WO2010010715A1 - スルホンアミド化合物を含有する安定な水溶液組成物 - Google Patents

スルホンアミド化合物を含有する安定な水溶液組成物 Download PDF

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WO2010010715A1
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aqueous solution
chloro
isoquinolinesulfonyl
salt
solution composition
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PCT/JP2009/003487
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神澤義仁
片山和彦
西尾文秀
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旭化成ファーマ株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to an aqueous solution composition containing a sulfonamide compound having excellent intraocular pressure lowering action or a pharmacologically acceptable salt thereof and having high stability that can be stored at room temperature.
  • the aqueous humor constantly circulates in the eyeball to maintain a constant intraocular pressure.
  • the flow rate in the trabecular meshwork which is the exit of the aqueous humor, gradually decreases, or if the corner angle becomes narrow and the flow of the aqueous humor is obstructed, the intraocular pressure in the eyeball increases, and as a result, the optic nerve is compressed.
  • Glaucoma that causes visual field abnormalities, ocular hypertension, etc. that are not accompanied by visual field abnormalities and are likely to develop into glaucoma in the long term are developed.
  • Drugs prostaglandin drugs such as isopropyl unoprostone, and carbonic anhydrase inhibitors such as dorzolamide are used, but none of the therapeutic drugs is sufficient in reducing intraocular pressure.
  • (S) -1- (4-chloro-5-isoquinolinesulfonyl) -3-aminopyrrolidine or a salt thereof, or (S) -1- (4-chloro-5-isoquinolinesulfonyl) -3- (methylamino) ) Pyrrolidine or a salt thereof has an intraocular pressure lowering action and a neutrophil migration inhibitory action by inhibiting phosphorylation of myosin control light chain, and is useful as a preventive / therapeutic agent for glaucoma and the like. It is known (see Patent Document 5).
  • the present inventors have described the above (S) -1- (4-chloro-5-isoquinolinesulfonyl) -3-aminopyrrolidine or a salt thereof, or (S) -1- (4-chloro-5-isoquinolinesulfonyl).
  • -7- (Methylamino) pyrrolidine or a salt thereof as an active ingredient has been studied eagerly in the form of an aqueous solution composition.
  • the solution was unstable, and when the aqueous composition was stored at room temperature, the active ingredient was decomposed.
  • an object of the present invention is to provide (S) -1- (4-chloro-5-isoquinolinesulfonyl) -3-aminopyrrolidine and pharmacologically acceptable salts thereof, and (S) -1- (4- Chloro-5-isoquinolinesulfonyl) -3- (methylamino) pyrrolidine and one or more substances selected from the group consisting of pharmacologically acceptable salts as active ingredients and can be stored at room temperature
  • the object is to provide an aqueous solution composition having high stability.
  • the present inventors specified citric acid or a salt thereof as a substance that impairs the stability of the substance of the active ingredient, and added citric acid or a salt thereof in the aqueous solution composition. It has been found that long-term storage stability of the aqueous solution composition is remarkably lowered when it is present together, and a stable aqueous solution composition can be provided by preparing the aqueous solution composition without using citric acid or a salt thereof. In addition, the present inventors have identified a pH value region in which the aqueous solution can stably exist, and found that the effect of reducing the intraocular pressure of the active ingredient is enhanced in that region.
  • the present inventors have found that in a solution in which the above active ingredient contains 0.9% sodium chloride (hereinafter, this solution may be referred to as “physiological saline solution”), 5,000 lux.
  • physiological saline solution a solution in which the above active ingredient contains 0.9% sodium chloride
  • the aqueous solution composition absorbs light having a wavelength of 350 nm or less in a neutral condition, whereas the wavelength of the aqueous solution composition is 350 nm or more.
  • the aqueous solution composition can be stably stored for a long period of time by preventing most of the light from being absorbed and ultraviolet rays having a wavelength of 350 nm or less, and the aqueous solution composition can be distributed and stored stably for a long period of time by such a packaging form. I found out that I can do it.
  • the present invention has been completed based on these findings.
  • the present invention relates to the following.
  • the aqueous solution composition according to (7) above which is a seed or two or more pH adjusters;
  • Method (7) The step of filling the aqueous solution composition according to any one of (1) to (11) above into a container having an ultraviolet transmittance of 40% or less at a wavelength of 350 nm or less, and / or a wavelength of 350 nm or less.
  • the method for stabilizing light of an aqueous solution composition comprising a step of filling a container in a packaging container having an ultraviolet transmittance of 20% or less, preferably 10% or less.
  • a method for light stabilization of the aqueous solution composition comprising a step of filling a container of 40% or less and / or a step of filling a container in a packaging container having a transmittance of ultraviolet light having a wavelength of 350 nm or less of 20% or less; (29) (S) -1- (4-chloro-5-isoquinolinesulfonyl) -3- (methylamino) pyrrolidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and phosphoric acid or a salt thereof, boric acid or a salt thereof A pH 7-9 aqueous solution for eye drops containing a salt, tris (hydroxymethyl) aminomethane or a salt thereof, or acetic acid or a salt thereof, and containing no citric acid or a salt thereof.
  • a method for light stabilization of the aqueous solution composition comprising a step of filling a container having a transmittance of 40% or less and / or a step of filling a container in a packaging container having a transmittance of ultraviolet rays having a wavelength of 350 nm or less of 20% or less;
  • a method for photostabilizing the aqueous solution composition comprising filling a plastic container having a wavelength of 40% or less and / or filling a container in a packaging container having an ultraviolet transmittance of 20% or less with a wavelength of 350 nm or less; (31) (S) -1- (4-chloro-5-isoquinolinesulfonyl) -3- (methylamino) pyrrolidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and phosphoric acid or a salt thereof, boric acid or a salt thereof A pH 7-9 aqueous solution for eye drops containing a salt, tris (hydroxymethyl) aminomethane or a salt thereof, or acetic acid or a salt thereof, and containing no citric acid or a salt thereof.
  • Light stabilization of the aqueous solution composition comprising filling a plastic container having a transmittance of 40% or less and / or filling a container in a packaging container having a transmittance of ultraviolet light having a wavelength of 350 nm or less of 20% or less.
  • the aqueous solution composition provided by the present invention (preferably the aqueous solution composition described in any of (8) to (10) above) can be stably stored for a long time at room temperature, and is an active ingredient eye. It has an excellent property that the pressure drop action is enhanced. Therefore, when the aqueous solution composition of the present invention is clinically used as an ophthalmic preparation, it is advantageous in that it can be immediately administered to a patient without having to dissolve the solid preparation over time, and has an enhanced intraocular pressure. Due to the lowering action, a preventive and / or therapeutic effect for glaucoma and ocular hypertension can be achieved with a small number of administrations.
  • eye drops administration is attained by diluting the aqueous solution composition of this invention to a suitable density
  • an increase in the pH value of the aqueous solution during storage and a decrease in the active ingredient content due to decomposition of the active ingredient are also suppressed.
  • the above aqueous solution composition is filled in a container having an ultraviolet transmittance of 40% or less at a wavelength of 350 nm or less, and / or in a packaging container having an ultraviolet transmittance of 20% or less, preferably 10% or less at a wavelength of 350 nm or less.
  • a container having an ultraviolet transmittance of 40% or less at a wavelength of 350 nm or less and / or in a packaging container having an ultraviolet transmittance of 20% or less, preferably 10% or less at a wavelength of 350 nm or less.
  • FIG. 3 shows an intraocular pressure reduction test in rabbit eye drops using an aqueous solution of (S) -1- (4-chloro-5-isoquinolinesulfonyl) -3- (methylamino) pyrrolidine.
  • FIG. 6 is a diagram showing a transmittance spectrum of light shielding container white at 190 to 700 nm.
  • FIG. 6 is a diagram showing a transmittance spectrum of light shielding container yellow at 190 to 700 nm.
  • FIG. 5 is a diagram showing a transmittance spectrum of light shielding container blue at 190 to 700 nm.
  • FIG. 3 is a diagram showing a spectrum of transmittance at 190 to 700 nm of an ultraviolet light shielding transparent bag.
  • FIG. 6 is a diagram showing a spectrum of transmittance at 190 to 700 nm of an ultraviolet light-shielding orange bag.
  • FIG. 5 is a diagram showing a spectrum of transmittance at 190 to 700 nm of an ultraviolet light shielding gray bag.
  • FIG. 6 is a diagram showing a spectrum of transmittance at 190 to 700 nm in the dark shade of ultraviolet light.
  • Such salts are conventional non-toxic salts, such as salts of mineral acids (eg hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, nitrates, phosphates) or organic acids (eg acetates) , Methyl sulfonate, tosylate) and the like.
  • hydrohalide for example, hydrochloride, hydrobromide
  • hydrochloride is particularly preferable.
  • the free form of the compound or pharmacologically acceptable salt thereof may form a hydrate or solvate.
  • the number of water or solvent to be added is not particularly limited, and any hydrate or solvate can be used.
  • a salt with a monovalent mineral acid or organic acid up to two mineral acids or organic acids can be added, but the number of monovalent mineral acids or organic acids added is preferably one.
  • the number of divalent mineral acids to be added may be 1 or 1/2, preferably 1/2. Most preferred is the monohydrochloride.
  • (S) -1- (4-chloro-5-isoquinolinesulfonyl) -3-aminopyrrolidine monohydrochloride is particularly preferred.
  • a preferred embodiment of the aqueous solution composition of the present invention includes (S) -1- (4-chloro-5-isoquinolinesulfonyl) -3-aminopyrrolidine and a pharmacologically acceptable salt thereof, and (S)-
  • the total mass of one or more substances selected from the group consisting of 1- (4-chloro-5-isoquinolinesulfonyl) -3- (methylamino) pyrrolidine and pharmacologically acceptable salts thereof is an aqueous solution.
  • An embodiment having a ratio of 0.001 to 5 w / v% with respect to the total volume of the composition is preferable, more preferably 0.003 to 0.5 w / v%, and particularly preferably 0.005 to 0.5 w.
  • aqueous solution composition of the present invention includes (S) -1- (4-chloro-5-isoquinolinesulfonyl) -3-aminopyrrolidine and a pharmacologically acceptable salt thereof, and (S) 1- (4-chloro-5-isoquinolinesulfonyl) -3- (methylamino) pyrrolidine and a molar concentration of one or more substances selected from the group consisting of pharmacologically acceptable salts thereof
  • An embodiment in which the lower limit of the sum is 0.03 mM or more is preferable, an embodiment in which 0.08 mM or more is more preferable, and an embodiment in which 0.14 mM or more is particularly preferable.
  • the upper limit of the total include an embodiment in which the compound is not more than a saturated solubility in the aqueous solution, an embodiment of 140 mM or less is preferable, and an embodiment of 14 mM or less is particularly preferable.
  • the aqueous solution composition of the present invention is an aqueous solution composition not containing citric acid or a salt thereof, and a pH regulator other than citric acid or a salt thereof can be used for the preparation of the aqueous solution composition of the present invention.
  • Acids and bases or various buffering agents can be used as the pH regulator, such as phosphoric acid or a salt thereof, boric acid or a salt thereof, tris (hydroxymethyl) aminomethane or a salt thereof, or acetic acid or a salt thereof.
  • Etc. can be mentioned.
