FR2933621A1 - Sonde implantable - Google Patents

Abstract

Sonde implantable pour l'acquisition de signaux neuronaux ou l'électrostimulation neuronale, comportant : un support (ES) en matériau polymère souple ; un substrat inorganique (S') fixé audit support et ayant une épaisseur suffisamment faible pour présenter une flexibilité comparable à celle de ce dernier ; au moins une électrode (EL) portée par ledit substrat; et une couche (NC) de matériau conducteur, déposée par croissance à haute température sur une surface de ladite ou de chaque électrode et susceptible d'améliorer au moins une propriété de cette dernière choisie parmi : des propriétés électriques, des propriétés de biocompatibilité, et des propriétés de biostabilité. Procédé de fabrication d'une telle sonde, comportant la réalisation des électrodes sur ledit substrat inorganique, son amincissement, le dépôt par croissance à haute température de ladite couche conductrice et ensuite le report du substrat aminci portant les électrodes revêtus sur le support en matériau polymère souple.

Description

SONDE IMPLANTABLE L'invention porte sur une sonde implantable pour l'acquisition de signaux neuronaux et/ou l'électrostimulation neuronale. La sonde de l'invention peut convenir à des applications thérapeutiques (blocage des crises épileptiques par électrostimulation locale, traitement de la maladie de Parkinson par électrostimulation cérébrale profonde û DBS ou Deep-Brain Stimulation) ou de diagnostic (localisation des foyers épileptiques). Elle peut également servir pour la réalisation d'interfaces neuronales directes, ou interfaces cerveau-machine (BCI, Brain-Computer Interfaces ), permettant de commander des prothèses ou des véhicules motorisés grâce à la mesure de l'activité cérébrale, ou encore de restaurer la vision ou l'audition par la stimulation du nerf optique/auditif ou du cortex. Des nombreuses sondes de ce type sont connues de l'art antérieur. Le plus souvent, elles comportent des matrices d'électrodes en métal biocompatible réalisées sur des supports en polymère souple, également biocompatible. L'utilisation d'un tel support souple est avantageuse en ce qu'elle permet de minimiser l'invasivité de la sonde, et par conséquent les lésions du parenchyme qu'elle provoque inévitablement.

L'article de K.N. Fountas et al. Implantation of a Closed-Loop Stimulation in the Management of Medically Refractory Focal Epilepsy Stereotact. Funct. Neurosurg. 2005; 83: 153 - 158 décrit une telle sonde, et son utilisation pour la détection et le contrôle des crises d'épilepsie. Les articles : - Felton E. A., Wilson J. A., Williams J. C. et Garell P. C. Electrocorticographically controlled brain-computer interfaces using motor and sensory imagery in patients with temporary subdural electrode implants. Report of four cases , J. Neurosurg. 106 (2006), 495-500; et Schalk G., Kubanek J., Miller K. J., Anderson N. R., Leuthardt E. C., Ojemann J. G., Limbrick D., Moran D. W., Gerhardt L. A. et Wolpaw J. R. Decoding two-dimensional movement trajectories using electrocorticographic signais in humans J. Neural. Eng. 4 (2007), 264û75; décrivent l'utilisation de sondes en polymère souple, conçues pour la localisation de foyers épileptiques, pour réaliser des interfaces neuronales directes. Des résultats en matière d'interfaces neuronales directes ont également été obtenus chez l'homme à l'aide de matrices d'électrodes rigides pénétrant dans le cortex cérébrales, dites de type UTAH et décrites notamment dans le document US7212851. Ces sondes sont très invasives, notamment en raison de la forme en aiguille des électrodes et de leur raideur importante.

Les sondes implantables utilisées dans la pratique clinique et dans la recherche sont biocompatibles, mais présentent des problèmes de biostabilité, c'est à dire qu'elles voient leurs performance se dégrader dans le temps. En effet elles déclenchent des réactions inflammatoires, qui conduisent à leur encapsulation dans une cicatrice gliale ; à son tour, cette encapsulation entraine une dégradation progressive des propriétés de la sonde en termes de sensibilité de mesure des signaux neuroélectriques et/ou d'efficacité de la stimulation neuronale. Pour minimiser cet effet, on est amenés à réaliser des sondes présentant une invasivité minimale. Des études récentes ont démontré que l'utilisation d'électrodes comportant un revêtement à base de nanotubes de carbone permet d'améliorer sensiblement la biocompatibilité et la biostabilité des sondes d'enregistrement et de stimulation neuronale : voir à ce propos le document US 7,162,308. D'autres études, réalisées in vitro, ont montré qu'un tel revêtement permet également d'améliorer les propriétés électriques des sondes implantables. Voir en particulier les publications suivantes : - Gabay et al, Electro-chemical and biological properties of carbon nanotube based multi-electrode arrays Nanotechnology 18 (2007) 035201 ; et - Wang et al, Neural Stimulation with a Carbon Nanotube Microelectrode Array , Nano Lett., Vol. 6, No. 9, 2006.

