WO2010004144A1 - Sonde implantable - Google Patents

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WO2010004144A1
WO2010004144A1 PCT/FR2009/000862 FR2009000862W WO2010004144A1 WO 2010004144 A1 WO2010004144 A1 WO 2010004144A1 FR 2009000862 W FR2009000862 W FR 2009000862W WO 2010004144 A1 WO2010004144 A1 WO 2010004144A1
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layer
electrodes
electrode
conductive
Prior art date
Application number
PCT/FR2009/000862
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Inventor
Fabien Sauter-Starace
Olivier Bibari
Claude Chabrol
Catherine Pudda
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Commissariat A L'energie Atomique
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Publication date
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/24—Detecting, measuring or recording bioelectric or biomagnetic signals of the body or parts thereof
    • A61B5/25—Bioelectric electrodes therefor
    • A61B5/279—Bioelectric electrodes therefor specially adapted for particular uses
    • A61B5/291—Bioelectric electrodes therefor specially adapted for particular uses for electroencephalography [EEG]
    • A61B5/293—Invasive
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    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N1/00—Electrotherapy; Circuits therefor
    • A61N1/02—Details
    • A61N1/04—Electrodes
    • A61N1/05—Electrodes for implantation or insertion into the body, e.g. heart electrode
    • A61N1/0526—Head electrodes
    • A61N1/0529—Electrodes for brain stimulation
    • A61N1/0536—Preventing neurodegenerative response or inflammatory reaction

Definitions

  • An implantable probe for the acquisition of neuronal signals and / or neuronal electrostimulation is provided.
  • the probe of the invention may be suitable for therapeutic applications (blocking epileptic seizures by local electrostimulation, treatment of Parkinson's disease by deep brain electrostimulation - DBS or "Deep-Brain Stimulation” or diagnosis (localization of epileptic foci). It can also be used for the production of direct neural interfaces, or Brain-Computer Interfaces (BCIs), for controlling prostheses or motorized vehicles by measuring brain activity, or restore vision or hearing by stimulating the optic / auditory nerve or cortex.
  • BCIs Brain-Computer Interfaces
  • probes of this type are known from the prior art. Most often, they comprise matrices of biocompatible metal electrodes made on flexible polymer supports, also biocompatible. The use of such a flexible support is advantageous in that it minimizes the invasiveness of the probe, and consequently the lesions of the parenchyma that it inevitably causes.
  • the article by K.N. Fountas et al. "Implantation of a Closed-
  • Stereotact. Funct. Neurosurg. 2005; 83: 153-158 describes such a probe, and its use for detecting and controlling epileptic seizures.
  • a difficulty consists in the fact that the growth of carbon nanotubes is carried out at relatively high temperatures (above about 400 ° C.), which are incompatible with the use of support elements made of flexible polymer materials. For comparison, polyimides do not tolerate temperature above 380 0 C. Thus, according to US 7,162,308 cited above, the arrays of electrodes comprising such a coating should be performed on rigid inorganic supports, in particular metal.
  • An object of the invention is therefore to provide a remedy for the aforementioned drawbacks of implantable probes known from the prior art. More specifically, the invention aims to provide implantable probes with good electrical properties, biocompatibility and biostability, as well as minimal invasiveness.
  • an implantable probe for the acquisition of neuronal signals or neuronal electrostimulation comprising: a support made of biocompatible flexible polymer material provided with conductive tracks; and at least one electrode carried by said support and electrically connected to said tracks conductive; characterized in that it also comprises: an inorganic, insulating or semiconductor substrate, fixed to said support and having a thickness sufficiently small to have a flexibility comparable to that of the latter, said one or more electrodes being deposited on said substrate; and a layer of conductive material deposited by growth at high temperature on a surface of said or each electrode.
  • said layer of conductive material deposited by growth at high temperature can be chosen so as to improve at least one property of the one or more electrodes chosen from: electrical properties, biocompatibility properties, and biostability properties.
  • Said layer deposited on a surface of said or each electrode may be a nanostructured layer made of a material chosen from: carbon nanotubes; carbon nanofibers; metallic nanowires, in particular made of gold, platinum or ruthenium; polypyrrole nanowires; iridium oxide; black platinum; doped diamond.
  • said layer deposited on a surface of said or each electrode may be a doped diamond layer, nanostructured or not.
  • the electrode may include a catalyst metal layer adapted to promote high temperature growth of said conductive layer.
  • Said inorganic substrate may be chosen from an intrinsic or doped silicon, glass, borosilicate (pyrex) or silica substrate.
  • Said inorganic substrate may have a thickness of between 10 microns and 50 microns, and preferably of the order of 30 microns.
  • the probe may include a plurality of matrix electrodes.
  • said inorganic substrate can be subdivided into chips each carrying one or more of said electrodes.
  • Another subject of the invention is a method of manufacturing a probe according to one of the preceding claims, comprising the steps of: a) depositing at least one electrode on a so-called front face of an insulating or semiconductive inorganic substrate ; b) thinning said substrate by abrasion of a so-called rear face, opposite said front face; c) deposit, by growth at high temperature, a layer of conductive material on one side of said or each electrode, said layer being especially adapted to improve the biocompatibility properties of the latter; and d) depositing the thinned substrate on a support made of a biocompatible flexible polymer material provided with conductive tracks, providing an electrical connection between said conductive tracks and the electrode (s) of the substrate.
  • the method may also comprise a step a ') consisting in securing the substrate to a counter-plate before thinning it, in order to facilitate its handling, and a step b') of separating the thinned substrate from the counter-part. plate before depositing said layer of conductive material.
  • a plurality of electrodes may be made on the same substrate, the method also comprising a step of cutting said substrate to subdivide it into a plurality of chips, each chip carrying one or more electrodes.
  • Said step c) of high temperature deposition of a layer of conductive material can be carried out at a temperature above 400 ° C. and preferably between 550 ° C. and 850 ° C.