  • Phosphoric acid or a salt thereof, tris (hydroxymethyl) aminomethane or a salt thereof, or boric acid or a salt thereof is preferable, and phosphoric acid or a salt thereof is particularly preferable.
  • tris (hydroxymethyl) aminomethane or a salt thereof is particularly preferred.
  • boric acid or a salt thereof is preferable.
  • the addition amount of the pH adjusting agent can be appropriately selected according to the desired pH and the amount of solution.
  • the pH of the aqueous solution composition of the present invention is preferably 5 to 9 from the viewpoint of the stability of the aqueous solution composition. Further, from the viewpoint of enhancing the intraocular pressure lowering action, pH 7 or higher is preferable, and pH 8-9 is particularly preferable. Accordingly, the pH of the aqueous solution composition of the present invention is particularly preferably 7 to 9, and the pH 8 to 9 is the most preferable pH range.
  • the molar concentration of the pH adjusting agent in the aqueous solution composition of the present invention (S) -1- (4-chloro-5-isoquinolinesulfonyl) -3-aminopyrrolidine and pharmacologically acceptable salts thereof, and (S ) -1- (4-Chloro-5-isoquinolinesulfonyl) -3- (methylamino) pyrrolidine and a molar concentration of one or more substances selected from the group consisting of pharmacologically acceptable salts thereof Is preferably 1:10 to 400: 1, more preferably 1: 2 to 400: 1, still more preferably 1: 2 to 200: 1. 1 to 30: 1 is particularly preferred, and 2: 1 to 20: 1 is very particularly preferred.
  • the vicinity of 18: 1 is one of the preferred embodiments.
  • the molar concentration of the pH adjusting agent in the aqueous solution composition of the present invention (S) -1- (4-chloro-5-isoquinolinesulfonyl) -3-aminopyrrolidine and pharmacologically acceptable salts thereof, and (S ) -1- (4-Chloro-5-isoquinolinesulfonyl) -3- (methylamino) pyrrolidine and a molar concentration of one or more substances selected from the group consisting of pharmacologically acceptable salts thereof
  • the ratio to the total sum is 1:10 to 5: 1
  • the molar concentration ratio may be increased or an alkali may be used. pH adjustment may be performed.
  • As the alkali a solid or concentrated aqueous solution is preferably used.
  • the aqueous solution composition of the present invention may contain one or more additives for formulation selected from isotonic agents, thickeners, preservatives and the like as necessary.
  • isotonic agents include sodium chloride and potassium chloride.
  • thickener include methyl cellulose and sodium carboxymethyl cellulose.
  • preservatives include methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, benzyl alcohol, chlorobutanol and the like.
  • the osmotic pressure of the aqueous solution of the present invention is not particularly limited, but is usually 200 to 700 mOsm / Kg, preferably 200 to 600 mOsm / Kg, and the osmotic pressure ratio with respect to physiological saline is 0.6 to 3, particularly 0.6 to 2. It is preferable.
  • Preferred embodiments of the aqueous solution composition of the present invention include, for example, (S) -1- (4-chloro-5-isoquinolinesulfonyl) -3- (methylamino) pyrrolidine monohydrochloride as an active ingredient, and citric acid or its Examples thereof include an aqueous solution composition having a pH of 5 to 9, which does not contain a salt and contains a pH adjusting agent other than citric acid or a salt thereof.
  • This aqueous solution composition had a purity of 98% after (S) -1- (4-chloro-5-isoquinolinesulfonyl) -3- (methylamino) pyrrolidine after storage at 40 ° C. for 6 months or after storage at 80 ° C. for 2 months.
  • an aqueous solution in which the pH of the (S) -1- (4-chloro-5-isoquinolinesulfonyl) -3- (methylamino) pyrrolidine aqueous solution is 4, 5, 6, 7, 8, or 9 is prepared. Then, when a normal rabbit was instilled and the intraocular pressure was measured over time, the action of lowering the intraocular pressure of the rabbit became stronger in a pH-dependent manner, that is, the higher the pH. This effect can be confirmed by conducting a similar test in an aqueous solution of (S) -1- (4-chloro-5-isoquinolinesulfonyl) -3-aminopyrrolidine.
  • the aqueous solution composition of the present invention can exhibit an excellent intraocular pressure lowering effect even with respect to normal intraocular pressure. Therefore, the medicament containing the aqueous solution composition of the present invention is useful as a medicament for preventing and / or treating glaucoma, a medicament for preventing and / or treating ocular hypertension, and the like.
  • glaucoma examples include primary open-angle glaucoma, normal-tension glaucoma, aqueous humor-producing hyperglaucoma, ocular hypertension, acute angle-closure glaucoma, chronic angle-closure glaucoma, plateauris syndrome, mixed glaucoma, steroid glaucoma, crystalline lens
  • capsular glaucoma pigment glaucoma, amyloid glaucoma, neovascular glaucoma, and malignant glaucoma.
  • the administration route of the pharmaceutical containing the aqueous solution composition of the present invention is not particularly limited, but eye drops can be mentioned as a particularly preferable administration route. Therefore, the ophthalmic preparation containing the aqueous solution composition of the present invention is one of the preferred embodiments of the present invention.
  • the eye drop is preferably prepared as a sterile preparation, and can be prepared as a sterile preparation by performing sterilization and / or sterile filtration by a known method.
  • a container filled with the aqueous solution composition of the present invention a container having an ultraviolet transmittance of 350 nm or less of 40% or less is preferable, and a container of 30% or less is more preferable.
  • a packaging container for storing the container filled with the aqueous solution composition in the present invention a packaging container having an ultraviolet transmittance of 350 nm or less of 20% or less is preferable, and among these, the ultraviolet transmittance of 350 nm or less is 10% or less.
  • a packaging container is further preferable, 5% or less is particularly preferable, and 1% or less is most preferable.
  • the shape of this packaging container is not specifically limited, A box shape, a bag shape, etc. are mentioned as a preferable example.
  • a container having an ultraviolet transmittance of 350 nm or less of 40% or less, preferably 30% or less is filled with the aqueous solution composition of the present invention, and the container has an ultraviolet transmittance of 50 nm or less of 20% or less, preferably 10% or less.
  • the aspect stored in the packaging container is a particularly preferable aspect of the present invention.
  • Example 1 Production of (S) -1- (4-chloro-5-isoquinolinesulfonyl) -3- (methylamino) pyrrolidine monohydrochloride (S) according to the method described in International Patent Publication No. WO2007 / 026664 -1- (4-Chloro-5-isoquinolinesulfonyl) -3- (methylamino) pyrrolidine was obtained as the hydrochloride salt (1.50 g), which was dissolved in water (52 mL).
  • the precipitated solid was collected by filtration and dried by heating at 50 ° C. under reduced pressure for 20 hours to obtain (S) -1- (4-chloro-5-isoquinolinesulfonyl) -3- (methylamino) pyrrolidine (845 mg). Obtained. Further, the solvent was distilled off from the filtrate under reduced pressure, and ethyl acetate (3 mL) and n-hexane (6 mL) were added to the residue. The precipitated solid was collected by filtration and dried by heating overnight at 50 ° C. under reduced pressure to obtain (S) -1- (4-chloro-5-isoquinolinesulfonyl) -3- (methylamino) pyrrolidine (195 mg). .
  • the solution was considered as an approximately 0.55 mM (S) -1- (4-chloro-5-isoquinolinesulfonyl) -3- (methylamino) pyrrolidine monohydrochloride / 10 mM phosphate buffer (pH 8) solution.
  • the solution was considered an approximately 0.55 mM (S) -1- (4-chloro-5-isoquinolinesulfonyl) -3- (methylamino) pyrrolidine monohydrochloride / 10 mM phosphate buffer (pH 5) solution.
  • 10 mM acetate buffer (pH 5) solution 0.48 g of sodium acetate trihydrate was dissolved in 500 mL of the solvent of Example 2 (1).
  • a solution prepared by dissolving 0.30 g of acetic acid (100) in 500 mL of the solvent of Example 2 (1) was added to 50 mL of this solution to adjust to pH 5.0, and this was used as a 10 mM acetate buffer (pH 5) solvent.
  • the solution was considered as an approximately 0.55 mM (S) -1- (4-chloro-5-isoquinolinesulfonyl) -3- (methylamino) pyrrolidine monohydrochloride / 10 mM borate buffer (pH 8) solution.
  • 10 mM borate buffer (pH 9) solution 0.48 g of sodium tetraborate decahydrate was dissolved in 500 mL of the solvent of Example 2 (1).
  • a solution prepared by dissolving 0.31 g of boric acid in 500 mL of the solvent of Example 2 (1) was added to 50 mL of this solution to adjust to pH 9.0, and this was used as a 10 mM borate buffer (pH 9) solvent.
  • the solution was considered as a solution of about 0.55 mM (S) -1- (4-chloro-5-isoquinolinesulfonyl) -3- (methylamino) pyrrolidine monohydrochloride / 10 mM citrate buffer (pH 5).
  • 10 mM citric acid / phosphate buffer (pH 6) solution 0.78 g of sodium dihydrogen phosphate dihydrate and 1.05 g of citric acid monohydrate were dissolved in 500 mL of the solvent of Example 2 (1).
  • a solution of 1.43 g of disodium hydrogenphosphate dodecahydrate and 1.18 g of sodium citrate dihydrate in 400 mL of the solvent of Example 2 (1) was added to 50 mL of this solution to adjust the pH to 6.
  • HPLC condition liquid chromatograph LC-10A series (manufactured by Shimadzu Corporation) or Agilent 1100 series (manufactured by Agilent Technology) Injection volume: 10 ⁇ L Detector: UV absorptiometer (measurement wavelength: 245 nm) Column: XBridge Shield RP18 5 ⁇ m ID 4.6 mm, length 15 cm (manufactured by Waters) Column temperature: constant temperature around 40 ° C. Mobile phase A: 20 mmol / L sodium phosphate buffer (pH 7.0) Mobile phase B: Methanol feeding program: Concentration control is performed by changing the mixing ratio of mobile phase A and mobile phase B as shown in Table 2.
  • Test Example 2 Aqueous solution stability test of (S) -1- (4-chloro-5-isoquinolinesulfonyl) -3- (methylamino) pyrrolidine monohydrochloride (2)
  • the solutions of Examples 2 (5) to (8) and Comparative Example 1 (3) were filtered through a membrane filter having a pore size of 0.22 ⁇ m, filled in 5 mL each of 5 brown glass ampoules, and fused.
  • the solution of Example 2 (9) was filtered through a membrane filter having a pore size of 0.22 ⁇ m, filled into three brown glass vials, and sealed.
  • the solutions of Examples 2 (5) to (8) and Comparative Example 1 (3) were stored at 80 ° C. for 2 months, and the solution of Example 2 (9) was stored for 2 weeks.
  • the measurement method was the same as in Test Example 1.
  • the solution was considered as a solution of approximately 0.55 mM (S) -1- (4-chloro-5-isoquinolinesulfonyl) -3-aminopyrrolidine monohydrochloride / 10 mM citrate buffer (pH 4).
  • 10 mM citrate buffer (PH 5) 60 mL of solvent was added and dissolved, and it was confirmed that the pH was around 5.
  • the solution was considered as a solution of approximately 0.55 mM (S) -1- (4-chloro-5-isoquinolinesulfonyl) -3-aminopyrrolidine monohydrochloride / 10 mM citrate buffer (pH 5).
