, wie z.B. Gemcabene (CI- 1027) verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem HM74A Rezeptor Agonisten, wie z.B. Nicotinsäure, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Lipase Inhibitor, wie z.B. Orlistat oder Cetilistat (ATL-962), verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Insulin verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff, wie z.B. Tolbutamid, Glibenclamid, Glipizid oder Glimepirid verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Biguanid, wie z.B. Metformin, verabreicht. Bei wieder einer Ausfuhrungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Meglitinid, wie z.B. Repaglinide oder Nateglinid, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Thiazolidindion, wie z.B. Troglitazon, Ciglitazon, Pioglitazon, Rosiglitazon oder den in WO 97/41097 von Dr. Reddy's Research Foundation offenbarten Verbindungen, insbesondere 5-[[4- [(3,4-Dihydro-3-methyl-4-oxo-2-chinazolinylmethoxy]phenyl]methyl]-2,4-thiazolidindion, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem α- Glukosidase-Inhibitor, wie z.B. Miglitol oder Acarbose, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem
Wirkstoff verabreicht, der auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirkt, wie z.B. Tolbutamid, Glibenclamid, Glipizid, Glimepirid oder Repaglinid.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit mehr als einer der vorstehend genannten Verbindungen, z.B. in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff und Metformin, einem Sulfonylharnstoff und Acarbose, Repaglinid und Metformin, Insulin und einem Sulfonylharnstoff, Insulin und Metformin, Insulin und Troglitazon, Insulin und Lovastatin, etc. verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Hemmstoff der Glykogenphosphorylase, wie z.B. PSN-357 oder FR-258900 oder solchen wie in WO2003084922, WO2004007455, WO2005073229-31, WO2005067932 beschrieben, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Glukagon- Rezeptor-Antagonisten, wie z.B. A-770077 oder NNC-25-2504 oder wie in WO2004100875, WO2005065680, beschrieben, verabreicht. Bei einer Ausfuhrungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Aktivatoren der Glukokinase, wie z. B. LY-2121260 (WO2004063179), PSN-105, PSN-110, GKA-50 oder solchen wie sie z. B. in WO2004072031 oder WO2004072066 oder WO2005080360 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Inhibitor der Glukoneogenese, wie z. B. FR-225654, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Inhibitoren der Fructose-l,6-bisphosphatase (FBPase) wie z.B. CS-917, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Modulatoren des Glukosetransporters-4 (GLUT4), wie z. B. KST-48 (D. -O. Lee et al.: Arzneim.-Forsch. Drug Res. 54 (12), 835 (2004)), verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Inhibitoren der Glutamin-Fructose-6-Phosphat-Amidotransferase (GFAT), wie sie z. B. in WO2004101528 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Inhibitoren der Dipeptidylpeptidase-IV (DPP-IV), wie z. B. Vildagliptin (LAF-237), Sitagliptin (MK- 0431), Saxagliptin ((BMS-477118), GSK-823093, PSN-9301, SYR-322, SYR-619, TA-6666, TS-021, GRC-8200, GW-825964X oder wie sie in WO2003074500, WO2003106456, WO200450658, WO2005058901, WO2005012312, WO2005/012308, PCT/EP2005/007821, PCT/EP2005/008005, PCT/EP2005/008002, PCT/EP2005/008004, PCT/EP2005/008283, DE 10 2005 012874.2 oder DE 10 2005 012873.4 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Hemmstoffen der 11-beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-l (1 lß-HSDl), wie z. B. BVT-2733 oder solche, wie sie z. B. in WO200190090-94, WO200343999, WO2004112782,
WO200344000, WO200344009, WO2004112779, WO2004113310, WO2004103980, WO2004112784, WO2003065983, WO2003104207, WO2003104208, WO2004106294, WO2004011410, WO2004033427, WO2004041264, WO2004037251, WO2004056744, WO2004065351, WO2004089367, WO2004089380, WO2004089470-71, WO2004089896, WO2005016877, WO2005097759 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausfuhrungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Inhibitoren der Protein-Tyrosin-Phosphatase-1B (PTPlB), wie sie z. B. in WO200119830-31, WO200117516, WO2004506446, WO2005012295, PCT/EP2005/005311, PCT/EP2005/005321, PCT/EP2005/007151, PCT/EP2005/ oder DE 10 2004 060542.4 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausfuhrungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Modulatoren des natrium-abhängigen Glukosetransporters 1 oder 2 (SGLTl, SGLT2), wie z.B. KGA-2727, T-1095, SGL-0010, AVE 2268 und SAR 7226 oder wie sie z. B. in WO2004007517, WO200452903, WO200452902, PCT/EP2005/005959, WO2005085237, JP2004359630 oder von A. L. Handion in Expert Opin. Ther. Patents (2005) 15(11), 1531-1540 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausfuhrungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Modulatoren des GPR40 verabreicht.
Bei einer Ausfuhrungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Inhibitoren der hormon-sensitiven Lipase (HSL), wie z. B. in WO2005073199 beschrieben, verabreicht.
Bei einer Ausfuhrungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit
Hemmstoffen der Acetyl-CoA Carboxylase (ACC) wie z. B. solchen wie in WO 199946262, WO200372197, WO2003072197, WO2005044814 beschrieben, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Inhibitor der Phosphoenolpyruvatcarboxykinase (PEPCK), wie z.B. solchen, wie in WO2004074288 beschrieben, verabreicht. Bei einer Ausfiihrungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Inhibitor der Glykogen Synthase Kinase-3 beta (GSK-3 beta), wie z. B. in US2005222220, WO2005085230, PCT/EP2005/005346, WO2003078403, WO2004022544, WO2003106410, WO2005058908, US2005038023, WO2005009997, US2005026984, WO2005000836, WO2004106343, EP1460075, WO2004014910, WO2003076442, WO2005087727, WO2004046117 beschrieben.
Bei einer Ausfuhrungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Inhibitor der Protein Kinase C beta (PKC beta), wie z. B. Ruboxistaurin, verabreicht.
