WO2009125808A1 - アミノシクロヘキシル誘導体 - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Definitions
- the present invention relates to a novel compound having excellent antibacterial activity against gram positive bacteria and gram negative bacteria, or a salt thereof, and an antibacterial agent containing them.
- MRSA methicillin-resistant Staphylococcus aureus
- VRE vancomycin-resistant enterococci
- PRSP penicillin-resistant pneumococci
- Patent Document 1 discloses a quinolone compound that is effective against resistant Gram-positive bacteria.
- compounds described in Patent Documents 2 to 6 are known as compounds having a mechanism of action different from that of existing drugs.
- the present inventors have found that the compound represented by the following formula (I) or a salt thereof has a broad and powerful antibacterial activity against Gram-positive bacteria and Gram-negative bacteria.
- the present invention was completed by finding that it has activity and has high safety as an antibacterial agent and a preventive / therapeutic agent for infectious diseases.
- the present invention provides a compound represented by the following formula (I), a salt thereof, or a hydrate thereof. That is, the present invention (1) A compound represented by formula (I), or a pharmacologically acceptable salt thereof,
- X 1 and X 2 each independently represent a nitrogen atom or a carbon atom to which one hydrogen atom is bonded;
- X 3 represents a nitrogen atom or a general formula CR 1a (Wherein, substituent R 1a represents a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted lower alkanoyl group, or a group selected from substituent group ⁇ )
- X 4 represents a nitrogen atom or a general formula CR 1b (Wherein, substituent R 1b represents a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted lower alkanoyl group, or a group selected from substituent group ⁇ ) Represents
- a 1 is a general formula CR 2 (Wherein the substituent R 2 is A bond that forms a double bond together with the bond of an atom on the adjacent L 1 or a bond of the adjacent A 2 ; Halogen atoms, A cyano group, or Represents a group selected from the substituent group ⁇ ), Or represents a nitrogen atom,
- a 2 represents a general formula CR 3 R 4 (Wherein the substituents R 3 and R 4 are each independently When A 1 is of the general formula CR 2, it is integrated with the bond of A 1 or double bond with the bond of A 3 (A 4 when A 3 itself is a bond).
- a 3 has the general formula CR 6 R 7 (wherein the substituents R 6 and R 7 are each independently A bond that forms a double bond with the adjacent A 2 or A 4 bond; Halogen atoms, A cyano group, or A group selected from the substituent group ⁇ , or R 6 and R 7 together form an oxo group or an optionally substituted hydroxyimino group), NR 8 (wherein the substituent R 8 is A bond that forms a double bond together with an adjacent A 2 or A 4 bond, or Represents a group selected from the substituent group ⁇ ), Oxygen atom, Represents a sulfur atom which may be oxidized, or a bond,
- a 4 represents a general formula CR 9 R 10
- the substituents R 9 and R 10 are each independently A bond that forms a double bond together with the adjacent A 3 (A 2 if A 3 itself is a bond); Halogen atoms, A cyano group, or A group selected from the substituent group ⁇ , or R 9 and R 10 together form an oxo group or an optionally substituted hydroxyimino group), NR 11 (wherein the substituent R 11 is An adjacent A 3 (which represents a bond selected from the substituent group ⁇ , or a bond that forms a double bond together with the bond of A 2 when A 3 itself is a bond), Represents an oxygen atom or an optionally oxidized sulfur atom; L 1 represents a carbon atom that is bonded to A 1 and may be substituted with a group selected from substituent group ⁇ ;
- Q 1 is a structure between L 1 and L 2 represented by the following formula (II) (* indicates a bond),
- Z 1 and Z 4 each independently represent a general formula CR 20 (wherein the substituent R 20 represents a halogen atom, a cyano group, or a group selected from the substituent group ⁇ ), or a nitrogen atom. Represent,
- Z 2 , Z 3 , Z 5 and Z 6 are each independently General formula CR 21 R 22 (wherein the substituents R 21 and R 22 are each independently Halogen atoms, A cyano group, or A group selected from the substituent group ⁇ , or R 21 and R 22 together form an oxo group or an optionally substituted hydroxyimino group)
- Z 7 represents a nitrogen atom which may be substituted with a group selected from the substituent group ⁇ , an oxygen atom, a sulfur atom which may be oxidized, or a bond,
- L 2 is an atom bonded to Z 7 on Q 1 , and is substituted by an oxo group and a group selected from substituent group ⁇ , with the general formula —Y 3 —Y 4 —Y 5 — (Y 3 Carbon atoms, or Represents a sulfur atom which may be oxidized,
- Y 4 is a bond, Represents a carbon atom which may be substituted by a group selected from the substituent group ⁇ and may form multiple bonds with adjacent carbon atoms;
- Y 5 is a bond, A carbon atom that may be substituted by a group selected from the substituent group ⁇ and may form multiple bonds with adjacent carbon atoms; A nitrogen atom optionally substituted with a group selected from substituent group ⁇ , An oxygen atom, or Represents an optionally oxidized sulfur atom),
- Q 2 is a condensed bicyclic “6-membered ring / 6-membered ring” or “6-membered ring / 5-membered ring” heterocyclic structure represented by the following formula (III), or a group having 5 to 7 atoms: Is a monocyclic structure (* represents a bond to L 2 ),
- Z 8 , Z 9 , Z 10 , Z 15 , Z 16 , and Z 17 are each independently A carbon group that may be substituted by a group selected from the substituent group ⁇ and an optionally substituted lower alkoxy group, or Represents a nitrogen atom,
- Z 11 , Z 14 , Z 18 , and Z 20 are each independently A nitrogen atom optionally substituted by a group selected from substituent group ⁇ , an oxygen atom, or Represents a sulfur atom which may be oxidized, Furthermore, they may form a double bond with adjacent Z 12 , Z 13 or Z 19 ,
- Z 12 , Z 13 , and Z 19 are each independently A substituent group ⁇ , and a carbon atom optionally substituted by a group selected from an oxo group, A nitrogen atom optionally substituted by a group selected from the substituent group ⁇ , An oxygen atom, or Represents a sulfur atom which may be oxidized, In addition, they may form double bonds with adjacent atoms,
- Z 21 , Z 22 , Z 23 , Z 24 , Z 25 , Z 26 , Z 27 , Z 28 , Z 29 , Z 30 , Z 31 , Z 32 , Z 33 , Z 34 , Z 35 , Z 36 , Z 37 , and Z 38 are each independently A carbon atom optionally substituted by a group selected from the substituent group ⁇ , A nitrogen atom optionally substituted by a group selected from the substituent group ⁇ , An oxygen atom, or Represents a sulfur atom which may be oxidized, Furthermore, they may form double bonds with adjacent atoms.
- Substituent group ⁇ hydrogen atom, optionally substituted lower alkyl group, optionally substituted lower alkenyl group, optionally substituted monocyclic hydrocarbon ring group or heterocyclic group, protected or Optionally substituted hydroxy group, optionally substituted lower alkoxy group, protected or optionally substituted amino group, azide group, optionally substituted amidino group, optionally protected carboxy group , An optionally substituted aminocarbonyl group, an optionally substituted lower alkylsulfonyl group, an optionally substituted lower alkylsulfinyl group, and an optionally substituted aminosulfonyl group.
- Substituent group ⁇ hydrogen atom, halogen atom, cyano group, hydroxy group which may be protected or substituted, amino group which may be protected or substituted, carboxy group which may be protected, substituted An optionally substituted aminocarbonyl group, an optionally substituted lower alkylsulfonyl group, an optionally substituted aminosulfonyl group, an oxo group, and an optionally substituted hydroxyimino group;
- Substituent group ⁇ hydrogen atom, optionally substituted lower alkyl group, optionally substituted lower alkanoyl group, optionally protected carboxy group, optionally substituted aminocarbonyl group, substituted An optionally substituted lower alkylsulfonyl group, and an optionally substituted aminosulfonyl group.
- Substituent group ⁇ a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group that may be protected or substituted, a lower alkoxy group that may be substituted, an oxo group, and a hydroxyimino group that may be substituted.
- [Substituent group ⁇ ] a hydrogen atom, a halogen atom, and an optionally substituted lower alkyl group.
- Substituent group ⁇ hydrogen atom, halogen atom, optionally substituted lower alkyl group, optionally substituted lower alkenyl group, protected or optionally substituted hydroxy group, optionally substituted Lower alkoxy group, cyano group, oxo group which may be protected, hydroxyimino group which may be substituted, carboxy group which may be protected, aminocarbonyl group which may be substituted, and protected or substituted An amino group that may be present.
- Substituent group ⁇ hydrogen atom, optionally substituted lower alkyl group, protected or optionally substituted hydroxy group, optionally substituted lower alkanoyl group, optionally substituted lower alkoxycarbonyl A group, an optionally substituted aminocarbonyl group, an optionally substituted aminosulfonyl group, and an optionally substituted lower alkylsulfonyl group.
- Q 1 is between L 1 and L 2 represented by the following formula (IV) (wherein R 23 and R 24 are each independently a hydrogen atom, a hydroxymethyl group, (2-amino- 1,2-dioxoethyl) aminomethyl group, (aminosulfonyl) aminomethyl group, 1,2,3-triazol-1-yl group, hydroxy group, aminocarbonyloxy group, amino group, acetylamino group, methylamino group, Any one of (1) to (8) above, wherein dimethylamino group, azido group, carboxy group, aminocarbonyl group, oxo group, or O-methylhydroxyimino group. Or a pharmacologically acceptable salt thereof,
- Q 2 is a 2,3-dihydro [1,4] dioxino [2,3-b] pyridin-7-yl group, a 2,3-dihydro [1,4] dioxino [2,3-c] Pyridin-7-yl group, 2,3-dihydrobenzo [1,4] dioxin-6-yl group, 8-methoxy-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] oxazine-6 -Yl group, 8-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-yl group, 5-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-yl group, 7-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-yl group, 2-methyl-3-oxo-3 , 4-Dihydro-2
- a medicament comprising the compound according to any one of (1) to (11) above, or a pharmacologically acceptable salt thereof,
- An antibacterial agent comprising the compound according to any one of (1) to (11) above, or a pharmacologically acceptable salt thereof, and,
- An infectious disease therapeutic agent comprising the compound according to any one of (1) to (11) above, or a pharmacologically acceptable salt thereof, I will provide a.
- the compound of the general formula (I) or a salt thereof has a strong antibacterial activity and is useful as an antibacterial agent. Further, the compound of the general formula (I) or a salt thereof is useful as an antibacterial agent because it has a strong antibacterial effect against resistant bacteria such as MRSA and is excellent in tissue migration.
- Halogen atom means fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom
- “Lower alkyl group” means a group having 1 carbon atoms such as methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, etc. 6 straight-chain or branched alkyl groups are represented.
- the “lower alkenyl group” represents a linear or branched alkenyl group having 1 to 6 carbon atoms such as a methylidene group, a vinyl group, a 1-propenyl group, or a 2-propenyl group.
- “Lower alkoxy group” means a methoxy group, ethoxy group, n-propyloxy group, n-butyloxy group, n-pentyloxy group, isopropyloxy group, isobutyloxy group, trt-butyloxy group, etc. Represents a linear or branched alkyloxy group.
- “Lower alkanoyl group” refers to a linear or branched alkanoyl group having 1 to 6 carbon atoms such as acetyl group, n-propanoyl group, n-butanoyl group, isobutanoyl group, pivaloyl group and the like.
- the “lower alkylsulfinyl group” represents a linear or branched alkylsulfinyl group having 1 to 6 carbon atoms such as a methylsulfinyl group, an ethylsulfinyl group, an n-propylsulfinyl group, and an isopropylsulfinyl group.
- the “lower alkylsulfonyl group” represents a linear or branched alkylsulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms such as methylsulfonyl group, ethylsulfonyl group, n-propylsulfonyl group, isopropylsulfonyl group and the like.
- “Lower alkoxycarbonyl group” means a straight or branched chain having 2 to 7 carbon atoms such as methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, n-propyloxycarbonyl group, isopropyloxycarbonyl group, tert-butyloxycarbonyl group, etc. Represents an alkyloxycarbonyl group.
- the “optionally substituted lower alkyl group” includes an unsubstituted lower alkyl group, for example, a lower alkyl substituted with a hydroxy group, an alkoxy group, an amino group, a carboxy group, a carbamoyl group, a halogen atom, or the like.
- Groups such as hydroxymethyl group, methoxymethyl group, 1-hydroxyethyl group, 2-methoxyethyl group, 1-methoxyethyl group, aminomethyl group, carboxymethyl group, carbamoylmethyl group, 2-fluoroethyl group, 1- Examples include a fluoroethyl group, a 2,2,2-trifluoroethyl group, a 1,1-difluoroethyl group, and the like.
- the “optionally substituted lower alkenyl group” includes an unsubstituted lower alkenyl group, for example, a lower alkenyl group substituted by a hydroxy group, an alkoxy group, an amino group, a carboxy group, a carbamoyl group, a halogen atom, or the like. Examples thereof include a methylidene group, a difluoromethylidene group, a vinyl group, a 1-fluorovinyl group, a 2-carboxyvinyl group, a 3-hydroxy-1-propenyl group, and a 3-amino-1-propenyl group. .
- the “optionally substituted lower alkoxy group” includes an unsubstituted lower alkoxy group, such as 2-hydroxyethyloxy, which is a lower alkoxy group substituted by a hydroxy group, an alkoxy group, a halogen atom, or the like.
- 2-methoxyethyloxy group, fluoromethoxy group, difluoromethoxy group, trifluoromethoxy group, 2-fluoroethyloxy group, 1-fluoroethyloxy group, 1,1-difluoroethyloxy group, 2,2,2 -A trifluoroethyloxy group etc. can be illustrated.
- the “optionally substituted lower alkanoyl group” includes an unsubstituted lower alkanoyl group such as a hydroxyacetyl group, a methoxy group which is a lower alkanoyl group substituted by a hydroxy group, an alkoxy group, a halogen atom, or the like. Examples thereof include an acetyl group, a trifluoroacetyl group, and a 2-fluoro-2-methylpropanoyl group.
- the “optionally substituted lower alkylsulfinyl group” includes an unsubstituted lower alkylsulfinyl group, for example, a lower alkylsulfinyl group substituted by a hydroxy group, an alkoxy group, a halogen atom, etc., 2- Hydroxyethylsulfinyl group, 2-methoxyethylsulfinyl group, fluoromethylsulfinyl group, difluoromethylsulfinyl group, trifluoromethylsulfinyl group, 2-fluoroethylsulfinyl group, 1,1-difluoroethylsulfinyl group, 2,2,2- A trifluoroethylsulfinyl group etc. can be illustrated.
- the “optionally substituted lower alkylsulfonyl group” includes an unsubstituted lower alkylsulfonyl group, for example, a lower alkylsulfonyl group substituted by a hydroxy group, an alkoxy group, a halogen atom, or the like.
- Hydroxyethylsulfonyl group 2-methoxyethylsulfonyl group, fluoromethylsulfonyl group, difluoromethylsulfonyl group, trifluoromethylsulfonyl group, 2-fluoroethylsulfonyl group, 1,1-difluoroethylsulfonyl group, 2,2,2- A trifluoroethylsulfonyl group etc. can be illustrated.
- the “optionally substituted aminocarbonyl group” includes an unsubstituted aminocarbonyl group, such as a methyl group, 2-hydroxyethyl group, 2-methoxyethyl group, 2-fluoroethyl group, acetyl group, etc.
- N-methylaminocarbonyl group N, N-dimethylaminocarbonyl group, N- (2-hydroxyethyl) aminocarbonyl group, N- (2-methoxyethyl) aminocarbonyl group, which are aminocarbonyl groups substituted by Examples thereof include N- (2-fluoroethyl) aminocarbonyl group, N- (acetyl) aminocarbonyl group, N- (methanesulfonyl) aminocarbonyl group and the like.
- the “optionally substituted aminosulfonyl group” includes an unsubstituted aminosulfonyl group, such as a methyl group, 2-hydroxyethyl group, 2-methoxyethyl group, 2-fluoroethyl group, acetyl group, etc.
- Optionally protected hydroxy groups include, in addition to unprotected hydroxy groups, hydroxy groups substituted by any group that can be used as a normal hydroxy protecting group, for example, Green Protective Groups in Organic Synthesis, 4th edition, 16-366, 2006, John Wiley & Sons, Wuts et al. Inc.). Specifically, for example, formyl group, acetyl group, pivaloyl group, tert-butyl group, benzyl group, methoxymethyl group, benzyloxymethyl group, methanesulfonyl group, p-toluenesulfonyl group, trimethylsilyl group, tert-butyldimethyl A silyl group etc.
- a protective group can be mentioned as a protective group.
- the “optionally substituted hydroxy group” include, for example, a hydroxy group substituted by a phenyl group, a pyridyl group, an aminocarbonyl group, an aminosulfonyl group, etc., in addition to an unsubstituted hydroxy group. Can do.
- the “optionally protected amino group” includes all groups that can be used as ordinary amino protecting groups in addition to unprotected amino groups, such as Green, Wuts et al. Protective Group in Organic Synthesis, 4th edition, pages 696-926, 2006, published in John Wiley & Sons, Inc. An example can be given.
- formyl group, acetyl group, trifluoroacetyl group, trichloroacetyl group, pivaloyl group, benzoyl group, phthaloyl group, trityl group, allyl group, benzyl group, p-methoxybenzyl group, methoxycarbonyl group, benzyloxy Carbonyl group, (9-fluorenyl) methoxycarbonyl group, allyloxycarbonyl group, methanesulfonyl group, p-toluenesulfonyl group, benzylidene group, diphenylmethylene group, diphenylphosphoryl group, tert-butylsulfinyl group, trimethylsilyl group, tert-butyl A dimethylsilyl group etc. can be mentioned.
- the “optionally substituted amino group” means, for example, a methyl group, an isopropyl group, a 2-hydroxyethyl group, a 2-methoxyethyl group, a 2-fluoroethyl group, a phenyl group, in addition to an unsubstituted amino group.
- Examples thereof include an amino group substituted by a group, a pyridyl group, an aminocarbonyl group, an aminosulfonyl group, and the like.
- the “optionally protected carboxy group” includes all groups that can be used as a normal carboxy protecting group in addition to the unprotected carboxy group, such as Green, Wuts et al. Protective Group in Organic Synthesis 4th Edition, 533-646, 2006, John Wiley & Sons, Inc. An example can be given. Specifically, for example, methyl group, ethyl group, tert-butyl group, (9-fluorenyl) methyl group, allyl group, benzyl group, diphenylmethyl group, trityl group, trimethylsilyl group, tert-butyldimethylsilyl group, etc. Can be mentioned.
- the “optionally substituted hydroxyimino group” means, for example, a methyl group, a difluoromethyl group, a 2-hydroxyethyl group, a 2-methoxyethyl group, a 2-fluoroethyl in addition to an unsubstituted hydroxyimino group.
- examples thereof include a hydroxyimino group in which an oxygen atom is substituted by a group, (hydroxycarbonyl) methyl group, difluoro (hydroxycarbonyl) methyl group, benzyl group, acyl group, aminocarbonyl group, aminosulfonyl group, and the like.
- Optionally protected oxo group includes all groups that can be used as conventional carbonyl protecting groups in addition to unprotected oxo groups, such as Green, Wuts et al. Protective Group in Organic Synthesis, 4th edition, pp. 435-527, 2006, John Wiley & Sons, Inc. An example can be given. Specific examples include dimethyl ketal group, 1,3-dioxane group, 1,3-dioxolane group and the like.
- the “optionally substituted lower alkoxycarbonyl group” is substituted with, for example, a halogen atom, a hydroxy group, an alkoxy group, an optionally substituted amino group, etc. in addition to an unsubstituted lower alkoxycarbonyl group.
- a halogen atom for example, 2-hydroxyethyloxycarbonyl group, 2-methoxyethyloxycarbonyl group, fluoromethoxycarbonyl group, difluoromethoxycarbonyl group, trifluoromethoxycarbonyl group and the like, which are lower alkoxycarbonyl groups.
- the “optionally substituted amidino group” includes, for example, an amidoxime group and an O-methylamidoxime group in addition to the unsubstituted amidino group.
- the “optionally substituted monocyclic hydrocarbon ring group or heterocyclic group” is a saturated or unsaturated group having 3 to 7 ring atoms which may contain carbon, nitrogen, oxygen, or sulfur atoms in the ring atoms.
- Represents a saturated cyclic substituent for example, phenyl group, pyridyl group, pyrrolyl group, pyrazolyl group, imidazolyl group, thiazolyl group, thiophenyl group, 1,2,3-triazolyl group, 1,2,4-triazolyl group, tetrahydrofuran
- monocyclic substituents substituted with oxo group, carboxyl group, carbamoyl group, etc. be able to.
- Examples of the “optionally oxidized sulfur atom” include —S (O 2 ) —, —S (O) —, —S— and the like.
- X 1 and X 2 each independently represent a nitrogen atom or a carbon atom to which one hydrogen atom is bonded.
- X 1 is a nitrogen atom
- X 2 has one hydrogen atom bonded thereto. It is a carbon atom or a nitrogen atom, and particularly preferably, X 1 is a nitrogen atom, and X 2 is a carbon atom to which one hydrogen atom is bonded.
- X 3 represents a nitrogen atom or a general formula CR 1a (wherein R 1a represents a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted lower alkanoyl group, or a group selected from a substituent group ⁇ )
- R 1a represents a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted lower alkanoyl group, or a group selected from a substituent group ⁇
- R 1a represents a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted lower alkanoyl group, an optionally substituted lower alkyl group, or an optionally substituted group.
- Monocyclic hydrocarbon ring group or heterocyclic group hydroxy group which may be protected or substituted, lower alkoxy group which may be substituted, amino group which may be protected or substituted, azide group, substituted An amidino group, an optionally protected carboxy group, an optionally substituted aminocarbonyl group, an optionally substituted lower alkylsulfonyl group, a substituted Which may be a lower alkyl sulfinyl group, and a substituted aminosulfonyl group.
- R 1a hydrogen atom, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, cyano group, acetyl group, n-propanoyl group, n-butanoyl group, isobutanoyl group, pivaloyl group, hydroxyacetyl group, methoxyacetyl Group, aminoacetyl group, methylaminoacetyl group, dimethylaminoacetyl group, fluoroacetyl group, difluoroacetyl group, trifluoroacetyl group, 2-fluoro-2-methylpropanoyl group, 2,2-difluoropropanoyl group, methyl Group, ethyl group, n-propyl group, n-butyl group, n-pentyl group, isopropyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, hydroxymethyl group, methoxy
- R 1a include fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, cyano group, acetyl group, n-propanoyl group, n-butanoyl group, isobutanoyl group, pivaloyl group, hydroxyacetyl group, methoxyacetyl group, trifluoroacetyl group 2-fluoro-2-methylpropanoyl group, methyl group, ethyl group, n-propyl group, n-butyl group, n-pentyl group, isopropyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, hydroxy Methyl group, methoxymethyl group, 1-hydroxyethyl group, 2-methoxyethyl group, 1-methoxyethyl group, 2-fluoroethyl group, 1-fluoroethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group, 1, 1-d
- R 1a More preferred examples of R 1a include fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, cyano group, acetyl group, n-propanoyl group, trifluoroacetyl group, methyl group, ethyl group, isopropyl group, hydroxymethyl group, 1-hydroxyethyl.
- X 4 represents a nitrogen atom, or a general formula CR 1b (wherein R 1b represents a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted lower alkanoyl group, or a group selected from a substituent group ⁇ )
- R 1b represents a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted lower alkanoyl group, or a group selected from a substituent group ⁇
- the substituent R 1b is a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted lower alkyl group, an optionally substituted lower alkenyl group, or a substituted group.
- Monocyclic hydrocarbon ring group or heterocyclic group which may be substituted, hydroxy group which may be protected or substituted, lower alkoxy group which may be substituted, amino group which may be protected or substituted, azide Group, an optionally substituted amidino group, an optionally protected carboxy group, an optionally substituted aminocarbonyl group, an optionally substituted lower alkylsulfonyl Group, optionally substituted lower alkylsulfinyl group, and an optionally substituted aminosulfonyl group.
- R 1b examples include hydrogen atom, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, cyano group, acetyl group, n-propanoyl group, n-butanoyl group, isobutanoyl group, pivaloyl group, hydroxyacetyl group, methoxyacetyl Group, aminoacetyl group, methylaminoacetyl group, dimethylaminoacetyl group, fluoroacetyl group, difluoroacetyl group, trifluoroacetyl group, 2-fluoro-2-methylpropanoyl group, 2,2-difluoropropanoyl group, methyl Group, ethyl group, n-propyl group, n-butyl group, n-pentyl group, isopropyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, hydroxymethyl group, methoxymethyl group
- R 1b examples include hydrogen atom, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, cyano group, methyl group, ethyl group, n-propyl group, n-butyl group, n-pentyl group, isopropyl group, isobutyl group, sec -Butyl group, tert-butyl group, hydroxymethyl group, methoxymethyl group, 1-hydroxyethyl group, 2-hydroxyethyl group, 2-methoxyethyl group, 1-methoxyethyl group, aminomethyl group, 1-aminoethyl group 2-aminoethyl group, 2-fluoroethyl group, 1-fluoroethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group, 1,1-difluoroethyl group, 1,2-dihydroxyethyl group, 1-amino- 2-hydroxyethyl, 2-amino-1-hydroxyethyl, 1,2-di
- R 1b More preferable examples of R 1b include a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a cyano group, a methyl group, an ethyl group, a hydroxymethyl group, a 1-hydroxyethyl group, a 2-hydroxyethyl group, an aminomethyl group, 1 -Aminoethyl group, 2-aminoethyl group, 1,2-dihydroxyethyl group, 1-amino-2-hydroxyethyl group, 2-amino-1-hydroxyethyl group, 1,2-diaminoethyl group, 1-carboxy Methyl group, 1-carboxy-1-hydroxymethyl group, 2-carboxyethyl group, 2-carboxy-1-hydroxyethyl group, 2-carboxy-2-hydroxyethyl group, 2-carboxy-1,2-dihydroxyethyl group 2-amino-1,2-dihydroxyethyl group 2-amino
- R 1b are hydrogen atom, cyano group, methyl group, 2-carboxy-1,2-dihydroxyethyl group, 2-carboxyvinyl group, 5-carboxythiophenyl group, amidino group, amidoxime group, O -Methylamidoxime group and O-acetylamidoxime group.
- a 1 is a general formula CR 2 [wherein R 2 is a double bond (integral with a bond of an adjacent atom on L 1 or an integral bond of an adjacent A 2 ). Represents a group selected from a halogen atom, a cyano group, or a substituent group ⁇ ], or represents a nitrogen atom, preferably a nitrogen atom, but with a general formula CR 2 In some cases, the substituent R 2 may be bonded to a bond (integral with the bond of an atom on the adjacent L 1 or combined with the bond of the adjacent A 2 to form a double bond.
- a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted lower alkyl group, an optionally substituted lower alkanoyl group, an optionally substituted monocyclic hydrocarbon ring group or a heterocyclic group A hydroxy group which may be protected or substituted, Lower alkoxy group which may be substituted, amino group which may be protected or substituted, azide group, amidino group which may be substituted, carboxy group which may be protected, aminocarbonyl which may be substituted Selected from a group, an optionally substituted lower alkylsulfonyl group, an optionally substituted lower alkylsulfinyl group, and an optionally substituted aminosulfonyl group.
- R 2 a bond (integrally with an adjacent bond of an atom on L 1 or an integral with an adjacent bond of A 2 forms a double bond), Hydrogen atom, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, cyano group, methyl group, ethyl group, n-propyl group, n-butyl group, n-pentyl group, isopropyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl Group, hydroxymethyl group, methoxymethyl group, 1-hydroxyethyl group, 2-hydroxyethyl group, 2-methoxyethyl group, 1-methoxyethyl group, aminomethyl group, methylaminomethyl group, dimethylaminomethyl group, 1- Aminoethyl group, 2-aminoethyl group, fluoromethyl group, difluoromethyl group, trifluoromethyl group, 2-fluoroethyl group, 1-fluoromethyl group, 1-fluoro
- R 2 include a bond (integral with the bond of an atom on the adjacent L 1 or a bond with the bond of the adjacent A 2 to form a double bond), a hydrogen atom, Fluorine atom, cyano group, methyl group, ethyl group, n-propyl group, hydroxymethyl group, methoxymethyl group, 1-hydroxyethyl group, 2-hydroxyethyl group, 2-methoxyethyl group, 1-methoxyethyl group, amino Methyl group, methylaminomethyl group, dimethylaminomethyl group, 1-aminoethyl group, 2-aminoethyl group, fluoromethyl group, difluoromethyl group, trifluoromethyl group, 2-fluoroethyl group, 1-fluoroethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group, 1,1-difluoroethyl group, 1,2-dihydroxyethyl group, 1-amino-2-hydroxy
- a bond (integrated with an adjacent bond of an atom on L 1 or an adjacent A 2 bond to form a double bond), a hydrogen atom, a fluorine atom, Cyano group, methyl group, ethyl group, hydroxymethyl group, aminomethyl group, methylaminomethyl group, dimethylaminomethyl group, 2-aminoethyl group, fluoromethyl group, difluoromethyl group, 2-fluoroethyl group, 1,2 -Dihydroxyethyl group, 1-amino-2-hydroxyethyl group, 2-amino-1-hydroxyethyl group, 1,2-diaminoethyl group, 1-carboxymethyl group, 1-carboxy-1-hydroxymethyl group, 2 -Carboxyethyl group, 2-carboxy-1-hydroxyethyl group, 2-carboxy-2-hydroxyethyl group, 2-carboxy-1,2- Hydroxyethyl group, 2-amino-1,2-diox
- a 2 represents a general formula CR 3 R 4 , NR 5 , an oxygen atom, or an optionally oxidized sulfur atom, as described above, and is preferably a general formula CR 3 R 4 .
- R 3 and R 4 are each independently a bond (integral with the bond of A 1 when A 1 is a carbon atom, or A 3 (when A 3 itself is a bond, it forms a double bond together with the bond of A 4 ), a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted lower alkyl group, Optionally substituted lower alkenyl group, optionally substituted monocyclic hydrocarbon ring group or heterocyclic group, protected or optionally substituted hydroxy group, optionally substituted lower alkoxy group, protected Or an optionally substituted amino group, an azide group, an optionally substituted amidino group, an optionally protected carboxy group, an optionally substituted aminocarbonyl group, an optionally substituted lower alkyl group; A phonyl group, an optionally substituted lower alkylsulfinyl group, an optionally substituted aminosulfonyl group, an oxo group formed by
- R 3 and R 4 each independently represents a bond (integrated with a bond of A 1 when A 1 is a carbon atom, or A 3 (A 3 itself is a bond). In this case, a double bond is formed integrally with the bond of A 4 )), hydrogen atom, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, cyano group, methyl group, ethyl group, n-propyl group, n-butyl Group, n-pentyl group, isopropyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, hydroxymethyl group, methoxymethyl group, 1-hydroxyethyl group, 2-hydroxyethyl group, 2-methoxyethyl group, 1 -Methoxyethyl, aminomethyl, methylaminomethyl, dimethylaminomethyl, 1-aminoethyl, 2-aminoethyl, fluoromethyl, difluoromethyl
- R 3 and R 4 are independently a bond (when A 1 is a carbon atom, it is integrated with a bond of A 1 or A 3 (when A 3 itself is a bond) A 4 ) forms a double bond integrally with the bond of)), hydrogen atom, fluorine atom, cyano group, methyl group, ethyl group, n-propyl group, hydroxymethyl group, methoxymethyl group, 1-hydroxy Ethyl group, 2-hydroxyethyl group, 2-methoxyethyl group, 1-methoxyethyl group, aminomethyl group, methylaminomethyl group, dimethylaminomethyl group, 1-aminoethyl group, 2-aminoethyl group, fluoromethyl group Difluoromethyl group, trifluoromethyl group, 2-fluoroethyl group, 1-fluoroethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group, 1,1-difluoroe Group, 1,2-di
- R 3 and R 4 are each independently a bond (when A 1 is a carbon atom, it is integrated with the bond of A 1 or A 3 (A 3 itself is a bond) Are combined with the bond of A 4 ) to form a double bond), hydrogen atom, methyl group, hydroxymethyl group, methoxymethyl group, 1-hydroxyethyl group, 2-hydroxyethyl group, aminomethyl group, Methylaminomethyl group, dimethylaminomethyl group, fluoromethyl group, difluoromethyl group, trifluoromethyl group, 1,2-dihydroxyethyl group, 1-amino-2-hydroxyethyl group, 2-amino-1-hydroxyethyl group 1,2-diaminoethyl group, 1-carboxymethyl group, 1-carboxy-1-hydroxymethyl group, 2-carboxyethyl group, 2-carbo Si-1-hydroxyethyl group, 2-carboxy-2-hydroxyethyl group, 2-carboxy-1,2-dihydroxy
- a bond (A 1, together with the bond of A 1 when a carbon atom, or in the case of A 3 (A 3 itself bond together with bond A 4) Forming a double bond), a hydrogen atom, a methyl group, and an oxo group.
- the substituent R 5 is bonded to a bond (when A 1 is a carbon atom, it is integrated with the bond of A 1 or A 3 (A 3 itself is a bond). In this case, a double bond is formed integrally with the bond of A 4 )), a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl group, an optionally substituted lower alkanoyl group, or an optionally substituted group.
- a bond of a bond (integrated with a bond of A 1 when A 1 is a carbon atom, or A 3 (A 4 when A 3 itself is a bond)) Unite with a hand to form a double bond), hydrogen atom, methyl group, ethyl group, n-propyl group, n-butyl group, n-pentyl group, isopropyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert -Butyl group, hydroxymethyl group, methoxymethyl group, 1-hydroxyethyl group, 2-hydroxyethyl group, 2-methoxyethyl group, 1-methoxyethyl group, aminomethyl group, methylaminomethyl group, dimethylaminomethyl group, 1-aminoethyl group, 2-aminoethyl group, fluoromethyl group, difluoromethyl group, trifluoromethyl group, 2-fluoroethyl group
- a 2 is a sulfur atom which may be oxidized, for example, —S (O 2 ) —, —S (O) —, —S— and the like can be exemplified.
- a 3 represents a general formula CR 6 R 7 , a general formula NR 8 , an oxygen atom, an optionally oxidized sulfur atom, or a bond, but the general formula CR 6 R 7 , the general formula NR 8 , an oxygen atom and a bond are preferable.
- R 6 and R 7 independently, a bond (integrally formed with a bond of adjacent A 2 or A 4 to form a double bond), a hydrogen atom, a fluorine atom, Chlorine, bromine, cyano, methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, hydroxymethyl, Methoxymethyl group, 1-hydroxyethyl group, 2-hydroxyethyl group, 2-methoxyethyl group, 1-methoxyethyl group, aminomethyl group, methylaminomethyl group, dimethylaminomethyl group, 1-aminoethyl group, 2- Aminoethyl group, fluoromethyl group, difluoromethyl group, trifluoromethyl group, 2-fluoroethyl group, 1-fluoroethyl group, 2,2, -Trifluor
- R 6 and R 7 are each independently a bond (integrally formed with the adjacent A 2 or A 4 bond to form a double bond), a hydrogen atom, a fluorine atom, a cyano group, Methyl group, ethyl group, n-propyl group, hydroxymethyl group, methoxymethyl group, 1-hydroxyethyl group, 2-hydroxyethyl group, 2-methoxyethyl group, 1-methoxyethyl group, aminomethyl group, methylaminomethyl Group, dimethylaminomethyl group, 1-aminoethyl group, 2-aminoethyl group, fluoromethyl group, difluoromethyl group, trifluoromethyl group, 2-fluoroethyl group, 1-fluoroethyl group, 2,2,2- Trifluoroethyl group, 1,1-difluoroethyl group, 1,2-dihydroxyethyl group, 1-amino-2-hydroxyethyl group,
- R 6 and R 7 are independently a bond (when A 1 is a carbon atom, it is integrated with the bond of A 1 or A 3 (when A 3 itself is a bond) A 4 ) form a double bond integrally with the bond of)), hydrogen atom, methyl group, hydroxymethyl group, methoxymethyl group, 1-hydroxyethyl group, 2-hydroxyethyl group, aminomethyl group, methyl Aminomethyl group, dimethylaminomethyl group, fluoromethyl group, difluoromethyl group, trifluoromethyl group, 1,2-dihydroxyethyl group, 1-amino-2-hydroxyethyl group, 2-amino-1-hydroxyethyl group, 1,2-diaminoethyl group, 1-carboxymethyl group, 1-carboxy-1-hydroxymethyl group, 2-carboxyethyl group, 2-carboxy 1-hydroxyethyl group, 2-carboxy-2-hydroxyethyl group, 2-carboxy-1,2-dihydroxyethyl group, 1-
- the substituent R 8 is substituted with a bond (integrated with an adjacent A 2 or A 4 bond to form a double bond), a hydrogen atom, Optionally substituted lower alkyl group, optionally substituted lower alkanoyl group, optionally substituted monocyclic hydrocarbon ring group or heterocyclic group, protected or optionally substituted hydroxy group, substituted Lower alkoxy group which may be protected, amino group which may be protected or substituted, azide group, amidino group which may be substituted, carboxy group which may be protected, aminocarbonyl group which may be substituted, substituted A lower alkylsulfonyl group which may be substituted, a lower alkylsulfinyl group which may be substituted, or an aminosulfonyl group which may be substituted.
- R 8 a bond (forming a double bond integrally with the adjacent A 2 or A 4 bond), a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group N-butyl group, n-pentyl group, isopropyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, hydroxymethyl group, methoxymethyl group, 1-hydroxyethyl group, 2-hydroxyethyl group, 2-methoxy Ethyl, 1-methoxyethyl, aminomethyl, methylaminomethyl, dimethylaminomethyl, 1-aminoethyl, 2-aminoethyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2- Fluoroethyl group, 1-fluoroethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group, 1,1-difluoroethyl group, 1,2-dihydro
- R 8 include a bond (forming a double bond together with the adjacent A 2 or A 4 bond), a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, 2 -Hydroxyethyl group, 2-methoxyethyl group, 2-aminoethyl group, 2-fluoroethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group, 1-carboxymethyl group, 2-carboxyethyl group, 2-carboxy- 2-hydroxyethyl group, 2-amino-1,2-dioxoethyl group, 2-amino-2-carboxyethyl group, 2-carboxy-1-oxoethyl group, 2-hydroxy-1-oxoethyl group, 2-amino-1 -Oxoethyl group, 2- (methylamino) -1-oxoethyl group, 2- (dimethylamino) -1-oxyl group, 2-
- R 8 a bond (forming a double bond together with the adjacent A 2 or A 4 bond), a hydrogen atom, a methyl group, a 1-carboxymethyl group, 2- Carboxyethyl group, 2-carboxy-2-hydroxyethyl group, 2-amino-1,2-dioxoethyl group, 2-amino-2-carboxyethyl group, 2-carboxy-1-oxoethyl group, 2-hydroxy-1- Oxoethyl group, 2-amino-1-oxoethyl group, 2- (methylamino) -1-oxoethyl group, 2- (dimethylamino) -1-oxoethyl group, 2,3-dihydroxypropyl group, 2-amino-3- Hydroxypropyl group, 3-amino-2-hydroxypropyl group, 2,3-diaminopropyl group, hydroxy group, methoxy group, ethoxy group, meth
- R 8 are a bond, a hydrogen atom, and a hydroxy group.
- a 3 is an optionally oxidized sulfur atom, for example, —S (O 2 ) —, —S (O) —, —S— and the like can be exemplified.
- a 4 represents a general formula CR 9 R 10 , a general formula NR 11 , an oxygen atom, or an optionally oxidized sulfur atom as described above, and the general formula CR 9 R 10 , the general formula NR 11 , An oxygen atom is preferable.
- R 9 and R 10 are each independently a bond of the bond (adjacent A 3 (or A 2 when A 3 itself is a bond)) Together form a double bond), hydrogen atom, halogen atom, cyano group, optionally substituted lower alkyl group, optionally substituted lower alkanoyl group, optionally substituted monocyclic Hydrocarbon ring group or heterocyclic group, hydroxy group which may be protected or substituted, lower alkoxy group which may be substituted, amino group which may be protected or substituted, azide group, which may be substituted An amidino group, an optionally protected carboxy group, an optionally substituted aminocarbonyl group, an optionally substituted lower alkylsulfonyl group, an optionally substituted lower alkylsulfur group; Group, optionally substituted aminosulfonyl group, and, R 9, R 10 is an oxo group or an optionally substituted hydroxyimino group, formed together.
- R 9 and R 10 each independently forms a double bond integrally with a bond of a bond (adjacent A 3 (A 2 when A 3 itself is a bond)).
- R 9 and R 10 are each independently a bond (integrated with a bond of an adjacent A 3 (or A 2 when A 3 itself is a bond) to form a double bond) , Hydrogen atom, fluorine atom, cyano group, methyl group, ethyl group, n-propyl group, hydroxymethyl group, methoxymethyl group, 1-hydroxyethyl group, 2-hydroxyethyl group, 2-methoxyethyl group, 1-methoxy Ethyl group, aminomethyl group, methylaminomethyl group, dimethylaminomethyl group, 1-aminoethyl group, 2-aminoethyl group, fluoromethyl group, difluoromethyl group, trifluoromethyl group, 2-fluoroethyl group, 1- Fluoroethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group, 1,1-difluoroethyl group, 1,2-dihydroxyethyl group, 1-amino
- R 9 and R 10 each independently forms a double bond integrally with the bond of the bond (adjacent A 3 (A 2 when A 3 itself is a bond)).
- a 4 has the general formula NR 11
- the substituent R 11 in the formula is bonded to the bond of the bond (adjacent A 3 (or A 2 when A 3 itself is a bond)).
- Forming a heavy bond a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl group, an optionally substituted lower alkanoyl group, an optionally substituted monocyclic hydrocarbon ring group or heterocyclic group, protected or Optionally substituted hydroxy group, optionally substituted lower alkoxy group, protected or optionally substituted amino group, azide group, optionally substituted amidino group, optionally protected carboxy group
- An optionally substituted aminocarbonyl group, an optionally substituted lower alkylsulfonyl group, an optionally substituted lower alkylsulfinyl group, or an optionally substituted amino group Is a Ruhoniru group.
- R 11 a bond (forming a double bond integrally with a bond of an adjacent A 3 (or A 2 when A 3 itself is a bond)), a hydrogen atom, methyl Group, ethyl group, n-propyl group, n-butyl group, n-pentyl group, isopropyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, hydroxymethyl group, methoxymethyl group, 1-hydroxyethyl group, 2-hydroxyethyl group, 2-methoxyethyl group, 1-methoxyethyl group, aminomethyl group, methylaminomethyl group, dimethylaminomethyl group, 1-aminoethyl group, 2-aminoethyl group, fluoromethyl group, difluoromethyl Group, trifluoromethyl group, 2-fluoroethyl group, 1-fluoroethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group
- R 11 include a hydrogen atom, methyl group, ethyl group, n-propyl group, 2-hydroxyethyl group, 2-methoxyethyl group, 2-aminoethyl group, 2-fluoroethyl group, 2,2, 2-trifluoroethyl group, 1-carboxymethyl group, 2-carboxyethyl group, 2-carboxy-2-hydroxyethyl group, 2-amino-1,2-dioxoethyl group, 1-amino-1-carboxymethyl group, 2-amino-2-carboxyethyl group, 2-carboxy-1-oxoethyl group, 2-hydroxy-1-oxoethyl group, 2-amino-1-oxoethyl group, 2- (methylamino) -1-oxoethyl group, 2 -(Dimethylamino) -1-oxoethyl group, 2,3-dihydroxypropyl group
- R 11 More preferred specific examples of R 11 include a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a 2-hydroxyethyl group, a 2-aminoethyl group, a 2-fluoroethyl group, a 1-carboxymethyl group, a 2-carboxyethyl group, 2- Carboxy-2-hydroxyethyl group, 2-amino-1,2-dioxoethyl group, 1-amino-1-carboxymethyl group, 2-amino-2-carboxyethyl group, 2-carboxy-1-oxoethyl group, 2- Hydroxy-1-oxoethyl group, 2-amino-1-oxoethyl group, 2- (methylamino) -1-oxoethyl group, 2- (dimethylamino) -1-oxoethyl group, 2,3-dihydroxypropyl group, 2- Amino-3-hydroxypropyl group, methoxy group
- Particularly preferred is a hydrogen atom.
- a 4 is an optionally oxidized sulfur atom, for example, —S (O 2 ) —, —S (O) —, —S— and the like can be exemplified.
- preferred examples of the general formula (Ia) include the following structures (* represents a bond with L 1.
- X 2 , R 1a , R 1b , R 5 , R 8 , And R 11 is the same as the definition of the substituent in formula (I).
- L 1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a hydroxy group which may be protected or substituted, an amino group which may be protected or substituted, a carboxy group which may be protected, or an optionally substituted group.
- a carbon atom substituted by a group selected from an aminocarbonyl group, an optionally substituted lower alkylsulfonyl group, an optionally substituted aminosulfonyl group, an oxo group, and an optionally substituted hydroxyimino group is there.
- specific examples of the group substituted with L 1 include a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a cyano group, a hydroxy group, an aminocarbonyloxy group, a methoxymethyloxy group, a benzyloxymethyloxy group, a tetrahydropyrani group.
- Ruoxy trimethylsilyloxy, triethylsilyloxy, tert-butyldimethylsilyloxy, tert-butyldiphenylsilyloxy, acetoxy, trifluoroacetoxy, trichloroacetoxy, pivaloyloxy, benzyloxy, p- Methoxybenzyloxy group, p-nitrobenzyloxy group, benzhydryloxy group, trityloxy group, amino group, formylamino group, acetylamino group, trifluoroacetylamino group, trichloroacetylamino group, pivaloyl Amino group, benzoylamino group, phthaloylamino group, tritylamino group, allylamino group, benzylamino group, p-methoxybenzylamino group, methoxycarbonylamino group, benzyloxycarbonylamino group, (9
- Preferred examples of the group substituted for L 1 include a hydrogen atom, a cyano group, a hydroxy group, an aminocarbonyloxy group, an amino group, a formylamino group, an acetylamino group, a methoxycarbonylamino group, a methanesulfonylamino group, a methylamino group, Dimethylamino group, 2-hydroxyethylamino group, 2-fluoroethylamino group, aminocarbonylamino group, aminosulfonylamino group, carboxy group, aminocarbonyl group, N-methylaminocarbonyl group, N, N-dimethylaminocarbonyl group N- (2-hydroxyethyl) aminocarbonyl group, N- (acetyl) aminocarbonyl group, N- (methanesulfonyl) aminocarbonyl group, methylsulfonyl group, 2-hydroxyethylsulfonyl group,
- More preferred specific examples of the group substituted for L 1 include a hydrogen atom, a cyano group, a hydroxy group, an aminocarbonyloxy group, an amino group, a methoxycarbonylamino group, a methanesulfonylamino group, a methylamino group, a dimethylamino group, and an aminocarbonyl.
- L 1 is a carbon atom substituted by a hydrogen atom or an oxo group.
- Q 1 represents a structure represented by the following formula (II), which is represented by the following formula (II), and has a 6-membered ring between L 1 and L 2 and one atom extending in the L 2 direction therefrom,
- Z 1 and Z 4 each independently represent the general formula CR 20 or a nitrogen atom, with the general formula CR 20 being preferred,
- the substituent R 20 is a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted lower alkyl group, an optionally substituted lower alkanoyl group, A monocyclic hydrocarbon ring group or heterocyclic group which may be substituted, a hydroxy group which may be protected or substituted, a lower alkoxy group which may be substituted, an amino group which may be protected or substituted, An azido group, an optionally substituted amidino group, an optionally protected carboxy group, an optionally substituted aminocarbonyl group, an optionally substituted lower alkylsulfonyl group, an optionally substituted lower alkyl A sulfinyl group and an optionally substituted aminosulfonyl group.
- R 20 examples include hydrogen atom, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, cyano group, methyl group, ethyl group, n-propyl group, n-butyl group, n-pentyl group, isopropyl group, isobutyl.
- R 20 include a hydrogen atom, a fluorine atom, a cyano group, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, a hydroxymethyl group, a methoxymethyl group, a 1-hydroxyethyl group, a 2-hydroxyethyl group, and aminomethyl.
- R 20 More preferred specific examples of R 20 include a hydrogen atom, a cyano group, a methyl group, a hydroxymethyl group, an aminomethyl group, a methylaminomethyl group, a dimethylaminomethyl group, a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, 1 , 2-dihydroxyethyl group, 1-amino-2-hydroxyethyl group, 2-amino-1-hydroxyethyl group, 1,2-diaminoethyl group, 1-carboxymethyl group, 1-carboxy-1-hydroxymethyl group 1-amino-1-carboxymethyl group, hydroxy group, aminocarbonyloxy group, methoxy group, fluoromethoxy group, difluoromethoxy group, trifluoromethoxy group, carboxymethyloxy group, amino group, acetylamino group, methanesulfonylamino Group, methylamino group, dimethylamino group, 2-hydroxye
- Z 2 , Z 3 , Z 5 and Z 6 each independently represent the general formula CR 21 R 22 , and each of the substituents R 21 and R 22 independently represents a hydrogen atom, a halogen atom, A cyano group, an optionally substituted lower alkyl group, an optionally substituted lower alkanoyl group, an optionally substituted monocyclic hydrocarbon ring group or a heterocyclic group, protected or optionally substituted hydroxy Group, optionally substituted lower alkoxy group, protected or optionally substituted amino group, azide group, optionally substituted amidino group, optionally protected carboxy group, optionally substituted An aminocarbonyl group, an optionally substituted lower alkylsulfonyl group, an optionally substituted lower alkylsulfinyl group, and an optionally substituted Nosuruhoniru group or, R 21, R 22 means an oxo group or an optionally substituted hydroxyimino group, formed together.
- R 21 and R 22 include hydrogen atom, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, cyano group, methyl group, ethyl group, n-propyl group, n-butyl group, n-pentyl group, isopropyl group.
- R 21 and R 22 include a hydrogen atom, a fluorine atom, a cyano group, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, a hydroxymethyl group, a methoxymethyl group, a 1-hydroxyethyl group, and a 2-hydroxyethyl group.
- Aminomethyl group methylaminomethyl group, dimethylaminomethyl group, 1-aminoethyl group, 2-aminoethyl group, fluoromethyl group, difluoromethyl group, trifluoromethyl group, 1,2-dihydroxyethyl group, 1- Amino-2-hydroxyethyl group, 2-amino-1-hydroxyethyl group, 1,2-diaminoethyl group, 1-carboxymethyl group, 1-carboxy-1-hydroxymethyl group, 2-carboxyethyl group, 2- Carboxy-1-hydroxyethyl group, 2-carboxy-2-hydroxyethyl group, 2-carbo Ci-1,2-dihydroxyethyl group, 2-amino-1,2-dioxoethyl group, 1-amino-1-carboxymethyl group, 1-amino-2-carboxyethyl group, 2-amino-2-carboxyethyl group 2-carboxy-1-oxoethyl group
- R 21 and R 22 include a hydrogen atom, a fluorine atom, a cyano group, a methyl group, a hydroxymethyl group, an aminomethyl group, a methylaminomethyl group, a dimethylaminomethyl group, a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, Fluoromethyl group, 1,2-dihydroxyethyl group, 1-amino-2-hydroxyethyl group, 2-amino-1-hydroxyethyl group, 1,2-diaminoethyl group, 1-carboxymethyl group, 1-carboxy- 1-hydroxymethyl group, 1-amino-1-carboxymethyl group, 2-carboxy-1-oxoethyl group, (2-amino-1,2-dioxoethyl) aminomethyl group, (aminosulfonyl) aminomethyl group, 2- Thiazolyl group, 4-thiazolyl group, 5-thiazolyl group, 1-pyrrolyl group, 2-pyrrolyl group
- R 21 and R 22 include a hydrogen atom, a hydroxymethyl group, (2-amino-1,2-dioxoethyl) aminomethyl group, (aminosulfonyl) aminomethyl group, 1,2,3-triazole-1 -Yl group, hydroxy group, aminocarbonyloxy group, amino group, acetylamino group, methylamino group, dimethylamino group, azido group, carboxy group, aminocarbonyl group, oxo group, and O-methylhydroxyimino group. ,
- Z 7 represents a nitrogen atom that may be substituted, an oxygen atom, a sulfur atom that may be oxidized, or a bond, as described above, and is preferably a nitrogen atom that may be substituted.
- the group substituted on the nitrogen atom is a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl group, an optionally substituted lower alkanoyl group, an optionally protected carboxy group, An aminocarbonyl group which may be substituted, a lower alkylsulfonyl group which may be substituted, and an aminosulfonyl group which may be substituted.
- specific examples of the group that substitutes for the nitrogen atom include a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an n-butyl group, an n-pentyl group, an isopropyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, tert-butyl group, 2-hydroxyethyl group, 2-methoxyethyl group, 2-aminoethyl group, 2,3-dihydroxypropyl group, 2-amino-3-hydroxypropyl group, 3-amino-2-hydroxypropyl group 2,3-diaminopropyl group, 2-fluoroethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group, 1-carboxymethyl group, 2-carboxyethyl group, 2-carboxy-2-hydroxyethyl group, 2- Amino-1,2-dioxoethyl group, 2-amino-2-carboxyeth
- Preferred examples include hydrogen atom, acetyl group, hydroxyacetyl group, methoxyacetyl group, aminoacetyl group, methylaminoacetyl group, dimethylaminoacetyl group, methyl group, ethyl group, 2-hydroxyethyl group, 2-methoxyethyl group.
- 2-aminoethyl group 2,3-dihydroxypropyl group, 2-amino-3-hydroxypropyl group, 3-amino-2-hydroxypropyl group, 2,3-diaminopropyl group, 2-fluoroethyl group, 2 2,2-trifluoroethyl group, 1-carboxymethyl group, 2-carboxyethyl group, 2-carboxy-2-hydroxyethyl group, 2-amino-1,2-dioxoethyl group, 2-amino-2-carboxy group Ethyl group, 2-carboxy-1-oxoethyl group, methoxycarbonyl group, ethoxycal Nyl group, aminocarbonyl group, N-methylaminocarbonyl group, N, N-dimethylaminocarbonyl group, N- (acetyl) aminocarbonyl group, N- (methanesulfonyl) aminocarbonyl group, methylsulfonyl group, 2-hydroxye
- hydrogen atom acetyl group, hydroxyacetyl group, aminoacetyl group, methylaminoacetyl group, dimethylaminoacetyl group, methyl group, 2-hydroxyethyl group, 2-aminoethyl group, 2,3-dihydroxy Propyl group, 2-amino-3-hydroxypropyl group, 3-amino-2-hydroxypropyl group, 2,3-diaminopropyl group, 2-fluoroethyl group, 1-carboxymethyl group, 2-carboxyethyl group, 2 -Carboxy-2-hydroxyethyl group, 2-amino-1,2-dioxoethyl group, 2-amino-2-carboxyethyl group, 2-carboxy-1-oxoethyl group, methoxycarbonyl group, aminocarbonyl group, N-methyl Aminocarbonyl group, N, N-dimethylaminocarbonyl group, N
- Q 1 include structures between L 1 and L 2 represented by the following formula.
- L 2 has the general formula —Y 3 —Y 4 —Y 5 —structure as described above,
- the constituent Y 3 represents an optionally substituted carbon atom and an optionally oxidized sulfur atom, and is preferably an optionally substituted carbon atom.
- the group that may be substituted on the carbon atom includes a hydrogen atom, an oxo group, an optionally substituted lower alkyl group, an optionally substituted lower alkanoyl group, an optionally protected carboxy group, and a substituted group.
- specific examples of the group that may be substituted on the carbon atom include a hydrogen atom, an oxo group, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an n-butyl group, an n-pentyl group, an isopropyl group, and isobutyl.
- Preferred examples of the group which may be substituted on the carbon atom include a hydrogen atom, acetyl group, n-propanoyl group, hydroxyacetyl group, methoxyacetyl group, aminoacetyl group, methylaminoacetyl group, dimethylaminoacetyl group, fluoro Acetyl group, 2-fluoro-2-methylpropanoyl group, 2,2-difluoropropanoyl group, methyl group, ethyl group, n-propyl group, hydroxymethyl group, methoxymethyl group, 2-hydroxyethyl group, 2- Methoxyethyl, aminomethyl, methylaminomethyl, dimethylaminomethyl, 2-aminoethyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2-fluoroethyl, 2,2,2-tri Fluoroethyl group, 1,1-difluoroethyl group, 1,2-dihydroxy
- More preferable examples of the group which may be substituted on the carbon atom include a hydrogen atom, an acetyl group, a hydroxyacetyl group, an aminoacetyl group, a methylaminoacetyl group, a dimethylaminoacetyl group, a fluoroacetyl group, a methyl group, and hydroxymethyl.
- Y 3 is an optionally oxidized sulfur atom
- specific examples include —S (O 2 ) —, —S (O) —, —S—, and the like.
- Y 4 as a constituent element of L 2 means a bond (forms a multiple bond with the carbon atom of adjacent Y 5 ) or an optionally substituted carbon atom as described above. It ’s a bond.
- the group substituted on the carbon atom is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group that may be protected or substituted, a lower alkoxy group that may be substituted, an oxo group, or a substituent. It may be a hydroxyimino group.
- specific examples of the group substituted on the carbon atom include a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a hydroxy group, an aminocarbonyloxy group, a methoxymethyloxy group, a benzyloxymethyloxy group, and a tetrahydropyranyloxy group.
- Preferred examples of the group substituted on the carbon atom include a hydrogen atom, a fluorine atom, a hydroxy group, an aminocarbonyloxy group, a methoxy group, an ethoxy group, a 2-hydroxyethyloxy group, a 2-methoxyethyloxy group, a fluoromethoxy group, Difluoromethoxy group, trifluoromethoxy group, 2-fluoroethyloxy group, 1,1-difluoroethyloxy group, 2,2,2-trifluoroethyloxy group, carboxymethyloxy group, 2-aminoethyloxy group, oxo Group, hydroxyimino group, O-methylhydroxyimino group, O- (fluoromethyl) hydroxyimino group, O- (difluoromethyl) hydroxyimino group, O- (trifluoromethyl) hydroxyimino group, O- (carboxymethyl) Hydroxyimino group, O- (difluor
- More preferred examples of the group substituted on the carbon atom include a hydrogen atom, a fluorine atom, a hydroxy group, an aminocarbonyloxy group, a methoxy group, a carboxymethyloxy group, a 2-aminoethyloxy group, an oxo group, a hydroxyimino group, an O -Methylhydroxyimino group, O- (fluoromethyl) hydroxyimino group, O- (carboxymethyl) hydroxyimino group, etc., particularly preferably a hydrogen atom.
- Y 5 which is a component of L 2 is a bond (forms a multiple bond with the carbon atom of adjacent Y 4 ), an optionally substituted carbon atom, or an optionally substituted nitrogen.
- the group which may be substituted on the carbon atom is hydrogen atom, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, hydroxy group, aminocarbonyloxy group, methoxymethyloxy group, benzyloxymethyloxy group, tetrahydropyranyl.
- Oxy group trimethylsilyloxy group, triethylsilyloxy group, tert-butyldimethylsilyloxy group, tert-butyldiphenylsilyloxy group, acetoxy group, trifluoroacetoxy group, trichloroacetoxy group, pivaloyloxy group, benzyloxy group, p-methoxy Benzyloxy group, p-nitrobenzyloxy group, benzhydryloxy group, trityloxy group, methoxy group, ethoxy group, n-propyloxy group, n-butyloxy group, n-pentyloxy group, isopropyloxy group, isobuty Oxy group, tert-butyloxy group, 2-hydroxyethyloxy group, 2-methoxyethyloxy group, fluoromethoxy group, difluoromethoxy group, trifluoromethoxy group, 2-fluoroethyloxy group, 1-
- Preferred examples of the group that may be substituted on the carbon atom include a bond (forms a multiple bond with the carbon atom of adjacent Y 5 ), a hydrogen atom, a fluorine atom, a hydroxy group, an aminocarbonyloxy group, and a methoxy group.
- Ethoxy group 2-hydroxyethyloxy group, 2-methoxyethyloxy group, fluoromethoxy group, difluoromethoxy group, trifluoromethoxy group, 2-fluoroethyloxy group, 1,1-difluoroethyloxy group, 2,2 , 2-trifluoroethyloxy group, carboxymethyloxy group, 2-aminoethyloxy group, oxo group, hydroxyimino group, O-methylhydroxyimino group, O- (fluoromethyl) hydroxyimino group, O- (difluoromethyl) ) Hydroxyimino group, O- (trifluoromethyl) hydroxyimino group, O- And (ruboxymethyl) hydroxyimino group, O- (difluorocarboxymethyl) hydroxyimino group, O- (2-carboxyisopropyl) hydroxyimino group and the like.
- More preferred examples of the group that may be substituted on the carbon atom include a bond (forms a multiple bond with the adjacent Y 5 carbon atom), hydrogen atom, fluorine atom, hydroxy group, aminocarbonyloxy group, methoxy group.
- a particularly preferred example is a hydrogen atom.
- specific examples of the group that may be substituted on the nitrogen atom include a hydrogen atom, an acetyl group, an n-propanoyl group, an n-butanoyl group, an isobutanoyl group, a pivaloyl group, a hydroxyacetyl group, a methoxyacetyl group, an aminoacetyl group.
- methylaminoacetyl group dimethylaminoacetyl group, fluoroacetyl group, difluoroacetyl group, trifluoroacetyl group, 2-fluoro-2-methylpropanoyl group, 2,2-difluoropropanoyl group, methyl group, ethyl group N-propyl group, n-butyl group, n-pentyl group, isopropyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, 2-hydroxyethyl group, 2-methoxyethyl group, 2-aminoethyl group, 2,3-dihydroxypropyl group, 2-amino-3-hydroxypropyl group, 3- Mino-2-hydroxypropyl group, 2,3-diaminopropyl group, 2-fluoroethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group, 1-carboxymethyl group, 2-carboxye
- Preferred examples of the group that may be substituted with the nitrogen atom include a hydrogen atom, acetyl group, hydroxyacetyl group, methoxyacetyl group, aminoacetyl group, methylaminoacetyl group, dimethylaminoacetyl group, methyl group, ethyl group, 2 -Hydroxyethyl group, 2-methoxyethyl group, 2-aminoethyl group, 2,3-dihydroxypropyl group, 2-amino-3-hydroxypropyl group, 3-amino-2-hydroxypropyl group, 2,3-diamino Propyl group, 2-fluoroethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group, 1-carboxymethyl group, 2-carboxyethyl group, 2-carboxy-2-hydroxyethyl group, 2-amino-1,2- Dioxoethyl group, 2-amino-2-carboxyethyl group,
- More preferred examples of the group that may be substituted with the nitrogen atom include a hydrogen atom, an acetyl group, a hydroxyacetyl group, an aminoacetyl group, a methylaminoacetyl group, a dimethylaminoacetyl group, a methyl group, a 2-hydroxyethyl group, 2 -Aminoethyl group, 2,3-dihydroxypropyl group, 2-amino-3-hydroxypropyl group, 3-amino-2-hydroxypropyl group, 2,3-diaminopropyl group, 2-fluoroethyl group, 1-carboxy Methyl group, 2-carboxyethyl group, 2-carboxy-2-hydroxyethyl group, 2-amino-1,2-dioxoethyl group, 2-amino-2-carboxyethyl group, 2-carboxy-1-oxoethyl group, methoxy Carbonyl group, aminocarbonyl
- L 2 preferred examples include —CH 2 — and —CH 2 —CH 2 —.
- Q 2 is, as described above, a condensed bicyclic “6-membered ring / 6-membered ring” or “6-membered ring / 5-membered ring” heterocyclic structure represented by the following formula (III), or an atom A monocyclic structure of Formula 5-7 is shown, and a condensed bicyclic “6-membered ring / 6-membered ring” or “6-membered ring / 5-membered ring” heterocyclic structure is preferable.
- Z 8 , Z 9 , Z 10 , Z 15 , Z 16 and Z 17 are each independently a nitrogen atom or an optionally substituted carbon atom as described above.
- the group that may be substituted on the carbon atom is a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted lower alkyl group, or an optionally substituted lower alkoxy group.
- Preferred examples are hydrogen atom, fluorine atom, chlorine atom, methyl group, hydroxymethyl group, methoxymethyl group, 2-hydroxyethyl group, aminomethyl group, methylaminomethyl group, dimethylaminomethyl group, 2-aminoethyl group, Fluoromethyl group, difluoromethyl group, trifluoromethyl group, 1,1-difluoroethyl group, 1,2-dihydroxyethyl group, 1-amino-2-hydroxyethyl group, 2-amino-1-hydroxyethyl group, 1 , 2-diaminoethyl group, 1-carboxymethyl group, 1-carboxy-1-hydroxymethyl group, 2-carboxyethyl group, 2-carboxy-1-hydroxyethyl group, 2-carboxy-2-hydroxyethyl group, 2 -Carboxy-1,2-dihydroxyethyl group, 2-amino-1,2-dioxoethyl 1-amino-1-carboxymethyl
- More preferred examples are hydrogen atom, fluorine atom, chlorine atom, methyl group, aminomethyl group, methylaminomethyl group, dimethylaminomethyl group, fluoromethyl group, difluoromethyl group, trifluoromethyl group, 1,2-dihydroxyethyl.
- Z 11 , Z 14 , Z 18 , and Z 20 each independently represent a nitrogen atom that may be substituted, an oxygen atom, or a sulfur atom that may be oxidized, and adjacent Z 12 , Z 13 , or Z 19 may form a double bond, but preferably, Z 11 and Z 18 are oxygen atoms or sulfur atoms, and Z 14 and Z 20 are substituted. It may be a nitrogen atom or an oxygen atom.
- the group that may be substituted on the nitrogen atom is a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl group, an optionally protected hydroxy group, and an optionally substituted lower alkoxy group.
- a hydrogen atom methyl group, ethyl group, 2-hydroxyethyl group, 2-aminoethyl group, 2-fluoroethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group, 2,3-dihydroxypropyl group, 2 -Amino-3-hydroxypropyl group, 3-amino-2-hydroxypropyl group, 2,3-diaminopropyl group, 1-carboxymethyl group, 2-carboxyethyl group, 2-carboxy-2-hydroxyethyl group, 2 -Amino-1,2-dioxoethyl group, 2-amino-2-carboxyethyl group, 2-carboxy-1-oxoethyl group, hydroxy group, methoxymethyloxy group, methoxy group, 2-hydroxyethyloxy group, 2-methoxy
- Examples include an ethyloxy group, a carboxymethyloxy group, and a 2-aminoethyloxy group.
- a hydrogen atom methyl group, 2-hydroxyethyl group, 2-aminoethyl group, 2-fluoroethyl group, 1-carboxymethyl group, 2-carboxyethyl group, 2-amino-1,2-dioxoethyl group 2-amino-2-carboxyethyl group, 2-carboxy-1-oxoethyl group, hydroxy group, methoxy group, 2-hydroxyethyloxy group, carboxymethyloxy group, 2-aminoethyloxy group, etc.
- Particularly preferred is a hydrogen atom.
- Z 11 , Z 14 , Z 18 , and Z 20 are sulfur atoms that may be oxidized, specifically, —S—, —S (O) —, —S (O 2 ) —, etc. It can be illustrated.
- Z 12 , Z 13 and Z 19 are each independently an optionally substituted carbon atom, an optionally substituted nitrogen atom, an oxygen atom, or an optionally oxidized sulfur atom. And may form a double bond with adjacent atoms, but is preferably an optionally substituted carbon atom.
- the group that may be substituted on the carbon atom is a hydrogen atom, a halogen atom, an oxo group, or an optionally substituted lower alkyl group.
- Preferred examples include a hydrogen atom, fluorine atom, chlorine atom, methyl group, hydroxymethyl group, methoxymethyl group, 2-hydroxyethyl group, 2-methoxyethyl group, aminomethyl group, methylaminomethyl group, dimethylaminomethyl group, 2-aminoethyl group, fluoromethyl group, difluoromethyl group, trifluoromethyl group, 2-fluoroethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group, 1,1-difluoroethyl group, 1,2-dihydroxyethyl Group, 1-amino-2-hydroxyethyl group, 2-amino-1-hydroxyethyl group, 1,2-diaminoethyl group, 1-carboxymethyl group, 2-amino-1,2-dioxoethyl group, 2-carboxy A 1-oxoethyl group, an oxo group, and the like.
- More preferred examples include a hydrogen atom, a fluorine atom, a methyl group, a hydroxymethyl group, an aminomethyl group, a methylaminomethyl group, a dimethylaminomethyl group, a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, and 1,2-dihydroxy.
- Ethyl group 1-amino-2-hydroxyethyl group, 2-amino-1-hydroxyethyl group, 1,2-diaminoethyl group, 2-amino-1,2-dioxoethyl group, 2-carboxy-1-oxoethyl group
- an oxo group particularly preferably a hydrogen atom, an oxo group, a fluorine atom, and a methyl group.
- the group that may be substituted on the nitrogen atom is a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl group, an optionally protected hydroxy group, and an optionally substituted lower alkoxy group.
- Preferred examples are hydrogen atom, methyl group, ethyl group, 2-hydroxyethyl group, 2-methoxyethyl group, 2-aminoethyl group, 2,3-dihydroxypropyl group, 2-amino-3-hydroxypropyl group, 3 -Amino-2-hydroxypropyl group, 2,3-diaminopropyl group, 2-fluoroethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group, 1-carboxymethyl group, 2-carboxyethyl group, 2-carboxy- 2-hydroxyethyl group, 2-amino-1,2-dioxoethyl group, 2-amino-2-carboxyethyl group, 2-carboxy-1-oxoethyl group, hydroxy group, methoxy group, ethoxy group, 2-hydroxyethyloxy Group, 2-methoxyethyloxy group, carboxymethyloxy group, 2-aminoethyloxy group, etc. Kill.
- More preferred examples include a hydrogen atom, a methyl group, a 2-hydroxyethyl group, a 2-aminoethyl group, a 2,3-dihydroxypropyl group, a 2-amino-3-hydroxypropyl group, and a 3-amino-2-hydroxypropyl group.
- 2,3-diaminopropyl group, 2-fluoroethyl group, 2-amino-1,2-dioxoethyl group, 2-carboxy-1-oxoethyl group, hydroxy group, methoxy group, 2-hydroxyethyloxy group, 2- An aminoethyloxy group etc. can be mentioned.
- Z 12 , Z 13 and Z 19 are sulfur atoms which may be oxidized, specific examples include —S—, —S (O) —, —S (O 2 ) — and the like. it can.
- Z 21, Z 22, Z 23 , Z 24, Z 25, Z 26, Z 27, Z 28, Z 29, Z 30, Z 31, Z 32, Z 33, Z 34, Z 35, Z 36, Z 37 , And Z 38 each independently represents an optionally substituted carbon atom, an optionally substituted nitrogen atom, an oxygen atom, or an optionally oxidized sulfur atom, adjacent to each other. May form a double bond with the atom
- the group that may be substituted on the carbon atom includes a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted lower alkyl group, an optionally substituted lower alkanoyl group, and an optionally protected hydroxy group.
- specific examples of the group that may be substituted on the carbon atom include a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a cyano group, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an n-butyl group, n-pentyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, hydroxymethyl, methoxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, 2-methoxyethyl, 1-methoxy Ethyl group, aminomethyl group, methylaminomethyl group, dimethylaminomethyl group, 1-aminoethyl group, 2-aminoethyl group, fluoromethyl group, difluoromethyl group, trifluoromethyl group, 2-fluoroethyl group, 1- Fluoroethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group, 1,1
- Preferred examples of the group that may be substituted on the carbon atom include a hydrogen atom, a fluorine atom, a cyano group, a methyl group, an ethyl group, a hydroxymethyl group, a methoxymethyl group, a 2-hydroxyethyl group, and a 2-methoxyethyl group.
- Aminomethyl group methylaminomethyl group, dimethylaminomethyl group, 2-aminoethyl group, fluoromethyl group, difluoromethyl group, trifluoromethyl group, 2-fluoroethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group 1,1-difluoroethyl group, 1,2-dihydroxyethyl group, 1-amino-2-hydroxyethyl group, 2-amino-1-hydroxyethyl group, 1,2-diaminoethyl group, 1-carboxymethyl group 1-carboxy-1-hydroxymethyl group, 2-carboxyethyl group, 2-carboxy-1-hydroxyethyl group 2-carboxy-2-hydroxyethyl group, 2-carboxy-1,2-dihydroxyethyl group, 2-amino-1,2-dihydroxyethyl group, 2-amino-1,2-dioxoethyl group, 1-amino-1-carboxymethyl group, 1-amino
- More preferred examples of the group that may be substituted on the carbon atom include a hydrogen atom, a fluorine atom, a cyano group, a methyl group, a hydroxymethyl group, a 2-hydroxyethyl group, an aminomethyl group, a methylaminomethyl group, and dimethylamino.
- Particularly preferred examples include a hydrogen atom, a fluorine atom, and a cyano group. And methylidene group, hydroxy group, methoxy group, methanesulfonylamino group, oxo group, 1,3-dioxolan-2-yl group, hydroxyimino group, O-methylhydroxyimino group and the like.
- the group which may be substituted on the nitrogen atom is a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkanoyl group, an optionally substituted lower alkyl group, an optionally protected hydroxy group, or an optionally substituted group.
- specific examples of the group which may be substituted on the nitrogen atom include a hydrogen atom, an acetyl group, an n-propanoyl group, an n-butanoyl group, an isobutanoyl group, a pivaloyl group, a hydroxyacetyl group, a methoxyacetyl group, an amino group.
- Acetyl group methylaminoacetyl group, dimethylaminoacetyl group, fluoroacetyl group, difluoroacetyl group, trifluoroacetyl group, 2-fluoro-2-methylpropanoyl group, 2,2-difluoropropanoyl group, methyl group, ethyl Group, n-propyl group, n-butyl group, n-pentyl group, isopropyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, hydroxymethyl group, methoxymethyl group, 1-hydroxyethyl group, 2-hydroxy Ethyl group, 2-methoxyethyl group, 1-methoxyethyl group, a Nomethyl group, methylaminomethyl group, dimethylaminomethyl group, 1-aminoethyl group, 2-aminoethyl group, fluoromethyl group, difluoromethyl group, triflu
- Preferred examples of the group that may be substituted with the nitrogen atom include a hydrogen atom, an acetyl group, a hydroxyacetyl group, a methoxyacetyl group, an aminoacetyl group, a methylaminoacetyl group, a dimethylaminoacetyl group, a fluoroacetyl group, and a methyl group.
- More preferred examples of the group that may be substituted on the nitrogen atom include a hydrogen atom, an acetyl group, a hydroxyacetyl group, an aminoacetyl group, a methylaminoacetyl group, a dimethylaminoacetyl group, a fluoroacetyl group, a methyl group, and an ethyl group.
- Z 38 is an optionally oxidized sulfur atom
- specific examples include —S—, —S (O) —, —S (O 2 ) — and the like.
- Z 38 is an optionally oxidized sulfur atom
- specific examples include —S—, —S (O) —, —S (O 2 ) — and the like.
- Q 2 include [1,2,3] thiadiazolo [5,4-b] pyridin-6-yl group, 1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-2-yl group, 2,3- Dihydro [1,4] dioxino [2,3-b] pyridin-6-yl group, 2,3-dihydro [1,4] dioxino [2,3-b] pyridin-7-yl group, 2,3- Dihydro [1,4] dioxino [2,3-c] pyridin-7-yl group, 2,3-dihydrobenzo [1,4] dioxin-6-yl group, 2-oxo-2,3-dihydro-1H -Pyrid [2,3-b] [1,4] oxazin-7-yl group, 2-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido [2,3-b] [1,4] thiazine-7- Yl group, 3,4-dihydro
- Preferred examples include 2,3-dihydro [1,4] dioxino [2,3-b] pyridin-7-yl group, 2,3-dihydro [1,4] dioxino [2,3-c] pyridine-7.
- -Yl group 2,3-dihydrobenzo [1,4] dioxin-6-yl group, 3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-yl group, 8-methoxy -3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-yl group, 5-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] oxazine- 6-yl group, 7-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-yl group, 2-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [
- More preferred examples include 2,3-dihydro [1,4] dioxino [2,3-b] pyridin-7-yl group, 2,3-dihydro [1,4] dioxino [2,3-c] pyridine- 7-yl group, 2,3-dihydrobenzo [1,4] dioxin-6-yl group, 3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-yl group, 8- Methoxy-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-yl group, 8-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] oxazine -6-yl group, 5-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-yl group, 7-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,
- Particularly preferred examples include 2,3-dihydro [1,4] dioxino [2,3-b] pyridin-7-yl group, 2,3-dihydro [1,4] dioxino [2,3-c] pyridine- 7-yl group, 2,3-dihydrobenzo [1,4] dioxin-6-yl group, 8-methoxy-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-yl 8-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-yl group, 5-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1 , 4] oxazin-6-yl group, 7-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-yl group, 2-methyl-3-oxo-3,4 A dihydro-2H-benzo [
- the compound of the present invention represented by the general formula (I) can be produced by various methods.
- the compound (I) of the present invention can be produced by the following method.
- LG 1 in the general formula (3a) is a leaving group substituted by a reactive atom in the L 1 structure which is bonded to A 1 later, and remains in the compound of the general formula (4) after the reaction. May or may not be. Further, LG 1 may not be present when the reactivity of the reactive atom is sufficiently high. Examples of LG 1 include chlorine, bromine, iodine atom, methanesulfonyloxy group, p-toluenesulfonyloxy group, trifluoromethanesulfonyloxy group, and the like.
- PG 1 in the general formulas (3a), (3b), and (4) is a protecting group substituted with a reactive atom in the Q 1 structure that is bonded to L 2 later, and the reactivity of the reactive atom is It may be absent if it does not affect the production of the compound of the general formula (4).
- L 11 in the general formula (3b) is a structure shorter by one methylene chain in the L 1 structure.
- the general formula (3b) may be not only the aldehyde shown, but also a carbonyl compound (3c) such as a ketone.
- LG 2 in the general formula (6a) is a leaving group that is substituted with a reactive atom in the L 2 structure that is bonded to Q 1 later. Good or not. LG 2 may not be present when the reactivity of the reactive atom is sufficiently high. Examples of LG 2 include chlorine, bromine, iodine atom, methanesulfonyloxy group, p-toluenesulfonyloxy group, trifluoromethanesulfonyloxy group, and the like.
- the general formula (6b) may be not only the aldehyde shown, but also a carbonyl compound (6c) such as a ketone.
- L 21 in the general formula (6b) is a structure shorter by one methylene chain in the L 2 structure.
- the compound of the general formula (4) can be produced, for example, by reacting the amine derivative of the general formula (2) with the compound of the general formula (3a) in the presence of a base and optionally an iodide. .
- This reaction was described in Advanced Organic Chemistry 5th edition (by Michael B. Smith and Jerry March), 499-500, 513-515, 2001, John Wiley & Sons, Inc. It can be performed by a method according to it.
- the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction.
- alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol, n-butanol, and 2-methyl-2-propanol
- Halogen hydrocarbons such as methylene, chloroform and 1,2-dichloroethane
- aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene
- ketones such as acetone, 2-butanone and tert-butyl methyl ketone, diethyl ether, diisopropyl ether Tert-butyl methyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, anisole, diphenyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, ethylene glycol monomethyl ether, and other ethers, dimethyl
- sulfoxides such as sulfoxide
- esters such as ethyl acetate and tert-butyl acetate
- amides such as N, N-dimethylformamide, N
- Examples of the base used in this reaction include triethylamine, diisopropylethylamine, imidazole, pyridine, dimethylaminopyridine, hexamethylguanidine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene, 1,8- Diazabicyclo [5,4,0] undec-7-ene, 1,3,4,6,7,8-hexahydro-2H-pyrimido [1,2-a] pyrimidine, 2-tert-butylimino-2-diethylamino- Organic bases such as 1,3-dimethyl-perhydro-1,3,2-diazaphosphorine, lithium diisopropylamide, n-butyllithium, lithium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide, and potassium hexamethyldisilazide , Sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate Cesium carbonate, potassium phosphate, sodium hydroxide, potassium hydrox
- phase transfer catalyst may be allowed to coexist if necessary, and examples of the phase transfer catalyst include tetra n-butylammonium chloride, triethylbenzylammonium chloride, 18-crown-6, and the like.
- the amount of the base used may be 1 to 10 times mol of the general formula (2), and the iodide may be 0.01 to 10 times mol.
- the phase transfer catalyst may be 0.01 to 10 times mol.
- the reaction temperature is ⁇ 100 to 250 ° C., preferably ⁇ 80 to 150 ° C., and the reaction time may be 10 minutes to 24 hours.
- the amine derivative of the general formula (2) and the compound of the general formula (3a) are reacted in the presence of a base or a Lewis acid, if desired.
- a base or a Lewis acid if desired.
- the general formula (3a) is a Michael acceptor
- the amine derivative of the general formula (2) and the compound of the general formula (3a) are optionally reacted in the presence of a base or a Lewis acid.
- the compound of the general formula (4) can be produced.
- This reaction is a method described in Advanced Organic Chemistry 5th edition (by Michael B. Smith and Jerry March), pages 1022-1024, 2001, John Wiley & Sons, Inc. be able to.
- an amine derivative of the general formula (2) and a compound of the general formula (3a) are optionally added.
- the compound of the general formula (4) can be produced.
- the general formula (3) is a carboxylic acid or the like
- the amine derivative of the general formula (2) and the compound of the general formula (3a) are reacted with a condensing agent in the presence of a base, if desired.
- the compound of (4) can be produced.
- the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction.
- alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol, n-butanol, and 2-methyl-2-propanol
- Halogen hydrocarbons such as methylene, chloroform and 1,2-dichloroethane
- aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene
- ketones such as acetone, 2-butanone and tert-butyl methyl ketone
- diether diisopropyl ether Tert-butyl methyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, anisole, diphenyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, ethylene glycol monomethyl ether, and other ethers, dimethyl
- examples include sulfoxides such as sulfoxide, esters such as ethyl acetate and tert-butyl
- acid halides examples include acid halides such as acid chloride, acid bromide, and acid fluoride, carboxylic acid and ethyl chlorocarbonate, isobutyl chlorocarbonate, or pivaloyl chloride in the presence of an organic base.
- acid halides such as acid chloride, acid bromide, and acid fluoride, carboxylic acid and ethyl chlorocarbonate, isobutyl chlorocarbonate, or pivaloyl chloride in the presence of an organic base.
- Examples of the base used in this reaction include triethylamine, diisopropylethylamine, imidazole, pyridine, dimethylaminopyridine, hexamethylguanidine, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] undec-7-ene, 1,3,3.
- condensing agent used in this reaction examples include carbodiimides such as N, N-dicyclohexylcarbodiimide and N-ethyl-N ′-(3-dimethylamino) carbodiimide, diisopropylcarbodiimide, carbonyls such as carbonyldiimidazole, and diphenyl.
- carbodiimides such as N, N-dicyclohexylcarbodiimide and N-ethyl-N ′-(3-dimethylamino) carbodiimide
- diisopropylcarbodiimide examples include carbonyls such as carbonyldiimidazole, and diphenyl.
- Acid azides such as phosphoryl azide, acid cyanides such as diethyl phosphoryl cyanide, 1- [bis (dimethylamino) methylene] -1H-benzotriazonium hexafluorophosphate 3-oxide, 1- [bis (dimethylamino) ) Methylene] -1H-benzotriazolium tetrafluoroborate 3-oxide, 1- [bis (dimethylamino) methylene] -5-chloro-1H-benzotriazolium hexafluorophosphate 3-oxide, 1- [ Screw( Methylamino) methylene] -5-chloro-1H-benzotriazolium tetrafluoroborate, guanidinium salts such as 3-oxide, O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -1,1,3,3- Tetramethyluronium hexafluorophosphate, bromotris (pyrrolidino) phosphonium he
- the amount of the base and condensing agent used in this reaction may be 0.01 to 50 times mol, preferably 1 to 5 times mol for the general formula (2).
- the reaction temperature is ⁇ 80 to 150 ° C., preferably ⁇ 20 to 120 ° C., and the reaction time is 1 minute to 48 hours.
- the compound of General formula (4) can be manufactured by making the amine derivative of General formula (2) react with carbonyl compounds, such as General formula (3b), in presence of a reducing agent.
- This reaction is described in WO2007 / 081597, WO2007 / 071936 or Advanced Organic Chemistry 5th edition (by Michael B. Smith and Jerry March), 1187-1189, 2001, John Wiley & c. Can be carried out by the method described in 1) or a method analogous thereto.
- the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction.
- alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol, n-butanol, and 2-methyl-2-propanol
- Halogen hydrocarbons such as methylene, chloroform and 1,2-dichloroethane
- aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, anisole, diphenyl ether
- ethylene Ethers such as glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether and ethylene glycol monomethyl ether
- sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, ethyl acetate, tert-butyl acetate
- Esters such as esters, N, N-dimethylformamide, N, N- dimethyl
- Examples of the reducing agent used in this reaction include lithium aluminum hydride, sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride and other hydrogenated complex compounds such as borane, sodium and sodium amalgam. Can be mentioned. Further, catalytic reduction using Raney nickel, platinum oxide or palladium black, reduction using zinc and an acid, and the like can also be used.
- the reducing agent may be used in an amount of 1 to 20 times mol, preferably 1 to 5 times mol, of the compound of the general formula (2).
- the reaction temperature is ⁇ 50 to 200 ° C., preferably ⁇ 10 to 100 ° C., and the reaction time is 10 minutes to 72 hours.
- the compound of the general formula (2) and the general formula Production by reacting the compound of general formula (5) with the compound of general formula (6a) in the same manner as in the case of obtaining the compound of general formula (4) by reacting the compound of 3a) Can do. Further, in the same manner as in the case of obtaining the compound of the general formula (4) by reacting the compound of the general formula (2) and the compound of the general formula (3b), the compound of the general formula (5) and the general formula ( It can be produced by reacting the compound of 6b).
- the substituent and functional group of the compound may be appropriately protected with a protecting group, or may be deprotected at an appropriate stage.
- the compound of the general formula (I) can also be produced from the compound of the general formula (2) according to Scheme 2.
- the compound of the general formula (2) is obtained in the same manner as in the case of obtaining the compound of the general formula (4) by reacting the compound of the general formula (2) with the compound of the general formula (3a) or (3b). And a compound of the general formula (7a) or (7b) can be produced.
- the general formula (7b) may be not only the illustrated aldehyde but also a carbonyl compound (7c) such as a ketone.
- the compound of the general formula (2) can be produced, for example, according to Scheme 3.
- LG 3 and LG 4 in the general formulas (8), (10) and (11) are leaving groups, and LG 4 remains in the compound of the general formula (10) or (2) after the reaction. May or may not be.
- LG 3 and LG 4 may be converted from appropriate precursor functional groups to LG 3 and LG 4 at appropriate stages of the following production methods, respectively, when the reactivity of the A 2 atom is sufficiently high. LG 4 may not be present.
- Examples of LG 3 and LG 4 include chlorine, bromine, iodine atom, methanesulfonyloxy group, p-toluenesulfonyloxy group, trifluoromethanesulfonyloxy group, and the like.
- PG 2 and PG 3 in the general formulas (9), (10), and (11) are an amino protecting group or hydrogen, and in the case of an amino protecting group, for example, protection by Green, Wuts et al. • Protective Groups in Organic Synthesis, 4th edition, pages 696-926, 2006, described in John Wiley & Sons, Inc. An example is given.
- One or both of PG 2 and PG 3 may be hydrogen as long as the reaction is not hindered.
- the compound of the general formula (2) can be produced from the compound of the general formula (8) via the compound of the general formula (10).
- the compound of the general formula (8) is converted to the compound of the general formula (9) by the same method as that for producing the compound of the general formula (4) from the compound of the general formula (2) and the compound of the general formula (3a).
- the compound of general formula (10) can be manufactured by making it react.
- the compound of the general formula (9) may be replaced with a metal azide.
- the azide group is reduced to an amine after the reaction (in the compound of the general formula (10), both PG 2 and PG 3 Can be used in subsequent reactions.
- nucleophilic substitution reaction with an azide ion used in this case is carried out in the presence of iodide, if desired.
- Advanced Organic Chemistry 5th edition by Michael B. Smith and Jerry March), pp. 515-516, 2001 , John Wiley & Sons, Inc., etc.
- the solvent used in the azidation reaction may be any solvent that does not adversely influence the reaction.
- alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol, n-butanol, and 2-methyl-2-propanol
- Halogen hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and 1,2-dichloroethane
- aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene
- ketones such as acetone, 2-butanone and tert-butyl methyl ketone
- diethyl ether diisopropyl Ethers such as ether, tert-butyl methyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, anisole, diphenyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether and ethylene glycol monomethyl ether
- examples include sulfoxides such as methyl sulfoxide, esters such as ethyl acetate and
- Examples of the iodide used include potassium iodide and sodium iodide.
- Examples of azide ions used include sodium azide and trimethylsilyl azide.
- the amount of iodide used may be 0.1 to 10 times mol of the general formula (8), and the azide ion may be 1 to 10 times mol of the compound of the general formula (8).
- the reaction temperature is 0 to 200 ° C., preferably 20 to 120 ° C., and the reaction time may be 5 minutes to 48 hours.
- hydride-based reducing reagents such as lithium aluminum hydride, sodium borohydride, thiol, triphenylphosphine, trihydrophenylsilane, polymethylhydrosiloxane And a catalytic amount of hexabutylstanohexane.
- the solvent used in the reduction reaction may be any solvent that does not adversely affect the reaction.
- alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol, n-butanol, and 2-methyl-2-propanol
- chloride Halogen hydrocarbons such as methylene, chloroform and 1,2-dichloroethane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ketones such as acetone, 2-butanone and tert-butyl methyl ketone, diethyl ether, diisopropyl ether Ethers such as tert-butyl methyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, anisole, diphenyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether and ethylene glycol monomethyl ether; Sulfoxides such as sulfoxide, esters such as ethyl acetate and tert-butyl acetate,
- the reducing agent may be used in an amount of 1 to 10 times the mol of the azide compound.
- the reaction temperature is 0 to 200 ° C., preferably 0 to 120 ° C., and the reaction time may be 5 minutes to 48 hours.
- alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol, n-butanol, and 2-methyl-2-propanol
- Halogen hydrocarbons such as methylene, chloroform and 1,2-dichloroethane
- aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene
- ketones such as acetone, 2-butanone and tert-butyl methyl ketone, diethyl ether, diisopropyl ether Tert-butyl methyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, anisole, diphenyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, ethylene glycol monomethyl ether, and other ethers, dimethyl
- sulfoxides such as sulfoxide
- esters such as ethyl acetate and tert-butyl acetate
- amides such as N, N-dimethylformamide, N
- Examples of the base used in this reaction include triethylamine, diisopropylethylamine, imidazole, pyridine, dimethylaminopyridine, hexamethylguanidine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene, 1,8- Diazabicyclo [5,4,0] undec-7-ene, 1,3,4,6,7,8-hexahydro-2H-pyrimido [1,2-a] pyrimidine, 2-tert-butylimino-2-diethylamino- Organic bases such as 1,3-dimethyl-perhydro-1,3,2-diazaphosphorine, lithium diisopropylamide, n-butyllithium, lithium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide, and potassium hexamethyldisilazide , Sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate , Cesium carbonate, potassium phosphate, sodium hydroxide, potassium
- examples of the iodide used include potassium iodide, sodium iodide, lithium iodide and the like.
- Examples of the catalyst used include palladium (II) acetate, palladium carbon catalyst, bis (dibenzylideneacetone) palladium (0), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), and dichlorobis (acetonitrile) palladium (II).
- Et al. Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, Volume 2, Second Edition (edited by Armin de meijer et al.), Page 705, 2004, WILEY-VCH Verlag GmbH & Co.
- phase transfer catalyst can be allowed to coexist if necessary, and examples of the phase transfer catalyst include tetra n-butylammonium chloride, triethylbenzylammonium chloride, 18-crown-6 and the like.
- the amount of the base used may be 1 to 10 times mol of the compound of the general formula (10), and the iodide may be 0.01 to 10 times mol.
- the amount of the catalyst used may be 0.005 to 10 times the molar amount of the general formula (10).
- the phase transfer catalyst may be 0.01 to 10 times mol.
- the reaction temperature is ⁇ 100 to 250 ° C., preferably 20 to 150 ° C., and the reaction time may be 1 minute to 72 hours.
- the compound of the general formula (2) can also be produced from the compound of the general formula (8) via the compound of the general formula (11).
- the same method as that for producing the compound of the general formula (2) from the compound of the general formula (10) is applied to the intermolecular reaction to react the compound of the general formula (2) with the compound of the general formula (9).
- the compound of the general formula (11) can be produced.
- the compound of the general formula (9) may be replaced with a metal azide.
- the azide group is reduced to an amine after the reaction (in the compound of the general formula (11), PG 2 , PG 3 Both are hydrogen) and can be used in subsequent reactions.
- the compound of the general formula (11) is either after deprotection of one or both, or when one or both of PG 2 or PG 3 is hydrogen.
- the compound of the general formula (2) is produced from the compound of the general formula (2) and the compound of the general formula (3a) by the same method as that for producing the compound of the general formula (4). Can lead.
- the compound of the general formula (2) can also be prepared directly from a compound of a compound of general formula (8) and general formula (9). That is, the compound of the general formula (2) is converted from the compound of the general formula (8) by the same method as that for producing the compound of the general formula (11) from the compound of the general formula (8) and the compound of the general formula (9). Can lead directly to.
- the compound of the general formula (4) can also be produced by the scheme 4 from the compound of the general formula (8).
- the general formula (8) is produced by the same method as that for producing the compound of the general formula (10) from the compound of the general formula (8) and the compound of the general formula (9).
- the compound of general formula (13) was synthesized from the compound of general formula (12), and then PG 2 was deprotected to produce the compound of general formula (2) from the compound of general formula (10).
- the compound of the general formula (4) can be produced by the same method.
- the compound of the general formula (8) and the compound of the general formula (12) are produced by the same method as that for producing the compound of the general formula (11) from the compound of the general formula (8) and the compound of the general formula (9).
- the compound of the general formula (14) is synthesized, and then PG 2 is deprotected, and the compound of the general formula (2) is produced from the compound of the general formula (11) by the same method as that for producing the compound of the general formula (4). ) Can be produced.
- the compound of the general formula (8) is produced by the same method as that for producing the compound of the general formula (2) directly from the compound of the general formula (8) and the compound of the general formula (9).
- the compound of the general formula (4) can be produced by reacting the compound with the compound of the general formula (12).
- the compound of General formula (4) can also be manufactured from the compound of General formula (8) through the compound of General formula (10) or General formula (11).
- the compound of the general formula (13) is produced by the same method as that for producing the compound of the general formula (4) from the compound of the general formula (2) and the compound of the general formula (3a) or (3b).
- PG 2 is deprotected, and the compound of the general formula (4) can be produced by the same method as that for producing the compound of the general formula (2) from the compound of the general formula (10).
- the compound of the general formula (11) is after deprotection of one or both of them, or when one or both of PG 2 and PG 3 is hydrogen,
- the compound of the general formula (14) is produced by the same method as that for producing the compound of the general formula (4) from the compound of the general formula (2) and the compound of the general formula (3a) or (3b).
- PG 2 is deprotected, and the compound of the general formula (4) can be produced by the same method as that for producing the compound of the general formula (2) from the compound of the general formula (11).
- a more specific example of the above production method is shown in Scheme 5.
- Compound (8a) is produced from compound (15) and compound (16) by the method described in Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 33, 527-533, 1990, etc.
- Compound (2a) can be produced by heating compound (8a) and a suitable solvent saturated with ammonia gas (9a) in a sealed tube.
- Compound (17) can be produced by heating compound (8a) and 2,4-dimethoxyanisidine (9b) in the presence of a palladium catalyst and a base, and then the 2,4-dimethoxybenzyl group is removed.
- the compound (2a) can also be produced by protecting.
- compound (10b) can also be manufactured by reacting compound (8a) with sodium azide to synthesize compound (10c), and subsequently reducing the azide group using triphenylphosphine / water. .
- the compound (2a) obtained above can be reacted with the iodide 3aa in the presence of a base to give the compound (4a) according to scheme 6, for example, and the Boc group is deprotected to obtain the compound (5a). Thereafter, for example, reductive amination reaction with aldehyde 6ba can be carried out to produce target compound (I) -a.
- compound (8a) is reacted with, for example, compound (12a) in the presence of a base, or compound (10b) is reacted with, for example, 3ab in the presence of a base to give compound (13a).
- the compound (4b) can be produced by heating in the presence of a base or heating in the presence of a palladium catalyst and a base.
- Compound (4b) can also be produced directly by heating compound (8a) and compound (12a) in the presence of a base or in the presence of a palladium catalyst and a base.
- Compound (4b) can be converted to the compound of general formula (I) by the methods described so far.
- Compound (19) was synthesized by allowing phosphorus oxychloride to act on compound (18) described in Chemical Pharmaceutical Bulletin, Vol. 55, Item 821-824, 2007, etc.
- Compound (20) can be produced by reacting aminoethanol. By allowing bromine in acetic acid to act on the obtained compound (20), a compound (21) having a bromine atom introduced regioselectively can be produced.
- the compound (2b) can be produced by heating this in the presence of a base or by heating in the presence of a copper catalyst and a base.
- the compound of general formula (I) can be produced from compound (2b) by the same method as described above.
- LG 5 is a leaving group and may or may not remain in the compound of the general formula (8) or the general formula (13) after the reaction. LG 5 may not be present, for example, when the reactivity of the A 3 atom is sufficiently high.
- LG 5 includes, for example, chlorine, bromine, iodine atom, methanesulfonyloxy group, p-toluenesulfonyloxy group, trifluoromethanesulfonyloxy group and the like.
- General formulas (23b) and (24b) are not limited to the aldehydes shown, but may be carbonyl compounds such as ketones and ⁇ -ketoesters such as 3c and 6c.
- the compound of the general formula (22) and the compound of the general formula (23a) or (23b) are converted into the compound of the general formula (2) and the general formula (3a) or
- the compound of the general formula (8) can be produced by reacting the compound of the general formula (4) from the compound of the (3b) by the same method. Thereafter, the compound of the general formula (I) can be produced by the method already described.
- the compound of the general formula (13) can be produced from the compound of the general formula (22) and the compound of the general formula (24a) or (24b). From the compound of the general formula (13), the general formula The compound (I) can be produced.
- the compound of general formula (22) and the compound of general formula (23a) are produced, and the compound of general formula (4) is produced from the compound of general formula (2) and the compound of general formula (3a).
- the compound of General formula (8) can be manufactured by making it react by the method similar to having performed. For example, the method described in Advanced Organic Chemistry 5th edition (by Michael B. Smith and Jerry March), pp. 477-488, 2001, John Wiley & Sons, Inc., etc. it can. Thereafter, the compound of the general formula (I) can be produced by the method already described.
- the compound of the general formula (13) can be produced from the compound of the general formula (22) and the compound of the general formula (24a). From the compound of the general formula (13), Compounds can be produced.
- compound (25) described in Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 36, Item 1669-1673, 1993, etc. is hydrolyzed, and the resulting carboxylic acid compound (26) is tert-butyl.
- Compound (27) can be produced by reacting and heating diphenyl phosphate azide together with alcohol. After deprotecting the Boc protecting group of compound (27) to give compound (28), compound (8b) can be produced by reacting with chloroacetic acid chloride. Subsequently, the compound (8b) and the compound (12b) are heated together with a base to obtain the compound (13b), and the compound (4c) can be produced by further heating.
- Compound (4c) can be converted to the compound of general formula (I) by the methods described so far.
- R A11 represents L 1 -Q 1 -L 2 -Q 2 itself, or a substituent into which L 1 -Q 1 -L 2 -Q 2 can be introduced later, or L 1 -Q 1 -L 2
- R A12 is a substituent that can be converted to —Q 2
- R A12 is a substituent itself that is substituted with carbon A 1 or a functional group that can be subsequently converted to a substituent.
- R A11 and R A12 are electron-withdrawing substituents, and therefore the methylene between R A11 and R A12 of the compound (22) can be deprotonated in the presence of a base.
- the electron-withdrawing substituent include a ketone group, an ester group, a nitrile group, a nitro group, a carboxy group, a sulfoxide, a sulfone, and a sulfonic acid ester.
- the compound of the general formula (30) can be first produced.
- This reaction is, for example, a method described in Advanced Organic Chemistry 5th edition (by Michael B. Smith and Jerry March), pages 548 to 556, 2001, published by John Wiley & Sons, Inc., etc. It can be carried out.
- the compound of the general formula (31) can be produced by reacting the compound of the general formula (30) in the presence of a base and a catalyst, if desired.
- This reaction is, for example, Advanced Organic Chemistry, 5th edition (by Michael B. Smith and Jerry March), pages 869-870, 2001, John Wiley & Sons, Inc., Revol. 26, Chem106. -It can be carried out by the method described in page 2710, 2006, etc. or a method analogous thereto.
- the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction.
- alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol, n-butanol, and 2-methyl-2-propanol
- Halogen hydrocarbons such as methylene, chloroform and 1,2-dichloroethane
- aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene
- ketones such as acetone, 2-butanone and tert-butyl methyl ketone
- diethyl ether diisopropyl ether Tert-butyl methyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, anisole, diphenyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, ethylene glycol monomethyl ether, and other ethers, dimethyl
- examples include sulfoxides such as sulfoxide, esters such as ethyl acetate and tert
- Examples of the base used in this reaction include triethylamine, diisopropylethylamine, imidazole, pyridine, dimethylaminopyridine, hexamethylguanidine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene, 1,8- Diazabicyclo [5,4,0] undec-7-ene, 1,3,4,6,7,8-hexahydro-2H-pyrimido [1,2-a] pyrimidine, 2-tert-butylimino-2-diethylamino- Organic bases such as 1,3-dimethyl-perhydro-1,3,2-diazaphosphorine, lithium diisopropylamide, n-butyllithium, lithium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide, and potassium hexamethyldisilazide , Sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate , Cesium carbonate, potassium phosphate, sodium hydroxide, potassium
- Examples of the catalyst used in this reaction include palladium (II) acetate, palladium carbon catalyst, bis (dibenzylideneacetone) palladium (0), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), dichlorobis (acetonitrile) palladium. (II), etc., and catalysts prepared in advance from ligands described in BINAP, Tol-BINAP, etc., Chemical Reviews, 106, 2658-2659, 2006, etc.
- the resulting catalyst Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, Volume 2, Second Edition (edited by Armin de meijer et al.), Page 707, 2004, WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. Examples include catalysts described in KGaA publication. Is mentioned.
- the amount of the base used may be 0.1 to 10 times mol of the compound of the general formula (30), and the catalyst may be 0.001 to 10 times mol.
- the reaction temperature is 0 to 200 ° C., preferably 0 to 120 ° C., and the reaction time may be 5 minutes to 72 hours.
- the compound of the general formula (31) may be the compound of the general formula (I) itself, or any one or both of R A11 and R A12 may be appropriately chemically converted to convert the compound of the general formula (I) It can also be manufactured.
- R A12 of the compound of the general formula (31) is an ester group, a carboxy group or the like
- the compound of the general formula (32) can be produced by deesterification or decarboxylation by an appropriate method.
- the compound of the general formula (32) may be the compound of the general formula (I) itself, or R A11 may be appropriately chemically converted to produce the compound of the general formula (I).
- ester group of the compound of the general formula (31a) can be selectively hydrolyzed using an alkali and water to produce the compound of the general formula (33a).
- This reaction is, for example, a method described in Advanced Organic Chemistry 5th edition (by Michael B. Smith and Jerry March), pages 469-474, 2001, John Wiley & Sons, Inc. It can be carried out.
- the compound of the general formula (32a) can be produced by optionally heating the compound of the general formula (33a) in the presence of an acid, a base or a salt.
- This reaction is described in, for example, the method described in Advanced Organic Chemistry 5th edition (by Michael B. Smith and Jerry March), pages 808-813, 2001, John Wiley & Sons, Inc., etc. Can be done by the method.
- the compound of the general formula (32a) can be directly produced from the compound of the general formula (31a).
- a Krapcho dealkoxycarbonylation reaction in which the compound of the general formula (31a) is heated in a hydrous aprotic polar solvent in the presence of a salt can be used.
- This reaction is described in Strategic Applications of Name Reactions in Organic Synthesis (edited by Laszlo Kurti et al.), Pages 252-253, 2005, Elsevier Inc. Publication or Synthesis, pages 805 to 822, 1982, etc., or a method analogous thereto.
- the compound of the general formula (33a) can be reduced to a compound of the general formula (34a) by reducing the carboxy group with a reducing agent or by converting the carboxy group into an acid halide or acid anhydride. it can.
- This reaction is a method described in, for example, Comprehensive Organic Transformations, 2nd edition (by Richard C. Larock), 1114-1116, 1121, 1999, John Wiley & Sons, Inc. It can be carried out.
- Examples of the reducing agent used in this reaction include borane / tetrahydrofuran complex, borane / dimethyl sulfide complex, sodium borohydride, and the like.
- the compound of the general formula (34a) can also be produced by treating the compound of the general formula (31a) with an appropriate reducing agent. This reaction can be carried out by the method described in Advanced Organic Chemistry 5th edition (by Michael B. Smith and Jerry March), page 533, 2001, John Wiley & Sons, Inc. it can.
- Examples of the reducing agent used in this reaction include lithium aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride, sodium aluminum hydride, sodium (2-methoxyethoxy) aluminum and the like.
- the compound of the general formula (34a) can be oxidized to produce the compound of the general formula (35a).
- This reaction is performed, for example, by the method described in Comprehensive Organic Transformations, 2nd edition (by Richard C. Larock), pages 1234-1249, 1999, John Wiley & Sons, Inc., or the like. be able to.
- oxidizing agent used in this reaction examples include dimethyl sulfoxide activated by sulfur trioxide, pyridine, oxalyl chloride, Dess-Martin periodinane, chromium trioxide, dichromic acid, dichromate, pyridinium chloro. And chromate, pyridinium dichromate, and tetra-n-propylammonium pearlate.
- a catalytic amount of an oxidant and a stoichiometric amount or more of a co-oxidant can be used together.
- the compound of the general formula (35a) can also be produced by treating the compound of the general formula (31a) with an appropriate reducing agent. This reaction is carried out by a method described in Advanced Organic Chemistry 5th edition (by Michael B. Smith and Jerry March), page 533, 2001, John Wiley & Sons, Inc. it can.
- Examples of the reducing agent used in this reaction include lithium aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride, sodium aluminum hydride, sodium (2-methoxyethoxy) aluminum and the like.
- the compound of the general formula (35a) and the compound of the general formula (36) are the same as the compound of the general formula (4) produced from the compound of the general formula (2) and the compound of the general formula (3b).
- the compound of the general formula (37a) can be produced by reacting by a method.
- the compound of the general formula (37a) can be led to the compound of the general formula (I) by the method described so far.
- the compound of the general formula (32a) is obtained by converting the compound of the general formula (31a) via the compounds of the general formulas (33a), (34a), (35a), and (37a).
- the compound of the general formula (I) it can be led to the compound of the general formula (I) via the compounds of the general formulas (38a), (39a), (40a), (41a). it can.
- compound (30b) can be produced by heating a mixture of compound (8a) and diethyl malonate in the presence of potassium carbonate, and the resulting 30b can be prepared in the presence of a palladium catalyst and a base.
- the cyclized compound (31b) can be produced by heating.
- the deesterified compound (32b) can be prepared by heating the compound (31b) in hydrous N, N-dimethylformamide in the presence of lithium chloride, followed by reduction with Red-Al to obtain the aldehyde compound (40b).
- Compound (41b) can be produced by allowing sodium triacetoxyborohydride to act on a mixture of compound (40b) and amine compound (36a), and from the obtained 41b, the general formula (I ) Can be produced.
- Y 1 is hydrogen or an electron-withdrawing substituent that facilitates an aromatic nucleophilic substitution reaction, and examples thereof include a carboxy group, an ester group, a cyano group, and a nitro group.
- Y 2 is a substituent that can be converted from Y 1 and later converted into a cyclic structure containing —A 1 -A 2 -A 3 -A 4 — together with Y 3 and the like.
- Y 3 is substituted into A 1 arrangement the primary atom, later -A 1 -A 2 -A 3 -A 4 with Y 2 and the like - is a substituent that can be converted into cyclic structure containing a.
- Y 4 and Y 5 may be hydrogen and are substituents that can be converted to R A11 and R A12 later.
- EWG 1 facilitates deprotonation of the adjacent methylene or methine group, and performs aromatic nucleophilic substitution reaction and cross-coupling reaction between the compound of general formula (42) and the compound of general formula (48). It is an electron-withdrawing substituent that facilitates the occurrence.
- the compound of the general formula (42) and the compound of the general formula (9) are reacted in the same manner as in the production of the compound of the general formula (2) from the compound of the general formula (10).
- the compound of (43) can be produced.
- the compound of the general formula (43) is appropriately subjected to operations of converting Y 1 to Y 2 and introducing Y 3 after deprotecting the protecting group PG 2, thereby giving the general formula (44). ) Can be produced.
- the compound of the general formula (44) can be subjected to a suitable cyclization reaction to produce the compound of the general formula (45).
- the compound of the general formula (45 is the same as described above).
- the compound of the general formula (2) can be led to the compound of the general formula (I) Appropriate cyclization reaction leading to the compound of the general formula (44) to the compound of the general formula (45)
- the compound of the general formula (42) and the compound of the general formula (12) From the compound of the general formula (43), the compound of the general formula (44), the compound of the general formula (45), the compound of the general formula (2)
- the compound of general formula (46) is converted to the compound of general formula (47) and the compound of general formula (4).
- the compound of (I) can be manufactured.
- the compound of the general formula (42) is synthesized in the same manner as in the production of the compound of the general formula (31) from the compound of the general formula (30).
- the compound of the general formula (49) can be produced from the compound of the general formula (48).
- the compound of the general formula (49), the compound of the general formula (50) the compound of the general formula (31) by the same method as that for producing the compound of the general formula (I) via the compound of the formula (2)
- the compound of general formula (I) can be produced via the compound.
- the compound of the general formula (I) of the present invention is reacted with an acid when it has a basic group such as an amino group, or with a base when it has an acidic group such as a carboxy group.
- a salt can be obtained.
- Salts based on basic groups include, for example, hydrohalides such as hydrochloride, hydrobromide and hydroiodide, inorganic acid salts such as nitrate, perchlorate, sulfate and phosphate ; Lower alkane sulfonate such as methane sulfonate, trifluoromethane sulfonate, ethane sulfonate, aryl sulfonate such as benzene sulfonate, p-toluene sulfonate, acetate, malate , Organic acid salts such as fumarate, succinate, citrate, ascorbate, tartrate, succinate, maleate; or glycine, lysine, arginine, ornithine, glutamate, It is an amino acid salt such as aspartate.
