WO2009123164A1 - 血管内皮リパーゼ阻害活性を有するヘテロ環誘導体 - Google Patents

血管内皮リパーゼ阻害活性を有するヘテロ環誘導体 Download PDF

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WO2009123164A1
WO2009123164A1 PCT/JP2009/056598 JP2009056598W WO2009123164A1 WO 2009123164 A1 WO2009123164 A1 WO 2009123164A1 JP 2009056598 W JP2009056598 W JP 2009056598W WO 2009123164 A1 WO2009123164 A1 WO 2009123164A1
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unsubstituted
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solvate
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PCT/JP2009/056598
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泰彦 神田
仁美 荒木
恭平 林
直樹 大森
典一 黒田
士郎 木田
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塩野義製薬株式会社
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to a compound having a vascular endothelial lipase (Endothelial Lipase, hereinafter referred to as EL) inhibitory activity and useful as a medicine.
  • EL vascular endothelial lipase
  • HDLc coronary artery disease
  • CAD coronary artery disease
  • HDLc is considered to exhibit an anti-arteriosclerosis action through an antioxidant action, an anti-inflammatory action, a reverse cholesterol transfer action, and the like, and hypoHDLcemia is recognized as one of the risk factors of CAD.
  • Endothelial Lipase (EL) is a Triglyceride Lipase family along with Lipoprotein Lipase (LPL) and Hepatic Lipase (HL), and its strong phospholipase activity is involved in the metabolism of HDLc from the analysis of knockout mice and transgenic mice. It becomes clear and has attracted attention as a factor that defines the amount of blood HDLc.
  • Non-Patent Document 1 Therefore, there is a possibility that an EL inhibitor may be a CAD therapeutic agent through an increase in HDLc, and it has been reported that a diseased mouse that actually knocked out EL has an increase in HDLc and a decrease in atherosclerotic lesion sites.
  • Non-Patent Document 2 These findings suggest the possibility of EL selective inhibitors as therapeutic agents for dyslipidemia or arteriosclerosis.
  • Patent Document 1 describes a derivative in which the 2-position of thiazole is substituted with an acetyl group or a secondary alcohol as a compound useful as a therapeutic agent for hyperTGemia, an anti-obesity agent, or a hyperlipidemia. Yes. Examples 57 and 79 of the patent document disclose derivatives in which the 2-position of thiazole is substituted with a trifluoroacetyl group, the 4-position is substituted with a cycloalkyl group, and the 5-position is substituted with an aryl group. .
  • Patent Document 1 discloses the results of a blood triglyceride concentration lowering effect and a body weight gain suppressing effect using rats, but does not describe a vascular endothelial lipase inhibitory action or an HDLc raising action.
  • Patent Document 2 discloses a derivative in which the 2-position of thiazole is substituted with a trifluoroacetyl group as a compound useful for an anticancer agent.
  • Patent Document 3 discloses a derivative in which the 2-position of thiazole is substituted with a trifluoroacetyl group as a compound useful as an Alzheimer's therapeutic agent.
  • Non-Patent Documents 3, 4, 5, and 6 disclose derivatives in which the 2-position of imidazole is substituted with a trifluoroacetyl group or a difluoroacetyl group, but do not describe the vascular endothelial lipase inhibitory action.
  • Patent Documents 4, 5, 6, 7 and 8 disclose derivatives in which the 2-position of imidazole is substituted with a trifluoroacetyl group as compounds useful as anti-inflammatory agents.
  • Patent Documents 9, 10 and 11 disclose compounds useful as hepatic lipase and / or endothelial lipase inhibitors, but do not disclose derivatives having a trifluoroacetyl group such as the compounds of the present invention.
  • Patent Document 12 includes triglyceride lipase, lipoprotein lipase, hepatic lipase, Compounds useful for pancreatic lipase and endothelial lipase inhibitors are disclosed, but derivatives having a trifluoroacetyl group such as the compound of the present invention are not disclosed.
  • Patent Documents 13 to 21 disclose compounds useful as EL inhibitors, but do not disclose derivatives having a trifluoroacetyl group such as the compounds of the present invention.
  • An object of the present invention is to provide an excellent vascular endothelial lipase inhibitor.
  • the present invention (1) Formula (I): (Where Z is a nitrogen-containing heterocycle, R 1 is halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heteroaryl Substituted or unsubstituted heterocycle, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted aryloxy, substituted or unsubstituted alkylsilyloxy, substituted or unsubstituted Substituted amino, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted al
  • R 1 is substituted or unsubstituted cycloalkyl, D is a single bond, and E is substituted or unsubstituted aryl.
  • thiazolyl R 1 is substituted or unsubstituted aryl, D is a single bond, and E is substituted or unsubstituted cycloalkyl, Z is imidazolyl, and R 1 is substituted or unsubstituted Except for substituted aryl, D is a single bond, and E is substituted or unsubstituted aryl.
  • R 1 is halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted heterocycle, substituted or unsubstituted alkenyl Substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted aryloxy, substituted or unsubstituted alkylsilyloxy, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted Acyl, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted arylsulfonyl, substituted or unsubstituted alky
  • Formula (I) The compound represented by Formula (III): (Where X is ⁇ N—, ⁇ CH— or ⁇ CR 1 — (where Y, A, B, D, E and R 1 have the same meanings as (1) above).
  • Y is —O— or —S—;
  • B is —CF 2 —R 3 , R 3 is hydrogen, halogen or substituted or unsubstituted alkyl;
  • D is a single bond, -O -, - (CR 4 R 5) m-O -, - O- (CR 6 R 7) n -, - S -, - (CR 8 R 9) p-S -, - S- (CR 10 R 11 ) q-, substituted or unsubstituted alkylene, substituted or unsubstituted alkenylene, substituted or unsubstituted alkynylene, substituted or unsubstituted heterocyclic diyl, E is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstitute
  • the pharmaceutical composition containing the compound of the present invention is a pharmaceutical, particularly hyperlipidemia, arteriosclerosis, atherosclerosis, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia. It is very useful as a medicament for the treatment and / or prevention of diabetes, obesity and / or syndrome X.
  • the compound of the present invention selectively inhibits vascular endothelial lipase and has high selectivity for hepatic lipase (Hepatic Lipase) and pancreatic lipase (Pancreatic Lipase). In addition, it is a compound having utility as a medicine.
  • a point, a point with a small clearance, or a point having a sufficiently long half-life for exhibiting a medicinal effect are included.
  • Halogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • Alkyl means a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert -Butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl, isohexyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl, n-decyl and the like.
  • alkyl having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, iso Examples include pentyl, neopentyl, n-hexyl, and isohexyl.
  • Alkenyl means a linear or branched alkenyl having 2 to 8 carbon atoms having one or more double bonds to the above “alkyl”, such as vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1,3-butadienyl, 3-methyl-2-butenyl and the like can be mentioned.
  • Alkynyl means a linear or branched alkynyl having 2 to 8 carbon atoms having one or more triple bonds to the above “alkyl”, and examples thereof include ethynyl, propynyl, butynyl and the like. Can be mentioned. Furthermore, it may have one or more double bonds.
  • Cycloalkyl means a cyclic saturated hydrocarbon group having 3 to 15 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, bridged cyclic hydrocarbon group, spiro hydrocarbon. Groups and the like. Preferably, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and a bridged cyclic hydrocarbon group are used.
  • “Bridged cyclic hydrocarbon group” includes a group formed by removing one hydrogen from an aliphatic ring having 5 to 8 carbon atoms in which two or more rings share two or more atoms. To do. Specifically, bicyclo [2.1.0] pentyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2.2] octyl and bicyclo [3.2.1] octyl, tricyclo [2.2. 1.0] heptyl and the like.
  • the “spiro hydrocarbon group” includes a group formed by removing one hydrogen from a ring in which two hydrocarbon rings share one carbon atom. Specific examples include spiro [3.4] octyl.
  • Cycloalkenyl means a cyclic unsaturated aliphatic hydrocarbon group having 3 to 7 carbon atoms, and examples thereof include cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, preferably cyclopropenyl, cyclobutenyl. , Cyclopentenyl and cyclohexenyl. Cycloalkenyl also includes bridged cyclic hydrocarbon groups and spiro hydrocarbon groups having an unsaturated bond in the ring.
  • Aryl means a monocyclic aromatic hydrocarbon group (eg, phenyl) and a polycyclic aromatic hydrocarbon group (eg, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 1-anthryl, 2-anthryl, 9-anthryl, 1 -Phenanthryl, 2-phenanthryl, 3-phenanthryl, 4-phenanthryl, 9-phenanthryl and the like.
  • Heteroaryl means a monocyclic aromatic heterocyclic group and a condensed aromatic heterocyclic group.
  • the monocyclic aromatic heterocyclic group is a substitutable optional group derived from a 5- to 8-membered aromatic ring which may contain 1 to 4 oxygen, sulfur and / or nitrogen atoms in the ring. Means a group which may have a bond at the position.
  • the fused aromatic heterocyclic group has 1 to 4 5 to 8 5 to 8 membered aromatic rings which may contain 1 to 4 oxygen, sulfur and / or nitrogen atoms in the ring. It means a group which may have a bond at any substitutable position which is fused with a member aromatic carbocyclic ring or other 5- to 8-membered aromatic heterocycle.
  • heteroaryl examples include furyl (eg, 2-furyl, 3-furyl), thienyl (eg, 2-thienyl, 3-thienyl), pyrrolyl (eg, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl).
