WO2009150878A1 - 糖ボラノホスフェート化合物及びその用途 - Google Patents

糖ボラノホスフェート化合物及びその用途 Download PDF

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sugar
alkyl group
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residue
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猛 和田
史子 松村
夏央 岡
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国立大学法人東京大学
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
    • C07H1/02—Phosphorylation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids

Definitions

  • the present invention relates to a sugar boranophosphate compound useful for efficient production of a sugar 1-phosphate compound and its use.
  • sugar 1-phosphate compound in which phosphoric acid is bonded to the anomeric position C (C1 position) of the sugar compound is extremely important as a substrate for the sugar chain biosynthesis reaction.
  • sugar-1 phosphate structures are found in cell walls and capsules of bacteria and yeasts, sugar chains of glycoproteins of animals, etc., and have been reported to function as antigenic determinants. For these reasons, phosphorous has the potential to serve as a probe for elucidating the function of glycosyltransferases, as a glycosyltransferase inhibitor, and as a vaccine against bacteria, etc.
  • Sugar 1-phosphate analogs that have been chemically modified at the acid site have attracted attention. However, sugar 1-phosphate compounds have the problem that they are chemically unstable and difficult to synthesize.
  • the sugar 1-phosphate compound can be produced by a glycosylation method using phosphoric acid or phosphorous acid as a nucleophilic species, or a sugar 1-phosphate triester, a sugar 1-amidite and a phosphate by dehydration condensation of a sugar anomeric hydroxyl group.
  • Methods for derivatizing to phyto or sugar 1-H-phosphonates are known.
  • the reaction products obtained by these methods are chemically unstable, and there is a problem that only sugar 1-phosphate compounds having a relatively simple chemical structure can be produced.
  • synthesis of a complex molecule such as a long-chain phosphoglycan has been reported, but in many cases, the yield is low. Therefore, provision of a more efficient method for producing a sugar 1-phosphate compound is desired.
  • sugar boranophosphate compounds are a type of sugar phosphate compound in which one of the non-bridging oxygen atoms in the phosphate moiety of the sugar phosphate compound is replaced with a BH 3 group.
  • This modification mode is a modification of the phosphate site developed in nucleic acid chemistry (Chem. Rev., 107, pp.4746-4796, 2007), and is based on boranophosphorylation of nucleoside hydroxyl groups and boranophosphate diester bonds.
  • a conversion reaction to an H-phosphonate diester bond using a trityl cation has been reported (Tetrahedron Lett., 43, pp. 4137-4140, 2002; J. Org.
  • An object of the present invention is to provide an efficient method for producing a sugar 1-phosphate compound. Another object of the present invention is to provide a production intermediate useful for efficiently producing a sugar 1-phosphate compound.
  • sugar 1-boranophosphate compound As a result of intensive studies to solve the above-mentioned problems, the present inventors have efficiently converted a sugar 1-boranophosphate compound by dehydration condensation of a borane compound such as triethylammonium diethylboranophosphate and a reducing sugar. It was found that sugar 1-phosphate compounds can be efficiently produced by the H-phosphonate method after sugar 1-boranophosphate is converted to sugar 1-H-phosphonate. The present invention has been completed based on the above findings.
  • R 1 and R 2 each independently represents an alkyl group (the alkyl group may have a substituent and may contain an unsaturated bond);
  • R to O- are sugar compounds Residue (The sugar compound residue is a residue obtained by removing a hydrogen atom from the hydroxyl group at position 1 when the sugar compound is a monosaccharide compound, and when the sugar compound is a sugar compound other than a monosaccharide compound.
  • I is a residue obtained by removing a hydrogen atom from the hydroxyl group at the 1-position of a reducing end sugar compound among a plurality of sugar compounds constituting the sugar compound, and the sugar compound residue has one or more protecting groups
  • the wavy line in the formula indicates that the R and O bond in the sugar compound residue is an ⁇ bond, a ⁇ bond, or a mixture thereof.
  • a method for producing a phosphate compound comprising a sugar compound represented by R to OH and the following general formula (II): (Wherein, R 1 and R 2 are as defined above, and X + represents a monovalent cation).
  • the above method wherein R 1 and R 2 are methyl groups; the above method wherein the sugar compound is a reducing sugar; the sugar compound is glucose, galactose, mannose, N-acetylglucosamine, or glucuron There is provided the above process which is an acid.
  • a compound in which R 2 is a hydrogen atom can be produced by treating the resulting compound represented by the general formula (I) with a base.
  • the resulting compound in which R 2 is a hydrogen atom and an alcohol compound represented by R 3 —OH indicates also be), but by condensing an a) and different alkyl groups and R 2, other alkyl group in which the alkyl group represented by R 2 in the general formula (I) is represented by R 3 Can be produced.
  • the sugar 1-boranophosphate compound represented by the above general formula (I) (wherein R 1 is an alkyl group (the alkyl group may have a substituent, and an unsaturated bond) R 2 represents an alkyl group (the alkyl group may have a substituent and may contain an unsaturated bond) or a hydrogen atom, provided that RO- Provided that it is a glucose or protected glucose residue, except when the R and O bond is an ⁇ bond, and RO- is a fucose or protected fucose residue).
  • R 1 is an alkyl group (the alkyl group may have a substituent, and an unsaturated bond)
  • R 2 represents an alkyl group (the alkyl group may have a substituent and may contain an unsaturated bond) or a hydrogen atom, provided that RO- Provided that it is a glucose or protected glucose residue, except when the R and O bond is an ⁇ bond, and RO- is a fucose or protected fucose residue).
  • the above compound wherein R 1 and R 2 are methyl groups; the above compound wherein the sugar compound is a reducing sugar; the sugar compound is glucose, galactose, mannose, N-acetylglucosamine, or glucuron Provided are the above compounds that are acids.
  • R 1 represents an alkyl group (the alkyl group may have a substituent and may contain an unsaturated bond)
  • R 3 represents a hydrogen atom
  • an alkyl group (the alkyl group is May have a substituent and may contain an unsaturated bond)
  • an amino group (the amino group may have a substituent), a sulfur atom, an oxygen atom, a halogen atom, or selenium
  • R to O- represents a saccharide compound residue (in the case where the saccharide compound is a monosaccharide compound, the saccharide compound residue is a residue obtained by removing a hydrogen atom from the hydroxyl group at the 1-position; In the case of a sugar compound other than a monosaccharide compound, it is a residue obtained by removing a hydrogen atom from the hydroxyl group at the 1-position in the reducing end sugar compound among a plurality of sugar compounds constituting the sugar compound.
  • R and O bonds are ⁇ -bonds, ⁇ -bonds, or a mixture thereof, and includes the following steps: (a) the general formula (I) represented by a sugar 1-Boranophosphate compound (defined in the formula are as defined above, provided that R 1 and R 2 are not the same) is represented by R 2 in Removing groups; (b) treating the compound obtained in the above step (a) with a trityl cation to deboranate to produce an H-phosphonate diester compound, and if necessary, adding the above H-phosphonate diester compound to R 3
  • a method comprising the step of introducing a group represented by the formula (except when R 3 is a hydrogen atom).
  • the above general formula (I) for use as an intermediate for producing a sugar 1-phosphate compound represented by the above general formula (III) (R 1 , R, and R 3 are as defined above) ( R 1 , R 2 , and R are as defined above, provided by the present invention is a sugar 1-boranophosphate compound. Furthermore, it is a process for producing a compound represented by the above general formula (III) (R 1 and R are as defined above, and R 3 represents an oxygen atom), which is represented by the above general formula (I) Also provided by the present invention is a method comprising the step of oxidizing a sugar 1-boranophosphate compound (wherein the definitions are as defined above) with a peracid derivative.
  • the method of the present invention makes it possible to produce a chemically stable sugar 1-boranophosphate compound having various substituents in an extremely efficient and high yield.
  • a sterically crowded complex sugar compound can be chemically modified at the phosphate site, and sugar 1-boranophosphate can be efficiently used even when a bromide sugar compound cannot be used.
  • Compounds can be produced.
  • the sugar 1-phosphate compound can be produced efficiently and in high yield by the method of the present invention using the above sugar 1-boranophosphate compound as a raw material compound.
  • R 1 and R 2 each independently represents an alkyl group.
  • R 1 and R 2 may be the same or different.
  • the alkyl group may be any of an alkyl group composed of a straight chain, a branched chain, a ring, or a combination thereof.
  • the number of carbon atoms of the alkyl group is not particularly limited, but is about 1 to 20 carbon atoms, preferably about 1 to 12 carbon atoms.
  • Alkyl groups may contain one or more unsaturated bonds (double or triple bonds), and if they contain two or more unsaturated bonds, they may be conjugated or non-conjugated It may be. A double bond and a triple bond may be appropriately combined.