- hydrohalides such as hydrochloride, hydrobromide and hydroiodide
- inorganic acid salts such as
- salts based on acidic groups include, for example, alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt and lithium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, metal salts such as aluminum salt and iron salt; Inorganic salts such as ammonium salts, t-octylamine salts, dibenzylamine salts, morpholine salts, glucosamine salts, phenylglycine alkyl ester salts, ethylenediamine salts, N-methylglucamine salts, guanidine salts, diethylamine salts, triethylamine salts, Organics such as dicyclohexylamine salt, N, N'-dibenzylethylenediamine salt, chloroprocaine salt, procaine salt, diethanolamine salt, N-benzylphenethylamine salt, piperazine salt, tetramethylammonium salt, tris (hydroxymethyl) aminomethane salt Amine salts
- stereoisomers which are R-coordinate and S-coordinate. Any ratio of compounds is encompassed by the present invention.
- compound (I) is synthesized using an optically resolved starting material compound, or the synthesized compound (I) is optically resolved using an ordinary optical resolution or separation method as desired. be able to.
- the compound of the general formula (I) of the present invention or a salt thereof has optical isomers, and any of the respective optical isomers and a mixture of these optical isomers are included in the present invention.
- the compound of the general formula (I) or a salt thereof of the present invention may absorb moisture, adhere to adsorbed water, or become a hydrate when left in the air or recrystallized. Such water-containing compounds and salts are also encompassed by the present invention.
- the compound (I) of the present invention Since the compound (I) of the present invention has strong antibacterial activity and high safety, it can be used as a medicine for humans, animals, fish and the like, or as a preservative for agricultural chemicals and foods.
- the dosage varies depending on the age, sex, symptoms, etc. of the patient, but is 50 mg to 1 g per day for adults, more preferably 100 mg to 800 mg.
- the dose for animals varies depending on the purpose of administration, the size of the animal to be treated, the type of infected pathogen, and the degree, but is generally 1 mg to 200 mg per kg of animal body weight as a daily dose. 5 mg to 100 mg is more preferable. This daily dose is administered once a day or divided into 2 to 4 times. The daily dose may exceed the above amount as necessary.
- the medicament of the present invention comprises the compound (I) of the present invention, a salt thereof or a hydrate thereof as an active ingredient, and this dosage form is not particularly limited and can be appropriately selected.
- tablets, powders, granules Oral solid and liquid preparations such as pills, capsules, solutions, syrups, elixirs, oily or aqueous suspensions; parenteral preparations such as injections and suppositories; finely divided powders and liquids Any of inhalants such as aerosols; external preparations, eye drops, patches and the like may be used.
- These dosage forms can be prepared by blending a pharmaceutically acceptable carrier and preparing various preparations commonly used.
- the solid preparation may contain a pharmaceutically acceptable carrier together with the compound (I).
- the carrier include fillers, extenders, binders, disintegrants, and solution accelerators. , Wetting agents, lubricants and the like.
- liquid preparations include solutions, suspensions, and emulsions, but suspending agents, emulsifiers, and the like may be included as additives.
- As injections, stabilizers, preservatives, solution adjuvants, etc. may be used in the preparation. After storing a solution that may contain these adjuvants in a container, it is used as a solid preparation by lyophilization or the like. It may be a preparation prepared at the time. One dose may be stored in a container, and multiple doses may be stored in the same container.
- the preparation for external use examples include solutions, suspensions, emulsions, ointments, gels, creams, lotions, sprays and the like.
- the pharmaceutical composition of the present invention comprises other clinically useful antibacterial agents (for example, macrolides, quinolones, ⁇ -lactams, or aminoglucosides), and And / or may contain or be co-administered with one or more known drugs selected from other anti-infective agents (eg, antifungal triazole or amphotericin) Good.
- Said known drugs include carbapenem, such as meropenem or imipenem, which can broaden the therapeutic efficacy.
- the compounds of the present invention may also comprise a bactericidal permeabilized protein (BPI) product or an efflux pump inhibitor to improve activity against gram negative bacteria and bacterial resistance to antibacterial agents, Or you may co-administer with them.
- BPI bactericidal permeabilized protein
- the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with 10% aqueous sodium carbonate solution and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
- Example 1 6-[( ⁇ trans-4-[(9-methoxy-3,4-dihydrobenzo [h] [1,6] naphthyridin-1 (2H) -yl) methyl] cyclohexyl ⁇ amino) methyl ] -2H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazin-3 (4H) -one ⁇ Trans-4-[(9-methoxy-3,4-dihydro-2H-benzo [h] [1,6] naphthyridin-1-yl) methyl] cyclohexyl ⁇ carbamic acid benzyl ester obtained in Reference Example 5 128 mg, 0.279 mmol) was dissolved in methanol (5 mL) and 1N hydrochloric acid (0.56 mL), and 10% palladium carbon catalyst (M, about 50% water content, 60 mg) was added thereto, and catalytic hydrogenation was performed at room temperature for 1 hour.
- M palladium carbon catalyst
- Example 2 6-[( ⁇ trans-4-[(9-methoxy-2,3-dihydro-1H- [1,4] oxazino [2,3-c] quinolin-1-yl) methyl] cyclohexyl ⁇ Amino) methyl] -2H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazin-3 (4H) -one Trans-4-[(9-methoxy-2,3-dihydro-1H- [1,4] oxazino [2,3-c] quinolin-1-yl) methyl] cyclohexaneamine obtained in Reference Example 10 (46 .8 mg, 0.143 mmol), 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazine-6-carbaldehyde (described in International Publication No.
- Example 9 6-[( ⁇ trans-4-[(9-methoxy-2,3-dihydro-1H- [1,4] oxazino [2,3-c] quinolin-1-yl) methyl] cyclohexyl ⁇ Amino) methyl] -2-methyl-2H-1,4-benzoxazine-3 (4H) -one Trans-4-[(9-Methoxy-2,3-dihydro-1H- [1,4] oxazino [2,3-c] quinolin-1-yl) methyl] cyclohexaneamine (0 .050 g, 0.15 mmol) in dichloromethane (5 mL) and 2-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-6-carbaldehyde (WO 2001/081324) Description, 0.040 g, 0.18 mmol) and sodium triacetoxyborohydride (0.065 g, 0.31 mmol) were added
- Example 11 6-[( ⁇ trans-4-[(9-methoxy-2,3-dihydro-1H- [1,4] oxazino [2,3-c] quinolin-1-yl) methyl] cyclohexyl ⁇ Amino) methyl] -8-methyl-2H-1,4-benzoxazine-3 (4H) -one Trans-4-[(9-Methoxy-2,3-dihydro-1H- [1,4] oxazino [2,3-c] quinolin-1-yl) methyl] cyclohexaneamine (0 (.050 g, 0.15 mmol) in dichloromethane (5 mL) was added 8-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-6-carbaldehyde (WO 2004/052373).
- Example 12 8-Methoxy-6-[( ⁇ trans-4-[(9-methoxy-2,3-dihydro-1H- [1,4] oxazino [2,3-c] quinolin-1-yl ) Methyl] cyclohexyl ⁇ amino) methyl] -2H-1,4-benzoxazine-3 (4H) -one Trans-4-[(9-Methoxy-2,3-dihydro-1H- [1,4] oxazino [2,3-c] quinolin-1-yl) methyl] cyclohexaneamine (0 To a solution of .050 g, 0.15 mmol) in dichloromethane (5 mL) and methanol (2 mL), 8-methoxy-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-6-carbaldehyde (International Publication) No.
- the reaction mixture was poured into 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate.
- the obtained extract was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure.
- Reference Example 28 6-Hydroxymethyl-7-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine 7-Methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-6-carboxylic acid 2-ethoxy-2-oxoethyl ester obtained in Reference Example 27 (241 mg, 0.822 mmol) To a dichloromethane (4 mL) solution was added a diisobutylaluminum hydride / toluene solution (0.99 M, 4.15 mL, 4.11 mmol) at ⁇ 78 ° C., and the mixture was stirred at the same temperature for 1.5 hours.
- Example 14 6-[( ⁇ trans-4-[(9-methoxy-2,3-dihydro-1H- [1,4] oxazino [2,3-c] quinolin-1-yl) methyl] cyclohexyl ⁇ Amino) methyl] -5-methyl-2H-1,4-benzoxazine-3 (4H) -one Trans-4-[(9-Methoxy-2,3-dihydro-1H- [1,4] oxazino [2,3-c] quinolin-1-yl) methyl] cyclohexaneamine (0 (.040 g, 0.12 mmol) in dichloromethane (5 mL) was added 5-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-6-carbaldehyde (Reference Example 34).
- Example 15 1- ⁇ [1- (2-Cyclohexylethyl) piperidin-4-yl] methyl ⁇ -9-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrobenzo [h] [1,6] naphthyridine 4-[(9-methoxy-3,4-dihydrobenzo [h] [1,6] naphthyridin-1 (2H) -yl) methyl] piperidine-1-carboxylate tert-butyl obtained in Reference Example 36
- the ester (84 mg, 0.20 mmol) was dissolved in dichloromethane (1.6 mL), trifluoroacetic acid (0.8 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 50 minutes.
- the solvent was distilled off under reduced pressure, and the mixture was made alkaline by adding a saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution under ice cooling. After extraction with chloroform and drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 485 mg (quantitative) of the title compound as a light brown oil.
- Example 19 6-[( ⁇ 1-[(2-Methoxy-7,8,9,10-tetrahydrophenanthridin-10-yl) methyl] piperidin-4-yl ⁇ amino) methyl] -2H- 1,4-Benzoxazine-3 (4H) -one 1-[(2-Methoxy-7,8,9,10-tetrahydrophenanthridin-10-yl) methyl] piperidin-4-ylamine (67.0 mg, 0.206 mmol) dichloromethane obtained in Reference Example 45 -To a solution of tetrahydrofuran (4 mL-2 mL) was added 3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-6-carbaldehyde (37 mg, 0.206 mmol) and sodium triacetoxyborohydride (69 mg, 0.309 mmol) was added and stirred for 12 hours.
- Example 20 6-[( ⁇ trans-4-[(9-methoxy-2,3-dihydro-1H- [1,4] oxazino [2,3-c] quinolin-1-yl) methyl] cyclohexyl ⁇ Amino) methyl] -2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3 (4H) -one Trans-4-[(9-methoxy-2,3-dihydro-1H- [1,4] oxazino [2,3-c] quinolin-1-yl) methyl] cyclohexaneamine (65) obtained in Reference Example 10 .5 mg, 0.200 mmol), 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carbaldehyde (described in WO 2006/032466, etc.) , 42.7 mg, 0.220 mmol) is suspended in a mixed solvent of methanol: dich
- Acetic acid (1 mL) was added and stirred for 23 hours.
- Example 26 9-Methoxy-1-[(trans-4- ⁇ [(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazin-6-yl ) Methyl] amino ⁇ cyclohexyl) methyl] -2,3-dihydro-1H- [1,4] oxazino [2,3-c] quinoline-7-carbonitrile 1-[(trans-4-aminocyclohexyl) methyl] -9-methoxy-2,3-dihydro-1H- [1,4] oxazino [2,3-c] quinoline-7- obtained in Reference Example 67 Carbonitrile (224 mg, 0.636 mmol), 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazine-6-carbaldehyde (WO 2006/032466, etc.) , 125 mg, 0.700 mmol) is
- Chloroform was added, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol) to obtain 190.2 mg (87%) of the title compound as a brown oil.
- reaction solution was poured into a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate.
- the organic layer was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
- the desiccant was removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
- reaction mixture was cooled to 0 ° C., methanol (5 mL) was added, and 1N hydrochloric acid (5 mL) was added little by little while being careful of foaming.
- 1N hydrochloric acid 5 mL was added little by little while being careful of foaming.
- the reaction solution was poured into saturated sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The desiccant was removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
- Example 33 6-[( ⁇ (1SR, 2SR, 4SR) -2-hydroxy-4-[(9-methoxy-2,3-dihydro-1H- [1,4] oxazino [2,3-c ] Quinolin-1-yl) methyl] cyclohexyl ⁇ amino) methyl] -2H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazin-3 (4H) -one Under an argon atmosphere, (1SR, 2SR, 5SR) -2-amino-5-[(9-methoxy-2,3-dihydro-1H- [1,4] oxazino [2,3-] obtained in Reference Example 84 was obtained.
- Example 34 6-[( ⁇ (1SR, 2SR, 4SR) -2-hydroxy-4-[(9-methoxy-2,3-dihydro-1H- [1,4] oxazino [2,3-c ] Quinolin-1-yl) methyl] cyclohexyl ⁇ amino) methyl] -2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3 (4H) -one Under a nitrogen atmosphere, (1SR, 2SR, 5SR) -2-amino-5-[(9-methoxy-2,3-dihydro-1H- [1,4] oxazino [2,3-] obtained in Reference Example 84 was obtained.
- reaction solution was poured into saturated sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, the desiccant was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
- Example 35 6-[( ⁇ (1SR, 2RS, 4SR) -2-hydroxy-4-[(9-methoxy-2,3-dihydro-1H- [1,4] oxazino [2,3-c ] Quinolin-1-yl) methyl] cyclohexyl ⁇ amino) methyl] -2H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazin-3 (4H) -one Under a nitrogen atmosphere, (1SR, 2RS, 5SR) -2-amino-5-[(9-methoxy-2,3-dihydro-1H- [1,4] oxazino [2,3- c] quinolin-1-yl) methyl] cyclohexanol (200 mg, 0.582 mmol) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazine-6-carba Hydrogenation of aldehyde (described in WO 2006/03
- Example 36 6-[( ⁇ (1SR, 2RS, 4SR) -2-hydroxy-4-[(9-methoxy-2,3-dihydro-1H- [1,4] oxazino [2,3-c ] Quinolin-1-yl) methyl] cyclohexyl ⁇ amino) methyl] -2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3 (4H) -one Under a nitrogen atmosphere, (1SR, 2RS, 5SR) -2-amino-5-[(9-methoxy-2,3-dihydro-1H- [1,4] oxazino [2,3- c] quinolin-1-yl) methyl] cyclohexanol (100 mg, 0.291 mmol) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carba Hydrogenation of aldehyde (described in WO 2006/032466
- Methanesulfonyl chloride (0.351 mL, 4.53 mmol) was added dropwise. After stirring at the same temperature for 19 hours, triethylamine (0.23 mL, 1.65 mmol) and methanesulfonyl chloride (0.064 mL, 0.824 mmol) were added, and the mixture was further stirred for 24 hours. The reaction mixture was poured into an aqueous sodium bicarbonate solution and extracted with dichloromethane. The organic layers were combined and dried over anhydrous sodium sulfate, the desiccant was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
- Example 38 6-[( ⁇ (1SR, 2SR, 4SR) -2-azido-4-[(9-methoxy-2,3-dihydro-1H- [1,4] oxazino [2,3-c ] Quinolin-1-yl) methyl] cyclohexyl ⁇ amino) methyl] -2H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazin-3 (4H) -one ⁇ (1SR, 2SR, 4SR) -2-azido-4-[(9-methoxy-2,3-dihydro-1H- [1,4] oxazino [2,3] obtained in Reference Example 94 under nitrogen atmosphere To a solution of -c] quinolin-1-yl) methyl] cyclohexyl ⁇ carbamic acid tert-butyl ester (300 mg, 0.640 mmol) in dichloromethane (8.0 mL) was added trifluoroacetic acid (2.0 mL) at room
- Example 39 6-[( ⁇ (1SR, 2RS, 4SR) -2-azido-4-[(9-methoxy-2,3-dihydro-1H- [1,4] oxazino [2,3-c ] Quinolin-1-yl) methyl] cyclohexyl ⁇ amino) methyl] -2H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazin-3 (4H) -one ⁇ (1SR, 2RS, 4SR) -2-azido-4-[(9-methoxy-2,3-dihydro-1H- [1,4] oxazino [2,3] obtained in Reference Example 96 under nitrogen atmosphere To a solution of -c] quinolin-1-yl) methyl] cyclohexyl ⁇ carbamic acid tert-butyl ester (120 mg, 0.256 mmol) in dichloromethane (4.0 mL) was added trifluoroacetic acid (1.0 mL) at room
- Example 42 6-[( ⁇ (1SR, 2SR, 4SR) -2- (dimethylamino) -4-[(9-methoxy-2,3-dihydro-1H- [1,4] oxazino [2, 3-c] quinolin-1-yl) methyl] cyclohexyl ⁇ amino) methyl] -2H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazin-3 (4H) -one Reference Example 99 under nitrogen atmosphere] ⁇ (1SR, 2SR, 4SR) -2- (dimethylamino) -4-[(9-methoxy-2,3-dihydro-1H- [1,4] oxazino [2,3 -C] Quinolin-1-yl) methyl] cyclohexyl ⁇ carbamic acid tert-butyl ester (84.8 mg, 0.180 mmol) in dichloromethane (4.0 mL) was added trifluoroacetic acid (1.0 mL
- Example 43 6-[( ⁇ (1SR, 2SR, 4SR) -4-[(9-methoxy-2,3-dihydro-1H- [1,4] oxazino [2,3-c] quinoline-1 -Yl) methyl] -2-([1,2,3] triazol-1-yl) cyclohexyl ⁇ amino) methyl] -2H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazine-3 (4H) -on ⁇ (1SR, 2SR, 4SR) -4-[(9-methoxy-2,3-dihydro-1H- [1,4] oxazino [2,3-c] quinoline obtained in Reference Example 100 under nitrogen atmosphere -1-yl) methyl] -2-([1,2,3] triazol-1-yl) cyclohexyl ⁇ carbamic acid tert-butyl ester (43.9 mg, 0.0888 mmol) in dichloromethane (4.0 mL
- Example 44 6-[( ⁇ (1SR, 2RS, 4SR) -4-[(9-methoxy-2,3-dihydro-1H- [1,4] oxazino [2,3-c] quinoline-1 -Yl) methyl] -2-([1,2,3] triazol-1-yl) cyclohexyl ⁇ amino) methyl] -2H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazine-3 (4H) -on ⁇ (1SR, 2RS, 4SR) -4-[(9-methoxy-2,3-dihydro-1H- [1,4] oxazino [2,3-c] quinoline obtained in Reference Example 101 under nitrogen atmosphere -1-yl) methyl] -2-([1,2,3] triazol-1-yl) cyclohexyl ⁇ carbamic acid tert-butyl ester (43.2 mg, 0.0873 mmol) in dichloromethane (5.0 mL
- Example 45 6-[( ⁇ (1SR, 4SR) -4-[(9-methoxy-2,3-dihydro-1H- [1,4] oxazino [2,3-c] quinolin-1-yl ) Methyl] -2-((E) -methoxyimino) cyclohexyl ⁇ amino) methyl] -2H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazin-3 (4H) -one ⁇ (1SR, 4SR) -4-[(9-methoxy-2,3-dihydro-1H- [1,4] oxazino [2,3-c] quinoline-1 obtained in Reference Example 103 under nitrogen atmosphere -Il) methyl] -2-((E) -methoxyimino) cyclohexyl ⁇ carbamic acid tert-butyl ester (107 mg, 0.223 mmol) in dichloromethane (8.0 mL) at room temperature in tri
- Example 46 6-[( ⁇ (1SR, 2SR, 4SR) -4-[(9-methoxy-2,3-dihydro-1H- [1,4] oxazino [2,3-c] quinoline-1 -Yl) methyl] -2- (methylamino) cyclohexyl ⁇ amino) methyl] -2H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazin-3 (4H) -one, 6-[( ⁇ (1SR , 2SR, 4SR) -2-amino-4-[(9-methoxy-2,3-dihydro-1H- [1,4] oxazino [2,3-c] quinolin-1-yl) methyl] cyclohexyl ⁇ amino ) Methyl] -2H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazin-3 (4H) -one ⁇ (1SR, 2SR, 4SR) -2-azido-4-[(9
- the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (NH silica gel, dichloromethane: methanol 49: 1 ⁇ 19: 1 ⁇ 9: 1) to obtain 63 mg of a mixture of amine derivatives.
- the obtained mixture was dissolved in dichloromethane (5.0 mL), trifluoroacetic acid (1.0 mL) was added at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 17 hours, and then the reaction mixture was concentrated under reduced pressure.
- reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 16.35 g of a crude product of (1RS, 3SR, 4SR) -4- ⁇ [(triphenylmethyl) oxy] methyl ⁇ -3-vinylcyclohexyl mesylate.
- the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to about 20 mL, acidified with 0.5N hydrochloric acid, and washed with diethyl ether.
- the aqueous layer after washing was made alkaline with 4N aqueous sodium hydroxide solution, 1,4-dioxane (60 mL) and di (tertiary butyl) dicarbonate (9.88 g, 45.3 mmol) were added at room temperature. Stir for 20 hours.
- the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to about half volume, ethyl acetate was added, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
- Example 51 1-[(trans-4- ⁇ [(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazin-6-yl) methyl] amino ⁇ Cyclohexyl) methyl] -2,3-dihydro-1H- [1,4] oxazino [2,3-c] quinoline-9-carbonitrile ⁇ Trans-4-[(9-cyano-2,3-dihydro-1H- [1,4] oxazino [2,3-c] quinolin-1-yl) methyl] cyclohexyl ⁇ carbamine obtained in Reference Example 120 To a solution of acid tertiary butyl ester (53 mg, 0.126 mmol) in dichloromethane (2 mL) was added trifluoroacetic acid (1 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 40 minutes.
- lithium aluminum hydride (661 mg, 17.42 mmol) was further added at the same temperature over 5 minutes, and then stirred at room temperature for 5 hours.
- the reaction mixture was ice-cooled again, diluted with tetrahydrofuran (160 mL), water (1.26 mL), 3N aqueous sodium hydroxide solution (1.26 mL), and water (3.78 mL) were carefully added successively, and then room temperature. For 4 hours.
- Chloroform: methanol 9: 1 mixed solvent was added to the reaction solution, then anhydrous sodium sulfate was added and stirred for a while, followed by filtration through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
- reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
- Example 52 9-methoxy-1-[(trans-4- ⁇ [(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazin-6-yl ) Methyl] amino ⁇ cyclohexyl) methyl] -1H- [1,4] oxazino [2,3-c] quinolin-2 (3H) -one ⁇ Trans-4-[(9-methoxy-2,3-dihydro-1H- [1,4] oxazino [2,3-c] quinolin-1-yl) methyl] cyclohexyl ⁇ carbamine obtained in Reference Example 126 Trifluoroacetic acid (1 mL) was added to a solution of tertiary butyl acid (53 mg, 0.120 mmol) in dichloromethane (2 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
- Example 53 8-Methoxy-1-[(trans-4- ⁇ [(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazin-6-yl ) Methyl] amino ⁇ cyclohexyl) methyl] [1,3] oxazolo [5,4-c] quinolin-2 (1H) -one
- Trifluoroacetic acid (2 mL) was added to a solution of crude tertiary butyl product (134 mg, 0.296 mmol) in dichloromethane (4 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
- reaction solution was ice-cooled, and the ⁇ (1RS, 2SR, 4RS) -4- (iodomethyl) -2-[(methoxymethoxy) methyl] cyclohexyl ⁇ carbamic acid tertiary butyl ester (16 .27 g, 39.4 mmol) in N, N-dimethylacetamide (60 mL) was added over 5 minutes.
- the reaction mixture was stirred at room temperature for 8 hours, poured into ice water, and extracted with ethyl acetate. The extracts were combined, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered.
- Example 54 6-[( ⁇ (1RS, 2SR, 4RS) -2- (hydroxymethyl) -4-[(9-methoxy-2,3-dihydro-1H- [1,4] oxazino [2, 3-c] quinolin-1-yl) methyl] cyclohexyl ⁇ amino) methyl] -2H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazin-3 (4H) -one ⁇ (1RS, 2SR, 4RS) -4-[(9-methoxy-2,3-dihydro-1H- [1,4] oxazino [2,3-c] quinolin-1-yl obtained in Reference Example 133 ) Methyl] -2-[(methoxymethoxy) methyl] cyclohexyl ⁇ carbamic acid tert-butyl ester (262 mg, 0.523 mmol) in dichloromethane (3 mL) was added trifluoroacetic acid (3 mL) and
- the obtained product was dissolved in 7N hydrochloric acid (8 mL) at room temperature and stirred at the same temperature for 1 hour.
- the extracts were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
- the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in ethyl acetate and washed with water and saturated brine. After drying over anhydrous sodium sulfate and filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. Trifluoroacetic acid (20 mL) was added to a dichloromethane (40 mL) solution of the obtained residue at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 40 minutes. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and azeotroped with toluene and isopropyl alcohol.
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Abstract
グラム陽性菌、グラム陰性菌、およびそれらの耐性菌に対して幅広く強力な抗菌活性を示し、かつ高い安全性を有する薬剤の開発が望まれている。 このような状況下において、本発明者らは、鋭意検討を行った結果、下式(I)で表わされる化合物またはその塩が、グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して幅広く、かつ強力な抗菌活性を示し、しかも抗菌薬および感染症の予防・治療薬として高い安全性を兼ね備えていることを見出し、本発明を完成させた。 すなわち、本発明は、下式(I)で表わされる化合物、その塩、またはそれらの水和物を提供する。 すなわち、本発明は、 (1)式(I): 【化1】 で表される化合物、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
Description
本発明は、グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して優れた抗菌活性を有する新規な化合物、またはその塩、並びにそれらを含有する抗菌剤に関するものである。
医療現場において、感染症治療のために種々の抗生物質や合成抗菌剤が使用されてきた。しかしながら、近年、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)、バンコマイシン耐性腸球菌(VRE)およびペニシリン耐性肺炎球菌(PRSP)などの耐性菌が出現しており、そのような耐性菌に感染した患者の治療が重要な課題となっている。加えて、複数の薬剤に対して耐性を獲得した多剤耐性菌が出現しており、多剤耐性菌による感染症は難治性の疾病として世界的に大きな問題となっている。
これらの耐性菌に有効な抗生物質あるいは抗菌剤の登場が強く望まれており、例えば、特許文献1には、耐性グラム陽性菌に対して効果を示すキノロン系化合物が開示されている。また、既存の薬剤とは異なる作用メカニズムを有する化合物として、特許文献2~6に記載された化合物などが知られている。
グラム陽性菌、グラム陰性菌、およびそれらの耐性菌に対して幅広く強力な抗菌活性を示し、かつ高い安全性を有する薬剤の開発が望まれている。
このような状況下において、本発明者らは、鋭意検討を行った結果、下式(I)で表わされる化合物またはその塩が、グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して幅広く、かつ強力な抗菌活性を示し、しかも抗菌薬および感染症の予防・治療薬として高い安全性を兼ね備えていることを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、下式(I)で表わされる化合物、その塩、またはそれらの水和物を提供する。
すなわち、本発明は、
(1)式(I)で表される化合物、またはその薬理学上許容される塩、
すなわち、本発明は、
(1)式(I)で表される化合物、またはその薬理学上許容される塩、
{式中、X1およびX2は、それぞれ独立に、窒素原子、または、1つの水素原子が結合した炭素原子を表わし、
X3は、窒素原子、または一般式CR1a
(式中、置換基R1aは、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよい低級アルカノイル基、または、置換基群αから選択される基を表わす)
を表わし、
X4は、窒素原子、または一般式CR1b
(式中、置換基R1bは、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよい低級アルカノイル基、または、置換基群αから選択される基を表わす)
を表わし、
X3は、窒素原子、または一般式CR1a
(式中、置換基R1aは、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよい低級アルカノイル基、または、置換基群αから選択される基を表わす)
を表わし、
X4は、窒素原子、または一般式CR1b
(式中、置換基R1bは、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよい低級アルカノイル基、または、置換基群αから選択される基を表わす)
を表わし、
A1は、一般式CR2
(式中、置換基R2は、
隣接するL1上の原子の結合手と一体となって、もしくは、隣接するA2の結合手と一体となって二重結合を形成する結合手、
ハロゲン原子、
シアノ基、または、
置換基群αから選択される基を表わす)、
または、窒素原子を表わし、
(式中、置換基R2は、
隣接するL1上の原子の結合手と一体となって、もしくは、隣接するA2の結合手と一体となって二重結合を形成する結合手、
ハロゲン原子、
シアノ基、または、
置換基群αから選択される基を表わす)、
または、窒素原子を表わし、
A2は、一般式CR3R4
(式中、置換基R3およびR4は、それぞれ独立に、
A1が一般式CR2であるときにA1の結合手と一体となって、もしくは、A3(A3自身が結合手の場合はA4)の結合手と一体となって二重結合を形成する結合手、
ハロゲン原子、
シアノ基、または、
置換基群αから選択される基、あるいは、
R3、R4が一体となってオキソ基、または置換されていてもよいヒドロキシイミノ基を形成する)、
NR5(式中、置換基R5は、
A1が一般式CR2であるときにA1の結合手と一体となって、もしくは、A3(A3自身が結合手の場合はA4)の結合手と一体となって二重結合を形成する結合手、
または、置換基群αから選択される基を表わす)、
酸素原子、または
酸化されていてもよい硫黄原子を表わし、
(式中、置換基R3およびR4は、それぞれ独立に、
A1が一般式CR2であるときにA1の結合手と一体となって、もしくは、A3(A3自身が結合手の場合はA4)の結合手と一体となって二重結合を形成する結合手、
ハロゲン原子、
シアノ基、または、
置換基群αから選択される基、あるいは、
R3、R4が一体となってオキソ基、または置換されていてもよいヒドロキシイミノ基を形成する)、
NR5(式中、置換基R5は、
A1が一般式CR2であるときにA1の結合手と一体となって、もしくは、A3(A3自身が結合手の場合はA4)の結合手と一体となって二重結合を形成する結合手、
または、置換基群αから選択される基を表わす)、
酸素原子、または
酸化されていてもよい硫黄原子を表わし、
A3は、一般式CR6R7(式中、置換基R6およびR7は、それぞれ独立に、
隣接するA2、もしくは、A4の結合手と一体となって二重結合を形成する結合手、
ハロゲン原子、
シアノ基、または、
置換基群αから選択される基、あるいは、
R6、R7が一体となってオキソ基、または置換されていてもよいヒドロキシイミノ基を形成する)、
NR8(式中、置換基R8は、
隣接するA2、もしくは、A4の結合手と一体となって二重結合を形成する結合手、または、
置換基群αから選択される基を表わす)、
酸素原子、
酸化されていてもよい硫黄原子、または
結合手を表わし、
隣接するA2、もしくは、A4の結合手と一体となって二重結合を形成する結合手、
ハロゲン原子、
シアノ基、または、
置換基群αから選択される基、あるいは、
R6、R7が一体となってオキソ基、または置換されていてもよいヒドロキシイミノ基を形成する)、
NR8(式中、置換基R8は、
隣接するA2、もしくは、A4の結合手と一体となって二重結合を形成する結合手、または、
置換基群αから選択される基を表わす)、
酸素原子、
酸化されていてもよい硫黄原子、または
結合手を表わし、
A4は、一般式CR9R10
(式中、置換基R9およびR10は、それぞれ独立に、
隣接するA3(A3自身が結合手の場合はA2)の結合手と一体となって二重結合を形成する結合手、
ハロゲン原子、
シアノ基、または、
置換基群αから選択される基、あるいは、
R9およびR10が一体となってオキソ基、または置換されていてもよいヒドロキシイミノ基を形成する)、
NR11(式中、置換基R11は、
隣接するA3(A3自身が結合手の場合はA2)の結合手と一体となって二重結合を形成する結合手、または、置換基群αから選択される基を表わす)、
酸素原子、または
酸化されていてもよい硫黄原子を表わし、
L1は、A1と結合し、置換基群βから選択される基によって置換されていてもよい炭素原子を表わし、
(式中、置換基R9およびR10は、それぞれ独立に、
隣接するA3(A3自身が結合手の場合はA2)の結合手と一体となって二重結合を形成する結合手、
ハロゲン原子、
シアノ基、または、
置換基群αから選択される基、あるいは、
R9およびR10が一体となってオキソ基、または置換されていてもよいヒドロキシイミノ基を形成する)、
NR11(式中、置換基R11は、
隣接するA3(A3自身が結合手の場合はA2)の結合手と一体となって二重結合を形成する結合手、または、置換基群αから選択される基を表わす)、
酸素原子、または
酸化されていてもよい硫黄原子を表わし、
L1は、A1と結合し、置換基群βから選択される基によって置換されていてもよい炭素原子を表わし、
Q1は、下式(II)で表される、L1、L2間にある構造(*は結合手をそれぞれ示す)であり、
Z1およびZ4は、それぞれ独立に、一般式CR20(式中、置換基R20は、ハロゲン原子、シアノ基、または、置換基群αから選択される基を表わす)、または窒素原子を表わし、
Z2、Z3、Z5およびZ6は、それぞれ独立に、
一般式CR21R22(式中、置換基R21およびR22は、それぞれ独立に、
ハロゲン原子、
シアノ基、または、
置換基群αから選択される基、あるいは、
R21、R22が一体となってオキソ基、または置換されていてもよいヒドロキシイミノ基を形成する)を表わし、
一般式CR21R22(式中、置換基R21およびR22は、それぞれ独立に、
ハロゲン原子、
シアノ基、または、
置換基群αから選択される基、あるいは、
R21、R22が一体となってオキソ基、または置換されていてもよいヒドロキシイミノ基を形成する)を表わし、
Z7は、置換基群γから選択される基によって置換されていてもよい窒素原子、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、または結合手を表わし、
L2は、一般式-Y3-Y4-Y5-(Y3は、Q1上のZ7と結合する原子であり、オキソ基、および置換基群γから選択される基
によって置換されていてもよい炭素原子、または、
酸化されていてもよい硫黄原子を表わし、
によって置換されていてもよい炭素原子、または、
酸化されていてもよい硫黄原子を表わし、
Y4は、結合手、
置換基群δから選択される基によって置換されてもよく、隣接する炭素原子と多重結合を形成してもよい炭素原子を表わし、
置換基群δから選択される基によって置換されてもよく、隣接する炭素原子と多重結合を形成してもよい炭素原子を表わし、
Y5は、結合手、
置換基群δから選択される基によって置換されてもよく、隣接する炭素原子と多重結合を形成してもよい炭素原子、
置換基群γから選択される基で置換されていてもよい窒素原子、
酸素原子、または、
酸化されていてもよい硫黄原子を表わす)を表わし、
置換基群δから選択される基によって置換されてもよく、隣接する炭素原子と多重結合を形成してもよい炭素原子、
置換基群γから選択される基で置換されていてもよい窒素原子、
酸素原子、または、
酸化されていてもよい硫黄原子を表わす)を表わし、
Q2は、下式(III)で表される、縮合二環式「6員環/6員環」または「6員環/5員環」の複素環構造、あるいは、原子数5~7の単環構造であり(*は、L2との結合手を示す)、
Z8、Z9、Z10、Z15、Z16、およびZ17は、それぞれ独立に、
置換基群ε、および置換されていてもよい低級アルコキシ基から選択される基によって置換されていてもよい炭素原子、または、
窒素原子を表わし、
置換基群ε、および置換されていてもよい低級アルコキシ基から選択される基によって置換されていてもよい炭素原子、または、
窒素原子を表わし、
Z11、Z14、Z18、およびZ20は、それぞれ独立に、
置換基群ζから選択される基によって置換されていてもよい窒素原子、酸素原子、または、
酸化されていてもよい硫黄原子を表わし、
さらに、これらは、隣接するZ12、Z13、または、Z19と二重結合を形成してもよく、
置換基群ζから選択される基によって置換されていてもよい窒素原子、酸素原子、または、
酸化されていてもよい硫黄原子を表わし、
さらに、これらは、隣接するZ12、Z13、または、Z19と二重結合を形成してもよく、
Z12、Z13、およびZ19は、それぞれ独立に、
置換基群ε、およびオキソ基から選択される基によって置換されていてもよい炭素原子、
置換基群ζから選択される基によって置換されていてもよい窒素原子、
酸素原子、または、
酸化されていてもよい硫黄原子を表わし、
さらに、これらは、隣接する原子と二重結合を形成してもよく、
置換基群ε、およびオキソ基から選択される基によって置換されていてもよい炭素原子、
置換基群ζから選択される基によって置換されていてもよい窒素原子、
酸素原子、または、
酸化されていてもよい硫黄原子を表わし、
さらに、これらは、隣接する原子と二重結合を形成してもよく、
Z21、Z22、Z23、Z24、Z25、Z26、Z27、Z28、Z29、Z30、
Z31、Z32、Z33、Z34、Z35、Z36、Z37、およびZ38は、それぞれ独立に、
置換基群ηから選択される基によって置換されていてもよい炭素原子、
置換基群θから選択される基によって置換されていてもよい窒素原子、
酸素原子、または、
酸化されていてもよい硫黄原子を表わし、
さらに、これらは、隣接する原子と二重結合を形成してもよい。
Z31、Z32、Z33、Z34、Z35、Z36、Z37、およびZ38は、それぞれ独立に、
置換基群ηから選択される基によって置換されていてもよい炭素原子、
置換基群θから選択される基によって置換されていてもよい窒素原子、
酸素原子、または、
酸化されていてもよい硫黄原子を表わし、
さらに、これらは、隣接する原子と二重結合を形成してもよい。
[置換基群α]:水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルケニル基、置換されていてもよい単環式炭化水素環基または複素環基、保護または置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよい低級アルコキシ基、保護または置換されていてもよいアミノ基、アジド基、置換されていてもよいアミジノ基、保護されていてもよいカルボキシ基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよい低級アルキルスルホニル基、置換されていてもよい低級アルキルスルフィニル基、および置換されていてもよいアミノスルホニル基。
[置換基群β]:水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、保護または置換されていてもよいヒドロキシ基、保護または置換されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいカルボキシ基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよい低級アルキルスルホニル基、置換されていてもよいアミノスルホニル基、オキソ基、および置換されていてもよいヒドロキシイミノ基。
[置換基群γ]:水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルカノイル基、保護されていてもよいカルボキシ基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよい低級アルキルスルホニル基、および置換されていてもよいアミノスルホニル基。
[置換基群δ]:水素原子、ハロゲン原子、保護または置換されていてもよいヒドロキシ基、置換され
ていてもよい低級アルコキシ基、オキソ基、および置換されていてもよいヒドロキシイミノ基。
ていてもよい低級アルコキシ基、オキソ基、および置換されていてもよいヒドロキシイミノ基。
[置換基群ε]:水素原子、ハロゲン原子、および置換されていてもよい低級アルキル基。
[置換基群ζ]:水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、保護または置換されていてもよいヒドロキシ基、および置換されていてもよい低級アルコキシ基。
[置換基群ζ]:水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、保護または置換されていてもよいヒドロキシ基、および置換されていてもよい低級アルコキシ基。
[置換基群η]:水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルケニル基、保護または置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよい低級アルコキシ基、シアノ基、保護されていてもよいオキソ基、置換されていてもよいヒドロキシイミノ基、保護されていてもよいカルボキシ基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、および保護または置換されていてもよいアミノ基。
[置換基群θ]:水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、保護または置換されていてもよい
ヒドロキシ基、置換されていてもよい低級アルカノイル基、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよいアミノスルホニル基、および置換されていてもよい低級アルキルスルホニル基。}
ヒドロキシ基、置換されていてもよい低級アルカノイル基、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよいアミノスルホニル基、および置換されていてもよい低級アルキルスルホニル基。}
(2)X1が窒素原子である、上記(1)に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩、
(3)X4がCHである上記(1)の化合物、またはその薬理学上許容される塩、
(4)A1が窒素原子である、上記(1)~(3)のいずれかに記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩、
(5)A4が酸素原子である、上記(1)~(3)のいずれかに記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩、
(6)A1が窒素原子、かつ、A4が酸素原子である、上記(1)~(3)のいずれかに記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩、
(7)一般式(I)の部分構造である一般式(Ia):
式:
(9)Q1が下式(IV)で示されるL1、L2間にある構造(式中、R23、R24は、それぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシメチル基、(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)アミノメチル基、(アミノスルホニル)アミノメチル基、1,2,3-トリアゾール-1-イル基、ヒドロキシ基、アミノカルボニルオキシ基、アミノ基、アセチルアミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アジド基、カルボキシ基、アミノカルボニル基、オキソ基、またはO-メチルヒドロキシイミノ基である。*は結合手をそれぞれ示す。)である、上記(1)~(8)のいずれかに記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩、
(10)L2が-CH2-または-CH2-CH2-である上記(1)~(9)のいずれかに記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩、
(11)Q2が、2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-7-イル基、2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピリジン-7-イル基、2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル基、8-メトキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イル基、8-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イル基、5-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イル基、7-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イル基、2-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イル基、2-フルオロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イル基、3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル基、3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-イル基、3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イル基、または、シクロヘキシル基である、上記(1)~(10)に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩、
(12)上記(1)~(11)のいずれかに記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩からなる医薬、
(13)上記(1)~(11)のいずれかに記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩の医薬製造のための使用、
(14)上記(1)~(11)のいずれかに記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩を含有することを特徴とする抗菌薬、
および、
および、
(15)上記(1)~(11)のいずれかに記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩を含有することを特徴とする感染症治療薬、
を提供する。
を提供する。
一般式(I)の化合物またはその塩は強い抗菌活性を有し、抗菌剤として有用である。また、一般式(I)の化合物またはその塩は、MRSAなどの耐性菌に対しても強い抗菌効果を有し、組織移行性に優れることから抗菌剤として有用である。
以下、本発明化合物について詳述する。
本明細書において、特にことわらない限り、
“ハロゲン原子”とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を;
“低級アルキル基”とは、メチル基、エチル基、n-プロピル基、n-ブチル基、n-ペンチル基、イソプロピル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基等の炭素数1から6の直鎖状または分枝状のアルキル基を表す。
“低級アルケニル基”とは、メチリデン基、ビニル基、1-プロペニル基、2-プロペニル基等の炭素数1から6の直鎖状または分枝状のアルケニル基を表す。
“ハロゲン原子”とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を;
“低級アルキル基”とは、メチル基、エチル基、n-プロピル基、n-ブチル基、n-ペンチル基、イソプロピル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基等の炭素数1から6の直鎖状または分枝状のアルキル基を表す。
“低級アルケニル基”とは、メチリデン基、ビニル基、1-プロペニル基、2-プロペニル基等の炭素数1から6の直鎖状または分枝状のアルケニル基を表す。
“低級アルコキシ基”とは、メトキシ基、エトキシ基、n-プロピルオキシ基、n-ブチルオキシ基、n-ペンチルオキシ基、イソプロピルオキシ基、イソブチルオキシ基、trt-ブチルオキシ基等の炭素数1から6の直鎖状または分枝状のアルキルオキシ基を表す。
“低級アルカノイル基”とは、アセチル基、n-プロパノイル基、n-ブタノイル基、イソブタノイル基、ピバロイル基等の炭素数1から6の直鎖状または分枝状のアルカノイル基を表す。
“低級アルキルスルフィニル基”とは、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、n-プロピルスルフィニル基、イソプロピルスルフィニル基等の炭素数1から6の直鎖状または分枝状のアルキルスルフィニル基を表す。
“低級アルキルスルホニル基”とは、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、n-プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基等の炭素数1から6の直鎖状または分枝状のアルキルスルホニル基を表す。
“低級アルコキシカルボニル基”とは、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、n-プロピルオキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、tert-ブチルオキシカルボニル基等の炭素数2から7の直鎖状または分枝状のアルキルオキシカルボニル基を表す。
“置換されていてもよい低級アルキル基”とは、置換されていない低級アルキル基を含み、例えば、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、ハロゲン原子等によって置換された低級アルキル基である、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、1-ヒドロキシエチル基、2-メトキシエチル基、1-メトキシエチル基、アミノメチル基、カルボキシメチル基、カルバモイルメチル基、2-フルオロエチル基、1-フルオロエチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、1,1-ジフルオロエチル基等を例示することができる。
“置換されていてもよい低級アルケニル基”とは、置換されていない低級アルケニル基を含み、例えばヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、ハロゲン原子等によって置換された低級アルケニル基である、メチリデン基、ジフルオロメチリデン基、ビニル基、1-フルオロビニル基、2-カルボキシビニル基、3-ヒドロキシ-1-プロペニル基、3-アミノ-1-プロペニル基等を例示することができる。
“置換されていてもよい低級アルコキシ基”とは、置換されていない低級アルコキシ基を含み、例えば、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロゲン原子等によって置換された低級アルコキシ基である、2-ヒドロキシエチルオキシ基、2-メトキシエチルオキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、2-フルオロエチルオキシ基、1-フルオロエチルオキシ基、1,1-ジフルオロエチルオキシ基、2,2,2-トリフルオロエチルオキシ基等を例示することができる。
“置換されていてもよい低級アルカノイル基”とは、置換されていない低級アルカノイル基を含み、例えば、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロゲン原子等によって置換された低級アルカノイル基である、ヒドロキシアセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、2-フルオロ-2-メチルプロパノイル基等を例示することができる。
“置換されていてもよい低級アルキルスルフィニル基”とは、置換されていない低級アルキルスルフィニル基を含み、例えば、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロゲン原子等によって置換された低級アルキルスルフィニル基である、2-ヒドロキシエチルスルフィニル基、2-メトキシエチルスルフィニル基、フルオロメチルスルフィニル基、ジフルオロメチルスルフィニル基、トリフルオロメチルスルフィニル基、2-フルオロエチルスルフィニル基、1,1-ジフルオロエチルスルフィニル基、2,2,2-トリフルオロエチルスルフィニル基等を例示することができる。
“置換されていてもよい低級アルキルスルホニル基”とは、置換されていない低級アルキルスルホニル基を含み、例えば、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロゲン原子等によって置換された低級アルキルスルホニル基である、2-ヒドロキシエチルスルホニル基、2-メトキシエチルスルホニル基、フルオロメチルスルホニル基、ジフルオロメチルスルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基、2-フルオロエチルスルホニル基、1,1-ジフルオロエチルスルホニル基、2,2,2-トリフルオロエチルスルホニル基等を例示することができる。
“置換されていてもよいアミノカルボニル基”とは、置換されていないアミノカルボニル基を含み、例えば、メチル基、2-ヒドロキシエチル基、2-メトキシエチル基、2-フルオロエチル基、アセチル基等によって置換されたアミノカルボニル基である、N-メチルアミノカルボニル基、N,N-ジメチルアミノカルボニル基、N-(2-ヒドロキシエチル)アミノカルボニル基、N-(2-メトキシエチル)アミノカルボニル基、N-(2-フルオロエチル)アミノカルボニル基、N-(アセチル)アミノカルボニル基、N-(メタンスルホニル)アミノカルボニル基等を例示することができる。
“置換されていてもよいアミノスルホニル基”とは、置換されていないアミノスルホニル基を含み、例えば、メチル基、2-ヒドロキシエチル基、2-メトキシエチル基、2-フルオロエチル基、アセチル基等によって置換されたアミノスルホニル基である、N-メチルアミノスルホニル基、N,N-ジメチルアミノスルホニル基、N-(2-ヒドロキシエチル)アミノスルホニル基、N-(2-メトキシエチル)アミノスルホニル基、N-(2-フルオロエチル)アミノスルホニル基、N-(アセチル)アミノスルホニル基等を例示することができる。
“保護されていてもよいヒドロキシ基”とは、保護されていないヒドロキシ基に加えて、通常のヒドロキシ保護基として使用し得るすべての基によって置換されたヒドロキシ基を含み、例えば、グリーン(Greene)、ウッツ(Wuts)らによるプロテクティブ・グループ・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)第4版、第16-366頁、2006年、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社(John Wiley & Sons, Inc.)に記載されている例を挙げることができる。具体的には、例えば、ホルミル基、アセチル基、ピバロイル基、tert-ブチル基、ベンジル基、メトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、メタンスルホニル基、p-トルエンスルホニル基、トリメチルシリル基、tert-ブチルジメチルシリル基等を保護基として挙げることができる。
“置換されていてもよいヒドロキシ基”とは、置換されていないヒドロキシ基に加えて、例えば、フェニル基、ピリジル基、アミノカルボニル基、アミノスルホニル基等によって置換されたヒドロキシ基等を例示することができる。
“置換されていてもよいヒドロキシ基”とは、置換されていないヒドロキシ基に加えて、例えば、フェニル基、ピリジル基、アミノカルボニル基、アミノスルホニル基等によって置換されたヒドロキシ基等を例示することができる。
“保護されていてもよいアミノ基”とは、保護されていないアミノ基に加えて、通常のアミノ保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、グリーン(Greene)、ウッツ(Wuts)らによるプロテクティブ・グループ・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)第4版、第696-926頁、2006年、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社(John Wiley & Sons, Inc.)に記載されている例を挙げることができる。具体的には、ホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、トリクロロアセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、フタロイル基、トリチル基、アリル基、ベンジル基、p-メトキシベンジル基、メトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、(9-フルオレニル)メトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、メタンスルホニル基、p-トルエンスルホニル基、ベンジリデン基、ジフェニルメチレン基、ジフェニルホスホリル基、tert-ブチルスルフィニル基、トリメチルシリル基、tert-ブチルジメチルシリル基等を挙げることができる。
“置換されていてもよいアミノ基”とは、置換されていないアミノ基に加えて、例えば、メチル基、イソプロピル基、2-ヒドロキシエチル基、2-メトキシエチル基、2-フルオロエチル基、フェニル基、ピリジル基、アミノカルボニル基、アミノスルホニル基、等によって置換されたアミノ基等を例示することができる。
“保護されていてもよいカルボキシ基”とは、保護されていないカルボキシ基に加えて、通常のカルボキシ保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、グリーン(Greene)、ウッツ(Wuts)らによるプロテクティブ・グループ・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)第4版、第533-646頁、2006年、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社(John Wiley & Sons, Inc.)に記載されている例を挙げることができる。具体的には、例えば、メチル基、エチル基、tert-ブチル基、(9-フルオレニル)メチル基、アリル基、ベンジル基、ジフェニルメチル基、トリチル基、トリメチルシリル基、tert-ブチルジメチルシリル基等を挙げることができる。
“置換されていてもよいヒドロキシイミノ基”とは、置換されていないヒドロキシイミノ基に加えて、例えば、メチル基、ジフルオロメチル基、2-ヒドロキシエチル基、2-メトキシエチル基、2-フルオロエチル基、(ヒドロキシカルボニル)メチル基、ジフルオロ(ヒドロキシカルボニル)メチル基、ベンジル基、アシル基、アミノカルボニル基、アミノスルホニル基、等によって酸素原子が置換されたヒドロキシイミノ基等を例示することができる。
“保護されていてもよいオキソ基”とは、保護されていないオキソ基に加えて、通常のカルボニル保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、グリーン(Greene)、ウッツ(Wuts)らによるプロテクティブ・グループ・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)第4版、第435-527頁、2006年、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社(John Wiley & Sons, Inc.)に記載されている例を挙げることができる。具体的には、例えば、ジメチルケタール基、1,3-ジオキサン基、1,3-ジオキソラン基等を挙げることができる。
“置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル基”とは、置換されていない低級アルコキシカルボニル基に加えて、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基等によって置換された低級アルコキシカルボニル基である、2-ヒドロキシエチルオキシカルボニル基、2-メトキシエチルオキシカルボニル基、フルオロメトキシカルボニル基、ジフルオロメトキシカルボニル基、トリフルオロメトキシカルボニル基等を例示することができる。
“置換されていてもよいアミジノ基”とは、置換されていないアミジノ基に加えて、例えば、アミドキシム基、O-メチルアミドキシム基等を例示することができる。
“置換されていてもよい単環式炭化水素環基または複素環基”とは、炭素、窒素、酸素、硫黄原子を環構成原子に含んでもよい環構成原子数が3から7の飽和または不飽和の環状置換基を表し、例えば、フェニル基、ピリジル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、チオフェニル基、1,2,3-トリアゾリル基、1,2,4-トリアゾリル基、テトラヒドロフラニル基、オキサゾリジニル基、ピロリジニル基、モルホニル基等の置換されていない単環式置換基に加えて、例えば、オキソ基、カルボキシル基、カルバモイル基等で置換された単環式置換基等を例示することができる。
”酸化されていてもよい硫黄原子“とは、例えば、-S(O2)-、-S(O)-、および、-S-等を例示することができる。
以下に、本化合物の具体例、好ましい例を挙げる。
X1およびX2は、それぞれ独立に、窒素原子、または、1つの水素原子が結合した炭素原子を表すが、好ましくは、X1は窒素原子であり、X2は1つの水素原子が結合した炭素原子または窒素原子であり、特に好ましくは、X1は窒素原子であり、X2は1つの水素原子が結合した炭素原子である。
X3は、窒素原子、または一般式CR1a(式中、R1aは、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよい低級アルカノイル基、または、置換基群αから選択される基を意味する)を表すが、一般式CR1aが好ましく、置換基R1aは、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよい低級アルカノイル基、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい単環式炭化水素環基または複素環基、保護または置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよい低級アルコキシ基、保護または置換されていてもよいアミノ基、アジド基、置換されていてもよいアミジノ基、保護されていてもよいカルボキシ基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよい低級アルキルスルホニル基、置換されていてもよい低級アルキルスルフィニル基、および、置換されていてもよいアミノスルホニル基である。
ここで、R1aの具体例として、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、アセチル基、n-プロパノイル基、n-ブタノイル基、イソブタノイル基、ピバロイル基、ヒドロキシアセチル基、メトキシアセチル基、アミノアセチル基、メチルアミノアセチル基、ジメチルアミノアセチル基、フルオロアセチル基、ジフルオロアセチル基、トリフルオロアセチル基、2-フルオロ-2-メチルプロパノイル基、2,2-ジフルオロプロパノイル基、メチル基、エチル基、n-プロピル基、n-ブチル基、n-ペンチル基、イソプロピル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、1-ヒドロキシエチル基、2-ヒドロキシエチル基、2-メトキシエチル基、1-メトキシエチル基、アミノメチル基、メチルアミノメチル基、ジメチルアミノメチル基、1-アミノエチル基、2-アミノエチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、2-フルオロエチル基、1-フルオロエチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、1,1-ジフルオロエチル基、1,2-ジヒドロキシエチル基、1-アミノ-2-ヒドロキシエチル基、2-アミノ-1-ヒドロキシエチル基、1,2-ジアミノエチル基、1-カルボキシメチル基、1-カルボキシ-1-ヒドロキシメチル基、2-カルボキシエチル基、2-カルボキシ-1-ヒドロキシエチル基、2-カルボキシ-2-ヒドロキシエチル基、2-カルボキシ-1,2-ジヒドロキシエチル基、2-アミノ-1,2-ジオキソエチル基、1-アミノ-1-カルボキシメチル基、1-アミノ-2-カルボキシエチル基、2-アミノ-2-カルボキシエチル基、2-カルボキシ-1-オキソエチル基、ビニル基、1-フルオロビニル基、2-フルオロビニル基、2,2-ジフルオロビニル基、1-プロペニル基、2-プロペニル基、2-カルボキシビニル基、2-カルボキシ-1-フルオロビニル基、2-カルボキシ-2-フルオロビニル基、2-カルボキシ-1,2-ジフルオロビニル基、2-カルボキシ-1-ヒドロキシビニル基、2-カルボキシ-2-ヒドロキシビニル基、3-ヒドロキシ-1-プロペニル基、3-アミノ-1-プロペニル基、フェニル基、3-カルボキシフェニル基、2-ピリジル基、3-ピリジル基、4-ピリジル基、4-カルボキシ-2-ピリジル基、5-カルボキシ-2-ピリジル基、5-カルボキシ-3-ピリジル基、6-カルボキシ-3-ピリジル基、チオフェニル基、4-カルボキシチオフェニル基、5-カルボキシチオフェニル基、2-チアゾリル基、4-カルボキシ-2-チアゾリル基、5-カルボキシ-2-チアゾリル基、4-チアゾリル基、2-カルボキシ-4-チアゾリル基、5-チアゾリル基、2-カルボキシ-5-チアゾリル基、1-ピロリル基、3-カルボキシ-1-ピロリル基、2-ピロリル基、4-カルボキシ-2-ピロリル基、5-カルボキシ-2-ピロリル基、3-ピロリル基、5-カルボキシ-3-ピロリル基、1-ピラゾリル基、3-カルボキシ-1-ピラゾリル基、4-カルボキシ-1-ピラゾリル基、3-ピラゾリル基、5-カルボキシ-3-ピラゾリル基、4-ピラゾリル基、4-ピラゾリル基、1-イミダゾリル基、4-カルボキシ-1-イミダゾリル基、2-イミダゾリル基、4-カルボキシ-2-イミダゾリル基、4-イミダゾリル基、2-カルボキシ-4-イミダゾリル基、1,2,3-トリアゾール-1-イル基、4-カルボキシ-1,2,3-トリアゾール-1-イル基、1,2,3-トリアゾール-4-イル基、1,3,4-トリアゾール-1-イル基、1,3,4-トリアゾール-2-イル基、5-カルボキシ-1,3,4-トリアゾール-2-イル基、2-テトラヒドロフラニル基、4-カルボキシ-2-テトラヒドロフラニル基、5-カルボキシ-2-テトラヒドロフラニル基、3-テトラヒドロフラニル基、5-カルボキシ-3-テトラヒドロフラニル基、2-オキソオキサゾリジン-3-イル基、5-カルボキシ-2-オキソオキサゾリジン-3-イル基、2-オキソオキサゾリジン-4-イル基、2-オキソオキサゾリジン-5-イル基、4-モルホニル基、2-カルボキシ-4-モルホニル基、ヒドロキシ基、メトキシメチルオキシ基、ベンジルオキシメチルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、トリメチルシリルオキシ基、トリエチルシリルオキシ基、tert-ブチルジメチルシリルオキシ基、tert-ブチルジフェニルシリルオキシ基、アセトキシ基、トリフルオロアセトキシ基、トリクロロアセトキシ基、ピバロイルオキシ基、ベンジルオキシ基、p-メトキシベンジルオキシ基、p-ニトロベンジルオキシ基、ベンズヒドリルオキシ基、トリチルオキシ基、アミノカルボニルオキシ基、メトキシ基、エトキシ基、n-プロピルオキシ基、n-ブチルオキシ基、n-ペンチルオキシ基、イソプロピルオキシ基、イソブチルオキシ基、tert-ブチルオキシ基、2-ヒドロキシエチルオキシ基、2-メトキシエチルオキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、2-フルオロエチルオキシ基、1-フルオロエチルオキシ基、1,1-ジフルオロエチルオキシ基、2,2,2-トリフルオロエチルオキシ基、カルボキシメチルオキシ基、2-アミノエチルオキシ基、アミノ基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、トリフルオロアセチルアミノ基、トリクロロアセチルアミノ基、ピバロイルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、フタロイルアミノ基、トリチルアミノ基、アリルアミノ基、ベンジルアミノ基、p-メトキシベンジルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、(9-フルオレニル)メトキシカルボニルアミノ基、アリルオキシカルボニルアミノ基、メタンスルホニルアミノ基、p-トルエンスルホニルアミノ基、ベンジリデンアミノ基、ジフェニルメチレンアミノ基、ジフェニルホスホリルアミノ基、tert-ブチルスルフィニルアミノ基、トリメチルシリルアミノ基、tert-ブチルジメチルシリルアミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、2-ヒドロキシエチルアミノ基、2-メトキシエチルアミノ基、2-フルオロエチルアミノ基、フェニルアミノ基、ピリジルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基、アジド基、アミジノ基、アミドキシム基、O-メチルアミドキシム基、O-アセチルアミドキシム基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基、(9-フルオレニル)メトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ジフェニルメチルオキシカルボニル基、トリチルオキシカルボニル基、トリメチルシリルオキシカルボニル基、tert-ブチルジメチルシリルオキシカルボニル基、(メトキシカルボニルオキシ)メチルオキシカルボニル基、1-(メトキシカルボニルオキシ)エチルオキシカルボニル基、(tert-ブトキシカルボニルオキシ)メチルオキシカルボニル基、1-(tert-ブトキシカルボニルオキシ)エチルオキシカルボニル基、(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)メチルオキシカルボニル基、1-(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、N-メチルアミノカルボニル基、N,N-ジメチルアミノカルボニル基、N-(2-ヒドロキシエチル)アミノカルボニル基、N-(2-メトキシエチル)アミノカルボニル基、N-(2-フルオロエチル)アミノカルボニル基、N-(アセチル)アミノカルボニル基、N-(メタンスルホニル)アミノカルボニル基、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、n-プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、2-ヒドロキシエチルスルホニル基、2-メトキシエチルスルホニル基、フルオロメチルスルホニル基、ジフルオロメチルスルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基、2-フルオロエチルスルホニル基、1,1-ジフルオロエチルスルホニル基、2,2,2-トリフルオロエチルスルホニル基、アミノメチルスルホニル基、メチルアミノメチルスルホニル基、ジメチルアミノメチルスルホニル基、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、n-プロピルスルフィニル基、イソプロピルスルフィニル基、2-ヒドロキシエチルスルフィニル基、2-メトキシエチルスルフィニル基、フルオロメチルスルフィニル基、ジフルオロメチルスルフィニル基、トリフルオロメチルスルフィニル基、2-フルオロエチルスルフィニル基、1,1-ジフルオロエチルスルフィニル基、2,2,2-トリフルオロエチルスルフィニル基、アミノメチルスルフィニル基、ジメチルアミノスルフィニル基、アミノスルホニル基、N-メチルアミノスルホニル基、N,N-ジメチルアミノスルホニル基、N-(2-ヒドロキシエチル)アミノスルホニル基、N-(2-メトキシエチル)アミノスルホニル基、N-(2-フルオロエチル)アミノスルホニル基、および、N-(アセチル)アミノスルホニル基、等を挙げることができる。
R1aの好ましい例として、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、アセチル基、n-プロパノイル基、n-ブタノイル基、イソブタノイル基、ピバロイル基、ヒドロキシアセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、2-フルオロ-2-メチルプロパノイル基、メチル基、エチル基、n-プロピル基、n-ブチル基、n-ペンチル基、イソプロピル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、1-ヒドロキシエチル基、2-メトキシエチル基、1-メトキシエチル基、2-フルオロエチル基、1-フルオロエチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、1,1-ジフルオロエチル基、メトキシ基、エトキシ基、n-プロピルオキシ基、n-ブチルオキシ基、n-ペンチルオキシ基、イソプロピルオキシ基、イソブチルオキシ基、tert-ブチルオキシ基、2-ヒドロキシエチルオキシ基、2-メトキシエチルオキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、2-フルオロエチルオキシ基、1-フルオロエチルオキシ基、1,1-ジフルオロエチルオキシ基、2,2,2-トリフルオロエチルオキシ基、アミノカルボニル基、N-メチルアミノカルボニル基、N,N-ジメチルアミノカルボニル基、N-(2-ヒドロキシエチル)アミノカルボニル基、N-(2-メトキシエチル)アミノカルボニル基、N-(2-フルオロエチル)アミノカルボニル基、N-(アセチル)アミノカルボニル基、N-(メタンスルホニル)アミノカルボニル基、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、n-プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、2-ヒドロキシエチルスルホニル基、2-メトキシエチルスルホニル基、フルオロメチルスルホニル基、ジフルオロメチルスルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基、2-フルオロエチルスルホニル基、1,1-ジフルオロエチルスルホニル基、2,2,2-トリフルオロエチルスルホニル基、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、n-プロピルスルフィニル基、イソプロピルスルフィニル基、2-ヒドロキシエチルスルフィニル基、2-メトキシエチルスルフィニル基、フルオロメチルスルフィニル基、ジフルオロメチルスルフィニル基、トリフルオロメチルスルフィニル基、2-フルオロエチルスルフィニル基、1,1-ジフルオロエチルスルフィニル基、2,2,2-トリフルオロエチルスルフィニル基、アミノスルホニル基、N-メチルアミノスルホニル基、N,N-ジメチルアミノスルホニル基、N-(2-ヒドロキシエチル)アミノスルホニル基、N-(2-メトキシエチル)アミノスルホニル基、N-(2-フルオロエチル)アミノスルホニル基、および、N-(アセチル)アミノスルホニル基等を挙げることができる。
R1aのより好ましい例として、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、アセチル基、n-プロパノイル基、トリフルオロアセチル基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ヒドロキシメチル基、1-ヒドロキシエチル基、2-フルオロエチル基、1-フルオロエチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、1,1-ジフルオロエチル基、メトキシ基、エトキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、アミノカルボニル基、N-メチルアミノカルボニル基、N,N-ジメチルアミノカルボニル基、メチルスルホニル基、フルオロメチルスルホニル基、ジフルオロメチルスルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基、メチルスルフィニル基、フルオロメチルスルフィニル基、ジフルオロメチルスルフィニル基、トリフルオロメチルスルフィニル基、アミノスルホニル基、N-メチルアミノスルホニル基、および、N,N-ジメチルアミノスルホニル基、等を挙げることができる。
R1aの特に好ましい例は、メトキシ基、シアノ基である。
R1aの特に好ましい例は、メトキシ基、シアノ基である。
X4は、窒素原子、または一般式CR1b(式中、R1bは、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよい低級アルカノイル基、または、置換基群αから選択される基を意味する)を表すが、一般式CR1bが好ましく、式中置換基R1bは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルケニル基、置換されていてもよい単環式炭化水素環基または複素環基、保護または置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよい低級アルコキシ基、保護または置換されていてもよいアミノ基、アジド基、置換されていてもよいアミジノ基、保護されていてもよいカルボキシ基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよい低級アルキルスルホニル基、置換されていてもよい低級アルキルスルフィニル基、および、置換されていてもよいアミノスルホニル基である。
ここで、R1bの具体例として、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、アセチル基、n-プロパノイル基、n-ブタノイル基、イソブタノイル基、ピバロイル基、ヒドロキシアセチル基、メトキシアセチル基、アミノアセチル基、メチルアミノアセチル基、ジメチルアミノアセチル基、フルオロアセチル基、ジフルオロアセチル基、トリフルオロアセチル基、2-フルオロ-2-メチルプロパノイル基、2,2-ジフルオロプロパノイル基、メチル基、エチル基、n-プロピル基、n-ブチル基、n-ペンチル基、イソプロピル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、1-ヒドロキシエチル基、2-ヒドロキシエチル基、2-メトキシエチル基、1-メトキシエチル基、アミノメチル基、メチルアミノメチル基、ジメチルアミノメチル基、1-アミノエチル基、2-アミノエチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、2-フルオロエチル基、1-フルオロエチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、1,1-ジフルオロエチル基、1,2-ジヒドロキシエチル基、1-アミノ-2-ヒドロキシエチル基、2-アミノ-1-ヒドロキシエチル基、1,2-ジアミノエチル基、1-カルボキシメチル基、1-カルボキシ-1-ヒドロキシメチル基、2-カルボキシエチル基、2-カルボキシ-1-ヒドロキシエチル基、2-カルボキシ-2-ヒドロキシエチル基、2-カルボキシ-1,2-ジヒドロキシエチル基、2-アミノ-1,2-ジオキソエチル基、1-アミノ-1-カルボキシメチル基、1-アミノ-2-カルボキシエチル基、2-アミノ-2-カルボキシエチル基、2-カルボキシ-1-オキソエチル基、ビニル基、1-フルオロビニル基、2-フルオロビニル基、2,2-ジフルオロビニル基、1-プロペニル基、2-プロペニル基、2-カルボキシビニル基、2-カルボキシ-1-フルオロビニル基、2-カルボキシ-2-フルオロビニル基、2-カルボキシ-1,2-ジフルオロビニル基、2-カルボキシ-1-ヒドロキシビニル基、2-カルボキシ-2-ヒドロキシビニル基、3-ヒドロキシ-1-プロペニル基、3-アミノ-1-プロペニル基、フェニル基、3-カルボキシフェニル基、2-ピリジル基、3-ピリジル基、4-ピリジル基、4-カルボキシ-2-ピリジル基、5-カルボキシ-2-ピリジル基、5-カルボキシ-3-ピリジル基、6-カルボキシ-3-ピリジル基、チオフェニル基、4-カルボキシチオフェニル基、5-カルボキシチオフェニル基、2-チアゾリル基、4-カルボキシ-2-チアゾリル基、5-カルボキシ-2-チアゾリル基、4-チアゾリル基、2-カルボキシ-4-チアゾリル基、5-チアゾリル基、2-カルボキシ-5-チアゾリル基、1-ピロリル基、3-カルボキシ-1-ピロリル基、2-ピロリル基、4-カルボキシ-2-ピロリル基、5-カルボキシ-2-ピロリル基、3-ピロリル基、5-カルボキシ-3-ピロリル基、1-ピラゾリル基、3-カルボキシ-1-ピラゾリル基、4-カルボキシ-1-ピラゾリル基、3-ピラゾリル基、5-カルボキシ-3-ピラゾリル基、4-ピラゾリル基、4-ピラゾリル基、1-イミダゾリル基、4-カルボキシ-1-イミダゾリル基、2-イミダゾリル基、4-カルボキシ-2-イミダゾリル基、4-イミダゾリル基、2-カルボキシ-4-イミダゾリル基、1,2,3-トリアゾール-1-イル基、4-カルボキシ-1,2,3-トリアゾール-1-イル基、1,2,3-トリアゾール-4-イル基、1,3,4-トリアゾール-1-イル基、1,3,4-トリアゾール-2-イル基、5-カルボキシ-1,3,4-トリアゾール-2-イル基、2-テトラヒドロフラニル基、4-カルボキシ-2-テトラヒドロフラニル基、5-カルボキシ-2-テトラヒドロフラニル基、3-テトラヒドロフラニル基、5-カルボキシ-3-テトラヒドロフラニル基、2-オキソオキサゾリジン-3-イル基、5-カルボキシ-2-オキソオキサゾリジン-3-イル基、2-オキソオキサゾリジン-4-イル基、2-オキソオキサゾリジン-5-イル基、4-モルホニル基、2-カルボキシ-4-モルホニル基、ヒドロキシ基、メトキシメチルオキシ基、ベンジルオキシメチルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、トリメチルシリルオキシ基、トリエチルシリルオキシ基、tert-ブチルジメチルシリルオキシ基、tert-ブチルジフェニルシリルオキシ基、アセトキシ基、トリフルオロアセトキシ基、トリクロロアセトキシ基、ピバロイルオキシ基、ベンジルオキシ基、p-メトキシベンジルオキシ基、p-ニトロベンジルオキシ基、ベンズヒドリルオキシ基、トリチルオキシ基、アミノカルボニルオキシ基、メトキシ基、エトキシ基、n-プロピルオキシ基、n-ブチルオキシ基、n-ペンチルオキシ基、イソプロピルオキシ基、イソブチルオキシ基、tert-ブチルオキシ基、2-ヒドロキシエチルオキシ基、2-メトキシエチルオキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、2-フルオロエチルオキシ基、1-フルオロエチルオキシ基、1,1-ジフルオロエチルオキシ基、2,2,2-トリフルオロエチルオキシ基、カルボキシメチルオキシ基、2-アミノエチルオキシ基、アミノ基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、トリフルオロアセチルアミノ基、トリクロロアセチルアミノ基、ピバロイルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、フタロイルアミノ基、トリチルアミノ基、アリルアミノ基、ベンジルアミノ基、p-メトキシベンジルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、(9-フルオレニル)メトキシカルボニルアミノ基、アリルオキシカルボニルアミノ基、メタンスルホニルアミノ基、p-トルエンスルホニルアミノ基、ベンジリデンアミノ基、ジフェニルメチレンアミノ基、ジフェニルホスホリルアミノ基、tert-ブチルスルフィニルアミノ基、トリメチルシリルアミノ基、tert-ブチルジメチルシリルアミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、2-ヒドロキシエチルアミノ基、2-メトキシエチルアミノ基、2-フルオロエチルアミノ基、フェニルアミノ基、ピリジルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基、アジド基、アミジノ基、アミドキシム基、O-メチルアミドキシム基、O-アセチルアミドキシム基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基、(9-フルオレニル)メトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ジフェニルメチルオキシカルボニル基、トリチルオキシカルボニル基、トリメチルシリルオキシカルボニル基、tert-ブチルジメチルシリルオキシカルボニル基、(メトキシカルボニルオキシ)メチルオキシカルボニル基、1-(メトキシカルボニルオキシ)エチルオキシカルボニル基、(tert-ブトキシカルボニルオキシ)メチルオキシカルボニル基、1-(tert-ブトキシカルボニルオキシ)エチルオキシカルボニル基、(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)メチルオキシカルボニル基、1-(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、N-メチルアミノカルボニル基、N,N-ジメチルアミノカルボニル基、N-(2-ヒドロキシエチル)アミノカルボニル基、N-(2-メトキシエチル)アミノカルボニル基、N-(2-フルオロエチル)アミノカルボニル基、N-(アセチル)アミノカルボニル基、N-(メタンスルホニル)アミノカルボニル基、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、n-プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、2-ヒドロキシエチルスルホニル基、2-メトキシエチルスルホニル基、フルオロメチルスルホニル基、ジフルオロメチルスルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基、2-フルオロエチルスルホニル基、1,1-ジフルオロエチルスルホニル基、2,2,2-トリフルオロエチルスルホニル基、アミノメチルスルホニル基、メチルアミノメチルスルホニル基、ジメチルアミノメチルスルホニル基、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、n-プロピルスルフィニル基、イソプロピルスルフィニル基、2-ヒドロキシエチルスルフィニル基、2-メトキシエチルスルフィニル基、フルオロメチルスルフィニル基、ジフルオロメチルスルフィニル基、トリフルオロメチルスルフィニル基、2-フルオロエチルスルフィニル基、1,1-ジフルオロエチルスルフィニル基、2,2,2-トリフルオロエチルスルフィニル基、アミノメチルスルフィニル基、ジメチルアミノスルフィニル基、アミノスルホニル基、N-メチルアミノスルホニル基、N,N-ジメチルアミノスルホニル基、N-(2-ヒドロキシエチル)アミノスルホニル基、N-(2-メトキシエチル)アミノスルホニル基、N-(2-フルオロエチル)アミノスルホニル基、および、N-(アセチル)アミノスルホニル基等を挙げることができる。
R1bの好ましい例として、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、メチル基、エチル基、n-プロピル基、n-ブチル基、n-ペンチル基、イソプロピル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、1-ヒドロキシエチル基、2-ヒドロキシエチル基、2-メトキシエチル基、1-メトキシエチル基、アミノメチル基、1-アミノエチル基、2-アミノエチル基、2-フルオロエチル基、1-フルオロエチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、1,1-ジフルオロエチル基、1,2-ジヒドロキシエチル基、1-アミノ-2-ヒドロキシエチル基、2-アミノ-1-ヒドロキシエチル基、1,2-ジアミノエチル基、1-カルボキシメチル基、1-カルボキシ-1-ヒドロキシメチル基、2-カルボキシエチル基、2-カルボキシ-1-ヒドロキシエチル基、2-カルボキシ-2-ヒドロキシエチル基、2-カルボキシ-1,2-ジヒドロキシエチル基、2-アミノ-1,2-ジオキソエチル基、1-アミノ-1-カルボキシメチル基、1-アミノ-2-カルボキシエチル基、2-アミノ-2-カルボキシエチル基、2-カルボキシ-1-オキソエチル基、ビニル基、1-プロペニル基、2-プロペニル基、1-フルオロビニル基、2-フルオロビニル基、2,2-ジフルオロビニル基、2-カルボキシビニル基、2-カルボキシ-1-フルオロビニル基、2-カルボキシ-2-フルオロビニル基、2-カルボキシ-1,2-ジフルオロビニル基、2-カルボキシ-1-ヒドロキシビニル基、2-カルボキシ-2-ヒドロキシビニル基、3-ヒドロキシ-1-プロペニル基、3-アミノ-1-プロペニル基、フェニル基、3-カルボキシフェニル基、2-ピリジル基、3-ピリジル基、4-ピリジル基、4-カルボキシ-2-ピリジル基、5-カルボキシ-2-ピリジル基、5-カルボキシ-3-ピリジル基、6-カルボキシ-3-ピリジル基、チオフェニル基、4-カルボキシチオフェニル基、5-カルボキシチオフェニル基、2-チアゾリル基、4-カルボキシ-2-チアゾリル基、5-カルボキシ-2-チアゾリル基、4-チアゾリル基、2-カルボキシ-4-チアゾリル基、5-チアゾリル基、2-カルボキシ-5-チアゾリル基、1-ピロリル基、3-カルボキシ-1-ピロリル基、2-ピロリル基、4-カルボキシ-2-ピロリル基、5-カルボキシ-2-ピロリル基、3-ピロリル基、5-カルボキシ-3-ピロリル基、1-ピラゾリル基、3-カルボキシ-1-ピラゾリル基、4-カルボキシ-1-ピラゾリル基、3-ピラゾリル基、5-カルボキシ-3-ピラゾリル基、4-ピラゾリル基、4-ピラゾリル基、1-イミダゾリル基、4-カルボキシ-1-イミダゾリル基、2-イミダゾリル基、4-カルボキシ-2-イミダゾリル基、4-イミダゾリル基、2-カルボキシ-4-イミダゾリル基、1,2,3-トリアゾール-1-イル基、4-カルボキシ-1,2,3-トリアゾール-1-イル基、1,2,3-トリアゾール-4-イル基、1,3,4-トリアゾール-1-イル基、1,3,4-トリアゾール-2-イル基、5-カルボキシ-1,3,4-トリアゾール-2-イル基、2-テトラヒドロフラニル基、4-カルボキシ-2-テトラヒドロフラニル基、5-カルボキシ-2-テトラヒドロフラニル基、3-テトラヒドロフラニル基、5-カルボキシ-3-テトラヒドロフラニル基、2-オキソオキサゾリジン-3-イル基、5-カルボキシ-2-オキソオキサゾリジン-3-イル基、2-オキソオキサゾリジン-4-イル基、2-オキソオキサゾリジン-5-イル基、4-モルホニル基、2-カルボキシ-4-モルホニル基、ヒドロキシ基、アミノカルボニルオキシ基、メトキシ基、エトキシ基、n-プロピルオキシ基、n-ブチルオキシ基、n-ペンチルオキシ基、イソプロピルオキシ基、イソブチルオキシ基、tert-ブチルオキシ基、2-ヒドロキシエチルオキシ基、2-メトキシエチルオキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、2-フルオロエチルオキシ基、1-フルオロエチルオキシ基、1,1-ジフルオロエチルオキシ基、2,2,2-トリフルオロエチルオキシ基、カルボキシメチルオキシ基、2-アミノエチルオキシ基、アミノ基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、トリフルオロアセチルアミノ基、トリクロロアセチルアミノ基、ピバロイルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、フタロイルアミノ基、トリチルアミノ基、アリルアミノ基、ベンジルアミノ基、p-メトキシベンジルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、(9-フルオレニル)メトキシカルボニルアミノ基、アリルオキシカルボニルアミノ基、メタンスルホニルアミノ基、p-トルエンスルホニルアミノ基、ベンジリデンアミノ基、ジフェニルメチレンアミノ基、ジフェニルホスホリルアミノ基、tert-ブチルスルフィニルアミノ基、トリメチルシリルアミノ基、tert-ブチルジメチルシリルアミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、2-ヒドロキシエチルアミノ基、2-メトキシエチルアミノ基、2-フルオロエチルアミノ基、フェニルアミノ基、ピリジルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基、アミジノ基、アミドキシム基、O-メチルアミドキシム基、O-アセチルアミドキシム基、アミノカルボニル基、N-メチルアミノカルボニル基、N,N-ジメチルアミノカルボニル基、N-(2-ヒドロキシエチル)アミノカルボニル基、N-(2-メトキシエチル)アミノカルボニル基、N-(2-フルオロエチル)アミノカルボニル基、N-(アセチル)アミノカルボニル基、N-(メタンスルホニル)アミノカルボニル基、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、n-プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、2-ヒドロキシエチルスルホニル基、2-メトキシエチルスルホニル基、フルオロメチルスルホニル基、ジフルオロメチルスルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基、2-フルオロエチルスルホニル基、1,1-ジフルオロエチルスルホニル基、2,2,2-トリフルオロエチルスルホニル基、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、n-プロピルスルフィニル基、イソプロピルスルフィニル基、2-ヒドロキシエチルスルフィニル基、2-メトキシエチルスルフィニル基、フルオロメチルスルフィニル基、ジフルオロメチルスルフィニル基、トリフルオロメチルスルフィニル基、2-フルオロエチルスルフィニル基、1,1-ジフルオロエチルスルフィニル基、2,2,2-トリフルオロエチルスルフィニル基、アミノスルホニル基、N-メチルアミノスルホニル基、N,N-ジメチルアミノスルホニル基、N-(2-ヒドロキシエチル)アミノスルホニル基、N-(2-メトキシエチル)アミノスルホニル基、N-(2-フルオロエチル)アミノスルホニル基、および、N-(アセチル)アミノスルホニル基等を挙げることができる。
R1bのより好ましい例として、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、メチル基、エチル基、ヒドロキシメチル基、1-ヒドロキシエチル基、2-ヒドロキシエチル基、アミノメチル基、1-アミノエチル基、2-アミノエチル基、1,2-ジヒドロキシエチル基、1-アミノ-2-ヒドロキシエチル基、2-アミノ-1-ヒドロキシエチル基、1,2-ジアミノエチル基、1-カルボキシメチル基、1-カルボキシ-1-ヒドロキシメチル基、2-カルボキシエチル基、2-カルボキシ-1-ヒドロキシエチル基、2-カルボキシ-2-ヒドロキシエチル基、2-カルボキシ-1,2-ジヒドロキシエチル基、2-アミノ-1,2-ジオキソエチル基、1-アミノ-1-カルボキシメチル基、1-アミノ-2-カルボキシエチル基、2-アミノ-2-カルボキシエチル基、2-カルボキシ-1-オキソエチル基、ビニル基、2-プロペニル基、1-フルオロビニル基、2-フルオロビニル基、2,2-ジフルオロビニル基、2-カルボキシビニル基、2-カルボキシ-1-ヒドロキシビニル基、2-カルボキシ-2-ヒドロキシビニル基、3-ヒドロキシ-1-プロペニル基、3-アミノ-1-プロペニル基、3-カルボキシフェニル基、2-ピリジル基、3-ピリジル基、4-ピリジル基、4-カルボキシ-2-ピリジル基、5-カルボキシ-2-ピリジル基、5-カルボキシ-3-ピリジル基、6-カルボキシ-3-ピリジル基、チオフェニル基、4-カルボキシチオフェニル基、5-カルボキシチオフェニル基、2-チアゾリル基、4-カルボキシ-2-チアゾリル基、5-カルボキシ-2-チアゾリル基、4-チアゾリル基、2-カルボキシ-4-チアゾリル基、5-チアゾリル基、2-カルボキシ-5-チアゾリル基、1-ピロリル基、3-カルボキシ-1-ピロリル基、2-ピロリル基、4-カルボキシ-2-ピロリル基、5-カルボキシ-2-ピロリル基、3-ピロリル基、5-カルボキシ-3-ピロリル基、1-ピラゾリル基、3-カルボキシ-1-ピラゾリル基、4-カルボキシ-1-ピラゾリル基、3-ピラゾリル基、5-カルボキシ-3-ピラゾリル基、4-ピラゾリル基、4-ピラゾリル基、1-イミダゾリル基、4-カルボキシ-1-イミダゾリル基、2-イミダゾリル基、4-カルボキシ-2-イミダゾリル基、4-イミダゾリル基、2-カルボキシ-4-イミダゾリル基、1,2,3-トリアゾール-1-イル基、4-カルボキシ-1,2,3-トリアゾール-1-イル基、1,2,3-トリアゾール-4-イル基、1,3,4-トリアゾール-1-イル基、1,3,4-トリアゾール-2-イル基、5-カルボキシ-1,3,4-トリアゾール-2-イル基、2-テトラヒドロフラニル基、4-カルボキシ-2-テトラヒドロフラニル基、5-カルボキシ-2-テトラヒドロフラニル基、3-テトラヒドロフラニル基、5-カルボキシ-3-テトラヒドロフラニル基、2-オキソオキサゾリジン-3-イル基、5-カルボキシ-2-オキソオキサゾリジン-3-イル基、2-オキソオキサゾリジン-4-イル基、2-オキソオキサゾリジン-5-イル基、4-モルホニル基、2-カルボキシ-4-モルホニル基、ヒドロキシ基、アミノカルボニルオキシ基、メトキシ基、2-ヒドロキシエチルオキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、カルボキシメチルオキシ基、2-アミノエチルオキシ基、アミノ基、アセチルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、メタンスルホニルアミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、2-ヒドロキシエチルアミノ基、2-メトキシエチルアミノ基、2-フルオロエチルアミノ基、ピリジルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基、アミジノ基、アミドキシム基、O-メチルアミドキシム基、O-アセチルアミドキシム基、アミノカルボニル基、N-メチルアミノカルボニル基、N,N-ジメチルアミノカルボニル基、メチルスルホニル基、メチルスルフィニル基、アミノスルホニル基、N-メチルアミノスルホニル基、N,N-ジメチルアミノスルホニル基、および、N-(アセチル)アミノスルホニル基等を挙げることができる。
R1bの特に好ましい具体例は、水素原子、シアノ基、メチル基、2-カルボキシ-1,2-ジヒドロキシエチル基、2-カルボキシビニル基、5-カルボキシチオフェニル基、アミジノ基、アミドキシム基、O-メチルアミドキシム基、および、O-アセチルアミドキシム基である。
A1は、一般式CR2[式中、R2は、結合手(L1上の隣接する原子の結合手と一体となって、または隣接するA2の結合手と一体となって二重結合を形成する)、ハロゲン原子、シアノ基、または、置換基群αから選択される基を意味する]、または、窒素原子を表わすが、好ましくは、窒素原子であるが、一般式CR2である場合も好ましく、その場合、置換基R2は、結合手(隣接するL1上の原子の結合手と一体となって、または隣接するA2の結合手と一体となって二重結合を形成する)、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルカノイル基、置換されていてもよい単環式炭化水素環基または複素環基、保護または置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよい低級アルコキシ基、保護または置換されていてもよいアミノ基、アジド基、置換されていてもよいアミジノ基、保護されていてもよいカルボキシ基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよい低級アルキルスルホニル基、置換されていてもよい低級アルキルスルフィニル基、および置換されていてもよいアミノスルホニル基から選ばれる。
ここで、R2の具体例として、結合手(隣接するL1上の原子の結合手と一体となって
、または隣接するA2の結合手と一体となって二重結合を形成する)、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、メチル基、エチル基、n-プロピル基、n-ブチル基、n-ペンチル基、イソプロピル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、1-ヒドロキシエチル基、2-ヒドロキシエチル基、2-メトキシエチル基、1-メトキシエチル基、アミノメチル基、メチルアミノメチル基、ジメチルアミノメチル基、1-アミノエチル基、2-アミノエチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、2-フルオロエチル基、1-フルオロエチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、1,1-ジフルオロエチル基、1,2-ジヒドロキシエチル基、1-アミノ-2-ヒドロキシエチル基、2-アミノ-1-ヒドロキシエチル基、1,2-ジアミノエチル基、1-カルボキシメチル基、1-カルボキシ-1-ヒドロキシメチル基、2-カルボキシエチル基、2-カルボキシ-1-ヒドロキシエチル基、2-カルボキシ-2-ヒドロキシエチル基、2-カルボキシ-1,2-ジヒドロキシエチル基、2-アミノ-1,2-ジオキソエチル基、1-アミノ-1-カルボキシメチル基、1-アミノ-2-カルボキシエチル基、2-アミノ-2-カルボキシエチル基、2-カルボキシ-1-オキソエチル基、ビニル基、1-フルオロビニル基、2-フルオロビニル基、2,2-ジフルオロビニル基、1-プロペニル基、2-プロペニル基、2-カルボキシビニル基、2-カルボキシ-1-フルオロビニル基、2-カルボキシ-2-フルオロビニル基、2-カルボキシ-1,2-ジフルオロビニル基、2-カルボキシ-1-ヒドロキシビニル基、2-カルボキシ-2-ヒドロキシビニル基、3-ヒドロキシ-1-プロペニル基、3-アミノ-1-プロペニル基、フェニル基、3-カルボキシフェニル基、2-ピリジル基、3-ピリジル基、4-ピリジル基、4-カルボキシ-2-ピリジル基、5-カルボキシ-2-ピリジル基、5-カルボキシ-3-ピリジル基、6-カルボキシ-3-ピリジル基、チオフェニル基、4-カルボキシチオフェニル基、5-カルボキシチオフェニル基、2-チアゾリル基、4-カルボキシ-2-チアゾリル基、5-カルボキシ-2-チアゾリル基、4-チアゾリル基、2-カルボキシ-4-チアゾリル基、5-チアゾリル基、2-カルボキシ-5-チアゾリル基、1-ピロリル基、3-カルボキシ-1-ピロリル基、2-ピロリル基、4-カルボキシ-2-ピロリル基、5-カルボキシ-2-ピロリル基、3-ピロリル基、5-カルボキシ-3-ピロリル基、1-ピラゾリル基、3-カルボキシ-1-ピラゾリル基、4-カルボキシ-1-ピラゾリル基、3-ピラゾリル基、5-カルボキシ-3-ピラゾリル基、4-ピラゾリル基、4-ピラゾリル基、1-イミダゾリル基、4-カルボキシ-1-イミダゾリル基、2-イミダゾリル基、4-カルボキシ-2-イミダゾリル基、4-イミダゾリル基、2-カルボキシ-4-イミダゾリル基、1,2,3-トリアゾール-1-イル基、4-カルボキシ-1,2,3-トリアゾール-1-イル基、1,2,3-トリアゾール-4-イル基、1,3,4-トリアゾール-1-イル基、1,3,4-トリアゾール-2-イル基、5-カルボキシ-1,3,4-トリアゾール-2-イル基、2-テトラヒドロフラニル基、4-カルボキシ-2-テトラヒドロフラニル基、5-カルボキシ-2-テトラヒドロフラニル基、3-テトラヒドロフラニル基、5-カルボキシ-3-テトラヒドロフラニル基、2-オキソオキサゾリジン-3-イル基、5-カルボキシ-2-オキソオキサゾリジン-3-イル基、2-オキソオキサゾリジン-4-イル基、2-オキソオキサゾリジン-5-イル基、4-モルホニル基、2-カルボキシ-4-モルホニル基、ヒドロキシ基、メトキシメチルオキシ基、ベンジルオキシメチルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、トリメチルシリルオキシ基、トリエチルシリルオキシ基、tert-ブチルジメチルシリルオキシ基、tert-ブチルジフェニルシリルオキシ基、アセトキシ基、トリフルオロアセトキシ基、トリクロロアセトキシ基、ピバロイルオキシ基、ベンジルオキシ基、p-メトキシベンジルオキシ基、p-ニトロベンジルオキシ基、ベンズヒドリルオキシ基、トリチルオキシ基、アミノカルボニルオキシ基、メトキシ基、エトキシ基、n-プロピルオキシ基、n-ブチルオキシ基、n-ペンチルオキシ基、イソプロピルオキシ基、イソブチルオキシ基、tert-ブチルオキシ基、2-ヒドロキシエチルオキシ基、2-メトキシエチルオキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、2-フルオロエチルオキシ基、1-フルオロエチルオキシ基、1,1-ジフルオロエチルオキシ基、2,2,2-トリフルオロエチルオキシ基、カルボキシメチルオキシ基、2-アミノエチルオキシ基、アミノ基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、トリフルオロアセチルアミノ基、トリクロロアセチルアミノ基、ピバロイルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、フタロイルアミノ基、トリチルアミノ基、アリルアミノ基、ベンジルアミノ基、p-メトキシベンジルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、(9-フルオレニル)メトキシカルボニルアミノ基、アリルオキシカルボニルアミノ基、メタンスルホニルアミノ基、p-トルエンスルホニルアミノ基、ベンジリデンアミノ基、ジフェニルメチレンアミノ基、ジフェニルホスホリルアミノ基、tert-ブチルスルフィニルアミノ基、トリメチルシリルアミノ基、tert-ブチルジメチルシリルアミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、2-ヒドロキシエチルアミノ基、2-メトキシエチルアミノ基、2-フルオロエチルアミノ基、フェニルアミノ基、ピリジルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基、アジド基、アミジノ基、アミドキシム基、O-メチルアミドキシム基、O-アセチルアミドキシム基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基、(9-フルオレニル)メトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ジフェニルメチルオキシカルボニル基、トリチルオキシカルボニル基、トリメチルシリルオキシカルボニル基、tert-ブチルジメチルシリルオキシカルボニル基、(メトキシカルボニルオキシ)メチルオキシカルボニル基、1-(メトキシカルボニルオキシ)エチルオキシカルボニル基、(tert-ブトキシカルボニルオキシ)メチルオキシカルボニル基、1-(tert-ブトキシカルボニルオキシ)エチルオキシカルボニル基、(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)メチルオキシカルボニル基、1-(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、N-メチルアミノカルボニル基、N,N-ジメチルアミノカルボニル基、N-(2-ヒドロキシエチル)アミノカルボニル基、N-(2-メトキシエチル)アミノカルボニル基、N-(2-フルオロエチル)アミノカルボニル基、N-(アセチル)アミノカルボニル基、N-(メタンスルホニル)アミノカルボニル基、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、n-プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、2-ヒドロキシエチルスルホニル基、2-メトキシエチルスルホニル基、フルオロメチルスルホニル基、ジフルオロメチルスルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基、2-フルオロエチルスルホニル基、1,1-ジフルオロエチルスルホニル基、2,2,2-トリフルオロエチルスルホニル基、アミノメチルスルホニル基、メチルアミノメチルスルホニル基、ジメチルアミノメチルスルホニル基、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、n-プロピルスルフィニル基、イソプロピルスルフィニル基、2-ヒドロキシエチルスルフィニル基、2-メトキシエチルスルフィニル基、フルオロメチルスルフィニル基、ジフルオロメチルスルフィニル基、トリフルオロメチルスルフィニル基、2-フルオロエチルスルフィニル基、1,1-ジフルオロエチルスルフィニル基、2,2,2-トリフルオロエチルスルフィニル基、アミノメチルスルフィニル基、ジメチルアミノスルフィニル基、アミノスルホニル基、N-メチルアミノスルホニル基、N,N-ジメチルアミノスルホニル基、N-(2-ヒドロキシエチル)アミノスルホニル基、N-(2-メトキシエチル)アミノスルホニル基、N-(2-フルオロエチル)アミノスルホニル基、および、N-(アセチル)アミノスルホニル基等を挙げることができる。
、または隣接するA2の結合手と一体となって二重結合を形成する)、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、メチル基、エチル基、n-プロピル基、n-ブチル基、n-ペンチル基、イソプロピル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、1-ヒドロキシエチル基、2-ヒドロキシエチル基、2-メトキシエチル基、1-メトキシエチル基、アミノメチル基、メチルアミノメチル基、ジメチルアミノメチル基、1-アミノエチル基、2-アミノエチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、2-フルオロエチル基、1-フルオロエチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、1,1-ジフルオロエチル基、1,2-ジヒドロキシエチル基、1-アミノ-2-ヒドロキシエチル基、2-アミノ-1-ヒドロキシエチル基、1,2-ジアミノエチル基、1-カルボキシメチル基、1-カルボキシ-1-ヒドロキシメチル基、2-カルボキシエチル基、2-カルボキシ-1-ヒドロキシエチル基、2-カルボキシ-2-ヒドロキシエチル基、2-カルボキシ-1,2-ジヒドロキシエチル基、2-アミノ-1,2-ジオキソエチル基、1-アミノ-1-カルボキシメチル基、1-アミノ-2-カルボキシエチル基、2-アミノ-2-カルボキシエチル基、2-カルボキシ-1-オキソエチル基、ビニル基、1-フルオロビニル基、2-フルオロビニル基、2,2-ジフルオロビニル基、1-プロペニル基、2-プロペニル基、2-カルボキシビニル基、2-カルボキシ-1-フルオロビニル基、2-カルボキシ-2-フルオロビニル基、2-カルボキシ-1,2-ジフルオロビニル基、2-カルボキシ-1-ヒドロキシビニル基、2-カルボキシ-2-ヒドロキシビニル基、3-ヒドロキシ-1-プロペニル基、3-アミノ-1-プロペニル基、フェニル基、3-カルボキシフェニル基、2-ピリジル基、3-ピリジル基、4-ピリジル基、4-カルボキシ-2-ピリジル基、5-カルボキシ-2-ピリジル基、5-カルボキシ-3-ピリジル基、6-カルボキシ-3-ピリジル基、チオフェニル基、4-カルボキシチオフェニル基、5-カルボキシチオフェニル基、2-チアゾリル基、4-カルボキシ-2-チアゾリル基、5-カルボキシ-2-チアゾリル基、4-チアゾリル基、2-カルボキシ-4-チアゾリル基、5-チアゾリル基、2-カルボキシ-5-チアゾリル基、1-ピロリル基、3-カルボキシ-1-ピロリル基、2-ピロリル基、4-カルボキシ-2-ピロリル基、5-カルボキシ-2-ピロリル基、3-ピロリル基、5-カルボキシ-3-ピロリル基、1-ピラゾリル基、3-カルボキシ-1-ピラゾリル基、4-カルボキシ-1-ピラゾリル基、3-ピラゾリル基、5-カルボキシ-3-ピラゾリル基、4-ピラゾリル基、4-ピラゾリル基、1-イミダゾリル基、4-カルボキシ-1-イミダゾリル基、2-イミダゾリル基、4-カルボキシ-2-イミダゾリル基、4-イミダゾリル基、2-カルボキシ-4-イミダゾリル基、1,2,3-トリアゾール-1-イル基、4-カルボキシ-1,2,3-トリアゾール-1-イル基、1,2,3-トリアゾール-4-イル基、1,3,4-トリアゾール-1-イル基、1,3,4-トリアゾール-2-イル基、5-カルボキシ-1,3,4-トリアゾール-2-イル基、2-テトラヒドロフラニル基、4-カルボキシ-2-テトラヒドロフラニル基、5-カルボキシ-2-テトラヒドロフラニル基、3-テトラヒドロフラニル基、5-カルボキシ-3-テトラヒドロフラニル基、2-オキソオキサゾリジン-3-イル基、5-カルボキシ-2-オキソオキサゾリジン-3-イル基、2-オキソオキサゾリジン-4-イル基、2-オキソオキサゾリジン-5-イル基、4-モルホニル基、2-カルボキシ-4-モルホニル基、ヒドロキシ基、メトキシメチルオキシ基、ベンジルオキシメチルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、トリメチルシリルオキシ基、トリエチルシリルオキシ基、tert-ブチルジメチルシリルオキシ基、tert-ブチルジフェニルシリルオキシ基、アセトキシ基、トリフルオロアセトキシ基、トリクロロアセトキシ基、ピバロイルオキシ基、ベンジルオキシ基、p-メトキシベンジルオキシ基、p-ニトロベンジルオキシ基、ベンズヒドリルオキシ基、トリチルオキシ基、アミノカルボニルオキシ基、メトキシ基、エトキシ基、n-プロピルオキシ基、n-ブチルオキシ基、n-ペンチルオキシ基、イソプロピルオキシ基、イソブチルオキシ基、tert-ブチルオキシ基、2-ヒドロキシエチルオキシ基、2-メトキシエチルオキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、2-フルオロエチルオキシ基、1-フルオロエチルオキシ基、1,1-ジフルオロエチルオキシ基、2,2,2-トリフルオロエチルオキシ基、カルボキシメチルオキシ基、2-アミノエチルオキシ基、アミノ基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、トリフルオロアセチルアミノ基、トリクロロアセチルアミノ基、ピバロイルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、フタロイルアミノ基、トリチルアミノ基、アリルアミノ基、ベンジルアミノ基、p-メトキシベンジルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、(9-フルオレニル)メトキシカルボニルアミノ基、アリルオキシカルボニルアミノ基、メタンスルホニルアミノ基、p-トルエンスルホニルアミノ基、ベンジリデンアミノ基、ジフェニルメチレンアミノ基、ジフェニルホスホリルアミノ基、tert-ブチルスルフィニルアミノ基、トリメチルシリルアミノ基、tert-ブチルジメチルシリルアミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、2-ヒドロキシエチルアミノ基、2-メトキシエチルアミノ基、2-フルオロエチルアミノ基、フェニルアミノ基、ピリジルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基、アジド基、アミジノ基、アミドキシム基、O-メチルアミドキシム基、O-アセチルアミドキシム基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基、(9-フルオレニル)メトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ジフェニルメチルオキシカルボニル基、トリチルオキシカルボニル基、トリメチルシリルオキシカルボニル基、tert-ブチルジメチルシリルオキシカルボニル基、(メトキシカルボニルオキシ)メチルオキシカルボニル基、1-(メトキシカルボニルオキシ)エチルオキシカルボニル基、(tert-ブトキシカルボニルオキシ)メチルオキシカルボニル基、1-(tert-ブトキシカルボニルオキシ)エチルオキシカルボニル基、(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)メチルオキシカルボニル基、1-(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、N-メチルアミノカルボニル基、N,N-ジメチルアミノカルボニル基、N-(2-ヒドロキシエチル)アミノカルボニル基、N-(2-メトキシエチル)アミノカルボニル基、N-(2-フルオロエチル)アミノカルボニル基、N-(アセチル)アミノカルボニル基、N-(メタンスルホニル)アミノカルボニル基、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、n-プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、2-ヒドロキシエチルスルホニル基、2-メトキシエチルスルホニル基、フルオロメチルスルホニル基、ジフルオロメチルスルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基、2-フルオロエチルスルホニル基、1,1-ジフルオロエチルスルホニル基、2,2,2-トリフルオロエチルスルホニル基、アミノメチルスルホニル基、メチルアミノメチルスルホニル基、ジメチルアミノメチルスルホニル基、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、n-プロピルスルフィニル基、イソプロピルスルフィニル基、2-ヒドロキシエチルスルフィニル基、2-メトキシエチルスルフィニル基、フルオロメチルスルフィニル基、ジフルオロメチルスルフィニル基、トリフルオロメチルスルフィニル基、2-フルオロエチルスルフィニル基、1,1-ジフルオロエチルスルフィニル基、2,2,2-トリフルオロエチルスルフィニル基、アミノメチルスルフィニル基、ジメチルアミノスルフィニル基、アミノスルホニル基、N-メチルアミノスルホニル基、N,N-ジメチルアミノスルホニル基、N-(2-ヒドロキシエチル)アミノスルホニル基、N-(2-メトキシエチル)アミノスルホニル基、N-(2-フルオロエチル)アミノスルホニル基、および、N-(アセチル)アミノスルホニル基等を挙げることができる。