  • (S) -1- (4-chloro-5-isoquinolinesulfonyl) -3-aminopyrrolidine or a pharmacologically acceptable salt thereof was also citric acid or its Solvent (isotonic) adjusted to pH 5-9 using phosphoric acid or its salt, acetic acid or its salt, tris (hydroxymethyl) aminomethane or its salt, boric acid or its salt without containing salt
  • Test Example 4 Rabbit intraocular pressure drop test To see the difference in intraocular pressure drop effect due to the difference in pH of (S) -1- (4-chloro-5-isoquinolinesulfonyl) -3- (methylamino) pyrrolidine solution The following tests were conducted using Japanese white rabbits as experimental animals. 1. Preparation of aqueous solution of test compound (S) -1- (4-Chloro-5-isoquinolinesulfonyl) -3- (methylamino) pyrrolidine solution was obtained according to the method described in International Patent Publication No.
  • test Method Rabbits used were those that were fully acclimated to the intraocular pressure measurement test and were used in groups of 6 animals. After applying Benoceal 0.4% solution (eye drops for surface anesthesia, Santen Pharmaceutical) to both eyes of rabbits, using an intraocular pressure measuring device (Model 30 Classic, Solan) ) was measured (initial intraocular pressure value). The test solution was instilled into the left eye and the right eye was untreated. After 2, 4 and 6 hours after instillation, anesthesia with surface anesthetic ophthalmic solution was performed, and left and right intraocular pressure values were measured. The intraocular pressure difference between the left and right eyes of the measurement value at each measurement time was defined as an intraocular pressure drop value (average value ⁇ standard error).
  • Example 5 Production and packaging of (S) -1- (4-chloro-5-isoquinolinesulfonyl) -3- (methylamino) pyrrolidine monohydrochloride aqueous solution As a primary color (Umano Chemical Container Co., Ltd.), as a light-shielding container yellow, No. 1 yellow body color (Umano Chemical Container Co., Ltd.), as a light-shielding container blue, No.
  • Light shielding container white 1.8 g of sodium chloride was dissolved in 200 mL of distilled water and used as a solvent. To 50 mg of (S) -1- (4-chloro-5-isoquinolinesulfonyl) -3- (methylamino) pyrrolidine monohydrochloride, 100 mL of a solvent was added and dissolved. 2 mL of this solution was filled in a light-shielding container white.
  • Light shielding container yellow 1.8 g of sodium chloride was dissolved in 200 mL of distilled water and used as a solvent.
  • Light shielding container white and UV light shielding orange bag Light shielding container filled with (S) -1- (4-chloro-5-isoquinolinesulfonyl) -3- (methylamino) pyrrolidine monohydrochloride solution in Example 5 (1) White was sealed in an orange shaded orange bag.
  • Transparent glass bottle and ultraviolet light shielding gray bag 1.8 g of sodium chloride was dissolved in 200 mL of distilled water, and this was used as a solvent.
  • 100 mg of (S) -1- (4-chloro-5-isoquinolinesulfonyl) -3- (methylamino) pyrrolidine monohydrochloride 100 mL of a solvent was added and dissolved. 5 mL of this solution was placed in a transparent glass bottle, covered, and sealed in an ultraviolet light-shielding gray bag.
  • Example 5 filled with (S) -1- (4-chloro-5-isoquinolinesulfonyl) -3- (methylamino) pyrrolidine monohydrochloride solution The container white was put in a dark gray bag protected from ultraviolet rays and sealed.
  • the light stability tester an apparatus that can rotate the table and irradiate the sample uniformly is used.
  • the illuminance was 5,000 lux, and a total of 1,200,000 lux ⁇ hr was irradiated for 10 days.
  • the integrated near ultraviolet energy after the light stability test was 474 to 488 W ⁇ h / m 2 .
  • the purity of the solution (S) -1- (4-chloro-5-isoquinolinesulfonyl) -3- (methylamino) pyrrolidine in the sample irradiated with light was compared with a sample stored at 5 ° C. in the dark. The results are shown in Table 6.
  • Test Example 5 instead of (S) -1- (4-chloro-5-isoquinolinesulfonyl) -3- (methylamino) pyrrolidine monohydrochloride, the method described in the pamphlet of International Patent Publication No. WO2007 / 026664 was used. Using the resulting hydrochloride of (S) -1- (4-chloro-5-isoquinolinesulfonyl) -3-aminopyrrolidine, (S) -1- (4-chloro-5-isoquinolinesulfonyl) -3-amino A photostability test can be performed on an aqueous solution containing pyrrolidine or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the absorption spectrum of (S) -1- (4-chloro-5-isoquinolinesulfonyl) -3-aminopyrrolidine or a pharmacologically acceptable salt thereof has an absorption spectrum of (S) -1- Since (4-chloro-5-isoquinolinesulfonyl) -3- (methylamino) pyrrolidine or a pharmacologically acceptable salt thereof is the same, (S) -1- (4-chloro-5-isoquinolinesulfonyl) It is inferred that it has a photostability behavior similar to that of -3- (methylamino) pyrrolidine or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the aqueous solution composition of the present invention exhibits excellent stability during long-term storage and has an enhanced intraocular pressure-lowering action, and is therefore suitable as an intraocular pressure-lowering agent, particularly as a pharmaceutical for eye drops.

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Abstract

　（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－アミノピロリジン又は（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジンを有効成分として含有し、クエン酸又はその塩を含有しない水溶液組成物であって、室温保存可能な高い安定性を有する組成物。

Description

スルホンアミド化合物を含有する安定な水溶液組成物
　本発明は眼圧降下作用に優れたスルホンアミド化合物又はそれら薬理学的に許容される塩を含有し、室温保存可能な高い安定性を有する水溶液組成物に関する。
　通常、眼球中では眼房水が絶えず循環し、一定の眼圧を維持している。しかし、房水の出口である線維柱帯における流量が徐々に減少したり、隅角が狭くなり房水の流れが妨げられたりすると眼球中の眼圧が上昇し、その結果、視神経が圧迫され視野異常を来たす緑内障や、視野異常を伴わないが長期的に緑内障に発展する可能性が高い高眼圧症等が発症する。この緑内障や高眼圧症の治療には、上昇した眼圧を降下させる必要があり、実際の医療現場では、エピネフリン等の交感神経興奮薬、塩酸ピロカルピン等の副交感神経興奮薬、チモロール等のβ遮断薬、イソプロピルウノプロストン等のプロスタグランジン薬、ドルゾラミド等の炭酸脱水酵素阻害剤等が使用されているが、いずれの治療薬も眼圧降下作用は十分であるとは言えない。
　近年、眼圧降下作用を増強させる目的で、β遮断薬、プロスタグランジン薬、炭酸脱水酵素阻害剤を組み合わせた治療や（非特許文献１参照）、β遮断薬にアルギン酸を組み合わせて眼圧降下作用を持続させる方法（特許文献１参照）も報告されている。さらに最近では、Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物が緑内障の予防・治療効果に優れており、強い眼圧降下作用を有しているとの報告（特許文献２参照）があり、Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物とリン酸あるいはホウ酸とを組み合わせて眼圧降下作用を増強する方法の報告（特許文献３及び４参照）もある。
　また、緑内障のなかには眼圧の上昇を伴わずに緑内障（正常眼圧緑内障）を発症する患者も多数存在するが、その治療のためには正常である眼圧を更に降下させなければならない。しかし、正常眼圧を降下させることは上昇した眼圧を降下させることよりもさらに困難であり、上記の既存薬やそれらの組み合わせでは正常眼圧緑内障の治療には限界がある。従って、医療現場からはさらに優れた眼圧降下作用を有する薬剤の提供が求められている。また、多剤併用の場合には患者のコンプライアンスが悪くなるという問題があり、医療現場からはなるべく少ない薬剤で強い眼圧降下効果を達成可能な薬剤の提供が求められている。
　一方、（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－アミノピロリジン又はその塩、あるいは（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン又はその塩がミオシン制御軽鎖のリン酸化を阻害することにより眼圧降下作用及び好中球の遊走阻害作用等を有しており、緑内障などの予防／治療剤として有用であることが知られている（特許文献５参照）。