  • the alkyl group may have one or more substituents at any position, and when it has two or more substituents, they may be the same or different.
  • it may have an aryl group such as a halogen atom, a hydroxyl group, an oxo group, a cyano group, a carboxyl group, an amino group, or a phenyl group, or a heteroaryl group such as a pyridyl group.
  • You may have the substituent of.
  • Examples of the alkyl group having a substituent include, but are not limited to, for example, a benzyl group and a cyanoethyl group.
  • R 1 and R 2 in formula (II) and the same applies to R 1 in the general formula (III).
  • a linear or branched alkyl group having about 1 to 6 carbon atoms can be preferably used, and a methyl group can be more preferably used.
  • R to O- represents sugar compound residues.
  • the saccharide compound residue is a residue obtained by removing a hydrogen atom from the hydroxyl group at the anomeric position (position 1).
  • the sugar compound is a sugar compound other than a monosaccharide compound
  • a residue obtained by removing a hydrogen atom from the hydroxyl group at the anomeric position (position 1) of the reducing end sugar compound among a plurality of sugar compounds constituting the sugar compound Show.
  • the sugar compound constituting the sugar compound residue may have a functional group such as an amino group (which may have a substituent such as an alkyl group or an acetyl group) in addition to the hydroxyl group.
  • the functional group such as a hydroxyl group or an amino group of the sugar compound constituting the sugar compound residue may have an appropriate protecting group.
  • the type of protecting group is not particularly limited, but generally one or two appropriate protecting groups such as acetyl group, benzyl group, benzoyl group, pivaloyl group, trimethylsilyl group, Tert-butyldimethylsilyl group, ether protecting group are used. It can be used in combination of more than one species.
  • references such as Green et al., Protective Groups Organic Synthesis 3rd Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc. can be referred to.
  • the wavy line in the formula indicates that the R and O bond in the sugar compound residue is an ⁇ bond, a ⁇ bond, or a mixture thereof.
  • the anomer is preferably an ⁇ -bonded or ⁇ -linked pure form of anomer, more preferably an ⁇ -linked sugar compound, but may be a ⁇ -linked sugar compound.
  • the kind of the sugar compound constituting the sugar compound residue is not particularly limited, and may be any of a monosaccharide compound, an oligosaccharide or a disaccharide or more, or a polysaccharide.
  • Examples of the residue of the sugar compound include, but are not limited to, the following compounds.
  • R ′ for example, in addition to a hydrogen atom, a protective group such as an acetyl group, a pivaloyl group, a benzoyl group, a benzyl group, or a tert-butyldimethylsilyl group may be used in appropriate combination as necessary. it can.
  • the method of the present invention includes a step of reacting a sugar compound represented by R to OH with a compound represented by the general formula (II) in producing the compound represented by the general formula (I). It is characterized by that.
  • X + represents a monovalent cation.
  • the kind of cation is not particularly limited, and may be either an inorganic cation or an organic compound cation.
  • the inorganic cation for example, sodium ion, potassium ion and the like can be used.
  • organic compound cation for example, a cation of a tertiary amine compound such as triethylammonium and a quaternary ammonium such as tetra-n-butylammonium. Etc. can be used.
  • a compound in which R 1 and R 2 are a methyl group and X + is triethylammonium is preferable, but the compound is not limited to this, and a desired general formula It goes without saying that the compound represented by the general formula (II) can be appropriately selected according to the structure of the compound represented by the formula (I).
  • the reaction between the sugar compound represented by R to OH and the compound represented by the general formula (II) is carried out in the presence of an inert solvent such as tetrahydrofuran (THF), for example, J. Org. Chem., 69, pp It can be carried out according to the boranophosphorylation reaction described in .5261-5268, 2004.
  • This reaction may be carried out, for example, using bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) -phosphine (Bop-Cl) chloride as a condensing agent and diisopropyl using 3-nitro-1,2,4-thiazole (NT) as a nucleophilic catalyst. It is preferably carried out in the presence of ethylamine.
  • a compound in which R 2 is a hydrogen atom can be produced.
  • the type of base is not particularly limited, but organic amines such as triethylamine, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO), or 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) Is preferably used.
  • DBU 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene
  • the reaction is completed in the presence of an inert solvent such as dichloromethane or THF in about 1 hour to 1 day at a reaction temperature of, for example, from ice cooling to about room temperature.
  • the alkyl group represented by R 2 in the above general formula (I) is represented by R 3.
  • Compounds converted to other alkyl groups can be prepared.
  • This reaction is, for example, according to the above condensation reaction, for example, bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) -phosphine chloride, 3-nitro-1,2,4-thiazole, and in an inert solvent such as tetrahydrofuran. It can be carried out in the presence of diisopropylethylamine.
  • the compound represented by the general formula (I) may exist in the form of a salt depending on the type of the substituent, and may be, for example, an acid addition salt or a base addition salt.
  • acid addition salts include mineral acid salts such as hydrochloride, sulfate, and nitrate, and organic acid salts such as p-toluenesulfonate and methanesulfonate.
  • base addition salts include sodium salt and potassium salt.
  • organic amine salts such as inorganic salts, ammonium salts, and triethylamine salts. In some cases, it forms a salt with an amino acid.
  • the compound represented by the general formula (I) may be an arbitrary stereoisomer in a pure form, or may exist as an optical isomer or an arbitrary mixture of diastereoisomers. Further, the compound represented by the general formula (I) may exist as a hydrate or a solvate, and any of these substances is included in the scope of the present invention.
  • the method of the present invention provided from another viewpoint is a method for producing a compound represented by the above general formula (III), and (a) a sugar 1-boranophosphate represented by the above general formula (I) Removing the group represented by R 2 of the compound; and (b) treating the compound obtained in the step (a) with a trityl cation to deboranate to produce an H-phosphonate diester compound. And a step of introducing a group represented by R 3 into the above-mentioned H-phosphonate diester compound (except when R 3 is a hydrogen atom) as necessary. Yes.
  • the alkyl group represented by R 3 is the same as that described as the alkyl group represented by R 1 .
  • the type of the substituent is not particularly limited.
  • the amino group has one or two alkyl groups similar to R 1 (when it has two alkyl groups, they are the same)
  • it may be different from the above, or may have an acyl group such as an acetyl group or a benzoyl group, an aryl group such as a phenyl group, or a heteroaryl group such as a pyridyl group, but is limited thereto.
  • a halogen atom any of a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom may be sufficient.
  • the method for removing R 2 from the compound represented by the general formula (I) is the same as the method for producing the compound in which R 2 is a hydrogen atom described above.
  • it can be suitably carried out in the presence of a base such as triethylamine, DABCO, or DBU.
  • the reaction of treating the obtained compound with a trityl cation to deboranate can be carried out, for example, by treating with a trityl cation in the presence of an inert solvent such as dichloromethane.
  • an inert solvent such as dichloromethane.
  • a source of the trityl cation for example, a trityl ether compound such as trityl methyl ether can be used.
  • Examples of the acid used for generating the trityl cation include dichloroacetic acid and acid anhydrides such as trifluoroacetic anhydride and trichloroacetic anhydride. It goes without saying that these reagents can be appropriately selected by those skilled in the art.
  • the reaction usually proceeds rapidly and quantitatively under ice-cooling to a reaction temperature of about room temperature.
  • the H-phosphonate diester compound in which R 3 is a hydrogen atom in the general formula (III) obtained by deboronation is chemically unstable, but a group other than a hydrogen atom is introduced as R 3 to this compound. By doing so, it can be stabilized.
  • a known method can be appropriately applied as a method for producing a phosphoric acid compound in which a phosphorus atom is modified from an H-phosphonate diester compound. This reaction can produce, for example, sugar 1-phosphate compounds such as glycosyl phosphorothioates, glycosyl phosphoramidites, glycosyl alkyl phosphonates, glycosyl phosphorofluoridites, or glycosyl phosphoroselenoates.
  • a compound in which R 3 is an oxygen atom in the general formula (III) can be produced.
  • a peracid derivative for example, m-chloroperbenzoic acid (mCPBA) can be used.
  • mCPBA m-chloroperbenzoic acid
  • the reaction proceeds promptly in an inert solvent such as dichloromethane, at a reaction temperature of about room temperature under ice cooling.
  • this reaction is characterized in that the reaction can be carried out while preserving the stereoisomer ratio at the anomeric position.
  • Compound 16 Colorless solid.IR (KBr, cm -1 ) 3627, 3285, 2958, 2854, 2402, 2369, 1749, 1664, 1543, 1442, 1369, 1232, 1134, 1035, 939, 835.