  • Said step a) deposition of at least one electrode on said substrate may comprise: ai) depositing a layer of hooked on the surface of said substrate, in order to avoid the formation of a Schottky barrier between the latter and the electrode or electrodes; a2) depositing a main conductive layer, constituting the body of the one or more electrodes, on said hooked layer; and a3) depositing, on said main conductive layer, a catalytic conductive layer adapted to promote high temperature growth of said conductive layer.
  • the method may also comprise a step c ') of depositing a conductive layer on said rear face of the substrate, to allow electrical connection of the electrodes with tracks provided on the support of biocompatible flexible polymer material.
  • FIGS. 1, 2a, 2b, 3a, 3b and 3c different steps of a method of manufacturing an implantable probe according to the invention
  • Figures 4 and 5 sectional and elevational views, respectively, of such a probe
  • FIG. 6 a graph showing the improvement of the performance of an implantable probe obtainable by virtue of the invention.
  • an implantable probe begins with the production of an array of electrodes on a biocompatible inorganic substrate and adapted to withstand relatively high temperatures (several hundred degrees).
  • a substrate identified by the reference S in FIG. 1, may advantageously be made of silicon, intrinsic or doped to make it conductive. Alternatively, it could also be made of glass (in particular pyrex glass) or silica (SiO 2 ).
  • the thickness of this substrate is generally of the order of a few hundred micrometers, which makes it very rigid.
  • wafers of silicon having a diameter of 100 mm are used. and a thickness of between 300 and 525 ⁇ m, or a diameter of 200 mm and a thickness of between 500 and 725 ⁇ m.
  • a first deposit to make a hooked layer Cr a second deposit to produce a main layer C 2 , constituting the body of the electrodes
  • a third deposit of a thin layer C 3 of metal or catalytic alloy favoring the growth of a coating layer intended to improve the electrical properties and / or biocompatibility of the probe (for example, a layer of carbon nanotubes) .
  • the hook layer Ci is made of titanium Ti and has a thickness of the order of 20 nm.
  • this hook layer combines with the silicon of the substrate according to the reaction: Ti + 2 Si -> TiSi 2 , which makes it possible to avoid the formation a Schottky barrier between the substrate and the electrodes and to prevent diffusion phenomena.
  • a main layer C 2 titanium nitride TiN a substantially larger thickness (of the order of 200 nm) is deposited on the layer of hooked to form the body of the electrodes.
  • a substantially larger thickness of the order of 200 nm
  • the catalyst may, for example, be made of Ni, Ni 8 OFE 2O, Fe, Co, Al, Mo, Pd, or an alloy of these metals. It will be noted that FIG. 1 is not to scale, the thickness of the metal layers being greatly exaggerated with respect to that of the substrate.
  • the cutout further makes it possible to subdivide the substrate S into individual chips, comprising one or more electrodes. In the latter case, the electrodes of the same chip are separated from each other by regions in which the metal layers have been removed by etching.
  • the reference D indicates precut lines of the substrate S
  • the reference G indicates a region in which the C 1 -C 3 coating is to be etched off to separate electrodes.
  • the chips delimited by the cutting lines D are preferably square or rectangular, with a length side of between about 100 microns and a few millimeters.
  • the electrodes typically have characteristic dimensions (dimension or diameter) of between 10 ⁇ m and 100 ⁇ m for the microelectrodes, preferably 30 to 40 ⁇ m.
  • characteristic dimensions are between 400 .mu.m and 4 mm, preferably 1 to 2 mm.
  • Microelectrodes ie electrodes whose characteristic dimensions are less than one millimeter, are of particular interest because they allow the acquisition of unitary neural signals.
  • cut D of the substrate S is only partial and extends only to a depth of a few tens of micrometers.
  • the substrate S has a thickness of several hundred micrometers; therefore it is rigid.
  • a thinning operation up to a thickness of the order of 30 ⁇ m (more generally, between approximately 10 ⁇ m and 50 ⁇ m) makes it possible to make flexible and flexible as the support in polymer material on which it will have to be fixed.
  • the thinning of the substrate is achieved by gluing the front face Fi of the latter to a counter plate P, called "handle”, then machining the rear face F 2 .
  • the handle P preferably made of pyrex glass, has a thickness at least comparable to that of the unthinned substrate S. Its role is to allow easy manipulation of the thinned substrate and to avoid any inadvertent breakage of the latter.
  • the substrate S and the handle P are secured with a thermosensitive or photosensitive ST adhesive (called “sticky" in the case of a laminated adhesive), so as to allow easy separation without having to exert too much effort important on the thinned substrate.
  • the thinning operation can be carried out in several steps to jointly optimize its speed and the uniformity of the thickness of the thinned substrate.
  • a first mechanical machining step can be used with an FR milling cutter at a speed of 80 - 120 ⁇ m / min until a residual thickness of 50 ⁇ m is reached, followed by a second abrasion step. by ion bombardment at a speed of the order of 40 microns / min; the last micrometers of thickness are removed by a third stage of dry or wet etching at 2 - 10 ⁇ m / min.
  • the cutting lines D do not extend over the entire thickness of the thinned substrate S ', which thus retains its structural integrity.
  • a metal layer C M is deposited on the rear face F 2 of the thinned substrate S '. If the latter is insulating (glass, silica, intrinsic silicon) vias are also made to electrically connect this layer on the back face electrodes deposited on the front face D 1 . This is not necessary if the substrate is sufficiently conductive. Then, the handle P is detached from the thinned substrate S 'to expose the front face Di of the latter, and thus allow the deposition by high temperature growth of a layer of carbon nanotubes.
  • FIG. 3a schematically shows a sectional view of a thinned substrate S covered with a layer NC of carbon nanotubes.
  • FIG. 3b is an image carried out by scanning electron microscopy showing a detailed view of the substrate of FIG. 3a, and showing in particular the cut D in a "chocolate bar” making it possible to hold the chips together with each other until cleavage operation which precedes the transfer to the matrix.
  • FIG. 3c is a scanning electron micrograph image at a higher magnification showing the layer or "carpet" of carbon nanotubes deposited on the electrodes of the thinned substrate S '. Graphic scales are shown in Figures 3b and 3c.
  • the layer of carbon nanotubes has a thickness of between 1 and 10 ⁇ m, 2 ⁇ m being a typical value.