R2の好ましい例として、結合手(隣接するL1上の原子の結合手と一体となって、または隣接するA2の結合手と一体となって二重結合を形成する)、水素原子、フッ素原子、シアノ基、メチル基、エチル基、n-プロピル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、1-ヒドロキシエチル基、2-ヒドロキシエチル基、2-メトキシエチル基、1-メトキシエチル基、アミノメチル基、メチルアミノメチル基、ジメチルアミノメチル基、1-アミノエチル基、2-アミノエチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、2-フルオロエチル基、1-フルオロエチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、1,1-ジフルオロエチル基、1,2-ジヒドロキシエチル基、1-アミノ-2-ヒドロキシエチル基、2-アミノ-1-ヒドロキシエチル基、1,2-ジアミノエチル基、1-カルボキシメチル基、1-カルボキシ-1-ヒドロキシメチル基、2-カルボキシエチル基、2-カルボキシ-1-ヒドロキシエチル基、2-カルボキシ-2-ヒドロキシエチル基、2-カルボキシ-1,2-ジヒドロキシエチル基、2-アミノ-1,2-ジオキソエチル基、1-アミノ-1-カルボキシメチル基、1-アミノ-2-カルボキシエチル基、2-アミノ-2-カルボキシエチル基、2-カルボキシ-1-オキソエチル基、ヒドロキシ基、アミノカルボニルオキシ基、メトキシ基、エトキシ基、2-ヒドロキシエチルオキシ基、2-メトキシエチルオキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、2-フルオロエチルオキシ基、1-フルオロエチルオキシ基、1,1-ジフルオロエチルオキシ基、2,2,2-トリフルオロエチルオキシ基、カルボキシメチルオキシ基、2-アミノエチルオキシ基、アミノ基、アセチルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、メタンスルホニルアミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、2-ヒドロキシエチルアミノ基、2-メトキシエチルアミノ基、2-フルオロエチルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基、カルボキシ基、アミノカルボニル基、N-メチルアミノカルボニル基、N,N-ジメチルアミノカルボニル基、N-(2-ヒドロキシエチル)アミノカルボニル基、N-(2-メトキシエチル)アミノカルボニル基、N-(2-フルオロエチル)アミノカルボニル基、N-(アセチル)アミノカルボニル基、N-(メタンスルホニル)アミノカルボニル基、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、2-ヒドロキシエチルスルホニル基、2-メトキシエチルスルホニル基、フルオロメチルスルホニル基、ジフルオロメチルスルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基、2-フルオロエチルスルホニル基、1,1-ジフルオロエチルスルホニル基、2,2,2-トリフルオロエチルスルホニル基、アミノメチルスルホニル基、メチルアミノメチルスルホニル基、ジメチルアミノメチルスルホニル基、アミノスルホニル基、N-メチルアミノスルホニル基、N,N-ジメチルアミノスルホニル基、N-(2-ヒドロキシエチル)アミノスルホニル基、N-(2-メトキシエチル)アミノスルホニル基、N-(2-フルオロエチル)アミノスルホニル基、および、N-(アセチル)アミノスルホニル基、等を挙げることができる。
より好ましくは、結合手(隣接するL1上の原子の結合手と一体となって、または隣接するA2の結合手と一体となって二重結合を形成する)、水素原子、フッ素原子、シアノ基、メチル基、エチル基、ヒドロキシメチル基、アミノメチル基、メチルアミノメチル基、ジメチルアミノメチル基、2-アミノエチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、2-フルオロエチル基、1,2-ジヒドロキシエチル基、1-アミノ-2-ヒドロキシエチル基、2-アミノ-1-ヒドロキシエチル基、1,2-ジアミノエチル基、1-カルボキシメチル基、1-カルボキシ-1-ヒドロキシメチル基、2-カルボキシエチル基、2-カルボキシ-1-ヒドロキシエチル基、2-カルボキシ-2-ヒドロキシエチル基、2-カルボキシ-1,2-ジヒドロキシエチル基、2-アミノ-1,2-ジオキソエチル基、1-アミノ-1-カルボキシメチル基、1-アミノ-2-カルボキシエチル基、2-アミノ-2-カルボキシエチル基、2-カルボキシ-1-オキソエチル基、ヒドロキシ基、アミノカルボニルオキシ基、メトキシ基、エトキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、2-カルボキシメチルオキシ基、2-アミノエチルオキシ基、アミノ基、アセチルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、メタンスルホニルアミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、2-ヒドロキシエチルアミノ基、2-フルオロエチルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基、アミジノ基、カルボキシ基、アミノカルボニル基、N-メチルアミノカルボニル基、N,N-ジメチルアミノカルボニル基、N-(アセチル)アミノカルボニル基、N-(メタンスルホニル)アミノカルボニル基、メチルスルホニル基、フルオロメチルスルホニル基、ジフルオロメチルスルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基、アミノメチルスルホニル基、メチルアミノメチルスルホニル基、ジメチルアミノメチルスルホニル基、アミノスルホニル基、N-メチルアミノスルホニル基、N,N-ジメチルアミノスルホニル基、および、N-(アセチル)アミノスルホニル基等を挙げることができる。
R2の特に好ましい例は、水素原子である。
R2の特に好ましい例は、水素原子である。
A2は、上述のように、一般式CR3R4、NR5、酸素原子、または酸化されていてもよい硫黄原子を表すが、一般式CR3R4である場合が好ましい。
A2が、一般式CR3R4である場合には、R3およびR4が、それぞれ独立に、結合手(A1が炭素原子である時にA1の結合手と一体となって、あるいはA3(A3自身が結合手の場合はA4)の結合手と一体となって二重結合を形成する)、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルケニル基、置換されていてもよい単環式炭化水素環基または複素環基、保護または置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよい低級アルコキシ基、保護または置換されていてもよいアミノ基、アジド基、置換されていてもよいアミジノ基、保護されていてもよいカルボキシ基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよい低級アルキルスルホニル基、置換されていてもよい低級アルキルスルフィニル基、置換されていてもよいアミノスルホニル基、あるいは、R3、R4が一体となって形成するオキソ基、または置換されていてもよいヒドロキシイミノ基である。
ここで、R3およびR4の具体例として、それぞれ独立に、結合手(A1が炭素原子である時にA1の結合手と一体となって、あるいはA3(A3自身が結合手の場合はA4)の結合手と一体となって二重結合を形成する)、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、メチル基、エチル基、n-プロピル基、n-ブチル基、n-ペンチル基、イソプロピル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、1-ヒドロキシエチル基、2-ヒドロキシエチル基、2-メトキシエチル基、1-メトキシエチル基、アミノメチル基、メチルアミノメチル基、ジメチルアミノメチル基、1-アミノエチル基、2-アミノエチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、2-フルオロエチル基、1-フルオロエチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、1,1-ジフルオロエチル基、1,2-ジヒドロキシエチル基、1-アミノ-2-ヒドロキシエチル基、2-アミノ-1-ヒドロキシエチル基、1,2-ジアミノエチル基、1-カルボキシメチル基、1-カルボキシ-1-ヒドロキシメチル基、2-カルボキシエチル基、2-カルボキシ-1-ヒドロキシエチル基、2-カルボキシ-2-ヒドロキシエチル基、2-カルボキシ-1,2-ジヒドロキシエチル基、2-アミノ-1,2-ジオキソエチル基、1-アミノ-1-カルボキシメチル基、1-アミノ-2-カルボキシエチル基、2-アミノ-2-カルボキシエチル基、2-カルボキシ-1-オキソエチル基、ビニル基、1-フルオロビニル基、2-フルオロビニル基、2,2-ジフルオロビニル基、1-プロペニル基、2-プロペニル基、2-カルボキシビニル基、2-カルボキシ-1-フルオロビニル基、2-カルボキシ-2-フルオロビニル基、2-カルボキシ-1,2-ジフルオロビニル基、2-カルボキシ-1-ヒドロキシビニル基、2-カルボキシ-2-ヒドロキシビニル基、3-ヒドロキシ-1-プロペニル基、3-アミノ-1-プロペニル基、フェニル基、3-カルボキシフェニル基、2-ピリジル基、3-ピリジル基、4-ピリジル基、4-カルボキシ-2-ピリジル基、5-カルボキシ-2-ピリジル基、5-カルボキシ-3-ピリジル基、6-カルボキシ-3-ピリジル基、チオフェニル基、4-カルボキシチオフェニル基、5-カルボキシチオフェニル基、2-チアゾリル基、4-カルボキシ-2-チアゾリル基、5-カルボキシ-2-チアゾリル基、4-チアゾリル基、2-カルボキシ-4-チアゾリル基、5-チアゾリル基、2-カルボキシ-5-チアゾリル基、1-ピロリル基、3-カルボキシ-1-ピロリル基、2-ピロリル基、4-カルボキシ-2-ピロリル基、5-カルボキシ-2-ピロリル基、3-ピロリル基、5-カルボキシ-3-ピロリル基、1-ピラゾリル基、3-カルボキシ-1-ピラゾリル基、4-カルボキシ-1-ピラゾリル基、3-ピラゾリル基、5-カルボキシ-3-ピラゾリル基、4-ピラゾリル基、4-ピラゾリル基、1-イミダゾリル基、4-カルボキシ-1-イミダゾリル基、2-イミダゾリル基、4-カルボキシ-2-イミダゾリル基、4-イミダゾリル基、2-カルボキシ-4-イミダゾリル基、1,2,3-トリアゾール-1-イル基、4-カルボキシ-1,2,3-トリアゾール-1-イル基、1,2,3-トリアゾール-4-イル基、1,3,4-トリアゾール-1-イル基、1,3,4-トリアゾール-2-イル基、5-カルボキシ-1,3,4-トリアゾール-2-イル基、2-テトラヒドロフラニル基、4-カルボキシ-2-テトラヒドロフラニル基、5-カルボキシ-2-テトラヒドロフラニル基、3-テトラヒドロフラニル基、5-カルボキシ-3-テトラヒドロフラニル基、2-オキソオキサゾリジン-3-イル基、5-カルボキシ-2-オキソオキサゾリジン-3-イル基、2-オキソオキサゾリジン-4-イル基、2-オキソオキサゾリジン-5-イル基、4-モルホニル基、2-カルボキシ-4-モルホニル基、ヒドロキシ基、メトキシメチルオキシ基、ベンジルオキシメチルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、トリメチルシリルオキシ基、トリエチルシリルオキシ基、tert-ブチルジメチルシリルオキシ基、tert-ブチルジフェニルシリルオキシ基、アセトキシ基、トリフルオロアセトキシ基、トリクロロアセトキシ基、ピバロイルオキシ基、ベンジルオキシ基、p-メトキシベンジルオキシ基、p-ニトロベンジルオキシ基、ベンズヒドリルオキシ基、トリチルオキシ基、アミノカルボニルオキシ基、メトキシ基、エトキシ基、n-プロピルオキシ基、n-ブチルオキシ基、n-ペンチルオキシ基、イソプロピルオキシ基、イソブチルオキシ基、tert-ブチルオキシ基、2-ヒドロキシエチルオキシ基、2-メトキシエチルオキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、2-フルオロエチルオキシ基、1-フルオロエチルオキシ基、1,1-ジフルオロエチルオキシ基、2,2,2-トリフルオロエチルオキシ基、カルボキシメチルオキシ基、2-アミノエチルオキシ基、アミノ基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、トリフルオロアセチルアミノ基、トリクロロアセチルアミノ基、ピバロイルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、フタロイルアミノ基、トリチルアミノ基、アリルアミノ基、ベンジルアミノ基、p-メトキシベンジルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、(9-フルオレニル)メトキシカルボニルアミノ基、アリルオキシカルボニルアミノ基、メタンスルホニルアミノ基、p-トルエンスルホニルアミノ基、ベンジリデンアミノ基、ジフェニルメチレンアミノ基、ジフェニルホスホリルアミノ基、tert-ブチルスルフィニルアミノ基、トリメチルシリルアミノ基、tert-ブチルジメチルシリルアミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、2-ヒドロキシエチルアミノ基、2-メトキシエチルアミノ基、2-フルオロエチルアミノ基、フェニルアミノ基、ピリジルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基、アジド基、アミジノ基、アミドキシム基、O-メチルアミドキシム基、O-アセチルアミドキシム基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基、(9-フルオレニル)メトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ジフェニルメチルオキシカルボニル基、トリチルオキシカルボニル基、トリメチルシリルオキシカルボニル基、tert-ブチルジメチルシリルオキシカルボニル基、(メトキシカルボニルオキシ)メチルオキシカルボニル基、1-(メトキシカルボニルオキシ)エチルオキシカルボニル基、(tert-ブトキシカルボニルオキシ)メチルオキシカルボニル基、1-(tert-ブトキシカルボニルオキシ)エチルオキシカルボニル基、(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)メチルオキシカルボニル基、1-(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、N-メチルアミノカルボニル基、N,N-ジメチルアミノカルボニル基、N-(2-ヒドロキシエチル)アミノカルボニル基、N-(2-メトキシエチル)アミノカルボニル基、N-(2-フルオロエチル)アミノカルボニル基、N-(アセチル)アミノカルボニル基、N-(メタンスルホニル)アミノカルボニル基、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、n-プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、2-ヒドロキシエチルスルホニル基、2-メトキシエチルスルホニル基、フルオロメチルスルホニル基、ジフルオロメチルスルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基、2-フルオロエチルスルホニル基、1,1-ジフルオロエチルスルホニル基、2,2,2-トリフルオロエチルスルホニル基、アミノメチルスルホニル基、メチルアミノメチルスルホニル基、ジメチルアミノメチルスルホニル基、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、n-プロピルスルフィニル基、イソプロピルスルフィニル基、2-ヒドロキシエチルスルフィニル基、2-メトキシエチルスルフィニル基、フルオロメチルスルフィニル基、ジフルオロメチルスルフィニル基、トリフルオロメチルスルフィニル基、2-フルオロエチルスルフィニル基、1,1-ジフルオロエチルスルフィニル基、2,2,2-トリフルオロエチルスルフィニル基、アミノメチルスルフィニル基、ジメチルアミノスルフィニル基、アミノスルホニル基、N-メチルアミノスルホニル基、N,N-ジメチルアミノスルホニル基、N-(2-ヒドロキシエチル)アミノスルホニル基、N-(2-メトキシエチル)アミノスルホニル基、N-(2-フルオロエチル)アミノスルホニル基、および、N-(アセチル)アミノスルホニル基、オキソ基、ヒドロキシイミノ基、O-メチルヒドロキシイミノ基、O-(フルオロメチル)ヒドロキシイミノ基、O-(ジフルオロメチル)ヒドロキシイミノ基、O-(トリフルオロメチル)ヒドロキシイミノ基、O-(カルボキシメチル)ヒドロキシイミノ基、O-(ジフルオロカルボキシメチル)ヒドロキシイミノ基、O-(2-カルボキシイソプロピル)ヒドロキシイミノ基等を挙げることができる。
R3およびR4の好ましい具体例として、それぞれ独立に、結合手(A1が炭素原子である時にA1の結合手と一体となって、あるいはA3(A3自身が結合手の場合はA4)の結合手と一体となって二重結合を形成する)、水素原子、フッ素原子、シアノ基、メチル基、エチル基、n-プロピル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、1-ヒドロキシエチル基、2-ヒドロキシエチル基、2-メトキシエチル基、1-メトキシエチル基、アミノメチル基、メチルアミノメチル基、ジメチルアミノメチル基、1-アミノエチル基、2-アミノエチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、2-フルオロエチル基、1-フルオロエチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、1,1-ジフルオロエチル基、1,2-ジヒドロキシエチル基、1-アミノ-2-ヒドロキシエチル基、2-アミノ-1-ヒドロキシエチル基、1,2-ジアミノエチル基、1-カルボキシメチル基、1-カルボキシ-1-ヒドロキシメチル基、2-カルボキシエチル基、2-カルボキシ-1-ヒドロキシエチル基、2-カルボキシ-2-ヒドロキシエチル基、2-カルボキシ-1,2-ジヒドロキシエチル基、2-アミノ-1,2-ジオキソエチル基、1-アミノ-1-カルボキシメチル基、1-アミノ-2-カルボキシエチル基、2-アミノ-2-カルボキシエチル基、2-カルボキシ-1-オキソエチル基、ヒドロキシ基、アミノカルボニルオキシ基、メトキシ基、エトキシ基、n-プロピルオキシ基、n-ブチルオキシ基、n-ペンチルオキシ基、イソプロピルオキシ基、イソブチルオキシ基、tert-ブチルオキシ基、2-ヒドロキシエチルオキシ基、2-メトキシエチルオキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、2-フルオロエチルオキシ基、1-フルオロエチルオキシ基、1,1-ジフルオロエチルオキシ基、2,2,2-トリフルオロエチルオキシ基、カルボキシメチルオキシ基、2-アミノエチルオキシ基、アミノ基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、メタンスルホニルアミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、2-ヒドロキシエチルアミノ基、2-メトキシエチルアミノ基、2-フルオロエチルアミノ基、フェニルアミノ基、ピリジルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基、カルボキシ基、アミノカルボニル基、N-メチルアミノカルボニル基、N,N-ジメチルアミノカルボニル基、N-(2-ヒドロキシエチル)アミノカルボニル基、N-(2-メトキシエチル)アミノカルボニル基、N-(2-フルオロエチル)アミノカルボニル基、N-(アセチル)アミノカルボニル基、N-(メタンスルホニル)アミノカルボニル基、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、n-プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、2-ヒドロキシエチルスルホニル基、2-メトキシエチルスルホニル基、フルオロメチルスルホニル基、ジフルオロメチルスルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基、2-フルオロエチルスルホニル基、1,1-ジフルオロエチルスルホニル基、2,2,2-トリフルオロエチルスルホニル基、アミノメチルスルホニル基、メチルアミノメチルスルホニル基、ジメチルアミノメチルスルホニル基、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、n-プロピルスルフィニル基、イソプロピルスルフィニル基、2-ヒドロキシエチルスルフィニル基、2-メトキシエチルスルフィニル基、フルオロメチルスルフィニル基、ジフルオロメチルスルフィニル基、トリフルオロメチルスルフィニル基、2-フルオロエチルスルフィニル基、1,1-ジフルオロエチルスルフィニル基、2,2,2-トリフルオロエチルスルフィニル基、アミノメチルスルフィニル基、ジメチルアミノスルフィニル基、アミノスルホニル基、N-メチルアミノスルホニル基、N,N-ジメチルアミノスルホニル基、N-(2-ヒドロキシエチル)アミノスルホニル基、N-(2-メトキシエチル)アミノスルホニル基、N-(2-フルオロエチル)アミノスルホニル基、N-(アセチル)アミノスルホニル基、オキソ基、ヒドロキシイミノ基、O-メチルヒドロキシイミノ基、O-(フルオロメチル)ヒドロキシイミノ基、O-(ジフルオロメチル)ヒドロキシイミノ基、O-(トリフルオロメチル)ヒドロキシイミノ基、O-(カルボキシメチル)ヒドロキシイミノ基、O-(ジフルオロカルボキシメチル)ヒドロキシイミノ基、O-(2-カルボキシイソプロピル)ヒドロキシイミノ基等を挙げることができる。
R3およびR4のより好ましい具体例として、それぞれ独立に、結合手(A1が炭素原子である時にA1の結合手と一体となって、あるいはA3(A3自身が結合手の場合はA4)の結合手と一体となって二重結合を形成する)、水素原子、メチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、1-ヒドロキシエチル基、2-ヒドロキシエチル基、アミノメチル基、メチルアミノメチル基、ジメチルアミノメチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、1,2-ジヒドロキシエチル基、1-アミノ-2-ヒドロキシエチル基、2-アミノ-1-ヒドロキシエチル基、1,2-ジアミノエチル基、1-カルボキシメチル基、1-カルボキシ-1-ヒドロキシメチル基、2-カルボキシエチル基、2-カルボキシ-1-ヒドロキシエチル基、2-カルボキシ-2-ヒドロキシエチル基、2-カルボキシ-1,2-ジヒドロキシエチル基、2-アミノ-1,2-ジオキソエチル基、1-アミノ-1-カルボキシメチル基、1-アミノ-2-カルボキシエチル基、2-アミノ-2-カルボキシエチル基、2-カルボキシ-1-オキソエチル基、アミノカルボニルオキシ基、アミノ基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、メタンスルホニルアミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基、カルボキシ基、アミノカルボニル基、N-メチルアミノカルボニル基、N,N-ジメチルアミノカルボニル基、N-(アセチル)アミノカルボニル基、N-(メタンスルホニル)アミノカルボニル基、メチルスルホニル基、2-ヒドロキシエチルスルホニル基、フルオロメチルスルホニル基、ジフルオロメチルスルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基、アミノメチルスルホニル基、メチルアミノメチルスルホニル基、ジメチルアミノメチルスルホニル基、メチルスルフィニル基、2-ヒドロキシエチルスルフィニル基、フルオロメチルスルフィニル基、ジフルオロメチルスルフィニル基、トリフルオロメチルスルフィニル基、アミノメチルスルフィニル基、ジメチルアミノスルフィニル基、アミノスルホニル基、N-メチルアミノスルホニル基、N,N-ジメチルアミノスルホニル基、N-(2-ヒドロキシエチル)アミノスルホニル基、N-(アセチル)アミノスルホニル基、オキソ基、ヒドロキシイミノ基、O-メチルヒドロキシイミノ基、O-(フルオロメチル)ヒドロキシイミノ基、O-(カルボキシメチル)ヒドロキシイミノ基等を挙げることができる。
特に好ましくは、結合手(A1が炭素原子である時にA1の結合手と一体となって、あるいはA3(A3自身が結合手の場合はA4)の結合手と一体となって二重結合を形成する)、水素原子、メチル基、および、オキソ基である。
A2が、NR5である場合には、置換基R5は、結合手(A1が炭素原子である時にA1の結合手と一体となって、あるいはA3(A3自身が結合手の場合はA4)の結合手と一体となって二重結合を形成する)、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルカノイル基、置換されていてもよい単環式炭化水素環基または複素環基、保護または置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよい低級アルコキシ基、保護または置換されていてもよいアミノ基、アジド基、置換されていてもよいアミジノ基、保護されていてもよいカルボキシ基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよい低級アルキルスルホニル基、置換されていてもよい低級アルキルスルフィニル基、および置換されていてもよいアミノスルホニル基である。
ここで、R5の具体例として、結合手(A1が炭素原子である時にA1の結合手と一体となって、あるいはA3(A3自身が結合手の場合はA4)の結合手と一体となって二重結合を形成する)、水素原子、メチル基、エチル基、n-プロピル基、n-ブチル基、n-ペンチル基、イソプロピル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、1-ヒドロキシエチル基、2-ヒドロキシエチル基、2-メトキシエチル基、1-メトキシエチル基、アミノメチル基、メチルアミノメチル基、ジメチルアミノメチル基、1-アミノエチル基、2-アミノエチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、2-フルオロエチル基、1-フルオロエチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、1,1-ジフルオロエチル基、1,2-ジヒドロキシエチル基、1-アミノ-2-ヒドロキシエチル基、2-アミノ-1-ヒドロキシエチル基、1,2-ジアミノエチル基、1-カルボキシメチル基、1-カルボキシ-1-ヒドロキシメチル基、2-カルボキシエチル基、2-カルボキシ-1-ヒドロキシエチル基、2-カルボキシ-2-ヒドロキシエチル基、2-カルボキシ-1,2-ジヒドロキシエチル基、2-アミノ-1,2-ジオキソエチル基、1-アミノ-1-カルボキシメチル基、1-アミノ-2-カルボキシエチル基、2-アミノ-2-カルボキシエチル基、2-カルボキシ-1-オキソエチル基、2-ヒドロキシ-1-オキソエチル基、2-アミノ-1-オキソエチル基、2-(メチルアミノ)-1-オキソエチル基、2-(ジメチルアミノ)-1-オキソエチル基、2,3-ジヒドロキシプロピル基、2-アミノ-3-ヒドロキシプロピル基、3-アミノ-2-ヒドロキシプロピル基、2,3-ジアミノプロピル基、ビニル基、1-フルオロビニル基、2-フルオロビニル基、2,2-ジフルオロビニル基、1-プロペニル基、2-プロペニル基、2-カルボキシビニル基、2-カルボキシ-1-フルオロビニル基、2-カルボキシ-2-フルオロビニル基、2-カルボキシ-1,2-ジフルオロビニル基、2-カルボキシ-1-ヒドロキシビニル基、2-カルボキシ-2-ヒドロキシビニル基、3-ヒドロキシ-1-プロペニル基、3-アミノ-1-プロペニル基、フェニル基、3-カルボキシフェニル基、2-ピリジル基、3-ピリジル基、4-ピリジル基、4-カルボキシ-2-ピリジル基、5-カルボキシ-2-ピリジル基、5-カルボキシ-3-ピリジル基、6-カルボキシ-3-ピリジル基、チオフェニル基、4-カルボキシチオフェニル基、5-カルボキシチオフェニル基、2-チアゾリル基、4-カルボキシ-2-チアゾリル基、5-カルボキシ-2-チアゾリル基、4-チアゾリル基、2-カルボキシ-4-チアゾリル基、5-チアゾリル基、2-カルボキシ-5-チアゾリル基、1-ピロリル基、3-カルボキシ-1-ピロリル基、2-ピロリル基、4-カルボキシ-2-ピロリル基、5-カルボキシ-2-ピロリル基、3-ピロリル基、5-カルボキシ-3-ピロリル基、1-ピラゾリル基、3-カルボキシ-1-ピラゾリル基、4-カルボキシ-1-ピラゾリル基、3-ピラゾリル基、5-カルボキシ-3-ピラゾリル基、4-ピラゾリル基、4-ピラゾリル基、1-イミダゾリル基、4-カルボキシ-1-イミダゾリル基、2-イミダゾリル基、4-カルボキシ-2-イミダゾリル基、4-イミダゾリル基、2-カルボキシ-4-イミダゾリル基、1,2,3-トリアゾール-1-イル基、4-カルボキシ-1,2,3-トリアゾール-1-イル基、1,2,3-トリアゾール-4-イル基、1,3,4-トリアゾール-1-イル基、1,3,4-トリアゾール-2-イル基、5-カルボキシ-1,3,4-トリアゾール-2-イル基、2-テトラヒドロフラニル基、4-カルボキシ-2-テトラヒドロフラニル基、5-カルボキシ-2-テトラヒドロフラニル基、3-テトラヒドロフラニル基、5-カルボキシ-3-テトラヒドロフラニル基、2-オキソオキサゾリジン-3-イル基、5-カルボキシ-2-オキソオキサゾリジン-3-イル基、2-オキソオキサゾリジン-4-イル基、2-オキソオキサゾリジン-5-イル基、4-モルホニル基、2-カルボキシ-4-モルホニル基、ヒドロキシ基、メトキシメチルオキシ基、ベンジルオキシメチルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、トリメチルシリルオキシ基、トリエチルシリルオキシ基、tert-ブチルジメチルシリルオキシ基、tert-ブチルジフェニルシリルオキシ基、アセトキシ基、トリフルオロアセトキシ基、トリクロロアセトキシ基、ピバロイルオキシ基、ベンジルオキシ基、p-メトキシベンジルオキシ基、p-ニトロベンジルオキシ基、ベンズヒドリルオキシ基、トリチルオキシ基、アミノカルボニルオキシ基、メトキシ基、エトキシ基、n-プロピルオキシ基、n-ブチルオキシ基、n-ペンチルオキシ基、イソプロピルオキシ基、イソブチルオキシ基、tert-ブチルオキシ基、2-ヒドロキシエチルオキシ基、2-メトキシエチルオキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、2-フルオロエチルオキシ基、1-フルオロエチルオキシ基、1,1-ジフルオロエチルオキシ基、2,2,2-トリフルオロエチルオキシ基、カルボキシメチルオキシ基、2-アミノエチルオキシ基、アミノ基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、トリフルオロアセチルアミノ基、トリクロロアセチルアミノ基、ピバロイルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、フタロイルアミノ基、トリチルアミノ基、アリルアミノ基、ベンジルアミノ基、p-メトキシベンジルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、(9-フルオレニル)メトキシカルボニルアミノ基、アリルオキシカルボニルアミノ基、メタンスルホニルアミノ基、p-トルエンスルホニルアミノ基、ベンジリデンアミノ基、ジフェニルメチレンアミノ基、ジフェニルホスホリルアミノ基、tert-ブチルスルフィニルアミノ基、トリメチルシリルアミノ基、tert-ブチルジメチルシリルアミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、2-ヒドロキシエチルアミノ基、2-メトキシエチルアミノ基、2-フルオロエチルアミノ基、フェニルアミノ基、ピリジルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基、アジド基、アミジノ基、アミドキシム基、O-メチルアミドキシム基、O-アセチルアミドキシム基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基、(9-フルオレニル)メトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ジフェニルメチルオキシカルボニル基、トリチルオキシカルボニル基、トリメチルシリルオキシカルボニル基、tert-ブチルジメチルシリルオキシカルボニル基、(メトキシカルボニルオキシ)メチルオキシカルボニル基、1-(メトキシカルボニルオキシ)エチルオキシカルボニル基、(tert-ブトキシカルボニルオキシ)メチルオキシカルボニル基、1-(tert-ブトキシカルボニルオキシ)エチルオキシカルボニル基、(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)メチルオキシカルボニル基、1-(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、N-メチルアミノカルボニル基、N,N-ジメチルアミノカルボニル基、N-(2-ヒドロキシエチル)アミノカルボニル基、N-(2-メトキシエチル)アミノカルボニル基、N-(2-フルオロエチル)アミノカルボニル基、N-(アセチル)アミノカルボニル基、N-(メタンスルホニル)アミノカルボニル基、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、n-プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、2-ヒドロキシエチルスルホニル基、2-メトキシエチルスルホニル基、フルオロメチルスルホニル基、ジフルオロメチルスルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基、2-フルオロエチルスルホニル基、1,1-ジフルオロエチルスルホニル基、2,2,2-トリフルオロエチルスルホニル基、アミノメチルスルホニル基、メチルアミノメチルスルホニル基、ジメチルアミノメチルスルホニル基、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、n-プロピルスルフィニル基、イソプロピルスルフィニル基、2-ヒドロキシエチルスルフィニル基、2-メトキシエチルスルフィニル基、フルオロメチルスルフィニル基、ジフルオロメチルスルフィニル基、トリフルオロメチルスルフィニル基、2-フルオロエチルスルフィニル基、1,1-ジフルオロエチルスルフィニル基、2,2,2-トリフルオロエチルスルフィニル基、アミノメチルスルフィニル基、ジメチルアミノスルフィニル基、アミノスルホニル基、N-メチルアミノスルホニル基、N,N-ジメチルアミノスルホニル基、N-(2-ヒドロキシエチル)アミノスルホニル基、N-(2-メトキシエチル)アミノスルホニル基、N-(2-フルオロエチル)アミノスルホニル基、および、N-(アセチル)アミノスルホニル基等を挙げることができる。
A2が、酸化されていてもよい硫黄原子である場合には、例えば、―S(O2)-、―S(O)-、および、―S-等を例示することができる。
A3は、上述のように、一般式CR6R7、一般式NR8、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、または結合手を表すが、一般式CR6R7、一般式NR8、酸素原子、および、結合手が好ましい。
A3が、一般式CR6R7である場合には、置換基R6およびR7が、それぞれ独立に、結合手(隣接するA2、あるいはA4の結合手と一体となって二重結合を形成する)、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルカノイル基、置換されていてもよい単環式炭化水素環基または複素環基、保護または置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよい低級アルコキシ基、保護または置換されていてもよいアミノ基、アジド基、置換されていてもよいアミジノ基、保護されていてもよいカルボキシ基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよい低級アルキルスルホニル基、置換されていてもよい低級アルキルスルフィニル基、置換されていてもよいアミノスルホニル基、あるいは、R6、R7が一体となって形成するオキソ基、または置換されていてもよいヒドロキシイミノ基である。
ここで、R6およびR7の具体例として、それぞれ独立に、結合手(隣接するA2、あるいはA4の結合手と一体となって二重結合を形成する)、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、メチル基、エチル基、n-プロピル基、n-ブチル基、n-ペンチル基、イソプロピル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、1-ヒドロキシエチル基、2-ヒドロキシエチル基、2-メトキシエチル基、1-メトキシエチル基、アミノメチル基、メチルアミノメチル基、ジメチルアミノメチル基、1-アミノエチル基、2-アミノエチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、2-フルオロエチル基、1-フルオロエチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、1,1-ジフルオロエチル基、1,2-ジヒドロキシエチル基、1-アミノ-2-ヒドロキシエチル基、2-アミノ-1-ヒドロキシエチル基、1,2-ジアミノエチル基、1-カルボキシメチル基、1-カルボキシ-1-ヒドロキシメチル基、2-カルボキシエチル基、2-カルボキシ-1-ヒドロキシエチル基、2-カルボキシ-2-ヒドロキシエチル基、2-カルボキシ-1,2-ジヒドロキシエチル基、2-アミノ-1,2-ジオキソエチル基、1-アミノ-1-カルボキシメチル基、1-アミノ-2-カルボキシエチル基、2-アミノ-2-カルボキシエチル基、2-カルボキシ-1-オキソエチル基、ビニル基、1-フルオロビニル基、2-フルオロビニル基、2,2-ジフルオロビニル基、1-プロペニル基、2-プロペニル基、2-カルボキシビニル基、2-カルボキシ-1-フルオロビニル基、2-カルボキシ-2-フルオロビニル基、2-カルボキシ-1,2-ジフルオロビニル基、2-カルボキシ-1-ヒドロキシビニル基、2-カルボキシ-2-ヒドロキシビニル基、3-ヒドロキシ-1-プロペニル基、3-アミノ-1-プロペニル基、フェニル基、3-カルボキシフェニル基、2-ピリジル基、3-ピリジル基、4-ピリジル基、4-カルボキシ-2-ピリジル基、5-カルボキシ-2-ピリジル基、5-カルボキシ-3-ピリジル基、6-カルボキシ-3-ピリジル基、チオフェニル基、4-カルボキシチオフェニル基、5-カルボキシチオフェニル基、2-チアゾリル基、4-カルボキシ-2-チアゾリル基、5-カルボキシ-2-チアゾリル基、4-チアゾリル基、2-カルボキシ-4-チアゾリル基、5-チアゾリル基、2-カルボキシ-5-チアゾリル基、1-ピロリル基、3-カルボキシ-1-ピロリル基、2-ピロリル基、4-カルボキシ-2-ピロリル基、5-カルボキシ-2-ピロリル基、3-ピロリル基、5-カルボキシ-3-ピロリル基、1-ピラゾリル基、3-カルボキシ-1-ピラゾリル基、4-カルボキシ-1-ピラゾリル基、3-ピラゾリル基、5-カルボキシ-3-ピラゾリル基、4-ピラゾリル基、4-ピラゾリル基、1-イミダゾリル基、4-カルボキシ-1-イミダゾリル基、2-イミダゾリル基、4-カルボキシ-2-イミダゾリル基、4-イミダゾリル基、2-カルボキシ-4-イミダゾリル基、1,2,3-トリアゾール-1-イル基、4-カルボキシ-1,2,3-トリアゾール-1-イル基、1,2,3-トリアゾール-4-イル基、1,3,4-トリアゾール-1-イル基、1,3,4-トリアゾール-2-イル基、5-カルボキシ-1,3,4-トリアゾール-2-イル基、2-テトラヒドロフラニル基、4-カルボキシ-2-テトラヒドロフラニル基、5-カルボキシ-2-テトラヒドロフラニル基、3-テトラヒドロフラニル基、5-カルボキシ-3-テトラヒドロフラニル基、2-オキソオキサゾリジン-3-イル基、5-カルボキシ-2-オキソオキサゾリジン-3-イル基、2-オキソオキサゾリジン-4-イル基、2-オキソオキサゾリジン-5-イル基、4-モルホニル基、2-カルボキシ-4-モルホニル基、ヒドロキシ基、メトキシメチルオキシ基、ベンジルオキシメチルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、トリメチルシリルオキシ基、トリエチルシリルオキシ基、tert-ブチルジメチルシリルオキシ基、tert-ブチルジフェニルシリルオキシ基、アセトキシ基、トリフルオロアセトキシ基、トリクロロアセトキシ基、ピバロイルオキシ基、ベンジルオキシ基、p-メトキシベンジルオキシ基、p-ニトロベンジルオキシ基、ベンズヒドリルオキシ基、トリチルオキシ基、アミノカルボニルオキシ基、メトキシ基、エトキシ基、n-プロピルオキシ基、n-ブチルオキシ基、n-ペンチルオキシ基、イソプロピルオキシ基、イソブチルオキシ基、tert-ブチルオキシ基、2-ヒドロキシエチルオキシ基、2-メトキシエチルオキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、2-フルオロエチルオキシ基、1-フルオロエチルオキシ基、1,1-ジフルオロエチルオキシ基、2,2,2-トリフルオロエチルオキシ基、カルボキシメチルオキシ基、2-アミノエチルオキシ基、アミノ基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、トリフルオロアセチルアミノ基、トリクロロアセチルアミノ基、ピバロイルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、フタロイルアミノ基、トリチルアミノ基、アリルアミノ基、ベンジルアミノ基、p-メトキシベンジルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、(9-フルオレニル)メトキシカルボニルアミノ基、アリルオキシカルボニルアミノ基、メタンスルホニルアミノ基、p-トルエンスルホニルアミノ基、ベンジリデンアミノ基、ジフェニルメチレンアミノ基、ジフェニルホスホリルアミノ基、tert-ブチルスルフィニルアミノ基、トリメチルシリルアミノ基、tert-ブチルジメチルシリルアミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、2-ヒドロキシエチルアミノ基、2-メトキシエチルアミノ基、2-フルオロエチルアミノ基、フェニルアミノ基、ピリジルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基、アジド基、アミジノ基、アミドキシム基、O-メチルアミドキシム基、O-アセチルアミドキシム基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基、(9-フルオレニル)メトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ジフェニルメチルオキシカルボニル基、トリチルオキシカルボニル基、トリメチルシリルオキシカルボニル基、tert-ブチルジメチルシリルオキシカルボニル基、(メトキシカルボニルオキシ)メチルオキシカルボニル基、1-(メトキシカルボニルオキシ)エチルオキシカルボニル基、(tert-ブトキシカルボニルオキシ)メチルオキシカルボニル基、1-(tert-ブトキシカルボニルオキシ)エチルオキシカルボニル基、(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)メチルオキシカルボニル基、1-(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、N-メチルアミノカルボニル基、N,N-ジメチルアミノカルボニル基、N-(2-ヒドロキシエチル)アミノカルボニル基、N-(2-メトキシエチル)アミノカルボニル基、N-(2-フルオロエチル)アミノカルボニル基、N-(アセチル)アミノカルボニル基、N-(メタンスルホニル)アミノカルボニル基、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、n-プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、2-ヒドロキシエチルスルホニル基、2-メトキシエチルスルホニル基、フルオロメチルスルホニル基、ジフルオロメチルスルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基、2-フルオロエチルスルホニル基、1,1-ジフルオロエチルスルホニル基、2,2,2-トリフルオロエチルスルホニル基、アミノメチルスルホニル基、メチルアミノメチルスルホニル基、ジメチルアミノメチルスルホニル基、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、n-プロピルスルフィニル基、イソプロピルスルフィニル基、2-ヒドロキシエチルスルフィニル基、2-メトキシエチルスルフィニル基、フルオロメチルスルフィニル基、ジフルオロメチルスルフィニル基、トリフルオロメチルスルフィニル基、2-フルオロエチルスルフィニル基、1,1-ジフルオロエチルスルフィニル基、2,2,2-トリフルオロエチルスルフィニル基、アミノメチルスルフィニル基、ジメチルアミノメチルスルフィニル基、アミノスルホニル基、N-メチルアミノスルホニル基、N,N-ジメチルアミノスルホニル基、N-(2-ヒドロキシエチル)アミノスルホニル基、N-(2-メトキシエチル)アミノスルホニル基、N-(2-フルオロエチル)アミノスルホニル基、および、N-(アセチル)アミノスルホニル基、オキソ基、ヒドロキシイミノ基、O-メチルヒドロキシイミノ基、O-(フルオロメチル)ヒドロキシイミノ基、O-(ジフルオロメチル)ヒドロキシイミノ基、O-(トリフルオロメチル)ヒドロキシイミノ基、O-(カルボキシメチル)ヒドロキシイミノ基、O-(ジフルオロカルボキシメチル)ヒドロキシイミノ基、O-(2-カルボキシイソプロピル)ヒドロキシイミノ基、等を挙げることができる。
R6およびR7の好ましい例として、それぞれ独立に、結合手(隣接するA2、あるいはA4の結合手と一体となって二重結合を形成する)、水素原子、フッ素原子、シアノ基、メチル基、エチル基、n-プロピル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、1-ヒドロキシエチル基、2-ヒドロキシエチル基、2-メトキシエチル基、1-メトキシエチル基、アミノメチル基、メチルアミノメチル基、ジメチルアミノメチル基、1-アミノエチル基、2-アミノエチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、2-フルオロエチル基、1-フルオロエチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、1,1-ジフルオロエチル基、1,2-ジヒドロキシエチル基、1-アミノ-2-ヒドロキシエチル基、2-アミノ-1-ヒドロキシエチル基、1,2-ジアミノエチル基、1-カルボキシメチル基、1-カルボキシ-1-ヒドロキシメチル基、2-カルボキシエチル基、2-カルボキシ-1-ヒドロキシエチル基、2-カルボキシ-2-ヒドロキシエチル基、2-カルボキシ-1,2-ジヒドロキシエチル基、2-アミノ-1,2-ジオキソエチル基、1-アミノ-1-カルボキシメチル基、1-アミノ-2-カルボキシエチル基、2-アミノ-2-カルボキシエチル基、2-カルボキシ-1-オキソエチル基、ヒドロキシ基、アミノカルボニルオキシ基、メトキシ基、エトキシ基、n-プロピルオキシ基、n-ブチルオキシ基、n-ペンチルオキシ基、イソプロピルオキシ基、イソブチルオキシ基、tert-ブチルオキシ基、2-ヒドロキシエチルオキシ基、2-メトキシエチルオキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、2-フルオロエチルオキシ基、1-フルオロエチルオキシ基、1,1-ジフルオロエチルオキシ基、2,2,2-トリフルオロエチルオキシ基、カルボキシメチルオキシ基、2-アミノエチルオキシ基、アミノ基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、メタンスルホニルアミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、2-ヒドロキシエチルアミノ基、2-メトキシエチルアミノ基、2-フルオロエチルアミノ基、フェニルアミノ基、ピリジルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、アミノカルボニル基、N-メチルアミノカルボニル基、N,N-ジメチルアミノカルボニル基、N-(2-ヒドロキシエチル)アミノカルボニル基、N-(2-メトキシエチル)アミノカルボニル基、N-(2-フルオロエチル)アミノカルボニル基、N-(アセチル)アミノカルボニル基、N-(メタンスルホニル)アミノカルボニル基、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、n-プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、2-ヒドロキシエチルスルホニル基、2-メトキシエチルスルホニル基、フルオロメチルスルホニル基、ジフルオロメチルスルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基、2-フルオロエチルスルホニル基、1,1-ジフルオロエチルスルホニル基、2,2,2-トリフルオロエチルスルホニル基、アミノメチルスルホニル基、メチルアミノメチルスルホニル基、ジメチルアミノメチルスルホニル基、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、n-プロピルスルフィニル基、イソプロピルスルフィニル基、2-ヒドロキシエチルスルフィニル基、2-メトキシエチルスルフィニル基、フルオロメチルスルフィニル基、ジフルオロメチルスルフィニル基、トリフルオロメチルスルフィニル基、2-フルオロエチルスルフィニル基、1,1-ジフルオロエチルスルフィニル基、2,2,2-トリフルオロエチルスルフィニル基、アミノメチルスルフィニル基、ジメチルアミノスルフィニル基、アミノスルホニル基、N-メチルアミノスルホニル基、N,N-ジメチルアミノスルホニル基、N-(2-ヒドロキシエチル)アミノスルホニル基、N-(2-メトキシエチル)アミノスルホニル基、N-(2-フルオロエチル)アミノスルホニル基、N-(アセチル)アミノスルホニル基、オキソ基、ヒドロキシイミノ基、O-メチルヒドロキシイミノ基、O-(フルオロメチル)ヒドロキシイミノ基、O-(ジフルオロメチル)ヒドロキシイミノ基、O-(トリフルオロメチル)ヒドロキシイミノ基、O-(カルボキシメチル)ヒドロキシイミノ基、O-(ジフルオロカルボキシメチル)ヒドロキシイミノ基、O-(2-カルボキシイソプロピル)ヒドロキシイミノ基、等を挙げることができる。
R6およびR7のより好ましい例として、それぞれ独立に、結合手(A1が炭素原子である時にA1の結合手と一体となって、あるいはA3(A3自身が結合手の場合はA4)の結合手と一体となって二重結合を形成する)、水素原子、メチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、1-ヒドロキシエチル基、2-ヒドロキシエチル基、アミノメチル基、メチルアミノメチル基、ジメチルアミノメチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、1,2-ジヒドロキシエチル基、1-アミノ-2-ヒドロキシエチル基、2-アミノ-1-ヒドロキシエチル基、1,2-ジアミノエチル基、1-カルボキシメチル基、1-カルボキシ-1-ヒドロキシメチル基、2-カルボキシエチル基、2-カルボキシ-1-ヒドロキシエチル基、2-カルボキシ-2-ヒドロキシエチル基、2-カルボキシ-1,2-ジヒドロキシエチル基、2-アミノ-1,2-ジオキソエチル基、1-アミノ-1-カルボキシメチル基、1-アミノ-2-カルボキシエチル基、2-アミノ-2-カルボキシエチル基、2-カルボキシ-1-オキソエチル基、アミノカルボニルオキシ基、アミノ基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、メタンスルホニルアミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、アミノカルボニル基、N-メチルアミノカルボニル基、N,N-ジメチルアミノカルボニル基、N-(アセチル)アミノカルボニル基、N-(メタンスルホニル)アミノカルボニル基、メチルスルホニル基、2-ヒドロキシエチルスルホニル基、フルオロメチルスルホニル基、ジフルオロメチルスルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基、アミノメチルスルホニル基、メチルアミノメチルスルホニル基、ジメチルアミノメチルスルホニル基、メチルスルフィニル基、2-ヒドロキシエチルスルフィニル基、フルオロメチルスルフィニル基、ジフルオロメチルスルフィニル基、トリフルオロメチルスルフィニル基、アミノメチルスルフィニル基、ジメチルアミノスルフィニル基、アミノスルホニル基、N-メチルアミノスルホニル基、N,N-ジメチルアミノスルホニル基、N-(2-ヒドロキシエチル)アミノスルホニル基、N-(アセチル)アミノスルホニル基、オキソ基、ヒドロキシイミノ基、O-メチルヒドロキシイミノ基、O-(フルオロメチル)ヒドロキシイミノ基、O-(カルボキシメチル)ヒドロキシイミノ基、等を挙げることができる。
特に好ましくは、結合手、水素原子、メチル基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、および、オキソ基である。
A3が、NR8である場合には、置換基R8は、結合手(隣接するA2、あるいはA4の結合手と一体となって二重結合を形成する)、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルカノイル基、置換されていてもよい単環式炭化水素環基または複素環基、保護または置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよい低級アルコキシ基、保護または置換されていてもよいアミノ基、アジド基、置換されていてもよいアミジノ基、保護されていてもよいカルボキシ基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよい低級アルキルスルホニル基、置換されていてもよい低級アルキルスルフィニル基、あるいは、置換されていてもよいアミノスルホニル基である。
ここで、R8の具体例として、結合手(隣接するA2、あるいはA4の結合手と一体となって二重結合を形成する)、水素原子、メチル基、エチル基、n-プロピル基、n-ブチル基、n-ペンチル基、イソプロピル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、1-ヒドロキシエチル基、2-ヒドロキシエチル基、2-メトキシエチル基、1-メトキシエチル基、アミノメチル基、メチルアミノメチル基、ジメチルアミノメチル基、1-アミノエチル基、2-アミノエチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、2-フルオロエチル基、1-フルオロエチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、1,1-ジフルオロエチル基、1,2-ジヒドロキシエチル基、1-アミノ-2-ヒドロキシエチル基、2-アミノ-1-ヒドロキシエチル基、1,2-ジアミノエチル基、1-カルボキシメチル基、1-カルボキシ-1-ヒドロキシメチル基、2-カルボキシエチル基、2-カルボキシ-1-ヒドロキシエチル基、2-カルボキシ-2-ヒドロキシエチル基、2-カルボキシ-1,2-ジヒドロキシエチル基、2-アミノ-1,2-ジオキソエチル基、1-アミノ-1-カルボキシメチル基、1-アミノ-2-カルボキシエチル基、2-アミノ-2-カルボキシエチル基、2-カルボキシ-1-オキソエチル基、2-ヒドロキシ-1-オキソエチル基、2-アミノ-1-オキソエチル基、2-(メチルアミノ)-1-オキソエチル基、2-(ジメチルアミノ)-1-オキソエチル基、2,3-ジヒドロキシプロピル基、2-アミノ-3-ヒドロキシプロピル基、3-アミノ-2-ヒドロキシプロピル基、2,3-ジアミノプロピル基、ビニル基、1-フルオロビニル基、2-フルオロビニル基、2,2-ジフルオロビニル基、1-プロペニル基、2-プロペニル基、2-カルボキシビニル基、2-カルボキシ-1-フルオロビニル基、2-カルボキシ-2-フルオロビニル基、2-カルボキシ-1,2-ジフルオロビニル基、2-カルボキシ-1-ヒドロキシビニル基、2-カルボキシ-2-ヒドロキシビニル基、3-ヒドロキシ-1-プロペニル基、3-アミノ-1-プロペニル基、フェニル基、3-カルボキシフェニル基、2-ピリジル基、3-ピリジル基、4-ピリジル基、4-カルボキシ-2-ピリジル基、5-カルボキシ-2-ピリジル基、5-カルボキシ-3-ピリジル基、6-カルボキシ-3-ピリジル基、チオフェニル基、4-カルボキシチオフェニル基、5-カルボキシチオフェニル基、2-チアゾリル基、4-カルボキシ-2-チアゾリル基、5-カルボキシ-2-チアゾリル基、4-チアゾリル基、2-カルボキシ-4-チアゾリル基、5-チアゾリル基、2-カルボキシ-5-チアゾリル基、1-ピロリル基、3-カルボキシ-1-ピロリル基、2-ピロリル基、4-カルボキシ-2-ピロリル基、5-カルボキシ-2-ピロリル基、3-ピロリル基、5-カルボキシ-3-ピロリル基、1-ピラゾリル基、3-カルボキシ-1-ピラゾリル基、4-カルボキシ-1-ピラゾリル基、3-ピラゾリル基、5-カルボキシ-3-ピラゾリル基、4-ピラゾリル基、4-ピラゾリル基、1-イミダゾリル基、4-カルボキシ-1-イミダゾリル基、2-イミダゾリル基、4-カルボキシ-2-イミダゾリル基、4-イミダゾリル基、2-カルボキシ-4-イミダゾリル基、1,2,3-トリアゾール-1-イル基、4-カルボキシ-1,2,3-トリアゾール-1-イル基、1,2,3-トリアゾール-4-イル基、1,3,4-トリアゾール-1-イル基、1,3,4-トリアゾール-2-イル基、5-カルボキシ-1,3,4-トリアゾール-2-イル基、2-テトラヒドロフラニル基、4-カルボキシ-2-テトラヒドロフラニル基、5-カルボキシ-2-テトラヒドロフラニル基、3-テトラヒドロフラニル基、5-カルボキシ-3-テトラヒドロフラニル基、2-オキソオキサゾリジン-3-イル基、5-カルボキシ-2-オキソオキサゾリジン-3-イル基、2-オキソオキサゾリジン-4-イル基、2-オキソオキサゾリジン-5-イル基、4-モルホニル基、2-カルボキシ-4-モルホニル基、ヒドロキシ基、メトキシメチルオキシ基、ベンジルオキシメチルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、トリメチルシリルオキシ基、トリエチルシリルオキシ基、tert-ブチルジメチルシリルオキシ基、tert-ブチルジフェニルシリルオキシ基、アセトキシ基、トリフルオロアセトキシ基、トリクロロアセトキシ基、ピバロイルオキシ基、ベンジルオキシ基、p-メトキシベンジルオキシ基、p-ニトロベンジルオキシ基、ベンズヒドリルオキシ基、トリチルオキシ基、アミノカルボニルオキシ基、メトキシ基、エトキシ基、n-プロピルオキシ基、n-ブチルオキシ基、n-ペンチルオキシ基、イソプロピルオキシ基、イソブチルオキシ基、tert-ブチルオキシ基、2-ヒドロキシエチルオキシ基、2-メトキシエチルオキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、2-フルオロエチルオキシ基、1-フルオロエチルオキシ基、1,1-ジフルオロエチルオキシ基、2,2,2-トリフルオロエチルオキシ基、カルボキシメチルオキシ基、2-アミノエチルオキシ基、アミノ基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、トリフルオロアセチルアミノ基、トリクロロアセチルアミノ基、ピバロイルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、フタロイルアミノ基、トリチルアミノ基、アリルアミノ基、ベンジルアミノ基、p-メトキシベンジルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、(9-フルオレニル)メトキシカルボニルアミノ基、アリルオキシカルボニルアミノ基、メタンスルホニルアミノ基、p-トルエンスルホニルアミノ基、ベンジリデンアミノ基、ジフェニルメチレンアミノ基、ジフェニルホスホリルアミノ基、tert-ブチルスルフィニルアミノ基、トリメチルシリルアミノ基、tert-ブチルジメチルシリルアミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、2-ヒドロキシエチルアミノ基、2-メトキシエチルアミノ基、2-フルオロエチルアミノ基、フェニルアミノ基、ピリジルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基、アジド基、アミジノ基、アミドキシム基、O-メチルアミドキシム基、O-アセチルアミドキシム基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基、(9-フルオレニル)メトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ジフェニルメチルオキシカルボニル基、トリチルオキシカルボニル基、トリメチルシリルオキシカルボニル基、tert-ブチルジメチルシリルオキシカルボニル基、(メトキシカルボニルオキシ)メチルオキシカルボニル基、1-(メトキシカルボニルオキシ)エチルオキシカルボニル基、(tert-ブトキシカルボニルオキシ)メチルオキシカルボニル基、1-(tert-ブトキシカルボニルオキシ)エチルオキシカルボニル基、(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)メチルオキシカルボニル基、1-(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、N-メチルアミノカルボニル基、N,N-ジメチルアミノカルボニル基、N-(2-ヒドロキシエチル)アミノカルボニル基、N-(2-メトキシエチル)アミノカルボニル基、N-(2-フルオロエチル)アミノカルボニル基、N-(アセチル)アミノカルボニル基、N-(メタンスルホニル)アミノカルボニル基、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、n-プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、2-ヒドロキシエチルスルホニル基、2-メトキシエチルスルホニル基、フルオロメチルスルホニル基、ジフルオロメチルスルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基、2-フルオロエチルスルホニル基、1,1-ジフルオロエチルスルホニル基、2,2,2-トリフルオロエチルスルホニル基、アミノメチルスルホニル基、メチルアミノメチルスルホニル基、ジメチルアミノメチルスルホニル基、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、n-プロピルスルフィニル基、イソプロピルスルフィニル基、2-ヒドロキシエチルスルフィニル基、2-メトキシエチルスルフィニル基、フルオロメチルスルフィニル基、ジフルオロメチルスルフィニル基、トリフルオロメチルスルフィニル基、2-フルオロエチルスルフィニル基、1,1-ジフルオロエチルスルフィニル基、2,2,2-トリフルオロエチルスルフィニル基、アミノメチルスルフィニル基、ジメチルアミノスルフィニル基、アミノスルホニル基、N-メチルアミノスルホニル基、N,N-ジメチルアミノスルホニル基、N-(2-ヒドロキシエチル)アミノスルホニル基、N-(2-メトキシエチル)アミノスルホニル基、N-(2-フルオロエチル)アミノスルホニル基、および、N-(アセチル)アミノスルホニル基、等を挙げることができる。
R8の好ましい具体例として、結合手(隣接するA2、あるいはA4の結合手と一体となって二重結合を形成する)、水素原子、メチル基、エチル基、n-プロピル基、2-ヒドロキシエチル基、2-メトキシエチル基、2-アミノエチル基、2-フルオロエチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、1-カルボキシメチル基、2-カルボキシエチル基、2-カルボキシ-2-ヒドロキシエチル基、2-アミノ-1,2-ジオキソエチル基、2-アミノ-2-カルボキシエチル基、2-カルボキシ-1-オキソエチル基、2-ヒドロキシ-1-オキソエチル基、2-アミノ-1-オキソエチル基、2-(メチルアミノ)-1-オキソエチル基、2-(ジメチルアミノ)-1-オキソエチル基、2,3-ジヒドロキシプロピル基、2-アミノ-3-ヒドロキシプロピル基、3-アミノ-2-ヒドロキシプロピル基、2,3-ジアミノプロピル基、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、2-ヒドロキシエチルオキシ基、カルボキシメチルオキシ基、2-アミノエチルオキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、アミノカルボニル基、N-メチルアミノカルボニル基、N,N-ジメチルアミノカルボニル基、N-(2-ヒドロキシエチル)アミノカルボニル基、N-(2-メトキシエチル)アミノカルボニル基、N-(2-フルオロエチル)アミノカルボニル基、N-(アセチル)アミノカルボニル基、N-(メタンスルホニル)アミノカルボニル基、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、2-ヒドロキシエチルスルホニル基、2-メトキシエチルスルホニル基、フルオロメチルスルホニル基、ジフルオロメチルスルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基、2-フルオロエチルスルホニル基、1,1-ジフルオロエチルスルホニル基、2,2,2-トリフルオロエチルスルホニル基、アミノメチルスルホニル基、メチルアミノメチルスルホニル基、ジメチルアミノメチルスルホニル基、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、n-プロピルスルフィニル基、イソプロピルスルフィニル基、2-ヒドロキシエチルスルフィニル基、2-メトキシエチルスルフィニル基、フルオロメチルスルフィニル基、ジフルオロメチルスルフィニル基、トリフルオロメチルスルフィニル基、2-フルオロエチルスルフィニル基、1,1-ジフルオロエチルスルフィニル基、2,2,2-トリフルオロエチルスルフィニル基、アミノメチルスルフィニル基、ジメチルアミノスルフィニル基、アミノスルホニル基、N-メチルアミノスルホニル基、N,N-ジメチルアミノスルホニル基、N-(2-ヒドロキシエチル)アミノスルホニル基、N-(2-メトキシエチル)アミノスルホニル基、N-(2-フルオロエチル)アミノスルホニル基、および、N-(アセチル)アミノスルホニル基、等を挙げることができる。
R8のより好ましい具体例として、結合手(隣接するA2、あるいはA4の結合手と一体となって二重結合を形成する)、水素原子、メチル基、1-カルボキシメチル基、2-カルボキシエチル基、2-カルボキシ-2-ヒドロキシエチル基、2-アミノ-1,2-ジオキソエチル基、2-アミノ-2-カルボキシエチル基、2-カルボキシ-1-オキソエチル基、2-ヒドロキシ-1-オキソエチル基、2-アミノ-1-オキソエチル基、2-(メチルアミノ)-1-オキソエチル基、2-(ジメチルアミノ)-1-オキソエチル基、2,3-ジヒドロキシプロピル基、2-アミノ-3-ヒドロキシプロピル基、3-アミノ-2-ヒドロキシプロピル基、2,3-ジアミノプロピル基、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、アミノカルボニル基、N-メチルアミノカルボニル基、N,N-ジメチルアミノカルボニル基、N-(2-ヒドロキシエチル)アミノカルボニル基、N-(2-メトキシエチル)アミノカルボニル基、N-(2-フルオロエチル)アミノカルボニル基、N-(アセチル)アミノカルボニル基、N-(メタンスルホニル)アミノカルボニル基、メチルスルホニル基、アミノメチルスルホニル基、メチルアミノメチルスルホニル基、ジメチルアミノメチルスルホニル基、メチルスルフィニル基、アミノメチルスルフィニル基、ジメチルアミノスルフィニル基、アミノスルホニル基、N-メチルアミノスルホニル基、N,N-ジメチルアミノスルホニル基、および、N-(アセチル)アミノスルホニル基、等を挙げることができる。
R8の特に好ましい例は、結合手、水素原子、及びヒドロキシ基である。
A3が、酸化されていてもよい硫黄原子である場合には、例えば、―S(O2)-、―S(O)-、および、―S-等、を例示することができる。
A4は、上述のように、一般式CR9R10、一般式NR11、酸素原子、または酸化されていてもよい硫黄原子を表わすが、一般式CR9R10、一般式NR11、および、酸素原子が好ましい。
A4が一般式CR9R10である場合には、R9およびR10が、それぞれ独立に、結合手(隣接するA3(A3自身が結合手の場合はA2)の結合手と一体となって二重結合を形成する)、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルカノイル基、置換されていてもよい単環式炭化水素環基または複素環基、保護または置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよい低級アルコキシ基、保護または置換されていてもよいアミノ基、アジド基、置換されていてもよいアミジノ基、保護されていてもよいカルボキシ基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよい低級アルキルスルホニル基、置換されていてもよい低級アルキルスルフィニル基、置換されていてもよいアミノスルホニル基、および、R9、R10が一体となって形成するオキソ基、または置換されていてもよいヒドロキシイミノ基である。
ここで、R9およびR10の具体例として、それぞれ独立に、結合手(隣接するA3(A3自身が結合手の場合はA2)の結合手と一体となって二重結合を形成する)、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、メチル基、エチル基、n-プロピル基、n-ブチル基、n-ペンチル基、イソプロピル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、1-ヒドロキシエチル基、2-ヒドロキシエチル基、2-メトキシエチル基、1-メトキシエチル基、アミノメチル基、メチルアミノメチル基、ジメチルアミノメチル基、1-アミノエチル基、2-アミノエチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、2-フルオロエチル基、1-フルオロエチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、1,1-ジフルオロエチル基、1,2-ジヒドロキシエチル基、1-アミノ-2-ヒドロキシエチル基、2-アミノ-1-ヒドロキシエチル基、1,2-ジアミノエチル基、1-カルボキシメチル基、1-カルボキシ-1-ヒドロキシメチル基、2-カルボキシエチル基、2-カルボキシ-1-ヒドロキシエチル基、2-カルボキシ-2-ヒドロキシエチル基、2-カルボキシ-1,2-ジヒドロキシエチル基、2-アミノ-1,2-ジオキソエチル基、1-アミノ-1-カルボキシメチル基、1-アミノ-2-カルボキシエチル基、2-アミノ-2-カルボキシエチル基、2-カルボキシ-1-オキソエチル基、ビニル基、1-フルオロビニル基、2-フルオロビニル基、2,2-ジフルオロビニル基、1-プロペニル基、2-プロペニル基、2-カルボキシビニル基、2-カルボキシ-1-フルオロビニル基、2-カルボキシ-2-フルオロビニル基、2-カルボキシ-1,2-ジフルオロビニル基、2-カルボキシ-1-ヒドロキシビニル基、2-カルボキシ-2-ヒドロキシビニル基、3-ヒドロキシ-1-プロペニル基、3-アミノ-1-プロペニル基、フェニル基、3-カルボキシフェニル基、2-ピリジル基、3-ピリジル基、4-ピリジル基、4-カルボキシ-2-ピリジル基、5-カルボキシ-2-ピリジル基、5-カルボキシ-3-ピリジル基、6-カルボキシ-3-ピリジル基、チオフェニル基、4-カルボキシチオフェニル基、5-カルボキシチオフェニル基、2-チアゾリル基、4-カルボキシ-2-チアゾリル基、5-カルボキシ-2-チアゾリル基、4-チアゾリル基、2-カルボキシ-4-チアゾリル基、5-チアゾリル基、2-カルボキシ-5-チアゾリル基、1-ピロリル基、3-カルボキシ-1-ピロリル基、2-ピロリル基、4-カルボキシ-2-ピロリル基、5-カルボキシ-2-ピロリル基、3-ピロリル基、5-カルボキシ-3-ピロリル基、1-ピラゾリル基、3-カルボキシ-1-ピラゾリル基、4-カルボキシ-1-ピラゾリル基、3-ピラゾリル基、5-カルボキシ-3-ピラゾリル基、4-ピラゾリル基、4-ピラゾリル基、1-イミダゾリル基、4-カルボキシ-1-イミダゾリル基、2-イミダゾリル基、4-カルボキシ-2-イミダゾリル基、4-イミダゾリル基、2-カルボキシ-4-イミダゾリル基、1,2,3-トリアゾール-1-イル基、4-カルボキシ-1,2,3-トリアゾール-1-イル基、1,2,3-トリアゾール-4-イル基、1,3,4-トリアゾール-1-イル基、1,3,4-トリアゾール-2-イル基、5-カルボキシ-1,3,4-トリアゾール-2-イル基、2-テトラヒドロフラニル基、4-カルボキシ-2-テトラヒドロフラニル基、5-カルボキシ-2-テトラヒドロフラニル基、3-テトラヒドロフラニル基、5-カルボキシ-3-テトラヒドロフラニル基、2-オキソオキサゾリジン-3-イル基、5-カルボキシ-2-オキソオキサゾリジン-3-イル基、2-オキソオキサゾリジン-4-イル基、2-オキソオキサゾリジン-5-イル基、4-モルホニル基、2-カルボキシ-4-モルホニル基、ヒドロキシ基、メトキシメチルオキシ基、ベンジルオキシメチルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、トリメチルシリルオキシ基、トリエチルシリルオキシ基、tert-ブチルジメチルシリルオキシ基、tert-ブチルジフェニルシリルオキシ基、アセトキシ基、トリフルオロアセトキシ基、トリクロロアセトキシ基、ピバロイルオキシ基、ベンジルオキシ基、p-メトキシベンジルオキシ基、p-ニトロベンジルオキシ基、ベンズヒドリルオキシ基、トリチルオキシ基、アミノカルボニルオキシ基、メトキシ基、エトキシ基、n-プロピルオキシ基、n-ブチルオキシ基、n-ペンチルオキシ基、イソプロピルオキシ基、イソブチルオキシ基、tert-ブチルオキシ基、2-ヒドロキシエチルオキシ基、2-メトキシエチルオキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、2-フルオロエチルオキシ基、1-フルオロエチルオキシ基、1,1-ジフルオロエチルオキシ基、2,2,2-トリフルオロエチルオキシ基、カルボキシメチルオキシ基、2-アミノエチルオキシ基、アミノ基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、トリフルオロアセチルアミノ基、トリクロロアセチルアミノ基、ピバロイルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、フタロイルアミノ基、トリチルアミノ基、アリルアミノ基、ベンジルアミノ基、p-メトキシベンジルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、(9-フルオレニル)メトキシカルボニルアミノ基、アリルオキシカルボニルアミノ基、メタンスルホニルアミノ基、p-トルエンスルホニルアミノ基、ベンジリデンアミノ基、ジフェニルメチレンアミノ基、ジフェニルホスホリルアミノ基、tert-ブチルスルフィニルアミノ基、トリメチルシリルアミノ基、tert-ブチルジメチルシリルアミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、2-ヒドロキシエチルアミノ基、2-メトキシエチルアミノ基、2-フルオロエチルアミノ基、フェニルアミノ基、ピリジルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基、アジド基、アミジノ基、アミドキシム基、O-メチルアミドキシム基、O-アセチルアミドキシム基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基、(9-フルオレニル)メトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ジフェニルメチルオキシカルボニル基、トリチルオキシカルボニル基、トリメチルシリルオキシカルボニル基、tert-ブチルジメチルシリルオキシカルボニル基、(メトキシカルボニルオキシ)メチルオキシカルボニル基、1-(メトキシカルボニルオキシ)エチルオキシカルボニル基、(tert-ブトキシカルボニルオキシ)メチルオキシカルボニル基、1-(tert-ブトキシカルボニルオキシ)エチルオキシカルボニル基、(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)メチルオキシカルボニル基、1-(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、N-メチルアミノカルボニル基、N,N-ジメチルアミノカルボニル基、N-(2-ヒドロキシエチル)アミノカルボニル基、N-(2-メトキシエチル)アミノカルボニル基、N-(2-フルオロエチル)アミノカルボニル基、N-(アセチル)アミノカルボニル基、N-(メタンスルホニル)アミノカルボニル基、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、n-プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、2-ヒドロキシエチルスルホニル基、2-メトキシエチルスルホニル基、フルオロメチルスルホニル基、ジフルオロメチルスルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基、2-フルオロエチルスルホニル基、1,1-ジフルオロエチルスルホニル基、2,2,2-トリフルオロエチルスルホニル基、アミノメチルスルホニル基、メチルアミノメチルスルホニル基、ジメチルアミノメチルスルホニル基、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、n-プロピルスルフィニル基、イソプロピルスルフィニル基、2-ヒドロキシエチルスルフィニル基、2-メトキシエチルスルフィニル基、フルオロメチルスルフィニル基、ジフルオロメチルスルフィニル基、トリフルオロメチルスルフィニル基、2-フルオロエチルスルフィニル基、1,1-ジフルオロエチルスルフィニル基、2,2,2-トリフルオロエチルスルフィニル基、アミノメチルスルフィニル基、ジメチルアミノメチルスルフィニル基、アミノスルホニル基、N-メチルアミノスルホニル基、N,N-ジメチルアミノスルホニル基、N-(2-ヒドロキシエチル)アミノスルホニル基、N-(2-メトキシエチル)アミノスルホニル基、N-(2-フルオロエチル)アミノスルホニル基、N-(アセチル)アミノスルホニル基、オキソ基、ヒドロキシイミノ基、O-メチルヒドロキシイミノ基、O-(フルオロメチル)ヒドロキシイミノ基、O-(ジフルオロメチル)ヒドロキシイミノ基、O-(トリフルオロメチル)ヒドロキシイミノ基、O-(カルボキシメチル)ヒドロキシイミノ基、O-(ジフルオロカルボキシメチル)ヒドロキシイミノ基、O-(2-カルボキシイソプロピル)ヒドロキシイミノ基、等を挙げることができる。
R9およびR10の好ましい具体例として、それぞれ独立に、結合手(隣接するA3(A3自身が結合手の場合はA2)の結合手と一体となって二重結合を形成する)、水素原子、フッ素原子、シアノ基、メチル基、エチル基、n-プロピル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、1-ヒドロキシエチル基、2-ヒドロキシエチル基、2-メトキシエチル基、1-メトキシエチル基、アミノメチル基、メチルアミノメチル基、ジメチルアミノメチル基、1-アミノエチル基、2-アミノエチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、2-フルオロエチル基、1-フルオロエチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、1,1-ジフルオロエチル基、1,2-ジヒドロキシエチル基、1-アミノ-2-ヒドロキシエチル基、2-アミノ-1-ヒドロキシエチル基、1,2-ジアミノエチル基、1-カルボキシメチル基、1-カルボキシ-1-ヒドロキシメチル基、2-カルボキシエチル基、2-カルボキシ-1-ヒドロキシエチル基、2-カルボキシ-2-ヒドロキシエチル基、2-カルボキシ-1,2-ジヒドロキシエチル基、2-アミノ-1,2-ジオキソエチル基、1-アミノ-1-カルボキシメチル基、1-アミノ-2-カルボキシエチル基、2-アミノ-2-カルボキシエチル基、2-カルボキシ-1-オキソエチル基、ヒドロキシ基、アミノカルボニルオキシ基、メトキシ基、エトキシ基、2-ヒドロキシエチルオキシ基、2-メトキシエチルオキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、2-フルオロエチルオキシ基、1-フルオロエチルオキシ基、1,1-ジフルオロエチルオキシ基、2,2,2-トリフルオロエチルオキシ基、カルボキシメチルオキシ基、2-アミノエチルオキシ基、アミノ基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、メタンスルホニルアミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、2-ヒドロキシエチルアミノ基、2-メトキシエチルアミノ基、2-フルオロエチルアミノ基、フェニルアミノ基、ピリジルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基、カルボキシ基、N-メチルアミノカルボニル基、N,N-ジメチルアミノカルボニル基、N-(2-ヒドロキシエチル)アミノカルボニル基、N-(2-メトキシエチル)アミノカルボニル基、N-(2-フルオロエチル)アミノカルボニル基、N-(アセチル)アミノカルボニル基、N-(メタンスルホニル)アミノカルボニル基、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、2-ヒドロキシエチルスルホニル基、2-メトキシエチルスルホニル基、フルオロメチルスルホニル基、ジフルオロメチルスルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基、2-フルオロエチルスルホニル基、1,1-ジフルオロエチルスルホニル基、2,2,2-トリフルオロエチルスルホニル基、アミノメチルスルホニル基、メチルアミノメチルスルホニル基、ジメチルアミノメチルスルホニル基、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、2-ヒドロキシエチルスルフィニル基、2-メトキシエチルスルフィニル基、フルオロメチルスルフィニル基、ジフルオロメチルスルフィニル基、トリフルオロメチルスルフィニル基、2-フルオロエチルスルフィニル基、1,1-ジフルオロエチルスルフィニル基、2,2,2-トリフルオロエチルスルフィニル基、アミノメチルスルフィニル基、ジメチルアミノスルフィニル基、アミノスルホニル基、N-メチルアミノスルホニル基、N,N-ジメチルアミノスルホニル基、N-(2-ヒドロキシエチル)アミノスルホニル基、N-(2-メトキシエチル)アミノスルホニル基、N-(2-フルオロエチル)アミノスルホニル基、N-(アセチル)アミノスルホニル基、オキソ基、ヒドロキシイミノ基、O-メチルヒドロキシイミノ基、O-(フルオロメチル)ヒドロキシイミノ基、O-(ジフルオロメチル)ヒドロキシイミノ基、O-(トリフルオロメチル)ヒドロキシイミノ基、O-(カルボキシメチル)ヒドロキシイミノ基、O-(ジフルオロカルボキシメチル)ヒドロキシイミノ基、O-(2-カルボキシイソプロピル)ヒドロキシイミノ基、等を挙げることができる。
R9およびR10のより好ましい具体例として、それぞれ独立に、結合手(隣接するA3(A3自身が結合手の場合はA2)の結合手と一体となって二重結合を形成する)、水素原子、フッ素原子、シアノ基、メチル基、エチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、1-ヒドロキシエチル基、2-ヒドロキシエチル基、アミノメチル基、メチルアミノメチル基、ジメチルアミノメチル基、1-アミノエチル基、2-アミノエチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、1,1-ジフルオロエチル基、1,2-ジヒドロキシエチル基、1-アミノ-2-ヒドロキシエチル基、2-アミノ-1-ヒドロキシエチル基、1,2-ジアミノエチル基、1-カルボキシメチル基、1-カルボキシ-1-ヒドロキシメチル基、2-カルボキシエチル基、2-カルボキシ-1-ヒドロキシエチル基、2-カルボキシ-2-ヒドロキシエチル基、2-カルボキシ-1,2-ジヒドロキシエチル基、2-アミノ-1,2-ジオキソエチル基、1-アミノ-1-カルボキシメチル基、1-アミノ-2-カルボキシエチル基、2-アミノ-2-カルボキシエチル基、2-カルボキシ-1-オキソエチル基、ヒドロキシ基、アミノカルボニルオキシ基、メトキシ基、2-ヒドロキシエチルオキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシメチルオキシ基、2-アミノエチルオキシ基、アミノ基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、メタンスルホニルアミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、2-ヒドロキシエチルアミノ基、2-フルオロエチルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基、カルボキシ基、N-メチルアミノカルボニル基、N,N-ジメチルアミノカルボニル基、N-(2-ヒドロキシエチル)アミノカルボニル基、N-(2-メトキシエチル)アミノカルボニル基、N-(2-フルオロエチル)アミノカルボニル基、N-(アセチル)アミノカルボニル基、N-(メタンスルホニル)アミノカルボニル基、メチルスルホニル基、2-ヒドロキシエチルスルホニル基、フルオロメチルスルホニル基、ジフルオロメチルスルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基、2-フルオロエチルスルホニル基、アミノメチルスルホニル基、メチルアミノメチルスルホニル基、ジメチルアミノメチルスルホニル基、メチルスルフィニル基、2-ヒドロキシエチルスルフィニル基、フルオロメチルスルフィニル基、ジフルオロメチルスルフィニル基、トリフルオロメチルスルフィニル基、2-フルオロエチルスルフィニル基、アミノメチルスルフィニル基、ジメチルアミノスルフィニル基、アミノスルホニル基、N-メチルアミノスルホニル基、N,N-ジメチルアミノスルホニル基、N-(アセチル)アミノスルホニル基、オキソ基、ヒドロキシイミノ基、O-メチルヒドロキシイミノ基、O-(フルオロメチル)ヒドロキシイミノ基、O-(カルボキシメチル)ヒドロキシイミノ基、等を挙げることができる。
特に好ましくは、水素原子、ヒドロキシ基、オキソ基、結合手、ヒドロキシイミノ基、およびO-メチルヒドロキシイミノ基である。
A4が一般式NR11である場合には、式中置換基R11は、結合手(隣接するA3(A3自身が結合手の場合はA2)の結合手と一体となって二重結合を形成する)、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルカノイル基、置換されていてもよい単環式炭化水素環基または複素環基、保護または置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよい低級アルコキシ基、保護または置換されていてもよいアミノ基、アジド基、置換されていてもよいアミジノ基、保護されていてもよいカルボキシ基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよい低級アルキルスルホニル基、置換されていてもよい低級アルキルスルフィニル基、あるいは、置換されていてもよいアミノスルホニル基である。
ここで、R11の具体例として、結合手(隣接するA3(A3自身が結合手の場合はA2)の結合手と一体となって二重結合を形成する)、水素原子、メチル基、エチル基、n-プロピル基、n-ブチル基、n-ペンチル基、イソプロピル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、1-ヒドロキシエチル基、2-ヒドロキシエチル基、2-メトキシエチル基、1-メトキシエチル基、アミノメチル基、メチルアミノメチル基、ジメチルアミノメチル基、1-アミノエチル基、2-アミノエチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、2-フルオロエチル基、1-フルオロエチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、1,1-ジフルオロエチル基、1,2-ジヒドロキシエチル基、1-アミノ-2-ヒドロキシエチル基、2-アミノ-1-ヒドロキシエチル基、1,2-ジアミノエチル基、1-カルボキシメチル基、1-カルボキシ-1-ヒドロキシメチル基、2-カルボキシエチル基、2-カルボキシ-1-ヒドロキシエチル基、2-カルボキシ-2-ヒドロキシエチル基、2-カルボキシ-1,2-ジヒドロキシエチル基、2-アミノ-1,2-ジオキソエチル基、1-アミノ-1-カルボキシメチル基、1-アミノ-2-カルボキシエチル基、2-アミノ-2-カルボキシエチル基、2-カルボキシ-1-オキソエチル基、2-ヒドロキシ-1-オキソエチル基、2-アミノ-1-オキソエチル基、2-(メチルアミノ)-1-オキソエチル基、2-(ジメチルアミノ)-1-オキソエチル基、2,3-ジヒドロキシプロピル基、2-アミノ-3-ヒドロキシプロピル基、3-アミノ-2-ヒドロキシプロピル基、2,3-ジアミノプロピル基、ビニル基、1-フルオロビニル基、2-フルオロビニル基、2,2-ジフルオロビニル基、1-プロペニル基、2-プロペニル基、2-カルボキシビニル基、2-カルボキシ-1-フルオロビニル基、2-カルボキシ-2-フルオロビニル基、2-カルボキシ-1,2-ジフルオロビニル基、2-カルボキシ-1-ヒドロキシビニル基、2-カルボキシ-2-ヒドロキシビニル基、3-ヒドロキシ-1-プロペニル基、3-アミノ-1-プロペニル基、フェニル基、3-カルボキシフェニル基、2-ピリジル基、3-ピリジル基、4-ピリジル基、4-カルボキシ-2-ピリジル基、5-カルボキシ-2-ピリジル基、5-カルボキシ-3-ピリジル基、6-カルボキシ-3-ピリジル基、チオフェニル基、4-カルボキシチオフェニル基、5-カルボキシチオフェニル基、2-チアゾリル基、4-カルボキシ-2-チアゾリル基、5-カルボキシ-2-チアゾリル基、4-チアゾリル基、2-カルボキシ-4-チアゾリル基、5-チアゾリル基、2-カルボキシ-5-チアゾリル基、1-ピロリル基、3-カルボキシ-1-ピロリル基、2-ピロリル基、4-カルボキシ-2-ピロリル基、5-カルボキシ-2-ピロリル基、3-ピロリル基、5-カルボキシ-3-ピロリル基、1-ピラゾリル基、3-カルボキシ-1-ピラゾリル基、4-カルボキシ-1-ピラゾリル基、3-ピラゾリル基、5-カルボキシ-3-ピラゾリル基、4-ピラゾリル基、4-ピラゾリル基、1-イミダゾリル基、4-カルボキシ-1-イミダゾリル基、2-イミダゾリル基、4-カルボキシ-2-イミダゾリル基、4-イミダゾリル基、2-カルボキシ-4-イミダゾリル基、1,2,3-トリアゾール-1-イル基、4-カルボキシ-1,2,3-トリアゾール-1-イル基、1,2,3-トリアゾール-4-イル基、1,3,4-トリアゾール-1-イル基、1,3,4-トリアゾール-2-イル基、5-カルボキシ-1,3,4-トリアゾール-2-イル基、2-テトラヒドロフラニル基、4-カルボキシ-2-テトラヒドロフラニル基、5-カルボキシ-2-テトラヒドロフラニル基、3-テトラヒドロフラニル基、5-カルボキシ-3-テトラヒドロフラニル基、2-オキソオキサゾリジン-3-イル基、5-カルボキシ-2-オキソオキサゾリジン-3-イル基、2-オキソオキサゾリジン-4-イル基、2-オキソオキサゾリジン-5-イル基、4-モルホニル基、2-カルボキシ-4-モルホニル基、ヒドロキシ基、メトキシメチルオキシ基、ベンジルオキシメチルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、トリメチルシリルオキシ基、トリエチルシリルオキシ基、tert-ブチルジメチルシリルオキシ基、tert-ブチルジフェニルシリルオキシ基、アセトキシ基、トリフルオロアセトキシ基、トリクロロアセトキシ基、ピバロイルオキシ基、ベンジルオキシ基、p-メトキシベンジルオキシ基、p-ニトロベンジルオキシ基、ベンズヒドリルオキシ基、トリチルオキシ基、アミノカルボニルオキシ基、メトキシ基、エトキシ基、n-プロピルオキシ基、n-ブチルオキシ基、n-ペンチルオキシ基、イソプロピルオキシ基、イソブチルオキシ基、tert-ブチルオキシ基、2-ヒドロキシエチルオキシ基、2-メトキシエチルオキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、2-フルオロエチルオキシ基、1-フルオロエチルオキシ基、1,1-ジフルオロエチルオキシ基、2,2,2-トリフルオロエチルオキシ基、カルボキシメチルオキシ基、2-アミノエチルオキシ基、アミノ基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、トリフルオロアセチルアミノ基、トリクロロアセチルアミノ基、ピバロイルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、フタロイルアミノ基、トリチルアミノ基、アリルアミノ基、ベンジルアミノ基、p-メトキシベンジルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、(9-フルオレニル)メトキシカルボニルアミノ基、アリルオキシカルボニルアミノ基、メタンスルホニルアミノ基、p-トルエンスルホニルアミノ基、ベンジリデンアミノ基、ジフェニルメチレンアミノ基、ジフェニルホスホリルアミノ基、tert-ブチルスルフィニルアミノ基、トリメチルシリルアミノ基、tert-ブチルジメチルシリルアミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、2-ヒドロキシエチルアミノ基、2-メトキシエチルアミノ基、2-フルオロエチルアミノ基、フェニルアミノ基、ピリジルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基、アジド基、アミジノ基、アミドキシム基、O-メチルアミドキシム基、O-アセチルアミドキシム基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基、(9-フルオレニル)メトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ジフェニルメチルオキシカルボニル基、トリチルオキシカルボニル基、トリメチルシリルオキシカルボニル基、tert-ブチルジメチルシリルオキシカルボニル基、(メトキシカルボニルオキシ)メチルオキシカルボニル基、1-(メトキシカルボニルオキシ)エチルオキシカルボニル基、(tert-ブトキシカルボニルオキシ)メチルオキシカルボニル基、1-(tert-ブトキシカルボニルオキシ)エチルオキシカルボニル基、(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)メチルオキシカルボニル基、1-(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、N-メチルアミノカルボニル基、N,N-ジメチルアミノカルボニル基、N-(2-ヒドロキシエチル)アミノカルボニル基、N-(2-メトキシエチル)アミノカルボニル基、N-(2-フルオロエチル)アミノカルボニル基、N-(アセチル)アミノカルボニル基、N-(メタンスルホニル)アミノカルボニル基、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、n-プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、2-ヒドロキシエチルスルホニル基、2-メトキシエチルスルホニル基、フルオロメチルスルホニル基、ジフルオロメチルスルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基、2-フルオロエチルスルホニル基、1,1-ジフルオロエチルスルホニル基、2,2,2-トリフルオロエチルスルホニル基、アミノメチルスルホニル基、メチルアミノメチルスルホニル基、ジメチルアミノメチルスルホニル基、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、n-プロピルスルフィニル基、イソプロピルスルフィニル基、2-ヒドロキシエチルスルフィニル基、2-メトキシエチルスルフィニル基、フルオロメチルスルフィニル基、ジフルオロメチルスルフィニル基、トリフルオロメチルスルフィニル基、2-フルオロエチルスルフィニル基、1,1-ジフルオロエチルスルフィニル基、2,2,2-トリフルオロエチルスルフィニル基、アミノメチルスルフィニル基、ジメチルアミノスルフィニル基、アミノスルホニル基、N-メチルアミノスルホニル基、N,N-ジメチルアミノスルホニル基、N-(2-ヒドロキシエチル)アミノスルホニル基、N-(2-メトキシエチル)アミノスルホニル基、N-(2-フルオロエチル)アミノスルホニル基、および、N-(アセチル)アミノスルホニル基等を挙げることができる。
R11の好ましい具体例として、水素原子、メチル基、エチル基、n-プロピル基、2-ヒドロキシエチル基、2-メトキシエチル基、2-アミノエチル基、2-フルオロエチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、1-カルボキシメチル基、2-カルボキシエチル基、2-カルボキシ-2-ヒドロキシエチル基、2-アミノ-1,2-ジオキソエチル基、1-アミノ-1-カルボキシメチル基、2-アミノ-2-カルボキシエチル基、2-カルボキシ-1-オキソエチル基、2-ヒドロキシ-1-オキソエチル基、2-アミノ-1-オキソエチル基、2-(メチルアミノ)-1-オキソエチル基、2-(ジメチルアミノ)-1-オキソエチル基、2,3-ジヒドロキシプロピル基、2-アミノ-3-ヒドロキシプロピル基、メトキシ基、2-ヒドロキシエチルオキシ基、2-メトキシエチルオキシ基、2-アミノエチルオキシ基、アミノ基、メタンスルホニルアミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、アミノカルボニル基、N-メチルアミノカルボニル基、N,N-ジメチルアミノカルボニル基、N-(2-ヒドロキシエチル)アミノカルボニル基、N-(2-メトキシエチル)アミノカルボニル基、N-(2-フルオロエチル)アミノカルボニル基、N-(アセチル)アミノカルボニル基、N-(メタンスルホニル)アミノカルボニル基、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、2-ヒドロキシエチルスルホニル基、2-メトキシエチルスルホニル基、フルオロメチルスルホニル基、ジフルオロメチルスルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基、2-フルオロエチルスルホニル基、1,1-ジフルオロエチルスルホニル基、2,2,2-トリフルオロエチルスルホニル基、アミノメチルスルホニル基、メチルアミノメチルスルホニル基、ジメチルアミノメチルスルホニル基、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、2-ヒドロキシエチルスルフィニル基、2-メトキシエチルスルフィニル基、フルオロメチルスルフィニル基、ジフルオロメチルスルフィニル基、トリフルオロメチルスルフィニル基、2-フルオロエチルスルフィニル基、1,1-ジフルオロエチルスルフィニル基、2,2,2-トリフルオロエチルスルフィニル基、アミノメチルスルフィニル基、ジメチルアミノスルフィニル基、アミノスルホニル基、N-メチルアミノスルホニル基、N,N-ジメチルアミノスルホニル基、N-(2-ヒドロキシエチル)アミノスルホニル基、N-(2-メトキシエチル)アミノスルホニル基、N-(2-フルオロエチル)アミノスルホニル基、および、N-(アセチル)アミノスルホニル基等を挙げることができる。
R11のより好ましい具体例として、水素原子、メチル基、エチル基、2-ヒドロキシエチル基、2-アミノエチル基、2-フルオロエチル基、1-カルボキシメチル基、2-カルボキシエチル基、2-カルボキシ-2-ヒドロキシエチル基、2-アミノ-1,2-ジオキソエチル基、1-アミノ-1-カルボキシメチル基、2-アミノ-2-カルボキシエチル基、2-カルボキシ-1-オキソエチル基、2-ヒドロキシ-1-オキソエチル基、2-アミノ-1-オキソエチル基、2-(メチルアミノ)-1-オキソエチル基、2-(ジメチルアミノ)-1-オキソエチル基、2,3-ジヒドロキシプロピル基、2-アミノ-3-ヒドロキシプロピル基、メトキシ基、アミノ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、アミノカルボニル基、N-メチルアミノカルボニル基、N,N-ジメチルアミノカルボニル基、N-(2-ヒドロキシエチル)アミノカルボニル基、N-(アセチル)アミノカルボニル基、N-(メタンスルホニル)アミノカルボニル基、メチルスルホニル基、2-ヒドロキシエチルスルホニル基、フルオロメチルスルホニル基、ジフルオロメチルスルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基、アミノメチルスルホニル基、メチルアミノメチルスルホニル基、ジメチルアミノメチルスルホニル基、メチルスルフィニル基、2-ヒドロキシエチルスルフィニル基、フルオロメチルスルフィニル基、ジフルオロメチルスルフィニル基、トリフルオロメチルスルフィニル基、アミノメチルスルフィニル基、ジメチルアミノスルフィニル基、アミノスルホニル基、N-メチルアミノスルホニル基、N,N-ジメチルアミノスルホニル基、N-(2-ヒドロキシエチル)アミノスルホニル基、および、N-(アセチル)アミノスルホニル基等を挙げることができる。
特に好ましくは、水素原子である。
A4が、酸化されていてもよい硫黄原子である場合には、例えば、-S(O2)-、-S(O)-、および、―S-等を例示することができる。
ここで、一般式(I)の部分構造である下式(Ia)において、原則として、環に置換する基を特定せず、X1~X4およびA1~A4について環の構成要素となる部分を中心に三環構造の具体例を示す(*は、L1との結合手を示す。X2、R1a、R1b、R5、R8、およびR11は、式(I)における置換基の定義と同じである。)。
これらのうち、一般式(Ia)の好ましい例として、以下の構造を挙げることができる(*は、L1との結合手を示す。X2、R1a、R1b、R5、R8、およびR11は、式(I)における置換基の定義と同じである。)。
さらに、一般式(Ia)のより好ましい例として、以下の構造を挙げることができる(*は、L1との結合手を示す。X2、R1a、R1b、R5、R8、およびR11は、式(I)における置換基の定義と同じである。)。
L1は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、保護または置換されていてもよいヒドロキシ基、保護または置換されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいカルボキシ基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよい低級アルキルスルホニル基、置換されていてもよいアミノスルホニル基、オキソ基、および置換されていてもよいヒドロキシイミノ基から選択される基によって置換された炭素原子である。
ここで、L1に置換する基の具体例として、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノカルボニルオキシ基、メトキシメチルオキシ基、ベンジルオキシメチルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、トリメチルシリルオキシ基、トリエチルシリルオキシ基、tert-ブチルジメチルシリルオキシ基、tert-ブチルジフェニルシリルオキシ基、アセトキシ基、トリフルオロアセトキシ基、トリクロロアセトキシ基、ピバロイルオキシ基、ベンジルオキシ基、p-メトキシベンジルオキシ基、p-ニトロベンジルオキシ基、ベンズヒドリルオキシ基、トリチルオキシ基、アミノ基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、トリフルオロアセチルアミノ基、トリクロロアセチルアミノ基、ピバロイルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、フタロイルアミノ基、トリチルアミノ基、アリルアミノ基、ベンジルアミノ基、p-メトキシベンジルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、(9-フルオレニル)メトキシカルボニルアミノ基、アリルオキシカルボニルアミノ基、メタンスルホニルアミノ基、p-トルエンスルホニルアミノ基、ベンジリデンアミノ基、ジフェニルメチレンアミノ基、ジフェニルホスホリルアミノ基、tert-ブチルスルフィニルアミノ基、トリメチルシリルアミノ基、tert-ブチルジメチルシリルアミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、2-ヒドロキシエチルアミノ基、2-メトキシエチルアミノ基、2-フルオロエチルアミノ基、フェニルアミノ基、ピリジルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基、(9-フルオレニル)メトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ジフェニルメチルオキシカルボニル基、トリチルオキシカルボニル基、トリメチルシリルオキシカルボニル基、tert-ブチルジメチルシリルオキシカルボニル基、(メトキシカルボニルオキシ)メチルオキシカルボニル基、1-(メトキシカルボニルオキシ)エチルオキシカルボニル基、(tert-ブトキシカルボニルオキシ)メチルオキシカルボニル基、1-(tert-ブトキシカルボニルオキシ)エチルオキシカルボニル基、(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)メチルオキシカルボニル基、1-(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、N-メチルアミノカルボニル基、N,N-ジメチルアミノカルボニル基、N-(2-ヒドロキシエチル)アミノカルボニル基、N-(2-メトキシエチル)アミノカルボニル基、N-(2-フルオロエチル)アミノカルボニル基、N-(アセチル)アミノカルボニル基、N-(メタンスルホニル)アミノカルボニル基、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、n-プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、2-ヒドロキシエチルスルホニル基、2-メトキシエチルスルホニル基、フルオロメチルスルホニル基、ジフルオロメチルスルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基、2-フルオロエチルスルホニル基、1,1-ジフルオロエチルスルホニル基、2,2,2-トリフルオロエチルスルホニル基、アミノメチルスルホニル基、メチルアミノメチルスルホニル基、ジメチルアミノメチルスルホニル基、アミノスルホニル基、N-メチルアミノスルホニル基、N,N-ジメチルアミノスルホニル基、N-(2-ヒドロキシエチル)アミノスルホニル基、N-(2-メトキシエチル)アミノスルホニル基、N-(2-フルオロエチル)アミノスルホニル基、N-(アセチル)アミノスルホニル基、オキソ基、ヒドロキシイミノ基、O-メチルヒドロキシイミノ基、O-(フルオロメチル)ヒドロキシイミノ基、O-(ジフルオロメチル)ヒドロキシイミノ基、O-(トリフルオロメチル)ヒドロキシイミノ基、O-(カルボキシメチル)ヒドロキシイミノ基、O-(ジフルオロカルボキシメチル)ヒドロキシイミノ基、O-(2-カルボキシイソプロピル)ヒドロキシイミノ基等を挙げることができる。
L1に置換する基の好ましい例として、水素原子、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノカルボニルオキシ基、アミノ基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、メタンスルホニルアミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、2-ヒドロキシエチルアミノ基、2-フルオロエチルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基、カルボキシ基、アミノカルボニル基、N-メチルアミノカルボニル基、N,N-ジメチルアミノカルボニル基、N-(2-ヒドロキシエチル)アミノカルボニル基、N-(アセチル)アミノカルボニル基、N-(メタンスルホニル)アミノカルボニル基、メチルスルホニル基、2-ヒドロキシエチルスルホニル基、フルオロメチルスルホニル基、ジフルオロメチルスルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基、アミノメチルスルホニル基、メチルアミノメチルスルホニル基、ジメチルアミノメチルスルホニル基、アミノスルホニル基、N-メチルアミノスルホニル基、N,N-ジメチルアミノスルホニル基、N-(2-ヒドロキシエチル)アミノスルホニル基、N-(アセチル)アミノスルホニル基、オキソ基、ヒドロキシイミノ基、O-メチルヒドロキシイミノ基、O-(フルオロメチル)ヒドロキシイミノ基、O-(ジフルオロメチル)ヒドロキシイミノ基、O-(トリフルオロメチル)ヒドロキシイミノ基、O-(カルボキシメチル)ヒドロキシイミノ基、O-(ジフルオロカルボキシメチル)ヒドロキシイミノ基、O-(2-カルボキシイソプロピル)ヒドロキシイミノ基等を挙げることができる。
L1に置換する基のより好ましい具体例として、水素原子、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノカルボニルオキシ基、アミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、メタンスルホニルアミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基、カルボキシ基、アミノカルボニル基、N-メチルアミノカルボニル基、N,N-ジメチルアミノカルボニル基、N-(アセチル)アミノカルボニル基、N-(メタンスルホニル)アミノカルボニル基、メチルスルホニル基、アミノメチルスルホニル基、メチルアミノメチルスルホニル基、ジメチルアミノメチルスルホニル基、アミノスルホニル基、N-メチルアミノスルホニル基、N,N-ジメチルアミノスルホニル基、N-(2-ヒドロキシエチル)アミノスルホニル基、N-(アセチル)アミノスルホニル基、オキソ基、ヒドロキシイミノ基、O-メチルヒドロキシイミノ基、O-(フルオロメチル)ヒドロキシイミノ基、O-(カルボキシメチル)ヒドロキシイミノ基等を挙げることができる。
L1の特に好ましい具体例は、水素原子またはオキソ基によって置換された炭素原子である。
Q1は、上述のように、下式(II)で表される、L1、L2間にある6員環とそこからL2方向に1原子分のびた構造を表し、
Z1およびZ4は、それぞれ独立に、一般式CR20または窒素原子を表わすが、一般式CR20が好ましく、
Z1およびZ4が一般式CR20である場合は、置換基R20は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルカノイル基、置換されていてもよい単環式炭化水素環基または複素環基、保護または置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよい低級アルコキシ基、保護または置換されていてもよいアミノ基、アジド基、置換されていてもよいアミジノ基、保護されていてもよいカルボキシ基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよい低級アルキルスルホニル基、置換されていてもよい低級アルキルスルフィニル基、および、置換されていてもよいアミノスルホニル基である。
Z1およびZ4が一般式CR20である場合は、置換基R20は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルカノイル基、置換されていてもよい単環式炭化水素環基または複素環基、保護または置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよい低級アルコキシ基、保護または置換されていてもよいアミノ基、アジド基、置換されていてもよいアミジノ基、保護されていてもよいカルボキシ基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよい低級アルキルスルホニル基、置換されていてもよい低級アルキルスルフィニル基、および、置換されていてもよいアミノスルホニル基である。
ここで、R20の具体例として、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、メチル基、エチル基、n-プロピル基、n-ブチル基、n-ペンチル基、イソプロピル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、1-ヒドロキシエチル基、2-ヒドロキシエチル基、2-メトキシエチル基、1-メトキシエチル基、アミノメチル基、メチルアミノメチル基、ジメチルアミノメチル基、1-アミノエチル基、2-アミノエチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、2-フルオロエチル基、1-フルオロエチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、1,1-ジフルオロエチル基、1,2-ジヒドロキシエチル基、1-アミノ-2-ヒドロキシエチル基、2-アミノ-1-ヒドロキシエチル基、1,2-ジアミノエチル基、1-カルボキシメチル基、1-カルボキシ-1-ヒドロキシメチル基、2-カルボキシエチル基、2-カルボキシ-1-ヒドロキシエチル基、2-カルボキシ-2-ヒドロキシエチル基、2-カルボキシ-1,2-ジヒドロキシエチル基、2-アミノ-1,2-ジオキソエチル基、1-アミノ-1-カルボキシメチル基、1-アミノ-2-カルボキシエチル基、2-アミノ-2-カルボキシエチル基、2-カルボキシ-1-オキソエチル基、ビニル基、1-フルオロビニル基、2-フルオロビニル基、2,2-ジフルオロビニル基、1-プロペニル基、2-プロペニル基、2-カルボキシビニル基、2-カルボキシ-1-フルオロビニル基、2-カルボキシ-2-フルオロビニル基、2-カルボキシ-1,2-ジフルオロビニル基、2-カルボキシ-1-ヒドロキシビニル基、2-カルボキシ-2-ヒドロキシビニル基、3-ヒドロキシ-1-プロペニル基、3-アミノ-1-プロペニル基、フェニル基、3-カルボキシフェニル基、2-ピリジル基、3-ピリジル基、4-ピリジル基、4-カルボキシ-2-ピリジル基、5-カルボキシ-2-ピリジル基、5-カルボキシ-3-ピリジル基、6-カルボキシ-3-ピリジル基、チオフェニル基、4-カルボキシチオフェニル基、5-カルボキシチオフェニル基、2-チアゾリル基、4-カルボキシ-2-チアゾリル基、5-カルボキシ-2-チアゾリル基、4-チアゾリル基、2-カルボキシ-4-チアゾリル基、5-チアゾリル基、2-カルボキシ-5-チアゾリル基、1-ピロリル基、3-カルボキシ-1-ピロリル基、2-ピロリル基、4-カルボキシ-2-ピロリル基、5-カルボキシ-2-ピロリル基、3-ピロリル基、5-カルボキシ-3-ピロリル基、1-ピラゾリル基、3-カルボキシ-1-ピラゾリル基、4-カルボキシ-1-ピラゾリル基、3-ピラゾリル基、5-カルボキシ-3-ピラゾリル基、4-ピラゾリル基、4-ピラゾリル基、1-イミダゾリル基、4-カルボキシ-1-イミダゾリル基、2-イミダゾリル基、4-カルボキシ-2-イミダゾリル基、4-イミダゾリル基、2-カルボキシ-4-イミダゾリル基、1,2,3-トリアゾール-1-イル基、4-カルボキシ-1,2,3-トリアゾール-1-イル基、1,2,3-トリアゾール-4-イル基、1,3,4-トリアゾール-1-イル基、1,3,4-トリアゾール-2-イル基、5-カルボキシ-1,3,4-トリアゾール-2-イル基、2-テトラヒドロフラニル基、4-カルボキシ-2-テトラヒドロフラニル基、5-カルボキシ-2-テトラヒドロフラニル基、3-テトラヒドロフラニル基、5-カルボキシ-3-テトラヒドロフラニル基、2-オキソオキサゾリジン-3-イル基、5-カルボキシ-2-オキソオキサゾリジン-3-イル基、2-オキソオキサゾリジン-4-イル基、2-オキソオキサゾリジン-5-イル基、4-モルホニル基、2-カルボキシ-4-モルホニル基、ヒドロキシ基、アミノカルボニルオキシ基、メトキシメチルオキシ基、ベンジルオキシメチルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、トリメチルシリルオキシ基、トリエチルシリルオキシ基、tert-ブチルジメチルシリルオキシ基、tert-ブチルジフェニルシリルオキシ基、アセトキシ基、トリフルオロアセトキシ基、トリクロロアセトキシ基、ピバロイルオキシ基、ベンジルオキシ基、p-メトキシベンジルオキシ基、p-ニトロベンジルオキシ基、ベンズヒドリルオキシ基、トリチルオキシ基、メトキシ基、エトキシ基、n-プロピルオキシ基、n-ブチルオキシ基、n-ペンチルオキシ基、イソプロピルオキシ基、イソブチルオキシ基、tert-ブチルオキシ基、2-ヒドロキシエチルオキシ基、2-メトキシエチルオキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、2-フルオロエチルオキシ基、1-フルオロエチルオキシ基、1,1-ジフルオロエチルオキシ基、2,2,2-トリフルオロエチルオキシ基、カルボキシメチルオキシ基、2-アミノエチルオキシ基、アミノ基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、トリフルオロアセチルアミノ基、トリクロロアセチルアミノ基、ピバロイルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、フタロイルアミノ基、トリチルアミノ基、アリルアミノ基、ベンジルアミノ基、p-メトキシベンジルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、(9-フルオレニル)メトキシカルボニルアミノ基、アリルオキシカルボニルアミノ基、メタンスルホニルアミノ基、p-トルエンスルホニルアミノ基、ベンジリデンアミノ基、ジフェニルメチレンアミノ基、ジフェニルホスホリルアミノ基、tert-ブチルスルフィニルアミノ基、トリメチルシリルアミノ基、tert-ブチルジメチルシリルアミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、2-ヒドロキシエチルアミノ基、2-メトキシエチルアミノ基、2-フルオロエチルアミノ基、フェニルアミノ基、ピリジルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基、アジド基、アミジノ基、アミドキシム基、O-メチルアミドキシム基、O-アセチルアミドキシム基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基、(9-フルオレニル)メトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ジフェニルメチルオキシカルボニル基、トリチルオキシカルボニル基、トリメチルシリルオキシカルボニル基、tert-ブチルジメチルシリルオキシカルボニル基、(メトキシカルボニルオキシ)メチルオキシカルボニル基、1-(メトキシカルボニルオキシ)エチルオキシカルボニル基、(tert-ブトキシカルボニルオキシ)メチルオキシカルボニル基、1-(tert-ブトキシカルボニルオキシ)エチルオキシカルボニル基、(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)メチルオキシカルボニル基、1-(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、N-メチルアミノカルボニル基、N,N-ジメチルアミノカルボニル基、N-(2-ヒドロキシエチル)アミノカルボニル基、N-(2-メトキシエチル)アミノカルボニル基、N-(2-フルオロエチル)アミノカルボニル基、N-(アセチル)アミノカルボニル基、N-(メタンスルホニル)アミノカルボニル基、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、n-プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、2-ヒドロキシエチルスルホニル基、2-メトキシエチルスルホニル基、フルオロメチルスルホニル基、ジフルオロメチルスルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基、2-フルオロエチルスルホニル基、1,1-ジフルオロエチルスルホニル基、2,2,2-トリフルオロエチルスルホニル基、アミノメチルスルホニル基、メチルアミノメチルスルホニル基、ジメチルアミノメチルスルホニル基、アミノスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、n-プロピルスルフィニル基、イソプロピルスルフィニル基、2-ヒドロキシエチルスルフィニル基、2-メトキシエチルスルフィニル基、フルオロメチルスルフィニル基、ジフルオロメチルスルフィニル基、トリフルオロメチルスルフィニル基、2-フルオロエチルスルフィニル基、1,1-ジフルオロエチルスルフィニル基、2,2,2-トリフルオロエチルスルフィニル基、アミノメチルスルフィニル基、ジメチルアミノスルフィニル基、アミノスルホニル基、N-メチルアミノスルホニル基、N,N-ジメチルアミノスルホニル基、N-(2-ヒドロキシエチル)アミノスルホニル基、N-(2-メトキシエチル)アミノスルホニル基、N-(2-フルオロエチル)アミノスルホニル基、および、N-(アセチル)アミノスルホニル基等を挙げることができる。
R20の好ましい具体例として、水素原子、フッ素原子、シアノ基、メチル基、エチル基、n-プロピル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、1-ヒドロキシエチル基、2-ヒドロキシエチル基、アミノメチル基、メチルアミノメチル基、ジメチルアミノメチル基、1-アミノエチル基、2-アミノエチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、2-フルオロエチル基、1-フルオロエチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、1,1-ジフルオロエチル基、1,2-ジヒドロキシエチル基、1-アミノ-2-ヒドロキシエチル基、2-アミノ-1-ヒドロキシエチル基、1,2-ジアミノエチル基、1-カルボキシメチル基、1-カルボキシ-1-ヒドロキシメチル基、2-カルボキシエチル基、2-カルボキシ-1-ヒドロキシエチル基、2-カルボキシ-2-ヒドロキシエチル基、2-カルボキシ-1,2-ジヒドロキシエチル基、2-アミノ-1,2-ジオキソエチル基、1-アミノ-1-カルボキシメチル基、1-アミノ-2-カルボキシエチル基、2-アミノ-2-カルボキシエチル基、2-カルボキシ-1-オキソエチル基、ヒドロキシ基、アミノカルボニルオキシ基、メトキシ基、エトキシ基、2-ヒドロキシエチルオキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシメチルオキシ基、アミノ基、アセチルアミノ基、メタンスルホニルアミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、2-ヒドロキシエチルアミノ基、2-フルオロエチルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基、カルボキシ基、アミノカルボニル基、N-メチルアミノカルボニル基、N,N-ジメチルアミノカルボニル基、N-(2-ヒドロキシエチル)アミノカルボニル基、N-(アセチル)アミノカルボニル基、N-(メタンスルホニル)アミノカルボニル基、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、2-ヒドロキシエチルスルホニル基、フルオロメチルスルホニル基、ジフルオロメチルスルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基、アミノメチルスルホニル基、メチルアミノメチルスルホニル基、ジメチルアミノメチルスルホニル基、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、2-ヒドロキシエチルスルフィニル基、フルオロメチルスルフィニル基、ジフルオロメチルスルフィニル基、トリフルオロメチルスルフィニル基、2-フルオロエチルスルフィニル基、アミノメチルスルフィニル基、ジメチルアミノスルフィニル基、アミノスルホニル基、N-メチルアミノスルホニル基、N,N-ジメチルアミノスルホニル基、N-(2-ヒドロキシエチル)アミノスルホニル基、および、N-(アセチル)アミノスルホニル基等を挙げることができる。
R20のより好ましい具体例として、水素原子、シアノ基、メチル基、ヒドロキシメチル基、アミノメチル基、メチルアミノメチル基、ジメチルアミノメチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、1,2-ジヒドロキシエチル基、1-アミノ-2-ヒドロキシエチル基、2-アミノ-1-ヒドロキシエチル基、1,2-ジアミノエチル基、1-カルボキシメチル基、1-カルボキシ-1-ヒドロキシメチル基、1-アミノ-1-カルボキシメチル基、ヒドロキシ基、アミノカルボニルオキシ基、メトキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシメチルオキシ基、アミノ基、アセチルアミノ基、メタンスルホニルアミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、2-ヒドロキシエチルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基、カルボキシ基、アミノカルボニル基、N-メチルアミノカルボニル基、N,N-ジメチルアミノカルボニル基、メチルスルホニル基、メチルスルフィニル基、アミノスルホニル基、N-メチルアミノスルホニル基、および、N,N-ジメチルアミノスルホニル基等を挙げることができ、特に好ましくは、水素原子である。
Z2、Z3、Z5およびZ6は、上述のように、それぞれ独立に、一般式CR21R22を表し、置換基R21およびR22は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルカノイル基、置換されていてもよい単環式炭化水素環基または複素環基、保護または置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよい低級アルコキシ基、保護または置換されていてもよいアミノ基、アジド基、置換されていてもよいアミジノ基、保護されていてもよいカルボキシ基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよい低級アルキルスルホニル基、置換されていてもよい低級アルキルスルフィニル基、および、置換されていてもよいアミノスルホニル基、あるいは、R21、R22が一体となって形成するオキソ基、または置換されていてもよいヒドロキシイミノ基を意味する。
ここで、R21およびR22の具体例として、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、メチル基、エチル基、n-プロピル基、n-ブチル基、n-ペンチル基、イソプロピル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、1-ヒドロキシエチル基、2-ヒドロキシエチル基、2-メトキシエチル基、1-メトキシエチル基、アミノメチル基、メチルアミノメチル基、ジメチルアミノメチル基、1-アミノエチル基、2-アミノエチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、2-フルオロエチル基、1-フルオロエチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、1,1-ジフルオロエチル基、1,2-ジヒドロキシエチル基、1-アミノ-2-ヒドロキシエチル基、2-アミノ-1-ヒドロキシエチル基、1,2-ジアミノエチル基、1-カルボキシメチル基、1-カルボキシ-1-ヒドロキシメチル基、2-カルボキシエチル基、2-カルボキシ-1-ヒドロキシエチル基、2-カルボキシ-2-ヒドロキシエチル基、2-カルボキシ-1,2-ジヒドロキシエチル基、2-アミノ-1,2-ジオキソエチル基、1-アミノ-1-カルボキシメチル基、1-アミノ-2-カルボキシエチル基、2-アミノ-2-カルボキシエチル基、2-カルボキシ-1-オキソエチル基、(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)アミノメチル基、(アミノスルホニル)アミノメチル基、ビニル基、1-フルオロビニル基、2-フルオロビニル基、2,2-ジフルオロビニル基、1-プロペニル基、2-プロペニル基、2-カルボキシビニル基、2-カルボキシ-1-フルオロビニル基、2-カルボキシ-2-フルオロビニル基、2-カルボキシ-1,2-ジフルオロビニル基、2-カルボキシ-1-ヒドロキシビニル基、2-カルボキシ-2-ヒドロキシビニル基、3-ヒドロキシ-1-プロペニル基、3-アミノ-1-プロペニル基、フェニル基、3-カルボキシフェニル基、2-ピリジル基、3-ピリジル基、4-ピリジル基、4-カルボキシ-2-ピリジル基、5-カルボキシ-2-ピリジル基、5-カルボキシ-3-ピリジル基、6-カルボキシ-3-ピリジル基、チオフェニル基、4-カルボキシチオフェニル基、5-カルボキシチオフェニル基、2-チアゾリル基、4-カルボキシ-2-チアゾリル基、5-カルボキシ-2-チアゾリル基、4-チアゾリル基、2-カルボキシ-4-チアゾリル基、5-チアゾリル基、2-カルボキシ-5-チアゾリル基、1-ピロリル基、3-カルボキシ-1-ピロリル基、2-ピロリル基、4-カルボキシ-2-ピロリル基、5-カルボキシ-2-ピロリル基、3-ピロリル基、5-カルボキシ-3-ピロリル基、1-ピラゾリル基、3-カルボキシ-1-ピラゾリル基、4-カルボキシ-1-ピラゾリル基、3-ピラゾリル基、5-カルボキシ-3-ピラゾリル基、4-ピラゾリル基、4-ピラゾリル基、1-イミダゾリル基、4-カルボキシ-1-イミダゾリル基、2-イミダゾリル基、4-カルボキシ-2-イミダゾリル基、4-イミダゾリル基、2-カルボキシ-4-イミダゾリル基、1,2,3-トリアゾール-1-イル基、4-カルボキシ-1,2,3-トリアゾール-1-イル基、1,2,3-トリアゾール-4-イル基、1,3,4-トリアゾール-1-イル基、1,3,4-トリアゾール-2-イル基、5-カルボキシ-1,3,4-トリアゾール-2-イル基、2-テトラヒドロフラニル基、4-カルボキシ-2-テトラヒドロフラニル基、5-カルボキシ-2-テトラヒドロフラニル基、3-テトラヒドロフラニル基、5-カルボキシ-3-テトラヒドロフラニル基、2-オキソオキサゾリジン-3-イル基、5-カルボキシ-2-オキソオキサゾリジン-3-イル基、2-オキソオキサゾリジン-4-イル基、2-オキソオキサゾリジン-5-イル基、4-モルホニル基、2-カルボキシ-4-モルホニル基、ヒドロキシ基、アミノカルボニルオキシ基、メトキシメチルオキシ基、ベンジルオキシメチルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、トリメチルシリルオキシ基、トリエチルシリルオキシ基、tert-ブチルジメチルシリルオキシ基、tert-ブチルジフェニルシリルオキシ基、アセトキシ基、トリフルオロアセトキシ基、トリクロロアセトキシ基、ピバロイルオキシ基、ベンジルオキシ基、p-メトキシベンジルオキシ基、p-ニトロベンジルオキシ基、ベンズヒドリルオキシ基、トリチルオキシ基、メトキシ基、エトキシ基、n-プロピルオキシ基、n-ブチルオキシ基、n-ペンチルオキシ基、イソプロピルオキシ基、イソブチルオキシ基、tert-ブチルオキシ基、2-ヒドロキシエチルオキシ基、2-メトキシエチルオキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、2-フルオロエチルオキシ基、1-フルオロエチルオキシ基、1,1-ジフルオロエチルオキシ基、2,2,2-トリフルオロエチルオキシ基、カルボキシメチルオキシ基、2-アミノエチルオキシ基、アミノ基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、トリフルオロアセチルアミノ基、トリクロロアセチルアミノ基、ピバロイルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、フタロイルアミノ基、トリチルアミノ基、アリルアミノ基、ベンジルアミノ基、p-メトキシベンジルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、(9-フルオレニル)メトキシカルボニルアミノ基、アリルオキシカルボニルアミノ基、メタンスルホニルアミノ基、p-トルエンスルホニルアミノ基、ベンジリデンアミノ基、ジフェニルメチレンアミノ基、ジフェニルホスホリルアミノ基、tert-ブチルスルフィニルアミノ基、トリメチルシリルアミノ基、tert-ブチルジメチルシリルアミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、2-ヒドロキシエチルアミノ基、2-メトキシエチルアミノ基、2-フルオロエチルアミノ基、フェニルアミノ基、ピリジルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基、アジド基、アミジノ基、アミドキシム基、O-メチルアミドキシム基、O-アセチルアミドキシム基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基、(9-フルオレニル)メトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ジフェニルメチルオキシカルボニル基、トリチルオキシカルボニル基、トリメチルシリルオキシカルボニル基、tert-ブチルジメチルシリルオキシカルボニル基、(メトキシカルボニルオキシ)メチルオキシカルボニル基、1-(メトキシカルボニルオキシ)エチルオキシカルボニル基、(tert-ブトキシカルボニルオキシ)メチルオキシカルボニル基、1-(tert-ブトキシカルボニルオキシ)エチルオキシカルボニル基、(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)メチルオキシカルボニル基、1-(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、N-メチルアミノカルボニル基、N,N-ジメチルアミノカルボニル基、N-(2-ヒドロキシエチル)アミノカルボニル基、N-(2-メトキシエチル)アミノカルボニル基、N-(2-フルオロエチル)アミノカルボニル基、N-(アセチル)アミノカルボニル基、N-(メタンスルホニル)アミノカルボニル基、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、n-プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、2-ヒドロキシエチルスルホニル基、2-メトキシエチルスルホニル基、フルオロメチルスルホニル基、ジフルオロメチルスルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基、2-フルオロエチルスルホニル基、1,1-ジフルオロエチルスルホニル基、2,2,2-トリフルオロエチルスルホニル基、アミノメチルスルホニル基、メチルアミノメチルスルホニル基、ジメチルアミノメチルスルホニル基、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、n-プロピルスルフィニル基、イソプロピルスルフィニル基、2-ヒドロキシエチルスルフィニル基、2-メトキシエチルスルフィニル基、フルオロメチルスルフィニル基、ジフルオロメチルスルフィニル基、トリフルオロメチルスルフィニル基、2-フルオロエチルスルフィニル基、1,1-ジフルオロエチルスルフィニル基、2,2,2-トリフルオロエチルスルフィニル基、アミノメチルスルフィニル基、ジメチルアミノスルフィニル基、アミノスルホニル基、N-メチルアミノスルホニル基、N,N-ジメチルアミノスルホニル基、N-(2-ヒドロキシエチル)アミノスルホニル基、N-(2-メトキシエチル)アミノスルホニル基、N-(2-フルオロエチル)アミノスルホニル基、N-(アセチル)アミノスルホニル基、オキソ基、ヒドロキシイミノ基、O-メチルヒドロキシイミノ基、O-(フルオロメチル)ヒドロキシイミノ基、O-(ジフルオロメチル)ヒドロキシイミノ基、O-(トリフルオロメチル)ヒドロキシイミノ基、O-(カルボキシメチル)ヒドロキシイミノ基、O-(ジフルオロカルボキシメチル)ヒドロキシイミノ基、および、O-(2-カルボキシイソプロピル)ヒドロキシイミノ基等を挙げることができる。
R21およびR22の好ましい具体例として、水素原子、フッ素原子、シアノ基、メチル基、エチル基、n-プロピル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、1-ヒドロキシエチル基、2-ヒドロキシエチル基、アミノメチル基、メチルアミノメチル基、ジメチルアミノメチル基、1-アミノエチル基、2-アミノエチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、1,2-ジヒドロキシエチル基、1-アミノ-2-ヒドロキシエチル基、2-アミノ-1-ヒドロキシエチル基、1,2-ジアミノエチル基、1-カルボキシメチル基、1-カルボキシ-1-ヒドロキシメチル基、2-カルボキシエチル基、2-カルボキシ-1-ヒドロキシエチル基、2-カルボキシ-2-ヒドロキシエチル基、2-カルボキシ-1,2-ジヒドロキシエチル基、2-アミノ-1,2-ジオキソエチル基、1-アミノ-1-カルボキシメチル基、1-アミノ-2-カルボキシエチル基、2-アミノ-2-カルボキシエチル基、2-カルボキシ-1-オキソエチル基、(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)アミノメチル基、(アミノスルホニル)アミノメチル基、2-チアゾリル基、4-カルボキシ-2-チアゾリル基、5-カルボキシ-2-チアゾリル基、4-チアゾリル基、2-カルボキシ-4-チアゾリル基、5-チアゾリル基、2-カルボキシ-5-チアゾリル基、1-ピロリル基、3-カルボキシ-1-ピロリル基、2-ピロリル基、4-カルボキシ-2-ピロリル基、5-カルボキシ-2-ピロリル基、3-ピロリル基、5-カルボキシ-3-ピロリル基、1-ピラゾリル基、3-カルボキシ-1-ピラゾリル基、4-カルボキシ-1-ピラゾリル基、3-ピラゾリル基、5-カルボキシ-3-ピラゾリル基、4-ピラゾリル基、4-ピラゾリル基、1-イミダゾリル基、4-カルボキシ-1-イミダゾリル基、2-イミダゾリル基、4-カルボキシ-2-イミダゾリル基、4-イミダゾリル基、2-カルボキシ-4-イミダゾリル基、1,2,3-トリアゾール-1-イル基、4-カルボキシ-1,2,3-トリアゾール-1-イル基、1,2,3-トリアゾール-4-イル基、1,3,4-トリアゾール-1-イル基、1,3,4-トリアゾール-2-イル基、5-カルボキシ-1,3,4-トリアゾール-2-イル基、2-テトラヒドロフラニル基、4-カルボキシ-2-テトラヒドロフラニル基、5-カルボキシ-2-テトラヒドロフラニル基、3-テトラヒドロフラニル基、5-カルボキシ-3-テトラヒドロフラニル基、2-オキソオキサゾリジン-3-イル基、5-カルボキシ-2-オキソオキサゾリジン-3-イル基、2-オキソオキサゾリジン-4-イル基、2-オキソオキサゾリジン-5-イル基、4-モルホニル基、2-カルボキシ-4-モルホニル基、ヒドロキシ基、アミノカルボニルオキシ基、メトキシ基、エトキシ基、2-ヒドロキシエチルオキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシメチルオキシ基、2-アミノエチルオキシ基、アミノ基、アセチルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、メタンスルホニルアミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、2-ヒドロキシエチルアミノ基、2-メトキシエチルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基、アジド基、アミジノ基、カルボキシ基、アミノカルボニル基、N-メチルアミノカルボニル基、N,N-ジメチルアミノカルボニル基、N-(2-ヒドロキシエチル)アミノカルボニル基、N-(アセチル)アミノカルボニル基、N-(メタンスルホニル)アミノカルボニル基、メチルスルホニル基、2-ヒドロキシエチルスルホニル基、フルオロメチルスルホニル基、ジフルオロメチルスルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基、2-フルオロエチルスルホニル基、アミノメチルスルホニル基、メチルアミノメチルスルホニル基、ジメチルアミノメチルスルホニル基、メチルスルフィニル基、2-ヒドロキシエチルスルフィニル基、フルオロメチルスルフィニル基、ジフルオロメチルスルフィニル基、トリフルオロメチルスルフィニル基、2-フルオロエチルスルフィニル基、アミノメチルスルフィニル基、ジメチルアミノスルフィニル基、アミノスルホニル基、N-メチルアミノスルホニル基、N,N-ジメチルアミノスルホニル基、N-(2-ヒドロキシエチル)アミノスルホニル基N-(アセチル)アミノスルホニル基、オキソ基、ヒドロキシイミノ基、O-メチルヒドロキシイミノ基、O-(フルオロメチル)ヒドロキシイミノ基、O-(ジフルオロメチル)ヒドロキシイミノ基、O-(トリフルオロメチル)ヒドロキシイミノ基、O-(カルボキシメチル)ヒドロキシイミノ基、O-(ジフルオロカルボキシメチル)ヒドロキシイミノ基、および、O-(2-カルボキシイソプロピル)ヒドロキシイミノ基等を挙げることができる。
R21およびR22のより好ましい例として、水素原子、フッ素原子、シアノ基、メチル基、ヒドロキシメチル基、アミノメチル基、メチルアミノメチル基、ジメチルアミノメチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、1,2-ジヒドロキシエチル基、1-アミノ-2-ヒドロキシエチル基、2-アミノ-1-ヒドロキシエチル基、1,2-ジアミノエチル基、1-カルボキシメチル基、1-カルボキシ-1-ヒドロキシメチル基、1-アミノ-1-カルボキシメチル基、2-カルボキシ-1-オキソエチル基、(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)アミノメチル基、(アミノスルホニル)アミノメチル基、2-チアゾリル基、4-チアゾリル基、5-チアゾリル基、1-ピロリル基、2-ピロリル基、3-ピロリル基、1-ピラゾリル基、3-ピラゾリル基、4-ピラゾリル基、1-イミダゾリル基、2-イミダゾリル基、4-イミダゾリル基、1,2,3-トリアゾール-1-イル基、1,2,3-トリアゾール-4-イル基、1,3,4-トリアゾール-1-イル基、1,3,4-トリアゾール-2-イル基、2-テトラヒドロフラニル基、3-テトラヒドロフラニル基、2-オキソオキサゾリジン-3-イル基、2-オキソオキサゾリジン-4-イル基、2-オキソオキサゾリジン-5-イル基、4-モルホニル基、ヒドロキシ基、アミノカルボニルオキシ基、メトキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシメチルオキシ基、2-アミノエチルオキシ基、アミノ基、アセチルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、メタンスルホニルアミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基、アジド基、カルボキシ基、アミノカルボニル基、N-メチルアミノカルボニル基、N,N-ジメチルアミノカルボニル基、N-(アセチル)アミノカルボニル基、N-(メタンスルホニル)アミノカルボニル基、メチルスルホニル基、メチルスルフィニル基、アミノスルホニル基、N-メチルアミノスルホニル基、N,N-ジメチルアミノスルホニル基、N-(アセチル)アミノスルホニル基、オキソ基、ヒドロキシイミノ基、O-メチルヒドロキシイミノ基、O-(フルオロメチル)ヒドロキシイミノ基、およびO-(カルボキシメチル)ヒドロキシイミノ基等を挙げることができる。
R21およびR22の特に好ましい例は、水素原子、ヒドロキシメチル基、(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)アミノメチル基、(アミノスルホニル)アミノメチル基、1,2,3-トリアゾール-1-イル基、ヒドロキシ基、アミノカルボニルオキシ基、アミノ基、アセチルアミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アジド基、カルボキシ基、アミノカルボニル基、オキソ基、およびO-メチルヒドロキシイミノ基である。、
Z7は、上述のように、置換されていてもよい窒素原子、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、または結合手を表すが、好ましくは置換されていてもよい窒素原子である。
Z7が窒素原子である場合、その窒素原子に置換する基は、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルカノイル基、保護されていてもよいカルボキシ基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよい低級アルキルスルホニル基、および、置換されていてもよいアミノスルホニル基である。
ここで、該窒素原子に置換する基の具体例として、水素原子、メチル基、エチル基、n-プロピル基、n-ブチル基、n-ペンチル基、イソプロピル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、2-ヒドロキシエチル基、2-メトキシエチル基、2-アミノエチル基、2,3-ジヒドロキシプロピル基、2-アミノ-3-ヒドロキシプロピル基、3-アミノ-2-ヒドロキシプロピル基、2,3-ジアミノプロピル基、2-フルオロエチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、1-カルボキシメチル基、2-カルボキシエチル基、2-カルボキシ-2-ヒドロキシエチル基、2-アミノ-1,2-ジオキソエチル基、2-アミノ-2-カルボキシエチル基、2-カルボキシ-1-オキソエチル基、アセチル基、n-プロパノイル基、n-ブタノイル基、イソブタノイル基、ピバロイル基、ヒドロキシアセチル基、メトキシアセチル基、アミノアセチル基、メチルアミノアセチル基、ジメチルアミノアセチル基、フルオロアセチル基、ジフルオロアセチル基、トリフルオロアセチル基、2-フルオロ-2-メチルプロパノイル基、2,2-ジフルオロプロパノイル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基、(9-フルオレニル)メトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ジフェニルメチルオキシカルボニル基、トリチルオキシカルボニル基、トリメチルシリルオキシカルボニル基、tert-ブチルジメチルシリルオキシカルボニル基、(メトキシカルボニルオキシ)メチルオキシカルボニル基、1-(メトキシカルボニルオキシ)エチルオキシカルボニル基、(tert-ブトキシカルボニルオキシ)メチルオキシカルボニル基、1-(tert-ブトキシカルボニルオキシ)エチルオキシカルボニル基、(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)メチルオキシカルボニル基、1-(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、N-メチルアミノカルボニル基、N,N-ジメチルアミノカルボニル基、N-(2-ヒドロキシエチル)アミノカルボニル基、N-(2-メトキシエチル)アミノカルボニル基、N-(2-フルオロエチル)アミノカルボニル基、N-(アセチル)アミノカルボニル基、N-(メタンスルホニル)アミノカルボニル基、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、n-プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、2-ヒドロキシエチルスルホニル基、2-メトキシエチルスルホニル基、フルオロメチルスルホニル基、ジフルオロメチルスルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基、2-フルオロエチルスルホニル基、1,1-ジフルオロエチルスルホニル基、2,2,2-トリフルオロエチルスルホニル基、アミノメチルスルホニル基、メチルアミノメチルスルホニル基、ジメチルアミノメチルスルホニル基、アミノスルホニル基、N-メチルアミノスルホニル基、N,N-ジメチルアミノスルホニル基、N-(2-ヒドロキシエチル)アミノスルホニル基、N-(2-メトキシエチル)アミノスルホニル基、N-(2-フルオロエチル)アミノスルホニル基、および、N-(アセチル)アミノスルホニル基、等を挙げることができる。