  • Imidazolyl eg, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl
  • pyrazolyl eg, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl
  • triazolyl eg, 1,2,4-triazole-1-) Yl, 1,2,4-triazol-3-yl, 1,2,4-triazol-4-yl
  • tetrazolyl eg 1-tetrazolyl, 2-tetrazolyl, 5-tetrazolyl
  • oxazolyl eg 2- Oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl
  • isoxazolyl eg 3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl, 5-isoxazolyl) Lyl
  • thiazolyl eg 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl
  • thiadiazolyl isothiazolyl (eg 3-isothi
  • Heterocycle refers to a non-aromatic group that may contain 1 to 4 oxygen, sulfur and / or nitrogen atoms in the ring, and may have a bond at any substitutable position. Means a heterocyclic group. Further, such a non-aromatic heterocyclic group may be further bridged with an alkyl chain having 1 to 4 carbon atoms, and a cycloalkane (preferably a 5- to 6-membered ring) or a benzene ring may be condensed. Good. If it is non-aromatic, it may be saturated or unsaturated. A 5- to 8-membered ring is preferred.
  • Acyl refers to formyl, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkenylcarbonyl, substituted or unsubstituted cycloalkylcarbonyl, substituted or unsubstituted cycloalkenylcarbonyl, substituted or unsubstituted arylcarbonyl, By substituted or unsubstituted heteroarylcarbonyl, substituted or unsubstituted heterocyclecarbonyl is meant.
  • Alkylene includes a divalent group of 1 to 6 consecutive methylenes, and specifically includes methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene and the like.
  • Alkenylene includes a divalent group in which 2 to 6 methylenes are continuous and at least one carbon-carbon bond is a double bond.
  • Alkynylene includes a divalent group in which 2 to 6 methylenes are continuous and at least one of carbon-carbon bonds is a triple bond.
  • Heterocyclic diyl includes a divalent group formed by removing one hydrogen atom from the above “heteroaryl”.
  • alkenyl part of “substituted or unsubstituted alkenylcarbonyl” means the above “alkenyl”.
  • the cycloalkyl part of “substituted or unsubstituted cycloalkylcarbonyl” means the above “cycloalkyl”.
  • the cycloalkenyl part of “substituted or unsubstituted cycloalkenylcarbonyl” means the above “cycloalkenyl”.
  • the aryl part of “substituted or unsubstituted arylalkyl”, “substituted or unsubstituted arylsulfonyl”, “substituted or unsubstituted arylcarbonyl” and “substituted or unsubstituted aryloxy” means the above “aryl” To do.
  • the heteroaryl part of “substituted or unsubstituted heteroarylcarbonyl” means the above “heteroaryl”.
  • the heterocycle part of “substituted or unsubstituted heterocyclecarbonyl” means the above “heterocycle”.
  • the “nitrogen-containing heterocyclic ring” means a ring having at least one N in the ring and further may have O, S, N (R 2 ).
  • the ring includes a single ring or a condensed ring, and may be an aromatic heterocyclic ring or a non-aromatic heterocyclic ring. For example, the following are mentioned. (Here, R 2 has the same meaning as described above.)
  • substituents of “substituted or unsubstituted amino”, “substituted or unsubstituted carbamoyl”, and “substituted or unsubstituted sulfamoyl” include alkyl, alkenyl, aryl, heteroaryl, alkylcarbonyl, arylcarbonyl, heteroarylcarbonyl , Heterocyclecarbonyl, alkyloxycarbonyl, aryloxycarbonyl, heteroaryloxycarbonyl, heterocycleoxycarbonyl, sulfamoyl, alkylsulfonyl, carbamoyl, cycloalkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, heterocyclesulfonyl, hydroxy, sulfonyl, sulfinyl , Amino and the like.
  • aryl part of “aryloxycarbonyl” means the above “aryl”.
  • heteroaryl part of “heteroaryloxycarbonyl” means the above “heteroaryl”.
  • heterocycle part of “heterocycleoxycarbonyl” means the above “heterocycle”.
  • Alkylsilyloxy means a silyloxy group substituted with 1 to 3 alkyl groups. For example, tert-butyldimethylsilyloxy and the like are included.
  • Examples of Z include nitrogen-containing heterocycles.
  • the following rings are mentioned.
  • R 2 has the same meaning as described above.
  • the following rings are preferable.
  • R 2 has the same meaning as described above.
  • More preferably, the following rings are mentioned. (Here, R 2 has the same meaning as described above.)
  • r examples include an integer of 0 to 3. Preferably, it is 0 or 1. Particularly preferred is 0.
  • R 1 is halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted Heteroaryl, substituted or unsubstituted heterocycle, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted aryloxy, substituted or unsubstituted alkylsilyloxy, substituted Or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted arylsulfony
  • halogen hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted heterocycle, substituted or unsubstituted alkenyl Substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted aryloxy, substituted or unsubstituted alkylsilyloxy, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted Acyl, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted arylsulfonyl, substituted or unsubstituted alkyloxycarbamoyl, substituted or unsubstit
  • Y includes —O—, —S—, —NR 2 — or ⁇ N—. Preferred is —O— or —S—.
  • R 2 includes hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted arylalkyl, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, or substituted or unsubstituted acyl. Preferably, it is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl.
  • B includes —CF 2 —R 3 or —CN. Preferred is —CF 2 —R 3 .
  • R 3 is hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cyclo Examples include alkenyl, substituted or unsubstituted heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocycle. Preferably, it is hydrogen, halogen or substituted or unsubstituted alkyl. Halogen is particularly preferable, and fluorine is used.
  • a single bond —O—, — (CR 4 R 5 ) m—O—, —O— (CR 6 R 7 ) n—, —S—, — (CR 8 R 9 ) p—S—, -S- (CR 10 R 11 ) q-, substituted or unsubstituted alkylene, substituted or unsubstituted alkenylene, substituted or unsubstituted alkynylene, or substituted or unsubstituted heterocyclic diyl.
  • — (CR 4 R 5 ) m—O—, — (CR 8 R 9 ) p—S—, substituted or unsubstituted alkylene, substituted or unsubstituted alkenylene, or substituted or unsubstituted alkynylene are preferable.
  • R 4 to R 11 each independently include hydrogen, halogen, or substituted or unsubstituted alkyl. Preferably, it is hydrogen.
  • R 12 includes hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl. Preferably, it is hydrogen.
  • n, p and q each independently represents an integer of 1 to 5.
  • each is independently 1 to 3.
  • E is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or Examples include unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted heterocycle, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkoxy, or substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl.
  • substituted or unsubstituted alkyl substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted heterocycle, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or Unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkoxy or substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl.
  • E is preferably the following substituents.
  • R a has the same meaning as in the above (16), and b is an integer of 1 to 3.
  • b is preferably an integer of 1 or 2. More preferably, E includes the following substituents. (Here, Ra is as defined in (16) above.)
  • R a is halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl Substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted heterocycle, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted aryloxy, substituted or unsubstituted alkylsilyloxy, substituted Or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted arylsulfon
  • halogen substituted or unsubstituted alkyl, cyano, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aryloxy, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted sulfamoyl, Substituted or unsubstituted silyloxy, hydroxy, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl or substituted or unsubstituted heterocycle.
  • substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aryloxy, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted silyloxy, hydroxy or substituted or unsubstituted Substituted alkyloxycarbonyl is preferred.
  • particularly preferable substituents of “substituted or unsubstituted alkyl” in R a include halogen.
  • Particularly preferred substituents for “substituted or unsubstituted aryl” for R a include cyano.
  • substituents of “substituted or unsubstituted amino” in R a include acyl, arylsulfonyl, alkyloxycarbonyl, and alkylsulfonyl.
  • Particularly preferred substituents of “substituted or unsubstituted alkoxy” in R a include aryl, heterocycle, cycloalkyl, arylthio, and alkoxy.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable salt of the compound of the present invention include the following salts.
  • Examples of basic salts include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; ammonium salt; trimethylamine salt, triethylamine salt, dicyclohexylamine salt, ethanolamine salt, diethanolamine salt , Triethanolamine salt, procaine salt, meglumine salt, diethanolamine salt or ethylenediamine salt or other aliphatic amine salt; N, N-dibenzylethylenediamine, venetamine salt or other aralkylamine salt; pyridine salt, picoline salt, quinoline salt, isoquinoline Heterocyclic aromatic amine salts such as salts; tetramethylammonium salt, tetraethylammonium salt, benzyltrimethylammonium salt, benzyltriethylammonium salt, benzyltributylammonium salt
  • the acid salt examples include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, carbonate, hydrogen carbonate, perchlorate; acetate, propionate, lactate, maleate, Organic acid salts such as fumarate, tartrate, malate, citrate and ascorbate; sulfonates such as methanesulfonate, isethionate, benzenesulfonate and p-toluenesulfonate; Examples include acidic amino acids such as aspartate and glutamate.
  • inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, carbonate, hydrogen carbonate, perchlorate
  • acetate, propionate, lactate maleate
  • Organic acid salts such as fumarate, tartrate, malate, citrate and ascorbate
  • sulfonates such as methanesulfonate, isethionate, benzen
  • the solvate means a solvate of the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and examples thereof include alcohol (eg, ethanol) solvate and hydrate.
  • examples of the hydrate include monohydrate, dihydrate and the like.
  • the general production method of the compound of the present invention is exemplified below. Extraction, purification, and the like may be performed in a normal organic chemistry experiment. (When Z is a monocyclic nitrogen-containing heterocycle) (In the formula, each symbol has the same meaning as described above, and the compound represented by the formula (II′-1) may be a known compound or a compound derived from a known compound by a conventional method. “LG” means a leaving group, and includes halogen, —OMs, —OTs, —OTf, —ONs, etc.
  • Ms is a methanesulfonyl group
  • Ts is a paratoluenesulfonyl group
  • Tf represents a trifluoromethanesulfonyl group
  • Ns represents an orthonitrobenzenesulfonyl group
  • ak represents an alkyl having 1 to 3 carbon atoms.
  • First Step This is a step for producing an isothiocyanate represented by the formula (II′-2) from a compound represented by the formula (II′-1). It can be synthesized according to the method described in WO96 / 17850.
  • Second Step The second step is a step for producing a compound represented by the formula (II′-3) by hydrolyzing a compound represented by the formula (II′-2).