Bei einer Ausfuhrungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Endothelin-A-Rezeptor Antagonisten, wie z. B. Avosentan (SPP-301), verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Inhibitoren der „I-kappaB kinase" (IKK Inhibitoren), wie sie z. B. in WO2001000610, WO2001030774, WO2004022553, WO2005097129 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Modulatoren des Glucocorticoidrezeptors, wie sie z. B. in WO2005090336 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer weiteren Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit CART-Modulatoren (siehe "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A. et al.: Hormone and Metabolie Research (2001), 33(9), 554-558); NPY-Antagonisten wie z.B. Naphthalin-l-sulfonsäure-{4-[(4-amino-quinazolin-2-ylamino)- methyl]-cyclohexylmethyl}-amid Hydrochlorid (CGP 71683A); Peptid YY 3-36 (PYY3-36) oder analoge Verbindungen wie z. B. CJC-1682 (PYY3-36 konjugiert mit humanem Serum Albumin über Cys34) oder CJC-1643 (Derivat des PYY3-36, welches sich in vivo an Serum Albumin konjugiert) oder solche, wie sie in WO2005080424 beschrieben sind;
Cannabinoid Rezeptor 1 Antagonisten (wie z.B. Rimonabant, SR147778 oder solche wie sie in z. B. EP 0656354, WO 00/15609, WO 02/076949, WO2005080345, WO2005080328, WO2005080343, WO2005075450, WO2005080357, WO200170700, WO2003026647-48, WO200302776, WO2003040107, WO2003007887, WO2003027069, US6,509,367, WO200132663, WO2003086288, WO2003087037, WO2004048317, WO2004058145, WO2003084930, WO2003084943, WO2004058744, WO2004013120, WO2004029204, WO2004035566, WO2004058249, WO2004058255, WO2004058727, WO2004069838, US20040214837, US20040214855, US20040214856, WO2004096209, WO2004096763, WO2004096794, WO2005000809, WO2004099157, US20040266845, WO2004110453, WO2004108728, WO2004000817, WO2005000820, US20050009870, WO200500974, WO2004111033-34, WO200411038-39, WO2005016286, WO2005007111, WO2005007628, US20050054679, WO2005027837, WO2005028456, WO2005063761-62, WO2005061509, WO2005077897 beschrieben sind);
MC4-Agonisten (z.B. l-Amino-l,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure [2-(3a-benzyl-2- methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-l-(4-chloro-phenyl)-2-oxo- ethyl]-amid; (WO 01/91752)) oder LB53280, LB53279, LB53278 oder THIQ, MB243, RY764, CHIR-785, PT-141 oder solche wie sie in WO2005060985, WO2005009950, WO2004087159, WO2004078717, WO2004078716, WO2004024720, US20050124652, WO2005051391, WO2004112793, WOUS20050222014, US20050176728, US20050164914, US20050124636, US20050130988, US20040167201, WO2004005324, WO2004037797, WO2005042516, WO2005040109, WO2005030797, US20040224901 , WO200501921 , WO200509184, WO2005000339, EP1460069, WO2005047253, WO2005047251, EP1538159, WO2004072076, WO2004072077 beschrieben sind;
Orexin-Rezeptor Antagonisten (z.B. l-(2-Methyl-benzoxazol-6-yl)-3-[l,5]naphthyridin-4-yl- harnstoff Hydrochlorid (SB-334867-A) oder solche, wie sie z. B. in WO200196302, WO200185693, WO2004085403, WO2005075458 beschrieben sind);
Histamin H3 Rezeptor Agonisten (z. B. 3-Cyclohexyl-l-(4,4-dimethyl-l,4,6,7-tetrahydro- imidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)-propan-l-on Oxalsäuresalz (WO 00/63208) oder solche, wie sie in WO200064884, WO2005082893 beschrieben sind); CRF-Antagonisten (z.B. [2-Methyl-9-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-9H-l ,3,9-triaza-fluoren-4-yl]- dipropyl-amin (WO 00/66585));
CRF BP-Antagonisten (z.B. Urocortin); Urocortin-Agonisten; ß3-Agonisten (wie z.B. l-(4-Chloro-3-methanesulfonylmethyl-phenyl)-2-[2-(2,3-dimethyl-lH- indol-6-yloxy)-ethylamino]-ethanol Hydrochlorid (WO 01/83451));
MSH (Melanocyt-stimulierendes Hormon)-Agonisten; MCH (melanin-konzentrierendes Hormon) Rezeptor Antagonisten (wie z. B. NBI-845, A-761,
A-665798, A-798, ATC-0175, T-226296, T-71, GW-803430 oder solche Verbindungen, wie sie in WO2003/15769, WO2005085200, WO2005019240, WO2004011438, WO2004012648,
WO2003015769, WO2004072025, WO2005070898, WO2005070925, WO2004039780,
WO2003033476, WO2002006245, WO2002002744, WO2003004027, FR2868780 beschrieben sind);
CCK-A Agonisten (wie z.B. {2-[4-(4-Chloro-2,5-dimethoxy-phenyl)-5-(2-cyclohexyl-ethyl)- thiazol-2-ylcarbamoyl]-5,7-dimethyl-indol-l-yl}-essigsäure Trifluoressigsäuresalz (WO
99/15525) oder SR-146131 (WO 0244150) oder SSR-125180);
Serotonin- Wiederaufhahme-Inhibitoren (z.B. Dexfenfluramine); gemischte Sertonin- und~noradrenerge Verbindungen (z.B. WO 00/71549);
5-HT-Rezeptor Agonisten z.B. l-(3-Ethyl-benzofuran-7-yl)-piperazin Oxalsäuresalz (WO
01/09111);
5-HT2C Rezeptor Agonisten (wie z.B. APD-356 oder BVT-933 oder solche, wie sie in
WO200077010, WO20077001-02, WO2005019180, WO2003064423, WO200242304, WO2005082859 beschrieben sind);
5-HT6 Rezeptor Antagonisten, wie sie z.B. in WO2005058858 beschrieben sind;
Bombesin-Rezeptor Agonisten (BRS-3 Agonisten;
Galanin-Rezeptor Antagonisten;
Wachstumshormon (z.B. humanes Wachstumshormon oder AOD-9604); Wachstumshormon freisetzende Verbindungen (6-Benzyloxy- 1 -(2-diisopropylamino- ethylcarbamoyl)-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-carbonsäuretertiärbutylester (WO 01/85695));
Growth Hormone Secretagogue Receptor Antagonisten (Ghrelin Antagonisten) wie z. B. A-
778193 oder solchen, wie sie in WO2005030734 beschrieben sind;
TRH-Agonisten (siehe z.B. EP 0 462 884); entkoppelnde Protein 2- oder 3 -Modulatoren;
Leptinagonisten (siehe z.B. Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881); DA-Agonisten (Bromocriptin, Doprexin); Lipase/Amylase-Inhibitoren (z.B. WO 00/40569); Inhibitoren der Diacylglycerol O-Acyltransferasen (DGATs) wie z. B. in US2004/0224997, WO2004094618, WO200058491, WO2005044250, WO2005072740, JP2005206492, WO2005013907 beschrieben;
Inhibitoren der Fettsäuresynthase (FAS) wie z.B. C75 oder solchen, wie in WO2004005277 beschrieben; Oxyntomodulin; Oleoyl-Estron
oder Agonisten des Schilddrüsenhormonrezeptors (thyroid hormone receptor agonists) wie z. B: KB-2115 oder solche, wie in WO20058279, WO200172692, WO200194293, WO2003084915, WO2004018421, WO2005092316 beschrieben7 verabreicht.
Bei einer Ausfuhrungsform der Erfindung ist der weitere Wirkstoff Leptin; siehe z.B. "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Dexamphetamin oder Amphetamin.
Bei einer Ausfuhrungsform ist der weitere Wirkstoff Fenfluramin oder Dexfenfluramin.
Bei noch einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Sibutramin.
Bei einer Ausfuhrungsform ist der weitere Wirkstoff Mazindol oder Phentermin.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Ballaststoffen, vorzugsweise unlöslichen Ballaststoffen (siehe z.B. Carob/ Caromax® (Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6.) Caromax ist ein Carob enthaltendes Produkt der Fa. Nutrinova, Nutrition Specialties &Food Ingredients GmbH, Industriepark Höchst, 65926 Frankfurt / Main)) verabreicht. Die Kombination mit Caromax® kann in einer Zubereitung erfolgen, oder durch getrennte Gabe von Verbindungen der Formel I und Caromax®. Caromax^ kann dabei auch in Form von Lebensmitteln, wie z.B. in Backwaren oder Müsliriegeln, verabreicht werden.
Es versteht sich, dass jede geeignete Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer oder mehreren der vorstehend genannten Verbindungen und wahlweise einer oder mehreren weiteren pharmakologisch wirksamen Substanzen als unter den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallend angesehen wird.
Figure imgf000031_0001
LY-674 KRP-101
Figure imgf000031_0002
Figure imgf000032_0001
FR-225654
Figure imgf000033_0001
CHIR-785 A-761
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000035_0001
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin sowohl Stereoisomerengemische der Formel I, als auch die reinen Stereoisomere der Formel I, sowie Diastereomerengemische der Formel I als auch die reinen Diastereomere. Die Trennung der Gemische erfolgt auf chromatographischem Weg.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung, ohne dieselbe auf in den Beispielen beschriebene Produkte und Ausfuhrungsformen einzuschränken.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I wurden in dem folgenden Assaysystem mit mikrosomalen Enzymen untersucht:
Die Lebern von männlichen Wistar-Ratten, die (zur Induktion der Expression von SCDl) mit einer kohlenhydratreichen, fettarmen Nahrung gefüttert worden waren, wurden mit einem Potter-Gewebehomogenisator und Differentialzentrifugation in einem Puffer homogenisiert, der 250 mM/1 Saccharose und 5 mM/1 HEPES (pH 7,0) enthielt. Die resuspendierte
Mikrosomenfraktion wurde bei -80°C aufbewahrt. Die Stearoyl-CoA-Desaturase-Aktivität wurde in einem Dünnschichtchromatographieassay mit 1-14C -markierter Stearinsäure bestimmt. Kurz gesagt wurden die jeweiligen erfindungsgemäßen Verbindungen (in DMSO in einer Endkonzentration von 1% [v/v]) mit 15 μg der Rattenlebermikrosomen in 200μl Assaypuffer (6 mM/1 MgCl2, 250 mM/1 Saccharose, 150 mM/1 KCl, 40 niM/1 NaF, 100 mM/1 Na2HPO4 (pH7,4), 1,3 mM/1 ATP, 1,5 mM/1 reduziertes Glutathion, 60 uM/1 CoA, 0,33 mM/1 Nicotinamid und 0,94 mM/1 NADH) 10 min bei Raumtemperatur inkubiert. 0,5 μCi [1-14C]- Stearinsäure (55 mCi/mmol) wurden zugegeben, und die Mischung wurde 1 h bei 37°C inkubiert. Die radioaktiv markierten Fettsäuren wurden anschließend bei 65°C 4 h mit 2,5 M KOH/MeOH:H20 (4:1) verseift, mit 280 μl Ameisensäure protoniert und mit 500 μl Hexan extrahiert. Die DC-Platten wurden in 10%ige AgNO3 eingetaucht und vor der Verwendung hitzeaktiviert. 150 μl der Hexanphase wurden auf die Platten aufgebracht, und die DC-Platten wurden in Puffer (Chloroform:Methanol:Essigsäure: Wasser [90:8:1 :0,8]) entwickelt und getrocknet. Die Platten wurden zur Quantifizierung der SCDl -Aktivität in einem Phospho- Imager abgelesen.