好ましい具体例として、水素原子、アセチル基、ヒドロキシアセチル基、メトキシアセチル基、アミノアセチル基、メチルアミノアセチル基、ジメチルアミノアセチル基、メチル基、エチル基、2-ヒドロキシエチル基、2-メトキシエチル基、2-アミノエチル基、2,3-ジヒドロキシプロピル基、2-アミノ-3-ヒドロキシプロピル基、3-アミノ-2-ヒドロキシプロピル基、2,3-ジアミノプロピル基、2-フルオロエチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、1-カルボキシメチル基、2-カルボキシエチル基、2-カルボキシ-2-ヒドロキシエチル基、2-アミノ-1,2-ジオキソエチル基、2-アミノ-2-カルボキシエチル基、2-カルボキシ-1-オキソエチル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、アミノカルボニル基、N-メチルアミノカルボニル基、N,N-ジメチルアミノカルボニル基、N-(アセチル)アミノカルボニル基、N-(メタンスルホニル)アミノカルボニル基、メチルスルホニル基、2-ヒドロキシエチルスルホニル基、2-メトキシエチルスルホニル基、フルオロメチルスルホニル基、2-フルオロエチルスルホニル基、アミノメチルスルホニル基、メチルアミノメチルスルホニル基、ジメチルアミノメチルスルホニル基、アミノスルホニル基、N-メチルアミノスルホニル基、N,N-ジメチルアミノスルホニル基、および、N-(アセチル)アミノスルホニル基等を挙げることができ
より好ましい具体例として、水素原子、アセチル基、ヒドロキシアセチル基、アミノアセチル基、メチルアミノアセチル基、ジメチルアミノアセチル基、メチル基、2-ヒドロキシエチル基、2-アミノエチル基、2,3-ジヒドロキシプロピル基、2-アミノ-3-ヒドロキシプロピル基、3-アミノ-2-ヒドロキシプロピル基、2,3-ジアミノプロピル基、2-フルオロエチル基、1-カルボキシメチル基、2-カルボキシエチル基、2-カルボキシ-2-ヒドロキシエチル基、2-アミノ-1,2-ジオキソエチル基、2-アミノ-2-カルボキシエチル基、2-カルボキシ-1-オキソエチル基、メトキシカルボニル基、アミノカルボニル基、N-メチルアミノカルボニル基、N,N-ジメチルアミノカルボニル基、N-(アセチル)アミノカルボニル基、N-(メタンスルホニル)アミノカルボニル基、メチルスルホニル基、アミノスルホニル基、N-メチルアミノスルホニル基、N,N-ジメチルアミノスルホニル基、および、N-(アセチル)アミノスルホニル基等を挙げることができ、特に好ましいのは水素原子である。
Q1の好ましい例として、以下の式に示すL1、L2間にある構造を挙げることができる。
L2は、上述のように一般式-Y3-Y4-Y5-構造であり、
その構成要素であるY3は、置換されていてもよい炭素原子、および、酸化されていてもよい硫黄原子を表すが、好ましくは、置換されていてもよい炭素原子である。
その構成要素であるY3は、置換されていてもよい炭素原子、および、酸化されていてもよい硫黄原子を表すが、好ましくは、置換されていてもよい炭素原子である。
炭素原子に置換していてもよい基は、水素原子、オキソ基、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルカノイル基、保護されていてもよいカルボキシ基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよい低級アルキルスルホニル基、および、置換されていてもよいアミノスルホニル基である。
ここで、該炭素原子に置換していてもよい基の具体例として、水素原子、オキソ基、メチル基、エチル基、n-プロピル基、n-ブチル基、n-ペンチル基、イソプロピル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、1-ヒドロキシエチル基、2-ヒドロキシエチル基、2-メトキシエチル基、1-メトキシエチル基、アミノメチル基、メチルアミノメチル基、ジメチルアミノメチル基、1-アミノエチル基、2-アミノエチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、2-フルオロエチル基、1-フルオロエチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、1,1-ジフルオロエチル基、1,2-ジヒドロキシエチル基、1-アミノ-2-ヒドロキシエチル基、2-アミノ-1-ヒドロキシエチル基、1,2-ジアミノエチル基、1-カルボキシメチル基、1-カルボキシ-1-ヒドロキシメチル基、2-カルボキシエチル基、2-カルボキシ-1-ヒドロキシエチル基、2-カルボキシ-2-ヒドロキシエチル基、2-カルボキシ-1,2-ジヒドロキシエチル基、2-アミノ-1,2-ジオキソエチル基、1-アミノ-1-カルボキシメチル基、1-アミノ-2-カルボキシエチル基、2-アミノ-2-カルボキシエチル基、2-カルボキシ-1-オキソエチル基、アセチル基、n-プロパノイル基、n-ブタノイル基、イソブタノイル基、ピバロイル基、ヒドロキシアセチル基、メトキシアセチル基、アミノアセチル基、メチルアミノアセチル基、ジメチルアミノアセチル基、フルオロアセチル基、ジフルオロアセチル基、トリフルオロアセチル基、2-フルオロ-2-メチルプロパノイル基、2,2-ジフルオロプロパノイル基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基、(9-フルオレニル)メトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ジフェニルメチルオキシカルボニル基、トリチルオキシカルボニル基、トリメチルシリルオキシカルボニル基、tert-ブチルジメチルシリルオキシカルボニル基、(メトキシカルボニルオキシ)メチルオキシカルボニル基、1-(メトキシカルボニルオキシ)エチルオキシカルボニル基、(tert-ブトキシカルボニルオキシ)メチルオキシカルボニル基、1-(tert-ブトキシカルボニルオキシ)エチルオキシカルボニル基、(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)メチルオキシカルボニル基、1-(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、N-メチルアミノカルボニル基、N,N-ジメチルアミノカルボニル基、N-(2-ヒドロキシエチル)アミノカルボニル基、N-(2-メトキシエチル)アミノカルボニル基、N-(2-フルオロエチル)アミノカルボニル基、N-(アセチル)アミノカルボニル基、N-(メタンスルホニル)アミノカルボニル基、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、n-プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、2-ヒドロキシエチルスルホニル基、2-メトキシエチルスルホニル基、フルオロメチルスルホニル基、ジフルオロメチルスルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基、2-フルオロエチルスルホニル基、1,1-ジフルオロエチルスルホニル基、2,2,2-トリフルオロエチルスルホニル基、アミノメチルスルホニル基、メチルアミノメチルスルホニル基、ジメチルアミノメチルスルホニル基、アミノスルホニル基、N-メチルアミノスルホニル基、N,N-ジメチルアミノスルホニル基、N-(2-ヒドロキシエチル)アミノスルホニル基、N-(2-メトキシエチル)アミノスルホニル基、N-(2-フルオロエチル)アミノスルホニル基、および、N-(アセチル)アミノスルホニル基等が挙げられる。
該炭素原子に置換していてもよい基の好ましい例は、水素原子、アセチル基、n-プロパノイル基、ヒドロキシアセチル基、メトキシアセチル基、アミノアセチル基、メチルアミノアセチル基、ジメチルアミノアセチル基、フルオロアセチル基、2-フルオロ-2-メチルプロパノイル基、2,2-ジフルオロプロパノイル基、メチル基、エチル基、n-プロピル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、2-ヒドロキシエチル基、2-メトキシエチル基、アミノメチル基、メチルアミノメチル基、ジメチルアミノメチル基、2-アミノエチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、2-フルオロエチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、1,1-ジフルオロエチル基、1,2-ジヒドロキシエチル基、1-アミノ-2-ヒドロキシエチル基、2-アミノ-1-ヒドロキシエチル基、1,2-ジアミノエチル基、1-カルボキシメチル基、1-カルボキシ-1-ヒドロキシメチル基、2-カルボキシエチル基、2-カルボキシ-1-ヒドロキシエチル基、2-カルボキシ-2-ヒドロキシエチル基、2-カルボキシ-1,2-ジヒドロキシエチル基、2-アミノ-1,2-ジオキソエチル基、1-アミノ-1-カルボキシメチル基、1-アミノ-2-カルボキシエチル基、2-アミノ-2-カルボキシエチル基、2-カルボキシ-1-オキソエチル基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、アミノカルボニル基、N-メチルアミノカルボニル基、N,N-ジメチルアミノカルボニル基、N-(2-ヒドロキシエチル)アミノカルボニル基、N-(アセチル)アミノカルボニル基、N-(メタンスルホニル)アミノカルボニル基、メチルスルホニル基、2-ヒドロキシエチルスルホニル基、フルオロメチルスルホニル基、ジフルオロメチルスルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基、アミノメチルスルホニル基、メチルアミノメチルスルホニル基、ジメチルアミノメチルスルホニル基、アミノスルホニル基、N-メチルアミノスルホニル基、N,N-ジメチルアミノスルホニル基、N-(2-ヒドロキシエチル)アミノスルホニル基、および、N-(アセチル)アミノスルホニル基、および、オキソ基等が挙げられる。
該炭素原子に置換していてもよい基のより好ましい例は、水素原子、アセチル基、ヒドロキシアセチル基、アミノアセチル基、メチルアミノアセチル基、ジメチルアミノアセチル基、フルオロアセチル基、メチル基、ヒドロキシメチル基、アミノメチル基、メチルアミノメチル基、ジメチルアミノメチル基、フルオロメチル基、1,2-ジヒドロキシエチル基、1-アミノ-2-ヒドロキシエチル基、2-アミノ-1-ヒドロキシエチル基、1,2-ジアミノエチル基、1-カルボキシメチル基、1-カルボキシ-1-ヒドロキシメチル基、2-カルボキシエチル基、2-カルボキシ-1-ヒドロキシエチル基、2-カルボキシ-2-ヒドロキシエチル基、2-カルボキシ-1,2-ジヒドロキシエチル基、2-アミノ-1,2-ジオキソエチル基、1-アミノ-1-カルボキシメチル基、1-アミノ-2-カルボキシエチル基、2-アミノ-2-カルボキシエチル基、2-カルボキシ-1-オキソエチル基、カルボキシ基、アミノカルボニル基、N-メチルアミノカルボニル基、N,N-ジメチルアミノカルボニル基、N-(アセチル)アミノカルボニル基、N-(メタンスルホニル)アミノカルボニル基、メチルスルホニル基、アミノメチルスルホニル基、メチルアミノメチルスルホニル基、ジメチルアミノメチルスルホニル基、アミノスルホニル基、N-メチルアミノスルホニル基、N,N-ジメチルアミノスルホニル基、および、N-(アセチル)アミノスルホニル基、および、オキソ基等が挙げることができ、特に好ましい例は、水素原子、オキソ基である。
Y3が酸化されていてもよい硫黄原子の場合は、具体例として、-S(O2)-,―S(O)-、および、―S-、等を挙げることができる。
L2の構成要素であるY4は、上述のように、結合手(隣接するY5の炭素原子と多重結合を形成する)、または置換されていてもよい炭素原子を意味するが、好ましくは、結合手である。
Y4が炭素原子である場合、その炭素原子に置換する基は、水素原子、ハロゲン原子、保護または置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよい低級アルコキシ基、オキソ基、あるいは置換されていてもよいヒドロキシイミノ基である。
ここで、該炭素原子に置換する基の具体例として、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ基、アミノカルボニルオキシ基、メトキシメチルオキシ基、ベンジルオキシメチルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、トリメチルシリルオキシ基、トリエチルシリルオキシ基、tert-ブチルジメチルシリルオキシ基、tert-ブチルジフェニルシリルオキシ基、アセトキシ基、トリフルオロアセトキシ基、トリクロロアセトキシ基、ピバロイルオキシ基、ベンジルオキシ基、p-メトキシベンジルオキシ基、p-ニトロベンジルオキシ基、ベンズヒドリルオキシ基、トリチルオキシ基、メトキシ基、エトキシ基、n-プロピルオキシ基、n-ブチルオキシ基、n-ペンチルオキシ基、イソプロピルオキシ基、イソブチルオキシ基、tert-ブチルオキシ基、2-ヒドロキシエチルオキシ基、2-メトキシエチルオキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、2-フルオロエチルオキシ基、1-フルオロエチルオキシ基、1,1-ジフルオロエチルオキシ基、2,2,2-トリフルオロエチルオキシ基、カルボキシメチルオキシ基、2-アミノエチルオキシ基、オキソ基、ヒドロキシイミノ基、O-メチルヒドロキシイミノ基、O-(フルオロメチル)ヒドロキシイミノ基、O-(ジフルオロメチル)ヒドロキシイミノ基、O-(トリフルオロメチル)ヒドロキシイミノ基、O-(カルボキシメチル)ヒドロキシイミノ基、O-(ジフルオロカルボキシメチル)ヒドロキシイミノ基、O-(2-カルボキシイソプロピル)ヒドロキシイミノ基、等を挙げることができる。
該炭素原子に置換する基の好ましい例は、水素原子、フッ素原子、ヒドロキシ基、アミノカルボニルオキシ基、メトキシ基、エトキシ基、2-ヒドロキシエチルオキシ基、2-メトキシエチルオキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、2-フルオロエチルオキシ基、1,1-ジフルオロエチルオキシ基、2,2,2-トリフルオロエチルオキシ基、カルボキシメチルオキシ基、2-アミノエチルオキシ基、オキソ基、ヒドロキシイミノ基、O-メチルヒドロキシイミノ基、O-(フルオロメチル)ヒドロキシイミノ基、O-(ジフルオロメチル)ヒドロキシイミノ基、O-(トリフルオロメチル)ヒドロキシイミノ基、O-(カルボキシメチル)ヒドロキシイミノ基、O-(ジフルオロカルボキシメチル)ヒドロキシイミノ基、O-(2-カルボキシイソプロピル)ヒドロキシイミノ基、等である。
該炭素原子に置換する基のより好ましい例は、水素原子、フッ素原子、ヒドロキシ基、アミノカルボニルオキシ基、メトキシ基、カルボキシメチルオキシ基、2-アミノエチルオキシ基、オキソ基、ヒドロキシイミノ基、O-メチルヒドロキシイミノ基、O-(フルオロメチル)ヒドロキシイミノ基、および、O-(カルボキシメチル)ヒドロキシイミノ基等であり、特に好ましくは、水素原子である。
L2の構成要素であるY5は、上述のように、結合手(隣接するY4の炭素原子と多重結合を形成する)、置換されていてもよい炭素原子、置換されていてもよい窒素原子、酸素原子、または酸化されていてもよい硫黄原子を意味する)を表すが、好ましくは、結合手、または、置換されていてもよい炭素原子である。
ここで、該炭素原子に置換していてもよい基は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ基、アミノカルボニルオキシ基、メトキシメチルオキシ基、ベンジルオキシメチルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、トリメチルシリルオキシ基、トリエチルシリルオキシ基、tert-ブチルジメチルシリルオキシ基、tert-ブチルジフェニルシリルオキシ基、アセトキシ基、トリフルオロアセトキシ基、トリクロロアセトキシ基、ピバロイルオキシ基、ベンジルオキシ基、p-メトキシベンジルオキシ基、p-ニトロベンジルオキシ基、ベンズヒドリルオキシ基、トリチルオキシ基、メトキシ基、エトキシ基、n-プロピルオキシ基、n-ブチルオキシ基、n-ペンチルオキシ基、イソプロピルオキシ基、イソブチルオキシ基、tert-ブチルオキシ基、2-ヒドロキシエチルオキシ基、2-メトキシエチルオキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、2-フルオロエチルオキシ基、1-フルオロエチルオキシ基、1,1-ジフルオロエチルオキシ基、2,2,2-トリフルオロエチルオキシ基、カルボキシメチルオキシ基、2-アミノエチルオキシ基、オキソ基、ヒドロキシイミノ基、O-メチルヒドロキシイミノ基、O-(フルオロメチル)ヒドロキシイミノ基、O-(ジフルオロメチル)ヒドロキシイミノ基、O-(トリフルオロメチル)ヒドロキシイミノ基、O-(カルボキシメチル)ヒドロキシイミノ基、O-(ジフルオロカルボキシメチル)ヒドロキシイミノ基、および、O-(2-カルボキシイソプロピル)ヒドロキシイミノ基等を挙げることができる。
該炭素原子に置換していてもよい基の好ましい例は、結合手(隣接するY5の炭素原子と多重結合を形成する)、水素原子、フッ素原子、ヒドロキシ基、アミノカルボニルオキシ基、メトキシ基、エトキシ基、2-ヒドロキシエチルオキシ基、2-メトキシエチルオキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、2-フルオロエチルオキシ基、1,1-ジフルオロエチルオキシ基、2,2,2-トリフルオロエチルオキシ基、カルボキシメチルオキシ基、2-アミノエチルオキシ基、オキソ基、ヒドロキシイミノ基、O-メチルヒドロキシイミノ基、O-(フルオロメチル)ヒドロキシイミノ基、O-(ジフルオロメチル)ヒドロキシイミノ基、O-(トリフルオロメチル)ヒドロキシイミノ基、O-(カルボキシメチル)ヒドロキシイミノ基、O-(ジフルオロカルボキシメチル)ヒドロキシイミノ基、O-(2-カルボキシイソプロピル)ヒドロキシイミノ基等である。
該炭素原子に置換していてもよい基のより好ましい例は、結合手(隣接するY5の炭素原子と多重結合を形成する)、水素原子、フッ素原子、ヒドロキシ基、アミノカルボニルオキシ基、メトキシ基、カルボキシメチルオキシ基、2-アミノエチルオキシ基、オキソ基、ヒドロキシイミノ基、O-メチルヒドロキシイミノ基、O-(フルオロメチル)ヒドロキシイミノ基、O-(カルボキシメチル)ヒドロキシイミノ基、等であり、特に好ましい例は、水素原子である。
ここで、該窒素原子に置換してもよい基の具体例は、水素原子、アセチル基、n-プロパノイル基、n-ブタノイル基、イソブタノイル基、ピバロイル基、ヒドロキシアセチル基、メトキシアセチル基、アミノアセチル基、メチルアミノアセチル基、ジメチルアミノアセチル基、フルオロアセチル基、ジフルオロアセチル基、トリフルオロアセチル基、2-フルオロ-2-メチルプロパノイル基、2,2-ジフルオロプロパノイル基、メチル基、エチル基、n-プロピル基、n-ブチル基、n-ペンチル基、イソプロピル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、2-ヒドロキシエチル基、2-メトキシエチル基、2-アミノエチル基、2,3-ジヒドロキシプロピル基、2-アミノ-3-ヒドロキシプロピル基、3-アミノ-2-ヒドロキシプロピル基、2,3-ジアミノプロピル基、2-フルオロエチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、1-カルボキシメチル基、2-カルボキシエチル基、2-カルボキシ-2-ヒドロキシエチル基、2-アミノ-1,2-ジオキソエチル基、2-アミノ-2-カルボキシエチル基、2-カルボキシ-1-オキソエチル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基、(9-フルオレニル)メトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ジフェニルメチルオキシカルボニル基、トリチルオキシカルボニル基、トリメチルシリルオキシカルボニル基、tert-ブチルジメチルシリルオキシカルボニル基、(メトキシカルボニルオキシ)メチルオキシカルボニル基、1-(メトキシカルボニルオキシ)エチルオキシカルボニル基、(tert-ブトキシカルボニルオキシ)メチルオキシカルボニル基、1-(tert-ブトキシカルボニルオキシ)エチルオキシカルボニル基、(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)メチルオキシカルボニル基、1-(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、N-メチルアミノカルボニル基、N,N-ジメチルアミノカルボニル基、N-(2-ヒドロキシエチル)アミノカルボニル基、N-(2-メトキシエチル)アミノカルボニル基、N-(2-フルオロエチル)アミノカルボニル基、N-(アセチル)アミノカルボニル基、N-(メタンスルホニル)アミノカルボニル基、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、n-プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、2-ヒドロキシエチルスルホニル基、2-メトキシエチルスルホニル基、フルオロメチルスルホニル基、ジフルオロメチルスルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基、2-フルオロエチルスルホニル基、1,1-ジフルオロエチルスルホニル基、2,2,2-トリフルオロエチルスルホニル基、アミノメチルスルホニル基、メチルアミノメチルスルホニル基、ジメチルアミノメチルスルホニル基、アミノスルホニル基、N-メチルアミノスルホニル基、N,N-ジメチルアミノスルホニル基、N-(2-ヒドロキシエチル)アミノスルホニル基、N-(2-メトキシエチル)アミノスルホニル基、N-(2-フルオロエチル)アミノスルホニル基、および、N-(アセチル)アミノスルホニル基等を挙げることができる。
該窒素原子に置換してもよい基の好ましい例として、水素原子、アセチル基、ヒドロキシアセチル基、メトキシアセチル基、アミノアセチル基、メチルアミノアセチル基、ジメチルアミノアセチル基、メチル基、エチル基、2-ヒドロキシエチル基、2-メトキシエチル基、2-アミノエチル基、2,3-ジヒドロキシプロピル基、2-アミノ-3-ヒドロキシプロピル基、3-アミノ-2-ヒドロキシプロピル基、2,3-ジアミノプロピル基、2-フルオロエチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、1-カルボキシメチル基、2-カルボキシエチル基、2-カルボキシ-2-ヒドロキシエチル基、2-アミノ-1,2-ジオキソエチル基、2-アミノ-2-カルボキシエチル基、2-カルボキシ-1-オキソエチル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、アミノカルボニル基、N-メチルアミノカルボニル基、N,N-ジメチルアミノカルボニル基、N-(アセチル)アミノカルボニル基、N-(メタンスルホニル)アミノカルボニル基、メチルスルホニル基、2-ヒドロキシエチルスルホニル基、2-メトキシエチルスルホニル基、フルオロメチルスルホニル基、2-フルオロエチルスルホニル基、アミノメチルスルホニル基、メチルアミノメチルスルホニル基、ジメチルアミノメチルスルホニル基、アミノスルホニル基、N-メチルアミノスルホニル基、N,N-ジメチルアミノスルホニル基、および、N-(アセチル)アミノスルホニル基等を挙げることができる。
該窒素原子に置換してもよい基のより好ましい例として、水素原子、アセチル基、ヒドロキシアセチル基、アミノアセチル基、メチルアミノアセチル基、ジメチルアミノアセチル基、メチル基、2-ヒドロキシエチル基、2-アミノエチル基、2,3-ジヒドロキシプロピル基、2-アミノ-3-ヒドロキシプロピル基、3-アミノ-2-ヒドロキシプロピル基、2,3-ジアミノプロピル基、2-フルオロエチル基、1-カルボキシメチル基、2-カルボキシエチル基、2-カルボキシ-2-ヒドロキシエチル基、2-アミノ-1,2-ジオキソエチル基、2-アミノ-2-カルボキシエチル基、2-カルボキシ-1-オキソエチル基、メトキシカルボニル基、アミノカルボニル基、N-メチルアミノカルボニル基、N,N-ジメチルアミノカルボニル基、N-(アセチル)アミノカルボニル基、N-(メタンスルホニル)アミノカルボニル基、メチルスルホニル基、アミノスルホニル基、N-メチルアミノスルホニル基、N,N-ジメチルアミノスルホニル基、および、N-(アセチル)アミノスルホニル基等を挙げることができ、特に好ましいのは水素原子である。
ここで、L2の好ましい例として、-CH2-および-CH2-CH2-等を挙げることができる。
Q2は、上述のように、下式(III)で表される、縮合2環式「6員環/6員環」または「6員環/5員環」の複素環構造、あるいは、原子数5-7の単環構造を示すが、好ましくは、縮合2環式「6員環/6員環」または「6員環/5員環」の複素環構造である。
Z8、Z9、Z10、Z15、Z16およびZ17は、上述のように、それぞれ独立に、窒素原子、または、置換されていてもよい炭素原子である。
該炭素原子に置換していてもよい基は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい低級アルキル基、および、置換されていてもよい低級アルコキシ基である。具体的には、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基、n-プロピル基、n-ブチル基、n-ペンチル基、イソプロピル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、1-ヒドロキシエチル基、2-ヒドロキシエチル基、2-メトキシエチル基、1-メトキシエチル基、アミノメチル基、メチルアミノメチル基、ジメチルアミノメチル基、1-アミノエチル基、2-アミノエチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、2-フルオロエチル基、1-フルオロエチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、1,1-ジフルオロエチル基、1,2-ジヒドロキシエチル基、1-アミノ-2-ヒドロキシエチル基、2-アミノ-1-ヒドロキシエチル基、1,2-ジアミノエチル基、1-カルボキシメチル基、1-カルボキシ-1-ヒドロキシメチル基、2-カルボキシエチル基、2-カルボキシ-1-ヒドロキシエチル基、2-カルボキシ-2-ヒドロキシエチル基、2-カルボキシ-1,2-ジヒドロキシエチル基、2-アミノ-1,2-ジオキソエチル基、1-アミノ-1-カルボキシメチル基、1-アミノ-2-カルボキシエチル基、2-アミノ-2-カルボキシエチル基、2-カルボキシ-1-オキソエチル基、メトキシ基、エトキシ基、n-プロピルオキシ基、n-ブチルオキシ基、n-ペンチルオキシ基、イソプロピルオキシ基、イソブチルオキシ基、tert-ブチルオキシ基、2-ヒドロキシエチルオキシ基、2-メトキシエチルオキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、2-フルオロエチルオキシ基、1-フルオロエチルオキシ基、1,1-ジフルオロエチルオキシ基、2,2,2-トリフルオロエチルオキシ基、カルボキシメチルオキシ基、および、2-アミノエチルオキシ基等を挙げることができる。
好ましい例は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、2-ヒドロキシエチル基、アミノメチル基、メチルアミノメチル基、ジメチルアミノメチル基、2-アミノエチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、1,1-ジフルオロエチル基、1,2-ジヒドロキシエチル基、1-アミノ-2-ヒドロキシエチル基、2-アミノ-1-ヒドロキシエチル基、1,2-ジアミノエチル基、1-カルボキシメチル基、1-カルボキシ-1-ヒドロキシメチル基、2-カルボキシエチル基、2-カルボキシ-1-ヒドロキシエチル基、2-カルボキシ-2-ヒドロキシエチル基、2-カルボキシ-1,2-ジヒドロキシエチル基、2-アミノ-1,2-ジオキソエチル基、1-アミノ-1-カルボキシメチル基、1-アミノ-2-カルボキシエチル基、2-アミノ-2-カルボキシエチル基、2-カルボキシ-1-オキソエチル基、メトキシ基、2-ヒドロキシエチルオキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシメチルオキシ基、および、2-アミノエチルオキシ基等である。
より好ましい例は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、アミノメチル基、メチルアミノメチル基、ジメチルアミノメチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、1,2-ジヒドロキシエチル基、1-アミノ-2-ヒドロキシエチル基、2-アミノ-1-ヒドロキシエチル基、1,2-ジアミノエチル基、2-アミノ-1,2-ジオキソエチル基、2-カルボキシ-1-オキソエチル基、メトキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、および、2-アミノエチルオキシ基等であり、特に好ましくは、水素原子、メチル基、および、メトキシ基である。
Z11、Z14、Z18、およびZ20は、上述のように、それぞれ独立に、置換されていてもよい窒素原子、酸素原子、または酸化されていてもよい硫黄原子を表し、隣接するZ12、Z13、あるいはZ19と二重結合を形成してもよいが、好ましくは、Z11およびZ18は、酸素原子、または硫黄原子であり、Z14およびZ20は、置換されていてもよい窒素原子、または、酸素原子である。
該窒素原子に置換していてもよい基は、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、保護されていてもよいヒドロキシ基、および、置換されていてもよい低級アルコキシ基である。
具体的には、水素原子、メチル基、エチル基、n-プロピル基、n-ブチル基、n-ペンチル基、イソプロピル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、1-ヒドロキシエチル基、2-ヒドロキシエチル基、2-メトキシエチル基、1-メトキシエチル基、アミノメチル基、メチルアミノメチル基、ジメチルアミノメチル基、1-アミノエチル基、2-アミノエチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、2-フルオロエチル基、1-フルオロエチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、1,1-ジフルオロエチル基、1,2-ジヒドロキシエチル基、1-アミノ-2-ヒドロキシエチル基、2-アミノ-1-ヒドロキシエチル基、1,2-ジアミノエチル基、2,3-ジヒドロキシプロピル基、2-アミノ-3-ヒドロキシプロピル基、3-アミノ-2-ヒドロキシプロピル基、2,3-ジアミノプロピル基、1-カルボキシメチル基、1-カルボキシ-1-ヒドロキシメチル基、2-カルボキシエチル基、2-カルボキシ-1-ヒドロキシエチル基、2-カルボキシ-2-ヒドロキシエチル基、2-カルボキシ-1,2-ジヒドロキシエチル基、2-アミノ-1,2-ジオキソエチル基、1-アミノ-1-カルボキシメチル基、1-アミノ-2-カルボキシエチル基、2-アミノ-2-カルボキシエチル基、2-カルボキシ-1-オキソエチル基、ヒドロキシ基、アミノカルボニルオキシ基、メトキシメチルオキシ基、ベンジルオキシメチルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、トリメチルシリルオキシ基、トリエチルシリルオキシ基、tert-ブチルジメチルシリルオキシ基、tert-ブチルジフェニルシリルオキシ基、アセトキシ基、トリフルオロアセトキシ基、トリクロロアセトキシ基、ピバロイルオキシ基、ベンジルオキシ基、p-メトキシベンジルオキシ基、p-ニトロベンジルオキシ基、ベンズヒドリルオキシ基、トリチルオキシ基、メトキシ基、エトキシ基、n-プロピルオキシ基、n-ブチルオキシ基、n-ペンチルオキシ基、イソプロピルオキシ基、イソブチルオキシ基、tert-ブチルオキシ基、2-ヒドロキシエチルオキシ基、2-メトキシエチルオキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、2-フルオロエチルオキシ基、1-フルオロエチルオキシ基、1,1-ジフルオロエチルオキシ基、2,2,2-トリフルオロエチルオキシ基、カルボキシメチルオキシ基、2-アミノエチルオキシ基、等を挙げることができ、
具体的には、水素原子、メチル基、エチル基、n-プロピル基、n-ブチル基、n-ペンチル基、イソプロピル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、1-ヒドロキシエチル基、2-ヒドロキシエチル基、2-メトキシエチル基、1-メトキシエチル基、アミノメチル基、メチルアミノメチル基、ジメチルアミノメチル基、1-アミノエチル基、2-アミノエチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、2-フルオロエチル基、1-フルオロエチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、1,1-ジフルオロエチル基、1,2-ジヒドロキシエチル基、1-アミノ-2-ヒドロキシエチル基、2-アミノ-1-ヒドロキシエチル基、1,2-ジアミノエチル基、2,3-ジヒドロキシプロピル基、2-アミノ-3-ヒドロキシプロピル基、3-アミノ-2-ヒドロキシプロピル基、2,3-ジアミノプロピル基、1-カルボキシメチル基、1-カルボキシ-1-ヒドロキシメチル基、2-カルボキシエチル基、2-カルボキシ-1-ヒドロキシエチル基、2-カルボキシ-2-ヒドロキシエチル基、2-カルボキシ-1,2-ジヒドロキシエチル基、2-アミノ-1,2-ジオキソエチル基、1-アミノ-1-カルボキシメチル基、1-アミノ-2-カルボキシエチル基、2-アミノ-2-カルボキシエチル基、2-カルボキシ-1-オキソエチル基、ヒドロキシ基、アミノカルボニルオキシ基、メトキシメチルオキシ基、ベンジルオキシメチルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、トリメチルシリルオキシ基、トリエチルシリルオキシ基、tert-ブチルジメチルシリルオキシ基、tert-ブチルジフェニルシリルオキシ基、アセトキシ基、トリフルオロアセトキシ基、トリクロロアセトキシ基、ピバロイルオキシ基、ベンジルオキシ基、p-メトキシベンジルオキシ基、p-ニトロベンジルオキシ基、ベンズヒドリルオキシ基、トリチルオキシ基、メトキシ基、エトキシ基、n-プロピルオキシ基、n-ブチルオキシ基、n-ペンチルオキシ基、イソプロピルオキシ基、イソブチルオキシ基、tert-ブチルオキシ基、2-ヒドロキシエチルオキシ基、2-メトキシエチルオキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、2-フルオロエチルオキシ基、1-フルオロエチルオキシ基、1,1-ジフルオロエチルオキシ基、2,2,2-トリフルオロエチルオキシ基、カルボキシメチルオキシ基、2-アミノエチルオキシ基、等を挙げることができ、
好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基、2-ヒドロキシエチル基、2-アミノエチル基、2-フルオロエチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、2,3-ジヒドロキシプロピル基、2-アミノ-3-ヒドロキシプロピル基、3-アミノ-2-ヒドロキシプロピル基、2,3-ジアミノプロピル基、1-カルボキシメチル基、2-カルボキシエチル基、2-カルボキシ-2-ヒドロキシエチル基、2-アミノ-1,2-ジオキソエチル基、2-アミノ-2-カルボキシエチル基、2-カルボキシ-1-オキソエチル基、ヒドロキシ基、メトキシメチルオキシ基、メトキシ基、2-ヒドロキシエチルオキシ基、2-メトキシエチルオキシ基、カルボキシメチルオキシ基、および、2-アミノエチルオキシ基等を挙げることができる。
より好ましくは、水素原子、メチル基、2-ヒドロキシエチル基、2-アミノエチル基、2-フルオロエチル基、1-カルボキシメチル基、2-カルボキシエチル基、2-アミノ-1,2-ジオキソエチル基、2-アミノ-2-カルボキシエチル基、2-カルボキシ-1-オキソエチル基、ヒドロキシ基、メトキシ基、2-ヒドロキシエチルオキシ基、カルボキシメチルオキシ基、および、2-アミノエチルオキシ基等を挙げることができ、特に好ましくは、水素原子である。
Z11、Z14、Z18、およびZ20が酸化されていてもよい硫黄原子の場合は、具体的には、-S-、-S(O)-、-S(O2)-等を例示することができる。
Z12、Z13およびZ19は、上述のように、それぞれ独立に、置換されていてもよい炭素原子、置換されていてもよい窒素原子、酸素原子、または酸化されていてもよい硫黄原子を表し、隣接する原子と二重結合を形成してもよいが、好ましくは、置換されていてもよい炭素原子である。
該炭素原子に置換していてもよい基は、水素原子、ハロゲン原子、オキソ基、および、置換されていてもよい低級アルキル基である。
具体的には、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基、n-プロピル基、n-ブチル基、n-ペンチル基、イソプロピル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、1-ヒドロキシエチル基、2-ヒドロキシエチル基、2-メトキシエチル基、1-メトキシエチル基、アミノメチル基、メチルアミノメチル基、ジメチルアミノメチル基、1-アミノエチル基、2-アミノエチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、2-フルオロエチル基、1-フルオロエチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、1,1-ジフルオロエチル基、1,2-ジヒドロキシエチル基、1-アミノ-2-ヒドロキシエチル基、2-アミノ-1-ヒドロキシエチル基、1,2-ジアミノエチル基、1-カルボキシメチル基、1-カルボキシ-1-ヒドロキシメチル基、2-カルボキシエチル基、2-カルボキシ-1-ヒドロキシエチル基、2-カルボキシ-2-ヒドロキシエチル基、2-カルボキシ-1,2-ジヒドロキシエチル基、2-アミノ-1,2-ジオキソエチル基、1-アミノ-1-カルボキシメチル基、1-アミノ-2-カルボキシエチル基、2-アミノ-2-カルボキシエチル基、2-カルボキシ-1-オキソエチル基、および、オキソ基等を挙げることができる。
具体的には、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基、n-プロピル基、n-ブチル基、n-ペンチル基、イソプロピル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、1-ヒドロキシエチル基、2-ヒドロキシエチル基、2-メトキシエチル基、1-メトキシエチル基、アミノメチル基、メチルアミノメチル基、ジメチルアミノメチル基、1-アミノエチル基、2-アミノエチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、2-フルオロエチル基、1-フルオロエチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、1,1-ジフルオロエチル基、1,2-ジヒドロキシエチル基、1-アミノ-2-ヒドロキシエチル基、2-アミノ-1-ヒドロキシエチル基、1,2-ジアミノエチル基、1-カルボキシメチル基、1-カルボキシ-1-ヒドロキシメチル基、2-カルボキシエチル基、2-カルボキシ-1-ヒドロキシエチル基、2-カルボキシ-2-ヒドロキシエチル基、2-カルボキシ-1,2-ジヒドロキシエチル基、2-アミノ-1,2-ジオキソエチル基、1-アミノ-1-カルボキシメチル基、1-アミノ-2-カルボキシエチル基、2-アミノ-2-カルボキシエチル基、2-カルボキシ-1-オキソエチル基、および、オキソ基等を挙げることができる。
好ましい例は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、2-ヒドロキシエチル基、2-メトキシエチル基、アミノメチル基、メチルアミノメチル基、ジメチルアミノメチル基、2-アミノエチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、2-フルオロエチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、1,1-ジフルオロエチル基、1,2-ジヒドロキシエチル基、1-アミノ-2-ヒドロキシエチル基、2-アミノ-1-ヒドロキシエチル基、1,2-ジアミノエチル基、1-カルボキシメチル基、2-アミノ-1,2-ジオキソエチル基、2-カルボキシ-1-オキソエチル基、および、オキソ基等である。
より好ましい例は、水素原子、フッ素原子、メチル基、ヒドロキシメチル基、アミノメチル基、メチルアミノメチル基、ジメチルアミノメチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、1,2-ジヒドロキシエチル基、1-アミノ-2-ヒドロキシエチル基、2-アミノ-1-ヒドロキシエチル基、1,2-ジアミノエチル基、2-アミノ-1,2-ジオキソエチル基、2-カルボキシ-1-オキソエチル基、および、オキソ基等であり、特に好ましくは、水素原子、オキソ基、フッ素原子、および、メチル基である。
該窒素原子に置換していてもよい基は、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、保護されていてもよいヒドロキシ基、および、置換されていてもよい低級アルコキシ基である。
具体的には、水素原子、メチル基、エチル基、n-プロピル基、n-ブチル基、n-ペンチル基、イソプロピル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、1-ヒドロキシエチル基、2-ヒドロキシエチル基、2-メトキシエチル基、1-メトキシエチル基、アミノメチル基、メチルアミノメチル基、ジメチルアミノメチル基、1-アミノエチル基、2-アミノエチル基、2,3-ジヒドロキシプロピル基、2-アミノ-3-ヒドロキシプロピル基、3-アミノ-2-ヒドロキシプロピル基、2,3-ジアミノプロピル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、2-フルオロエチル基、1-フルオロエチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、1,1-ジフルオロエチル基、1,2-ジヒドロキシエチル基、1-アミノ-2-ヒドロキシエチル基、2-アミノ-1-ヒドロキシエチル基、1,2-ジアミノエチル基、1-カルボキシメチル基、1-カルボキシ-1-ヒドロキシメチル基、2-カルボキシエチル基、2-カルボキシ-1-ヒドロキシエチル基、2-カルボキシ-2-ヒドロキシエチル基、2-カルボキシ-1,2-ジヒドロキシエチル基、2-アミノ-1,2-ジオキソエチル基、1-アミノ-1-カルボキシメチル基、1-アミノ-2-カルボキシエチル基、2-アミノ-2-カルボキシエチル基、2-カルボキシ-1-オキソエチル基、ヒドロキシ基、アミノカルボニルオキシ基、メトキシメチルオキシ基、ベンジルオキシメチルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、トリメチルシリルオキシ基、トリエチルシリルオキシ基、tert-ブチルジメチルシリルオキシ基、tert-ブチルジフェニルシリルオキシ基、アセトキシ基、トリフルオロアセトキシ基、トリクロロアセトキシ基、ピバロイルオキシ基、ベンジルオキシ基、p-メトキシベンジルオキシ基、p-ニトロベンジルオキシ基、ベンズヒドリルオキシ基、トリチルオキシ基、メトキシ基、エトキシ基、n-プロピルオキシ基、n-ブチルオキシ基、n-ペンチルオキシ基、イソプロピルオキシ基、イソブチルオキシ基、tert-ブチルオキシ基、2-ヒドロキシエチルオキシ基、2-メトキシエチルオキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、2-フルオロエチルオキシ基、1-フルオロエチルオキシ基、1,1-ジフルオロエチルオキシ基、2,2,2-トリフルオロエチルオキシ基、カルボキシメチルオキシ基、2-アミノエチルオキシ基、等を挙げることができる。
具体的には、水素原子、メチル基、エチル基、n-プロピル基、n-ブチル基、n-ペンチル基、イソプロピル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、1-ヒドロキシエチル基、2-ヒドロキシエチル基、2-メトキシエチル基、1-メトキシエチル基、アミノメチル基、メチルアミノメチル基、ジメチルアミノメチル基、1-アミノエチル基、2-アミノエチル基、2,3-ジヒドロキシプロピル基、2-アミノ-3-ヒドロキシプロピル基、3-アミノ-2-ヒドロキシプロピル基、2,3-ジアミノプロピル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、2-フルオロエチル基、1-フルオロエチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、1,1-ジフルオロエチル基、1,2-ジヒドロキシエチル基、1-アミノ-2-ヒドロキシエチル基、2-アミノ-1-ヒドロキシエチル基、1,2-ジアミノエチル基、1-カルボキシメチル基、1-カルボキシ-1-ヒドロキシメチル基、2-カルボキシエチル基、2-カルボキシ-1-ヒドロキシエチル基、2-カルボキシ-2-ヒドロキシエチル基、2-カルボキシ-1,2-ジヒドロキシエチル基、2-アミノ-1,2-ジオキソエチル基、1-アミノ-1-カルボキシメチル基、1-アミノ-2-カルボキシエチル基、2-アミノ-2-カルボキシエチル基、2-カルボキシ-1-オキソエチル基、ヒドロキシ基、アミノカルボニルオキシ基、メトキシメチルオキシ基、ベンジルオキシメチルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、トリメチルシリルオキシ基、トリエチルシリルオキシ基、tert-ブチルジメチルシリルオキシ基、tert-ブチルジフェニルシリルオキシ基、アセトキシ基、トリフルオロアセトキシ基、トリクロロアセトキシ基、ピバロイルオキシ基、ベンジルオキシ基、p-メトキシベンジルオキシ基、p-ニトロベンジルオキシ基、ベンズヒドリルオキシ基、トリチルオキシ基、メトキシ基、エトキシ基、n-プロピルオキシ基、n-ブチルオキシ基、n-ペンチルオキシ基、イソプロピルオキシ基、イソブチルオキシ基、tert-ブチルオキシ基、2-ヒドロキシエチルオキシ基、2-メトキシエチルオキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、2-フルオロエチルオキシ基、1-フルオロエチルオキシ基、1,1-ジフルオロエチルオキシ基、2,2,2-トリフルオロエチルオキシ基、カルボキシメチルオキシ基、2-アミノエチルオキシ基、等を挙げることができる。
好ましい例は、水素原子、メチル基、エチル基、2-ヒドロキシエチル基、2-メトキシエチル基、2-アミノエチル基、2,3-ジヒドロキシプロピル基、2-アミノ-3-ヒドロキシプロピル基、3-アミノ-2-ヒドロキシプロピル基、2,3-ジアミノプロピル基、2-フルオロエチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、1-カルボキシメチル基、2-カルボキシエチル基、2-カルボキシ-2-ヒドロキシエチル基、2-アミノ-1,2-ジオキソエチル基、2-アミノ-2-カルボキシエチル基、2-カルボキシ-1-オキソエチル基、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、2-ヒドロキシエチルオキシ基、2-メトキシエチルオキシ基、カルボキシメチルオキシ基、2-アミノエチルオキシ基、等を挙げることができる。
より好ましい例は、水素原子、メチル基、2-ヒドロキシエチル基、2-アミノエチル基、2,3-ジヒドロキシプロピル基、2-アミノ-3-ヒドロキシプロピル基、3-アミノ-2-ヒドロキシプロピル基、2,3-ジアミノプロピル基、2-フルオロエチル基、2-アミノ-1,2-ジオキソエチル基、2-カルボキシ-1-オキソエチル基、ヒドロキシ基、メトキシ基、2-ヒドロキシエチルオキシ基、2-アミノエチルオキシ基等を挙げることができる。
Z12、Z13およびZ19が酸化されていてもよい硫黄原子の場合は、具体的には、-S-、-S(O)-、-S(O2)-等を例示することができる。
Z21、Z22、Z23、Z24、Z25、Z26、Z27、Z28、Z29、Z30、Z31、Z32、Z33、Z34、Z35、Z36、Z37、およびZ38は、上述のように、それぞれ独立に、置換されていてもよい炭素原子、置換されていてもよい窒素原子、酸素原子、または、酸化されていてもよい硫黄原子を表し、隣接する原子と二重結合を形成してもよいが、
該炭素原子に置換していてもよい基は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルカノイル基、保護されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよい低級アルコキシ基、保護または置換されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいカルボキシ基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、保護されていてもよいオキソ基、および、置換されていてもよいヒドロキシイミノ基である。
該炭素原子に置換していてもよい基は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルカノイル基、保護されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよい低級アルコキシ基、保護または置換されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいカルボキシ基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、保護されていてもよいオキソ基、および、置換されていてもよいヒドロキシイミノ基である。
ここで、該炭素原子に置換していてもよい基の具体例として、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、メチル基、エチル基、n-プロピル基、n-ブチル基、n-ペンチル基、イソプロピル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、1-ヒドロキシエチル基、2-ヒドロキシエチル基、2-メトキシエチル基、1-メトキシエチル基、アミノメチル基、メチルアミノメチル基、ジメチルアミノメチル基、1-アミノエチル基、2-アミノエチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、2-フルオロエチル基、1-フルオロエチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、1,1-ジフルオロエチル基、1,2-ジヒドロキシエチル基、1-アミノ-2-ヒドロキシエチル基、2-アミノ-1-ヒドロキシエチル基、1,2-ジアミノエチル基、1-カルボキシメチル基、1-カルボキシ-1-ヒドロキシメチル基、2-カルボキシエチル基、2-カルボキシ-1-ヒドロキシエチル基、2-カルボキシ-2-ヒドロキシエチル基、2-カルボキシ-1,2-ジヒドロキシエチル基、2-アミノ-1,2-ジオキソエチル基、1-アミノ-1-カルボキシメチル基、1-アミノ-2-カルボキシエチル基、2-アミノ-2-カルボキシエチル基、2-カルボキシ-1-オキソエチル基、メチリデン基、フルオロメチリデン基、ジフルオロメチリデン基、ビニル基、1-フルオロビニル基、2-フルオロビニル基、2,2-ジフルオロビニル基、1-プロペニル基、2-プロペニル基、2-カルボキシビニル基、2-カルボキシ-1-フルオロビニル基、2-カルボキシ-2-フルオロビニル基、2-カルボキシ-1,2-ジフルオロビニル基、2-カルボキシ-1-ヒドロキシビニル基、2-カルボキシ-2-ヒドロキシビニル基、3-ヒドロキシ-1-プロペニル基、3-アミノ-1-プロペニル基、ヒドロキシ基、メトキシメチルオキシ基、ベンジルオキシメチルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、トリメチルシリルオキシ基、トリエチルシリルオキシ基、tert-ブチルジメチルシリルオキシ基、tert-ブチルジフェニルシリルオキシ基、アセトキシ基、トリフルオロアセトキシ基、トリクロロアセトキシ基、ピバロイルオキシ基、ベンジルオキシ基、p-メトキシベンジルオキシ基、p-ニトロベンジルオキシ基、ベンズヒドリルオキシ基、トリチルオキシ基、アミノカルボニルオキシ基、メトキシ基、エトキシ基、n-プロピルオキシ基、n-ブチルオキシ基、n-ペンチルオキシ基、イソプロピルオキシ基、イソブチルオキシ基、tert-ブチルオキシ基、2-ヒドロキシエチルオキシ基、2-メトキシエチルオキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、2-フルオロエチルオキシ基、1-フルオロエチルオキシ基、1,1-ジフルオロエチルオキシ基、2,2,2-トリフルオロエチルオキシ基、カルボキシメチルオキシ基、2-アミノエチルオキシ基、アミノ基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、トリフルオロアセチルアミノ基、トリクロロアセチルアミノ基、ピバロイルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、フタロイルアミノ基、トリチルアミノ基、アリルアミノ基、ベンジルアミノ基、p-メトキシベンジルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、(9-フルオレニル)メトキシカルボニルアミノ基、アリルオキシカルボニルアミノ基、メタンスルホニルアミノ基、p-トルエンスルホニルアミノ基、ベンジリデンアミノ基、ジフェニルメチレンアミノ基、ジフェニルホスホリルアミノ基、tert-ブチルスルフィニルアミノ基、トリメチルシリルアミノ基、tert-ブチルジメチルシリルアミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、2-ヒドロキシエチルアミノ基、2-メトキシエチルアミノ基、2-フルオロエチルアミノ基、フェニルアミノ基、ピリジルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基、(9-フルオレニル)メトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ジフェニルメチルオキシカルボニル基、トリチルオキシカルボニル基、トリメチルシリルオキシカルボニル基、tert-ブチルジメチルシリルオキシカルボニル基、(メトキシカルボニルオキシ)メチルオキシカルボニル基、1-(メトキシカルボニルオキシ)エチルオキシカルボニル基、(tert-ブトキシカルボニルオキシ)メチルオキシカルボニル基、1-(tert-ブトキシカルボニルオキシ)エチルオキシカルボニル基、(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)メチルオキシカルボニル基、1-(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、N-メチルアミノカルボニル基、N,N-ジメチルアミノカルボニル基、N-(2-ヒドロキシエチル)アミノカルボニル基、N-(2-メトキシエチル)アミノカルボニル基、N-(2-フルオロエチル)アミノカルボニル基、N-(アセチル)アミノカルボニル基、N-(メタンスルホニル)アミノカルボニル基、オキソ基、1,3-ジオキソラン-2-イル基、1,3-ジオキサン-2-イル基、1,1-ジメトキシ基、1,1-ジエトキシ基、1,3-ジチオラン-2-イル基、1,3-ジチアン-2-イル基、1,1-ジメチルチオ基、1,1-ジエチルチオ基、1,3-オキサチオラン-2-イル基、1,3-オキサチアン-2-イル基、ヒドロキシイミノ基、O-メチルヒドロキシイミノ基、O-(フルオロメチル)ヒドロキシイミノ基、O-(ジフルオロメチル)ヒドロキシイミノ基、O-(トリフルオロメチル)ヒドロキシイミノ基、O-(カルボキシメチル)ヒドロキシイミノ基、O-(ジフルオロカルボキシメチル)ヒドロキシイミノ基、O-(2-カルボキシイソプロピル)ヒドロキシイミノ基、等を挙げることができる。
該炭素原子に置換していてもよい基の好ましい例は、水素原子、フッ素原子、シアノ基、メチル基、エチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、2-ヒドロキシエチル基、2-メトキシエチル基、アミノメチル基、メチルアミノメチル基、ジメチルアミノメチル基、2-アミノエチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、2-フルオロエチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、1,1-ジフルオロエチル基、1,2-ジヒドロキシエチル基、1-アミノ-2-ヒドロキシエチル基、2-アミノ-1-ヒドロキシエチル基、1,2-ジアミノエチル基、1-カルボキシメチル基、1-カルボキシ-1-ヒドロキシメチル基、2-カルボキシエチル基、2-カルボキシ-1-ヒドロキシエチル基、2-カルボキシ-2-ヒドロキシエチル基、2-カルボキシ-1,2-ジヒドロキシエチル基、2-アミノ-1,2-ジオキソエチル基、1-アミノ-1-カルボキシメチル基、1-アミノ-2-カルボキシエチル基、2-アミノ-2-カルボキシエチル基、2-カルボキシ-1-オキソエチル基、メチリデン基、フルオロメチリデン基、ジフルオロメチリデン基、ビニル基、1-フルオロビニル基、2-フルオロビニル基、2,2-ジフルオロビニル基、1-プロペニル基、2-プロペニル基、2-カルボキシビニル基、2-カルボキシ-1-フルオロビニル基、2-カルボキシ-2-フルオロビニル基、2-カルボキシ-1,2-ジフルオロビニル基、2-カルボキシ-1-ヒドロキシビニル基、2-カルボキシ-2-ヒドロキシビニル基、3-ヒドロキシ-1-プロペニル基、3-アミノ-1-プロペニル基、ヒドロキシ基、アミノカルボニルオキシ基、メトキシ基、エトキシ基、2-ヒドロキシエチルオキシ基、2-メトキシエチルオキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、2-フルオロエチルオキシ基、1,1-ジフルオロエチルオキシ基、2,2,2-トリフルオロエチルオキシ基、カルボキシメチルオキシ基、2-アミノエチルオキシ基、アミノ基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、メタンスルホニルアミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、2-ヒドロキシエチルアミノ基、2-メトキシエチルアミノ基、2-フルオロエチルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、アミノカルボニル基、N-メチルアミノカルボニル基、N,N-ジメチルアミノカルボニル基、N-(2-ヒドロキシエチル)アミノカルボニル基、N-(2-メトキシエチル)アミノカルボニル基、N-(2-フルオロエチル)アミノカルボニル基、N-(アセチル)アミノカルボニル基、N-(メタンスルホニル)アミノカルボニル基、オキソ基、1,3-ジオキソラン-2-イル基、1,3-ジオキサン-2-イル基、1,1-ジメトキシ基、ヒドロキシイミノ基、O-メチルヒドロキシイミノ基、O-(フルオロメチル)ヒドロキシイミノ基、O-(ジフルオロメチル)ヒドロキシイミノ基、O-(トリフルオロメチル)ヒドロキシイミノ基、O-(カルボキシメチル)ヒドロキシイミノ基、O-(ジフルオロカルボキシメチル)ヒドロキシイミノ基、O-(2-カルボキシイソプロピル)ヒドロキシイミノ基、等を挙げることができる。
該炭素原子に置換していてもよい基のより好ましい例は、水素原子、フッ素原子、シアノ基、メチル基、ヒドロキシメチル基、2-ヒドロキシエチル基、アミノメチル基、メチルアミノメチル基、ジメチルアミノメチル基、2-アミノエチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、2-フルオロエチル基、1,2-ジヒドロキシエチル基、1-アミノ-2-ヒドロキシエチル基、2-アミノ-1-ヒドロキシエチル基、1,2-ジアミノエチル基、2-アミノ-1,2-ジオキソエチル基、2-カルボキシ-1-オキソエチル基、メチリデン基、フルオロメチリデン基、ジフルオロメチリデン基、ヒドロキシ基、アミノカルボニルオキシ基、メトキシ基、2-ヒドロキシエチルオキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、2-アミノエチルオキシ基、アミノ基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、メタンスルホニルアミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、2-ヒドロキシエチルアミノ基、2-メトキシエチルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、アミノカルボニル基、N-メチルアミノカルボニル基、N,N-ジメチルアミノカルボニル基、N-(2-ヒドロキシエチル)アミノカルボニル基、N-(アセチル)アミノカルボニル基、N-(メタンスルホニル)アミノカルボニル基、オキソ基、1,3-ジオキソラン-2-イル基、1,3-ジオキサン-2-イル基、ヒドロキシイミノ基、O-メチルヒドロキシイミノ基、O-(フルオロメチル)ヒドロキシイミノ基、O-(カルボキシメチル)ヒドロキシイミノ基、等を挙げることができ、特に好ましい例は、水素原子、フッ素原子、シアノ基、メチリデン基、ヒドロキシ基、メトキシ基、メタンスルホニルアミノ基、オキソ基、1,3-ジオキソラン-2-イル基、ヒドロキシイミノ基、O-メチルヒドロキシイミノ基等を挙げることができる。
窒素原子に置換していてもよい基は、水素原子、置換されていてもよい低級アルカノイル基、置換されていてもよい低級アルキル基、保護されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよい低級アルキルスルホニル基、および、置換されていてもよいアミノスルホニル基である。
ここで、該窒素原子に置換していてもよい基の具体例として、水素原子、アセチル基、n-プロパノイル基、n-ブタノイル基、イソブタノイル基、ピバロイル基、ヒドロキシアセチル基、メトキシアセチル基、アミノアセチル基、メチルアミノアセチル基、ジメチルアミノアセチル基、フルオロアセチル基、ジフルオロアセチル基、トリフルオロアセチル基、2-フルオロ-2-メチルプロパノイル基、2,2-ジフルオロプロパノイル基、メチル基、エチル基、n-プロピル基、n-ブチル基、n-ペンチル基、イソプロピル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、1-ヒドロキシエチル基、2-ヒドロキシエチル基、2-メトキシエチル基、1-メトキシエチル基、アミノメチル基、メチルアミノメチル基、ジメチルアミノメチル基、1-アミノエチル基、2-アミノエチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、2-フルオロエチル基、1-フルオロエチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、1,1-ジフルオロエチル基、1,2-ジヒドロキシエチル基、1-アミノ-2-ヒドロキシエチル基、2-アミノ-1-ヒドロキシエチル基、1,2-ジアミノエチル基、1-カルボキシメチル基、1-カルボキシ-1-ヒドロキシメチル基、2-カルボキシエチル基、2-カルボキシ-1-ヒドロキシエチル基、2-カルボキシ-2-ヒドロキシエチル基、2-カルボキシ-1,2-ジヒドロキシエチル基、2-アミノ-1,2-ジオキソエチル基、1-アミノ-1-カルボキシメチル基、1-アミノ-2-カルボキシエチル基、2-アミノ-2-カルボキシエチル基、2-カルボキシ-1-オキソエチル基、2,3-ジヒドロキシプロピル基、2-アミノ-3-ヒドロキシプロピル基、3-アミノ-2-ヒドロキシプロピル基、2,3-ジアミノプロピル基、ヒドロキシ基、メトキシメチルオキシ基、ベンジルオキシメチルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、トリメチルシリルオキシ基、トリエチルシリルオキシ基、tert-ブチルジメチルシリルオキシ基、tert-ブチルジフェニルシリルオキシ基、アセトキシ基、トリフルオロアセトキシ基、トリクロロアセトキシ基、ピバロイルオキシ基、ベンジルオキシ基、p-メトキシベンジルオキシ基、p-ニトロベンジルオキシ基、ベンズヒドリルオキシ基、トリチルオキシ基、アミノカルボニルオキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基、アミノカルボニル基、N-メチルアミノカルボニル基、N,N-ジメチルアミノカルボニル基、N-(2-ヒドロキシエチル)アミノカルボニル基、N-(2-メトキシエチル)アミノカルボニル基、N-(2-フルオロエチル)アミノカルボニル基、N-(アセチル)アミノカルボニル基、N-(メタンスルホニル)アミノカルボニル基、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、n-プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、2-ヒドロキシエチルスルホニル基、2-メトキシエチルスルホニル基、フルオロメチルスルホニル基、ジフルオロメチルスルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基、2-フルオロエチルスルホニル基、1,1-ジフルオロエチルスルホニル基、2,2,2-トリフルオロエチルスルホニル基、アミノメチルスルホニル基、メチルアミノメチルスルホニル基、ジメチルアミノメチルスルホニル基、アミノスルホニル基、N-メチルアミノスルホニル基、N,N-ジメチルアミノスルホニル基、N-(2-ヒドロキシエチル)アミノスルホニル基、N-(2-メトキシエチル)アミノスルホニル基、N-(2-フルオロエチル)アミノスルホニル基、および、N-(アセチル)アミノスルホニル基等を挙げることができる。
該窒素原子に置換していてもよい基の好ましい例は、水素原子、アセチル基、ヒドロキシアセチル基、メトキシアセチル基、アミノアセチル基、メチルアミノアセチル基、ジメチルアミノアセチル基、フルオロアセチル基、メチル基、エチル基、n-プロピル基、2-ヒドロキシエチル基、2-メトキシエチル基、2-アミノエチル基、2-フルオロエチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、1-カルボキシメチル基、2-カルボキシ-2-ヒドロキシエチル基、2-アミノ-1,2-ジオキソエチル基、2-アミノ-2-カルボキシエチル基、2-カルボキシ-1-オキソエチル基、2,3-ジヒドロキシプロピル基、2-アミノ-3-ヒドロキシプロピル基、3-アミノ-2-ヒドロキシプロピル基、2,3-ジアミノプロピル基、ヒドロキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基、アミノカルボニル基、N-メチルアミノカルボニル基、N,N-ジメチルアミノカルボニル基、N-(2-ヒドロキシエチル)アミノカルボニル基、N-(アセチル)アミノカルボニル基、N-(メタンスルホニル)アミノカルボニル基、メチルスルホニル基、2-ヒドロキシエチルスルホニル基、フルオロメチルスルホニル基、2-フルオロエチルスルホニル基、アミノメチルスルホニル基、メチルアミノメチルスルホニル基、ジメチルアミノメチルスルホニル基、アミノスルホニル基、N-メチルアミノスルホニル基、N,N-ジメチルアミノスルホニル基、N-(2-ヒドロキシエチル)アミノスルホニル基、および、N-(アセチル)アミノスルホニル基等を挙げることができる。
該窒素原子に置換していてもよい基のより好ましい例は、水素原子、アセチル基、ヒドロキシアセチル基、アミノアセチル基、メチルアミノアセチル基、ジメチルアミノアセチル基、フルオロアセチル基、メチル基、エチル基、2-ヒドロキシエチル基、2-アミノエチル基、2-フルオロエチル基、2-アミノ-1,2-ジオキソエチル基、2,3-ジヒドロキシプロピル基、2-アミノ-3-ヒドロキシプロピル基、3-アミノ-2-ヒドロキシプロピル基、2,3-ジアミノプロピル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、アミノカルボニル基、N-メチルアミノカルボニル基、N,N-ジメチルアミノカルボニル基、N-(2-ヒドロキシエチル)アミノカルボニル基、メチルスルホニル基、2-ヒドロキシエチルスルホニル基、フルオロメチルスルホニル基、2-フルオロエチルスルホニル基、アミノメチルスルホニル基、メチルアミノメチルスルホニル基、ジメチルアミノメチルスルホニル基、アミノスルホニル基、N-メチルアミノスルホニル基、および、N,N-ジメチルアミノスルホニル基等を挙げることができる。
Z21、Z22、Z23、Z24、Z25、Z26、Z27、Z28、Z29、Z30、Z31、Z32、Z33、Z34、Z35、Z36、Z37、およびZ38が酸化されていてもよい硫黄原子の場合は、具体的には、-S-、-S(O)-、-S(O2)-等を例示することができる。
Z21、Z22、Z23、Z24、Z25、Z26、Z27、Z28、Z29、Z30、Z31、Z32、Z33、Z34、Z35、Z36、Z37、およびZ38が酸化されていてもよい硫黄原子の場合は、具体的には、-S-、-S(O)-、-S(O2)-等を例示することができる。
Q2の具体例として、[1,2,3]チアジアゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル基、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル基、2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-イル基、2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-7-イル基、2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピリジン-7-イル基、2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル基、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-7-イル基、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]チアジン-7-イル基、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イル基、3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾオキサゾール-6-イル基、3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イル基、8-メトキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イル基、8-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イル基、5-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イル基、7-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イル基、2-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イル基、2-フルオロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イル基、3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル基、8-メトキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル基、7-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル基、7-クロロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル基、7-フルオロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル基、2-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル基、2-フルオロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル基、3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-イル基、8-メトキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-イル基、7-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-イル基、2-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-イル基、2-フルオロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-イル基、4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-2-イル基、6-ニトロ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル基、7-フルオロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イル基、8-ヒドロキシ-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-3-イル基、8―ヒドロキシキノリン-2-イル基、ベンゾ[1,2,3]チアジアゾール-5-イル基、1,3-ベンゾチアゾール-5-イル基、[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル基、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b][1,4]オキサジン-7-イル基、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b][1,4]チアジン-7-イル基、3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イル基、7-クロロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イル基、7-フルオロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イル基、8-メトキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イル基、7-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イル基、2-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イル基、2-フルオロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イル基、6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピリダジノ[3,4-b][1,4]オキサジン-3-イル基、6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピリダジノ[3,4-b][1,4]チアジン-3-イル基、7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル基、7-クロロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル基、(3S)-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル基、[1,3]オキサチオロ[5,4-c]ピリジン-6-イル基、3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-6-イル基、2,3-ジヒドロ[1,4]オキサチイノ[2,3-c]ピリジン-7-イル基、5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシノ-7-イル基、2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル基、2,3-ジヒドロ[1,4]オキサチイノ[2,3-b]ピリジン-7-イル基、6,7-ジヒドロ[1,4]オキサチイノ[3,2-c]ピリダジン-3-イル基、6,7-ジヒドロ[1,4]オキサチイノ[2,3-c]ピリダジン-3-イル基、6,7-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピリダジン-3-イル基、2,3-ジヒドロフロ[2,3-c]ピリジン-5-イル基、5-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロインドリジン-7-イル基、6,7-ジヒドロ-5H-ピラノ[2,3-c]ピリダジン-3-イル基、7-ヒドロキシメチル-6,7-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピリダジン-3-イル基、5,6-ジヒドロフロ[2,3-c]ピリダジン-3-イル基、シクロヘプタニル基、2-アゼパニル基、2-オキセパニル基、3-オキセパニル基、2-チエパニル基、3-チエパニル基、シクロヘキシル基、1-ヒドロキシシクロヘキシル基、1-メチルシクロヘキシル基、1-メシルアミノシクロヘキシル基、1-シアノシクロヘキシル基、2-オキソシクロヘキシル基、1,4-ジオキサスピロ[4.5]デク-6-イル基、2-ヒドロキシイミノシクロへキシル基、2-メトキシイミノシクロへキシル基、3-オキソシクロヘキシル基、1,4-ジオキサスピロ[4.5]デク-7-イル基、3-ヒドロキシイミノシクロへキシル基、3-メトキシイミノシクロへキシル基、2,2-ジフルオロシクロヘキシル基、3,3-ジフルオロシクロヘキシル基、4,4-ジフルオロシクロヘキシル基、トランス-2-フルオロシクロヘキシル基、シス-2-フルオロシクロヘキシル基、トランス-3-フルオロシクロヘキシル基、シス-3-フルオロシクロヘキシル基、トランス-4-フルオロシクロヘキシル基、シス-4-フルオロシクロヘキシル基、2-フルオロ-1-シクロへキセニル基、2-メチリデンシクロヘキシル基、2-メチル-1-シクロへキセニル基、トランス-2-メチルシクロヘキシル基、シス-2-メチルシクロヘキシル基、トランス-3-メチルシクロヘキシル基、シス-3-メチルシクロヘキシル基、トランス-4-メチルシクロヘキシル基、シス-4-メチルシクロヘキシル基、トランス-2-ヒドロキシシクロヘキシル基、シス-2-ヒドロキシシクロヘキシル基、トランス-3-ヒドロキシシクロヘキシル基、シス-3-ヒドロキシシクロヘキシル基、トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル基、シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル基、トランス-2-メトキシシクロヘキシル基、シス-2-メトキシシクロヘキシル基、トランス-3-メトキシシクロヘキシル基、シス-3-メトキシシクロヘキシル基、2-テトラヒドロピラニル基、3-テトラヒドロピラニル基、1-ピペリジニル基、2-オキソ-1-ピペリジニル基、2-ピペリジニル基、N-メチル-2-ピペリジニル基、3-オキソ-2-ピペリジニル基、N-メチル-3-オキソ-2-ピペリジニル基、2-オキソ-3-ピペリジニル基、N-メチル-2-オキソ-3-ピペリジニル基、2-モルホリニル基、3-モルホリニル基、4-モルホリニル基、シクロペンチル基、1-ヒドロキシシクロペンチル基、1-メチルシクロペンチル基、1-メシルアミノシクロペンチル基、1-シアノシクロペンチル基、2-オキソシクロペンチル基、1,4-ジオキサスピロ[4.4]ノナ-6-イル基、2-ヒドロキシイミノシクロペンチル基、2-メトキシイミノシクロペンチル基、3-オキソシクロペンチル基、1,4-ジオキサスピロ[4.4]ノナ-7-イル基、3-ヒドロキシイミノシクロペンチル基、3-メトキシイミノシクロペンチル基、2,2-ジフルオロシクロペンチル基、3,3-ジフルオロシクロペンチル基、トランス-2-フルオロシクロペンチル基、シス-2-フルオロシクロペンチル基、トランス-3-フルオロシクロペンチル基、シス-3-フルオロシクロペンチル基、2-フルオロ-1-シクロペンテニル基、2-メチリデンシクロペンチル基、2-メチル-1-シクロペンテニル基、トランス-2-メチルシクロペンチル基、シス-2-メチルシクロペンチル基、トランス-3-メチルシクロペンチル基、シス-3-メチルシクロペンチル基、トランス-2-ヒドロキシシクロペンチル基、シス-2-ヒドロキシシクロペンチル基、トランス-3-ヒドロキシシクロペンチル基、シス-3-ヒドロキシシクロペンチル基、2-テトラヒドロフラニル基、3-テトラヒドロフラニル基、1-ピロリジニル基、2-オキソ-1-ピロリジニル基、2-ピロリジニル基、N-メチル-2-ピロリジニル基、3-オキソ-2-ピロリジニル基、N-メチル-3-オキソ-2-ピロリジニル基、2-オキソ-3-ピロリジニル基、N-メチル-2-オキソ-3-ピロリジニル基、2-チエニル基、3-フルオロ-2-チエニル基、4-フルオロ-2-チエニル基、5-フルオロ-2-チエニル基、3,4-ジフルオロ-2-チエニル基、3,5-ジフルオロ-2-チエニル基、4,5-ジフルオロ-2-チエニル基、3-クロロ-2-チエニル基、4-クロロ-2-チエニル基、5-クロロ-2-チエニル基、3,4-ジクロロ-2-チエニル基、3,5-ジクロロ-2-チエニル基、4,5-ジクロロ-2-チエニル基、3-クロロ-4-フルオロ-2-チエニル基、3-クロロ-5-フルオロ-2-チエニル基、4-クロロ-3-フルオロ-2-チエニル基、4-クロロ-5-フルオロ-2-チエニル基、5-クロロ-3-フルオロ-2-チエニル基、5-クロロ-4-フルオロ-2-チエニル基、3-チエニル基、2-フルオロフェニル基、3-フルオロフェニル基、4-フルオロフェニル基、2,3-ジフルオロフェニル基、2,4-ジフルオロフェニル基、2,5-ジフルオロフェニル基、2,6-ジフルオロフェニル基、3,4-ジフルオロフェニル基、3,5-ジフルオロフェニル基、2,3,4-トリフルオロフェニル基、2,3,5-トリフルオロフェニル基、2,3,6-トリフルオロフェニル基、2,4,5-トリフルオロフェニル基、2,4,6-トリフルオロフェニル基、3,4,5-トリフルオロフェニル基、2-クロロフェニル基、3-クロロフェニル基、4-クロロフェニル基、2,3-ジクロロフェニル基、2,4-ジクロロフェニル基、2,5-ジクロロフェニル基、2,6-ジクロロフェニル基、3,4-ジクロロフェニル基、3,5-ジクロロフェニル基、2-クロロ-3-フルオロフェニル基、2-クロロ-4-フルオロフェニル基、2-クロロ-5-フルオロフェニル基、2-クロロ-6-フルオロフェニル基、3-クロロ-2-フルオロフェニル基、3-クロロ-4-フルオロフェニル基、3-クロロ-5-フルオロフェニル基、3-クロロ-6-フルオロフェニル基、4-クロロ-
2-フルオロフェニル基、および、4-クロロ-3-フルオロフェニル基等を挙げることができる。
2-フルオロフェニル基、および、4-クロロ-3-フルオロフェニル基等を挙げることができる。
好ましい例として、2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-7-イル基、2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピリジン-7-イル基、2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル基、3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イル基、8-メトキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イル基、5-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イル基、7-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イル基、2-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イル基、2-フルオロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イル基、3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル基、8-メトキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル基、8-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イル基、7-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル基、7-クロロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル基、7-フルオロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル基、2-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル基、2-フルオロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル基、3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-イル基、8-メトキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-イル基、7-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-イル基、2-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-イル基、2-フルオロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-イル基、7-フルオロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イル基、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b][1,4]オキサジン-7-イル基、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b][1,4]チアジン-7-イル基、3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イル基、7-クロロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イル基、7-フルオロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イル基、8-メトキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イル基、7-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イル基、2-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イル基、2-フルオロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イル基、6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピリダジノ[3,4-b][1,4]オキサジン-3-イル基、6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピリダジノ[3,4-b][1,4]チアジン-3-イル基、6,7-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピリダジン-3-イル基、シクロヘキシル基、1-メチルシクロヘキシル基、1-メシルアミノシクロヘキシル基、1-シアノシクロヘキシル基、2-オキソシクロヘキシル基、1,4-ジオキサスピロ[4.5]デク-6-イル基、2-メトキシイミノシクロへキシル基、1,4-ジオキサスピロ[4.5]デク-7-イル基、2,2-ジフルオロシクロヘキシル基、2-フルオロ-1-シクロへキセニル基、2-メチリデンシクロヘキシル基、2-メチル-1-シクロへキセニル基、トランス-2-メチルシクロヘキシル基、シス-2-メチルシクロヘキシル基、トランス-2-ヒドロキシシクロヘキシル基、シス-2-ヒドロキシシクロヘキシル基、トランス-2-メトキシシクロヘキシル基、シス-2-メトキシシクロヘキシル基、2-テトラヒドロピラニル基、2-オキソ-1-ピペリジニル基、シクロペンチル基、2-チエニル基、および、2,4-ジフルオロフェニル基等を挙げることができる。
より好ましい例として、2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-7-イル基、2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピリジン-7-イル基、2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル基、3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イル基、8-メトキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イル基、8-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イル基、5-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イル基、7-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イル基、2-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イル基、2-フルオロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イル基、3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル基、3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-イル基、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b][1,4]オキサジン-7-イル基、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b][1,4]チアジン-7-イル基、3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イル基、6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピリダジノ[3,4-b][1,4]オキサジン-3-イル基、6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピリダジノ[3,4-b][1,4]チアジン-3-イル基、6,7-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピリダジン-3-イル基、シクロヘキシル基、2-オキソシクロヘキシル基、2,2-ジフルオロシクロヘキシル基、2-フルオロ-1-シクロへキセニル基、2-チエニル基、および、2,5-ジフルオロフェニル基等を挙げることができる。
特に好ましい例として、2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-7-イル基、2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピリジン-7-イル基、2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル基、8-メトキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イル基、8-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イル基、5-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イル基、7-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イル基、2-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イル基、2-フルオロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イル基、3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル基、3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-イル基、3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イル基、および、シクロヘキシル基等を挙げることができる。
ここで、一般式(I)で示される化合物の好ましい例として、6-[({トランス-4-[(9-メトキシ-3,4-ジヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン-1(2H)-イル)メチル]シクロヘキシル}アミノ)メチル]-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、6-[({トランス-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキシル}アミノ)メチル]-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、6-[({トランス-4-[(9-メトキシ-3-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキシル}アミノ)メチル]-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、6-[({トランス-4-[(9-メトキシ-2-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキシル}アミノ)メチル]-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、トランス-N-(2-シクロヘキシルエチル)-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキサンアミン、6-[({トランス-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキシル}アミノ)メチル]-2H-1,4-ベンゾチアジン-3(4H)-オン、トランス-N-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルメチル)-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキサンアミン、6-[({トランス-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキシル}アミノ)メチル]-2-メチル-2H-1,4-ベンズオキサジン-3(4H)-オン、6-[({トランス-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキシル}アミノ)メチル]-8-メチル-2H-1,4-ベンズオキサジン-3(4H)-オン、6-[({トランス-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキシル}アミノ)メチル]-7-メチル-2H-1,4-ベンズオキサジン-3(4H)-オン、1-({1-[2-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}メチル)-9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン、N-(2-シクロヘキシルエチル)-{1-[(2-メトキシ-7,8,9,10-テトラヒドロフェナントリジン-10-イル)メチル]ピペリジン-4-イル}アミン、6-[({1-[(2-メトキシ-7,8,9,10-テトラヒドロフェナントリジン-10-イル)メチル]ピペリジン-4-イル}アミノ)メチル]-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン、6-[({トランス-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキシル}アミノ)メチル]-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3(4H)-オン、トランス-N-(2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピリジン-7-イルメチル)-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキサンアミン、トランス-N-(2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-イルメチル)-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキサンアミン、(2E)-3-{9-メトキシ-1-[(トランス-4-{[(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)メチル]-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-7-イル}アクリル酸、(2E)-3-{9-メトキシ-1-[(トランス-4-{[(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)メチル]-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-7-イル}アクリル酸、(2E)-3-[1-({1-[2-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}メチル)-9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-7-イル]アクリル酸、9-メトキシ-1-[(トランス-4-{[(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)メチル]-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-7-カルボニトリル、9-メトキシ-1-[(トランス-4-{[(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)メチル]-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-7-カルボキサミドオキシム、9-メトキシ-1-[(トランス-4-{[(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)メチル]-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-7-カルボキサミド O-アセチルオキシム、9-メトキシ-1-[(トランス-4-{[(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)メチル]-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-7-カルボキサミジン、5-{9-メトキシ-1-[(トランス-4-{[(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)メチル]-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-7-イル}チオフェン-2-カルボン酸、6-[({(1SR,2SR,4SR)-2-ヒドロキシ-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキシル}アミノ)メチル]-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、6-[({(1SR,2SR,4SR)-2-ヒドロキシ-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキシル}アミノ)メチル]-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3(4H)-オン、6-[({(1SR,2RS,4SR)-2-ヒドロキシ-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキシル}アミノ)メチル]-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、6-[({(1SR,2RS,4SR)-2-ヒドロキシ-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキシル}アミノ)メチル]-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3(4H)-オン、6-[({(1SR,2SR,4SR)-2-アジド-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキシル}アミノ)メチル]-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、6-[({(1SR,2RS,4SR)-2-アジド-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキシル}アミノ)メチル]-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、6-[({(1SR,2SR,4SR)-2-(ジメチルアミノ)-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキシル}アミノ)メチル]-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、6-[({(1SR,2SR,4SR)-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]-2-([1,2,3]トリアゾール-1-イル)シクロヘキシル}アミノ)メチル]-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、6-[({(1SR,2RS,4SR)-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]-2-([1,2,3]トリアゾール-1-イル)シクロヘキシル}アミノ)メチル]-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、6-[({(1SR,4SR)-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]-2-((E)-メトキシイミノ)シクロヘキシル}アミノ)メチル]-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、6-[({(1SR,2SR,4SR)-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]-2-(メチルアミノ)シクロヘキシル}アミノ)メチル]-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン,1-[(トランス-4-{[(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)メチル]-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-9-カルボニトリル、および、6-[({(1RS,2SR,4RS)-2-(ヒドロキシメチル)-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキシル}アミノ)メチル]-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン等を挙げることができる。
一般式(I)で示される化合物のより好ましい例として、6-[({トランス-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキシル}アミノ)メチル]-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、6-[({トランス-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキシル}アミノ)メチル]-2H-1,4-ベンゾチアジン-3(4H)-オン、トランス-N-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルメチル)-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキサンアミン、6-[({トランス-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキシル}アミノ)メチル]-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3(4H)-オン、トランス-N-(2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピリジン-7-イルメチル)-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキサンアミン、トランス-N-(2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-イルメチル)-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキサンアミン、9-メトキシ-1-[(トランス-4-{[(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)メチル]-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-7-カルボニトリル、6-[({(1SR,2SR,4SR)-2-ヒドロキシ-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキシル}アミノ)メチル]-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、6-[({(1SR,2SR,4SR)-2-ヒドロキシ-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキシル}アミノ)メチル]-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3(4H)-オン、6-[({(1SR,2RS,4SR)-2-ヒドロキシ-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキシル}アミノ)メチル]-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、6-[({(1SR,2RS,4SR)-2-ヒドロキシ-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキシル}アミノ)メチル]-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3(4H)-オン、6-[({(1SR,2SR,4SR)-2-アジド-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキシル}アミノ)メチル]-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、6-[({(1SR,2RS,4SR)-2-アジド-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキシル}アミノ)メチル]-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、6-[({(1SR,2SR,4SR)-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]-2-([1,2,3]トリアゾール-1-イル)シクロヘキシル}アミノ)メチル]-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、6-[({(1SR,4SR)-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]-2-((E)-メトキシイミノ)シクロヘキシル}アミノ)メチル]-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、および、1-[(トランス-4-{[(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)メチル]-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-9-カルボニトリル等を挙げることができる。
次に本発明化合物の製造法について説明する。
一般式(I)で表わされる本発明の化合物は、種々の方法により製造されるが、例えば、本発明の化合物(I)は、下記の方法によって製造できる。
例えば、A1=Nの場合、化合物(I)は一般式(2)の化合物からスキーム1に従って製造することができる。
ここで、一般式(3a)中のLG1は、後にA1と結合するL1構造中の反応性原子に置換された脱離基であり、反応後に一般式(4)の化合物中に残存してもよいし、しなくてもよい。また、該反応性原子の反応性が充分に高い場合等にはLG1は存在しなくてもよい。LG1の例として、塩素、臭素、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、p-トルエンスルホニルキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、等が挙げられる。
一般式(3a)、(3b)、(4)中のPG1は、後にL2と結合するQ1構造中の反応性原子に置換された保護基であり、該反応性原子の反応性が一般式(4)の化合物を製造する際に影響を及ぼさなければ存在しなくてもよい。
一般式(3b)中のL11は、L1構造のうちのメチレン鎖1つ分だけ短い構造である。
一般式(3b)は図示したアルデヒドだけでなく、ケトン等のカルボニル化合物(3c)等であってもよい。
一般式(3a)、(3b)、(4)中のPG1は、後にL2と結合するQ1構造中の反応性原子に置換された保護基であり、該反応性原子の反応性が一般式(4)の化合物を製造する際に影響を及ぼさなければ存在しなくてもよい。
一般式(3b)中のL11は、L1構造のうちのメチレン鎖1つ分だけ短い構造である。
一般式(3b)は図示したアルデヒドだけでなく、ケトン等のカルボニル化合物(3c)等であってもよい。
一般式(6a)中のLG2は、後にQ1と結合するL2構造中の反応性原子に置換された脱離基であり、反応後に一般式(I)の化合物中に残存してもよいし、しなくてもよい。
また、該反応性原子の反応性が充分に高い場合等にはLG2は存在しなくてもよい。LG2の例としては、塩素、臭素、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、p-トルエンスルホニルキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、等が挙げられる。
一般式(6b)は図示したアルデヒドだけでなく、ケトン等のカルボニル化合物(6c)等であってもよい。一般式(6b)中のL21は、L2構造のうちのメチレン鎖1つ分だけ短い構造である。
また、該反応性原子の反応性が充分に高い場合等にはLG2は存在しなくてもよい。LG2の例としては、塩素、臭素、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、p-トルエンスルホニルキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、等が挙げられる。
一般式(6b)は図示したアルデヒドだけでなく、ケトン等のカルボニル化合物(6c)等であってもよい。一般式(6b)中のL21は、L2構造のうちのメチレン鎖1つ分だけ短い構造である。
一般式(4)の化合物を製造するには、例えば、塩基および所望によりヨウ化物存在下、一般式(2)のアミン誘導体と一般式(3a)の化合物と反応させることにより製造することができる。この反応は、Advanced Organic Chemistry 第5版(Michael B. SmithおよびJerry March著)、第499~500頁、第513~515頁、2001年、John Wiley & Sons, Inc出版等に記載された方法またはそれに準じた方法で行うことができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、メタノール、エタノール、2-プロパノール、n-ブタノール、および2-メチル-2-プロパノール等のアルコール類、塩化メチレン、クロロホルムおよび1,2-ジクロロエタン等のハロゲン炭化水素類、ベンゼン、トルエンおよびキシレン等の芳香族炭化水素類、アセトン、2-ブタノン、tert-ブチルメチルケトン等のケトン類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジフェニルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルおよびエチレングリコールモノメチルエーテル等のエーテル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、酢酸エチル、酢酸tert-ブチルエステル等のエステル類、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドおよび1-メチル-2-ピロリドン等のアミド類および水等が挙げられ、これらを混合して使用してもよい。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、メタノール、エタノール、2-プロパノール、n-ブタノール、および2-メチル-2-プロパノール等のアルコール類、塩化メチレン、クロロホルムおよび1,2-ジクロロエタン等のハロゲン炭化水素類、ベンゼン、トルエンおよびキシレン等の芳香族炭化水素類、アセトン、2-ブタノン、tert-ブチルメチルケトン等のケトン類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジフェニルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルおよびエチレングリコールモノメチルエーテル等のエーテル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、酢酸エチル、酢酸tert-ブチルエステル等のエステル類、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドおよび1-メチル-2-ピロリドン等のアミド類および水等が挙げられ、これらを混合して使用してもよい。
この反応に使用される塩基としては例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、イミダゾール、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ヘキサメチルグアニジン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ-7-エン、1,3,4,6,7,8-ヘキサヒドロ-2H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン、2-tert-ブチルイミノ-2-ジエチルアミノ-1,3-ジメチル-パーヒドロ-1,3,2-ジアザホスホリン、リチウムジイソプロピルアミド、n-ブチルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、およびカリウムヘキサメチルジシラジド等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウムおよび水素化カリウム等の無機塩基等が挙げられる。
また、使用されるヨウ化物としてはカリウムヨージド、ナトリウムヨージド、リチウムヨージド等が挙げられる。
また、使用されるヨウ化物としてはカリウムヨージド、ナトリウムヨージド、リチウムヨージド等が挙げられる。
さらに、必要に応じて相関移動触媒を共存させることもでき、相関移動触媒としては例えば、塩化テトラn-ブチルアンモニウム、塩化トリエチルベンジルアンモニウム、18-クラウン-6、等が挙げられる。
この反応において塩基の使用量は一般式(2)に対して1~10倍モルあればよく、ヨウ化物は0.01~10倍モルあればよい。相関移動触媒は0.01~10倍モルあればよい。
この反応において塩基の使用量は一般式(2)に対して1~10倍モルあればよく、ヨウ化物は0.01~10倍モルあればよい。相関移動触媒は0.01~10倍モルあればよい。
反応温度は-100~250℃、好ましくは-80~150℃がよく、反応時間は10分~24時間でよい。
他にも、例えば、一般式(3a)がエポキシドである場合には、一般式(2)のアミン誘導体と一般式(3a)の化合物とを、所望により塩基、あるいはルイス酸存在下反応させることにより一般式(4)の化合物を製造することができる。この反応は、Advanced Organic Chemistry 第5版(Michael B. SmithおよびJerry March著)、第504頁、2001年、John Wiley & Sons, Inc出版等に記載された方法またはそれに準じた方法で行うことができる。
他にも、例えば、一般式(3a)がマイケルアクセプターである場合には、一般式(2)のアミン誘導体と一般式(3a)の化合物とを、所望により塩基、あるいはルイス酸存在下反応させることにより一般式(4)の化合物を製造することができる。この反応は、Advanced Organic Chemistry 第5版(Michael B. SmithおよびJerry March著)、第1022-1024頁、2001年、John Wiley & Sons, Inc出版等に記載された方法またはそれに準じた方法で行うことができる。
他にも、例えば、一般式(3a)が酸ハライド、混合酸無水物等に類するものである場合には、一般式(2)のアミン誘導体と一般式(3a)の化合物とを、所望により塩基存在下反応させることにより一般式(4)の化合物を製造することができる。また、一般式(3)がカルボン酸等である場合には、一般式(2)のアミン誘導体と一般式(3a)の化合物とを、縮合剤と所望により塩基存在下反応させることにより一般式(4)の化合物を製造することができる。
この反応は、Advanced Organic Chemistry 第5版(Michael B. SmithおよびJerry March著)、第516-512頁、2001年、John Wiley & Sons, Inc出版等に記載された方法、ペプチド合成の基礎と実験、(泉屋 他)、第89~142頁、1985年、丸善出版等に記載された方法またはそれに準じた方法で行うことができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、メタノール、エタノール、2-プロパノール、n-ブタノール、および2-メチル-2-プロパノール等のアルコール類、塩化メチレン、クロロホルムおよび1,2-ジクロロエタン等のハロゲン炭化水素類、ベンゼン、トルエンおよびキシレン等の芳香族炭化水素類、アセトン、2-ブタノン、tert-ブチルメチルケトン等のケトン類、ジエルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジフェニルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルおよびエチレングリコールモノメチルエーテル等のエーテル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、酢酸エチル、酢酸tert-ブチルエステル等のエステル類、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドおよび1-メチル-2-ピロリドン等のアミド類および水等が挙げられ、これらを混合して使用してもよい。
酸ハライド、混合酸無水物等に類するものとしては、例えば酸クロリド、酸ブロミド、酸フルオリド等の酸ハロゲン化物、有機塩基存在下でカルボン酸とクロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、あるいは塩化ピバロイル等との反応により得られる混合酸無水物、カルボン酸のp-ニトロフェニルエステル、N-ヒドロキシスクシンイミドエステル、N-ヒドロキシフタルイミドエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、1-ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、1-ヒドロキシ-6-クロロベンゾトリアゾールエステル、3,4-ジヒドロ-3-ヒドロキシ-4-オキソ-1,2,3-ベンゾトリアジンエステル、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾールエステル等の活性エステル等が挙げられる。これらの酸ハライド、混合酸無水物等に類するものは、前駆体であるカルボン酸等から合成し単離せずに使用してもよい。
この反応に使用される塩基としては例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、イミダゾール、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ヘキサメチルグアニジン、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ-7-エン、1,3,4,6,7,8-ヘキサヒドロ-2H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン、2-tert-ブチルイミノ-2-ジエチルアミノ-1,3-ジメチル-パーヒドロ-1,3,2-ジアザホスホリン、リチウムジイソプロピルアミド、n-ブチルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、およびカリウムヘキサメチルジシラジド等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウムおよび水素化カリウム等の無機塩基等が挙げられる。
この反応に使用される縮合剤としては例えば、N,N-ジシクロヘキシルカルボジイミドおよびN-エチル-N’-(3-ジメチルアミノ)カルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド等のカルボジイミド類、カルボニルジイミダゾール等のカルボニル類、ジフェニルホスホリルアジド等の酸アジド類、ジエチルホスホリルシアニド等の酸シアニド類、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-ベンゾトリアゾニウムヘキサフルオロホスファート 3-オキシド、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-ベンゾトリアゾリウムテトラフルオロボラート 3-オキシド、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-5-クロロ-1H-ベンゾトリアゾリウムヘキサフルオロホスファート 3-オキシド、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-5-クロロ-1H-ベンゾトリアゾリウムテトラフルオロボラート 3-オキシド等のグアニジニウム塩類、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、ブロモトリス(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート、2-クロロ-1,3-ジメチル-2-イミダゾリジニウムヘキサフルオロホスファート、N,N-ビス(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)ホスフィニルクロリド等が挙げられる。
この反応において使用される塩基、縮合剤の使用量は一般式(2)に対して0.01~50倍モル、好ましくは1~5倍モルあればよい。
反応温度は-80~150℃、好ましくは-20~120℃がよく、反応時間は1分~48時間でよい。
反応温度は-80~150℃、好ましくは-20~120℃がよく、反応時間は1分~48時間でよい。
一般式(4)の化合物は、還元剤の存在下、一般式(2)のアミン誘導体と一般式(3b)等のカルボニル化合物と反応させることにより製造することができる。
この反応は、WO2007/081597号公報、WO2007/071936号公報あるいはAdvanced Organic Chemistry 第5版(Michael B. SmithおよびJerry March著)、第1187~1189頁、2001年、John Wiley & Sons, Inc出版等に記載された方法またはそれに準じた方法で行うことができる。
この反応は、WO2007/081597号公報、WO2007/071936号公報あるいはAdvanced Organic Chemistry 第5版(Michael B. SmithおよびJerry March著)、第1187~1189頁、2001年、John Wiley & Sons, Inc出版等に記載された方法またはそれに準じた方法で行うことができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、メタノール、エタノール、2-プロパノール、n-ブタノール、および2-メチル-2-プロパノール等のアルコール類、塩化メチレン、クロロホルムおよび1,2-ジクロロエタン等のハロゲン炭化水素類、ベンゼン、トルエンおよびキシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジフェニルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルおよびエチレングリコールモノメチルエーテル等のエーテル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、酢酸エチル、酢酸tert-ブチルエステル等のエステル類、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドおよび1-メチル-2-ピロリドン等のアミド類および水等が挙げられ、これらを混合して使用してもよい。
この反応に使用される還元剤としては、例えば、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム等の水素化錯化合物、ボラン、ナトリウムおよびナトリウムアマルガム等が挙げられる。また、ラネーニッケル、酸化白金またはパラジウム黒を用いた接触還元ならびに亜鉛と酸を用いる還元等を用いることもできる。
この反応において、還元剤の使用量は、一般式(2)の化合物に対して1~20倍モル、好ましくは1~5倍モルであればよい。
反応温度は-50~200℃、好ましくは-10~100℃がよく、反応時間は10分~72時間でよい。
反応温度は-50~200℃、好ましくは-10~100℃がよく、反応時間は10分~72時間でよい。
一般式(5)の化合物を製造するには、例えば、一般式(4)の化合物におけるQ1上の反応性原子が窒素原子で、PG1が窒素保護基である場合、保護基の種類に応じて、例えば、グリーン(Greene)、ウッツ(Wuts)らによるプロテクティブ・グループ・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)第4版、第696-926頁、2006年、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社(John Wiley & Sons, Inc.)に記載された方法またはそれに準じた方法で行うことができる。
続いて一般式(I)の化合物を製造するには、例えば、一般式(5)の化合物におけるQ1上の反応性原子が窒素原子である場合、一般式(2)の化合物と一般式(3a)の化合物とを反応させて一般式(4)の化合物を得るのと同様の方法にて、一般式(5)の化合物と一般式(6a)の化合物とを反応させることにより製造することができる。また、一般式(2)の化合物と一般式(3b)の化合物とを反応させて一般式(4)の化合物を得るのと同様の方法にて、一般式(5)の化合物と一般式(6b)の化合物とを反応させることにより製造することができる。
以上の製造法においては、いずれの化合物においても、その化合物が有する置換基、官能基は保護基によって適宜保護されていてもよく、適当な段階で脱保護されてもよい。
また、一般式(I)の化合物は、一般式(2)の化合物からスキーム2によっても製造することができる。
また、一般式(I)の化合物は、一般式(2)の化合物からスキーム2によっても製造することができる。
すなわち、一般式(2)の化合物と一般式(3a)あるいは(3b)の化合物とを反応させて一般式(4)の化合物を得るのと同様の方法にて、一般式(2)の化合物と一般式(7a)あるいは(7b)の化合物とを反応させることにより製造することができる。このとき、一般式(7b)は図示したアルデヒドだけでなく、ケトン等のカルボニル化合物(7c)等であってもよい。
一般式(2)の化合物は、例えば、スキーム3によって製造することができる。
ここで、一般式(8)、(10)、(11)中のLG3、LG4は脱離基であり、LG4は反応後に一般式(10)あるいは(2)の化合物中に残存してもよいし、しなくてもよい。また、LG3、LG4は、それぞれ下記製造法の適当な段階で適当な前駆官能基から変換してLG3、LG4へとしてもよく、A2原子の反応性が充分に高い場合等にはLG4は存在しなくてもよい。LG3、LG4の例として、塩素、臭素、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、p-トルエンスルホニルキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、等が挙げられる。
一般式(9)、(10)、(11)中のPG2、PG3はアミノ保護基、または水素であり、アミノ保護基の場合、例えば、グリーン(Greene)、ウッツ(Wuts)らによるプロテクティブ・グループ・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)第4版、第696-926頁、2006年、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社(John Wiley & Sons, Inc.)に記載されている例が挙げられる。反応の妨げにならなければPG2、PG3の片方、もしくは両方は水素でもよい。
一般式(2)の化合物は、一般式(8)の化合物から一般式(10)の化合物を経て製造することができる。
すなわち、一般式(2)の化合物と一般式(3a)の化合物から一般式(4)の化合物を製造したのと同様の方法によって、一般式(8)の化合物を一般式(9)の化合物と反応させることにより一般式(10)の化合物を製造することができる。
このとき、一般式(9)の化合物は金属アジ化物と置き換えてもよく、この場合、反応後にアジド基を還元してアミンとし(一般式(10)の化合物で、PG2、PG3の両方が水素)、続く反応に使用することができる。
このとき、一般式(9)の化合物は金属アジ化物と置き換えてもよく、この場合、反応後にアジド基を還元してアミンとし(一般式(10)の化合物で、PG2、PG3の両方が水素)、続く反応に使用することができる。
この場合に用いられるアジ化物イオンによる求核置換反応は、所望によりヨウ化物存在下に行われ、Advanced Organic Chemistry 第5版(Michael B. SnithおよびJerry March著)、第515~516頁、2001年、John Wiley & Sons, Inc出版等に記載された方法またはそれに準じた方法で行うことができる。
アジド化反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、メタノール、エタノール、2-プロパノール、n-ブタノール、および2-メチル-2-プロパノール等のアルコール類、塩化メチレン、クロロホルムおよび1,2-ジクロロエタン等のハロゲン炭化水素類、ベンゼン、トルエンおよびキシレン等の芳香族炭化水素類、アセトン、2-ブタノン、tert-ブチルメチルケトン等のケトン類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジフェニルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルおよびエチレングリコールモノメチルエーテル等のエーテル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、酢酸エチル、酢酸tert-ブチルエステル等のエステル類、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドおよび1-メチル-2-ピロリドン等のアミド類および水等が挙げられ、これらを混合して使用してもよい。
使用されるヨウ化物としてはカリウムヨージド、ナトリウムヨージド等が挙げられる。
使用されるアジ化物イオンとしてはアジ化ナトリウム、トリメチルシリルアジド等が挙げられる。
使用されるアジ化物イオンとしてはアジ化ナトリウム、トリメチルシリルアジド等が挙げられる。
この反応においてヨウ化物の使用量は一般式(8)に対して0.1~10倍モルあればよく、アジ化物イオンは一般式(8)の化合物に対して1~10倍モルあればよい。
反応温度は0~200℃、好ましくは20~120℃がよく、反応時間は5分~48時間でよい。
反応温度は0~200℃、好ましくは20~120℃がよく、反応時間は5分~48時間でよい。
生成したアジド化合物の還元には、還元剤としてパラジウム炭素触媒による接触水素添加、リチウムアルミニウムヒドリド、水素化ホウ素ナトリウム等のヒドリド系還元試薬、チオール、トリフェニルホスフィン、トリヒドロフェニルシラン、ポリメチルヒドロシロキサンと触媒量のヘキサブチルスタノヘキサンが挙げられる。
還元反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、メタノール、エタノール、2-プロパノール、n-ブタノール、および2-メチル-2-プロパノール等のアルコール類、塩化メチレン、クロロホルムおよび1,2-ジクロロエタン等のハロゲン炭化水素類、ベンゼン、トルエンおよびキシレン等の芳香族炭化水素類、アセトン、2-ブタノン、tert-ブチルメチルケトン等のケトン類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジフェニルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルおよびエチレングリコールモノメチルエーテル等のエーテル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、酢酸エチル、酢酸tert-ブチルエステル等のエステル類、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドおよび1-メチル-2-ピロリドン等のアミド類および水等が挙げられ、これらを混合して使用してもよい。
この反応において還元剤の使用量はアジド化合物に対して1~10倍モルあればよい。
反応温度は0~200℃、好ましくは0~120℃がよく、反応時間は5分~48時間でよい。
反応温度は0~200℃、好ましくは0~120℃がよく、反応時間は5分~48時間でよい。
次に、一般式(10)の化合物を、PG2、PG3の両方が水素で無い場合はその片方あるいは両方を脱保護後に、もしくは、PG2、PG3の片方または両方が水素の場合はそのまま、あるいは保護基を脱保護後に、所望により塩基、ヨウ化物、触媒の存在下環化反応に処し、続いて、PG2、PG3のいずれかが水素でない場合には、該アミン保護基を脱保護することにより一般式(2)の化合物を製造することができる。
この反応は、Advanced Organic Chemistry 第5版(Michael B. SmithおよびJerry March著)、第513~515頁、第864~866頁、2001年、John Wiley & Sons, Inc出版、あるいは、Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions 第2巻、第二版(Armin de meijere 他編集)、第699~760頁、2004年、WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA出版等に記載された方法またはそれに準じた方法で行うことができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、メタノール、エタノール、2-プロパノール、n-ブタノール、および2-メチル-2-プロパノール等のアルコール類、塩化メチレン、クロロホルムおよび1,2-ジクロロエタン等のハロゲン炭化水素類、ベンゼン、トルエンおよびキシレン等の芳香族炭化水素類、アセトン、2-ブタノン、tert-ブチルメチルケトン等のケトン類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジフェニルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルおよびエチレングリコールモノメチルエーテル等のエーテル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、酢酸エチル、酢酸tert-ブチルエステル等のエステル類、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドおよび1-メチル-2-ピロリドン等のアミド類および水等が挙げられ、これらを混合して使用してもよい。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、メタノール、エタノール、2-プロパノール、n-ブタノール、および2-メチル-2-プロパノール等のアルコール類、塩化メチレン、クロロホルムおよび1,2-ジクロロエタン等のハロゲン炭化水素類、ベンゼン、トルエンおよびキシレン等の芳香族炭化水素類、アセトン、2-ブタノン、tert-ブチルメチルケトン等のケトン類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジフェニルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルおよびエチレングリコールモノメチルエーテル等のエーテル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、酢酸エチル、酢酸tert-ブチルエステル等のエステル類、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドおよび1-メチル-2-ピロリドン等のアミド類および水等が挙げられ、これらを混合して使用してもよい。
この反応に使用される塩基としては例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、イミダゾール、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ヘキサメチルグアニジン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ-7-エン、1,3,4,6,7,8-ヘキサヒドロ-2H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン、2-tert-ブチルイミノ-2-ジエチルアミノ-1,3-ジメチル-パーヒドロ-1,3,2-ジアザホスホリン、リチウムジイソプロピルアミド、n-ブチルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、およびカリウムヘキサメチルジシラジド等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウムおよび水素化カリウム等の無機塩基、tert-ブトキシカリウム、ナトリウムメトシキド、ナトリウムエトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
また、使用されるヨウ化物としてはカリウムヨージド、ナトリウムヨージド、リチウムヨージド等が挙げられる。
使用される触媒としては、例えば、酢酸パラジウム(II)、パラジウム炭素触媒、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、ジクロロビス(アセトニトリル)パラジウム (II)、等と、Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions 第2巻、第二版(Armin de meijere 他編集)、第705頁、2004年、WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA出版に記載されたリガンド等からあらかじめ調製された触媒、あるいは、それらから反応系内で生じた触媒や、Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions 第2巻、第二版(Armin de meijere 他編集)、第707頁、2004年、WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA出版に記載された触媒等が挙げられる。
さらに、必要に応じて相関移動触媒を共存させることもでき、相関移動触媒としては例えば、塩化テトラn-ブチルアンモニウム、塩化トリエチルベンジルアンモニウム、18-クラウン-6 等が挙げられる。
この反応において塩基の使用量は一般式(10)の化合物に対して1~10倍モルあればよく、ヨウ化物は0.01~10倍モルあればよい。触媒の使用量は一般式(10)に対して0.005~10倍モルあればよい。相関移動触媒は0.01~10倍モルあればよい。
この反応において塩基の使用量は一般式(10)の化合物に対して1~10倍モルあればよく、ヨウ化物は0.01~10倍モルあればよい。触媒の使用量は一般式(10)に対して0.005~10倍モルあればよい。相関移動触媒は0.01~10倍モルあればよい。
反応温度は-100~250℃、好ましくは20~150℃がよく、反応時間は1分~72時間でよい。
さらに、一般式(2)の化合物は、一般式(8)の化合物から一般式(11)の化合物を経て製造することもできる。
すなわち、一般式(10)の化合物から一般式(2)の化合物を製造したのと同様の方法を分子間反応に適用し、一般式(2)の化合物と一般式(9)の化合物と反応させることにより一般式(11)の化合物を製造することができる。また、このときも一般式(9)の化合物は金属アジ化物と置き換えてよく、この場合、反応後にアジド基を還元してアミンとし(一般式(11)の化合物で、PG2、PG3の両方が水素)、続く反応に使用することができる。
次に、一般式(11)の化合物は、PG2、PG3の両方が水素で無い場合その片方あるいは両方を脱保護後に、もしくは、PG2、PG3の片方または両方が水素の場合はそのまま、あるいは保護基を脱保護後に、一般式(2)の化合物と一般式(3a)の化合物から一般式(4)の化合物を製造したのと同様の方法によって、一般式(2)の化合物へ導くことができる。
また、PG3が水素である場合には、一般式(2)の化合物は、一般式(8)の化合物と一般式(9)の化合物から直接製造することもできる。
すなわち、一般式(8)の化合物と一般式(9)の化合物から一般式(11)の化合物を製造したのと同様の方法によって、一般式(8)の化合物から一般式(2)の化合物へ直接導くことができる。