特表２００２－５１１４３０号公報 国際特許公開ＷＯ００／９１６２号パンフレット 国際特許公開ＷＯ０６／６８２０８号パンフレット 特開２００６－２９０８２７号公報 国際特許公開第ＷＯ２００７／０２６６６４号パンフレット
眼科診療プラクティス４（５）：２－６，２００１
　本発明者らは、上記の（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－アミノピロリジン又はその塩、あるいは（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン又はその塩を有効成分として含む水溶液組成物の形態の点眼剤を鋭意研究していたが、その研究のなかで、上記の有効成分がある種の水溶液組成物中で不安定であり、該水溶液組成物を室温で保存した場合に有効成分の分解が進行するという問題に直面した。上記有効成分を含む医薬を医療現場に提供するためには、室温下で保存した場合にも長期にわたって安定な水溶液組成物を調製する必要がある。
　従って、本発明の課題は、（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－アミノピロリジン及び薬理学的に許容されるその塩、並びに（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン及び薬理学的に許容されるその塩からなる群から選択される１種又は２種以上の物質を有効成分として含み、室温保存可能な高い安定性を有する水溶液組成物を提供することにある。
　本発明者らは、前記の課題解決のために鋭意検討した結果、上記有効成分の物質の安定性を損なう物質としてクエン酸又はその塩を特定し、水溶液組成物中にクエン酸又はその塩を共存させると該水溶液組成物の長期保存安定性が著しく低下すること、及びクエン酸又はその塩を用いずに水溶液組成物を調製することにより安定な水溶液組成物を提供できることを見出した。また、本発明者らは、該水溶液が安定に存在可能なｐＨ値領域を特定するとともに、その領域内において上記有効成分の眼圧降下作用が増強されることを見出した。
　さらに、本発明者らは、上記の有効成分が０．９％塩化ナトリウムを含有する溶液（以下、この溶液を「生理食塩水溶液」と称することがある）中において、５，０００ルックス（ｌｕｘ）で１０日間（１，２００，０００ｌｕｘ・ｈｒ）の光照射によって分解するという問題に直面していたが、該水溶液組成物が中性条件において波長３５０ｎｍ以下の光を吸収する一方で、波長３５０ｎｍ以上の光をほとんど吸収しないこと、及び波長３５０ｎｍ以下の紫外線を防ぐことによって該水溶液組成物を安定に長期保存でき、そのような特定を有する包装形態により該水溶液組成物を長期にわたって安定に流通及び保存できることを見出した。
　本発明はこれらの知見を基にして完成されたものである。
　すなわち、本発明は以下に関する。
（１）（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－アミノピロリジン及び薬理学的に許容されるその塩、並びに（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン及び薬理学的に許容されるその塩からなる群から選択される１種又は２種以上の物質を有効成分として含有し、クエン酸又はその塩を含有しない水溶液組成物；
（２）（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－アミノピロリジン又は薬理学的に許容されるその塩を有効成分として含む上記（１）に記載の水溶液組成物；
（３）（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン又は薬理学的に許容されるその塩を有効成分として含む上記（１）に記載の水溶液組成物；
（４）薬理学的に許容される塩がハロゲン化水素酸塩である上記（１）～（３）のいずれか１つに記載の水溶液組成物；
（５）薬理学的に許容される塩が１塩酸塩である上記（４）に記載の水溶液組成物；
（６）水溶液のｐＨが５～９である上記（１）～（５）のいずれか１つに記載の水溶液組成物；
（７）さらに、クエン酸又はその塩以外のｐＨ調整剤を含有する上記（６）に記載の水溶液組成物；
（８）クエン酸又はその塩以外のｐＨ調整剤が、リン酸及びその塩、酢酸及びその塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン及びその塩、並びにホウ酸及びその塩からなる群から選ばれる１種又は２種以上のｐＨ調整剤である上記（７）に記載の水溶液組成物；
（９）ｐＨ調整剤のモル濃度と、（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－アミノピロリジン及び薬理学的に許容されるその塩、並びに（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン及び薬理学的に許容されるその塩からなる群から選択される１種又は２種以上の物質のモル濃度の総和との比が、１：１０～２００：１である上記（７）又は（８）に記載の水溶液組成物；
（１０）　水溶液のｐＨが７～９である、（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－アミノピロリジン及び薬理学的に許容されるその塩、並びに（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン及び薬理学的に許容されるその塩からなる群から選択される１種又は２種以上の物質を有効成分として含有する水溶液組成物；
（１１）水溶液のｐＨが７～９である上記（１０）に記載の水溶液組成物；
（１２）（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－アミノピロリジン及び薬理学的に許容されるその塩、並びに（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン及び薬理学的に許容されるその塩からなる群から選択される１種又は２種以上の物質を有効成分として含む水溶液組成物の安定化方法であって、クエン酸又はその塩の非存在下において、クエン酸又はその塩以外のｐＨ調整剤を用いてｐＨが５～９となるように調整する工程を含む方法；
（１３）（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－アミノピロリジン及び薬理学的に許容されるその塩、並びに（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン及び薬理学的に許容されるその塩からなる群から選択される１種又は２種以上の物質を有効成分として含み、長期保存可能な水溶液組成物の製造方法であって、クエン酸又はその塩の非存在下でｐＨ調整剤を用いてｐＨが５～９となるように調整する工程を含む方法；
（１４）（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－アミノピロリジン及び薬理学的に許容されるその塩、並びに（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン及び薬理学的に許容されるその塩からなる群から選択される１種又は２種以上の物質の眼圧降下作用が増強された医薬組成物の調製方法であって、該物質をｐＨ７～９の水溶液組成物として調製する方法；
（１５）（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－アミノピロリジン及び薬理学的に許容されるその塩、並びに（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン及び薬理学的に許容されるその塩からなる群から選択される１種又は２種以上の物質の眼圧降下作用を増強する方法であって、該物質をｐＨ７～９の水溶液として使用する方法；
（１６）（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－アミノピロリジン及び薬理学的に許容されるその塩、並びに（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン及び薬理学的に許容されるその塩からなる群から選択される１種又は２種以上の物質を、クエン酸又はその塩の非存在下でｐＨ調整剤を用いてｐＨが７～９となるように水溶液組成物として調製する工程を含む、眼圧降下作用が増強された該物質を含有する長期保存可能な水溶液組成物の製造方法；
（１７）波長３５０ｎｍ以下の紫外線の透過率が４０％以下の容器に充填され、及び／又は波長３５０ｎｍ以下の紫外線の透過率が２０％以下の包装容器中の容器に充填された（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－アミノピロリジン及び薬理学的に許容されるその塩、並びに（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン及び薬理学的に許容されるその塩からなる群から選択される１種又は２種以上の物質を有効成分として含有する水溶液組成物；
（１８）波長３５０ｎｍ以下の紫外線の透過率が４０％以下の容器に充填され、及び／又は波長３５０ｎｍ以下の紫外線の透過率が２０％以下の包装容器中の容器に充填された（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－アミノピロリジン又は薬理学的に許容されるその塩、及び、リン酸又はその塩、ホウ酸又はその塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン又はその塩、あるいは酢酸又はその塩を含有し、且つ、クエン酸又はその塩を含有しない、ｐＨ７～９の点眼用水溶液組成物；
（１９）波長３５０ｎｍ以下の紫外線の透過率が４０％以下の容器に充填され、及び／又は波長３５０ｎｍ以下の紫外線の透過率が２０％以下の包装容器中の容器に充填された（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン又は薬理学的に許容されるその塩、及び、リン酸又はその塩、ホウ酸又はその塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン又はその塩、あるいは酢酸又はその塩を含有し、且つ、クエン酸又はその塩を含有しない、ｐＨ７～９の点眼用水溶液組成物；
（２０）波長３５０ｎｍ以下の紫外線の透過率が４０％以下のプラスチック製容器に充填され、及び／又は波長３５０ｎｍ以下の紫外線の透過率が２０％以下の包装容器中の容器に充填された（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－アミノピロリジン又は薬理学的に許容されるその塩、及び、リン酸又はその塩、ホウ酸又はその塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン又はその塩、あるいは酢酸又はその塩を含有し、且つ、クエン酸又はその塩を含有しない、ｐＨ７～９の点眼用水溶液組成物；
（２１）波長３５０ｎｍ以下の紫外線の透過率が４０％以下のプラスチック製容器に充填され、及び／又は波長３５０ｎｍ以下の紫外線の透過率が２０％以下の包装容器中の容器に充填された（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン又は薬理学的に許容されるその塩、及び、リン酸又はその塩、ホウ酸又はその塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン又はその塩、あるいは酢酸又はその塩を含有し、且つ、クエン酸又はその塩を含有しない、ｐＨ７～９の点眼用水溶液組成物；
（２２）波長３５０ｎｍ以下の紫外線の透過率が４０％以下の容器に充填され、及び／又は波長３５０ｎｍ以下の紫外線の透過率が２０％以下、好ましくは１０％以下の包装容器中の容器に充填された上記（１）～（２１）のいずれか１つに記載の水溶液組成物；
（２３）容器が点眼用容器である上記（２２）に記載の水溶液組成物；
（２４）水溶液組成物を充填する容器が点眼用容器である上記（２２）に記載の水溶液組成物；
（２５）水溶液組成物を充填する容器が、プラスチック製である上記（２２）、（２３）、又は（２４）に記載の水溶液組成物；
（２６）（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－アミノピロリジン及び薬理学的に許容されるその塩、並びに（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン及び薬理学的に許容されるその塩からなる群から選択される１種又は２種以上の物質を有効成分として含有する水溶液組成物を、波長３５０ｎｍ以下の紫外線の透過率が４０％以下の容器に充填する工程、及び／又は波長３５０ｎｍ以下の紫外線の透過率が２０％以下の包装容器中の容器に充填する工程を含む該水溶液組成物の光安定化方法；
（２７）上記（１）～（１１）のいずれか１つに記載の水溶液組成物を、波長３５０ｎｍ以下の紫外線の透過率が４０％以下の容器に充填する工程、及び／又は波長３５０ｎｍ以下の紫外線の透過率が２０％以下、好ましくは１０％以下の包装容器中の容器に充填する工程を含む前記水溶液組成物の光安定化方法。
（２８）（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－アミノピロリジンまたは薬理学的に許容されるその塩、及び、リン酸又はその塩、ホウ酸又はその塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン又はその塩、あるいは酢酸又はその塩を含有し、且つ、クエン酸又はその塩を含有しない、ｐＨ７～９の点眼用水溶液組成物を、波長３５０ｎｍ以下の紫外線の透過率が４０％以下の容器に充填する工程、及び／又は波長３５０ｎｍ以下の紫外線の透過率が２０％以下の包装容器中の容器に充填する工程を含む該水溶液組成物の光安定化方法；
（２９）（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジンまたは薬理学的に許容されるその塩、及び、リン酸又はその塩、ホウ酸又はその塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン又はその塩、あるいは酢酸又はその塩を含有し、且つ、クエン酸又はその塩を含有しない、ｐＨ７～９の点眼用水溶液組成物を、波長３５０ｎｍ以下の紫外線の透過率が４０％以下の容器に充填する工程、及び／又は波長３５０ｎｍ以下の紫外線の透過率が２０％以下の包装容器中の容器に充填する工程を含む該水溶液組成物の光安定化方法；
（３０）（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－アミノピロリジンまたは薬理学的に許容されるその塩、及び、リン酸又はその塩、ホウ酸又はその塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン又はその塩、あるいは酢酸又はその塩を含有し、且つ、クエン酸又はその塩を含有しない、ｐＨ７～９の点眼用水溶液組成物を、波長３５０ｎｍ以下の紫外線の透過率が４０％以下のプラスチック製容器に充填する工程、及び／又は波長３５０ｎｍ以下の紫外線の透過率が２０％以下の包装容器中の容器に充填する工程を含む該水溶液組成物の光安定化方法；