  • Reaction solvents include N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, aromatic hydrocarbons (eg, toluene, benzene, xylene, etc.), saturated hydrocarbons (eg, cyclohexane, hexane, etc.), halogenated hydrocarbons ( Examples, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.), ethers (eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.), esters (eg, methyl acetate, ethyl acetate, etc.), ketones (Eg, acetone, methyl ethyl ketone, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, etc.), alcohols (eg, methanol, ethanol, t-butanol, etc.), water and a mixed solvent thereof.
  • Examples of the base include metal hydrides (eg, sodium hydride), metal hydroxides (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide), metal carbonates (eg, sodium carbonate) , Calcium carbonate, cesium carbonate, etc.), metal alkoxide (eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide, etc.), sodium hydrogen carbonate, metallic sodium, organic amine (eg, triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, 2, 6-lutidine, etc.), pyridine, alkyl lithium (n-BuLi, sec-BuLi, tert-BuLi) and the like.
  • metal hydrides eg, sodium hydride
  • metal hydroxides eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide
  • metal carbonates eg, sodium carbonate
  • Calcium carbonate calcium carbonate
  • cesium carbonate etc
  • an ether eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, etc.
  • a metal hydroxide eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide, etc.
  • the reaction may be performed at ⁇ 78 to 30 ° C. for 0.5 to 24 hours.
  • the compound represented by the formula (II′-3) is reacted with the compound represented by the formula (E-LG) to produce the compound represented by the formula (II′-4).
  • the reaction solvent the solvent described in Step 2 can be used.
  • ethers eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.
  • N, N-dimethylformamide may be used.
  • the base the base described in Step 2 can be used.
  • a metal carbonate eg, sodium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, etc.
  • the reaction may be performed at ⁇ 10 to 30 ° C. for 0.5 to 24 hours.
  • Examples of the compound represented by the formula (E-LG) include benzyl bromide.
  • Step 2 A compound represented by the formula (II′-4) and a compound represented by the formula: AB—O-ak or a compound represented by the formula: A—B—O—B—A in the presence of a base
  • a solvent the solvent described in Step 2 can be used.
  • ethers eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.
  • alkyl lithium n-BuLi, sec-BuLi, tert-BuLi
  • the reaction may be performed at ⁇ 78 to 30 ° C.
  • Examples of the compound represented by the formula: AB—O-ak include ethyl trifluoroacetate.
  • Examples of the compound represented by the formula: AB—O—B—A include (CF 3 CO) 2 O.
  • each symbol has the same meaning as described above, and the compound represented by the formula (II′-5) may be a known compound or a compound derived from a known compound by a conventional method.
  • the above scheme is another method for synthesizing the compound represented by the formula (II′-2).
  • Fifth step is a step of producing a compound represented by the formula (II'-6) from a compound represented by the formula (II'-5). It can be synthesized according to the method described in WO96 / 17850.
  • Sixth step is a step of producing a compound represented by the formula (II'-2) from a compound represented by the formula (II'-6). It can be synthesized according to the method described in WO2004 / 067532. (Wherein each symbol has the same meaning as described above, and the compound represented by the formula (II′-7) may be a known compound or a compound derived from a known compound by a conventional method)
  • LG means a leaving group, and includes halogen, —OMs, —OTs, —OTf, —ONs, etc.
  • Ms is a methanesulfonyl group
  • Ts is a paratoluenesulfonyl group
  • Tf represents a trifluoromethanesulfonyl group
  • Ns represents an orthonitrobenzenesulfonyl group.
  • a compound represented by the formula (II′-7) is reacted with a compound represented by the formula: EDH or a compound represented by the formula: EDB (OH) 2 in the presence of a palladium catalyst.
  • the compound represented by the formula (II′-8) is produced.
  • the reaction solvent the solvent described in Step 2 can be used.
  • aromatic hydrocarbons eg, toluene, benzene, xylene, etc.
  • water e.g., water, and a mixed solvent thereof may be used.
  • the reaction is performed using a microwave, the reaction can be performed under conditions that do not use a solvent.
  • the base the base described in Step 2 can be used.
  • a metal carbonate eg, sodium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, etc.
  • an organic amine eg, triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, 2,6-lutidine, etc.
  • the reaction is carried out at the temperature at which the solvent used refluxes in the presence of a palladium catalyst (eg Pd (PPh 3 ) 4 , PdCl 2 , Pd (dba) 2 etc.) and a phosphine ligand (eg PPh 3 , BINAP etc.).
  • a palladium catalyst eg Pd (PPh 3 ) 4 , PdCl 2 , Pd (dba) 2 etc.
  • a phosphine ligand eg PPh 3 , BINAP etc.
  • Examples of the compound represented by the formula: EDH include ethynylacetylene. Examples of the compound represented by the formula: EDB (OH) 2 include styrylboronic acid.
  • Eighth step is a step of producing a compound represented by the formula (II-2) from a compound represented by the formula (II′-8).
  • the reaction may be performed under the conditions described in Step 4. (Wherein each symbol has the same meaning as described above, and the compound represented by the formula (II′-9) may be a known compound or a compound derived from a known compound by a conventional method) (The above scheme is an alternative method when Z is an oxazole ring.)
  • the ninth step is a step of reacting a compound represented by the formula (II′-9) with Tosmic (tosylmethyl isocyanide) to produce a compound represented by the formula (II′-10).
  • the solvent the solvent described in Step 2 can be used.
  • alcohols eg, methanol, ethanol, t-butanol, etc.
  • the base the base described in Step 2 can be used.
  • a metal carbonate eg, sodium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, etc.
  • the reaction may be carried out at a temperature from 30 ° C. to the reflux temperature of the solvent used for 0.5 to 12 hours.
  • the tenth step is a step of producing a compound represented by the formula (II-3) from a compound represented by the formula (II'-10).
  • the reaction may be performed under the conditions described in Step 4.
  • each symbol is as defined above, and the compound represented by the formula (III′-1) may be a known compound, or a compound derived from a known compound by a conventional method may be used.
  • “Ak” means alkyl having 1 to 3 carbon atoms.
  • Eleventh step is a step of producing a compound represented by the formula (III'-2) from a compound represented by the formula (III'-1) by Horner-Wadsworth-Emmons reaction.
  • the reaction solvent the solvent described in Step 2 can be used.
  • ethers eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.
  • the base the base described in Step 2 can be used.
  • metal alkoxide eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide, etc.
  • metal hydride eg, sodium hydride, etc.
  • the reaction may be performed at ⁇ 20 to 40 degrees for 0.5 to 12 hours.
  • Twelfth step is a step of producing a compound represented by the formula (III-1) from a compound represented by the formula (III'-2).
  • the reaction may be performed under the conditions described in Step 4.
  • Z is a bicyclic nitrogen-containing heterocyclic ring
  • each symbol is as defined above, and the compound represented by the formula (I′-1) may be a known compound, or a compound derived from a known compound by a conventional method may be used.
  • “Ak” means alkyl having 1 to 3 carbon atoms.
  • Thirteenth step is a step of producing a compound represented by formula (I'-2) from a compound represented by formula (I'-1).
  • a substituent represented by the formula: -DE may be introduced.
  • Step 14 This is a step for producing a compound of formula (I-1) from a compound of formula (I′-2).
  • the reaction may be performed under the conditions described in Step 4.
  • the group represented by the formula: -AB can be introduced before the group represented by the formula: -DE is introduced.
  • LG means a leaving group, and includes halogen, —OMs, —OTs, —OTf, —ONs, etc.
  • Ms is a methanesulfonyl group
  • Ts is a paratoluenesulfonyl group
  • Tf represents a trifluoromethanesulfonyl group
  • Ns represents an orthonitrobenzenesulfonyl group.
  • Step 7 ′ This is a step of producing a compound represented by the formula (II′-8 ′) from a compound represented by the formula (II′-7).
  • the reaction may be performed under the conditions described in Step 8.
  • Step 8 ′ This is a step of producing a compound represented by the formula (II-2) from a compound represented by the formula (II′-8 ′).
  • the reaction may be performed under the conditions described in Step 7.
  • Fifteenth step is a step of producing a compound represented by the formula (I'-4) from a compound represented by the formula (I'-3).
  • a substituent represented by the formula: -B may be introduced into the formyl group (carbonyl group) of the compound represented by the formula (I'-3) by a nucleophilic reaction.
  • Sixteenth step is a step of producing a compound represented by the formula (I-1) by oxidizing a compound represented by the formula (I′-4). For example, it may be performed under conditions such as Jones oxidation, Collins oxidation, PCC oxidation, MnO 2 oxidation, and Swern oxidation.
  • the compound of the present invention includes the following carbonyl compounds and hydrates.
  • the carbonyl compound may be partially or wholly hydrated after synthesis to form a hydrate.
  • the compound of the present invention is present as a carbonyl compound.
  • the compound of the present invention has excellent vascular endothelial lipase inhibitory activity. Therefore, it can be used for the treatment or prevention of diseases involving vascular endothelial lipase, particularly diseases such as hyperlipidemia, diabetes, obesity, arteriosclerosis, atherosclerosis and / or syndrome X. In particular, it is useful in the treatment or prevention of hyperlipidemia, arteriosclerosis and dyslipidemia.
  • the compound used in the present invention can be administered orally or parenterally.
  • the compound used in the present invention is a usual preparation, for example, solid preparations such as tablets, powders, granules, capsules; liquid preparations; oil suspensions; or liquid preparations such as syrups or elixirs. It can be used also as any dosage form.
  • the compound used in the present invention can be used as an aqueous or oily suspension injection or nasal solution.
  • conventional excipients, binders, lubricants, aqueous solvents, oily solvents, emulsifiers, suspending agents, preservatives, stabilizers and the like can be arbitrarily used.
  • Formulations of the compounds used in the present invention are prepared by combining (eg, mixing) a therapeutically effective amount of a compound used in the present invention with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
  • the preparation of the compound used in the present invention is produced by a known method using well-known and readily available components.