Der Fachmann kann diesen Assay zur Bestimmung der Inhibierung der Stearoyl-CoA- Desaturase-Aktivität in verschiedener Hinsicht modifizieren. Repräsentative erfindungsgemäße Verbindungen wie die in den Beispielen beschriebenen zeigten, wenn sie in diesem Assay in einer Konzentration von 10 μM/1 getestet wurden, Aktivität als Inhibitoren von SCDl, die als Hemmung der SCDl -Aktivität in Prozent angegeben ist, bzw. beim Test verschiedenener Konzentrationen als IC50, angegeben in mol / 1.
Tabelle 2: Biologische Aktivität
Figure imgf000037_0001
Tabelle 3 : Biologische Aktivität
Figure imgf000037_0002
Die Verbindungen der Formel I hemmen die S CDl -Aktivität und sind daher gut zur Behandlung von Fettstoffwechselstörungen, Obesitas und dem metabolischen Syndrom geignet (Hulver et al. Cell Metabolism (2005), 2(4), 251-261 sowie Warensjoe et al. Diabetologia (2005), 48(10), 1999-2005).
Aufgrund der Hemmung der SCD-Aktivität können die Verbindungen der Formel I auch zur Behandlung bzw. Prävention weiterer durch SCD vermittelten Krankheiten bzw. eines durch SCD vermittelten Leidens in einem Säugetier, vorzugsweise einem Menschen, angewendet werden. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eignen sich insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention von:
1. - Obesitas, insbesondere viscerale (abdominale) Adipositas
2. - Störungen des Fettsäurestoffwechsels und Glucoseverwertungsstörungen
- Störungen, bei denen Insulinresistenz eine Rolle spielt
3. - Diabetes mellitus, insbesondere Typ-2-Diabetes, einschließlich der Prävention der damit verbundenen Folgeerkrankungen.
- Besondere Aspekte in diesem Zusammenhang sind Hyperglykämia,
Verbesserung der Insulinresistenz,
- Verbesserung der Glucosetoleranz, - Schutz der ß-Zellen der Bauchspeicheldrüse
Prävention makro- und mikrovaskulärer Erkrankungen
4. Dyslipidämien und deren Folgen wie beispielsweise Atherosklerose, koronare
Herzkrankheit, zerebro vaskuläre Erkrankungen usw., insbesondere (jedoch nicht darauf beschränkt) die, die durch einen oder mehrere der folgenden Faktoren gekennzeichnet sind: hohe Plasmatriglyceridkonzentrationen, hohe postprandiale Plasmatriglycerid- konzentrationen, niedrige HDL-Cholesterinkonzentration - niedrige ApoA-Lipoproteinkonzentrationen hohe LDL-Cholesterinkonzentrationen kleine dichte LDL-Cholesterinpartikel
- hohe ApoB-Lipoproteinkonzentrationen
- Desaturierungsindex (z.B. Verhältnis 18:1 / 18:0n-9, 16:1 / 16:0 n-7 oder 18:ln-9 + 16:ln-7 / 16:0 Fettsäuren) 5. Verschiedene andere leiden, die mit dem metabolischen Syndrom bzw. Syndrom X assoziert sein können, wie
Zunahme des Bauchumfangs
- Dyslipidämie (z.B. Hypertriglyceridämie und/oder niedriges HDL) - Insulinresistenz
- Hyperkoagulabilität
- Hyperurikämie Mikroalbuminämie
Thrombosen, hyperkoagulabile und prothrombotische Zustände (arteriell und venös) - Bluthochdruck
- Herzinsuffizienz, beispielsweise (jedoch nicht darauf beschränkt), nach Herzinfarkt, hypertensiver Herzkrankheit oder Kardiomyopathie
6. Leberstörungen und damit in Zusammenhang stehende Leiden - Fettleber
- hepatische Steatose
- nicht alkoholbedingte Hepatitis
- nicht alkoholbedingte Steatohepatitis (NASH) alkoholbedingte Hepatitis - akute Fettleber schwangerschaftsbedingte Fettleber arzneimittelinduzierte Hepatitis Eisenspeicherkrankheiten
- hepatische Fibrose - hepatische Zirrhose
Hepatom
- virale Hepatitis
7. Hauterkrankungen und -leiden bzw. solche, die mit mehrfach ungesättigten Fettsäuren in Zusammenhang stehen
Ekzem Akne Schuppenflechte
- Bildung bzw. Prävention von Wulstnarben andere mit der Fettsäurezusammensetzung der Schleimhautmembran in Zusammenhang stehende Krankheiten
8. Primäre Hypertriglyceridämie oder sekundäre Hypertriglyceridämien nach
- familiärer Retikulohistiozytose Lipoproteinlipasemangel - Hyperlipoproteinämien
Apolipoproteinmangel (z.B. ApoCII- oder ApoE-Mangel)
9. Krankheiten bzw. Leiden, die mit neoplastischer zellulärer Proliferation in Zusammenhang stehen - gutartige oder maligne Tumore
- Krebs Neoplasien
- Metastasen Karzinogenese
10. Krankheiten bzw. Leiden, die mit neurologischen, psychiatrischen oder rmmunerkrankungen bzw. -leiden in Zusammenhang stehen
11. Andere Krankheiten bzw. Leiden, an denen beispielsweise entzündliche Reaktionen, Zelldifferenzierung und/oder andere durch SCD vermittelte Aspekte beteiligt sein können, sind:
Atherosklerose wie beispielsweise (jedoch nicht darauf beschränkt) Koronarsklerose einschließlich Angina pectoris oder Herzinfarkt, Schlaganfall, ischämischer Schlaganfall und transitorische ischämische Attacke (transient ischemic attack, TIA)
- periphere Verschlußkrankheit vaskuläre Restenose oder Reokklusion
- chronische entzündliche Darmerkrankungen wie beispielsweise Morbus Crohn und Colitis ulcerosa
- Pankreatitis - Sinusitis andere entzündliche Leiden
- Retinopathie, ischämische Retinopathie Fettzellentumore lipomatöse Karzinome wie beispielsweise Liposarkome - feste Tumore und Neoplasmen wie beispielsweise (jedoch nicht darauf beschränkt)
Karzinome des Magen-Darm-Trakts, der Leber, der Gallenwege und der Bauchspeicheldrüse, endokrine Tumore, Karzinome der Lunge, der Niere und der ableitenden Harnwege, des Genitaltrakts, Prostatakarzinome usw.
