WO2009137855A1 - Charakterisierung von physiko-chemischen eigenschaften eines feststoffes - Google Patents

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WO2009137855A1 PCT/AT2009/000195 AT2009000195W WO2009137855A1 WO 2009137855 A1 WO2009137855 A1 WO 2009137855A1 AT 2009000195 W AT2009000195 W AT 2009000195W WO 2009137855 A1 WO2009137855 A1 WO 2009137855A1
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Günter K. BONN
Nico Heigl
Christine Petter
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Definitions

  • the present invention relates to a method for the characterization of physicochemical properties of a solid.
  • the characterization (determination) of physicochemical properties of a solid is an important concern, for example, for consistent quality in the production of the solid, and, in the pharmaceutical field, for example, bioequivalence in the administration of a solid in a pharmaceutical composition.
  • the present invention provides a method for determining physicochemical properties of solids characterized by subjecting a solid to near-hi-color spectroscopy while simultaneously determining at least two characterization features of the solid.
  • a solid according to the present invention includes a solid composition, for example a solid, pharmaceutical composition containing at least one active ingredient besides at least one adjuvant; wherein the solid comprises tablets, powders or granules.
  • NIRS near-infrared spectroscopy
  • the prerequisite for the absorption of infrared radiation is an overall change in the dipole moment due to its vibrational or rotational energy, which allows the alternating electric field of the radiation to interact with the molecule and cause a change in the amplitude of its motion.
  • the molecules can only be excited to rotate, ie in the mid and near infrared regions molecular vibrations and in the far-infrared molecular rotation are excited.
  • the absorption bands in the near-infrared (4000 - 12800 cm -1 ) are composed of harmonics and combinations of vibrational states (fundamental vibrations) excited in the mid-infrared range, therefore, the corresponding absorption coefficients of near-infrared substances in general several orders of magnitude smaller than the occurring bands in the middle infrared.
  • the measuring principle in the NIRS is that the light emitted by the light source is adjusted to the specific wavelength using a monochromator and the sample, e.g. a solid is irradiated with this light, whereby an interaction of the light takes place with the sample.
  • the measurement can be done in different ways, so it makes sense to determine the best measurement mode in a preliminary experiment.
  • the light guide is very flexible and can be used for both liquid and solid determinations.
  • -> Measuring mode 2 - Cuvette With the help of a cuvette, which is introduced into a cuvette channel, only liquid substances can be measured. An advantage of the cuvette, however, is that even relatively small sample volumes can be measured. For NIRS measurement various measurement techniques, such as transmission, diffuse reflection, transflection can be used.
  • the light beam During transmission, the light beam penetrates the sample and is thereby attenuated. After emerging from the sample, the light beam is detected. This technique is mainly used for measurements with a cuvette.
  • Diffuse reflection is mainly used for powders and solids with a rough surface. This type of reflection reflects some of the incident light over surface irregularities and physical sample properties. One part penetrates into the sample, where it is partially absorbed and then reflected back to the surface by scattering processes inside.
  • Transflection is a combination of transmission and diffuse reflection.
  • the sample is penetrated by the light beam and then diffusely reflected.
  • the attenuated light beam penetrates the sample again and thus passes through the light guide to the detector again.
  • the transmission, diffuse reflection or transflection, in particular the diffuse reflection of the light is preferably measured.
  • the non-solvent is chloroform, which has little inherent absorption in the near-infrared range has been found to be particularly suitable, the measurement was carried out in diffuse reflection.
  • the information obtained by the NIRS is used to create a qualitative and quantitative model of the solid using mathematical, statistical, multivariate methods and chemometrics (chemometric software tools).
  • characterization features of the solid are determined simultaneously, wherein physico-chemical properties of solids include chemical and physical characterization features, for example physical characterization features, for example two, in particular three, physical characterization features, such as particle size, specific surface area and porosity .
  • the determination of physical characterization features of the present invention may be made according to suitable, e.g. known methods, or as described herein, but preferably at least two, in particular three, physical characterization characteristics are determined simultaneously in a single NIRS measurement.
  • a chemical characterizing feature of the solid comprises a qualitative and quantitative determination of the active ingredient, a qualitative and quantitative determination of the residual solvent content, in particular the water content and, in the case of a solid, pharmaceutical composition, in addition a qualitative and quantitative determination of their total composition.
  • At least one chemical and at least one physical characterization feature is determined (determined) by a single measurement.
  • mathematical, statistical and multivariate methods and chemometric software tools are used to determine the characterization features.
  • NIRS neurodegenerative senor
  • mathematical, statistical and multivariate methods and chemometric software tools can be done by appropriate methods, e.g. computer technology.
  • calibration tables, qualitative and quantitative, which correspond to the various characterization features of the solids can be prepared, which then serve as a basis for the determination of unknown samples by comparison of the respectively measured values.
