WO2009147217A1 - Dihydro iso ca-4 et analogues : puissants cytotoxiques, inhibiteurs de la polymerisation de la tubuline - Google Patents

Dihydro iso ca-4 et analogues : puissants cytotoxiques, inhibiteurs de la polymerisation de la tubuline Download PDF

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Samir Messaoudi
Abdallah Hamze
Olivier Provot
Jean-Daniel Brion
Jian-Miao Liu
Jérôme BIGNON
Joanna Bakala
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/12—Esters of phosphoric acids with hydroxyaryl compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes

Definitions

  • the present invention relates to novel tubulin polymerization inhibiting compounds useful for the treatment of cancer, methods for their preparation and uses thereof.
  • Cancer is the leading cause of death in the world after cardiovascular disease. Of the global total of 58 million deaths recorded in 2005, 7.6 million (or 13%) were due to cancer. A great deal of effort has been made in recent years in terms of prevention, patient comfort and targeted treatments. The progress of medical oncology is largely due to the understanding of the different mechanisms of action involved in cancers, but also to the development of many cytotoxic drugs with or without combination therapy. There may be mentioned, for example, cisplatin, anthracyclines, methotrexate, 5FU, taxoids, irinotecan, etc.
  • tubulin-interacting agents play an important role. It is possible to distinguish two families of agents:
  • Taxanes that act by inhibiting the division of cancer cells thus causing their death. They promote the polymerization of tubulin, the stabilization of non-functional microtubules and inhibit depolymerization. These are paclitaxel (Taxol ® ) and docetaxel (Taxotere ® ). The latter is one of the most widely used chemotherapy agents in the world for the treatment of breast cancer, non-small cell lung cancer and metastatic hormone-resistant prostate cancer; and
  • Vinca taxanes and alkaloids are effective, the use of Vinca taxanes and alkaloids is limited by the development of resistance phenomena and the induction of adverse effects, which therefore require systematic monitoring.
  • vincristine has sensitomotor nerve toxicity whereas hematological toxicity is often the limiting factor in the case of treatment with vinblastine, vindesine or vinorelbine.
  • CA-4 This natural molecule of extremely simple structure is characterized by a stilbene pattern of Z configuration substituted on the two aromatic rings by methoxy groups and hydroxy. Interest in this molecule by the scientific community is particularly related to its antitumor activities (cytotoxic and inhibitor of tubulin polymerization).
  • the first biological evaluations of combretastatin A-4 (CA-4) showed:
  • cytotoxic activity of CA-4 has also been studied on endothelial cells of the human umbilical vein (HUVEC) and appears to involve a mechanism by apoptosis rather than cell necrosis;
  • an antimitotic activity spindle poison agent
  • Colchicine binds to tubulin at the site of binding of Colchicine which has the effect of inhibiting its polymerization microtubules thus preventing the formation of the mitotic spindle; and an anti-angiogenic activity in vitro by inhibiting the proliferation of endothelial cells.
  • CA-4 decreases or even disappears completely (for example, no anti-tumor activity is observed on mouse colon adenocarcinoma).
  • This decrease or absence of activity can be explained on the one hand by the low solubility in water due to the lipophilic nature of CA-4, which in vivo leads to poor pharmacokinetics, and on the other hand by the ease isomerization of the Z configuration double bond in E.
  • the E isomer of CA-4 has a cytotoxic activity on mouse P-388 leukemic cells approximately 60 times lower than the natural Z isomer. Due to the very simple chemical structure of CA-4 (compared to Vinca alkaloids) and its biological activities, a lot of work has been done on this compound and there are now nearly 500 publications and more 70 patent applications.
  • CA-4 Analogous compounds of CA-4 have been synthesized and evaluated.
  • the CA-4-P, OXI4503 and AVE-8062A molecules shown below are currently being developed in different laboratories.
  • the Applicant has thus surprisingly discovered a new family of compounds derived from CA-4 exhibiting high cytotoxicity (IC 50 in the nano molar range) on a wide variety of human cancer cell lines, with inhibition of the polymerization of the tubulin at concentrations of the order of one micromolar.
  • these new compounds have anti-vascular activities.
  • R 1 and R 3 represent, independently of one another, a methoxy group optionally substituted by one or more fluorine atoms,
  • R 2 and R 4 represent, independently of one another, a hydrogen atom or a methoxy group optionally substituted with one or more fluorine atoms,
  • A is a ring selected from the group consisting of aryl and heteroaryl groups, said heteroaryls being advantageously chosen from quinolyl, isoquinolyl, imidazolyl, indolyl, benzothiophenyl, benzofuranyl, benzoimidazolyl, purinyl, pyridinyl, pyrrolyl, furanyl and thiophenyl groups, said ring can be :
  • X represents a nitrogen atom or a CH group
  • Z 1 represents a hydrogen atom or a halogen atom, preferably fluorine
  • Z 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, preferably fluorine, a Ci-C 4 alkyl, an aryl or a -CN, -SO 2 NRi 2 Ri 3 , -SO 3 R 9 group; , -COORi 5 or -
  • R 7 and R 8 represent, independently of one another, a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl, aryl or heteroaryl group, and advantageously represent a hydrogen atom or a group alkyl to C 4,
  • R 9 is alkyl to C 4 alkyl, aryl or heteroaryl, and preferably is alkyl to C 4,
  • * Rio represents a hydrogen atom or an alkyl group -C 4 or benzyl ,
  • Rn represents a hydrogen atom, an O-protecting group, a sugar, an aminosugar or an amino acid, the free OH and NH 2 groups of the sugars, aminosugars and amino acids possibly being substituted by an O-protecting group and N-protector, respectively,
  • R 1 and R 3 represent, independently of one another, a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl, aryl or heteroaryl group,
  • R 1 represents a group -CO- (C 1 -C 4 alkyl) or the remainder of an amino acid molecule linked to the group -SO 2 NH- via its carboxylic acid function
  • * R15 represents a hydrogen atom, an alkyl group -C 4 alkyl, aryl, or heteroaryl, or a group - (CH 2) I n CO 2 H or - (CH 2) n I NRvRs with m representing a number integer between 1 and 3,
  • R 1 is C 1 -C 4 alkyl, aryl, or heteroaryl, or - (CH 2 ) m CO 2 H or - (CH 2 ) m NRyR 8 where m is an integer of 1 to 3, and
  • Rn represents a hydrogen atom or an alkyl group -C 4 or aryl, and pharmaceutically acceptable salts, isomers including enantiomers and mixtures of isomers in all ratios, and its prodrugs, excluding following compounds:
  • halogen means the fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms.
  • it will be fluorine, bromine and chlorine and even more preferably fluorine.
  • alkyl group -C 4" is meant in the sense of the present invention, any saturated hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms, linear or branched, in particular methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, ⁇ -butyl, sec-butyl, and tert-butyl.
  • alkyl group -C 6 is meant within the meaning of the present invention, any saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms, linear or branched, in particular methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, ⁇ -butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl and hexyl groups.
  • C 2 -C 4 alkenyl group means any hydrocarbon group comprising 2 to 4 carbon atoms, linear or branched, and comprising at least one double bond, such as vinyl group (ethenyl).
  • C 2 -C 4 alkynyl group is meant in the sense of the present invention any hydrocarbon group comprising 2 to 4 carbon atoms, linear or branched, and comprising at least one triple bond, such as a ethynyl or propynyl group.
  • alkoxy group -C 4" is meant within the meaning of the present invention any -O-alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, linear or branched, in particular methoxy, ethoxy, propoxy, n-butoxy, n-butoxy and tert-butoxy.
  • aryl group in the sense of the present invention one or more aromatic rings having 5 to 10 carbon atoms, which can be contiguous.
  • the aryl groups may be monocyclic or bicyclic groups, for example phenyl or naphthyl.
  • the aryl group is a phenyl.
  • aryloxy group means any -O-aryl group, the aryl group being as defined above. It may be in particular a phenyloxy group.
  • aryl-C 1 -C 4 alkyl group means any aryl group as defined above bonded to the remainder of the molecule via a C1-alkyl group.
  • C 4 as defined above It may be in particular a benzyl group or phenylethyl.
  • heteroaryl group means any aromatic group comprising from 5 to 10 ring atoms, which are carbon atoms and one or more heteroatoms, such as, for example, sulfur atoms, nitrogen or oxygen.
  • the heteroaryl according to the present invention may consist of one or two contiguous rings.
  • the heteroaryl group will be quinolyl, isoquinolyl, imidazolyl, indolyl, benzothiophenyl, benzofuranyl, benzoimidazolyl, purinyl, pyridinyl, pyrrolyl, or thiophenyl.
  • heterocycle is intended to mean any hydrocarbon ring, saturated or non-saturated, but not aromatic, of from 5 to 7, and preferably of 6, members containing one or more heteroatoms, such as, for example sulfur, nitrogen or oxygen atoms, and preferably containing a heteroatom selected from nitrogen and oxygen.
  • the group consisting of a heterocycle attached to an aryl group may advantageously be a chromanyl, a chromenyl, a 1,2-dihydroquinolyl or a 1,4-dihydroquinolyl.
  • these groups may be substituted elsewhere, in particular by a C 1 -C 4 alkyl group on the nitrogen atom.
  • sucrose is intended especially to mean erythrose, threose, ribose, arabinose, xylose, lyxose, allose, altrose, glucose and mannose.
  • amino sugar means a sugar in which an amino group replaces a hydroxyl group, for example glucosamine and galactosamine.
  • amino acid means all the residues of the natural ⁇ -amino acids (for example Alanine (Ala), Arginine (Arg), Asparagine (Asn), Aspartic acid (Asp), Cysteine ( Cys), Glutamine (GIn), Glutamic acid (Glu), Glycine (GIy), Histidine (His), Isoleucine (Ile), Leucine (Leu), Lysine (Lys), Methionine (Met), Phenylalanine (Phe), Proline (Pro), Serine (Ser), Threonine (Thr), Tryptophan (Trp), Tyrosine (Tyr) and Valine (VaI)) in D or L form, as well as unnatural amino acids (for example (1-naphthyl) ) alanine, (2-naphthyl) alanine, homophenylalanine, (4-chlorophenyl) alanine, (4-chlorophenyl) alanine,
  • O-protecting group is intended to mean any substituent which protects the hydroxyl or carboxyl group, ie a reactive oxygen atom, against undesirable reactions such as O-groups. protectors described in Greene, "Protective Groups In Organic Synthesis", (John Wiley & Sons, New York (1981)) and Harrison et al. Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1 to 8 (J. Wiley & sons, 1971 to 1996).
  • O-protecting groups include methyl or substituted or unsubstituted alkyl ethers, for example, methoxymethyl, benzyloxymethyl, 2-methoxyethoxymethyl, 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl, t-butyl, benzyl and triphenylmethyl, benzyl ethers (substituted).
  • tetrahydropyranyl ethers allyl ethers, substituted ethyl ethers, for example 2,2,2-trichloroethyl, silyl ethers or alkylsilyl ethers, for example, trimethylsilyl, t-butyldimethylsilyl and t 4-butyldiphenylsilyl, heterocycle ethers and esters prepared by reaction of the hydroxyl group with a carboxylic acid, for example, tert-butyl, benzyl or methyl esters, carbonates, in particular benzyl carbonate or haloalkyl, acetate, propionate, benzoate and the like.
  • a carboxylic acid for example, tert-butyl, benzyl or methyl esters, carbonates, in particular benzyl carbonate or haloalkyl, acetate, propionate, benzoate and the like.
  • it is a te / t-
  • N-protecting group is intended to mean any substituent which protects the NH 2 group against undesirable reactions such as the N-protecting groups described in Greene, “Protective Groups In Organic Synthesis”, ( John Wiley & Sons, New York (1981)) and Harrison et al. "Compendium of Synthetic Organic Methods", Vols.1 to 8 (J.
  • N-protecting groups include carbamates, amides, N-alkylated derivatives, amino acetal derivatives, N-benzyl derivatives, imine derivatives, enamine derivatives and N-heteroatom derivatives
  • the N-protecting group includes formyl, acetyl, benzoyl, pivaloyl, phenylsulfonyl, benzyl (Bn), t-butyloxycarbonyl (Boc), the benzyloxycarbonyl (Cbz), 9-fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc), p-methoxybenzyloxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl, trichloroethoxycarbonyl (TROC), allyloxycarbonyl (Alloc), 9-Fluorenylmethyloxycarbonyl (Fmoc), trifluoroacetyl benzyl carbamates (
  • ester or amide bond means a -C (O) O- or -C (O) NH- group, respectively.
  • the carbonyl of the ester or amide bond will preferentially be bound to the residue of the molecule with antitumor activity while the oxygen or the NH group of this same bond will be bonded to the aryl or heteroaryl group defined in AT.
  • the term "pharmaceutically acceptable” is intended to mean that which is useful in the preparation of a pharmaceutical composition, which is generally safe, non-toxic and neither logically nor otherwise undesirable and which is acceptable for veterinary use. same as human pharmaceutical.
  • salts of a compound is intended to mean salts which are pharmaceutically acceptable, as defined herein, and which possess the desired pharmacological activity of the parent compound.
  • Such salts include: (1) hydrates and solvates, (2) acid addition salts formed with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, acid nitric acid, phosphoric acid and the like; or formed with organic acids such as acetic acid, benzenesulfonic acid, benzoic acid, camphorsulfonic acid, citric acid, ethanesulfonic acid, fumaric acid, glucoheptonic acid, gluconic acid, glutamic acid, glycolic acid, hydroxynaphthoic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, lactic acid, maleic acid, malic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, muconic acid, 2-naphthalenesulfonic acid, propionic acid, salicylic acid
  • hydrochloric acid or (3) salts formed when an acidic proton present in the parent compound is replaced by a metal ion, for example an alkali metal ion, an alkaline earth metal ion; either coordinates with an organic or inorganic base.
  • Acceptable organic bases include diethanolamine, ethanolamine, N-methylglucamine, triethanolamine, tromethamine and the like.
  • Acceptable inorganic bases include aluminum hydroxide, calcium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate and sodium hydroxide.
  • the acidic proton is displaced by an Na + ion, in particular by using sodium hydroxide.
  • the acid addition salts are formed in particular with an amine function or with pyridine.
  • the base addition salts are formed in particular with a carboxylic acid (-COOH), phosphate (-OP (O) (OH) 2 ) or sulfate (- OSO 3 H) function.
  • a carbon atom bonded to four nonidentical substituents is called a "chiral center".
  • a molecule When a molecule has such a chiral center, it is called chiral and has two enantiomeric forms.
  • a molecule When a molecule has several chiral centers, then it will have several diastereoisomeric and enantiomeric forms.
  • An equimolar mixture of two enantiomers is called a racemic mixture.
  • prodrug is intended to denote a compound which is administered in an inactive (or less active) form and which is metabolized in vivo, in particular by the action of enzymes or gastric acid, in an active (or more active) form.
  • the use of a prodrug makes it possible to improve in particular the physicochemical parameters of a molecule such as solubility as well as pharmacokinetics (vectorization, bioavailability, etc.), in order to favor its assimilation by an organism after administration.
  • a prodrug of a molecule carrying an amino group (NH 2 ) may result in particular from the acylation or phosphorylation of this amino group.
  • a prodrug may result in particular from the acylation or phosphorylation of this hydroxyl group.
  • R 4 represents a hydrogen atom.
  • R 2 represents a methoxy group optionally substituted by one or more fluorine atoms, and preferably represents a methoxy group
  • R 1 , R 2 and R 3 represent, independently of each other, a methoxy group optionally substituted by one or more fluorine atoms, and preferably each represents a methoxy group.
  • R 4 represents a hydrogen atom and R 1 , R 2 and R 3 represent, independently of each other, a methoxy group optionally substituted with one or more fluorine atoms, and preferably each represents a methoxy group.
  • Z 2 represents a hydrogen atom, a fluorine atom, a Ci-C 4 alkyl group, -CN, -SO 3 R 9 , -COORi 5 or -CORi 5 .
  • Z 1 represents a hydrogen or halogen atom according to the following conditions: "when Z 1 represents a halogen atom, then Z 2 represents a halogen atom, and preferably Z 1 and Z 2 represent the same halogen atom, advantageously fluorine, and
  • Z 1 represents a hydrogen atom
  • Z 2 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl, an aryl or a group -CN, -SO 2 NR 1 R 2 , -SO 3 R 9 , COOR 5 or -CORi 5, R 9, R 2, R 13 and R 5 being as defined above, and preferably, Z 2 represents a hydrogen atom, a fluorine atom, an alkyl group -C 4 -CN , -SO 3 R 9 , -COORi 5 or -CORi 5 , more preferably represents a hydrogen atom, an acetyl group or a -CN group, preferably represents a hydrogen atom or a -CN group, and still more preferably represents a hydrogen atom.
  • Z 1 and Z 2 each represent a fluorine atom
  • Z 1 represents a hydrogen atom
  • Z 2 represents a hydrogen atom or a -CN or -COCH 3 group .
  • Z 1 and Z 2 each represent a hydrogen atom. Still advantageously, X represents a CH group.
  • the molecule with antitumor activity will be a molecule with anti-vascular, cytotoxic, anti-angiogenic, anti-apoptotic or kinase inhibitory activity.
  • it may be chosen from 6-mercaptopurine, fludarabine, cladribine, pentostatin, cytarabine, 5-fluorouracil, gemcitabine, methotrexate, raltitrexed, irinotecan, topotecan, etoposide, daunorubicin, doxorubicin, epirubicin, idarubicin, pirarubicin, mitoxantrone, chlormethine, cyclophosphamide, ifosfamide, melphalan, chlorambucil, busulfan, carmustine, fotemustine, streptozocin, carboplatin , cisplatin, oxaliplatin, procarbazine, dacarbazine,
  • the molecule with antitumor activity will comprise a carboxylic acid function COOH, such as SU 6668, MLN-8054, DMXAA or GW 5638, thus allowing it to be coupled to the aryl or heteroaryl group of A, substituted with at least one OH or NH group. 2 , by an esterification or amidation reaction. It may however be used a molecule with antitumor activity on which an acid function has been grafted to allow coupling with the aryl or heteroaryl group of A.
  • A is a ring selected from the group consisting of aryl and heteroaryl groups, and in particular phenyl, naphthyl and indolyl groups, and preferably phenyl, said ring being:
  • A is a ring selected from the group consisting of phenyl, naphthyl, purinyl, benzofuranyl, pyridinyl, quinolyl and indolyl groups, said ring being:
  • A is a ring selected from the group consisting of aryl, quinolyl, isoquinolyl, imidazolyl, indolyl, benzothiophenyl, benzofuranyl, benzoimidazolyl, purinyl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrrolyl, furanyl and thiophenyl groups.
  • A is a ring selected from the group comprising aryl and heteroaryl groups, and more particularly phenyl, naphthyl, quinolyl, isoquinolyl, imidazolyl, indolyl, benzothiophenyl and benzofuranyl groups.
  • the compounds of the invention correspond to the following formula (Ia): z ⁇ z 2R a
  • R 1, R 2 , R 3 , R 4 , X, Z 1 and Z 2 are as defined above for the compound of formula
  • - Ra represents a hydrogen or halogen atom, or -B (OH) 2, alkyl to C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, C 2 -C 4, aryl, heteroaryl, -COOH, -NO 2 , -NR 7 R 8 , -NHCOR 7 , -CONR 7 R 8 , -NHCOOR 9 , -OSi (C 1 -C 4 alkyl) 3 , -NHSO 2 R 9 , C 1 -C alkoxy 4 optionally substituted with one or more fluorine atoms,
  • Rb represents a halogen atom, and preferably a fluorine atom, an aryloxy group, -ORn, -OCORi 5 , -OCOORi 5 , -OCONR 7 R 8 , -OSO 2 R 9 , -OSO 2 CF 3 , -OSO 3 H, -OPO (ORio) 2 , -ONR 7 R 8 , -NR 7 R 8 , -NHCOR 7 , -NHCOOR 9 or -NHSO 2 R 9 or a a residue of an anti-vascular molecule bound via an ester or amide bond, wherein the aryl rings of said R a and R b groups are optionally substituted with one or more OH, C 1-4 alkoxy, NR 7 Rs , R 7 , R 5 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , R 10 and R 17 being as defined above.
  • Ra represents a hydrogen atom or a group -NR 7 Rs, -NHCOR 7 , -CONR 7 R 8 , -NHCOOR 9 , -NHSO 2 R 9 , -OCONR 7 R 8 , -OSO 2 CF 3 , - OSO 2 R 9 , -OSO 3 H, -OPO (ORio) 2 , -ONR 7 R 8 , -ORn, -SO 3 R 9 , -SO 2 NR 1 2 R 3 , -SO 2 NHCOR 1 4 , -OCOR 1 or -OCOORi 6 , with R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12, R 13, RM, RI and Ri 6 as defined above.
  • Ra represents a hydrogen atom or a group -NR 7 R 8 , -NHCOR 7 , -CONR 7 R 8 , -NHCOOR 9 , -OCONR 7 R 8 , -OPO (ORio) 2 , - OCOR15 or -OCOOR16, with R 7 , R 8 , R 9 , Rio, R 15 and R 16 as defined above.
  • Ra represents a hydrogen atom.
  • the compounds of the invention may be chosen from:
  • the subject of the invention is also the processes for synthesizing the compounds of formula (I).
  • the compounds of formula (I) can be synthesized according to methods known to those skilled in the art, from commercially available products or prepared according to methods known to those skilled in the art.
  • the compounds of formula (I) in which X represents a CH group may be prepared by hydrogenation of the double bond of a compound of formula (II) below:
  • This step may be followed by any additional conventional steps of modifying the substituents of A and optionally Z 2 .
  • the compound thus obtained may be separated from the reaction medium by methods well known to those skilled in the art, such as, for example, by extraction, evaporation of the solvent or by precipitation and filtration.
  • the compound may be further purified if necessary by techniques well known to those skilled in the art, such as by recrystallization if the compound is crystalline, by distillation, by column chromatography on silica gel or by high performance liquid chromatography (HPLC ).
  • the hydrogenation is carried out under a hydrogen atmosphere, especially in the presence of palladium on carbon (Pd / C) as a catalyst or optionally PtO 2 .
  • Pd / C palladium on carbon
  • PtO 2 a catalyst
  • 5 to 30 mol%, preferably approximately 10 mol% of catalyst are used during this reaction.
  • ethyl acetate is advantageously used as a solvent during this step.
  • the compound of formula (II), for which Z 1 represents a hydrogen atom and Z 2 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl or an aryl may be prepared according to the successive steps following: - reacting a compound of formula (III) below: in which R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are as defined above, and Z 1 and Z 2 are as defined above in the context of this first variant, with an organometallic compound of formula AM in which A is such as defined above and M represents an alkali metal or a halogen-substituted alkaline earth metal, to form the compound of formula (IV) below:
  • alkali metal in particular sodium (Na), lithium (Li) or potassium (K).
  • alkaline-earth metal in particular calcium (Ca) or magnesium (Mg).
  • M represents the lithium atom or the MgX group in which X represents a halogen, preferably bromine or chlorine, and advantageously, bromine.
  • the derivative A-Li will then advantageously be obtained by reaction of the derivative A-HaI, where HaI represents a halogen atom such as an iodine, bromine or chlorine atom, with a (C 1 -C 6) alkyl derivative -Li such as tert-BuLi. If the magnesian of formula A-MgX is not commercially available, it may be prepared in particular by reaction of a derivative A-HaI as defined above with magnesium.
  • the acid used in the last step is /? ⁇ ra-toluenesulfonic acid (APTS).
  • the compounds of formula (II), for which Z 1 and Z 2 each represent a halogen atom or Z 1 represents a hydrogen atom and Z 2 represents a radical chosen from the group consisting of an atom of hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, -CN or -CO 2 R, where R is C 1 -C 4 alkyl, may be prepared from the following compound of formula (V):
  • the base used for the Wittig reaction will be lithium hexamethyldisilazide (LiHMDS).
  • THF may advantageously be used as a solvent.
  • the compounds of formula (II), for which Z 1 represents a hydrogen atom and Z 2 represents a group -SO 3 R 9 or -SO 2 NR 1 R 2 can be prepared according to the same process as that described above in second variant (process using a Wittig reaction), replacing the preceding phosphonium (VI) with a compound of general formula (VIbis) below: (VIa) with R representing an alkyl to C 4.
  • This Wittig reaction may optionally be followed by a step of saponification of the -SO3R function to give -SO3H, followed by a step of substitution or amidification of this function -SO 3 H.
  • the base used in this case, for the Wittig reaction will advantageously be n-butyl lithium.
  • the compound of formula (V) can be obtained in particular by oxidation of the corresponding alcohol of formula (VII) below:
  • R 1 , R 2 , R 3, R 4 and A are as defined above, using, for example, manganese oxide or pyridinium chlorochromate (PCC).
  • the alcohol (VII) can itself be obtained from the aldehyde of formula (VIII) below:
  • a 1 represents a phenyl group optionally substituted with one or more groups chosen from a alkyl to C 4, such as methyl, or alkoxy C 4, such as methoxy, and preferably represents a group /? ⁇ ra-methyl-phenyl.
  • a as defined above and Z 3 representing a halogen atom such as a bromine atom or a group -OSO 2 CFs, in the presence of a catalyst and a base.
  • the base will advantageously be a lithiated base such as t-BuOLi.
  • the catalyst will advantageously be a palladium catalyst such as Pd 2 dba 3 , used in combination with a phosphine such as X-Phos.
  • the compound of formula (XI) may be prepared from the following ketone of formula (XII):
  • the compounds of formula (I) in which X represents a nitrogen atom may be prepared according to the following successive steps: - reacting a compound of formula (IX) below: in which R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are as defined above, with a compound of formula A-Z 3, in which A and Z 3 are as defined above and in the presence of a catalyst and a base B 1 to give a compound of formula (X) below:
  • the steps can also be followed by conventional additional steps of modifying the groups of A and optionally the group Z 2 .