- akute und chronische myeloproliferative Erkrankungen und Lymphome - Angiogenese neurodegenerative Erkrankungen
- Alzheimer-Krankheit
- multiple Sklerose Parkinson-Krankheit - erythematosquamöse Dermatosen wie beispielsweise Schuppenflechte
- Acne vulgaris
- andere Hauterkrankungen und dermatologische Leiden, die durch PPAR moduliert werden
Ekzeme und Neurodermatitis - Dermatitis wie beispielsweise seborrhoische Dermatitis oder Lichtdermatitis
- Keratitis und Keratosen wie beispielsweise seborrhoische Keratosen, senile Keratosen, aktinische Keratoses, lichtinduzierte Keratosen oder Keratosis follicularis Wulstnarben und Wulstnarbenprophylaxe
Warzen einschließlich Kondylomen oder Condylomata acuminata - Infektionen mit dem humanen Papillomavirus (HPV) wie beispielsweise venerische
Papillome, von Viren verursachte Warzen wie beispielsweise Molluscum contagiosum, Leukoplakie
- papulöse Dermatosen wie beispielsweise Liehen planus
Hautkrebs wie beispielsweise Basalzellenkarzinome, Melanome oder kutane T- Zellenlymphome - lokalisierte gutartige epidermale Tumore wie beispielsweise Keratoderma, epidermale
Naevi
- Frostbeulen Bluthochdruck Syndrom X - Symdrom der polyzystischen Ovarien (polycystic ovary Syndrome, PCOS)
Asthma zystische Fibrose
- Osteoarthritis
- Lupus erythematodes (LE) oder entzündliche rheumatische Erkrankungen wie beispielsweise rheumatoide Arthritis
- Gefaßentzündung
- Auszehrung (Kachexie)
- Gicht Ischämia/Reperfusionssyndrom - Schocklunge (acute respiratory distress Syndrome, ARDS)
- Virenerkrankungen und -infektionen
Lipodystrophie und lipodystrophische Leiden, auch bei Arzneimittelnebenwirkungen (z.B. nach der Einnahme von Medikamenten zur Behandlung von FHV oder Tumoren)
- Myopathien und Lipidmyopathien (wie Carnitinpalmitoyltransferase-I- oder -II-Mangel) Bildung von Muskeln und einem schlanken Körper bzw. Muskelmassebildung in der Tierhaltung und beim Menschen Darstellung
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden durch an sich in der Literatur bekannte Verfahren dargestellt und sind nach den folgenden Vorschriften erhältlich, worin die Reste die oben angegeben Bedeutungen haben:
R1 V I \ y-x +
Figure imgf000043_0001
(H) (πi) (i)
Das Halogenatom in der Heterocycleneinheit (II) wurde durch Austausch mit der Amineinheit ersetzt, worauf beispielsweise die Gruppe M-Rl noch weiter modifiziert werden kann. Falls M- Rl eine Estergruppe darstellt, kann diese reduziert werden und die so erhaltenen Hydroxymethylderivate alkyliert oder aryliert werden. Um die Gruppe L-R der Amineinheit ~zu modifizieren, stellt man geeigneterweise die Reaktionssequenz um und synthetisiert eine gemeinsame Komponente (FV) und führt die verschiedenen Substituenten im letzten Schritt ein.
Figure imgf000043_0002
(FV) (V) (I)
Da bei diesen Umsetzungen gewöhnlich Säuren freigesetzt werden, ist es vorteilhaft, zur Beschleunigung Basen wie Pyridin, Triethylamin, Natronlauge oder Alkalicarbonate zuzusetzen. Die Umsetzungen können in weiten Temperaturbereichen durchgeführt werden. Es hat sich als vorteilhaft erwiesen, bei Temperaturen von 0°C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels zu arbeiten. Beispiele von verwendeten Lösungsmitteln sind Methylenchlorid, THF, DMF, Toluol, Essigsäureethylester, n-Heptan, Dioxan, Diethylether oder Pyridin. Unter wasserfreien Bedingungen haben sich auch starke Basen wie Lithiumhydrid, Natriumhydrid oder Kalium-tert.-butanolat in aprotischen Lösungsmitteln wie THF oder DMF als geeignet erwiesen. Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Verbindungen sind kommerziell erhältlich oder lassen sich nach aus der Literatur bekannten Verfahren herstellen; 2-substituierte Thiazol-4- carbonsäureester beispielsweise kann man synthetisieren, indem man die entsprechenden Carbothioamide mit BrCH2COCO2Et (analog Sandoz-Patent-GmbH, DE 3443698) cyclokondensiert. Eine alternative Methode ist die Substitution des Bromatoms von 2-Brom-4- thiazolcarbonsäureethylester durch Aminoderivate (analog R.A. Stokbroekx, G.A.J. Grauwels, M. Willems, EP 398425; K. Schiemann, H. Boettcher, H.T. Henning; G. Hoelzemann, C. van Amsterdam, G. Bartoszyk, J. Leibrock, C. Seyfried, WO 2004041815). Die entsprechenden 5- substituierten Derivate lassen sich analog erhalten (s. K. Anandan, X. Xiao, D. V. Patel, J. S. Ward, US 2005250784).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden aus dem Reaktionsgemisch isoliert und nach an sich bekannten Verfahren wie Extraktion, Kristallisation oder Chromatographie aufgereinigt. Die nachfolgend aufgeführten Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne diese jedoch einzuschränken. Die Identität der Verbindungen wurde durch Massenspektrometrie geprüft.
Beispiel 1:
[5-(5-Benzyloxy-pyridin-2-yl)-3 ,4,5 ,6-tetrahydro- 1 H-pyrrolo[3 ,4-c]pyrrol-2-yl] -(2-trifluoromethyl- phenyl)-methanon
Figure imgf000044_0001
la) 5-(2-Trifluoromethyl-benzoyl)-3,4,5,6-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-carbonsäure-tert- butylester
Figure imgf000045_0001
3,4,5,6-Tetrahydro-lH-pyrrolo[3,4-C]pyrrole-2-carbonsäure-tert-butylester Hydrochlorid (30 g, 121,6 mmol) wurde in 700 ml Methylenchlorid suspendiert, unter Eisbadkühlung Triethylamin (50,7 ml, 364,8 mmol) zugegeben und langsam 2-(Trifluormethyl)benzoylchlorid (25,22 ml, 171,2 mmol) zugetropft. Die braune Suspension wurde 2h gerührt und dabei auf RT kommen lassen.Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt, die organische Phase abgetrennt, getrocknet und einrotiert. Das Rohprodukt (56,8 g) wurde ohne Reinigung weiter umgesetzt.
Ib) (3,4,5,6-Tetrahydro-lH-pyπOlo[3,4-c]pyrrol-2-yl)-(2-trifluoromethyl-phenyl)-methanon Trifluoracetat
Figure imgf000045_0002
5-(2-Trifluoromethyl-benzoyl)-3,4,5,6-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,4-c]pyiτol-2-carbonsäure-tert- butylester (56,8 g) wurden mit 15 ml 90-proz. Trifluoressigsäure 3 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und durch präparative HPLC (PRl 8, Acetonitril/Wasser 0,1% TFA) gereinigt. Ausbeute: 40,81 g (85%), M+H+: 283,14.
Ic) [5-(5-Nitro-pyridin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-(2- trifluoromethyl-phenyl)-methanon
Figure imgf000046_0001
2-Chlor-5-nitro-pyridin (510 mg, 3,22 mmol), (3,4,5,6-Tetrahydro-lH-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2- yl)-(2-trifluoromethyl-phenyl)-methanon Trifluoracetat (1,046 g, 2,64 mmol) und Cäsiumcarbonat (1,72 g, 5,28 mmol) wurden in 20 ml DMF 5 h bei 80 °C gerührt. Nach dem Einengen im Vakuum wurden Essigsäureethylester und Wasser zugegeben und der ausgefallene Niederschlag abgesaugt. Die organische Phase wurde abgetrennt und eingeengt. Beide Niederschläge wurden vereinigt. Ausbeute: 845 mg (79%), M+H+: 405,04.
1 d) [5 -(5-Amino-pyridin-2-yl)-3 ,4,5 ,6-tetrahydro- 1 H-pyrrolo [3 ,4-c]pyrrol-2-yl] -(2- trifluoromethyl-phenyl)-methanon Acetat
Figure imgf000046_0002
[5-(5-Nitro-pyridin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-(2-trifluoromethyl- phenyl)-methanon (565 mg, 1,38 mmol) und Zinkstaub (870 mg, 13,31 mmol) wurden unter Argonatmosphäre in 15 ml Methanol suspendiert. Nach Zugabe von 0,3 ml Essigsäure wurde 45 min bei RT gerührt, abgesaugt und das Filtrat eingeengt. Das erhaltene Produkt wurde ohne Reinigung weiter umgesetzt.