  • the present invention provides a method of determining physico-chemical properties of solids, characterized by i) subjecting a solid to near-infrared spectroscopy, ii) the near infrared data Spectroscopy for a specific
  • the NIRS of a sample and its evaluation according to an embodiment of the present invention is shown schematically in FIG. 1, for example.
  • light emitted by the light source (light source) is adjusted to the specific wavelength with the aid of a monochromator and the irradiation and interaction with the sample (sample) take place.
  • the measurement of both transmitted and diffused light is carried out with the aid of appropriate detectors (Detector Transmittance, Detector Diffuse Reflectance).
  • the physico-chemical information contained in the transmitted or reflected light is used to determine it by means of mathematical, statistical, multivariate data analysis and chemometrics (determination of physico-chemical parameters). to determine qualitative and quantitative information on physical and chemical properties (physical, chemical properties) of the sample (sample).
  • the present invention provides a method for determining the present invention
  • Characterization features particle size, porosity and / or specific surface of a solid, especially pharmaceutical, composition is available, which is characterized in that i) a solid is subjected to near-infrared spectroscopy, ii) the measured data with values from calibration tables, the before iii) the characterization characteristics of the solid composition are determined from the comparison, and at the same time, in particular with the aid of a single measurement, at least two of the above characterization characteristics of the solid are determined.
  • a method according to the present invention is performed outside of a living organism (non-invasive).
  • the specific surface area can also be determined simultaneously within the quantitative analysis, which is not possible with the image analysis. Furthermore, if desired, according to the present invention, other parameters can be determined simultaneously.
  • a further advantage of the method according to the invention is the possibility of simultaneously carrying out a qualitative analysis as part of a single measurement carried out.
  • pictures 1 shows the NIRS of a sample and its evaluation according to an embodiment of the present invention.
  • Fig. 2 shows a near-infrared absorption spectrum of the amoxicillin trihydrate (wavenumber in cm -1 versus absorption).
  • FIG. 3 shows, in a two-dimensional factor plot, the first two main components (PC 1, PC 2) which reflect the two most influential distinguishing features of the samples according to Table 1 in the example.
  • FIG. 5 shows a regression model for determining the particle size and shows the small deviation from the particle size predicted according to the calibra to the particle size determined according to the present invention.
  • Fig. 6 shows a regression model for determining the specific surface area and shows a deviation from the predicted specific surface area to the specific surface area determined according to the present invention.
  • FIG. 8 shows the measurement 6 of unknown samples in a calibration model according to FIG. 7.
  • Amoxicillin trihydrate (AMOX-1 to AMOX-V) contain the near-infrared
  • X 5 o, 3 ⁇ m (also referred to in the figures as “x (50,3)) is a measure of the particle size in ⁇ m, in which 80% of the particles have the particle size distribution which under " 80% ⁇ m "and 68% of the particles have the particle size distribution, the under
  • Spec. OF m / g is the specific surface area of the particles in m per g.
  • the samples are suspended in chloroform, the suspensions obtained are each dried for a defined period of time and irradiated with monochromatic light of a wavelength corresponding to the near infrared.
  • the measurement is carried out by means of a horizontal sample measuring table in diffuse reflection.
  • the qualitative model should provide a confirmation that the selected and established
  • Fig. 2 shows an infrared absorption spectrum of the amoxicillin trihydrate.
  • PCA Principal Component Analysis
  • the two-dimensional factor plot in Figure 3 shows the first two major components (PC 1, PC 2) which reflect the 2 most influential distinguishing features of the samples.
  • PC 1 PC 2
  • PC 1 PC 2
  • each sample can be displayed in an independent cluster ( Figure 4), which in turn shows that sufficient spectral differences of the samples measured occur.
  • each sample has a characteristic spectrum. Based on this model, unknown samples could now be classified.
  • the existing reference values are used to create quantitative calibration models, so each spectrum is "linked” to the corresponding reference values, and the so-called calibration set (spectra used for calibration) is validated by an independent second test set (spectra used to test the calibration) to check the quality (accuracy, robustness) of the model Particle size calibration uses the x 50> 3 value because the particle sizes scatter in a relatively large area. Only one value can be used for the calibration.
  • a low prediction error (SEP) 0.597033 ⁇ m (see FIG. 5) was achieved and for the determination of the spec.
  • Surface a SEP of 0.0131379 m 2 / g (see Fig. 6).
  • a very precise predictive model could thus be calculated.
  • 6 unknown samples were measured in the model.
  • a prediction error (SEP) of only 0.174401 ⁇ m shows the predictive accuracy of the model with respect to unknown samples.
  • the SEP could be reduced from 0.97033 ⁇ m to 0.174401 ⁇ m in comparison to the previous investigations.