すなわち、一般式(8)の化合物と一般式(9)の化合物から一般式(11)の化合物を製造したのと同様の方法によって、一般式(8)の化合物から一般式(2)の化合物へ直接導くことができる。
一般式(4)の化合物は、一般式(8)の化合物からスキーム4によっても製造できる。
すなわち、PG2が水素でない場合等には、一般式(8)の化合物と一般式(9)の化合物から一般式(10)の化合物を製造したのと同様の方法によって、一般式(8)の化合物と一般式(12)の化合物から一般式(13)の化合物を合成し、その後、PG2を脱保護し、一般式(10)の化合物から一般式(2)の化合物を製造したのと同様の方法によって、一般式(4)の化合物を製造することができる。もしくは、一般式(8)の化合物と一般式(9)の化合物から一般式(11)の化合物を製造したのと同様の方法によって、一般式(8)の化合物と一般式(12)の化合物から一般式(14)の化合物を合成し、その後、PG2を脱保護し、一般式(11)の化合物から一般式(2)の化合物を製造したのと同様の方法によって、一般式(4)の化合物を製造することができる。
PG2が水素である場合には、一般式(8)の化合物と一般式(9)の化合物から一般式(2)の化合物を直接製造したのと同様の方法によって、一般式(8)の化合物と一般式(12)の化合物を反応させ一般式(4)の化合物を製造することができる。
また、一般式(4)の化合物は、一般式(8)の化合物から一般式(10)、あるいは一般式(11)の化合物を経て製造することもできる。
すなわち、一般式(10)の化合物は、PG2、PG3の両方が水素で無い場合その片方あるいは両方を脱保護後に、もしくは、PG2、PG3の片方または両方が水素の場合はそのまま、あるいは保護基を脱保護後に、一般式(2)の化合物と一般式(3a)あるいは(3b)の化合物から一般式(4)の化合物を製造したのと同様の方法によって、一般式(13)の化合物へ導くことができる。続いて、PG2を脱保護し、一般式(10)の化合物から一般式(2)の化合物を製造したのと同様の方法によって、一般式(4)の化合物を製造することができる。
また、一般式(4)の化合物は、一般式(8)の化合物から一般式(10)、あるいは一般式(11)の化合物を経て製造することもできる。
すなわち、一般式(10)の化合物は、PG2、PG3の両方が水素で無い場合その片方あるいは両方を脱保護後に、もしくは、PG2、PG3の片方または両方が水素の場合はそのまま、あるいは保護基を脱保護後に、一般式(2)の化合物と一般式(3a)あるいは(3b)の化合物から一般式(4)の化合物を製造したのと同様の方法によって、一般式(13)の化合物へ導くことができる。続いて、PG2を脱保護し、一般式(10)の化合物から一般式(2)の化合物を製造したのと同様の方法によって、一般式(4)の化合物を製造することができる。
また、一般式(11)の化合物は、PG2、PG3の両方が水素で無い場合その片方あるいは両方を脱保護後に、もしくは、PG2、PG3の片方または両方が水素の場合はそのまま、あるいは保護基を脱保護後に、一般式(2)の化合物と一般式(3a)あるいは(3b)の化合物から一般式(4)の化合物を製造したのと同様の方法によって、一般式(14)の化合物へ導くことができる。続いて、PG2を脱保護し、一般式(11)の化合物から一般式(2)の化合物を製造したのと同様の方法によって、一般式(4)の化合物を製造することができる。
以上の製造法の、より具体的な例をスキーム5に示す。
以上の製造法の、より具体的な例をスキーム5に示す。
化合物(15)と化合物(16)から、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミスリー、第33巻、第527-533項、1990年に記されている方法等によって、化合物(8a)を製造し、次いで、化合物(8a)とアンモニアガス(9a)を飽和させた適当な溶媒とを封管中で加熱することにより、化合物(2a)を製造することができる。また、化合物(8a)と2,4-ジメトキシアニシジン(9b)とをパラジウム触媒と塩基存在下加熱することにより化合物(17)を製造することができ、次いで2,4-ジメトキシベンジル基を脱保護することにより化合物(2a)を製造することもできる。さらに、化合物(8a)にカリウムフタルイミド(9c)を作用させて化合物(10a)を製造した後、フタロイル保護基を脱保護して化合物(10b)とし、塩基存在下加熱する事により化合物(2a)を製造することもできる。また、化合物(10b)は、化合物(8a)にアジ化ナトリウムを作用させて化合物(10c)を合成し、続いてトリフェニルホスフィン/水を用いてアジド基を還元することにより製造することもできる。
以上で得られた化合物(2a)は、スキーム6に従って、例えば、塩基存在下ヨウ化物3aaと反応させて化合物(4a)に導くことができ、Boc基を脱保護して化合物(5a)とした後、例えばアルデヒド6baと還元的アミノ化反応を行って目的物(I)-aを製造することができる。
また、スキーム7に示すように、化合物(8a)を、例えば塩基存在下化合物(12a)と反応させる、もしくは化合物(10b)を、例えば塩基存在下3abと反応させることにより、化合物(13a)を製造することができ、次いで塩基存在下加熱、あるいはパラジウム触媒と塩基存在下加熱することにより化合物(4b)を製造することができる。また、化合物(4b)は、化合物(8a)と化合物(12a)を、塩基存在下加熱、あるいはパラジウム触媒と塩基存在下加熱することにより直接製造することもできる。化合物(4b)はこれまで述べた方法等によって一般式(I)の化合物へ導くことができる。
もうひとつの具体例を挙げる。
ケミカル・ファーマシューティカル・ブレティン、第55巻、第821-824項、2007年等に記載されている化合物(18)にオキシ塩化リンを作用させて化合物(19)を合成し、続いて2-アミノエタノールを作用させて化合物(20)が製造できる。得られた化合物(20)に対して酢酸中臭素を作用させることで位置選択的に臭素原子を導入した化合物(21)を製造することができる。これを塩基存在下加熱するか、もしくは、銅触媒と塩基存在下加熱することにより化合物(2b)を製造することができる。スキーム8に示すように、化合物(2b)から、これまで述べたのと同様の方法によって一般式(I)の化合物を製造することができる。
一般式(I)の化合物のうち、A4が窒素原子、酸素原子等の化合物はスキーム9によっても製造することができる。
ここで、LG5は脱離基であり、反応後に一般式(8)、あるいは一般式(13)の化合物中に残存してもよいし、しなくてもよい。A3原子の反応性が充分に高い場合等にはLG5は存在しなくてもよい。LG5としては、例えば、塩素、臭素、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、p-トルエンスルホニルキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、等が挙げられる。
ここで、LG5は脱離基であり、反応後に一般式(8)、あるいは一般式(13)の化合物中に残存してもよいし、しなくてもよい。A3原子の反応性が充分に高い場合等にはLG5は存在しなくてもよい。LG5としては、例えば、塩素、臭素、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、p-トルエンスルホニルキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、等が挙げられる。
一般式(23b)、(24b)は図示したアルデヒドだけでなく、3c、6cの如くケトン、α-ケトエステル等のカルボニル化合物であってもよい。
すなわち、A4が置換されてもよい窒素原子の場合、一般式(22)の化合物と一般式(23a)あるいは(23b)の化合物を、一般式(2)の化合物と一般式(3a)あるいは(3b)の化合物から一般式(4)の化合物を製造したのと同様の方法によって反応させ、一般式(8)の化合物を製造することができる。その後、既に述べた方法等によって一般式(I)の化合物を製造することができる。
同様に、一般式(22の)化合物と一般式(24a)あるいは(24b)の化合物から一般式(13)の化合物を製造でき、一般式(13)の化合物から、既に述べた方法によって一般式(I)の化合物を製造できる。
A4が酸素原子の場合、一般式(22)の化合物と一般式(23a)の化合物を、一般式(2)の化合物と一般式(3a)の化合物から一般式(4)の化合物を製造したのと類似の方法によって反応させ、一般式(8)の化合物を製造することができる。例えば、Advanced Organic Chemistry 第5版(Michael B. SmithおよびJerry March著)、第477~488頁、2001年、John Wiley & Sons, Inc出版等に記載された方法またはそれに準じた方法で行うことができる。その後、既に述べた方法等によって一般式(I)の化合物を製造することができる。
同様に、一般式(22)の化合物と一般式(24a)の化合物から一般式(13)の化合物を製造でき、一般式(13)の化合物から、既に述べた方法によって一般式(I)の化合物を製造できる。
以上の製造法の、より具体的な例をスキーム10に示す。
すなわち、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー、第36巻、第1669-1673項、1993年等に記されている化合物(25)を加水分解し、得られたカルボン酸化合物(26)をtert-ブチルアルコールと共にジフェニルリン酸アジドを作用させ加熱することで化合物(27)を製造できる。化合物(27)のBoc保護基を脱保護して化合物(28)とした後、クロロ酢酸クロリドを作用させることによって化合物(8b)を製造することができる。続いて、化合物(8b)と化合物(12b)を塩基と共に加熱することによって化合物(13b)を得、さらに加熱を続けることによって化合物(4c)を製造することができる。化合物(4c)はこれまで述べた方法等によって一般式(I)の化合物へ導くことができる。
一般式(I)の化合物の構造のうち、A1が置換されてもよい炭素原子の場合、例えば以下の製造法によって製造できる。
ここで、RA11は、L1-Q1-L2-Q2自体、あるいは、後にL1-Q1-L2-Q2が導入可能な置換基、またはL1-Q1-L2-Q2に変換可能な置換基であり、RA12は、炭素A1に置換されている置換基自体、あるいは後に置換基に変換できる官能基である。また、RA11、RA12のいずれか、あるいは両方は電子吸引性の置換基であり、よって、化合物(22)のRA11、RA12間のメチレンは塩基の存在下に脱プロトン化しうるものである。電子吸引性の置換基としては、例えば、ケトン基、エステル基、ニトリル基、ニトロ基、カルボキシ基、スルホキシド、スルホン、スルホン酸エステル等を挙げることができる。
ここで、RA11は、L1-Q1-L2-Q2自体、あるいは、後にL1-Q1-L2-Q2が導入可能な置換基、またはL1-Q1-L2-Q2に変換可能な置換基であり、RA12は、炭素A1に置換されている置換基自体、あるいは後に置換基に変換できる官能基である。また、RA11、RA12のいずれか、あるいは両方は電子吸引性の置換基であり、よって、化合物(22)のRA11、RA12間のメチレンは塩基の存在下に脱プロトン化しうるものである。電子吸引性の置換基としては、例えば、ケトン基、エステル基、ニトリル基、ニトロ基、カルボキシ基、スルホキシド、スルホン、スルホン酸エステル等を挙げることができる。
すなわち、一般式(8)の化合物と一般式(29)の化合物を、例えば塩基存在下に反応させることにより、まず一般式(30)の化合物を製造することができる。この反応は、例えばAdvanced Organic Chemistry 第5版(Michael B. SmithおよびJerry March著)、第548~556頁、2001年、John Wiley & Sons, Inc出版等に記載された方法またはそれに準じた方法で行うことができる。
続いて、一般式(30)の化合物を、所望により塩基、触媒存在下に反応させることにより、一般式(31)の化合物を製造することができる。この反応は、例えばAdvanced Organic Chemistry 第5版(Michael B. SmithおよびJerry March著)、第869~870頁、2001年、John Wiley & Sons, Inc出版、あるいは、Chemical Reviews, 第106巻、第2651-2710頁、2006年等に記載された方法またはそれに準じた方法で行うことができる。
本反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、メタノール、エタノール、2-プロパノール、n-ブタノール、および2-メチル-2-プロパノール等のアルコール類、塩化メチレン、クロロホルムおよび1,2-ジクロロエタン等のハロゲン炭化水素類、ベンゼン、トルエンおよびキシレン等の芳香族炭化水素類、アセトン、2-ブタノン、tert-ブチルメチルケトン等のケトン類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジフェニルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルおよびエチレングリコールモノメチルエーテル等のエーテル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、酢酸エチル、酢酸tert-ブチルエステル等のエステル類、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドおよび1-メチル-2-ピロリドン等のアミド類および水等が挙げられ、これらを混合して使用してもよい。
この反応に使用される塩基としては例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、イミダゾール、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ヘキサメチルグアニジン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ-7-エン、1,3,4,6,7,8-ヘキサヒドロ-2H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン、2-tert-ブチルイミノ-2-ジエチルアミノ-1,3-ジメチル-パーヒドロ-1,3,2-ジアザホスホリン、リチウムジイソプロピルアミド、n-ブチルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、およびカリウムヘキサメチルジシラジド等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウムおよび水素化カリウム等の無機塩基等が挙げられる。
この反応に使用される触媒としては、例えば、酢酸パラジウム(II)、パラジウム炭素触媒、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、ジクロロビス(アセトニトリル)パラジウム (II)、等と、BINAP、Tol-BINAP他、Chemical Reviews, 第106巻、第2658-2659頁、2006年等に記載されたリガンドからあらかじめ調製された触媒、あるいは、それらから反応系中で生じた触媒や、Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions 第2巻、第二版(Armin de meijere 他編集)、第707頁、2004年、WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA出版に記載された触媒等が挙げられる。が挙げられる。
この反応において塩基の使用量は一般式(30)の化合物に対して0.1~10倍モルあればよく、触媒は、0.001~10倍モルあればよい。
反応温度は0~200℃、好ましくは0~120℃がよく、反応時間は5分~72時間でよい。
反応温度は0~200℃、好ましくは0~120℃がよく、反応時間は5分~72時間でよい。
一般式(31)の化合物は、一般式(I)の化合物自体である場合も有るし、RA11、RA12のいずれか、あるいは両方を適宜化学変換して、一般式(I)の化合物を製造することもできる。
一般式(31)の化合物のRA12がエステル基、カルボキシ基等の場合、適当な方法によって脱エステル化、あるいは脱炭酸化することにより、一般式(32)の化合物を製造できる。一般式(32)の化合物は、一般式(I)の化合物自体である場合も有るし、RA11を適宜化学変換して一般式(I)の化合物を製造することもできる。
一般式(31)の化合物のRA12がエステル基、カルボキシ基等の場合、適当な方法によって脱エステル化、あるいは脱炭酸化することにより、一般式(32)の化合物を製造できる。一般式(32)の化合物は、一般式(I)の化合物自体である場合も有るし、RA11を適宜化学変換して一般式(I)の化合物を製造することもできる。
より具体的には、スキーム12に示すように、例えば一般式(29)の化合物が、下図一般式(29aの如くマロン酸エステルである場合、既に述べた方法によって一般式(8)の化合物から一般式(30a)の化合物を経由して、一般式(31a)の化合物を製造することができる。
その後、例えば、一般式(31a)の化合物の片方のエステル基だけをアルカリ及び水を用いて選択的に加水分解し、一般式(33a)の化合物を製造することができる。この反応は、例えばAdvanced Organic Chemistry 第5版(Michael B. SmithおよびJerry March著)、第469~474頁、2001年、John Wiley & Sons, Inc出版等に記載された方法またはそれに準じた方法で行うことができる。
次に、一般式(33a)の化合物を、所望により酸、塩基、あるいは塩存在下加熱することによって一般式(32a)の化合物を製造することができる。この反応は、例えば、Advanced Organic Chemistry 第5版(Michael B. SmithおよびJerry March著)、第808~813頁、2001年、John Wiley & Sons, Inc出版、等に記載された方法またはそれに準じた方法で行うことができる。
また、一般式(31a)の化合物から一般式(32a)の化合物を直接製造することもできる。この反応には、例えば、一般式(31a)の化合物を含水非プロトン性極性溶媒中、塩存在下に加熱するKrapcho 脱アルコキシカルボニル化反応を用いることができる。この反応は、Strategic Applications of Name Reactions in Organic Synthesis(Laszlo Kurti 他編集)、第252~253頁、2005年、Elsevier Inc. 出版あるいはSynthesis、第805~822頁、1982年等に記載された方法またはそれに準じた方法で行うことができる。
一般式(33a)の化合物は、そのカルボキシ基を還元剤によって還元し、あるいは、カルボキシ基を酸ハライドや酸無水物に変換した後に還元することにより、一般式(34a)の化合物へ導くことができる。この反応は、例えばComprehensive Organic Transformations,第2版(Richard C. Larock著)、第1114-1116, 1121頁、1999年、John Wiley & Sons, Inc出版等に記載された方法またはそれに準じた方法で行うことができる。
この反応に用いられる還元剤としては、例えば、ボラン・テトラヒドロフラン錯体、ボラン・ジメチルスルフィド錯体、水素化ホウ素ナトリウム、等が挙げられる。
また、一般式(34a)の化合物は、一般式(31a)の化合物を適当な還元剤で処理することにより製造することもできる。この反応は、Advanced Organic Chemistry 第5版(Michael B. SmithおよびJerry March著)、第533頁、2001年、John Wiley & Sons, Inc出版等に記載された方法またはそれに準じた方法で行うことができる。
また、一般式(34a)の化合物は、一般式(31a)の化合物を適当な還元剤で処理することにより製造することもできる。この反応は、Advanced Organic Chemistry 第5版(Michael B. SmithおよびJerry March著)、第533頁、2001年、John Wiley & Sons, Inc出版等に記載された方法またはそれに準じた方法で行うことができる。
この反応に使用される還元剤としては、例えば、水素化アルミニウムリチウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、水素化アルミニウムナトリウム、(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム等が挙げられる。
続いて、例えば、一般式(34a)の化合物を酸化し、一般式(35a)の化合物を製造することができる。この反応は、例えば、Comprehensive Organic Transformations、第2版(Richard C. Larock著)、第1234-1249頁、1999年、John Wiley & Sons, Inc出版等に記載された方法またはそれに準じた方法で行うことができる。
この反応に用いられる酸化剤としては、例えば、三酸化硫黄・ピリジン、オキサリルクロリド等によって活性化されたジメチルスルホキシド、デス・マーチン・パーヨージナン、三酸化クロム、二クロム酸、二クロム酸塩、ピリジニウムクロロクロメート、ピリジニウムジクロメート、テトラ-n-プロピルアンモニウム・パールテネート、等が挙げられる。尚、触媒量の酸化剤と、化学量論量以上の共酸化剤とを共存させて用いることもできる。
また、一般式(35a)の化合物は、一般式(31a)の化合物を適当な還元剤で処理することにより製造することもできる。この反応は、Advanced Organic Chemistry 第5版(Michael B. SmithおよびJerry March著)、第533頁、2001年、John Wiley & Sons, Inc出版等に記載された方法またはそれに準じた方法で行うことができる。
この反応に使用される還元剤としては、例えば、水素化アルミニウムリチウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、水素化アルミニウムナトリウム、(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム等が挙げられる。
続いて、一般式(35a)の化合物と一般式(36)の化合物を、一般式(2)の化合物と一般式(3b)の化合物から一般式(4)の化合物を製造したのと同様の方法によって反応させることにより一般式(37a)の化合物を製造することができる。一般式(37a)の化合物は、これまで述べた方法等によって一般式(I)の化合物へと導くことができる。
また、スキーム13に示すように、一般式(32a)の化合物は、一般式(31a)の化合物を一般式(33a)、(34a)、(35a)、(37a)の化合物を経由して一般式(I)の化合物に導いたのと同様の方法で、一般式(38a)、(39a)、(40a)、(41a)の化合物を経由して一般式(I)の化合物に導くことができる。
さらに具体的な例を挙げる。
スキーム14に示すように、例えば、化合物(8a)とマロン酸ジエチルの混合物を炭酸カリウム存在下加熱することによって化合物(30b)を製造することができ、得られた30bをパラジウム触媒と塩基存在下加熱することにより環化化合物(31b)を製造することができる。化合物(31b)を塩化リチウム存在下含水N,N-ジメチルホルムアミド中加熱することにより脱エステル化合物(32b)を製造することができ、続いてRed-Alによって還元することによってアルデヒド化合物(40b)を製造することができる。化合物(40b)とアミン化合物(36a)の混合物に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを作用させて化合物(41b)を製造することができ、得られた41bからこれまでに述べた方法によって一般式(I)の化合物を製造することができる。
スキーム14に示すように、例えば、化合物(8a)とマロン酸ジエチルの混合物を炭酸カリウム存在下加熱することによって化合物(30b)を製造することができ、得られた30bをパラジウム触媒と塩基存在下加熱することにより環化化合物(31b)を製造することができる。化合物(31b)を塩化リチウム存在下含水N,N-ジメチルホルムアミド中加熱することにより脱エステル化合物(32b)を製造することができ、続いてRed-Alによって還元することによってアルデヒド化合物(40b)を製造することができる。化合物(40b)とアミン化合物(36a)の混合物に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを作用させて化合物(41b)を製造することができ、得られた41bからこれまでに述べた方法によって一般式(I)の化合物を製造することができる。
また、一般式(I)の化合物は、スキーム15に従って製造することもできる。
ここで、Y1は、水素、あるいは、芳香族求核置換反応を容易にする電子吸引性置換基であり、例えば、カルボキシ基、エステル基、シアノ基、ニトロ基等が挙げられる。Y2は、Y1から変換でき、後にY3等と共に-A1-A2-A3-A4-を含む環状構造に変換できる置換基である。同様にY3は、A1構成主要原子に置換され、後にY2等と共に-A1-A2-A3-A4-を含む環状構造に変換できる置換基である。Y4、Y5は、水素であってもよく、後にRA11、RA12に変換できる置換基である。EWG1は、隣接するメチレン、あるいはメチン基の脱プロトン化を容易にし、一般式(42)の化合物と一般式(48)の化合物の間の、芳香族求核置換反応やクロスカップリング反応を起こしやすくする電子吸引性の置換基である。
すなわち、まず、一般式(42)の化合物と一般式(9)の化合物を、一般式(10)の化合物から一般式(2)の化合物を製造したのと同様の方法によって反応させ、一般式(43)の化合物を製造することができる。次に、一般式(43)の化合物に対して、Y1をY2に変換する、ならびに保護基PG2を脱保護した後Y3を導入するという操作を適宜行うことにより、一般式(44)の化合物を製造することができる。その後、一般式(44)の化合物を適当な環化反応に付して一般式(45)の化合物を製造することができ、一般式(45の化合物は、これまでに述べたのと同様の方法によって、一般式(2)の化合物を経由して、一般式(I)の化合物へ導くことができる。一般式(44)の化合物を一般式(45)の化合物へ導く適当な環化反応としては、例えば、エーテル化反応、エステル化反応、アミド化反応、カルバメート化反応、ウレア化反応、アミノ化反応、還元的アミノ化反応、アルドール反応、マンニッヒ反応、クネーフェナーゲル(Knoevenagel)反応、ディークマン環化反応、他の炭素-炭素結合生成反応、ヴイティッヒ反応、ホーナー・エモンズ反応、ピーターソン反応、グリニャール反応、他のバルビエールタイプ反応、リフォマトスキー反応、ベイリス・ヒルマン反応、クロスカップリング反応、メタセシス反応、等が挙げられ、これらの反応はそれぞれ、エーテル化反応:Advanced Organic Chemistry 第5版(Michael B. SmithおよびJerry March著)、第477~482、996~997、1180~1183頁、2001年、John Wiley & Sons, Inc出版、エステル化反応:同、第482~490、997~998頁、アミド化反応:同、第506~514、1001~1002頁、カルバメート化反応:同、第482~493、1182~1183頁、ウレア化反応:同、第1191頁、アミノ化反応:同、第499~505頁、還元的アミノ化反応:同、第1187~1189頁、アルドール反応:同、第1218~1224頁、マンニッヒ反応:同、第1189~1191頁、ディークマン環化反応:同、第569~571頁、クネーフェナーゲル(Knoevenagel)反応:同、第1225~1228頁、他の炭素-炭素結合生成反応:同、第536~573頁、マイケル付加反応:同、第996~1002、1022~1030頁、ベイリス・ヒルマン反応:同、第1212頁、ヴイティッヒ反応、ホーナー・エモンズ反応:同、第1231~1237頁、ピーターソン反応:同、第1228~1229頁、グリニャール反応、他のバルビエールタイプ反応:同、第1205~1211頁、リフォマトスキー反応:同、第1212頁、クロスカップリング反応:Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions 第1巻、第2巻、第二版(Armin de meijere 他編集)、2004年、WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA出版、メタセシス反応:アンゲバンテ・ヘミー・インターナショナル・エディッション・オブ・イングリッシュ、第44巻、第4490-4527項、2005年等に記載された方法、またはそれに準じた方法によって行うことができる。
また、一般式(42)の化合物と一般式(9)の化合物から一般式(43)の化合物を製造するのと同様の方法で、一般式(42)の化合物と一般式(12)の化合物から一般式(46)の化合物を製造することができ、以後、一般式(43)の化合物から、一般式(44)の化合物、一般式(45)の化合物、一般式(2)の化合物を経由して一般式(I)の化合物を製造したのと同様の方法によって、一般式(46)の化合物から、一般式(47)の化合物、一般式(4)の化合物を経由して一般式(I)の化合物を製造することができる。
さらに、A1が置換されてもよい炭素原子の場合には、一般式(30)の化合物から一般式(31)の化合物を製造するのと同様の方法で、一般式(42)の化合物と一般式(48)の化合物から一般式(49)の化合物を製造することができ、以後、一般式(43)の化合物から、一般式(44)の化合物、一般式(45)の化合物、一般式(2)の化合物を経由して一般式(I)の化合物を製造したのと同様の方法によって、一般式(49)の化合物から、一般式(50)の化合物、一般式(31)の化合物を経由して一般式(I)の化合物を製造することができる。
本発明の一般式(I)の化合物は、アミノ基のような塩基性の基を有する場合には酸と反応させることにより、又はカルボキシ基のような酸性基を有する場合には塩基と反応させることにより、塩とすることができる。
塩基性基に基づく塩は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩;メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩のようなアリールスルホン酸塩、酢酸塩、りんご酸塩、フマ-ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩;又はグリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩である。
一方、酸性基に基づく塩は、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩等の金属塩;アンモニウム塩のような無機塩、t-オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、N-メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、N-ベンジルフェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩;又はグリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩である。
本発明の一般式(I)の化合物又はその塩は、分子内に不斉炭素原子を有する場合、R配位、S配位である立体異性体が存在するが、その各々、或はそれらの任意の割合の化合物のいずれも本発明に包含される。そのような立体異性体は、例えば、光学分割された原料化合物を用いて化合物(I)を合成するか又は合成した化合物(I)を所望により通常の光学分割又は分離法を用いて光学分割することができる。
本発明の一般式(I)の化合物又はその塩には光学異性体が存在するが、それぞれの光学異性体並びにそれら光学異性体の混合物の何れもが本発明に包含される。
本発明の一般式(I)の化合物又はその塩は、大気中に放置したり、又は再結晶することにより、水分を吸収し、吸着水がついたり、水和物になる場合があり、そのような水を含む化合物及び塩も本発明に包含される。
本発明の一般式(I)の化合物又はその塩には光学異性体が存在するが、それぞれの光学異性体並びにそれら光学異性体の混合物の何れもが本発明に包含される。
本発明の一般式(I)の化合物又はその塩は、大気中に放置したり、又は再結晶することにより、水分を吸収し、吸着水がついたり、水和物になる場合があり、そのような水を含む化合物及び塩も本発明に包含される。
本発明化合物(I)は、強い抗菌活性と高い安全性を有することから、ヒト、動物および魚類等用の医薬として、または農薬、食品の保存剤として使用することができる。本発明化合物(I)を医薬として使用する場合、投与量は患者の年齢、性別、症状等により異なるが、成人一日当たり50mgから1gであり、100mgから800mgがより好ましい。また、動物用としての投与量は投与の目的、処置すべき動物の大きさ、感染した病原菌の種類、程度によって異なるが、一日量として一般的に動物の体重1kg当たり1mgから200mgであり、5mgから100mgがより好ましい。この一日量を一日1回、又は2回から4回に分けて投与する。なお、一日量は必要によっては上記の量を超えてもよい。
本発明の医薬は、本発明化合物(I)、その塩またはそれらの水和物を有効成分とするものであり、この投与形態は、特に限定されず適宜選択でき、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、油性又は水性の懸濁剤液等の経口用固形・液体製剤;注射剤、坐剤等の非経口用製剤;細粒化した粉末、液体エアロゾル等の吸入剤;外用製剤、点眼剤、貼付剤等のいずれでもよい。これらの投与形態は、薬学的に許容される担体を配合し、通常用いられている各種製剤の調製法にて調製できる。
固形製剤としては、化合物(I)と共に薬学的に許容される担体を含んでいてもよく、当該担体としては、例えば、充填剤類、増量剤類、結合剤類、崩壊剤類、溶液促進剤類、湿潤剤類、潤滑剤類等を挙げることができる。液体製剤としては、溶液、懸濁液、乳液剤等を挙げることができるが、添加剤として懸濁化剤、乳化剤等を含んでいてもよい。
注射剤としては、製剤中に安定剤、防腐剤、溶液補助剤等を使用してもよく、これらの補助剤を含有することもある溶液を容器に収納後、凍結乾燥等によって固形製剤として用時調製の製剤としてもよい。また、一投与量を容器に収納してもよく、多投与量を同一の容器に収納してもよい。
注射剤としては、製剤中に安定剤、防腐剤、溶液補助剤等を使用してもよく、これらの補助剤を含有することもある溶液を容器に収納後、凍結乾燥等によって固形製剤として用時調製の製剤としてもよい。また、一投与量を容器に収納してもよく、多投与量を同一の容器に収納してもよい。
外用製剤としては、例えば、溶液剤、懸濁液、乳濁液、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、スプレー等を挙げることができる。
本発明の化合物(I)に加えて、本発明の医薬組成物は、その他の臨床的に有用な抗菌剤(例えば、マクロライド系、キノロン系、β-ラクタム、または、アミノグルコシド系)、および/または、その他の抗感染薬物質(例えば、抗真菌性のトリアゾールまたはアンホテリシン)から選択される1種またはそれ以上の既知の薬物を含んでいてもよいし、または、それらと共投与してもよい。上記の既知の薬物としては、カルバペネム、例えばメロペネムまたはイミペネムが挙げられ、治療有効性を広げることができる。本発明の化合物はまた、グラム陰性細菌に対する活性と、抗菌剤に対する細菌の耐性を改善するために、殺菌性透過亢進タンパク質(BPI)製品、または、排出ポンプ阻害剤を含んでいてもよいし、または、それらと共投与してもよい。
本発明の化合物(I)に加えて、本発明の医薬組成物は、その他の臨床的に有用な抗菌剤(例えば、マクロライド系、キノロン系、β-ラクタム、または、アミノグルコシド系)、および/または、その他の抗感染薬物質(例えば、抗真菌性のトリアゾールまたはアンホテリシン)から選択される1種またはそれ以上の既知の薬物を含んでいてもよいし、または、それらと共投与してもよい。上記の既知の薬物としては、カルバペネム、例えばメロペネムまたはイミペネムが挙げられ、治療有効性を広げることができる。本発明の化合物はまた、グラム陰性細菌に対する活性と、抗菌剤に対する細菌の耐性を改善するために、殺菌性透過亢進タンパク質(BPI)製品、または、排出ポンプ阻害剤を含んでいてもよいし、または、それらと共投与してもよい。
以下に参考例および実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが,本発明はこれらに限定されるものではない。
[参考例1]3-(ヒドロキシメチレン)テトラヒドロピラン-2-オン ナトリウム塩
窒素雰囲気下,水素化ナトリウム(油性,60%含有,14.48g,0.36mol)をn-ヘキサンで洗浄し,脱水エーテル(360mL)に懸濁させ,氷冷した。ここへδ-バレロラクトン(24.96g,0.25mol)とギ酸エチル(27.75g,0.37mol)の混合液を2時間45分かけて滴下し,その後室温で攪拌した。室温攪拌開始後1時間30分たって,結晶が析出して反応液が固化したため,脱水エーテル(360mL)を追加し,40分攪拌した。引き続き,40℃で一晩攪拌後,揮発物を減圧留去し,標記化合物粗生成物29.04gを白色固体として得た。
1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ:1.73-1.79(2H m),2.32(2H,t,J=6.4Hz),4.12(2H,t,J=5.1Hz),8.91(1H,s).
1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ:1.73-1.79(2H m),2.32(2H,t,J=6.4Hz),4.12(2H,t,J=5.1Hz),8.91(1H,s).
[参考例2]3-{[(4-メトキシフェニル)アミノ]メチリデン}テトラヒドロピラン-2-オン
参考例1で得られた3-(ヒドロキシメチレン)テトラヒドロピラン-2-オン ナトリウム塩粗生成物(28.7g)のエタノール(880mL)懸濁液に,p-アニシジン塩酸塩(36.0g,0.22mol)を加え,70℃で2時間攪拌した。反応停止後直ちにろ過し,ろ液を減圧濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し,1規定塩酸,飽和食塩水で順次洗浄後,無水硫酸マグネシウムで乾燥,減圧濃縮した。得られた粗生成物にエーテル,n-ヘキサンを加えた生じた固体をろ取し,標記化合物25.18g(44%)を薄茶色固体として得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.94-2.02(2H,m),2.41(2H,td,J=6.6,1.7Hz),3.79(3H,s),4.28(2H,t,J=5.2Hz),6.26(1H,d,J=13.9Hz),6.82-6.98(4H,m),8.07(1H,dt,J=13.9,1.7Hz).
MS(FAB)m/z:234(M+H)+.
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.94-2.02(2H,m),2.41(2H,td,J=6.6,1.7Hz),3.79(3H,s),4.28(2H,t,J=5.2Hz),6.26(1H,d,J=13.9Hz),6.82-6.98(4H,m),8.07(1H,dt,J=13.9,1.7Hz).
MS(FAB)m/z:234(M+H)+.
[参考例3]4-クロロ-3-(3-クロロプロピル)-6-メトキシキノリン
参考例2で得られた3-{[(4-メトキシフェニル)アミノ]メチリデン}テトラヒドロピラン-2-オン(5.00g,21mmol)に塩化ホスホリル(21mL)を加え,2時間還流した。反応液を氷冷し,氷中に注ぎ,沸騰するまで温めた。生じた黒色の不溶質をろ去し,ろ液を0℃に冷却した。析出した固体をろ取し,エーテル,水で再結晶して,標記化合物3.93g(68%)を茶色固体として得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:2.14-2.23(2H,m),3.11 (2H,t,J=7.5Hz),3.60(2H,t,J=6.4Hz),3.98(3H,s),7.36(1H,dd,J=9.1,2.7Hz),7.45(1H,d,J=2.7Hz),7.98(1H,d,J=9.1Hz),8.61(1H,s).
MS(FAB)m/z:270,271,272(M+H)+.
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:2.14-2.23(2H,m),3.11 (2H,t,J=7.5Hz),3.60(2H,t,J=6.4Hz),3.98(3H,s),7.36(1H,dd,J=9.1,2.7Hz),7.45(1H,d,J=2.7Hz),7.98(1H,d,J=9.1Hz),8.61(1H,s).
MS(FAB)m/z:270,271,272(M+H)+.
[参考例4](トランス-4-{[3-(4-クロロ-6-メトキシキノリン-3-イル)プロピルアミノ]メチル}シクロヘキシル)カルバミン酸ベンジルエステル
参考例3で得られた4-クロロ-3-(3-クロロプロピル)-6-メトキシキノリン(200mg,0.74mmol),[トランス-4-(アミノメチル)シクロヘキシル]カルバミン酸ベンジルエステル(ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー,1997年,40巻,11号,1565-1569項に記載,194mg,0.74mmol),炭酸カリウム(225mg,1.63mmol),ヨウ化カリウム(123mg,0.74mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(4mL)溶液を40℃で2日間加温した。N,N-ジメチルホルムアミドを減圧留去し,得られた残留物を酢酸エチルに溶解し飽和食塩水で洗浄後,硫酸マグネシウム上乾燥し溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:トリエチルアミン=10:1:0→10:1:0.1)で精製して標記化合物113mg(31%)を淡褐色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.96-1.17(4H,m),1.40(1H,brs),1.81-1.93(4H,m),2.04(2H,d,J=10.7Hz),2.46(2H,d,J=6.6Hz),2.69(2H,t,J=7.1Hz),2.98(2H,t,J=7.7Hz),3.46(1H,brs),3.98(3H,s),4.59(1H,brs),5.08(2H,s),7.28-7.36(6H,m),7.46(1H,d,J=2.7Hz),7.97(1H,d,J=9.0Hz),8.59(1H,s).
MS(ESI)m/z:496(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.96-1.17(4H,m),1.40(1H,brs),1.81-1.93(4H,m),2.04(2H,d,J=10.7Hz),2.46(2H,d,J=6.6Hz),2.69(2H,t,J=7.1Hz),2.98(2H,t,J=7.7Hz),3.46(1H,brs),3.98(3H,s),4.59(1H,brs),5.08(2H,s),7.28-7.36(6H,m),7.46(1H,d,J=2.7Hz),7.97(1H,d,J=9.0Hz),8.59(1H,s).
MS(ESI)m/z:496(M+H)+.
[参考例5]{トランス-4-[(9-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[h][1,6]ナフチリジン-1-イル)メチル]シクロヘキシル}カルバミン酸ベンジルエステル
参考例4で得られた(トランス-4-{[3-(4-クロロ-6-メトキシキノリン-3-イル)プロピルアミノ]メチル}シクロヘキシル)カルバミン酸ベンジルエステル(113mg,0.23mmol)のN,N-ジメチルアセトアミド(5mL)溶液を140℃で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し10%炭酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後,硫酸マグネシウム上乾燥し溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=50:1→10:1)で精製して標記化合物105mg(定量的)を淡褐色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.12-1.29(4H,m),1.77-1.95(3H,m),2.00-2.09(2H,m),2.08-2.18(2H,m),2.86(2H,t,J=6.5Hz),3.07(2H,d,J=7.3Hz),3.25-3.27(2H,m),3.50(1H,brs),3.91(3H,s),4.55-4.67(1H,m),5.10(2H,s),7.22-7.39(7H,m),7.89(1H,d,J=9.0Hz),8.34(1H,s).
MS(ESI)m/z:460(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.12-1.29(4H,m),1.77-1.95(3H,m),2.00-2.09(2H,m),2.08-2.18(2H,m),2.86(2H,t,J=6.5Hz),3.07(2H,d,J=7.3Hz),3.25-3.27(2H,m),3.50(1H,brs),3.91(3H,s),4.55-4.67(1H,m),5.10(2H,s),7.22-7.39(7H,m),7.89(1H,d,J=9.0Hz),8.34(1H,s).
MS(ESI)m/z:460(M+H)+.
[実施例1]6-[({トランス-4-[(9-メトキシ-3,4-ジヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン-1(2H)-イル)メチル]シクロヘキシル}アミノ)メチル]-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
参考例5で得られた{トランス-4-[(9-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[h][1,6]ナフチリジン-1-イル)メチル]シクロヘキシル}カルバミン酸ベンジルエステル(128mg,0.279mmol)をメタノール(5mL)および1規定塩酸(0.56mL)に溶解し,これに10%パラジウム炭素触媒(M,約50%含水,60mg)を加え室温で1時間接触水素添加を行った。触媒をろ過後,ろ液を減圧濃縮した。
得られた残留物をジクロロメタン(2.5mL)に溶解し,3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルバアルデヒド(国際公開第2006/032466号等に記載,50mg,0.28mmol),トリエチルアミン(77μL,0.56mmol),水素化シアノホウ素ナトリウム(20.2mg,0.31mmol)および酢酸(16μL,0.28mmol)を加え室温で終夜撹拌した。反応液に10%炭酸ナトリウム水溶液を加え,有機物をクロロホルムで抽出し,無水硫酸マグネシウム上乾燥後,溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1→クロロホルム:メタノール:トリエチルアミン=10:1:0.1)で精製し,標記化合物77mg(68%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.04-1.31(4H,m),1.84-1.97(3H,m),1.97-2.11(4H,m),2.36(1H,s),2.44-2.54(1H,m),2.86(2H,t,J=6.5Hz),3.08(2H,d,J=7.3Hz),3.27-3.29(2H,m),3.83(2H,s),3.90(3H,s),4.64(2H,s),6.92(1H,d,J=8.1Hz),7.16-7.27(2H,m),7.32(1H,d,J=2.7Hz),7.89(1H,d,J=9.3Hz),8.34(1H,s).
MS(ESI)m/z:488(M+H)+.
得られた残留物をジクロロメタン(2.5mL)に溶解し,3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルバアルデヒド(国際公開第2006/032466号等に記載,50mg,0.28mmol),トリエチルアミン(77μL,0.56mmol),水素化シアノホウ素ナトリウム(20.2mg,0.31mmol)および酢酸(16μL,0.28mmol)を加え室温で終夜撹拌した。反応液に10%炭酸ナトリウム水溶液を加え,有機物をクロロホルムで抽出し,無水硫酸マグネシウム上乾燥後,溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1→クロロホルム:メタノール:トリエチルアミン=10:1:0.1)で精製し,標記化合物77mg(68%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.04-1.31(4H,m),1.84-1.97(3H,m),1.97-2.11(4H,m),2.36(1H,s),2.44-2.54(1H,m),2.86(2H,t,J=6.5Hz),3.08(2H,d,J=7.3Hz),3.27-3.29(2H,m),3.83(2H,s),3.90(3H,s),4.64(2H,s),6.92(1H,d,J=8.1Hz),7.16-7.27(2H,m),7.32(1H,d,J=2.7Hz),7.89(1H,d,J=9.3Hz),8.34(1H,s).
MS(ESI)m/z:488(M+H)+.
[参考例6]2-[(6-メトキシキノリン-4-イル)アミノ]エタノール
4-クロロ-6-メトキシキノリン(バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ,2006年,16巻,20号,5384-5388項に記載,20.0g,0.103mol)を2-アミノエタノール(100mL)に懸濁し,120℃で17時間加熱攪拌した。減圧下溶媒を留去し,残留物をクロロホルム:メタノール:水=20:3:1下層溶媒に溶解させ,水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後,減圧下溶媒を留去して,標記化合物18.9g(84%)を褐色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.52(2H,q,J=5.3Hz),3.94(3H,s),4.03(2H,t,J=5.3Hz),5.16(1H,brs),6.45(1H,d,J=5.4Hz),6.99(1H,d,J=2.7Hz),7.31(1H,dd,J=9.2,2.8Hz),7.92(1H,d,J=9.3Hz),8.46(1H,d,J=5.1Hz).
MS(ESI)m/z:219(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.52(2H,q,J=5.3Hz),3.94(3H,s),4.03(2H,t,J=5.3Hz),5.16(1H,brs),6.45(1H,d,J=5.4Hz),6.99(1H,d,J=2.7Hz),7.31(1H,dd,J=9.2,2.8Hz),7.92(1H,d,J=9.3Hz),8.46(1H,d,J=5.1Hz).
MS(ESI)m/z:219(M+H)+.
[参考例7]2-[(3-ブロモ-6-メトキシキノリン-4-イル)アミノ]エタノール
参考例6で得られた2-[(6-メトキシキノリン-4-イル)アミノ]エタノール(18.94g,86.8mmol)を酢酸(190mL)に溶解し,室温で臭素(4.45mL,86.9mmol)を加えて8時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し,水を加えた後5規定水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にした。クロロホルム:メタノール:水=7:3:1の下層溶媒で抽出を行い,無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後,酢酸エチル-ヘキサンに懸濁して40℃でスラリー攪拌した。室温で放置後,固体をろ取して標記化合物23.29g(90%)を褐色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.73-3.67(2H,m),3.86(2H,t,J=5.0Hz),3.93(3H,s),4.89(1H,s),7.32(1H,dd,J=9.3,2.4Hz),7.38(1H,d,J=2.9Hz),7.92(1H,d,J=9.0Hz),8.61(1H,s).
MS(ESI)m/z:297,299(M+H)+.
[参考例8]9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン
参考例7で得られた2-[(3-ブロモ-6-メトキシキノリン-4-イル)アミノ]エタノール(22.30g,75.1mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(250mL)に溶解させ,氷冷下でカリウム第三級ブトキシド(12.63g,112.6mmol)を加えて,160℃で13時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後に,残留物をジクロロメタンに溶かし,飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後,減圧下溶媒を留去し,シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)で精製して,標記化合物5.90g(36%)を褐色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.66-3.70(2H,m),3.92(3H,s),4.33(2H,t,J=4.4Hz),4.59(1H,brs),6.83(1H,d,J=2.7Hz),7.19(1H,dd,J=9.3,2.7Hz),7.87(1H,d,J=9.0Hz),8.31(1H,s).
MS(ESI)m/z:217(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.73-3.67(2H,m),3.86(2H,t,J=5.0Hz),3.93(3H,s),4.89(1H,s),7.32(1H,dd,J=9.3,2.4Hz),7.38(1H,d,J=2.9Hz),7.92(1H,d,J=9.0Hz),8.61(1H,s).
MS(ESI)m/z:297,299(M+H)+.
[参考例8]9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.66-3.70(2H,m),3.92(3H,s),4.33(2H,t,J=4.4Hz),4.59(1H,brs),6.83(1H,d,J=2.7Hz),7.19(1H,dd,J=9.3,2.7Hz),7.87(1H,d,J=9.0Hz),8.31(1H,s).
MS(ESI)m/z:217(M+H)+.
[参考例9]{トランス-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキシル}カルバミン酸 第三級ブチルエステル
参考例8で得られた-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン(200mg,0.925mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解させ,氷冷下で水素化ナトリウム(油性,55%含有,80.7mg,1.85mmol)を加え,同温で25分間攪拌した。[トランス-4-(ヨードメチル)シクロヘキシル]カルバミン酸第三級ブチルエステル(国際公開第2008/078305号等に記載,377mg,1.11mmol)を加え,室温まで昇温させながら24時間攪拌した。酢酸エチルを加え,水,飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後,減圧下溶媒を留去し,シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル-ヘキサン)で精製して,標記化合物145.6mg(37%)を薄橙色泡状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.03-1.33(6H,m),1.46(9H,s),2.09-2.18(4H,m),2.98(2H,d,J=7.3Hz),3.27(2H,t,J=4.4Hz),3.91(3H,s),4.22(2H,t,J=4.4Hz),4.43(1H,brs),7.16(1H,dd,J=9.2,2.8Hz),7.25-7.27(1H,m),7.89(1H,d,J=9.3Hz),8.37(1H,s).
MS(ESI)m/z:428(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.03-1.33(6H,m),1.46(9H,s),2.09-2.18(4H,m),2.98(2H,d,J=7.3Hz),3.27(2H,t,J=4.4Hz),3.91(3H,s),4.22(2H,t,J=4.4Hz),4.43(1H,brs),7.16(1H,dd,J=9.2,2.8Hz),7.25-7.27(1H,m),7.89(1H,d,J=9.3Hz),8.37(1H,s).
MS(ESI)m/z:428(M+H)+.
[参考例10]トランス-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキサンアミン
参考例9で得られた{トランス-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキシル}カルバミン酸第三級ブチルエステル(145.6mg,0.341mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解させ,氷冷下でトリフルオロ酢酸(1mL)を加えて2時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後に,氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした。クロロホルムで抽出を行い,無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し,標記化合物106.2mg(95%)を薄橙色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.16-1.29(4H,m),1.39-1.65(2H,m),1.78-1.89(1H,m),1.95-2.02(2H,m),2.08-2.15(2H,m),2.67-2.76(1H,m),2.98(2H,d,J=7.3Hz),3.28(2H,t,J=4.4Hz),3.92(3H,s),4.22(2H,t,J=4.4Hz),7.16(1H,dd,J=9.0,2.7Hz),7.29(1H,d,J=2.7Hz),7.89(1H,d,J=9.0Hz),8.38(1H,s).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.16-1.29(4H,m),1.39-1.65(2H,m),1.78-1.89(1H,m),1.95-2.02(2H,m),2.08-2.15(2H,m),2.67-2.76(1H,m),2.98(2H,d,J=7.3Hz),3.28(2H,t,J=4.4Hz),3.92(3H,s),4.22(2H,t,J=4.4Hz),7.16(1H,dd,J=9.0,2.7Hz),7.29(1H,d,J=2.7Hz),7.89(1H,d,J=9.0Hz),8.38(1H,s).
[実施例2]6-[({トランス-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキシル}アミノ)メチル]-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
参考例10で得られたトランス-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキサンアミン(46.8mg,0.143mmol),3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルバアルデヒド(国際公開第2006/032466号等に記載,28.0mg,0.157mmol)をメタノール:ジクロロメタン=1:1混合溶媒(2mL)に懸濁させ,氷冷下で酢酸(0.012mL,0.215mmol),水素化シアノホウ素ナトリウム(10.4mg,0.157mmol)を加え,室温で4時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後にクロロホルム:メタノール:水=7:3:1下層溶媒に溶解し,水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後,減圧下溶媒を留去し,シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:水=20:3:1下層溶媒)で精製した。得られた粗体をジクロロメタン-ヘキサンでトリチュレートし,固体をろ取して,標記化合物39.4mg(52%)を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.13-1.40(4H,m),1.89(1H,m),2.13(4H,m),2.59(1H,m),2.98(2H,d,J=7.1Hz),3.28(2H,t,J=4.2Hz),3.88(2H,s),3.91(3H,s),4.22(2H,t,J=4.3Hz),4.65(2H,s),6.95(1H,d,J=8.1Hz),7.16(1H,dd,J=9.0,2.7Hz),7.22(1H,d,J=8.1Hz),7.28(1H,d,J=2.7Hz),7.89(1H,d,J=9.3Hz),8.38(1H,s).
MS(ESI)m/z:490(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.13-1.40(4H,m),1.89(1H,m),2.13(4H,m),2.59(1H,m),2.98(2H,d,J=7.1Hz),3.28(2H,t,J=4.2Hz),3.88(2H,s),3.91(3H,s),4.22(2H,t,J=4.3Hz),4.65(2H,s),6.95(1H,d,J=8.1Hz),7.16(1H,dd,J=9.0,2.7Hz),7.22(1H,d,J=8.1Hz),7.28(1H,d,J=2.7Hz),7.89(1H,d,J=9.3Hz),8.38(1H,s).
MS(ESI)m/z:490(M+H)+.
[参考例11]1-[(6-メトキシキノリン-4-イル)アミノ]プロパン-2-オール
4-クロロ-6-メトキシキノリン(バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ,2006年,16巻,20号,5384-5388項に記載,1.00g,5.16mmol)を(±)-1-アミノ-2-プロパノール(2mL)に懸濁し,120℃で3日間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後,クロロホルム:メタノール:水=20:3:1下層溶媒に溶解し,水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後,減圧下溶媒を留去して,標記化合物1.25g(定量的)を褐色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.38(3H,d,J=6.4Hz),3.14-3.22(1H,m),3.37-3.45(1H,m),3.84-3.87(3H,m),4.19-4.28(1H,m),5.30(1H,brs),6.32-6.36(1H,m),6.91-6.93(1H,m),7.23-7.27(1H,m),7.85-7.90(1H,m),8.35-8.39(1H,m).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.38(3H,d,J=6.4Hz),3.14-3.22(1H,m),3.37-3.45(1H,m),3.84-3.87(3H,m),4.19-4.28(1H,m),5.30(1H,brs),6.32-6.36(1H,m),6.91-6.93(1H,m),7.23-7.27(1H,m),7.85-7.90(1H,m),8.35-8.39(1H,m).
[参考例12]1-[(3-ブロモ-6-メトキシキノリン-4-イル)アミノ]プロパン-2-オール
参考例11で得られた1-[(6-メトキシキノリン-4-イル)アミノ]プロパン-2-オール(1.25g,5.16mmol)を酢酸(10mL)に溶解し,氷冷下で臭素(0.276mL,5.38mmol)を加え18時間攪拌した。さらに臭素(0.276mL,5.38mmol)を加え24時間攪拌し,さらに臭素(0.552mL,10.76mmol)を加え6時間攪拌した後に,減圧下溶媒を留去した。残留物を水に懸濁させ,氷冷下で5規定水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした後に,クロロホルム:メタノール:水=20:3:1下層溶媒で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後,減圧下溶媒を留去し,シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)で精製して,標記化合物821.9g(49%)を褐色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.28(3H,dd,J=6.4,1.5Hz),2.12(1H,brs),3.38-3.46(1H,m),3.57-3.65(1H,m),3.93-3.94(3H,m),4.01-4.10(1H,m),4.89-4.96(1H,m),7.30-7.35(1H,m),7.37-7.40(1H,m),7.90-7.94(1H,m),8.61-8.62(1H,m).
MS(ESI)m/z:311(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.28(3H,dd,J=6.4,1.5Hz),2.12(1H,brs),3.38-3.46(1H,m),3.57-3.65(1H,m),3.93-3.94(3H,m),4.01-4.10(1H,m),4.89-4.96(1H,m),7.30-7.35(1H,m),7.37-7.40(1H,m),7.90-7.94(1H,m),8.61-8.62(1H,m).
MS(ESI)m/z:311(M+H)+.
[参考例13]9-メトキシ-3-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン
参考例12で得られた1-[(3-ブロモ-6-メトキシキノリン-4-イル)アミノ]プロパン-2-オール(728mg,2.34mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解させ,氷冷下でカリウム第三級ブトキシド(394mg,3.51mmol)を加えて,160℃で23時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後に,残留物をジクロロメタンに溶かし,飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後,減圧下溶媒を留去し,シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)で精製して,標記化合物268.3mg(50%)を褐色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.46(3H,d,J=6.3Hz),3.28-3.35(1H,m),3.61-3.67(1H,m),3.92(3H,s),4.22-4.30(1H,m),4.59(1H,brs),6.83(1H,d,J=2.7Hz),7.19(1H,dd,J=9.3,2.7Hz),7.87(1H,d,J=9.3Hz), 8.31(1H,s).
MS(ESI)m/z:231(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.46(3H,d,J=6.3Hz),3.28-3.35(1H,m),3.61-3.67(1H,m),3.92(3H,s),4.22-4.30(1H,m),4.59(1H,brs),6.83(1H,d,J=2.7Hz),7.19(1H,dd,J=9.3,2.7Hz),7.87(1H,d,J=9.3Hz), 8.31(1H,s).
MS(ESI)m/z:231(M+H)+.
[参考例14]{トランス-4-[(9-メトキシ-3-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキシル}カルバミン酸 第三級ブチルエステル
参考例13で得られた9-メトキシ-3-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン(268mg,1.17mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解させ,氷冷下で水素化ナトリウム(油性,55%含有,102mg,2.34mmol)を加えて1時間攪拌した。[トランス-4-(ヨードメチル)シクロヘキシル]カルバミン酸第三級ブチルエステル(国際公開第2008/078305号等に記載,476mg,1.40mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)溶液を加え,室温まで昇温させながら16時間攪拌した。クロロホルム:メタノール:水=20:3:1下層溶媒を加え,水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後,減圧下溶媒を留去し,シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)で精製して,標記化合物54.4mg(11%)を薄橙色泡状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.19(3H,m),1.42-1.49(13H,m),1.76-1.87(2H,m),2.08-2.23(2H,m),2.39-2.47(1H,m),2.71-2.79(2H,m),3.21-3.29(1H,m),3.30-3.36(1H,m),3.48(1H,brs),3.91(3H,s),4.11-4.20(1H,m),4.41-4.48(1H,m),7.16(1H,dd,J=9.0,2.7Hz),7.24(1H,d,J=2.7Hz),7.88(1H,d,J=9.0Hz),8.38(1H,s).
MS(ESI)m/z:442(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.19(3H,m),1.42-1.49(13H,m),1.76-1.87(2H,m),2.08-2.23(2H,m),2.39-2.47(1H,m),2.71-2.79(2H,m),3.21-3.29(1H,m),3.30-3.36(1H,m),3.48(1H,brs),3.91(3H,s),4.11-4.20(1H,m),4.41-4.48(1H,m),7.16(1H,dd,J=9.0,2.7Hz),7.24(1H,d,J=2.7Hz),7.88(1H,d,J=9.0Hz),8.38(1H,s).
MS(ESI)m/z:442(M+H)+.
[参考例15]トランス-4-[(9-メトキシ-3-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキサンアミン
参考例14で得られた{トランス-4-[(9-メトキシ-3-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキシル}カルバミン酸第三級ブチルエステル(54.4mg,0.123mmol)をジクロロメタン(3mL)に溶解させ,氷冷下でトリフルオロ酢酸(0.5mL)を加えて1.5時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後に,氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした。クロロホルム:メタノール:水=20:3:1下層溶媒で抽出を行い,無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し,標記化合物44.9mg(定量的)を橙色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.03-1.38(5H,m),1.45(3H,d,J=6.3Hz),1.77-1.88(2H,m),1.92-2.05(2H,m),2.31-2.41(1H,m),2.65-2.81(4H,m),3.24(1H,m),3.34(1H,m),3.91(3H,s),4.10-4.20(1H,m),7.15(1H,dd,J=9.0,2.7Hz),7.26-7.29(1H,m),7.88(1H,d,J=9.3Hz),8.38(1H,s).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.03-1.38(5H,m),1.45(3H,d,J=6.3Hz),1.77-1.88(2H,m),1.92-2.05(2H,m),2.31-2.41(1H,m),2.65-2.81(4H,m),3.24(1H,m),3.34(1H,m),3.91(3H,s),4.10-4.20(1H,m),7.15(1H,dd,J=9.0,2.7Hz),7.26-7.29(1H,m),7.88(1H,d,J=9.3Hz),8.38(1H,s).
[実施例3]6-[({トランス-4-[(9-メトキシ-3-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキシル}アミノ)メチル]-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
参考例15で得られたトランス-4-[(9-メトキシ-3-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキサンアミン(44.9mg,0.131mmol),3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルバアルデヒド(国際公開第2006/032466号等に記載,25.8mg,0.145mmol)をメタノール:ジクロロメタン=1:1混合溶媒(4mL)に懸濁させ,氷冷下で酢酸(0.011mL,0.197mmol),水素化シアノホウ素ナトリウム(9.6mg,0.145mmol)を加え,室温で18時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後にクロロホルム:メタノール:水=20:3:1下層溶媒に溶解し,飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後,減圧下溶媒を留去し,シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:水=20:3:1下層溶媒)で精製した。得られた粗体をエーテル-ヘキサンでトリチュレートし,固体をろ取して,標記化合物26.0mg(38%)を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.24-1.35(3H,m),1.45 (3H,d,J=6.1Hz),1.79-2.19(6H,m),2.38(1H,m),2.55(1H,m),2.71-2.80(2H,m),3.21-3.27(1H,m),3.34(1H,m),3.86(2H,s),3.91(3H,s),4.14(1H,m),4.65(2H,s),6.94(1H,d,J=8.3Hz),7.16(1H,dd,J=9.2,2.8Hz),7.22(1H,d,J=7.8Hz),7.28-7.26(1H,m),7.89(1H,d,J=9.3Hz),8.38(1H,d,J=3.4Hz).
MS(ESI)m/z:504(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.24-1.35(3H,m),1.45 (3H,d,J=6.1Hz),1.79-2.19(6H,m),2.38(1H,m),2.55(1H,m),2.71-2.80(2H,m),3.21-3.27(1H,m),3.34(1H,m),3.86(2H,s),3.91(3H,s),4.14(1H,m),4.65(2H,s),6.94(1H,d,J=8.3Hz),7.16(1H,dd,J=9.2,2.8Hz),7.22(1H,d,J=7.8Hz),7.28-7.26(1H,m),7.89(1H,d,J=9.3Hz),8.38(1H,d,J=3.4Hz).
MS(ESI)m/z:504(M+H)+.
[参考例16]2-[(6-メトキシキノリン-4-イル)アミノ]プロパン-1-オール
4-クロロ-6-メトキシキノリン(バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ,2006年,16巻,20号,5384-5388項に記載,1.00g,5.16mmol)を(DL)-2-アミノ-1-プロパノール(2mL)に懸濁し,120℃で24時間,160℃で4時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後,クロロホルム:メタノール:水=7:3:1下層溶媒に溶解し,水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後,減圧下溶媒を留去して,標記化合物1.142g(95%)を褐色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.37(3H,d,J=6.4Hz),3.74-3.94(7H,m),4.86-4.91(1H,m),6.43-6.47(1H,brm),6.94(1H,s),7.27-7.32(1H,m),7.90(1H,d,J=9.0Hz),8.40-8.44(1H,m).
MS(ESI)m/z:233(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.37(3H,d,J=6.4Hz),3.74-3.94(7H,m),4.86-4.91(1H,m),6.43-6.47(1H,brm),6.94(1H,s),7.27-7.32(1H,m),7.90(1H,d,J=9.0Hz),8.40-8.44(1H,m).
MS(ESI)m/z:233(M+H)+.
[参考例17]2-[(3-ブロモ-6-メトキシキノリン-4-イル)アミノ]プロパン-1-オール
参考例16で得られた2-[(6-メトキシキノリン-4-イル)アミノ]プロパン-1-オール(1.142g,4.92mmol)を酢酸(10mL)に溶解し,氷冷下で臭素(0.265mL,5.17mmol)を加え18時間攪拌した。さらに臭素(0.265mL,5.17mmol)を加え6時間攪拌した後に,減圧下溶媒を留去した。水に懸濁させ,氷冷下で5規定水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした後に,クロロホルム:メタノール:水=7:3:1下層溶媒で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後,減圧下溶媒を留去し,シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:1)で精製して,標記化合物1.254g(82%)を赤褐色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.24(3H,d,J=6.4Hz),2.33(1H,brs),3.65(1H,dd,J=11.2,7.1Hz),3.78(1H,dd,J=11.2,4.2Hz),3.93(3H,s),4.02-4.12(1H,m),4.34(1H,d,J=10.7Hz),7.32(1H,dd,J=9.2,2.3Hz),7.48(1H,d,J=2.7Hz),7.92(1H,d,J=9.0Hz),8.64(1H,s).
MS(ESI)m/z:311(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.24(3H,d,J=6.4Hz),2.33(1H,brs),3.65(1H,dd,J=11.2,7.1Hz),3.78(1H,dd,J=11.2,4.2Hz),3.93(3H,s),4.02-4.12(1H,m),4.34(1H,d,J=10.7Hz),7.32(1H,dd,J=9.2,2.3Hz),7.48(1H,d,J=2.7Hz),7.92(1H,d,J=9.0Hz),8.64(1H,s).
MS(ESI)m/z:311(M+H)+.
[参考例18]9-メトキシ-2-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン
参考例17で得られた2-[(3-ブロモ-6-メトキシキノリン-4-イル)アミノ]プロパン-1-オール(887.1mg,2.85mmol),トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(79mg,0.086mmol),2-ジ-第三級ブチルホスフィノ-2’-(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニル(34.1mg,0.100mmol),炭酸セシウム(1.39g,4.28mmol)を窒素雰囲気下でトルエン(50mL)に懸濁し,100℃に加温して7日間攪拌した。減圧下溶媒を留去後,ジクロロメタンに溶解し,水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後,減圧下に溶媒を留去し,シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)で精製して,標記化合物172.7mg(26%)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.37(3H,d,J=6.1Hz),3.74-3.86(2H,m),3.94(3H,s),4.29-4.34(1H,m),4.57(1H,brs),6.86(1H,d,J=2.7Hz),7.19(1H,dd,J=9.3,2.7Hz),7.87(1H,d,J=9.3Hz),8.30(1H,s).
MS(ESI)m/z:231(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.37(3H,d,J=6.1Hz),3.74-3.86(2H,m),3.94(3H,s),4.29-4.34(1H,m),4.57(1H,brs),6.86(1H,d,J=2.7Hz),7.19(1H,dd,J=9.3,2.7Hz),7.87(1H,d,J=9.3Hz),8.30(1H,s).
MS(ESI)m/z:231(M+H)+.
[参考例19]{トランス-4-[(9-メトキシ-2-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキシル}カルバミン酸第三級ブチルエステル
参考例18で得られた9-メトキシ-2-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン(162.8mg,0.707mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解させ,氷冷下で水素化ナトリウム(油性,55%含有,62mg,1.414mmol)を加えて1時間攪拌した。[トランス-4-(ヨードメチル)シクロヘキシル]カルバミン酸第三級ブチルエステル(国際公開第2008/078305号等に記載,288mg,0.848mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)溶液を加え,室温まで昇温させながら22時間攪拌した。クロロホルム:メタノール:水=20:3:1下層溶媒を加え,水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後,減圧下溶媒を留去し,シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)で精製して,標記化合物78.2mg(25%)を薄橙色泡状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.10-1.26(6H,m),1.40-1.49(11H,m),1.75-1.89(2H,m),2.07-2.23(2H,m),2.39-2.48(1H,m),2.61(1H,dd,J=14.2,5.1Hz),3.29(1H,m),3.39(1H,m),3.43-3.52(1H,m),3.91(3H,s),4.43(1H,brs),4.64(1H,s),7.16(1H,dd,J=9.0,2.7Hz),7.26(1H,s),7.89(1H,d,J=9.0Hz),8.37(1H,s).
MS(ESI)m/z:442(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.10-1.26(6H,m),1.40-1.49(11H,m),1.75-1.89(2H,m),2.07-2.23(2H,m),2.39-2.48(1H,m),2.61(1H,dd,J=14.2,5.1Hz),3.29(1H,m),3.39(1H,m),3.43-3.52(1H,m),3.91(3H,s),4.43(1H,brs),4.64(1H,s),7.16(1H,dd,J=9.0,2.7Hz),7.26(1H,s),7.89(1H,d,J=9.0Hz),8.37(1H,s).
MS(ESI)m/z:442(M+H)+.
[参考例20]トランス-4-[(9-メトキシ-2-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキサンアミン
参考例19で得られた{トランス-4-[(9-メトキシ-2-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキシル}カルバミン酸第三級ブチルエステル(78.2mg,0.177mmol)をジクロロメタン(3mL)に溶解させ,氷冷下でトリフルオロ酢酸(0.5mL)を加えて6時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後に,氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした。クロロホルム:メタノール:水=20:3:1下層溶媒で抽出を行い,無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し,標記化合物65.9mg(定量的)を橙色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.03-1.27(8H,m),1.30-1.41(1H,m),1.76-1.91(2H,m),1.93-2.07(2H,m),2.35-2.43(1H,m),2.61(1H,m),2.68-2.77(1H,m),3.28(1H,m),3.36-3.43(1H,m),3.92(3H,s),4.03-4.11(2H,m),7.16(1H,dd,J=9.2,2.8Hz),7.29(1H,d,J=2.7Hz),7.89(1H,d,J=9.3Hz),8.38(1H,s).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.03-1.27(8H,m),1.30-1.41(1H,m),1.76-1.91(2H,m),1.93-2.07(2H,m),2.35-2.43(1H,m),2.61(1H,m),2.68-2.77(1H,m),3.28(1H,m),3.36-3.43(1H,m),3.92(3H,s),4.03-4.11(2H,m),7.16(1H,dd,J=9.2,2.8Hz),7.29(1H,d,J=2.7Hz),7.89(1H,d,J=9.3Hz),8.38(1H,s).
[実施例4]6-[({トランス-4-[(9-メトキシ-2-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキシル}アミノ)メチル]-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
参考例20で得られたトランス-4-[(9-メトキシ-2-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキサンアミン(65.9mg,0.193mmol),3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルバアルデヒド(国際公開第2006/032466号等に記載,37.8mg,0.212mmol)をメタノール:ジクロロメタン=1:1混合溶媒(4mL)に懸濁させ,氷冷下で酢酸(0.017mL,0.290mmol),水素化シアノホウ素ナトリウム(14.0mg,0.212mmol)を加え,室温で15時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後にクロロホルム:メタノール:水=20:3:1下層溶媒に溶解し,水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後,減圧下溶媒を留去し,シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:水=20:3:1下層溶媒)で精製した。得られた粗体をジクロロメタン-エーテルでトリチュレートし,固体をろ取して,標記化合物32.0mg(31%)を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.01-1.16(4H,m),1.20-2.25(6H,m),2.36-2.46(1H,m),2.55-2.67(2H,m),3.22-3.33(1H,m),3.35-3.44(1H,m),3.80-3.83(1H,m),3.88-3.95(5H,m),4.01-4.14(2H,m),4.62-4.69(3H,m),6.96(1H,d,J=8.1Hz),7.11-7.30(3H,m),7.90(1H,d,J=9.0Hz),8.38(1H,s).
MS(ESI)m/z:504(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.01-1.16(4H,m),1.20-2.25(6H,m),2.36-2.46(1H,m),2.55-2.67(2H,m),3.22-3.33(1H,m),3.35-3.44(1H,m),3.80-3.83(1H,m),3.88-3.95(5H,m),4.01-4.14(2H,m),4.62-4.69(3H,m),6.96(1H,d,J=8.1Hz),7.11-7.30(3H,m),7.90(1H,d,J=9.0Hz),8.38(1H,s).
MS(ESI)m/z:504(M+H)+.
[参考例21]2-クロロ-N-(4-クロロ-6-メトキシキノリン-3-イル)アセトアミド
4-クロロ-6-メトキシキノリン-3-イルアミン(国際公開第2004/058144号に記載,300mg,1.44mmol)のジクロロメタン(22mL)溶液を氷水浴中冷却し,炭酸カリウム水溶液(537mg,3.89mmol/15mL)およびクロロアセチルクロリド(0.154mL,1.94mmol)を加え同温度で30分間撹拌した。さらに炭酸カリウム水溶液(268mg,0.97mmol/2mL)およびクロロアセチルクロリド(0.077mL,0.927mmol)を加え同温度で30分間撹拌した。水層を分離後,有機層を硫酸マグネシウム上乾燥し,溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:1)で精製し,標記化合物270mg(66%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.99(3H,s),4.32(2H,s),7.33-7.40(2H,m),8.01(1H,d,J=8.3Hz),8.93(1H,brs),9.62(1H,s).
MS(ESI)m/z:285(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.99(3H,s),4.32(2H,s),7.33-7.40(2H,m),8.01(1H,d,J=8.3Hz),8.93(1H,brs),9.62(1H,s).
MS(ESI)m/z:285(M+H)+.
[参考例22][トランス-4-({[(4-クロロ-6-メトキシキノリン-3-イルカルバモイル)メチル]アミノ}メチル)シクロヘキシル]カルバミン酸第三級ブチルエステル
参考例21で得られた2-クロロ-N-(4-クロロ-6-メトキシキノリン-3-イル)アセトアミド(447mg,1.57mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(9mL)に溶解し,炭酸カリウム(237mg,1.73mmol)および[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]カルバミン酸第三級ブチルエステル(483mg,2.12mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(9mL)溶液を順次加え,室温で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し,飽和食塩水,10%炭酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し,硫酸マグネシウム上乾燥後,溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=70:1)で精製し,標記化合物426mg(57%)を黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.08-1.20(4H,m),1.46(9H,s),1.76(1H,brs),1.90-1.97(2H,m),2.04-2.12(2H,m),2.63(2H,d,J=6.4Hz),3.42(1H,brs),3.52(2H,s),4.00(3H,s),4.41(1H,brs),7.31-7.37(2H,m),8.01(1H,d,J=9.2Hz),9.82(1H,s),10.14(1H,s).
MS(ESI)m/z:477(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.08-1.20(4H,m),1.46(9H,s),1.76(1H,brs),1.90-1.97(2H,m),2.04-2.12(2H,m),2.63(2H,d,J=6.4Hz),3.42(1H,brs),3.52(2H,s),4.00(3H,s),4.41(1H,brs),7.31-7.37(2H,m),8.01(1H,d,J=9.2Hz),9.82(1H,s),10.14(1H,s).
MS(ESI)m/z:477(M+H)+.
[参考例23]1-(トランス-4-アミノシクロヘキシル)メチル-9-メトキシ-1,4-ジヒドロ-2H-ピラジノ[2,3-c]キノリン-3-オン
参考例22で得られた[トランス-4-({[(4-クロロ-6-メトキシ-キノリン-3-イルカルバモイル)メチル]アミノ}メチル)シクロヘキシル]カルバミン酸第三級ブチルエステル(366mg(0.767mmol)のN,N-ジメチルアセトアミド(14mL)溶液を100℃で3時間加熱した。冷却後,酢酸エチルで希釈し10%炭酸ナトリウム水溶液,飽和食塩水で洗浄後,硫酸マグネシウム上乾燥し,溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=70:1)で精製し環化体257mgを得た。
この環化体の一部(100mg,0.23mmol)をジクロロメタン(4.55mL)に溶解し,トリフルオロ酢酸(0.45mL)を加え室温で1時間撹拌した。反応液をクロロホルム:メタノール=5:1の溶液で希釈し10%炭酸ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分離し,硫酸マグネシウム上乾燥後分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル,クロロホルム:メタノール:水=8:3:0.5)で精製し標記化合物53.2mg(52%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.00(2H,q,J=11.8Hz),1.27(2H,dd,J=22.7,12.2Hz),1.61-1.74(1H,m),1.78-1.94(4H,m),2.84-2.94(1H,m),2.97(2H,d,J=6.9Hz),3.75(2H,s),3.88(3H,s),7.20-7.27(2H,m),7.67(2H,brs),7.82(1H,d,J=9.2Hz),8.33(1H,s),10.79(1H,brs).
MS(ESI)m/z:341(M+H)+.
この環化体の一部(100mg,0.23mmol)をジクロロメタン(4.55mL)に溶解し,トリフルオロ酢酸(0.45mL)を加え室温で1時間撹拌した。反応液をクロロホルム:メタノール=5:1の溶液で希釈し10%炭酸ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分離し,硫酸マグネシウム上乾燥後分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル,クロロホルム:メタノール:水=8:3:0.5)で精製し標記化合物53.2mg(52%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.00(2H,q,J=11.8Hz),1.27(2H,dd,J=22.7,12.2Hz),1.61-1.74(1H,m),1.78-1.94(4H,m),2.84-2.94(1H,m),2.97(2H,d,J=6.9Hz),3.75(2H,s),3.88(3H,s),7.20-7.27(2H,m),7.67(2H,brs),7.82(1H,d,J=9.2Hz),8.33(1H,s),10.79(1H,brs).
MS(ESI)m/z:341(M+H)+.
[実施例5]9-メトキシ-1-[(トランス-4-{[(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)メチル]-1,4-ジヒドロ-2H-ピラジノン[2,3-c]キノリン-3-オン
参考例23で得られた1-(トランス-4-アミノシクロヘキシル)メチル-9-メトキシ-1,4-ジヒドロ-2H-ピラジノ[2,3-c]キノリン-3-オン(74mg,0.218mmol),3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルバアルデヒド(国際公開第2006/032466号等に記載,50.5mg,0.283mmol)をクロロホルム(3.75mL),メタノール(1.50mL)に溶解し,酢酸(37.4μl,0.654mmol)を加え室温で1時間撹拌した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(50.8mg,0.240mmol)を加え室温で終夜撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し10%炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し,硫酸マグネシウム上乾燥し,溶媒を減圧留去した。得られた残留物を分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル,クロロホルム:メタノール:水=8:3:0.5)で精製し標記化合物63.4mg(50%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.85-0.98(2H,m),1.00-1.15(2H,m),1.61-1.73(2H,m),1.79(2H,d,J=11.9Hz),1.87-1.96(2H,m),2.98(2H,d,J=6.9Hz),3.74(4H,m),3.86(3H,s),4.59(2H,s),7.00(1H,d,J=8.3Hz),7.18-7.31(3H,m),7.81(1H,d,J=9.2Hz),8.32(1H,s),10.77(1H,s),11.16(1H,brs).
MS ESI)m/z:503(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.85-0.98(2H,m),1.00-1.15(2H,m),1.61-1.73(2H,m),1.79(2H,d,J=11.9Hz),1.87-1.96(2H,m),2.98(2H,d,J=6.9Hz),3.74(4H,m),3.86(3H,s),4.59(2H,s),7.00(1H,d,J=8.3Hz),7.18-7.31(3H,m),7.81(1H,d,J=9.2Hz),8.32(1H,s),10.77(1H,s),11.16(1H,brs).
MS ESI)m/z:503(M+H)+.
[実施例6]トランス-N-(2-シクロヘキシルエチル)-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキサンアミン
参考例10で得られたトランス-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキサンアミン(54.9mg,0.168mmol),シクロヘキシルアセトアルデヒド(27.6mg,0.218mmol)をジクロロメタン(3mL)に溶解させ,室温で酢酸(0.012mL,0.202mmol),水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(45.0mg,0.202mmol)を加えて6時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し,クロロホルム:メタノール:水=7:3:1下層溶媒に溶解し,水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後,減圧下溶媒を留去し,シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:水=7:3:1下層溶媒)で精製して,標記化合物56.3mg(77%)を固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.94-1.80(22H,m),2.16-2.26(1H,m),2.29-2.40(2H,m),2.89-3.03(3H,m),3.25-3.30(2H,m),3.92(3H,s),4.23(2H,t,J=4.3Hz),7.17(1H,dd,J=9.0,2.7Hz),7.24(1H,d,J=2.7Hz),7.90(1H,d,J=9.0Hz),8.38(1H,s).
MS(ESI)m/z:438(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.94-1.80(22H,m),2.16-2.26(1H,m),2.29-2.40(2H,m),2.89-3.03(3H,m),3.25-3.30(2H,m),3.92(3H,s),4.23(2H,t,J=4.3Hz),7.17(1H,dd,J=9.0,2.7Hz),7.24(1H,d,J=2.7Hz),7.90(1H,d,J=9.0Hz),8.38(1H,s).
MS(ESI)m/z:438(M+H)+.
[実施例7]6-[({トランス-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキシル}アミノ)メチル]-2H-1,4-ベンゾチアジン-3(4H)-オン
参考例10で得られたトランス-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキサンアミン(0.050g,0.15mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液に,3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾチアジン-6-カルバアルデヒド(バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ,2007年,17巻,10号,2723-2727項等に記載,0.035g,0.18mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.065g,0.31mmol)を加え,室温で3時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え,ジクロロメタンにて抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後,溶媒を減圧留去し,残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)で精製し,標記化合物0.053g(68%)を淡黄色泡状物質として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.13-1.40(3H,m),1.50-1.96(3H,m),2.10-2.19(4H,m),2.57-2.68(1H,m),2.98(2H,d,J=7.3Hz),3.28(2H,t,J=4.4Hz),3.37(2H,s),3.83(2H,s),3.92(3H,s),4.23(2H,t,J=4.4Hz),6.96-7.01(2H,m),7.16(1H,dd,J=9.0,2.4Hz),7.27-7.29(2H,m),7.89(1H,d,J=9.0Hz),8.38(1H,s).
MS(ESI)m/z:505(M+H)+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.13-1.40(3H,m),1.50-1.96(3H,m),2.10-2.19(4H,m),2.57-2.68(1H,m),2.98(2H,d,J=7.3Hz),3.28(2H,t,J=4.4Hz),3.37(2H,s),3.83(2H,s),3.92(3H,s),4.23(2H,t,J=4.4Hz),6.96-7.01(2H,m),7.16(1H,dd,J=9.0,2.4Hz),7.27-7.29(2H,m),7.89(1H,d,J=9.0Hz),8.38(1H,s).
MS(ESI)m/z:505(M+H)+
[実施例8]トランス-N-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルメチル)-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキサンアミン
参考例10で得られたトランス-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキサンアミン(0.050g,0.15mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液に,2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルバアルデヒド(バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ,2007年,17巻,10号,2723-2727項等に記載,0.030g,0.18mmol)および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(0.065g,0.31mmol)を加え,室温で3時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え,ジクロロメタンにて抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後,溶媒を減圧留去し,残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)で精製し,標記化合物0.042g(58%)を淡黄色泡状物質として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.11-1.38(3H,m),1.49-1.94(4H,m),2.08-2.17(4H,m),2.53-2.63(1H,m),2.97(2H,d,J=7.3Hz),3.27(2H,t,J=4.3Hz),3.77(2H,s),3.91(3H,s),4.20-4.24(2H,m),4.25(2H,s),6.82-6.85(2H,m),6.88(1H,s),7.16(1H,dd,J=9.2,2.8Hz),7.27-7.29(1H,m),7.89(1H,d,J=9.3Hz),8.38(1H,s).
MS(ESI)m/z:476(M+H)+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.11-1.38(3H,m),1.49-1.94(4H,m),2.08-2.17(4H,m),2.53-2.63(1H,m),2.97(2H,d,J=7.3Hz),3.27(2H,t,J=4.3Hz),3.77(2H,s),3.91(3H,s),4.20-4.24(2H,m),4.25(2H,s),6.82-6.85(2H,m),6.88(1H,s),7.16(1H,dd,J=9.2,2.8Hz),7.27-7.29(1H,m),7.89(1H,d,J=9.3Hz),8.38(1H,s).
MS(ESI)m/z:476(M+H)+
[実施例9]6-[({トランス-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキシル}アミノ)メチル]-2-メチル-2H-1,4-ベンズオキサジン-3(4H)-オン
参考例10で得られたトランス-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキサンアミン(0.050g,0.15mmol)のジクロロメタン(5mL)に2-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンズオキサジン-6-カルバアルデヒド(国際公開第2001/081324号等に記載,0.040g,0.18mmol)および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(0.065g,0.31mmol)を加え,室温で4.5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え,ジクロロメタンにて抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後,溶媒を減圧留去し,残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)で精製し,標記化合物0.053g(69%)を淡黄色泡状物質として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.14-1.35(4H,m),1.56(3H,d,J=6.8Hz),1.58-1.94(2H,m),2.09-2.18(4H,m),2.53-2.63(1H,m),2.99(2H,d,J=7.3Hz),3.28(2H,t,J=4.4Hz),3.79(2H,s),3.92(3H,s),4.23(2H,t,J=4.4Hz),4.60(1H,q,J=6.8Hz),6.85-6.87(1H,m),6.92(2H,s),7.16(1H,dd,J=9.2,2.8Hz),7.28-7.30(1H,m),7.89(1H,d,J=9.3Hz),8.38(1H,s).
MS(ESI)m/z:503(M+H)+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.14-1.35(4H,m),1.56(3H,d,J=6.8Hz),1.58-1.94(2H,m),2.09-2.18(4H,m),2.53-2.63(1H,m),2.99(2H,d,J=7.3Hz),3.28(2H,t,J=4.4Hz),3.79(2H,s),3.92(3H,s),4.23(2H,t,J=4.4Hz),4.60(1H,q,J=6.8Hz),6.85-6.87(1H,m),6.92(2H,s),7.16(1H,dd,J=9.2,2.8Hz),7.28-7.30(1H,m),7.89(1H,d,J=9.3Hz),8.38(1H,s).
MS(ESI)m/z:503(M+H)+
[参考例24]2-フルオロ-2-(4-ホルミル-2-ニトロフェノキシ)酢酸エチルエステル
4-ヒドロキシ-3-ニトロベンズアルデヒド(836mg,5.00mmol),ブロモフルオロ酢酸エチル(1.203g,6.50mmol),炭酸カリウム(760mg,5.50mmol),およびN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)の混合物を70℃のオイルバス上にて9時間加熱攪拌した。反応液へ1規定塩酸を加え,酢酸エチルにて抽出した。抽出液を水,飽和食塩水にて洗浄し,無水硫酸ナトリウムにて乾燥後,ろ過し,溶媒を減圧留去した。標記化合物粗生成物1.610g(定量的)を赤橙色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.37(3H,t,J=7.1Hz),4.36-4.42(2H,m),6.10(1H,d,J=57.3Hz), 7.54(1H,d,J=8.7Hz),8.15(1H,dd,J=6.9,1.8Hz),8.41(1H,d,J=1.8Hz),10.02(1H,s).
MS(ESI)m/z:326(M+MeOH+Na)+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.37(3H,t,J=7.1Hz),4.36-4.42(2H,m),6.10(1H,d,J=57.3Hz), 7.54(1H,d,J=8.7Hz),8.15(1H,dd,J=6.9,1.8Hz),8.41(1H,d,J=1.8Hz),10.02(1H,s).
MS(ESI)m/z:326(M+MeOH+Na)+.
[参考例25]2-フルオロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-カルバアルデヒド
参考例24で得られた2-フルオロ-2-(4-ホルミル-2-ニトロフェノキシ)酢酸エチルエステル粗生成物(1.610g,約5.00mmol)を酢酸(50mL)に溶解し,鉄粉(2.79g,50.0mmol)を加え,60℃のオイルバス上にて2.5時間加熱攪拌した。溶媒を減圧留去した後,残留物に2規定塩酸を加えて鉄粉を溶解し,酢酸エチルにて抽出した。抽出液を水,飽和炭酸水素ナトリウム水溶液,水,および,飽和食塩水にて洗浄し,無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後,溶媒を減圧留去し,得られた残留物へジエチルエーテルを加え,生じた不溶物をろ取した。標記化合物144mg(15%)を黄褐色粉末として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.12(1H,d,J=50.9Hz),7.34(1H,d,J=8.3Hz),7.56(1H,s),7.66(1H, d,J=8.3Hz),9.23(1H,brs),9.96(1H,s).
MS(ESI)m/z:196(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.12(1H,d,J=50.9Hz),7.34(1H,d,J=8.3Hz),7.56(1H,s),7.66(1H, d,J=8.3Hz),9.23(1H,brs),9.96(1H,s).
MS(ESI)m/z:196(M+H)+.
[実施例10]2-フルオロ-6-[({トランス-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキシル}アミノ)メチル]-2H-1,4-ベンズオキサジン-3(4H)-オン
参考例10で得られたトランス-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキサンアミン(0.050g,0.15mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液に,2-フルオロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンズオキサジン-6-カルバアルデヒド(0.036g,0.18mmol)および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(0.065g,0.31mmol)を加え,室温で18時間半攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え,ジクロロメタンにて抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後,溶媒を減圧留去し,残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)で精製し,標記化合物0.048g(62%)を淡黄色泡状物質として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.13-1.36(5H,m),1.47-2.09(4H,m),2.10-2.19(4H,m),2.56-2.66(1H,m),2.99(2H,d,J=7.3Hz),3.28(2H,t,J=4.4Hz),3.82-3.87(1H,m),3.91(3H,s),4.22(2H,t,J=4.4Hz),7.01-7.08(2H,m),7.08-7.19(2H,m),7.28(1H,d,J=2.8Hz),7.89(1H,d,J=9.2Hz),8.38(1H,s).
MS(ESI)m/z:507(M+H)+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.13-1.36(5H,m),1.47-2.09(4H,m),2.10-2.19(4H,m),2.56-2.66(1H,m),2.99(2H,d,J=7.3Hz),3.28(2H,t,J=4.4Hz),3.82-3.87(1H,m),3.91(3H,s),4.22(2H,t,J=4.4Hz),7.01-7.08(2H,m),7.08-7.19(2H,m),7.28(1H,d,J=2.8Hz),7.89(1H,d,J=9.2Hz),8.38(1H,s).
MS(ESI)m/z:507(M+H)+
[実施例11]6-[({トランス-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキシル}アミノ)メチル]-8-メチル-2H-1,4-ベンズオキサジン-3(4H)-オン
参考例10で得られたトランス-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキサンアミン(0.050g,0.15mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液に,8-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンズオキサジン-6-カルバアルデヒド(国際公開第2004/052373号に記載,0.035g,0.18mmol)および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(0.065g,0.31mmol)を加え,室温で17時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え,ジクロロメタンにて抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後,溶媒を減圧留去し,残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)で精製し,標記化合物0.050g(65%)を淡黄色泡状物質として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.15-1.28(2H,m),1.32-1.46(1H,m),1.48-2.11(4H,m),2.12-2.21(2H,m),2.23(3H,s),2.61-2.71(1H,m),2.98(2H,d,J=7.3Hz),3.28(2H,t,J=4.4Hz),3.75-3.78(2H,m),3.92(3H,s),4.23(2H,t,J=4.6Hz),4.52(2H,s),6.78-6.84(2H,m),7.17(1H,dd,J=9.2,2.8Hz),7.28(2H,d,J=2.8Hz),7.89(1H,d,J=9.2Hz),8.38(1H,s).
MS(ESI)m/z:503(M+H)+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.15-1.28(2H,m),1.32-1.46(1H,m),1.48-2.11(4H,m),2.12-2.21(2H,m),2.23(3H,s),2.61-2.71(1H,m),2.98(2H,d,J=7.3Hz),3.28(2H,t,J=4.4Hz),3.75-3.78(2H,m),3.92(3H,s),4.23(2H,t,J=4.6Hz),4.52(2H,s),6.78-6.84(2H,m),7.17(1H,dd,J=9.2,2.8Hz),7.28(2H,d,J=2.8Hz),7.89(1H,d,J=9.2Hz),8.38(1H,s).
MS(ESI)m/z:503(M+H)+
[実施例12]8-メトキシ-6-[({トランス-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキシル}アミノ)メチル]-2H-1,4-ベンズオキサジン-3(4H)-オン
参考例10で得られたトランス-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキサンアミン(0.050g,0.15mmol)のジクロロメタン(5mL)およびメタノール(2mL)溶液に,8-メトキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンズオキサジン-6-カルバアルデヒド(国際公開第2007/111212号等に記載,0.032g,0.15mmol),および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(0.065g,0.31mmol)を加え,室温で22時間攪拌した。次いで水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(0.065g,0.31mmol)を追加し,室温で4時間攪拌した。酢酸(0.008mL,0.15mmol)を加え,室温でさらに4時間攪拌した後,さらに水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(0.065g,0.31mmol)を加え,室温で20時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え,酢酸エチルにて抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後,溶媒を減圧留去し,残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)で精製し,標記化合物0.028g(36%)を橙色泡状物質として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.16-1.35(4H,m),1.67-1.97(3H,m),2.10-2.19(3H,m),2.55-2.65(1H,m),2.99(2H,d,J=7.3Hz),3.28(2H,t,J=4.3Hz),3.79(2H,s),3.91(3H,s),3.92(3H,s),4.23(2H,t,J=4.3Hz),4.62(2H,s),6.52(1H,s),6.64(1H,s),7.17(1H,dd,J=9.2,2.8Hz),7.28(1H,d,J=2.9Hz),7.90(1H,d,J=9.0Hz),8.38(1H,s).
MS(ESI)m/z:519(M+H)+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.16-1.35(4H,m),1.67-1.97(3H,m),2.10-2.19(3H,m),2.55-2.65(1H,m),2.99(2H,d,J=7.3Hz),3.28(2H,t,J=4.3Hz),3.79(2H,s),3.91(3H,s),3.92(3H,s),4.23(2H,t,J=4.3Hz),4.62(2H,s),6.52(1H,s),6.64(1H,s),7.17(1H,dd,J=9.2,2.8Hz),7.28(1H,d,J=2.9Hz),7.90(1H,d,J=9.0Hz),8.38(1H,s).
MS(ESI)m/z:519(M+H)+
[参考例26]4-(2-エトキシ-2-オキソエトキシ)-2-メチル-5-ニトロ安息香酸2-エトキシ-2-オキソエチルエステル
4-ヒドロキシ-2-メチル-5-ニトロ安息香酸(ヘルベティカ・キミカ・アクタ,1951年,34巻,149-154項に記載,1.370g,6.95mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)溶液へ炭酸カリウム(2.88g,20.8mmol),ブロモ酢酸エチル(3.85mL,34.7mmol)を加え,60℃のオイルバス上で13時間加熱攪拌した。反応液を1規定塩酸に注ぎ,酢酸エチルにて抽出した。得られた抽出液を水,および飽和食塩水にて洗浄し,無水硫酸ナトリウムにて乾燥後,ろ過し,減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1→4:1→2:1)にて精製し,標記化合物616mg(24%)を橙黄色ガム状固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.28-1.33(6H,m),2.68(3H,s),4.26-4.30(4H,m),4.826(2H,s), 4.832(2H,s),6.80(1H,s),8.65(1H,s).
MS(ESI)m/z:370(M+H)+,392(M+Na)+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.28-1.33(6H,m),2.68(3H,s),4.26-4.30(4H,m),4.826(2H,s), 4.832(2H,s),6.80(1H,s),8.65(1H,s).
MS(ESI)m/z:370(M+H)+,392(M+Na)+.
[参考例27]7-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンズオキサジン-6-カルボン酸2-エトキシ-2-オキソエチルエステル
参考例26で得られた4-(2-エトキシ-2-オキソエトキシ)-2-メチル-5-ニトロ安息香酸2-エトキシ-2-オキソエチルエステル(610mg,1.652mmol)のメタノール(35mL)溶液に,10%パラジウム炭素触媒(M,約50%含水,305mg)を加え,常圧の水素雰囲気下,室温にて15時間攪拌した。触媒をろ去後溶媒を減圧留去し,残留物をバイオタージ社製自動精製装置(シリカゲルプレパックトカラム25M;溶離液,ヘキサン:酢酸エチル=9:1→4:1→2:1→1:1)にて精製し,標記化合物244mg(50%)を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.31(3H,t,J=7.1Hz),2.56(3H,s),4.27(2H,q,J=7.2Hz),4.67(2H, s),4.81(2H,s),6.85(1H,s),7.54(1H,s),8.33(1H,brs).
MS(ESI)m/z:294(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.31(3H,t,J=7.1Hz),2.56(3H,s),4.27(2H,q,J=7.2Hz),4.67(2H, s),4.81(2H,s),6.85(1H,s),7.54(1H,s),8.33(1H,brs).
MS(ESI)m/z:294(M+H)+.
[参考例28]6-ヒドロキシメチル-7-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンズオキサジン
参考例27で得られた7-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンズオキサジン-6-カルボン酸2-エトキシ-2-オキソエチルエステル(241mg,0.822mmol)のジクロロメタン(4mL)溶液に,-78℃にて水素化ジイソブチルアルミニウム/トルエン溶液(0.99M,4.15mL,4.11mmol)を加え,同温度にて1.5時間攪拌した。反応液へメタノール(1mL)を加えて反応を停止した後,室温とし,0.5規定酒石酸カリウムナトリウム水溶液を加えて一晩攪拌した。有機溶媒を減圧留去後,不溶物をろ取し,水洗した。標記化合物108mg(68%)を薄黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.13(3H,s),4.37(2H,d,J=5.0Hz),4.49(2H,s),5.06(1H,t, J=5.3Hz),6.73(1H,s),6.92(1H,s),10.60(1H,brs).
MS(ESI)m/z:194(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.13(3H,s),4.37(2H,d,J=5.0Hz),4.49(2H,s),5.06(1H,t, J=5.3Hz),6.73(1H,s),6.92(1H,s),10.60(1H,brs).
MS(ESI)m/z:194(M+H)+.
[参考例29]7-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンズオキサジン-6-カルバアルデヒド
参考例28で得られた6-ヒドロキシメチル-7-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンズオキサジン(106mg,0.549mmol)のジクロロメタン(6mL)懸濁液に,デス・マーチン・パーヨージナン(312mg,0.714mmol)を加え,室温下,2.5時間攪拌した。反応液へ5%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後,クロロホルム:メタノール=9:1混合溶媒にて抽出した。有機層をあわせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄し,無水硫酸ナトリウムにて乾燥後,ろ過し,減圧濃縮した。残留物をジエチルエーテル:酢酸エチル=1:1混合溶媒中にて懸濁し,不溶物をろ取した。標記化合物51mg(49%)を薄黄色粉末として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.61(3H,s),4.70(2H,s),6.85(1H,s),7.29(1H,s),7.99(0.8H, brs),10.18(1H,s).
MS(ESI)m/z:192(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.61(3H,s),4.70(2H,s),6.85(1H,s),7.29(1H,s),7.99(0.8H, brs),10.18(1H,s).
MS(ESI)m/z:192(M+H)+.
[実施例13]6-[({トランス-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキシル}アミノ)メチル]-7-メチル-2H-1,4-ベンズオキサジン-3(4H)-オン
参考例10で得られたトランス-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキサンアミン(0.040g,0.12mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液に,参考例29で得られた7-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンズオキサジン-6-カルバアルデヒド(0.028g,0.18mmol)および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(0.052g,0.25mmol)を加え,室温で68時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え,ジクロロメタンにて抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後,溶媒を減圧留去し,残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)で精製し,標記化合物0.033g(54%)を淡黄色泡状物質として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.17-1.33(3H,m),1.34-1.48(2H,m),1.84-2.12(3H,m),2.13-2.25(2H,m),2.28(3H,s),2.65-2.76(1H,m),3.00(2H,d,J=7.3Hz),3.29(2H,t,J=4.3Hz),3.79(2H,s),3.93(3H,s),4.23(2H,t,J=4.4Hz),4.46(2H,s),6.75-6.78(1H,m),6.94-6.98(1H,m),7.17(1H,dd,J=9.2, 2.8Hz),7.28-7.30(1H,m),7.90(1H,d,J=9.3Hz),8.39(1H,s).
MS(ESI)m/z:503(M+H)+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.17-1.33(3H,m),1.34-1.48(2H,m),1.84-2.12(3H,m),2.13-2.25(2H,m),2.28(3H,s),2.65-2.76(1H,m),3.00(2H,d,J=7.3Hz),3.29(2H,t,J=4.3Hz),3.79(2H,s),3.93(3H,s),4.23(2H,t,J=4.4Hz),4.46(2H,s),6.75-6.78(1H,m),6.94-6.98(1H,m),7.17(1H,dd,J=9.2, 2.8Hz),7.28-7.30(1H,m),7.90(1H,d,J=9.3Hz),8.39(1H,s).
MS(ESI)m/z:503(M+H)+
[参考例30]4-ブロモ-3-メチル-2-ニトロフェノール
3-メチル-2-ニトロフェノール(3.063g,20.0mmol)の酢酸(50mL)溶液へ,室温下,臭素(1.03mL,20.0mmol)を加え,同温度にて16時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ,ジエチルエーテルにて抽出した。得られた抽出液をあわせ,水,および飽和食塩水にて洗浄し,無水硫酸ナトリウムにて乾燥後,ろ過し,減圧濃縮した。標記化合物粗生成物4.88g(定量的)を黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.62(3H,s),6.92(1H,d,J=8.3Hz),7.66(1H,d,J=8.7Hz),9.30(1H, brs).
MS(ESI)m/z:232(M-H)-.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.62(3H,s),6.92(1H,d,J=8.3Hz),7.66(1H,d,J=8.7Hz),9.30(1H, brs).
MS(ESI)m/z:232(M-H)-.
[参考例31](4-ブロモ-3-メチル-2-ニトロフェノキシ)酢酸エチルエステル
参考例30で得られた4-ブロモ-3-メチル-2-ニトロフェノール粗生成物(4.87g,20.0mmol),炭酸カリウム(3.32g,24.0mmol),ブロモ酢酸エチル(2.89mL,26.0mmol),および,N,N-ジメチルホルムアミド(40mL)の混合物を60℃にて3時間加熱攪拌した。反応液を氷冷した1規定塩酸に注ぎ,酢酸エチルにて抽出した。得られた抽出液を水,および飽和食塩水にて洗浄し,無水硫酸ナトリウムにて乾燥後,ろ過し,減圧濃縮した。標記化合物粗生成物6.85g(定量的)を橙色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.28(3H,t,J=7.1Hz),2.34(3H,s),4.25(2H,q,J=7.0Hz),4.68(2H, s),6.70(1H,d,J=9.2Hz),7.56(1H,d,J=8.7Hz).
MS(ESI)m/z:320(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.28(3H,t,J=7.1Hz),2.34(3H,s),4.25(2H,q,J=7.0Hz),4.68(2H, s),6.70(1H,d,J=9.2Hz),7.56(1H,d,J=8.7Hz).
MS(ESI)m/z:320(M+H)+.
[参考例32]6-ブロモ-5-メチル-2H-1,4-ベンズオキサジン-3(4H)-オン
参考例31で得られた(4-ブロモ-3-メチル-2-ニトロフェノキシ)酢酸エチルエステル粗生成物(2.59g,7.56mmol),鉄粉(4.22g,75.6mmol),および,酢酸(40mL)の混合物を60℃にて30分間加熱攪拌した。反応液をクロロホルム:メタノール=9:1混合溶媒にて希釈した後,セライトろ過し不溶物を除去した。母液を減圧濃縮した後,残留物をクロロホルム:メタノール=5:1混合溶媒と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。有機層を分離後,水層からクロロホルム:メタノール=5:1混合溶媒にてさらに抽出し,すべての有機層をあわせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ショートシリカゲルパッドを通してろ過し,母液を減圧濃縮した。残留物にヘキサン:酢酸エチル=4:1混合溶媒を加えて結晶化してろ取し,標記化合物1.695g(93%)を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3:CD3OD=1:1)δ:2.35(3H,s),4.53(2H,s),6.75(1H,d,J=8.7Hz),7.18 (1H,d,J=8.7Hz).
MS(ESI)m/z:242(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3:CD3OD=1:1)δ:2.35(3H,s),4.53(2H,s),6.75(1H,d,J=8.7Hz),7.18 (1H,d,J=8.7Hz).
MS(ESI)m/z:242(M+H)+.
[参考例33]5-メチル-6-[(E)-2-フェニルビニル]-2H-1,4-ベンズオキサジン-3(4H)-オン
参考例32で得られた6-ブロモ-5-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンズオキサジン(242mg,1.00mmol),(E)-2-フェニルビニルホウ酸(222mg,1.50mmol),トリス(ジベンジルアセトン)ジパラジウム(27mg,0.03mmol),ジシクロヘキシル-(2’,6’-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(25mg,0.06mmol),リン酸カリウム(637mg,3.00mmol),およびジオキサン(6mL)の混合物を,窒素置換下110℃のオイルバス上にて6時間加熱攪拌した。反応液をクロロホルム:メタノール=5:1混合溶媒にて希釈した後,セライトろ過し不溶物を除去した。母液を減圧濃縮した後,残留物をクロロホルム:メタノール=9:1混合溶媒に溶解し,ショートシリカゲルパッドを通してろ過し,母液を減圧濃縮した。残留物にヘキサン:酢酸エチル=2:1混合溶媒を加えて結晶化してろ取し,標記化合物232mg(87%)を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.29(3H,s),4.60(2H,s),6.87-6.91(2H,m),7.24-7.29(3H,m), 7.37(2H,t,J=7.6Hz),7.50(2H,d,J=7.8Hz),7.89(1H,brs).
MS(ESI)m/z:266(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.29(3H,s),4.60(2H,s),6.87-6.91(2H,m),7.24-7.29(3H,m), 7.37(2H,t,J=7.6Hz),7.50(2H,d,J=7.8Hz),7.89(1H,brs).
MS(ESI)m/z:266(M+H)+.
[参考例34]5-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンズオキサジン-6-カルバアルデヒド
参考例33で得られた5-メチル-6-[(E)-2-フェニルビニル]-2H-1,4-ベンズオキサジン-3(4H)-オン(0.23g,0.87mmol)のメタノール(70mL)およびジクロロメタン(20mL)溶液を-78℃に保ち,そこへオゾンガスを注入した。そのまま15分間注入し続け,反応液が青色に変化したのを確認しオゾンガスの注入を止めた。窒素ガスで置換後,ジメチルスルフィド(0.64mL,8.7mmol)加え,室温で22時間攪拌した。溶媒を留去後,シリカゲルクロマトグラフィー(1回目,ジクロロメタン:メタノール=10:1;2回目,ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製を行い,標記化合物0.106g(64%)を淡黄色結晶物質として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.59(3H,s),4.68(2H,s),7.01(1H,d,J=8.3Hz),7.49(1H,d,J=8.3Hz),7.90-7.97(1H,m),10.10(1H,s).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.59(3H,s),4.68(2H,s),7.01(1H,d,J=8.3Hz),7.49(1H,d,J=8.3Hz),7.90-7.97(1H,m),10.10(1H,s).
[実施例14]6-[({トランス-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキシル}アミノ)メチル]-5-メチル-2H-1,4-ベンズオキサジン-3(4H)-オン
参考例10で得られたトランス-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキサンアミン(0.040g,0.12mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液に,参考例34で得られた5-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンズオキサジン-6-カルバアルデヒド(0.029g,0.15mmol)および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(0.054g,0.25mmol)を加え,室温で18時間攪拌した。次いでメタノール(1mL)を加え,室温で1時間半攪拌した。さらに,水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(0.054g,0.25mmol)を加え,室温で4時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え,ジクロロメタンにて抽出をした。無水硫酸マグネシウムで乾燥後,溶媒を減圧留去し,残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)で精製し,標記化合物0.022g(34%)を黄色結晶物質として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.17-1.36(4H,m),1.54-1.71(2H,m),2.09-2.19(4H,m),2.26(3H,s),2.55-2.66(1H,m),2.99(2H,d,J=7.3Hz),3.28(2H,t,J=4.4Hz),3.81(2H,s),3.93(3H,s),4.21-4.27(2H,m),4.54-4.58(2H,m),6.81-6.87(1H,m),6.94-7.02(1H,m),7.15-7.19(1H,m),7.27-7.33(1H,m),7.87-7.95(1H,m),8.38(1H,s).
MS(ESI)m/z:503(M+H)+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.17-1.36(4H,m),1.54-1.71(2H,m),2.09-2.19(4H,m),2.26(3H,s),2.55-2.66(1H,m),2.99(2H,d,J=7.3Hz),3.28(2H,t,J=4.4Hz),3.81(2H,s),3.93(3H,s),4.21-4.27(2H,m),4.54-4.58(2H,m),6.81-6.87(1H,m),6.94-7.02(1H,m),7.15-7.19(1H,m),7.27-7.33(1H,m),7.87-7.95(1H,m),8.38(1H,s).
MS(ESI)m/z:503(M+H)+
[参考例35]メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン
参考例3で得られた4-クロロ-3-(3-クロロプロピル)-6-メトキシキノリン(3.00g,11.1mmol)およびフェノール(6.00g)をボンベロールに入れ,45℃で溶液状態とし,アンモニアガスを吹き込み,密栓後,160℃で2時間攪拌した。反応液を冷却し,1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え,ジクロロメタンで抽出し,水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥,減圧濃縮後,得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=20:1→5:1)で精製し,標記化合物830mg(35%)を薄黄色固体として得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:2.02(2H,quint,J=6.0 Hz),2.85(2H,t,J=6.0Hz),3.57(2H,m),3.90(3H,s),5.69(1H,brs),7.03(1H,d,J=2.7 Hz),7.22(1H,dd,J=9.2,2.7Hz),7.85(1H,d,J=9.2Hz),8.16(1H,s).