  • Trityl methyl ether (TrOMe, 3 equivalents) and dichloroacetic acid (DCA, 5 equivalents) were added to a 0.05 M dichloromethane solution of compound 18 (135 mg) dried with molecular sieves 4A at 0 °. After stirring the reaction solution for 10 minutes, triethylsilane (0.50 ml) was added. The mixture was diluted with dichloromethane and washed three times with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered to remove solids, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. 1 H and 31 P NMR spectra confirmed that Compound 19 was obtained.
  • Example 4 Compound 11 ⁇ (90.6 mg) was dissolved in dichloromethane (1.0 ml) and m-chloroperbenzoic acid (2.0 eq) was added in portions at room temperature. The mixture was expanded for 10 minutes at room temperature, 10% sodium thiosulfate solution (10 ml) and dichloromethane (15 ml) were added, the organic layer was separated, washed with aqueous sodium bicarbonate, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was generated by silica gel column chromatography (ethyl acetate) to obtain Compound 26 (82.3 mg, yield 90%). Similarly, Compound 25 was obtained from Compound 10.
  • yield (a) means isolated yield
  • yield (b) means estimated value by 31P NMR
  • nd means not measured.
  • the method of the present invention makes it possible to produce a chemically stable sugar 1-boranophosphate compound having various substituents in an extremely efficient and high yield.
  • a sterically crowded complex sugar compound can be chemically modified at the phosphate site, and sugar 1-boranophosphate can be efficiently used even when a bromide sugar compound cannot be used.
  • Compounds can be produced.

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Abstract

　下記の一般式(I)： （R1及びR2はアルキル基を示し；R～O-は糖化合物残基を示す）で表される糖1-ボラノホスフェート化合物の製造方法であって、R～OHで表される糖化合物と下記の一般式(II)： （X+は一価の陽イオンを示す）で表される化合物とを反応させる工程を含む効率的な糖1-リン酸化合物の製造方法。

Description

糖ボラノホスフェート化合物及びその用途
　本発明は糖1-リン酸化合物の効率的な製造に有用な糖ボラノホスフェート化合物及びその用途に関する。
　糖化合物のアノマー位 (C1位)にリン酸が結合した化合物 (糖1-リン酸化合物) は、糖鎖の生合成反応の基質として極めて重要である。また、糖-1リン酸構造は、細菌や酵母の細胞壁や莢膜、動物の糖タンパク質の糖鎖部分などに認められ、抗原決定基として機能することが報告されている。このような理由から、糖転移酵素の機能解明のためのプローブとなること、糖転移酵素の阻害剤としての可能性を有すること、及び細菌等に対するワクチンとしての可能性を有するなどの点においてリン酸部位に化学修飾を施した糖1-リン酸アナログが注目されている。しかしながら、糖1-リン酸化合物は化学的に不安定であり、合成が困難であるという問題を有している。
　糖1-リン酸化合物の製造方法としては、リン酸、亜リン酸を求核種とするグリコシル化法、又は糖アノマー位水酸基の脱水縮合によって糖1-リン酸トリエステル、糖1-アミダイト及びホスファイト、又は糖1-H-ホスホネートへと誘導する方法が知られている。しかしながら、これらの方法で得られる反応生成物は化学的に不安定であり、比較的単純な化学構造の糖1-リン酸化合物しか製造できないという問題がある。糖1-H-ホスホネートへの誘導方法では長鎖ホスホグリカンなど複雑な分子の合成が報告されているが、多くの場合に収率が低いという問題を有している。従って、より効率的な糖1-リン酸化合物の製造方法の提供が望まれている。
　一方、糖ボラノホスフェート化合物は糖リン酸エステル化合物のリン酸部位の非架橋酸素原子の一つをBH3基で置き換えた糖ホスフェート化合物の一種である。この修飾様式は核酸化学において開発されたリン酸部位の修飾様式であり(Chem. Rev., 107, pp.4746-4796, 2007)、ヌクレオシド水酸基のボラノホスホリル化反応及びボラノホスフェートジエステル結合からトリチルカチオンを用いたH-ホスホネートジエステル結合への変換反応が報告されている(Tetrahedron Lett., 43, pp.4137-4140, 2002; J. Org. Chem., 69, pp.5261-5268, 2004; J. Org. Chem., 71, pp.4262-4269, 2006; Tetrahedron Lett., 45, pp.371-374, 2004; Tetrahedron Lett., 48, pp.1973-1976, 2007)。
　糖1-ボラノホスフェート化合物の製造方法としては、臭化糖を用いたグリコシル化法が知られている(J. Am. Chem. Soc., 119, pp.9925-9926, 1997)。しかしながら、上記文献にはグリコシルボラノホスフェートの合成例がわずか一例示されているにすぎない。また、臭素原子のアノマー効果により原料としてα－ブロム体しか入手できず、立体反転を伴うこの方法ではβ体の合成しかできないという問題がある。さらに、臭化糖の状態自体が不安定な糖には適用できないという問題もある。H-ホスホネートジエステルからボラノ化する合成例の報告もあるが(H-ホスホネート法)、ボラノ化の際に反応条件の厳密な制御が必要となることや、ボラノ化剤による基質の還元等の副反応が進行し、あるいは立体的に込み入ったリン原子のボラノ化が進行しにくく収率が低いという問題がある(Tetrahedron, 56, pp.4811-4815, 2000)。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 Tetrahedron Lett., 43, pp.4137-4140, 2002 J. Org. Chem., 69, pp.5261-5268, 2004 J. Org. Chem., 71, pp.4262-4269, 2006 Tetrahedron Lett., 45, pp.371-374, 2004 Tetrahedron Lett., 48, pp.1973-1976, 2007 J. Am. Chem. Soc., 119, pp.9925-9926, 1997 Tetrahedron, 56, pp.4811-4815, 2000
　本発明の課題は効率的な糖1-リン酸化合物の製造方法を提供することにある。また、本発明の別の課題は、糖1-リン酸化合物を効率的に製造するために有用な製造用中間体を提供することにある。
　本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、トリエチルアンモニウムジエチルボラノホスフェートなどのボラン化合物と還元糖とを脱水縮合することにより糖1-ボラノホスフェート化合物を効率的に製造できること、及び糖1-ボラノホスフェートを糖1-H-ホスホネートへと変換した後、H-ホスホネート法により糖1-リン酸化合物を効率的に製造できることを見出した。本発明は上記の知見に基づいて完成されたものである。
　すなわち、本発明により、下記の一般式(I)：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 （式中、R1及びR2はそれぞれ独立にアルキル基（該アルキル基は置換基を有していてもよく、不飽和結合を含んでいてもよい）を示し；R～O-は糖化合物残基（該糖化合物残基は、糖化合物が単糖化合物である場合には1位の水酸基から水素原子を除いた残基を示し、糖化合物が単糖化合物以外の糖化合物である場合には糖化合物を構成する複数の糖化合物のうち還元末端の糖化合物における1位の水酸基から水素原子を除いた残基であり、糖化合物残基は1個又は2個以上の保護基を有していてもよい）を示し、式中の波線は該糖化合物残基におけるR及びOの結合がα結合若しくはβ結合、又はそれらの混合物であることを示す）で表される糖1-ボラノホスフェート化合物の製造方法であって、R～OHで表される糖化合物と下記の一般式(II)：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 （式中、R1及びR2は上記と同義であり、X+は一価の陽イオンを示す）で表される化合物とを反応させる工程を含む方法が提供される。
　上記発明の好ましい態様によれば、R1及びR2がメチル基である上記の方法；糖化合物が還元糖である上記の方法；糖化合物がグルコース、ガラクトース、マンノース、N-アセチルグルコサミン、又はグルクロン酸である上記の方法が提供される。