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Abstract

Verfahren zur Bestimmung physiko-chemischer Eigenschaften von Feststoffen, wie Tabletten, Pulver oder Granulate, bei dem ein Feststoff der Nah-Infrarot-Spektroskopie unterworfen wird, wobei gleichzeitig zumindest zwei Charakterisierungsmerkmale des Feststoffes bestimmt werden. Die Charakterisierungsmerkmale können chemische und physikalische Charakterisierungsmerkmale umfassen, wobei die physikalischen Charakterisierungsmerkmale Partikelgrösse, spezifische Oberfläche und Porosität sein können.

Description

Charakterisierung von physiko-chemischen Eigenschaften eines Feststoffes
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Charakterisierung von physiko- chemischen Eigenschaften eines Feststoffes.
Die Charakterisierung (Bestimmung) von physiko-chemischen Eigenschaften eines Feststoffes, beispielsweise jene, einer festen pharmazeutischen Zusammensetzung, ist ein wichtiges Anliegen, beispielsweise um eine gleichbleibende Qualität bei der Herstellung des Feststoffes, und, im Pharmabereich, beispielsweise Bioäquivalenz bei der Verabreichung eines festen Wirkstoffes in einer pharmazeutischen Zusammensetzung zu gewährleisten.
Es ist bekannt, zur Charakterisierung einer chemischen Eigenschaft eines Feststoffes, beispielsweise einer festen pharmazeutischen Zusammensetzung, Nah-Infrarot- Spektroskopie einzusetzen und entsprechende Untersuchungsgeräte befinden sich auf dem Markt.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass mit Hilfe einer einzigen Messung gleichzeitige mehrere Charakterisierungsmerkmale eines Feststoffes ermittelt werden können.
In einem Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Bestimmung physikochemischer Eigenschaften von Feststoffen zu Verfügung, das dadurch gekennzeichnet ist, dass ein Feststoff der Nah-hifrarot-Spektroskopie unterworfen wird, wobei gleichzeitig zumindest zwei Charakterisierungsmerkmale des Feststoffes ermittelt werden.
Ein Feststoff gemäß vorliegender Erfindung schließt eine feste Zusammensetzung, beispielsweise eine feste, pharmazeutische Zusammensetzung, die zumindest einen Wirkstoff neben zumindest einem Hilfsstoff enthält, ein; wobei der Feststoff Tabletten, Pulver oder Granulate umfasst.
Die Grundlagen der Nah-Infrarot-Spektroskopie (NIRS) sind bekannt. Die Anregung der Moleküle erfolgt in der NIRS in einem Wellenlängenbereich zwischen 780 und 2500 nm bzw. einem Wellenzahlbereich von 4000 bis 12800 cm"1. Dieser Wellenlängenbereich, bzw. Wellenzahlbereich, ist gemäß vorliegender Erfindung bevorzugt. Die Energieintensität der Infrarotstrahlung ist zu gering um die aus der ultravioletten und sichtbaren Strahlung bekannten Arten der elektronischen Übergänge hervorzurufen. Daher beschränkt sich die Absorption infraroter Strahlung weitestgehend auf Moleküle deren verschiedene Schwingungs- und Rotationszustände nur geringe Energiedifferenzen aufweisen. Voraussetzung für die Absorption von Infrarotstrahlung ist eine Gesamtänderung des Dipolmomentes infolge seiner Schwingungs- oder Rotationsenergie, wodurch es möglich ist, dass das alternierende elektrische Feld der Strahlung mit dem Molekül in Wechselwirkung tritt und eine Veränderung der Amplitude seiner Bewegung hervorruft. Bei geringerer Energiezufuhr als jene die für die Schwingungsanregung notwendig ist können die Moleküle lediglich zur Rotation angeregt werden, d.h. im Bereich des mittleren und nahen Infrarots werden Molekülschwingungen und im fernen Infrarot Molekülrotationen angeregt. Die Absorptionsbanden im Nah-Infrarot (4000 - 12800 cm"1) setzen sich aus Oberschwingungen und Kombinationen von Schwingungszuständen (Grundschwingungen), die im mittleren Infrarot-Bereich angeregt werden, zusammen. Daher sind die entsprechenden Absorptionskoeffizienten von Substanzen im Nah-Infrarot im allgemeinen um einige Größenordnungen kleiner als die auftretenden Banden im mittleren Infrarot.
Das Messprinzip in der NIRS ist, dass das, von der Lichtquelle ausgesandte, Licht mit Hilfe eines Monochromators auf die bestimmte Wellenlänge eingestellt wird und die Probe, z.B. ein Feststoff, mit diesem Licht bestrahlt wird, wobei eine Wechselwirkung des Lichtes mit der Probe erfolgt.
Die Messung kann auf verschiedene Arten erfolgen, sodass es sinnvoll ist, in einem Vorexperiment den besten Meßmodus zu bestimmen.
-^ Meßmodus 1 - Lichtleiter: Der Lichtleiter ist sehr flexibel anwendbar und sowohl für Flüssigkeits- sowie auch für Feststoffbestimmungen einsetzbar.