  • the compound thus obtained may be separated from the reaction medium by methods well known to those skilled in the art, such as, for example, by extraction, evaporation of the solvent or by precipitation and filtration.
  • the compound may be further purified if necessary by techniques well known to those skilled in the art, such as by recrystallization if the compound is crystalline, by distillation, by column chromatography on silica gel or by high performance liquid chromatography (HPLC ).
  • the base B1 is advantageously cesium carbonate (Cs 2 CCh).
  • the catalyst will advantageously be a palladium catalyst such as Pd (OAc) 2 and will advantageously be used in the presence of a phosphine such as bis [-2-diphenylphosphinophenyl] ether (DPEphos) or 4,5-bis (diphenylphosphino) -9, 9-dimethylxanthene (XantPhos).
  • the base B2 will be sodium hydride and the alkylation reaction of the amine will advantageously be carried out at ambient temperature, in particular in a solvent such as DMF.
  • Z 1 represents a hydrogen atom. More advantageously, Z 2 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl, an aryl or a -COR 45 group, and still advantageously represents a hydrogen atom or an acetyl.
  • the subject of the invention is also the compounds of formulas (I), as well as their pharmaceutically acceptable salts, their isomers and their prodrugs, for their use as medicaments, advantageously as drugs which inhibit the polymerization of tubulin, and still advantageously as medicaments for treating or preventing proliferative diseases, such as cancer, psoriasis or fibrosis, and in particular cancer.
  • cancer may be useful in the treatment of cancer, such as those likely to be treated with CA-4 or the taxotere.
  • the invention also relates to the use of a compound of formula (I) or a compound of formula: or, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, their isomers or prodrugs, for the manufacture of a tubulin polymerization inhibiting drug, and preferably for treating or preventing proliferative diseases, such as the cancer, psoriasis or fibrosis, and in particular cancer.
  • a pharmaceutical composition comprising at least one compound of formula (I) or a compound of formula:
  • the invention also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising at least one compound of formula (I) or a compound of formula: pharmaceutically acceptable, its isomers or prodrugs, in combination with at least one other active ingredient, including an anti-cancer compound, cytotoxic or not, in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • active principles that can be combined with the compound of formula (I) in a composition according to the invention, mention is made without limitation of 6-mercaptopurine, fludarabine, cladribine, pentostatin, cytarabine, 5- fluorouracil, gemcitabine, methotrexate, raltitrexed, irinotecan, topotecan, etoposide, daunorubicin, doxorubicin, epirubicin, idarubicin, pirarubicin, mitoxantrone, chlormethine, cyclophosphamide, ifosfamide, melphalan, chlorambucil, busulfan, carmustine, fotemustine, streptozocine, carboplatin, cisplatin, oxaliplatin, procarbazine, dacarbazine, bleomycin, vinblastine, vincristine, vindesine, vinorelbine, paclitaxel
  • the compounds according to the invention can be administered orally, sublingually, parenterally, subcutaneously, intramuscularly, intravenously, transdermally, locally or rectally.
  • the compounds according to the invention can be used in the treatment and prevention of proliferative diseases such as cancers, psoriasis and fibrosis.
  • the dose administered per day is advantageously between 5 mg and 500 mg, more advantageously between 10 mg and 200 mg. It may be necessary to use doses out of these ranges which the skilled person can realize himself.
  • the compounds according to the invention can be used to reduce or inhibit the polymerization of tubulin, especially in vitro and also in vivo.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising:
  • At least one other active principle in particular useful for the treatment of proliferative diseases such as cancer, psiorasis or fibrin, and advantageously an anti-cancer agent such as an anti-vascular, cytotoxic or antiangiogenic agent; as combination products for simultaneous, separate or spread use over time.
  • an anti-cancer agent such as an anti-vascular, cytotoxic or antiangiogenic agent
  • active principle there may be mentioned in particular, but not limited to, 6-mercaptopurine, fludarabine, cladribine, pentostatin, cytarabine, 5-fluorouracil, gemcitabine, methotrexate, raltitrexed, irinotecan topotecan, etoposide, daunorubicin, doxorubicin, epirubicin, idarubicin, pirarubicin, mitoxantrone, chlormethine, cyclophosphamide, ifosfamide, melphalan, chlorambucil, busulfan, carmustine, fotemustine, streptozocin, carboplatin, cisplatin, oxaliplatin, procarbazine, dacarbazine, bleomycin, vinblastine, vincristine, vindesine, vinorelbine, paclitaxel, docetaxel, L-asparaginase, fluor
  • the present invention also relates to the use of a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising: (i) at least one compound of formula (I) or a compound of formula:
  • At least one other active ingredient in particular especially useful for the treatment of proliferative diseases such as cancer, psiorasis or fibrin, and advantageously an anti-cancer agent such as an anti-vascular, cytotoxic or anti-cancer agent; angiogenic, as combination products for simultaneous, separate or time-spread use, for the manufacture of a medicament for the treatment of proliferative diseases, such as cancer, psoriasis or fibrosis, and in particular cancer .
  • an anti-cancer agent such as an anti-vascular, cytotoxic or anti-cancer agent
  • angiogenic as combination products for simultaneous, separate or time-spread use, for the manufacture of a medicament for the treatment of proliferative diseases, such as cancer, psoriasis or fibrosis, and in particular cancer .
  • Figure 1 illustrates the cyto-toxic activity of the compound (I-1) on EAHy926 human endothelial cells, measured immediately at the end of a 3 hour or 6 hour treatment with the compound (1-1).
  • Figure 2 illustrates the cytotoxic activity of the compound (I-1) on EAHy926 human endothelial cells measured after 72 hours of a treatment of 3, 6 or 72 hours.
  • Figure 3 illustrates the anti-vascular activity of the compounds (I-1) and (1-16), in comparison with 0.1% DMSO, on human endothelial cells EAhy926, immediately after culturing in patients. matrigel.
  • FIG. 4 illustrates the anti-vascular activity of the compounds (I-1) and (I-16), in comparison with 0.1% DMSO, on EAHy926 human endothelial cells, after 24 h of culture in matrigel in order to to allow the vascular tubes to form.
  • the silylated compound (II-1) (0.17 mmol) is dissolved in 10 ml of methanol to which 0.25 mmol of K 2 CO 3 is added. The solution is stirred at room temperature for 12 hours and is then washed with a saturated solution of NaCl. The aqueous phase is extracted with ethyl acetate (3 x 10 mL). The combined organic phases are dried over Na 2 SO 4 and concentrated on a rotary evaporator. The residue obtained is purified on silica gel. Yield 94%.
  • the crude reaction product is taken up in 10 ml of CH 2 Cl 2 to which a few grains of hydrated APTS are added and is then stirred for 3 hours at room temperature.
  • the solution is washed with a saturated solution of NaCl extracted with CH 2 Cl 2 . After drying over Na 2 SO 4 and concentration on a rotary evaporator, an oil is collected which is purified on silica gel. Yield 19%.
  • the compound (II-2) (0.136 mmol) is diluted in a mixture composed of 153 ⁇ l of carbon tetrachloride and 1.3 ml of dry acetonitrile at -25 ° C. after 10 minutes. After stirring, diisopropylethylamine (0.663 mmol), dimethylaminopyridine (0.0136 mmol) and dibenzyl phosphite (0.458 mmol) are added successively to the reaction medium. After stirring for 1 hour 30 min at -25 ° C, the reaction mixture is hydrolyzed with a saturated aqueous solution of KH 2 PO 4 and extracted with ethyl acetate (3 x 3 mL). The organic phases are combined, dried over sodium sulfate and concentrated to give a residue which is purified on silica gel. Yield 40%.
  • This compound (1/1 mixture of Z / E isomers) was prepared according to the procedure described for the compound of formula (II-9) from silylated phenstatin (GR Pettit et al J. Med Chem. 1998, 41, 1688-1695) and corresponding ylide prepared from cyanomethyltriphenylphosphonium bromide. (Yield 87%).
  • This compound was prepared according to the procedure described for the compound of formula (II-9) from silylated phenstatin (GR Pettit et al., J. Med Chem 1998, 41, 1688-1695) and from ylure corresponding prepared from ethyl difluoromethylphosphonate. (Yield 89%).
  • the resulting slurry is cooled to room temperature and filtered through a thin layer of celite frit using CH 2 Cl 2 ZMeOH (7: 3, v / v) as the eluting solvent.
  • the filtrate is concentrated and the residue is purified by chromatography on a column of silica gel (cyclohexane / ethyl acetate: 7/3 (yield 40%).
  • the crude secondary alcohol reaction is then mixed with 215.5 mg of pyridinium chlorochromate (PCC, 1 eq) in CH 2 Cl 2 for 1 h.
  • PCC pyridinium chlorochromate
  • An additional 215 mg of PCC is then added to the reaction medium, which is stirred for 1 hour at room temperature. This operation is renewed with 100 mg of PCC and the whole is reacted 2 more hours.
  • the reaction crude is filtered through silica and is concentrated on a rotary evaporator. The residue is chromatographed on silica gel. (Yield on both stages: 40%).
  • reaction medium is taken up in 40 ml of ethyl acetate.
  • organic phase is washed with a saturated solution of NH 4 Cl (3x 30 mL), dried over sodium sulphate, filtered on sintered glass and then concentrated in vacuo.
  • the residue is then purified by silica gel column chromatography. (Yield 50%).
  • Compound (11-24) is prepared according to the operating procedure described for (11-23) using 3.3 equivalents of but-3-yn-1-ol and after 16 h stirring. (Yield 46%).
  • the compound (11-25) is prepared according to the operating procedure described for (11-23) using 3.3 equivalents of pent-4-yn-1-ol and after 16 h stirring.
  • the compound (11-26) is prepared according to the operating procedure described for (11-23) using 3.3 equivalents of hex-5-yn-1-ol and after 16 h stirring. (Yield 45%).
  • the compound (11-27) is prepared according to the operating procedure described for (11-23) using 2.0 equivalents of 4-methoxyphenyl-1-ethyne and after 16 hours of stirring. (Yield 80%).
  • Mass spectrometry (APCI +) [M + H] + 431.
  • the compound (11-28) is prepared according to the operating procedure described for (11-23) using 2.5 equivalents of 3,4,5-trimethoxyphenyl-1-ethyl and after 16 hours of stirring. (Yield 74%).
  • the compound (11-30) is prepared according to the operating procedure described for (11-29) using 3-nitrophenyl boronic acid. (Yield 60%).
  • the derivative (11-27) (100 mg, 1 eq) and the ⁇ -toluenesulphonic acid (APTS, 0.1 eq) are dissolved in 3 ml of ethanol in a sealed tube (M. Jacubert Tetrahedron Lett., 2009, 50, 3588-3592). This tube is heated at 170 ° C. under microwave irradiation for 30 minutes. After adding ethyl acetate to the reaction medium (3 mL), the organic phase is washed with water, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue is purified by chromato graphy on a column of silica gel. (Yield 71%).
  • the compound of formula (XI-2) was obtained according to the preparation protocol described for the compound (XI-I) from 3,5-dimethoxyacetophenone. (Yield 76%).
  • reaction medium After 6 h, the reaction medium is cooled to room temperature and diluted with CH 2 Cl 2 , then is filtered on celite and concentrated under reduced pressure. The crude product is then desilylated in the presence of tetrabutylammonium fluoride (TBAF) according to the protocol described for product 11-34.
  • TBAF tetrabutylammonium fluoride
  • Compound 11-40 is purified on a column of silica gel (cyclohexane / ethyl acetate - 7/3). (Yield 78%).
  • This compound is prepared according to the same procedure as that described for 1-23 from 11-36. (Yield 39%).
  • the biological activity of the compounds of the invention was studied in vitro on 7 different human cancer cell lines of different tissue origins (HCT1 16: colorectal carcinoma, K562: chronic myeloid leukemia, B16-F10: melanoma, U87: glioblastoma, H1299 : non-small cell lung cancer and MDA-MB 231 and MDA-MB 435: breast cancer).
  • the cells selected for this study were incubated at 37 ° C in the presence of one of the compounds added to the culture medium at different concentrations.
  • the set of experiments carried out made it possible to determine the degree of toxicity of the test compound, its effect on the course of the cell cycle as well as its ability to induce apoptotic cell death.
  • the cancer cell lines originated from the American Type Culture Collection (Rockville, MD, USA) and were grown according to the supplier's recommendations.
  • the H1299, U87, MDA-MB231, MDA-MB435 and B16F10 cells were cultured in "Dulbecco minimal essential medium” (DMEM) culture medium containing 4.5 g / L glucose and supplemented with 10% calf serum. fetal and 1% glutamine.
  • DMEM Dulbecco minimal essential medium
  • K562 and HCT116 cells were cultured in RPMI 1640 medium containing 10% fetal calf serum and 1% glutamine. All cell lines were maintained in culture at 37 ° C in a humid atmosphere containing 5% CO 2 . Cell viability was assessed using the "CellTiter-Blue TM" reagent (Promega, WI, USA) according to the manufacturer's instructions.
  • the cells were inoculated into 96-well culture plates at the rate of 5000 cells per well in 50 .mu.l of culture medium. After 24 hours of culture, the compounds of general formula (I) dissolved in DMSO were added individually to each of the wells at a rate of 50 .mu.l per well. All compounds were tested in triplicate for each defined concentration and each experiment was repeated 3 times. After 72 hours of incubation, 20 ⁇ L of resazurin was added to each well. After 2 hours of incubation, the fluorescence emitted was measured at 590 nm after excitation at 560 nm using a fluorescence reader of the Victor type (Perkin-Elmer, USA).
  • Example 3 Study of Tubulin Polymerization Inhibition Tests on the inhibition of tubulin polymerization were performed on compounds which exhibited the best cytotoxic activities. These tests were performed on a tubulin purified by the Shelanski method (Shelanski, M., Gaskin, F., Cantor, CR Proc Natl Acad Sd USA, 1973, 70, 765-768) from brains. of pigs, where it constitutes 20 to 25% of the soluble proteins. The purification method is based on temperature-dependent assembly-disassembly cycles.
  • tubulin was followed by turbidimetry according to the Gaskin method (Gaskin, F., Cantor, CR, Shelanski, MLJ Bio Mol, 1974, 89, 737) at a wavelength of 350 nm.
  • the different samples were dissolved in DMSO and incubated for 10 minutes at 37 ° C. and then for 5 minutes at 0 ° C.
  • the CA-4 compound and DMSO were taken as reference.
  • the EAhy926 cells (immortalized HUVEC macropascular vascular endothelial cells) were cultured in "Dulbecco minimal essential medium” (DMEM) culture medium containing 4.5 g / L glucose and supplemented with 10% fetal calf serum, 1 % glutamine and HAT complement (100 ⁇ M hypoxanthine, 0.4 ⁇ M aminopterin and 16 ⁇ M thymidine, Invitrogen, Cergy-Pontoise, France). Cells were maintained in culture at 37 ° C in a humid atmosphere containing 5% CO 2 . The cells were seeded in 96-well culture plates at 3000 cells per well in 50 .mu.l of culture medium.
  • DMEM Dulbecco minimal essential medium
  • the compound (I-1) was added at different concentrations for 1 hour, 3 hours, 6 hours or 72 hours.
  • the number of cells was evaluated using the "CellTiter-Blue TM" reagent (Promega, WI, USA) as previously described.
  • the culture medium was removed and replaced with fresh medium for 72 hours and the number of living cells was then measured in using the reagent "CellTiter-Blue TM".
  • EAhy926 were cultured in 96-well culture plates previously coated with an extracellular matrix extract (Matrigel TM, BD Biosciences, Le Pont-de-Claix, France) in which they spontaneously form capillary tubes.
  • Extracellular matrix extract Matrigel TM, BD Biosciences, Le Pont-de-Claix, France
  • Matrigel TM is plated in 96-well culture plates at 70 ⁇ L / well and incubated at 37 ° C for 45 minutes to allow polymerization. 15,000 cells suspended in 150 ⁇ l of culture medium are seeded per well in each of the wells containing Matrigel TM in the absence or in the presence of different concentrations of the compound (1-1) or (1-16) (0.5 ⁇ M or 1 ⁇ M), at the rate of 3 wells per concentration. After incubation for 3 hours at 37 ° C., the cells are observed and photographed using a TE2000 type optical microscope (Nikon, France) equipped with a camera (FIG. 3).

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Abstract

La présente invention concerne des composés de formule (I) suivante dans laquelle : - R1 et R3 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe méthoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, - R2 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, - A représente un cycle choisi dans le groupe comprenant les groupes aryles et hétéroaryles, ledit cycle pouvant être substitué ou accolé à un hétérocycle, - X représente un atome d'azote ou un groupe CH, et - Z1 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, de préférence de fluor, et - Z2 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, de préférence de fluor, un alkyle en C1 à C4, un aryle ou un groupe -CN, -SO2NR12R13, -SO2R9, -COOR15 ou - COR15, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, leurs isomères et leurs prodrogues.

Description

DIHYDRO ISO CA-4 ET ANALOGUES : PUISSANTS CYTOTOXIQUES, INHIBITEURS DE LA POLYMERISATION DE LA TUBULINE.
L'invention concerne de nouveaux composés inhibiteurs de la polymérisation de la tubuline utiles pour le traitement du cancer, leurs procédés de préparation ainsi que leurs utilisations.
Le cancer est la cause majeure de décès dans le monde après les maladies cardiovasculaires. Sur un total mondial de 58 millions de décès enregistrés en 2005, 7,6 millions (soit 13%) étaient dus au cancer. De très nombreux efforts ont été déployés ces dernières années en matière de prévention, confort apporté aux patients et traitements ciblés. Les progrès de l'oncologie médicale sont dus en grande partie à la compréhension des différents mécanismes d'action mis en cause lors de cancers, mais également au développement de nombreux médicaments cytotoxiques associés ou non en polythérapie. On peut citer par exemple le cisplatine, les anthracyclines, le méthotrexate, le 5FU, les taxoïdes, l'irinotécan....
Si la chirurgie et la radiothérapie sont des traitements particulièrement efficaces lorsqu'un cancer est limité à une seule région de l'organisme, la chimiothérapie devient indispensable lorsque les cellules cancéreuses se sont dispersées. Les médicaments cytotoxiques peuvent être administrés avant une intervention chirurgicale ou une radiothérapie pour réduire la taille de la tumeur. Ils sont très souvent utilisés après ces interventions afin d'éliminer les métastases et l'ensemble des cellules cancéreuses qui auraient résisté à ces traitements.
Si de très nombreux traitements à base de cytotoxiques ont fait progresser la recherche médicale (association de cytotoxiques pour éviter les phénomènes de résistance, réduction des effets indésirables améliorant le confort des patients, etc.), les chimiothérapies antitumorales ont besoin de nouvelles molécules efficaces pour pallier les phénomènes de résistance aux traitements usuels de plus en plus fréquemment rencontrés. Par ailleurs les médicaments actuels utilisés dans les cancers du sein (27,4% des cas de cancers chez la femme), poumon (13% des cas et en augmentation vertigineuse chez la femme), prostate (15,5%), colon et rectum (13%) permettent de diminuer le degré de gravité des tumeurs sans pour autant mener à des guérisons totales.
Parmi les principaux médicaments anticancéreux utilisés en thérapeutique humaine, les agents interagissant avec la tubuline occupent une place importante. Il est possible de distinguer deux familles d'agents :
(a) les taxanes qui agissent en inhibant la division des cellules cancéreuses provoquant ainsi leur mort. Ils favorisent la polymérisation de la tubuline, la stabilisation de microtubules non fonctionnels et en inhibent la dépolymérisation. Il s'agit du paclitaxel (Taxol®) et du docétaxel (Taxotère®). Ce dernier est l'un des agents de chimiothérapie les plus utilisés au monde pour le traitement du cancer du sein, du cancer du poumon non à petites cellules et du cancer de la prostate métastatique hormono -résistant ; et
(b) les alcaloïdes de la pervenche, dont la liaison à la tubuline entraîne une inhibition de la polymérisation en microtubules, empêchant ainsi la constitution du fuseau mitotique. Il s'agit de la vincristine, de la vindésine, de la vinblastine et de la vinorelbine, qui constituent sur le plan mondial près de 10% du marché des produits antitumoraux cytotoxiques.
Bien qu'ils soient efficaces, l'utilisation des taxanes et des alcaloïdes des Vinca est limitée par le développement de phénomènes de résistance et l'induction d'effets indésirables qui nécessitent donc une surveillance systématique. A titre d'exemple, citons que la vincristine possède une toxicité nerveuse sensitomotrice alors que la toxicité hématologique est souvent le facteur limitant dans le cas d'un traitement avec la vinblastine, la vindésine ou la vinorelbine.
Devant l'urgence de cette situation, le développement de nouveaux inhibiteurs est devenu un enjeu majeur ces dernières années. Les critères recherchés pour les nouveaux composés anti-tumoraux sont:
1. l'efficacité de l'activité antitumorale sur diverses souches dans des modèles in vitro mais également dans des modèles animaux in vivo,
2. la levée de la multirésistance aux médicaments,
3. la conception de molécules originales hydrosolubles et si possible possédant une structure chimique simple,
4. la diminution de la toxicité systémique, et
5. l'identification du mécanisme d'action. En 1982, Pettit et coll. (Can. J. Chem. 1982, 60, 1374-1376) ont isolé de l'écorce du Combretum caffrum, saule d'Afrique du Sud de la famille des Combretaceae, la combrétastatine A-4 (CA-4) représentée ci-dessous.
Figure imgf000005_0001
CA-4 Cette molécule naturelle de structure extrêmement simple, est caractérisée par un motif stilbène de configuration Z substitué sur les deux noyaux aromatiques par des groupements méthoxy et un hydroxy. L'intérêt porté à cette molécule par la communauté scientifique est lié tout particulièrement à ses activités antitumorales (cytotoxique et inhibiteur de la polymérisation de la tubuline). Les premières évaluations biologiques de la combrétastatine A-4 (CA-4) ont montré:
- une activité cytotoxique très puissante sur de nombreuses lignées cellulaires avec une CI50 de l'ordre du nanomolaire (ex : CI50 = 0,9 nM sur cellules HCT 15). L'activité cytotoxique de la CA-4 a été également étudiée sur des cellules endothéliales de la veine ombilicale humaine (HUVEC) et semble faire intervenir un mécanisme par apoptose plutôt que par nécrose cellulaire ;
- une activité antimitotique (agent poison du fuseau). Elle se lie à la tubuline sur le site de fixation de la Colchicine ce qui a pour conséquence d'inhiber sa polymérisation en microtubules empêchant ainsi la formation du fuseau mitotique ; et - une activité anti-angiogénique in vitro par inhibition de la prolifération de cellules endothéliales.
Cependant, in vivo, l'activité antitumorale de la CA-4 décroît, voire disparaît totalement (par exemple on n'observe aucune activité antitumorale sur l'adénocarcinome du colon 26 de souris). Cette baisse ou absence d'activité peut-être expliquée d'une part par la faible solubilité dans l'eau due au caractère lipophile de la CA-4, ce qui entraîne in vivo une mauvaise pharmacocinétique, et d'autre part par la facilité de l'isomérisation de la double liaison de configuration Z en E. A cet égard, il a été montré que l'isomère E de la CA-4 possède une activité cytotoxique sur des cellules leucémiques P-388 de souris environ 60 fois plus faible que l'isomère Z naturel. En raison de la structure chimique très simple de la CA-4 (par comparaison à celles des alcaloïdes de Vinca) et de ses activités biologiques, de nombreux travaux ont été réalisés sur ce composé et on dénombre à ce jour près de 500 publications et plus de 70 demandes de brevets.
Des composés analogues de la CA-4 ont été synthétisés et évalués. Les molécules CA-4-P, OXI4503 et AVE-8062A représentées ci-dessous sont actuellement en développement dans différents laboratoires.
Figure imgf000006_0001
CA-4-P OXI4503 AVE-8062A
Elles possèdent cependant une double-liaison de géométrie Z pouvant conduire à l'isomère E bio logiquement peu actif.
La demande internationale WO 2006/026747 et le brevet US 5 929 117 décrivent des dérivés diphényléthylène répondant à la formule suivante :
Figure imgf000006_0002
Ces composés, qui existent sous forme d'isomères E ou Z ou de leur mélange, sont décrits comme étant des inhibiteurs de la tubuline. La plupart des exemples cités sont des composés pour lesquels la double liaison est substituée, et en particulier monosubstituée par un groupement CN (c'est-à-dire que Rl, R2 = H, CN). Cependant, aucun test biologique n'a été réalisé. Il est donc difficile de pouvoir évaluer le réel potentiel anticancéreux de ces composés. La publication de Janendra K. Barra et al. (Molecular Pharmacology 1984, 27,
94-102) présente également une étude sur l'activité inhibitrice de la polymérisation de la tubuline de dérivés 6-benzyl-l,3-benzodioxoles de formule suivante :
Figure imgf000006_0003
avec Ri et R2 représentant H ou OMe. Il est ainsi apparu que la présence de groupements méthoxy supplémentaires (c'est-à-dire lorsque Ri et/ou R2 = OMe) sur le noyau phényle diminuait l'activité de ces dérivés benzodioxoles.
La demanderesse a ainsi découvert de manière surprenante une nouvelle famille de composés dérivés de la CA-4 présentant une forte cytotoxicité (CI50 dans la gamme nano molaire) sur une grande variété de lignées cellulaires cancéreuses humaines, avec une inhibition de la polymérisation de la tubuline à des concentrations de l'ordre du micromolaire. De plus, ces nouveaux composés possèdent des activités anti-vasculaires.