  • the various chips constituting the substrate S ' are separated by breaking along the cutting lines D delimiting them. In fact, it is not essential to separate all the chips: some of them can remain grouped, especially if the substrate is dielectric and thus ensures isolation between the different electrodes. Then, the chips or chipsets are taken using a picking tool or clamp, taking care not to damage the CN coating which is very fragile, and deposited on a support element ES flexible polymer, electrically insulating and biocompatible, constituting the body of the implantable probe.
  • the polymeric materials suitable for the implementation of the invention include benzocyclobutenes (BCB), polyimides and polyisoindroquinazorindiones (PIQ). As shown in FIG.
  • the support element ES is provided with PC conductive tracks, produced by microfabrication techniques known per se, buried over most of their length and exposed only at the level of housings L designed to receive the chips obtained from the thinned substrate S '. As shown in Figure 4, these tracks can be arranged on several levels.
  • the PE chips bearing the electrodes EL coated with carbon nanotubes are deposited on the support element ES at the level of said housings L.
  • a connection both mechanical and electrical is made by means of a biocompatible epoxy glue made conductive by the adding a metal or carbon-based filler, or solder using a low temperature fusible alloy (eg, Au / Sn).
  • the thickness of the glue or fusible alloy layer (not shown in the figures) must be adapted to maintain a good flexibility of the chip / support assembly and at the same time avoid delamination during the solder or solder step. crosslinking of the glue.
  • a loaded glue has the advantage of being crosslinkable at room temperature. The use of a solder makes it possible to obtain a lower thickness and a better resumption of electrical contact, but involves a more complex implementation.
  • the electrodes carried on the support element ES form a mono- or two-dimensional matrix, regular or not. They are connected to an apparatus for detecting neural activity and / or generating stimulation pulses via the PC conductive tracks.
  • the implantable probe can have very different shapes and dimensions.
  • Figure 5 shows a probe made from a flexible printed circuit.
  • the conductive metal tracks on a polymer insulator (kapton), the base of the probe and its connector (in the background).
  • the conductive elements are here biocompatible metal such as platinum.
  • the carbon nanotubes constituting the coating of the electrodes may be mono- or multi-walled, or have a "bamboo" structure.
  • said coating may not be based on carbon nanotubes, but other nanostructures such as carbon nanofibers, doped silicon or metal nanowires (gold, platinum, ruthenium) or conductive polymer (polypyrroles) , nanostructures in iridium oxide or nanostructured platinum (black platinum).
  • a particularly interesting variant is represented by the use of a doped diamond coating, especially boron, nanostructured or not. See the article by M. Bonnauron et al.
  • the diamond deposit can alternatively be made on the front face of the substrate before thinning.
  • gliosis glial cell agglomeration
  • the formation of a larger quantity of neurons in the vicinity and at the surface of the electrodes according to the invention has been observed, always in comparison with prior art electrodes of comparable surfaces; this is due to the low cytotoxicity of the carbon nanotube coating.
  • the electrodes according to the invention have biocompatibility and biostability properties superior to the electrodes of the prior art.
  • the modulus of their complex admittance of contact with the neuronal tissue, or surface admittance For example, for frequency signals between 10 Hz and 3 kHz the contact impedance
  • remains between 1, 4 and 21.5 ⁇ -cm 2 for electrodes provided with a coating of carbon nanotubes. This results in a better resolution of the low frequency in vivo signal.
  • the interface capacity which, for example, goes from 5-10 "4 F / cm 2 for TiN electrodes at 1.3-10 " 2 F / cm 2 for electrodes provided with a nanotube coating. carbon, an increase about two orders of magnitude.
  • the charge injection limit the electrochemical property defined as the maximum amount of charge that an electrode can inject before reaching the electrolysis potential of water.
  • FIG. 6 illustrates the power of the neuroelectric signal recorded, after 4 months of implantation, by a probe comprising TiN electrodes (curve 1) and by a probe whose electrodes carry a coating of carbon nanotubes produced in accordance with the invention .
  • the x-axis indicates the frequency in Hz
  • the y-axis the signal strength, in a linear scale (curve 2).

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Abstract

Sonde implantable pour l'acquisition de signaux neuronaux ou l'électrostimulation neuronale, comportant : un support (ES) en matériau polymère souple; un substrat inorganique (S') fixé audit support et ayant une épaisseur suffisamment faible pour présenter une flexibilité comparable à celle de ce dernier; au moins une électrode (EL) portée par ledit substrat; et une couche (NC) de matériau conducteur, déposée par croissance à haute température sur une surface de ladite ou de chaque électrode et susceptible d'améliorer au moins une propriété de cette dernière choisie parmi : des propriétés électriques, des propriétés de biocompatibilité, et des propriétés de biostabilité. Procédé de fabrication d'une telle sonde, comportant la réalisation des électrodes sur ledit substrat inorganique, son amincissement, le dépôt par croissance à haute température de ladite couche conductrice et ensuite le report du substrat aminci portant les électrodes revêtus sur le support en matériau polymère souple.

Description

SONDE IMPLANTABLE
L'invention porte sur une sonde implantable pour l'acquisition de signaux neuronaux et/ou l'électrostimulation neuronale.
La sonde de l'invention peut convenir à des applications thérapeutiques (blocage des crises épileptiques par électrostimulation locale, traitement de la maladie de Parkinson par électrostimulation cérébrale profonde - DBS ou « Deep-Brain Stimulation) ou de diagnostic (localisation des foyers épileptiques). Elle peut également servir pour la réalisation d'interfaces neuronales directes, ou interfaces cerveau-machine (BCI, « Brain-Computer Interfaces »), permettant de commander des prothèses ou des véhicules motorisés grâce à la mesure de l'activité cérébrale, ou encore de restaurer la vision ou l'audition par la stimulation du nerf optique/auditif ou du cortex.