-> Meßmodus 2 - Küvette: Mit Hilfe einer Küvette, welche in einen Küvettenkanal eingeführt wird, können nur flüssige Stoffe gemessen werden. Ein Vorteil der Küvette besteht allerdings darin, dass auch relativ kleine Probenvolumina gemessen werden können. Zur NIRS Messung können verschiedenen Messtechniken, wie Transmission, diffuse Reflexion, Transflexion angewendet werden.
Bei der Transmission durchdringt der Lichtstrahl die Probe und wird dabei abgeschwächt. Nach dem Austreten aus der Probe wird der Lichtstrahl detektiert. Diese Technik wird vorwiegend bei Messungen mit einer Küvette angewendet.
Diffuse Reflexion kommt hauptsächlich bei Pulvern und Feststoffen mit rauer Oberfläche zum Einsatz. Durch diese Art der Reflexion wird ein Teil des einfallenden Lichtes über Oberflächenunebenheiten und aufgrund physikalischer Probeneigenschaften reflektiert. Ein Teil dringt in die Probe ein, wird dort teilweise absorbiert und anschließend durch Streuprozesse im Inneren wieder an die Oberfläche reflektiert.
Als Transflexion bezeichnet man eine Kombination aus Transmission und diffuser Reflexion. Die Probe wird vom Lichtstrahl durchdrungen und anschließend diffus reflektiert. Der abgeschwächte Lichtstrahl durchdringt die Probe erneut und gelangt so wieder durch den Lichtleiter zum Detektor.
Gemäß vorliegender Erfindung wird bevorzugt die Transmission, Diffuse Reflexion oder Transflexion, insbesondere die Diffuse Reflexion des Lichtes gemessen.
Vor der eigentlichen NIRS Messung ist es empfehlenswert, eine geeignete Probenvorbereitungsmethode auszuarbeiten, um maximale Präzision und Reproduzierbarkeit der darauffolgenden spektroskopischen Messung zu ermöglichen.
Beispielsweise bei der NIRS Messung verschiedener fester Zusammensetzungen von Amoxicillin Trihydrat, wie sie als Arzneimittel angewendet werden, wurde gefunden dass Partikelagglomerate vorliegen können, was Messfehler, bzw. Fehlinterpretationen bezüglich der zu bestimmenden Parameter, zur Folge haben kann.
hl einem solchen Fall empfiehlt es sich daher, die festen Zusammensetzungen in einem Nicht-Lösungsmittel zu suspendieren. Im Falle von Amoxicillin Trihydrat hat sich als NichtLösungsmittel Chloroform, das im Nah-Infrarotbereich nur geringe Eigenabsorptionen aufweist als besonders geeignet herausgestellt, wobei die Messung in diffuser Reflexion erfolgte.
Gemäß vorliegender Erfindung wird die durch die NIRS erhaltene Information verwendet, um mit Hilfe mathematischer, statistischer, multivariater Methoden und der Chemometrie (chemometrische Softwaretools) ein qualitatives und quantitatives Modell des Feststoffes zu erstellen.
Gemäß vorliegender Erfindung werden gleichzeitig zumindest zwei, beispielsweise drei oder mehr Charakterisierungsmerkmale des Feststoffes ermittelt, wobei physiko-chemischer Eigenschaften von Feststoffen chemische und physikalische Charakterisierungsmerkmale umfasst, beispielsweise physikalische Charakterisierungsmerkmale, beispielsweise zwei, insbesondere drei, physikalische Charakterisierungsmerkmale, wie Partikelgrösse, spezifische Oberfläche und Porosität. Die Bestimmung physikalische Charakterisierungsmerkmale gemäß vorliegender Erfindung kann nach geeigneten, z.B. bekannten Methoden erfolgen, oder wie hierin beschrieben, wobei vorzugsweise aber mindestens zwei, insbesondere drei, physikalische Charakterisierungsmerkmale gleichzeitig bei einer einzigen NIRS-Messung ermittelt werden.
Germäß vorliegender Erfindung umfasst ein chemisches Charakterisierungsmerkmal des Feststoffes eine qualitative und quantitative Bestimmung des Wirkstoffes, eine qualitative und quantitative Bestimmung des Restlösungsmittelgehaltes, insbesondere des Wassergehaltes und, im Falle einer festen, pharmazeutischen Zusammensetzung, zusätzlich eine qualitative und quantitative Bestimmung deren Gesamtzusammensetzung.
Die Bestimmung solcher chemischer Charakterisierungsmerkmale gemäß vorliegender Erfindung kann mit Hilfe geeigneter Methoden, beispielsweise gemäß bekannter Methoden erfolgen, wobei in einer Ausführungsform der Erfindung mindestens zwei chemische Charakterisierungsmerkmale gleichzeitig bei einer einzigen NIRS-Messung ermittelt werden.