（３１）（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジンまたは薬理学的に許容されるその塩、及び、リン酸又はその塩、ホウ酸又はその塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン又はその塩、あるいは酢酸又はその塩を含有し、且つ、クエン酸又はその塩を含有しない、ｐＨ７～９の点眼用水溶液組成物を、波長３５０ｎｍ以下の紫外線の透過率が４０％以下のプラスチック製容器に充填する工程、及び／又は波長３５０ｎｍ以下の紫外線の透過率が２０％以下の包装容器中の容器に充填する工程を含む該水溶液組成物の光安定化方法；
　本発明により提供される上記の水溶液組成物（好ましくは上記（８）ないし（１０）のいずれかに記載の水溶液組成物）は室温において長期にわたり安定に保存することができ、かつ有効成分の眼圧降下作用が増強されているという優れた性質を有している。従って、本発明の水溶液組成物を点眼用製剤として臨床で用いると、時間をかけて固形製剤を用時溶解する必要がなく患者に直ちに投与できるという点で有利であり、しかも増強された眼圧降下作用により少ない投与回数で緑内障や高眼圧症に対する予防及び／又は治療効果を達成することができる。また、別の態様によれば、本発明の水溶液組成物を適宜の希釈液を用いて用時に適当な濃度に希釈することにより点眼投与が可能になる。また、保存時における水溶液のｐＨ値の上昇及び上記有効成分の分解による有効成分含量の低下も抑制される。
　さらに、上記水溶液組成物を波長３５０ｎｍ以下の紫外線の透過率が４０％以下の容器に充填し、及び／又は波長３５０ｎｍ以下の紫外線の透過率が２０％以下、好ましくは１０％以下の包装容器中の容器に充填することにより、保存時及び流通時、並びに使用時における曝光による有効成分の分解を顕著に抑制することができ、より安定に該水溶液組成物を医薬として提供できるようになる。
（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン水溶液を用いたウサギ点眼における眼圧降下試験を示した図である。 遮光容器白の１９０～７００ｎｍにおける透過率のスペクトルを示した図である。 遮光容器黄の１９０～７００ｎｍにおける透過率のスペクトルを示した図である。 遮光容器青の１９０～７００ｎｍにおける透過率のスペクトルを示した図である。 紫外線遮光透明袋の１９０～７００ｎｍにおける透過率のスペクトルを示した図である。 紫外線遮光橙色袋の１９０～７００ｎｍにおける透過率のスペクトルを示した図である。 紫外線遮光灰色袋の１９０～７００ｎｍにおける透過率のスペクトルを示した図である。 紫外線遮光濃灰色の１９０～７００ｎｍにおける透過率のスペクトルを示した図である。
　本発明の水溶液組成物における有効成分として使用される（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－アミノピロリジン又は（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジンはそれぞれ国際特許公開第ＷＯ２００７／０２６６６４号パンフレットに記載の方法で製造することができる。上記の化合物は薬理学的に許容される塩の形態で使用することが望ましい。そのような塩は慣用の無毒性の塩であって、鉱酸の塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩）又は有機酸の塩（例えば、酢酸塩、メチルスルホン酸塩、トシル酸塩）等が挙げられるが、中でもハロゲン化水素酸塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩）が好ましく、塩酸塩が特に好ましい。遊離形態の化合物又は薬理学的に許容されるその塩は水和物又は溶媒和物を形成していてもよい。付加する水又は溶媒の個数は特に限定されず、任意の水和物又は溶媒和物を用いることができる。
　１価の鉱酸又は有機酸との塩の場合、鉱酸又は有機酸は２個まで付加できるが、付加される１価の鉱酸又は有機酸の数は１個が好ましい。２価の鉱酸又は有機酸との塩の場合、付加される２価の鉱酸の数は１個又は１／２個が挙げられるが、１／２個が好ましい。最も好ましいのは一塩酸塩である。例えば、（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－アミノピロリジン・１塩酸塩、及び／又は（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン・１塩酸塩が好ましく、（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン・１塩酸塩が特に好ましい。（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－アミノピロリジン・１塩酸塩が特に好ましい別の態様もある。１価の鉱酸又は有機酸が２個付加した塩、又は２価の鉱酸又は有機酸が１個付加した塩を本発明に用いる場合、比較的速やかに本発明の水溶液組成物を製造することが好ましい。
　本発明の水溶液組成物における好ましい１態様としては、（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－アミノピロリジン及び薬理学的に許容されるその塩、並びに（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン及び薬理学的に許容されるその塩からなる群から選択される１種又は２種以上の物質の総質量が水溶液組成物の全体積に対して０．００１～５ｗ／ｖ％の割合である態様が好ましく、より好ましくは０．００３～０．５ｗ／ｖ％であり、特に好ましくは０．００５～０．５ｗ／ｖ％である。
　本発明の水溶液組成物における別の１態様としては、（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－アミノピロリジン及び薬理学的に許容されるその塩、並びに（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン及び薬理学的に許容されるその塩からなる群から選択される１種又は２種以上の物質のモル濃度の総和の下限値が、０．０３ｍＭ以上である態様が好ましく、０．０８ｍＭ以上である態様がより好ましく、０．１４ｍＭ以上である態様が特に好ましい。該総和の上限値としては、該化合物の該水溶液液に対する飽和溶解度以下である態様が挙げられ、１４０ｍＭ以下である態様が好ましく、１４ｍＭ以下である態様が特に好ましい。
　本発明の水溶液組成物はクエン酸又はその塩を含有しない水溶液組成物であり、本発明の水溶液組成物の調製にはクエン酸又はその塩以外のｐＨ調節剤を使用することができる。ｐＨ調節剤としては酸及び塩基、あるいは各種緩衝剤を使用することができ、例えば、リン酸又はその塩、ホウ酸又はその塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン又はその塩、あるいは酢酸又はその塩等を挙げることができる。リン酸又はその塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン又はその塩、あるいはホウ酸又はその塩が好ましく、リン酸又はその塩が特に好ましい。トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン又はその塩が特に好ましい別の態様もある。あるいは、ホウ酸又はその塩が好ましいさらに別の態様もある。
　ｐＨ調整剤の添加量は所望のｐＨ及び溶液量に応じて適宜選択することができる。本発明の水溶液組成物のｐＨとしては、水溶液組成物の安定性の観点からｐＨ５～９が好ましい。また、眼圧降下作用増強の観点からはｐＨ７以上が好ましく、さらに、ｐＨ８～９が特に好ましい。従って、本発明の水溶液組成物のｐＨとしては７～９が特に好ましい領域であり、ｐＨ８～９が最も好ましいｐＨ領域である。本発明の水溶液組成物におけるｐＨ調整剤のモル濃度と、（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－アミノピロリジン及び薬理学的に許容されるその塩、並びに（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン及び薬理学的に許容されるその塩からなる群から選択される１種又は２種以上の物質のモル濃度の総和との比としては１：１０～４００：１であることが好ましく、１：２～４００：１であることがより好ましく、１：２～２００：１であることがさらに好ましく、２：１～３０：１であることが特に好ましく、２：１～２０：１であることが特に大変好ましい。１８：１付近は、好ましい態様の１つである。
本発明の水溶液組成物におけるｐＨ調整剤のモル濃度と、（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－アミノピロリジン及び薬理学的に許容されるその塩、並びに（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン及び薬理学的に許容されるその塩からなる群から選択される１種又は２種以上の物質のモル濃度の総和との比が１：１０～５：１付近では、所望のｐＨよりも酸性側に片寄る可能性があるが、そういう場合は、モル濃度比をそれ以上に挙げるか、あるいはアルカリを用いてｐＨ調整を行えばよい。該アルカリとしては固体か濃い濃度の水溶液を用いることが好ましい。
　本発明の水溶液組成物は上記ｐＨ調整剤の他に必要に応じて等張化剤、粘稠剤、及び防腐剤等などから選ばれる１種又は２種以上の製剤用添加物を添加することができる。
　等張化剤の例としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム等が挙げられる。粘稠剤の例としては、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。また、防腐剤の例としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、ベンジルアルコール、クロロブタノール等が挙げられる。
　本発明水溶液の浸透圧は特に限定されないが、通常２００～７００ｍＯｓｍ／Ｋｇ、好ましくは２００～６００ｍＯｓｍ／Ｋｇであり、生理食塩水に対する浸透圧比が０．６～３、特に０．６～２であることが好ましい。
　本発明水溶液組成物の好ましい態様としては、例えば（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン１塩酸塩を有効成分として含み、及びクエン酸又はその塩を含有せず、クエン酸又はその塩以外のｐＨ調整剤を含有するｐＨ５～９の水溶液組成物が挙げられる。この水溶液組成物は、４０℃で６箇月保存後又は８０℃２箇月保存後において（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジンの純度が９８％以上であり、点眼薬として十分な安定性を有する。（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジンの生理食塩水溶液ではｐＨの経時的な増加が認められるが、ｐＨ調整剤を含有する本発明の水溶液組成物においてはｐＨの増加は抑制されている。（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－アミノピロリジンの１塩酸塩を含有する本発明の水溶液組成物においても同様な試験を行うことにより長期保存安定性及びｐＨ維持効果を確認することができる。
　本発明水溶液のうち（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン水溶液のｐＨを４、５、６、７、８、又は９とした水溶液を準備して正常ウサギに点眼し、経時的に眼圧を測定したところ、ｐＨ依存的に、すなわちｐＨが高くなるほどウサギの眼圧降下作用が強くなった。この作用は、（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－アミノピロリジン水溶液においても同様の試験を行うことにより確認することができる。
　本発明の水溶液組成物は、正常眼圧に対しても優れた眼圧降下作用を発揮できる。従って、本発明の水溶液組成物を含有する医薬は、緑内障の予防及び／又は治療のための医薬、高眼圧症の予防及び／又は治療のための医薬などとして有用である。緑内障としては、例えば原発性開放隅角緑内障、正常眼圧緑内障、房水産生過多緑内障、高眼圧症、急性閉塞隅角緑内障、慢性閉塞隅角緑内障、ｐｌａｔｅａｕｉｒｉｓｓｙｎｄｒｏｍｅ 、混合型緑内障、ステロイド緑内障、水晶体の嚢性緑内障、色素緑内障、アミロイド緑内障、血管新生緑内障、悪性緑内障等が挙げられる。
　本発明の水溶液組成物を含有する医薬の投与経路は特には限定されないが、点眼を特に好ましい投与経路として挙げることができる。従って、本発明の水溶液組成物を含有する点眼用製剤は本発明の好適な態様の一つである。点眼剤は、無菌製剤として調製することが好ましく、公知の方法によって滅菌及び／又は無菌濾過等を行って無菌製剤として調製することができる。
　本発明の水溶液組成物を充填する容器としては、３５０ｎｍ以下の紫外線の透過率が４０％以下の容器が好ましく、３０％以下の容器であることがより好ましい。
　本発明で水溶液組成物を充填した容器を格納する包装容器としては、３５０ｎｍ以下の紫外線透過率が２０％以下である包装容器が好ましく、これらのうち３５０ｎｍ以下の紫外線透過率が１０％以下である包装容器がさらに好ましく、５％以下であることが特に好ましく、１％以下であることが最も好ましい。該包装容器の形状は特に限定されないが、箱状、袋状等が好ましい例として挙げられる。
　３５０ｎｍ以下の紫外線の透過率が４０％以下、好ましくは３０％以下の容器に本発明の水溶液組成物を充填し、かつ該容器を５０ｎｍ以下の紫外線透過率が２０％以下、好ましくは１０％以下の包装容器に格納する態様は本発明の特に好ましい態様である。
　以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。
［例１］（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン１塩酸塩の製造
　国際特許公開第ＷＯ２００７／０２６６６４号パンフレットに記載の方法に従って（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジンを塩酸塩（１．５０ｇ）として得、これを水（５２ｍL）に溶解した。この溶液を激しく撹拌し、氷冷下、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（４．１３ｍL、和光純薬社製）をゆっくり滴下した。得られた懸濁液を室温でさらに１時間撹拌した後、塩化メチレン（３０ｍL）を加え、有機層を分離した。さらに水層を塩化メチレン（３０ｍL）で抽出し、併せた有機層を水（５０ｍL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣に酢酸エチル（１０ｍL）とｎ－ヘキサン（２０ｍL）を加えた。析出した固体をろ取し、減圧下、５０℃で２０時間加熱乾燥することにより、（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン（８４５ｍｇ）を得た。また、ろ液を減圧下で溶媒を留去し、残渣に酢酸エチル（３ｍL）とｎ－ヘキサン（６ｍL）を加えた。析出した固体をろ取し、減圧下５０℃で終夜加熱乾燥することにより、（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン（１９５ｍｇ）を得た。