  • the dose of the compound used in the present invention varies depending on the administration method, the patient's age, weight, condition, and type of disease, but usually about 0.05 mg to 3000 mg per day for an adult when administered orally, preferably May be administered in an amount of about 0.1 mg to 1000 mg divided if necessary. In the case of parenteral administration, about 0.01 mg to 1000 mg, preferably about 0.05 mg to 500 mg is administered per day for an adult. In administration, it can be used in combination with other therapeutic agents.
  • Compound 2 was synthesized from 2-aminothiazole 1 according to the method described in WO96 / 17850.
  • Compound 3 was synthesized from 2-amino-5-thiocyanate thiazole 2 according to the method described in WO2004 / 067532.
  • a solution of 1.00 g (7.03 mmol) of 5-thiocyanate thiazole 3 in anhydrous THF was ice-cooled, 1.41 ml (7.03 mmol) of 5M NaOH aqueous solution was added, and the mixture was stirred for 15 minutes under ice cooling.
  • n-BuLi (7.1 mL, 11.4 mmol, 1.5M solution in nHexane) was added to a solution of dodecane-1-thiol (2.72 mL, 11.4 mmol) in HMPA (4 mL). After stirring at room temperature for 10 minutes, Compound 11 (1.24 g, 5.71 mmol) was added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 2 hours. Water was added to the reaction solution, and the temperature was raised to room temperature, followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine and dried over sodium sulfate.
  • E Ethyl 5-chloro-1,3,4-thiadiazole-2-carboxylate 24
  • Ethyl 5-chloro-1,3,4-thiadiazole-2-carboxylate 24 Ethylylbenzene 69mg (0.68mmol), PdCl2 (PPh3) 2 36.4mg (0.05mmol), Copper iodide in 100ml (0.52mmol) DMF 1ml solution 14.8 mg (0.078 mmol) and triethylamine 220 ⁇ l (1.56 mmol) were added, and the mixture was reacted at 100 ° C. for 20 minutes using a microwave reactor.
  • Hard gelatin capsules are manufactured using the following ingredients: Dose (mg / capsule) Active ingredient 250 Starch (dried) 200 Magnesium stearate 10 Total 460mg
  • Tablets are manufactured using the following ingredients: Dose (mg / tablet) Active ingredient 250 Cellulose (microcrystal) 400 Silicon dioxide (fume) 10 Stearic acid 5 665mg total The ingredients are mixed and compressed into tablets each weighing 665 mg.
  • Aerosol solution is prepared containing the following ingredients: weight Active ingredient 0.25 Ethanol 25.75 Propellant 22 (chlorodifluoromethane) 74.00 Total 100.00
  • the active ingredient and ethanol are mixed and this mixture is added to a portion of the propellant 22, cooled to -30 ° C and transferred to a filling device. The required amount is then fed into a stainless steel container and diluted with the remaining propellant. Attach the bubble unit to the container.
  • a tablet containing 60 mg of active ingredient is prepared as follows: Active ingredient 60mg 45mg starch Microcrystalline cellulose 35mg Polyvinylpyrrolidone (10% solution in water) 4mg Sodium carboxymethyl starch 4.5mg Magnesium stearate 0.5mg Talc 1mg 150mg total The active ingredients, starch, and cellulose are no. 45 mesh U.F. S. And mix well. An aqueous solution containing polyvinylpyrrolidone was mixed with the obtained powder, and the mixture was 14 mesh U.S. S. Pass through a sieve. The granules thus obtained were dried at 50 ° C. 18 mesh U.F. S. Pass through a sieve. No. 60 mesh U.S. S. Sodium carboxymethyl starch, magnesium stearate, and talc passed through a sieve are added to the granules, mixed and then compressed on a tablet press to obtain tablets each weighing 150 mg.
  • Capsules containing 80 mg of active ingredient are prepared as follows: Active ingredient 80mg Starch 59mg Microcrystalline cellulose 59mg Magnesium stearate 2mg Total 200mg Mix the active ingredient, starch, cellulose and magnesium stearate; 45 mesh U.F. S. Through the sieve and filled into hard gelatin capsules 200 mg each.
  • a suppository containing 225 mg of active ingredient is prepared as follows: Active ingredient 225mg Saturated fatty acid glyceride 2000mg Total 2225mg The active ingredient is No. 60 mesh U.S. S. And suspended in a saturated fatty acid glyceride that has been heated and melted to the minimum necessary. The mixture is then cooled in an apparent 2 g mold.
  • a suspension containing 50 mg of active ingredient is prepared as follows: Active ingredient 50mg Sodium carboxymethylcellulose 50mg Syrup 1.25ml Benzoic acid solution 0.10ml Fragrance q. v. Dye q. v. 5ml in total with purified water The active ingredient is No. 45 mesh U.F. S. And is mixed with sodium carboxymethylcellulose and syrup to form a smooth paste. Add the benzoic acid solution and perfume diluted with a portion of the water and stir. Then add a sufficient amount of water to the required volume.
  • the intravenous formulation is manufactured as follows: Active ingredient 100mg Saturated fatty acid glyceride 1000ml Solutions of the above components are usually administered intravenously to the patient at a rate of 1 ml per minute.
  • the compound according to the present invention exhibits vascular endothelial lipase inhibitory action. Therefore, the compound according to the present invention is very useful as a therapeutic agent for dyslipidemia, a therapeutic agent for hyperlipidemia, and a therapeutic agent for arteriosclerosis.

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Abstract

血管内皮リパーゼ阻害剤として有用な化合物を提供する。 式： （式中、Ｚは含窒素複素環であり、Ｒ１はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ等であり、ｒは０～３の整数であり、Ｙは－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ２－または＝Ｎ－であり、Ｒ２は水素、置換もしくは非置換のアルキル等であり、Ａは－Ｃ（＝Ｏ）－または－Ｃ（ＯＨ）２－であり、Ｂは－ＣＦ２－Ｒ３または－ＣＮであり、Ｒ３は水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル等であり、Ｄは単結合、－Ｏ－、－（ＣＲ４Ｒ５）ｍ－Ｏ－、－Ｏ－（ＣＲ６Ｒ７）ｎ－、－Ｓ－、－（ＣＲ８Ｒ９）ｐ－Ｓ－、－Ｓ－（ＣＲ１０Ｒ１１）ｑ－、－ＮＲ１２－等であり、Ｒ４～Ｒ１１は各々独立して水素、ハロゲン等であり、Ｒ１２は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、ｍ、ｎ、ｐおよびｑは各々独立して１～５の整数であり、Ｅは置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル等である。）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

Description

血管内皮リパーゼ阻害活性を有するヘテロ環誘導体
　本発明は、血管内皮リパーゼ（Endothelial　Lipase、以下ＥＬとする。）阻害活性を有し、医薬として有用な化合物に関する。
　冠動脈疾患(ＣＡＤ)と血中ＨＤＬｃ量に負の相関関係が成立することは古くから知られている。ＨＤＬｃは抗酸化作用・抗炎症作用・コレステロール逆転送作用などを介して抗動脈硬化作用を示すとされ、低ＨＤＬｃ血症はＣＡＤのリスクファクターの一つと認識されている。Endothelial　Lipase(ＥＬ)はLipoprotein Lipase(ＬＰＬ)、Hepatic Lipase(ＨＬ)と並ぶTriglyceride Lipaseファミリーであり、その強いホスフォリパーゼ活性によりＨＤＬｃの代謝に関与することがそのノックアウトマウスやトランスジェニックマウスの解析から明らかとなり、血中ＨＤＬｃ量を規定する因子として注目されている。（非特許文献１）