Ie) [5-(5-Hydroxy-pyridin-2-yl)-354,5,6-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-(2- trifluoromethyl-phenyl)-methanon
Figure imgf000047_0001
Natriumnitrit (106,1 mg, 1,537 mmol) wurde bei 0 °C in 1,84 ml konz. Schwefelsäure gelöst. Anschließend wurde [5-(5-Amino-pyridin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2- yl]-(2-trifluoromethyl-phenyl)-methanon Acetat (523 mg. 1,2 mmol), in 8 ml Essigsäure gelöst, zugetropft, das Kühlbad entfernt und 1 h weitergerührt. Die Reaktionslösung wurde in 50 ml siedendes Wasser getropft und 5 h unter Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen wurde mit Essigsäureethylester versetzt, vom Rückstand abfiltriert, die Wasserphase mit Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 4 gestellt und die organische Phase abgetrennt und eingeengt. Ausbeute: 181 mg (40%), M+H+: 376, 11.
1 f) [5-(5 -Benzyloxy-pyridin-2-yl)-3 ,4,5 ,6-tetrahydro- 1 H-pyrrolo [3 ,4-c]pyrrol-2-yl] -(2- trifluoromethyl-phenyl)-methanon
[5-(5-Hydroxy-pyridin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-(2- trifluoromethyl-phenyl)-methanon (175 mg, 0,466 mmol), Benzylbromid (123 μl, 1,12 mmol) und Cäsiumcarbonat (364 mg, 1,12 mmol) wurden 4 h bei 60 °C gerührt. Nach dem Einengen wurden Wasser und Essigsäureethylester zugegeben und die organische Phase wurde abgetrennt, eingeengt und durch präparative HPLC (PR18, Acetonitril/Wasser 0,1% TFA) gereinigt. Ausbeute: 20 mg (9 %), M+H+: 466,12.
Beispiel 2:
{5-[6-(Thiazol-2-ylmethoxy)-pyridazin-3-yl]-3,4,5,6-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl}-(2- trifluoromethyl-phenyl)-methanon
Figure imgf000048_0001
2a) [5-(6-Chloro-pyridazin-3-yl)-3,4,5,6-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-(2- trifluoromethyl-phenyl)-methanon
Figure imgf000048_0002
(3,4,5,6-Tetrahydro-lH-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl)-(2-trifluoromethyl-phenyl)-methanon Trifluoracetat (1 g, 2,52 mmol, Beispiel Ib) wurde in 18 ml NMP gelöst und mit Kalium- tert.butylat (849 mg, 7,57 mmol) versetzt. Gebildetes tert.-Butanol wurde am
Rotationsverdampfer abgezogen und 3,6-Dichlorpyridazin (376 mg, 2,52 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde im Mikrowellenreaktor bei 100°C 10min gerührt. Nach Zugabe von jeweils 0,5eq 3,6-Dichlorpyridazin wurde noch zweimal je 15min bei 100°C im Mikrowellenreaktor gerührt. Der Rückstand wurde mit Wasser und Essigsäureethylester versetzt, die organische Phase wurde abgetrennt, eingeengt und durch präparative HPLC (PRl 8, Acetonitril/Wasser 0,1% TFA) gereinigt. Ausbeute: 669 mg (67 %), M+H+: 395,08.
2b) { 5 - [6-(Thiazol-2-ylmethoxy)-pyridazin-3 -yl] -3 ,4,5 ,6-tetrahydro- 1 H-pyrrolo [3 ,4-c]pyrrol-2-yl } - (2-trifluoromethyl-phenyl)-methanon Thiazol-2-yl-methanol (64 mg, 0,56 mmol) wurde in 2 ml wasserfreiem DMF gelöst. Nach Zugabe von Natriumhydrid (42 mg, 55-proz. Suspension in Öl) wurde 30 min gerührt, [5-(6- ChI oro-pyridazin-3 -yl)-3 ,4,5,6-tetrahydro- 1 H-pyrrolo [3 ,4-c]pyrrol-2-yl] -(2 -trifluoromethyl- phenyl)-methanon (100 mg, 0,25 mmol) zugegeben und 30 h bei 150 °C gerührt. Nach dem Einengen wurden Wasser und Essigsäureethylester zugegeben, die organische Phase wurde abgetrennt, eingeengt und durch präparative HPLC (PRl 8, Acetonitril/Wasser 0,1% TFA) gereinigt. Ausbeute: 6 mg (5 %), M+H+: 474,01.
Beispiel 3:
[5-(6-Benzyloxy-pyridazin-3-yl)-3,4,5,6-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-(2- trifluoromethyl-phenyl)-methanon
Figure imgf000049_0001
[5-(6-Chloro-pyridazin-3-yl)-3,4,5,6-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-(2- trifluoromethyl-phenyl)-methanon (2,5 g, 6,33 mmol) wurde analog Beispiel 2b in N- Methylpyrrolidinon mit Benzylalkohol und Kalium-tert.-butylat umgesetzt. Ausbeute: 357 mg (12 %), M+H+: 467,15.
Beispiel 4:
[5 -(6-Phenethyloxy-pyridazin-3 -yl)-3 ,4,5,6-tetrahydro- 1 H-pyrrolo [3 ,4-c]pyrrol-2-yl] -(2- trifluormethyl-phenyl)-methanon Trifluoracetat
Figure imgf000049_0002
4a) 3-Chlor-6-phenethyloxy-pyridazin
Figure imgf000050_0001
3,6-Dichlor-pyridazin (1,0 g, 6,712 mmol), 2-Phenyl-ethanol (820 mg, 6,712 mmol) und Natriumhydrid (60 proz. Suspension in Öl, 268 mg, 6,712 mmol) wurden in 25 ml N-Methyl- pyrrolidin-2-on 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen wurden Wasser und Essigsäureethylester zugegeben, die organische Phase wurde abgetrennt, eingeengt und durch präparative HPLC (PRl 8, Acetonitril/Wasser 0,1% TFA) gereinigt. Ausbeute: 878 mg (56 %), M+H+: 235,1.
4b) [5-(6-Phenethyloxy-pyridazin-3-yl)-3,4,5,6-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-(2- trifluormethyl-phenyl)-methanon Trifluoracetat
(3 ,4,5 ,6-Tetrahydro- 1 H-pyrrolo [3 ,4-c]pyrrol-2-yl)-(2-trifluormethyl-phenyl)-methanon
Trifluoracetat (Beispiel Ib) (500 mg, 1,26 mmol), 3-Chlor-6-phenethyloxy-pyridazin (Beispiel 4a)(296 mg, 1,26 mmol), Tris(dibeπzylidenaceton)-dipalladium(0)chloroform-adukt (67,9 mg, 65,6 μmol), (R)-(+)-2,2^-Bis(diphenylphosphino)-l,r-binaphthyl (81,7 mg, 131 μmol) und Cäsiumcarbonat (1,645 g, 5,048 mmol) wurden in 5 ml Dioxan unter Argonatmosphäre 4 h bei 80 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, mit Ethylacetat und Wasser versetzt, die organische Phase abgetrennt, eingeengt und durch präparative HPLC (PRl 8, Acetonitril/Wasser 0, 1 % TFA) gereinigt. Ausbeute: 104 mg ( 14 %), M+H+: 481 ,2.
Beispiel 5:
{ 5- [6-(2-Cyclopropyl-ethoxy)-pyridazin-3 -yl]-3 ,4,5 ,6-tetrahydro- 1 H-pyrrolo [3 ,4-c]pyrrol-2-yl }-
(2-trifluormethyl-phenyl)-methanon Trifluoracetat
Figure imgf000050_0002
5a) 3-Chlor-6-(2-cyclopropyl-ethoxy)-pyridazin
Figure imgf000051_0001
3,6-Dichlor-pyridazin (1,0 g, 6,712 mmol) wurde analog Beispiel 4a mit 2-Cyclopropylethanol (578 mg, 6,712 mmol) umgesetzt. Ausbeute: 519 mg (39 %), M+H+: 199,1. 5b) { 5 - [6-(2-Cyclopropyl-ethoxy)-pyridazin-3 -yl] -3 ,4,5,6-tetrahydro- 1 H-pyrrolo [3 ,4-c]pyrrol-2- yl } -(2-trifluormethyl-phenyl)-methanon Trifluoracetat
(3,4,5,6-Tetrahydro-lH-pyrrolo[3,4-c]pyπOl-2-yl)-(2-trifluormethyl-phenyl)-methanon Trifluoracetat (Beispiel Ib) (500 mg, 1,26 mmol) wurde analog Beispiel 4b mit 3-Chlor-6-(2- cyclopropyl-ethoxy)-pyridazin (250,7 mg, 1,26 mmol) umgesetzt. Ausbeute: 182 mg (26 %), M+H+: 445,14.