Plus précisément, l'invention a pour objet les composés de formule (I) suivante :
Figure imgf000007_0001
dans laquelle :
- Ri et R3 représente, indépendamment l'un de l'autre, un groupe méthoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor,
- R2 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor,
- A est un cycle choisi dans le groupe comprenant les groupes aryles et hétéroaryles, lesdits hétéroaryles étant avantageusement choisis parmi les groupes quinolyle, isoquinolyle, imidazolyle, indolyle, benzothiophényle, benzofuranyle, benzoimidazolyle, purinyle, pyridinyle, pyrrolyle, furanyle et thiophényle, ledit cycle pouvant être :
" soit accolé à un hétérocycle comportant de 5 à 7, et de préférence 6, chaînons, comportant éventuellement une ou plusieurs insaturations et étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyles en Ci à C4 et/ou par un groupe oxo (=0), " soit substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes -B(OH)2, alkyles en Ci à C6 éventuellement substitué par OH, alcényles en C2 à C4, alcynyles en C2 à C4, aryles, hétéroaryles, aryloxy, aryl-(alkyle en Ci à C4), -COOH, -NO2, -NR7R8, -NHCOR7, -CONR7R8, -NHCOOR9, -OSi(alkyle en Ci à C4)3, -NHSO2R9, alkoxy en Ci à C4 éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, -OCONR7R8, -OSO2CF3, -OSO2R9, -SO2R9, -SO3R9, -OSO3H, -OPO(ORio)2, -ONR7R8, -ORn, -SO2NRi2Ri3, -SO2NHRi4, -OCORi5, -OCOORi6, -SRn et un résidu d'une molécule à activité antitumorale lié par l'intermédiaire d'une liaison ester ou amide, les noyaux aryles desdits groupes étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes OH, alkoxy en Ci à C4, NR7R8,
- X représente un atome d'azote ou un groupe CH,
- Zi représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, de préférence de fluor, et
- Z2 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, de préférence de fluor, un alkyle en Ci à C4, un aryle ou un groupe -CN, -SO2NRi2Ri3, -SO3R9, -COORi5 ou -
dans lesquels : * R7 et R8 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci à C4, aryle ou hétéroaryle, et avantageusement représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci à C4,
* R9 représente un groupe alkyle en Ci à C4, aryle ou hétéroaryle, et avantageusement représente un groupe alkyle en Ci à C4, * Rio représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci à C4 ou un groupe benzyle,
* Rn représente un atome d'hydrogène, un groupe O-protecteur, un sucre, un aminosucre ou un acide aminé, les groupements OH et NH2 libres des sucres, aminosucres et acides aminés pouvant être éventuellement substitués par un groupement O-protecteur et N-protecteur, respectivement,
* Ri2 et Ri3 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci à C4, aryle ou hétéroaryle,
* Ri4 représente un groupe -CO-(alkyle en Ci à C4) ou le reste d'une molécule d'acide aminé liée au groupement -SO2NH- par l'intermédiaire de sa fonction acide carboxylique, * R15 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci à C4, aryle, ou hétéroaryle, ou un groupe -(CH2)InCO2H ou -(CH2)InNRvRs avec m représentant un nombre entier compris entre 1 et 3,
* Rie représente un groupe alkyle en Ci à C4, aryle, ou hétéroaryle, ou un groupe - (CH2)mCO2H ou -(CH2)mNRyR8 avec m représentant un nombre entier compris entre 1 et 3, et
* Rn représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci à C4 ou aryle, ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses isomères dont les énantiomères et mélanges d'isomères en toutes proportions, et ses prodrogues, à l'exclusion des composés suivants :
Figure imgf000009_0001
Les composés exclus sont des composés décrits dans les documents suivants : J. K. Batra et al. Molécular Pharmacology 1984, 27, 94-102; Klemm, L. H.; Bower, G. M. J. Org. Chem. 1958, 23, 344-348; Rigby, J. H. et al. J. Org. Chem. 1990, 55, 5078-5088. Cependant, aucun de ces composés n'est décrit comme ayant une activité anticancéreuse. Par le terme "halogène", on entend au sens de la présente invention les atomes de fluor, chlore, brome et iode. De manière avantageuse, il s'agira du fluor, du brome et du chlore et encore plus avantageusement du fluor.
Par le terme "groupe alkyle en Ci à C4", on entend au sens de la présente invention tout groupe hydrocarboné saturé comportant de 1 à 4 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, en particulier les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n- butyle, ώo-butyle, sec-butyle, et tert-butyle.
Par le terme "groupe alkyle en Ci à C6", on entend au sens de la présente invention tout groupe hydrocarboné saturé comportant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, en particulier les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n- butyle, ώo-butyle, sec-butyle, te/t-butyle, pentyle et hexyle.
Par le terme "groupe alcényle en C2 à C4", on entend au sens de la présente invention tout groupe hydrocarboné comportant de 2 à 4 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, et comportant au moins une double liaison, tel qu'un groupe vinyle (éthényle).
Par le terme "groupe alcynyle en C2 à C4", on entend au sens de la présente invention tout groupe hydrocarboné comportant de 2 à 4 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, et comportant au moins une triple liaison, tel qu'un groupe éthynyle ou propynyle. Par le terme "groupe alkoxy en Ci à C4", on entend au sens de la présente invention tout groupe -O-alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, en particulier les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, n-butoxy, ώo-butoxy et te/t-butoxy.
Par le terme "groupe aryle", on entend au sens de la présente invention un ou plusieurs cycles aromatiques ayant de 5 à 10 atomes de carbone, pouvant être accolés.
En particulier, les groupes aryles peuvent être des groupes monocycliques ou bicycliques, comme par exemple le groupe phényle ou naphthyle. Avantageusement, le groupe aryle est un phényle.
Par le terme "groupe aryloxy", on entend au sens de la présente invention tout groupe -O-aryle, le groupe aryle étant tel que défini ci-dessus. Il pourra s'agir en particulier d'un groupe phényloxy.
Par le terme "groupe aryl-(alkyle en Ci à C4", on entend au sens de la présente invention tout groupe aryle tel que défini ci-dessus lié au reste de la molécule par l'intermédiaire d'un groupe alkyle en Ci à C4 tel que défini ci-dessus. Il pourra s'agir en particulier d'un groupe benzyle ou encore phényléthyle.
Par le terme "groupe hétéroaryle", on entend au sens de la présente invention tout groupe aromatique comprenant de 5 à 10 atomes cycliques, qui sont des atomes de carbone et un ou plusieurs hétéroatomes, tels que par exemple des atomes de soufre, d'azote ou d'oxygène. L'hétéroaryle selon la présente invention peut être constitué par un ou deux cycles accolés. De préférence, le groupe hétéroaryle sera un groupe quinolyle, isoquinolyle, imidazolyle, indolyle, benzothiophényle, benzofuranyle, benzoimidazolyle, purinyle, pyridinyle, pyrrolyle, ou thiophényle. Par le terme "hétérocycle", on entend au sens de la présente invention tout cycle hydrocarboné, saturé ou non, mais non aromatique, de 5 à 7, et de préférence de 6, chaînons, contenant un ou plusieurs hétéroatomes, tels que par exemple des atomes de soufre, d'azote ou d'oxygène, et de préférence contenant un hétéroatome choisi parmi un atome d'azote et d'oxygène.
Dans le cadre de la présente invention, le groupement constitué par un hétérocycle accolé à un groupe aryle peut être avantageusement un chromanyle, un chroményle, un 1,2-dihydroquinolyle ou un 1,4-dihydroquinolyle.
Dans le cas où ce groupement est substitué par un groupe oxo, il s'agira avantageusement d'un des groupements de formules suivantes :
Figure imgf000011_0001
ces groupements pouvant être substitués par ailleurs, notamment par un groupe alkyle en Ci à C4 sur l'atome d'azote.
Par "sucre", on entend notamment, au sens de la présente invention, l'érythrose, le thréose, le ribose, l'arabinose, le xylose, le lyxose, l' allô se, l'altrose, le glucose, le mannose, le gulose, l'idose, le galactose, le talose, l'érythrulose, le ribulose, le xylulose, le psicose, le fructose, le sorbose ou encore le tagatose, sous forme D ou L.
Avantageusement, il s'agit du glucose, du mannose, de l'arabinose ou du galactose
On entend par "amino sucre", au sens de la présente invention, un sucre dans lequel un groupe amino remplace un groupe hydroxyle, comme par exemple la glucosamine et la galactosamine.
On entend par "acide aminé", au sens de la présente invention, tous les résidus des acides α-aminés naturels (par exemple Alanine (AIa), Arginine (Arg), Asparagine (Asn), Acide aspartique (Asp), Cystéine (Cys), Glutamine (GIn), Acide glutamique (Glu), Glycine (GIy), Histidine (His), Isoleucine (Ile), Leucine (Leu), Lysine (Lys), Méthionine (Met), Phénylalanine (Phe), Proline (Pro), Serine (Ser), Thréonine (Thr), Tryptophane (Trp), Tyrosine (Tyr) et Valine (VaI)) sous la forme D ou L, ainsi que les acides aminés non naturels (par exemple (l-naphthyl)alanine, (2-naphthyl)alanine, homophénylalanine, (4-chlorophényl)alanine, (4-fluorophényl)alanine, (3- pyridyl)alanine, phénylglycine, acide diaminopimélique, acide 2,6-diaminoheptane-l,7- dioïque, acide 2-aminobutyrique, acide 2-aminotétralin-2-carboxylique, erythro-β- méthylphénylalanine, threo-β-méthylphénylalanine, (2-méthoxyphényl)alanine, acide 1- amino-5-hydroxyindan-2-carboxylique, acide 2-aminohéptane-l,7-dioïque, (2,6- diméthyl-4-hydroxyphényl)alanine, erythro-β-méthyltyrosine ou threo-β- méthyltyrosine) .
Par le terme "groupe O-protecteur", on entend au sens de la présente invention tout substituant qui protège le groupe hydroxyle ou carboxyle, c'est à dire un atome d'oxygène réactif, contre les réactions indésirables tels que les groupes O-protecteurs décrits dans Greene, "Protective Groups In Organic Synthesis", (John Wiley & Sons, New York (1981)) et Harrison et al. "Compendium of Synthetic Organic Methods", Vols. 1 à 8 (J. Wiley & sons, 1971 à 1996). Les groupes O-protecteurs comprennent les éthers de méthyle ou d'alkyle substitués ou non, par exemple, méthoxyméthyle, benzyloxyméthyle, 2-méthoxyéthoxyméthyle, 2-(triméthylsilyle) éthoxyméthyle, t- butyle, benzyle et triphénylméthyle, les éthers de benzyle (substitués ou non), les tétrahydropyranyle éthers, les éthers d'allyle, les éthyle éthers substitués, par exemple, 2,2,2-trichloroéthyle, les silyle éthers ou les éthers d'alkylsilyle, par exemple, triméthylsilyle, t-butyldiméthylsilyle et t-butyldiphénylsilyle, les éthers d'hétérocycle et les esters préparés par réaction du groupe hydroxyle avec un acide carboxylique par exemple, les esters de te/t-butyle, de benzyle ou de méthyle, les carbonates en particulier le carbonate de benzyle ou d'halogénoalkyle, l'acétate, le propionate, le benzoate et similaires. Avantageusement, il s'agit d'un te/t-butyle, d'un acétyle ou d'un benzyle.
Par le terme "groupe N-protecteur", on entend au sens de la présente invention tout substituant qui protège le groupe NH2 contre les réactions indésirables tels que les groupes N-protecteur décrits dans Greene, "Protective Groups In Organic synthesis", (John Wiley & Sons, New York (1981)) et Harrison et al. « Compendium of Synthetic Organic Methods", Vols. 1 à 8 (J. Wiley & sons, 1971 à 1996). Les groupes N- protecteur comprennent les carbamates, amides, dérivés N-alkylés, dérivés amino acétale, dérivés N-benzylé, dérivés imine, dérivés énamine et dérivés N-hétéroatome. En particulier, le groupe N-protecteur comprend le formyle, l' acétyle, le benzoyle, le pivaloyle, le phénylsulfonyle, le benzyle (Bn), le t-butyloxycarbonyle (Boc), le benzyloxycarbonyle (Cbz), le 9-fluorénylméthoxycarbonyle (Fmoc), le p- méthoxybenzyloxycarbonyle, le p-nitrobenzyl-oxycarbonyle, le trichloroéthoxycarbonyl (TROC), l'allyloxycarbonyl (Alloc), le 9-Fluorénylméthyloxycarbonyl (Fmoc), le trifluoro-acétyle, les carbamates de benzyle (substitués ou non) et similaires. Avantageusement, il s'agit du groupe Fmoc.
On entend par "liaison ester ou amide", un groupement -C(O)O- ou -C(O)NH-, respectivement. Dans le cas particulier de la présente invention, le carbonyle de la liaison ester ou amide sera préférentiellement lié au résidu de la molécule à activité antitumorale tandis que l'oxygène ou le groupe NH de cette même liaison sera lié au groupe aryle ou hétéroaryle défini dans A.
Dans la présente invention, on entend désigner par "pharmaceutiquement acceptable" ce qui est utile dans la préparation d'une composition pharmaceutique, qui est généralement sûr, non toxique et ni bio logiquement ni autrement non souhaitable et qui est acceptable pour une utilisation vétérinaire de même que pharmaceutique humaine.
On entend désigner par "sels pharmaceutiquement acceptables" d'un composé des sels qui sont pharmaceutiquement acceptables, comme définis ici, et qui possèdent l'activité pharmaco logique souhaitée du composé parent. De tels sels comprennent : (1) les hydrates et les solvates, (2) les sels d'addition d'acide formés avec des acides inorganiques tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique et similaires ; ou formés avec des acides organiques tels que l'acide acétique, l'acide benzènesulfonique, l'acide benzoïque, l'acide camphosulfonique, l'acide citrique, l'acide éthanesulfonique, l'acide fumarique, l'acide glucoheptonique, l'acide gluconique, l'acide glutamique, l'acide glycolique, l'acide hydroxynaphtoïque, l'acide 2-hydroxyéthanesulfonique, l'acide lactique, l'acide maléique, l'acide malique, l'acide mandélique, l'acide méthanesulfonique, l'acide muconique, l'acide 2- naphtalènesulfonique, l'acide propionique, l'acide salicylique, l'acide succinique, l'acide dibenzoyl-L-tartrique, l'acide tartrique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide triméthylacétique, l'acide trifluoroacétique et similaires. Avantageusement, il s'agit de l'acide chlorhydrique ; ou (3) les sels formés lorsqu'un proton acide présent dans le composé parent soit est remplacé par un ion métallique, par exemple un ion de métal alcalin, un ion de métal alcalino -terreux ; soit se coordonne avec une base organique ou inorganique. Les bases organiques acceptables comprennent la diéthano lamine, l'éthano lamine, N- méthylglucamine, la triéthano lamine, la trométhamine et similaires. Les bases inorganiques acceptables comprennent l'hydroxyde d'aluminium, l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium et l'hydroxyde de sodium. Avantageusement, le proton acide est déplacé par un ion Na+, notamment en utilisant de l'hydroxyde de sodium. Les sels d'addition d'acide sont formés en particulier avec une fonction aminé ou avec une pyridine. Les sels d'addition de base sont formés en particulier avec une fonction acide carboxylique (-COOH), phosphate (-OP(O)(OH)2) ou encore sulfate (- OSO3H).
Dans la présente invention, on entend désigner par « isomères », au sens de la présente invention, des diastéréoisomères ou des énantiomères. Il s'agit donc d'isomères de configuration encore appelés « stéréoisomères ». Les stéréoisomères qui ne sont pas des images dans un miroir l'un de l'autre sont ainsi désignés par « diastéréoisomères », et les stéréoisomères qui sont des images l'un de l'autre dans un miroir mais non superposables sont désignés par « énantiomères », encore appelés « isomères optiques ».
Un atome de carbone lié à quatre substituants non identiques est appelé un « centre chiral ». Lorsqu'une molécule possède un tel centre chiral, elle est dite chirale et possède deux formes énantiomères. Lorsqu'une molécule possède plusieurs centres chiraux, alors elle possédera plusieurs formes diastéréoisomères et énantiomères. Un mélange équimolaire de deux énantiomères est appelé mélange racémique.
Par "prodrogue", on entend désigner, au sens de la présente invention, un composé qui est administré sous une forme inactive (ou moins active) et qui est métabolisé in vivo, notamment par action d'enzymes ou de l'acide gastrique, en une forme active (ou plus active). L'utilisation d'une prodrogue permet d'améliorer en particulier les paramètres physico-chimiques d'une molécule tels que la solubilité ainsi que la pharmaco-cinétique (vectorisation, biodisponibilité, etc.), afin de favoriser son assimilation par un organisme après administration. En particulier, une prodrogue d'une molécule portant un groupement amino (NH2) pourra résulter notamment de l'acylation ou de la phosphorylation de ce groupement amino. Lorsqu'une molécule porte un groupement hydroxy (OH), la prodrogue pourra résulter en particulier de l'acylation ou de la phosphorylation de ce groupement hydroxy. De manière encore avantageuse, R4 représente un atome d'hydrogène.
De manière également avantageuse, R2 représente un groupe méthoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, et de préférence représente un groupe méthoxy
Avantageusement, R1, R2 et R3 représentent, indépendamment les uns des autres, un groupe méthoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, et de préférence représentent chacun un groupe méthoxy.
Encore avantageusement, R4 représente un atome d'hydrogène et R1, R2 et R3 représentent, indépendamment les uns des autres, un groupe méthoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, et de préférence représentent chacun un groupe méthoxy.
Avantageusement, Z2 représente un atome d'hydrogène, un atome de fluor, un groupe alkyle en Ci à C4, -CN, -SO3R9, -COORi5 ou -CORi5.
Selon un mode de réalisation avantageux, Zi représente un atome d'hydrogène ou d'halogène selon les conditions suivantes : " lorsque Zi représente un atome d'halogène, alors Z2 représente un atome d'halogène, et de préférence Zi et Z2 représentent le même atome d'halogène, avantageusement le fluor, et
" lorsque Zi représente un atome d'hydrogène, alors Z2 représente un atome d'hydrogène, un alkyle en Ci à C4, un aryle ou un groupe -CN, -SO2NRi2Ri3, -SO3R9, -COORi5 ou -CORi5, R9, Ri2, R13 et Ri5 étant tels que définis précédemment, et avantageusement, Z2 représente un atome d'hydrogène, un atome de fluor, un groupe alkyle en Ci à C4, -CN, -SO3R9, -COORi5 ou -CORi5, encor plus avantageusement représente un atome d'hydrogène, un groupe acétyle ou un groupe -CN, de préférence, représente un atome d'hydrogène ou un groupe -CN, et encore de préférence représente un atome d'hydrogène. De manière avantageuse, soit Zi et Z2 représentent chacun un atome de fluor, soit Zi représente un atome d'hydrogène et Z2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe -CN ou -COCH3.
Encore avantageusement, Zi et Z2 représentent chacun un atome d'hydrogène. Encore avantageusement, X représente un groupement CH.
De manière encore avantageuse, la molécule à activité antitumorale sera une molécule à activité anti-vasculaire, cyto toxique, anti-angiogénique, anti-apopto tique ou inhibitrice de kinase. En particulier, elle pourra être choisie parmi la 6-mercaptopurine, la fludarabine, la cladribine, la pentostatine, la cytarabine, le 5-fluorouracile, la gemcitabine, le méthotrexate, le raltitrexed, l'irinotécan, le topotécan, l'étoposide, la daunorubicine, la doxorubicine, l'épirubicine, l'idarubicine, la pirarubicine, la mitoxantrone, la chlorméthine, la cyclophosphamide, l'ifosfamide, le melphalan, le chlorambucil, le busulfan, la carmustine, la fotémustine, la streptozocine, le carboplatine, le cisplatine, l'oxaliplatine, la procarbazine, la dacarbazine, la bléomycine, la vinblastine, la vincristine, la vindésine, la vinorelbine, le paclitaxel, le docétaxel, la L-asparaginase, la flutamide, la nilutamide, la bicalutamide, l'acétate de cyprotérone, la triptoréline, la leuproréline, la goséréline, la buséréline, le formestane, l'aminoglutéthimide, l'anastrazole, le létrozole, le tamoxifène, l'octréotide, le lanréotide, l'acide (Z)-3-[2,4-diméthyl-5-(2-oxo-l,2-dihydro-indol-3-ylidèneméthyl)-lH-pyrrol-3- yl]-propionique (SU 6668), l'acide 4-((9-chloro-7-(2,6-difluorophényl)-5H- pyrimidol(5,4-d)(2)benzazépin-2-yl)amino) benzoïque (MLN-8054), l'acide 5,6- diméthylxanthénone-4-acétique (DMXAA) ou encore l'acide 3-(4-(l,2-diphénylbut-l- ényl)phényl)acrylique (GW 5638). Avantageusement, il s'agit de SU 6668, MLN-8054, DMXAA ou GW 5638 et encore plus avantageusement de DMXAA. Avantageusement, la molécule à activité antitumorale comportera une fonction acide carboxylique COOH, telle que SU 6668, MLN-8054, DMXAA ou GW 5638, permettant ainsi de la coupler au groupement aryle ou hétéroaryle de A, substitué par au moins un groupement OH ou NH2, par une réaction d'estérifïcation ou d'amidifïcation. Il pourra cependant être utilisé une molécule à activité antitumorale sur laquelle une fonction acide aura été greffée pour permettre le couplage avec le groupement aryle ou hétéroaryle de A. La liaison ester ou amide ainsi formée présente l'avantage de pouvoir être facilement hydrolysée in vivo. Ainsi, après administration du composé de l'invention, la molécule à activité antitumorale ainsi qu'une nouvelle molécule de l'invention pourront être libérées, permettant une double action thérapeutique. Dans un mode de réalisation particulier de l'invention, A est un cycle choisi dans le groupe comprenant les groupes aryles et hétéroaryles, et en particulier les groupes phényle, naphtyle et indolyle, et de préférence phényle, ledit cycle pouvant être :
" soit accolé à un hétérocycle comportant de 5 à 7, de préférence 6 chaînons, comportant éventuellement une ou plusieurs insaturations et éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyles en Ci à C4 et/ou par un groupe oxo,
" soit substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes -B(OH)2, alkyles en Ci à C4, alcényles en C2 à C4, alcynyles en C2 à C4, aryles, hétéroaryles, -COOH, -NO2, -NR7R8, -NHCOR7,
-CONR7R8, -NHCOOR9, -OSi(alkyle en Ci-C4)3, -NHSO2R9, alkoxy en Ci à C4 éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, -OCONR7R8,
-OSO2CF3, -OSO2R9, -SO2R9, -SO3R9, -OSO3H, -OPO(ORi 0)2, -ONR7R8, -ORn,
-SO2NRi2Ri3, -SO2NHCORi4, -OCORi5, -OCOORi6, -SRn et un résidu d'une molécule à activité antitumorale lié par l'intermédiaire d'une liaison ester ou amide, R7, R8, R9, Rio, Rn, Ri2, Ri3, Ri4, R15, Ri6 et Ri7 étant tels que définis ci-dessus.
Dans un autre mode de réalisation particulier de l'invention, A est un cycle choisi dans le groupe comprenant les groupes phényle, naphtyle, purinyle, benzofuranyle, pyridinyle, quinolyle et indolyle, ledit cycle pouvant être :
" soit accolé à un hétérocycle comportant 6 chaînons, comportant éventuellement une ou plusieurs insaturations et étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyles en Ci à C4 et/ou par un groupe oxo (=0), " soit substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes -B(OH)2, alkyles en Ci à C6 éventuellement subsitué par OH, alcényles en C2 à C4, alcynyles en C2 à C4, aryles, hétéroaryles, aryloxy, aryl-(alkyle en Ci à C4), -COOH, -NO2, -NR7R8, -NHCOR7, -CONR7R8, -NHCOOR9, -0Si(alkyle en Ci à C4)3, -NHSO2R9, alkoxy en Ci à C4 éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, -OCONR7R8, -OSO2CF3, -OSO2R9, -SO2R9, -SO3R9, -OSO3H, -OPO(ORi 0)2, -ONR7R8, -ORn, -SO2NRi2Ri3, -SO2NHRi4, -OCORi5, -OCOORi6, -SRi7 et un résidu d'une molécule à activité antitumorale lié par l'intermédiaire d'une liaison ester ou amide, les noyaux aryles desdits groupes étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes OH, alkoxy en Ci à C4, NR7R8, R7, R8, R9, Rio, Rn, Ri2, Ri3, Ri4, R15, RIO et Ri7 étant tels que définis ci-dessus.