Une difficulté est constituée par le fait que la croissance de nanotubes de carbone s'effectue à des températures relativement élevées (supérieures à 400 °C environ), incompatibles avec l'utilisation d'éléments de support en matériaux polymères souples. A titre de comparaison, les polyimides ne supportent pas de température supérieure à 380 °C. Ainsi, conformément au document US 7,162,308 précité, les réseaux d'électrodes comportant un tel revêtement doivent être réalisés sur des supports inorganiques rigides, notamment en métal. Or, l'utilisation d'un support rigide rend la sonde plus invasive, et donc plus susceptible d'engendrer une réaction de la part de l'organisme, ce qui neutralise l'avantage apporté par le revêtement en nanotubes de carbone du point de vue de la biocompatibilité et de la biostabilité. L'article de Ashanté Allen et al. Flexible microdevices based on carbon nanotubes , 2006 J. Micromech. Microeng. 16 2722-2729 décrit une sonde implantable comportant un élément de support en polymère souple et des électrodes sur lesquelles sont collés des nanotubes de carbone. Cette technique permet de contourner la difficulté posée par l'incompatibilité entre les supports en polymère et les hautes températures nécessaires pour la croissance des nanotubes.

Cependant, le collage des nanotubes diminue leur surface développée, leur conductivité et la qualité du contact électrique avec les électrodes. Un objet de l'invention est donc d'apporter un remède aux inconvénients précités des sondes implantables connues de l'art antérieur.

Plus précisément, l'invention vise à procurer des sondes implantables présentant des bonnes propriétés électriques, de biocompatibilité et de biostabilité, ainsi qu'une invasivité minimale. Conformément à l'invention, un tel but peut être atteint par une sonde implantable pour l'acquisition de signaux neuronaux ou l'électrostimulation neuronale, comportant : un support en matériau polymère souple biocompatible pourvu de pistes conductrices ; et au moins une électrode portée par ledit support et connectée électriquement auxdites pistes conductrices ; caractérisée en ce qu'elle comporte également : un substrat inorganique, isolant ou semiconducteur, fixé audit support et ayant une épaisseur suffisamment faible pour présenter une flexibilité comparable à celle de ce dernier, ladite ou lesdites électrodes étant déposées sur ledit substrat ; et une couche de matériau conducteur, déposée par croissance à haute température sur une surface de ladite ou de chaque électrode et susceptible d'améliorer au moins une propriété de cette dernière choisie parmi : des propriétés électriques, des propriétés de biocompatibilité, et des propriétés de biostabilité.

Selon des modes de réalisation particuliers de l'invention : - Ladite couche déposée sur une surface de ladite ou de chaque électrode peut être une couche nanostructurée constituée d'un matériau choisi parmi : des nanotubes de carbone ; des nanofibres de carbone ; des nanofils métalliques, en particulier constitués d'or, platine ou ruthénium ; des nanofils de polypyrroles ; de l'oxyde d'iridium ; du platine noir ; du diamant dopé. - En variante, ladite couche déposée sur une surface de ladite ou de chaque électrode peut être une couche de diamant dopé, nanostructurée ou pas. - Ladite électrode peut comporter une couche en métal catalyseur adaptée pour favoriser la croissance à haute température de ladite couche conductrice. - Ledit substrat inorganique peut être choisi parmi un substrat en silicium intrinsèque ou dopé, en verre, en borosilicate (pyrex) ou 25 en silice. - Ledit substrat inorganique peut présenter une épaisseur comprise entre 10 pm et 50 pm, et de préférence de l'ordre de 30 pm. - La sonde peut comporter une pluralité d'électrodes formant une matrice. Dans ce cas, ledit substrat inorganique peut être 30 subdivisé en puces portant chacune une ou plusieurs desdites électrodes.