Beispiel 6:
{ 5 - [6-(Thiazol-4-ylmethoxy)-pyridazin-3 -yl] -3,4,5 ,6-tetrahydro- 1 H-pyrrolo [3 ,4-c] pyrrol-2-yl } - (2-trifluormethyl-phenyl)-methanon Trifluoracetat
Figure imgf000051_0002
6a) 3 -Chlor-6-(thiazol-4-ylmethoxy)-pyridazin
Figure imgf000051_0003
3,6-Dichlor-pyridazin (1,0 g, 6,712 mmol) wurde analog Beispiel 4a mit Thiazol-4-yl-methanol (578 mg, 6,712 mmol) umgesetzt. Ausbeute: 775 mg (51 %), M+H+: 228,0.
6b) { 5 - [6-(Thiazol-4-ylmethoxy)-pyridazin-3-yl] -3 ,4,5 ,6-tetrahydro- 1 H-pyrrolo [3 ,4-c]pyrrol-2- yl}-(2-trifluormethyl-phenyl)-methanon Trifluoracetat
(3,4,5,6-Tetrahydro-lH-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl)-(2-trifluormethyl-phenyl)-methanon
Trifluoracetat (Beispiel Ib) (500 mg, 1,26 mmol) wurde analog Beispiel 4b mit 3-Chlor-6-
(thiazol-4-ylmethoxy)-pyridazin (287,3 mg, 1,26 mmol) umgesetzt. Ausbeute: 36 mg (5 %),
M+H+: 474,26.
Beispiel 7:
{ 5-[6-(Tetrahydro-pyran-4-ylmethoxy)-pyridazin-3 -yl] -3 ,4,5 ,6-tetrahydro- 1 H-pyrrolo [3 ,4- c]pyrrol-2-yl } -(2-trifluormethyl-phenyl)-methanon Trifluoracetat
Figure imgf000052_0001
7a) 3 -Chlor-6-(tetrahydro-pyran-4-ylmethoxy)-pyridazin
Figure imgf000052_0002
3,6-Dichlor-pyridazin (1,0 g, 6,712 mmol) wurde analog Beispiel 4a mit (Tetrahydro-pyran-4- yl)-methanol (779 mg, 6,712 mmol) umgesetzt. Ausbeute: 683 mg (45 %), M+H+: 229,1.
7b) {5-[6-(Tetrahydro-pyran-4-ylmethoxy)-pyridazin-3-yl]-3,4,5,6-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,4- c]pyrrol-2-yl } -(2-trifluormethyl-phenyl)-methanon Trifluoracetat (3 ,4,5 ,6-Tetτahydτo- 1 H-pyrrolo [3 ,4-c]pyrrol-2-yl)-(2-trifluormethyl-phenyl)-methanon Trifluoracetat (Beispiel Ib) (500 mg, 1,26 mmol) wurde analog Beispiel 4b mit 3-Chlor-6- (tetrahydro-pyran-4-ylmethoxy)-pyridazin (288,6 mg, 1,26 mmol) umgesetzt. Ausbeute: 129 mg (17 %), M+H+: 475,18.
Beispiel 8:
5-(6-Benzyloxy-pyridazin-3-yl)-3,4,5,6-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,4-c]pyiτol-2-yl]-(2- trifluormethyl-phenyl)-methanon Hydrochlorid
Figure imgf000053_0001
8a) 3-Benzyloxy-6-chlor-pyridazin
Figure imgf000053_0002
3,6-Dichlor-pyridazin (10,0 g, 67,12 mmol) wurde analog Beispiel 4a mit Benzylalkohol (6,95 ml, 67,12 mmol) umgesetzt. Ausbeute: 12,82 g (87 %), M+H+: 221,1.
8b) 5-(6-Benzyloxy-pyridazin-3-yl)-3,4,5,6-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-(2- trifluormethyl-phenyl)-methanon Hydrochlorid (3,4,5,6-Tetrahydro-lH-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl)-(2-trifluormethyl-phenyl)-methanon
Trifluoracetat (Beispiel Ib) (5,0 g, 12,62 mmol) wurde analog Beispiel 4b mit 3-Benzyloxy-6- chlor-pyridazin (2,785 g, 12,62 mmol) 8 h bei 100 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Methanol verdünnt, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand des Filtrats wurde in 2N Salzsäure suspendiert, mit Essigsäureethylester versetzt, und der gebildete Rückstand abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 3,0 g (47%), M+H+: 467,15. Beispiel 9:
5 - [6-(Pyridin-2-ylmethoxy)-pyridazin-3 -yl]-3 ,4,5 ,6-tetrahydro- 1 H-pyrrolo [3 ,4-c]pyrrol-2-yl } -
(2-trifluormethyl-phenyl)-methanon Hydrochlorid
Figure imgf000054_0001
9a) 3-Chlor-6-(pyridin-2-ylmethoxy)-pyridazin
Figure imgf000054_0002
3,6-Dichlor-pyridazin (1,0 g, 6,712 mmol) wurde analog Beispiel 4a mit 2-Hydroxymethyl- pyridin (732 mg, 6,712 mmol) umgesetzt. Ausbeute: 1,26 g (85 %), M+H+: 222,1.
9b) 5- [6-(Pyridin-2-ylmethoxy)-pyridazin-3 -yl] -3 ,4,5 ,6-tetrahydro- 1 H-pyrrolo [3 ,4-c]pyrrol-2- yl } -(2-trifluormethyl-phenyl)-methanon Trifluoracetat (3,4,5,6-Tetrahydro-lH-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl)-(2-trifluormethyl-phenyl)-methanon
Trifluoracetat (Beispiel Ib) (1 g, 2,52 mmol) wurde analog Beispiel 4b mit 3-Chlor-6-(pyridin- 2-ylmethoxy)-pyridazin (559 mg, 2,52 mmol) umgesetzt. Beim Extrahieren fiel die unprotonierte Verbindung aus. Die Substanz wurde abgesaugt, mit verdünnter Salzsäure versetzt und lyophilisiert. Ausbeute: 36 mg (3 %), M+H+: 468,2.

Claims

Patentansprüche:
1. Verbindungen der Formel I,
Figure imgf000055_0001
worin bedeuten
R Wasserstoff, (C1-C1O)-AIlCyI, (CrC5)-Alkyloxy, (C1-Cs)-AHCyItIIiO, (C1-C5)- Alkylamino, Di-(C2-C8)-alkylamino, (C0-C4)-Alkylen-(C6-Ci0)-aryl, (C0-C4)- Alkylen-(C5-C12)-heteroaryl, (C0-C4)-Alkylen-(C3-C12)-heterocyclyl, (C0-C4)- Alkylen-(C3-C12)-cycloalkyl, ein bicyclisches (C8-C14)-Ringsystem, wobei Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl Cycloalkyl oder das bicyclisches (C8-C ]4)-Ringsy stem, ein- oder mehrfach mit Halogen, (C1-C6)- Alkyl, (C!-C3)-Alkyloxy, Hydroxy,
Figure imgf000055_0002
Amino, (C1-C6)- Alkylamino, Di-(C2-C12)-alkylamino, MOnO-(C1 -C6)-alkylaminocarbonyl, Di-(C2-C8)-alkylaminocarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)- Alkylcarbonyl, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethyloxy, (C1-C6)- Alkylsulfonyl oder Aminosulfonyl substituiert sein können;
Rl Wasserstoff, (C !-Ci0)- Alkyl, -(C6-C10)-aryl, -(C5-C 12)-heteroaryl, -(C3-C12)- heterocyclyl, -(C3-C12)-cycloalkyl; wobei Alkyl substituiert sein kann mit Halogen, (C !-C6)- Alkyl, (C1-C3)- Alkyloxy, Hydroxy, (Q-C^-Alkylmercapto, Amino, (C)-C6)- Alkylamino, Di-(C2-C 12)-alkylamino, -(C6-C10)-Aryl, -(C5-C12)- Heteroaryl, -(C3-Ci2)-Heterocyclyl oder -(C3-Cι2)-Cycloalkyl, wobei Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Cycloalkyl gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, (Ci-C6)-Alkyl, (C1-Cs)-AIlCyIoXy, Hydroxy,
Figure imgf000056_0001
Amino, (C1- C6)-Alkylamino, Di-(C2-C12)-alkylamino, substituiert sein können;
R2 Wasserstoff, (Ci-Ci6)-Alkyl, (C0-C4)-Alkylen-(C6-Ci0)-aryl;
R3 Wasserstoff, (C1-Ce)-AIlCyI, (C1-CB)-AIlCyIoXy, Hydroxy, (CrC6)-Alkylmercapto, Amino, (CrC^-Alkylamino, Di-(C2-C12)-alkylamino, Cyano, (C1-C6)-
Alkylcarbonyl, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethyloxy, (C1-C6)- Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl;
A O, S, N(R2), C(R3), C(R3)=C(R3);
B C(R3), N;
D C(R3), N;
wobei mindestens eines der Glieder A, B oder D Stickstoff sein muss;
n unabhängig voneinander jeweils 1 oder 2;
L eine Bindung, -C(O)-, -C(=S)-, -C(=0)-N(R2)-, -C(=O)-O-, -S(O)0-2-, -S(O)0-2-N(R2)-, ein mono- oder bicyclisches Ringsystem, worin ein- oder mehrere Ringglieder N(R3), O, S oder -C(=0)- sein können;
M -O-, -0-CH2-;
und deren physiologisch verträgliche Salze.