　上記の方法において、得られた一般式(I)で表される化合物を塩基で処理することによりR2が水素原子である化合物を製造することができる。得られたR2が水素原子である化合物とR3-OHで表されるアルコール化合物（R3はアルキル基（該アルキル基は置換基を有していてもよく、不飽和結合を含んでいてもよい）を示し、ただしR2とは異なるアルキル基である）とを縮合することにより、上記一般式(I)においてR2で表されるアルキル基がR3で表される他のアルキル基に変換された化合物を製造することができる。
　別の観点からは、上記一般式(I)で表される糖1-ボラノホスフェート化合物（式中、R1はアルキル基（該アルキル基は置換基を有していてもよく、不飽和結合を含んでいてもよい）を示し、R2はアルキル基（該アルキル基は置換基を有していてもよく、不飽和結合を含んでいてもよい）又は水素原子を示し、ただしRO-がグルコース又は保護されたグルコースの残基である場合にはR及びOの結合がα結合である場合を除き、かつRO-がフコース又は保護されたフコースの残基である場合を除く）が提供される。
　上記発明の好ましい態様によれば、R1及びR2がメチル基である上記の化合物；糖化合物が還元糖である上記の化合物；糖化合物がグルコース、ガラクトース、マンノース、N-アセチルグルコサミン、又はグルクロン酸である上記の化合物が提供される。
　さらに別の観点からは、下記の一般式(III)：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 （式中、R1はアルキル基（該アルキル基は置換基を有していてもよく、不飽和結合を含んでいてもよい）を示し、R3は水素原子、アルキル基（該アルキル基は置換基を有していてもよく、不飽和結合を含んでいてもよい）、アミノ基（該アミノ基は置換基を有していてもよい）、イオウ原子、酸素原子、ハロゲン原子、又はセレン原子を示し、R～O-は糖化合物残基（該糖化合物残基は、糖化合物が単糖化合物である場合には1位の水酸基から水素原子を除いた残基を示し、糖化合物が単糖化合物以外の糖化合物である場合には糖化合物を構成する複数の糖化合物のうち還元末端の糖化合物における1位の水酸基から水素原子を除いた残基であり、糖化合物残基は1個又は2個以上の保護基を有していてもよい）を示し、式中の波線は該糖化合物残基におけるR及びOの結合がα結合若しくはβ結合、又はそれらの混合物であることを示す）で表される糖1-リン酸化合物の製造方法であって、下記の工程：
(a)上記一般式(I)で表される糖1-ボラノホスフェート化合物（式中の定義は上記と同義であり、ただしR1及びR2は同一ではない）のR2で表される基を除去する工程；
(b)上記工程(a)で得られた化合物をトリチルカチオンで処理して脱ボラン化してH-ホスホネートジエステル化合物を製造する工程、及び必要に応じて上記のH-ホスホネートジエステル化合物にR3で表される基（ただし、R3が水素原子である場合を除く）を導入する工程
を含む方法が提供される。
　また、上記一般式(III)（R1、R、及びR3は上記と同義である）で表される糖1-リン酸化合物の製造用中間体として用いるための上記一般式(I)（R1、R2、及びRは上記と同義である）で表される糖1-ボラノホスフェート化合物が本発明により提供される。
　さらに、上記一般式(III)（R1及びRは上記と同義であり、R3は酸素原子を示す）で表される化合物の製造方法であって、上記一般式(I)で表される糖1-ボラノホスフェート化合物（式中の定義は上記と同義である）を過酸誘導体を用いて酸化する工程を含む方法も本発明により提供される。
　本発明の方法により多様な置換基を有する化学的に安定な糖1-ボラノホスフェート化合物を極めて効率的かつ高収率に製造することができる。本発明の方法によれば、立体的に込み合った複雑な複合糖化合物のリン酸部位への化学修飾が可能であり、臭化糖化合物を利用できない場合にも効率的に糖1-ボラノホスフェート化合物を製造することができる。また、上記の糖1-ボラノホスフェート化合物を原料化合物として用いる本発明の方法により、糖1-リン酸化合物を効率的かつ高収率に製造することができる。
　上記一般式(I)においてR1及びR2はそれぞれ独立にアルキル基を示す。R1及びR2は同一でも異なっていてもよい。アルキル基としては直鎖状、分枝鎖状、環状、又はそれらの組み合わせからなるアルキル基のいずれであってもよい。アルキル基の炭素数は特に限定されないが、炭素数1～20程度、好ましくは炭素数1～12程度である。アルキル基は1個又は2個以上の不飽和結合（二重結合又は三重結合）を含んでいてもよく、2個以上の不飽和結合を含む場合には、それらは共役していても非共役であってもよい。二重結合と三重結合を適宜組合わせて含んでいてもよい。アルキル基は任意の位置に1個又は2個以上の置換基を有していてもよく、2個以上の置換基を有する場合にはそれらは同一でも異なっていてもよい。例えば、ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、シアノ基、カルボキシル基、アミノ基、フェニル基などのアリール基、又はピリジル基などのヘテロアリール基などを有していてもよく、これらの置換基はさらに別の置換基を有していてもよい。置換基を有するアルキル基の例としては、例えばベンジル基やシアノエチル基などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。一般式(II)におけるR1及びR2、並びに一般式(III)におけるR1についても同様である。好ましくは炭素数1～6個程度の直鎖又は分枝鎖アルキル基を用いることができ、より好ましいくはメチル基を用いることができる。
　R～O-は糖化合物残基を示す。該糖化合物残基は、糖化合物が単糖化合物である場合にはアノマー位(1位)の水酸基から水素原子を除いた残基を示す。糖化合物が単糖化合物以外の糖化合物である場合には、糖化合物を構成する複数の糖化合物のうち還元末端の糖化合物におけるアノマー位(1位)の水酸基から水素原子を除いた残基を示す。糖化合物残基を構成する糖化合物は水酸基のほか、アミノ基（アルキル基やアセチル基などの置換基を有していてもよい）などの官能基を有していもてよい。糖化合物残基を構成する糖化合物の水酸基やアミノ基などの官能基は適宜の保護基を有していてもよい。保護基の種類は特に限定されないが、一般的には、アセチル基、ベンジル基、ベンゾイル基、ピバロイル基、トリメチルシリル基、Tert-ブチルジメチルシリル基、エーテル保護基など適宜の保護基を1種又は2種以上組合わせて用いることができる。糖化合物の保護基についてはGreenら、Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc.などの成書を参照することができる。一般式(I)において、式中の波線は該糖化合物残基におけるR及びOの結合がα結合若しくはβ結合、又はそれらの混合物であることを示す。一般式(III)においても同様である。アノマーとしてはα結合又はβ結合のいずれかの純粋な形態のアノマーが好ましく、α結合の糖化合物がより好ましいが、β結合の糖化合物が好ましい場合もある。
　糖化合物残基を構成する糖化合物の種類は特に限定されず、単糖化合物又は二糖以上のオリゴ糖又は多糖類のいずれであってもよい。例えば、アロース、タロース、グロース、グルコース、アルトロース、マンノース、ガラクトース、イドース、フルクトース、リボース、リキソース、キシロース、アラビノース、アピオース、エリトロース、トレオース、グリセルアルデヒド、セドヘプツロース、コリオース、プシコース、フルクトース、ソルボース、タガトース、リブロース、キシルロース、エリトルロース、ジヒドロキシアセトン、トレハロース、コージビオース、ニゲロース、マルトース、イソマルトース、イソトレハロース、ソホロース、ラミナリビオース、セロビオース、メリビオース、ゲンチオビオース、ラクトース、スクロース、デオキシリボース、フコース、ラムノース、グルクロン酸、ガラクツロン酸、グルコサミン、ガラクトサミン、N-アセチルガラクトサミン、N-アセチルマンノサミン、N-アセチルラクトサミン、グリセリン、キシリトール、ソルビトール、アスコルビン酸、グルクロノラクトン、グルコノラクトン、デンプン、アミロース、アミロペクチン、グリコーゲン、セルロース、ペクチン、グルコマンナン、又はイズロン酸など、あるいはその立体異性体などが上げられるが、これらに限定されることはない。
　糖化合物の残基として例えば以下の化合物を例示することができるが、これらに限定されることはない。式中、R'としては、例えば、水素原子の他、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ベンジル基、又はtert-ブチルジメチルシリル基などの保護基を必要に応じて適宜組合わせて用いることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　本発明の方法は、上記の一般式(I)で表される化合物を製造するにあたり、R～OHで表される糖化合物と一般式(II)で表される化合物とを反応させる工程を含むことを特徴としている。一般式(II)において、X+は一価の陽イオンを示す。陽イオンの種類は特に限定されず、無機陽イオン又は有機化合物カチオンのいずれであってもよい。無機陽イオンとしては、例えば、ナトリウムイオン、カリウムイオンなどを用いることができ、有機化合物カチオンとしては、例えば、トリエチルアンモニウムなどの第三級アミン化合物のカチオンやテトラn-ブチルアンモニウムなど第四級アンモニウムなどを用いることができる。一般式(II)で表される化合物として、例えば、R1及びR2がメチル基であり、X+がトリエチルアンモニウムである化合物が好ましいが、この化合物に限定されることはなく、所望の一般式(I)で表される化合物の構造に応じて一般式(II)で表される化合物を適宜選択可能であることは言うまでもない。
　R～OHで表される糖化合物と一般式(II)で表される化合物との反応は、例えば、テトラヒドロフラン(THF)などの不活性溶媒の存在下でJ. Org. Chem., 69, pp.5261-5268, 2004に記載されたボラノホスホリル化反応に準じて行うことができる。この反応は、例えば、塩化ビス(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)-ホスフィン(Bop-Cl)を縮合剤として用い、3-ニトロ-1,2,4-チラゾール(NT)を求核触媒としてジイソプロピルエチルアミンの存在下で行うことが好ましい。この反応を行うことにより、例えば、一般式(I)に包含される下記の化合物を製造することができるが、この反応により製造可能な化合物は下記の化合物に限定されることはない。式中、Bnはベンジル基、Acはアセチル基、Meはメチル基を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　得られた一般式(I)で表される化合物を塩基で処理することによりR2が水素原子である化合物を製造することができる。塩基の種類は特に限定されないが、例えばトリエチルアミン、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、又は1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)などの有機アミンを用いることが好ましい。反応はジクロルメタンやTHFなどの不活性溶媒の存在下に例えば氷冷下から室温程度の反応温度で1時間から1日程度で完了する。得られたR2が水素原子である化合物とR3-OHで表されるアルコール化合物とを反応させることにより、上記一般式(I)においてR2で表されるアルキル基がR3で表される他のアルキル基に変換された化合物を製造することができる。この反応は、例えば、上記の縮合反応に準じて、例えばテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中で塩化ビス(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)-ホスフィン、3-ニトロ-1,2,4-チラゾール、及びジイソプロピルエチルアミンの存在下に行うことができる。