In einer andern Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden zumindest ein chemisches und zumindest ein physikalisches Charakterisierungsmerkmal mit Hilfe einer einzigen Messung ermittelt (bestimmt). Gemäß vorliegender Erfindung werden neben der Nah-Infrarot-Spektroskopie mathematische, statistische und multivariate Methoden und chemometrische Softwaretools zur Bestimmung der Charakterisierungsmerkmale eingesetzt.
Die Kombination von NIRS mit mathematische, statistische und multivariate Methoden und chemometrische Softwaretools kann nach geeigneten Methoden erfolgen, z.B. computertechnisch. Dazu können anhand bekannter und gemessener Werte erst Kalibrationstabellen, qualitative und quantitative, die den verschiedenen Charakterisierungsmerkmalen des Festoffes entsprechen, erstellt werden, die dann als Grundlage für die Bestimmung unbekannten Proben mittels Vergleich der jeweils gemessenen Werte dienen.
In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Bestimmung physiko-chemischer Eigenschaften von Feststoffen, zur Verfügung, das dadurch gekennzeichnet ist, dass i) ein Feststoff der Nah-Infrarot-Spektroskopie unterworfen wird, ii) die Messdaten aus der Nah-Infrarot-Spektroskopie für ein spezifisches
Charakterisierungsmerkmal eines Feststoffes mit Kalibrationstabellen, die mit Hilfe bekannter Charakterisierungsmerkmale eines Feststoffes hergestellt wurden, verglichen werden, wodurch ein Wert für besagtes, spezifisches Charakterisierungsmerkmal abgeleitet und damit bestimmt wird, wobei gleichzeitig zumindest zwei Charakterisierungsmerkmale des Feststoffes ermittelt werden
Die NIRS einer Probe und deren Auswertung gemäß einer Ausfuhrungsform der vorliegenden vorliegender Erfindung ist beispielsweise in Fig. 1 schematisch dargestellt. Dabei wird, von der Lichtquelle (Light Source) ausgesandtes, Licht, mit Hilfe eines Monochromators auf die bestimmte Wellenlänge eingestellt und es erfolgt die Bestrahlung und Wechselwirkung mit der Probe (Sample). Es erfolgt die Messung sowohl des durchgestrahlten, als auch des diffus reflektierten Lichtes mit Hilfe entsprechender Detektoren (Detector Transmittance, Detector Diffuse Reflectance). Die im durchgestrahlten bzw. reflektierten Licht enthaltene physiko-chemische Information wird verwendet, um mit Hilfe mathematischer, statistischer, multivariater Methoden (Multivariate Data Analysis) und der Chemometrie (Chemometrics) (Determination of Physico-chemical Parameters) qualitative und quantitative Angaben über physikalische und chemische Eigenschaften (Physical, Chemical Properties) der Probe (Sample) zu bestimmen.
In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zu Bestimmung der
Charakterisierungsmerkmale Partikelgrösse, Porosität und/oder spezifischer Oberfläche einer festen, insbesondere pharmazeutischen, Zusammensetzung zur Verfügung, das dadurch gekennzeichnet ist, dass i) ein Feststoff der Nah-Infrarot-Spektroskopie unterworfen wird, ii) die gemessenen Daten mit Werten aus Kalibrationstabellen, die vor der Bestimmung für oben angegebenen Charakterisierungsmerkmale der festen Zusammensetzung erstellt wurden, verglichen werden, und iii) aus dem Vergleich die Charakterisierungsmerkmale der festen Zusammensetzung bestimmt werden, wobei gleichzeitig, insbesondere mit Hilfe einer einzigen Messung, zumindest zwei der oben angegebenen Charakterisierungsmerkmale des Feststoffes ermittelt werden.
Ein Verfahren gemäß vorliegender Erfindung wird außerhalb eines lebenden Organismus (nicht invasiv) durchgeführt wird.
Gemäss vorliegender Erfindung kann im Rahmen der quantitativen Analyse neben der Partikelgröße auch noch die spezifische Oberfläche simultan bestimmen, was mit der Bildanalyse nicht möglich ist. Weiters kann man, falls gewünscht, gemäss vorliegender Erfindung noch andere Parameter simultan bestimmen.
Ein weiterer Vorteil der erfmdungsgemässen Methode stellt die Möglichkeit dar, in Rahmen einer einzigen durchgeführten Messung gleichzeitig auch eine qualitative Analyse durchzuführen.
Ausserdem kann mit Hilfe eines Verfahrens gemäß vorliegender Erfindung im Routinebetrieb durch die Verkürzung des Arbeitsaufwandes eine drastische Kostensenkung erreicht werden.
Abbildungen Fig. 1 zeigt die NIRS einer Probe und deren Auswertung gemäß einer Ausfuhrungsform der vorliegenden vorliegender Erfindung.
Fig. 2 zeigt ein Nah-Infrarot Absorptionsspektrum des Amoxicillin Trihydrat (Wellenzahl in cm"1 gegen Absorption).