　したがって、ＥＬ阻害剤はＨＤＬｃの上昇を介してＣＡＤ治療薬となる可能性があり、実際にＥＬをノックアウトした病態マウスではＨＤＬｃ上昇と動脈硬化病変部位の減少が報告されている。（非特許文献２）
　これらの知見は、ＥＬ選択的阻害剤の脂質代謝異常症または動脈硬化症治療薬としての可能性を示唆するものである。
　特許文献１には、高ＴＧ血症治療薬、抗肥満薬および高脂血症治療薬として有用な化合物として、チアゾールの２位がアセチル基または第２級アルコールで置換された誘導体が記載されている。該特許文献の実施例５７および７９には、チアゾールの２位がトリフルオロアセチル基で置換され、４位がシクロアルキル基で置換され、５位がアリール基で置換された誘導体が開示されている。特許文献１には、ラットを用いた血中トリグリセリド濃度低下作用と体重増加抑制作用の結果が示されているが、血管内皮リパーゼ阻害作用やＨＤＬｃ上昇作用については記載されていない。
　特許文献２には、抗がん剤に有用な化合物として、チアゾールの２位がトリフルオロアセチル基で置換された誘導体が開示されている。
　特許文献３には、アルツハイマー治療薬に有用な化合物として、チアゾールの２位がトリフルオロアセチル基で置換された誘導体が開示されている。
　非特許文献３、４、５および６には、イミダゾールの２位がトリフルオロアセチル基またはジフルオロアセチル基で置換された誘導体が開示されているが、血管内皮リパーゼ阻害作用については記載されていない。
　特許文献４、５、６、７および８には、抗炎症剤に有用な化合物として、イミダゾールの２位がトリフルオロアセチル基で置換された誘導体が開示されている。
　特許文献９、１０および１１には、hepatic lipaseおよび／またはendothelial lipase阻害剤に有用な化合物が開示されているが、本発明化合物のようなトリフルオロアセチル基を有する誘導体については開示されていない。
　特許文献１２には、triglyceride lipase、 lipoprotein lipase、 hepatic lipase、
pancreatic lipase、 endothelial lipase阻害剤に有用な化合物が開示されているが、本発明化合物のようなトリフルオロアセチル基を有する誘導体については開示されていない。
　特許文献１３～２１には、ＥＬ阻害剤に有用な化合物が開示されているが、本発明化合物のようなトリフルオロアセチル基を有する誘導体については開示されていない。
国際公開第２００１／０２７０９４号パンフレット 国際公開第２００７／０２９０３５号パンフレット 国際公開第９５／３３７３７号パンフレット 国際公開第９６／０３３８７号パンフレット 特開昭６３－２３９２７４号公報 米国特許第４３７２９６４号明細書 米国特許第４３４８４０４号明細書 欧州特許出願公開第３２１１３号明細書 国際公開第２００４／０９３８７２号パンフレット 国際公開第２００４／０９４３９３号パンフレット 国際公開第２００４／０９４３９４号パンフレット 国際公開第２００６／０５３２５０号パンフレット 国際公開第２００７／０４２１７８号パンフレット 国際公開第２００７／０４５３９２号パンフレット 国際公開第２００７／０４５３９３号パンフレット 国際公開第２００７／１１０２１６号パンフレット 国際公開第２００７／１１０２１５号パンフレット 国際公開第２００６／１３１２３１号パンフレット 国際公開第２００６／１３１２３２号パンフレット 国際公開第２００６／１３１２３３号パンフレット 国際公開第２００６／１１１３２１号パンフレット Trends in Cardiovascular Medicine、第１４巻、第５号、２００４年、p.２０２～２０６ The Journal of Biological Chemistry、第２７９巻、第４３号、p.４５０８５～４５０９２ Journal of Fluorine Chemistry、１９８７年、第３５巻、第３号、p.４３７～４５４ Journal of Neurochemistry、１９８３年、第４０巻、第３号、p.６８８～６９６ Journal of Neurochemistry、１９８１年、第３７巻、第２号、p.４６１～４６６ Clinica Chimica Acta、１９８１年、第１１３巻、第２号、p.１６５～１７３
　本発明の目的は、優れた血管内皮リパーゼ阻害剤を提供することである。
　本発明は、
（１）
式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
（式中、
Ｚは含窒素複素環であり、
Ｒ１はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のアルキルシリルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルであり、
ｒは０～３の整数であり、
Ｙは－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ２－または＝Ｎ－であり、
Ｒ２は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のアシルであり、
Ａは－Ｃ（＝Ｏ）－または－Ｃ（ＯＨ）２－であり、
Ｂは－ＣＦ２－Ｒ３または－ＣＮであり、
Ｒ３は水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクルであり、
Ｄは単結合、－Ｏ－、－（ＣＲ４Ｒ５）ｍ－Ｏ－、－Ｏ－（ＣＲ６Ｒ７）ｎ－、－Ｓ－、－（ＣＲ８Ｒ９）ｐ－Ｓ－、－Ｓ－（ＣＲ１０Ｒ１１）ｑ－、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のアルケニレン、置換もしくは非置換のアルキニレン、置換もしくは非置換のヘテロ環ジイル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２－、－ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）－または－ＮＲ１２－であり、
Ｒ４～Ｒ１１は各々独立して水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ１２は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
ｍ、ｎ、ｐおよびｑは各々独立して１～５の整数であり、
Ｅは置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルコキシまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルである。）で示される化合物（ただし、Ｚがチアゾリルであり、Ｒ１が置換もしくは非置換のシクロアルキルであり、Ｄが単結合であり、かつＥが置換もしくは非置換のアリールの場合を除く。Ｚがチアゾリルであり、Ｒ１が置換もしくは非置換のアリールであり、Ｄが単結合であり、かつＥが置換もしくは非置換のシクロアルキルの場合を除く。Ｚがイミダゾリルであり、Ｒ１が置換もしくは非置換のアリールであり、Ｄが単結合であり、かつＥが置換もしくは非置換のアリールの場合を除く。以下の化合物を除く。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
）、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（２）
Ｒ１がハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のアルキルシリルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルである、前記（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（３）
Ｚが単環の含窒素複素環である、前記（１）または（２）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（４）
Ｅが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクルである、前記（１）～（３）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（５）
式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
で示される化合物が、
式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
（式中、
Ｘは＝Ｎ－、＝ＣＨ－または＝ＣＲ１－（ここで、Ｙ、Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＲ１は前記（１）と同義）である。）で示される化合物である、前記（１）～（４）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（６）
式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
で示される化合物が、
式（ＩＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
（式中、
Ｘは＝Ｎ－、＝ＣＨ－または＝ＣＲ１－（ここで、Ｙ、Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＲ１は前記（１）と同義）である。）で示される化合物である、前記（１）～（４）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（７）
Ｘが＝Ｎ－または＝ＣＨ－であり、
Ｙが－Ｏ－または－Ｓ－であり、
Ｂが－ＣＦ２－Ｒ３であり、
Ｒ３が水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｄが単結合、－Ｏ－、－（ＣＲ４Ｒ５）ｍ－Ｏ－、－Ｏ－（ＣＲ６Ｒ７）ｎ－、－Ｓ－、－（ＣＲ８Ｒ９）ｐ－Ｓ－、－Ｓ－（ＣＲ１０Ｒ１１）ｑ－、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のアルケニレン、置換もしくは非置換のアルキニレン、置換もしくは非置換のヘテロ環ジイルであり、
Ｅが置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のカルバモイルである、前記（１）～（６）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（８）
Ｘが＝ＣＨ－であり、Ｙが－Ｓ－である、前記（１）～（７）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（９）
Ｘが＝ＣＨ－であり、Ｙが－Ｏ－である、前記（１）～（７）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（１０）
Ｘが＝Ｎ－であり、Ｙが－Ｓ－である、前記（１）～（７）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（１１）
Ｂが－ＣＦ３である、前記（１）～（１０）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（１２）
Ｄが－Ｏ－、－（ＣＲ４Ｒ５）ｍ－Ｏ－、－Ｏ－（ＣＲ６Ｒ７）ｎ－、－Ｓ－、－（ＣＲ８Ｒ９）ｐ－Ｓ－、－Ｓ－（ＣＲ１０Ｒ１１）ｑ－（ここで、Ｒ４～Ｒ１１、ｍ、ｎ、ｐおよびｑは前記（１）と同義）、置換もしくは非置換のアルケニレンまたは置換もしくは非置換のアルキニレンである、前記（１）～（１１）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（１３）
Ｒ４～Ｒ１１が各々独立して水素である、前記（１）～（１２）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（１４）
ｍ、ｎ、ｐおよびｑが各々独立して１～３の整数である、前記（１）～（１３）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（１５）
Ｅが置換もしくは非置換のアリールである、前記（１）～（１４）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（１６）
Ｅが
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
である（ここで、Ｒａはハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のアルキルシリルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルであり、ｂは１～３の整数である。）、前記（１）～（１５）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（１７）
Ｅが
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
である（ここで、Ｒａは前記（１６）と同義）、前記（１６）に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（１８）
前記（１）～（１７）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物、
（１９）
血管内皮リパーゼ阻害剤である前記（１８）記載の医薬組成物
が包含される。
　また、本発明には、
（２０）
脂質代謝異常症の治療および／または予防のための、前記（１８）記載の医薬組成物、
（２１）
高脂血症の治療および／または予防のための、前記（１８）記載の医薬組成物、
（２２）
動脈硬化症の治療および／または予防のための、前記（１８）記載の医薬組成物、
（２３）
前記（１）～（１７）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、脂質代謝異常症の予防または治療方法、
（２４）
前記（１）～（１７）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、高脂血症の予防または治療方法、
（２５）
前記（１）～（１７）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、動脈硬化症の予防または治療方法、
（２６）