MS(FAB)m/z:215(M+H)+.
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:2.02(2H,quint,J=6.0 Hz),2.85(2H,t,J=6.0Hz),3.57(2H,m),3.90(3H,s),5.69(1H,brs),7.03(1H,d,J=2.7 Hz),7.22(1H,dd,J=9.2,2.7Hz),7.85(1H,d,J=9.2Hz),8.16(1H,s).
MS(FAB)m/z:215(M+H)+.
[参考例36]4-[(9-メトキシ-3,4-ジヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン-1(2H)-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボン酸第三級ブチルエステル
ヨウ化カリウム(557mg,3.35mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(10.5mL)に溶解し,窒素雰囲気下,4-(ブロモメチル)ピペリジン-1-カルボン酸第三級ブチルエステル(932mg,3.35mmol)を加え,50℃で50分攪拌した(A液)。一方で,参考例35で得られた9-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ベンゾ[h][1,6]ナフチリジン(359mg,1.68mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(17.5mL)に溶解し,窒素雰囲気下,水素化ナトリウム(油性,60%含有,134mg,3.35mmol)を加え,室温で20分攪拌した。20分後に,A液を加え,室温で1時間,さらに50℃で1時間,60℃で終夜攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え,酢酸エチルで抽出し,飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥,減圧濃縮後,得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=20:1→5:1)で精製し,標記化合物89mg(13%)を茶色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.11-1.31(2H,m),1.46(9H,s),1.89-2.10(5H,m),2.72(2H,m),2.87(2H,t,J=6.5Hz),3.11(2H,d,J=2.9Hz),3.29(2H,m),3.91(3H,s),4.16(2H,brs),7.22-7.28(2H,m),7.89(1H,d,J=9.0Hz),8.34(1H,s).
MS(FAB)m/z:412(M+H)+.
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.11-1.31(2H,m),1.46(9H,s),1.89-2.10(5H,m),2.72(2H,m),2.87(2H,t,J=6.5Hz),3.11(2H,d,J=2.9Hz),3.29(2H,m),3.91(3H,s),4.16(2H,brs),7.22-7.28(2H,m),7.89(1H,d,J=9.0Hz),8.34(1H,s).
MS(FAB)m/z:412(M+H)+.
[実施例15]1-{[1-(2-シクロヘキシルエチル)ピペリジン-4-イル]メチル}-9-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン
参考例36で得られた4-[(9-メトキシ-3,4-ジヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン-1(2H)-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボン酸第三級ブチルエステル(84mg,0.20mmol)をジクロロメタン(1.6mL)に溶解し,トリフルオロ酢酸(0.8mL)を加え,室温で50分攪拌した。
反応液を減圧濃縮後,得られた残留物をジクロロメタン(1.6mL)に溶解し,窒素雰囲気および氷冷下,シクロヘキシルアセトアルデヒド(38mg,0.30mmol),および,水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(66mg,0.30mmol)を加え,室温で2時間30分攪拌した。再び氷冷下,シクロヘキシルアセトアルデヒド(25mg,0.20mmol),水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(44mg,0.20mmol),ジクロロメタン(0.8mL)を追加し,室温で2時間20分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え,ジクロロメタンで抽出し,飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥,減圧濃縮後,得られた残留物を分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル,クロロホルム:メタノール=5:1)で精製し,標記化合物53mg(62%)を薄茶色油状物として得た。これをクロロホルムに溶解し,4規定塩酸/ジオキサン溶液(0.2mL)を加え,5分攪拌後,減圧濃縮した。これにジエチルエーテルを加え,固体をろ取,乾燥し,標記化合物の塩酸塩51mg(89%)を薄黄色固体として得た。
1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ:0.82-1.64(15H,m),1.79(2H,d,J=13.9Hz),2.01(2H,m),2.23(1H,m),2.78-2.85(4H,m),2.97(2H,m),3.43(2H,d,J=12.3Hz),3.63(2H,t,J=5.6Hz),3.87(3H,s),3.92(2H,d,J=7.3Hz),7.34(1H,d,J=2.5Hz),7.46(1H,dd,J=9.2,2.5Hz),7.71(1H,d,J=9.2Hz),8.10(1H,s).
MS(FAB)m/z:422(M+H)+.
反応液を減圧濃縮後,得られた残留物をジクロロメタン(1.6mL)に溶解し,窒素雰囲気および氷冷下,シクロヘキシルアセトアルデヒド(38mg,0.30mmol),および,水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(66mg,0.30mmol)を加え,室温で2時間30分攪拌した。再び氷冷下,シクロヘキシルアセトアルデヒド(25mg,0.20mmol),水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(44mg,0.20mmol),ジクロロメタン(0.8mL)を追加し,室温で2時間20分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え,ジクロロメタンで抽出し,飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥,減圧濃縮後,得られた残留物を分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル,クロロホルム:メタノール=5:1)で精製し,標記化合物53mg(62%)を薄茶色油状物として得た。これをクロロホルムに溶解し,4規定塩酸/ジオキサン溶液(0.2mL)を加え,5分攪拌後,減圧濃縮した。これにジエチルエーテルを加え,固体をろ取,乾燥し,標記化合物の塩酸塩51mg(89%)を薄黄色固体として得た。
1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ:0.82-1.64(15H,m),1.79(2H,d,J=13.9Hz),2.01(2H,m),2.23(1H,m),2.78-2.85(4H,m),2.97(2H,m),3.43(2H,d,J=12.3Hz),3.63(2H,t,J=5.6Hz),3.87(3H,s),3.92(2H,d,J=7.3Hz),7.34(1H,d,J=2.5Hz),7.46(1H,dd,J=9.2,2.5Hz),7.71(1H,d,J=9.2Hz),8.10(1H,s).
MS(FAB)m/z:422(M+H)+.
[参考例37]4-[(9-メトキシ-3,4-ジヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン-1(2H)-イル)カルボニル]ピペリジン-1-カルボン酸第三級ブチルエステル
参考例35で得られた9-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ベンゾ[h][1,6]ナフチリジン(915mg,4.27mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(40mL)溶液に,窒素雰囲気下,水素化ナトリウム(油性,60%含有,205mg,5.12 mmol)を加え,室温で20分攪拌後,ピペリジン-1,4-ジカルボン酸 1-第三級ブチルエステル 4-(4-ニトロフェニル)エステル(1.79g,5.12mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(23mL)溶液を加え,室温で攪拌した。その後,水素化ナトリウム(油性,60%含有,200mg,5.00mmol)を加え,室温で20分攪拌後,ピペリジン-1,4-ジカルボン酸 1-第三級ブチルエステル 4-(4-ニトロフェニル)エステル(895mg,2.55mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(9mL)溶液を加え,室温で攪拌するという操作を約2時間おきに2回,さらに終夜攪拌した後1回実施した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え,酢酸エチルで抽出し,飽和食塩水で洗浄後,無水硫酸マグネシウムで乾燥,減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=40:1→5:1,n-ヘキサン:酢酸エチル=1:10)で繰り返し精製し,標記化合物465mg(26%)を無色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.21(1H,m),1.40(9H,s),1.69-2.44(8H,m),2.75-2.98(3H,m),3.88(3H,s),4.11(2H,m),4.85(1H,m),6.97(1H,s),7.35(1H,d,J=8.4Hz),8.03(1H,d,J=8.4Hz),8.63(1H,s).
MS(FAB)m/z:426(M+H)+.
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.21(1H,m),1.40(9H,s),1.69-2.44(8H,m),2.75-2.98(3H,m),3.88(3H,s),4.11(2H,m),4.85(1H,m),6.97(1H,s),7.35(1H,d,J=8.4Hz),8.03(1H,d,J=8.4Hz),8.63(1H,s).
MS(FAB)m/z:426(M+H)+.
[実施例16][1-(2-シクロヘキシルエチル)ピペリジン-4-イル](9-メトキシ-3,4-ジヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン-1(2H)-イル)メタノン
参考例37で得られた4-[(9-メトキシ-3,4-ジヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン-1(2H)-イル)カルボニル]ピペリジン-1-カルボン酸第三級ブチルエステル(300mg,0.71mmol)のジクロロメタン(6mL)溶液に,トリフルオロ酢酸(3mL)を加え,室温で50分攪拌した。
反応液を減圧濃縮後,得られた残留物をジクロロメタン(6mL)に溶解し,窒素雰囲気および氷冷下,シクロヘキシルアセトアルデヒド(133mg,1.06mmol),および,水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(231mg,1.06mmol)を加え,室温で1時間20分攪拌した。再び氷冷下,シクロヘキシルアセトアルデヒド(67mg,0.53mmol),水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(116mg,0.53mmol)を追加し,室温で1時間30分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え,ジクロロメタンで抽出し,飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥,減圧濃縮後,得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=20:1)で精製し,標記化合物166mg(54%)を無色油状物として得た。これをジエチルエーテル,n-ヘキサンを加えて固化させ,ろ取し,標記化合物88mgを無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.83(2H,m),1.15-2.26(22H,m),2.65-2.97(5H,m),3.87(3H,s),4.87(1H,m),6.98(1H,s),7.34(1H,d,J=8.9Hz),8.01(1H,d,J=8.9Hz),8.61(1H,s).
MS(FAB)m/z:436(M+H)+.
反応液を減圧濃縮後,得られた残留物をジクロロメタン(6mL)に溶解し,窒素雰囲気および氷冷下,シクロヘキシルアセトアルデヒド(133mg,1.06mmol),および,水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(231mg,1.06mmol)を加え,室温で1時間20分攪拌した。再び氷冷下,シクロヘキシルアセトアルデヒド(67mg,0.53mmol),水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(116mg,0.53mmol)を追加し,室温で1時間30分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え,ジクロロメタンで抽出し,飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥,減圧濃縮後,得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=20:1)で精製し,標記化合物166mg(54%)を無色油状物として得た。これをジエチルエーテル,n-ヘキサンを加えて固化させ,ろ取し,標記化合物88mgを無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.83(2H,m),1.15-2.26(22H,m),2.65-2.97(5H,m),3.87(3H,s),4.87(1H,m),6.98(1H,s),7.34(1H,d,J=8.9Hz),8.01(1H,d,J=8.9Hz),8.61(1H,s).
MS(FAB)m/z:436(M+H)+.
[参考例38]4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]ピペリジンカルボン酸第三級ブチルエステル
参考例8で得られた9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン(1.51g,6.98mmol)をジメチルスルホキシド(35mL)に溶解させ,氷冷下で水素化ナトリウム(油性,55%含有,365mg,8.37mmol)を加え,同温で1時間攪拌した。4-(ヨードメチル)ピペリジン-1-カルボン酸第三級ブチルエステル(2.36g,8.37mmol)を加え,室温まで昇温させながら24時間攪拌した。酢酸エチルを加え,水,飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後,減圧下溶媒を留去し,シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル-ヘキサン)で精製して,標記化合物633mg(22%)を薄橙色泡状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.24-1.42(2H,m),1.48(9H,s),1.94-2.09(3H,m),2.84-2.68(2H,m),3.02(2H,d,J=7.1Hz),3.29(2H,t,J=4.4Hz),3.92(3H,s),4.24(4H,m),7.17(1H,dd,J=9.0,2.7Hz),7.25(1H,d,J=2.7Hz),7.90(1H,d,J=9.0Hz),8.38(1H,s).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.24-1.42(2H,m),1.48(9H,s),1.94-2.09(3H,m),2.84-2.68(2H,m),3.02(2H,d,J=7.1Hz),3.29(2H,t,J=4.4Hz),3.92(3H,s),4.24(4H,m),7.17(1H,dd,J=9.0,2.7Hz),7.25(1H,d,J=2.7Hz),7.90(1H,d,J=9.0Hz),8.38(1H,s).
[参考例39]9-メトキシ-1-[(ピペリジン-4-イル)メチル]-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン
参考例38で得られた4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]ピペリジンカルボン酸第三級ブチルエステル(633mg,1.53mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解し,氷冷下でトリフルオロ酢酸(2mL)を加えて5時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し,氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした。クロロホルムで抽出を行い,無水硫酸ナトリウムで乾燥後,減圧下溶媒を留去して,標記化合物485mg(定量的)を薄褐色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.31-1.44(2H,m),1.92-2.07(3H,m),2.65-2.75(2H,m),3.01(2H,d,J=6.8Hz),3.24-3.17(2H,m),3.29(2H,t,J=4.4Hz),3.94(3H,s),4.23(2H,t,J=4.4Hz),7.17(1H,dd,J=9.0,2.9Hz),7.30(1H,d,J=2.7Hz),7.89(1H,d,J=9.3Hz),8.38(1H,s).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.31-1.44(2H,m),1.92-2.07(3H,m),2.65-2.75(2H,m),3.01(2H,d,J=6.8Hz),3.24-3.17(2H,m),3.29(2H,t,J=4.4Hz),3.94(3H,s),4.23(2H,t,J=4.4Hz),7.17(1H,dd,J=9.0,2.9Hz),7.30(1H,d,J=2.7Hz),7.89(1H,d,J=9.3Hz),8.38(1H,s).
[実施例17]1-({1-[2-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}メチル)-9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン
参考例39で得られた9-メトキシ-1-[(ピペリジン-4-イル)メチル]-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン(169mg,0.540mmol),(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)アセトアルデヒド(125mg,0.702mmol)をメタノール:ジクロロメタン=1:1混合溶媒(10mL)に溶解し,氷冷下で酢酸(0.046ml,0.810mmol),水素化シアノホウ素ナトリウム(39.3mg,0.594mmol)を加え,室温で13時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後に残留物をクロロホルムに溶解し,飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後,減圧下溶媒を留去し,シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)で精製した。4規定塩酸/ジオキサン溶液(0.316ml)を加え,超音波処理した。ジエチルエーテル-エタノールを加えて超音波処理後,固体をろ取して,標記化合物183mg(58%)を薄黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.46-1.65(2H,m),1.88(1H,brs),1.98-2.11(4H,m),2.55-2.64(2H,m),2.69-2.78 (2H,m),3.03(2H,d,J=7.3Hz),3.07-3.16(2H,m),3.29(2H,t,J=4.4Hz),3.94(3H,s),4.21-4.27(6H,m),6.68(1H,dd,J=8.2,2.1Hz),6.73(1H,d,J=2.0Hz),6.79(1H,d,J=8.1Hz),7.17(1H,dd,J=9.0,2.7Hz),7.29(1H,d,J=2.7Hz),7.89(1H,d,J=9.0Hz),8.38(1H,s).
MS(ESI)m/z:476(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.46-1.65(2H,m),1.88(1H,brs),1.98-2.11(4H,m),2.55-2.64(2H,m),2.69-2.78 (2H,m),3.03(2H,d,J=7.3Hz),3.07-3.16(2H,m),3.29(2H,t,J=4.4Hz),3.94(3H,s),4.21-4.27(6H,m),6.68(1H,dd,J=8.2,2.1Hz),6.73(1H,d,J=2.0Hz),6.79(1H,d,J=8.1Hz),7.17(1H,dd,J=9.0,2.7Hz),7.29(1H,d,J=2.7Hz),7.89(1H,d,J=9.0Hz),8.38(1H,s).
MS(ESI)m/z:476(M+H)+.
[参考例40]2-[3-(4-クロロ-6-メトキシキノリン-3-イル)プロピル]マロン酸ジエチルエステル
参考例3で得られた4-クロロ-3-(3-クロロプロピル)-6-メトキシキノリン(5.00g,18.5mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(100mL)溶液に炭酸カリウム(12.8g,92.6mmol)とマロン酸ジエチル(11.2mL,74.0mmol)を加えて80℃で24時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルに分配し,有機層を分離した後,水層を酢酸エチルにてさらに抽出した。有機層をあわせて飽和食塩水で洗浄後,無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後,ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1→1:1)で精製し,標記化合物7.28g(定量的)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.26(6H,t,J=7.1Hz),1.76(2H,m),2.03(2H,m),2.96(2H,t,J=7.8Hz),3.38(1H,t,J=7.5Hz),3.98(3H,s),4.19(4H,m),7.35(1H,dd,J=2.8,9.3Hz),7.45(1H,d,J=2.8Hz),7.96(1H,d,J=9.3Hz),8.56(1H,s).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.26(6H,t,J=7.1Hz),1.76(2H,m),2.03(2H,m),2.96(2H,t,J=7.8Hz),3.38(1H,t,J=7.5Hz),3.98(3H,s),4.19(4H,m),7.35(1H,dd,J=2.8,9.3Hz),7.45(1H,d,J=2.8Hz),7.96(1H,d,J=9.3Hz),8.56(1H,s).
[参考例41]2-メトキシ-8,9-ジヒドロ-7H-フェナントリジン-10,10-ジカルボン酸ジエチルエステル
参考例40で得られた2-[3-(4-クロロ-6-メトキシキノリン-3-イル)プロピル]マロン酸ジエチルエステル(7.20g,18.3mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液にアルゴン雰囲気下,水素化ナトリウム(油性,55%含有,838mg,19.2mmol),トリ(第三級ブチル)ホスフィン(443μL,1.83mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(837mg,0.914mmol)を加え,70℃で16時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで薄めてセライトでろ過し,ろ液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1→1:2)で精製して標記化合物5.77g(少量の2-[3-(6-メトキシキノリン-3-イル)プロピル]マロン酸ジエチルエステルを不純物として含む)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.13(3H,t,J=7.2Hz),1.25(3H,t,J=7.1Hz),1.93(2H,m),2.55(2H,m),3.01(2H,t,J=6.6Hz),3.81(3H,s),4.17(4H,m),7.14(1H,d,J=2.7Hz),7.24(1H,dd,J=2.7,9.3Hz),7.93(1H,d,J=9.3Hz),8.53(1H,s).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.13(3H,t,J=7.2Hz),1.25(3H,t,J=7.1Hz),1.93(2H,m),2.55(2H,m),3.01(2H,t,J=6.6Hz),3.81(3H,s),4.17(4H,m),7.14(1H,d,J=2.7Hz),7.24(1H,dd,J=2.7,9.3Hz),7.93(1H,d,J=9.3Hz),8.53(1H,s).
[参考例42]2-メトキシ-7,8,9,10-テトラヒドロフェナントリジン-10-カルボン酸エチルエステル
参考例41で得られた2-メトキシ-8,9-ジヒドロ-7H-フェナントリジン-10,10-ジカルボン酸ジエチルエステル(5.77g)のN,N-ジメチルホルムアミド(80mL)溶液に水(871μL)と塩化リチウム(2.05g,48.4mmol)を加えて140℃で11時間撹拌した。不溶物をセライトでろ去し,ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテル:ヘキサン=1:1混合溶媒を用いてスラリー状とし,固体をろ取することで標記化合物2.48g(47%)を淡褐色固体として得た。母液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物0.28g(5%)を淡褐色固体として得た。合計収量2.76g(52%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.20(3H,t,J=7.1Hz),1.93(1H,m),2.01-2.12(2H,m),2.33(1H,m),2.90(1H,dd,J=6.3,9.8Hz),3.01(1H,m),4.15(2H,m),4.26(1H,m),7.06(1H,d,J=2.7Hz),7.27(1H,dd,J=2.7,9.3Hz),7.95(1H,d,J=9.3Hz),8.54(1H,s).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.20(3H,t,J=7.1Hz),1.93(1H,m),2.01-2.12(2H,m),2.33(1H,m),2.90(1H,dd,J=6.3,9.8Hz),3.01(1H,m),4.15(2H,m),4.26(1H,m),7.06(1H,d,J=2.7Hz),7.27(1H,dd,J=2.7,9.3Hz),7.95(1H,d,J=9.3Hz),8.54(1H,s).
[参考例43]2-メトキシ-7,8,9,10-テトラヒドロフェナントリジン-10-カルバアルデヒド
参考例42で得られた2-メトキシ-7,8,9,10-テトラヒドロフェナントリジン-10-カルボン酸エチルエステル(1.00g,3.50mmol)のトルエン(30mL)溶液に窒素雰囲気下,0℃で水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム/トルエン溶液(65%,3.2mL,10.5mmol)を加えた。室温まで昇温して4時間撹拌した後,10%ロシェル塩水溶液(5mL)を加えて反応を停止させた。1規定水酸化ナトリウム水溶液を加えて水層を塩基性とした後,酢酸エチルで抽出した。有機層を併せて飽和食塩水で洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後,ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1→1:2)で精製して標記化合物250mg(30%)を淡赤色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.81(1H,m),1.92-2.05(2H,m),2.42(1H,m),2.93(2H,m),3.87(3H,s),4.13(1H,m),6.98(1H,d,J=2.7Hz),7.29(1H,dd,J=2.7,9.0Hz),7.97(1H,d,J=9.0Hz),8.52(1H,s),9.70(1H,d,J=2.2Hz).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.81(1H,m),1.92-2.05(2H,m),2.42(1H,m),2.93(2H,m),3.87(3H,s),4.13(1H,m),6.98(1H,d,J=2.7Hz),7.29(1H,dd,J=2.7,9.0Hz),7.97(1H,d,J=9.0Hz),8.52(1H,s),9.70(1H,d,J=2.2Hz).
[参考例44]{1-[(2-メトキシ-7,8,9,10-テトラヒドロフェナントリジン-10-イル)メチル]ピペリジン-4-イル}カルバミン酸第三級ブチルエステル
参考例43で得られた2-メトキシ-7,8,9,10-テトラヒドロフェナントリジン-10-カルバアルデヒド(200mg,0.829mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に(ピペリジン-4-イル)カルバミン酸第三級ブチルエステル(249mg,1.24mmol)と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(277mg,1.24mmol)を加え22時間撹拌した。1規定水酸化ナトリウム水溶液を加えた後,ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ,乾燥剤をろ去後,ろ液を濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテルでスラリー状とし,固体をろ取した後,ショートシリカゲルカラム(ジクロロメタン:メタノール=10:1)を通して標記化合物を淡黄色固体174mgとして得た。ろ液を濃縮し分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル,ジクロロメタン:メタノール=10:1)で精製することで標記化合物84mgを淡黄色固体として得た。合計収量258mg(73%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.46(9H,s),1.42-1.56(1H,m),1.67-1.95(5H,m),2.02(1H,brd,J=11.5Hz),2.21(2H,m),2.34(1H,brd,J=13.0Hz),2.47-2.59(2H,m),2.79-2.94(3H,m),3.15(1H,m),3.48-3.55(2H,m),3.92(3H,s),4.46(1H,brs),7.26(1H,dd,J=2.7,9.3Hz),7.33(1H,d,J=2.7Hz),7.92(1H,d,J=9.3Hz),8.45(1H,s).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.46(9H,s),1.42-1.56(1H,m),1.67-1.95(5H,m),2.02(1H,brd,J=11.5Hz),2.21(2H,m),2.34(1H,brd,J=13.0Hz),2.47-2.59(2H,m),2.79-2.94(3H,m),3.15(1H,m),3.48-3.55(2H,m),3.92(3H,s),4.46(1H,brs),7.26(1H,dd,J=2.7,9.3Hz),7.33(1H,d,J=2.7Hz),7.92(1H,d,J=9.3Hz),8.45(1H,s).
[参考例45]1-[(2-メトキシ-7,8,9,10-テトラヒドロフェナントリジン-10-イル)メチル]ピペリジン-4-イルアミン
参考例44で得られた{1-[(2-メトキシ-7,8,9,10-テトラヒドロフェナントリジン-10-イル)メチル]ピペリジン-4-イル}カルバミン酸第三級ブチルエステル(174mg,0.409mmol)のジクロロメタン(8mL)溶液に4規定塩化水素/ジオキサン溶液(2.0mL)を加えて16時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し,残留物を水に溶解した。1規定水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とした後に,ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ,乾燥剤をろ去後,ろ液を減圧下で濃縮して標記化合物を淡褐色固体122mg(92%)として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.43(2H,m),1.68(1H,m),1.79-1.94(6H,m),2.10(2H,m),2.33(1H,brd,J=12.9Hz),2.43-2.56(2H,m),2.68(1H,m),2.76-2.92(3H,m),3.13(1H,brd,J=11.0Hz),3.50(1H,m),3.91(3H,s),7.24(1H,dd,J=2.7,9.1Hz),7.35(1H,d,J=2.7Hz),7.91(1H,d,J=9.1Hz),8.42(1H,s).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.43(2H,m),1.68(1H,m),1.79-1.94(6H,m),2.10(2H,m),2.33(1H,brd,J=12.9Hz),2.43-2.56(2H,m),2.68(1H,m),2.76-2.92(3H,m),3.13(1H,brd,J=11.0Hz),3.50(1H,m),3.91(3H,s),7.24(1H,dd,J=2.7,9.1Hz),7.35(1H,d,J=2.7Hz),7.91(1H,d,J=9.1Hz),8.42(1H,s).
[実施例18]N-(2-シクロヘキシルエチル)-{1-[(2-メトキシ-7,8,9,10-テトラヒドロフェナントリジン-10-イル)メチル]ピペリジン-4-イル}アミン
参考例45で得られた1-[(2-メトキシ-7,8,9,10-テトラヒドロフェナントリジン-10-イル)メチル]ピペリジン-4-イルアミン(122mg,0.375mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液にシクロヘキシルアセトアルデヒド(61.5mg,0.487mmol)と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(119mg,0.562mmol)を加え17時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え,ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,乾燥剤をろ去後,ろ液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:水=20:3:1下層溶媒)で精製し,得られた淡黄色アモルファスにヘキサン:エーテル=1:1混合溶媒を加えて粉末化した。固体をろ取して乾燥させることで標記化合物128mg(78%)を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.92(2H,m),1.12-1.32(5H,m),1.40-1.51(4H,m),1.62-1.73(6H,m),1.85-1.97(4H,m),2.12(2H,m),2.35(1H,brd,J=12.4Hz),2.46-2.60(3H,m),2.68(2H,t,J=7.5Hz),2.79-2.95(3H,m),3.19(1H,brd,J=11.7Hz),3.54(1H,m),3.93(3H,s),7.26(1H,dd,J=2.4,9.3Hz),7.39(1H,d,J=2.4Hz),7.93(1H,d,J=9.3Hz),8.46(1H,s).
HRMS(ESI)m/z:436.33217(Calcd for C28H42N3O:436.33279).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.92(2H,m),1.12-1.32(5H,m),1.40-1.51(4H,m),1.62-1.73(6H,m),1.85-1.97(4H,m),2.12(2H,m),2.35(1H,brd,J=12.4Hz),2.46-2.60(3H,m),2.68(2H,t,J=7.5Hz),2.79-2.95(3H,m),3.19(1H,brd,J=11.7Hz),3.54(1H,m),3.93(3H,s),7.26(1H,dd,J=2.4,9.3Hz),7.39(1H,d,J=2.4Hz),7.93(1H,d,J=9.3Hz),8.46(1H,s).
HRMS(ESI)m/z:436.33217(Calcd for C28H42N3O:436.33279).
[実施例19]6-[({1-[(2-メトキシ-7,8,9,10-テトラヒドロフェナントリジン-10-イル)メチル]ピペリジン-4-イル}アミノ)メチル]-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン
参考例45で得られた1-[(2-メトキシ-7,8,9,10-テトラヒドロフェナントリジン-10-イル)メチル]ピペリジン-4-イルアミン(67.0mg,0.206mmol)のジクロロメタン-テトラヒドロフラン(4mL-2mL)溶液に,3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-カルバアルデヒド(37mg,0.206mmol)と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(69mg,0.309mmol)を加え12時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え,ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,乾燥剤をろ去後,ろ液を濃縮した。残留物を分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル,クロロホルム:メタノール:水=20:3:1下層溶媒)で精製し,得られた淡黄色アモルファスにヘキサン:エーテル=1:1混合溶媒を加えて粉末化した。固体をろ取して乾燥させることで標記化合物79mg(79%)を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.20(2H,m),1.60-1.73(3H,m),1.85(1H,m),1.97-2.13(4H,m),2.34(1H,brd,J=13.4Hz),2.47(1H,dd,J=9.9,12.8Hz),2.56(1H,dd,J=2.8,12.8Hz),2.67(1H,m),2.78-2.95(4H,m),3.20(1H,m),3.52(1H,m),3.83(2H,brs),3.92(3H,s),4.50(2H,s),6.87(1H,d,J=8.1Hz),6.92(1H,dd,J=1.5,8.1Hz),7.23-7.29(2H,m),7.35(1H,d,J=2.7Hz),7.92(1H,d,J=9.0Hz),8.45(1H,s).
HRMS(ESI)m/z:487.27037(Calcd for C29H35N4O3:487.27091).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.20(2H,m),1.60-1.73(3H,m),1.85(1H,m),1.97-2.13(4H,m),2.34(1H,brd,J=13.4Hz),2.47(1H,dd,J=9.9,12.8Hz),2.56(1H,dd,J=2.8,12.8Hz),2.67(1H,m),2.78-2.95(4H,m),3.20(1H,m),3.52(1H,m),3.83(2H,brs),3.92(3H,s),4.50(2H,s),6.87(1H,d,J=8.1Hz),6.92(1H,dd,J=1.5,8.1Hz),7.23-7.29(2H,m),7.35(1H,d,J=2.7Hz),7.92(1H,d,J=9.0Hz),8.45(1H,s).
HRMS(ESI)m/z:487.27037(Calcd for C29H35N4O3:487.27091).
[実施例20]6-[({トランス-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキシル}アミノ)メチル]-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3(4H)-オン
参考例10で得られたトランス-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキサンアミン(65.5mg,0.200mmol),3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルバアルデヒド(国際公開第2006/032466号等に記載,42.7mg,0.220mmol)をメタノール:ジクロロメタン=1:1混合溶媒(2mL)に懸濁させ,氷冷下で酢酸(0.017mL,0.300mmol),水素化シアノホウ素ナトリウム(14.6mg,0.220mmol)を加え,室温で13時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後に残留物をクロロホルム:メタノール:水=7:3:1下層溶媒に溶解し,飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後,ろ過し,ろ液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)で精製した。得られた粗体をジクロロメタン-ヘキサンでトリチュレートし,固体をろ取して,標記化合物60.0mg(59%)を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.15-1.29(4H,m),1.88(1H,m),2.12(4H,m),2.52-2.57(1H,m),2.98(2H,d,J=7.3Hz),3.28(2H,t,J=4.1Hz),3.48(2H,s),3.88(2H,s),3.91(3H,s),4.22(2H,t,J=4.4Hz),6.98(1H,d,J=8.0Hz),7.16(1H,m),7.27(2H,m),7.59(1H,d,J=7.8Hz),7.89(1H,d,J=9.0Hz),8.02(1H,brs),8.38(1H,s).
MS(ESI)m/z:506(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.15-1.29(4H,m),1.88(1H,m),2.12(4H,m),2.52-2.57(1H,m),2.98(2H,d,J=7.3Hz),3.28(2H,t,J=4.1Hz),3.48(2H,s),3.88(2H,s),3.91(3H,s),4.22(2H,t,J=4.4Hz),6.98(1H,d,J=8.0Hz),7.16(1H,m),7.27(2H,m),7.59(1H,d,J=7.8Hz),7.89(1H,d,J=9.0Hz),8.02(1H,brs),8.38(1H,s).
MS(ESI)m/z:506(M+H)+.
[実施例21]トランス-N-(2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピリジン-7-イルメチル)-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキサンアミン
参考例10で得られたトランス-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキサンアミン(57.1mg,0.174mmol),2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピリジン-7-カルバアルデヒド(31.6mg,0.191mmol)をメタノール:ジクロロメタン=1:1の混合溶媒(2mL)に懸濁させ,無水硫酸ナトリウム(198mg)を加えて室温で一昼夜攪拌した。その後水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(48.6mg,0.218mmol)を加え,室温で19時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後に残留物をクロロホルム:メタノール:水=7:3:1下層溶媒に溶解し,飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後,ろ過し,ろ液を減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)で精製した。得られた粗体をジクロロメタン-ヘキサンでトリチュレートし,固体をろ取して,標記化合物25.0mg(30%)を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.15-1.34(4H,m),1.88(2H,brs),2.12(4H,d,J=11.2Hz),2.56(1H,t,J=10.5Hz),2.97(2H,d,J=7.3Hz),3.28(2H,t,J=4.2Hz),3.85(2H,s),3.91(3H,s),4.22(2H,t,J=4.2Hz),4.28-4.34(4H,m),6.82(1H,s),7.16(1H,m),7.29(1H,s),7.88(1H,d,J=9.0Hz),8.12(1H,s),8.38(1H,s).
MS(ESI)m/z:477(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.15-1.34(4H,m),1.88(2H,brs),2.12(4H,d,J=11.2Hz),2.56(1H,t,J=10.5Hz),2.97(2H,d,J=7.3Hz),3.28(2H,t,J=4.2Hz),3.85(2H,s),3.91(3H,s),4.22(2H,t,J=4.2Hz),4.28-4.34(4H,m),6.82(1H,s),7.16(1H,m),7.29(1H,s),7.88(1H,d,J=9.0Hz),8.12(1H,s),8.38(1H,s).
MS(ESI)m/z:477(M+H)+.
[実施例22]トランス-N-(2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-イルメチル)-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキサンアミン
参考例10で得られたトランス-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキサンアミン(88.6mg,0.271mmol),2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-カルバアルデヒド(国際公開第2006/032466号等に記載,49.2mg,0.298mmol)をメタノール:ジクロロメタン=1:1混合溶媒(3mL)に懸濁させ,無水硫酸ナトリウム(308mg)を加えて室温で一昼夜攪拌した。その後水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(75.6mg,0.339mmol)を加え,室温で19時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後に残留物をクロロホルム:メタノール:水=7:3:1下層溶媒に溶解し,飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後,ろ過し,ろ液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)で精製した。得られた粗体をジクロロメタン-ヘキサンでトリチュレートし,固体をろ取して,標記化合物28.0mg(22%)を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.14-1.31(5H,m),1.88(1H,m),2.11(4H,d,J=11.5Hz),2.54(1H,t,J=10.3Hz),2.97(2H,d,J=7.3Hz),3.28(2H,t,J=4.3Hz),3.81(2H,s),3.91(3H,s),4.24(4H,m),4.44-4.46(2H,m),6.86(1H,d,J=7.8Hz),7.16(2H,m),7.29(1H,d,J=2.7Hz),7.88(1H,d,J=9.3Hz),8.38(1H,s).
MS(ESI)m/z:477(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.14-1.31(5H,m),1.88(1H,m),2.11(4H,d,J=11.5Hz),2.54(1H,t,J=10.3Hz),2.97(2H,d,J=7.3Hz),3.28(2H,t,J=4.3Hz),3.81(2H,s),3.91(3H,s),4.24(4H,m),4.44-4.46(2H,m),6.86(1H,d,J=7.8Hz),7.16(2H,m),7.29(1H,d,J=2.7Hz),7.88(1H,d,J=9.3Hz),8.38(1H,s).
MS(ESI)m/z:477(M+H)+.
[参考例46]{[(2-ブロモ-4-メトキシフェニル)アミノ]メチレン}マロン酸ジエチルエステル
2-ブロモ-4-メトキシアニリン(ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー,2005年,70巻,7号,2870-2873項に記載,13.89g,68.75mmol),エトキシメチレンマロン酸ジエチルエステル(16.67ml,82.50mmol)をトルエン(150mL)に溶解し,11時間加熱還流した。放冷後,減圧下溶媒を留去して得られた固体にヘキサン:酢酸エチル=3:1混合溶媒を加え,40℃で30分間スラリー攪拌を行い溶解させた。得られた溶液を超音波処理することで結晶を生成させ,室温で1時間静置した。生じた結晶をろ取し,ヘキサン:酢酸エチル=3:1で洗浄して,標題化合物14.63g(57%)を白色綿状結晶として得た。また,ろ液を濃縮後,ヘキサンを加え,超音波処理を行い,生じた固体をろ取して,標記化合物7.62g(30%)を薄褐色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.33(3H,t,J=7.1Hz),1.38(3H,t,J=7.2Hz),3.81(3H,s),4.25(2H,q,J=7.2Hz),4.34(2H,q,J=7.2Hz),6.92(1H,dd,J=2.8,8.9Hz),7.15(1H,d,J=7.2Hz),7.21(1H,d,J=8.8Hz),8.41(1H,d,J=13.7Hz),11.18(1H,d,J=15.1Hz).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.33(3H,t,J=7.1Hz),1.38(3H,t,J=7.2Hz),3.81(3H,s),4.25(2H,q,J=7.2Hz),4.34(2H,q,J=7.2Hz),6.92(1H,dd,J=2.8,8.9Hz),7.15(1H,d,J=7.2Hz),7.21(1H,d,J=8.8Hz),8.41(1H,d,J=13.7Hz),11.18(1H,d,J=15.1Hz).
[参考例47]8-ブロモ-4-ヒドロキシ-6-メトキシキノリン-3-カルボン酸エチルエステル
参考例46で得られた{[(2-ブロモ-4-メトキシフェニル)アミノ]メチレン}マロン酸ジエチルエステル(7.62g,20.47mmol)をイートン試薬(30mL)に懸濁し,90℃で24時間攪拌した。反応液を氷冷後,炭酸ナトリウム水溶液(23.9g,225.17mmol/200mL)に内温10℃以下に保ちながらゆっくりと加えた。生じた固体をろ取し,水で洗浄した。得られた固体をクロロホルム-メタノール混合溶媒に溶解させ,無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後,減圧下に溶媒を留去し,残留物にヘキサン-エーテルを加え,トリチュレーションした。生じた固体をろ取し,ヘキサンで洗浄後,50℃で乾燥させ,標記化合物4.85g(73%)を赤茶色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.46(3H,t,J=7.1Hz),3.95(3H,s),4.49-4.51(2H,m),7.61(1H,brs),7.77(1H,brs),9.09(1H,brs).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.46(3H,t,J=7.1Hz),3.95(3H,s),4.49-4.51(2H,m),7.61(1H,brs),7.77(1H,brs),9.09(1H,brs).
[参考例48]8-ブロモ-4-クロロ-6-メトキシキノリン-3-カルボン酸エチルエステル
参考例47で得られた8-ブロモ-4-ヒドロキシ-6-メトキシキノリン-3-カルボン酸エチルエステル(4.0g,12.26mmol)にオキシ塩化リン(20mL)を加え,50℃で2時間攪拌した。氷冷後,氷水にあけ,得られた混合物を氷冷下攪拌しながら,28%アンモニア水を添加しアルカリ性とした。析出してきた固体をろ取し,水で洗浄後,クロロホルムに溶解させて,無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後,減圧下溶媒を留去し,残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し,標記化合物3.47g(82%)を黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.46(3H,t,J=7.2Hz),4.00(3H,s),4.50(2H,q,J=7.2Hz),7.63(1H,d,J=2.7Hz),7.86(1H,d,J=2.7Hz),9.15(1H,s).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.46(3H,t,J=7.2Hz),4.00(3H,s),4.50(2H,q,J=7.2Hz),7.63(1H,d,J=2.7Hz),7.86(1H,d,J=2.7Hz),9.15(1H,s).
[参考例49]8-ブロモ-4-[({トランス-4-[(第3級ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}メチル)アミノ]-6-メトキシキノリン-3-カルボン酸エチルエステル
参考例48で得られた8-ブロモ-4-クロロ-6-メトキシキノリン-3-カルボン酸エチルエステル(1.77g,5.14mmol),[トランス-4-(アミノメチル)シクロヘキシル]カルバミン酸第3級ブチルエステル(1.41g,6.17mmol)をジメチルスルホキシド(25mL)に溶解し,トリエチルアミン(1.07ml,7.71mmol)を加え,80℃で11時間攪拌した。放冷後,エーテルを加え,水,飽和食塩水で洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後,減圧下溶媒を留去し,残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製し,標記化合物2.63g(95%)を薄黄色泡状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.12-1.17(4H,m),1.41(3H,t,J=7.1Hz),1.44(9H,s),1.62(1H,brs),1.91-1.94(2H,m),2.05-2.08(2H,m),3.41(1H,brs),3.61(2H,t,J=5.6Hz),3.90(3H,s),4.39(2H,q,J=7.1Hz),7.49(1H,d,J=2.7Hz),7.73(1H,d,J=2.7Hz),9.04(1H,m),9.12(1H,s).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.12-1.17(4H,m),1.41(3H,t,J=7.1Hz),1.44(9H,s),1.62(1H,brs),1.91-1.94(2H,m),2.05-2.08(2H,m),3.41(1H,brs),3.61(2H,t,J=5.6Hz),3.90(3H,s),4.39(2H,q,J=7.1Hz),7.49(1H,d,J=2.7Hz),7.73(1H,d,J=2.7Hz),9.04(1H,m),9.12(1H,s).
[参考例50][トランス-4-({[8-ブロモ-3-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシキノリン-4-イル]アミノ}メチル)シクロヘキシル]カルバミン酸第3級ブチルエステル
水素化リチウムアルミニウム(138mg,3.62mmol)をテトラヒドロフラン(15mL)に懸濁し,窒素雰囲気下,-60℃にて参考例49で得られた8-ブロモ-4-[({トランス-4-[(第3級ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}メチル)アミノ]-6-メトキシキノリン-3-カルボン酸エチルエステル(1.62g,3.02mmol)のテトラヒドロフラン溶液(15mL)を滴下した。徐々に室温まで昇温させながら24時間攪拌した。氷冷下で,水(0.15mL),5規定水酸化ナトリウム水溶液(0.15mL),水(0.45mL)を順次加え,終夜攪拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残留物をクロロホルムに懸濁し,不溶物をセライトにてろ去した。ろ液を減圧下濃縮し,残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)で精製して,標記化合物866mg(58%)を薄黄色泡状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.10-1.18(4H,m),1.42(9H,s),1.53(5H,brs),1.92-1.95(2H,m),2.06-2.08(2H,m),3.38(1H,brs),3.59(2H,t,J=5.9Hz),3.88(3H,s),7.47(1H,d,J=2.7Hz),7.71(1H,d,J=2.7Hz),9.02(1H,m),9.10(1H,s).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.10-1.18(4H,m),1.42(9H,s),1.53(5H,brs),1.92-1.95(2H,m),2.06-2.08(2H,m),3.38(1H,brs),3.59(2H,t,J=5.9Hz),3.88(3H,s),7.47(1H,d,J=2.7Hz),7.71(1H,d,J=2.7Hz),9.02(1H,m),9.10(1H,s).
[参考例51](トランス-4-{[(8-ブロモ-3-ホルミル-6-メトキシキノリン-4-イル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)カルバミン酸第3級ブチルエステル
参考例50で得られた[トランス-4-({[8-ブロモ-3-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシキノリン-4-イル]アミノ}メチル)シクロヘキシル]カルバミン酸第3級ブチルエステル(6.98g,14.12mmol)をジクロロメタン(100mL)に溶解し,二酸化マンガン(14.86g,170.9mmol)を加えて室温で7時間攪拌した。セライトろ過後,ろ液を減圧下濃縮し,残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)で精製して,標記化合物6.17g(89%)を黄色泡状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.16(4H,m),1.43(9H,s),1.68(1H,brs),1.95-2.08(4H,m),3.41(1H,brs),3.72(2H,t,J=6.0Hz),3.89(3H,s),4.37(1H,m),7.60(1H,d,J=2.7Hz),7.76(1H,d,J=2.7Hz),8.58(1H,s),9.88(1H,s),10.19(1H,m).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.16(4H,m),1.43(9H,s),1.68(1H,brs),1.95-2.08(4H,m),3.41(1H,brs),3.72(2H,t,J=6.0Hz),3.89(3H,s),4.37(1H,m),7.60(1H,d,J=2.7Hz),7.76(1H,d,J=2.7Hz),8.58(1H,s),9.88(1H,s),10.19(1H,m).
[参考例52](トランス-4-{[(8-ブロモ-3-ヒドロキシ-6-メトキシキノリン-4-イル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)カルバミン酸第3級ブチルエステル
メタノール:ジクロロメタン=1:1混合溶媒(60mL)を-15℃で攪拌しながら,m-クロロ過安息香酸(2.10g,12.2mmol),炭酸カリウム(1.69g,12.2mmol)を加え,続いて参考例51で得られた(トランス-4-{[(8-ブロモ-3-ホルミル-6-メトキシキノリン-4-イル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)カルバミン酸第3級ブチルエステル(2.0g,4.06mmol)のメタノール:ジクロロメタン=1:1(20mL)溶液を滴下した。2時間攪拌後,氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて,さらに4時間攪拌した。クロロホルム:メタノール:水=7:3:1下層溶媒で抽出を行い,抽出液をあわせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後,減圧下溶媒を留去し,残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)で精製して,標記化合物1.52g(3.15mmol,78%)を黄色泡状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.06-1.17(4H,m),1.43(9H,s),1.51(1H,brs),1.86-1.89(4H,m),3.30-3.38(3H,m),3.89(3H,s),4.41(1H,m),7.16(1H,m),7.52(1H,m),8.35(1H,s).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.06-1.17(4H,m),1.43(9H,s),1.51(1H,brs),1.86-1.89(4H,m),3.30-3.38(3H,m),3.89(3H,s),4.41(1H,m),7.16(1H,m),7.52(1H,m),8.35(1H,s).
[参考例53]{トランス-4-[(7-ブロモ-9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキシル}カルバミン酸第3級ブチルエステル
参考例52で得られた(トランス-4-{[(8-ブロモ-3-ヒドロキシ-6-メトキシキノリン-4-イル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)カルバミン酸第3級ブチルエステル(1.55g,3.24mmol)をN,N-ジメチルアセトアミド(15mL)に溶解し,室温で炭酸カリウム(2.69g,19.44mmol),1,2-ジブロモエタン(0.84mL,9.72mmol)を加え,80℃で11時間攪拌した。放冷後,ジエチルエーテルを加え,水,飽和食塩水で洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後,減圧下溶媒を留去し,残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)で精製して,標記化合物1.20g(73%)を薄黄色泡状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.11-1.28(4H,m),1.44(9H,s),1.78(1H,brs),2.06-2.14(4H,m),2.92-2.93(2H,m),3.24(2H,t,J=4.4Hz),3.45(1H,brs),3.88(3H,s),4.21(2H,t,J=4.4Hz),4.40(1H,brs),7.25(1H,m),7.53(1H,d,J=2.7Hz),8.47(1H,s).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.11-1.28(4H,m),1.44(9H,s),1.78(1H,brs),2.06-2.14(4H,m),2.92-2.93(2H,m),3.24(2H,t,J=4.4Hz),3.45(1H,brs),3.88(3H,s),4.21(2H,t,J=4.4Hz),4.40(1H,brs),7.25(1H,m),7.53(1H,d,J=2.7Hz),8.47(1H,s).
[参考例54](2E)-3-[1-({トランス-4-[(第3級ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}メチル)-9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-7-イル]アクリル酸エチルエステル
参考例53で得られた{トランス-4-[(7-ブロモ-9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキシル}カルバミン酸第3級ブチルエステル(200mg,0.395mmol),炭酸カリウム(109mg,0.790mmol),臭化テトラブチルアンモニウム(257mg,0.790mmol)をN,N-ジメチルアセトアミド(4mL)に溶解し,窒素雰囲気下,アクリル酸エチルエステル(0.106mL,0.988mmol),ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(29mg,0.040mmol)を加えた。窒素置換操作を3回行い,120℃で11時間攪拌した。放冷後,水を加えてクロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後,ろ過し,減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製して,標記化合物116.1mg(0.221mmol,56%)を橙色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.12-1.26(4H,m),1.34(3H,t,J=7.2Hz),1.44(9H,s),1.78(1H,brs),2.12(4H,m),2.93(2H,d,J=7.3Hz),3.25-3.26(2H,m),3.44(1H,brs),3.90(3H,s),4.20-4.22(2H,m),4.27(2H,q,J=7.2Hz),4.40(1H,brs),6.66(1H,d,J=16.3Hz),7.33(1H,d,J=2.9Hz),7.41(1H,d,J=2.7Hz),8.41(1H,s),8.78(1H,d,J=16.3Hz).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.12-1.26(4H,m),1.34(3H,t,J=7.2Hz),1.44(9H,s),1.78(1H,brs),2.12(4H,m),2.93(2H,d,J=7.3Hz),3.25-3.26(2H,m),3.44(1H,brs),3.90(3H,s),4.20-4.22(2H,m),4.27(2H,q,J=7.2Hz),4.40(1H,brs),6.66(1H,d,J=16.3Hz),7.33(1H,d,J=2.9Hz),7.41(1H,d,J=2.7Hz),8.41(1H,s),8.78(1H,d,J=16.3Hz).
[参考例55](2E)-3-{1-[(トランス-4-アミノシクロヘキシル)メチル]-9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-7-イル}アクリル酸エチルエステル
参考例54で得られた(2E)-3-[1-({トランス-4-[(第3級ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}メチル)-9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-7-イル]アクリル酸エチルエステル(355.5mg,0.676mmol)をジクロロメタン(7mL)に溶解し,氷冷下,トリフルオロ酢酸(1mL)を加え4時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し,氷冷下,飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にした。クロロホルム:メタノール:水=7:3:1下層溶媒で抽出を行い,抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後,減圧下溶媒を留去して,標記化合物296.7mg(定量的)を褐色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.15-1.24(4H,m),1.34(3H,t,J=7.2Hz),1.80(1H,brs),1.98(2H,m),2.07(2H,m),2.69(1H,m),2.93(2H,d,J=7.6Hz),3.26(2H,t,J=4.3Hz),3.91(3H,s),4.21(2H,t,J=4.4Hz),4.27(2H,q,J=7.2Hz),6.66(1H,d,J=16.3Hz),7.19(1H,m),7.36(1H,d,J=2.7Hz),7.40(1H,d,J=2.2Hz),8.41(1H,s),8.79(1H,d,J=16.3Hz).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.15-1.24(4H,m),1.34(3H,t,J=7.2Hz),1.80(1H,brs),1.98(2H,m),2.07(2H,m),2.69(1H,m),2.93(2H,d,J=7.6Hz),3.26(2H,t,J=4.3Hz),3.91(3H,s),4.21(2H,t,J=4.4Hz),4.27(2H,q,J=7.2Hz),6.66(1H,d,J=16.3Hz),7.19(1H,m),7.36(1H,d,J=2.7Hz),7.40(1H,d,J=2.2Hz),8.41(1H,s),8.79(1H,d,J=16.3Hz).
[参考例56](2E)-3-{9-メトキシ-1-[(トランス-4-{[(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)メチル]-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-7-イル}アクリル酸エチルエステル
参考例55で得られた(2E)-3-{1-[(トランス-4-アミノシクロヘキシル)メチル]-9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-7-イル}アクリル酸エチルエステル(296.7mg,0.676mmol),3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルバアルデヒド(国際公開第2006/032466号等に記載,132mg,0.744mmol)をメタノール:ジクロロメタン=1:1混合溶媒(10mL)に懸濁させ,氷冷下で酢酸(0.058mL,1.014mmol),水素化シアノホウ素ナトリウム(49.2mg,0.744mmol)を加え,室温で13時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後にクロロホルム:メタノール:水=7:3:1下層溶媒に溶解し,飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後,ろ過し,減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)で精製して,標記化合物383.3mg(97%)を黄色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.12-30(4H,m),1.34(3H,t,J=7.1Hz),1.85(1H,brs),2.08-2.11(4H,m),2.50-2.55(1H,m),2.93(2H,d,J=7.3Hz),3.26(2H,t,J=4.3Hz),3.83(2H,s),3.90(3H,s),4.21(2H,t,J=4.3Hz),4.28(2H,q,J=7.2Hz),4.63(2H,s),6.66(1H,d,J=16.1Hz),6.92(1H,d,J=8.1Hz),7.19(1H,d,J=8.1Hz),7.36(1H,d,J=2.7Hz),7.40(1H,d,J=2.7Hz),8.41(1H,s),8.79(1H,d,J=16.1Hz).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.12-30(4H,m),1.34(3H,t,J=7.1Hz),1.85(1H,brs),2.08-2.11(4H,m),2.50-2.55(1H,m),2.93(2H,d,J=7.3Hz),3.26(2H,t,J=4.3Hz),3.83(2H,s),3.90(3H,s),4.21(2H,t,J=4.3Hz),4.28(2H,q,J=7.2Hz),4.63(2H,s),6.66(1H,d,J=16.1Hz),6.92(1H,d,J=8.1Hz),7.19(1H,d,J=8.1Hz),7.36(1H,d,J=2.7Hz),7.40(1H,d,J=2.7Hz),8.41(1H,s),8.79(1H,d,J=16.1Hz).
[実施例23](2E)-3-{9-メトキシ-1-[(トランス-4-{[(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)メチル]-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-7-イル}アクリル酸
参考例56で得られた(2E)-3-{9-メトキシ-1-[(トランス-4-{[(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)メチル]-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-7-イル}アクリル酸エチルエステル(383.3mg,0.652mmol)を90%エタノール水溶液(20mL)に懸濁し,氷冷下,20%水酸化ナトリウム水溶液(0.39mL,3.26mmol)を加えて,50℃で3時間攪拌した。放冷後,減圧下溶媒を留去し,残留物を水に溶解後,氷冷下1規定塩酸を添加して中和した。クロロホルム:メタノール:水=7:3:1下層溶媒で抽出し,抽出液を減圧下濃縮した。残留物をメタノール-ジクロロメタン混合溶媒に溶解させ,綿栓ろ過を行って不溶物をろ去した。ろ液を減圧下濃縮し,残留物に酢酸エチルを加えて40℃で30分間スラリー攪拌を行った。放冷後,生じた固体をろ取し,標記化合物193mg(53%)を黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.10-1.17(5H,m),1.82-2.07(6H,m),2.89-2.96(2H,m),3.22-3.27(2H,m),3.74(2H,s),3.91(3H,s),4.20-4.25(2H,m),4.61(2H,s),6.76(1H,d,J=16.3Hz),7.04(1H,d,J=8.0Hz),7.31(1H,d,J=8.0Hz),7.37(1H,d,J=2.7Hz),7.66(1H,d,J=2.7Hz),8.39(1H,s),8.72(1H,d,J=16.3Hz),11.17(1H,s).
MS(ESI)m/z:560(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.10-1.17(5H,m),1.82-2.07(6H,m),2.89-2.96(2H,m),3.22-3.27(2H,m),3.74(2H,s),3.91(3H,s),4.20-4.25(2H,m),4.61(2H,s),6.76(1H,d,J=16.3Hz),7.04(1H,d,J=8.0Hz),7.31(1H,d,J=8.0Hz),7.37(1H,d,J=2.7Hz),7.66(1H,d,J=2.7Hz),8.39(1H,s),8.72(1H,d,J=16.3Hz),11.17(1H,s).
MS(ESI)m/z:560(M+H)+.
[参考例57](2E)-3-{9-メトキシ-1-[(トランス-4-{[(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)メチル]-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-7-イル}アクリル酸エチルエステル
参考例55で得られた(2E)-3-{1-[(トランス-4-アミノシクロヘキシル)メチル]-9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-7-イル}アクリル酸エチルエステル(51.8mg,0.122mmol),3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルバアルデヒド(国際公開第2006/032466号等に記載,26.1mg,0.134mmol)をメタノール:ジクロロメタン=1:1混合溶媒(2mL)に懸濁させ,室温で酢酸(0.011mL,0.183mmol),水素化シアノホウ素ナトリウム(8.9mg,0.134mmol)を加え,室温で16時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後に残留物をクロロホルム:メタノール:水=20:3:1下層溶媒に溶解し,飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後,ろ過し,減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)で精製し,さらに分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル,クロロホルム:メタノール=25:1)で精製して,標記化合物55.0mg(75%)を黄色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.17-1.29(4H,m),1.36(3H,t,J=7.2Hz),1.87(1H,brs),2.08-2.16(4H,m),2.51-2.59(1H,m),2.96(2H,d,J=7.1Hz),3.28(2H,t,J=4.3Hz),3.48(2H,s),3.87(2H,s),3.92(3H,s),4.23(2H,t,J=4.3Hz),4.30(2H,q,7.0Hz),6.68(1H,d,J=16.1Hz),6.98(1H,d,J=7.8Hz),7.38(1H,d,J=2.7Hz),7.42(1H,d,J=2.4Hz),7.58(1H,d,J=7.6Hz),8.43(1H,s),8.81(1H,d,J=16.1Hz).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.17-1.29(4H,m),1.36(3H,t,J=7.2Hz),1.87(1H,brs),2.08-2.16(4H,m),2.51-2.59(1H,m),2.96(2H,d,J=7.1Hz),3.28(2H,t,J=4.3Hz),3.48(2H,s),3.87(2H,s),3.92(3H,s),4.23(2H,t,J=4.3Hz),4.30(2H,q,7.0Hz),6.68(1H,d,J=16.1Hz),6.98(1H,d,J=7.8Hz),7.38(1H,d,J=2.7Hz),7.42(1H,d,J=2.4Hz),7.58(1H,d,J=7.6Hz),8.43(1H,s),8.81(1H,d,J=16.1Hz).
[実施例24](2E)-3-{9-メトキシ-1-[(トランス-4-{[(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)メチル]-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-7-イル}アクリル酸
参考例57で得られた(2E)-3-{9-メトキシ-1-[(トランス-4-{[(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)メチル]-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-7-イル}アクリル酸エチルエステル(55.0mg,0.091mmol)を90%エタノール水溶液(3mL)に懸濁し,氷冷下,20%水酸化ナトリウム水溶液(0.077mL,0.638mmol)を加えて,50℃で4時間攪拌した。放冷後,減圧下溶媒を留去し,残留物を水に溶解した後,氷冷下1規定塩酸で中和した。減圧下溶媒を留去し,残留物をメタノール-ジメチルスルホキシドに懸濁させ,綿栓ろ過を行って不溶物をろ去した。ろ液を減圧濃縮し,得られた残留物を逆相高速液体クロマトグラフィー(Develosil,2cmφ×10cm,0.1%蟻酸含有アセトニトリル-水混合溶媒)用いて精製した。精製後の固体を酢酸エチルに懸濁し,固体をろ取して,標記化合物25.0mg(48%)を淡黄色固体として得た。
MS(ESI)m/z:576(M+H)+.
MS(ESI)m/z:576(M+H)+.
[参考例58]8-ブロモ-4-({[1-(第3級ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]メチル}アミノ)-6-メトキシキノリン-3-カルボン酸エチルエステル
参考例48で得られた8-ブロモ-4-クロロ-6-メトキシキノリン-3-カルボン酸エチルエステル(3.00g,8.71mmol),1-(第3級ブトキシカルボニル)-4-(アミノメチル)ピペリジン(2.28mL,10.45mmol)をジメチルスルホキシド(45mL)に溶解し,トリエチルアミン(1.82mL,13.07mmol)を加え,80℃で19時間攪拌した。放冷後,エーテルを加え,水,飽和食塩水で洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し,残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製を行って,標記化合物4.63g(定量的)を薄黄色泡状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.22-1.25(2H,m),1.41(3H,t,J=7.1Hz),1.45(9H,s),1.80-1.83(3H,m),2.73(2H,brs),3.65(2H,brs),3.90(3H,s),4.15(2H,brs),4.39(2H,q,J=7.2Hz),7.48(1H,d,J=2.7Hz),7.74(1H,d,J=2.7Hz),9.02-9.08(1H,m),9.13(1H,s).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.22-1.25(2H,m),1.41(3H,t,J=7.1Hz),1.45(9H,s),1.80-1.83(3H,m),2.73(2H,brs),3.65(2H,brs),3.90(3H,s),4.15(2H,brs),4.39(2H,q,J=7.2Hz),7.48(1H,d,J=2.7Hz),7.74(1H,d,J=2.7Hz),9.02-9.08(1H,m),9.13(1H,s).
[参考例59]4-({[8-ブロモ-3-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシキノリン-4-イル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-カルボン酸第3級ブチルエステル
水素化リチウムアルミニウム(403mg,10.63mmol)をテトラヒドロフラン(40mL)に懸濁し,窒素雰囲気下,0℃にて参考例58で得られた8-ブロモ-4-({[1-(第3級ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]メチル}アミノ)-6-メトキシキノリン-3-カルボン酸エチルエステル(4.63g,8.86mmol)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液を滴下した。徐々に室温まで昇温させながら7時間攪拌した。氷冷下で,水素化リチウムアルミニウム(90mg,2.37mmol)を追加し,1時間攪拌した。氷冷下で,水(0.50mL),20%水酸化ナトリウム水溶液(0.50mL),水(1.50mL)を順次加え,終夜攪拌した。無水硫酸ナトリウムを加え乾燥し,セライトろ過後,ろ液を減圧下濃縮した。得られた残留物をクロロホルムに懸濁し,不溶物をセライトにてろ去し,その後ろ液を減圧下濃縮し,残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)で精製して,標記化合物3.15g(74%)を薄橙色泡状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.18-1.31(2H,m),1.46(9H,s),1.70-1.86(3H,m),2.01(1H,brs),2.64-2.79(2H,m),3.43(2H,t,J=6.2Hz),3.91(3H,s),4.17(2H,brs),4.83(2H,s),5.19-5.24(1H,m),7.30(1H,d,J=2.4Hz),7.71(1H,d,J=2.7Hz),8.46(1H,m).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.18-1.31(2H,m),1.46(9H,s),1.70-1.86(3H,m),2.01(1H,brs),2.64-2.79(2H,m),3.43(2H,t,J=6.2Hz),3.91(3H,s),4.17(2H,brs),4.83(2H,s),5.19-5.24(1H,m),7.30(1H,d,J=2.4Hz),7.71(1H,d,J=2.7Hz),8.46(1H,m).
[参考例60]4-{[(8-ブロモ-3-ホルミル-6-メトキシキノリン-4-イル)アミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸第3級ブチルエステル
参考例59で得られた4-({[8-ブロモ-3-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシキノリン-4-イル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-カルボン酸第3級ブチルエステル(3.15g,6.56mmol)をジクロロメタン(30mL)に溶解し,二酸化マンガン(6.71g,65.6mmol)を加えて室温で7時間攪拌した。セライトろ過後,ろ液を減圧下濃縮し,残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)で精製して,標記化合物2.90g(92%)を黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.20-1.32(2H,m),1.46(9H,s),1.83-1.97(3H,m),2.69-2.82(2H,m),3.76-3.82(2H,m),3.91(3H,s),4.18(2H,brs),7.61(1H,d,J=2.7Hz),7.79(1H,d,J=2.7Hz),8.62(1H,s),9.91(1H,s),10.21-10.23(1H,m).
[参考例61]4-{[(8-ブロモ-3-ヒドロキシ-6-メトキシキノリン-4-イル)アミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸第3級ブチルエステル
参考例60で得られた4-{[(8-ブロモ-3-ホルミル-6-メトキシキノリン-4-イル)アミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸第3級ブチルエステル(2.90g,6.06mmol)をメタノール:ジクロロメタン=1:1混合溶媒(60mL)に溶解し,-15℃で攪拌しながら炭酸カリウム(2.51g,18.2mmol),m-クロロ過安息香酸(3.14g,18.2mmol)を加え,0℃で2時間攪拌した。氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え,さらに2時間攪拌した。クロロホルムで抽出を行い,無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し,残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)で精製して,標記化合物2.13g(4.57mmol,76%)を黄色泡状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.18-1.30(3H,m),1.45(9H,s),1.66-1.81(3H,m),2.60-2.74(3H,m),3.44(2H,d,J=5.6Hz),3.91(3H,s),4.03-4.19(2H,m),7.19(1H,d,J=2.7Hz),7.52(1H,d,J=2.4Hz),8.28(1H,s).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.20-1.32(2H,m),1.46(9H,s),1.83-1.97(3H,m),2.69-2.82(2H,m),3.76-3.82(2H,m),3.91(3H,s),4.18(2H,brs),7.61(1H,d,J=2.7Hz),7.79(1H,d,J=2.7Hz),8.62(1H,s),9.91(1H,s),10.21-10.23(1H,m).
[参考例61]4-{[(8-ブロモ-3-ヒドロキシ-6-メトキシキノリン-4-イル)アミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸第3級ブチルエステル
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.18-1.30(3H,m),1.45(9H,s),1.66-1.81(3H,m),2.60-2.74(3H,m),3.44(2H,d,J=5.6Hz),3.91(3H,s),4.03-4.19(2H,m),7.19(1H,d,J=2.7Hz),7.52(1H,d,J=2.4Hz),8.28(1H,s).
[参考例62]4-[(7-ブロモ-9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボン酸第3級ブチルエステル
参考例61で得られた4-{[(8-ブロモ-3-ヒドロキシ-6-メトキシキノリン-4-イル)アミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸第3級ブチルエステル(1.00g,2.14mmol)をN,N-ジメチルアセトアミド(10mL)に溶解し,室温で炭酸カリウム(1.78g,12.87mmol),1,2-ジブロモエタン(0.55mL,6.43mmol)を加え,80℃で3時間攪拌した。放冷後,ジエチルエーテルを加え,水,飽和食塩水で洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ液を減圧下濃縮し,残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)で精製して,標記化合物654mg(62%)を白色泡状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.25-1.42(3H,m),1.48(9H,s),1.93-2.05(3H,m),2.70-2.81(2H,m),2.96-3.01(2H,m),3.28(2H,t,J=4.3Hz),3.91(3H,s),4.18-4.28(3H,m),7.26(1H,s),7.56(1H,d,J=2.7Hz),8.50(1H,s).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.25-1.42(3H,m),1.48(9H,s),1.93-2.05(3H,m),2.70-2.81(2H,m),2.96-3.01(2H,m),3.28(2H,t,J=4.3Hz),3.91(3H,s),4.18-4.28(3H,m),7.26(1H,s),7.56(1H,d,J=2.7Hz),8.50(1H,s).
[参考例63]4-({7-[(1E)-3-エトキシ-3-オキソプロペン-1-イル]-9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル}メチル)ピペリジン-1-カルボン酸第3級ブチルエステル
参考例62で得られた4-[(7-ブロモ-9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボン酸第3級ブチルエステル(654mg,1.33mmol),炭酸カリウム(368mg,2.66mmol),臭化テトラブチルアンモニウム(866mg,2.66mmol)をN,N-ジメチルアセトアミド(7mL)に溶解し,窒素雰囲気下,アクリル酸エチルエステル(0.361mL,3.33mmol),ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(95mg,0.133mmol)を加えた。窒素置換操作を3回行い,120℃で13時間攪拌した。放冷後,水を加えてクロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後,減圧下溶媒を留去し,得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製して,標記化合物327.2mg(0.640mmol,48%)を黄橙色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.23-1.33(4H,m),1.36(3H,t,J=7.2Hz),1.48(9H,s),1.93-2.06(3H,m),2.70-2.82(2H,m),3.00(2H,d,J=7.1Hz),3.29(2H,t,J=4.3Hz),3.93(3H,s),4.25(2H,t,J=4.4Hz),4.30(2H,q,J=7.2Hz),6.68(1H,d,J=16.1Hz),7.33(1H,d,J=2.7Hz),7.43(1H,d,J=2.4Hz),8.44(1H,s),8.81(1H,d,J=16.6Hz).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.23-1.33(4H,m),1.36(3H,t,J=7.2Hz),1.48(9H,s),1.93-2.06(3H,m),2.70-2.82(2H,m),3.00(2H,d,J=7.1Hz),3.29(2H,t,J=4.3Hz),3.93(3H,s),4.25(2H,t,J=4.4Hz),4.30(2H,q,J=7.2Hz),6.68(1H,d,J=16.1Hz),7.33(1H,d,J=2.7Hz),7.43(1H,d,J=2.4Hz),8.44(1H,s),8.81(1H,d,J=16.6Hz).
[参考例64](2E)-3-[9-メトキシ-1-(ピペリジン-4-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-7-イル]アクリル酸エチルエステル
参考例63で得られた4-({7-[(1E)-3-エトキシ-3-オキソプロペン-1-イル]-9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル}メチル)ピペリジン-1-カルボン酸第3級ブチルエステル(327.2mg,0.640mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解し,氷冷下,トリフルオロ酢酸(1mL)を加え23時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し,氷冷下,飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にした。クロロホルム:メタノール:水=20:3:1下層溶媒で抽出を行い,抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後,減圧下溶媒を留去して,標記化合物272.4mg(定量的)を褐色泡状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.20-1.42(6H,m),1.93-2.04(3H,m),2.65-2.74(2H,m),2.99(2H,d,J=6.8Hz),3.16-3.24(2H,m),3.29(2H,t,J=4.4Hz),3.95(3H,s),4.25(2H,t,J=4.3Hz),4.31(2H,q,J=7.2Hz),6.68(1H,d,J=16.1Hz),7.38-7.45(2H,m),8.44(1H,s),8.81(1H,d,J=16.1Hz).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.20-1.42(6H,m),1.93-2.04(3H,m),2.65-2.74(2H,m),2.99(2H,d,J=6.8Hz),3.16-3.24(2H,m),3.29(2H,t,J=4.4Hz),3.95(3H,s),4.25(2H,t,J=4.3Hz),4.31(2H,q,J=7.2Hz),6.68(1H,d,J=16.1Hz),7.38-7.45(2H,m),8.44(1H,s),8.81(1H,d,J=16.1Hz).
[参考例65](2E)-3-[1-({1-[2-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}メチル)-9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-7-イル]アクリル酸エチルエステル
参考例64で得られた(2E)-3-[9-メトキシ-1-(ピペリジン-4-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-7-イル]アクリル酸エチルエステル(198mg,0.481mmol),2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルアセトアルデヒド(102.9mg,0.577mmol)をメタノール:ジクロロメタン=1:1混合溶媒(10mL)に懸濁させ,氷冷下で酢酸(0.041mL,0.722mmol),水素化シアノホウ素ナトリウム(35mg,0.529mmol)を加え,室温で29時間攪拌した。氷冷下で2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルアセトアルデヒド(200mg,1.122mmol)のメタノール:ジクロロメタン=1:1(4mL)溶液,酢酸(0.041mL,0.722mmol),水素化シアノホウ素ナトリウム(38mg,0.529mmol)を加え,さらに室温で13時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後に残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)で精製して,標記化合物233.9mg(85%)を淡黄色泡状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.36(3H,t,J=7.2Hz),1.53-1.61(2H,m),1.89-2.20(3H,m),2.73-3.13(5H,m),3.24-3.32(3H,m),3.96(4H,d,J=19.3Hz),4.21-4.33(11H,m),6.64-6.86(4H,m),7.22-7.37(1H,m),7.41-7.47(1H,m),8.43(1H,s),8.81(1H,d,J=16.3Hz).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.36(3H,t,J=7.2Hz),1.53-1.61(2H,m),1.89-2.20(3H,m),2.73-3.13(5H,m),3.24-3.32(3H,m),3.96(4H,d,J=19.3Hz),4.21-4.33(11H,m),6.64-6.86(4H,m),7.22-7.37(1H,m),7.41-7.47(1H,m),8.43(1H,s),8.81(1H,d,J=16.3Hz).
[実施例25](2E)-3-[1-({1-[2-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}メチル)-9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-7-イル]アクリル酸
参考例65で得られた(2E)-3-[1-({1-[2-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}メチル)-9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-7-イル]アクリル酸エチルエステル(233.9mg,0.408mmol)を90%エタノール水溶液(10mL)に懸濁し,氷冷下,20%水酸化ナトリウム水溶液(0.343mL,2.856mmol)を加えて,50℃で4時間攪拌した。放冷後,減圧下溶媒を留去し,残留物を水に溶解し,氷冷下1規定塩酸を加え中和した。クロロホルム:メタノール:水=7:3:1下層溶媒で抽出を行い,抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後,減圧下溶媒を留去し,得られた固体をメタノール-ジクロロメタンに懸濁し,ヘキサンを加えて超音波処理を行った。生じた固体をろ取して,標記化合物166mg(64%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.63(1H,brs),2.16(2H,brs),2.81-3.07(5H,m),3.22-3.33(8H,m),3.64(1H,brs),3.96(3H,s),4.16-4.30(7H,m),6.69-6.86(4H,m),7.31(1H,brs),7.68(1H,brs),8.42(1H,s),8.73(1H,d,J=16.3Hz).
MS(ESI)m/z:546(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.63(1H,brs),2.16(2H,brs),2.81-3.07(5H,m),3.22-3.33(8H,m),3.64(1H,brs),3.96(3H,s),4.16-4.30(7H,m),6.69-6.86(4H,m),7.31(1H,brs),7.68(1H,brs),8.42(1H,s),8.73(1H,d,J=16.3Hz).
MS(ESI)m/z:546(M+H)+.
[参考例66]{トランス-4-[(7-シアノ-9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキシル}カルバミン酸第3級ブチルエステル
参考例53で得られた{トランス-4-[(7-ブロモ-9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキシル}カルバミン酸第3級ブチルエステル(474mg,0.935mmol),シアン化亜鉛(224mg,1.871mmol),トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(86.1mg,0.094mmol),1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(53.7mg,0.094mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)に懸濁し,3回窒素置換を行い,100℃で18時間攪拌した。放冷後,反応液へクロロホルムを加え,水で洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後,減圧下溶媒を留去し,残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製して,標記化合物287.7mg(68%)を黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.11-1.31(4H,m),1.44(9H,s),1.78(1H,brs),2.07-2.16(4H,m),2.93(2H,d,J=7.3Hz),3.25(2H,t,J=4.5Hz),3.45(1H,brs),3.91(3H,s),4.22(2H,t,J=4.4Hz),4.41(1H,brs),7.48(1H,d,J=2.7Hz),7.54(1H,d,J=2.9Hz),8.51(1H,s).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.11-1.31(4H,m),1.44(9H,s),1.78(1H,brs),2.07-2.16(4H,m),2.93(2H,d,J=7.3Hz),3.25(2H,t,J=4.5Hz),3.45(1H,brs),3.91(3H,s),4.22(2H,t,J=4.4Hz),4.41(1H,brs),7.48(1H,d,J=2.7Hz),7.54(1H,d,J=2.9Hz),8.51(1H,s).
[参考例67]1-[(トランス-4-アミノシクロヘキシル)メチル]-9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-7-カルボニトリル
参考例66で得られた{トランス-4-[(7-シアノ-9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキシル}カルバミン酸第3級ブチルエステル(288mg,0.636mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解させ,氷冷下トリフルオロ酢酸(1mL)を加えて4時間攪拌した。減圧下溶媒を留去後,残留物をクロロホルム:メタノール:水=7:3:1下層溶媒に溶解し,飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性に調整した。有機層を分離し,無水硫酸ナトリウムで乾燥した後,ろ過し,ろ液を減圧下濃縮した。標記化合物334mg(定量的)を茶褐色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.18(4H,t,J=9.4Hz),1.75-1.86(1H,m),1.94-2.00(2H,m),2.04-2.10(2H,m),2.34(1H,s),2.69(1H,brs),2.93(2H,d,J=7.3Hz),3.26(2H,t,J=4.4Hz),3.91(3H,s),4.22(2H,t,J=4.4Hz),7.12-7.24(1H,m),7.50-7.55(2H,m),8.51(1H,s).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.18(4H,t,J=9.4Hz),1.75-1.86(1H,m),1.94-2.00(2H,m),2.04-2.10(2H,m),2.34(1H,s),2.69(1H,brs),2.93(2H,d,J=7.3Hz),3.26(2H,t,J=4.4Hz),3.91(3H,s),4.22(2H,t,J=4.4Hz),7.12-7.24(1H,m),7.50-7.55(2H,m),8.51(1H,s).
[実施例26]9-メトキシ-1-[(トランス-4-{[(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)メチル]-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-7-カルボニトリル
参考例67で得られた1-[(トランス-4-アミノシクロヘキシル)メチル]-9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-7-カルボニトリル(224mg,0.636mmol),3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルバアルデヒド(国際公開第2006/032466号等に記載,125mg,0.700mmol)をメタノール:ジクロロメタン=1:1混合溶媒(10mL)に懸濁させ,氷冷下で酢酸(0.055mL,0.954mmol),水素化シアノホウ素ナトリウム(46mg,0.700mmol)を加え,室温で18時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後に残留物をクロロホルム:メタノール:水=7:3:1下層溶媒に溶解し,飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後,ろ過し,減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)で精製して,標記化合物219.9mg(67%)を薄黄色泡状物として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.07-1.19(4H,m),1.88(1H,brs),1.94-2.04(4H,m),2.41(2H,brs),2.95(2H,d,J=7.1Hz),3.24-3.29(2H,m),3.72(2H,s),3.93(3H,s),4.22-4.26(2H,m),4.61(2H,s),7.03(1H,d,J=8.1Hz),7.30(1H,d,J=8.1Hz),7.54(1H,d,J=2.7Hz),7.85(1H,d,J=2.7Hz),8.47(1H,s),11.15(1H,brs).
MS(ESI)m/z:515(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.07-1.19(4H,m),1.88(1H,brs),1.94-2.04(4H,m),2.41(2H,brs),2.95(2H,d,J=7.1Hz),3.24-3.29(2H,m),3.72(2H,s),3.93(3H,s),4.22-4.26(2H,m),4.61(2H,s),7.03(1H,d,J=8.1Hz),7.30(1H,d,J=8.1Hz),7.54(1H,d,J=2.7Hz),7.85(1H,d,J=2.7Hz),8.47(1H,s),11.15(1H,brs).
MS(ESI)m/z:515(M+H)+.
[参考例68]{トランス-4-[(7-シアノ-9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキシル}[(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル)メチル]カルバミン酸第3級ブチルエステル
実施例26で得られた9-メトキシ-1-[(トランス-4-{[(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)メチル]-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-7-カルボニトリル(126.7mg,0.246mmol)をジクロロメタン(2mL)に溶解させ,氷冷下,トリエチルアミン(0.069mL,0.492mmol),ジ(第三級ブチル)ジカーボネート(80.5mg,0.369mmol)を加え,27時間攪拌した。反応液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え,ジクロロメタンで抽出し,無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後,減圧下溶媒を留去し,残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン-メタノール)で精製して,標記化合物225.4mg(定量的)を黄色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.16-1.30(2H,m),1.32-1.55(11H,m),1.66-1.92(3H,m),2.05-2.14(2H,m),2.91(2H,d,J=7.3Hz),3.19-3.25(2H,m),3.91(3H,s),4.18-4.24(2H,m),4.34(2H,brs),4.64(2H,s),5.27-5.29(1H,m),6.85-6.95(1H,m),7.18-7.23(1H,m),7.47(1H,s),7.52-7.56(1H,m),8.12-8.21(1H,m),8.50(1H,s).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.16-1.30(2H,m),1.32-1.55(11H,m),1.66-1.92(3H,m),2.05-2.14(2H,m),2.91(2H,d,J=7.3Hz),3.19-3.25(2H,m),3.91(3H,s),4.18-4.24(2H,m),4.34(2H,brs),4.64(2H,s),5.27-5.29(1H,m),6.85-6.95(1H,m),7.18-7.23(1H,m),7.47(1H,s),7.52-7.56(1H,m),8.12-8.21(1H,m),8.50(1H,s).
[参考例69][トランス-4-({7-[(Z)-アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル}メチル)シクロヘキシル][(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル)メチル]カルバミン酸第3級ブチルエステル
参考例68で得られた{トランス-4-[(7-シアノ-9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキシル}[(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル)メチル]カルバミン酸第3級ブチルエステル(183.9mg,0.299mmol)をエタノール(4mL)に溶解し,ヒドロキシルアミン塩酸塩(214mg,2.99mmol),炭酸ナトリウム(317mg,2.99mmol),水(1mL)を加え,7時間加熱還流させた。放冷後,減圧下溶媒を留去させ,残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)で精製して,標記化合物139.3mg(72%)を薄黄色非晶質固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.15-1.98(21H,m),2.03-2.12(2H,m),2.88-2.94(2H,m),3.20-3.25(2H,m),3.89(3H,s),4.16-4.21(2H,m),4.34(1H,brs),4.64(2H,s),6.65(1H,brs),7.20(1H,d,J=7.8Hz),7.31-7.34(1H,m),7.73-7.77(1H,m),8.30(1H,s).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.15-1.98(21H,m),2.03-2.12(2H,m),2.88-2.94(2H,m),3.20-3.25(2H,m),3.89(3H,s),4.16-4.21(2H,m),4.34(1H,brs),4.64(2H,s),6.65(1H,brs),7.20(1H,d,J=7.8Hz),7.31-7.34(1H,m),7.73-7.77(1H,m),8.30(1H,s).
[実施例27]9-メトキシ-1-[(トランス-4-{[(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)メチル]-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-7-カルボキサミドオキシム
参考例69で得られた[トランス-4-({7-[(Z)-アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル}メチル)シクロヘキシル][(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル)メチル]カルバミン酸第3級ブチルエステル(60.0mg,0.093mmol)をジクロロメタン(2mL)に溶解させ,氷冷下,トリフルオロ酢酸(0.5mL)を加えて4時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し,残留物をクロロホルム:メタノール:水=7:3:1下層溶媒に溶解した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性に調整し,クロロホルム:メタノール:水=7:3:1下層溶媒で抽出を行い,抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後,減圧下溶媒を留去し,残留物へジクロロメタン-ヘキサンを加え,超音波処理を行い,40℃で30分間スラリー攪拌を行った。放冷後,固体をろ取して,標記化合物35mg(69%)を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.07-1.27(2H,m),1.80-2.06(5H,m),2.31-2.48(2H,m),2.92(2H,d,J=7.6Hz),3.24-3.28(2H,m),3.29(2H,s),3.71(2H,brs),3.88(3H,s),4.21-4.25(2H,m),4.60-4.62(2H,m),6.51(2H,brs),7.03(1H,d,J=8.0Hz),7.30(1H,d,J=8.0Hz),7.33(1H,d,J=2.9Hz),7.50(1H,d,J=2.7Hz),8.34(1H,s),9.68(1H,s),11.15(1H,brs).
MS(ESI)m/z:548(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.07-1.27(2H,m),1.80-2.06(5H,m),2.31-2.48(2H,m),2.92(2H,d,J=7.6Hz),3.24-3.28(2H,m),3.29(2H,s),3.71(2H,brs),3.88(3H,s),4.21-4.25(2H,m),4.60-4.62(2H,m),6.51(2H,brs),7.03(1H,d,J=8.0Hz),7.30(1H,d,J=8.0Hz),7.33(1H,d,J=2.9Hz),7.50(1H,d,J=2.7Hz),8.34(1H,s),9.68(1H,s),11.15(1H,brs).
MS(ESI)m/z:548(M+H)+.
[参考例70](2E)-3-{1-[(トランス-4-{(第3級ブトキシカルボニル)[(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)メチル]-9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-7-イル}アクリル酸エチルエステル
参考例56で得られた(2E)-3-{9-メトキシ-1-[(トランス-4-{[(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)メチル]-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-7-イル}アクリル酸エチルエステル(242.7mg,0.413mmol)をジクロロメタン(4mL)に溶解し,氷冷下,トリエチルアミン(0.115mL,0.826mmol),ジ(第三級ブチル)ジカーボネート(136mg,0.620mmol)を加え,17時間攪拌した。クロロホルムを加えて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後,減圧下溶媒を留去し,残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製して,標記化合物207.5mg(73%)を黄色泡状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.26-1.53(5H,m),1.34(3H,t,J=7.2Hz),1.55(9H,s),1.72(1H,brs),1.82(2H,brs),2.02(1H,s),2.06-2.13(2H,m),2.92(2H,d,J=7.3Hz),3.19-3.24(2H,m),3.90(3H,s),4.17-4.21(2H,m),4.27(2H,q,J=7.2Hz),4.34(1H,brs),4.64(2H,s),6.66(1H,d,J=16.3Hz),6.89(1H,brs),7.18-7.22(1H,m),7.30-7.33(1H,m),7.39-7.41(1H,m),8.01-8.12(1H,m),8.40(1H,s),8.78(1H,d,J=16.1Hz).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.26-1.53(5H,m),1.34(3H,t,J=7.2Hz),1.55(9H,s),1.72(1H,brs),1.82(2H,brs),2.02(1H,s),2.06-2.13(2H,m),2.92(2H,d,J=7.3Hz),3.19-3.24(2H,m),3.90(3H,s),4.17-4.21(2H,m),4.27(2H,q,J=7.2Hz),4.34(1H,brs),4.64(2H,s),6.66(1H,d,J=16.3Hz),6.89(1H,brs),7.18-7.22(1H,m),7.30-7.33(1H,m),7.39-7.41(1H,m),8.01-8.12(1H,m),8.40(1H,s),8.78(1H,d,J=16.1Hz).
[参考例71]3-{1-[(トランス-4-{(第3級ブトキシカルボニル)[(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)メチル]-9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-7-イル}-2,3-ジヒドロキシプロパン酸エチルエステル
参考例70で得られた(2E)-3-{1-[(トランス-4-{(第3級ブトキシカルボニル)[(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)メチル]-9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-7-イル}アクリル酸エチルエステル(207.5mg,0.302mmol)をテトラヒドロフラン:水:アセトン=2:1:2混合溶媒(5mL)に溶解し,氷冷下,N-メチルモルホリン-N-オキシド(81.6mg,0.604mmol),酸化オスミウム(触媒量)を加え,29時間攪拌した。クロロホルムを加え,飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後,減圧下溶媒を留去し,残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)で精製して,標記化合物190.2mg(87%)を褐色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.27(3H,t,J=7.2Hz),1.33-1.41(6H,m),1.54(9H,s),1.83(4H,brs),2.06-2.10(2H,m),2.93(2H,d,J=7.3Hz),3.21-3.23(2H,m),3.88(3H,s),4.17-4.20(2H,m),4.22-4.25(2H,m),4.33(2H,brs),4.51(1H,d,J=3.2Hz),4.64(2H,s),5.43(1H,d,J=3.2Hz),6.89(1H,s),7.10(1H,brs),7.17-7.19(1H,m),7.94-7.97(1H,m),8.23(1H,s).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.27(3H,t,J=7.2Hz),1.33-1.41(6H,m),1.54(9H,s),1.83(4H,brs),2.06-2.10(2H,m),2.93(2H,d,J=7.3Hz),3.21-3.23(2H,m),3.88(3H,s),4.17-4.20(2H,m),4.22-4.25(2H,m),4.33(2H,brs),4.51(1H,d,J=3.2Hz),4.64(2H,s),5.43(1H,d,J=3.2Hz),6.89(1H,s),7.10(1H,brs),7.17-7.19(1H,m),7.94-7.97(1H,m),8.23(1H,s).
[参考例72]2,3-ジヒドロキシ-3-{9-メトキシ-1-[(トランス-4-{[(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)メチル]-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-7-イル}プロパン酸エチルエステル
参考例71で得られた3-{1-[(トランス-4-{(第3級ブトキシカルボニル)[(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)メチル]-9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-7-イル}-2,3-ジヒドロキシプロパン酸エチルエステル(190.2mg,0.264mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解させ,氷冷下,トリフルオロ酢酸(1mL)を加えて2時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し,残留物をクロロホルム:メタノール:水=7:3:1下層溶媒に溶解し,氷冷下,飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性に調整した。有機層を分離し,無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後,減圧下溶媒を留去し,残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)で精製して,標記化合物134.2mg(82%)を褐色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.10-1.24(4H,m),1.27(3H,t,J=7.1Hz),1.80-1.91(4H,m),2.05-2.12(4H,m),2.47-2.56(1H,m),2.95(2H,d,J=7.1Hz),3.26(2H,t,J=4.4Hz),3.82(2H,s),3.88(3H,s),4.18-4.23(3H,m),4.23-4.26(1H,m),4.51-4.53(1H,m),4.63(2H,s),5.43(1H,d,J=2.9Hz),6.91(1H,d,J=8.3Hz),7.10(1H,d,J=2.7Hz),7.19(1H,d,J=8.0Hz),7.22(1H,d,J=2.7Hz),8.24(1H,s).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.10-1.24(4H,m),1.27(3H,t,J=7.1Hz),1.80-1.91(4H,m),2.05-2.12(4H,m),2.47-2.56(1H,m),2.95(2H,d,J=7.1Hz),3.26(2H,t,J=4.4Hz),3.82(2H,s),3.88(3H,s),4.18-4.23(3H,m),4.23-4.26(1H,m),4.51-4.53(1H,m),4.63(2H,s),5.43(1H,d,J=2.9Hz),6.91(1H,d,J=8.3Hz),7.10(1H,d,J=2.7Hz),7.19(1H,d,J=8.0Hz),7.22(1H,d,J=2.7Hz),8.24(1H,s).
[実施例28]2,3-ジヒドロキシ-3-{9-メトキシ-1-[(トランス-4-{[(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)メチル]-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-7-イル}プロパン酸
参考例72で得られた2,3-ジヒドロキシ-3-{9-メトキシ-1-[(トランス-4-{[(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)メチル]-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-7-イル}プロパン酸エチルエステル(134.2mg,0.216mmol)を90%エタノール水溶液(10mL)に懸濁し,氷冷下,20%水酸化ナトリウム水溶液(0.216mL,1.080mmol)を加えて,50℃で2時間攪拌した。放冷後,減圧下溶媒を留去し,残留物を水に溶解し,氷冷下,1規定塩酸を加えて中和した。減圧下溶媒を留去し,残留物にメタノールを加えて超音波処理を行い,40℃で30分間スラリー攪拌した。不溶物をろ去後,ろ液を減圧濃縮し,残留物にジエチルエーテルを加えて超音波処理を行った。生じた固体をろ取し,イオン交換樹脂(HP20,水-メタノール)で精製を行って,標記化合物8mg(6%)を薄褐色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.07-1.24(4H,m),1.82-2.09(5H,m),2.40-2.49(1H,m),2.84-2.98(2H,m),3.15-3.33(2H,m),3.72(1H,s),3.85(3H,s),3.91(1H,d,J=2.4Hz),4.12(1H,s),4.15-4.25(2H,m),4.61(2H,s),5.73-5.78(1H,m),5.96(1H,d,J=2.4Hz),6.47(1H,m),6.81(1H,m),7.04(1H,d,J=8.0Hz),7.13(1H,d,J=2.9Hz),7.27-7.32(2H,m),8.28(1H,s),8.48(1H,s),11.17(1H,brs).
MS(ESI)m/z:594(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.07-1.24(4H,m),1.82-2.09(5H,m),2.40-2.49(1H,m),2.84-2.98(2H,m),3.15-3.33(2H,m),3.72(1H,s),3.85(3H,s),3.91(1H,d,J=2.4Hz),4.12(1H,s),4.15-4.25(2H,m),4.61(2H,s),5.73-5.78(1H,m),5.96(1H,d,J=2.4Hz),6.47(1H,m),6.81(1H,m),7.04(1H,d,J=8.0Hz),7.13(1H,d,J=2.9Hz),7.27-7.32(2H,m),8.28(1H,s),8.48(1H,s),11.17(1H,brs).
MS(ESI)m/z:594(M+H)+.
[参考例73][トランス-4-({7-[(Z)-(アセトキシイミノ)(アミノ)メチル]-9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル}メチル)シクロヘキシル][(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル)メチル]カルバミン酸 第3級ブチルエステル
参考例69で得られた[トランス-4-({7-[(Z)-アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル}メチル)シクロヘキシル][(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル)メチル]カルバミン酸第3級ブチルエステル(40.9mg,0.063mmol)をテトラヒドロフラン(1mL)に溶解し,氷冷下,第3級ブトキシカリウム(7.1mg,0.063mmol),塩化アセチル(0.014mL,0.189mmol)を加え,13時間攪拌した。反応液に水を加え,酢酸エチルで抽出を行い,飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後,ろ過し,減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)で精製して,標記化合物47.7mg(定量的)を薄黄色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.13-1.55(15H,m),1.78-1.88(3H,m),2.03-2.12(2H,m),2.25(3H,s),2.92(2H,d,J=7.3Hz),3.20-3.26(2H,m),3.90(3H,s),4.16-4.23(2H,m),4.29-4.45(2H,m),4.64(2H,s),6.85-6.96(1H,m),7.18-7.23(1H,m),7.35-7.39(1H,m),7.92-7.94(1H,m),8.24(1H,brs),8.29(1H,s).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.13-1.55(15H,m),1.78-1.88(3H,m),2.03-2.12(2H,m),2.25(3H,s),2.92(2H,d,J=7.3Hz),3.20-3.26(2H,m),3.90(3H,s),4.16-4.23(2H,m),4.29-4.45(2H,m),4.64(2H,s),6.85-6.96(1H,m),7.18-7.23(1H,m),7.35-7.39(1H,m),7.92-7.94(1H,m),8.24(1H,brs),8.29(1H,s).
[実施例29]9-メトキシ-1-[(トランス-4-{[(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)メチル]-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-7-カルボキサミド O-アセチルオキシム
参考例73で得られた[トランス-4-({7-[(Z)-(アセトキシイミノ)(アミノ)メチル]-9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル}メチル)シクロヘキシル][(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル)メチル]カルバミン酸第3級ブチルエステル(47.7mg,0.069mmol)をジクロロメタン(4mL)に溶解し,氷冷下トリフルオロ酢酸(0.5mL)を加えて,5時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し,残留物をクロロホルム:メタノール:水=7:3:1下層溶媒に溶解し,氷冷下,飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性に調整した。有機層を分離し,無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後,減圧下溶媒を留去し,残留物を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:水=7:3:1下層溶媒)で精製して,標記化合物5.3mg(13%)を薄ピンク色固体として得た。
MS(ESI)m/z:590(M+H)+.
MS(ESI)m/z:590(M+H)+.
[参考例74][トランス-4-({7-[アミノ(イミノ)メチル]-9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル}メチル)シクロヘキシル][(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル)メチル]カルバミン酸第3級ブチルエステル
参考例69で得られた[トランス-4-({7-[(Z)-アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル}メチル)シクロヘキシル][(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル)メチル]カルバミン酸第3級ブチルエステル(57.6mg,0.089mmol)をメタノール(1mL)に溶解し,10%パラジウム炭素触媒(M,約50%含水,25mg),無水酢酸(0.1mL)を加えて,水素雰囲気下19時間攪拌した。触媒をセライトろ去後,減圧下溶媒を留去して,標記化合物44.5mg(79%)を赤色油状物として得た。
MS(ESI)m/z:632(M+H)+.
MS(ESI)m/z:632(M+H)+.
[実施例30]9-メトキシ-1-[(トランス-4-{[(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)メチル]-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-7-カルボキサミジン
参考例74で得られた[トランス-4-({7-[アミノ(イミノ)メチル]-9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル}メチル)シクロヘキシル][(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル)メチル]カルバミン酸第3級ブチルエステル(44.5mg,0.070mmol)をジクロロメタン(4mL)に溶解し,氷冷下でトリフルオロ酢酸(0.5mL)を加えて,3時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し,残留物をクロロホルム:メタノール:水=7:3:1下層溶媒に溶解し,氷冷下,飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性に調整した。有機層を分離し,無水硫酸ナトリウムで乾燥後,ろ過し,減圧下溶媒を留去した。残留物へジクロロメタン-ヘキサンを加えてトリチュレートして固体をろ取し,標記化合物6.3mg(17%)を薄ピンク色固体として得た。
MS(ESI)m/z:532(M+H)+.
MS(ESI)m/z:532(M+H)+.
[参考例75][トランス-4-({7-[(Z)-アミノ(メトキシイミノ)メチル]-9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル}メチル)シクロヘキシル][(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル)メチル]カルバミン酸第3級ブチルエステル
参考例69で得られた[トランス-4-({7-[(Z)-アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル}メチル)シクロヘキシル][(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル)メチル]カルバミン酸第3級ブチルエステル(58.6mg,0.090mmol)をテトラヒドロフラン(2mL)に溶解し,氷冷下,第3級ブトキシカリウム(10.2mg,0.090mmol),ヨウ化メチル(0.017mL,0.270mmol)を加え,18時間攪拌した。氷冷下,さらに第3級ブトキシカリウム(10.2mg,0.090mmol),ヨウ化メチル(0.017mL,0.270mmol)を加え,3時間攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈し,水で洗浄した後,無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後,減圧下溶媒を留去し,残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)で精製して,標記化合物30mg(50%)を薄黄色油状物として得た。
MS(ESI)m/z:662(M+H)+.
MS(ESI)m/z:662(M+H)+.
[実施例31]9-メトキシ-1-[(トランス-4-{[(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)メチル]-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-7-カルボキサミド O-メチルオキシム
参考例75で得られた[トランス-4-({7-[(Z)-アミノ(メトキシイミノ)メチル]-9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル}メチル)シクロヘキシル][(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル)メチル]カルバミン酸第3級ブチルエステル(30mg,0.045mmol)をジクロロメタン(3mL)に溶解し,氷冷下でトリフルオロ酢酸(0.4mL)を加えて,3時間攪拌した。さらに氷冷下,トリフルオロ酢酸(1mL)を加え2時間攪拌した後に,減圧下溶媒を留去した。残留物をクロロホルム:メタノール:水=7:3:1下層溶媒に溶解し,氷冷下,飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性に調整した。有機層を分離し,無水硫酸ナトリウムで乾燥後,濾過した。ろ液を減圧下濃縮し,残留物へ酢酸エチル-ヘキサンを加えてトリチュレートして固体をろ取し,標記化合物15.0mg(59%)を薄ピンク色固体として得た。
MS(ESI)m/z:562(M+H)+.
MS(ESI)m/z:562(M+H)+.
[参考例76]5-[1-({トランス-4-[(第3級ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}メチル)-9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-7-イル]チオフェン-2-カルボン酸
参考例53で得られた{トランス-4-[(7-ブロモ-9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキシル}カルバミン酸第3級ブチルエステル(100mg,0.197mmol),ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(7.2mg,0.010mmol),5-(ジヒドロキシボリル)-2-チオフェンカルボン酸(53.6mg,0.296mmol),炭酸ナトリウム(31.4mg,0.296mmol)を水:1,2-ジメトキシエタン:エタノール=1:5:3混合溶媒(9mL)に懸濁し,80℃で11時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し,残留物へ1規定塩酸を加えてクロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後,ろ過し,減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:水=20:3:1下層溶媒)で精製して,標記化合物102.7mg(94%)を褐色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.09-1.31(6H,m),1.44(9H,s),2.07-2.16(4H,m),2.90-2.97(2H,m),3.22-3.28(2H,m),3.46(1H,brs),3.92(3H,s),4.18-4.24(2H,m),4.40-4.46(1H,m),7.25-7.31(1H,m),7.54-7.58(1H,m),7.62-7.67(1H,m),7.82-7.86(1H,m),8.43-8.46(1H,m).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.09-1.31(6H,m),1.44(9H,s),2.07-2.16(4H,m),2.90-2.97(2H,m),3.22-3.28(2H,m),3.46(1H,brs),3.92(3H,s),4.18-4.24(2H,m),4.40-4.46(1H,m),7.25-7.31(1H,m),7.54-7.58(1H,m),7.62-7.67(1H,m),7.82-7.86(1H,m),8.43-8.46(1H,m).
[参考例77]5-[1-({トランス-4-[(第3級ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}メチル)-9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-7-イル]チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
参考例76で得られた5-[1-({トランス-4-[(第3級ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}メチル)-9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-7-イル]チオフェン-2-カルボン酸(67.1mg,0.121mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解し,炭酸ナトリウム(15.4mg,0.145mmol),ヨウ化メチル(0.076mL,0.121mmol)を加え,19時間攪拌した。水を加え,クロロホルム:メタノール:水=7:3:1下層溶媒で抽出し,抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後,減圧下溶媒を留去し,残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製して,標記化合物50.4mg(74%)を黄色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.16-1.26(5H,m),1.44(9H,s),2.13(4H,s),2.96(2H,d,J=7.1Hz),3.26(2H,t,J=4.5Hz),3.46(1H,s),3.89(3H,s),3.92(3H,s),4.23(2H,t,J=4.3Hz),4.37-4.46(1H,m),7.27-7.29(1H,m),7.56(1H,m),7.63(1H,d,J=4.1Hz),7.79(1H,d,J=3.9Hz),8.46(1H,s).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.16-1.26(5H,m),1.44(9H,s),2.13(4H,s),2.96(2H,d,J=7.1Hz),3.26(2H,t,J=4.5Hz),3.46(1H,s),3.89(3H,s),3.92(3H,s),4.23(2H,t,J=4.3Hz),4.37-4.46(1H,m),7.27-7.29(1H,m),7.56(1H,m),7.63(1H,d,J=4.1Hz),7.79(1H,d,J=3.9Hz),8.46(1H,s).
[参考例78]5-{1-[(トランス-4-アミノシクロヘキシル)メチル]-9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-7-イル}チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
参考例77で得られた5-[1-({トランス-4-[(第3級ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}メチル)-9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-7-イル]チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(50.4mg,0.089mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解させ,氷冷下トリフルオロ酢酸(1mL)を加えて2時間攪拌した。減圧下溶媒を留去後,残留物をクロロホルム:メタノール:水=7:3:1下層溶媒に溶解し,飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性に調整した。有機層を分離し,無水硫酸ナトリウムで乾燥後,ろ過し,減圧下溶媒を留去した。標記化合物33.4mg(80%)を薄黄色固体として得た。
[参考例79]5-{9-メトキシ-1-[(トランス-4-{[(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)メチル]-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-7-イル}チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
参考例78で得られた5-{1-[(トランス-4-アミノシクロヘキシル)メチル]-9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-7-イル}チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(33.4mg,0.071mmol),3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルバアルデヒド(国際公開第2006/032466号等に記載,14.0mg,0.079mmol)をメタノール:ジクロロメタン=1:1混合溶媒(2mL)に懸濁させ,氷冷下で酢酸(0.006ml,0.107mmol),水素化シアノホウ素ナトリウム(5.2mg,0.079mmol)を加え,室温で13時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後に残留物をクロロホルム:メタノール:水=7:3:1下層溶媒に溶解し,飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後,ろ過し,減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)で精製して,標記化合物53.9mg(定量的)を黄色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.13-1.31(5H,m),1.81-1.91(1H,m),2.06-2.14(4H,m),2.48-2.57(1H,m),2.95(2H,d,J=7.3Hz),3.28(2H,t,J=4.4Hz),3.83(2H,s),3.89(3H,s),3.93(3H,s),4.23(2H,t,J=4.3Hz),4.63(2H,s),6.92(1H,d,J=8.3Hz),7.19(1H,d,J=8.3Hz),7.31(1H,d,J=2.7Hz),7.56(1H,d,J=2.7Hz),7.64(1H,d,J=3.9Hz),7.79(1H,d,J=4.1Hz),8.46(1H,s).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.13-1.31(5H,m),1.81-1.91(1H,m),2.06-2.14(4H,m),2.48-2.57(1H,m),2.95(2H,d,J=7.3Hz),3.28(2H,t,J=4.4Hz),3.83(2H,s),3.89(3H,s),3.93(3H,s),4.23(2H,t,J=4.3Hz),4.63(2H,s),6.92(1H,d,J=8.3Hz),7.19(1H,d,J=8.3Hz),7.31(1H,d,J=2.7Hz),7.56(1H,d,J=2.7Hz),7.64(1H,d,J=3.9Hz),7.79(1H,d,J=4.1Hz),8.46(1H,s).
[実施例32]5-{9-メトキシ-1-[(トランス-4-{[(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)メチル]-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-7-イル}チオフェン-2-カルボン酸
参考例79で得られた5-{9-メトキシ-1-[(トランス-4-{[(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)メチル]-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-7-イル}チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(53.9mg,0.071mmolとして)を90%エタノール水溶液(5mL)に懸濁し,氷冷下,20%水酸化ナトリウム水溶液(0.071mL,0.355mmol)を加えて,60℃で16時間攪拌した。放冷後,減圧下溶媒を留去し,残留物を水に溶解し,氷冷下1規定塩酸を加えて中和した。析出した固体をろ取し,ろ取物をメタノール-ジクロロメタンに懸濁した。不溶な固体をろ取して,標記化合物23mg(53%)を薄黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.10-1.27(4H,m),1.84-1.95(1H,m),1.98-2.10(4H,m),2.95(2H,d,J=7.3Hz),3.19-3.43(3H,m),3.81(2H,brs),3.81(2H,brs),3.93(3H,s),4.21-4.26(2H,m),4.63(2H,s),7.06(1H,d,J=8.3Hz),7.30(1H,d,J=2.4Hz),7.33(1H,d,J=8.1Hz),7.60(1H,d,J=3.9Hz),7.74(1H,d,J=2.4Hz),7.86(1H,d,J=4.2Hz),8.44(1H,s),11.22(1H,brs).
MS(ESI)m/z:616(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.10-1.27(4H,m),1.84-1.95(1H,m),1.98-2.10(4H,m),2.95(2H,d,J=7.3Hz),3.19-3.43(3H,m),3.81(2H,brs),3.81(2H,brs),3.93(3H,s),4.21-4.26(2H,m),4.63(2H,s),7.06(1H,d,J=8.3Hz),7.30(1H,d,J=2.4Hz),7.33(1H,d,J=8.1Hz),7.60(1H,d,J=3.9Hz),7.74(1H,d,J=2.4Hz),7.86(1H,d,J=4.2Hz),8.44(1H,s),11.22(1H,brs).
MS(ESI)m/z:616(M+H)+.
[参考例80](1SR,3SR,4SR)-4-[(第三級ブトキシカルボニル)アミノ]-3-(メトキシメトキシ)シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
窒素雰囲気下,室温で(クロロメチル)メチルエーテル(306μL,4.02mmol)を(1SR,3SR,4SR)-4-[(第三級ブトキシカルボニル)アミノ]-3-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(テトラヘドロン・アシンメトリー,2001年,12巻,3号,455-462項に記載,1.00g,3.66mmol)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(956μL,5.49mmol)のジクロロメタン(30mL)溶液に滴下した。滴下終了30分後に(クロロメチル)メチルエーテル(306μL,4.02mmol)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(956μL,5.49mmol)を追加し,さらに2時間後と5時間後に(クロロメチル)メチルエーテル(918μL,12.1mmol)とN,N-ジイソプロピルアミン(2.87mL,16.5mmol)をそれぞれ追加した。最後に試薬を追加してから42時間後に反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ,酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄後,無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し,ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1→3:1→2:1)で精製して標記化合物1.04g(90%)を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.21(1H,m),1.43(9H,s),1.46-1.57(2H,m),1.94(1H,m),2.23-2.37(3H,m),3.27(1H,dt,J=4.1,10.5Hz),3.36(1H,m),3.39(3H,s),3.67(3H,s),3.67(1H,d,J=7.1Hz),4.70(1H,br),4.71(1H,d,J=7.1Hz).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.21(1H,m),1.43(9H,s),1.46-1.57(2H,m),1.94(1H,m),2.23-2.37(3H,m),3.27(1H,dt,J=4.1,10.5Hz),3.36(1H,m),3.39(3H,s),3.67(3H,s),3.67(1H,d,J=7.1Hz),4.70(1H,br),4.71(1H,d,J=7.1Hz).
[参考例81][(1SR,2SR,4SR)-4-ヒドロキシメチル-2-(メトキシメトキシ)シクロヘキシル]カルバミン酸第三級ブチルエステル
参考例80で得られた(1SR,3SR,4SR)-4-[(第三級ブトキシカルボニル)アミノ]-3-(メトキシメトキシ)シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(1.04g,3.28mmol)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液に,窒素雰囲気下,室温で水素化ホウ素リチウム(71mg,3.28mmol)を加えた。室温で3時間撹拌した後に40℃に加熱してさらに20時間撹拌した。反応液を0℃に冷却し,メタノール(5mL)を加えた後,発泡に注意しながら1規定塩酸(5mL)を少しずつ加えた。発泡がおさまったら反応液を飽和炭酸水素ナトリウムに注ぎ,酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し,ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1→1:1→1:4)で精製して標記化合物906mg(96%)を無色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.02-1.21(3H,m),1.44(9H,s),1.56(1H,m),1.74(1H,m),2.14(1H,m),2.22(1H,m),3.26(1H,dt,J=4.4,9.4Hz),3.36(1H,m),3.40(3H,s),3.47(1H,dd,J=6.3,10.5Hz),3.51(1H,J=6.3,10.5Hz),4.60(1H,d,J=7.1Hz),4.72(1H,br),4.72(1H,d,J=7.1Hz).
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.02-1.21(3H,m),1.44(9H,s),1.56(1H,m),1.74(1H,m),2.14(1H,m),2.22(1H,m),3.26(1H,dt,J=4.4,9.4Hz),3.36(1H,m),3.40(3H,s),3.47(1H,dd,J=6.3,10.5Hz),3.51(1H,J=6.3,10.5Hz),4.60(1H,d,J=7.1Hz),4.72(1H,br),4.72(1H,d,J=7.1Hz).
[参考例82][(1SR,2SR,4SR)-4-(ヨードメチル)-2-(メトキシメトキシ)シクロヘキシル]カルバミン酸第三級ブチルエステル
参考例81で得られた[(1SR,2SR,4SR)-4-ヒドロキシメチル-2-(メトキシメトキシ)シクロヘキシル]カルバミン酸第三級ブチルエステル(900mg,3.11mmol),イミダゾール(233mg,3.42mmol)とトリフェニルホスフィン(897mg,3.42mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に,窒素雰囲気下,0℃でヨウ素(868mg,3.42mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液を少しずつ加えた。0℃で1.5時間撹拌した後に,反応液を10%チオ硫酸ナトリウム水溶液に注いだ。酢酸エチルで抽出した後,有機層を併せ,飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後,乾燥剤をろ去して,ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1→3:1→2:1)で精製して標記化合物971mg(78%)を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.07-1.28(3H,m),1.44(9H,s),1.53(1H,m),1.88(1H,m),2.18-2.24(2H,m),3.08-3.13(2H,m),3.30(1H,dt,J=4.2,10.5Hz),3.34(1H,m),3.40(3H,s),4.60(1H,d,J=7.1Hz),4.71(1H,br),4.72(1H,d,J=7.1Hz).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.07-1.28(3H,m),1.44(9H,s),1.53(1H,m),1.88(1H,m),2.18-2.24(2H,m),3.08-3.13(2H,m),3.30(1H,dt,J=4.2,10.5Hz),3.34(1H,m),3.40(3H,s),4.60(1H,d,J=7.1Hz),4.71(1H,br),4.72(1H,d,J=7.1Hz).
[参考例83]{(1SR,2SR,4SR)-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]-2-(メトキシメトキシ)シクロヘキシル}カルバミン酸第三級ブチルエステル
窒素雰囲気下,参考例8で得られた9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン(204mg,0.944mmol)のN,N-ジメチルアセトアミド(5mL)溶液に室温で水素化ナトリウム(油性,55%含有,82mg,1.89mmol)を加えた。同温度で2時間撹拌した後に0℃に冷却し,参考例82で得られた[(1SR,2SR,4SR)-4-(ヨードメチル)-2-(メトキシメトキシ)シクロヘキシル]カルバミン酸第三級ブチルエステル(490mg,1.23mmol)のN,N-ジメチルアセトアミド(5mL)溶液を10分間かけて滴下した。同温度で1時間撹拌した後に,飽和塩化アンモニウム水溶液(2mL)を加えた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ,ジクロロメタンで抽出した。有機層を併せて無水硫酸ナトリウムで乾燥し,乾燥剤をろ去後,ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1→2:1→1:2)で精製して標記化合物87.6mg(19%)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.22-1.36(3H,m),1.46(9H,s),1.93(1H,m),2.06(1H,m),2.31(1H,m),2.42(1H,m),2.98(1H,dd,J=7.3,13.7Hz),3.03(1H,dd,J=7.3,13.7Hz),3.25(2H,dd,J=4.2,4.7Hz),3.35(1H,dt,J=4.4,10.8Hz),3.41(3H,s),3.43(1H,m),3.90(3H,s),4.21(2H,dd,=4.2,4.4Hz),4.63(1H,d,J=7.0Hz),4.76(1H,d,J=7.0Hz),4.85(1H,br),7.16(1H,dd,J=2.9,9.1Hz),7.22(1H,d,J=2.9Hz)7.88(1H,d,J=9.1Hz),8.37(1H,s).