Dans un autre mode de réalisation particulier de l'invention, A est un cycle choisi dans le groupe comprenant les groupes aryle, quinolyle, isoquinolyle, imidazolyle, indolyle, benzothiophényle, benzofuranyle, benzoimidazolyle, purinyle, pyridinyle, pyridazinyle, pyrrolyle, furanyle et thiophényle, et en particulier comprenant les groupes phényle, naphtyle, purinyle, benzofuranyle, pyridinyle, quinolyle et indolyle, ledit cycle pouvant être soit substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes -B(OH)2, alkyles en Ci à C6 éventuellement subsitué par OH, alcényles en C2 à C4, alcynyles en C2 à C4, aryles, hétéroaryles, aryloxy, aryl- (alkyle en Ci à C4), -COOH, -NO2, -NR7R8, -NHCOR7, -CONR7R8, -NHCOOR9, - OSi(alkyle en Ci à C4)3, -NHSO2R9, alkoxy en Ci à C4 éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, -OCONR7R8, -OSO2CF3, -OSO2R9, -SO2R9, -SO3R9, -OSO3H, -OPO(ORio)2, -ONR7R8, -ORn, -SO2NRi2Ri3, -SO2NHRi4, -OCORi5, -OCOOR16, -SRi7 et un résidu d'une molécule à activité antitumorale lié par l'intermédiaire d'une liaison ester ou amide, et notamment choisis parmi -SO2R9 et - ORn, les noyaux aryles desdits groupes étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes OH, alkoxy en Ci à C4, NR7R8,
R7, R8, R9, Rio, Rn, Ri2, Ri3, Ri4, Ri5, Ri6 et Ri7 étant tels que définis ci-dessus. Avantageusement, A est un cycle choisi dans le groupe comprenant les groupes aryles et hétéroaryles, et plus particulièrement les groupes phényle, naphtyle, quinolyle, isoquinolyle, imidazolyle, indolyle, benzothiophényle, benzofuranyle, benzoimidazolyle, purinyle, pyridinyle, pyridazinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, pyrrolyle, furanyle et thiophényle, et notamment les groupes phényle, naphtyle, purinyle, benzo furanyle, pyridinyle, quinolyle et indolyle, ledit cycle pouvant être substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi -Me, -Bn, -C6H4-OMe, -CH2-C6H4- OMe, -(CH2^-C6H4-OMe, -(CH2^-C6H2-(OMe)3, -OH, -OMe, -OBn -OCOMe, - C6H4NH2, -OC6H4NH2, -NH2, -OCONEt2, -(CH2)X-OH avec x = 3, 4, 5 ou 6,
-OCOCH2NMe2, -OPO3H2, -F ou pouvant être accolé à un
hétérocycle de formule
Figure imgf000019_0002
,
Figure imgf000019_0001
ou la liaison en pointillé représentant la liaison commune entre l'hétérocycle et ledit cycle. Avantageusement, les composés de l'invention répondent à la formule (Ia) suivante : zγz2Ra
Figure imgf000019_0003
ou à un sel pharmaceutiquement acceptable, un isomère ou une prodrogue de celui-ci, dans laquelle : - Ri, R2, R3, R4, X, Zi et Z2 sont tels que définis ci-dessus pour le composé de formule
(I),
- Ra représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupe -B(OH)2, alkyle en Ci à C4, alcényle en C2 à C4, alcynyle en C2 à C4, aryle, hétéroaryle, -COOH, -NO2, -NR7R8, -NHCOR7, -CONR7R8, -NHCOOR9, -OSi(alkyle en Ci-C4)3, -NHSO2R9, alkoxy en Ci à C4 éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor,
-OCONR7R8, -OSO2CF3, -OSO2R9, -SO2R9, -SO3R9, -OSO3H, -OPO(ORio)2, -ONR7R8, -ORn, -SO2NRi2Ri3, -SO2NHCORi4, -OCORi5, -OCOORi6 ou -SRn,
- Rb représente un atome d'halogène, et de préférence un atome de fluor, un groupe aryloxy, -ORn, -OCORi5, -OCOORi5, -OCONR7R8, -OSO2R9, -OSO2CF3, -OSO3H, -OPO(ORio)2, -ONR7R8, -NR7R8, -NHCOR7, -NHCOOR9 ou -NHSO2R9 ou un résidu d'une molécule anti-vasculaire lié par l'intermédiaire d'une liaison ester ou amide, les noyaux aryles desdits groupes de Ra et Rb étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes OH, alkoxy en Ci à C4, NR7Rs, R7, Rs, R9, Rio, Rn, R12, R13, R14, R15, RIO et Ri7 étant tels que définis précédemment.
Avantageusement, Ra représente un atome d'hydrogène ou un groupe -NR7Rs, - NHCOR7, -CONR7R8, -NHCOOR9, -NHSO2R9, -OCONR7R8, -OSO2CF3, -OSO2R9, -OSO3H, -OPO(ORio)2, -ONR7R8, -ORn, -SO3R9, -SO2NRi2Ri3, -SO2NHCORi4, -OCORi5 ou -OCOORi6, avec R7, R8, R9, Rio, Rn, R12, R13, RM, RIS et Ri6 tels que définis ci-dessus.
De manière encore plus avantageuse, Ra représente un atome d'hydrogène ou un groupe -NR7R8, -NHCOR7, -CONR7R8, -NHCOOR9, -OCONR7R8, -OPO(ORio)2, -OCOR15 ou -OCOOR16, avec R7, R8, R9, Rio, R15 et Ri6 tels que définis ci-dessus.
Encore plus avantageusement, Ra représente un atome d'hydrogène.
En particulier, les composés de l'invention pourront être choisis parmi :
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0001
L'absence de double liaison éthylénique des composés de formule (I), résout de manière définitive le problème d'isomérisation susceptible d'intervenir in vivo, entraînant des chutes (ou des absences) d'activité cytotoxique comme c'est par exemple le cas de la CA-4.
L'invention a également pour objet les procédés de synthèse des composés de formule (I). Les composés de formule (I) peuvent être synthétisés selon des procédés connus de l'homme du métier, à partir de produits disponibles dans le commerce ou préparés selon des méthodes connues de l'homme du métier.
En particulier, les composés de formule (I) dans laquelle X représente un groupement CH peuvent être préparés par hydrogénation de la double liaison d'un composé de formule (II) suivante :
Figure imgf000024_0001
dans laquelle R1, R2, R3, R4, A, Zi et Z2 sont tels que définis précédemment pour le composé de formule (I), puis séparation du milieu réactionnel du composé (I) ainsi obtenu.
Cette étape peut être suivie d'éventuelles étapes supplémentaires classiques de modification des substituants de A et éventuellement de Z2.
Le composé ainsi obtenu pourra être séparé du milieu réactionnel par des méthodes bien connues de l'homme du métier, comme par exemple par extraction, évaporation du solvant ou encore par précipitation et fîltration.
Le composé pourra être par ailleurs purifié si nécessaire par des techniques bien connues de l'homme du métier, comme par recristallisation si le composé est cristallin, par distillation, par chromatographie sur colonne sur gel de silice ou encore par chromatographie liquide haute performance (HPLC). L'hydrogénation est réalisée sous atmosphère d'hydrogène, notamment en présence de palladium sur charbon (Pd/C) comme catalyseur ou éventuellement de PtO2. Avantageusement, 5 à 30 mol%, de préférence environ 10 mol% de catalyseur sont utilisés lors de cette réaction. De plus, l'acétate d'éthyle sera avantageusement utilisé comme solvant lors de cette étape. Selon une première variante, le composé de formule (II), pour lequel Zi représente un atome d'hydrogène et Z2 représente un atome d'hydrogène, un alkyle en Ci à C4 ou un aryle, peut être préparé selon les étapes successives suivantes : - mise en réaction d'un composé de formule (III) suivante :
Figure imgf000025_0001
dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, et Zi et Z2 sont tels que définis ci-dessus dans le cadre de cette première variante, avec un composé organométallique de formule A-M dans laquelle A est tel que défini précédemment et M représente un métal alcalin ou un métal alcalino -terreux substitué par un halogène, pour former le composé de formule (IV) suivante :
Figure imgf000025_0002
dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, et Zi et Z2 sont tels que définis ci-dessus dans le cadre de cette première variante, - mise en réaction du composé de formule (IV) obtenu à l'étape précédente avec un acide pour donner le composé de formule (II).
Ces étapes pourront être suivies d'éventuelles étapes supplémentaires classiques de modification des substituants de A.
Par « métal alcalin », on entend notamment le sodium (Na), le lithium (Li) ou le potassium (K).
Par « métal alcalino -terreux », on entend notamment le calcium (Ca) ou le magnésium (Mg).
Avantageusement, M représente l'atome de lithium ou le groupe MgX dans lequel X représente un halogène, de préférence le brome ou le chlore, et avantageusement, le brome.
Le dérivé A-Li sera alors avantageusement obtenu par réaction du dérivé A-HaI, où HaI représente un atome d'halogène tel qu'un atome d'iode, de brome ou de chlore, avec un dérivé (alkyle en Ci à Co)-Li tel que le tert-BuLi. Si le magnésien de formule A-MgX n'est pas disponible commercialement, il pourra être préparé notamment par réaction d'un dérivé A-HaI tel que défini ci-dessus avec du magnésium.
De manière également avantageuse, l'acide utilisé dans la dernière étape est de l'acide /?αra-toluènesulfonique (APTS).
Selon une deuxième variante, les composés de formule (II), pour lesquels Zi et Z2 représentent chacun un atome d'halogène ou Zi représente un atome d'hydrogène et Z2 représente un radical choisi dans le groupe constitué par un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci à C4, -CN ou -CO2R, avec R représentant un alkyle en Ci à C4, peuvent être préparés à partir du composé de formule (V) suivante :
Figure imgf000026_0001
pour laquelle R1, R2, R3, R4 et A sont tels que définis précédemment, par une réaction de Wittig, en présence d'une base et du phosphonium de formule (VI) suivante :
Figure imgf000026_0002
dans laquelle Zi et Z2 sont tels que définis ci-dessus dans le cadre de la seconde variante et Z représente un atome de brome ou de chlore, cette réaction pouvant être éventuellement suivie d'étapes classiques supplémentaires de modification des substituants de A.
De manière avantageuse, la base utilisée pour la réaction de Wittig sera le lithium hexamethyldisilazide (LiHMDS). Le THF pourra être avantageusement utilisé comme solvant.
Dans le cas où Z2 représente un groupe -CO2RiS avec Ri 5 différent de R tel que défini ci-dessus, et Zi = H, le procédé décrit ci-dessus pour Z2 = CO2R pourra être poursuivie par une étape de saponification de l'ester (groupe CO2R) et d'une éventuelle étape de substitution de l'acide carboxylique ainsi obtenu, afin de former le composé (II) désiré pour lequel Z2 = CO2Ri 5.
Par ailleurs, les composés de formule (II), pour lesquels Zi représente un atome d'hydrogène et Z2 représente un groupe -SO3R9 ou -SO2NRi2Rn, peuvent être préparés selon le même procédé que celui décrit ci-dessus en seconde variante (procédé utilisant une réaction de Wittig), en remplaçant le phosphonium (VI) précédent par un composé de formule générale (VIbis) suivante :
Figure imgf000027_0001
(VIbis) avec R représentant un alkyle en Ci à C4. Cette réaction de Wittig pourra éventuelle être suivie d'une étape de saponification de la fonction -SO3R pour donner -SO3H, puis d'une étape de substitution ou d'amidifïcation de cette fonction -SO3H.
La base utilisée dans ce cas, pour la réaction de Wittig, sera avantageusement le n-butyl lithium Le composé de formule (V) peut être obtenu notamment par oxydation de l'alcool correspondant de formule (VII) suivante :
Figure imgf000027_0002
pour laquelle R1, R2, R3, R4 et A sont tels que définis précédemment, en utilisant par exemple l'oxyde de manganèse ou le chlorochromate de pyridinium (PCC).
L'alcool (VII) peut lui-même être obtenu à partir de l'aldéhyde de formule (VIII) suivante :
Figure imgf000027_0003
pour laquelle R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, par réaction avec un composé organométallique de formule A-M dans laquelle A et M sont tels que définis précédemment.
Selon une troisième variante, les composés de formule (II), pour lesquels Zi = H et Z2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci à C4 ou aryle, peuvent être préparés à partir du composé de formule (XI) suivante :
Figure imgf000028_0001
pour laquelle R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, Zi et Z2 sont tels que définis dans le cadre de cette troisième variante, et Ai représente un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un groupe alkyle en Ci à C4, tel que méthyle, ou alkoxy en Ci à C4, tel que méthoxy, et de préférence représente un groupe /?αra-méthyl-phényle. par réaction avec A-Z3, avec A tel que défini ci-dessus et Z3 représentant un atome d'halogène tel qu'un atome de brome ou un groupe -OSO2CFs, en présence d'un catalyseur et d'une base. La base sera avantageusement une base lithiée telle que t-BuOLi.
Le catalyseur sera avantageusement un catalyseur au palladium tel que Pd2dba3, utilisé en association avec une phosphine telle que X-Phos.
Le composé de formule (XI) peut être préparé à partir de la cétone de formule (XII) suivante :
Figure imgf000028_0002
pour laquelle R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment et Zi et Z2 sont tels que définis dans le cadre de cette troisième variante, par réaction avec la/?αra-toluènesulfonyle hydrazine. Selon une quatrième variante, les composés de formule (II), pour lesquels Zi = H et Z2 représente un groupe CO2Ri 5, peuvent être préparés à partir du composé de formule (XIII) suivante :
Figure imgf000029_0001
(XIII) pour laquelle R1, R2, R3, R4 et Ri5 sont tels que définis précédemment, par une réduction partielle de la triple liaison, notamment en présence de LiAlH4, pour donner le composé de formule (XIV) suivante :
Figure imgf000029_0002
pour laquelle R1, R2, R3, R4 et Ri 5 sont tels que définis précédemment, suivie d'une réaction d'oxydation pour donner le composé de formule (XV) suivante
Figure imgf000029_0003
pour laquelle R1, R2, R3, R4 et Ri5 sont tels que définis précédemment, puis enfin d'une réaction de Heck en présence de A-HaI, avec A tel que défini ci-dessus et HaI représentant un atome d'halogène tel qu'un iode ou un brome, pour donner le composé de formule (I) souhaité avec Zi = H et Z2 = CO2Ri5.
Par ailleurs, les composés de formule (I) dans laquelle X représente un atome d'azote peuvent être préparés selon les étapes successives suivantes : - mise en réaction d'un composé de formule (IX) suivante :
Figure imgf000030_0001
dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, avec un composé de formule A-Z3, dans laquelle A et Z3 sont tels que définis précédemment et en présence d'un catalyseur et d'une base Bl. pour donner un composé de formule (X) suivante :
Figure imgf000030_0002
dans laquelle R1, R2, R3, R4 et A sont tels que définis précédemment,
- mise en réaction du composé de formule (X) obtenu à l'étape précédente avec un composé de formule ZiZ2CH-Xl, dans laquelle Zi et Z2 sont tels que définis pour le composé de formule (I) et Xl représente un atome d'halogène, avantageusement un iode ou un chlore, en présence d'une base B2 pour donner le composé de formule (I), et
- séparation du milieu réactionnel du composé (I) obtenu à l'étape précédente.
Ces étapes peuvent également être suivies d'étapes supplémentaires classiques de modification des groupements de A et éventuellement du groupement Z2. Le composé ainsi obtenu pourra être séparé du milieu réactionnel par des méthodes bien connues de l'homme du métier, comme par exemple par extraction, évaporation du solvant ou encore par précipitation et filtration.
Le composé pourra être par ailleurs purifié si nécessaire par des techniques bien connues de l'homme du métier, comme par recristallisation si le composé est cristallin, par distillation, par chromatographie sur colonne sur gel de silice ou encore par chromatographie liquide haute performance (HPLC).
La base Bl sera avantageusement du carbonate de césium (Cs2CCh). Le catalyseur sera avantageusement un catalyseur au palladium tel que Pd(OAc)2 et sera avantageusement utilisé en présence d'uns phosphine tel que le bis[-2- diphénylphosphinophényljéther (DPEphos) ou le 4,5-bis(diphénylphosphino)-9,9- diméthylxanthène (XantPhos). De manière avantageuse, la base B2 sera de l'hydrure de sodium et la réaction d'alkylation de l'aminé sera avantageusement réalisée à température ambiante, notamment dans un solvant tel que le DMF.
De manière avantageuse, Zi représente un atome d'hydrogène. De manière encore avantageuse, Z2 représente un atome d'hydrogène, un alkyle en Ci à C4, un aryle ou un groupe -COR45, et encore avantageusement, représente un atome d'hydrogène ou un acétyle.
Les étapes de synthèse sont ainsi compatibles avec les exigences industrielles. Par ailleurs, les analogues ainsi préparés possédant un résidu de sucre ou une fonction phosphate ou acide boronique sont solubles dans l'eau et potentiellement assimilables par voie orale.
L'invention a également pour objet les composés de formules (I), ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, leurs isomères et leurs prodrogues, pour leur utilisation en tant que médicaments, avantageusement en tant que médicaments inhibiteurs de la polymérisation de la tubuline, et encore avantageusement, en tant que médicaments destinés à traiter ou à prévenir les maladies prolifératives, telles que le cancer, le psoriasis ou la fïbrose, et en particulier le cancer.
En particulier, les composés de l'invention, y compris les composés de formule :
Figure imgf000031_0001
pourront être utiles dans le traitement d'un cancer, tel que ceux susceptibles d'être traités par CA-4 ou par le taxotère.
L'invention concerne également l'utilisation d'un composé de formule (I) ou d'un composé de formule :
Figure imgf000032_0001
ou , ou d'un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, de leurs isomères ou de leurs prodrogues, pour la fabrication d'un médicament inhibiteur de la polymérisation de la tubuline, et avantageusement destiné à traiter ou à prévenir les maladies prolifératives, telles que le cancer, le psoriasis ou la fïbrose, et en particulier le cancer. L'invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de formule (I) ou un composé de formule :
Figure imgf000032_0002
pharmaceutiquement acceptables, de ses isomères ou de ses prodrogues, en association avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
L'invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de formule (I) ou un composé de formule :
Figure imgf000033_0001
pharmaceutiquement acceptables, de ses isomères ou de ses prodrogues, en association avec au moins un autre principe actif, notamment un composé anti-cancéreux, cytotoxique ou non, en association avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
A titre d'exemples de principes actifs pouvant être associés au composé de formule (I) dans une composition selon l'invention, on cite de façon non limitative la 6- mercaptopurine, la fludarabine, la cladribine, la pentostatine, la cytarabine, le 5- fluorouracile, la gemcitabine, le méthotrexate, le raltitrexed, l'irinotécan, le topotécan, l'étoposide, la daunorubicine, la doxorubicine, l'épirubicine, l'idarubicine, la pirarubicine, la mitoxantrone, la chlorméthine, la cyclophosphamide, l'ifosfamide, le melphalan, le chlorambucil, le busulfan, la carmustine, la fotémustine, la streptozocine, le carboplatine, le cisplatine, l'oxaliplatine, la procarbazine, la dacarbazine, la bléomycine, la vinblastine, la vincristine, la vindésine, la vinorelbine, le paclitaxel, le docétaxel, la L-asparaginase, la flutamide, la nilutamide, la bicalutamide, l'acétate de cyprotérone, la triptoréline, la leuproréline, la goséréline, la buséréline, le formestane, l'aminoglutéthimide, l'anastrazole, le létrozole, le tamoxifène, l'octréotide, le lanréotide, l'acide (Z)-3-[2,4-diméthyl-5-(2-oxo-l,2-dihydro-indol-3-ylidèneméthyl)-lH-pyrrol-3- yl]-propionique, l'acide 4-((9-chloro-7-(2,6-difluorophényl)-5H-pyrimidol(5,4- d)(2)benzazépin-2-yl)amino)benzoïque, l'acide 5,6-diméthylxanthénone-4-acétique ou encore l'acide 3-(4-(l,2-diphénylbut-l-ényl)phényl)acrylique.
Les composés selon l'invention peuvent être administrés par voie orale, sublinguale, parentérale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale. Les composés selon l'invention peuvent être utilisés dans le traitement et la prévention des maladies prolifératives comme les cancers, le psoriasis et la fîbrose.
Ils peuvent être utilisés à des doses comprises entre 0,01 mg et 1000 mg par jour, donnés en une seule dose une fois par jour ou de préférence administrés en plusieurs doses tout au long de la journée, par exemple deux fois par jour en doses égales. La dose administrée par jour est avantageusement comprise entre 5 mg et 500 mg, encore plus avantageusement entre 10 mg et 200 mg. Il peut être nécessaire d'utiliser des doses sortant de ces gammes ce dont l'homme du métier peut se rendre compte lui-même.
Les composés selon l'invention peuvent être utilisés pour diminuer ou inhiber la polymérisation de la tubuline, notamment in vitro et également in vivo.
La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant :
(i) au moins un composé de formule (I) ou un composé de formule :
Figure imgf000034_0001
(ii) au moins un autre principe actif, notamment utile pour le traitement de maladies prolifératives telles que le cancer, le psiorasis ou la fîbrose, et avantageusement un agent anti-cancéreux tel qu'un agent anti-vasculaire, cytotoxique ou anti-angiogénique, en tant que produits de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps.
A titre de principe actif, on peut citer notamment, de façon non limitative, la 6- mercaptopurine, la fludarabine, la cladribine, la pentostatine, la cytarabine, le 5- fluorouracile, la gemcitabine, le méthotrexate, le raltitrexed, l'irinotécan, le topotécan, l'étoposide, la daunorubicine, la doxorubicine, l'épirubicine, l'idarubicine, la pirarubicine, la mitoxantrone, la chlorméthine, la cyclophosphamide, l'ifosfamide, le melphalan, le chlorambucil, le busulfan, la carmustine, la fotémustine, la streptozocine, le carboplatine, le cisplatine, l'oxaliplatine, la procarbazine, la dacarbazine, la bléomycine, la vinblastine, la vincristine, la vindésine, la vinorelbine, le paclitaxel, le docétaxel, la L-asparaginase, la flutamide, la nilutamide, la bicalutamide, l'acétate de cyprotérone, la triptoréline, la leuproréline, la goséréline, la buséréline, le formestane, l'aminoglutéthimide, l'anastrazole, le létrozole, le tamoxifène, l'octréotide, le lanréotide, l'acide (Z)-3-[2,4-diméthyl-5-(2-oxo-l,2-dihydro-indol-3-ylidèneméthyl)-lH-pyrrol-3- yl]-propionique, l'acide 4-((9-chloro-7-(2,6-difluorophényl)-5H-pyrimidol(5,4- d)(2)benzazépin-2-yl)amino)benzoïque, l'acide 5,6-diméthylxanthénone-4-acétique ou encore l'acide 3-(4-(l,2-diphénylbut-l-ényl)phényl)acrylique. La composition pharmaceutique telle que décrite ci-dessus peut être utile en particulier pour le traitement des maladies prolifératives, telles que le cancer, le psoriasis ou la fîbrose, et en particulier le cancer.
La présente invention concerne également l'utilisation d'une composition pharmaceutique comprenant : (i) au moins un composé de formule (I) ou un composé de formule :
Figure imgf000035_0001
(ii) au moins un autre principe actif, notamment notamment utile pour le traitement de maladies prolifératives telles que le cancer, le psiorasis ou la fîbrose, et avantageusement un agent anti-cancéreux tel qu'un agent anti-vasculaire, cytotoxique ou anti-angiogénique, en tant que produits de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps, pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement de maladies prolifératives, telles que le cancer, le psoriasis ou la fîbrose, et en particulier le cancer. L'invention va maintenant être illustrée, de manière non limitative, par les exemples 1 à 4 et les figures 1 à 4 qui suivent. FIGURES :
La Figure 1 illustre l'activité cyto toxique du composé (I- 1) sur les cellules endothéliales humaines EAhy926, mesurée immédiatement à la fin d'un traitement de 3heures ou de 6 heures avec le composé (1-1). La Figure 2 illustre l'activité cyto toxique du composé (I- 1) sur les cellules endothéliales humaines EAhy926 mesurée après 72 heures d'un traitement de 3, 6 ou 72 heures.
La Figure 3 illustre l'activité anti-vasculaire des composés (I- 1) et (1-16), en comparaison avec du DMSO à 0,1%, sur des cellules endothéliales humaines EAhy926, immédiatement après la mise en culture dans du matrigel.
La Figure 4 illustre l'activité anti-vasculaire des composés (I- 1) et (1-16), en comparaison avec du DMSO à 0,1%, sur des cellules endothéliales humaines EAhy926, après 24h de culture dans du matrigel afin de permettre aux tubes vasculaires de se former.
EXEMPLES :
Exemple 1 : Synthèse des molécules de l'invention Les abréviations suivantes ont été utilisées : APCI Ionisation chimique à pression atmosphérique
APTS Acide /?αra-toluènesulfonique
CCM Chromatographie sur Couche Mince dba Dibenzylidèneacétone
DMAP Diméthylaminopyridine
DME 1 ,2-Diméthoxyéthane
DMSO Diméthylsulfoxyde
EDCI 1 -Ethyl-3 -(3 -diméthylaminopropyl)carbodiimide
ESI Ionisation par électrospray
Fmoc 9-Fluorénylméthoxycarbonyle
HMDS 1,1,1 ,3 ,3 ,3-Hexaméthyldisilazane
HPLC Chromatographie Liquide Haute Performance
MM Masse moléculaire
NMP N-Méthyl-2-pyrrolidinone PCC Chlorochromate de pyridinium
Rf Rapport frontal
RMN résonance Magnétique Nucléaire
T. A. Température ambiante
TBAF Fluorure de tétrabutylammonium
THF Tétrahydrofurane
X-Phos 2-Dicyclohexylphosphino-2 ',4 ',6 '-triisopropylbiphényle
Xantphos 4,5-Bis(diphénylphosphino)-9,9-diméthylxanthène
1.1. Synthèse des composés intermédiaires de formule (II) Composé de formule (H-I)
Figure imgf000037_0001
A -78°C, on additionne 1 mmol de ^BuLi (2 éq) à une solution contenant 0,5 mmol de Λutyl[(5-iodo-2-méthoxyphenoxy)]diméthylsilane dissous dans 15 mL d'hexane distillé. Après 45 minutes d'agitation à cette température on ajoute 0,5 mmol de 3,4,5- triméthoxyacétophénone dilué dans 5 mL de toluène distillé. Ce mélange est agité 12 heures en laissant progressivement remonter la température puis est lentement hydrolyse par une solution de NH4Cl saturée jusqu'à pH = 7-8. Après extraction à l'éther diéthylique (3 x 20 mL), les phases organiques réunies sont séchées sur Na2SO4 et concentrées à l'évaporateur rotatif. Le brut réactionnel est repris dans 10 mL de CH2Cl2 auxquels on additionne quelques grains d'acide /?αrα-toluènesulfonique (APTS) hydraté puis est agité 3 heures à température ambiante. La solution est lavée par une solution saturée de NaCl, extraite au CH2Cl2. Après séchage sur Na2SO4 et concentration à l'évaporateur rotatif, on recueille une huile qui est purifiée sur gel de silice. Rendement 55%.