Des nombreuses sondes de ce type sont connues de l'art antérieur. Le plus souvent, elles comportent des matrices d'électrodes en métal biocompatible réalisées sur des supports en polymère souple, également biocompatible. L'utilisation d'un tel support souple est avantageuse en ce qu'elle permet de minimiser l'invasivité de la sonde, et par conséquent les lésions du parenchyme qu'elle provoque inévitablement. L'article de K.N. Fountas et al. « Implantation of a Closed-
Loop Stimulation in the Management of Medically Refractory Focal Epilepsy »
Stereotact. Funct. Neurosurg. 2005; 83: 153 - 158 décrit une telle sonde, et son utilisation pour la détection et le contrôle des crises d'épilepsie.
Les articles : - Felton E. A., Wilson J. A., Williams J. C. et Garell P. C.
« Electrocorticographically controlled brain-computer interfaces using motor and sensory imagery in patients with temporary subdural électrode implants. Report of four cases », J. Neurosurg. 106 (2006), 495-500; et
- Schalk G., Kubanek J., Miller K. J., Anderson N. R., Leuthardt E. C1 Ojemann J. G., Limbrick D., Moran D. W., Gerhardt L. A. et Wolpaw J. R. « Decoding two-dimensional movement trajectories using electrocorticographic signais in humans » J. Neural. Eng. 4 (2007), 264-75; décrivent l'utilisation de sondes en polymère souple, conçues pour la localisation de foyers épileptiques, pour réaliser des interfaces neuronales directes.
Des résultats en matière d'interfaces neuronales directes ont également été obtenus chez l'homme à l'aide de matrices d'électrodes rigides pénétrant dans le cortex cérébrales, dites « de type UTAH » et décrites notamment dans le document US7212851. Ces sondes sont très invasives, notamment en raison de la forme en aiguille des électrodes et de leur raideur importante. Les sondes implantables utilisées dans la pratique clinique et dans la recherche sont biocompatibles, mais présentent des problèmes de biostabilité, c'est à dire qu'elles voient leurs performance se dégrader dans le temps. En effet elles déclenchent des réactions inflammatoires, qui conduisent à leur encapsulation dans une cicatrice gliale ; à son tour, cette encapsulation entraine une dégradation progressive des propriétés de la sonde en termes de sensibilité de mesure des signaux neuroélectriques et/ou d'efficacité de la stimulation neuronale. Pour minimiser cet effet, on est amenés à réaliser des sondes présentant une invasivité minimale.
Des études récentes ont démontré que l'utilisation d'électrodes comportant un revêtement à base de nanotubes de carbone permet d'améliorer sensiblement la biocompatibilité et la biostabilité des sondes d'enregistrement et de stimulation neuronale : voir à ce propos le document US 7,162,308.
D'autres études, réalisées in vitro, ont montré qu'un tel revêtement permet également d'améliorer les propriétés électriques des sondes implantables. Voir en particulier les publications suivantes :
Gabay et al, « Electro-chemical and biological properties of carbon nanotube based multi-electrode arrays » Nanotechnology 18 (2007) 035201 ; et - Wang et al, « Neural Stimulation with a Carbon Nanotube
Microelectrode Array », Nano Lett, Vol. 6, No. 9, 2006. Une difficulté est constituée par le fait que la croissance de nanotubes de carbone s'effectue à des températures relativement élevées (supérieures à 400 0C environ), incompatibles avec l'utilisation d'éléments de support en matériaux polymères souples. A titre de comparaison, les polyimides ne supportent pas de température supérieure à 380 0C. Ainsi, conformément au document US 7,162,308 précité, les réseaux d'électrodes comportant un tel revêtement doivent être réalisés sur des supports inorganiques rigides, notamment en métal.
Or, l'utilisation d'un support rigide rend la sonde plus invasive, et donc plus susceptible d'engendrer une réaction de la part de l'organisme, ce qui neutralise l'avantage apporté par le revêtement en nanotubes de carbone du point de vue de la biocompatibilité et de la biostabilité.
L'article de Ashanté Allen et al. « Flexible microdevices based on carbon nanotubes », 2006 J. Micromech. Microeng. 16 2722-2729 décrit une sonde implantable comportant un élément de support en polymère souple et des électrodes sur lesquelles sont collés des nanotubes de carbone. Cette technique permet de contourner la difficulté posée par l'incompatibilité entre les supports en polymère et les hautes températures nécessaires pour la croissance des nanotubes. Cependant, le collage des nanotubes diminue leur surface développée, leur conductivité et la qualité du contact électrique avec les électrodes.
Un objet de l'invention est donc d'apporter un remède aux inconvénients précités des sondes implantables connues de l'art antérieur. Plus précisément, l'invention vise à procurer des sondes implantables présentant des bonnes propriétés électriques, de biocompatibilité et de biostabilité, ainsi qu'une invasivité minimale.
Conformément à l'invention, un tel but peut être atteint par une sonde implantable pour l'acquisition de signaux neuronaux ou l'électrostimulation neuronale, comportant : un support en matériau polymère souple biocompatible pourvu de pistes conductrices ; et au moins une électrode portée par ledit support et connectée électriquement auxdites pistes conductrices ; caractérisée en ce qu'elle comporte également : un substrat inorganique, isolant ou semiconducteur, fixé audit support et ayant une épaisseur suffisamment faible pour présenter une flexibilité comparable à celle de ce dernier, ladite ou lesdites électrodes étant déposées sur ledit substrat ; et une couche de matériau conducteur, déposée par croissance à haute température sur une surface de ladite ou de chaque électrode.
Avantageusement ladite couche de matériau conducteur, déposée par croissance à haute température peut être choisie de manière à d'améliorer au moins une propriété de la ou des électrodes choisie parmi : des propriétés électriques, des propriétés de biocompatibilité, et des propriétés de biostabilité.
Selon des modes de réalisation particuliers de l'invention :
Ladite couche déposée sur une surface de ladite ou de chaque électrode peut être une couche nanostructurée constituée d'un matériau choisi parmi : des nanotubes de carbone ; des nanofibres de carbone ; des nanofils métalliques, en particulier constitués d'or, platine ou ruthénium ; des nanofils de polypyrroles ; de l'oxyde d'iridium ; du platine noir ; du diamant dopé.