2. Verbindungen der Formel Ia,
Figure imgf000057_0001
Ia worin bedeuten
R Wasserstoff, (CrCi6)-Alkyl, (C1-Cs)-AIlCyIoXy, (Ci-C5)-Alkylthio, (C1-C5)- Alkylamino, Di-(C2-C8)-alkylamino, (C0-C4)-Alkylen-(C6-C10)-aryl, (C0-C4)- Alkylen-(C5-C12)-heteroaryl, (C0-C4)-Alkylen-(C3-C12)-heterocyclyl, (C0-C4)- Alkylen-(C3-C12)-cycloalkyl, ein bicyclisches (C8-C14)-Ringsystem, wobei Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, Cycloalkyl oder das bicyclisches (C8-C 14)-Ringsystem, ein- oder mehrfach mit Halogen, (d-C^-Alkyl, (CrC3)-Alkyloxy, Hydroxy, (CrC6)-Alkylmercapto, Amino, (C1-C6)- Alkylamino, Di-(C2-C]2)-alkylamino, MOnO-(C1 -C6)-alkylaminocarbonyl, Di-(C2-C8)-alkylaminocarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)- Alkylcarbonyl, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethyloxy, (C1-C6)- Alkylsulfonyl oder Aminosulfonyl substituiert sein können;
Rl (Ci-Cio)-Alkyl, -(C6-C10)-aryl; -(C5-C 12)-heteroaryl, -(C3-C 12)-heterocyclyl, - (C3-C12)-cycloalkyl, wobei Alkyl substituiert sein kann mit Halogen, (Ci-C6)-Alkyl, (Ci-C3)- Alkyloxy, Hydroxy, (Ci-C6)-Alkyhnercapto, Amino, (C1-C6)- Alkylamino, Di-(C2-C i2)-alkylamino, -(C6-C10)- Aryl, -(C5-C12)- Heteroaryl, -(C3-C 12)-Heterocyclyl oder -(C3-Ci2)-Cycloalkyl, wobei Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Cycloalkyl gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, (C1-Co)-AIlCyI, (C1-Cs)-AIlCyIoXy, Hydroxy, (CrC6)-Alkylmercapto, Amino, (Ci- C6)-Alkylamino, Di-(C2-C i2)-alkylamino, substituiert sein können;
R2 Wasserstoff, (Ci-C16)-Alkyl, (C0-C4)-Alkylen-(C6-C10)-aryl;
R3 Wasserstoff, (CrC6)-Alkyl, (C]-C3)-Alkyloxy, Hydroxy, (CrC^-Alkylmercapto,
Amino, (C|-C6)-Alkylamino, Di-(C2-C i2)-alkylamino, Cyano, (C1-C6)- Alkylcarbonyl, Halogen, Trifiuormethyl, Trifluormethyloxy, (C1-C6)- Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl;
A O, S, N(R2), C(R3), C(R3)=C(R3);
B C(R3), N;
D C(R3), N;
wobei mindestens eines der Glieder A, B oder D Stickstoff sein muss;
L eine Bindung, -C(=O)-, -C(=S)-, -C(=O)-N(R2)-, -C(=O)-O-, -S(O)0-2-, -S(O)0-2-N(R2)-, ein mono- oder bicyclisches Ringsystem, worin ein- oder mehrere Ringglieder N(R3), O, S oder -C(=O)- sein können;
M -O-, -0-CH2-;
und deren physiologisch verträgliche Salze.
3. Verbindungen der Formel Ia, gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass darin bedeuten
R Wasserstoff, (Ci-C16)-Alkyl, (d-C5)-Alkyloxy, (CrC5)-Alkylthio, (C1-C5)- Alkylamino, Di-(C2-C8)-alkylamino, (C0-C4)-Alkylen-(C6-Ci0)-aryl, (C0-C4)- Alkylen-(C5-C12)-heteroaryl, (C0-C4)-Alkylen-(C3-C12)-heterocyclyl, (C0-C4)- Alkylen-(C3-Ci2)-cycloalkyl, ein bicyclisches (C8-C 14)-Ringsystem, wobei Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, Cycloalkyl oder das bicyclisches (C8-C14)-Ringsystem, ein- oder mehrfach mit Halogen, (C1-Co)-AIlCyI,
(C!-C3)-Alkyloxy, Hydroxy, (C1-Co)-AHCyImCrCaPtO, Amino, (C1-C6)- AJkylamino, Di-(C2-C 12)-alkylamino, MOnO-(C1 -C6)-alkylaminocarbonyl, Di-(C2-C8)-alkylaminocarbonyl, (Cj-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)- Alkylcarbonyl, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethyloxy, (C1-C6)- Alkylsulfonyl oder Aminosulfonyl substituiert sein können;
Rl (C1-C1O)-AIlCyI, -(C6-C iO)-aryl, -(C5-C12)-heteroaryl, -(C3-C 12)-heterocyclyl, -
(C3-C12)-cycloalkyl, wobei Alkyl substituiert sein kann mit Halogen, (Ci-C6)-Alkyl, (C1-C3)- Alkyloxy, Hydroxy, (Cj-C6)-Alkylmercapto, Amino, (Cj-C6)-
Alkylamino, Di-(C2-C12)-alkylamino, -(C6-C10)- Aryl, -(C5-C12)- Heteroaryl, -(C3-C 12)-Heterocyclyl oder -(C3-C12)-Cycloalkyl, wobei Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Cycloalkyl gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, (C J-C6)- Alkyl, (C1-Cs)-AIlCyIoXy, Hydroxy, (Cj-C6)-Alkylmercapto, Amino, (Cj-
C6)- Alkylamino, Di-(C2-Cj2)-alkylamino, substituiert sein können;
R2 Wasserstoff, (Cj-Cj6)-Alkyl, (C0-C4)-Alkylen-(C6-C10)-aryl;
R3 Wasserstoff, (C J-C6)- Alkyl, (C J-C3)- Alkyloxy, Hydroxy, (Cj-C6)-Alkyhτiercapto,
Amino, (C J-C6)- Alkylamino, Di-(C2-Cj2)-alkylamino, Cyano, (Cj-C6)- Alkylcarbonyl, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethyloxy, (Cj-C6)- Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl;
A S, C(R3)=C(R3); B C(R3), N;
D N;
L eine Bindung, -C(=O)-, -C(=S)-, -C(O)-N(R2)-, -C(O)-O-, -S(O)0-2-,
-S(0)o-2-N(R2)-, ein mono- oder bicyclisches Ringsystem, worin ein- oder mehrere Ringglieder N(R3), O, S oder -C(O)- sein können;
M -O-, -0-CH2;
und deren physiologisch verträgliche Salze.