1H RMN: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 0,14 (s, 6H), 0,97 (s, 9H), 3,81 (s, 6H), 3,82 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 5,30 (d, IH, J = 1,3 Hz), 5,35 (d, IH, J = 1,3 Hz), 6,54 (s, 2H), 6,80 (d, IH, J = 8,3 Hz), 6,85 (d, IH, J = 2,2 Hz), 6,91 (dd, IH, J = 8,3 Hz, J = 2,2 Hz). Analyse élémentaire: (MM = 430,22) Calculé C: 66,94, H: 7,96; Trouvé C: 66,85, H: 7,92. Composé de formule (II-2)
Figure imgf000038_0001
Le composé silylé (II-l) (0,17 mmol) est dissous dans 10 mL de méthanol auquel on ajoute 0,25 mmol de K2CO3. La solution est agitée à température ambiante pendant 12 heures puis est lavée par une solution saturée de NaCl. La phase aqueuse est extraite par de l'acétate d'éthyle (3 x 10 mL). Les phases organiques réunies sont séchées sur Na2SO4 et concentrées à l'évaporateur rotatif. Le résidu obtenu est purifié sur gel de silice. Rendement 94%.
1H RMN: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 3,81 (s, 6H), 3,87 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 5,30 (d, IH, J= 1,5 Hz), 5,37 (d, IH, J= 1,5 Hz), 5,60 (si, IH), 6,55 (s, 2H), 6,82 (m, 2H), 6,97 (d, IH, J= 2,1 Hz). Spectrométrie de masse (ESI) [M+Na]+ = 339. Analyse élémentaire: (MM = 316,13) Calculé C: 68,34, H: 6,37; Trouvé C: 68,25, H: 6,33. Composé de formule (II-3)
Figure imgf000038_0002
A 00C et sous atmosphère d'argon, on additionne lentement au goutte à goutte une solution commerciale de bromure de (4-méthoxyphényl) magnésium (2,2 mmol) à une solution contenant 1 mmol de 3,4,5-triméthoxyacétophénone diluée dans 5 mL de tétrahydrofurane (THF) distillé. La solution est agitée 12 heures à température ambiante puis est hydrolysée par ajout d'une solution saturée de NH4Cl jusqu'à pH = 7-8. Après extraction au dichlorométhane (3 x 20 mL), les phases organiques réunies sont séchées sur Na2SO4 et concentrées à l'évaporateur rotatif. Le brut réactionnel est ensuite traité comme pour (II-2) à l'acide /?αrα-toluènesulfonique pour conduire après purification sur gel de silice au dérivé attendu II-3. Rendement 64%. 1H RMN: δ ppm, CD3COCD3, 300 MHz: 3,75 (s, 3H), 3,78 (s, 6H), 3,82 (s, 3H), 5,34 (m, 2H), 6,60 (s, 2H), 6,92 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,29 (d, 2H, J = 8,7 Hz). Analyse élémentaire: (MM = 300,14) Calculé C: 71,98, H: 6,71; Trouvé C: 71,85, H: 6,66. Composé de formule (II-4)
Figure imgf000039_0001
II a été préparé selon le mode opératoire décrit pour le composé de formule (II-3) à partir de bromure de /?αrα-tolylmagnésium et de 3,4,5-triméthoxyacétophénone. Rendement 54%.
1H RMN: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 2,33 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,76 (s, 6H), 5,38 (d, IH, J = 1,2 Hz), 5,40 (d, IH, J = 1,2 Hz), 6,59 (s, 2H), 7,22-7,25 (m, 4H). Analyse élémentaire: (MM = 284,14) Calculé C: 76,03, H: 7,09; Trouvé C: 75,74, H: 6,99. Composé de formule (II-5)
Figure imgf000039_0002
II a été préparé à partir de bromure de 2-naphtylmagnésium et de 3,4,5- triméthoxyacétophénone selon le mode opératoire décrit pour le composé de formule
(II-3). Rendement 81%.
1H RMN: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 3,77 (s, 9H), 5,54-5,64 (m, 2H), 6,67 (s, 2H), 7,50- 7,55 (m, 3H), 7,87-7,91 (m, 4H). Analyse élémentaire: (MM = 320,14) Calculé C:
78,73, H: 6,29; Trouvé C: 78,64, H: 6,20.
Composé de formule (II-6)
Figure imgf000039_0003
A -78°C, on additionne 1 mmol de ^BuLi (2 eq) à une solution contenant 0,5 mmol de 5- bromo-benzo[l,3]dioxole dissous dans 15 mL d'hexane distillé. Après 45 minutes d'agitation à cette température on ajoute 0,5 mmol de 3,4,5-triméthoxyacétophénone diluée dans 5 mL de toluène distillé. Ce mélange est agité 12 heures en laissant progressivement remonter la température puis est lentement hydrolyse par une solution de NH4Cl saturée jusqu'à pH = 7-8. Après extraction à l'éther diéthylique (3 x 20 mL), les phases organiques réunies sont séchées sur Na2SO4 et concentrées à l'évaporateur rotatif. Le brut réactionnel est repris dans 10 mL de CH2Cl2 auxquels on additionne quelques grains d'APTS hydraté puis est agité 3 heures à température ambiante. La solution est lavée par une solution saturée de NaCl, extraite au CH2Cl2. Après séchage sur Na2SO4 et concentration à l'évaporateur rotatif, on recueille une huile qui est purifiée sur gel de silice. Rendement 19%.
1H RMN: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 3,72 (s, 6H), 3,78 (s, 3H), 5,21 (d, IH, J= 1,5 Hz), 5,25 (d, IH, J = 1,5 Hz), 5,86 (s, 2H), 6,46 (s, 2H), 6,67 (d, IH, J = 8,7 Hz), 6,72-6,76 (m, 2H). Spectrométrie de masse (ESI) [M+Na]+ = 337. Analyse élémentaire: (MM = 314,12) Calculé C: 68,78, H: 5,77; Trouvé C: 68,68, H: 5,72. Composé de formule (II- 7)
Figure imgf000040_0001
A une solution du composé (II-2) (0,316 mmol) dissous dans 1 mL de CH2Cl2 sont ajoutés 54 μL de pyridine et 0,016 mmol de DMAP. Le mélange est refroidi à 00C, puis 42 μL d'anhydride acétique (0,442 mmol) sont additionnés lentement. Après 1 heure d'agitation à 00C, le mélange réactionnel est hydrolyse (H2O, 3 mL) puis extrait à l'acétate d'éthyle (3 x 3 mL). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium, et concentrées pour donner un résidu qui est purifié sur gel de silice. Rendement 65%. 1H RMN: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 2,28 (s, 3H), 3,74 (s, 6H), 3,78 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 5,26 (d, IH, J= 1,5 Hz), 5,31 (d, IH, J= 1,5 Hz), 6,48 (s, 2H), 6,86 (d, IH, J= 8,7 Hz), 6,97 (d, IH, J = 2,1 Hz), 7,16 (dd, IH, J = 8,4 Hz, J = 2,1 Hz). Spectrométrie de masse (ESI) [M+Na]+ = 381. Analyse élémentaire: (MM = 358,14) Calculé C: 67,03, H: 6,19; Trouvé C: 66,88, H: 6,06. Composé de formule (II-8)
Figure imgf000040_0002
Le composé (II-2) (0,136 mmol) est dilué dans un mélange composé de 153 μL de tétrachlorure de carbone et 1,3 mL d'acétonitrile sec à -25 0C. Après 10 minutes d'agitation, sont ajoutés successivement de la diisopropyléthylamine (0,663 mmol), de la diméthylaminopyridine (0,0136 mmol) et du phosphite de dibenzyle (0,458 mmol) au milieu réactionnel. Après 1 heure 30 min d'agitation à -25°C, le mélange réactionnel est hydrolyse par une solution aqueuse saturée de KH2PO4 et extrait avec de l'acétate d'éthyle (3 x 3 mL). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium, et concentrées pour donner un résidu qui est purifié sur gel de silice. Rendement 40%.
1H RMN: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 3,81 (s, 6H), 3,82 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 5,17 (d, 4H, J= 7,8 Hz,), 5,32 (s, IH), 5,33 (d, IH, J= 0,6 Hz), 6,55 (s, 2H), 6,89 (d, IH, J= 8,4 Hz), 7,14 (m, IH), 7,23 (t, IH, J= 7,3 Hz), 7,23-7,4 (m, 10 H). Spectrométrie de masse (ESI) [M+Na]+ = 599. Analyse élémentaire: (MM = 576,19) Calculé C: 66,66, H: 5,77; Trouvé C: 66,58, H: 5,72. Composé de formule (II-9)
Figure imgf000041_0001
Sous atmosphère inerte, 1,07 g de bromure de méthyl triphénylphosphonium (3 mmol, 1 éq.) sont dilués dans 10 mL de THF. Puis, 2,83 mL d'une solution molaire de lithium hexamethyldisilazide (LiHMDS) dans le THF (3 mmol) sont additionnés lentement goutte à goutte à 0 0C. Le milieu réactionnel est agité à 0 0C durant 1 heure. La solution vire au jaune vif. Puis une solution de 520 mg de diarylcétone (1,5 mmol) (préparée selon US 2005/107 339) dans 10 mL de THF est additionnée goutte à goutte à 00C. Le mélange est laissé sous agitation durant 30 minutes sous atmosphère inerte à 0 0C puis à température ambiante. On ajoute au milieu 1 mL d'eau puis le milieu est concentré sous vide. Le résidu est dissout dans 20 mL de dichlorométhane puis est lavé 3 fois à l'eau. La phase organique est séchée sur MgSO4 puis condensée sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice. Rendement 70%.
1H RMN: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 3,82 (s, 6H), 3,88 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 5,44 (s, 2H), 6,80 (s, 2H), 7,05 (d, IH, J = 8,7 Hz), 7,52 (dd, IH, J = 8,7 Hz, J = 2,3 Hz), 7,87 (d, IH, J= 2,3 Hz). Spectrométrie de masse (ESI) [M+Na]+ = 368. Composé de formule (11-10)
Figure imgf000042_0001
(11-10)
Ce composé a été préparé selon le mode opératoire décrit pour le composé de formule (II-9) à partir de la diarylcétone correspondante (préparée selon US 2005/107 339). Rendement 70%.
1H RMN: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 3,77 (s, 6H), 3,83 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 6,44 (s, 2H), 7,14 (dd, IH, J= 8,4 Hz, J= 2,7 Hz), 7,34 (d, IH, J= 8,4 Hz), 7,42 (d, IH, J= 2,7 Hz). Spectrométrie de masse (ESI) [M+Na]+ = 368. Composé de formule (II-ll)
Figure imgf000042_0002
Ce composé a été préparé selon le mode opératoire décrit pour le composé de formule (II-9) à partir de la diarylcétone correspondante (préparée selon US 2005/107 339). Rendement 54%. 1H RMN: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 3,77 (s, 6H), 3,83 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 6,45 (s, 2H), 6,91 (d, IH, J= 3,0 Hz), 6,96 (dd, IH, J= 9,0 Hz, J= 3,0 Hz), 8,05 (d, IH, J= 9,0 Hz). Spectrométrie de masse (ESI) [M+Na]+ = 368. Composé de formule (11-12)
Figure imgf000042_0003
Ce composé a été préparé selon le mode opératoire décrit pour le composé de formule (II-l) à partir de 3,4,5-triméthoxyacétophénone et de 2-fluoro-4-iodoanisole. Rendement 48% 1H RMN: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 3,82 (s, 6H), 3,88 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 5,35 (d, IH, J= 1,5 Hz), 5,38 (d, IH, J= 1,5 Hz), 6,58 (s, 2H), 6,95 (m, IH), 7,05-7,19 (m, 2H). Spectrométrie de masse (ESI) [M+Na]+ = 341. Composé de formule (11-13)
Figure imgf000043_0001
A une solution du composé (II-2) (0,79 mmol) dans 15 mL de CH2Cl2 sont ajoutés 0,94 mmol de chlorhydrate de l-éthyl-3-(3-diméthylaminopropyl)carbodiimide (EDCI), 0,87 mmol de Λ/,Λ/-4-diméthylaminopyridine (DMAP) et 0,87 mmol de N-Fmoc serine (Ot- Bu) (serine dont la fonction aminé est protégée par un groupement 9- fluorénylméthoxycarbonyle (Fmoc) et dont la fonction acide est protégée par un groupement tert-butylc). Après une nuit d'agitation, le mélange réactionnel est hydrolyse avec une solution aqueuse saturée de NaHCO3, et extrait à l'acétate d'éthyle (3 x 10 mL). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et le solvant est évaporé puis le résidu obtenu est chromatographié sur gel de silice. Rendement 39.%.
1H RMN: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 1,09 (s, 9H), 3,64 (dd, IH, J= 9,0 Hz, J= 2,7 Hz), 3,73 (s, 6H), 3,76 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,95 (dd, IH, J = 9,0 Hz, J = 3,0 Hz), 4,19 (t, IH, J = 6,9 Hz), 4,27-4,39 (m, 2H), 4,72 (m, IH), 5,26 (s, IH), 5,31 (s, IH), 6,67 (d, IH, J = 9,0 Hz), 6,47 (s, 2H), 6,87 (d, IH, J = 8,7 Hz), 6,98 (d, IH, J = 2,1 Hz), 7,18 (dd, IH, J= 8,4 Hz , J= 2,4 Hz), 7,23 (d, 2H, J= 7,5 Hz), 7,31 (t, 2H, J= 7,2 Hz), 7,53 (m, 2H), 7,68 (d, 2H, J= 7,2 Hz). Spectroscopie de masse (ESI) [M+Na]+ = 704. Composé de formule (11-14)
Figure imgf000043_0002
A une solution du composé (II-2) (0,316 mmol) dans 2 mL de CH2Cl2 sec sont ajoutés 54 μL de pyridine et 0,632 mmol de chlorure d'acide Λ/,jV-diéthylcarbamique. Après une nuit d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est hydrolyse et extrait avec de l'acétate d'éthyle (3x 3 mL). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et le solvant est évaporé. Le résidu ainsi obtenu est chromatographié sur gel de silice. Rendement 50%.
1H RMN: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 1,11-1,20 (m, 6H), 3,28-3,39 (m, 4H), 3,75 (s, 6H),
3,77 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 5,25 (d, IH, J = 0,9 Hz), 5,32 (d, IH, J = 1,2 Hz), 6,50 (s,
2H), 6,82 (d, IH, J = 8,4 Hz), 7,05-7,10 (m, 2H). Spectroscopie de masse (ESI)
[M+Na]+ = 438.
Composé de formule (11-15)
Figure imgf000044_0001
A une solution du composé (II-2) (0,316 mmol) dans 5 mL de CH2Cl2 sont ajoutés 0,47 mmol de l'EDCI, 0,47 mmol DMAP et 0,47 mmol de N,N-diméthylglycine. Après une nuit d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est hydrolyse avec 6 mL d'une solution aqueuse saturée de NaHCO3, et extrait avec de l'acétate d'éthyle (3x 3 mL). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et le solvant est évaporé. Le résidu ainsi obtenu est chromatographié sur gel de silice. Rendement 65%.
1H RMN: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 2,37 (s, 6H); 3,37 (s, 2H); 3,74 (s, 6H), 3,77 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 5,26 (s, IH), 5,31 (s, IH), 6,47 (s, 2H), 6,86 (d, IH, J= 8,7 Hz), 6,97 (d, IH, J = 2,1 Hz), 7,16 (dd, IH, J = 8,4 Hz , J = 2,1 Hz). Spectroscopie de masse (ESI) [M+Na]+ = 424. Composé de formule (11-16)
Figure imgf000044_0002
A une solution d'indole (165 mg, 1,41 mmol) dans 5 ml de THF anhydre, sont ajoutés successivement 1,83 mmol de 3,4,5-triméthoxyacétophénone et 0,14 mmol de TiCl4. Le mélange est agité sous atmosphère d'azote à température ambiante pendant 2 heures. On additionne 100 mL d'eau dans le milieu réactionnel et il se forme une suspension blanche qui est filtrée sur fritte pour livrer 150 mg de poudre blanche. Le filtrat est extrait avec 3 x 30 mL de dichlorométhane. La phase aqueuse est alors traitée avec une solution saturée de carbonate de sodium jusqu'à pH = 10 puis est extraite à nouveau avec 3 x 30 mL de dichlorométhane. La phase organique est lavée par une solution saturée de carbonate de sodium, puis est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous pression réduite pour fournir 415 mg de produit brut qui est dissout dans 5 mL de dichlorométhane et 0,68 mmol d'APTS sont additionnés. Le mélange est agité sous atmosphère d'azote à température ambiante pendant 30 minutes. 100 mL d'une solution saturée de carbonate de sodium sont ajoutés, et la solution est extraite avec 3 x 30 mL de dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous pression réduite pour fournir 110 mg de produit brut qui est purifié sur colonne de silice. Rendement = 70%. 1H RMN: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 3.72 (s, 6H); 3,81 (s, 3H); 5,33 (s, IH), 5,50 (s, IH), 6,64 (s, 2H), 7.04-7.07 (m, 2H), 7.15 (t, IH, J= 8,0 Hz), 7,33 (d, IH, J= 8,0 Hz), 7,56 (d, IH, J= 8,0 Hz), 8.30 (si, IH). Spectroscopie de masse (ESI) (M+Na+) = 332,0. Composé de formule (11-17)
Figure imgf000045_0001
A -78°C, on additionne 1 mmol de ^BuLi (2 eq) à une solution contenant 0,5 mmol de Λutyl[(5-iodo-2-méthoxyphenoxy)]diméthylsilane dissous dans 15 mL d'hexane distillé. Après 45 minutes d'agitation à cette température on ajoute 0,5 mmol de 2,3,4- triméthoxyacétophénone dilué dans 5 mL de toluène distillé. Ce mélange est agité 12 heures en laissant progressivement remonter la température puis est lentement hydrolyse par une solution de NH4Cl saturée jusqu'à pH = 7-8. Après extraction à l'éther diéthylique (3 x 20 mL), les phases organiques réunies sont séchées sur Na2SO4 et concentrées à l'évaporateur rotatif. Le brut réactionnel est ensuite dissous dans 10 mL de méthanol auquel on ajoute 0,25 mmol de K2CO3. La solution est agitée à température ambiante pendant 12 heures puis est lavée par une solution saturée de NaCl. La phase aqueuse est extraite par de l'acétate d'éthyle (3 x 10 mL). Les phases organiques réunies sont séchées sur Na2SO4 et concentrées à l'évaporateur rotatif pour donner un résidu qui est ensuite purifié sur gel de silice. Rendement 51%.
1H RMN: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 3,60 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 5,21 (d, IH, J = 1,5 Hz), 5,54 (d, IH, J = 1,5 Hz), 5,63 (si, IH), 6,70 (d, IH, J = 8,7 Hz), 6,78-6,84 (m, 2H), 6,95-6.99 (m, 2H). Spectroscopie de masse (ESI) (M+Na+) = 339. Composé de formule (11-18)
Figure imgf000046_0001
A -78°C, on additionne 1 mmol de ^BuLi (2 eq) à une solution contenant 0,5 mmol de Λutyl[(5-iodo-2-méthoxyphenoxy)]diméthylsilane dissous dans 15 mL d'hexane distillé. Après 45 minutes d'agitation à cette température on ajoute 0,5 mmol de 2.3- diméthoxybenzaldéhyde dilué dans 5 mL de toluène distillé. Ce mélange est agité 12 heures en laissant progressivement remonter la température puis est lentement hydrolyse par une solution de NH4Cl saturée jusqu'à pH = 7-8. Après extraction à l'éther diéthylique (3 x 20 mL), les phases organiques réunies sont séchées sur Na2SO4 et concentrées à l'évaporateur rotatif. Le brut réactionnel est dilué dans 30 mL de CH2Cl2 et on ajoute par portion 3 équivalents de PDC. L'ensemble est agité 12 h à température ambiante puis est filtré sur silice. Après concentration au rotavapor, on obtient la cétone brute, suffisamment propre pour être utilisée sans purification. Rendement 87%. La cétone brute est traitée selon le protocole décrit pour (II-9) et est ensuite désilylée sans purification préalable selon le protocole décrit pour (II-2). Rendement: 54%.
1H RMN: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 3,50 (s, 3H), 3,80 (s, 6H), 5,17 (d, IH, J= 1.5 Hz), 5,49 (s, IH), 5,60 (d, IH, J= 1,5 Hz), 6,70-6,98 (m, 6H). Spectroscopie de masse (ESI) (M+Na+) = 309. Composé de formule (11-19)
Figure imgf000047_0001
Ce composé (mélange 1/1 d'isomères Z/E) a été préparé selon le mode opératoire décrit pour le composé de formule (II-9) à partir de la phenstatine silylée (G. R. Pettit et al. J. Med. Chem. 1998, 41, 1688-1695) et de l'ylure correspondant préparé à partir du bromure de cyanométhyltriphénylphosphonium. (Rendement 87%). 1H RMN: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 3,80 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,88 (s, 1,5H), 3,91 (s, 1,5H), 3,93 (s, 1,5H), 3,95 (s, 1,5H), 5,56 (s, 0,5H), 5,60 (s, 0,5H), 5,67 (s, IH), 6,49 (s, IH), 6,36 (s, IH), 6,83 (s, IH), 6,90-6,95 (m, 1,5H), 7,10 (dd, 0,5H, J= 9,0 Hz, J= 2,1 Hz). Spectroscopie de masse (ESI) (M+Na+) = 364. Composé de formule (11-20)
Figure imgf000047_0002
Ce composé a été préparé selon le mode opératoire décrit pour le composé de formule (II-9) à partir de la phenstatine silylée (G. R. Pettit et al. J. Med. Chem. 1998, 41, 1688- 1695) et de l'ylure correspondant préparé à partir du difluoromethylphosphonate d'éthyle. (Rendement 89%).
1H RMN: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 3,85 (s, 6H), 3,92 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 5,68 (s, IH), 6,50 (s, 2H), 6,80-6,98 (m, 3H). Spectrométrie de masse (ESI) [M+Na]+ = 375,2.
Composé de formule (11-21)
Figure imgf000047_0003
(11-21) Une solution de N-benzyladénine (1,0 mmol, 1 éq.) et de l-iodo-l-(3,4,5- triméthoxyphényl)éthène (1,5 mmole, 1,5 éq.) en présence de CsCO3 (2,0 mmol, 2 éq.), de CuI (2,0 mmole, 2 éq.) et de Pd(OH)2/C (20 % en masse) est préparée dans un tube sec, bouché par un septum. Après un flux d'argon, la NMP (6 mL) est additionnée à travers le septum à l'aide d'une seringue. Après cette opération, le tube est scellé, et le mélange est mis sous agitation à 1600C sous irradiation micro-onde pendant 30 minutes. La suspension résultante est refroidie jusqu'à la température ambiante et filtrée sur un fritte portant une mince couche de celite en utilisant un mélange CH2Cl2ZMeOH (7 :3, v/v) comme solvant d'élution. Le filtrat est concentré et le résidu est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle : 7/3. (Rendement 40%).
1H RMN: δ, ppm, CD3OD, 300 MHz: 3,68 (s, 3H), 3,73 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 5,65 (s, IH), 5,98 (s, IH), 6,52 (s, 2H), 6,96-7,20 (m, IH), 8,28 (bs, IH). Spectrométrie de masse (ESI positive) : [M+H]+ = 418, [M+Na]+ = 440. Composé de formule (11-22)
Figure imgf000048_0001
Etape 1 : Synthèse du composé de formule (V-I) suivante :
Figure imgf000048_0002
A 0 0C et sous atmosphère d'argon, on additionne lentement une solution 1 M (2,2 mL) de bromure de 3,4,5-triméthoxyphényl magnésium (2,2 mmol) à une solution contenant 1 mmol de 3-iodo-4-méthoxybenzaldéhyde diluée dans 5 mL de tétrahydrofurane (THF) distillé. La solution est agitée 12 heures à température ambiante puis est hydrolysée par ajout d'une solution saturée de NH4Cl jusqu'à pH = 7-8. Après extraction au dichlorométhane (3 x 20 mL), les phases organiques réunies sont séchées sur Na2SO4 et concentrées à l'évaporateur rotatif. L'alcool secondaire brut réactionnel est ensuite mélangé à 215.5 mg de chlorochromate de pyridinium (PCC, 1 eq) dans le CH2Cl2 pendant 1 h. On ajoute ensuite 215 mg supplémentaires de PCC au milieu réactionnel qui est agité 1 h à température ambiante. Cette opération est renouvelée avec 100 mg de PCC et l'ensemble est mis à réagir 2 h supplémentaires. Le brut réactionnel est filtré sur silice et est concentré à l'évaporateur rotatif. Le résidu est chromatographié sur gel de silice. (Rendement sur les 2 étapes : 40%).
1H RMN: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 3,90 (s, 6 H), 3,95 (s, 3 H), 4,00 (s, 3 H), 6,90 (d, 1 H, J = 8,5 Hz), 6,95 (s, 2 H), 7,82 (dd, 1 H, J = 8,5 Hz, J = 1.2 Hz), 8,32 (d, 1 H, J = 1 ,2 Hz). Analyse élémentaire: (MM = 428,22) Calculé C: 47,68, H: 4,00; Trouvé C: 47,48, H: 3,92. Etape 2 : Synthèse du composé (11-22)
Sous atmosphère inerte, 1,07 g de bromure de méthyl triphénylphosphonium (3 mmol, 1 éq.) sont dilués dans 10 mL de THF. Puis, 2,83 mL d'une solution molaire de lithium hexamethyldisilazide (LiHMDS) dans le THF (3 mmol) sont additionnés lentement goutte à goutte à 0 0C. Le milieu réactionnel est agité à 0 0C durant 1 heure. La solution vire au jaune vif. Puis une solution de 520 mg de composé (V-I) (1,5 mmol) dans 10 mL de THF est additionnée goutte à goutte à 00C. Le mélange est laissé sous agitation durant 30 minutes sous atmosphère inerte à 0 0C puis à température ambiante. On ajoute au milieu 1 mL d'eau puis le milieu est concentré sous vide. Le résidu est dissout dans 20 mL de dichlorométhane puis est lavé 3 fois à l'eau. La phase organique est séchée sur MgSO4 puis condensée sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice. (Rendement 82%).