En variante, ladite couche déposée sur une surface de ladite ou de chaque électrode peut être une couche de diamant dopé, nanostructurée ou pas.
Ladite électrode peut comporter une couche en métal catalyseur adaptée pour favoriser la croissance à haute température de ladite couche conductrice. - Ledit substrat inorganique peut être choisi parmi un substrat en silicium intrinsèque ou dopé, en verre, en borosilicate (pyrex) ou en silice.
Ledit substrat inorganique peut présenter une épaisseur comprise entre 10 μm et 50 μm, et de préférence de l'ordre de 30 μm. La sonde peut comporter une pluralité d'électrodes formant une matrice. Dans ce cas, ledit substrat inorganique peut être subdivisé en puces portant chacune une ou plusieurs desdites électrodes. Un autre objet de l'invention est un procédé de fabrication d'une sonde selon l'une des revendications précédentes, comportant les étapes consistant à : a) déposer au moins une électrode sur une face dite avant d'un substrat inorganique isolant ou semiconducteur ; b) amincir ledit substrat par abrasion d'une face dite arrière, opposée à ladite face avant ; c) déposer, par croissance à haute température, une couche de matériau conducteur sur une face de ladite ou de chaque électrode, ladite couche étant notamment adaptée pour améliorer les propriétés de biocompatibilité de cette dernière ; et d) reporter le substrat aminci sur un support en matériau polymère souple biocompatible pourvu de pistes conductrices, en assurant une connexion électrique entre lesdites pistes conductrices et le ou les électrodes du substrat.
Selon des modes particuliers de mise en œuvre de l'invention :
Le procédé peut comporter également une étape a') consistant à solidariser le substrat à une contre-plaque avant de l'amincir, afin d'en faciliter la manipulation, et une étape b') consistant à séparer le substrat aminci de la contre-plaque avant le dépôt de ladite couche de matériau conducteur.
Une pluralité d'électrodes peut être réalisée sur un même substrat, le procédé comportant également une étape de découpe dudit substrat pour le subdiviser en une pluralité de puces, chaque puce portant une ou plusieurs électrodes.
Ladite étape c) de dépôt à haute température d'une couche de matériau conducteur peut être effectuée à une température supérieure à 400 0C et de préférence comprise entre 550°C et 8500C. - Ladite étape a) de dépôt d'au moins une électrode sur ledit substrat peut comporter : ai) le dépôt d'une couche d'accroché sur la surface dudit substrat, afin d'éviter la formation d'une barrière Schottky entre ce dernier et le ou les électrodes ; a2) le dépôt d'une couche conductrice principale, constituant le corps de la ou des électrodes, sur ladite couche d'accroché ; et a3) le dépôt, sur ladite couche conductrice principale, d'une couche conductrice catalytique adaptée pour favoriser la croissance à haute température de ladite couche conductrice.
Le procédé peut comporter également une étape c') de dépôt d'une couche conductrice sur ladite face arrière du substrat, pour permettre une connexion électrique des électrodes avec des pistes prévues sur le support en matériau polymère souple biocompatible.
D'autres caractéristiques, détails et avantages de l'invention ressortiront à la lecture de la description faite en référence aux dessins annexés donnés à titre d'exemple et qui représentent, respectivement : les figures 1 , 2a, 2b, 3a, 3b et 3c, différentes étapes d'un procédé de fabrication d'une sonde implantable selon l'invention ; les figures 4 et 5, des vues en coupe et en élévation, respectivement, d'une telle sonde ; et la figure 6, un graphique montrant l'amélioration des performances d'une sonde implantable pouvant être obtenue grâce à l'invention.
La fabrication d'une sonde implantable selon l'invention commence par la réalisation d'une matrice d'électrodes sur un substrat inorganique biocompatible et adapté pour supporter des températures relativement élevées (plusieurs centaines de degrés). Un tel substrat, identifié par la référence S sur la figure 1 , peut être avantageusement réalisé en silicium, intrinsèque ou dopé pour le rendre conducteur. En variante, il pourrait également être réalisé en verre (en particulier en verre pyrex) ou en silice (SiO2). L'épaisseur de ce substrat est généralement de l'ordre de quelques centaines de micromètres, ce qui le rend très rigide. Typiquement, on utilise des tranches (« wafers ») de silicium ayant un diamètre de 100 mm et une épaisseur comprise entre 300 et 525 μm, ou un diamètre de 200 mm et une épaisseur comprise entre 500 et 725 μm.
Après désoxydation de la surface du substrat, plusieurs dépôts de métal sont réalisés sur la face avant Fi de ce dernier pour fabriquer les électrodes. Typiquement, trois dépôts sont nécessaires : un premier dépôt pour réaliser une couche d'accroché Cr, un deuxième dépôt pour réaliser une couche principale C2, constituant le corps des électrodes ; et un troisième dépôt d'une couche mince C3 de métal ou alliage catalytique favorisant la croissance d'une couche de revêtement destinée à améliorer les propriétés électriques et/ou de biocompatibilité de la sonde (par exemple, une couche de nanotubes de carbone).
Ces dépôts peuvent être réalisés par des techniques conventionnelles de pulvérisation ou évaporation.
Dans un mode de réalisation préféré de l'invention, la couche d'accroché Ci est réalisée en titane Ti et présente une épaisseur de l'ordre de 20 nm. Durant l'étape ultérieure de croissance à haute température du revêtement de surface des électrodes, cette couche d'accroché se combine avec le silicium du substrat selon la réaction : Ti+2 Si -> TiSi2, ce qui permet d'éviter la formation d'une barrière de Schottky entre le substrat et les électrodes et d'empêcher les phénomènes de diffusion.
Ensuite, une couche principale C2 en nitrure de titane TiN, d'une épaisseur sensiblement plus importante (de l'ordre de 200 nm), est déposée sur la couche d'accroché pour constituer le corps des électrodes. En variante, il est possible de déposer une couche de titane et de procéder ultérieurement à sa nitruration.