　一般式(I)で表される化合物は置換基の種類に応じて塩の形態として存在する場合もあり、例えば、酸付加塩又は塩基付加塩の形態であってもよい。酸付加塩としては塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩などの鉱酸塩、p-トルエンスルホン酸塩やメタンスルホン酸塩などの有機酸塩を挙げることができ、塩基付加塩としてはナトリウム塩、カリウム塩などの無機塩、アンモニウム塩、トリエチルアミン塩などの有機アミン塩を挙げることができる。アミノ酸との塩を形成する場合もある。また、一般式(I)で表される化合物は、純粋な形態の任意の立体異性体であってもよく、あるいは光学異性体又はジアステレオ異性体の任意の混合物として存在していてもよい。さらに、一般式(I)で表される化合物は水和物又は溶媒和物として存在する場合もあるが、これらの物質はいずれも本発明の範囲に包含される。
　別の観点から提供される本発明の方法は、上記一般式(III)で表される化合物の製造方法であって、(a)上記一般式(I)で表される糖1-ボラノホスフェート化合物のR2で表される基を除去する工程；及び(b)上記工程(a)で得られた化合物をトリチルカチオンで処理して脱ボラン化してH-ホスホネートジエステル化合物を製造する工程を含むことを特徴としており、さらに必要に応じて上記のH-ホスホネートジエステル化合物にR3で表される基（ただし、R3が水素原子である場合を除く）を導入する工程を含むことを特徴としている。
　一般式(III)において、R3が示すアルキル基としてはR1が示すアルキル基として説明したものと同様である。アミノ基が置換基を有する場合、置換基の種類は特に限定されず、例えば、R1と同様のアルキル基を1個又は2個有する場合（2個のアルキル基を有する場合にはそれらは同一でも異なっていてもよい）のほか、アセチル基やベンゾイル基などのアシル基、フェニル基などのアリール基、ピリジル基などのヘテロアリール基を有する場合を挙げることができるが、これらに限定されることはない。ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子のいずれであってもよい。
　一般式(I)で表される化合物からR2を除去する方法は上記に説明したR2が水素原子である化合物を製造する方法と同様である。例えばトリエチルアミン、DABCO、又はDBUなどの塩基の存在下で好適に行うことができる。得られた化合物をトリチルカチオンで処理して脱ボラン化する反応は、例えば、ジクロルメタンなどの不活性溶媒の存在下にトリチルカチオンで処理することにより行うことができる。トリチルカチオンの供給源としては、例えば、トリチルメチルエーテルなどのトリチルエーテル化合物を用いることができる。トリチルカチオンの発生のために用いる酸としては、例えば、ジクロロ酢酸のほか、無水トリフルオロ酢酸、無水トリクロロ酢酸などの酸無水物も利用できる。これらの試薬が当業者に適宜選択可能であることは言うまでもない。反応は通常は氷冷下から室温程度の反応温度で速やかに定量的に進行する。
　脱ボロン化により得られた一般式(III)においてR3が水素原子であるH-ホスホネートジエステル化合物は化学的に不安定であるが、この化合物に対してR3として水素原子以外の基を導入することにより安定化することができる。この反応はH-ホスホネートジエステル化合物からリン原子が修飾されたリン酸化合物を製造する方法として公知の方法を適宜適用することができる。この反応により、例えば、グリコシルホスホロチオエート、グリコシルホスホロアミダイト、グリコシルアルキルホスホネート、グリコシルホスホロフルオリダイト、又はグリコシルホスホロセレノエートなどの糖1-リン酸化合物を製造することができる。
　また、例えば、一般式(I)で表される化合物を過酸誘導体を用いて酸化することにより、上記一般式(III)においてR3が酸素原子である化合物を製造することができる。過酸誘導体としては、例えば、m-クロル過安息香酸(mCPBA)などを用いることができる。反応は例えばジクロルメタンなどの不活性溶媒中で氷冷下から室温程度の反応温度で速やかに進行する。また、この反応はアノマー位の立体異性体比を保存したまま反応を行うことができるという特徴がある。
　以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。実施例中、Meはメチル基、Etはエチル基、Bnはベンジル基、Acはアセチル基を示す。
例１
　還元糖2 (273 mg) とジイソプロピルエチルアミン (10当量) を トリエチアンモニウムジメチルボラノホスフェート（化合物1）の0.3 M テトラヒドロフラン(THF)溶液 (3当量；モレキュラーシーブス 4Aにて乾燥)に加えた。続いて3-ニトロ-1,2,4-チラゾール(NT、5当量)及び塩化ビス(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)-ホスフィン(Bop-Cl、5当量)をこの順に加えた。この反応溶液を室温にて1時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、ジクロロメタンにて希釈した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で3回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 次いでろ過にて固形物を除去した後、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して目的物10を得た。同様に還元糖3～9を用いて化合物11～17を得た。表中、収率(a)は単離収率を示し、アノマー比(b)は1H-NMRで決定した比率を示し、条件cにおける還元糖2～9/化合物1/Bop-Cl/NT/i-Pr2NEtのモル比は1/3/5/5/10であり、条件dにおけるモル比は1/2/2.5/2.5/10である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
化合物10
Colorless oil. IR (KBr, cm-1) 3088, 3063, 3031, 2953, 2907, 2867, 2400, 2356, 1496, 1454, 1361, 1209, 1178, 1150, 1093, 1028, 943, 867, 834, 737, 698. 1H NMR (CDCl3) δ 7.40-7.10 (m, CH2Ph), 5.80 (dd, J = 3.3 Hz, 7.7 Hz, αH-1), 5.10 (t, J = 7.4 Hz, βH-1), 4.96-4.43 (m, CH2Ph), 3.97-3.51 (m, αH-2-αH-6, βH-2-βH-6, αPOCH3, βPOCH3), 1.2 to -0.2 (br, BH3). 31P NMR (CDCl3) δ 121.4-116.5 (m). 13C NMR (CDCl3) δ 97.9 (d, JC-P = 3.7 Hz, βC-1), 94.6 (d, JC-P = 2.3 Hz, αC-1). HRMS (ESI): calcd for [M+H]+: 647.2947; found: 647.2946.
化合物11（α:β = 5:5）
Colorless solid. IR (KBr, cm-1) 2959, 2854, 2404, 2359, 1754, 1437, 1369, 1224, 1150, 1036, 949, 839. 1H NMR (CDCl3) δ 5.81 (dd, J = 3.4 Hz, 7.9 Hz, αH-1), 5.48 (t, J = 9.8 Hz, αH-3), 5.28-4.97 (m, αH-2, αH-4, βH-1-βH-4), 4.29-4.08 (m, αH-5, αH-6, βH-6), 3.78-3.68 (m, βH-5, αPOCH3, βPOCH3), 2.08-2.00 (m, COCH3), 1.2 to -0.2 (br, BH3). 31P NMR (CDCl3) δ 121.2-117.0 (m). 13C NMR (CDCl3) δ 95.7 (βC-1), 92.8 (d, JC-P = 1.7 Hz, αC-1). HRMS (ESI): calcd for [M-H]+: 453.1331; found: 453.1329.
化合物11（β体）
IR (KBr, cm-1) 2960, 2854, 2404, 2359, 1754, 1440, 1368, 1222, 1032, 839. 1H NMR (CDCl3) δ 5.27-5.16 (m, 2H, H-1, H-3), 5.11-5.05 (m, 2H, H-2, H-4), 4.26 (dd, J = 5.2 Hz, 12.4 Hz, 1H, H-6), 4.15 (dd, J = 2.5 Hz, 12.4 Hz, 1H, H-6), 3.83-3.78 (m, 1H, H-5), 3.72 (dd, J = 10.1 Hz, 11.3 Hz, 6H, POCH3), 2.09 (s, 3H, COCH3), 2.08 (s, 3H, COCH3), 2.04 (s, 3H, COCH3), 2.02 (s, 3H, COCH3), 1.2 to -0.1 (br, 1H, BH3). 31P NMR (CDCl3) δ 121.4-117 4(m). 13C NMR (CDCl3) δ 170.3, 169.8, 169.3, 169.1 (COCH3 ), 95.7 (C-1), 72.7 (C-5), 72.2 (C-3), 71.2 (d, JC-P = 6.9 Hz, C-2), 67.9 (C-4), 61.5 (C-6), 53.5 (dd J = 2.0, 5.2 Hz, POCH3), 20.8, 20.7 (COCH3). HRMS (ESI): calcd for [M-H]+: 453.1331; found: 453.1329.