　（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン（１．０４ｇ）をエタノール（２５ｍＬ）に溶解した。この溶液に室温下、５ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．６０６ｍＬ）を滴下した。室温でさらに８時間３０分間攪拌した後、エタノール（２０ｍＬ）を加えた。析出した固体をろ取し、エタノールで洗浄後、減圧下６０℃で終夜加熱乾燥することにより、標記化合物（１．０６ｇ）を得た。
　例１で得られた化合物について以下のイオン交換クロマトグラフィー条件で塩化物の塩数を確認したところ、（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン１分子当たり１．０個の塩化物イオンを認め、この物質が（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジンに１個の塩酸が付加した塩であることが確認された。
［例２］クエン酸又はその塩を含有しない（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン１塩酸塩水溶液の製造
（１）生理食塩水溶液
　塩化ナトリウム１８ｇを蒸留水２Ｌに溶解し、これを溶媒とした。（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン１塩酸塩１２ｍｇに溶媒６０ｍＬを加えて溶解し、ｐＨを測定した。
（２）１０ｍＭリン酸緩衝剤（ｐＨ６）溶液
　リン酸二水素ナトリウムニ水和物０．７８ｇを例２（１）の溶媒５００ｍＬに溶解した。この液５０ｍＬに、リン酸水素二ナトリウム十二水和物１．４３２ｇを例２（１）の溶媒４００ｍＬに溶解した溶液を添加してｐＨ６．０に合わせ、これを１０ｍＭリン酸緩衝剤（ｐＨ６）溶媒とした。（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン１塩酸塩１２ｍｇに１０ｍＭリン酸緩衝剤（ｐＨ６）溶媒６０ｍＬを加えて溶解し、ｐＨが６付近であることを確認した。該溶液を約０．５５ｍＭ（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン１塩酸塩／１０ｍＭリン酸緩衝剤（ｐＨ６）溶液とみなした。
（３）１０ｍＭリン酸緩衝剤（ｐＨ７）溶液
　リン酸二水素ナトリウムニ水和物０．７８ｇを例２（１）の溶媒５００ｍＬに溶解した。この液５０ｍＬに、リン酸水素二ナトリウム十二水和物１．４３２ｇを例２（１）の溶媒４００ｍＬに溶解した溶液を添加してｐＨ７．０に合わせ、これを１０ｍＭリン酸緩衝剤（ｐＨ７）溶媒とした。（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン１塩酸塩１２ｍｇに１０ｍＭリン酸緩衝剤（ｐＨ７）溶媒６０ｍＬを加えて溶解し、ｐＨが７付近であることを確認した。該溶液を約０．５５ｍＭ（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン１塩酸塩／１０ｍＭリン酸緩衝剤（ｐＨ７）溶液とみなした。
（４）１０ｍＭリン酸緩衝剤（ｐＨ８）溶液
　リン酸二水素ナトリウムニ水和物０．７８ｇを例２（１）の溶媒５００ｍＬに溶解した。この液５０ｍＬに、リン酸水素二ナトリウム十二水和物１．４３２ｇを例２（１）の溶媒４００ｍＬに溶解した溶液を添加してｐＨ８．０に合わせ、これを１０ｍＭリン酸緩衝剤（ｐＨ８）溶媒とした。（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン１塩酸塩１２ｍｇに１０ｍＭリン酸緩衝剤（ｐＨ８）溶媒６０ｍＬを加えて溶解し、ｐＨが８付近であることを確認した。該溶液を約０．５５ｍＭ（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン１塩酸塩／１０ｍＭリン酸緩衝剤（ｐＨ８）溶液とみなした。
（５）１０ｍＭリン酸緩衝剤（ｐＨ５）溶液
　リン酸二水素ナトリウム二水和物０．７８ｇを例２（１）の溶媒５００ｍＬに溶解した。この液５０ｍＬに、リン酸水素二ナトリウム十二水和物１．４３ｇを例２（１）の溶媒４００ｍＬに溶解した溶液を添加してｐＨ５．０に合わせ、これを１０ｍＭリン酸緩衝剤（ｐＨ５）溶媒とした。（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン１塩酸塩１０ｍｇに溶媒１０ｍＭリン酸緩衝剤（ｐＨ５）５０ｍＬを加えて溶解し、ｐＨが５付近であることを確認した。該溶液を約０．５５ｍＭ（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン１塩酸塩／１０ｍＭリン酸緩衝剤（ｐＨ５）溶液とみなした。
（６）１０ｍＭ酢酸緩衝剤（ｐＨ５）溶液
　酢酸ナトリウム三水和物０．４８ｇを例２（１）の溶媒５００ｍＬに溶解した。この液５０ｍＬに、酢酸（１００）０．３０ｇを例２（１）の溶媒５００ｍＬに溶解した溶液を添加してｐＨ５．０に合わせ、これを１０ｍＭ酢酸緩衝剤（ｐＨ５）溶媒とした。（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン１塩酸塩１０ｍｇに１０ｍＭ酢酸緩衝剤（ｐＨ５）溶媒５０ｍＬを加えて溶解し、ｐＨが５付近であることを確認した。該溶液を約０．５５ｍＭ（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン１塩酸塩／１０ｍＭ酢酸緩衝剤（ｐＨ５）溶液とみなした。
（７）１０ｍＭホウ酸緩衝剤（ｐＨ８）溶液
　ホウ酸０．３１ｇを例２（１）の溶媒５００ｍＬに溶解した。この液５０ｍＬに、四ホウ酸ナトリウム１０水和物０．４８ｇを例２（１）の溶媒５００ｍＬに溶解した溶液を添加してｐＨ８．０に合わせ、これを１０ｍＭホウ酸緩衝剤（ｐＨ８）溶媒とした。（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン１塩酸塩１０ｍｇに１０ｍＭホウ酸緩衝剤（ｐＨ８）溶媒５０ｍＬを加えて溶解し、ｐＨが８付近であることを確認した。該溶液を約０．５５ｍＭ（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン１塩酸塩／１０ｍＭホウ酸緩衝剤（ｐＨ８）溶液とみなした。
（８）１０ｍＭホウ酸緩衝剤（ｐＨ９）溶液
　四ホウ酸ナトリウム１０水和物０．４８ｇを例２（１）の溶媒５００ｍＬに溶解した。この液５０ｍＬに、ホウ酸０．３１ｇを例２（１）の溶媒５００ｍＬに溶解した溶液を添加してｐＨ９．０に合わせ、これを１０ｍＭホウ酸緩衝剤（ｐＨ９）溶媒とした。（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン１塩酸塩１０ｍｇに溶媒１０ｍＭホウ酸緩衝剤（ｐＨ９）５０ｍＬを加えて溶解、ｐＨが９付近であることを確認した。該溶液を約０．５５ｍＭ（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン１塩酸塩／１０ｍＭホウ酸緩衝剤（ｐＨ９）溶液とみなした。
（９）１０ｍＭトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン緩衝剤（ｐＨ８）溶液
　トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン０．１２ｇを例２（１）の溶媒８０ｍＬに溶解した。この液に、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸２ｍＬを正確に量り例２（１）の溶液を加えて正確に２０ｍＬとした溶液を添加してｐＨを８．０に合わせた後に、例２（１）の溶媒を加えて１００ｍＬとし、これを１０ｍＭトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン緩衝剤（ｐＨ８）溶媒とした。（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン１塩酸塩１０ｍｇに１０ｍＭトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン緩衝剤（ｐＨ８）溶媒５０ｍＬを加えて溶解し、ｐＨが８付近であることを確認した。該溶液を約０．５５ｍＭ（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン１塩酸塩／１０ｍＭトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン緩衝剤（ｐＨ８）溶液とみなした。
［比較例１］クエン酸又はその塩を含有する（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン１塩酸塩水溶液の製造
（１）１０ｍＭクエン酸緩衝剤（ｐＨ４）溶液
　クエン酸水素二ナトリウム１．５水和物１．４３２ｇを例２（１）の溶媒４００ｍＬに溶解した。この液５０ｍＬに、クエン酸一水和物０．８４ｇを例２（１）の溶媒４００ｍＬに溶解した溶液を添加してｐＨ４．０に合わせ、これを１０ｍＭクエン酸緩衝剤（ｐＨ４）溶媒とした。（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン１塩酸塩１２ｍｇに１０ｍＭクエン酸緩衝剤（ｐＨ４）溶媒６０ｍＬを加えて溶解し、ｐＨが４付近であることを確認した。該溶液を約０．５５ｍＭ（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン１塩酸塩／１０ｍＭクエン酸緩衝剤（ｐＨ４）溶液とみなした。
（２）１０ｍＭクエン酸緩衝剤（ｐＨ５）溶液
　クエン酸水素二ナトリウム１．５水和物１．４３２ｇを例２（１）の溶媒４００ｍＬに溶解した。この液５０ｍＬに、クエン酸一水和物０．８４ｇを例２（１）の溶媒４００ｍＬに溶解した溶液を添加してｐＨ５．０に合わせ、これを１０ｍＭクエン酸緩衝剤（ｐＨ５）溶媒とした。（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン１塩酸塩１２ｍｇに１０ｍＭクエン酸緩衝剤（ｐＨ５）溶媒６０ｍＬを加えて溶解し、ｐＨが５付近であることを確認した。該溶液を約０．５５ｍＭ（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン１塩酸塩／１０ｍＭクエン酸緩衝剤（ｐＨ５）溶液とみなした。
（３）１０ｍＭクエン酸・リン酸緩衝剤（ｐＨ６）溶液
　リン酸二水素ナトリウムニ水和物０．７８ｇ及びクエン酸一水和物１．０５ｇを例２（１）の溶媒５００ｍＬに溶解した。この液５０ｍＬに、リン酸水素二ナトリウム十二水和物１．４３ｇ及びクエン酸ナトリウム２水和物１．１８ｇを例２（１）の溶媒４００ｍＬに溶解した溶液を添加してｐＨを６．０に合わせ、これを１０ｍＭクエン酸・リン酸緩衝剤（ｐＨ６）溶媒とした。（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン１塩酸塩１０ｍｇに１０ｍＭクエン酸・リン酸緩衝剤（ｐＨ６）溶媒５０ｍＬを加えて溶解し、ｐＨが６付近であることを確認した。該溶液を約０．５５ｍＭ（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン１塩酸塩／１０ｍＭクエン酸・リン酸緩衝剤（ｐＨ６）溶液とみなした。
［試験例１］（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン１塩酸塩の水溶液安定性試験（１）
　以下の試験において４０℃の恒温器はＩＮ８０１（ヤマト科学株式会社）、５０～８０℃の恒温器はＩＳ６００（ヤマト科学株式会社）を使用した。
　例２の（１）～（４）、並びに比較例１の（１）及び（２）の溶液を孔径０．２２μｍのメンブランフィルターろ過し、それぞれ１８本の褐色ガラスアンプルに２ｍＬずつ充填し、融閉した。これらを４０～８０℃で表１の期間保存した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
＜測定方法＞
　例２の（１）～（４）、及び比較例１の（１）及び（２）の溶液の保存前後にｐＨの測定を実施した後、以下の条件の高速液体クロマトグラフィーにて、（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン純度の測定を実施した。（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン純度は面積百分率法で求めた。
ｐＨの測定条件
ｐＨ測定器：ＨＭ－３０Ｇ（東亜ディーケーケー製）
測定温度：室温
ＨＰＬＣ条件
液体クロマトグラフ装置：ＬＣ－１０Ａシリーズ（島津製作所製）又はＡｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ（Ａｇｉｌｅｎｔ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ製）
注入量：１０μＬ
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２４５ｎｍ）
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ　Ｓｈｉｅｌｄ　ＲＰ１８　５μｍ　内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍ（Ｗａｔｅｒｓ製）
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相Ａ：２０ｍｍｏｌ／Ｌリン酸ナトリウム緩衝剤（ｐＨ７．０）
移動相Ｂ：メタノール
送液プログラム：移動相Ａおよび移動相Ｂの混合比を表２のように変えて濃度勾配制御する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
＜結果＞
　（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン１塩酸塩の生理食塩水溶液（例２（１））は下記の条件において経時的な純度の低下は見られなかったが、ｐＨの経時的な上昇が見られた。
　ｐＨ調整剤としてリン酸又はその塩を加えた（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン１塩酸塩を含有する水溶液（例２（２）～（４））の中ではｐＨ６（上記（４））が最も安定で、ｐＨ７（上記（５））、ｐＨ８（上記（６））の順で安定であった。ただし、ｐＨ８においても、少なくとも４０℃６箇月保存後に（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン純度が９９％以上であった。