Puis, une mince (1 à 5 nm) couche C3 de métal ou alliage catalytique est déposée sur la couche principale C2. Le catalyseur peut, par exemple, être constitué de Ni, Ni8oFe2O, Fe, Co, Al, Mo, Pd, ou d'un alliage de ces métaux. On remarquera que la figure 1 n'est pas à l'échelle, l'épaisseur des couches métalliques étant fortement exagérée par rapport à celle du substrat.
Enfin, des opérations de découpe et/ou de gravure sèche ou humide sont réalisées pour séparer les électrodes. La découpe permet en outre de subdiviser le substrat S en puces individuelles, comportant une ou plusieurs électrodes. Dans ce dernier cas, les électrodes d'une même puce sont séparées entre elles par des régions dans lesquelles les couches métalliques ont été enlevées par gravure. Sur la figure 1 , la référence D indique des lignes de prédécoupe du substrat S, tandis que la référence G indique une région dans laquelle le revêtement Ci - C3 doit être enlevé par gravure afin de séparer des électrodes. Les puces délimitées par les lignes de découpe D sont de préférence carrées ou rectangulaires, avec un côté de longueur comprise entre 100 μm environ et quelques millimètres. Les électrodes présentent typiquement des dimensions caractéristiques (coté ou diamètre) comprises entre 10 μm et 100 μm pour les microélectrodes, préférentiellement 30 à 40μm. Pour des matrices d'électrodes de surface (pour des électrocorticogrammes ou des électroencéphalogrammes) les dimensions caractéristiques préférentielles sont comprises entre 400μm et 4 mm, préférentiellement 1 à 2 mm.
Les microélectrodes, c'est à dire les électrodes dont les dimensions caractéristiques sont inférieures au millimètre, présentent un intérêt particulier car elles permettent l'acquisition de signaux neuronaux unitaires.
On remarquera que la découpe D du substrat S n'est que partielle et s'étend seulement sur une profondeur de quelques dizaines de micromètres.
Comme expliqué plus haut, le substrat S présente une épaisseur de plusieurs centaines de micromètres ; par conséquent il est rigide. Une opération d'amincissement, jusqu'à une épaisseur de l'ordre de 30 μm (plus généralement, compris entre 10 μm et 50 μm environ) permet de le rendre souple et flexible comme le support en matériau polymère sur lequel il devra être fixé.
Conformément à l'invention, l'amincissement du substrat est réalisé en collant la face avant Fi de ce dernier à une contre-plaque P, dite « poignée », puis en usinant la face arrière F2.
La poignée P, réalisée de préférence en verre pyrex, présente une épaisseur au moins comparable à celle du substrat S non aminci. Son rôle est de permettre une manipulation aisée du substrat aminci et d'éviter toute cassure intempestive de ce dernier. Le substrat S et la poignée P sont solidarisés à l'aide d'une colle ST thermosensible ou photosensible (dit « sticky » dans le cas d'une colle laminée), de manière à permettre une désolidarisation aisée sans avoir à exercer des efforts trop importants sur le substrat aminci.
L'opération d'amincissement, illustrée par les figures 2a et 2b, peut être effectuée en plusieurs étapes pour optimiser conjointement sa vitesse et l'uniformité de l'épaisseur du substrat aminci. Par exemple, on peut utiliser une première étape d'usinage mécanique à l'aide d'une fraise FR à une vitesse de 80 - 120 μm/min jusqu'à atteindre une épaisseur résiduelle de 50 μm, puis une deuxième étape d'abrasion par bombardement ionique à une vitesse de l'ordre de 40 μm/min ; les derniers micromètres d'épaisseur sont enlevés par une troisième étape de gravure sèche ou humide, à 2 - 10 μm/min.
On remarquera que les lignes de découpe D ne s'étendent pas sur toute l'épaisseur du substrat aminci S', qui garde ainsi son intégrité structurelle.
Ensuite, une couche de métal CM est déposée sur la face arrière F2 du substrat aminci S'. Si ce dernier est isolant (verre, silice, silicium intrinsèque) des vias sont également réalisées pour relier électriquement cette couche en face arrière aux électrodes déposées sur la face avant D1. Cela n'est pas nécessaire si le substrat est suffisamment conducteur. Ensuite, la poignée P est désolidarisée du substrat aminci S' pour exposer la face avant Di de ce dernier, et permettre ainsi le dépôt par croissance à haute température d'une couche de nanotubes de carbone.
En principe, il serait envisageable de déposer les couches métalliques Ci - C3 après l'amincissement du substrat, bien que la fragilité du substrat aminci rende cette variante plus délicate à mettre en œuvre.
Cette croissance s'effectue par des procédés connus de l'art antérieur, décrits notamment par le document US 7,162,308 précité, à partir d'un gaz carboné tel qu'un mélange acétylène-hydrogène à une température de l'ordre de 6500C.
La figure 3a représente de manière schématique une vue en coupe d'un substrat aminci S recouvert d'une couche NC de nanotubes de carbone. La figure 3b est une image réalisée par microscopie électronique à balayage montrant une vue de détail du substrat de la figure 3a, et mettant particulièrement en évidence la découpe D en « tablette de chocolat » permettant de maintenir les puces solidaires entre elles jusqu'à l'opération de clivage qui précède le report sur la matrice. La figure 3c est une image de microscopie électronique à balayage réalisée à un agrandissement plus élevé montrant la couche ou « tapis » de nanotubes de carbone déposé sur les électrodes du substrat aminci S'. Des échelles graphique sont représentées sur les figures 3b et 3c.
La couche de nanotubes de carbone présente une épaisseur comprise entre 1 et 10 μm, 2μm étant une valeur typique.
Après la croissance des nanotubes de carbone, les différentes puces constituant le substrat S' sont séparées par cassure le long des lignes de découpe D les délimitant. En fait, il n'est pas essentiel de séparer toutes les puces : certaines d'entre elles peuvent rester groupées, en particulier si le substrat est diélectrique et assure de ce fait l'isolement entre les différents électrodes. Ensuite, les puces ou ensembles de puces sont prélevées à l'aide d'un outil de prélèvement ou pince, en veillant à ne pas abimer le revêtement CN qui est très fragile, et déposées sur un élément de support ES en polymère souple, électriquement isolant et biocompatible, constituant le corps de la sonde implantable. Parmi les matériaux polymères adaptés à la mise en œuvre de l'invention on peut citer les benzocyclobutènes (BCB), les polyimides et les polyisoindroquinazorindiones (PIQ). Comme le montre la figure 4, l'élément de support ES est pourvu de pistes conductrices PC, réalisées par des techniques de microfabrication connues par elles mêmes, enterrées sur la plupart de leur longueur et exposées uniquement au niveau de logements L prévus pour recevoir les puces obtenues à partir du substrat aminci S'. Comme la montre la figure 4, ces pistes peuvent être disposées sur plusieurs niveaux.