Fig. 3 zeigt in einem zweidimensionale Faktorplot die ersten beiden Hauptkomponenten (PC 1, PC 2) welche die 2 einflussreichsten Unterscheidungsmerkmale der Proben gemäß Tabelle 1 im Beispiel widerspiegeln.
Fig. 4 zeigt einen 2D-Faktor Plot jede Probe gemäß Tabelle 1 im Beispiel (Darstellung in einem unabhängigen Cluster)
Fig. 5 zeigt ein Regressionsmodell zur Bestimmung der Partikelgrösse und zeigt die geringe Abweichung von der gemäs der Kalibravorhergesagten Partikelgrösse zur, gemäß vorliegender Erfindung ermittelten, Partikelgrösse.
Fig. 6 zeigt ein Regressionsmodell zur Bestimmung der spezifischen Oberfläche und zeigt eine Abweichung von der vorhergesagten spezifischen Oberfläche zur, gemäß vorliegender Erfindung ermittelten, spezifischen Oberfläche.
Fig. 7 zeigt ein erstelltes Kalibrationsmodell anhand der ermittelten X(so,3) Partikelgrössen von 3 Fraktionen (sehr fein, fein und grob) des AMOXI-III.
Fig. 8 zeigt das Einmessen 6 unbekannter Proben in ein Kalibrationsmodell gemäß Fig. 7.
Im folgenden Beispiel wird die vorliegende Erfindung anhand des Wirkstoffes Amoxicllin Trihydrat, das in verschiedenen festen, pharmazeutischen Zusammensetzung vorliegt, wobei n die Partikelgrösse und die spezifische Oberfläche der Partikel anhand einer einzigen NIRS Messung bestimmt wird, erläutert. Beispiel
1. Proben
Fünf verschiedene, feste pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff
Amoxicillin Trihydrat (AMOX-I bis AMOX-V) enthalten werden der Nah-Infrarot-
Spektroskopie unterworfen.
Die Proben weisen die, in Tabelle 1 angegebenen, Referenzwerte auf.
In Tabelle 1 ist „X5o,3 μm" (in den Abbildungen auch als ,,x(50,3)" bezeichnet) ein Maß für die Partikelgrösse in μm, in der 80% der Partikel die Partikelgrössenverteilung aufweisen, die unter „80% μm" und 68% der Partikel die Partikelgrössenverteilung aufweisen, die unter
„68% μm" in Tabelle 1 angeführt ist; und
"Spez. OF m /g" ist die spezifische Oberfläche der Partikel in m pro g.
Tabelle 1
Figure imgf000010_0001
Die Proben werden in Chloroform suspendiert, die erhaltenen Suspensionen werden jeweils über einen definierten Zeitraum getrocknet und mit monochromatischem Licht einer Wellenlänge, die dem Nah- Infrarot entspracht, bestrahlt. Die Messung wird mittels eines horizontalen Probenmesstisches in Diffuser Reflexion durchgeführt.
2. Auswertung der erhaltenen Mess werte
Es wird sowohl ein qualitatives als auch ein quantitatives Modell erstellt. Dabei soll das qualitative Modell eine Bestätigung dafür liefern, dass das ausgewählte und etablierte
Analysensystem eine exakte Differenzierung verschiedener Partikelgrößen ermöglicht. Die präzise Bestimmung der Partikelgrössen erfolgt schließlich anhand des quantitativen
Modells.
2.a Qualitatives Modell und qualitative Analyse Qualitative Untersuchungen werden verwendet, um die vorhandenen physikalischen Unterschiede der Proben zu ermitteln und die Charakteristika der Nah-Infrarot Spektren durch Zuordnung der auftretenden Absorptionsbanden zu interpretieren. Fig. 2 zeigt ein Infrarot Absorptionsspektrum des Amoxicillin Trihydrat.
Es wird mit Hilfe chemometrischer Software ein Clustermodell, welches auf Hauptkomponentenanalyse (PCA) basiert, erstellt. Dieses Modell ermöglicht eine Differenzierung und Klassifizierung der Proben. Bevor Proben quantifiziert werden, wird festgestellt, ob und in welcher Weise sich die Proben voneinander unterscheiden bzw. ein Zusammenhang sichtbar ist.
Der zweidimensionale Faktorplot in Fig. 3 zeigt die ersten beiden Hauptkomponenten (PC 1, PC 2) welche die 2 einflussreichsten Unterscheidungsmerkmale der Proben widerspiegeln. Anhand PC 1 kann eine Aussage bezüglich der spezifischen Oberflächen gemacht werden, d.h. von links nach rechts nimmt die spezifische. Oberfläche (Spez. OF m2/g) der einzelnen Proben zu.
Weiters kann jede Probe in einem unabhängigen Cluster dargestellt werden (Fig. 4), was wiederum zeigt, dass ausreichende spektrale Unterschiede der gemessenen Proben auftreten.