脂質代謝異常症治療薬および／または予防薬の製造のための、前記（１）～（１７）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用、
（２７）
高脂血症治療薬および／または予防薬の製造のための、前記（１）～（１７）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用、
（２８）
動脈硬化症治療薬および／または予防薬の製造のための、前記（１）～（１７）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用、
（２９）
脂質代謝異常症の治療および／または予防のための、前記（１）～（１７）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（３０）
高脂血症の治療および／または予防のための、前記（１）～（１７）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（３１）
動脈硬化症の治療および／または予防のための、前記（１）～（１７）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物
も包含される。
　本発明化合物は血管内皮リパーゼ阻害作用を有するので、本発明化合物を含む医薬組成物は、医薬品、特に高脂血症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、糖尿病、肥満および／またはシンドロームＸの治療および／または予防のための医薬として非常に有用である。また、本発明化合物は、血管内皮リパーゼを選択的に阻害し、肝性リパーゼ（Hepatic Lipase）および膵性リパーゼ（Pancreatic Lipase）に対して高い選択性を有する。その他、医薬としての有用性を備えた化合物である。ここで、医薬としての有用性としては、代謝安定性がよい点、薬物代謝酵素の誘導も少ない点、他の薬剤を代謝する薬物代謝酵素の阻害も小さい点、経口吸収性の高い化合物である点、クリアランスが小さい点、または、半減期が薬効を発現するために十分長い点などが含まれる。
　以下に本明細書中で使用する各用語を説明する。なお、本明細書中、各用語は単独で使用されている場合も、または他の用語と一緒になって使用されている場合も、同一の意義を有する。
　「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。
　「アルキル」とは、炭素数１～１０個の直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ぺンチル、イソぺンチル、ネオぺンチル、n-ヘキシル、イソヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル等が挙げられる。好ましくは、炭素数１～６または１～４個のアルキルであり、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ぺンチル、イソぺンチル、ネオぺンチル、n-ヘキシル、イソヘキシルが挙げられる。
　「アルケニル」とは、上記「アルキル」に１個又はそれ以上の二重結合を有する炭素数２～８個の直鎖状又は分枝状のアルケニルを意味し、例えば、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1,3-ブタジエニル、3-メチル-2-ブテニル等が挙げられる。
　「アルキニル」とは、上記「アルキル」に１個又はそれ以上の三重結合を有する炭素数２～８個の直鎖状又は分枝状のアルキニルを意味し、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル等が挙げられる。さらに１個又はそれ以上の二重結合を有していてもよい。
　「シクロアルキル」とは、炭素数３～１５の環状飽和炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、橋かけ環式炭化水素基、スピロ炭化水素基などが挙げられる。好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、橋かけ環式炭化水素基が挙げられる。
　「橋かけ環式炭化水素基」とは、２つ以上の環が２個またはそれ以上の原子を共有している炭素数５～８の脂肪族環から水素を１つ除いてできる基を包含する。具体的にはビシクロ［２．１．０］ペンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチルおよびビシクロ［３．２．１］オクチル、トリシクロ［２．２．１．０］ヘプチルなどが挙げられる。
　「スピロ炭化水素基」とは、２つの炭化水素環が１個の炭素原子を共有して構成されている環から水素を１つ除いてできる基を包含する。具体的にはスピロ［３．４］オクチルなどが挙げられる。
　「シクロアルケニル」は、炭素数３～７個の環状の不飽和脂肪族炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルが挙げられ、好ましくはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルである。シクロアルケニルには、環中に不飽和結合を有する橋かけ環式炭化水素基およびスピロ炭化水素基も含む。
　「アリール」とは、単環芳香族炭化水素基（例：フェニル）及び多環芳香族炭化水素基（例：１－ナフチル、２－ナフチル、１－アントリル、２－アントリル、９－アントリル、１－フェナントリル、２－フェナントリル、３－フェナントリル、４－フェナントリル、９－フェナントリル等）を意味する。好ましくは、フェニル又はナフチル（１－ナフチル、２－ナフチル）が挙げられる。
　「ヘテロアリール」とは、単環芳香族複素環式基及び縮合芳香族複素環式基を意味する。単環芳香族複素環式基は、酸素原子、硫黄原子、および／又は窒素原子を環内に１～４個含んでいてもよい５～８員の芳香環から誘導される、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。縮合芳香族複素環式基は、酸素原子、硫黄原子、および／又は窒素原子を環内に１～４個含んでいてもよい５～８員の芳香環が、１～４個の５～８員の芳香族炭素環もしくは他の５～８員の芳香族ヘテロ環と縮合している、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。
　「ヘテロアリール」としては、例えば、フリル（例：２－フリル、３－フリル）、チエニル（例：２－チエニル、３－チエニル）、ピロリル（例：１－ピロリル、２－ピロリル、３－ピロリル）、イミダゾリル（例：１－イミダゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル）、ピラゾリル（例：１－ピラゾリル、３－ピラゾリル、４－ピラゾリル）、トリアゾリル（例：１，２，４－トリアゾール－１－イル、１，２，４－トリアゾール－３－イル、１，２，４－トリアゾール－４－イル）、テトラゾリル（例：１－テトラゾリル、２－テトラゾリル、５－テトラゾリル）、オキサゾリル（例：２－オキサゾリル、４－オキサゾリル、５－オキサゾリル）、イソキサゾリル（例：３－イソキサゾリル、４－イソキサゾリル、５－イソキサゾリル）、チアゾリル（例：２－チアゾリル、４－チアゾリル、５－チアゾリル）、チアジアゾリル、イソチアゾリル（例：３－イソチアゾリル、４－イソチアゾリル、５－イソチアゾリル）、ピリジル（例：２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル）、ピリダジニル（例：３－ピリダジニル、４－ピリダジニル）、ピリミジニル（例：２－ピリミジニル、４－ピリミジニル、５－ピリミジニル）、フラザニル（例：３－フラザニル）、ピラジニル（例：２－ピラジニル）、オキサジアゾリル（例：１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）、ベンゾフリル（例：２－ベンゾ［ｂ］フリル、３－ベンゾ［ｂ］フリル、４－ベンゾ［ｂ］フリル、５－ベンゾ［ｂ］フリル、６－ベンゾ［ｂ］フリル、７－ベンゾ［ｂ］フリル）、ベンゾチエニル（例：２－ベンゾ［ｂ］チエニル、３－ベンゾ［ｂ］チエニル、４－ベンゾ［ｂ］チエニル、５－ベンゾ［ｂ］チエニル、６－ベンゾ［ｂ］チエニル、７－ベンゾ［ｂ］チエニル）、ベンズイミダゾリル（例：１－ベンゾイミダゾリル、２－ベンゾイミダゾリル、４－ベンゾイミダゾリル、５－ベンゾイミダゾリル）、ジベンゾフリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノキサリル（例：２－キノキサリニル、５－キノキサリニル、６－キノキサリニル）、シンノリニル（例：３－シンノリニル、４－シンノリニル、５－シンノリニル、６－シンノリニル、７－シンノリニル、８－シンノリニル）、キナゾリル（例：２－キナゾリニル、４－キナゾリニル、５－キナゾリニル、６－キナゾリニル、７－キナゾリニル、８－キナゾリニル）、キノリル（例：２－キノリル、３－キノリル、４－キノリル、５－キノリル、６－キノリル、７－キノリル、８－キノリル）、フタラジニル（例：１－フタラジニル、５－フタラジニル、６－フタラジニル）、イソキノリル（例：１－イソキノリル、３－イソキノリル、４－イソキノリル、５－イソキノリル、６－イソキノリル、７－イソキノリル、８－イソキノリル）、プリル、プテリジニル（例：２－プテリジニル、４－プテリジニル、６－プテリジニル、７－プテリジニル）、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル（例：１－アクリジニル、２－アクリジニル、３－アクリジニル、４－アクリジニル、９－アクリジニル）、インドリル（例：１－インドリル、２－インドリル、３－インドリル、４－インドリル、５－インドリル、６－インドリル、７－インドリル）、イソインドリル、フェナジニル（例：１－フェナジニル、２－フェナジニル）又はフェノチアジニル（例：１－フェノチアジニル、２－フェノチアジニル、３－フェノチアジニル、４－フェノチアジニル）等が挙げられる。
　「ヘテロサイクル」とは、酸素原子、硫黄原子、及び／又は窒素原子を環内に１～４個含んでいてもよく、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい非芳香族複素環式基を意味する。また、そのような非芳香族複素環式基がさらに炭素数１～４のアルキル鎖で架橋されていてもよく、シクロアルカン（５～６員環が好ましい）やベンゼン環が縮合していてもよい。非芳香族であれば、飽和でも不飽和でもよい。好ましくは５～８員環である。例えば、１－ピロリニル、２－ピロリニル、３－ピロリニル、１－ピロリジニル、２－ピロリジニル、３－ピロリジニル、１－イミダゾリニル、２－イミダゾリニル、４－イミダゾリニル、１－イミダゾリジニル、２－イミダゾリジニル、４－イミダゾリジニル、１－ピラゾリニル、３－ピラゾリニル、４－ピラゾリニル、１－ピラゾリジニル、３－ピラゾリジニル、４－ピラゾリジニル、ピペリジノ、２－ピペリジニル、３－ピペリジニル、４－ピペリジニル、１－ピペラジニル、２－ピペラジニル、２－モルホリニル、３－モルホリニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル等があげられる。
　「アシル」とは、ホルミル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクルカルボニルを意味する。
　「アルキレン」とは、メチレンが１～６個連続した２価の基を包含し、具体的にはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレンおよびヘキサメチレン等が挙げられる。
　「アルケニレン」とは、メチレンが２～６個連続した２価の基であって、炭素－炭素結合の少なくとも１つが二重結合であるものを包含する。
　「アルキニレン」とは、メチレンが２～６個連続した２価の基であって、炭素－炭素結合の少なくとも１つが三重結合であるものを包含する。
　「ヘテロ環ジイル」とは、上記「ヘテロアリール」から水素原子を１つ除いてできる２価の基を包含する。
　「置換もしくは非置換のアリールアルキル」、「置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル」、「置換もしくは非置換のアルコキシ」、「置換もしくは非置換のアルキルスルホニル」、「置換もしくは非置換のアルキルオキシカルバモイル」および「置換もしくは非置換のアルキルカルボニル」、「置換もしくは非置換のアルキルシリルオキシ」のアルキル部分は、上記「アルキル」を意味する。
　「置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル」のアルケニル部分は、上記「アルケニル」を意味する。
　「置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル」のシクロアルキル部分は、上記「シクロアルキル」を意味する。
　「置換もしくは非置換のシクロアルケニルカルボニル」のシクロアルケニル部分は、上記「シクロアルケニル」を意味する。
　「置換もしくは非置換のアリールアルキル」、「置換もしくは非置換のアリールスルホニル」、「置換もしくは非置換のアリールカルボニル」および「置換もしくは非置換のアリールオキシ」のアリール部分は、上記「アリール」を意味する。
　「置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル」のヘテロアリール部分は、上記「ヘテロアリール」を意味する。
　「置換もしくは非置換のヘテロサイクルカルボニル」のヘテロサイクル部分は、上記「ヘテロサイクル」を意味する。
　「含窒素複素環」とは、少なくとも１個のＮを環内に有し、さらにＯ、Ｓ、Ｎ（Ｒ２）を有していてもよい環を意味する。該環は単環もしくは縮合環を包含し、芳香族複素環もしくは非芳香族複素環であってもよい。例えば、以下のものが挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
（ここで、Ｒ２は前記と同義である。）