1H RMN: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 4,07 (s, 6 H), 4,13 (s, 3 H), 4,15 (s, 3 H), 5, 60 (d, 2 H, J= 5,0 Hz), 6,70 (s, 2 H), 7,03 (d, 1 H, J= 8,5 Hz), 7,53 (dd, 1 H, J= 8,5 Hz, J = 1.2 Hz), 8,06 (d, I H, J = 1,2 Hz). Spectrométrie de masse (APCI+) [M+H]+ = 427.
Composé de formule (11-23)
Figure imgf000049_0001
(11-23) A une solution de composé 11-22 (1,1g, 2, 58 mmol, 1 eq) dans 25 mL de tétrahydrofurane, 1,2 mL de triéthylamine distillée, sont ajoutés, sous atmosphère inerte, 100 mg de PdCl2(PPrIs)2, et 54 mg d'iodure cuivreux. Après agitation du mélange réactionnel, celui-ci est plongé dans un bain d'huile à 600C et une solution de prop-2- yn-l-ol (0,5 mL, 3,3 eq) dans 25 mL de THF, est additionnée au goutte à goutte. Après 16 heures sous agitation à 60° C, sous atmosphère inerte, le milieu réactionnel est repris par 40 mL d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution saturée de NH4Cl (3x 30 mL), séchée sur sulfate de sodium, filtrée sur verre fritte, puis concentrée sous vide. Le résidu est ensuite purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice. (Rendement 50%).
1H RMN: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 3,75 (s, 6 H), 3,81 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 4,46 (s, 2 H), 5,28 (d, 2 H, J = 8,5 Hz), 6,45 (s, 2 H), 6,78 (d, 1 H, J = 8,5 Hz), 7,24 (m, 1 H5), 7,37 (d, 1 H, J= 2,3 Hz). Spectrométrie de masse (APCI+) [M+H]+ = 355.
Composé de formule (11-24)
Figure imgf000050_0001
Le composé (11-24) est préparé selon le protocole opératoire décrit pour (11-23) en utilisant 3,3 équivalents de but-3-yn-l-ol et après 16 h d'agitation. (Rendement 46%).
1H RMN: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 2,42 (t, 2 H, J= 6,3 Hz), 2,64 (t, 2 H, J= 6,3 Hz), 3,73 (s, 6 H), 3,79 (s, 3 H), 3,81 (s, 3 H), 5,26 (d, 2 H, J = 6,7 Hz), 6,44 (s, 2 H), 6,75 (d, 1 H6, J = 8,6 Hz), 7,15 (dd, 1 H, J = 2,2 Hz, J= 8,6 Hz), 7,32 (d, 1 H, J = 2,2 Hz). Spectrométrie de masse (APCI+) [M+H]+ = 369.
Composé de formule (11-25)
Figure imgf000050_0002
(11-25) Le composé (11-25) est préparé selon le protocole opératoire décrit pour (11-23) en utilisant 3,3 équivalents de pent-4-yn-l-ol et après 16 h d'agitation.
Rendement 54%.
1H RMN: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 1,88 (q, 2 H, J = 6,8 Hz), 2,60 (t, 2 H, J = 6,8 Hz), 3,81 (m, 8 H), 3,88 (s, 3 H), 3,89 (s, 3 H), 5,34 (d, 2 H, J = 7,2 Hz), 6,52 (s, 2 H), 6,81 (d, 1 H, J= 8,6 Hz), 7,22 (dd, 1 H, J= 2,3 Hz, J= 8,6 Hz), 7,39 (d, 1 H, J= 2,3 Hz). Spectrométrie de masse (APCI+) [M+H]+ = 383.
Composé de formule (11-26)
Figure imgf000051_0001
Le composé (11-26) est préparé selon le protocole opératoire décrit pour (11-23) en utilisant 3,3 équivalents de hex-5-yn-l-ol et après 16 h d'agitation. (Rendement 45%).
1H RMN: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 1,73 (m, 4 H), 2,51 (t, 2 H, J = 6,5 Hz), 3,71 (t, 2 H, J= 5,5 Hz), 3,80 (s, 6 H), 3,87 (s, 3 H), 3,89 (s, 3 H), 5,34 (d, 2 H, J= 7,9 Hz), 6,52 (s, 2 H), 6,81 (d, 1 H, J= 8,6 Hz), 7,20 (dd, 1 H, J= 2,2 Hz, J= 8,6 Hz), 7,39 (d, 1 H, J = 2,2 Hz). Spectrométrie de masse (APCI+) [M+H]+ = 397.
Composé de formule (11-27)
Figure imgf000051_0002
Le composé (11-27) est préparé selon le protocole opératoire décrit pour (11-23) en utilisant 2,0 équivalents de 4-méthoxyphényl-l-éthyne et après 16 h d'agitation. (Rendement 80%). 1U RMN: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 3,78 (s, 3 H), 3,81 (s, 6 H), 3,88 (s, 3 H), 3,91 (s, 3 H), 5,37 (d, 2 H, J= 10,6 Hz), 6,55 (s, 2 H), 6,84 (m, 3 H), 7,25 (dd, 1 H, J= 2,0 Hz, J = 8,8 Hz), 7,52-7,46 (m, 3 H). Spectrométrie de masse (APCI+) [M+H]+ = 431.
Composé de formule (11-28)
Figure imgf000052_0001
Le composé (11-28) est préparé selon le protocole opératoire décrit pour (11-23) en utilisant 2,5 équivalents de 3,4,5-triméthoxyphényl-l-éthyne et après 16 h d'agitation. ( Rendement 74%).
1H RMN: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 3,78 (s, 3 H), 3,81 (s, 6 H), 3,88 (s, 3H), 3,91 (s, 3 H), 5,37 (d, 2 H, J = 10,6 Hz), 6,55 (s, 2 H), 7,25 (s, 2 H), 7,30 (d, 1 H, J = 8,7 Hz), 7,48 (dd, 1 H, J = 2,0 Hz, J = 8,7 Hz), 7,51 (d, 1 H, J = 2,0 Hz). Spectrométrie de masse (APCI+) [M+H]+ = 491.
Composé de formule (11-29)
Figure imgf000052_0002
A une solution de (11-22) (426 mg ;1 mmol ; 1 eq) dans 2 mL de DME sont ajoutés, sous atmosphère inerte, à température ambiante, l'acide 4-nitrophényl boronique (488 mg , 2.5 mmol), NaHCO3 (420 mg, 5 eq) dans 0,4 mL d'eau distillée, et Pd(PPh3)4 (70 mg, 0.06 mmol). Le mélange est porté au reflux durant 24 heures. La phase organique est lavée avec une solution saturée de NH4Cl (3x 30 mL), séchée sur sulfate de sodium, filtrée sur verre fritte, puis concentrée sous vide. Le résidu est ensuite purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice. (Rendement 56%). 1U RMN: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 3,76 (s, 6 H), 3,80 (s, 3 H), 3,81 (s, 3 H), 5,32 (d, 2 H, J = 10,6 Hz), 6,51 (s, 2 H), 6,91 (d, 1 H, J = 8,3 Hz), 7,19 (s, 1 H), 7,29 (m, 1 H), 7,62 (d, 2 H, Hi6, J = 8,0 Hz), 8,18 (d, 2 H, J = 8,0 Hz). Spectrométrie de masse (APCI+) [M+H]+ = 422.
Composé de formule (11-30)
Figure imgf000053_0001
Le composé (11-30) est préparé selon le protocole opératoire décrit pour (11-29) en utilisant l'acide 3-nitrophényl boronique. (Rendement 60%).
1H RMN: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 3,83 (s, 6 H), 3,87 (s, 3 H), 3,88 (s, 3 H), 5,41 (d, 2 H, J= 11,8 Hz), 6,59 (s, 2 H), 6,99 (d, 1 H, J= 8,1 Hz), 7,36 (m, 2 H), 7,56 (t, 1 H, J = 7,9 Hz), 7,82-7,86 (m, 1 H), 8,15-8,19 (m, 1 H), 8,41 (t, 1 H, J= 1,9 Hz). Spectrométrie de masse (APCI+) [M+H]+ = 422.
Composé de formule (11-31)
Figure imgf000053_0002
A une suspension de K2CO3 (1 eq) dans le DMSO anhydre (5 mL) est ajouté, à -15°C, II-2 (1 eq). Après 30 minutes d'agitation à température ambiante, une solution de 4- fluoro-nitrobenzène (1 eq) est ajoutée goutte à goutte et le tube réactionnel est scellé. Après 1 h d'agitation à 1000C, le brut réactionnel est extrait par l'acétate d'éthyle (10 mL) puis lavé avec une solution saturée en NH4Cl (10 mL). Le brut est ensuite purifié sur colonne de gel de silice. (Rendement 99%).
1H RMN: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 3,80 (s, 3 H), 3,81 (s, 6 H), 3,86 (s, 3 H), 5,38 (d, 2 H, J= 13,8 Hz), 6,54 (s, 2 H), 6,94 (d, 2 H, J= 9,3 Hz), 7,01 (d, 1 H, J= 8,5 Hz), 7,13 (d, 1 H, J = 2,2 Hz), 7,29 (dd, IH, J = 2,2 Hz, J = 8,5 Hz), 8,16 (d, 2 H, J = 9,3 Hz). Spectrométrie de masse (APCI+) [M+H]+ = 438.
Composé de formule (11-32)
Figure imgf000054_0001
Le dérivé (11-27) (100 mg, 1 eq) et l'acide /?αra-toluène sulfonique (APTS, 0,1 eq) sont mis en solution dans 3 mL d'éthanol dans un tube scellé (M. Jacubert et al. Tetrahedron Lett. 2009, 50, 3588-3592). Ce tube est chauffé à 1700C sous irradiation micro-ondes pendant 30 minutes. Après ajout d'acétate d'éthyle au milieu réactionnel (3 mL), la phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis concentrée. Le résidu est purifié par chromato graphie sur colonne de gel de silice. (Rendement 71%).
1H RMN: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 3,81 (s, 6H), 3,86 (s, 3 H), 3,90 (s, 3 H), 5,44 (dd, 2 H, J= 1,2 Hz, J= 6,8 Hz), 6,60 (s, 2 H), 6,86 (s, 1 H), 6,98 (d, 2 H, J= 8,8 Hz), 7,27 (dd, 1 H, J = 1,8 Hz ; J = 8,5 Hz), 7,5 (d, 1 H, J = 8,5 Hz), 7,54 (bs, 1 H, J = 1,8 Hz), 7,80 (d, 2 H, J= 8,8 Hz). Spectrométrie de masse (APCI+) [M+H]+ = 417.
Composé de formule (11-33)
Figure imgf000054_0002
Etape 1 : Synthèse du composé (XI-I)
Figure imgf000054_0003
(XI-I) 5 g de 3,4,5-triméthoxyacétophénone (24 mmol ; 1 éq.) et 5,48 g de p-toluenesulfonyl hydrazine (28,8 mmol ; 1,2 éq.) sont mis en solution dans 100 mL d'éthanol absolu. Le milieu réactionnel (solution jaune) est agité à reflux et la réaction est suivie par CCM (Cyclohexane/Acétate d'éthyle : 7/3, Rf = 0,49). Après 4 h, le milieu réactionnel (solution jaune) est refroidi à 00C. Un précipité jaune se forme. Ce précipité est récupéré par fïltration sur fritte et lavé par de l'éthanol froid, puis recristallisé dans de l'éthanol. (Rendement 79%).
1H RMN: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 2,14 (s, 3H); 2,41 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 3,86 (s, 6H); 6,86 (s, 2H); 7,31 (d, 2H, J = 8,05 Hz); 7,74 (s, IH); 7,92 (d, 2H, J = 8.20 Hz). Spectrométrie de masse (APCI+) [M+H]+ = 379.
Etape 2 : Synthèse du composé (11-33)
A une solution de 454 mg de XI-I (1,2 mmol ; 1,2 éq.), de 196 mg de t-BuOLi (2,4 mmol ; 2,4 éq.), de 52 mg de Pd2dba3 (0,005 mmol ; 10 %), de 98 mg de X-Phos dans 20 mL de dioxane est ajoutée à température ambiante une solution de 448 mg de 1- bromo-2,3-di-tert-butyldiméthylsilyloxy-4-méthoxybenzène (1 mmol ; 1 éq.) dans 5 mL de dioxane. Le milieu réactionnel est ensuite chauffé à 700C et la réaction est suivie par CCM (Cyclohexane/acétate d'éthyle - 7/3 pour l'hydrazine et cyclohexane pour le dérivé brome aromatique). Après 6 h, le milieu réactionnel est refroidi à T.A. et dilué par du CH2Cl2, puis est filtré sur célite et concentré sous pression réduite. Le produit brut est purifié sur une colonne de gel de silice (Cyclohexane/Acétate d'éthyle - 9/1). (Rendement 82%).
1H RMN: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 0,05 (s, 6H), 0,71 (s, 6H), 0,76 (s, 9H), 0,98 (s, 9H), 3,77 (s, 6H), 3,79 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 5,32 (s, IH), 5,65 (s, IH), 6,52 (d, IH, J = 8,4 Hz), 6,56 (s, 2H), 6,78 (d, IH, J = 8,5 Hz). Composé de formule (11-34)
Figure imgf000055_0001
À une solution de 0,46 g de composé 11-33 (8,2 mmol, 1 éq.) dans 20 mL de THF sont ajoutés à 00C 11,5 mL de fluorure de tetra-butyl amonium IM (11, 5 mmol, 1,4 éq.). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante et suivi par CCM (Cyclohexane/acétate d'éthyle - 9/1). Après 1, 5hO, le milieu réactionnel est hydrolyse, le THF est évaporé et le résidu est repris par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées par une solution saturée de NaCl, séchées par MgSO4 et concentrées sous pression réduite. Le produit brut est purifié sur une colonne de gel de silice (Cyclohexane/ acétate d'éthyle - 1/1). (Rendement 37 %).
1H RMN: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 3,78 (s, 6H) 3,84 (s, 3H) 3,87 (s, 3H), 5,35 (d, IH, J=l,3Hz), 5,47 (s, IH), 5,65 (d, IH, J=l,3Hz), 5,69 (s, IH), 6,48 (d, IH, J=8,6Hz), 6,57 (s, 2H), 6,69 (d, IH, J=8,5Hz). Spectrométrie de masse (ESI, m/z, %): 355 (M+Na, 100).
Composé de formule (11-35)
Figure imgf000056_0001
Ce composé a été préparé selon le mode opératoire décrit pour le composé de formule (11-33) à partir de 5-bromo-2-méthoxypyridine. (Rendement 60%).
1H RMN: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 3,80 (s, 6H), 3,85 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 5,37 (d, 2H, J= 1,2 Hz), 6,51 (s, 2H), 6,70 (d, IH, J = 8,6 Hz), 7,51 (dd, IH, J = 2,5 Hz, J = 8,6 Hz), 8,17 (d, IH, J = 2,4 Hz). Spectrométrie de masse (APCI+) [M+H]+= 302. Composé de formule (11-36)
Figure imgf000056_0002
(H-36) Ce composé a été préparé selon le mode opératoire décrit pour le composé de formule (11-21) par couplage entre le l-iodo-l-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethene et le Np-4- méthoxybenzyladenine. (Rendement 42%).
1H RMN: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 3,71 (s, 9H), 3,84 (s, 3H), 5.10 (s, 2H), 5,65 (s, IHz), 5,90 (s, 2H), 6,25 (s, 2H), 6,34 (s, 2H), 6,68 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,93 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 8,40 (se, IH). Spectrométrie de masse (APCI+) [M+H]+= 448.
Composé de formule (11-37)
Figure imgf000057_0001
Ce composé a été préparé selon le mode opératoire décrit pour le composé de formule (11-33) à partir 5-bromo-jV-méthylindole. (Rendement 53%).
1H RMN: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 3,79 (s, 6H), 3,83 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 5,38 (d, IH, J = 1,5 Hz), 5,41 (d, IH, J = 1,4 Hz), 6.44 (dd, IH, J = 0,6 Hz, J = 3,1 Hz), 6,66 (s, 2H), 7,18 (d, IH, J = 3,2 Hz), 7,18 (dd, IH, J = 1,7 Hz, J = 8,3 Hz), 7,35 (d, IH, J = 8,5 Hz), 7,53 (dd, IH, J = 0,6 Hz, J = 1,6 Hz). Spectrométrie de masse (APCI+) [M+H]+ = 324.
Composé de formule (11-38)
Figure imgf000057_0002
Ce composé a été préparé selon le mode opératoire décrit pour le composé de formule (11-33) à partir de 6-bromoquinoléine. (Rendement 47%).
1H RMN: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 3,80 (s, 6H), 3,90 (s, 3H), 5,56 (s, IH), 5,59 (s, IH), 6,57 (s, 2H), 7,41 (dd, IH, J = 4,3 Hz, J = 8,3 Hz), 7,75 (dd, IH, J = 2,0 Hz, J = 8,7 Hz), 7,79 (d, IH, J = 1,6 Hz), 8,08 (d, IH, J = 8,7 Hz), 8,14 (dd, IH, J = 0,8 Hz, J = 8,3 Hz), 8,91 (dd, IH, J = 1,6 Hz, J = 4,2 Hz). Spectrométrie de masse (APCI+) [M+H]+ =
322. Composé de formule (11-39)
Figure imgf000058_0001
Etape 1 : Synthèse du composé de formule (XI-2) suivante :
Figure imgf000058_0002
Le composé de formule (XI-2) a été obtenu selon le protocole de préparation décrit pour le composé (XI-I) à partir de la 3,5-diméthoxyacétophénone. (Rendement 76%).
1H RMN: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 2.11 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.79 (s, 6H), 6.45 (t, IH, J=2.1Hz), 6.78 (dd, 2H, J=I5IHz, J=2,2Hz), 7,30 (d, 2H, J=8,0Hz), 7,92 (d, 2H, J=8,2Hz). Spectrométrie de masse (ESI) [M+H]+= 349 Etape 2 : Synthèse du composé (11-39)
A une solution de XI-2 (1,2 mmol ; 1,2 éq.), de 196 mg de t-BuOLi (2,4 mmol ; 2,4 éq.), de 52 mg de Pd2dba3 (0,005 mmol ; 10 mol%), de 98 mg de X-Phos dans 20 mL de dioxane est ajoutée à température ambiante une solution de 5-bromo-2-méthoxy nitrobenzène (1 mmol ; 1 éq.) dans 5 mL de dioxane. Le milieu réactionnel est ensuite chauffé à 700C et la réaction est suivie par CCM. Après 6 h, le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante et dilué par du CH2Cl2, puis est filtré sur célite et concentré sous pression réduite. Le produit brut est purifié sur une colonne de gel de silice (Cyclohexane/ Acétate d'éthyle - 7/3). (Rendement 80%).
1H RMN: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 3,77 (s, 6H) ; 3,98 (s, 3H); 5,46 (d, J = 5,33 Hz, 2H), 6,44 (m, 3H); 7,04 (d, J = 8,73 Hz, IH); 7,50 (dd, J = 2,31 et 8,72 Hz, IH), 7,86 (d, J = 2,31 Hz, IH). Composé de formule (11-40)
Figure imgf000059_0001
A une solution de XI-2 (1,2 mmol ; 1,2 éq.), de 196 mg de t-BuOLi (2,4 mmol ; 2,4 éq.), de 52 mg de Pd2dba3 (0,005 mmol ; 10 mol%), de 98 mg de X-Phos dans 20 mL de dioxane est ajoutée à température ambiante une solution de 4-iodo-2-tert- butyldiméthylsilyloxy anisole (1 mmol ; 1 éq.) dans 5 mL de dioxane. Le milieu réactionnel est ensuite chauffé à 700C et la réaction est suivie par CCM. Après 6 h, le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante et dilué par du CH2Cl2, puis est filtré sur célite et concentré sous pression réduite. Le produit brut est ensuite désilylé en présence de fluorure de tétrabutylammonium (TBAF) selon le protocole décrit pour le produit 11-34. Le composé 11-40 est purifié sur colonne de gel de silice (Cyclohexane/Acétate d'éthyle - 7/3). (Rendement 78%).
1H RMN: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 3,78 (s, 6H) ; 3,88 (s, 3H); 5,36 (d, J = 1 Hz, IH), 5,41 (d, J = 1 Hz, IH), 5,72 (s, 3H); 6,46 (t, J = 2,1 Hz, IH); 6,52 (d, J = 2,1 Hz, IH), 6,77-6,83 (m, 2H), 6,99 (d, J = 2,0 Hz, IH). Spectrométrie de masse (ESI) [M+Na]+ = 309, [2M+Na] = 595.
1.2. Synthèse des composés de l'invention de formule (I) avec X = CH Protocole général de réduction catalytique de diaryléthylènes: 1 mmol de diaryléthylène est dissoute dans 5 mL d'acétate d'éthyle en présence de 10 mol% de Pd/C. L'ensemble est mis à réagir sous atmosphère d'hydrogène jusqu'à disparition totale du produit de départ (CCM). Le catalyseur est filtré puis le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu obtenu est chromatographié sur gel de silice. Composé de formule (1-1) (nommé également Dihydro iso CA-4 ou DH/CA-4 ou /soérianine)
Figure imgf000060_0001
II a été préparé selon le mode opératoire général à partir du diaryléthylène (II-2).
Rendement 98%.
1H RMN: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 1.58 (d, 3H, J= 7.2 Hz), 3.81 (s, 9H), 3.83 (s, 3H),
3.88 (q, IH, J = 7.2 Hz), 5.60 (s, IH), 6.43 (s, 2H), 6.70 (dd, IH, J = 10.2 Hz, J = 2.2
Hz), 6.78 (d, IH, J = 10.2 Hz), 6.81 (d, IH, J = 2.2 Hz). Spectrométrie de masse (ESI)
[M+Na]+ = 341.
Les deux énantio mères (I- la) et (I- Ib) ont été séparés par HPLC sur colonne chirale
(colonne AD-H, P = 621 psi, débit = 1 mL/min; éluant hexane/éthanol : 75/25) (I- la =
8,5 min et I-lb = 12,5 min).
Composé de formule (1-2)
Figure imgf000060_0002
II a été préparé selon le mode opératoire général à partir du diaryléthylène (II-3).
Rendement 93%.
1H RMN: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 1.50 (d, 3H, J= 7.2 Hz), 3.66 (s, 6H), 3.72 (s, 3H),
3.74 (s, 3H), 3.95 (q, IH, J = 7.2 Hz), 6.30 (s, 2H), 6.75 (d, IH, J = 7.2 Hz), 7.05 (d,
IH, J= 10.2 Hz). Spectrométrie de masse (ESI) [M+Na]+ = 325.
Composé de formule (1-3)
Figure imgf000060_0003
II a été préparé selon le mode opératoire général à partir du diaryléthylène (II-4). Rendement 99%. 1U RMN: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 1.52 (d, 3H, J= 7.2 Hz), 2.20 (s, 3H), 3.70 (s, 6H), 3.72 (s, 3H), 3.94 (q, IH, J= 7.2 Hz), 6.35 (s, 2H), 6.98-7.05 (m, 4H). Spectrométrie de masse (ESI) [M+Na]+ = 309. Composé de formule (1-4)
Figure imgf000061_0001
II a été préparé selon le mode opératoire général à partir du diaryléthylène (II-5). Rendement 91%.
1H RMN: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 1.62 (d, 3H, J= 7.2 Hz), 3.70 (s, 6H), 3.74 (s, 3H), 4.16 (q, IH, J = 7.2 Hz), 6.38 (s, 2H), 7.22 (dd, IH, J = 8.5 Hz, J = 2.2 Hz), 7.28-7.42 (m, 2H), 7.61 (s, IH), 7.64-7.77 (m, 3H). Spectrométrie de masse (ESI) [M+Na]+ = 345. Composé de formule (1-5)
Figure imgf000061_0002
II a été préparé selon le mode opératoire général à partir du diaryléthylène (II-6). Rendement 86 %. 1H RMN: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 1.52 (d, 3H, J= 7.2 Hz), 3.75 (s, 9H), 4.00 (q, IH, J= 7.2 Hz), 5.80 (s, 2H), 6.35 (s, 2H), 6.62-6.68 (m, 3H). Spectrométrie de masse (ESI) [M+Na]+ = 339. Composé de formule (1-6)
Figure imgf000061_0003
II a été préparé selon le mode opératoire général à partir du diaryléthylène (II-7). Rendement 90%. 1U RMN: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 1.51 (d, 3H, J= 7.2 Hz), 2.22 (s, 3H), 3.73(s, 3H), 3.74 (s, 6H), 3.75 (s, 3H), 3.95 (q, IH, J= 7.2 Hz), 6.32 (s, 2H), 6.79-6.83 (m, 2H), 6.97 (dd, IH, J= 8.4 Hz, J= 1.7 Hz). Spectrométrie de masse (ESI) [M+Na]+ = 383. Composé de formule (1-7)
Figure imgf000062_0001
II a été préparé selon le mode opératoire général à partir du diaryléthylène (11-10). Rendement 86%.