Un autre objet de l'invention est un procédé de fabrication d'une sonde selon l'une des revendications précédentes, comportant les étapes consistant à : a) déposer au moins une électrode sur une face dite avant 5 d'un substrat inorganique isolant ou semiconducteur ; b) amincir ledit substrat par abrasion d'une face dite arrière, opposée à ladite face avant ; c) déposer, par croissance à haute température, une couche de matériau conducteur sur une face de ladite ou de chaque électrode, ladite 10 couche étant adaptée pour améliorer les propriétés de biocompatibilité de cette dernière ; et d) reporter le substrat aminci sur un support en matériau polymère souple biocompatible pourvu de pistes conductrices, en assurant une connexion électrique entre lesdites pistes conductrices et le ou les 15 électrodes du substrat. Selon des modes particuliers de mise en oeuvre de l'invention : - Le procédé peut comporter également une étape a') consistant à solidariser le substrat à une contre-plaque avant de l'amincir, afin 20 d'en faciliter la manipulation, et une étape b') consistant à séparer le substrat aminci de la contre-plaque avant le dépôt de ladite couche de matériau conducteur. - Une pluralité d'électrodes peut être réalisée sur un même substrat, le procédé comportant également une étape de découpe dudit 25 substrat pour le subdiviser en une pluralité de puces, chaque puce portant une ou plusieurs électrodes. - Ladite étape c) de dépôt à haute température d'une couche de matériau conducteur peut être effectuée à une température supérieure à 400 °C et de préférence comprise entre 550°C et 850°C. 30 - Ladite étape a) de dépôt d'au moins une électrode sur ledit substrat peut comporter : a1) le dépôt d'une couche d'accroche sur la surface dudit substrat, afin d'éviter la formation d'une barrière Schottky entre ce dernier et le ou les électrodes ; a2) le dépôt d'une couche conductrice principale, constituant le corps de la ou des électrodes, sur ladite couche d'accroche ; et a3) le dépôt, sur ladite couche conductrice principale, d'une couche conductrice catalytique adaptée pour favoriser la croissance à haute température de ladite couche conductrice. - Le procédé peut comporter également une étape c') de dépôt d'une couche conductrice sur ladite face arrière du substrat, pour permettre une connexion électrique des électrodes avec des pistes prévues sur le support en matériau polymère souple biocompatible. D'autres caractéristiques, détails et avantages de l'invention ressortiront à la lecture de la description faite en référence aux dessins annexés donnés à titre d'exemple et qui représentent, respectivement : - les figures 1, 2a, 2b, 3a, 3b et 3c, différentes étapes d'un procédé de fabrication d'une sonde implantable selon l'invention ; - les figures 4 et 5, des vues en coupe et en élévation, respectivement, d'une telle sonde ; et - la figure 6, un graphique montrant l'amélioration des performances d'une sonde implantable pouvant être obtenue grâce à l'invention. La fabrication d'une sonde implantable selon l'invention commence par la réalisation d'une matrice d'électrodes sur un substrat inorganique biocompatible et adapté pour supporter des températures relativement élevées (plusieurs centaines de degrés). Un tel substrat, identifié par la référence S sur la figure 1, peut être avantageusement réalisé en silicium, intrinsèque ou dopé pour le rendre conducteur. En variante, il pourrait également être réalisé en verre (en particulier en verre pyrex) ou en silice (SiO2). L'épaisseur de ce substrat est généralement de l'ordre de quelques centaines de micromètres, ce qui le rend très rigide. Typiquement, on utilise des tranches ( wafers ) de silicium ayant un diamètre de 100 mm et une épaisseur comprise entre 300 et 525 pm, ou un diamètre de 200 mm et une épaisseur comprise entre 500 et 725 pm. Après désoxydation de la surface du substrat, plusieurs dépôts de métal sont réalisés sur la face avant FI de ce dernier pour fabriquer 5 les électrodes. Typiquement, trois dépôts sont nécessaires : - un premier dépôt pour réaliser une couche d'accroche C1; - un deuxième dépôt pour réaliser une couche principale C2, constituant le corps des électrodes ; et 10 - un troisième dépôt d'une couche mince C3 de métal ou alliage catalytique favorisant la croissance d'une couche de revêtement destinée à améliorer les propriétés électriques et/ou de biocompatibilité de la sonde (par exemple, une couche de nanotubes de carbone). Ces dépôts peuvent être réalisés par des techniques 15 conventionnelles de pulvérisation ou évaporation. Dans un mode de réalisation préféré de l'invention, la couche d'accroche CI est réalisée en titane Ti et présente une épaisseur de l'ordre de 20 nm. Durant l'étape ultérieure de croissance à haute température du revêtement de surface des électrodes, cette couche d'accroche se combine 20 avec le silicium du substrat selon la réaction : Ti+2 Si - TiSi2, ce qui permet d'éviter la formation d'une barrière de Schottky entre le substrat et les électrodes et d'empêcher les phénomènes de diffusion. Ensuite, une couche principale C2 en nitrure de titane TiN, d'une épaisseur sensiblement plus importante (de l'ordre de 200 nm), est 25 déposée sur la couche d'accroche pour constituer le corps des électrodes. En variante, il est possible de déposer une couche de titane et de procéder ultérieurement à sa nitruration. Puis, une mince (1 à 5 nm) couche C3 de métal ou alliage catalytique est déposée sur la couche principale C2. Le catalyseur peut, par 30 exemple, être constitué de Ni, Ni$oFe20, Fe, Co, Al, Mo, Pd, ou d'un alliage de ces métaux.