Daraus resultiert, dass jede Probe ein charakteristisches Spektrum aufweist. Anhand dieses Modells könnten nun unbekannte Proben klassifiziert werden.. Der Q- Wert gibt die Güte der Kalibration an, d.h. wenn Q = I kann man davon ausgehen dass das Modell sehr präzise und robust ist. Für das in vorliegenden Fall berechnete Clustermodell wurde ein Q-Wert von 0.955664 erreicht, was für die hohe Güte des Modells steht.
Die Kalibrierparameter für die qualitative Analyse sind wie folgt: Spectra Resolution 12 l/cm
Spectra y-Unit Reflectance
Wavelengths Project Set 4008-9996. (total 500/500)
Wavelengths Calibration Set 4008-9996 [l/cm] (total 500/500)
Number of Data Pretreatments 1 Data Pretreatment Sequence 1. Normalization by Closure*, 4008-9996
Method Cluster
Max Iterations 3000
Mean Centering yes
Number of Primary Factors 2
Secondary/Calibration Factors 1-2. (total 2/2)
Residual Blow Up 2
Loading Blow Up 1
Radii Blow Up 2
Radii Formula 2
Max C-Set Spectra Residual 0.00252629
Min C-Set Spectra Residual 0.000922151
Validation Parameter Residual Blow Up 2
Max Allowed Residual for Calibration 0.00505259
Min Allowed Residual for Calibration 0.000461075
Q-Value 0.955664 und weiterhin in Tabelle 2 angeführt.
Tabelle 2
Property Overview Num Cluster C num Spec V num Spec U num Spec
Total Sum 5 32 16 2
AMOX-I 1 6 4 0
AMOX-V 1 7 3 0
AMOX-IV 1 6 3 1
AMOX-II 1 7 3 0
AMOX-III 1 6 3 1
2.b Quantitatives Modell und quantitative Analyse
Mit den vorhandenen Referenzwerten werden quantitative Kalibrationsmodelle erstellt, jedes Spektrum wird also mit den dazugehörigen Referenzwerten „verknüpft". Das sogenannte Kalibrationsset (Spektren welche für die Kalibrierung verwendet werden) wird durch ein unabhängiges zweites Testset (Spektren welche zum Testen der Kalibrierung verwendet werden) validiert, um die Güte (Genauigkeit, Robustheit) des Modells zu prüfen. Für die Partikelgrössenkalibrierung wird der x50>3 Wert herangezogen, da die Partikelgrössen in einem relativ großen Bereich streuen. Für die Kalibrierung kann nur ein Wert herangezogen werden. Für die Partikelgrössenbestimmung wurde ein geringer Vorhersagefehler (SEP) von 0.597033 μm (siehe Fig. 5) erzielt und für die Bestimmung der spez. Oberfläche ein SEP von 0.0131379 m2/g (siehe Abb. 6).
Die Kalibrierparameter für die quantitative Analyse sind in Tabelle 3 angegeben.
Tabelle 3
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000014_0001
Im Falle der spez. Oberfläche konnte ein präzises, lineares Modell berechnet werden, im Gegensatz dazu lässt ein relativ hoher SEP viel Spielraum bezüglich präziser Partikelgrössenvorhersagen aufgrund eines sehr weiten Streubereichs der Referenzwerte. Von den jeweiligen Proben wurden nach Erstellung der Kalibrationsmodelle nochmals Suspensionen angefertigt und in die Modelle „eingemessen" um die Vorhersagegenauigkeit bezüglich Partikelgrössenvorhersagen zu prüfen; Ergebnisse für die Kalibrationsspektren siehe Tabelle 4. Ergebnisse für Testspektren siehe Tabelle 5.
Tabelle 4
Figure imgf000014_0002
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001
Tabelle 5
Figure imgf000016_0002
2.c Vergleich der Quantitativen NIRS-Analvse mit den Ergebnissen der Bildanalyse Vergleicht man die erhaltenen NIRS Ergebnisse von anderen Amoxycillin Trihydrat Proben mit jenen Ergebnissen, die aus der bildgebenden Analyse gemäß dem Stand der Technik erhalten werden, stellt man fest, dass die x(50,3)- Werte sehr gut übereinstimmen, wie aus Tabelle 6 ersichtlich ist.
Tabelle 6
Probennummer NIRS-Werte Bildanalyse x(50,3) x(50,3) 80% von bis
Figure imgf000017_0001
2.d Weitere Untersuchungen betreffend die Partikelgrösse
Aufgrund der zu ungenauen Partikelgrössenreferenzwerte werden für diese Untersuchungen verschiedene erhaltene Partikelgössenfraktionen einkalibriert. Dies hat den Vorteil, dass genauere Referenzwerte zur Verfügung sthen und somit auch ein präziseres Kalibrationsmodell entwickelt werden kann.