4. Verbindungen der Formel Ia, gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass darin bedeuten
R (Ci-Ci6)-Alkyl, (d-C5)-Alkyloxy, (C0-C4)-Alkylen-(C6-C10)-aryl, ein bicyclisches (C8-C H^Ringsystem, wobei aryl oder das bicyclisches (Cs-C^-Ringsystem ein- oder mehrfach mit Halogen, (d-C6)-Alkyl, (d-C3)-Alkyloxy, Hydroxy, (C1-
C6)-Alkylmercapto, Amino, (Ci-C6)-Alkylamino, Di-(C2-C12)- alkylamino, Mono-(C1-C6)-alkylaminocarbonyl, Di-(C2-C8)- alkylaminocarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, Cyano, Trifiuormethyl, Trifluormethyloxy, (d-C6)-Alkylsulfbnyl oder Aminosulfonyl substituiert sein können;
Rl (C1-C1O)-AIlCyI, -(C6-Ci0)-aryl, -(C5-C]2)-heteroaryl, -(C3-C12)-heterocyclyl, -(C3-
C12)-cycloalkyl, wobei Alkyl substituiert sein kann mit Halogen, (d-C6)-Alkyl, (C1-C3)- Alkyloxy, Hydroxy,
Figure imgf000060_0001
Amino, (C1-C6)- Alkylamino, Di-(C2-C]2)-alkylamino, -(C6-C10)-Aryl, -(C5-Ci2)- Heteroaryl, -(C3-C 12)-Heterocyclyl oder -(C3-C12)-Cycloalkyl, wobei Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Cycloalkyl gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, (C1-Q)-Al]CyI, (C1-Cs)-AIlCyIoXy, Hydroxy, (d-C^-Alkylmercapto, Amino, (C1-
C6)- Alkylamino, Di-(C2-C 12)-alkylamino, substituiert sein können;
R2 Wasserstoff, (d-C16)-Alkyl, (Co-C4)-Alkylen-(C6-Clo)-aryl;
R3 Wasserstoff, (C1-Ce)-AIlCyI, (d-C3)-Alkyloxy, Hydroxy, (CrC6)-Alkylmercapto,
Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di-(C2-C 12)-alkylamino, Cyano, (C1-C6)- Alkylcarbonyl, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethyloxy, (C1-C6)- Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl;
A S, C(R3)=C(R3);
B C(R3), N;
D N;
L eine Bindung, -C(=O)-;
M -O-;
und deren physiologisch verträgliche Salze.
5. Verbindungen der Formel Ia, gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass darin bedeuten
R (C0-C4)-Alkylen-(C6-C10)-aryl, wobei aryl ein- oder mehrfach mit Halogen,
Figure imgf000062_0001
(C1-C3)- Alkyloxy, Hydroxy, (C1-C6)-Alkylmercapto, Amino, (C1-C6)- Alkylamino, Di-(C2-C ]2)-alkylamino, MOnO-(C1 -C6)-alkylaminocarbonyl, Di-(C2-C8)-alkylaminocarbonyl, (CrC^-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)- Alkylcarbonyl, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethyloxy, (Ci-C6)-
Alkylsulfonyl oder Aminosulfonyl substituiert sein kann;
Rl (C0-C4)-Alkylen-(C6-C10)-aryl, (C0-C4)-Alkylen-(C5-Ci2)-heteroaryl, wobei Aryl oder Heteroaryl gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, (Ci-C6)-Alkyl, (C1-Cs)-AIlCyIoXy, Hydroxy, (C1-
C6)-Alkylmercapto, Amino, (d-C6)-Alkylamino, Di-(C2-Ci2)- alkylamino, substituiert sein können;
R3 Wasserstoff;
A C(R3)=C(R3);
B C(R3), N;
D N;
L -C(=O)-;
M -O-;
und deren physiologisch verträgliche Salze.
6. Verbindungen der Formel Iaa
Figure imgf000063_0001
Iaa worin bedeuten
Rl (C0-C4)- Alkylen-(C6-C10)-aryl, (C0-C4)-Alkylen-(C5-C12)-heteroaryl, wobei Aryl oder Heteroaryl gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, (CrC6)-Alkyl, (Cj-C3)-Alkyloxy, Hydroxy, (C1- C6)-Alkylmercapto, Amino, (Q-C^-Alkylamino, Di-(C2-C12)- alkylamino, substituiert sein können;
B CH5 N;
und deren physiologisch verträgliche Salze.
7. Verbindungen der Formel Iaa, gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass darin bedeuten
Rl (Ci-C4)-Alkylen-phenyl, (C1-C4)-Alkylen-(C5-C6)-heteroaryl, wobei
Heteroaryl für einen monocyclischen aromatischen Ring mit einem oder zwei Ringheteroatomen ausgewählt aus N, O oder S steht und wobei Phenyl oder Heteroaryl gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, (C1-Co)-AIlCyI, (Q-C^-Alkyloxy, Hydroxy, (C rC^-Alkylmercapto, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di-(C2-Ci2)-alkylamino, substituiert sein können;
B CH, N;
und deren physiologisch verträgliche Salze.
8. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, zur Anwendung als Arzneimittel.
9. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7.
10. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 und mindestens einen weiteren Wirkstoff.
11. Arzneimittel, gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass es als weiteren Wirkstoff eine oder mehrere Antidiabetika, hypoglykämischen Wirkstoffe, HMGCoA-
Reduktase Inhibitoren, Cholesterinresorptionsinhibitoren, PPAR gamma Agonisten, PPAR alpha Agonisten, PPAR alpha/gamma Agonisten, PPAR delta Agonisten, Fibrate, MTP- Inhibitoren, Gallensäureresorptionsinhibitoren, MTP-Inhibitoren, CETP-Inhibitoren, polymere Gallensäureadsorber, LDL-Rezeptorinducer, ACAT-Inhibitoren, Antioxidantien, Lipoprotein- Lipase Inhibitoren, ATP-Citrat-Lyase Inhibitoren, Squalen Synthetase Inhibitoren,
Lipoprotein(a) Antagonisten, HM74A Rezeptor Agonisten, Lipase Inhibitoren, Insuline, Sulfonylharnstoffe, Biguanide, Meglitinide, Thiazolidindione, α-Glukosidase-Inhibitoren, auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirkende Wirkstoffe, Glykogen Phosphorylase Inhibitoren, Glukagon-Rezeptor-Antagonisten, Aktivatoren der Glukokinase, Inhibitoren der Glukoneogenese, Inhibitoren der Fructose-l,6-biphosphatase, Modulatoren des Glukosetransporters-4, Inhibitoren der Glutamin-Fructose-6-Phosphat-Amidotransferase, Inhibitoren der Dipeptidylpeptidase-IV, Hemmstoffe der 11-beta-Hydroxysteroid- Dehydrogenase-1, Inhibitoren der Protein-Tyrosin-Phosphatase-1B, Modulatoren des natriumabhängigen Glukosetransporters 1 oder 2, Modulatoren des GPR40, Inhibitoren der hormonsensitiven Lipase, Hemmstoffe der Acetyl-CoA Carboxylase, Inhibitoren der Phosphoenolpyruvatcarboxykinase, Inhibitoren der Glykogen Synthase Kinase-3 beta,
Inhibitoren der Protein Kinase C beta, Endothelin- A-Rezeptor Antagonisten, Inhibitoren der I kappaB Kinase, Modulatoren des Glukocorticoidrezeptors, CART-Agonisten, NPY-Agonisten, MC4-Agonisten, Orexin-Agonisten, H3-Agonisten, TNF-Agonisten, CRF-Agonisten, CRF BP- Antagonisten, Urocortin-Agonisten, ß3-Agonisten, , CBl -Rezeptor Antagonisten ,MSH (Melanocyt-stimulierendes Hormon)- Agonisten, CCK-Agonisten, Serotonin- Wiederaufnahme- Inhibitoren, gemischte Sertonin- und noradrenerge Verbindungen, 5HT-Agonisten, Bombesin- Agonisten, Galanin- Antagonisten, Wachstumshormone, Wachstumshormon freisetzende Verbindungen, TRH- Agonisten, entkoppelnde Protein 2- oder 3 -Modulatoren, Leptinagonisten, DA-Agonisten (Bromocriptin, Doprexin), Lipase/ Amylase-Inhibitoren, PPAR-Modulatoren, RXR-Modulatoren oder TR-ß- Agonisten oder Amphetamine enthält.
12. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung des Diabetes.
13. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Medikamentes zur Lipidsenkung.
14. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung des metabolischen Syndroms.
15. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Insulin Resistenz.
16. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Obesitas
17. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Herkreislauferkrankungen.
18. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von ZNS-Erkrankungen.
19. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Schizophrenie.
20. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Alzheimer.
21. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger vermischt wird und diese Mischung in eine für die Verabreichung geeignete Form gebracht wird.
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