On remarquera que la figure 1 n'est pas à l'échelle, l'épaisseur des couches métalliques étant fortement exagérée par rapport à celle du substrat. Enfin, des opérations de découpe et/ou de gravure sèche ou humide sont réalisées pour séparer les électrodes. La découpe permet en outre de subdiviser le substrat S en puces individuelles, comportant une ou plusieurs électrodes. Dans ce dernier cas, les électrodes d'une même puce sont séparées entre elles par des régions dans lesquelles les couches métalliques ont été enlevées par gravure.

Sur la figure 1, la référence D indique des lignes de prédécoupe du substrat S, tandis que la référence G indique une région dans laquelle le revêtement CI ù C3 doit être enlevé par gravure afin de séparer des électrodes. Les puces délimitées par les lignes de découpe D sont de préférence carrées ou rectangulaires, avec un côté de longueur comprise entre 100 pm environ et quelques millimètres. Les électrodes présentent typiquement des dimensions caractéristiques (coté ou diamètre) comprises entre 10 pm et 100 pm pour les microélectrodes, préférentiellement 30 à 40pm. Pour des matrices d'électrodes de surface (pour des électrocorticogrammes ou des électroencéphalogrammes) les dimensions caractéristiques préférentielles sont comprises entre 400pm et 4 mm, préférentiellement 1 à 2 mm. On remarquera que la découpe D du substrat S n'est que partielle et s'étend seulement sur une profondeur de quelques dizaines de micromètres.

Comme expliqué plus haut, le substrat S présente une épaisseur de plusieurs centaines de micromètres ; par conséquent il est rigide. Une opération d'amincissement, jusqu'à une épaisseur de l'ordre de 30 pm (plus généralement, compris entre 10 pm et 50 pm environ) permet de le rendre souple et flexible comme le support en matériau polymère sur lequel il devra être fixé.