Les puces PE portant les électrodes EL revêtues de nanotubes de carbone sont déposées sur l'élément de support ES au niveau desdits logements L. Une connexion à la fois mécanique et électrique est réalisée au moyen d'une colle époxy biocompatible rendue conductrice par l'ajout d'une charge métallique ou à base de carbone, ou par brasure en utilisant un alliage fusible à basse température (par exemple, Au/Sn). L'épaisseur de la couche de colle ou d'alliage fusible (non représentée sur les figures) doit être adaptée pour conserver une bonne souplesse de l'ensemble puces/support et en même temps éviter le délaminage pendant l'étape de brasure ou de réticulation de la colle. Une colle chargée présente l'avantage de pouvoir être réticulée à température ambiante. L'utilisation d'une brasure permet d'obtenir une épaisseur plus faible et une meilleure reprise de contact électrique, mais implique une mise en œuvre plus complexe.
Pour des raisons de biocompatibilité, un cordon de résine époxy (non représenté sur les figures) est réalisé autour de chaque puce pour assurer une étanchéité. Des essais de colles d'étanchéité époxy UV et bi- composant ont donné de bons résultats suivant le type de chimie et de nanotubes utilisés. La solution la plus simple à mettre en œuvre est une colle bi-composant appliquée à des puces hydrophobes pour éviter de mouiller la surface sensible.
Les électrodes reportés sur l'élément de support ES forment une matrice mono- ou bidimensionnelle, régulière ou pas. Elles sont reliées à un appareil de détection de l'activité neuronale et/ou de génération d'impulsions de stimulation par l'intermédiaire des pistes conductrices PC.
L'invention a été décrite en référence à un mode de réalisation particulier, mais des nombreuses variantes peuvent être envisagées.
Par exemple, la sonde implantable peut présenter des formes et des dimensions très diverses. La figure 5 montre une sonde réalisée à partir d'un circuit imprimé flexible. Sur cette figure, on retrouve les pistes conductrices métalliques sur un isolant polymère (kapton), l'embase de la sonde et son connecteur (en arrière-plan). L'article de Karen C. Cheung et al. « Flexible polyimide microelectrode array for in vivo recordings and current source density analysis » Biosensors and Bioelectronics 22 (2007) 1783- 1790, ainsi que le document EP1932561 , décrivent des structures de sonde pouvant convenir à la mise en œuvre de l'invention Plus précisément, s'agit de sondes réalisées à base d'une couche de polyimide déposée sur une couche sacrificielle. Les éléments conducteurs sont ici en métal biocompatible tel que le platine.
Les nanotubes de carbones constituant le revêtement des électrodes peuvent être mono- ou multi-parois, ou présenter une structure « en bambou ». En outre, ledit revêtement peut ne pas être à base de nanotubes de carbone, mais d'autres nanostructures telles que des nanofibres de carbone, des nanofils en silicium dopé ou en métal (or, platine, ruthénium) voire en polymère conducteur (polypyrroles), des nanostructures en oxyde d'iridium ou du platine nanostructuré (platine noir). Une variante particulièrement intéressante est représentée par l'utilisation d'un revêtement en diamant dopé, notamment au bore, nanostructuré ou non. Voir à ce propos l'article de M. Bonnauron et al.
Diamond Relat. Mater. (2008), doi : 10.1016/j.diamond.2007.12.065. Dans ce cas on peut alternativement réaliser le dépôt de diamant sur la face avant du substrat avant l'amincissement.
Tous ces matériaux de revêtement présentent deux points communs : ils ne peuvent être déposés qu'à « haute » température, c'est à dire à une température supérieure à 400 0C environ et, en tout cas, ne pouvant pas être tolérée par les polymères souples biocompatibles susceptibles d'être utilisés pour la réalisation de l'élément de support ES ; et ils permettent d'améliorer les propriétés électriques et/ou de biocompatibilité/biostabilité des électrodes.
En ce qui concerne la biocompatibilité/biostabilité, des essais in-vitro ont montré que, sur des électrodes portant un revêtement en nanotubes de carbone, l'agglomération de cellules gliales (« gliose ») enveloppant les électrodes était considérablement amoindrie par rapport à des électrodes métalliques traditionnelles. De plus, lors tels essais, on a constaté la formation d'une quantité plus importante de neurones au voisinage et à la surface d'électrodes selon l'invention, toujours en comparaison avec des électrodes de l'art antérieur de surfaces comparables ; cela est dû à la faible cytotoxicité du revêtement en nanotubes de carbone. Ainsi, les électrodes selon l'invention présentent des propriétés de biocompatibilité et de biostabilité supérieures aux électrodes de l'art antérieur.
Parmi les propriétés électriques susceptibles d'être améliorées (et plus particulièrement : augmentées) on peut citer notamment : - La conductance électrique des électrodes.
Le module de leur admittance complexe de contact avec le tissu neuronal, ou admittance de surface. Ainsi, par exemple, pour des signaux de fréquence comprise entre 10 Hz et 3 kHz l'impédance de contact |Zsurf| (l'inverse de l'admittance) rapportée à une unité de surface varie entre 10 et 2-103 Ω- cm2 pour des électrodes en TiN. Par contre |Zsurf| reste comprise entre 1 ,4 et 21 ,5 Ω- cm2 pour des électrodes pourvues d'un revêtement en nanotubes de carbone. Il en résulte une meilleure résolution du signal in vivo à basse fréquence.