　「置換もしくは非置換のアルキル」、「置換もしくは非置換のアルケニル」、「置換もしくは非置換のアルキニル」、「置換もしくは非置換のアリール」、「置換もしくは非置換のシクロアルキル」、「置換もしくは非置換のシクロアルケニル」、「置換もしくは非置換のヘテロアリール」、「置換もしくは非置換のヘテロサイクル」、「置換もしくは非置換のアルキレン」、「置換もしくは非置換のアルケニレン」、「置換もしくは非置換のアルキニレン」、「置換もしくは非置換のヘテロ環ジイル」、「置換もしくは非置換のアルコキシ」、「置換もしくは非置換のアルキルカルボニル」、「置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル」、「置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル」、「置換もしくは非置換のシクロアルケニルカルボニル」、「置換もしくは非置換のアリールカルボニル」、「置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル」、「置換もしくは非置換のヘテロサイクルカルボニル」、「置換もしくは非置換のアリールオキシ」、「置換もしくは非置換のアルキルシリルオキシ」、「置換もしくは非置換のアルキルスルホニル」、「置換もしくは非置換のアリールスルホニル」、「置換もしくは非置換のアルキルオキシカルバモイル」、「置換もしくは非置換のスルファモイル」または「置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル」における置換基としては、例えば、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、ハロゲン化アルキル（例：ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＣｌ３）、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アルキル（例：メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル）、アルケニル（例：ビニル）、アルキニル（例：エチニル）、シクロアルキル（例：シクロプロピル、アダマンチル）、シクロアルキルアルキル（例：シクロヘキシルメチル、アダマンチルメチル）、シクロアルケニル（例：シクロプロペニル）、アリール（例：フェニル、ナフチル）、アリールアルキル（例：ベンジル、フェネチル）、ヘテロアリール（例：ピリジル、フリル）、ヘテロアリールアルキル（例：ピリジルメチル）、ヘテロサイクル（例：ピペリジル）、ヘテロサイクルアルキル（例：モルホリルメチル）、アルコキシ（例：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ）、ハロゲン化アルキルオキシ（例：ＯＣＦ３）、アルケニルオキシ（例：ビニルオキシ、アリルオキシ）、アリールオキシ（例：フェニルオキシ）、アルキルオキシカルボニル（例：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）、アリールアルキルオキシ（例：ベンジルオキシ）、アミノ（例：アルキルアミノ（例：メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ）、アシルアミノ（例：アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ）、アリールアルキルアミノ（例：ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ、アルキルアミノアルキル（例：ジエチルアミノメチル）、スルファモイル等からなる群から選択される。１～４個の当該置換基で置換されていてもよい。
「置換もしくは非置換のアリールアルキル」におけるアルキル部分の置換基およびアリール部分の置換基としては、上記「置換もしくは非置換のアルキル」、「置換もしくは非置換のアリール」の置換基と同様である。
　「置換もしくは非置換のアミノ」、「置換もしくは非置換のカルバモイル」、「置換もしくは非置換のスルファモイル」の置換基としては、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロサイクルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロサイクルオキシカルボニル、スルファモイル、アルキルスルホニル、カルバモイル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロサイクルスルホニル、ヒドロキシ、スルホニル、スルフィニル、アミノなどが挙げられる。
　「アリールオキシカルボニル」のアリール部分は、上記「アリール」を意味する。
　「ヘテロアリールオキシカルボニル」のヘテロアリール部分は、上記「ヘテロアリール」を意味する。
　「ヘテロサイクルオキシカルボニル」のヘテロサイクル部分は、上記「ヘテロサイクル」を意味する。
　「アルキルシリルオキシ」は、１～３個のアルキル基で置換されたシリルオキシ基を意味する。例えば、tert-ブチルジメチルシリルオキシなどが含まれる。
　本発明化合物のうち、以下の態様の化合物が好ましい。
Ｚとしては、含窒素複素環が挙げられる。例えば、以下の環が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
（ここで、Ｒ２は前記と同義である。）
　好ましくは、以下の環が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
（ここで、Ｒ２は前記と同義である。）
　さらに好ましくは、以下の環が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
（ここで、Ｒ２は前記と同義である。）
　ｒとしては、０～３の整数が挙げられる。
　好ましくは、０または１である。特に好ましくは、０である。
　Ｒ１としては、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のアルキルシリルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルが挙げられる。
　好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のアルキルシリルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルである。
さらに好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルである。
　Ｙとしては、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ２－または＝Ｎ－が挙げられる。
　好ましくは、－Ｏ－または－Ｓ－である。
　Ｒ２としては、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のアシルが挙げられる。
　好ましくは、水素または置換もしくは非置換のアルキルである。
　Ｂとしては、－ＣＦ２－Ｒ３または－ＣＮが挙げられる。
　好ましくは、－ＣＦ２－Ｒ３である。
　Ｒ３としては水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクルが挙げられる。
　好ましくは、水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルである。
　特にハロゲンが好ましく、フッ素が挙げられる。
　Ｄとしては、単結合、－Ｏ－、－（ＣＲ４Ｒ５）ｍ－Ｏ－、－Ｏ－（ＣＲ６Ｒ７）ｎ－、－Ｓ－、－（ＣＲ８Ｒ９）ｐ－Ｓ－、－Ｓ－（ＣＲ１０Ｒ１１）ｑ－、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のアルケニレン、置換もしくは非置換のアルキニレン、置換もしくは非置換のヘテロ環ジイル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２－、－ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）－または－ＮＲ１２－が挙げられる。
　好ましくは、単結合、－Ｏ－、－（ＣＲ４Ｒ５）ｍ－Ｏ－、－Ｏ－（ＣＲ６Ｒ７）ｎ－、－Ｓ－、－（ＣＲ８Ｒ９）ｐ－Ｓ－、－Ｓ－（ＣＲ１０Ｒ１１）ｑ－、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のアルケニレン、置換もしくは非置換のアルキニレンまたは置換もしくは非置換のヘテロ環ジイルが挙げられる。
　特に、－（ＣＲ４Ｒ５）ｍ－Ｏ－、－（ＣＲ８Ｒ９）ｐ－Ｓ－、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のアルケニレンまたは置換もしくは非置換のアルキニレンが好ましい。
　Ｒ４～Ｒ１１としては、各々独立して水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる。
　好ましくは、水素である。
　Ｒ１２としては、水素または置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる。
　好ましくは、水素である。
　ｍ、ｎ、ｐおよびｑとしては、各々独立して１～５の整数が挙げられる。
　好ましくは、各々独立して１～３である。
　Ｅとしては、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルコキシまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルが挙げられる。
　好ましくは、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルコキシまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルである。
　特に、Ｅとしては以下の置換基が好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　ここで、Ｒａは前記（１６）と同義であり、ｂとしては１～３の整数が挙げられる。ｂとしては、１または２の整数が好ましい。
　Ｅとして、さらに好ましくは、以下の置換基が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
（ここで、Ｒａは前記（１６）と同義である。）
　Ｒａとしては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のアルキルシリルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルが挙げられる。
　好ましくは、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、シアノ、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のシリルオキシ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクルが挙げられる。
　特に、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のシリルオキシ、ヒドロキシまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルが好ましい。
　ここで、Ｒａにおける「置換もしくは非置換のアルキル」の特に好ましい置換基としては、ハロゲンが挙げられる。Ｒａにおける「置換もしくは非置換のアリール」の特に好ましい置換基としては、シアノが挙げられる。Ｒａにおける「置換もしくは非置換のアミノ」の特に好ましい置換基としては、アシル、アリールスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルスルホニルが挙げられる。Ｒａにおける「置換もしくは非置換のアルコキシ」の特に好ましい置換基としては、アリール、ヘテロサイクル、シクロアルキル、アリールチオ、アルコキシが挙げられる。
　本発明化合物の製薬上許容される塩としては、以下の塩が挙げられる。
　塩基性塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩、メグルミン塩、ジエタノールアミン塩またはエチレンジアミン塩等の脂肪族アミン塩；N,N-ジベンジルエチレンジアミン、ベネタミン塩等のアラルキルアミン塩；ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等のヘテロ環芳香族アミン塩；テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第４級アンモニウム塩；アルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。
　酸性塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸等が挙げられる。
　溶媒和物とは、本発明化合物またはその製薬上許容される塩の溶媒和物を意味し、例えば、アルコール（例：エタノール）和物や水和物等が挙げられる。水和物としては、１水和物、２水和物等を挙げることができる。
　本発明化合物の一般的製造法を以下に例示する。また、抽出、精製などは、通常の有機化学の実験で行う処理を行えばよい。
（Ｚが単環の含窒素複素環である場合）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
（式中、各記号は前記と同義であり、式（ＩＩ’－１）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。「ＬＧ」は脱離基を意味し、ハロゲン、－ＯＭｓ、－ＯＴｓ、－ＯＴｆ、－ＯＮｓ等があげられる。ここで、「Ｍｓ」はメタンスルホニル基、「Ｔｓ」はパラトルエンスルホニル基、「Ｔｆ」はトリフルオロメタンスルホニル基、「Ｎｓ」はオルトニトロベンゼンスルホニル基を表す。「ａｋ」は炭素数１～３のアルキルを意味する。）
第１工程
　式（ＩＩ’－１）で示される化合物から、式（ＩＩ’－２）で示されるイソチオシアナートを製造する工程である。
　ＷＯ９６／１７８５０記載の方法に従い合成することができる。
第２工程
　式（ＩＩ’－２）で示される化合物を加水分解し、式（ＩＩ’－３）で示される化合物を製造する工程である。
　反応溶媒としては、N,N－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、飽和炭化水素類（例、シクロヘキサン、ヘキサンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなど）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチルなど）、ケトン類（例、アセトン、メチルエチルケトンなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ－ブタノールなど）、水およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。