Conformément à l'invention, l'amincissement du substrat est réalisé en collant la face avant FI de ce dernier à une contre-plaque P, dite poignée , puis en usinant la face arrière F2. La poignée P, réalisée de préférence en verre pyrex, présente une épaisseur au moins comparable à celle du substrat S non aminci. Son rôle est de permettre une manipulation aisée du substrat aminci et d'éviter toute cassure intempestive de ce dernier. Le substrat S et la poignée P sont solidarisés à l'aide d'une colle ST thermosensible ou photosensible (dit sticky dans le cas d'une colle laminée), de manière à permettre une désolidarisation aisée sans avoir à exercer des efforts trop importants sur le substrat aminci. L'opération d'amincissement, illustrée par les figures 2a et 2b, peut être effectuée en plusieurs étapes pour optimiser conjointement sa vitesse et l'uniformité de l'épaisseur du substrat aminci. Par exemple, on peut utiliser une première étape d'usinage mécanique à l'aide d'une fraise FR à une vitesse de 80 ù 120 pm/min jusqu'à atteindre une épaisseur résiduelle de 50 pm, puis une deuxième étape d'abrasion par bombardement ionique à une vitesse de l'ordre de 40 pm/min ; les derniers micromètres d'épaisseur sont enlevés par une troisième étape de gravure sèche ou humide, à 2 ù 10 pm/min. On remarquera que les lignes de découpe D ne s'étendent pas sur toute l'épaisseur du substrat aminci S', qui garde ainsi son intégrité structurelle. Ensuite, une couche de métal CM est déposée sur la face arrière F2 du substrat aminci S'. Si ce dernier est isolant (verre, silice, silicium intrinsèque) des vias sont également réalisées pour relier électriquement cette couche en face arrière aux électrodes déposées sur la face avant D,. Cela n'est pas nécessaire si le substrat est suffisamment conducteur. Ensuite, la poignée P est désolidarisée du substrat aminci S' 30 pour exposer la face avant DI de ce dernier, et permettre ainsi le dépôt par croissance à haute température d'une couche de nanotubes de carbone. io En principe, il serait envisageable de déposer les couches métalliques CI û C3 après l'amincissement du substrat, bien que la fragilité du substrat aminci rende cette variante plus délicate à mettre en oeuvre. Cette croissance s'effectue par des procédés connus de l'art antérieur, décrits notamment par le document US 7,162,308 précité, à partir d'un gaz carboné tel qu'un mélange acétylène-hydrogène à une température de l'ordre de 650°C. La figure 3a représente de manière schématique une vue en coupe d'un substrat aminci S recouvert d'une couche NC de nanotubes de carbone. La figure 3b est une image réalisée par microscopie électronique à balayage montrant une vue de détail du substrat de la figure 3a, et mettant particulièrement en évidence la découpe D en tablette de chocolat permettant de maintenir les puces solidaires entre elles jusqu'à l'opération de clivage qui précède le report sur la matrice. La figure 3c est une image de microscopie électronique à balayage réalisée à un agrandissement plus élevé montrant la couche ou tapis de nanotubes de carbone déposé sur les électrodes du substrat aminci S'. Des échelles graphique sont représentées sur les figures 3b et 3c. La couche de nanotubes de carbone présente une épaisseur 20 comprise entre 1 et 10 pm, 2pm étant une valeur typique. Après la croissance des nanotubes de carbone, les différentes puces constituant le substrat S' sont séparées par cassure le long des lignes de découpe D les délimitant. En fait, il n'est pas essentiel de séparer toutes les puces : certaines d'entre elles peuvent rester groupées, en 25 particulier si le substrat est diélectrique et assure de ce fait l'isolement entre les différents électrodes. Ensuite, les puces ou ensembles de puces sont prélevées à l'aide d'un outil de prélèvement ou pince, en veillant à ne pas abimer le revêtement CN qui est très fragile, et déposées sur un élément de support ES 30 en polymère souple, électriquement isolant et biocompatible, constituant le corps de la sonde implantable. Parmi les matériaux polymères adaptés à la mise en oeuvre de l'invention on peut citer les benzocyclobutènes (BCB), les polyimides et les polyisoindroquinazorindiones (PIQ). Comme le montre la figure 4, l'élément de support ES est pourvu de pistes conductrices PC, réalisées par des techniques de microfabrication connues par elles mêmes, enterrées sur la plupart de leur longueur et exposées uniquement au niveau de logements L prévus pour recevoir les puces obtenues à partir du substrat aminci S'. Comme la montre la figure 4, ces pistes peuvent être disposées sur plusieurs niveaux. Les puces PE portant les électrodes EL revêtues de nanotubes de carbone sont déposées sur l'élément de support ES au niveau desdits logements L. Une connexion à la fois mécanique et électrique est réalisée au moyen d'une colle époxy biocompatible rendue conductrice par l'ajout d'une charge métallique ou à base de carbone, ou par brasure en utilisant un alliage fusible à basse température (par exemple, Au/Sn).