MS(ESI)m/z:488(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.22-1.36(3H,m),1.46(9H,s),1.93(1H,m),2.06(1H,m),2.31(1H,m),2.42(1H,m),2.98(1H,dd,J=7.3,13.7Hz),3.03(1H,dd,J=7.3,13.7Hz),3.25(2H,dd,J=4.2,4.7Hz),3.35(1H,dt,J=4.4,10.8Hz),3.41(3H,s),3.43(1H,m),3.90(3H,s),4.21(2H,dd,=4.2,4.4Hz),4.63(1H,d,J=7.0Hz),4.76(1H,d,J=7.0Hz),4.85(1H,br),7.16(1H,dd,J=2.9,9.1Hz),7.22(1H,d,J=2.9Hz)7.88(1H,d,J=9.1Hz),8.37(1H,s).
MS(ESI)m/z:488(M+H)+.
[参考例84](1SR,2SR,5SR)-2-アミノ-5-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキサノール
参考例83で得られた{(1SR,2SR,4SR)-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]-2-(メトキシメトキシ)シクロヘキシル}カルバミン酸第三級ブチルエステル(41mg,0.0841mmol)を室温で10%塩化水素/メタノール溶液に溶解した。同温度で24時間撹拌後,反応液を減圧下で濃縮した。残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解し,ジクロロメタン:メタノール=10:1混合溶媒で抽出した。有機層を併せて無水硫酸ナトリウムで乾燥し,乾燥剤をろ去後,ろ液を減圧下で濃縮して標記化合物の粗体(31mg,定量的)を淡黄色膜状物として得た。本化合物はこれ以上精製せずに次の反応に用いた。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.19-1.29(3H,m),1.98-2.04(3H,m),2.33-2.35(4H,brm),2.53(1H,m),2.96(1H,dd,J=7.3,13.9Hz),2.99(1H,dd,J=7.3,13.9Hz),3.23(2H,dd,J=4.2,4.4Hz),3.30(1H,m),3.89(3H,s),4.18(2H,dd,J=4.2,4.6Hz),7.14(1H,dd,J=2.7,9.0Hz),7.23(1H,d,J=2.7Hz),7.87(1H,d,J=9.0Hz),8.35(1H,s).
MS(ESI)m/z:344(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.19-1.29(3H,m),1.98-2.04(3H,m),2.33-2.35(4H,brm),2.53(1H,m),2.96(1H,dd,J=7.3,13.9Hz),2.99(1H,dd,J=7.3,13.9Hz),3.23(2H,dd,J=4.2,4.4Hz),3.30(1H,m),3.89(3H,s),4.18(2H,dd,J=4.2,4.6Hz),7.14(1H,dd,J=2.7,9.0Hz),7.23(1H,d,J=2.7Hz),7.87(1H,d,J=9.0Hz),8.35(1H,s).
MS(ESI)m/z:344(M+H)+.
[実施例33]6-[({(1SR,2SR,4SR)-2-ヒドロキシ-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキシル}アミノ)メチル]-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
アルゴン雰囲気下,参考例84で得られた(1SR,2SR,5SR)-2-アミノ-5-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキサノール(30.5mg,0.0841mmol)と3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルバアルデヒド(国際公開第2006/032466号等に記載,16.5mg,0.0925mmol)のメタノール(3mL)-N,N-ジメチルホルムアミド(3mL)-酢酸(0.3mL)溶液にモレキュラーシーブス4A(300mg)を加え,80℃で加熱攪拌した。同温度で1.5時間撹拌後,反応液を室温まで冷却し,水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(75.0mg,0.336mmol)を加えた。同温度で63時間撹拌した後,反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ,ジクロロメタンで抽出した。有機層を併せて無水硫酸ナトリウムで乾燥し,乾燥剤をろ去後,ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル,ジクロロメタン:メタノール=10:1)で精製して淡黄色アモルファス23.4mg(55%)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.14-1.35(3H,m),1.99(1H,m),2.06(1H,m),2.20(1H,m),2.34(1H,m),2.50(1H,m),2.91-3.02(2H,m),3.22(2H,dd,J=3.9,4.4Hz),3.60(1H,m),3.83(1H,d,J=14.2Hz),3.87(3H,s),4.08(1H,d,J=14.2Hz),4.17(2H,t,J=4.4Hz),4.55(2H,s),6.85(1H,d,J=8.1Hz),7.12(1H,dd,J=2.7,9.0Hz),7.15(1H,d,J=8.1Hz),7.21(1H,d,J=2.7Hz),7.87(1H,d,J=9.0Hz),8.35(1H,s).
MS(ESI)m/z:506(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.14-1.35(3H,m),1.99(1H,m),2.06(1H,m),2.20(1H,m),2.34(1H,m),2.50(1H,m),2.91-3.02(2H,m),3.22(2H,dd,J=3.9,4.4Hz),3.60(1H,m),3.83(1H,d,J=14.2Hz),3.87(3H,s),4.08(1H,d,J=14.2Hz),4.17(2H,t,J=4.4Hz),4.55(2H,s),6.85(1H,d,J=8.1Hz),7.12(1H,dd,J=2.7,9.0Hz),7.15(1H,d,J=8.1Hz),7.21(1H,d,J=2.7Hz),7.87(1H,d,J=9.0Hz),8.35(1H,s).
MS(ESI)m/z:506(M+H)+.
[実施例34]6-[({(1SR,2SR,4SR)-2-ヒドロキシ-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキシル}アミノ)メチル]-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3(4H)-オン
窒素雰囲気下,参考例84で得られた(1SR,2SR,5SR)-2-アミノ-5-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキサノール(62.8mg,0.180mmol)と3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルバアルデヒド(国際公開第2006/032466号等に記載,38.4g,0.198mmol)のメタノール(5mL)-N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)-酢酸(0.5mL)溶液にモレキュラーシーブス4A(1.0g)を加え,80℃に加熱した。同温度で2時間撹拌後,反応液を室温まで冷却し,水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(160mg,0.719mmol)を加えた。同温度で17時間撹拌した後,反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ,ジクロロメタンで抽出した。有機層を併せて無水硫酸ナトリウムで乾燥し,乾燥剤をろ去後,ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル,ジクロロメタン:メタノール=10:1)で精製して淡黄色アモルファス22.8mg(24%)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.13-1.37(3H,m),2.01(1H,m),2.08(1H,m),2.20(1H,m),2.39(1H,m),2.51(1H,m),2.96(1H,dd,J=7.1,13.6Hz),3.02(1H,dd,J=7.3,13.6Hz),3.24(2H,dd,J=4.2,4.4Hz),3.41(2H,s),3.58(1H,m),3.84(1H,d,J=14.4Hz),3.89(3H,s),4.08(1H,d,J=14.4Hz),4.19(2H,dd,J=4.2,4.4Hz),6.92(1H,d,J=7.8Hz),7.14(1H,dd,J=2.7,9.0Hz),7.23(1H,d,J=2.7Hz),7.55(1H,d,J=7.8Hz),7.87(1H,d,J=9.0Hz),8.35(1H,s).
MS(ESI)m/z:522(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.13-1.37(3H,m),2.01(1H,m),2.08(1H,m),2.20(1H,m),2.39(1H,m),2.51(1H,m),2.96(1H,dd,J=7.1,13.6Hz),3.02(1H,dd,J=7.3,13.6Hz),3.24(2H,dd,J=4.2,4.4Hz),3.41(2H,s),3.58(1H,m),3.84(1H,d,J=14.4Hz),3.89(3H,s),4.08(1H,d,J=14.4Hz),4.19(2H,dd,J=4.2,4.4Hz),6.92(1H,d,J=7.8Hz),7.14(1H,dd,J=2.7,9.0Hz),7.23(1H,d,J=2.7Hz),7.55(1H,d,J=7.8Hz),7.87(1H,d,J=9.0Hz),8.35(1H,s).
MS(ESI)m/z:522(M+H)+.
[参考例85]4-ニトロ安息香酸 (1RS,2SR,5SR)-2-[(第三級ブトキシカルボニル)アミノ]-5-(メトキシカルボニル)シクロヘキシルエステル
窒素雰囲気下,(1SR,3SR,4SR)-4-[(第三級ブトキシカルボニル)アミノ]-3-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(テトラヘドロン・アシンメトリー,2001年,12巻,3号,455-462項に記載,6.00g,22.0mmol)と4-ニトロ安息香酸(4.04g,24.1mmol),およびトリフェニルホスフィン(6.33g,24.1mmol)のテトラヒドロフラン(250mL)-N,N-ジメチルホルムアミド(25mL)溶液に,室温でアゾジカルボン酸ジイソプロピル/トルエン溶液(1.9M,12.7mL,24.1mmol)を10分間かけて加えた。同温度で18時間撹拌した後,反応液を減圧下で濃縮した。得られた白色個体にメタノールを加えスラリー状とした後に固体をろ取し,標記化合物7.57gを白色固体として得た。さらにろ液を減圧下で濃縮し,得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=6:1→4:1→3:1)で精製して標記化合物214mgを白色固体として得た。合計収量7.59g(82%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.42(9H,s),1.60-1.77(2H,m),1.86(1H,ddd,J=2.2,12.4,12.7Hz),2.00(1H,m),2.14(1H,m),2.39(1H,m),2.62(1H,m),3.67(3H,s),3.83(1H,br),4.59(1H,brd,J=6.8Hz),5.51(1H,m),8.20(2H,d,J=8.8Hz),8.32(2H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:423(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.42(9H,s),1.60-1.77(2H,m),1.86(1H,ddd,J=2.2,12.4,12.7Hz),2.00(1H,m),2.14(1H,m),2.39(1H,m),2.62(1H,m),3.67(3H,s),3.83(1H,br),4.59(1H,brd,J=6.8Hz),5.51(1H,m),8.20(2H,d,J=8.8Hz),8.32(2H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:423(M+H)+.
[参考例86](1SR,3RS,4SR)-4-[(第三級ブトキシカルボニル)アミノ]-3-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
参考例85で得られた4-ニトロ安息香酸 (1RS,2SR,5SR)-2-[(第三級ブトキシカルボニル)アミノ]-5-(メトキシカルボニル)シクロヘキシルエステル(7.37g,17.5mmol)のメタノール(90mL)懸濁液に,室温でナトリウムメトキシド/メタノール溶液(1.02M,0.867mL,0.873mmol)を加えた。同温度で18時間撹拌した後,1規定塩化水素/エタノール溶液(0.857mL)を加えて中和した。不溶物をろ去した後,ろ液を減圧下でスラリー状になるまで濃縮し,固体をろ取することで標記化合物4.99g(少量の4-ニトロ安息香酸メチルを含む)を白色固体として得た。さらに,ろ液を減圧下で濃縮し,得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1→2:1→1:1)で精製して標記化合物547mgを白色固体として得た。合計収量5.53g。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.44(9H,s),1.48-1.77(5H,m),2.00(1H,m),2.10(1H,m),2.70(1H,tt,J=3.7,12.2Hz),3.52(1H,br),3.67(3H,s),4.11(1H,brs),4.84(1H,br).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.44(9H,s),1.48-1.77(5H,m),2.00(1H,m),2.10(1H,m),2.70(1H,tt,J=3.7,12.2Hz),3.52(1H,br),3.67(3H,s),4.11(1H,brs),4.84(1H,br).
[参考例87](1SR,3RS,4SR)-4-[(第三級ブトキシカルボニル)アミノ]-3-(メトキシメトキシ)シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
窒素雰囲気下,参考例86で得られた(1SR,3RS,4SR)-4-[(第三級ブトキシカルボニル)アミノ]-3-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(4.98g,17.5mmol)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(9.12mL,52.4mmol)のジクロロメタン(40mL)溶液に室温で(クロロメチル)メチルエーテル(1.99mL,26.2mmol)を加えた。同温度で4.5時間撹拌後,(クロロメチル)メチルエーテル(6.0mL,87.3mmol)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(15.2mL,87.3mmol)を追加してさらに67時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ,酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄後,無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し,ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1→2:1→1:1)で精製して標記化合物5.63g(不純物含む)を淡黄色油状物として得た。本化合物はこれ以上精製せずに次の反応に用いた。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.44(9H,s),1.45-1.59(3H,m),1.79(1H,m),2.00(1H,m),2.22(1H,ddt,J=2.7,11.5,5.7Hz),2.62(1H,tt,J=3.5,12.5Hz),3.40(3H,s),3.53(1H,br),3.67(3H,s),3.89(1H,brs),4.64(1H,d,J=6.6Hz),4.71(1H,d,J=6.6Hz),4.98(1H,brd,J=8.8Hz).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.44(9H,s),1.45-1.59(3H,m),1.79(1H,m),2.00(1H,m),2.22(1H,ddt,J=2.7,11.5,5.7Hz),2.62(1H,tt,J=3.5,12.5Hz),3.40(3H,s),3.53(1H,br),3.67(3H,s),3.89(1H,brs),4.64(1H,d,J=6.6Hz),4.71(1H,d,J=6.6Hz),4.98(1H,brd,J=8.8Hz).
[参考例88][(1SR,2RS,4SR)-4-(ヒドロキシメチル)-2-(メトキシメトキシ)シクロヘキシル]カルバミン酸第三級ブチルエステル
参考例87で得られた(1SR,3RS,4SR)-4-[(第三級ブトキシカルボニル)アミノ]-3-(メトキシメトキシ)シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(5.63g,17.5mmol)のテトラヒドロフラン(80mL)溶液に,窒素雰囲気下,室温で水素化ホウ素リチウム(422mg,17.5mmol)を加えた。室温で10分間撹拌した後に40℃に加熱して12時間,60℃に加熱してさらに2.5時間撹拌した。反応液を0℃に冷却し,メタノール(10mL)を加えた後,発泡に注意しながら1規定塩酸(50mL)を少しずつ加えた。発泡がおさまったら反応液を飽和炭酸水素ナトリウムに注ぎ,酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥した後,乾燥剤をろ去してろ液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1→1:1→1:3)で精製して標記化合物4.55g(90%)を無色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.04-1.17(2H,m),1.44(9H,s),1.46-1.59(2H,m),1.75-1.82(3H,m),2.05(1H,m),3.40(3H,s),3.45-3.60(3H,m),3.87(1H,brm),3.70(1H,d,J=6.5Hz),4.71(1H,d,J=6.5Hz),5.01(1H,brd,J=8.1Hz).
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.04-1.17(2H,m),1.44(9H,s),1.46-1.59(2H,m),1.75-1.82(3H,m),2.05(1H,m),3.40(3H,s),3.45-3.60(3H,m),3.87(1H,brm),3.70(1H,d,J=6.5Hz),4.71(1H,d,J=6.5Hz),5.01(1H,brd,J=8.1Hz).
[参考例89][(1SR,2RS,4SR)-4-(ヨードメチル)-2-(メトキシメトキシ)シクロヘキシル]カルバミン酸第三級ブチルエステル
窒素雰囲気下,参考例88で得られた[(1SR,2RS,4SR)-4-(ヒドロキシメチル)-2-(メトキシメトキシ)シクロヘキシル]カルバミン酸第三級ブチルエステル(4.54g,15.7mmol)とイミダゾール(1.17g,17.3mmol),およびトリフェニルホスフィン(4.53g,17.3mmol)のテトラヒドロフラン(80mL)溶液に,0℃でヨウ素(4.38mg,17.3mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液を少しずつ加えた。0℃で1時間撹拌した後に,室温まで昇温してさらに1時間撹拌した。反応液を10%チオ硫酸ナトリウム水溶液に注ぎ,酢酸エチルで抽出した後,有機層を併せて飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後,乾燥剤をろ去して,ろ液を減圧下で濃縮した。得られた白色個体をヘキサン:酢酸エチル=10:1混合溶媒に懸濁させ,不溶物をろ去した。ろ液を減圧下で濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1→3:1→2:1)で精製して標記化合物5.05g(81%)を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.04-1.18(2H,m),1.44(9H,s),1.57(1H,m),1.72-1.77(2H,m),1.88(1H,m),2.18(1H,m),3.04-3.13(2H,m),3.40(3H,s),3.50(1H,m),3.84(1H,m),4.64(1H,d,J=6.8Hz),4.70(1H,d,J=6.8Hz),4.97(1H,brd,J=8.8Hz).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.04-1.18(2H,m),1.44(9H,s),1.57(1H,m),1.72-1.77(2H,m),1.88(1H,m),2.18(1H,m),3.04-3.13(2H,m),3.40(3H,s),3.50(1H,m),3.84(1H,m),4.64(1H,d,J=6.8Hz),4.70(1H,d,J=6.8Hz),4.97(1H,brd,J=8.8Hz).
[参考例90]{(1SR,2RS,4SR)-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]-2-(メトキシメトキシ)シクロヘキシル}カルバミン酸第三級ブチルエステル
窒素雰囲気下,参考例8で得られた9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン(833mg,3.85mmol)のN,N-ジメチルアセトアミド(10mL)溶液に室温で水素化ナトリウム(油性,55%含有,252mg,5.78mmol)を加えた。同温度で2.5時間撹拌した後に0℃に冷却し,参考例89で得られた[(1SR,2RS,4SR)-4-(ヨードメチル)-2-(メトキシメトキシ)シクロヘキシル]カルバミン酸第三級ブチルエステル(2.00g,5.01mmol)のN,N-ジメチルアセトアミド(10mL)溶液を1時間かけて滴下した。同温度で3.5時間撹拌した後に,飽和塩化アンモニウム水溶液(3mL)を加えた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ,ジクロロメタンで抽出した。有機層を併せて無水硫酸ナトリウムで乾燥し,乾燥剤をろ去後,ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1→2:1→1:2)で精製して標記化合物1.68g(89%)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.24-1.33(2H,m),1.46(9H,s),1.61(1H,dt,J=3.7,12.9Hz),1.87(1H,m),2.07(1H,m),2.24-2.31(2H,m),3.08(2H,brd,J=6.8Hz),3.34(2H,dd,J=4.1,4.4Hz),3.42(3H,s),3.59(1H,m),3.91(3H,s),3.94(1H,brs),4.24(2H,t,J=4.4Hz),4.67(1H,d,J=6.6Hz),4.74(1H,d,J=6.6Hz),5.09(1H,brd,J=9.2Hz),7.21(1H,dd,J=2.7,9.1Hz),7.25(1H,d,J=2.7Hz),8.03(1H,brd,J=9.1Hz),8.35(1H,s).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.24-1.33(2H,m),1.46(9H,s),1.61(1H,dt,J=3.7,12.9Hz),1.87(1H,m),2.07(1H,m),2.24-2.31(2H,m),3.08(2H,brd,J=6.8Hz),3.34(2H,dd,J=4.1,4.4Hz),3.42(3H,s),3.59(1H,m),3.91(3H,s),3.94(1H,brs),4.24(2H,t,J=4.4Hz),4.67(1H,d,J=6.6Hz),4.74(1H,d,J=6.6Hz),5.09(1H,brd,J=9.2Hz),7.21(1H,dd,J=2.7,9.1Hz),7.25(1H,d,J=2.7Hz),8.03(1H,brd,J=9.1Hz),8.35(1H,s).
[参考例91](1SR,2RS,5SR)-2-アミノ-5-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキサノール
参考例90で得られた{(1SR,2RS,4SR)-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]-2-(メトキシメトキシ)シクロヘキシル}カルバミン酸第三級ブチルエステル(1.57g,3.22mmol)を室温で10%塩化水素/メタノール溶液(30mL)に溶解し,40℃に加熱した。同温度で60時間撹拌した後,反応液を減圧下で濃縮して,得られた残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解し,ジクロロメタン:メタノール=10:1混合溶媒で抽出した。有機層を併せて無水硫酸ナトリウムで乾燥し,乾燥剤をろ去後,ろ液を減圧下で濃縮して標記化合物の粗体1.15g(定量的)を淡黄色アモルファスとして得た。本化合物はこれ以上精製せずに次の反応に用いた。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.23(1H,dt,J=3.9,12.5Hz),1.38(1H,dt,J=2.2,13.2Hz),1.61(1H,dt,J=3.7,12.2Hz),1.70(1H,m),2.07(1H,m),2.15(1H,m),2.37(1H,m),2.64(1H,ddd,J=2.7,4.4,11.7Hz),2.96(1H,dd,J=6.6,13.6Hz),3.00(1H,dd,J=6.0,13.6Hz),3.30(2H,m),3.91(3H,s),3.92(1H,m),4.22(2H,dd,J=4.1,4.6Hz),7.16(1H,dd,J=2.6,9.3Hz),7.31(1H,d,J=2.6Hz),7.75(1H,d,J=9.3Hz),8.20(1H,s).
MS(ESI)m/z:344(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.23(1H,dt,J=3.9,12.5Hz),1.38(1H,dt,J=2.2,13.2Hz),1.61(1H,dt,J=3.7,12.2Hz),1.70(1H,m),2.07(1H,m),2.15(1H,m),2.37(1H,m),2.64(1H,ddd,J=2.7,4.4,11.7Hz),2.96(1H,dd,J=6.6,13.6Hz),3.00(1H,dd,J=6.0,13.6Hz),3.30(2H,m),3.91(3H,s),3.92(1H,m),4.22(2H,dd,J=4.1,4.6Hz),7.16(1H,dd,J=2.6,9.3Hz),7.31(1H,d,J=2.6Hz),7.75(1H,d,J=9.3Hz),8.20(1H,s).
MS(ESI)m/z:344(M+H)+.
[実施例35]6-[({(1SR,2RS,4SR)-2-ヒドロキシ-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキシル}アミノ)メチル]-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
窒素雰囲気下,参考例91で得られた(1SR,2RS,5SR)-2-アミノ-5-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキサノール(200mg,0.582mmol)と3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルバアルデヒド(国際公開第2006/032466号等に記載,124mg,0.699mmol)のジクロロメタン(6mL)-N,N-ジメチルホルムアミド(1.2mL)-酢酸(0.4mL)溶液に,室温で水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(234mg,1.05mmol)を加えた。同温度で16時間撹拌した後,反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ,ジクロロメタンで抽出した。有機層を併せて無水硫酸ナトリウムで乾燥し,乾燥剤をろ去後,ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=7:1→5:1)で精製して白色アモルファス268mg(91%)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.17-1.27(2H,m),1.70-1.75(2H,m),2.15-2.25(2H,m),2.37(1H,m),2.67(1H,ddd,J=2.4,5.4,11.0Hz),2.92(1H,dd,J=6.6,13.7Hz),2.98(1H,d,J=6.0,13.7Hz),3.23(1H,dt,J=14.4,4.7Hz),3.31(1H,dt,J=14.4,3.9Hz),3.90(3H,s),3.92(2H,s),4.12(1H,brs),4.17(2H,dd,J=4.1,4.4Hz),4.60(2H,s),6.88(1H,d,J=8.0Hz),7.14(1H,dd,J=2.7,9.3Hz),7.19(1H,d,J=8.0Hz),7.26(1H,d,J=2.7Hz),7.90(1H,J=9.3Hz),8.37(1H,s).
MS(ESI)m/z:506(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.17-1.27(2H,m),1.70-1.75(2H,m),2.15-2.25(2H,m),2.37(1H,m),2.67(1H,ddd,J=2.4,5.4,11.0Hz),2.92(1H,dd,J=6.6,13.7Hz),2.98(1H,d,J=6.0,13.7Hz),3.23(1H,dt,J=14.4,4.7Hz),3.31(1H,dt,J=14.4,3.9Hz),3.90(3H,s),3.92(2H,s),4.12(1H,brs),4.17(2H,dd,J=4.1,4.4Hz),4.60(2H,s),6.88(1H,d,J=8.0Hz),7.14(1H,dd,J=2.7,9.3Hz),7.19(1H,d,J=8.0Hz),7.26(1H,d,J=2.7Hz),7.90(1H,J=9.3Hz),8.37(1H,s).
MS(ESI)m/z:506(M+H)+.
[実施例36]6-[({(1SR,2RS,4SR)-2-ヒドロキシ-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキシル}アミノ)メチル]-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3(4H)-オン
窒素雰囲気下,参考例91で得られた(1SR,2RS,5SR)-2-アミノ-5-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキサノール(100mg,0.291mmol)と3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルバアルデヒド(国際公開第2006/032466号等に記載,73.5mg,0.379mmol)のジクロロメタン(3mL)-N,N-ジメチルホルムアミド(1mL)-酢酸(0.2mL)溶液に,室温で水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(130mg,0.582mmol)を加えた。同温度で13時間撹拌した後,反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ,ジクロロメタンで抽出した。有機層を併せて無水硫酸ナトリウムで乾燥し,乾燥剤をろ去後,ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=19:1→9:1)で精製して淡黄色アモルファス130mg(86%)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.17-1.26(2H,m),1.67-1.75(2H,m),2.14-2.23(2H,m),2.37(1H,m),2.66(1H,ddd,J=2.2,4.9,10.7Hz),2.90(1H,J=6.6,13.7Hz),2.96(1H,dd,J=8.5,13.7Hz),3.21(1H,dt,J=14.6,4.8Hz),3.29(1H,dt,J=14.6,4.1Hz),3.42(2H,s),3.86(3H,s),3.91(2H,s),4.12(1H,brs),4.16(2H,dd,J=4.0,4.2Hz),6.90(1H,d,J=7.8Hz),7.12(1H,dd,J=2.7,9.3Hz),7.25(1H,d,J=2.7Hz),7.54(1H,d,J=7.8Hz),7.88(1H,d,J=9.3Hz),8.35(1H,s).
MS(ESI)m/z:522(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.17-1.26(2H,m),1.67-1.75(2H,m),2.14-2.23(2H,m),2.37(1H,m),2.66(1H,ddd,J=2.2,4.9,10.7Hz),2.90(1H,J=6.6,13.7Hz),2.96(1H,dd,J=8.5,13.7Hz),3.21(1H,dt,J=14.6,4.8Hz),3.29(1H,dt,J=14.6,4.1Hz),3.42(2H,s),3.86(3H,s),3.91(2H,s),4.12(1H,brs),4.16(2H,dd,J=4.0,4.2Hz),6.90(1H,d,J=7.8Hz),7.12(1H,dd,J=2.7,9.3Hz),7.25(1H,d,J=2.7Hz),7.54(1H,d,J=7.8Hz),7.88(1H,d,J=9.3Hz),8.35(1H,s).
MS(ESI)m/z:522(M+H)+.
[参考例92]{(1SR,2RS,4SR)-2-ヒドロキシ-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキシル}カルバミン酸第三級ブチルエステル
窒素雰囲気下,参考例91で得られた(1SR,2RS,5SR)-2-アミノ-5-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキサノール(740mg,2.15mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に,室温でジ(第三級ブチル)ジカーボネート(517mg,2.37mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を加えた。同温度で17時間撹拌した後,反応液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=9:1→6:1)で精製して淡黄色アモルファス956mg(定量的)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.25(1H,m),1.39(1H,m),1.46(9H,s),1.68(1H,m),1.83(1H,m),2.12-2.16(3H,m),2.34(1H,brm),3.01(2H,m),3.30(2H,m),3.56(1H,br),3.90(3H,s),4.17(1H,brs),4.21(2H,brs),4.89(1H,br),7.16(1H,m),7.22(1H,d,J=2.5Hz),7.94(1H,brm),8.34(1H,s).
MS(ESI)m/z:444(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.25(1H,m),1.39(1H,m),1.46(9H,s),1.68(1H,m),1.83(1H,m),2.12-2.16(3H,m),2.34(1H,brm),3.01(2H,m),3.30(2H,m),3.56(1H,br),3.90(3H,s),4.17(1H,brs),4.21(2H,brs),4.89(1H,br),7.16(1H,m),7.22(1H,d,J=2.5Hz),7.94(1H,brm),8.34(1H,s).
MS(ESI)m/z:444(M+H)+.
[参考例93]カルバミン酸 (1RS,2SR,5SR)-2-[(第三級ブトキシカルボニル)アミノ]-5-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキシルエステル
窒素雰囲気下,参考例92で得られた{(1SR,2RS,4SR)-2-ヒドロキシ-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキシル}カルバミン酸第三級ブチルエステル(50mg,0.113mmol)のジクロロメタン(2.0mL)溶液に,室温でトリクロロアセチルイソシアナート(20μL,0.169mmol)を加えた。同温度で20分間撹拌した後,0℃に冷却して炭酸カリウム水溶液(50mg/1mL)とメタノール(2mL)を加えた。徐々に室温まで昇温しながら15時間撹拌した後,反応液を水に注ぎ,ジクロロメタンで抽出した。有機層を併せて無水硫酸ナトリウムで乾燥した後,乾燥剤をろ去し,ろ液を減圧下で濃縮して標記化合物の粗体57mgを白色固体として得た。本化合物はこれ以上精製せずに次の反応に用いた。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.26-1.46(2H,m),1.47(9H,s),1.58(1H,m),1.95(1H,m),2.11-2.21(2H,m),2.37(1H,m),2.94(1H,dd,J=6.8,13.7Hz),3.00(1H,dd,J=8.0,13.7Hz),3.20-3.30(2H,m),3.71(1H,m),3.90(3H,s),4.21(2H,dd,J=4.1,4.6Hz),4.83(1H,d,J=8.8Hz),4.93(2H,s),5.08(1H,brs),7.16(1H,dd,J=2.7,9.0Hz),7.20(1H,brd,J=2.7Hz),7.90(1H,d,J=9.0Hz),8.36(1H,s).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.26-1.46(2H,m),1.47(9H,s),1.58(1H,m),1.95(1H,m),2.11-2.21(2H,m),2.37(1H,m),2.94(1H,dd,J=6.8,13.7Hz),3.00(1H,dd,J=8.0,13.7Hz),3.20-3.30(2H,m),3.71(1H,m),3.90(3H,s),4.21(2H,dd,J=4.1,4.6Hz),4.83(1H,d,J=8.8Hz),4.93(2H,s),5.08(1H,brs),7.16(1H,dd,J=2.7,9.0Hz),7.20(1H,brd,J=2.7Hz),7.90(1H,d,J=9.0Hz),8.36(1H,s).
[実施例37]カルバミン酸 (1RS,2SR,5SR)-5-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]-2-{[(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル)メチル]アミノ}シクロヘキシルエステル
窒素雰囲気下,参考例93で得られたカルバミン酸 (1RS,2SR,5SR)-2-[(第三級ブトキシカルボニル)アミノ]-5-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキシルエステルの粗体(57mg,0.113mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液に,室温でトリフルオロ酢酸(5mL)を加えた。同温度で2.5時間撹拌後,反応液を減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解して,飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し,さらに水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を併せて無水硫酸ナトリウムで乾燥した後,乾燥剤をろ去し,ろ液を減圧下で濃縮した。
得られた残留物と3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルバアルデヒド(国際公開第2006/032466号等に記載,26mg,0.147mmol)のジクロロメタン(4mL)-N,N-ジメチルホルムアミド(1mL)-酢酸(0.25mL)溶液に,室温で水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(43mg,0.203mmol)を加えた。同温度で13時間撹拌した後,3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルバアルデヒド(3mg,0.0168mmol)と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(5mg,0.0236mmol)を追加し,さらに4時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ,ジクロロメタンで抽出した。有機層を併せて無水硫酸ナトリウムで乾燥し,乾燥剤をろ去後,ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=9:1)で精製して標記化合物46.5mg(75%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.23-1.36(2H,m),1.66(1H,m),1.92(1H,m),2.13(1H,m),2.26-2.30(2H,m),2.70(1H,m),2.92(1H,dd,J=7.6,13.9Hz),2.98(1H,dd,J=6.8,13.9Hz),3.27(2H,brm),3.78(1H,d,J=13.9Hz),3.82(1H,d,J=13.9Hz),3.89(3H,s),4.15-4.22(2H,m),4.62(2H,s),5.11(1H,brs),6.95(1H,d,J=8.1Hz),7.13(1H,dd,J=2.7,9.3Hz),7.21(1H,d,J=2.7Hz),7.23(1H,d,J=8.1Hz),7.74(1H,d,J=9.3Hz),8.18(1H,s).
MS(ESI)m/z:549(M+H)+.
得られた残留物と3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルバアルデヒド(国際公開第2006/032466号等に記載,26mg,0.147mmol)のジクロロメタン(4mL)-N,N-ジメチルホルムアミド(1mL)-酢酸(0.25mL)溶液に,室温で水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(43mg,0.203mmol)を加えた。同温度で13時間撹拌した後,3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルバアルデヒド(3mg,0.0168mmol)と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(5mg,0.0236mmol)を追加し,さらに4時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ,ジクロロメタンで抽出した。有機層を併せて無水硫酸ナトリウムで乾燥し,乾燥剤をろ去後,ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=9:1)で精製して標記化合物46.5mg(75%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.23-1.36(2H,m),1.66(1H,m),1.92(1H,m),2.13(1H,m),2.26-2.30(2H,m),2.70(1H,m),2.92(1H,dd,J=7.6,13.9Hz),2.98(1H,dd,J=6.8,13.9Hz),3.27(2H,brm),3.78(1H,d,J=13.9Hz),3.82(1H,d,J=13.9Hz),3.89(3H,s),4.15-4.22(2H,m),4.62(2H,s),5.11(1H,brs),6.95(1H,d,J=8.1Hz),7.13(1H,dd,J=2.7,9.3Hz),7.21(1H,d,J=2.7Hz),7.23(1H,d,J=8.1Hz),7.74(1H,d,J=9.3Hz),8.18(1H,s).
MS(ESI)m/z:549(M+H)+.
[参考例94]{(1SR,2SR,4SR)-2-アジド-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキシル}カルバミン酸第三級ブチルエステル
窒素雰囲気下,参考例92で得られた{(1SR,2RS,4SR)-2-ヒドロキシ-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキシル}カルバミン酸第三級ブチルエステル(2.00g,4.12mmol)とトリエチルアミン(1.26mL,9.07mmol)のジクロロメタン(40mL)溶液に,室温で塩化メタンスルホニル(0.351mL,4.53mmol)を滴下した。同温度で19時間撹拌した後,トリエチルアミン(0.23mL,1.65mmol)と塩化メタンスルホニル(0.064mL,0.824mmol)を追加して,さらに24時間撹拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ,ジクロロメタンで抽出した。有機層を併せて無水硫酸ナトリウムで乾燥した後,乾燥剤をろ去し,ろ液を減圧下で濃縮した。
得られた残留物をN,N-ジメチルアセトアミド(20mL)に溶解し,アジ化ナトリウム(1.07g,16.5mmol)を加えて80℃で撹拌した。同温度で20時間撹拌した後に反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ,ジクロロメタンで抽出した。有機層を併せて無水硫酸ナトリウムで乾燥した後,乾燥剤をろ去し,ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=30:1→19:1→9:1)で精製して標記化合物1.86g(97%)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.03-1.21(2H,m),1.31(1H,m),1.32(9H,s),1.79-1.93(2H,brm),2.00(1H,m),2.32(1H,brm),2.76-2.86(2H,m),3.06-3.15(3H,brm),3.33(1H,br),3.70(3H,s),4.04(2H,brm),5.35(1H,br),6.97-7.03(2H,m),7.72(1H,d,J=9.0Hz),8.20(1H,s).
MS(ESI)m/z:469(M+H)+.
得られた残留物をN,N-ジメチルアセトアミド(20mL)に溶解し,アジ化ナトリウム(1.07g,16.5mmol)を加えて80℃で撹拌した。同温度で20時間撹拌した後に反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ,ジクロロメタンで抽出した。有機層を併せて無水硫酸ナトリウムで乾燥した後,乾燥剤をろ去し,ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=30:1→19:1→9:1)で精製して標記化合物1.86g(97%)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.03-1.21(2H,m),1.31(1H,m),1.32(9H,s),1.79-1.93(2H,brm),2.00(1H,m),2.32(1H,brm),2.76-2.86(2H,m),3.06-3.15(3H,brm),3.33(1H,br),3.70(3H,s),4.04(2H,brm),5.35(1H,br),6.97-7.03(2H,m),7.72(1H,d,J=9.0Hz),8.20(1H,s).
MS(ESI)m/z:469(M+H)+.
[実施例38]6-[({(1SR,2SR,4SR)-2-アジド-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキシル}アミノ)メチル]-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
窒素雰囲気下,参考例94で得られた{(1SR,2SR,4SR)-2-アジド-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキシル}カルバミン酸第三級ブチルエステル(300mg,0.640mmol)のジクロロメタン(8.0mL)溶液に,室温でトリフルオロ酢酸(2.0mL)を加えた。同温度で1.5時間撹拌後,反応液を減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解して,飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し,さらに水層をジクロロメタン:メタノール=10:1混合溶媒で抽出した。有機層を併せて無水硫酸ナトリウムで乾燥した後,乾燥剤をろ去し,ろ液を減圧下で濃縮した。
得られた残留物と3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルバアルデヒド(国際公開第2006/032466号等に記載,143mg,0.800mmol)のジクロロメタン(15mL)-N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)-酢酸(0.50mL)溶液に,室温で水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(250mg,1.12mmol)を加えた。同温度で5時間撹拌した後,反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ,ジクロロメタンで抽出した。有機層を併せて無水硫酸ナトリウムで乾燥し,乾燥剤をろ去後,ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル,ジクロロメタン:メタノール=9:1)で精製して標記化合物を白色固体233mg(69%)として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.14(1H,m),1.32-1.43(2H,m),2.00-2.05(2H,m),2.24(1H,m),2.46-2.55(2H,m),2.97(1H,dd,J=7.1,14.2Hz),3.00(1H,dd,J=7.3,14.2Hz),3.20-3.31(2H,m),3.39(1H,m),3.87(1H,d,J=14.0Hz),3.90(3H,s),4.01(1H,d,J=14.0Hz),4.21(2H,dd,J=4.1,4.6Hz),5.28(2H,s),6.95(1H,d,J=8.1Hz),7.18(1H,dd,J=2.7,9.0Hz),7.20(1H,d,J=2.7Hz),7.21(1H,d,J=8.1Hz),7.92(1H,d,J=9.0Hz),8.39(1H,s).
MS(ESI)m/z:531(M+H)+.
得られた残留物と3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルバアルデヒド(国際公開第2006/032466号等に記載,143mg,0.800mmol)のジクロロメタン(15mL)-N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)-酢酸(0.50mL)溶液に,室温で水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(250mg,1.12mmol)を加えた。同温度で5時間撹拌した後,反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ,ジクロロメタンで抽出した。有機層を併せて無水硫酸ナトリウムで乾燥し,乾燥剤をろ去後,ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル,ジクロロメタン:メタノール=9:1)で精製して標記化合物を白色固体233mg(69%)として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.14(1H,m),1.32-1.43(2H,m),2.00-2.05(2H,m),2.24(1H,m),2.46-2.55(2H,m),2.97(1H,dd,J=7.1,14.2Hz),3.00(1H,dd,J=7.3,14.2Hz),3.20-3.31(2H,m),3.39(1H,m),3.87(1H,d,J=14.0Hz),3.90(3H,s),4.01(1H,d,J=14.0Hz),4.21(2H,dd,J=4.1,4.6Hz),5.28(2H,s),6.95(1H,d,J=8.1Hz),7.18(1H,dd,J=2.7,9.0Hz),7.20(1H,d,J=2.7Hz),7.21(1H,d,J=8.1Hz),7.92(1H,d,J=9.0Hz),8.39(1H,s).
MS(ESI)m/z:531(M+H)+.
[参考例95]{(1SR,2SR,4SR)-2-ヒドロキシ-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキシル}カルバミン酸第三級ブチルエステル
窒素雰囲気下,参考例84で得られた(1SR,2SR,5SR)-2-アミノ-5-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキサノール(437mg,1.28mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に,室温でジ(第三級ブチル)ジカーボネート(307mg,1.41mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を加えた。同温度で2時間撹拌した後,反応液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=9:1)で精製して標記化合物を淡黄色固体510mg(90%)として得た。
MS(ESI)m/z:444(M+H)+.
[参考例96]{(1SR,2RS,4SR)-2-アジド-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキシル}カルバミン酸第三級ブチルエステル
窒素雰囲気下,参考例95で得られた{(1SR,2SR,4SR)-2-ヒドロキシ-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキシル}カルバミン酸第三級ブチルエステル(400mg,0.902mmol)とトリエチルアミン(0.302mL,2.16mmol)のジクロロメタン(25mL)溶液に,室温で塩化メタンスルホニル(0.084mL,1.08mmol)を滴下した。同温度で1.5時間撹拌した後,トリエチルアミン(0.151mL,1.08mmol)と塩化メタンスルホニル(0.0420mL,0.541mmol)を追加して,さらに21時間撹拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ,ジクロロメタンで抽出した。有機層を併せて無水硫酸ナトリウムで乾燥した後,乾燥剤をろ去し,ろ液を減圧下で濃縮した。
得られた残留物をN,N-ジメチルアセトアミド(10mL)に溶解し,アジ化ナトリウム(239mg,3.61mmol)を加えて80℃で撹拌した。同温度で15時間撹拌した後に反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ,ジクロロメタンで抽出した。有機層を併せて無水硫酸ナトリウムで乾燥した後,乾燥剤をろ去し,ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1→2:1→1:1)で精製して標記化合物407mg(86%)を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.24(1H,m),1.46(9H,s),1.47-1.62(2H,m),1.82(1H,m),2.09(1H,brm),2.21(1H,brm),2.30(1H,brm),3.10(2H,br),3.36(2H,br),3.67(1H,brm),3.92(3H,s),4.15(1H,brs),4.26(2H,dd,J=4.2,4.3Hz),4.75(1H,brd,J=7.8Hz),7.22-7.25(2H,m),8.06(1H,br),8.36(1H,s).
MS(ESI)m/z:469(M+H)+.
MS(ESI)m/z:444(M+H)+.
[参考例96]{(1SR,2RS,4SR)-2-アジド-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキシル}カルバミン酸第三級ブチルエステル
得られた残留物をN,N-ジメチルアセトアミド(10mL)に溶解し,アジ化ナトリウム(239mg,3.61mmol)を加えて80℃で撹拌した。同温度で15時間撹拌した後に反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ,ジクロロメタンで抽出した。有機層を併せて無水硫酸ナトリウムで乾燥した後,乾燥剤をろ去し,ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1→2:1→1:1)で精製して標記化合物407mg(86%)を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.24(1H,m),1.46(9H,s),1.47-1.62(2H,m),1.82(1H,m),2.09(1H,brm),2.21(1H,brm),2.30(1H,brm),3.10(2H,br),3.36(2H,br),3.67(1H,brm),3.92(3H,s),4.15(1H,brs),4.26(2H,dd,J=4.2,4.3Hz),4.75(1H,brd,J=7.8Hz),7.22-7.25(2H,m),8.06(1H,br),8.36(1H,s).
MS(ESI)m/z:469(M+H)+.
[実施例39]6-[({(1SR,2RS,4SR)-2-アジド-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキシル}アミノ)メチル]-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
窒素雰囲気下,参考例96で得られた{(1SR,2RS,4SR)-2-アジド-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキシル}カルバミン酸第三級ブチルエステル(120mg,0.256mmol)のジクロロメタン(4.0mL)溶液に,室温でトリフルオロ酢酸(1.0mL)を加えた。同温度で1.5時間撹拌後,反応液を減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解して,飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し,さらに水層をジクロロメタン:メタノール=10:1混合溶媒で抽出した。有機層を併せて無水硫酸ナトリウムで乾燥した後,乾燥剤をろ去し,ろ液を減圧下で濃縮した。
得られた残留物と3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルバアルデヒド(国際公開第2006/032466号等に記載,68mg,0.384mmol)のジクロロメタン(10mL)-N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)-酢酸(0.50mL)溶液に,室温で水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(114mg,0.512mmol)を加えた。同温度で19時間撹拌した後,反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ,ジクロロメタンで抽出した。有機層を併せて無水硫酸ナトリウムで乾燥し,乾燥剤をろ去後,ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=19:1→9:1)および分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル,ジクロロメタン:メタノール=9:1)で精製して標記化合物を白色固体116mg(85%)として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.17(1H,m),1.40(1H,m),1.60(1H,m),1.92(1H,m),2.12(1H,m),2.24(1H,m),2.32(1H,m),2.79(1H,m),2.97(2H,d,J=8.0Hz),3.28(2H,t,J=4.4Hz),3.90(3H,s),3.94(1H,d,J=14.4Hz),3.97(1H,d,J=14.4Hz),4.19-4.23(3H,m),4.63(2H,s),7.03(1H,d,J=8.1Hz),7.16(1H,dd,J=2.7,9.0Hz),7.21(1H,d,J=2.7Hz),7.22(1H,d,J=8.1Hz),7.92(1H,d,J=9.0Hz),8.38(1H,s).
MS(ESI)m/z:531(M+H)+.
得られた残留物と3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルバアルデヒド(国際公開第2006/032466号等に記載,68mg,0.384mmol)のジクロロメタン(10mL)-N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)-酢酸(0.50mL)溶液に,室温で水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(114mg,0.512mmol)を加えた。同温度で19時間撹拌した後,反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ,ジクロロメタンで抽出した。有機層を併せて無水硫酸ナトリウムで乾燥し,乾燥剤をろ去後,ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=19:1→9:1)および分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル,ジクロロメタン:メタノール=9:1)で精製して標記化合物を白色固体116mg(85%)として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.17(1H,m),1.40(1H,m),1.60(1H,m),1.92(1H,m),2.12(1H,m),2.24(1H,m),2.32(1H,m),2.79(1H,m),2.97(2H,d,J=8.0Hz),3.28(2H,t,J=4.4Hz),3.90(3H,s),3.94(1H,d,J=14.4Hz),3.97(1H,d,J=14.4Hz),4.19-4.23(3H,m),4.63(2H,s),7.03(1H,d,J=8.1Hz),7.16(1H,dd,J=2.7,9.0Hz),7.21(1H,d,J=2.7Hz),7.22(1H,d,J=8.1Hz),7.92(1H,d,J=9.0Hz),8.38(1H,s).
MS(ESI)m/z:531(M+H)+.
[参考例97]{(1SR,2RS,4SR)-2-(アセチルアミノ)-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキシル}カルバミン酸第三級ブチルエステル
窒素雰囲気下,参考例96で得られた{(1SR,2RS,4SR)-2-アジド-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキシル}カルバミン酸第三級ブチルエステル(150mg,0.320mmol)のメタノール(10mL)溶液に,10%パラジウム炭素触媒(M,約50%含水,100mg)を加えた。反応容器内を水素ガスで置換し,室温で18時間撹拌後,無水酢酸(0.061mL,0.640mmol)を加えてさらに30分間撹拌した。触媒をろ去した後,ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=49:1→19:1→9:1)で精製して標記化合物110mg(71%)を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.28-1.44(2H,m),1.45(9H,s),1.46-1.58(1H,m),2.06(3H,s),2.06-2.12(4H,m),2.96(1H,dd,J=6.1,14.0Hz),3.06(1H,dd,J=7.6,14.0Hz),3.18-3.30(2H,m),3.62(1H,br),3.90(3H,s),4.17(2H,m),4.44(1H,m),5.31(1H,br),6.54(1H,br),7.14-7.17(2H,m),7.90(1H,d,J=10.0Hz),8.32(1H,s).
MS(ESI)m/z:485(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.28-1.44(2H,m),1.45(9H,s),1.46-1.58(1H,m),2.06(3H,s),2.06-2.12(4H,m),2.96(1H,dd,J=6.1,14.0Hz),3.06(1H,dd,J=7.6,14.0Hz),3.18-3.30(2H,m),3.62(1H,br),3.90(3H,s),4.17(2H,m),4.44(1H,m),5.31(1H,br),6.54(1H,br),7.14-7.17(2H,m),7.90(1H,d,J=10.0Hz),8.32(1H,s).
MS(ESI)m/z:485(M+H)+.
[実施例40]N-((1RS,2SR,5SR)-5-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]-2-{(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アセトアミド
窒素雰囲気下,参考例97で得られた{(1SR,2RS,4SR)-2-(アセチルアミノ)-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキシル}カルバミン酸第三級ブチルエステル(110mg,0.227mmol)のジクロロメタン(15mL)溶液に,室温でトリフルオロ酢酸(5mL)を加えた。同温度で1時間撹拌後,反応液を減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解して,飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し,さらに水層をジクロロメタン:メタノール=10:1混合溶媒で抽出した。有機層を併せて無水硫酸ナトリウムで乾燥した後,乾燥剤をろ去し,ろ液を減圧下で濃縮した。
得られた残留物94.8mgと3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルバアルデヒド(国際公開第2006/032466号等に記載,48.5mg,0.272mmol)のジクロロメタン(10mL)-N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)溶液に,室温で水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(101mg,0.454mmol)を加えた。同温度で26時間撹拌した後,反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ,ジクロロメタンで抽出した。有機層を併せて無水硫酸ナトリウムで乾燥し,乾燥剤をろ去後,ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=19:1→9:1→6:1)で精製して標記化合物89.2mg(72%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.28(1H,m),1.39(1H,m),1.54(1H,m),1.91(1H,m),2.05(3H,s),2.06-2.25(3H,m),2.72(1H,m),3.01(2H,m),3.30-3.34(2H,m),3.74(1H,d,J=13.9Hz),3.80(1H,d,J=13.9Hz),3.91(3H,s),4.24(2H,dd,J=4.2,4.4Hz),4.50(1H,m),4.63(2H,s),6.95(1H,d,J=8.0Hz),7.18(1H,dd,J=2.7,9.3Hz),7.25(1H,d,J=8.0Hz),7.29(1H,d,J=2.7Hz),7.77(1H,d,J=9.3Hz),8.22(1H,s).
MS(ESI)m/z:547(M+H)+.
得られた残留物94.8mgと3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルバアルデヒド(国際公開第2006/032466号等に記載,48.5mg,0.272mmol)のジクロロメタン(10mL)-N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)溶液に,室温で水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(101mg,0.454mmol)を加えた。同温度で26時間撹拌した後,反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ,ジクロロメタンで抽出した。有機層を併せて無水硫酸ナトリウムで乾燥し,乾燥剤をろ去後,ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=19:1→9:1→6:1)で精製して標記化合物89.2mg(72%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.28(1H,m),1.39(1H,m),1.54(1H,m),1.91(1H,m),2.05(3H,s),2.06-2.25(3H,m),2.72(1H,m),3.01(2H,m),3.30-3.34(2H,m),3.74(1H,d,J=13.9Hz),3.80(1H,d,J=13.9Hz),3.91(3H,s),4.24(2H,dd,J=4.2,4.4Hz),4.50(1H,m),4.63(2H,s),6.95(1H,d,J=8.0Hz),7.18(1H,dd,J=2.7,9.3Hz),7.25(1H,d,J=8.0Hz),7.29(1H,d,J=2.7Hz),7.77(1H,d,J=9.3Hz),8.22(1H,s).
MS(ESI)m/z:547(M+H)+.
[参考例98]{(1SR,2SR,4SR)-2-(アセチルアミノ)-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキシル}カルバミン酸第三級ブチルエステル
窒素雰囲気下,参考例94で得られた{(1SR,2SR,4SR)-2-アジド-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキシル}カルバミン酸第三級ブチルエステル(150mg,0.320mmol)のメタノール(10mL)溶液に,10%パラジウム炭素触媒(M,約50%含水,100mg)を加えた。反応容器内を水素ガスで置換し,室温で19時間撹拌後,無水酢酸(0.045mL,0.480mmol)を加えてさらに1時間撹拌した。触媒をろ去した後,ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=49:1→19:1→9:1)で精製して標記化合物97.3mg(63%)を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.09(1H,dt,J=12.0,12.2Hz),1.26(1H,m),1.42(1H,m),1.45(9H,s),1.95(3H,s),2.01(1H,m),2.13(1H,m),2.21(1H,m),2.37(1H,m),2.90(1H,dd,J=6.5,13.7Hz),2.99(1H,dd,J=8.1,13.7Hz),3.16-3.29(2H,m),3.47(1H,m),3.71(1H,m),3.88(3H,s),4.14-4.21(2H,m),4.97(1H,d,J=8.8Hz),6.66(1H,d,J=7.6H),7.15(1H,dd,J=2.7,9.0Hz),7.18(1H,d,J=2.7Hz),7.88(1H,d,J=9.0Hz),8.34(1H,s).
MS(ESI)m/z:485(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.09(1H,dt,J=12.0,12.2Hz),1.26(1H,m),1.42(1H,m),1.45(9H,s),1.95(3H,s),2.01(1H,m),2.13(1H,m),2.21(1H,m),2.37(1H,m),2.90(1H,dd,J=6.5,13.7Hz),2.99(1H,dd,J=8.1,13.7Hz),3.16-3.29(2H,m),3.47(1H,m),3.71(1H,m),3.88(3H,s),4.14-4.21(2H,m),4.97(1H,d,J=8.8Hz),6.66(1H,d,J=7.6H),7.15(1H,dd,J=2.7,9.0Hz),7.18(1H,d,J=2.7Hz),7.88(1H,d,J=9.0Hz),8.34(1H,s).
MS(ESI)m/z:485(M+H)+.
[実施例41]N-((1SR,2SR,5SR)-5-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]-2-{[(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アセトアミド
窒素雰囲気下,参考例98で得られた{(1SR,2SR,4SR)-2-(アセチルアミノ)-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキシル}カルバミン酸第三級ブチルエステル(97.3mg,0.201mmol)のジクロロメタン(8mL)溶液に,室温でトリフルオロ酢酸(2mL)を加えた。同温度で2時間撹拌後,反応液を減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解して,飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し,さらに水層をジクロロメタン:メタノール=10:1混合溶媒で抽出した。有機層を併せて無水硫酸ナトリウムで乾燥した後,乾燥剤をろ去し,ろ液を減圧下で濃縮した。
得られた残留物と3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルバアルデヒド(国際公開第2006/032466号等に記載,43mg,0.241mmol)のジクロロメタン(10mL)-N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)溶液に,室温で水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(85mg,0.402mmol)を加えた。同温度で48時間撹拌した後,反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ,ジクロロメタンで抽出した。有機層を併せて無水硫酸ナトリウムで乾燥し,乾燥剤をろ去後,ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=ジクロロメタン:メタノール=19:1→9:1)で精製して標記化合物を37.0mg(34%)として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.19-1.26(2H,m),1.46(1H,m),1.97(3H,s),2.06(1H,m),2.19(1H,m),2.28(1H,m),2.40(1H,m),2.85-3.01(4H,m),3.20-3.29(2H,m),3.89(3H,s),3.90(1H,d,J=13.4Hz),4.06(1H,d,J=13.4Hz),4.19-4.23(2H,m),4.59(2H,s),6.81(1H,br),6.97(1H,d,J=8.3Hz),7.14(1H,dd,J=2.7,9.2Hz),7.21(1H,d,J=8.3Hz),7.22(1H,d,J=2.7Hz),7.89(1H,d,J=9.2Hz),8.38(1H,s).
MS(ESI)m/z:547(M+H)+.
得られた残留物と3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルバアルデヒド(国際公開第2006/032466号等に記載,43mg,0.241mmol)のジクロロメタン(10mL)-N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)溶液に,室温で水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(85mg,0.402mmol)を加えた。同温度で48時間撹拌した後,反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ,ジクロロメタンで抽出した。有機層を併せて無水硫酸ナトリウムで乾燥し,乾燥剤をろ去後,ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=ジクロロメタン:メタノール=19:1→9:1)で精製して標記化合物を37.0mg(34%)として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.19-1.26(2H,m),1.46(1H,m),1.97(3H,s),2.06(1H,m),2.19(1H,m),2.28(1H,m),2.40(1H,m),2.85-3.01(4H,m),3.20-3.29(2H,m),3.89(3H,s),3.90(1H,d,J=13.4Hz),4.06(1H,d,J=13.4Hz),4.19-4.23(2H,m),4.59(2H,s),6.81(1H,br),6.97(1H,d,J=8.3Hz),7.14(1H,dd,J=2.7,9.2Hz),7.21(1H,d,J=8.3Hz),7.22(1H,d,J=2.7Hz),7.89(1H,d,J=9.2Hz),8.38(1H,s).
MS(ESI)m/z:547(M+H)+.
[参考例99]{(1SR,2SR,4SR)-2-(ジメチルアミノ)-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキシル}カルバミン酸第三級ブチルエステル
窒素雰囲気下,参考例94で得られた{(1SR,2SR,4SR)-2-アジド-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキシル}カルバミン酸第三級ブチルエステル(150mg,0.320mmol)のメタノール(10mL)溶液に,10%パラジウム炭素触媒(M,約50%含水,100mg)を加えた。反応容器内を水素ガスで置換し,室温で17時間撹拌後,37%ホルムアルデヒド水溶液(0.096mL)と酢酸(0.073mL)を加えてさらに50時間撹拌した。触媒をろ去した後,ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=49:1→19:1→9:1)で精製して標記化合物84.8mg(56%)を無色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.11-1.25(2H,m),1.35(1H,m),1.47(9H,s),1.96(1H,m),2.02(1H,m),2.15(2H,m),2.34(6H,s),2.57(1H,brt,J=10.8Hz),2.90-2.99(2H,m),3.21-3.28(2H,m),3.45(1H,m),3.89(3H,s),4.17(2H,dd,J=4.2,4.4Hz),7.13(1H,dd,J=2.7,9.3Hz),7.21(1H,d,J=2.7Hz),7.73(1H,d,J=9.3Hz),8.18(1H,s).
MS(ESI)m/z:471(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.11-1.25(2H,m),1.35(1H,m),1.47(9H,s),1.96(1H,m),2.02(1H,m),2.15(2H,m),2.34(6H,s),2.57(1H,brt,J=10.8Hz),2.90-2.99(2H,m),3.21-3.28(2H,m),3.45(1H,m),3.89(3H,s),4.17(2H,dd,J=4.2,4.4Hz),7.13(1H,dd,J=2.7,9.3Hz),7.21(1H,d,J=2.7Hz),7.73(1H,d,J=9.3Hz),8.18(1H,s).
MS(ESI)m/z:471(M+H)+.
[実施例42]6-[({(1SR,2SR,4SR)-2-(ジメチルアミノ)-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキシル}アミノ)メチル]-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
窒素雰囲気下,参考例99]{(1SR,2SR,4SR)-2-(ジメチルアミノ)-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキシル}カルバミン酸第三級ブチルエステル(84.8mg,0.180mmol)のジクロロメタン(4.0mL)溶液に,室温でトリフルオロ酢酸(1.0mL)を加えた。同温度で18時間撹拌後,反応液を減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン:メタノール=10:1混合溶媒に溶解して,飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し,さらに水層をジクロロメタン:メタノール=10:1混合溶媒で抽出した。有機層を併せて無水硫酸ナトリウムで乾燥した後,乾燥剤をろ去し,ろ液を減圧下で濃縮した。
得られた残留物と3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルバアルデヒド(国際公開第2006/032466号等に記載,40.0mg,0.225mmol)のジクロロメタン(10.0mL)-N,N-ジメチルホルムアミド(2.0mL)-酢酸(0.05mL)溶液に,室温で水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(80.0mg,0.360mmol)を加えた。同温度で17時間撹拌した後,反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ,で抽出した。有機層を併せて無水硫酸ナトリウムで乾燥し,乾燥剤をろ去後,ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=19:1→9:1→4:1)で精製して標記化合物54.0mg(56%)を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.96-1.13(2H,m),1.51(1H,m),1.97(1H,m),2.06(1H,m),2.15(1H,m),2.22(6H,s),2.27(1H,m),2.49(1H,dt,J=3.9,10.5Hz),2.65(1H,dt,J=3.2,10.5Hz),2.97(2H,d,J=7.3Hz),3.26(2H,t,J=4.2Hz),3.84(1H,d,J=14.2Hz),3.88(3H,s),4.08(1H,d,J=14.2Hz),4.21(2H,dd,J=4.2,4.3Hz),4.64(2H,s),6.98(1H,d,J=8.1Hz),7.15(1H,dd,J=2.7,9.0Hz),7.22(1H,d,J=8.1Hz),7.23(1H,d,J=2.7Hz),7.92(1H,d,J=9.0Hz),8.39(1H,s).
MS(ESI)m/z:533(M+H)+.
得られた残留物と3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルバアルデヒド(国際公開第2006/032466号等に記載,40.0mg,0.225mmol)のジクロロメタン(10.0mL)-N,N-ジメチルホルムアミド(2.0mL)-酢酸(0.05mL)溶液に,室温で水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(80.0mg,0.360mmol)を加えた。同温度で17時間撹拌した後,反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ,で抽出した。有機層を併せて無水硫酸ナトリウムで乾燥し,乾燥剤をろ去後,ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=19:1→9:1→4:1)で精製して標記化合物54.0mg(56%)を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.96-1.13(2H,m),1.51(1H,m),1.97(1H,m),2.06(1H,m),2.15(1H,m),2.22(6H,s),2.27(1H,m),2.49(1H,dt,J=3.9,10.5Hz),2.65(1H,dt,J=3.2,10.5Hz),2.97(2H,d,J=7.3Hz),3.26(2H,t,J=4.2Hz),3.84(1H,d,J=14.2Hz),3.88(3H,s),4.08(1H,d,J=14.2Hz),4.21(2H,dd,J=4.2,4.3Hz),4.64(2H,s),6.98(1H,d,J=8.1Hz),7.15(1H,dd,J=2.7,9.0Hz),7.22(1H,d,J=8.1Hz),7.23(1H,d,J=2.7Hz),7.92(1H,d,J=9.0Hz),8.39(1H,s).
MS(ESI)m/z:533(M+H)+.
[参考例100]{(1SR,2SR,4SR)-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]-2-([1,2,3]トリアゾール-1-イル)シクロヘキシル}カルバミン酸第三級ブチルエステル
窒素雰囲気下,参考例94で得られた{(1SR,2SR,4SR)-2-アジド-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキシル}カルバミン酸第三級ブチルエステル(50.0mg,0.107mmol)のトルエン(2.0mL)溶液に,室温でフェニル ビニルスルホキシド(0.029mL,0.213mmol)を加えて122時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮し,得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=49:1→19:1→9:1)で精製して標記化合物43.9mg(83%)を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.31(9H,s),1.43(1H,m),1.72(1H,brm),1.92(1H,brm),2.18-2.29(3H,m),2.66(1H,m),3.01-3.12(2H,m),3.22-3.32(2H,m),3.86(3H,s),3.92(1H,brm),4.22(2H,t,J=4.4Hz),4.74(1H,brm),4.94(1H,brd,J=7.3Hz),7.15-7.18(2H,m),7.69-7.70(2H,m),7.91(1H,d,J=9.0Hz),8.36(1H,s).
MS(ESI)m/z:495(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.31(9H,s),1.43(1H,m),1.72(1H,brm),1.92(1H,brm),2.18-2.29(3H,m),2.66(1H,m),3.01-3.12(2H,m),3.22-3.32(2H,m),3.86(3H,s),3.92(1H,brm),4.22(2H,t,J=4.4Hz),4.74(1H,brm),4.94(1H,brd,J=7.3Hz),7.15-7.18(2H,m),7.69-7.70(2H,m),7.91(1H,d,J=9.0Hz),8.36(1H,s).
MS(ESI)m/z:495(M+H)+.
[実施例43]6-[({(1SR,2SR,4SR)-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]-2-([1,2,3]トリアゾール-1-イル)シクロヘキシル}アミノ)メチル]-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
窒素雰囲気下,参考例100で得られた{(1SR,2SR,4SR)-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]-2-([1,2,3]トリアゾール-1-イル)シクロヘキシル}カルバミン酸第三級ブチルエステル(43.9mg,0.0888mmol)のジクロロメタン(4.0mL)溶液に,室温でトリフルオロ酢酸(1.0mL)を加えた。同温度で4時間撹拌後,反応液を減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン:メタノール=10:1混合溶媒に溶解して,飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し,さらに水層をジクロロメタン:メタノール=10:1混合溶媒で抽出した。有機層を併せて無水硫酸ナトリウムで乾燥した後,乾燥剤をろ去し,ろ液を減圧下で濃縮した。
得られた残留物と3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルバアルデヒド(国際公開第2006/032466号等に記載,44.0mg,0.247mmol)のジクロロメタン(5.0mL)-N,N-ジメチルホルムアミド(1.0mL)-酢酸(0.05mL)溶液に,室温で水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(80.0mg,0.377mmol)を加えた。同温度で40時間撹拌した後,反応液をと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ,ジクロロメタンで抽出した。有機層を併せて無水硫酸ナトリウムで乾燥し,乾燥剤をろ去後,ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=49:1→19:1→9:1)で精製して標記化合物24.2mg(50%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.32(1H,m),1.59(1H,m),2.07-2.16(3H,m),2.32(1H,m),2.65(1H,m),3.00-3.08(2H,m),3.16-3.33(3H,m),3.49(1H,d,J=14.4Hz),3.54(1H,d,J=14.4Hz),3.83(3H,s),4.18-4.28(2H,m),4.58(1H,m),4.61(2H,s),6.68(1H,d,J=9.0Hz),7.12-7.15(3H,m),7.73(1H,s),7.78(1H,s),7.88(1H,d,J=9.4Hz),8.35(1H,s).
MS(ESI)m/z:557(M+H)+.
得られた残留物と3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルバアルデヒド(国際公開第2006/032466号等に記載,44.0mg,0.247mmol)のジクロロメタン(5.0mL)-N,N-ジメチルホルムアミド(1.0mL)-酢酸(0.05mL)溶液に,室温で水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(80.0mg,0.377mmol)を加えた。同温度で40時間撹拌した後,反応液をと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ,ジクロロメタンで抽出した。有機層を併せて無水硫酸ナトリウムで乾燥し,乾燥剤をろ去後,ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=49:1→19:1→9:1)で精製して標記化合物24.2mg(50%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.32(1H,m),1.59(1H,m),2.07-2.16(3H,m),2.32(1H,m),2.65(1H,m),3.00-3.08(2H,m),3.16-3.33(3H,m),3.49(1H,d,J=14.4Hz),3.54(1H,d,J=14.4Hz),3.83(3H,s),4.18-4.28(2H,m),4.58(1H,m),4.61(2H,s),6.68(1H,d,J=9.0Hz),7.12-7.15(3H,m),7.73(1H,s),7.78(1H,s),7.88(1H,d,J=9.4Hz),8.35(1H,s).
MS(ESI)m/z:557(M+H)+.
[参考例101]{(1SR,2RS,4SR)-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]-2-([1,2,3]トリアゾール-1-イル)シクロヘキシル}カルバミン酸第三級ブチルエステル
窒素雰囲気下,参考例96で得られた{(1SR,2RS,4SR)-2-アジド-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキシル}カルバミン酸第三級ブチルエステル(50.0mg,0.107mmol)のトルエン(3.0mL)溶液に,室温でフェニル ビニルスルホキシドを加えて96時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮し,得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=49:1→19:1→9:1→6:1)で精製して標記化合物43.2mg(82%)を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.41(1H,m),1.42(9H,s),1.78-1.92(2H,m),2.16(1H,m),2.30(1H,m),2.48(1H,m),2.88(1H,brm),2.97-3.06(2H,m),3.18-3.28(2H,m),3.90(3H,s),3.99(1H,m),4.15-4.22(2H,m),4.59(1H,d,J=7.6Hz),5.16(1H,brs),7.16(1H,dd,J=2.7,9.1Hz),7.21(1H,d,J=2.7Hz),7.56(1H,s),7.74(1H,s),7.91(1H,d,J=9.1Hz),8.34(1H,s).
MS(ESI)m/z:495(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.41(1H,m),1.42(9H,s),1.78-1.92(2H,m),2.16(1H,m),2.30(1H,m),2.48(1H,m),2.88(1H,brm),2.97-3.06(2H,m),3.18-3.28(2H,m),3.90(3H,s),3.99(1H,m),4.15-4.22(2H,m),4.59(1H,d,J=7.6Hz),5.16(1H,brs),7.16(1H,dd,J=2.7,9.1Hz),7.21(1H,d,J=2.7Hz),7.56(1H,s),7.74(1H,s),7.91(1H,d,J=9.1Hz),8.34(1H,s).
MS(ESI)m/z:495(M+H)+.
[実施例44]6-[({(1SR,2RS,4SR)-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]-2-([1,2,3]トリアゾール-1-イル)シクロヘキシル}アミノ)メチル]-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
窒素雰囲気下,参考例101で得られた{(1SR,2RS,4SR)-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]-2-([1,2,3]トリアゾール-1-イル)シクロヘキシル}カルバミン酸第三級ブチルエステル(43.2mg,0.0873mmol)のジクロロメタン(5.0mL)溶液に,室温でトリフルオロ酢酸(0.5mL)を加えた。同温度で18時間撹拌後,反応液を減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン:メタノール=10:1混合溶媒に溶解して,飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し,さらに水層をジクロロメタン:メタノール=10:1混合溶媒で抽出した。有機層を併せて無水硫酸ナトリウムで乾燥した後,乾燥剤をろ去し,ろ液を減圧下で濃縮した。
得られた残留物33.9mgと3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルバアルデヒド(国際公開第2006/032466号等に記載,38.3mg,0.215mmol)のジクロロメタン(4.0mL)-N,N-ジメチルホルムアミド(1.0mL)-酢酸(0.038mL)溶液に,室温で水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(61.3mg,0.289mmol)を加えた。同温度で21時間撹拌した後,反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ,ジクロロメタンで抽出した。有機層を併せて無水硫酸ナトリウムで乾燥し,乾燥剤をろ去後,ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル,ジクロロメタン:メタノール=9:1)で精製して標記化合物29.9mg(63%)を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.35(1H,m),1.74(1H,m),1.99-2.02(2H,m),2.27(1H,m),2.56(1H,m),2.77(1H,m),2.94-3.05(2H,m),3.10(1H,m),3.19-3.28(2H,m),3.88(3H,s),3.90(1H,d,J=14.4Hz),3.94(1H,d,J=14.4Hz),4.14-4.22(2H,m),4.63(2H,s),5.10(1H,m),6.94(1H,d,J=8.3Hz),7.15(1H,dd,J=2.7,9.1Hz),7.21(1H,d,J=2.7Hz),7.22(1H,d,J=8.3Hz),7.68(1H,d,J=1.0Hz),7.89(1H,d,J=1.0Hz),7.92(1H,d,J=9.1Hz),8.36(1H,s).
MS(ESI)m/z:557(M+H)+.
得られた残留物33.9mgと3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルバアルデヒド(国際公開第2006/032466号等に記載,38.3mg,0.215mmol)のジクロロメタン(4.0mL)-N,N-ジメチルホルムアミド(1.0mL)-酢酸(0.038mL)溶液に,室温で水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(61.3mg,0.289mmol)を加えた。同温度で21時間撹拌した後,反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ,ジクロロメタンで抽出した。有機層を併せて無水硫酸ナトリウムで乾燥し,乾燥剤をろ去後,ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル,ジクロロメタン:メタノール=9:1)で精製して標記化合物29.9mg(63%)を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.35(1H,m),1.74(1H,m),1.99-2.02(2H,m),2.27(1H,m),2.56(1H,m),2.77(1H,m),2.94-3.05(2H,m),3.10(1H,m),3.19-3.28(2H,m),3.88(3H,s),3.90(1H,d,J=14.4Hz),3.94(1H,d,J=14.4Hz),4.14-4.22(2H,m),4.63(2H,s),5.10(1H,m),6.94(1H,d,J=8.3Hz),7.15(1H,dd,J=2.7,9.1Hz),7.21(1H,d,J=2.7Hz),7.22(1H,d,J=8.3Hz),7.68(1H,d,J=1.0Hz),7.89(1H,d,J=1.0Hz),7.92(1H,d,J=9.1Hz),8.36(1H,s).
MS(ESI)m/z:557(M+H)+.
[参考例102]{(1SR,4SR)-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]-2-オキソシクロヘキシル}カルバミン酸第三級ブチルエステル
窒素雰囲気下,参考例92で得られた{(1SR,2RS,4SR)-2-ヒドロキシ-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキシル}カルバミン酸第三級ブチルエステル(424mg,0.956mmol)のジクロロメタン(40mL)溶液に,室温でデス・マーチン試薬(501mg,1.18mmol)を加えた。同温度で22時間撹拌した後,反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液-10%チオ硫酸ナトリウム水溶液に注ぎ,ジクロロメタンで抽出した。有機層を併せて無水硫酸ナトリウムで乾燥した後,乾燥剤をろ去し,ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=29:1→19:1→9:1)で精製して標記化合物418g(99%)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.34(9H,s),1.40(1H,m),1.61(1H,m),2.18-2.24(3H,m),2.58(1H,m),2.69(1H,m),2.88(1H,dd,J=5.4,13.9Hz),2.97(1H,dd,J=6.6,13.9Hz),3.10(2H,dd,J=4.1,4.4Hz),3.77(3H,s),4.07(2H,dd,J=4.2,4.4Hz),4.21(1H,m),5.52(1H,d,J=5.8Hz),7.03-7.05(2H,m),7.77(1H,d,J=10.0Hz),8.23(1H,s).
MS(ESI)m/z:442(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.34(9H,s),1.40(1H,m),1.61(1H,m),2.18-2.24(3H,m),2.58(1H,m),2.69(1H,m),2.88(1H,dd,J=5.4,13.9Hz),2.97(1H,dd,J=6.6,13.9Hz),3.10(2H,dd,J=4.1,4.4Hz),3.77(3H,s),4.07(2H,dd,J=4.2,4.4Hz),4.21(1H,m),5.52(1H,d,J=5.8Hz),7.03-7.05(2H,m),7.77(1H,d,J=10.0Hz),8.23(1H,s).
MS(ESI)m/z:442(M+H)+.
[参考例103]{(1SR,4SR)-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]-2-((E)-メトキシイミノ)シクロヘキシル}カルバミン酸第三級ブチルエステル
窒素雰囲気下,参考例102で得られた{(1SR,4SR)-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]-2-オキソシクロヘキシル}カルバミン酸第三級ブチルエステル(98.4mg,0.223mmol)と酢酸ナトリウム(23.0mg,0.267mmol)のエタノール(10.0mL)-水(1.0mL)溶液に,室温でO-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩(28mg,0.334mmol)を加え,60℃に加熱した。同温度で2時間撹拌した後,反応液をリン酸緩衝液(pH7.2)に注ぎ,ジクロロメタンで抽出した。有機層を併せて無水硫酸ナトリウムで乾燥した後,乾燥剤をろ去し,ろ液を減圧下で濃縮して標記化合物の粗体107mg(定量的)を淡褐色油状物として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次の反応に用いた。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.30-1.51(12H,m),2.04(1H,m),2.23(1H,m),2.62(1H,m),3.08(2H,d,J=7.3Hz),3.25-3.32(2H,m),3.63(1H,dt,J=13.4,2,7Hz),3.88(3H,s),3.90(3H,s),4.11(1H,m),4.20-4.25(2H,m),5.64(1H,brd,J=5.6Hz),7.17(1H,dd,J=2.7,9.0Hz),7.20(1H,d,J=2.7Hz),7.92(1H,d,J=9.0Hz),8.36(1H,s).
MS(ESI)m/z:471(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.30-1.51(12H,m),2.04(1H,m),2.23(1H,m),2.62(1H,m),3.08(2H,d,J=7.3Hz),3.25-3.32(2H,m),3.63(1H,dt,J=13.4,2,7Hz),3.88(3H,s),3.90(3H,s),4.11(1H,m),4.20-4.25(2H,m),5.64(1H,brd,J=5.6Hz),7.17(1H,dd,J=2.7,9.0Hz),7.20(1H,d,J=2.7Hz),7.92(1H,d,J=9.0Hz),8.36(1H,s).
MS(ESI)m/z:471(M+H)+.
[実施例45]6-[({(1SR,4SR)-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]-2-((E)-メトキシイミノ)シクロヘキシル}アミノ)メチル]-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
窒素雰囲気下,参考例103で得られた{(1SR,4SR)-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]-2-((E)-メトキシイミノ)シクロヘキシル}カルバミン酸第三級ブチルエステル(107mg,0.223mmol)のジクロロメタン(8.0mL)溶液に,室温でトリフルオロ酢酸(2.0mL)を加えた。同温度で18時間撹拌後,反応液を減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン:メタノール=10:1混合溶媒に溶解して,飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し,さらに水層をジクロロメタン:メタノール=10:1混合溶媒で抽出した。有機層を併せて無水硫酸ナトリウムで乾燥した後,乾燥剤をろ去し,ろ液を減圧下で濃縮した。
得られた残留物と3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルバアルデヒド(国際公開第2006/032466号等に記載,50.0mg,0.279mmol)のジクロロメタン(10.0mL)-N,N-ジメチルホルムアミド(2.0mL)-酢酸(0.05mL)溶液に,室温で水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(99.0mg,0.446mmol)を加えた。同温度で42時間撹拌した後,反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ,ジクロロメタンで抽出した。有機層を併せて無水硫酸ナトリウムで乾燥し,乾燥剤をろ去後,ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=49:1→19:1→9:1→6:1)で精製して標記化合物84.2mg(71%)を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.40(1H,m),1.56(2H,dd,J=12.7,13.2Hz),2.12(1H,m),2.24(1H,brd,J=13.0Hz),2.38(1H,m),3.03(2H,d,J=6.8Hz),3.23-3.32(3H,m),3.55(1H,brd,J=13.7Hz),3.84(3H,d,J=1.7Hz),3.89(3H,s),3.98-4.03(2H,m),4.18-4.24(2H,m),4.63(2H,s),7.00(1H,d,J=8.1Hz),7.15(1H,dd,J=2.7,9.0Hz),7.20(1H,d,J=2.7Hz),7.21(1H,d,J=8.1Hz),7.91(1H,d,J=9.0Hz),8.38(1H,s).
MS(ESI)m/z:533(M+H)+.
得られた残留物と3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルバアルデヒド(国際公開第2006/032466号等に記載,50.0mg,0.279mmol)のジクロロメタン(10.0mL)-N,N-ジメチルホルムアミド(2.0mL)-酢酸(0.05mL)溶液に,室温で水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(99.0mg,0.446mmol)を加えた。同温度で42時間撹拌した後,反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ,ジクロロメタンで抽出した。有機層を併せて無水硫酸ナトリウムで乾燥し,乾燥剤をろ去後,ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=49:1→19:1→9:1→6:1)で精製して標記化合物84.2mg(71%)を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.40(1H,m),1.56(2H,dd,J=12.7,13.2Hz),2.12(1H,m),2.24(1H,brd,J=13.0Hz),2.38(1H,m),3.03(2H,d,J=6.8Hz),3.23-3.32(3H,m),3.55(1H,brd,J=13.7Hz),3.84(3H,d,J=1.7Hz),3.89(3H,s),3.98-4.03(2H,m),4.18-4.24(2H,m),4.63(2H,s),7.00(1H,d,J=8.1Hz),7.15(1H,dd,J=2.7,9.0Hz),7.20(1H,d,J=2.7Hz),7.21(1H,d,J=8.1Hz),7.91(1H,d,J=9.0Hz),8.38(1H,s).
MS(ESI)m/z:533(M+H)+.
[参考例104]{(1SR,2SR,4SR)-2-アジド-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキシル}[(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル)メチル]カルバミン酸第三級ブチルエステル
窒素雰囲気下,実施例38で得られた6-[({(1SR,2SR,4SR)-2-アジド-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキシル}アミノ)メチル]-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(121mg,0.228mmol)のテトラヒドロフラン(5.0mL)溶液に,室温でジ(第三級ブチル)ジカーボネート(55.0mg)のテトラヒドロフラン(3.0mL)溶液を加えた。同温度で3時間撹拌後,50℃に加熱してさらに18時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し,得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=49:1→19:1→9:1)で精製して標記化合物138mg(96%)を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.10(1H,br),1.43-1.54(11H,brm),1.87-1.98(3H,brm),2.50(1H,brm),3.03(2H,br),3.21-3.30(2H,m),3.48(1H,br),3.90(3H,s),4.03(1H,br),4.21(2H,br),4.48(2H,br),4.66(2H,s),6.99(1H,d,J=8.1Hz),7.17-7.28(3H,m),8.00(1H,d,J=9.8Hz),8.37(1H,s).
MS(ESI)m/z:631(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.10(1H,br),1.43-1.54(11H,brm),1.87-1.98(3H,brm),2.50(1H,brm),3.03(2H,br),3.21-3.30(2H,m),3.48(1H,br),3.90(3H,s),4.03(1H,br),4.21(2H,br),4.48(2H,br),4.66(2H,s),6.99(1H,d,J=8.1Hz),7.17-7.28(3H,m),8.00(1H,d,J=9.8Hz),8.37(1H,s).
MS(ESI)m/z:631(M+H)+.
[実施例46]6-[({(1SR,2SR,4SR)-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]-2-(メチルアミノ)シクロヘキシル}アミノ)メチル]-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン,6-[({(1SR,2SR,4SR)-2-アミノ-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキシル}アミノ)メチル]-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
窒素雰囲気下,参考例104で得られた{(1SR,2SR,4SR)-2-アジド-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキシル}[(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル)メチル]カルバミン酸第三級ブチルエステル(138mg,0.219mmol)のジクロロメタン(4.0mL)溶液に,室温でトリメチルホスフィン/トルエン溶液(1M,0.438mL,0.438mmol)を加えた。同温度で2時間撹拌後,パラホルムアルデヒド(33.0mg,1.09mmol)を加え6時間撹拌した。反応液を0℃に冷却し,メタノール(4.0mL)と水素化ホウ素ナトリウム(45mg,1.09mmol)を順に加え,徐々に室温まで昇温しながら1.5時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ,ジクロロメタンで抽出した。有機層を併せて無水炭酸カリウムで乾燥した後,乾燥剤をろ去し,ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル,ジクロロメタン:メタノール49:1→19:1→9:1)で精製してアミン誘導体の混合物63mgを得た。
得られた混合物をジクロロメタン(5.0mL)に溶解し,室温でトリフルオロ酢酸(1.0mL)を加え,同温度で17時間撹拌した後,反応液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン:メタノール=10:1混合溶媒に溶解して,飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し,さらに水層をジクロロメタン:メタノール=10:1混合溶媒で抽出した。有機層を併せて無水硫酸ナトリウムで乾燥した後,乾燥剤をろ去し,ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を逆相高速液体クロマトグラフィー(Develosil,2cmφ×10cm,0.1%蟻酸含有アセトニトリル-水混合溶媒)で精製して標記化合物6-[({(1SR,2SR,4SR)-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]-2-(メチルアミノ)シクロヘキシル}アミノ)メチル]-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オンを20.0mg(18%),及び6-[({(1SR,2SR,4SR)-2-アミノ-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキシル}アミノ)メチル]-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オンを11.0mg(10%)をそれぞれ白色固体として得た。
6-[({(1SR,2SR,4SR)-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]-2-(メチルアミノ)シクロヘキシル}アミノ)メチル]-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン:
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.20-1.38(3H,m),2.14(1H,m),2.24(1H,m),2.38(1H,m),2.45(1H,m),2.53(1H,m),2.69(3H,s),2.88(1H,dt,J=3.9,11.7Hz),3.09(1H,dd,J=6.8,13.9Hz),3.15(1H,dd,J=7.8,13.9Hz),3.29-3.39(2H,m),3.84(1H,d,J=14.2Hz),3.93(3H,s),3.99(1H,d,J=14.2Hz)4.26-4.27(2H,m),4.65(2H,s),7.04(1H,d,J=8.1Hz),7.22(1H,dd,J=2.7,9.3Hz),7.29(1H,d,J=2.7Hz),7.30(1H,d,J=8.1Hz),7.80(1H,d,J=9.3Hz),8.25(1H,s).
MS(ESI)m/z:519(M+H)+.
得られた混合物をジクロロメタン(5.0mL)に溶解し,室温でトリフルオロ酢酸(1.0mL)を加え,同温度で17時間撹拌した後,反応液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン:メタノール=10:1混合溶媒に溶解して,飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し,さらに水層をジクロロメタン:メタノール=10:1混合溶媒で抽出した。有機層を併せて無水硫酸ナトリウムで乾燥した後,乾燥剤をろ去し,ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を逆相高速液体クロマトグラフィー(Develosil,2cmφ×10cm,0.1%蟻酸含有アセトニトリル-水混合溶媒)で精製して標記化合物6-[({(1SR,2SR,4SR)-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]-2-(メチルアミノ)シクロヘキシル}アミノ)メチル]-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オンを20.0mg(18%),及び6-[({(1SR,2SR,4SR)-2-アミノ-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキシル}アミノ)メチル]-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オンを11.0mg(10%)をそれぞれ白色固体として得た。
6-[({(1SR,2SR,4SR)-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]-2-(メチルアミノ)シクロヘキシル}アミノ)メチル]-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン:
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.20-1.38(3H,m),2.14(1H,m),2.24(1H,m),2.38(1H,m),2.45(1H,m),2.53(1H,m),2.69(3H,s),2.88(1H,dt,J=3.9,11.7Hz),3.09(1H,dd,J=6.8,13.9Hz),3.15(1H,dd,J=7.8,13.9Hz),3.29-3.39(2H,m),3.84(1H,d,J=14.2Hz),3.93(3H,s),3.99(1H,d,J=14.2Hz)4.26-4.27(2H,m),4.65(2H,s),7.04(1H,d,J=8.1Hz),7.22(1H,dd,J=2.7,9.3Hz),7.29(1H,d,J=2.7Hz),7.30(1H,d,J=8.1Hz),7.80(1H,d,J=9.3Hz),8.25(1H,s).
MS(ESI)m/z:519(M+H)+.
6-[({(1SR,2SR,4SR)-2-アミノ-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキシル}アミノ)メチル]-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン:
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.21-1.37(3H,m),2.12-2.19(2H,m),2.32-2.49(3H,m),2.96(1H,dt,J=3.9,11.7Hz),3.11(2H,d,J=7.3Hz),3.31-3.36(2H,m),3.82(1H,d,J=14.4Hz),3.93(3H,s),3.99(1H,d,J=14.4Hz),4.27(2H,dd,J=4.1,4.4Hz),4.64(2H,s),7.04(1H,d,J=8.1Hz),7.22(1H,dd,J=2.7,9.3Hz),7.28(1H,d,J=2.7hz),7.29(1H,d,J=8.1Hz),7.80(1H,d,J=9.3Hz),8.24(1H,s).
MS(ESI)m/z:505(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.21-1.37(3H,m),2.12-2.19(2H,m),2.32-2.49(3H,m),2.96(1H,dt,J=3.9,11.7Hz),3.11(2H,d,J=7.3Hz),3.31-3.36(2H,m),3.82(1H,d,J=14.4Hz),3.93(3H,s),3.99(1H,d,J=14.4Hz),4.27(2H,dd,J=4.1,4.4Hz),4.64(2H,s),7.04(1H,d,J=8.1Hz),7.22(1H,dd,J=2.7,9.3Hz),7.28(1H,d,J=2.7hz),7.29(1H,d,J=8.1Hz),7.80(1H,d,J=9.3Hz),8.24(1H,s).
MS(ESI)m/z:505(M+H)+.
[参考例105](1RS,2SR,5RS)-2-({[第三級ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-6-オキサビシクロ[3.2.1]オクタン-7-オン
(1RS,2RS,4SR,5SR)-2-({[第三級ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-4-ヨード-6-オキサビシクロ[3.2.1]オクタン-7-オン(ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー,2003年,第125巻,35号,10496-10497頁に記載,26.75g,67.5mmol),水素化トリ(第一級ブチル)スズ(21.24mL,81.0mmol),アゾビスイソブチロニトリル(222mg,1.35mmol),及びトルエン(670mL)の混合物を窒素雰囲気下70℃にて3時間加熱攪拌した。溶媒を減圧留去した後,テトラヒドロフラン(600mL),水(300mL),及びフッ化カリウム(23.53g,405.0mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し,セライトを用いてろ過した後,有機層を分離した。分離した有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄した後,無水硫酸ナトリウムで乾燥し,ろ過後,ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1→6:1)にて精製し,標記化合物粗生成物19.51g(定量的)を無色透明オイルとして得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.06(3H,s),0.07(3H,s),0.90(9H,s),1.22-1.39(1H,m),1.56-1.66(1H,m),1.73(1H,d,J=5.0Hz),1.82-1.95(2H,m),2.02-2.06(1H,m),2.45-2.50(1H,m),2.74(1H,d,J=6.0Hz),3.43(1H,dd,J=10.1,6.0Hz),3.53(1H,dd,J=10.1,8.3Hz),4.81(1H,t,J=5.0Hz).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.06(3H,s),0.07(3H,s),0.90(9H,s),1.22-1.39(1H,m),1.56-1.66(1H,m),1.73(1H,d,J=5.0Hz),1.82-1.95(2H,m),2.02-2.06(1H,m),2.45-2.50(1H,m),2.74(1H,d,J=6.0Hz),3.43(1H,dd,J=10.1,6.0Hz),3.53(1H,dd,J=10.1,8.3Hz),4.81(1H,t,J=5.0Hz).
[参考例106](1RS,2SR,5RS)-2-({[第三級ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-6-オキサビシクロ[3.2.1]オクタン-7-オール
参考例105で得られた(1RS,2SR,5RS)-2-({[第三級ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-6-オキサビシクロ[3.2.1]オクタン-7-オン粗生成物(19.51g,67.5mmol)のトルエン(500mL)溶液へ,水素化ジイソブチルアルミニウム/トルエン溶液(1.0M,102mL,102mmol)を-78℃にて20分かけて滴下した。同温度にて1時間攪拌した後,酢酸(7.71mL,135mmol),続いて酒石酸カリウムナトリウム水溶液(600mL)を加え,室温にして一晩攪拌した。得られた混合物を酢酸エチルにて抽出し,抽出液を水,飽和炭酸水素ナトリウム水溶液,及び飽和食塩水にて順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し,ろ過後,ろ液を減圧濃縮し,得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1→2:1→1:2)にて精製し,標記化合物17.44g(95%)を無色透明ガム状固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.05(6H,m),0.89(9H,m),1.20-1.80(6H,m),2.23(1H,m),2.36(1H,m),3.50(2H,m),4.52(1H,m),5.35(1H,m).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.05(6H,m),0.89(9H,m),1.20-1.80(6H,m),2.23(1H,m),2.36(1H,m),3.50(2H,m),4.52(1H,m),5.35(1H,m).
[参考例107](1RS,3SR,4SR)-4-({[第三級ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-3-ビニルシクロヘキサノール
ヨウ化メチルトリフェニルホスホニウム(90.56g,224mmol)のテトラヒドロフラン(400mL)懸濁液へ,第一級ブチルリチウム/ヘキサン溶液(2.77M,76.3mL,211mmol)を氷冷下20分かけて滴下した。同温度にてさらに40分間攪拌した後,同温度にて参考例106で得られた(1RS,2SR,5RS)-2-({[第三級ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-6-オキサビシクロ[3.2.1]オクタン-7-オール(17.44g,64.0mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液を15分かけて滴下した。室温にて3.5時間攪拌した後,氷冷し,1規定塩酸を加えた。酢酸エチルにて抽出し,抽出液を水,及び飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し,ろ過後,ろ液を減圧濃縮し,得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=7:1→4:1→2:1)にて精製し,標記化合物15.81g(91%)を無色透明オイルとして得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.028(3H,s),0.031(3H,s),0.88(9H,s),1.36-1.53(3H,m),1.73-1.76(1H,m),1.80-1.88(2H,m),1.93-1.99(1H,m),2.38(1H,m),3.50-3.58(2H,m),3.76(1H,m),4.97(1H,dt,J=6.9,1.6Hz),5.01(1H,d,J=1.4Hz),5.91-6.00(1H,m).
MS(ESI)m/z:271(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.028(3H,s),0.031(3H,s),0.88(9H,s),1.36-1.53(3H,m),1.73-1.76(1H,m),1.80-1.88(2H,m),1.93-1.99(1H,m),2.38(1H,m),3.50-3.58(2H,m),3.76(1H,m),4.97(1H,dt,J=6.9,1.6Hz),5.01(1H,d,J=1.4Hz),5.91-6.00(1H,m).
MS(ESI)m/z:271(M+H)+.
[参考例108](1RS,3SR,4SR)-4-{[(トリフェニルメチル)オキシ]メチル}-3-ビニルシクロヘキサノール
参考例107で得られた(1RS,3SR,4SR)-4-({[第三級ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-3-ビニルシクロヘキサノール(13.91g,51.4mmol)のテトラヒドロフラン(77mL)溶液へ,フッ化テトラブチルアンモニウム/テトラヒドロフラン溶液(1.0M,154mL,154mmol)を室温にて加え,同温度にて14時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し,水及び飽和食塩水にて洗浄後,無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後,ろ液を減圧濃縮し,得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1→クロロホルム:メタノール=98:2→95:5→90:10)にて精製し,(1RS,3SR,4SR)-4-(ヒドロキシメチル)-3-ビニルシクロヘキサノール粗生成物10.45gを得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.40-1.49(3H,m),1.76(1H,m),1.87-1.92(3H,m),2.42(1H,m),3.55(1H,dd,J=11.0,7.6Hz),3.69(1H,dd,J=11.0,5.9Hz),3.79(1H,m),5.02(1H,m),5.01(1H,dt,J=5.4,1.6Hz),6.01-6.10(1H,m).
得られた(1RS,3SR,4SR)-4-(ヒドロキシメチル)-3-ビニルシクロヘキサノール粗生成物10.45g,トリエチルアミン(10.75mL,77.1mmol),4-(ジメチルアミノ)ピリジン(314mg,2.6mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(250mL)溶液へ室温にてクロロトリフェニルメタン(17.21g,61.7mmol)を加え,同温度にて16時間攪拌した。反応液へメタノール(250mL)を加え10分間攪拌した後減圧濃縮し,体積を約150mLとした。これを酢酸エチルと水に分配し,有機層を分離した。得られた有機層を水,及び飽和食塩水にて洗浄後,無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後,ろ液を減圧濃縮し,得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1→4:1→2:1→1:1→クロロホルム:メタノール=8:1)にて精製し,標記化合物13.11g(64%)を薄黄色ガム状固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.14-1.28(2H,m),1.40-1.50(2H,m),1.69-1.78(2H,m),2.00-2.04(2H,m),2.33(1H,m),3.00(1H,t,J=9.0Hz),3.08(1H,dd,J=9.2,5.0Hz),3.68(1H,m),4.83-4.88(2H,m),5.74(1H,m),7.20-7.30(9H,m),7.42-7.44(6H,m).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.40-1.49(3H,m),1.76(1H,m),1.87-1.92(3H,m),2.42(1H,m),3.55(1H,dd,J=11.0,7.6Hz),3.69(1H,dd,J=11.0,5.9Hz),3.79(1H,m),5.02(1H,m),5.01(1H,dt,J=5.4,1.6Hz),6.01-6.10(1H,m).
得られた(1RS,3SR,4SR)-4-(ヒドロキシメチル)-3-ビニルシクロヘキサノール粗生成物10.45g,トリエチルアミン(10.75mL,77.1mmol),4-(ジメチルアミノ)ピリジン(314mg,2.6mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(250mL)溶液へ室温にてクロロトリフェニルメタン(17.21g,61.7mmol)を加え,同温度にて16時間攪拌した。反応液へメタノール(250mL)を加え10分間攪拌した後減圧濃縮し,体積を約150mLとした。これを酢酸エチルと水に分配し,有機層を分離した。得られた有機層を水,及び飽和食塩水にて洗浄後,無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後,ろ液を減圧濃縮し,得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1→4:1→2:1→1:1→クロロホルム:メタノール=8:1)にて精製し,標記化合物13.11g(64%)を薄黄色ガム状固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.14-1.28(2H,m),1.40-1.50(2H,m),1.69-1.78(2H,m),2.00-2.04(2H,m),2.33(1H,m),3.00(1H,t,J=9.0Hz),3.08(1H,dd,J=9.2,5.0Hz),3.68(1H,m),4.83-4.88(2H,m),5.74(1H,m),7.20-7.30(9H,m),7.42-7.44(6H,m).
[参考例109][(1RS,2RS,4RS)-4-アジド-2-ビニルシクロヘキシル]メタノール
参考例108で得られた(1RS,3SR,4SR)-4-{[(トリフェニルメチル)オキシ]メチル}-3-ビニルシクロヘキサノール(13.11g,33.0mmol),及びトリエチルアミン(6.90mL,49.5mmol)のジクロロメタン(170mL)溶液へ氷冷下塩化メタンスルホニル(3.07mL,39.7mmol)を加え,同温度にて40分間攪拌した。反応液を酢酸エチにて希釈し,水,及び飽和食塩水にて洗浄後,無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後,ろ液を減圧濃縮し,(1RS,3SR,4SR)-4-{[(トリフェニルメチル)オキシ]メチル}-3-ビニルシクロヘキシル メシレート粗生成物16.35gを得た。
得られた(1RS,3SR,4SR)-4-{[(トリフェニルメチル)オキシ]メチル}-3-ビニルシクロヘキシル メシレート粗生成物16.35gのN,N-ジメチルホルムアミド(85mL)-水(15mL)溶液へアジ化ナトリウム(6.44g,99.1mmol)を加え,65℃にて8時間加熱攪拌した。反応液へ水を加えジエチルエーテルにて抽出し,あわせた抽出液を水,及び飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥し,ろ過後,ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=98:2→95:5→90:10)にて精製し,[(1RS,2RS,4RS)-4-アジド-2-ビニルシクロヘキシル]メチル トリフェニルメチル エーテルと脱離体の混合物13.09gを無色透明オイルとして得た。
得られた[(1RS,2RS,4RS)-4-アジド-2-ビニルシクロヘキシル]メチル トリフェニルメチル エーテルと脱離体の混合物12.63g,及びp-トルエンスルホン酸1水和物(285mg,1.50mmol)のメタノール(150mL)-テトラヒドロフラン(30mL)溶液を40℃にて2時間加熱攪拌した。反応液へ炭酸水素ナトリウムを加えて弱アルカリ性とした後,溶媒を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し,シリカゲルパッドを通してろ過した後,ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1→4:1→2:1)にて精製し,標記化合物3.38g(62%)を無色透明オイルとして得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.30-1.46(2H,m),1.59(1H,td,J=12.2,4.6Hz),1.69-1.76(2H,m),1.96-1.99(1H,m),2.05-2.08(1H,m),2.74(1H,m),3.44-3.59(3H,m),5.11-5.19(2H,m),5.91(1H,dt,J=17.0,9.6Hz).
得られた(1RS,3SR,4SR)-4-{[(トリフェニルメチル)オキシ]メチル}-3-ビニルシクロヘキシル メシレート粗生成物16.35gのN,N-ジメチルホルムアミド(85mL)-水(15mL)溶液へアジ化ナトリウム(6.44g,99.1mmol)を加え,65℃にて8時間加熱攪拌した。反応液へ水を加えジエチルエーテルにて抽出し,あわせた抽出液を水,及び飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥し,ろ過後,ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=98:2→95:5→90:10)にて精製し,[(1RS,2RS,4RS)-4-アジド-2-ビニルシクロヘキシル]メチル トリフェニルメチル エーテルと脱離体の混合物13.09gを無色透明オイルとして得た。
得られた[(1RS,2RS,4RS)-4-アジド-2-ビニルシクロヘキシル]メチル トリフェニルメチル エーテルと脱離体の混合物12.63g,及びp-トルエンスルホン酸1水和物(285mg,1.50mmol)のメタノール(150mL)-テトラヒドロフラン(30mL)溶液を40℃にて2時間加熱攪拌した。反応液へ炭酸水素ナトリウムを加えて弱アルカリ性とした後,溶媒を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し,シリカゲルパッドを通してろ過した後,ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1→4:1→2:1)にて精製し,標記化合物3.38g(62%)を無色透明オイルとして得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.30-1.46(2H,m),1.59(1H,td,J=12.2,4.6Hz),1.69-1.76(2H,m),1.96-1.99(1H,m),2.05-2.08(1H,m),2.74(1H,m),3.44-3.59(3H,m),5.11-5.19(2H,m),5.91(1H,dt,J=17.0,9.6Hz).
[参考例110]{(1RS,2RS,4RS)-4-[(第三級ブトキシカルボニル)アミノ]-2-ビニルシクロヘキシル}メタノール
参考例109で得られた[(1RS,2RS,4RS)-4-アジド-2-ビニルシクロヘキシル]メタノール(3.28g,18.1mmol)のテトラヒドロフラン(80mL)-水(20mL)溶液へトリフェニルホスフィン(7.13g,27.2mmol)を加え,50℃にて3時間加熱攪拌した。反応液を減圧濃縮し約20mLとした後,0.5規定塩酸を加え酸性とし,ジエチルエーテルにて洗浄した。
洗浄後の水層を4規定水酸化ナトリウム水溶液にてアルカリ性とし,1,4-ジオキサン(60mL),及びジ(第3級ブチル)ジカーボネート(9.88g,45.3mmol)を加え室温にて20時間攪拌した。反応液を約半量になるまで減圧濃縮した後,酢酸エチルを加え,水,及び飽和食塩水にて洗浄後,無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後,ろ液を減圧濃縮し,得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:酢酸エチル=9:1→4:1)にて精製し,標記化合物4.00g(87%)を無色透明ガム状固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.13(1H,qd,12.2,3.9Hz),1.26-1.44(11H,m),1.59-1.71(2H,m),1.98(1H,m),2.09(1H,m),2.66(1H,m),3.46(2H,m),3.70(1H,m),4.35(1H,m),5.10(1H,dd,J=10.3,2.1Hz),5.16(1H,d,J=17.0Hz),5.99(1H,dt,J=17.0,9.6Hz).
洗浄後の水層を4規定水酸化ナトリウム水溶液にてアルカリ性とし,1,4-ジオキサン(60mL),及びジ(第3級ブチル)ジカーボネート(9.88g,45.3mmol)を加え室温にて20時間攪拌した。反応液を約半量になるまで減圧濃縮した後,酢酸エチルを加え,水,及び飽和食塩水にて洗浄後,無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後,ろ液を減圧濃縮し,得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:酢酸エチル=9:1→4:1)にて精製し,標記化合物4.00g(87%)を無色透明ガム状固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.13(1H,qd,12.2,3.9Hz),1.26-1.44(11H,m),1.59-1.71(2H,m),1.98(1H,m),2.09(1H,m),2.66(1H,m),3.46(2H,m),3.70(1H,m),4.35(1H,m),5.10(1H,dd,J=10.3,2.1Hz),5.16(1H,d,J=17.0Hz),5.99(1H,dt,J=17.0,9.6Hz).
[参考例111][(1RS,3RS,4RS)-4-(アミノメチル)-3-ビニルシクロヘキシル]カルバミン酸第三級ブチルエステル
参考例110で得られた{(1RS,2RS,4RS)-4-[(第三級ブトキシカルボニル)アミノ]-2-ビニルシクロヘキシル}メタノール(3.66g,14.3mmol),フタルイミド(3.16g,21.5mmol),及びトリフェニルホスフィン(5.64g,21.5mmol)のテトラヒドロフラン(70mL)溶液へ,氷冷下,アゾジカルボン酸ジエチルエステル/トルエン溶液(2.2M,9.77mL,21.5mmol)を加え,その後室温にて4時間攪拌した。溶媒を減圧留去し,残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1→2:1→1:1)にて精製し,{(1RS,3RS,4RS)-4-[(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル]-3-ビニルシクロヘキシル}カルバミン酸第三級ブチルエステル粗生成物7.28gを薄黄色ガム状固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.58(1H,qd,12.0,4.0Hz),1.36-1.53(12H,m),1.99-2.05(3H,m),2.60(1H,m),3.53(2H,d,J=7.3Hz),3.73(1H,m),4.31(1H,m),5.17-5.20(2H,m),6.07(1H,m),7.70-7.89(4H,m).
得られた{(1RS,3RS,4RS)-4-[(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル]-3-ビニルシクロヘキシル}カルバミン酸第三級ブチルエステル粗生成物7.28g,及びヒドラジン1水和物(2.23mL,71.7mmol)をエタノール(200mL)に溶解し,110℃のオイルバス上にて2時間加熱攪拌した。室温まで冷却した後,メタノールを加え,不溶物をろ去した。ろ液を減圧濃縮した後,クロロホルムを加え,不溶物を再びろ去した。ろ液を減圧濃縮し,残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:トリエチルアミン=98:2:1→95:5:1)にて精製し,標記化合物4.13g(定量的)を橙色オイルとして得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.12(1H,qd,12.2,3.8Hz),1.22-1.50(12H,m),1.61(1H,m),1.95-2.08(2H,m),2.49(1H,dd,J=12.7,6.6Hz),2.54(1H,dd,J=12.8,7.7Hz),2.62(1H,m),3.68(1H,m),4.36(1H,m),5.09(1H,dd,J=10.2,1.7Hz),5.14(1H,d,J=17.1Hz),5.95(1H,dt,J=17.1,9.8Hz).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.58(1H,qd,12.0,4.0Hz),1.36-1.53(12H,m),1.99-2.05(3H,m),2.60(1H,m),3.53(2H,d,J=7.3Hz),3.73(1H,m),4.31(1H,m),5.17-5.20(2H,m),6.07(1H,m),7.70-7.89(4H,m).
得られた{(1RS,3RS,4RS)-4-[(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル]-3-ビニルシクロヘキシル}カルバミン酸第三級ブチルエステル粗生成物7.28g,及びヒドラジン1水和物(2.23mL,71.7mmol)をエタノール(200mL)に溶解し,110℃のオイルバス上にて2時間加熱攪拌した。室温まで冷却した後,メタノールを加え,不溶物をろ去した。ろ液を減圧濃縮した後,クロロホルムを加え,不溶物を再びろ去した。ろ液を減圧濃縮し,残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:トリエチルアミン=98:2:1→95:5:1)にて精製し,標記化合物4.13g(定量的)を橙色オイルとして得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.12(1H,qd,12.2,3.8Hz),1.22-1.50(12H,m),1.61(1H,m),1.95-2.08(2H,m),2.49(1H,dd,J=12.7,6.6Hz),2.54(1H,dd,J=12.8,7.7Hz),2.62(1H,m),3.68(1H,m),4.36(1H,m),5.09(1H,dd,J=10.2,1.7Hz),5.14(1H,d,J=17.1Hz),5.95(1H,dt,J=17.1,9.8Hz).
[参考例112]4-[({(1RS,2RS,4RS)-4-[(第三級ブトキシカルボニル)アミノ]-2-ビニルシクロヘキシル}メチル)アミノ]-6-メトキシキノリン-3-カルボン酸エチルエステル
参考例111で得られた[(1RS,3RS,4RS)-4-(アミノメチル)-3-ビニルシクロヘキシル]カルバミン酸第三級ブチルエステル(4.13g,14.3mmol),4-クロロ-6-メトキシキノリン-3-カルボン酸エチルエステル(3.81g,14.3mmol),トリエチルアミン(6.00mL,43.0mmol),及びジメチルスルホキシド(45mL)の混合物を90℃のオイルバス上にて16時間加熱攪拌した。室温まで冷却し,酢酸エチルにて希釈した後,水,及び飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥し,ろ過後,ろ液を減圧濃縮し,得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:トリエチルアミン=98:2:0.5→95:5:0.5)にて精製し,標記化合物6.46g(93%)を褐色泡状固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.19(1H,m),1.38-1.47(14H,m),1.80(1H,m),1.86(1H,m),2.01(1H,m),2.15(1H,m),2.72(1H,m),3.62(2H,t,J=6.2Hz),3.72(1H,m),3.88(3H,s),4.39(3H,m),5.03-5.09(2H,m),5.95(1H,m),7.33(1H,dd,J=9.2,2.8Hz),7.49(1H,d,J=2.8Hz),7.86(1H,d,J=9.2Hz),8.99(1H,s),9.04(1H,m).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.19(1H,m),1.38-1.47(14H,m),1.80(1H,m),1.86(1H,m),2.01(1H,m),2.15(1H,m),2.72(1H,m),3.62(2H,t,J=6.2Hz),3.72(1H,m),3.88(3H,s),4.39(3H,m),5.03-5.09(2H,m),5.95(1H,m),7.33(1H,dd,J=9.2,2.8Hz),7.49(1H,d,J=2.8Hz),7.86(1H,d,J=9.2Hz),8.99(1H,s),9.04(1H,m).
[参考例113][(1RS,3RS,4RS)-4-{[(3-ホルミル-6-メトキシキノリン-4-イル)アミノ]メチル}-3-ビニルシクロヘキシル]カルバミン酸第三級ブチルエステル
参考例112で得られた4-[({(1RS,2RS,4RS)-4-[(第三級ブトキシカルボニル)アミノ]-2-ビニルシクロヘキシル}メチル)アミノ]-6-メトキシキノリン-3-カルボン酸エチルエステル(6.46g,13.36mmol)のテトラヒドロフラン(140mL)溶液へ氷冷下水素化リチウムアルミニウム(1.521g,40.1mmol)を加え,同温度にて30分攪拌後,室温にて1.5時間攪拌した。水素化リチウムアルミニウム(0.761g,20.1mmol)を追加しさらに30分間攪拌後,氷冷し,水(2.17mL),続いて3規定水酸化ナトリウム水溶液(2.17mL),水(6.50mL)を順に注意深く加えた。その後,テトラヒドロフラン(150mL)を加え,室温にて一晩攪拌した。酢酸エチルにて希釈後,無水硫酸ナトリウムを加えてしばらく攪拌し,その後セライトろ過した。ろ液を減圧濃縮し,[(1RS,3RS,4RS)-4-({[3-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシキノリン-4-イル]アミノ}メチル)-3-ビニルシクロヘキシル]カルバミン酸第三級ブチルエステル粗生成物5.66g(96%)を黄色泡状個体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.13-1.30(1H,m),1.35-1.44(11H,m),1.67-1.82(2H,m),1.95-2.15(2H,m),2.71(1H,m),3.39(1H,m),3.69(1H,m),3.85-3.89(4H,m),4.37(1H,m),4.74(2H,s),5.00-5.20(3H,m),5.90-6.05(1H,m),7.25-7.28(2H,m),7.84(1H,d,J=8.8Hz),8.12(1H,s).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.13-1.30(1H,m),1.35-1.44(11H,m),1.67-1.82(2H,m),1.95-2.15(2H,m),2.71(1H,m),3.39(1H,m),3.69(1H,m),3.85-3.89(4H,m),4.37(1H,m),4.74(2H,s),5.00-5.20(3H,m),5.90-6.05(1H,m),7.25-7.28(2H,m),7.84(1H,d,J=8.8Hz),8.12(1H,s).