化合物12
Colorless oil. IR (KBr, cm-1) 3059, 3022, 2947, 2910, 2866, 2397, 2359, 1499, 1454, 1362, 1173, 1099, 1029, 937, 835, 738, 698. 1H NMR (CDCl3) δ 7.42-7.15 (m, CH2Ph), 5.69 (dd, J = 1.9 Hz, 7.7 Hz, αH-1), 5.14 (d, J = 7.2 Hz, βH-1), 4.90-4.47 (m, CH2Ph), 4.06-3.52 (m, αH-2-αH-6, βH-2-βH-6, αPOCH3, βPOCH3), 1.2 to -0.2 (br, BH3). 31P NMR (CDCl3) δ 121.4-116.5 (m). 13C NMR (CDCl3) δ 96.3 (βC-1), 95.1 (d, JC-P = 3.2 Hz, αC-1). HRMS (ESI): calcd for [M+H]+: 647.2947; found: 647.2949.
化合物13
Colorless oil. IR (KBr, cm-1) 2956, 2854, 2405, 2359, 1752, 1437, 1370, 1223, 1164, 1033, 962, 838. 1H NMR (CDCl3) δ 5.61 (dd, J = 1.7 Hz, 7.4 Hz, αH-1), 5.49 (d, J = 3.0 Hz, βH-2), 5.40-5.11 (m, αH-2-αH-4 and βH-1, βH-3, βH-4), 4.33-4.09 (m, αH-5, αH-6, βH-5, βH-6), 3.79 (dd, αPOCH3, J = 5.0 Hz, 11.3 Hz), 3.72 (dd, βPOCH3, J = 9.0 Hz, 11.3 Hz), 2.20-2.01 (m, COCH3), 1.2 to -0.2 (br, BH3). 31P NMR (CDCl3) δ 121.2-117.0 (m). 13C NMR (CDCl3) δ 93.9 (d, JC-P = 2.6 Hz, αC-1), 93.4 (βC-1). HRMS (ESI): calcd for [M-H]+: 453.1331; found: 453.1331.
化合物14
Colorless oil. IR (KBr, cm-1) 3059, 3030, 2947, 2869, 2399, 2359, 1496, 1454, 1363, 1102, 1028, 936, 834, 737, 697. 1H NMR (CDCl3) δ 7.40-7.20 (m, CH2Ph), 5.81 (dd, J = 3.5 Hz, 7.6 Hz, αH-1), 5.06 (t, J = 7.7 Hz, βH-1), 4.95-4.36 (m, CH2Ph), 4.12-3.86 (m, αH-2, αH-3, αH-4, αH-5, βH-2, βH-4), 3.71-3.54 (m, αH-6, βH-3, βH-5, βH-6, αPOCH3, βPOCH3), 1.2 to -0.1 (br, BH3). 31P NMR (CDCl3) δ 121.4-116.8 (m). 13C NMR (CDCl3) δ 98.2 (d, JC-P = 3.5 Hz, βC-1), 95.4 (d, JC-P = 2.9 Hz, αC-1). HRMS (ESI): calcd for [M+H]+: 647.2947; found: 647.2944.
化合物15
Colorless oil. IR (KBr, cm-1) 2959, 2854, 2404, 2359, 1751, 1438, 1371, 1221, 1071, 1031, 945, 839. 1H NMR (CDCl3) δ 5.86 (dd, J = 3.3 Hz, 7.7 Hz, αH-1), 5.49 (dd, J = 1.2 Hz, 3.2 Hz, αH-4), 5.41 (dd, J = 1.1 Hz, 3.3 Hz, βH-4), 5.37-5.20 (m, αH-2, αH-3, βH-2), 5.16 (t, J = 7.7 Hz, βH-1), 5.07 (dd, J = 3.3 Hz, 10.5 Hz, βH-3), 4.42-4.00 (m, αH-5, αH-6, βH-5, βH-6), 3.80-3.70 (m, αPOCH3, βPOCH3), 2.17-2.00 (m, COCH3), 1.2 to -0.2 (br, BH3). 31P NMR (CDCl3) δ 121.2-117.0 (m). 13C NMR (CDCl3) δ96.1 (βC-1), 93.5 (d, JC-P = 2.0 Hz, αC-1). HRMS (ESI): calcd for [M-H]+: 453.1331; found: 453.1332.
化合物16
Colorless solid. IR (KBr, cm-1) 3627, 3285, 2958, 2854, 2402, 2369, 1749, 1664, 1543, 1442, 1369, 1232, 1134, 1035, 939, 835. 1H NMR (CDCl3) δ 5.71-5.58 (αNH, βNH, αH-1), 5.27-5.14 (m, αH-3, αH-4, βH-1, βH-3, βH-4), 4.39-4.35 (m, αH-2), 4.30-4.10 (m, αH-5, αH-6,βH-2), 3.83-3.67 (m, αPOCH3, βPOCH3), -0.1 to -1.2 (br, BH3). 31P NMR (CDCl3) δ 122.0-116.0 (m). 13C NMR (CDCl3) δ 95.6 (βC-1), 92.5 (d, JC-P = 4.9 Hz, αC-1). HRMS (ESI): calcd for [M-H]+: 452.1490; found: 452.1489.
化合物17
Colorless solid. IR (KBr, cm-1) 3068, 3031, 2953, 2854, 2401, 2359, 1751, 1496, 1454, 1360, 1219, 1183, 1096, 1029, 946, 836, 738, 698. 1H NMR (CDCl3) δ 7.31-7.18 (m, CH2Ph), 5.78 (dd, J = 3.3 Hz, 7.7 Hz, αH-1), 5.17 (t, J = 7.4 Hz, βH-1), 4.94-4.55 (m, CH2Ph), 4.36 (d, J = 9.9 Hz, αH-5), 4.01-3.54 (m, αH-2, αH-3, αH-4, βH-2, βH-3, βH-4, βH-5, αCOOCH3, βCOOCH3, αPOCH3, βPOCH3), -0.1 to -1.2 (br, BH3). 31P NMR (CDCl3) δ 121.6-117.8 (m). 13C NMR (CDCl3) δ 97.7 (d, JC-P = 3.2 Hz, βC-1), 94.4 (αC-1). HRMS (ESI): calcd for [M+H]+: 585.2425; found: 585.2481.
例２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
  DABCO (1.69 g, 10 当量) を 0.025 Mの化合物11β(678 mg)ジクロロメタン溶液に加え、室温にて6時間撹拌した。この溶液を 1 M 炭酸トリエチルアンモニウム水溶液にて5回洗浄した後溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー[CH2Cl2-MeOH-Et3N (80:10:1, v/v/v)]で精製して化合物18を含む溶出液を1 M 炭酸トリエチルアンモニウム水溶液にて洗浄し、溶媒を減圧留去することにより化合物18(743 mg, 収率92%)を得た。
  モレキュラーシシーブス4Aにて乾燥した化合物18(135 mg)の0.05 Mジクロロメタン溶液に0°でトリチルメチルエーテル(TrOMe, 3当量)とジクロル酢酸(DCA, 5当量)を加えた。反応溶液を10分撹拌した後, トリエチルシラン(0.50 ml)を加えた。この混合物をジクロロメタンにて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて3回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過して固形物を除いた後に溶媒を減圧留去した。1H 及び 31P NMR スペクトルにより化合物19が得られたことを確認した。この残渣にt-ブチルアミン(150μl)四塩化炭素(250μl)のアセトニトリル溶液(5.0 ml)を0°で加え、室温にて一時間撹拌した。この溶液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、ジクロロメタンにて希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で3回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 次いでろ過にて固形物を除去した後、溶媒を減圧留去した。 シリカゲルカラムクロマトグラフィー を用いた精製により化合物20(99.7 mg, 収率80%)を得た。
　上記と同様にして得た未精製の化合物19をピリジン(1.0 ml)に溶解し、S8 (4当量) を加えて室温にて2時間撹拌した。ろ過して固形物を除去した後、溶媒留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー[CH2Cl2-MeOH-Et3N (90:10:1, v/v/v)]で精製して化合物21を含む溶出液を得た。この溶液を1 M 炭酸トリエチルアンモニウム水溶液にて洗浄し、溶媒を減圧留去することにより化合物21を得た(75.1 mg, 収率54%)。
化合物18
Colorless solid. IR (KBr, cm-1) 3420, 2984, 2949, 2639, 2366, 1751, 1376, 1227, 1150, 1118, 1062, 1037, 910, 806. 1H NMR (CDCl3) δ 12.43 (br, 1H, NH+), 5.27-4.97 (m, 4H, H-1-H-4), 4.27-4.08 (m, 2H, H-6), 3.79-3.74 (m, 1H, H-5), 3.54 (dd, 3H, J = 10.7Hz, 14.3Hz, POCH3), 3.02 (q, 6H, CH2CH3), 2.07-1.99 (12H, COCH3), 1.30 (t, 9H, J = 7.4 Hz, CH2CH3), 1.2 to -0.2 (br, 3H, BH3). 31P NMR (CDCl3) δ 103.1-94.5 (m). 13C NMR (CDCl3) δ 170.4, 170.0, 169.8, 169.7, 169.5, 169.4, 169.4, 94.7, 94.5 (d, JC-P = 2.3 Hz), 73.0, 72.9, 72.0, 71.9, 71.8, 68.6, 68.4, 62.2, 61.8, 50.5 (d, JC-P = 5.2 Hz), 49.9 (d, JC-P = 6.9 Hz), 45.4, 21.1, 20.9, 20.9, 20.8, 20.7, 8.6. HRMS (ESI): calcd for [M+2H]+: 439.1174; found: 439.1175.