1H RMN: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 1.50 (d, 3H, J= 7.2 Hz), 3.63 (s, 3H), 3.70 (s, 6H), 3.74 (s, 3H), 3.85 (q, IH, J = 7.2 Hz), 6.14 (m, IH), 6.32 (m, 3H), 7.06 (d, IH, J = 8.4 Hz). Spectrométrie de masse (ESI) [M+H]+ = 318. Composé de formule (1-8)
Figure imgf000062_0002
II a été préparé selon le mode opératoire général à partir du diaryléthylène (11-11). Rendement 89%. 1H RMN: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 1.50 (d, 3H, J= 7.2 Hz), 3.71 (s, 6H), 3.72 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.85 (q, IH, J = 7.2 Hz), 6.33 (s, 2H), 6.55 (d, IH, J = 8.4 Hz), 6.60 (dd, IH, J = 8.4 Hz, J = 2.7 Hz), 6.80 (d, IH, J = 2.7 Hz). Spectrométrie de masse (ESI) [M+Na]+ = 340. Composé de formule (1-9)
Figure imgf000062_0003
II a été préparé selon le mode opératoire général à partir du diaryléthylène (11-12). Rendement 97%. 1U RMN: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 1.50 (d, 3H, J= 7.2 Hz), 3.73 (s, 6H), 3.74 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.95 (q, IH, J= 7.2 Hz), 6.32 (s, 2H), 6.68-6.90 (m, 3H). Spectrométrie de masse (ESI) [M+Na]+ = 343. Composé de formule (1-10)
Figure imgf000063_0001
II a été préparé selon le mode opératoire général à partir du diaryléthylène (11-13).
Rendement 91%.
1H RMN: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 1.15 (s, 9H), 1.53 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 3.60-3.71
(m, IH), 3.73 (s, 3H), 3.74 (s, 6H), 3.78 (s, 3H), 3.90-4.06 (m, 2H), 4.21 (t, IH, J= 7.8
Hz), 4.31-4.49 (m, 2H), 4.72-4.79 (m, IH), 5.70 (m, IH), 6.30 (s, 2H), 6.60-6.83 (m,
2H), 6.95 (dd, IH, J= 8.4 Hz, J= 2.7 Hz), 7.22 (t, 2H, J= 7.4 Hz), 7.32 (t, 2H, J= 7.4
Hz), 7.54 (m, 2H), 7.68 (d, 2H, J = 7.4 Hz). Spectrométrie de masse (ESI) [M+Na]+ =
706,7.
Composé de formule (1-11)
Figure imgf000063_0002
II a été préparé selon le mode opératoire général à partir du diaryléthylène (11-16). Rendement 79%.
1H RMN: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 1.55 (d, 3H, J= 7.2 Hz), 3.72 (s, 6H), 3.74 (s, 3H), 4.20 (q, IH, J= 7.2 Hz), 6.43 (s, 2H), 6.92-6.99 (m, 2H), 7.06-7.09 (dd, IH, J= 8.1 Hz, J = 0.9 Hz), 7.15 (d, IH, J = 7.8 Hz), 7.27 (d, IH, J = 7.8 Hz), 7.95 (s, IH). Spectrométrie de masse (ESI) [M+Na]+ = 334. Composé de formule (1-12)
Figure imgf000064_0001
II a été préparé selon le mode opératoire général à partir du diaryléthylène (11-14). Rendement 91%. 1H RMN: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 1.10-1.30 (m, 6H), 1.50 (d, 3H, J= 7.2 Hz), 3.25- 3.45 (m, 4H), 3.72 (s, 6H), 3.74 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.95 (q, IH, J = 7.2 Hz), 6.32 (s, 2H), 6.78 (d, IH, J = 8.4 Hz), 6.86-6.95 (m, 2H). Spectrométrie de masse (ESI) [M+Na]+ = 440. Composé de formule (1-13)
Figure imgf000064_0002
II a été préparé selon le mode opératoire général à partir du diaryléthylène (11-15). Rendement 93%.
1H RMN: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 1.50 (d, 3H, J= 7.2 Hz), 2.35 (s, 6H), 3.35 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.74 (s, 6H), 3.76 (s, 3H), 3.95 (q, IH, J= 7.2 Hz), 6.31 (s, 2H), 6.78-6.85 (m, 2H), 6.97 (dd, IH, J = 8.5 Hz, J = 2.0 Hz). Spectrométrie de masse (ESI) [M+Na]+ = 426. Composé de formule (1-14)
Figure imgf000064_0003
A une solution de 0,2 mmol du composé (1-13) dans 1 mL de méthanol anhydre est ajouté 1 mL d'une solution saturée de HCl/MeOH. Après 12 h d'agitation à température ambiante, le solvant est évaporé et le brut est repris dans l'éther. Le solide formé est filtré sur verre fritte puis lavé à l'éther. Rendement 69%. Analyses élémentaires: (MM = 439.18) Calculé C: 60.06, H: 6.87, N: 3.18; Trouvé C: 59.87, H: 6.74, N: 3.12. Composé de formule (1-15)
Figure imgf000065_0001
II a été préparé selon le mode opératoire général à partir du diaryléthylène (11-17). Rendement 84%.
1H RMN: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 1.48 (d, 3H, J= 7.2 Hz), 3.59 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.25 (q, IH, J= 7.2 Hz), 6.50-6.60 (m, 2H), 6.60-6.65 (d, IH, J = 8.3 Hz), 6.70 (d, IH, J = 1.9 Hz), 6.79 (d, IH, J = 8.6 Hz). Spectrométrie de masse (ESI négative) [M-H]" = 317. Composé de formule (1-16)
Figure imgf000065_0002
II a été préparé selon le mode opératoire général à partir du diaryléthylène (II-8). Rendement 70 %. 1H RMN: δ, ppm, CD3OD, 300 MHz: 1.40 (m, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.61 (s, 9H), 3.95 (m, IH), 6.40 (m, 2H), 6.75-6.90 (m, 2H), 7.10-7.30 (m, IH). Spectrométrie de masse (ESI négative) [M-H]" = 397. Composé de formule (1-17)
Figure imgf000065_0003
II a été préparé selon le mode opératoire général à partir du diaryléthylène (11-18). Rendement 81%.
1H RMN: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 1.51 (d, 3H, J= 7.1 Hz), 3.65 (s, 3H), 3.81 (s, 6H), 4.48 (q, IH, J = 7.2 Hz), 6.71-6.82 (m, 5H), 6.97 (t, IH, J = 8.0 Hz). Analyses élémentaires: (MM = 288.14) Calculé C: 70.81, H: 6.99; Trouvé C: 70.58, H: 6.94. Composé de formule (1-18)
Figure imgf000066_0001
II a été préparé selon le mode opératoire général à partir du diaryléthylène 11-40.
Rendement 87%.
1H RMN: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 1.52 (d, 3H, J= 7.1 Hz), 3.65 (s, 3H), 3.81 (s, 6H),
4.48 (q, IH, J = 7.2 Hz), 6.71 (s, IH), 6.71-6.81 (m, 5H), 6.98 (t, IH, J = 8.1 Hz).
Analyses élémentaires: (MM = 288.14) Calculé C: 70.81, H: 6.99; Trouvé C: 70.74, H:
6.96.
Composé de formule (1-19)
Figure imgf000066_0002
II a été préparé selon le mode opératoire général à partir du diaryléthylène (11-19). Rendement 50 %.
1H RMN: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 2.97 (d, 2H, J= 7.5 Hz), 3.83 (s, 9H), 3.88 (s, 3H), 4.21 (t, IH, J= 7.6 Hz), 5.61 (s, IH), 6.42 (s, 2H), 6.73-6.83 (m, 3H). Spectrométrie de masse (ESI) [M+Na]+ = 366. Composé de formule (1-20)
Figure imgf000066_0003
II a été préparé selon le mode opératoire général à partir du diaryléthylène (11-20) correspondant. Rendement 62 % 1H RMN: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 3.76 (s, 9H), 3.83 (s, 3H), 4.15 (td, IH, J = 15.8 Hz, J= 4.2 Hz), 5.51 (s, IH), 6.15 (td, IH, J= 55.9 Hz, J= 4.2 Hz), 6.42 (s, 2H), 6.70- 6.83 (m, 3H). Analyses élémentaires: (MM = 354.35) Calculé C: 61.01, H: 5.69; Trouvé C: 60.81, H: 5.46. Composé de formule (1-21)
Figure imgf000067_0001
II a été préparé selon le mode opératoire général à partir du diaryléthylène (II-9). Rendement 58%
1H RMN: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 1.57 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 3.82 (s, 12H), 3.98 (q, IH, J= 7.2 Hz), 6.44 (s, 2H), 6.56 (d, IH, J= 2.1 Hz), 6.60 (dd, IH, J= 8.2 Hz, J= 2.1 Hz), 6.72 (d, IH, J= 8.2 Hz). Spectrométrie de masse (ESI) [M+H]+ = 318.
Composé de formule (1-22)
Figure imgf000067_0002
II a été préparé selon le mode opératoire général à partir du diaryléthylène (11-34). Rendement 95%.
1H RMN: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 1.57 (d, 3H, J= 7.2 Hz), 3.82 (s, 9H), 3.86 (s, 3H), 4.39 (q, IH, J = 7.0 Hz), 5.37 (s, 2H), 6.44 (d, IH, J = 8.6 Hz), 6.50 (s, 2H), 6.65 (d, IH, J= 8.6 Hz). Spectrométrie de masse SM (APCI, m/z, %): 335 (M+l, 100). Composé de formule (1-23)
Figure imgf000067_0003
A une solution de 11-21 dans un mélange AcOEt/MeOH (4 : 1) sont additionnés 30% en masse de PtO2. Le milieu réactionnel est ensuite mis sous vide grâce à une trompe à eau puis placé sous atmosphère d'hydrogène. Après 72h à température ambiante, le milieu réactionnel est filtré sur fritte portant une mince couche de célite en éluant avec de 1'AcOEt. Après concentration sous vide le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice cyclohexane/acétone (1 / 1). (Rendement 30%).
1H RMN: δ, ppm, CD3OD, 300 MHz: 1,64 (d, IH, J = 7,0 Hz), 3,65 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 4,27 (q, IH, J = 7,0 Hz), 5,15 (d, J = 16,2 Hz), 5,46 (d, J = 16,2 Hz), 6,64 (bs, 2H), 7,03-7,23 (m, IH), 8,18 (s, IH). Spectrométrie de masse (ESI positive) : [M+H]~ = 420.
Composé de formule (1-24)
Figure imgf000068_0001
Ce composé est préparé selon la même procédure que celui décrit pour 1-23 à partir de 11-36. (Rendement 39%).
1H RMN: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 2.05 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,70 (s, 6H), 3,73 (s, 3H), 5,08 (d, IH, J = 15,8 Hz), 5,37 (d, IH, J = 15,8 Hz), 6,48 (s, IH), 6,56 (s, IH), 6,76-6,79 (m, 2H), 7,00-7,02 (m, 2H), 8,19 (s, IH). Spectrométrie de masse (APCI+) [M+H]+= 450.
Composé de formule (1-25)
Figure imgf000068_0002
(1-25)
II a été préparé selon le mode opératoire général à partir du diaryléthylène (11-23). (Rendement 92%).
1H RMN: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 1,59 (d, 3 H, J = 7,2 Hz), 1,83 (q, 2 H, J = 6,3 Hz), 2 ,69 (t, 2 H, J= 7,2 Hz), 3,59 (t, 2 H, J= 6,3 Hz), 3,81 (s, 9 H), 3,82 (s, 3 H), 4,00 (q, 1 H, J = 7,2 Hz), 6,42 (s, 2 H), 6, 8 (d, 1 H, J = 8,0 Hz), 7,01-7,04 (m, 2 H). Spectrométrie de masse (APCI+) [M+H]+ = 361. Composé de formule (1-26)
Figure imgf000069_0001
(1-26)
II a été préparé selon le mode opératoire général à partir du diaryléthylène (11-24). (Rendement 85%).
1H RMN: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 1,58-1,63 (m, 7 H), 2,61 (t, 2 H, J= 7,0 Hz), 3,66 (t, 2 H, J= 6,0 Hz), 3,79 (s, 3 H), 3,81 (m, 9 H), 3,70-4,06 (m, 1 H), 6,42 (s, 2 H), 6,76 (d, 1 H, J = 8,2 Hz), 6,96-7,02 (m, 2 H). Spectrométrie de masse (APCI+) [M+H]+ =
375.
Composé de formule (1-27)
Figure imgf000069_0002
II a été préparé selon le mode opératoire général à partir du diaryléthylène (11-25). (Rendement 100%).
1H RMN: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 1,36-1,43 (m, 2 H), 1,60-1,66 (m, 7 H,), 2,56-2,61 (m, 2 H), 3,62 (t, 2 H, J= 6,6 Hz), 3,80 (s, 3 H), 3,81 (m, 9 H), 3,97-4,05 (m, 1 H), 6,43 (s, 2 H), 6,76 (d, 1 H, J= 8,3 Hz), 6,97-7,03 (m, 2 H). Spectrométrie de masse (APCI+) [M+H]+ = 389.
Composé de formule (1-28)
Figure imgf000069_0003
II a été préparé selon le mode opératoire général à partir du diaryléthylène (11-26). (Rendement 93%).
1H RMN: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 1,33-1,36 (m, 4 H), 1,52-1,60 (m, 7 H), 2,54-2,60 (m, 2 H), 3,61 (t, 2 H, J = 6,6 Hz), 3,79 (s, 3 H), 3,81 (s, 9H), 4,01 (q, 1 H, J = 7,3 Hz), 6,43 (s, 2H), 6,76 (d, IH, J = 8,3 Hz), 6,96 (d, IH, J = 2,5 Hz), 7,00 (dd, 1 H, J 2,5 Hz, J= 8,3 Hz). Spectrométrie de masse (APCI+) [M+H]+ = 403.
Composé de formule (1-29)
Figure imgf000070_0001
II a été préparé selon le mode opératoire général à partir du diaryléthylène (11-27). (Rendement 98%).
1H RMN: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 1,56 (d , 3 H, J = 7,2 Hz), 2,76-2,89 (m , 4 H), 3,79 (s, 3 H,), 3,80 (s, 3 H), 3,81 (s, 6 H), 3,82 (s, 3 H), 3,99 (q, 1 H, J = 7,2 Hz), 6,42 (s, 2 H), 6,77-6,82 (m, 3 H), 6,94 (d, 1 H, J= 2,2 Hz), 7,02 (dd, 1 H, J= 2,2 Hz, J = 8,4 Hz), 7,10 (d, 2 H, J= 8,6 Hz). Spectrométrie de masse (APCI+) [M+H]+ = 437.
Composé de formule (1-30)
OMe
^OMe
OMe
MeO^
MeO OMe
OMe
(1-30)
II a été préparé selon le mode opératoire général à partir du diaryléthylène (11-28). (Rendement 98%).
1H RMN: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 1,56 (d, 3 H , J= 7,2 Hz), 2,76-2,91 (m , 4 H), 3,81 (m, 21 H), 3,95-4,05 (m, 1 H), 6,38 (s, 2 H), 6,42 (s, 2 H), 6,79 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 6,93 (d, 1 H, J = 2,1 Hz), 7,01-7,05 (m, 1 H5). Spectrométrie de masse (APCI+) [M+H]+ = 497. Composé de formule (1-31)
Figure imgf000071_0001
II a été préparé selon le mode opératoire général à partir du diaryléthylène (11-29). (Rendement 88%).
1H RMN: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 1,62 (d, 3 H, J = 7,2 Hz), 3,78 (s, 3 H), 3,82 (s, 9 H), 4,02-4,10 (m, 3 H), 6,46 (s, 2 H), 6,74 (d, 2 H, J = 8,5 Hz), 6,87 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 7,10 (dd, 1 H, J = 2,2 Hz, J = 8,4 Hz), 7,17 (d, 1 H, J = 2,2 Hz), 7,33 (d, 2 H, J = 8,5 Hz). Spectrométrie de masse (APCI+) [M+H]+ = 394.
Composé de formule (1-32)
Figure imgf000071_0002
II a été préparé selon le mode opératoire général à partir du diaryléthylène (11-30). (Rendement 89%).
1H RMN: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 1,62 (d, 3 H, J= 7,2 Hz), 3,78 (s, 3 H), 3,82 (s, 11 H), 4,03-4,09 (m, 1 H), 6 ,45 (s, 2 H), 6,64-6,68 (m, 1 H), 6,84 (m, 1 H), 6,89 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,12-7,19 (m, 3 H). Spectrométrie de masse (APCI+) [M+H]+ = 394.
Composé de formule (1-33)
Figure imgf000071_0003
II a été préparé selon le mode opératoire général à partir du diaryléthylène (11-31). (Rendement 85%). 1U RMN: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 1,52 (d, 3 H, J = 7,2 Hz), 3,79 (s, 6 H), 3,81 (s, 5 H), 3,84 (s, 3 H), 3,90-3,98 (m, 1 H), 6,35 (s, 2 H), 6,62 (d, 2 H, J = 8,9 Hz), 6,76-6,81 (m, 3 H), 6,88 (m, 2 H, H5, H6). Spectrométrie de masse (APCI+) [M+H]+ = 410.
Composé de formule (1-34)
Figure imgf000072_0001
II a été préparé selon le mode opératoire général à partir du diaryléthylène (11-32). (Rendement 98%).
1H RMN: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 1,68 (d, 3 H, J = 7,2 Hz), 3,82 (s, 6 H), 3,83 (s, 3 H), 3,86 (s, 3 H), 4,19 (q, 1 H, J= 7,2 Hz), 6,48 (s, 2 H), 6,84 (s, 1 H), 6,97 (d, 2 H, J = 9,0 Hz), 7,10-7,14 (m, 1 H), 7,40-7,42 ( m, 2 H), 7,77 (d, 2 H, J = 9,0 Hz). Spectrométrie de masse (APCI+) [M+H]+ = 419.
Composé de formule (1-35)
Figure imgf000072_0002
II a été préparé selon le mode opératoire général à partir du diaryléthylène (11-37). (Rendement 59%).
1H RMN: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 1,67 (d, 3H, J = 7,2 Hz), 3,74 (s, 3H), 3,76 (s, 9H), 4,19 (q, IH, J = 7,1 Hz), 6,38 (dd, IH, J = 0,6 Hz, J = 3,0 Hz), 6.55 (s, 2H), 7.05 (dd, IH, J = 1,4 Hz, J = 8,5 Hz), 7,10 (d, IH, J = 3,1 Hz), 7,26 (d, IH, J = 8,5 Hz), 7,45 (s, IH). Spectrométrie de masse (APCI+) [M+H]+ = 326.
Composé de formule (1-36)
Figure imgf000072_0003
(1-36) Une solution de 30 mg de 11-35 (0,099 mmol ; 1 éq.) dans 4,5 mL de méthanol est hydrogénée par le H-Cube (hydrogénateur en flux continu. Conditions : 1 mL/min, température ambiante). Le filtrat récupéré est concentré sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/diéthyléther - 1/1 , Rf = 0,27). (Rendement 99%).
1H RMN: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 1,63 (d, 3H, J = 7,2 Hz), 3,75 (s, 3H), 3,81 (s, 6H), 3,89 (s, 3H), 4,11 (q, IH, J = 7,2 Hz), 6,55 (s, 2H), 6,75 (d, IH, J = 8,6 Hz), 7,59 (dd, IH, J = 2,3Hz, J = 8,6 Hz), 8,04 (d, IH, J = 2,3 Hz). Spectrométrie de masse (APCI+) [M+H]+ = 304. Composé de formule (1-37)
Figure imgf000073_0001
Une solution de 26 mg de 11-38 (0,081 mmol ; 1 éq.) dans 4 mL de méthanol est hydrogénée par le H-Cube (hydrogénateur en flux continu. Conditions : 1 mL/min, température ambiante). Le filtrat récupéré est concentré sous pression réduite. Le produit brut est purifié sur colonne de gel de silice (diéthyléther. Rf = 0,24). (Rendement 54%).
1H RMN: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 1,76 (d, 3H, J = 7,2 Hz), 3,76 (s, 3H), 3,80 (s, 6H), 4,36 (q, IH, J = 7,0 Hz), 6,61 (s, 2H), 7,53 (dd, IH, J = 4,4 Hz, J = 8,3 Hz), 7,70 (dd, IH, J = 1,8 Hz, J = 8,8 Hz), 7,87 (s, IH), 7,96 (d, IH, J = 8.8 Hz), 8,36 (d, IH, J = 8,0 Hz), 8,81 (dd, IH, J = 1,5 Hz, J = 4,3 Hz). Spectrométrie de masse (APCI+) [M+H]+ = 324.
Composé de formule (1-38)
Figure imgf000073_0002
II a été préparé selon le mode opératoire général à partir du diaryléthylène 11-39 correspondant. (Rendement 65%). 1H RMN: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 1,56 (d, 3H, J = 7,2 Hz), 3,76 (s, 6H), 3,82 (s, 3H), 3,95 (q, IH, J = 7,2 Hz), 6,29 (t, IH, J = 2,3 Hz), 6,39 (d, 2H, J = 2,3 Hz), 6,57 (d, IH, J = 2,1 Hz), 6,61 (dd, IH, J = 2,1 Hz, J = 8,2 Hz), 6,71 (d, IH, J = 8,2 Hz). Spectrométrie de masse (APCI+) [M+H]+ = 288.
1.3. Synthèse des composés intermédiaires de formule (X)
Ces composés ont été préparés par couplage du 3,4,5-triméthoxyaniline avec l'halogénure correspondant selon la procédure générale décrite dans la référence suivante : Antimitotic and cell growth inhibitory properties of combretastatin A-4-like ethers. Lawrence, N. J.; Rennison, D.; Woo, M.; McGown, A. T.; Hadfîeld, J. A. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 51-54.
Protocole général : A un mélange de Pd(OAc)2 (7,5 mg, 0,05 mmol, 5 mol%), de Xantphos (29 mg, 0,05 mmol, 5 mol%), de bromure d'aryle ou d'hétéroaryle (1,0 mmol), de la 3,4,5-triméthoxyaniline (1,5 mmol) et de Cs2CO3 (651 mg, 2 mmol) est additionné du dioxane (2 mL) sous un flux d'argon Le tube est scellé et le mélange est chauffé à 1000C pendant une nuit. Le mélange est refroidi, filtré sur célite, puis lavé avec de l'acétate d'éthyle. Le solvant est évaporé et le résidu est chromatographié sur gel de silice.
Composé de formule (X-I)
Figure imgf000074_0001
II a été préparé selon la procédure générale de couplage en utilisant le 2-benzyloxy-4- iodoanisole. (Rendement 61%).
1H RMN: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 3,12 (s, 3H), 3,66 (s, 6H), 3,75 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 5,02 (s, 2H), 6,06 (s, 2H), 6,57 (dd, IH, J = 2,4 Hz, J = 8,4 Hz), 6,63 (d, IH, J = 2,4 Hz), 6,76 (d, IH, J = 8,4 Hz), 7,18-7,35 (m, 5H). Spectrométrie de masse (ESI) [M+Na]+ = 419. Composé de formule (X-2)
Figure imgf000075_0001
II a été préparé selon la procédure générale de couplage en utilisant le 3-bromo-N- méthyl-2-quinolone. (Rendement 88.
1H RMN: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 3,76 (s, 6H), 3,78 (s, 3H) 6,47 (se, IH), 6,53 (s, 2H), 6,65 (t, IH, J= 8,2 Hz), 6,75 (d, IH, J= 8,4 Hz), 7,41 (t, IH, J= 8,2 Hz), 8,12 (d, IH, J= 4,8 Hz). Spectrométrie de masse (ESI) [M+H]+ = 341.
Composé de formule (X-3)
Figure imgf000075_0002
II a été préparé selon la procédure générale de couplage en utilisant le 3-bromo- coumarine. (Rendement 83%).
1H RMN: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 3,79 (s, 9H), 6,40 (s, 2H), 6,59 (s, IH), 7,00 (s, IH), 7,13-7,25 (m, 4H). Spectrométrie de masse (ESI) [M+H]+ = 328.
Composé de formule (X-4)
Figure imgf000075_0003
II a été préparé selon la procédure générale de couplage en utilisant le 3-bromo-pyridine correspondante. (Rendement 69%).
1H RMN: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 3,76 (s, 6H), 3,78 (s, 3H) 6,47 (se, IH), 6,63-6,67 (m IH), 6,75 (d, IH, J = 8,4 Hz), 7,39-7 ;44 (m, IH), 8,12 (d, IH, J = 4,8 Hz). Spectrométrie de masse (APCI) [M+H]+ = 261. Composé de formule (X-5)
Figure imgf000076_0001
II a été préparé selon la procédure générale de couplage en utilisant le 3-bromo-N- méthyl-4-quinolone correspondante. (Rendement 80%).
1H RMN: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 3,82 (s, 3H), 3,83 (s, 6H), 3,84 (s, 3H), 6,37 (s, 2H), 7,35 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 7,41 (dd, 2H, J = 2,7 Hz, J = 8,4 Hz), 7,70 (s, 2H), 8,52 (d, IH, J = 8,4 Hz). Spectrométrie de masse (ESI) [M+H]+ = 341.
1.4. Synthèse des composés de l'invention de formule (I) avec X = N Procédure générale d'alkylation ou d'acylation des composés de formule (X) :
A une solution de 0,14 mmol de diarylaniline ou d'aryl-hétéroarylaniline dans 2 mL de DMF est ajoutée 0,28 mmol d'hydrure de sodium (2 eq), Après 20 min d'agitation à température ambiante, 0,28 mmol d'iodure de methyle ou de chlorure d'acétyle sont ajoutés. L'ensemble est agité 3 heures à température ambiante avant d'être hydrolyse par une solution IM d'acide chlorhydrique (3 mL). La phase organique est séparée et la phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle (2 x 10 mL). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium, et concentrées pour donner un résidu qui est purifié sur gel de silice.