　一方、ｐＨ調整剤としてクエン酸又はその塩を加えたｐＨ４（比較例１（１））、ｐＨ５（比較例１（２））の（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン１塩酸塩を含有する水溶液はｐＨ調整剤としてリン酸又はその塩を加えた水溶液と比較して（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン１塩酸塩の安定性が劣ることが判明した。
　また、ｐＨ調整剤を加えた（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン１塩酸塩を含有する水溶液（例２（２）～（４）、並びに比較例１（１）及び（２））は、全ての条件でｐＨの大きな変動は見られなかった。
結果を表３に示す。但し、表３には、各温度条件における開始時と終了時の結果のみ収載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
［試験例２］（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン１塩酸塩の水溶液安定性試験（２）
　例２（５）～（８）及び比較例１（３）の溶液を孔径０．２２μｍのメンブランフィルターろ過し、それぞれ５本の褐色ガラスアンプルに２ｍＬずつ充填し、融閉した。また、例２（９）の溶液を孔径０．２２μｍのメンブランフィルターろ過し、褐色ガラスバイアル３本に充填し、密栓した。これらを８０℃で例２（５）～（８）、及び比較例１（３）の溶液は２箇月、例２（９）の溶液は２週間保存した。測定方法は試験例１と同様で測定した。
＜結果＞
　クエン酸又はその塩を含有する比較例１（３）の溶液は８０℃２箇月の保存により、ｐＨ６においても純度の低下が見られた。一方、クエン酸又はその塩を含有しない例２（５）、（６）、（７）及び（８）の溶液は８０℃２箇月の保存においても大きな純度の低下は見られなかった。また、例２（９）の溶液は８０℃２週間のみの保存であるが、その純度の変化から８０℃２週間の保存においても大きな純度の低下は見られないものと思われる。結果を表４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　試験例１及び試験例２の結果より、（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン又は薬理学的に許容されるその塩を、クエン酸又はその塩を含有せず、ｐＨ調整剤としてリン酸又はその塩、酢酸又はその塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン又はその塩、ホウ酸又はその塩を用いて、ｐＨを５～９に合わせた溶媒（等張化剤として０．９％の塩化ナトリウムを含有する）に溶解することにより、安定な（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン又は薬理学的に許容されるその塩を含有する水溶液が得られることが分かった。
［例３］（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－アミノピロリジン１塩酸塩の製造
　国際特許公開第ＷＯ２００７／０２６６６４号パンフレットに記載の方法に従って得られた（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－アミノピロリジンの塩酸塩（５．５００ｇ）を水（５０ｍL）に溶解した。この溶液を激しく撹拌し、氷冷下、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２９．３２ｍL、和光純薬社製）をゆっくり滴下した。酢酸エチル（３００ｍL）及び水（２０ｍL）を加え、有機層を留去した。さらに水層を塩化メチレンで抽出し、併せた有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣に酢酸エチル（３５ｍL）とｎ－ヘキサン（１０５ｍL）を加えた。析出した固体をろ取し、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル混液（４：１）で洗浄した後に減圧下、５０℃で真空乾燥することにより、（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－アミノピロリジン（４．２４ｇ）を得た。
　（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－アミノピロリジン（１．３０ｇ）をエタノール（５２ｍＬ）に溶解した。この溶液に室温下、５ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．７９２２ｍＬ）を滴下した。室温でさらに終夜攪拌した後、析出した固体をろ取し、エタノール及びジクロロメタンで洗浄後、減圧下６０℃で加熱乾燥することにより、標記化合物を得た。
　例３で得られた化合物について以下のイオン交換クロマトグラフィー条件で塩化物の塩数を確認したところ、（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－アミノピロリジン１分子当たり１．０個の塩化物イオンを認め、この物質が（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－アミノピロリジンに１個の塩酸が付加した塩であることが確認された。
［例４］クエン酸又はその塩を含有しない（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－アミノピロリジン１塩酸塩水溶液の製造
（１）生理食塩水溶液
　（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－アミノピロリジン１塩酸塩１２ｍｇに例２（１）の溶媒６０ｍＬを加えて溶解し、ｐＨを測定した。
（２）１０ｍＭリン酸緩衝剤（ｐＨ６）溶液
　（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－アミノピロリジン１塩酸塩１２ｍｇに例２（２）の１０ｍＭリン酸緩衝剤（ｐＨ６）溶媒６０ｍＬを加えて溶解し、ｐＨが６付近であることを確認した。該溶液を約０．５５ｍＭ（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－アミノピロリジン１塩酸塩／１０ｍＭリン酸緩衝剤（ｐＨ６）溶液とみなした。
（３）１０ｍＭリン酸緩衝剤（ｐＨ７）溶液
　（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－アミノピロリジン１塩酸塩１２ｍｇに例２（３）の１０ｍＭリン酸緩衝剤（ｐＨ７）溶媒６０ｍＬを加えて溶解し、ｐＨが７付近であることを確認した。該溶液を約０．５５ｍＭ（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－アミノピロリジン１塩酸塩／１０ｍＭリン酸緩衝剤（ｐＨ７）溶液とみなした。
（４）１０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ８）溶液
　（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－アミノピロリジン１塩酸塩１２ｍｇに例２（４）の１０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ８）溶媒６０ｍＬを加えて溶解し、ｐＨが８付近であることを確認した。該溶液を約０．５５ｍＭ（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－アミノピロリジン１塩酸塩／１０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ８）溶液とみなした。
［比較例２］クエン酸又はその塩を含有する（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－アミノピロリジン１塩酸塩水溶液の製造
（１）１０ｍＭクエン酸緩衝剤（ｐＨ４）溶液
　（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－アミノピロリジン１塩酸塩１２ｍｇに比較例２（１）の１０ｍＭクエン酸緩衝剤（ｐＨ４）溶媒６０ｍＬを加えて溶解し、ｐＨが４付近であることを確認した。該溶液を約０．５５ｍＭ（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－アミノピロリジン１塩酸塩／１０ｍＭクエン酸緩衝剤（ｐＨ４）溶液とみなした。
（２）１０ｍＭクエン酸緩衝剤（ｐＨ５）溶液
　（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－アミノピロリジン１塩酸塩１２ｍｇに比較例１（２）の１０ｍＭクエン酸緩衝剤（ｐＨ５）溶媒６０ｍＬを加えて溶解し、ｐＨが５付近であることを確認した。該溶液を約０．５５ｍＭ（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－アミノピロリジン１塩酸塩／１０ｍＭクエン酸緩衝剤（ｐＨ５）溶液とみなした。
［試験例３］（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－アミノピロリジン１塩酸塩の水溶液安定性試験
　試験例１の（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン１塩酸塩の代わりに（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－アミノピロリジン１塩酸塩を用いて、同様な実験を実施した。
ｐＨ調整剤としてクエン酸又はその塩を用いたｐＨ４及びｐＨ５は（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン１塩酸塩と同様に純度の低下が見られた（比較例２（１）及び（２）の溶液）。一方、ｐＨ調整剤としてリン酸又はその塩を用いて、ｐＨを６～８に合わせた溶媒（等張化剤として０．９％の塩化ナトリウムを含有する）に溶解することにより、６０～７０℃で４週間、８０℃で２週間は安定であることを確認した（例４（１）～（４）の溶液）。
　結果を表５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　試験例３の結果より、（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－アミノピロリジン又は薬理学的に許容されるその塩を、ｐＨ調整剤としてリン酸又はその塩を用いて、ｐＨを５～８に合わせたクエン酸又はその塩を含有しない溶媒（等張化剤として０．９％の塩化ナトリウムを含有する）に溶解することにより、安定な（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－アミノピロリジン又は薬理学的に許容されるその塩を含有する水溶液が得られることが分かった。また、今回は試験を実施しなかったが、（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－アミノピロリジン又は薬理学的に許容されるその塩においても、クエン酸又はその塩を含有せずに、リン酸又はその塩、酢酸又はその塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン又はその塩、ホウ酸又はその塩を用いて、ｐＨを５～９に合わせた溶媒（等張化剤として０．９％の塩化ナトリウムを含有する）に溶解することにより、安定な（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－アミノピロリジン又は薬理学的に許容されるその塩を含有する水溶液が得られることが類推される。
［試験例４］ウサギ眼圧降下試験
　（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン溶液のｐＨの違いによる眼圧降下効果の違いを見るために、実験動物として日本白色ウサギを使い、以下に示した試験を行った。
１．被験化合物水溶液の調製
（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン溶液の調製
　国際特許公開ＷＯ２００７／０２６６６４号パンフレットに記載の方法に従って得られた（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－の塩酸塩を生理食塩水に溶解した後、水酸化ナトリウムを加えて溶液のｐＨを４，５，６，７，８，９に調整し、終濃度をそれぞれ０．５ｍＭに合わせた。これらを各ｐＨが異なる（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン溶液とした。
２．試験方法
　使用したウサギは、充分眼圧測定試験に馴化したものを用い、一群６匹で使用した。ベノキシール０．４％液(表面麻酔用点眼液、参天製薬)をウサギの両眼に点眼後、眼圧測定器(Ｍｏｄｅｌ　３０　Ｃｌａｓｓｉｃ、ｓｏｌａｎ社)を使用し、点眼前眼圧値（左右眼とも）を測定した（初期眼圧値）。被験溶液を左眼に点眼し、右眼は無処置とした。点眼２，４，６時間後に表面麻酔点眼液で麻酔後、左右の眼圧値を測定した。各測定時間における測定値の左右眼の眼圧差を眼圧降下値（平均値±標準誤差）とした。
３．結果
　結果を図１に示す。図１から明らかなように、（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン溶液の眼圧降下作用は、ｐＨ４～９の間では溶液のｐＨが高くなるに従って効果が強く発揮されることが明確になり、特にｐＨが７～９でその効果が強く発揮されることがわかった。
［例５］（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン１塩酸塩水溶液の製造及び包装
　以下の実施例において、遮光容器白としては万国０号原色（馬野化学容器株式会社）、遮光容器黄としては万国１号黄体色（馬野化学容器株式会社）、遮光容器青としては万国１号ルリ（馬野化学容器株式会社）、紫外線遮光透明袋としてはＵＶ合掌背貼袋透明（岡田紙業株式会社）、紫外線遮光橙色袋としてはＵＶ合掌背貼袋透明（岡田紙業株式会社）、紫外線遮光灰色袋としてはスモークＳＦ－００３（株式会社東洋マーク製作所）を袋状にしたもの、紫外線遮光濃灰色袋としてはダークスモークＳＦ－００２（株式会社東洋マーク製作所）を袋状にしたものを使用した。
（１）遮光容器白
　塩化ナトリウム１．８ｇを蒸留水２００ｍＬに溶解し、これを溶媒とした。（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン１塩酸塩５０ｍｇに溶媒１００ｍＬを加えて溶解した。この液２ｍＬを遮光容器白に充填した。
（２）遮光容器黄
　塩化ナトリウム１．８ｇを蒸留水２００ｍＬに溶解し、これを溶媒とした。（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン１塩酸塩２０ｍｇに溶媒１００ｍＬを加えて溶解した。この液４ｍＬを遮光容器黄に入れ、蓋をした。
（３）遮光容器青
　塩化ナトリウム１．８ｇを蒸留水２００ｍＬに溶解し、これを溶媒とした。（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン１塩酸塩２０ｍｇに溶媒１００ｍＬを加えて溶解した。この液４ｍＬを遮光容器青に入れ、蓋をした。