化合物20
Colorless solid. IR (KBr, cm-1) 3478, 3347, 3218, 2970, 1756, 1432, 1368, 1229, 1162, 1088, 1036, 911, 880, 853. 1H NMR (CDCl3) δ 5.32-5.04 (m, 4H, H-1-H-4), 4.28-4.14 (m, 2H, H-6), 3.85-3.80 (m, 1H, H-5), 3.68 (dd, 3H, J = 11.6 Hz, 16.5 Hz, POCH3), 2.81 (d, J = 8.3 Hz, NH), 2.75 (d, J = 7.7 Hz, NH), 2.08-2.00 (m, 12H, COCH3), 1.27 (s, tert-Bu), 1.26 (s, tert-Bu). 31P NMR (CDCl3) δ 7.9, 7.4. 13C NMR (CDCl3) δ170.2, 169.8, 169.7, 169.2, 169.0, 95.3 (d, JC-P = 4.6 Hz), 95.2 (d, JC-P = 5.8), 72.6, 72.5, 72.3, 72.3, 71.3, 71.3, 71.2, 71.1, 67.9, 67.9, 61.6, 61.5, 53.2 (d, JC-P = 1.4 Hz), 53.1 (d, JC-P = 1.1 Hz), 51.2, 51.0, 31.1, 31.1, 31.1, 31.0, 20.7, 20.7, 20.7, 20.6, 20.6. HRMS (ESI): calcd for [M+Na]+: 520.1554; found: 520.1554.
化合物21
Colorless oil. IR (KBr, cm-1) 3434, 2986, 2947, 2682, 2441, 1753, 1368, 1229, 1155, 1038, 911, 815, 783. 1H NMR (CDCl3) δ 11.9 (br, 1H, NH+), 5.47 (dd, J = 8.0 Hz, 11.0 Hz, H-1), 5.39 (dd, J = 8.0 Hz, 11.3 Hz, H-1), 5.25 (t, J = 9.5 Hz, H-3), 5.24 (t, J = 9.5 Hz, H-3), 5.13-5.01 (m, 2H, H-2, H-4), 4.27-4.09 (m, 2H, H-6), 3.84-3.79 (m, 1H, H-5), 3.58 (dd, 3H, J = 13.5 Hz, 14.6 Hz, POCH3), 3.07 (q, 6H, CH2CH3), 2.06-1.99 (m, 12H, COCH3), 1.32 (t, 9H, J = 7.4 Hz, CH2CH3). 31P NMR (CDCl3) δ 59.2, 59.1. 13C NMR (CDCl3) δ 170.7, 170.7, 170.2, 170.1, 169.8, 169.7, 169.7, 169.6, 96.7 (d, JC-P = 3.7 Hz), 96.4 (d, JC-P = 4.6 Hz), 73.3, 72.3, 72.2, 72.1, 72.1, 71.8, 71.7, 68.8, 68.6, 62.4, 62.0, 53.60 (d, JC-P = 6.6 Hz), 53.5 (d, JC-P = 6.0 Hz), 45.9, 21.4, 21.1, 21.1, 21.1, 21.0, 8.9. HRMS (ESI): calcd for [M]-: 457.0575; found: 457.0575.
例３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　化合物18(81.6 mg)、(S)-β-シトロネロール(1.2当量)、及びジイソプロピルエチルアミン (10当量)のTHF溶液にNT (2.5当量) と Bop-Cl (2.5当量) を順に加えた。この反応溶液を室温にて1時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、ジクロロメタンにて希釈した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で4回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過して固形物を除去した後、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物22を得た(81.3 mg, 収率96%)。
　化合物22(73.2 mg)の0.1 MTHF溶液にベンゼンチオール (20当量) とトリエチルアミン (20当量) を加えた。 この反応溶液を室温にて20時間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー[CH2Cl2-MeOH-Et3N (98.5:0.5:1, v/v/v)]で精製して化合物23を得た（83.7 mg, 収率97%）。
　化合物23(83.4 mg) を25% アンモニア水中室温にて一時間撹拌した後、1 M 炭酸トリエチルアンモニウム水溶液を加え、溶媒を減圧留去した。セファデックス LH-20 [MeOH-Et3N (99:1, v/v)]による精製を行い化合物24 を得た（50.9 mg, 収率93%）。
化合物22
Colorless oil. IR (KBr, cm-1) 2961, 2917, 2863, 2403, 2357, 1757, 1437, 1368, 1225, 1037, 909, 855, 830. 1H NMR (CDCl3) δ 5.27-5.05 (m, 5H), 4.28-3.97 (m, 4H), 3.82-3.78 (m, 1H, H-5), 3.70 (t, 3H, J = 11.3 Hz, POCH3) 2.08-1.13 (m, 25H), 0.94 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.2 to -0.2 (br, 3H, BH3). 31P NMR (CDCl3) δ120.2-115.2 (m). 13C NMR (CDCl3) δ 170.3, 169.8, 169.2, 169.1, 169.0, 131.3, 124.3, 124.2, 95.7, 95.6, 72.6, 72.3, 71.3, 71.2, 68.0, 67.9, 66.0 (d, JC-P = 4.3 Hz), 65.9 (d, JC-P = 4.9 Hz), 61.5, 53.3 (d, JC-P = 5.5 Hz), 37.1, 37.0, 37.0, 36.9, 36.8, 29.0, 25.8, 25.4, 20.7, 20.6, 19.3, 19.2, 17.7. HRMS (ESI): calcd for [M-H]+: 577.2584; found: 577.2570.
化合物23
Colorless solid. IR (KBr, cm-1) 2959, 2917, 2863, 2364, 1754, 1451, 1377, 1226, 1061, 908, 808. 1H NMR (CDCl3) δ 12.51 (br, 1H, NH+), 5.26-4.96 (m, 5H), 4.28-4.07 (m, 2H, H-6), 4.01-3.73 (m, 3H), 3.02 (q, 6H, CH2CH3), 2.06-1.07 (m, 34H), 0.89 (d, 3H, J = 1.9 Hz), 1.2 to -0.2 (br, 3H, BH3). 31P NMR (CDCl3) δ 100.2-93.5 (m). 13C NMR (CDCl3) δ 170.4, 170.4, 169.9, 169.8, 169.6, 169.39, 169.35, 169.3, 130.9, 124.7, 124.6, 94.6, 73.0, 71.9, 68.4, 62.2, 62.1, 62.0, 61.8, 61.7, 61.6, 45.3, 37.9, 37.8, 37.2, 37.1, 29.4, 29.3, 25.8, 25.5, 21.1, 20.8, 20.7, 19.5, 19.4, 17.7, 8.5. HRMS (ESI): calcd for [M] -: 563.2438; found: 563.2418.