得られた[(1RS,3RS,4RS)-4-({[3-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシキノリン-4-イル]アミノ}メチル)-3-ビニルシクロヘキシル]カルバミン酸第三級ブチルエステル粗生成物5.66g(12.82mmol)のジクロロメタン(130mL)溶液へ室温にて二酸化マンガン(6.56g,64.1mmol)を加え,同温度にて1時間攪拌した。二酸化マンガン(6.56g,64.1mmol)をさらに追加し3時間攪拌した後,不溶物をセライトにてろ去し,ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:酢酸エチル=9:1→4:1→2:1→1:1→1:2)にて精製し,標記化合物2.96g(53%)を黄色泡状固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.20-1.30(1H,m),1.40-1.50(11H,m),1.75-2.14(4H,m),2.77(1H,m),3.70-3.76(3H,m),3.88(3H,s),4.38(1H,m),5.08-5.14(2H,m),5.99(1H,m),7.37(1H,d,J=2.9Hz),7.40(1H,d,J=2.7Hz),7.60(1H,d,J=2.7Hz),8.48(1H,s),9.86(1H,s),10.19(1H,brs).
MS(ESI)m/z:440(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.20-1.30(1H,m),1.40-1.50(11H,m),1.75-2.14(4H,m),2.77(1H,m),3.70-3.76(3H,m),3.88(3H,s),4.38(1H,m),5.08-5.14(2H,m),5.99(1H,m),7.37(1H,d,J=2.9Hz),7.40(1H,d,J=2.7Hz),7.60(1H,d,J=2.7Hz),8.48(1H,s),9.86(1H,s),10.19(1H,brs).
MS(ESI)m/z:440(M+H)+.
[参考例114]{(1RS,3RS,4RS)-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]-3-ビニルシクロヘキシル}カルバミン酸第三級ブチルエステル
参考例113で得られた[(1RS,3RS,4RS)-4-{[(3-ホルミル-6-メトキシキノリン-4-イル)アミノ]メチル}-3-ビニルシクロヘキシル]カルバミン酸第三級ブチルエステル(2.96g,6.74mmol)のジクロロメタン(35mL)-メタノール(35mL)溶液へ氷冷下炭酸カリウム(2.33g,16.86mmol),次いでm-クロロ過安息香酸(2.91g,16.87mmol)を加え同温度にて3時間攪拌した。反応液へ5%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え,次いで1規定塩酸を加えた。次に,弱アルカリ性になるまで炭酸水素ナトリウムを徐々に加え,その後クロロホルム,及びクロロホルム:メタノール=9:1混合溶媒にて抽出した。抽出液をあわせ,無水硫酸ナトリウムにて乾燥,ろ過後,ろ液を減圧濃縮した。[(1RS,3RS,4RS)-4-{[(3-ヒドロキシ-6-メトキシキノリン-4-イル)アミノ]メチル}-3-ビニルシクロヘキシル]カルバミン酸第三級ブチルエステル粗生成物3.55gを黄色泡状個体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.10-1.30(1H,m),1.30-1.50(11H,m),1.76-1.90(2H,m),1.95-2.09(2H,m),2.72(1H,m),3.48(1H,dd,J=12.6,7.6Hz),3.57(1H,dd,J=12.6,6.6Hz),3.71(1H,m),3.89(3H,s),4.37(1H,m),5.11(1H,d,J=10.5Hz),5.19(1H,d,J=17.0Hz),6.01(1H,m),7.13(1H,dd,J=9.4,2.5Hz),7.25(1H,d,J=2.8Hz),7.89(1H,d,J=9.2Hz),8.20(1H,s).
MS(ESI)m/z:428(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.10-1.30(1H,m),1.30-1.50(11H,m),1.76-1.90(2H,m),1.95-2.09(2H,m),2.72(1H,m),3.48(1H,dd,J=12.6,7.6Hz),3.57(1H,dd,J=12.6,6.6Hz),3.71(1H,m),3.89(3H,s),4.37(1H,m),5.11(1H,d,J=10.5Hz),5.19(1H,d,J=17.0Hz),6.01(1H,m),7.13(1H,dd,J=9.4,2.5Hz),7.25(1H,d,J=2.8Hz),7.89(1H,d,J=9.2Hz),8.20(1H,s).
MS(ESI)m/z:428(M+H)+.
[(1RS,3RS,4RS)-4-{[(3-ヒドロキシ-6-メトキシキノリン-4-イル)アミノ]メチル}-3-ビニルシクロヘキシル]カルバミン酸第三級ブチルエステル粗生成物物3.55g,1,2-ジブロモエタン(1.162mL,13.5mmol),炭酸カリウム(2.79g,20.2mmol),及びN,N-ジメチルホルムアミド(40mL)の混合物を80℃のオイルバス上にて3.5時間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却し,水に注ぎ酢酸エチルにて抽出した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥,ろ過後,ろ液を減圧濃縮し,得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:酢酸エチル=9:1→4:1→2:1→1:1→酢酸エチル)にて精製し,標記化合物1.769g(58%)を黄褐色ガム状固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.18-1.26(1H,m),1.41-1.51(10H,m),1.60-1.76(1H,m),2.00-2.10(2H,m),2.25(1H,m),2.33(1H,m),2.51(1H,m),2.77(1H,m),3.12-3.22(2H,m),3.38(1H,m),3.80(1H,m),3.91(3H,s),4.18(1H,m),4.25(1H,dt,J=11.0,3.0Hz),4.40(1H,m),5.04(1H,s),5.07(1H,d,J=4.6Hz),5.97(1H,m),7.14-7.19(2H,m),7.88(1H,d,J=9.2Hz),8.37(1H,s).
MS(ESI)m/z:454(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.18-1.26(1H,m),1.41-1.51(10H,m),1.60-1.76(1H,m),2.00-2.10(2H,m),2.25(1H,m),2.33(1H,m),2.51(1H,m),2.77(1H,m),3.12-3.22(2H,m),3.38(1H,m),3.80(1H,m),3.91(3H,s),4.18(1H,m),4.25(1H,dt,J=11.0,3.0Hz),4.40(1H,m),5.04(1H,s),5.07(1H,d,J=4.6Hz),5.97(1H,m),7.14-7.19(2H,m),7.88(1H,d,J=9.2Hz),8.37(1H,s).
MS(ESI)m/z:454(M+H)+.
[参考例115](1RS,2SR,5SR)-5-[(第3級ブトキシカルボニル)アミノ]-2-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキサンカルボン酸
参考例114で得られた{(1RS,3RS,4RS)-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]-3-ビニルシクロヘキシル}カルバミン酸第三級ブチルエステル(785mg,1.731mmol)の第3級ブチルアルコール(6mL)-水(6mL)溶液へ室温にてN-メチルモルホリン-N-オキシド(264mg,2.25mmol),続いて四酸化オスミウム(22mg,0.087mmol)を加えた。同温度にて9時間攪拌した後,5%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え,クロロホルム:メタノール=9:1混合溶媒にて抽出した。抽出液をあわせ,無水硫酸ナトリウムにて乾燥,ろ過後,ろ液を減圧濃縮した。
得られた薄褐色泡状個体のテトラヒドロフラン(10mL)-水(10mL)溶液へ室温にて過ヨウ素酸ナトリウム(926mg,4.33mmol)を加え,同温度にて22時間攪拌した。反応液へ5%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え,クロロホルム:メタノール=9:1混合溶媒にて抽出した後,抽出液をあわせ,無水硫酸ナトリウムにて乾燥,ろ過後,ろ液を減圧濃縮した。
得られた薄褐色泡状個体の第3級ブチルアルコール(6mL)-テトラヒドロフラン(6mL)-水(3mL)溶液へ室温にて2-メチル-2-ブテン(1.40mL,13.22mmol),リン酸二水素ナトリウム2水和物(771mg,4.94mmol),続いて亜塩素酸ナトリウム(477mg,4.95mmol)を加え,同温度にて5時間攪拌した。反応液へ水(20mL),チオ硫酸ナトリウム・5水和物(2.50g,10.0mmol)を加えた後,溶媒を減圧留去した。残留物をクロロホルム:メタノール=9:1混合溶媒にて懸濁し,ショートシリカゲルパッドを通してろ過することにより不溶物を除去した。ろ液を減圧濃縮し,残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=19:1→9:1→クロロホルム:メタノール:水=20:3:1下層溶媒)にて精製し,標記化合物407mg(50%)を薄黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3:CD3OD=2:1)δ:0.89(1H,m),1.13-2.29(15H,m),2.78(1H,m),2.95(1H,m),3.19(1H,m),3.46(1H,m),3.54-3.81(2H,m),3.97(3H,s),4.19(1H,m),4.30(1H,m),5.61(1H,m),7.17(1H,dd,J=9.2,2.8Hz),7.32(1H,d,J=2.8Hz),7.80(1H,d,J=9.2Hz),8.26(1H,s).
MS(ESI)m/z:472(M+H)+.
得られた薄褐色泡状個体のテトラヒドロフラン(10mL)-水(10mL)溶液へ室温にて過ヨウ素酸ナトリウム(926mg,4.33mmol)を加え,同温度にて22時間攪拌した。反応液へ5%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え,クロロホルム:メタノール=9:1混合溶媒にて抽出した後,抽出液をあわせ,無水硫酸ナトリウムにて乾燥,ろ過後,ろ液を減圧濃縮した。
得られた薄褐色泡状個体の第3級ブチルアルコール(6mL)-テトラヒドロフラン(6mL)-水(3mL)溶液へ室温にて2-メチル-2-ブテン(1.40mL,13.22mmol),リン酸二水素ナトリウム2水和物(771mg,4.94mmol),続いて亜塩素酸ナトリウム(477mg,4.95mmol)を加え,同温度にて5時間攪拌した。反応液へ水(20mL),チオ硫酸ナトリウム・5水和物(2.50g,10.0mmol)を加えた後,溶媒を減圧留去した。残留物をクロロホルム:メタノール=9:1混合溶媒にて懸濁し,ショートシリカゲルパッドを通してろ過することにより不溶物を除去した。ろ液を減圧濃縮し,残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=19:1→9:1→クロロホルム:メタノール:水=20:3:1下層溶媒)にて精製し,標記化合物407mg(50%)を薄黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3:CD3OD=2:1)δ:0.89(1H,m),1.13-2.29(15H,m),2.78(1H,m),2.95(1H,m),3.19(1H,m),3.46(1H,m),3.54-3.81(2H,m),3.97(3H,s),4.19(1H,m),4.30(1H,m),5.61(1H,m),7.17(1H,dd,J=9.2,2.8Hz),7.32(1H,d,J=2.8Hz),7.80(1H,d,J=9.2Hz),8.26(1H,s).
MS(ESI)m/z:472(M+H)+.
[実施例47](1RS,2SR,5SR)-2-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]-5-{[(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル)メチル]アミノ}シクロヘキサンカルボン酸
参考例115で得られた(1RS,2SR,5SR)-5-[(第3級ブトキシカルボニル)アミノ]-2-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキサンカルボン酸(56mg,0.119mmol)を4規定塩化水素/ジオキサン溶液(2mL)に溶解し,同温度にて5分攪拌した。
反応液を減圧濃縮した後,残留物と3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルバアルデヒド(国際公開第2006/032466号等に記載,23mg,0.129mmol)をジクロロメタン(0.8mL),メタノール(0.2mL)に溶解し,トリエチルアミン(50μL,0.359mmol),水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(50mg,0.236mmol)を加え室温にて27時間撹拌した。反応液に10%クエン酸水溶液を加え,溶媒を減圧留去した後,残留物を分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル,クロロホルム:メタノール:水=7:3:1下層溶媒,1%トリエチルアミン含有)にて精製した。得られた固体をエタノール中に懸濁し,不溶物をろ取し,標記化合物7mg(5%)を褐色粉末として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3:CD3OD=1:1)δ:1.78(2H,m),1.97(1H,m),2.03(1H,m),2.24(1H,m),2.45-2.52(2H,m),2.89(1H,m),3.42(1H,m),3.64-3.72(2H,m),3.79-3.83(1H,m),3.96(3H,s),4.19-4.38(5H,m),4.64(2H,s),7.04(1H,d,J=7.8Hz),7.27(1H,d,J=8.3Hz),7.33(1H,d,J=2.3Hz),7.40(1H,dd,J=9.4,2.5Hz),8.02(1H,d,J=9.6Hz),8.34(1H,s).
MS(ESI)m/z:534(M+H)+.
反応液を減圧濃縮した後,残留物と3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルバアルデヒド(国際公開第2006/032466号等に記載,23mg,0.129mmol)をジクロロメタン(0.8mL),メタノール(0.2mL)に溶解し,トリエチルアミン(50μL,0.359mmol),水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(50mg,0.236mmol)を加え室温にて27時間撹拌した。反応液に10%クエン酸水溶液を加え,溶媒を減圧留去した後,残留物を分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル,クロロホルム:メタノール:水=7:3:1下層溶媒,1%トリエチルアミン含有)にて精製した。得られた固体をエタノール中に懸濁し,不溶物をろ取し,標記化合物7mg(5%)を褐色粉末として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3:CD3OD=1:1)δ:1.78(2H,m),1.97(1H,m),2.03(1H,m),2.24(1H,m),2.45-2.52(2H,m),2.89(1H,m),3.42(1H,m),3.64-3.72(2H,m),3.79-3.83(1H,m),3.96(3H,s),4.19-4.38(5H,m),4.64(2H,s),7.04(1H,d,J=7.8Hz),7.27(1H,d,J=8.3Hz),7.33(1H,d,J=2.3Hz),7.40(1H,dd,J=9.4,2.5Hz),8.02(1H,d,J=9.6Hz),8.34(1H,s).
MS(ESI)m/z:534(M+H)+.
[実施例48](1RS,2SR,5SR)-5-[(2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピリジン-7-イルメチル)アミノ]-2-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキサンカルボン酸
参考例115で得られた(1RS,2SR,5SR)-5-[(第3級ブトキシカルボニル)アミノ]-2-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキサンカルボン酸(26mg,0.055mmol)を4規定塩化水素/ジオキサン溶液(3mL)-1規定塩酸(0.2mL)に溶解し,同温度にて5分攪拌した。反応液を減圧濃縮した後,ジオキサン及びエタノールを用いて共沸した。
残留物と2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピリジン-7-カルバアルデヒド(国際公開第2006/032466号等に記載,10mg,0.061mmol)をジクロロメタン(0.3mL),メタノール(0.06mL)に溶解し,トリエチルアミン(23μL,0.165mmol),水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(23mg,0.109mmol)を加え室温にて21時間撹拌した。反応液に水を加え,クロロホルム:メタノール:水=7:3:1下層溶媒にて抽出し,抽出液をあわせて減圧濃縮した。残留物を分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル,クロロホルム:メタノール:水=7:3:1下層溶媒)にて精製し,標記化合物19mg(66%)を白色粉末として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3:CD3OD=2:1)δ:1.43(1H,m),1.63(1H,m),2.13(1H,m),2.24-2.31(3H,m),2.42(1H,m),2.78(1H,m),3.04(1H,m),3.19(1H,m),3.46(2H,m),3.66(2H,m),3.97-4.02(5H,m),4.20(1H,m),4.31(4H,s),6.94(1H,s),7.15(1H,d,J=9.2Hz),7.32(1H,s),7.79(1H,d,J=9.2Hz),8.08(1H,s),8.26(1H,s).
MS(ESI)m/z:521(M+H)+.
残留物と2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピリジン-7-カルバアルデヒド(国際公開第2006/032466号等に記載,10mg,0.061mmol)をジクロロメタン(0.3mL),メタノール(0.06mL)に溶解し,トリエチルアミン(23μL,0.165mmol),水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(23mg,0.109mmol)を加え室温にて21時間撹拌した。反応液に水を加え,クロロホルム:メタノール:水=7:3:1下層溶媒にて抽出し,抽出液をあわせて減圧濃縮した。残留物を分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル,クロロホルム:メタノール:水=7:3:1下層溶媒)にて精製し,標記化合物19mg(66%)を白色粉末として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3:CD3OD=2:1)δ:1.43(1H,m),1.63(1H,m),2.13(1H,m),2.24-2.31(3H,m),2.42(1H,m),2.78(1H,m),3.04(1H,m),3.19(1H,m),3.46(2H,m),3.66(2H,m),3.97-4.02(5H,m),4.20(1H,m),4.31(4H,s),6.94(1H,s),7.15(1H,d,J=9.2Hz),7.32(1H,s),7.79(1H,d,J=9.2Hz),8.08(1H,s),8.26(1H,s).
MS(ESI)m/z:521(M+H)+.
[実施例49](1RS,2SR,5SR)-5-[(2-シクロヘキシルエチル)アミノ]-2-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキサンカルボン酸
参考例115で得られた(1RS,2SR,5SR)-5-[(第3級ブトキシカルボニル)アミノ]-2-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキサンカルボン酸(30mg,0.064mmol)を4規定塩化水素/ジオキサン溶液(3mL)-1規定塩酸(0.2mL)に溶解し,同温度にて5分攪拌した。反応液を減圧濃縮した後,ジオキサン及びエタノールを用いて共沸した。
残留物と2-シクロヘキシルアセトアルデヒド(9mg,0.071mmol)をジクロロメタン(0.5mL),メタノール(0.1mL)に溶解し,トリエチルアミン(27μL,0.194mmol),水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(27mg,0.127mmol)を加え室温にて7時間撹拌した。反応液に水を加え,クロロホルム:メタノール:水=7:3:1下層溶媒にて抽出し,抽出液をあわせて減圧濃縮した。残留物を分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル,クロロホルム:メタノール:水=7:3:1下層溶媒)にて精製し,標記化合物15mg(49%)を白色粉末として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3:CD3OD=2:1)δ:0.94(2H,m),1.14-1.54(8H,m),1.69(5H,m),2.06(1H,m),2.24(2H,m),2.38(2H,m),2.71(1H,m),2.93(2H,m),3.09(1H,dd,J=14.0,4.5Hz),3.18(1H,m),3.49(1H,d,J=14.6Hz),3.63(2H,m),3.97(3H,s),4.20(1H,m),4.29(1H,m),7.16(1H,dd,J=9.3,2.7Hz),7.31(1H,d,J=2.7Hz),7.79(1H,d,J=9.0Hz),8.25(1H,s).
MS(ESI)m/z:482(M+H)+.
残留物と2-シクロヘキシルアセトアルデヒド(9mg,0.071mmol)をジクロロメタン(0.5mL),メタノール(0.1mL)に溶解し,トリエチルアミン(27μL,0.194mmol),水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(27mg,0.127mmol)を加え室温にて7時間撹拌した。反応液に水を加え,クロロホルム:メタノール:水=7:3:1下層溶媒にて抽出し,抽出液をあわせて減圧濃縮した。残留物を分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル,クロロホルム:メタノール:水=7:3:1下層溶媒)にて精製し,標記化合物15mg(49%)を白色粉末として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3:CD3OD=2:1)δ:0.94(2H,m),1.14-1.54(8H,m),1.69(5H,m),2.06(1H,m),2.24(2H,m),2.38(2H,m),2.71(1H,m),2.93(2H,m),3.09(1H,dd,J=14.0,4.5Hz),3.18(1H,m),3.49(1H,d,J=14.6Hz),3.63(2H,m),3.97(3H,s),4.20(1H,m),4.29(1H,m),7.16(1H,dd,J=9.3,2.7Hz),7.31(1H,d,J=2.7Hz),7.79(1H,d,J=9.0Hz),8.25(1H,s).
MS(ESI)m/z:482(M+H)+.
[実施例50](1RS,2SR,5SR)-2-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]-5-{[(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル)メチル]アミノ}シクロヘキサンカルボン酸アミド
参考例115で得られた(1RS,2SR,5SR)-5-[(第3級ブトキシカルボニル)アミノ]-2-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキサンカルボン酸(75mg,0.159mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液へ氷冷下カルボニルジイミダゾール(39mg,0.241mmol)を加え,その後室温にて5時間攪拌した。氷冷した濃アンモニア水(2mL)-テトラヒドロフラン(1mL)の混液へ反応液を加え,その後室温にて18時間攪拌した。反応液へ水を加え,クロロホルム:メタノール=9:1混合溶媒にて抽出した。抽出液をあわせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥し,ろ過後ろ液をを減圧濃縮した。
残留物に4規定塩化水素/ジオキサン溶液(2mL)を加え5分間攪拌した後,メタノール(2mL)を加えて不溶物を溶解し,その後溶媒を減圧留去した。ジオキサン及びメタノールを用いて共沸した。
残留物と3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルバアルデヒド(国際公開第2006/032466号等に記載,26mg,0.146mmol)をジクロロメタン(1.5mL),メタノール(0.3mL)に溶解し,トリエチルアミン(69μL,0.495mmol),水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(52mg,0.245mmol)を加え室温にて2.5日間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え,クロロホルム:メタノール=9:1混合溶媒,次いでクロロホルム:メタノール:水=7:3:1下層溶媒にて抽出した。抽出液をあわせた後に無水硫酸ナトリウムにて乾燥し,ろ過後,ろ液を減圧濃縮した。残留物を分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル,クロロホルム:メタノール:水=7:3:1下層溶媒)にて精製し,エタノールとジエチルエーテルを用いて固化することにより標記化合物35mg(48%)を薄黄色粉末として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3:CD3OD=4:1)δ:1.48(1H,m),1.75(1H,m),2.15-2.45(5H,m),2.70(1H,m),2.94(1H,dd,J=13.7,3.9Hz),3.17(1H,m),3.40-3.47(3H,m),3.94-3.97(5H,m),4.20(1H,t,J=9.0Hz),4.30(1H,m),4.66(2H,s),6.93(1H,d,J=8.1Hz),7.13-7.26(3H,m),7.81(1H,d,J=9.0Hz),8.28(1H,s).
MS(ESI)m/z:533(M+H)+.
残留物に4規定塩化水素/ジオキサン溶液(2mL)を加え5分間攪拌した後,メタノール(2mL)を加えて不溶物を溶解し,その後溶媒を減圧留去した。ジオキサン及びメタノールを用いて共沸した。
残留物と3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルバアルデヒド(国際公開第2006/032466号等に記載,26mg,0.146mmol)をジクロロメタン(1.5mL),メタノール(0.3mL)に溶解し,トリエチルアミン(69μL,0.495mmol),水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(52mg,0.245mmol)を加え室温にて2.5日間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え,クロロホルム:メタノール=9:1混合溶媒,次いでクロロホルム:メタノール:水=7:3:1下層溶媒にて抽出した。抽出液をあわせた後に無水硫酸ナトリウムにて乾燥し,ろ過後,ろ液を減圧濃縮した。残留物を分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル,クロロホルム:メタノール:水=7:3:1下層溶媒)にて精製し,エタノールとジエチルエーテルを用いて固化することにより標記化合物35mg(48%)を薄黄色粉末として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3:CD3OD=4:1)δ:1.48(1H,m),1.75(1H,m),2.15-2.45(5H,m),2.70(1H,m),2.94(1H,dd,J=13.7,3.9Hz),3.17(1H,m),3.40-3.47(3H,m),3.94-3.97(5H,m),4.20(1H,t,J=9.0Hz),4.30(1H,m),4.66(2H,s),6.93(1H,d,J=8.1Hz),7.13-7.26(3H,m),7.81(1H,d,J=9.0Hz),8.28(1H,s).
MS(ESI)m/z:533(M+H)+.
[参考例116]2-[(6-ブロモキノリン-4-イル)アミノ]エタノール
6-ブロモ-4-クロロキノリン(4.75g,19.59mmol),2-アミノエタノール(20mL)の混合物を80℃のオイルバス上で2時間加熱攪拌した。室温まで冷却後,反応液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え,クロロホルム:メタノール=5:1混合溶媒にて抽出した。抽出液をあわせて減圧濃縮後,シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=9:1→5:1)にて精製し,標記化合物5.05g(97%)を褐色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3:CD3OD=9:1)δ:3.43(2H,t,J=5.2Hz),3.91(2H,t,J=5.2Hz),6.43(1H,d,J=5.4Hz),7.68(1H,dd,J=9.0,2.0Hz),7.75(1H,d,J=8.8Hz),8.15(1H,d,J=2.0Hz),8.40(1H,d,J=5.6Hz).
1H-NMR(400MHz,CDCl3:CD3OD=9:1)δ:3.43(2H,t,J=5.2Hz),3.91(2H,t,J=5.2Hz),6.43(1H,d,J=5.4Hz),7.68(1H,dd,J=9.0,2.0Hz),7.75(1H,d,J=8.8Hz),8.15(1H,d,J=2.0Hz),8.40(1H,d,J=5.6Hz).
[参考例117]2-[(3,6-ジブロモキノリン-4-イル)アミノ]エタノール
参考例116で得られた2-[(6-ブロモキノリン-4-イル)アミノ]エタノール(4.32g,16.17mmol)の酢酸(80mL)溶液へ,冷水バスにて冷却下,臭素(2.58g,16.17mmol)の酢酸(8mL)溶液を5分かけて滴下した。室温にて1.5時間攪拌後,溶媒を減圧留去し,その後残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え,クロロホルム:メタノール=9:1混合溶媒にて抽出した。抽出液をあわせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥後,シリカゲルを通してろ過し,ろ液を減圧濃縮した。残留物をクロロホルムに懸濁し,不溶物をろ取して標記化合物5.01g(90%)を薄黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3:CD3OD=9:1)δ:3.81-3.84(4H,m),7.72(1H,dd,J=9.9,2.1Hz),7.80(1H,d,J=9.0Hz),8.28(1H,d,J=2.0Hz),8.60(1H,s).
MS(ESI)m/z:347(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3:CD3OD=9:1)δ:3.81-3.84(4H,m),7.72(1H,dd,J=9.9,2.1Hz),7.80(1H,d,J=9.0Hz),8.28(1H,d,J=2.0Hz),8.60(1H,s).
MS(ESI)m/z:347(M+H)+.
[参考例118]9-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン
参考例117で得られた2-[(3,6-ジブロモキノリン-4-イル)アミノ]エタノール(5.01g,14.47mmol),ヨウ化銅(2.756g,14.47mmol),炭酸セシウム(9.43g,28.9mmol),N,N’-ジメチルエチレンジアミン(3.11mL,28.9mmol),及びトルエン(150mL)の混合物を90度のオイルバス上にて5時間加熱攪拌した。溶媒を減圧留去した後,残留物をクロロホルム:メタノール=9:1混合溶媒に懸濁し,不溶物をろ去後,ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=98:2→95:5→90:10)にて精製し,標記化合物と2-[(3,6-ジブロモキノリン-4-イル)アミノ]エタノールの混合物3.39gを得た。
上記混合物3.15gをピリジン(40mL)に溶解し,室温下無水酢酸(1.528mL,16.15mmol)を加え,同温度にて2.5時間攪拌した。溶媒を減圧留去し,残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え,クロロホルム:メタノール=9:1混合溶媒にて抽出した。抽出液をあわせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥後,ろ過し,ろ液を減圧濃縮した。残留物をジクロロメタン(5mL)に懸濁し,不溶物をろ取して標記化合物1.073g(30%,若干量の9-ヨード体を含む)を薄黄色粉末として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.67(2H,m),4.32(2H,m),4.82(1H,brs),7.57(1H,dd,J=8.9,2.0Hz),7.77(1H,d,J=2.3Hz),7.82(1H,d,J=8.6Hz),8.41(1H,s).
MS(ESI)m/z:265(M+H)+.
上記混合物3.15gをピリジン(40mL)に溶解し,室温下無水酢酸(1.528mL,16.15mmol)を加え,同温度にて2.5時間攪拌した。溶媒を減圧留去し,残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え,クロロホルム:メタノール=9:1混合溶媒にて抽出した。抽出液をあわせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥後,ろ過し,ろ液を減圧濃縮した。残留物をジクロロメタン(5mL)に懸濁し,不溶物をろ取して標記化合物1.073g(30%,若干量の9-ヨード体を含む)を薄黄色粉末として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.67(2H,m),4.32(2H,m),4.82(1H,brs),7.57(1H,dd,J=8.9,2.0Hz),7.77(1H,d,J=2.3Hz),7.82(1H,d,J=8.6Hz),8.41(1H,s).
MS(ESI)m/z:265(M+H)+.
[参考例119]{トランス-4-[(9-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキシル}カルバミン酸第三級ブチルエステル
参考例118で得られた9-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン(585mg,2.21mmol)のN,N-ジメチルアセトアミド(4mL)溶液へ,氷冷下,水素化ナトリウム(油性,55%含有,116mg,2.66mmol)を加え,室温にて1.5時間攪拌した。反応液を氷冷し,[トランス-4-(ヨードメチル)シクロヘキシル]カルバミン酸第三級ブチル(1.216g,3.59mmol)のN,N-ジメチルアセトアミド(2mL)溶液を20分かけて加え,その後室温にて2.5時間攪拌した。反応液へ水を加え,クロロホルム:メタノール=9:1混合溶媒にて抽出した。抽出液をあわせ,無水硫酸ナトリウムにて乾燥,ろ過後,ろ液を減圧濃縮し,残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1→4:1→2:1→1:1→1:3→クロロホルム:メタノール=→9:1)にて精製し,標記化合物182mg(17%)を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.18-1.33(4H,m),1.46(9H,s),1.80(1H,m),2.09(2H,m),2.16(2H,m),2.98(2H,d,J=7.3Hz),3.26(2H,t,J=4.4Hz),3.50(1H,m),4.21(2H,m),4.44(1H,brs),7.56(1H,dd,J=8.7,2.3Hz),7.84(1H,d,J=8.7Hz),8.18(1H,d,J=1.8Hz),8.49(1H,s).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.18-1.33(4H,m),1.46(9H,s),1.80(1H,m),2.09(2H,m),2.16(2H,m),2.98(2H,d,J=7.3Hz),3.26(2H,t,J=4.4Hz),3.50(1H,m),4.21(2H,m),4.44(1H,brs),7.56(1H,dd,J=8.7,2.3Hz),7.84(1H,d,J=8.7Hz),8.18(1H,d,J=1.8Hz),8.49(1H,s).
[参考例120]{トランス-4-[(9-シアノ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキシル}カルバミン酸第三級ブチルエステル
参考例119で得られた{トランス-4-[(9-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキシル}カルバミン酸第三級ブチルエステル(99mg,0.208mmol),シアン化亜鉛(25mg,0.213mmol),トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(10mg,0.011mmol),1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(12mg,0.022mmol),及びN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)の混合物を窒素置換下90℃のオイルバス上にて3時間加熱攪拌した。溶媒を減圧留去し,残留物を酢酸エチルに懸濁した後,シリカゲルを通して不溶物をろ去した。ろ液を減圧濃縮後,残留物を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー(シリカゲル,ヘキサン:酢酸エチル=2:1→1:1)にて精製し,標記化合物55mg(63%)を薄褐色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.24(4H,m),1.46(9H,s),1.84(1H,m),2.07(2H,m),2.15(2H,m),3.03(2H,d,J=7.3Hz),3.31(2H,t,J=4.4Hz),3.46(1H,m),4.24(2H,t,J=4.4Hz),4.42(1H,brs),7.65(1H,dd,J=8.7,1.8Hz),8.05(1H,d,J=8.7Hz),8.38(1H,s),8.59(1H,s).
MS(ESI)m/z:423(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.24(4H,m),1.46(9H,s),1.84(1H,m),2.07(2H,m),2.15(2H,m),3.03(2H,d,J=7.3Hz),3.31(2H,t,J=4.4Hz),3.46(1H,m),4.24(2H,t,J=4.4Hz),4.42(1H,brs),7.65(1H,dd,J=8.7,1.8Hz),8.05(1H,d,J=8.7Hz),8.38(1H,s),8.59(1H,s).
MS(ESI)m/z:423(M+H)+.
[実施例51]1-[(トランス-4-{[(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)メチル]-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-9-カルボニトリル
参考例120で得られた{トランス-4-[(9-シアノ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキシル}カルバミン酸第三級ブチルエステル(53mg,0.126mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液へトリフルオロ酢酸(1mL)を加え,室温にて40分間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後,ジオキサンを用いて共沸した(2回)。
残留物と3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルバアルデヒド(国際公開第2006/032466号等に記載,29mg,0.163mmol)をクロロホルム(1.2mL),メタノール(0.12mL)に溶解し,トリエチルアミン(35μL,0.251mmol),水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(40mg,0.189mmol)を加え室温にて7時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え,クロロホルム:メタノール=9:1混合溶媒にて抽出した。抽出液をあわせた後,無水硫酸ナトリウムにて乾燥し,ろ過後,ろ液を減圧濃縮した。残留物を分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル,1回目,クロロホルム:メタノール:水=7:3:1下層溶媒;2回目,クロロホルム:メタノール=9:1,1%トリエチルアミン含有)にて精製した。得られた固体をメタノール中にて固化し,標記化合物35mg(57%)を薄黄色粉末として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.14-1.50(4H,m),1.87(1H,m),2.07-2.20(4H,m),2.68(1H,m),2.99(2H,d,J=7.3Hz),3.32(2H,m),3.99(2H,m),4.25(2H,m),4.61(2H,s),6.95(1H,d,J=7.8Hz),7.22(1H,d,J=7.8Hz),7.60(1H,d,J=8.3Hz),8.01(1H,d,J=8.7Hz),8.36(1H,s),8.60(1H,s).
MS(ESI)m/z:485(M+H)+.
残留物と3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルバアルデヒド(国際公開第2006/032466号等に記載,29mg,0.163mmol)をクロロホルム(1.2mL),メタノール(0.12mL)に溶解し,トリエチルアミン(35μL,0.251mmol),水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(40mg,0.189mmol)を加え室温にて7時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え,クロロホルム:メタノール=9:1混合溶媒にて抽出した。抽出液をあわせた後,無水硫酸ナトリウムにて乾燥し,ろ過後,ろ液を減圧濃縮した。残留物を分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル,1回目,クロロホルム:メタノール:水=7:3:1下層溶媒;2回目,クロロホルム:メタノール=9:1,1%トリエチルアミン含有)にて精製した。得られた固体をメタノール中にて固化し,標記化合物35mg(57%)を薄黄色粉末として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.14-1.50(4H,m),1.87(1H,m),2.07-2.20(4H,m),2.68(1H,m),2.99(2H,d,J=7.3Hz),3.32(2H,m),3.99(2H,m),4.25(2H,m),4.61(2H,s),6.95(1H,d,J=7.8Hz),7.22(1H,d,J=7.8Hz),7.60(1H,d,J=8.3Hz),8.01(1H,d,J=8.7Hz),8.36(1H,s),8.60(1H,s).
MS(ESI)m/z:485(M+H)+.
[参考例121]4-[({トランス-4-[(第三級ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}メチル)アミノ]-6-メトキシキノリン-3-カルボン酸エチルエステル
[トランス-4-(アミノメチル)シクロヘキシル]カルバミン酸第三級ブチルエステル(684mg,3.00mmol),4-クロロ-6-メトキシキノリン-3-カルボン酸エチルエステル(797mg,3.00mmol),トリエチルアミン(1.25mL,8.97mmol),及びジメチルスルホキシド(9mL)の混合物を窒素置換下90℃のオイルバス上にて62時間加熱攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し,水,及び飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥,ろ過後,ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1→1:1→1:2)にて精製し,標記化合物1.030g(75%)を薄赤色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.15(4H,m),1.41-1.44(12H,m),1.70(1H,m),1.95(2H,m),2.07(2H,m),3.41(1H,m),3.65(2H,t,J=5.7Hz),3.90(3H,s),4.39(2H,q,J=7.2Hz),7.35(1H,dd,J=9.2,2.8Hz),7.51(1H,d,J=2.8Hz),7.88(1H,d,J=9.2Hz),9.00(1H,s),9.03(1H,m).
MS(ESI)m/z:458(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.15(4H,m),1.41-1.44(12H,m),1.70(1H,m),1.95(2H,m),2.07(2H,m),3.41(1H,m),3.65(2H,t,J=5.7Hz),3.90(3H,s),4.39(2H,q,J=7.2Hz),7.35(1H,dd,J=9.2,2.8Hz),7.51(1H,d,J=2.8Hz),7.88(1H,d,J=9.2Hz),9.00(1H,s),9.03(1H,m).
MS(ESI)m/z:458(M+H)+.
[参考例122][トランス-4-({[3-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシキノリン-4-イル]アミノ}メチル)シクロヘキシル]カルバミン酸第三級ブチルエステル
参考例121で得られた4-[({トランス-4-[(第三級ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}メチル)アミノ]-6-メトキシキノリン-3-カルボン酸エチルエステル(7.58g,16.59mmol)のテトラヒドロフラン(160mL)溶液へ氷冷下水素化リチウムアルミニウム(661mg,17.42mmol)を5分かけて加え,同温度にて40分攪拌した。その後同温度にて水素化リチウムアルミニウム(661mg,17.42mmol)をさらに5分かけて追加し,その後室温にて5時間攪拌した。反応液を再び氷冷し,テトラヒドロフラン(160mL)にて希釈した後,水(1.26mL),3規定水酸化ナトリウム水溶液(1.26mL),水(3.78mL)を順次注意深く加え,その後室温にて4時間攪拌した。反応液へクロロホルム:メタノール=9:1混合溶媒を加え,続いて無水硫酸ナトリウムを加えしばらく攪拌した後,セライトを通してろ過し,ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=98:2→95:5→90:10→83:17)にて精製し,標記化合物4.73g(69%)を薄黄色泡状固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.15(4H,m),1.44(9H,s),1.69(1H,m),1.95(2H,m),2.07(2H,m),3.45(1H,m),3.70(2H,m),3.91(3H,s),4.39(1H,m),4.76(2H,s),5.56(1H,m),7.27-7.29(2H,m),7.88(1H,d,J=9.6Hz),8.18(1H,s).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.15(4H,m),1.44(9H,s),1.69(1H,m),1.95(2H,m),2.07(2H,m),3.45(1H,m),3.70(2H,m),3.91(3H,s),4.39(1H,m),4.76(2H,s),5.56(1H,m),7.27-7.29(2H,m),7.88(1H,d,J=9.6Hz),8.18(1H,s).
[参考例123]4-[({トランス-4-[(第三級ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}メチル)アミノ]-6-メトキシキノリン-3-カルバアルデヒド
参考例122で得られた[トランス-4-({[3-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシキノリン-4-イル]アミノ}メチル)シクロヘキシル]カルバミン酸第三級ブチルエステル(4.73g,11.40mmol)のジクロロメタン(120mL)溶液へ二酸化マンガン(85%含有,5.83g,57.0mmol)を加え,室温にて1時間攪拌した。その後さらに二酸化マンガン(85%含有,5.83g,57.0mmol)を加え,一晩攪拌した。反応液へメタノール(12mL)を加えた後,セライトを通してろ過し,ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=98:2→95:5)にて精製し,標記化合物4.15g(88%)を薄黄色泡状固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.19(4H,m),1.45(9H,s),1.72(1H,m),2.01(2H,m),2.09(2H,m),3.43(1H,m),3.78(2H,t,J=6.0Hz),3.91(3H,s),4.40(1H,m),7.40(1H,dd,J=9.2,2.8Hz),7.62(1H,d,J=2.8Hz),7.89(1H,d,J=9.2Hz),8.49(1H,s),9.86(1H,s),10.21(1H,m).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.19(4H,m),1.45(9H,s),1.72(1H,m),2.01(2H,m),2.09(2H,m),3.43(1H,m),3.78(2H,t,J=6.0Hz),3.91(3H,s),4.40(1H,m),7.40(1H,dd,J=9.2,2.8Hz),7.62(1H,d,J=2.8Hz),7.89(1H,d,J=9.2Hz),8.49(1H,s),9.86(1H,s),10.21(1H,m).
[参考例124](トランス-4-{[(3-ヒドロキシ-6-メトキシキノリン-4-イル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)カルバミン酸第三級ブチルエステル
参考例123で得られた4-[({トランス-4-[(第三級ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}メチル)アミノ]-6-メトキシキノリン-3-カルバアルデヒド(2.07g,5.00mmol)のジクロロメタン(25mL)-メタノール(25mL)溶液へ氷冷下,炭酸カリウム(1.728g,12.50mmol),続いてm-クロロ過安息香酸(2.156g,12.50mmol)を順次加え,同温度にて2時間攪拌した。反応液へ5%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え,クロロホルム及びクロロホルム:メタノール=9:1混合溶媒にて抽出した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥,ろ過後,ろ液を減圧濃縮し,残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=98:2→95:5→90:10→83:17)にて精製し,標記化合物1.786g(89%)を橙色ガム状固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.11(4H,m),1.45(9H,s),1.63(1H,m),1.92(2H,m),2.04(2H,m),3.41(1H,m),3.66(2H,m),3.87(3H,s),4.44(1H,m),7.24(1H,m),7.34(1H,m),7.89(1H,m),8.55(1H,m).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.11(4H,m),1.45(9H,s),1.63(1H,m),1.92(2H,m),2.04(2H,m),3.41(1H,m),3.66(2H,m),3.87(3H,s),4.44(1H,m),7.24(1H,m),7.34(1H,m),7.89(1H,m),8.55(1H,m).
[参考例125]({4-[({トランス-4-[(第三級ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}メチル)アミノ]-6-メトキシキノリン-3-イル}オキシ)酢酸エチル
参考例124で得られた(トランス-4-{[(3-ヒドロキシ-6-メトキシキノリン-4-イル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)カルバミン酸第三級ブチルエステル(120g,0.300mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(1.5mL)溶液へ氷冷下炭酸カリウム(50mg,0.362mmol),続いてブロモ酢酸エチルエステル(33μL,0.296mmol)を順次加え,徐々に室温にしながら17時間攪拌した。反応液を10%クエン酸水溶液へ注ぎ,次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え弱アルカリ性とした。酢酸エチルにて抽出し,抽出液を水,飽和食塩水にて洗浄した後,無水硫酸ナトリウムにて乾燥,ろ過後,ろ液を減圧濃縮し,残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:酢酸エチル=4:1→2:1→1:1)にて精製し,標記化合物99mg(69%)を黄色ガム状固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.12(4H,m),1.30(3H,t,J=7.1Hz),1.44(9H,s),1.56(1H,m),1.95(2H,m),2.05(2H,m),3.39(3H,m),3.92(3H,s),4.27(2H,q,J=7.2Hz),4.37(1H,m),4.73(2H,s),7.20-7.25(2H,m),7.87(1H,d,J=9.2Hz),8.02(1H,brs),8.36(1H,s).
MS(ESI)m/z:488(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.12(4H,m),1.30(3H,t,J=7.1Hz),1.44(9H,s),1.56(1H,m),1.95(2H,m),2.05(2H,m),3.39(3H,m),3.92(3H,s),4.27(2H,q,J=7.2Hz),4.37(1H,m),4.73(2H,s),7.20-7.25(2H,m),7.87(1H,d,J=9.2Hz),8.02(1H,brs),8.36(1H,s).
MS(ESI)m/z:488(M+H)+.
[参考例126]{トランス-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキシル}カルバミン酸第三級ブチル
参考例125で得られた({4-[({トランス-4-[(第三級ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}メチル)アミノ]-6-メトキシキノリン-3-イル}オキシ)酢酸エチル(96mg,0.197mmol)のエチレングリコール(5mL)溶液を150℃のオイルバス上にて2時間加熱攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈した後,水,飽和食塩水にて洗浄し,無水硫酸ナトリウムにて乾燥,ろ過後,ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:酢酸エチル=90:10→85:15)にて精製し,標記化合物53mg(61%)を薄黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.86(4H,m),1.39(9H,s),1.46-1.55(3H,m),1.87(2H,m),3.22(1H,m),3.93(3H,s),4.18(2H,d,J=6.9Hz),4.22(1H,m),4.61(2H,s),7.06(1H,d,J=2.8Hz),7.31(1H,dd,J=9.2,2.8Hz),8.01(1H,d,J=9.2Hz),8.59(1H,s).
MS(ESI)m/z:442(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.86(4H,m),1.39(9H,s),1.46-1.55(3H,m),1.87(2H,m),3.22(1H,m),3.93(3H,s),4.18(2H,d,J=6.9Hz),4.22(1H,m),4.61(2H,s),7.06(1H,d,J=2.8Hz),7.31(1H,dd,J=9.2,2.8Hz),8.01(1H,d,J=9.2Hz),8.59(1H,s).
MS(ESI)m/z:442(M+H)+.
[実施例52]9-メトキシ-1-[(トランス-4-{[(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)メチル]-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-2(3H)-オン
参考例126で得られた{トランス-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキシル}カルバミン酸第三級ブチル(53mg,0.120mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液へトリフルオロ酢酸(1mL)を加え,室温にて30分間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後,トルエンを用いて共沸し(2回),さらにイソプロピルアルコールを用いて共沸した。
残留物と3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルバアルデヒド(国際公開第2006/032466号等に記載,28mg,0.157mmol)をクロロホルム(1.2mL),メタノール(0.12mL)に溶解し,トリエチルアミン(33μL,0.237mmol),水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(38mg,0.179mmol)を加え室温にて16時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え,クロロホルム:メタノール=9:1混合溶媒にて抽出した。抽出液をあわせた後,無水硫酸ナトリウムにて乾燥し,ろ過後,ろ液を減圧濃縮した。残留物を分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル,クロロホルム:メタノール=15:1×2回)にて精製した。得られた固体をメタノール中にて固化し,標記化合物35mg(58%)を白色粉末として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.78(2H,m),0.93(2H,m),1.55(3H,m),1.83(2H,m),2.27(1H,m),3.71(2H,s),3.93(3H,s),4.18(2H,d,J=6.9Hz),4.61(2H,s),4.62(2H,s),6.84(1H,d,J=8.0Hz),7.06(1H,d,J=2.3Hz),7.15(1H,d,J=8.0Hz),7.30(1H,dd,J=9.5,2.6Hz),8.01(1H,d,J=9.2Hz),8.59(1H,s).
MS(ESI)m/z:504(M+H)+.
残留物と3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルバアルデヒド(国際公開第2006/032466号等に記載,28mg,0.157mmol)をクロロホルム(1.2mL),メタノール(0.12mL)に溶解し,トリエチルアミン(33μL,0.237mmol),水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(38mg,0.179mmol)を加え室温にて16時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え,クロロホルム:メタノール=9:1混合溶媒にて抽出した。抽出液をあわせた後,無水硫酸ナトリウムにて乾燥し,ろ過後,ろ液を減圧濃縮した。残留物を分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル,クロロホルム:メタノール=15:1×2回)にて精製した。得られた固体をメタノール中にて固化し,標記化合物35mg(58%)を白色粉末として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.78(2H,m),0.93(2H,m),1.55(3H,m),1.83(2H,m),2.27(1H,m),3.71(2H,s),3.93(3H,s),4.18(2H,d,J=6.9Hz),4.61(2H,s),4.62(2H,s),6.84(1H,d,J=8.0Hz),7.06(1H,d,J=2.3Hz),7.15(1H,d,J=8.0Hz),7.30(1H,dd,J=9.5,2.6Hz),8.01(1H,d,J=9.2Hz),8.59(1H,s).
MS(ESI)m/z:504(M+H)+.
[参考例127]{トランス-4-[(8-メトキシ-2-オキソ[1,3]オキサゾロ[5,4-c]キノリン-1(2H)-イル)メチル]シクロヘキシル}カルバミン酸第三級ブチル
参考例124で得られた(トランス-4-{[(3-ヒドロキシ-6-メトキシキノリン-4-イル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)カルバミン酸第三級ブチルエステル(120g,0.300mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(1.5mL)溶液へカルボニルジイミダゾール(73mg,0.450mmol)を加え,60℃にて5時間加熱攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し,水,飽和食塩水にて洗浄した後,無水硫酸ナトリウムにて乾燥,ろ過し,ろ液を減圧濃縮した。標記化合物粗生成物136mg(定量的)を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.07(2H,m),1.36(2H,m),1.43(9H,s),1.86(2H,m),1.96(1H,m),2.08(2H,m),3.44(1H,m),3.95(3H,s),4.11(2H,d,J=7.3Hz),4.36(1H,m),7.19(1H,d,J=2.8Hz),7.38(1H,dd,J=9.2,2.3Hz),8.08(1H,d,J=9.6Hz),8.73(1H,s).
MS(ESI)m/z:428(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.07(2H,m),1.36(2H,m),1.43(9H,s),1.86(2H,m),1.96(1H,m),2.08(2H,m),3.44(1H,m),3.95(3H,s),4.11(2H,d,J=7.3Hz),4.36(1H,m),7.19(1H,d,J=2.8Hz),7.38(1H,dd,J=9.2,2.3Hz),8.08(1H,d,J=9.6Hz),8.73(1H,s).
MS(ESI)m/z:428(M+H)+.
[実施例53]8-メトキシ-1-[(トランス-4-{[(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)メチル][1,3]オキサゾロ[5,4-c]キノリン-2(1H)-オン
参考例127で得られた{トランス-4-[(8-メトキシ-2-オキソ[1,3]オキサゾロ[5,4-c]キノリン-1(2H)-イル)メチル]シクロヘキシル}カルバミン酸第三級ブチル粗生成物(134mg,0.296mmol)のジクロロメタン(4mL)溶液へトリフルオロ酢酸(2mL)を加え,室温にて30分間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後,トルエンを用いて共沸し(2回),さらにイソプロピルアルコールを用いて共沸した。
残留物と3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルバアルデヒド(国際公開第2006/032466号等に記載,73mg,0.410mmol)をクロロホルム(3mL),メタノール(0.3mL)に溶解し,トリエチルアミン(88μL,0.631mmol),水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(100mg,0.472mmol)を加え室温にて16時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え,クロロホルム:メタノール=9:1混合溶媒にて抽出した。抽出液をあわせた後,無水硫酸ナトリウムにて乾燥し,ろ過後,ろ液を減圧濃縮した。残留物を分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル,クロロホルム:メタノール=15:1×2回)にて精製した。得られた固体をメタノール中にて固化し,標記化合物98mg(64%)を薄緑色粉末として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.12(2H,m),1.30(2H,m),1.86(2H,m),1.99-2.05(3H,m),2.51(1H,m),3.80(2H,s),3.94(3H,s),4.11(2H,d,J=6.9Hz),4.63(2H,s),6.90(1H,d,J=8.0Hz),7.18-7.20(2H,m),7.38(1H,dd,J=9.5,2.6Hz),8.08(1H,d,J=9.7Hz),8.74(1H,s).
MS(ESI)m/z:490(M+H)+.
残留物と3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルバアルデヒド(国際公開第2006/032466号等に記載,73mg,0.410mmol)をクロロホルム(3mL),メタノール(0.3mL)に溶解し,トリエチルアミン(88μL,0.631mmol),水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(100mg,0.472mmol)を加え室温にて16時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え,クロロホルム:メタノール=9:1混合溶媒にて抽出した。抽出液をあわせた後,無水硫酸ナトリウムにて乾燥し,ろ過後,ろ液を減圧濃縮した。残留物を分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル,クロロホルム:メタノール=15:1×2回)にて精製した。得られた固体をメタノール中にて固化し,標記化合物98mg(64%)を薄緑色粉末として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.12(2H,m),1.30(2H,m),1.86(2H,m),1.99-2.05(3H,m),2.51(1H,m),3.80(2H,s),3.94(3H,s),4.11(2H,d,J=6.9Hz),4.63(2H,s),6.90(1H,d,J=8.0Hz),7.18-7.20(2H,m),7.38(1H,dd,J=9.5,2.6Hz),8.08(1H,d,J=9.7Hz),8.74(1H,s).
MS(ESI)m/z:490(M+H)+.
[参考例128](1RS,2SR,5RS)-5-[(ベンジルオキシ)メチル]-2-[(1-フェニルエチル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル,(1RS,2SR,5SR)-5-[(ベンジルオキシ)メチル]-2-[(1-フェニルエチル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
4-(ベンジルオキシ)メチルシクロヘキサノン(ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー,1993年,第36巻,6号,654-670頁に記載,57.64g,264.1mmol)のトルエン(80mL)溶液を,90℃のオイルバス上にて加温した,水素化ナトリウム(油性,55%含有,46.1g,1.056mol)及び炭酸ジメチル(44.51mL,0.528mol)のトルエン(460mL)懸濁液へ40分かけて滴下した。同温度にて2.5時間加熱攪拌した後,反応液を氷冷し,トルエン(1L)及び酢酸(84.6mL,1.479mol)を順に注意深く加えた。その後氷水を注意深く加え,トルエンにて抽出した。あわせた抽出液を水及び飽和食塩水にて洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥し,ろ過後,ろ液を減圧濃縮した。
得られた残留物,1-フェニルエチルアミン(40.86mL,0.317mol),p-トルエンスルホン酸1水和物(2.51g,13.2mmol),およびベンゼン(1.5L)の混合物を115℃のオイルバス上にてディーン・スターク還流冷却器で水を除きながら14時間加熱還流した。反応液をトルエンにて希釈し,飽和炭酸水素ナトリウム水溶液,水,ならびに飽和食塩水にて洗浄した後,無水硫酸ナトリウムで乾燥,ろ過後,ろ液を減圧濃縮した。
得られた残留物,及び酢酸(302mL,5.28mol)のアセトニトリル(1.6L)溶液へ水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(173.1g,0.792mol)を氷冷下10分かけて加えた。同温度にて30分攪拌後,室温にて18時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後,残留物へ酢酸エチルを加え,飽和炭酸水素ナトリウム水溶液,次いで炭酸水素ナトリウムを加えて弱アルカリ性とした。有機層を分離し,飽和炭酸水素ナトリウム水溶液,水,ならびに飽和食塩水にて洗浄した後,無水硫酸ナトリウムで乾燥,ろ過後,ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1→6:1→4:1→2:1)にて分離精製し,(1RS,2SR,5RS)-5-[(ベンジルオキシ)メチル]-2-[(1-フェニルエチル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル53.55g(53%)と(1RS,2SR,5SR)-5-[(ベンジルオキシ)メチル]-2-[(1-フェニルエチル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル28.78g(29%)をそれぞれ黄色オイルとして得た。
(1RS,2SR,5RS)-5-[(ベンジルオキシ)メチル]-2-[(1-フェニルエチル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル:
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.17(1H,m),1.24(3H,d,J=6.9Hz),1.27-1.33(1H,m),1.45-1.53(2H,m),1.60-1.70(2H,m),1.85(1H,m),2.50(1H,dt,12.8,3.7Hz),3.29-3.35(3H,m),3.67(1H,q,J=6.4Hz),3.72(3H,s),4.48(2H,s),4.50(1H,d,J=3.2Hz),7.19-7.35(10H,m).
得られた残留物,1-フェニルエチルアミン(40.86mL,0.317mol),p-トルエンスルホン酸1水和物(2.51g,13.2mmol),およびベンゼン(1.5L)の混合物を115℃のオイルバス上にてディーン・スターク還流冷却器で水を除きながら14時間加熱還流した。反応液をトルエンにて希釈し,飽和炭酸水素ナトリウム水溶液,水,ならびに飽和食塩水にて洗浄した後,無水硫酸ナトリウムで乾燥,ろ過後,ろ液を減圧濃縮した。
得られた残留物,及び酢酸(302mL,5.28mol)のアセトニトリル(1.6L)溶液へ水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(173.1g,0.792mol)を氷冷下10分かけて加えた。同温度にて30分攪拌後,室温にて18時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後,残留物へ酢酸エチルを加え,飽和炭酸水素ナトリウム水溶液,次いで炭酸水素ナトリウムを加えて弱アルカリ性とした。有機層を分離し,飽和炭酸水素ナトリウム水溶液,水,ならびに飽和食塩水にて洗浄した後,無水硫酸ナトリウムで乾燥,ろ過後,ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1→6:1→4:1→2:1)にて分離精製し,(1RS,2SR,5RS)-5-[(ベンジルオキシ)メチル]-2-[(1-フェニルエチル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル53.55g(53%)と(1RS,2SR,5SR)-5-[(ベンジルオキシ)メチル]-2-[(1-フェニルエチル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル28.78g(29%)をそれぞれ黄色オイルとして得た。
(1RS,2SR,5RS)-5-[(ベンジルオキシ)メチル]-2-[(1-フェニルエチル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル:
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.17(1H,m),1.24(3H,d,J=6.9Hz),1.27-1.33(1H,m),1.45-1.53(2H,m),1.60-1.70(2H,m),1.85(1H,m),2.50(1H,dt,12.8,3.7Hz),3.29-3.35(3H,m),3.67(1H,q,J=6.4Hz),3.72(3H,s),4.48(2H,s),4.50(1H,d,J=3.2Hz),7.19-7.35(10H,m).
(1RS,2SR,5SR)-5-[(ベンジルオキシ)メチル]-2-[(1-フェニルエチル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル:
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.95(1H,m),1.11(1H,td,J=13.3,4.6Hz),1.27(3H,d,J=6.4Hz),1.66-1.98(4H,m),2.07(1H,m),2.44(1H,m),3.05(1H,m),3.21(2H,d,J=6.0Hz),3.71(3H,s),3.96(1H,q,J=6.9Hz),4.44(2H,s),4.47(1H,m),7.22-7.37(10H,m).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.95(1H,m),1.11(1H,td,J=13.3,4.6Hz),1.27(3H,d,J=6.4Hz),1.66-1.98(4H,m),2.07(1H,m),2.44(1H,m),3.05(1H,m),3.21(2H,d,J=6.0Hz),3.71(3H,s),3.96(1H,q,J=6.9Hz),4.44(2H,s),4.47(1H,m),7.22-7.37(10H,m).
[参考例129][(1RS,2SR,4RS)-4-[(ベンジルオキシ)メチル]-2-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]カルバミン酸第三級ブチルエステル
参考例128で得られた(1RS,2SR,5SR)-5-[(ベンジルオキシ)メチル]-2-[(1-フェニルエチル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(27.98g,73.3mmol)のテトラヒドロフラン(730mL)溶液へ氷冷下水素化リチウムアルミニウム(6.96g,183.4mmol)を注意深く加えた。同温度にて1.5時間攪拌した後,室温にて30分攪拌した。反応液を氷冷した後,水(6.61mL),3規定水酸化ナトリウム水溶液(6.61mL),水(19.82mL)を順次注意深く加えた。その後室温にて一晩攪拌し,無水硫酸ナトリウムを加えてさらにしばらく攪拌した後,不溶物をセライトにてろ去し,ろ液を減圧濃縮した。
得られた残留物のメタノール(700mL)溶液へ20%水酸化パラジウム炭素触媒(約50%含水,12.36g)を加え室温にて21時間接触水素添加を行った。触媒をろ去後,ろ液を減圧濃縮した。
得られた残留物のテトラヒドロフラン(350mL)溶液へ室温にてジ(第三級ブチル)ジカーボネート(22.93g,105.1mmol)を加え,同温度にて16時間攪拌した。溶媒を減圧留去し,残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=6:1→4:1→2:1→1:1)にて分離精製し,標記化合物16.07g(65%)を無色透明ガム状固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.32(1H,m),1.45(10H,m),1.50-1.60(3H,m),1.74(1H,m),1.94(2H,m),3.34-3.43(4H,m),3.90(1H,m),4.50(2H,m),5.08(1H,m),7.27-7.37(5H,m).
得られた残留物のメタノール(700mL)溶液へ20%水酸化パラジウム炭素触媒(約50%含水,12.36g)を加え室温にて21時間接触水素添加を行った。触媒をろ去後,ろ液を減圧濃縮した。
得られた残留物のテトラヒドロフラン(350mL)溶液へ室温にてジ(第三級ブチル)ジカーボネート(22.93g,105.1mmol)を加え,同温度にて16時間攪拌した。溶媒を減圧留去し,残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=6:1→4:1→2:1→1:1)にて分離精製し,標記化合物16.07g(65%)を無色透明ガム状固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.32(1H,m),1.45(10H,m),1.50-1.60(3H,m),1.74(1H,m),1.94(2H,m),3.34-3.43(4H,m),3.90(1H,m),4.50(2H,m),5.08(1H,m),7.27-7.37(5H,m).
[参考例130]{(1RS,2SR,4RS)-4-[(ベンジルオキシ)メチル]-2-[(メトキシメトキシ)メチル]シクロヘキシル}カルバミン酸第三級ブチルエステル
参考例129で得られた[(1RS,2SR,4RS)-4-[(ベンジルオキシ)メチル]-2-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]カルバミン酸第三級ブチルエステル(16.07g,46.0mmol)のジクロロメタン(230mL)溶液へ氷冷下N,N-ジイソプロピルエチルアミン(28.07mL,161.2mmol),続いて(クロロメチル)メチルエーテル(10.49mL,138.1mmol)を加えた。室温にて17時間攪拌した後,反応液を減圧濃縮してほぼ半分量とし,その後酢酸エチルにて希釈した。これを水,飽和食塩水にて洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥,ろ過後,ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1→4:1→2:1)にて精製し,標記化合物18.19g(定量的)を無色透明オイルとして得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.14(1H,m),1.30(1H,m),1.43(10H,m),1.73-1.84(4H,m),2.27(1H,m),3.25(2H,d,J=6.0Hz),3.37(3H,s),3.51(1H,dd,J=10.1,5.5Hz),3.67(1H,m),3.81(1H,t,J=9.4Hz),4.47(2H,s),4.61(2H,s),5.44(1H,m),7.27-7.36(5H,m).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.14(1H,m),1.30(1H,m),1.43(10H,m),1.73-1.84(4H,m),2.27(1H,m),3.25(2H,d,J=6.0Hz),3.37(3H,s),3.51(1H,dd,J=10.1,5.5Hz),3.67(1H,m),3.81(1H,t,J=9.4Hz),4.47(2H,s),4.61(2H,s),5.44(1H,m),7.27-7.36(5H,m).
[参考例131]{(1RS,2SR,4RS)-4-(ヒドロキシメチル)-2-[(メトキシメトキシ)メチル]シクロヘキシル}カルバミン酸第三級ブチルエステル
参考例130で得られた{(1RS,2SR,4RS)-4-[(ベンジルオキシ)メチル]-2-[(メトキシメトキシ)メチル]シクロヘキシル}カルバミン酸第三級ブチルエステル(18.19g,46.0mmol)のメタノール(500mL)溶液へ10%パラジウム炭素触媒(M,約50%含水,10.92g)を加え室温にて15時間接触水素添加を行った。触媒をろ去後,ろ液を減圧濃縮し,得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=98:2→95:5)にて精製し,標記化合物14.92g(定量的)を無色透明ガム状固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.14(1H,m),1.30(1H,m),1.40-1.50(10H,m),1.60(1H,m),1.74-1.89(3H,m),2.31(1H,m),3.38(3H,s),3.44(2H,t,J=5.7Hz),3.52(1H,dd,J=9.6,5.5Hz),3.69(1H,m),3.82(1H,t,J=9.2Hz),4.62(2H,s),5.43(1H,m).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.14(1H,m),1.30(1H,m),1.40-1.50(10H,m),1.60(1H,m),1.74-1.89(3H,m),2.31(1H,m),3.38(3H,s),3.44(2H,t,J=5.7Hz),3.52(1H,dd,J=9.6,5.5Hz),3.69(1H,m),3.82(1H,t,J=9.2Hz),4.62(2H,s),5.43(1H,m).
[参考例132]{(1RS,2SR,4RS)-4-(ヨードメチル)-2-[(メトキシメトキシ)メチル]シクロヘキシル}カルバミン酸第三級ブチルエステル
参考例131で得られた{(1RS,2SR,4RS)-4-(ヒドロキシメチル)-2-[(メトキシメトキシ)メチル]シクロヘキシル}カルバミン酸第三級ブチルエステル(14.92g,46.0mmol),トリフェニルホスフィン(30.19g,115.1mmol),イミダゾール(7.84g,115.1mmol)のジクロロメタン(400mL)溶液へ室温にてヨウ素(26.88g,105.9mmol)を加え,同温度にて2時間攪拌した。反応液へ5%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え,酢酸エチルにて抽出した後,抽出液を水,飽和食塩水にて洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥,ろ過後,ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=95:5→90:10→85:15)にて精製し,標記化合物16.27g(86%)を無色透明を無色透明ガム状固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.15(1H,m),1.31(1H,m),1.43-1.50(10H,m),1.55-1.60(1H,m),1.85-1.91(3H,m),2.29(1H,m),3.06(2H,m),3.39(3H,s),3.51(1H,dd,J=10.1,5.5Hz),3.67(1H,m),3.78(1H,t,J=8.9Hz),4.62(2H,s),5.39(1H,m).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.15(1H,m),1.31(1H,m),1.43-1.50(10H,m),1.55-1.60(1H,m),1.85-1.91(3H,m),2.29(1H,m),3.06(2H,m),3.39(3H,s),3.51(1H,dd,J=10.1,5.5Hz),3.67(1H,m),3.78(1H,t,J=8.9Hz),4.62(2H,s),5.39(1H,m).
[参考例133]{(1RS,2SR,4RS)-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]-2-[(メトキシメトキシ)メチル]シクロヘキシル}カルバミン酸第三級ブチルエステル
参考例8で得られた9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン(8.51g,39.4mmol)のN,N-ジメチルアセトアミド(60mL)溶液へ氷冷下水素化ナトリウム(油性,55%含有,3.094g,70.9mmol)を5分かけて加え,その後室温にて1.5時間攪拌した。その後反応液を氷冷し,参考例132で得られた{(1RS,2SR,4RS)-4-(ヨードメチル)-2-[(メトキシメトキシ)メチル]シクロヘキシル}カルバミン酸第三級ブチルエステル(16.27g,39.4mmol)のN,N-ジメチルアセトアミド(60mL)溶液を5分かけて加えた。反応液を室温にて8時間攪拌した後,氷水にあけ,酢酸エチルにて抽出した。抽出液をあわせ,無水硫酸ナトリウムにて乾燥,ろ過後,ろ液を減圧濃縮し,残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=98:2→95:5)にて精製して標記化合物12.16g(62%)を橙色ガム状固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.30(1H,m),1.44-1.57(11H,m),1.90-2.05(3H,m),2.13(1H,m),2.24(1H,m),2.94(2H,m),3.24(2H,t,J=4.4Hz),3.41(3H,s),3.61(1H,dd,J=9.6,5.5Hz),3.74(1H,m),3.89-3.94(4H,m),4.22(2H,t,J=4.4Hz),4.66(2H,m),5.50(1H,m),7.16(1H,dd,J=9.2,2.8Hz),7.24(1H,d,J=2.8Hz),7.89(1H,d,J=9.2Hz),8.38(1H,s).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.30(1H,m),1.44-1.57(11H,m),1.90-2.05(3H,m),2.13(1H,m),2.24(1H,m),2.94(2H,m),3.24(2H,t,J=4.4Hz),3.41(3H,s),3.61(1H,dd,J=9.6,5.5Hz),3.74(1H,m),3.89-3.94(4H,m),4.22(2H,t,J=4.4Hz),4.66(2H,m),5.50(1H,m),7.16(1H,dd,J=9.2,2.8Hz),7.24(1H,d,J=2.8Hz),7.89(1H,d,J=9.2Hz),8.38(1H,s).
[実施例54]6-[({(1RS,2SR,4RS)-2-(ヒドロキシメチル)-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキシル}アミノ)メチル]-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
参考例133で得られた{(1RS,2SR,4RS)-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]-2-[(メトキシメトキシ)メチル]シクロヘキシル}カルバミン酸第三級ブチルエステル(262mg,0.523mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液へトリフルオロ酢酸(3mL)を加え,室温にて3.5時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後,トルエンを用いて共沸した(3回)。
残留物と3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルバアルデヒド(国際公開第2006/032466号等に記載,102mg,0.573mmol)をジクロロメタン(5mL),メタノール(1mL)に溶解し,トリエチルアミン(255μL,1.830mmol),水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(222mg,1.047mmol)を加え室温にて24時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え,クロロホルム:メタノール=9:1混合溶媒にて抽出した。抽出液をあわせた後,無水硫酸ナトリウムにて乾燥し,ろ過後,ろ液を減圧濃縮した。
得られた残留物330mgのうち,212mgをテトラヒドロフラン(4mL)に溶解し,室温にてジ(第三級ブチル)ジカーボネート(267mg,1.223mmol)を加え同温度にて6時間攪拌した。溶媒を減圧留去し,残留物を分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル,クロロホルム:メタノール:トリエチルアミン=100:5:1)にて精製した。
得られた生成物を室温にて7規定塩酸(8mL)に溶解し,同温度にて1時間攪拌した。溶媒を減圧留去し,残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え,クロロホルム:メタノール=9:1混合溶媒にて抽出した。抽出液をあわせた後,無水硫酸ナトリウムにて乾燥し,ろ過後,ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物を分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル,1回目,クロロホルム:メタノール:トリエチルアミン=450:50:1;2回目,クロロホルム:メタノール:水=7:3:1下層溶媒)にて精製した。標的化合物21mg(12%)を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.20-1.36(3H,m),1.87-2.00(3H,m),2.19(1H,m),2.57(1H,m),2.91(2H,d,J=6.9Hz),3.01(1H,m),3.24(2H,t,J=4.1Hz),3.65(1H,m),3.87(1H,d,J=13.8Hz),3.92(3H,s),4.03(1H,d,J=13.3Hz),4.22(2H,t,J=4.4Hz),4.30(1H,t,J=10.8Hz),4.64(2H,s),6.90(1H,d,J=8.3Hz),7.17(1H,dd,J=9.2,2.8Hz),7.20-7.23(2H,m),7.90(1H,d,J=9.2Hz),8.38(1H,s).
MS(ESI)m/z:520(M+H)+.
残留物と3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルバアルデヒド(国際公開第2006/032466号等に記載,102mg,0.573mmol)をジクロロメタン(5mL),メタノール(1mL)に溶解し,トリエチルアミン(255μL,1.830mmol),水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(222mg,1.047mmol)を加え室温にて24時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え,クロロホルム:メタノール=9:1混合溶媒にて抽出した。抽出液をあわせた後,無水硫酸ナトリウムにて乾燥し,ろ過後,ろ液を減圧濃縮した。
得られた残留物330mgのうち,212mgをテトラヒドロフラン(4mL)に溶解し,室温にてジ(第三級ブチル)ジカーボネート(267mg,1.223mmol)を加え同温度にて6時間攪拌した。溶媒を減圧留去し,残留物を分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル,クロロホルム:メタノール:トリエチルアミン=100:5:1)にて精製した。
得られた生成物を室温にて7規定塩酸(8mL)に溶解し,同温度にて1時間攪拌した。溶媒を減圧留去し,残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え,クロロホルム:メタノール=9:1混合溶媒にて抽出した。抽出液をあわせた後,無水硫酸ナトリウムにて乾燥し,ろ過後,ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物を分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル,1回目,クロロホルム:メタノール:トリエチルアミン=450:50:1;2回目,クロロホルム:メタノール:水=7:3:1下層溶媒)にて精製した。標的化合物21mg(12%)を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.20-1.36(3H,m),1.87-2.00(3H,m),2.19(1H,m),2.57(1H,m),2.91(2H,d,J=6.9Hz),3.01(1H,m),3.24(2H,t,J=4.1Hz),3.65(1H,m),3.87(1H,d,J=13.8Hz),3.92(3H,s),4.03(1H,d,J=13.3Hz),4.22(2H,t,J=4.4Hz),4.30(1H,t,J=10.8Hz),4.64(2H,s),6.90(1H,d,J=8.3Hz),7.17(1H,dd,J=9.2,2.8Hz),7.20-7.23(2H,m),7.90(1H,d,J=9.2Hz),8.38(1H,s).
MS(ESI)m/z:520(M+H)+.
[参考例134]{(1RS,2SR,4RS)-2-(ヒドロキシメチル)-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]-シクロヘキシル}カルバミン酸第三級ブチルエステル
参考例133で得られた{(1RS,2SR,4RS)-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]-2-[(メトキシメトキシ)メチル]シクロヘキシル}カルバミン酸第三級ブチルエステル(12.16g,24.3mmol)のメタノール(100mL)溶液へ氷冷下濃塩酸(100mL)を加え,その後室温にて一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮した後,残液へ氷冷下飽和水酸化ナトリウム水溶液を徐々に加えアルカリ性とした。ジクロロメタン:メタノール=9:1混合溶媒にて抽出した。抽出液をあわせ,無水硫酸ナトリウムにて乾燥,ろ過後,ろ液を減圧濃縮した。
得られた残留物をテトラヒドロフラン(120mL)に溶解し,室温にてジ(第三級ブチル)ジカーボネート(7.95g,36.4mmol)を加え同温度にて16時間攪拌した。溶媒を減圧留去し,残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=98:2→95:5→90:10)にて精製して標記化合物8.59g(77%)を薄橙色ガム状固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.44-1.55(11H,m),1.55-1.67(1H,m),1.84(1H,m),1.93(2H,m),2.15(2H,m),3.02(2H,m),3.26(2H,t,J=4.4Hz),3.61(1H,dd,J=9.6,5.5Hz),3.63(1H,m),3.75(1H,m),3.91(4H,m),4.22(2H,t,J=4.6Hz),5.31(1H,m),7.17(1H,dd,J=9.2,2.8Hz),7.23(1H,d,J=2.8Hz),7.90(1H,d,J=9.2Hz),8.38(1H,s).
MS(ESI)m/z:358(M-Boc+H)+.
得られた残留物をテトラヒドロフラン(120mL)に溶解し,室温にてジ(第三級ブチル)ジカーボネート(7.95g,36.4mmol)を加え同温度にて16時間攪拌した。溶媒を減圧留去し,残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=98:2→95:5→90:10)にて精製して標記化合物8.59g(77%)を薄橙色ガム状固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.44-1.55(11H,m),1.55-1.67(1H,m),1.84(1H,m),1.93(2H,m),2.15(2H,m),3.02(2H,m),3.26(2H,t,J=4.4Hz),3.61(1H,dd,J=9.6,5.5Hz),3.63(1H,m),3.75(1H,m),3.91(4H,m),4.22(2H,t,J=4.6Hz),5.31(1H,m),7.17(1H,dd,J=9.2,2.8Hz),7.23(1H,d,J=2.8Hz),7.90(1H,d,J=9.2Hz),8.38(1H,s).
MS(ESI)m/z:358(M-Boc+H)+.
[参考例135](1RS,2SR,5SR)-2-[(第三級ブトキシカルボニル)アミノ]-5-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキサンカルボン酸
参考例134で得られた{(1RS,2SR,4RS)-2-(ヒドロキシメチル)-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]-シクロヘキシル}カルバミン酸第三級ブチルエステル(56mg,0.123mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液へ室温にてデス・マーチン・パーヨージナン(78mg,0.184mmol)を加え,同温度にて1.5時間攪拌した。反応液へ5%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え,酢酸エチル:メタノール=95:5混合溶媒にて抽出した。抽出液を5%チオ硫酸ナトリウム水溶液,水,飽和食塩水にて洗浄後,無水硫酸ナトリウムにて乾燥,ろ過し,ろ液を減圧濃縮して(1RS,2SR,5SR)-2-[(第三級ブトキシカルボニル)アミノ]-5-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキサンカルバアルデヒド40mg(72%)を薄黄色ガム状固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.24-1.33(1H,m),1.46-1.70(12H,m),1.94(1H,m),2.14(1H,m),2.60(1H,m),2.96-3.04(2H,m),3.09(1H,m),3.23(2H,t,J=4.4Hz),3.82(1H,m),3.91(3H,s),4.22(2H,t,J=4.1Hz),5.38(1H,m),7.16-7.18(1H,m),7.21(1H,m),7.90(1H,d,J=9.2Hz),8.38(1H,s),9.82(1H,s).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.24-1.33(1H,m),1.46-1.70(12H,m),1.94(1H,m),2.14(1H,m),2.60(1H,m),2.96-3.04(2H,m),3.09(1H,m),3.23(2H,t,J=4.4Hz),3.82(1H,m),3.91(3H,s),4.22(2H,t,J=4.1Hz),5.38(1H,m),7.16-7.18(1H,m),7.21(1H,m),7.90(1H,d,J=9.2Hz),8.38(1H,s),9.82(1H,s).
上記で得られた(1RS,2SR,5SR)-2-[(第三級ブトキシカルボニル)アミノ]-5-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキサンカルバアルデヒド(40mg,0.088mmol),リン酸二水素ナトリウム(41mg,0.263mmol),2-ブチル-2-ブテン(74μL,0.699mmol)を第三級ブチルアルコール(0.5mL)-テトラヒドロフラン(0.5mL)-水(0.25mL)に溶解し,氷冷下,亜塩素酸ナトリウム(25mg,0.259mmol)を加え,室温にて1時間攪拌した。反応液へ水を加え,クロロホルム:メタノール=9:1混合溶媒にて抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥,ろ過し,ろ液を減圧濃縮して標記化合物粗生成物55mg(定量的)を薄黄色ガム状固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.23-1.31(1H,m),1.40-1.49(10H,m),1.75-2.05(4H,m),2.54(1H,m),3.02(2H,m),3.11(1H,m),3.34(2H,m),3.75(1H,m),3.88(3H,s),4.22(2H,m),5.92(1H,m),7.16(1H,dd,J=8.9,2.5Hz),7.19-7.22(1H,m),7.91(1H,d,J=9.2Hz),8.35(1H,s).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.23-1.31(1H,m),1.40-1.49(10H,m),1.75-2.05(4H,m),2.54(1H,m),3.02(2H,m),3.11(1H,m),3.34(2H,m),3.75(1H,m),3.88(3H,s),4.22(2H,m),5.92(1H,m),7.16(1H,dd,J=8.9,2.5Hz),7.19-7.22(1H,m),7.91(1H,d,J=9.2Hz),8.35(1H,s).
[実施例55](1RS,2SR,5SR)-5-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]-2-{[(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル)メチル]アミノ}シクロヘキサンカルボン酸
参考例135で得られた(1RS,2SR,5SR)-2-[(第三級ブトキシカルボニル)アミノ]-5-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキサンカルボン酸(53mg,0.085mmol)をジクロロメタン(0.5mL)に溶解し,室温にてトリフルオロ酢酸(0.5mL)を加えた。同温度にて2時間攪拌後反応液を減圧濃縮し,トルエン及びイソプロピルアルコールを用いて共沸した。
得られた残留物と3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルバアルデヒド(国際公開第2006/032466号等に記載,15mg,0.084mmol)をクロロホルム(0.8mL),メタノール(0.2mL)に溶解し,トリエチルアミン(35μL,0.251mmol),水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(36mg,0.170mmol)を加え室温にて16時間撹拌した。反応液に水を加えた後,クロロホルム:メタノール=9:1混合溶媒にて抽出し,あわせた抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥,ろ過し,ろ液を減圧濃縮した。残留物を分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル,クロロホルム:メタノール:水=20:3:1下層溶媒)にて精製し,標記化合物9mg(51%)を薄黄色粉末として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3:CD3OD=5:1)δ:1.17-1.35(2H,m),1.86(1H,m),2.03-2.20(2H,m),2.22(1H,m),2.75(1H,m),2.91(1H,m),3.02(2H,m),3.15(1H,m),3.33(2H,m),3.92(3H,s),4.06(1H,d,J=13.9Hz),4.20(1H,d,J=14.1Hz),4.25(2H,m),4.66(2H,s),6.92(1H,d,J=8.0Hz),7.18(1H,dd,J=9.1,2.8Hz),7.25-7.28(2H,m),7.84(1H,d,J=9.3Hz),8.29(1H,s).
MS(ESI)m/z:534(M+H)+.
得られた残留物と3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルバアルデヒド(国際公開第2006/032466号等に記載,15mg,0.084mmol)をクロロホルム(0.8mL),メタノール(0.2mL)に溶解し,トリエチルアミン(35μL,0.251mmol),水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(36mg,0.170mmol)を加え室温にて16時間撹拌した。反応液に水を加えた後,クロロホルム:メタノール=9:1混合溶媒にて抽出し,あわせた抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥,ろ過し,ろ液を減圧濃縮した。残留物を分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル,クロロホルム:メタノール:水=20:3:1下層溶媒)にて精製し,標記化合物9mg(51%)を薄黄色粉末として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3:CD3OD=5:1)δ:1.17-1.35(2H,m),1.86(1H,m),2.03-2.20(2H,m),2.22(1H,m),2.75(1H,m),2.91(1H,m),3.02(2H,m),3.15(1H,m),3.33(2H,m),3.92(3H,s),4.06(1H,d,J=13.9Hz),4.20(1H,d,J=14.1Hz),4.25(2H,m),4.66(2H,s),6.92(1H,d,J=8.0Hz),7.18(1H,dd,J=9.1,2.8Hz),7.25-7.28(2H,m),7.84(1H,d,J=9.3Hz),8.29(1H,s).
MS(ESI)m/z:534(M+H)+.
[参考例136]酢酸{(1RS,2SR,5SR)-2-(ジベンジルアミノ)-5-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキシル}メチルエステル
参考例134で得られた{(1RS,2SR,4RS)-2-(ヒドロキシメチル)-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]-シクロヘキシル}カルバミン酸第三級ブチルエステル(6.40g,14.00mmol)のピリジン(45mL)溶液へ室温にて無水酢酸(1.72mL,18.2mmol)を加え,同温度にて24時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し,残留物を酢酸エチルへ溶解後,水,飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥し,ろ過後,ろ液を減圧濃縮した。
得られた残留物のジクロロメタン(40mL)溶液へ室温にてトリフルオロ酢酸(20mL)を加え,同温度にて40分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し,トルエン及びイソプロピルアルコールを用いて共沸した。
上記で得られた残留物,ベンズアルデヒド(7.11mL,70.0mmol),及びトリエチルアミン(9.76mL,70.0mmol)のジクロロメタン(100mL)溶液へ室温にて水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(8.90g,42.0mmol)を加え,同温度にて16時間攪拌した。反応液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え,クロロホルムにて抽出した。抽出液をあわせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥,ろ過後,ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=98:2→90:10)にて精製し標記化合物8.33g(定量的)を薄橙色ガム状固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.05-1.20(2H,m),1.45(1H,m),1.93(1H,m),2.04-2.10(2H,m),2.08(3H,s),2.15(1H,m),2.58(1H,m),2.81(1H,m),2.91(2H,m),3.17-3.27(2H,m),3.67(2H,d,J=14.2Hz),3.836(2H,d,J=14.7Hz),3.839(3H,s),4.19(2H,m),4.48(1H,t,J=10.5Hz),4.55(1H,dd,J=11.0,4.6Hz),7.14(1H,dd,J=9.2,2.8Hz),7.21-7.37(11H,m),7.87(1H,d,J=9.2Hz),8.34(1H,s).
得られた残留物のジクロロメタン(40mL)溶液へ室温にてトリフルオロ酢酸(20mL)を加え,同温度にて40分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し,トルエン及びイソプロピルアルコールを用いて共沸した。
上記で得られた残留物,ベンズアルデヒド(7.11mL,70.0mmol),及びトリエチルアミン(9.76mL,70.0mmol)のジクロロメタン(100mL)溶液へ室温にて水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(8.90g,42.0mmol)を加え,同温度にて16時間攪拌した。反応液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え,クロロホルムにて抽出した。抽出液をあわせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥,ろ過後,ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=98:2→90:10)にて精製し標記化合物8.33g(定量的)を薄橙色ガム状固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.05-1.20(2H,m),1.45(1H,m),1.93(1H,m),2.04-2.10(2H,m),2.08(3H,s),2.15(1H,m),2.58(1H,m),2.81(1H,m),2.91(2H,m),3.17-3.27(2H,m),3.67(2H,d,J=14.2Hz),3.836(2H,d,J=14.7Hz),3.839(3H,s),4.19(2H,m),4.48(1H,t,J=10.5Hz),4.55(1H,dd,J=11.0,4.6Hz),7.14(1H,dd,J=9.2,2.8Hz),7.21-7.37(11H,m),7.87(1H,d,J=9.2Hz),8.34(1H,s).
[参考例137]{(1RS,2SR,5SR)-2-(ジベンジルアミノ)-5-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキシル}メタノール
参考例136で得られた酢酸[(1RS,2SR,5SR)-5-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]-2-(トリチルアミノ)シクロヘキシル]メチルエステル(8.33g,14.00mmol)のテトラヒドロフラン(63mL)-メタノール(42mL)溶液へ室温にて1規定水酸化ナトリウム水溶液(42mL,42.0mmol)を加え,同温度にて1時間攪拌した。約40mLほどになるまで反応液を減圧濃縮し,残液からクロロホルム:メタノール=9:1混合溶媒及びクロロホルム:メタノール:水=20:3:1混合溶媒にて抽出した。あわせた抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し,ろ過後,ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=98:2→95:5→90:10)にて精製し標記化合物7.63g(定量的)を薄黄色ガム状固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.11(1H,m),1.28(1H,m),1.58-1.61(1H,m),1.85-2.05(3H,m),2.16(1H,m),2.72(1H,m),2.88(2H,d,J=7.3Hz),2.95(1H,m),3.21(2H,m),3.71(2H,d,J=14.2Hz),3.72(1H,m),3.91(3H,s),3.95(2H,d,J=14.2Hz),4.19(2H,m),4.30(1H,t,J=10.3Hz),7.16(1H,dd,J=9.2,2.8Hz),7.22(1H,d,J=2.8Hz),7.23-7.35(10H,m),7.88(1H,d,J=9.2Hz),8.36(1H,s).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.11(1H,m),1.28(1H,m),1.58-1.61(1H,m),1.85-2.05(3H,m),2.16(1H,m),2.72(1H,m),2.88(2H,d,J=7.3Hz),2.95(1H,m),3.21(2H,m),3.71(2H,d,J=14.2Hz),3.72(1H,m),3.91(3H,s),3.95(2H,d,J=14.2Hz),4.19(2H,m),4.30(1H,t,J=10.3Hz),7.16(1H,dd,J=9.2,2.8Hz),7.22(1H,d,J=2.8Hz),7.23-7.35(10H,m),7.88(1H,d,J=9.2Hz),8.36(1H,s).
[参考例138](1RS,2RS,4RS)-2-(アジドメチル)-N,N-ジベンジル-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキシルアミン
参考例137で得られた{(1RS,2SR,5SR)-2-(ジベンジルアミノ)-5-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキシル}メタノール(3.32g,6.09mmol),及びトリエチルアミン(1.357mL,9.74mmol)のジクロロメタン(30mL)溶液へ氷冷下塩化メタンスルホニル(0.612mL,7.91mmol)を加え,同温度にて1.5時間攪拌後,トリエチルアミン(0.679mL,4.87mmol),塩化メタンスルホニル(0.306mL,3.95mmol)を追加し,同温度にて1.5時間,室温にて0.5時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し,水,飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥し,ろ過後,ろ液を減圧濃縮した。
得られた残留物のN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)溶液へアジ化ナトリウム(1.187g,18.26mmol)を加え,50℃のオイルバス上にて16時間過熱攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し,水,飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥し,ろ過後,ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:酢酸エチル=9:1→4:1)にて精製し標記化合物1.33g(39%)を無色透明ガム状固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.15(1H,m),1.44(1H,m),1.60-1.73(5H,m),2.11(1H,m),2.40(1H,dd,J=12.9,6.8Hz),2.53(1H,dd,J=12.9,8.5Hz),2.76(1H,dd,J=13.5,5.5Hz),2.94(1H,m),3.07(2H,m),3.49(2H,d,J=13.4Hz),3.62(2H,d,J=13.4Hz),3.79-3.87(1H,m),3.83(3H,s),4.15-4.18(2H,m),7.15(1H,dd,J=9.0,2.7Hz),7.19(1H,d,J=2.7Hz),7.23-7.33(10H,m),7.88(1H,d,J=9.0Hz),8.37(1H,s).
得られた残留物のN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)溶液へアジ化ナトリウム(1.187g,18.26mmol)を加え,50℃のオイルバス上にて16時間過熱攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し,水,飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥し,ろ過後,ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:酢酸エチル=9:1→4:1)にて精製し標記化合物1.33g(39%)を無色透明ガム状固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.15(1H,m),1.44(1H,m),1.60-1.73(5H,m),2.11(1H,m),2.40(1H,dd,J=12.9,6.8Hz),2.53(1H,dd,J=12.9,8.5Hz),2.76(1H,dd,J=13.5,5.5Hz),2.94(1H,m),3.07(2H,m),3.49(2H,d,J=13.4Hz),3.62(2H,d,J=13.4Hz),3.79-3.87(1H,m),3.83(3H,s),4.15-4.18(2H,m),7.15(1H,dd,J=9.0,2.7Hz),7.19(1H,d,J=2.7Hz),7.23-7.33(10H,m),7.88(1H,d,J=9.0Hz),8.37(1H,s).
[参考例139](1RS,2RS,4RS)-2-(アミノメチル)-N,N-ジベンジル-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキシルアミン
参考例138で得られた{(1RS,2RS,4RS)-2-(アジドメチル)-N,N-ジベンジル-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキシルアミン(1.33g,2.37mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)-メタノール(10mL)溶液へ氷冷下塩化ニッケル2水和物(1.125g,4.73mmol)を加え,続いて水素化ホウ素ナトリウム(358mg,9.46mmol)を5分かけて加えた。室温にて2時間攪拌した後,飽和炭酸水素ナトリウム水溶液,及びクロロホルム:メタノール=9:1混合溶媒を加え,その後セライトを通してろ過した。ろ液から有機層を分離し,無水硫酸ナトリウムにて乾燥,ろ過後,ろ液を減圧濃縮した。標記化合物粗生成物1.312g(定量的)を薄黄色ガム状固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.35-1.95(8H,m),2.34(1H,dd,J=12.6,6.9Hz),2.49(1H,dd,J=12.6,7.4Hz),2.83-2.88(1H,m),3.05(1H,dd,J=13.7,8.0Hz),3.14(2H,m),3.49(2H,d,J=13.2Hz),3.54(2H,d,J=13.7Hz),3.85(4H,m),4.13-4.23(2H,m),7.14(1H,dd,J=9.2,2.9Hz),7.20-7.37(11H,m),7.88(1H,d,J=9.2Hz),8.37(1H,s).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.35-1.95(8H,m),2.34(1H,dd,J=12.6,6.9Hz),2.49(1H,dd,J=12.6,7.4Hz),2.83-2.88(1H,m),3.05(1H,dd,J=13.7,8.0Hz),3.14(2H,m),3.49(2H,d,J=13.2Hz),3.54(2H,d,J=13.7Hz),3.85(4H,m),4.13-4.23(2H,m),7.14(1H,dd,J=9.2,2.9Hz),7.20-7.37(11H,m),7.88(1H,d,J=9.2Hz),8.37(1H,s).
[参考例140]N-({(1RS,2RS,5RS)-2-(ジベンジルアミノ)-5-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキシル}メチル)エタンジアミド
参考例139で得られた(1RS,2RS,4RS)-2-(アミノメチル)-N,N-ジベンジル-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキシルアミン(285mg,0.532mmol)のエタノール(1.5mL)溶液へアミノ(オキソ)酢酸エチルエステル(187mg,1.597mmol)を加え,80℃のオイルバス上にて24時間加熱攪拌した。溶媒を減圧留去し,残留物を分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル,クロロホルム:メタノール=97:3,2回)にて精製し,標記化合物(68%,未反応のアミノ(オキソ)酢酸エチルエステルとの混合物)を白色粉末として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.35-1.79(7H,m),2.10(1H,m),2.37(1H,dd,J=12.8,6.9Hz),2.56(1H,dd,J=12.8,7.8Hz),2.78(1H,dd,J=13.8,6.0Hz),2.99(1H,dd,J=13.8,7.8Hz),3.10(2H,m),3.48(2H,d,J=13.8Hz),3.61(2H,d,J=13.3Hz),3.84(3H,s),4.06(1H,m),4.17(2H,m),5.64(1H,m),7.15-7.38(12H,m),7.70(1H,d,J=7.8Hz),7.89(1H,d,J=9.6Hz),8.38(1H,s).
MS(ESI)m/z:608(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.35-1.79(7H,m),2.10(1H,m),2.37(1H,dd,J=12.8,6.9Hz),2.56(1H,dd,J=12.8,7.8Hz),2.78(1H,dd,J=13.8,6.0Hz),2.99(1H,dd,J=13.8,7.8Hz),3.10(2H,m),3.48(2H,d,J=13.8Hz),3.61(2H,d,J=13.3Hz),3.84(3H,s),4.06(1H,m),4.17(2H,m),5.64(1H,m),7.15-7.38(12H,m),7.70(1H,d,J=7.8Hz),7.89(1H,d,J=9.6Hz),8.38(1H,s).
MS(ESI)m/z:608(M+H)+.
[実施例56]N-{[(1RS,2RS,5RS)-5-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]-2-{[(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル]メチル}エタンジアミド
参考例140で得られたN-({(1RS,2RS,5RS)-2-(ジベンジルアミノ)-5-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキシル}メチル)エタンジアミド(215mg,0.354mmol)のメタノール(10mL)溶液へ20%水酸化パラジウム炭素触媒(約50%含水,108mg)を加え,水素雰囲気下室温にて8時間攪拌した。触媒をろ去し,ろ液を減圧濃縮した。
得られた残留物144mgのうち98mgと3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルバアルデヒド(国際公開第2006/032466号等に記載,41mg,0.230mmol)をクロロホルム(2mL),メタノール(0.2mL)に溶解し,水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(97mg,0.458mmol)を加え室温にて7.5時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後,クロロホルム:メタノール=9:1混合溶媒にて抽出し,あわせた抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥,ろ過し,ろ液を減圧濃縮した。残留物を分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル,クロロホルム:メタノール=8:1,2回)にて精製しメタノール-イソプロピルアルコール中で固化し,標記化合物83mg(58%)を薄黄色粉末として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3:CD3OD=9:1)δ:1.66-2.01(8H,m),2.28(1H,m),2.68(1H,m),2.75(1H,m),3.10(1H,m),3.17-3.34(3H,m),3.82(2H,m),3.90(3H,s),4.26(2H,s),4.63(2H,s),6.89(1H,d,J=8.0Hz),7.18-7.21(2H,m),7.25(1H,s),7.87(1H,d,J=9.2Hz),8.30(1H,s).
MS(ESI)m/z:590(M+H)+.
得られた残留物144mgのうち98mgと3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルバアルデヒド(国際公開第2006/032466号等に記載,41mg,0.230mmol)をクロロホルム(2mL),メタノール(0.2mL)に溶解し,水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(97mg,0.458mmol)を加え室温にて7.5時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後,クロロホルム:メタノール=9:1混合溶媒にて抽出し,あわせた抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥,ろ過し,ろ液を減圧濃縮した。残留物を分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル,クロロホルム:メタノール=8:1,2回)にて精製しメタノール-イソプロピルアルコール中で固化し,標記化合物83mg(58%)を薄黄色粉末として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3:CD3OD=9:1)δ:1.66-2.01(8H,m),2.28(1H,m),2.68(1H,m),2.75(1H,m),3.10(1H,m),3.17-3.34(3H,m),3.82(2H,m),3.90(3H,s),4.26(2H,s),4.63(2H,s),6.89(1H,d,J=8.0Hz),7.18-7.21(2H,m),7.25(1H,s),7.87(1H,d,J=9.2Hz),8.30(1H,s).
MS(ESI)m/z:590(M+H)+.
[参考例141][({(1RS,2RS,5RS)-2-(ジベンジルアミノ)-5-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキシル}メチル)スルファモイル]カルバミン酸ベンジル
参考例139で得られた{(1RS,2RS,4RS)-2-(アミノメチル)-N,N-ジベンジル-4-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキシルアミン(121mg,0.226mmol),トリエチルアミン(63μL,0.452mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液へ氷冷下(クロロスルホニル)カルバミン酸ベンジルのジクロロメタン溶液(約0.68M,0.665mL,0.452mmol)を加え,その後室温にて2時間攪拌した。クロロホルムにて希釈し,飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥,ろ過後,ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=98:2),次いで分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル,クロロホルム:メタノール=97:3,2回)にて精製し,標記化合物(47%)を無色透明ガム状固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.30-1.60(7H,m),1.76(1H,m),1.98(1H,m),2.21(1H,dd,J=12.8,5.0Hz),2.56(1H,dd,J=12.8,10.1Hz),2.80(1H,dd,J=14.2,6.4Hz),2.92(1H,dd,J=13.8,7.8Hz),3.12(2H,m),3.32(2H,d,J=13.8Hz),3.54(1H,m),3.63(2H,d,J=13.3Hz),3.85(3H,s),4.17(2H,m),5.06(1H,d,J=11.9Hz),5.12(1H,d,J=11.9Hz),7.10-7.41(18H,m),7.90(1H,d,J=10.1Hz),8.38(1H,s).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.30-1.60(7H,m),1.76(1H,m),1.98(1H,m),2.21(1H,dd,J=12.8,5.0Hz),2.56(1H,dd,J=12.8,10.1Hz),2.80(1H,dd,J=14.2,6.4Hz),2.92(1H,dd,J=13.8,7.8Hz),3.12(2H,m),3.32(2H,d,J=13.8Hz),3.54(1H,m),3.63(2H,d,J=13.3Hz),3.85(3H,s),4.17(2H,m),5.06(1H,d,J=11.9Hz),5.12(1H,d,J=11.9Hz),7.10-7.41(18H,m),7.90(1H,d,J=10.1Hz),8.38(1H,s).
[実施例57]N-{[(1RS,2RS,5RS)-5-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]-2-{[(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル]メチル}硫酸ジアミド
参考例131で得られた[({(1RS,2RS,5RS)-2-(ジベンジルアミノ)-5-[(9-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-1-イル)メチル]シクロヘキシル}メチル)スルファモイル]カルバミン酸ベンジル(75mg,0.100mmol)のメタノール(5mL)溶液へ20%水酸化パラジウム炭素触媒(約50%含水,38mg)を加え,水素雰囲気下室温にて8時間攪拌した。触媒をろ去し,ろ液を減圧濃縮した。
得られた残留物と3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルバアルデヒド(国際公開第2006/032466号等に記載,18mg,0.101mmol)をクロロホルム(2mL),メタノール(0.2mL)に溶解し,水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(42mg,0.198mmol)を加え室温にて4.5時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後,クロロホルム:メタノール=9:1混合溶媒にて抽出し,あわせた抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥,ろ過し,ろ液を減圧濃縮した。残留物を分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル,クロロホルム:メタノール:トリエチルアミン=7:1:0.08)にて精製しメタノール-イソプロピルアルコール中で固化して標記化合物8mg(13%)を白色粉末として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3:CD3OD=9:1)δ:1.50-1.70(2H,m),1.70-1.90(3H,m),1.90-2.10(2H,m),2.30(1H,m),2.85(1H,m),2.90(1H,m),3.10-3.30(4H,m),3.89(1H,m),3.91(3H,s),4.05(1H,m),4.26(2H,s),4.63(2H,s),6.91(1H,d,J=8.0Hz),7.17-7.23(3H,m),7.86(1H,d,J=8.6Hz),8.30(1H,s).
MS(ESI)m/z:598(M+H)+.
得られた残留物と3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルバアルデヒド(国際公開第2006/032466号等に記載,18mg,0.101mmol)をクロロホルム(2mL),メタノール(0.2mL)に溶解し,水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(42mg,0.198mmol)を加え室温にて4.5時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後,クロロホルム:メタノール=9:1混合溶媒にて抽出し,あわせた抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥,ろ過し,ろ液を減圧濃縮した。残留物を分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル,クロロホルム:メタノール:トリエチルアミン=7:1:0.08)にて精製しメタノール-イソプロピルアルコール中で固化して標記化合物8mg(13%)を白色粉末として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3:CD3OD=9:1)δ:1.50-1.70(2H,m),1.70-1.90(3H,m),1.90-2.10(2H,m),2.30(1H,m),2.85(1H,m),2.90(1H,m),3.10-3.30(4H,m),3.89(1H,m),3.91(3H,s),4.05(1H,m),4.26(2H,s),4.63(2H,s),6.91(1H,d,J=8.0Hz),7.17-7.23(3H,m),7.86(1H,d,J=8.6Hz),8.30(1H,s).
MS(ESI)m/z:598(M+H)+.
本発明化合物(I)は,各種の感染症の原因となるバクテリア類に対して抗菌活性を有し,これらの病原体によって引き起こされる疾病を治療,予防または軽減することができる。本発明化合物(I)が有効なバクテリア類としては,ブドウ球菌属,化膿レンサ球菌,溶血レンサ球菌,腸球菌,肺炎球菌,淋菌,大腸菌,シトロバクター属,シゲラ属,肺炎桿菌,エンテロバクター属,セラチア属,プロテウス属,緑膿菌,インフルエンザ菌,アシネトバクター属,マイコプラズマ属等を挙げることができる。
これらの病原体によって引き起される疾病としては,毛嚢炎,せつ,よう,丹毒,蜂巣炎,リンパ管(節)炎,ひょう疸,皮下膿瘍,汗腺炎,集簇性ざ瘡,感染性粉瘤,肛門周囲膿瘍,乳腺炎,外傷・熱傷・手術創などの表在性二次感染,咽喉頭炎,急性気管支炎,扁桃炎,慢性気管支炎,気管支拡張症,びまん性汎細気管支炎,慢性呼吸疾患の二次感染,肺炎,腎盂腎炎,膀胱炎,前立腺炎,副睾丸炎,淋菌性尿道炎,非淋菌性尿道炎,胆のう炎,胆管炎,細菌性赤痢,腸炎,子宮付属器炎,子宮内感染,バルトリン腺炎,眼瞼炎,麦粒腫,涙嚢炎,瞼板腺炎,角膜潰瘍,中耳炎,副鼻腔炎,歯周組織炎,歯冠周囲炎,顎炎,腹膜炎,心内膜炎,敗血症,髄膜炎,皮膚感染症等を挙げることができる。
これらの病原体によって引き起される疾病としては,毛嚢炎,せつ,よう,丹毒,蜂巣炎,リンパ管(節)炎,ひょう疸,皮下膿瘍,汗腺炎,集簇性ざ瘡,感染性粉瘤,肛門周囲膿瘍,乳腺炎,外傷・熱傷・手術創などの表在性二次感染,咽喉頭炎,急性気管支炎,扁桃炎,慢性気管支炎,気管支拡張症,びまん性汎細気管支炎,慢性呼吸疾患の二次感染,肺炎,腎盂腎炎,膀胱炎,前立腺炎,副睾丸炎,淋菌性尿道炎,非淋菌性尿道炎,胆のう炎,胆管炎,細菌性赤痢,腸炎,子宮付属器炎,子宮内感染,バルトリン腺炎,眼瞼炎,麦粒腫,涙嚢炎,瞼板腺炎,角膜潰瘍,中耳炎,副鼻腔炎,歯周組織炎,歯冠周囲炎,顎炎,腹膜炎,心内膜炎,敗血症,髄膜炎,皮膚感染症等を挙げることができる。
Claims (15)
- 式(I)で表される化合物、またはその薬理学上許容される塩。
{式中、X1およびX2は、それぞれ独立に、窒素原子、または、1つの水素原子が結合した炭素原子を表わし、
X3は、窒素原子、または一般式CR1a
(式中、置換基R1aは、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよい低級アルカノイル基、または、置換基群αから選択される基を表わす)
を表わし、
X4は、窒素原子、または一般式CR1b
(式中、置換基R1bは、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよい低級アルカノイル基、または、置換基群αから選択される基を表わす)
を表わし、
A1は、一般式CR2
(式中、置換基R2は、
隣接するL1上の原子の結合手と一体となって、もしくは、隣接するA2の結合手と一体となって二重結合を形成する結合手、
ハロゲン原子、
シアノ基、または、
置換基群αから選択される基を表わす)、
または、窒素原子を表わし、
A2は、一般式CR3R4
(式中、置換基R3およびR4は、それぞれ独立に、
A1が一般式CR2であるときにA1の結合手と一体となって、もしくは、A3(A3自身が結合手の場合はA4)の結合手と一体となって二重結合を形成する結合手、
ハロゲン原子、
シアノ基、または、
置換基群αから選択される基、あるいは、
R3、R4が一体となってオキソ基、または置換されていてもよいヒドロキシイミノ基を形成する)、
NR5(式中、置換基R5は、
A1が一般式CR2であるときにA1の結合手と一体となって、もしくは、A3(A3自身が結合手の場合はA4)の結合手と一体となって二重結合を形成する結合手、
または、置換基群αから選択される基を表わす)、
酸素原子、または
酸化されていてもよい硫黄原子を表わし、
A3は、一般式CR6R7(式中、置換基R6およびR7は、それぞれ独立に、
隣接するA2、もしくは、A4の結合手と一体となって二重結合を形成する結合手、
ハロゲン原子、
シアノ基、または、
置換基群αから選択される基、あるいは、
R6、R7が一体となってオキソ基、または置換されていてもよいヒドロキシイミノ基を形成する)、
NR8(式中、置換基R8は、
隣接するA2、もしくは、A4の結合手と一体となって二重結合を形成する結合手、また
は、
置換基群αから選択される基を表わす)、
酸素原子、
酸化されていてもよい硫黄原子、または
結合手を表わし、
A4は、一般式CR9R10
(式中、置換基R9およびR10は、それぞれ独立に、
隣接するA3(A3自身が結合手の場合はA2)の結合手と一体となって二重結合を形成する結合手、
ハロゲン原子、
シアノ基、または、
置換基群αから選択される基、あるいは、
R9およびR10が一体となってオキソ基、または置換されていてもよいヒドロキシイミノ基を形成する)、
NR11(式中、置換基R11は、
隣接するA3(A3自身が結合手の場合はA2)の結合手と一体となって二重結合を形成する結合手、または、置換基群αから選択される基を表わす)、
酸素原子、または
酸化されていてもよい硫黄原子を表わし、
L1は、A1と結合し、置換基群βから選択される基によって置換されていてもよい炭素原子を表わし、
Q1は、下式(II)で表される、L1、L2間にある構造(*は結合手をそれぞれ示す)であり、
Z1およびZ4は、それぞれ独立に、一般式CR20(式中、置換基R20は、ハロゲン原子、シアノ基、または、置換基群αから選択される基を表わす)、または窒素原子を表わし、
Z2、Z3、Z5およびZ6は、それぞれ独立に、
一般式CR21R22(式中、置換基R21およびR22は、それぞれ独立に、
ハロゲン原子、
シアノ基、または、
置換基群αから選択される基、あるいは、
R21、R22が一体となってオキソ基、または置換されていてもよいヒドロキシイミノ基を形成する)を表わし、
Z7は、置換基群γから選択される基によって置換されていてもよい窒素原子、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、または結合手を表わし、
L2は、一般式-Y3-Y4-Y5-(Y3は、Q1上のZ7と結合する原子であり、オキソ基、および置換基群γから選択される基によって置換されていてもよい炭素原子、または、
酸化されていてもよい硫黄原子を表わし、
Y4は、結合手、
置換基群δから選択される基によって置換されてもよく、隣接する炭素原子と多重結合を形成してもよい炭素原子を表わし、
Y5は、結合手、
置換基群δから選択される基によって置換されてもよく、隣接する炭素原子と多重結合を形成してもよい炭素原子、
置換基群γから選択される基で置換されていてもよい窒素原子、
酸素原子、または、
酸化されていてもよい硫黄原子を表わす)を表わし、
Q2は、下式(III)で表される、縮合二環式「6員環/6員環」または「6員環/5
員環」の複素環構造、あるいは、原子数5~7の単環構造であり(*は、L2との結合手
を示す)、
Z8、Z9、Z10、Z15、Z16、およびZ17は、それぞれ独立に、
置換基群ε、および置換されていてもよい低級アルコキシ基から選択される基によって置換されていてもよい炭素原子、または、
窒素原子を表わし、
Z11、Z14、Z18、およびZ20は、それぞれ独立に、
置換基群ζから選択される基によって置換されていてもよい窒素原子、
酸素原子、または、
酸化されていてもよい硫黄原子を表わし、
さらに、これらは、隣接するZ12、Z13、または、Z19と二重結合を形成してもよく、
Z12、Z13、およびZ19は、それぞれ独立に、
置換基群ε、およびオキソ基から選択される基によって置換されていてもよい炭素原子、
置換基群ζから選択される基によって置換されていてもよい窒素原子、
酸素原子、または、
酸化されていてもよい硫黄原子を表し、
さらに、これらは、隣接する原子と二重結合を形成してもよく、
Z21、Z22、Z23、Z24、Z25、Z26、Z27、Z28、Z29、Z30、
Z31、Z32、Z33、Z34、Z35、Z36、Z37、およびZ38は、それぞれ独立に、
置換基群ηから選択される基によって置換されていてもよい炭素原子、
置換基群θから選択される基によって置換されていてもよい窒素原子、
酸素原子、または、
酸化されていてもよい硫黄原子を表わし、
さらに、これらは、隣接する原子と二重結合を形成してもよい。
[置換基群α]:水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルケニル基、置換されていてもよい単環式炭化水素環基または複素環基、保護または置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよい低級アルコキシ基、保護または置換されていてもよいアミノ基、アジド基、置換されていてもよいアミジノ基、保護されていてもよいカルボキシ基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよい低級アルキルスルホニル基、置換されていてもよい低級アルキルスルフィニル基、および置換されていてもよいアミノスルホニル基。
[置換基群β]:水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、保護または置換されていてもよいヒドロキシ基、保護または置換されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいカルボキシ基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよい低級アルキルスルホニル基、置換されていてもよいアミノスルホニル基、オキソ基、および置換されていてもよいヒドロキシイミノ基。
[置換基群γ]:水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルカノイル基、保護されていてもよいカルボキシ基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよい低級アルキルスルホニル基、および置換されていてもよいアミノスルホニル基。
[置換基群δ]:水素原子、ハロゲン原子、保護または置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよい低級アルコキシ基、オキソ基、および置換されていてもよいヒドロキシイミノ基。
[置換基群ε]:水素原子、ハロゲン原子、および置換されていてもよい低級アルキル基。
[置換基群ζ]:水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、保護または置換されていてもよいヒドロキシ基、および置換されていてもよい低級アルコキシ基。
[置換基群η]:水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルケニル基、保護または置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよい低級アルコキシ基、シアノ基、保護されていてもよいオキソ基、置換されていてもよいヒドロキシイミノ基、保護されていてもよいカルボキシ基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、および保護または置換されていてもよいアミノ基。
[置換基群θ]:水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、保護または置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよい低級アルカノイル基、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよいアミノスルホニル基、および置換されていてもよい低級アルキルスルホニル基。} - X1が窒素原子である、請求項1に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
- X4がCHである請求項1の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
- A1が窒素原子である、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
- A4が酸素原子である、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
- A1が窒素原子、かつ、A4が酸素原子である請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
- L1が-CH2-または-C(=O)-である、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
- L2が-CH2-または-CH2-CH2-である請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物、その薬理学上許容される塩、またはそれらの水和物。
- Q2が、2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-7-イル基、2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピリジン-7-イル基、2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル基、8-メトキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イル基、8-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イル基、5-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イル基、7-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イル基、2-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イル基、2-フルオロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イル基、3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル基、3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-イル基、3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イル基、または、シクロヘキシル基である、請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
- 請求項1~11のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
- 請求項1~11のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩の医薬製造のための使用。
- 請求項1~11のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩を含有することを特徴とする抗菌薬。
- 請求項1~11のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩を含有することを特徴とする感染症治療薬。
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