（４）透明ガラス瓶及び紫外線遮光透明袋
　塩化ナトリウム１．８ｇを蒸留水２００ｍＬに溶解し、これを溶媒とした。（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン１塩酸塩５０ｍｇに溶媒１００ｍＬを加えて溶解した。この液５ｍＬを透明ガラス瓶に入れて蓋をし、紫外線遮光透明袋に入れて密封した。
（５）遮光容器白及び紫外線遮光透明袋
例５（１）で（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン１塩酸塩溶液を充填した遮光容器白を、紫外線遮光透明袋に入れて密封した。
（６）透明ガラス瓶及び紫外線遮光橙色袋
　塩化ナトリウム１．８ｇを蒸留水２００ｍＬに溶解し、これを溶媒とした。（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン１塩酸塩５０ｍｇに溶媒１００ｍＬを加えて溶解した。この液５ｍＬを透明ガラス瓶に入れて蓋をし、紫外線遮光橙色袋に入れて密封した。
（７）遮光容器白及び紫外線遮光橙色袋
　例５（１）で（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン１塩酸塩溶液を充填した遮光容器白を、紫外線遮光橙色袋に入れて密封した。
（８）透明ガラス瓶及び紫外線遮光灰色袋
　塩化ナトリウム１．８ｇを蒸留水２００ｍＬに溶解し、これを溶媒とした。（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン１塩酸塩５０ｍｇに溶媒１００ｍＬを加えて溶解した。この液５ｍＬを透明ガラス瓶に入れて蓋をし、紫外線遮光灰色袋に入れて密封した。
　（９）遮光容器白及び紫外線遮光灰色袋
例５（１）で（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン１塩酸塩溶液を充填した遮光容器白を、紫外線遮光灰色袋に入れ、密封した。
（１０）透明ガラス瓶及び紫外線遮光濃灰色袋
　塩化ナトリウム１．８ｇを蒸留水２００ｍＬに溶解し、これを溶媒とした。（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン１塩酸塩５０ｍｇに溶媒１００ｍＬを加えて溶解した。この液５ｍＬを透明ガラス瓶に入れ、蓋をし、紫外線遮光濃灰色袋に入れ、密封した。
（１１）遮光容器白及び紫外線遮光濃灰色袋
例５（１）で（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン１塩酸塩溶液を充填した遮光容器白を、紫外線遮光濃灰色袋に入れ、密封した。
［比較例３］（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン１塩酸塩水溶液の製造及び包装（２）
　塩化ナトリウム１．８ｇを蒸留水２００ｍＬに溶解し、これを溶媒とした。（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン１塩酸塩２０ｍｇに溶媒１００ｍＬを加えて溶解した。この液５ｍＬを透明ガラス瓶に入れ、蓋をした。
［試験例５］光安定性試験
　以下の試験において、光安定性試験器はＬＴ－１２０Ｄ３ＣＪ（ナガノサイエンス株式会社）を使用した。また、実施例及び比較例の（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン純度の測定方法は、試験例２の液体クロマトグラフ法にて実施した。結果を表６に示す。
　例５及び比較例３のサンプルに対し、２５℃、５，０００ｌｕｘ、１０日間（１，２００，０００ｌｕｘ）の光照射を実施した。試料への光照射は光安定性試験器でＤ６５昼光色蛍光ランプを用いて実施した。光安定性試験器は、テーブルが回転して満遍なく試料に光を照射できるような装置を使用した。照度は５，０００ｌｕｘで、１０日間、計１，２００，０００ｌｕｘ・ｈｒを照射した。光安定性試験後の積算近紫外エネルギーは４７４～４８８Ｗ・ｈ／ｍ2であった。２）光照射をしたサンプルにおける溶液の（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジンの純度を５℃で暗所保存したサンプルと比較した。結果を表６に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　全ての実施例において、光照射後の（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン純度は、比較例に比較して向上した。また、より３５０ｎｍ以下の紫外線の透過率が低い遮光容器及び紫外線遮光袋を使用すること及び遮光容器と紫外線遮光袋を併用することにより、光照射後の（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン純度が向上することが分かった。
　このことから、（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン又は薬理学的に許容されるその塩を含有する水溶液を３５０ｎｍ以下の紫外線の透過率が４０％以下の容器に充填するか、あるいは（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン又は薬理学的に許容されるその塩を含有する水溶液を充填した容器を３５０ｎｍ以下の紫外線の透過率が１０％以下の袋に入れることにより安定化され得ることが分かった。また、３５０ｎｍ以下の紫外線をより遮断する容器又は袋を使用すること及び遮光容器と紫外線遮光袋を併用することにより、（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン又は薬理学的に許容されるその塩を含有する水溶液がさらに安定化され得ることが分かった。
　試験例５において、（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン１塩酸塩の代わりに、国際特許公開第ＷＯ２００７／０２６６６４号パンフレットに記載の方法に従って得られる（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－アミノピロリジンの塩酸塩を用いて、（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－アミノピロリジン又は薬理学的に許容されるその塩を含有する水溶液の光安定性試験を行うことができる。
　なお、（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－アミノピロリジン又は薬理学的に許容されるその塩を含有する水溶液については、その吸収スペクトルが（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン又は薬理学的に許容されるその塩と同様であるため、（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン又は薬理学的に許容されるその塩と同様な光安定性挙動をすることが類推される。
　本発明の水溶液組成物は、長期保存において優れた安定性を示すとともに増強された眼圧降下作用を有しているので、眼圧降下剤として、特に点眼用の医薬として好適である。

Claims (22)

  1. （Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－アミノピロリジン及び薬理学的に許容されるその塩、並びに（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン及び薬理学的に許容されるその塩からなる群から選択される１種又は２種以上の物質を有効成分として含有し、クエン酸又はその塩を含有しない水溶液組成物。
  2. （Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－アミノピロリジン又は薬理学的に許容されるその塩を有効成分として含む請求項１に記載の水溶液組成物。
  3. （Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン又は薬理学的に許容されるその塩を有効成分として含む請求項１に記載の水溶液組成物。
  4. 薬理学的に許容される塩がハロゲン化水素酸塩である請求項１ないし３のいずれか１項に記載の水溶液組成物。
  5. 薬理学的に許容される塩が１塩酸塩である請求項４に記載の水溶液組成物。
  6. 水溶液のｐＨが５～９である請求項１ないし５のいずれか１項に記載の水溶液組成物。
  7. さらに、クエン酸又はその塩以外のｐＨ調整剤を含有する請求項６に記載の水溶液組成物。
  8. クエン酸又はその塩以外のｐＨ調整剤が、リン酸及びその塩、酢酸及びその塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン及びその塩、並びにホウ酸及びその塩からなる群から選ばれる１種又は２種以上のｐＨ調整剤である請求項７に記載の水溶液組成物。
  9. ｐＨ調整剤のモル濃度と、（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－アミノピロリジン及び薬理学的に許容されるその塩、並びに（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン及び薬理学的に許容されるその塩からなる群から選択される１種又は２種以上の物質のモル濃度との比が、１：１０～２００：１である請求項７又は８に記載の水溶液組成物。
  10. 水溶液のｐＨが７～９である、（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－アミノピロリジン及び薬理学的に許容されるその塩、並びに（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン及び薬理学的に許容されるその塩からなる群から選択される１種又は２種以上の物質を有効成分として含有する水溶液組成物。
  11. 水溶液のｐＨが７～９である請求項１０に記載の水溶液組成物。
  12. （Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－アミノピロリジン及び薬理学的に許容されるその塩、並びに（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン及び薬理学的に許容されるその塩からなる群から選択される１種又は２種以上の物質を有効成分として含む水溶液組成物の安定化方法であって、クエン酸又はその塩の非存在下に、クエン酸又はその塩以外のｐＨ調整剤を用いてｐＨが５～９となるように調整する工程を含む方法。
  13. （Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－アミノピロリジン及び薬理学的に許容されるその塩、並びに（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン及び薬理学的に許容されるその塩からなる群から選択される１種又は２種以上の物質を有効成分として含み、長期保存可能な水溶液組成物の製造方法であって、クエン酸又はその塩の非存在下でｐＨ調整剤を用いてｐＨが５～９となるように調整する工程を含む方法。
  14. （Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－アミノピロリジン及び薬理学的に許容されるその塩、並びに（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン及び薬理学的に許容されるその塩からなる群から選択される１種又は２種以上の物質の眼圧降下作用が増強された医薬組成物の調製方法であって、該物質をｐＨ７～９の水溶液組成物として調製する方法。
  15. （Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－アミノピロリジン及び薬理学的に許容されるその塩、並びに（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン及び薬理学的に許容されるその塩からなる群から選択される１種又は２種以上の物質の眼圧降下作用を増強する方法であって、該物質をｐＨ７～９の水溶液として使用する方法。
  16. （Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－アミノピロリジン及び薬理学的に許容されるその塩、並びに（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン及び薬理学的に許容されるその塩からなる群から選択される１種又は２種以上の物質を、クエン酸又はその塩の非存在下でｐＨ調整剤を用いてｐＨが７～９となるように水溶液組成物として調製する工程を含む、眼圧降下作用が増強された該物質を含有する長期保存可能な水溶液組成物の製造方法。
  17. 波長３５０ｎｍ以下の紫外線の透過率が４０％以下の容器に充填され、及び／又は波長３５０ｎｍ以下の紫外線の透過率が２０％以下の包装容器中の容器に充填された（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－アミノピロリジン及び薬理学的に許容されるその塩、並びに（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン及び薬理学的に許容されるその塩からなる群から選択される１種又は２種以上の物質を有効成分として含有する水溶液組成物。
  18. 波長３５０ｎｍ以下の紫外線の透過率が４０％以下の容器に充填され、及び／又は波長３５０ｎｍ以下の紫外線の透過率が２０％以下の包装容器中の容器に充填された請求項１ないし１７のいずれか１項に記載の水溶液組成物。
  19. 水溶液組成物を充填する容器が点眼用容器である請求項１８に記載の水溶液組成物。
  20. 水溶液組成物を充填する容器が、プラスチック製である請求項１８又は１９に記載の水溶液組成物。
  21. （Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－アミノピロリジン及び薬理学的に許容されるその塩、並びに（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン及び薬理学的に許容されるその塩からなる群から選択される１種又は２種以上の物質を有効成分として含有する水溶液組成物を、波長３５０ｎｍ以下の紫外線の透過率が４０％以下の容器に充填する工程、及び／又は波長３５０ｎｍ以下の紫外線の透過率が２０％以下の包装容器中の容器に充填する工程を含む該水溶液組成物の光安定化方法。
  22. 請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の水溶液組成物を、波長３５０ｎｍ以下の紫外線の透過率が４０％以下の容器に充填する工程、及び／又は波長３５０ｎｍ以下の紫外線の透過率が２０％以下の包装容器中の容器に充填する工程を含む該水溶液組成物の光安定化方法。
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