Composé de formule (1-39)
Figure imgf000076_0002
II a été préparé par alkylation de la diarylamine secondaire (préparée selon Lawrence, NJ. ; Rennison, D.; Woo, M.; McGown, A.T.; Hadfïeld, J.A. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 51-54) selon la procédure générale. Rendement 61%. 1U RMN: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 3.12 (s, 3H), 3.65 (s, 6H), 3.73 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 5.00 (s, 2H), 5.97 (s, 2H), 6.55-6.59 (m, 2H), 6.78 (d, IH, J = 8.4 Hz), 7.18-7.30 (m, 5H). Spectrométrie de masse (ESI) [M+Na]+ = 432. Composé de formule (1-40)
Figure imgf000077_0001
1 mmol de 1-39 est dissoute dans 5 mL d'acétate d'éthyle en présence de 10 mol% de Pd/C. L'ensemble est mis à réagir sous atmosphère d'hydrogène jusqu'à disparition totale du produit de départ (CCM). Le catalyseur est filtré puis le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu obtenu est chromatographié sur gel de silice. Rendement 98%.
1H RMN: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 3.22 (s, 3H), 3.76 (s, 6H), 3.80 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 5.40-5.80 (se, IH), 6.14 (s, 2H), 6.53 (dd, IH, J= 8.7 Hz, J = 2.7 Hz), 6.66 (d, IH, J= 2.7 Hz), 6.79 (d, IH, J= 8.7 Hz). Spectrométrie de masse (ESI) [M+Na]+ = 342.
Composé de formule (1-41)
Figure imgf000077_0002
II a été préparé selon la procédure générale d'acylation à partir de X-I. Rendement 54%.
1H RMN: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 1,96 (s, 3H), 3,67 (s, 6H), 3,74 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 5,06 (s, 2H), 6,33 (s, 2H), 6,69-6,80 (m, 3H), 7,18-7,27 (m, 5H). Spectrométrie de masse (ESI) [M+H]+ = 438. Composé de formule (1-42)
Figure imgf000077_0003
(1-42) 1 mmol de 1-41 est dissoute dans 5 mL d'acétate d'éthyle en présence de 10 mol% de Pd/C. L'ensemble est mis à réagir sous atmosphère d'hydrogène jusqu'à disparition totale du produit de départ (CCM). Le catalyseur est filtré puis le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu obtenu est chromatographié sur gel de silice. Rendement 93%.
1H RMN: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 2,00 (s, 3H), 3,73 (s, 9H), 3,81 (s, 3H), 5,90 (se, IH) 6,42 (s, 2H), 6,74-6,79 (m, 3H). Spectrométrie de masse (ESI) [M+H]+ = 348.
Composé de formule (1-43)
Figure imgf000078_0001
II a été préparé selon la procédure générale d'alkylation à partir de X-2. Rendement 80%.
1H RMN: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 3,24 (s, 3H), 3,69 (s, 9H), 3,73 (s, 3H), 6,11 (s, 2H), 7,14-7,19 (m, IH), 7,27-7,30 (m, IH), 7,34 (s, IH), 7,40-7,44 (m, 2H). Spectrométrie de masse (ESI) [M+H]+ = 355. Composé de formule (1-44)
Figure imgf000078_0002
II a été préparé selon la procédure générale d'acylation à partir de X-3. Rendement 43%.
1H RMN: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 2,06 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,79 (s, 6H), 6,63 (s, 2H), 7,20-7,30 (m, 2H), 7,38-7,46 (m, 2H), 7,60 (s, IH). Spectrométrie de masse (ESI) [M+H]+ = 370. Composé de formule (1-45)
Figure imgf000079_0001
II a été préparé selon la procédure générale d'alkylation à partir de X-4. Rendement 71%.
1H RMN: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 3,37 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,80 (s, 6H), 6,41-6,44 (m, 3H), 6,53 (td, IH, J = 5,7 Hz, J = 0,6 Hz) 7,22-7,28 (m, IH), 8,14-8,16 (m, IH). Spectrométrie de masse (ESI) = 275.
Composé de formule (1-46)
Figure imgf000079_0002
II a été préparé selon la procédure générale d'acylation à partir de X-5. Rendement 54%.
1H RMN: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 2,07 (s, 9H), 2,11 (s, 3H), 3,75 (s, 6H), 3,78 (s, 3H), 6,64 (s, IH), 6,75 (s, IH), 7,34-7,37 (m, 2H), 7,64-7,71 (m, 2H), 8,47 (m, IH). Spectrométrie de masse (ESI) [M+H]+ = 383.
Exemple 2 : Étude in vitro de la cytotoxicité des composés de l'invention
Les effets sur la prolifération de différentes cellules cancéreuses ainsi que sur la prolifération de cellules endothéliales ont été étudiés.
L'activité biologique des composés de l'invention a été étudiée in vitro sur 7 lignées cellulaires cancéreuses humaines d'origines tissulaires différentes (HCTl 16: carcinome colorectal; K562: leucémie myéloïde chronique; B16-F10: mélanome; U87: glioblastome; H1299: cancer du poumon non à petites cellules et MDA-MB 231 et MDA-MB 435: cancer du sein). Les cellules sélectionnées pour cette étude ont été incubées à 37°C en présence de l'un des composés ajouté dans le milieu de culture à différentes concentrations. L'ensemble des expériences réalisées a permis de déterminer le degré de toxicité du composé testé, son effet sur le déroulement du cycle cellulaire ainsi que sa capacité à induire une mort cellulaire par apoptose.
Les lignées cellulaires cancéreuses proviennent de l'American Type Culture Collection (Rockville, MD, USA) et ont été cultivées selon les recommandations du fournisseur.
Les cellules H1299, U87, MDA-MB231, MDA-MB435 et B16F10 ont été cultivées dans du milieu de culture "Dulbecco minimal essential médium" (DMEM) contenant 4,5 g/L de glucose et supplémenté avec 10% de sérum de veau fœtal et 1% de glutamine. Les cellules K562 et HCTl 16 ont été cultivées dans du milieu RPMI 1640 contenant 10% de sérum de veau fœtal et 1% de glutamine. Toutes les lignées cellulaires ont été maintenues en culture à 37°C dans une atmosphère humide contenant 5% de CO2. La viabilité cellulaire a été évaluée en utilisant le réactif "CellTiter-Blue TM" (Promega, WI, USA) en respectant les instructions du fabriquant. Les cellules ont été ensemencées dans des plaques de culture de 96 puits à raison de 5000 cellules par puits dans 50 μl de milieu de culture. Après 24 heures de culture, les composés de formule générale (I) dissous dans du DMSO ont été ajoutés individuellement dans chacun des puits à raison de 50 μl par puits. Tous les composés ont été testés en triplicat pour chaque concentration définie et chaque expérience a été répétée 3 fois. Après 72 heures d'incubation, 20 μL de resazurin ont été ajoutés dans chaque puits. Après 2 heures d'incubation, la fluorescence émise a été mesurée à 590 nm après excitation à 560 nm à l'aide d'un lecteur de fluorescence de type Victor (Perkin-Elmer, USA).
La concentration de chacun des composés qui induit la mort de 50% des cellules (CI50) a été déterminée après 72 heures d'incubation. Certains composés conformes à l'invention présentent une CI50 de l'ordre du nanomolaire. Les résultats obtenus sont présentés dans le tableau 1 suivant.
On constate notamment que les deux énantiomères (I- la) et (I- Ib) possèdent la même activité cytotoxique.
Tableau 1
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000081_0001
- signifie qu'aucune mesure n'a été effectuée. a dans le DMSO, b dans l'eau
Exemple 3 : Étude de l'inhibition de la polymérisation de la tubuline Des tests concernant l'inhibition de la polymérisation de la tubuline ont été effectués sur les composés qui présentaient les meilleures activités cytotoxiques. Ces tests ont été effectués sur une tubuline purifiée par la méthode Shelanski (Shelanski, M. C; Gaskin, F.; Cantor, C. R. Proc. Natl. Acad. Sd. USA, 1973, 70, 765-768) à partir de cerveaux de porcs, où elle constitue 20 à 25% des protéines solubles. La méthode de purification est basée sur des cycles d'assemblage-désassemblage température dépendants. La polymérisation de la tubuline a été suivie par turbidimétrie suivant la méthode de Gaskin (Gaskin, F.; Cantor, C. R.; Shelanski, M. L. J. Bio. Mol, 1974, 89, 737) à une longueur d'onde de 350 nm. Les différents échantillons ont été dissous dans le DMSO et incubés 10 minutes à 37°C puis 5 minutes à 00C. Le composé CA-4 et le DMSO ont été pris comme référence.
Les tests ont montré, pour ces composés, une activité inhibitrice de la polymérisation de la tubuline similaire à celle du composé CA-4 de référence (de l'ordre du micromolaire à quelques dizaines de micromolaires seulement). Les résultats obtenus sont présentés dans le tableau 3 suivant. On constate également que les deux énantio mères (I-la) et (I-lb) possèdent la même capacité d'inhibition de la polymérisation de la tubuline. Tableau 3
Figure imgf000082_0001
Exemple 4 : Étude de l'activité anti-vasculaire
4.1. Étude in vitro de la cytotoxicité sur les cellules endothéliales humaines. La cytotoxicité du composé (I- 1) vis-à-vis des cellules endothéliales humaines
(EAhy926) a été évaluée après 3, 6 ou 72 heures de traitement. Le nombre de cellules vivantes a été compté soit immédiatement à la fin d'un traitement de 3 ou 6 heures (Figure 1), soit 72 heures après l'arrêt d'un traitement de 3, 6 ou 72 heures (Figure 2). On observe que lorsque les cellules endothéliales sont traitées pendant 72 heures avec le composé (1-1), la CI50 est de 50 nM. En revanche, après 3 heures de traitement, le composé (I- 1) ne présente pas d'activité cytotoxique même à la dose de 10 nM.
4.2. Étude in vitro sur la formation de tubes vasculaires sur Matrigel®
Pour savoir si le composé (1-1) ou (1-16) perturbe l'organisation spatiale des cellules endothéliales en structures similaires à des capillaires vasculaires, des cellules endothéliales humaines (EAhy926) ont été traitées immédiatement après la mise en culture sur Matrigel™ ou après 24 heures de culture, afin de leur permettre de former des tubes vasculaires.
Les cellules EAhy926 (cellules endothéliales macro-vasculaires HUVEC immortalisées) ont été cultivées dans du milieu de culture "Dulbecco minimal essential médium" (DMEM) contenant 4,5 g/L de glucose et supplémenté avec 10% de sérum de veau fœtal, 1% de glutamine et complément HAT (100 μM de hypoxanthine, 0,4 μM d'aminoptérine et 16 μM de thymidine, Invitrogen; Cergy-Pontoise, France). Les cellules ont été maintenues en culture à 37°C dans une atmosphère humide contenant 5% de CO2. Les cellules ont été ensemencées dans des plaques de culture de 96 puits à raison de 3000 cellules par puits dans 50 μL de milieu de culture. Après 24 heures d'incubation, le composé (I- 1) a été ajouté à différentes concentrations pendant 1 heure, 3 heures, 6 heures ou 72 heures. A la fin du traitement le nombre de cellules a été évalué en utilisant le réactif "CellTiter-Blue TM" (Promega, WI, USA) comme décrit précédemment. En parallèle, après 1 heure, 3 heures ou 6 heures de traitement avec le composé (I- 1), le milieu de culture a été retiré et remplacé par du milieu frais pendant 72 heures et le nombre de cellules vivantes a ensuite été mesuré en utilisant le réactif "CellTiter-Blue TM". Pour évaluer l'activité anti-vasculaire des composés (I- 1) et (1-16), les cellules
EAhy926 ont été mise en culture dans des plaques de culture de 96 puits préalablement recouvertes avec un extrait de matrice extracellulaire (Matrigel™, BD Biosciences, Le Pont-de-Claix, France) dans lequel elles forment spontanément des tubes capillaires.
Tout d'abord, nous avons mesuré la capacité des composés (I- 1) et (1-16) à inhiber la formation du réseau capillaire. Le Matrigel™ est déposé dans des plaques de culture de 96 puits à raison de 70μL/puits et laissé à incuber à 37°C pendant 45 minutes pour permettre sa polymérisation. 15 000 cellules en suspension dans 150 μL de milieu de culture sont ensemencées par puits dans chacun des puits contenant le Matrigel™ en absence ou en présence de différentes concentrations du composé (1-1) ou (1-16) (0,5μM ou lμM), à raison de 3 puits par concentration. Après 3 heures d'incubation à 37°C, les cellules sont observées et photographiées à l'aide d'un microscope optique de type TE2000 (Nikon, France), équipé d'une caméra (Figure 3).
En parallèle, 15 000 cellules EAhy926 en suspension dans 150 μL de milieu de culture ont été ensemencées dans chacun des puits contenant le Matrigel™. Après 24 heures d'incubation, quand le réseau capillaire est bien formé, le composé (I- 1) ou (I- 16) a été ajouté à différentes concentrations (0,5 μM ou 1 μM). L'effet du produit a été observé et photographié après 3 heures d'incubation à l'aide d'un microscope optique (Figure 4).
On peut observer qu'après un traitement de 3 heures à une dose de 0,5 μM ou 1 μM (non toxique), les composés (1-1) ou (1-16) induisent une diminution très importante du nombre de tubes vasculaires. Ces résultats indiquent que les composés (I- 1) et (1-16) possèdent également une activité anti-vasculaire potentiellement utile en thérapeutique.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé de formule (I) suivante
Figure imgf000084_0001
dans laquelle :
- Ri et R3 représente, indépendamment l'un de l'autre, un groupe méthoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor,
- R2 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor,
- A est un cycle choisi dans le groupe comprenant les groupes aryles et hétéroaryles, lesdits hétéroaryles étant choisis parmi les groupes quinolyle, isoquinolyle, imidazolyle, indolyle, benzothiophényle, benzofuranyle, benzoimidazolyle, purinyle, pyridinyle, pyridazinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, pyrrolyle, furanyle et thiophényle, ledit cycle pouvant être :
" soit accolés à un hétérocycle comportant 6 chaînons, comportant éventuellement une ou plusieurs insaturations et éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyles en Ci à C4 et/ou par un groupe oxo, " soit substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes -B(OH)2, alkyles en Ci à C6 éventuellement substitué par OH, alcényles en C2 à C4, alcynyles en C2 à C4, aryles, hétéroaryles, aryloxy, aryl-(alkyle en Ci à C4), -COOH, -NO2, -NR7R8, -NHCOR7, -CONR7R8, -NHCOOR9, -OSi(alkyle en d-C4)3, -NHSO2R9, alkoxy en Ci à C4 éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, -OCONR7R8, -OSO2CF3, -OSO2R9, -SO2R9, -SO3R9, -OSO3H, -OPO(ORi 0)2, -ONR7R8, -ORn,
-SO2NRi2Ri3, -SO2NHCORi4, -OCORi5, -OCOORi6, -SRn et un résidu d'une molécule à activité antitumorale lié par l'intermédiaire d'une liaison ester ou amide, les noyaux aryles desdits groupes étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes OH, alkoxy en Ci à C4, NR7RS,
- X représente un atome d'azote ou un groupe CH, et avantageusement représente un groupe CH, - Zi représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor, et
- Z2 représente un atome d'hydrogène, un atome de fluor, un groupe alkyle en Ci à C4, -CN, -SO3R9, -COORi5 ou -CORi5, dans lesquels :
* R7 et R8 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci à C4, aryle ou hétéroaryle, et avantageusement représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci à C4,
* R9 représente un groupe alkyle en Ci à C4, aryle ou hétéroaryle, et avantageusement représente un groupe alkyle en Cià C4,
* Rio représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci à C4 ou un groupe benzyle,
* Rn représente un atome d'hydrogène, un groupe O-protecteur, un sucre, un aminosucre ou un acide aminé, les groupements OH et NH2 libres des sucres, aminosucres et acides aminés pouvant être éventuellement substitués par un groupement O-protecteur et N-protecteur, respectivement, * Ri2 et Ri3 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci à C4, aryle ou hétéroaryle,
* Ri4 représente un groupe -CO-(alkyle en Ci à C4) ou le reste d'une molécule d'acide aminé liée au groupement -SO2NH- par l'intermédiaire de sa fonction acide carboxylique * Ri5 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Cià C4, aryle, ou hétéroaryle, ou un groupe -(CH2)mCO2H ou -(CH2)mNR7R8 avec m représentant un nombre entier compris entre 1 et 3,
* Rie représente un groupe alkyle en Ci à C4, aryle, ou hétéroaryle, ou un groupe - (CH2)mCO2H ou -(CH2)mNR7R8 avec m représentant un nombre entier compris entre 1 et 3, et * Rn représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci à C4 ou aryle, ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables et ses isomères dont les énantiomères et mélanges d'isomères en toutes proportions,
à l'exclusion des composés suivants
Figure imgf000086_0001
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R4 représente un atome d'hydrogène et Ri, R2 et R3 représentent, indépendamment les uns des autres, un groupe méthoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, et avantageusement un groupe méthoxy.
3. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que la molécule anti-vasculaire est choisie parmi la 6-mercaptopurine, la fludarabine, la cladribine, la pentostatine, la cytarabine, le 5-fluorouracile, la gemcitabine, le méthotrexate, le raltitrexed, l'irinotécan, le topotécan, l'étoposide, la daunorubicine, la doxorubicine, l'épirubicine, l'idarubicine, la pirarubicine, la mitoxantrone, la chlorméthine, la cyclophosphamide, l'ifosfamide, le melphalan, le chlorambucil, le busulfan, la carmustine, la fotémustine, la streptozocine, le carboplatine, le cisplatine, l'oxaliplatine, la procarbazine, la dacarbazine, la bléomycine, la vinblastine, la vincristine, la vindésine, la vinorelbine, le paclitaxel, le docétaxel, la L-asparaginase, la flutamide, la nilutamide, la bicalutamide, l'acétate de cyprotérone, la triptoréline, la leuproréline, la goséréline, la buséréline, le formestane, l'aminoglutéthimide, l'anastrazole, le létrozole, le tamoxifène, l'octréotide, le lanréotide, l'acide (Z)-3-[2,4- diméthyl-5-(2-oxo-l,2-dihydro-indol-3-ylidèneméthyl)-lH-pyrrol-3-yl]-propionique, l'acide 4-((9-chloro-7-(2,6-difluorophényl)-5H-pyrimidol(5,4-d)(2)benzazépin-2- yl)amino) benzoïque, l'acide 5,6-diméthylxanthénone-4-acétique ou encore l'acide 3-(4- ( 1 ,2-diphénylbut- 1 -ényl)phényl)acrylique.
4. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce A est un cycle choisi dans le groupe comprenant les groupes phényle, naphtyle, quinolyle, isoquinolyle, imidazolyle, indolyle, benzothiophényle, benzofuranyle, benzoimidazolyle, purinyle, pyridinyle, pyridazinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, pyrrolyle, furanyle et thiophényle, et en particulier les groupes phényle, naphtyle, purinyle, benzofuranyle, pyridinyle, quinolyle et indolyle, ledit cycle pouvant être substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi -Me, -Bn, - C6H4-OMe, -CH2-C6H4-OMe, -(CH2^-C6H4-OMe, -(CH2^-C6H2-(OMe)3, -OH, -OMe, -OBn -OCOMe, -C6H4NH2, -OC6H4NH2, -NH2, -OCONEt2, -(CH2)X-OH avec x = 3, 4,
5 ou 6, -OCOCH2NMe2, -OPO3H2, -F et
ou pouvant être accolé à un hétérocycle
Figure imgf000087_0001
de formule , ou la liaison en pointillé représentant la liaison commune entre l'hétérocycle et ledit cycle.
5. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'il répond à la formule (Ia) suivante :
Figure imgf000087_0002
ou à un sel pharmaceutiquement acceptable ou à un isomère de celui-ci, dans laquelle :
- R1, R2, R3, R4, X, Zi et Z2 sont tels que définis à la revendication 1,
- Ra représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupe -B(OH)2, alkyle en Ci à C4, alcényle en C2 à C4, alcynyle en C2 à C4, aryle, hétéroayle, -COOH, -NO2, -NR7R8, -NHCOR7, -CONR7R8, -NHCOOR9, -OSi(alkyle en d-C4)3, -NHSO2R9, alkoxy en Ci à C4 éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, -OCONR7R8, -OSO2CF3, -OSO2R9, -SO2R9, -SO3R9, -OSO3H, -OPO(ORio)2, -ONR7R8, -ORn, -SO2NRi2Ri3, -SO2NHCORi4, -OCORi5, -OCOORi6 ou -SRn, et avantageusement représente un atome d'hydrogène, et
- Rb représente un atome d'halogène, et de préférence un atome de fluor, un groupe aryloxy -ORn, -OCORi5, -OCOORi5, -OCONR7R8, -OSO2R9, -OSO2CF3, -OSO3H, -OPO(ORio)2, -ONR7R8, -NR7R8, -NHCOR7, -NHCOOR9, -NHSO2R9 ou un résidu d'une molécule anti-vasculaire lié par l'intermédiaire d'une liaison ester ou amide, les noyaux aryles desdits groupes de Ra et Rb étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes OH, alkoxy en Ci à C4, NR7R8,
R7, R8, R9, Rio, Rn, Ri2, Ri3, Ri4 et Ri5 étant tels que définis à la revendication 1.
6. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 caractérisé en ce qu'il est choisi parmi :
Figure imgf000088_0001
Figure imgf000089_0001
Figure imgf000090_0001
Figure imgf000091_0001
7. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) tel que défini à la revendication 1 dans laquelle X représente un groupe CH, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes successives suivantes : - hydrogénation d'un composé de formule (II) suivante :
Figure imgf000092_0001
dans laquelle R1, R2, R3, R4, A, Zi et Z2 sont tels que définis à la revendication 1, et
- séparation du milieu réactionnel du composé (I) formé à l'étape précédente.
8. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) tel que défini à la revendication 1 dans laquelle X représente un atome d'azote, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes successives suivantes :
- mise en réaction d'un composé de formule (IX) suivante :
Figure imgf000092_0002
dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis à la revendication 1, avec un composé de formule A-HaI, dans laquelle A est tel que défini à la revendication
1 et HaI représente un atome d'halogène, de préférence un brome, en présence d'un catalyseur et d'une base. pour donner un composé de formule (X) suivante :
Figure imgf000092_0003
dans laquelle R1, R2, R3, R4 et A sont tels que définis à la revendication 1,
- mise en réaction du composé de formule (X) obtenu à l'étape précédente avec un composé de formule ZiZ2CH-Xl, dans laquelle Zi et Z2 sont tels que définis à la revendication 1 et Xl représente un atome d'halogène, en présence d'une base pour former un composé de formule (I), et
- séparation du milieu réactionnel du composé (I) formé à l'étape précédente.
9. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, y compris un composé de formule :
Figure imgf000093_0001
pour son utilisation en tant que médicament, notamment en tant qu'inhibiteur de la polymérisation de la tubuline.
10. Composé selon la revendication 9, pour son utilisation en tant que médicament destiné à traiter ou à prévenir les maladies prolifératives, telles que le cancer, le psoriasis ou la fîbrose.
11. Composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de formule
(I)selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, y compris un composé de formule :
Figure imgf000093_0002
en association avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
12. Composition pharmaceutique selon la revendication 11, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un autre principe actif, avantageusement choisi parmi la 6- mercaptopurine, la fludarabine, la cladribine, la pentostatine, la cytarabine, le 5- fluorouracile, la gemcitabine, le méthotrexate, le raltitrexed, l'irinotécan, le topotécan, l'étoposide, la daunorubicine, la doxorubicine, l'épirubicine, l'idarubicine, la pirarubicine, la mitoxantrone, la chlorméthine, la cyclophosphamide, l'ifosfamide, le melphalan, le chlorambucil, le busulfan, la carmustine, la fotémustine, la streptozocine, le carboplatine, le cisplatine, l'oxaliplatine, la procarbazine, la dacarbazine, la bléomycine, la vinblastine, la vincristine, la vindésine, la vinorelbine, le paclitaxel, le docétaxel, la L-asparaginase, la flutamide, la nilutamide, la bicalutamide, l'acétate de cyprotérone, la triptoréline, la leuproréline, la goséréline, la buséréline, le formestane, l'aminoglutéthimide, l'anastrazole, le létrozole, le tamoxifène, l'octréotide et le lanréotide.
13. Composition pharmaceutique comprenant :
(i) au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, y compris un composé de formule :
Figure imgf000094_0001
(ii) au moins un autre principe actif, en tant que produits de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps.
14. Composition selon la revendication 13, caractérisée en ce que le(s) principe(s) actif(s) est(sont) choisi(s) parmi la 6-mercaptopurine, la fludarabine, la cladribine, la pentostatine, la cytarabine, le 5-fluorouracile, la gemcitabine, le méthotrexate, le raltitrexed, l'irinotécan, le topotécan, l'étoposide, la daunorubicine, la doxorubicine, l'épirubicine, l'idarubicine, la pirarubicine, la mitoxantrone, la chlorméthine, la cyclophosphamide, l'ifosfamide, le melphalan, le chlorambucil, le busulfan, la carmustine, la fotémustine, la streptozocine, le carboplatine, le cisplatine, l'oxaliplatine, la procarbazine, la dacarbazine, la bléomycine, la vinblastine, la vincristine, la vindésine, la vinorelbine, le paclitaxel, le docétaxel, la L-asparaginase, la flutamide, la nilutamide, la bicalutamide, l'acétate de cyprotérone, la triptoréline, la leuproréline, la goséréline, la buséréline, le formestane, l'aminoglutéthimide, l'anastrazole, le létrozole, le tamoxifène, l'octréotide et le lanréotide.
15. Composition selon l'une quelconque des revendications 11 à 14, pour son utilisation en tant que médicament, notamment destiné à traiter ou à prévenir les maladies prolifératives, telles que le cancer, le psoriasis ou la fîbrose.
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