La capacité d'interface qui, à titre d'exemple, passe de 5-10"4 F/cm2 pour des électrodes en TiN à 1.3-10"2 F/cm2 pour des électrodes pourvues d'un revêtement en nanotubes de carbone, soit une augmentation d'environ deux ordres de grandeur. Plus la capacité d'interface est élevée, plus importante est la quantité de charge qui peut être injectée dans le tissu neuronal pour un signal de stimulation d'amplitude (en tension) donnée.
La limite d'injection de charge, propriété électrochimique définie comme la quantité de charge maximale qu'une électrode peut injecter avant d'atteindre le potentiel d'électrolyse de l'eau.
La figure 6 illustre la puissance du signal neuroélectrique enregistré, après 4 mois d'implantation, par une sonde comportant des électrodes en TiN (courbe 1) et par une sonde dont les électrodes portent un revêtement en nanotubes de carbone réalisé conformément à l'invention. L'axe des abscisses indique la fréquence en Hz, l'axe des ordonnées la puissance du signal, dans une échelle linéaire (courbe 2). On peut observer la meilleure résolution du signal acquis par la sonde de l'invention, ainsi que sa plus grande intensité (plus d'un ordre de grandeur) notamment aux basses fréquences.

Claims

REVENDICATIONS
1. Sonde implantable pour l'acquisition de signaux neuronaux ou l'électrostimulation neuronale, comportant : un support (ES) en matériau polymère souple biocompatible pourvu de pistes conductrices (PC) ; et au moins une électrode (EL) portée par ledit support et connectée électriquement auxdites pistes conductrices ; caractérisée en ce qu'elle comporte également : un substrat inorganique (S'), isolant ou semiconducteur, fixé audit support et ayant une épaisseur suffisamment faible pour présenter une flexibilité comparable à celle de ce dernier, ladite ou lesdites électrodes étant déposées sur ledit substrat ; et une couche (NC) de matériau conducteur, déposée par croissance à haute température sur une surface de ladite ou de chaque électrode.
2. Sonde selon la revendication 1 , dans lequel ladite couche (NC) déposée sur une surface de ladite ou de chaque électrode est choisie de manière à améliorer au moins une propriété de cette dernière choisie parmi : des propriétés électriques, des propriétés de biocompatibilité, et des propriétés de biostabilité.
3. Sonde selon l'une des revendications précédentes, dans lequel ladite couche (NC) déposée sur une surface de ladite ou de chaque électrode est une couche nanostructurée constituée d'un matériau choisi parmi : - des nanotubes de carbone ; des nanofibres de carbone ; des nanofils métalliques, en particulier constitués d'or, platine ou ruthénium ; des nanofils de polypiroles ; - de l'oxyde d'iridium ; du platine noir ; du diamant dopé.
4. Sonde selon l'une des revendications 1 ou 2, dans lequel ladite couche déposée sur une surface de ladite ou de chaque électrode est une couche de diamant dopé.
5. Sonde selon l'une des revendications précédentes, dans lequel ladite électrode comporte une couche (C3) en métal catalyseur adaptée pour favoriser la croissance à haute température de ladite couche conductrice.
6. Sonde selon l'une des revendications précédentes, dans lequel ledit substrat inorganique est choisi parmi un substrat en silicium intrinsèque ou dopé, en verre, en verre pyrex ou en silice.
7. Sonde selon l'une des revendications précédentes, dans lequel ledit substrat inorganique présente une épaisseur comprise entre 10 μm et 50 μm.
8. Sonde selon l'une des revendications précédentes, comportant une pluralité d'électrodes formant une matrice.
9. Sonde selon la revendication 8, dans laquelle ledit substrat inorganique est subdivisé en puces (PE) portant chacune une ou plusieurs desdites électrodes.
10. Procédé de fabrication d'une sonde selon l'une des revendications précédentes, comportant les étapes consistant à : a) déposer au moins une électrode (EL) sur une face dite avant (Fi) d'un substrat inorganique isolant ou semiconducteur ; b) amincir ledit substrat par abrasion d'une face dite arrière (F2), opposée à ladite face avant ; c) déposer, par croissance à haute température, une couche de matériau conducteur (NC) sur une face de ladite ou de chaque électrode ; et d) reporter le substrat aminci sur un support (ES) en matériau polymère souple biocompatible pourvu de pistes conductrices (PC), en assurant une connexion électrique entre lesdites pistes conductrices et le ou les électrodes du substrat.
1 1. Procédé selon la revendication 10, comportant également une étape a') consistant à solidariser le substrat à une contre-plaque (P) avant de l'amincir, afin d'en faciliter la manipulation, et une étape b') consistant à séparer le substrat aminci de la contre-plaque avant le dépôt de ladite couche de matériau conducteur.
12. Procédé selon l'une des revendications 10 ou 11 dans lequel une pluralité d'électrodes est réalisée sur un même substrat, le procédé comportant également une étape de découpe dudit substrat pour le subdiviser en une pluralité de puces (PE), chaque pouce portant une ou plusieurs électrodes.
13. Procédé selon l'une des revendications 10 à 12 dans lequel ladite étape c) de dépôt à haute température d'une couche de matériau conducteur est effectuée à une température supérieure à 400 0C et de préférence comprise entre 5500C et 8500C.
14. Procédé selon l'une des revendications 10 à 13 dans lequel ladite étape a) de dépôt d'au moins une électrode sur ledit substrat comporte : a1)le dépôt d'une couche d'accroché (Ci) sur la surface dudit substrat, afin d'éviter la formation d'une barrière Schottky entre ce dernier et le ou les électrodes ; a2)le dépôt d'une couche conductrice principale (C2), constituant le corps de la ou des électrodes, sur ladite couche d'accroché ; et a3)le dépôt, sur ladite couche conductrice principale, d'une couche conductrice catalytique (C3) adaptée pour favoriser la croissance à haute température de ladite couche conductrice (NC).
15. Procédé selon l'une des revendications 10 à 14 comportant également une étape c') de dépôt d'une couche conductrice (CM) sur ladite face arrière du substrat, pour permettre une connexion électrique des électrodes avec des pistes prévues sur le support en matériau polymère souple biocompatible.
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