L'épaisseur de la couche de colle ou d'alliage fusible (non représentée sur les figures) doit être adaptée pour conserver une bonne souplesse de l'ensemble puces/support et en même temps éviter le délaminage pendant l'étape de brasure ou de réticulation de la colle. Une colle chargée présente l'avantage de pouvoir être réticulée à température ambiante. L'utilisation d'une brasure permet d'obtenir une épaisseur plus faible et une meilleure reprise de contact électrique, mais implique une mise en oeuvre plus complexe. Pour des raisons de biocompatibilité, un cordon de résine époxy (non représenté sur les figures) est réalisé autour de chaque puce pour assurer une étanchéité. Des essais de colles d'étanchéité époxy UV et bi- composant ont donné de bons résultats suivant le type de chimie et de nanotubes utilisés. La solution la plus simple à mettre en oeuvre est une colle bi-composant appliquée à des puces hydrophobes pour éviter de mouiller la surface sensible. Les électrodes reportés sur l'élément de support ES forment une matrice mono- ou bidimensionnelle, régulière ou pas. Elles sont reliées à un appareil de détection de l'activité neuronale et/ou de génération d'impulsions de stimulation par l'intermédiaire des pistes conductrices PC.

L'invention a été décrite en référence à un mode de réalisation particulier, mais des nombreuses variantes peuvent être envisagées. Par exemple, la sonde implantable peut présenter des formes et des dimensions très diverses. La figure 5 montre une sonde réalisée à partir d'un circuit imprimé flexible. Sur cette figure, on retrouve les pistes conductrices métalliques sur un isolant polymère (kapton), l'embase de la sonde et son connecteur (en arrière-plan). L'article de Karen C. Cheung et al.

Flexible polyimide microelectrode array for in vivo recordings and current source density analysis Biosensors and Bioelectronics 22 (2007) 1783-1790, ainsi que le document EP1932561, décrivent des structures de sonde pouvant convenir à la mise en oeuvre de l'invention Plus précisément, s'agit de sondes réalisées à base d'une couche de polyimide déposée sur une couche sacrificielle. Les éléments conducteurs sont ici en métal biocompatible tel que le platine. Les nanotubes de carbones constituant le revêtement des électrodes peuvent être mono- ou multi-parois, ou présenter une structure en bambou . En outre, ledit revêtement peut ne pas être à base de nanotubes de carbone, mais d'autres nanostructures telles que des nanofibres de carbone, des nanofils en silicium dopé ou en métal (or, platine, ruthénium) voire en polymère conducteur (polypyrroles), des nanostructures en oxyde d'iridium ou du platine nanostructuré (platine noir). Une variante particulièrement intéressante est représentée par l'utilisation d'un revêtement en diamant dopé, notamment au bore, nanostructuré ou non. Voir à ce propos l'article de M. Bonnauron et al. Diamond Relat. Mater. (2008), doi : 10.1016/j.diamond.2007.12.065. Dans ce cas on peut alternativement réaliser le dépôt de diamant sur la face avant du substrat avant l'amincissement. Tous ces matériaux de revêtement présentent deux points communs : ils ne peuvent être déposés qu'à haute température, c'est à dire à une température supérieure à 400 °C environ et, en tout cas, ne pouvant pas être tolérée par les polymères souples biocompatibles susceptibles d'être utilisés pour la réalisation de l'élément de support ES ; et ils permettent d'améliorer les propriétés électriques et/ou de biocompatibilité/biostabilité des électrodes. La figure 6 illustre la puissance du signal neuroélectrique enregistré, après 4 mois d'implantation, par une sonde comportant des électrodes en TiN (courbe 1) et par une sonde dont les électrodes portent un revêtement en nanotubes de carbone réalisé conformément à l'invention. L'axe des abscisses indique la fréquence en Hz, l'axe des ordonnées la puissance du signal, dans une échelle linéaire (courbe 2). On peut observer la meilleure résolution du signal acquis par la sonde de l'invention, ainsi que sa plus grande intensité (plus d'un ordre de grandeur) notamment aux basses fréquences.

Claims (3)