Für die Kalibrierung verwendete Proben: AMOX-III -» Fraktion sehr fein AMOX-III -» Fraktion fein AMOX-III -> Fraktion grob
Die jeweiligen Fraktionen werden in CHCl3 suspendiert, anschließend wird die Suspension getrocknet und analysiert. Es kann dabei eine sehr präzise Kalibrierung erstellt werden, siehe z.B. Fig. 7.
Mit Hilfe der Kalibrierung gelingt in weiterer Folge die Bestimmung unbekannte Proben (AMOX-VI bis AMOX-XI), die verschiedene feste pharmazeutische Zusammensetzungen mit Amoxicillikn Trihydrat als Wirkstoff darstellen. Ergebnisse siehe Fig. 8 und Tabelle 7.
Tabelle 7
Figure imgf000017_0002
Figure imgf000018_0001
Gemäß Fig. 7 konnte somit ein sehr präzises Vorhersagemodell berechnet werden. Um das Modell unter realen Bedingungen zu testen wurden 6 unbekannte Proben in das Modell eingemessen.Ein Vorhersagefehler (SEP) von nur 0.174401 μm zeigt die Vorhersagegenauigkeit des Modells bezüglich unbekannter Proben. Durch genauere Angaben der Partikelgrössenreferenzwerte konnte in diesen Untersuchungen der SEP im Vergleich zu den vorherigen Untersuchungen von 0.597033 μm auf 0.174401 μm verringert werden.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Bestimmung physiko-chemischer Eigenschaften von Feststoffen, dadurch gekennzeichnet, dass ein Feststoff der Nah-Infrarot-Spektroskopie unterworfen wird, wobei gleichzeitig zumindest zwei Charakterisierungsmerkmale des Feststoffes ermittelt werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass gleichzeitig zumindest drei Charakterisierungsmerkmale des Feststoffes ermittelt werden.
3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Feststoff eine feste, pharmazeutische Zusammensetzung umfasst.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass eine feste, pharmazeutische Zusammensetzung Tabletten, Pulver und Granulate umfasst.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass physiko- chemischer Eigenschaften von Feststoffen chemische und physikalische Charakterisierungsmerkmale umfasst.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass physiko-chemischer Eigenschaften von Feststoffen physikalische Charakterisierungsmerkmale umfasst.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass gleichzeitig zumindest zwei, insbesondere drei, physikalische Charakterisierungsmerkmale des Feststoffes ermittelt werden.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass ein physikalisches Charakterisierungsmerkmal des Feststoffes dessen Partikelgrösse, spezifische Oberfläche und Porosität umfasst.
9. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass ein chemisches Charakterisierungsmerkmal des Feststoffes eine qualitative und quantitative Bestimmung des Wirkstoffes, eine qualitative und quantitative Bestimmung des Restlösungsmittelgehaltes, insbesondere des Wassergehaltes und, im Falle einer festen, pharmazeutischen Zusammensetzung, zusätzlich eine qualitative und quantitative Bestimmung deren Gesamtzusammensetzung umfasst.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass in einem Wellenlängenbereich von 780 nm bis 2500 nm gemessen wird.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass der Feststoff mit monochromatischem Licht bestrahlt und die Transmission, Diffuse Reflexion oder Transflexion, insbesondere die Diffuse Reflexion des Lichtes gemessen wird.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass zumindest ein chemisches und zumindest ein physikalisches Charakterisierungsmerkmal mit Hilfe einer einzigen Messung bestimmt wird.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet dass zur Bestimmung neben der Nah-Infrarot-Spektroskopie mathematische, statistische und multivariate Methoden und chemometrische Softwaretools eingesetzt werden.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Messdaten aus der Nah-Infrarot-Spektroskopie für ein spezifisches Charakterisierangsmerkmal eines Feststoffes mit Kalibrationstabellen, die mit Hilfe bekannter Charakterisierungsmerkmale eines Feststoffes hergestellt wurden, verglichen werden, wodurch ein Wert für besagtes, spezifisches Charakterisierungsmerkmal abgeleitet und damit bestimmt wird.
15. Verfahren zu Bestimmung der Charakterisierungsmerkmale Partikelgrösse, Porosität und/oder spezifischer Oberfläche einer festen, insbesondere pharmazeutischen, Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass i) ein Feststoff der Nah-Infrarot-Spektroskopie unterworfen wird, ii) die gemessenen Daten mit Werten aus Kalibrationstabellen, die vor der
Bestimmung für oben angegebenen Charakterisierungsmerkmale der festen
Zusammensetzung erstellt wurden, verglichen werden, und iii) aus dem Vergleich die Charakterisierungsmerkmale der festen Zusammensetzung bestimmt werden, wobei gleichzeitig, insbesondere mit Hilfe einer einzigen Messung, zumindest zwei der oben angegebenen Charakterisierungsmerkmale des Feststoffes ermittelt werden.
16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass das Verfahren außerhalb eines lebenden Organismus (nicht invasiv) durchgeführt wird.
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