化合物24
Colorless foam. IR (KBr, cm-1) 3389, 2956, 2921, 2863, 2695, 2490, 2368, 1640, 1452, 1379, 1132, 1064, 901, 823. 1H NMR (CD3CN) δ 5.13-5.07 (m, 1H, allyl), 4.90-4.83 (m, 1H, H-1), 3.95-3.80 (m, 2H), 3.79-3.50 (m, 2H, H-6), 3.38-3.10 (m, 4H, H-2, H-3, H-4, H-5), 3.05 (q, 6H, CH2CH3), 1.98 (m, 1H), 1.67-1.08 (m, 21H), 0.89 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.2 to -0.2 (br, 3H, BH3). 31P NMR (CD3CN) δ97.5-91.5 (m). 13C (CD3CN) NMR δ 131.6, 125.4, 97.0 (d JC-P = 3.2 Hz), 96.6 (d, JC-P = 7.2 Hz), 77.5, 77.5, 77.3, 77.3 (d, JC-P = 4.0 Hz), 75.2 (d, JC-P = 3.5 Hz), 71.0, 70.8, 62.8 (d, JC-P = 3.7 Hz), 62.5, 62.3, 62.2 (d, JC-P = 4.9 Hz), 46.6, 38.4, 38.3, 37.7, 37.7, 29.9, 29.9, 26.0, 26.0, 25.7, 19.6, 17.7, 8.9. HRMS (ESI): calcd for [M]-: 345.2015; found: 345.2015.
例４
　化合物11β(90.6 mg)をジクロルメタン(1.0 ml)に溶解しm-クロロ過安息香酸(2.0 当量)を室温で何度かに分けて添加した。混合物を室温で10分間拡販し、10%ナトリウムチオスルフェート溶液(10 ml)とジクロルメタン(15 ml)を加え、有機層を分離して重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で生成して化合物26を得た（82.3 mg, 収率90%）。同様にして化合物10から化合物25を得た。また、比較のため、酸化剤としてtert-ブチルハイドロペルオキシド(TBHP)又は(+)-[(8,8-ジクロロカンホリル)スルホニル]オキサジリジン(DCSO)を用いて同様の反応を行った。下記の表中、収率(a)は単離収率、収率(b)は31P NMRでの推定値、n.d.は測定せずを意味する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
化合物25
Colorless oil. IR (KBr, cm-1) 3086, 3031, 3022, 2947, 2910, 2857, 1496, 1453, 1361, 1150, 1092, 1038, 959, 880, 851, 738. 698. 1H NMR (CDCl3) δ 7.37-7.10 (m, CH2Ph), 5.85 (dd, J = 3.3 Hz, 7.7 Hz, αH-1), 5.14 (t, J = 7.4 Hz, βH-1), 4.96-4.44 (m, CH2Ph), 3.99-3.51 (m, αH-2-αH-6, βH-2-βH-6, αPOCH3, βPOCH3). 31P NMR (CDCl3) δ 0.7 (β), 0.7 (α). 13C NMR (CDCl3) δ 98.8 (d, JC-P = 6.3 Hz, βC-1), 95.3 (d, JC-P = 6.0 Hz, αC-1). HRMS (FAB): calcd for [M+Na]+: 671.2380; found: 671.2360.
化合物26
Colorless solid. IR (KBr, cm-1) 2962, 2862, 1754, 1439, 1369, 1221, 1094, 1035, 881. 1H NMR (CDCl3) δ 5.28 (t, J = 7.6 Hz, 1H, H-1), 5.22 (t, J = 9.4 Hz, 1H, H-3), 5.14-5.06 (m, 2H, H-2, H-4), 4.27 (dd, 1H, J = 5.0 Hz, 12.4 Hz, H-6), 4.16 (dd, 1H, J = 2,2 Hz, 12.4 Hz, H-6), 3.85-3.80 (m, 1H, H-5), 3.78 (d, 3H, J = 11.6 Hz, POCH3), 3.74 (d, 3H, J = 11.3 Hz, POCH3), 2.08 (s, 3H, COCH3), 2.07 (s, 3H, COCH3), 2.04 (s, 3H, COCH3), 2.01 (s, 3H, COCH3). 31P NMR (CDCl3) δ-0.30. 13C NMR (CDCl3) δ 170.3, 169.8, 169.2, 169.1, 96.1 (d, JC-P = 4.6 Hz), 72.6, 72.2 (d, JC-P = 1.7 Hz), 71.1 (d, JC-P = 8.9 Hz), 67.8, 61.5, 54.7 (d, JC-P = 1.4 Hz), 54.6 (d, JC-P = 1.2 Hz), 20.8, 20.6. HRMS (ESI): calcd for [M+Na]+: 479.0925; found: 479.0903.
　本発明の方法により多様な置換基を有する化学的に安定な糖1-ボラノホスフェート化合物を極めて効率的かつ高収率に製造することができる。本発明の方法によれば、立体的に込み合った複雑な複合糖化合物のリン酸部位への化学修飾が可能であり、臭化糖化合物を利用できない場合にも効率的に糖1-ボラノホスフェート化合物を製造することができる。

Claims (8)

  1. 下記の一般式(I)：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、R1及びR2はそれぞれ独立にアルキル基（該アルキル基は置換基を有していてもよく、不飽和結合を含んでいてもよい）を示し；R～O-は糖化合物残基（該糖化合物残基は、糖化合物が単糖化合物である場合には1位の水酸基から水素原子を除いた残基を示し、糖化合物が単糖化合物以外の糖化合物である場合には糖化合物を構成する複数の糖化合物のうち還元末端の糖化合物における1位の水酸基から水素原子を除いた残基であり、糖化合物残基は1個又は2個以上の保護基を有していてもよい）を示し、式中の波線は該糖化合物残基におけるR及びOの結合がα結合若しくはβ結合、又はそれらの混合物であることを示す）で表される糖1-ボラノホスフェート化合物の製造方法であって、R～OHで表される糖化合物と下記の一般式(II)：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、R1及びR2は上記と同義であり、X+は一価の陽イオンを示す）で表される化合物とを反応させる工程を含む方法。
  2. 糖化合物がグルコース、ガラクトース、マンノース、N-アセチルグルコサミン、又はグルクロン酸である請求項１に記載の方法。
  3. 請求項１に記載の一般式(I)で表される糖1-ボラノホスフェート化合物を塩基で処理して一般式(I)においてR2が水素原子である化合物を製造する方法。
  4. 請求項１に記載の一般式(I)で表される糖1-ボラノホスフェート化合物においてR2が水素原子である化合物とR3-OHで表されるアルコール化合物（R3はアルキル基（該アルキル基は置換基を有していてもよく、不飽和結合を含んでいてもよい）を示し、ただしR2とは異なるアルキル基である）とを縮合することにより、上記一般式(I)においてR2で表されるアルキル基がR3で表される他のアルキル基に変換された糖1-ボラノホスフェート化合物を製造する方法。
  5. 請求項１に記載の一般式(I)（式中、R1はアルキル基（該アルキル基は置換基を有していてもよく、不飽和結合を含んでいてもよい）を示し、R2はアルキル基（該アルキル基は置換基を有していてもよく、不飽和結合を含んでいてもよい）又は水素原子を示し、ただしR～O-がグルコース又は保護されたグルコースの残基である場合にはR及びOの結合がα結合である場合を除き、かつRO-がフコース又は保護されたフコースの残基である場合を除く）で表される糖1-ボラノホスフェート化合物。
  6. 下記の一般式(III)：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、R1はアルキル基（該アルキル基は置換基を有していてもよく、不飽和結合を含んでいてもよい）を示し、R3は水素原子、アルキル基（該アルキル基は置換基を有していてもよく、不飽和結合を含んでいてもよい）、アミノ基（該アミノ基は置換基を有していてもよい）、イオウ原子、酸素原子、ハロゲン原子、又はセレン原子を示し、R～O-は糖化合物残基（該糖化合物残基は、糖化合物が単糖化合物である場合には1位の水酸基から水素原子を除いた残基を示し、糖化合物が単糖化合物以外の糖化合物である場合には糖化合物を構成する複数の糖化合物のうち還元末端の糖化合物における1位の水酸基から水素原子を除いた残基であり、糖化合物残基は1個又は2個以上の保護基を有していてもよい）を示し、式中の波線は該糖化合物残基におけるR及びOの結合がα結合若しくはβ結合、又はそれらの混合物であることを示す）で表される糖1-リン酸化合物の製造方法であって、下記の工程：
    (a)上記一般式(I)で表される糖1-ボラノホスフェート化合物（式中の定義は上記と同義であり、ただしR1及びR2は同一ではない）のR2で表される基を除去する工程；
    (b)上記工程(a)で得られた化合物をトリチルカチオンで処理して脱ボラン化してH-ホスホネートジエステル化合物を製造する工程、及び必要に応じて上記のH-ホスホネートジエステル化合物にR3で表される基（ただし、R3が水素原子である場合を除く）を導入する工程
    を含む方法。
  7. 請求項６に記載の一般式(III)（R1及びRは上記と同義であり、R3は酸素原子を示す）で表される糖1-リン酸化合物の製造方法であって、請求項１に記載の一般式(I)で表される糖1-ボラノホスフェート化合物（式中の定義は上記と同義である）を過酸誘導体を用いて酸化する工程を含む方法。
  8. 過酸誘導体がm-クロロ過安息香酸である請求項７に記載の方法。
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