1. REVENDICATIONS1. Sonde implantable pour l'acquisition de signaux neuronaux ou l'électrostimulation neuronale, comportant : - un support (ES) en matériau polymère souple 5 biocompatible pourvu de pistes conductrices (PC) ; et - au moins une électrode (EL) portée par ledit support et connectée électriquement auxdites pistes conductrices ; caractérisée en ce qu'elle comporte également : - un substrat inorganique (S'), isolant ou semiconducteur, 10 fixé audit support et ayant une épaisseur suffisamment faible pour présenter une flexibilité comparable à celle de ce dernier, ladite ou lesdites électrodes étant déposées sur ledit substrat ; et - une couche (NC) de matériau conducteur, déposée par croissance à haute température sur une surface de ladite ou de chaque 15 électrode et susceptible d'améliorer au moins une propriété de cette dernière choisie parmi : des propriétés électriques, des propriétés de biocompatibilité, et des propriétés de biostabilité.
2. 2. Sonde selon la revendication 1, dans lequel ladite couche (NC) déposée sur une surface de ladite ou de chaque électrode est une 20 couche nanostructurée constituée d'un matériau choisi parmi - des nanotubes de carbone ; - des nanofibres de carbone ; - des nanofils métalliques, en particulier constitués d'or, platine ou ruthénium ; 25 - des nanofils de polypiroles ; - de l'oxyde d'iridium ; - du platine noir ; - du diamant dopé.
3. 3 Sonde selon la revendication 1, dans lequel ladite couche 30 déposée sur une surface de ladite ou de chaque électrode est une couche de diamant dopé.4. Sonde selon l'une des revendications précédentes, dans lequel ladite électrode comporte une couche (C3) en métal catalyseur adaptée pour favoriser la croissance à haute température de ladite couche conductrice. 5. Sonde selon l'une des revendications précédentes, dans lequel ledit substrat inorganique est choisi parmi un substrat en silicium intrinsèque ou dopé, en verre, en verre pyrex ou en silice. 6. Sonde selon l'une des revendications précédentes, dans lequel ledit substrat inorganique présente une épaisseur comprise entre 10 10 pm et 50 pm. 7. Sonde selon l'une des revendications précédentes, comportant une pluralité d'électrodes formant une matrice. 8. Sonde selon la revendication 7, dans laquelle ledit substrat inorganique est subdivisé en puces (PE) portant chacune une ou 15 plusieurs desdites électrodes. 9. Procédé de fabrication d'une sonde selon l'une des revendications précédentes, comportant les étapes consistant à : a) déposer au moins une électrode (EL) sur une face dite avant (FI) d'un substrat inorganique isolant ou semiconducteur ; 20 b) amincir ledit substrat par abrasion d'une face dite arrière (F2), opposée à ladite face avant ; c) déposer, par croissance à haute température, une couche de matériau conducteur (NC) sur une face de ladite ou de chaque électrode, ladite couche étant adaptée pour améliorer les propriétés de biocompatibilité 25 de cette dernière ; et d) reporter le substrat aminci sur un support (ES) en matériau polymère souple biocompatible pourvu de pistes conductrices (PC), en assurant une connexion électrique entre lesdites pistes conductrices et le ou les électrodes du substrat. 30 10. Procédé selon la revendication 9, comportant également une étape a') consistant à solidariser le substrat à une contre-plaque (P) avant de l'amincir, afin d'en faciliter la manipulation, et une étape b')consistant à séparer le substrat aminci de la contre-plaque avant le dépôt de ladite couche de matériau conducteur. 11. Procédé selon l'une des revendications 9 ou 10 dans lequel une pluralité d'électrodes est réalisée sur un même substrat, le procédé comportant également une étape de découpe dudit substrat pour le subdiviser en une pluralité de puces (PE), chaque puce portant une ou plusieurs électrodes. 12. Procédé selon l'une des revendications 9 à 11 dans lequel ladite étape c) de dépôt à haute température d'une couche de matériau conducteur est effectuée à une température supérieure à 400 °C et de préférence comprise entre 550°C et 850°C. 13. Procédé selon l'une des revendications 9 à 12 dans lequel ladite étape a) de dépôt d'au moins une électrode sur ledit substrat comporte : al )le dépôt d'une couche d'accroche (CI) sur la surface dudit substrat, afin 15 d'éviter la formation d'une barrière Schottky entre ce dernier et le ou les électrodes ; a2)le dépôt d'une couche conductrice principale (C2), constituant le corps de la ou des électrodes, sur ladite couche d'accroche ; et a3)le dépôt, sur ladite couche conductrice principale, d'une couche 20 conductrice catalytique (C3) adaptée pour favoriser la croissance à haute température de ladite couche conductrice (NC). 14. Procédé selon l'une des revendications 9 à 13 comportant également une étape c') de dépôt d'une couche conductrice (CM) sur ladite face arrière du substrat, pour permettre une connexion électrique des 25 électrodes avec des pistes prévues sur le support en matériau polymère souple biocompatible.