　塩基としては、例えば金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）、金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ－ブトキシドなど）、炭酸水素ナトリウム、金属ナトリウム、有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、２，６－ルチジンなど）、ピリジン、アルキルリチウム（ｎ－ＢｕＬｉ、ｓｅｃ－ＢｕＬｉ、ｔｅｒｔ－ＢｕＬｉ）等が挙げられる。
　好ましくは、反応溶媒としてエーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサンなど）、塩基として金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど）を用いて行えばよい。－７８～３０℃で０．５～２４時間反応させればよい。
第３工程
　式（ＩＩ’－３）で示される化合物と、式（Ｅ－ＬＧ）で示される化合物を反応させ、式（ＩＩ’－４）で示される化合物を製造する工程である。
　反応溶媒としては、工程２記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなど）、Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミドを用いればよい。
　塩基としては、工程２記載の塩基を用いることができる。好ましくは、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）を用いればよい。
　－１０～３０℃で０．５～２４時間反応させればよい。
　式（Ｅ－ＬＧ）で示される化合物としては、たとえば、ベンジルブロミドが挙げられる。
第４工程
　式（ＩＩ’－４）で示される化合物と、式：Ａ－Ｂ－Ｏ－ａｋで示される化合物または式：Ａ－Ｂ－Ｏ－Ｂ－Ａで示される化合物を塩基存在下で反応させ、式（ＩＩ－１）で示される化合物を製造する工程である。
　溶媒としては、工程２記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなど）を用いればよい。
　塩基としては、アルキルリチウム（ｎ－ＢｕＬｉ、ｓｅｃ－ＢｕＬｉ、ｔｅｒｔ－ＢｕＬｉ）を用いればよい。
　－７８～３０℃で、０．５～１２時間反応させればよい。
　式：Ａ－Ｂ－Ｏ－ａｋで示される化合物としては、たとえば、トリフルオロ酢酸エチルが挙げられる。式：Ａ－Ｂ－Ｏ－Ｂ－Ａで示される化合物としては、たとえば、（ＣＦ３ＣＯ）２Ｏが挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
（式中、各記号は前記と同義であり、式（ＩＩ’－５）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。上記スキームは式（ＩＩ’－２）で示される化合物を合成するための別法である。）
第５工程
　式（ＩＩ’－５）で示される化合物から、式（ＩＩ’－６）で示される化合物を製造する工程である。
　ＷＯ９６／１７８５０記載の方法に従い合成することができる。
第６工程
　式（ＩＩ’－６）で示される化合物から、式（ＩＩ’－２）で示される化合物を製造する工程である。
　ＷＯ２００４／０６７５３２記載の方法に従い合成することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
（式中、各記号は前記と同義であり、式（ＩＩ’－７）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。「ＬＧ」は脱離基を意味し、ハロゲン、－ＯＭｓ、－ＯＴｓ、－ＯＴｆ、－ＯＮｓ等があげられる。ここで、「Ｍｓ」はメタンスルホニル基、「Ｔｓ」はパラトルエンスルホニル基、「Ｔｆ」はトリフルオロメタンスルホニル基、「Ｎｓ」はオルトニトロベンゼンスルホニル基を表す。）
第７工程
　式（ＩＩ’－７）で示される化合物と式：Ｅ－Ｄ－Ｈで示される化合物または式：Ｅ－Ｄ－Ｂ（ＯＨ）２で示される化合物をパラジウム触媒下で反応させ、式（ＩＩ’－８）で示される化合物を製造する工程である。
　反応溶媒としては、工程２記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、水およびそれらの混合溶媒を用いればよい。マイクロウェーブを用いて反応を行う際は、溶媒を用いない条件下で反応を行うことができる。
　塩基としては、工程２記載の塩基を用いることができる。好ましくは、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）、有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、２，６－ルチジンなど）を用いればよい。
　反応は、パラジウム触媒（例：Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ｄｂａ）２等）とホスフィン配位子（例：ＰＰｈ３、ＢＩＮＡＰ等）の存在下、使用する溶媒が還流する温度で０．５～１２時間反応させればよい。マイクロウェーブを用いて反応を行う際は、８０～１５０℃で５分～１時間反応させればよい。溶媒は上記記載の溶媒を用いてもよいが、用いなくてもよい。
　式：Ｅ－Ｄ－Ｈで示される化合物としては、たとえば、エチニルアセチレンが挙げられる。式：Ｅ－Ｄ－Ｂ（ＯＨ）２で示される化合物としては、たとえば、スチリルボロン酸が挙げられる。
第８工程
　式（ＩＩ’－８）で示される化合物から式（ＩＩ－２）で示される化合物を製造する工程である。
　反応は、工程４記載の条件下で行えばよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
（式中、各記号は前記と同義であり、式（ＩＩ’－９）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。上記スキームはＺがオキサゾール環である場合の別法である。）
第９工程
　式（ＩＩ’－９）で示される化合物とTosmic（トシルメチルイソシアニド）を反応させ、式（ＩＩ’－１０）で示される化合物を製造する工程である。
　溶媒としては、工程２記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ－ブタノールなど）を用いればよい。
　塩基としては、工程２記載の塩基を用いることができる。好ましくは、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）を用いればよい。
　反応は、３０℃から使用する溶媒が還流する温度で、０．５～１２時間反応させればよい。
第１０工程
　式（ＩＩ’－１０）で示される化合物から、式（ＩＩ－３）で示される化合物を製造する工程である。
　反応は、工程４記載の条件下で行えばよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
（式中、各記号は前記と同義であり、式（ＩＩＩ’－１）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。「ａｋ」は炭素数１～３のアルキルを意味する。）
第１１工程
　式（ＩＩＩ’－１）で示される化合物から、Horner-Wadsworth-Emmons反応により、式（ＩＩＩ’－２）で示される化合物を製造する工程である。
　反応溶媒としては、工程２記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなど）を用いればよい。
　塩基としては、工程２記載の塩基を用いることができる。好ましくは、金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ－ブトキシドなど）、金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）を用いればよい。
　－２０～４０度で、０．５～１２時間反応させればよい。
第１２工程
　式（ＩＩＩ’－２）で示される化合物から、式（ＩＩＩ－１）で示される化合物を製造する工程である。
　反応は、工程４記載の条件下で行えばよい。
（Ｚが２環の含窒素複素環である場合）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
（式中、各記号は前記と同義であり、式（Ｉ’－１）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。「ａｋ」は炭素数１～３のアルキルを意味する。）
第１３工程
　式（Ｉ’－１）で示される化合物から、式（Ｉ’－２）で示される化合物を製造する工程である。
　Ｚが単環の含窒素複素環である場合と同様にして、式：－Ｄ－Ｅで示される置換基を導入すればよい。
第１４工程
　式（Ｉ’－２）で示される化合物から、式（Ｉ－１）で示される化合物を製造する工程である。
　反応は、工程４記載の条件下で行えばよい。
　本発明化合物の一般合成法の別法として、式：－Ｄ－Ｅで示される基の導入前に、式：－Ａ－Ｂで示される基を導入することができる。
　例えば、第７工程および第８工程を用いて以下に説明する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
（式中、各記号は前記と同義であり、式（ＩＩ’－７）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。「ＬＧ」は脱離基を意味し、ハロゲン、－ＯＭｓ、－ＯＴｓ、－ＯＴｆ、－ＯＮｓ等があげられる。ここで、「Ｍｓ」はメタンスルホニル基、「Ｔｓ」はパラトルエンスルホニル基、「Ｔｆ」はトリフルオロメタンスルホニル基、「Ｎｓ」はオルトニトロベンゼンスルホニル基を表す。）
第７’工程
　式（ＩＩ’－７）で示される化合物から、式（ＩＩ’－８’）で示される化合物を製造する工程である。
　反応は、工程８記載の条件下で行えばよい。
第８’工程
　式（ＩＩ’－８’）で示される化合物から、式（ＩＩ－２）で示される化合物を製造する工程である。
　反応は、工程７記載の条件下で行えばよい。
　また、式：－Ａ－Ｂで示される基を導入する際に、以下に示したスキームに従って製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
（式中、各記号は前記と同義であり、式（Ｉ’－３）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。）
第１５工程
　式（Ｉ’－３）で示される化合物から、式（Ｉ’－４）で示される化合物を製造する工程である。
　式（Ｉ’－３）で示される化合物のホルミル基（カルボニル基）に対して、求核反応により、式：－Ｂで示される置換基を導入すればよい。
第１６工程
　式（Ｉ’－４）で示される化合物を酸化し、式（Ｉ－１）で示される化合物を製造する工程である。
　例えばＪｏｎｅｓ酸化、Ｃｏｌｌｉｎｓ酸化、ＰＣＣ酸化、ＭｎＯ２酸化、Ｓｗｅｒｎ酸化などの条件下で行えばよい。
　本発明化合物は、以下に示すカルボニル体及び水和体を包含する。カルボニル体は、合成後に一部または全部が水和し、水和体になる場合がある。なお、水和しない場合も存在し、その場合、本発明化合物はカルボニル体で存在する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
　本発明化合物の各種の置換基は、(1) Alan R.Katriszly et al., Comprehensive Heterocyclic Chemistry  (2) Alan R.Katriszly et al., Comprehensive Heterocyclic Chemistry II  (3) RODD'S CHEMISTRY OF CARBON COMPOUNDS VOLUME IV HETEROCYCLIC COMPOUNDS等を参考にして、導入することができる。
　本発明化合物は、優れた血管内皮リパーゼ阻害活性を有する。従って、血管内皮リパーゼが関与する疾患、特に、高脂血症、糖尿病、肥満、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症および／またはシンドロームＸなどの疾患の治療または予防に用いることができる。特に、高脂血症、動脈硬化症および脂質代謝異常症の治療または予防おいては、有用である。
　本発明に使用される化合物は、経口的又は非経口的に投与することができる。経口投与による場合、本発明に使用される化合物は通常の製剤、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等の固形剤；水剤；油性懸濁剤；又はシロップ剤若しくはエリキシル剤等の液剤のいずれかの剤形としても用いることができる。非経口投与による場合、本発明に使用される化合物は、水性又は油性懸濁注射剤、点鼻液として用いることができる。その調製に際しては、慣用の賦形剤、結合剤、滑沢剤、水性溶剤、油性溶剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、安定剤等を任意に用いることができる。特に、経口剤として使用する場合が好ましい。
　本発明に使用される化合物の製剤は、治療有効量の本発明に使用される化合物を製薬上許容される担体または希釈剤とともに組み合わせる（例：混合する）ことによって製造される。本発明に使用される化合物の製剤は、周知の、容易に入手できる成分を用いて既知の方法により製造される。
　本発明に使用される化合物の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、状態及び疾患の種類によっても異なるが、通常、経口投与の場合、成人１日あたり約０．０５ｍｇ～３０００ｍｇ、好ましくは、約０．１ｍｇ～１０００ｍｇを、要すれば分割して投与すればよい。また、非経口投与の場合、成人１日あたり約０．０１ｍｇ～１０００ｍｇ、好ましくは、約０．０５ｍｇ～５００ｍｇを投与する。また投与においては他の治療剤と併用することもできる。
　以下に実施例を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
　本発明化合物およびその中間体のＮＭＲスペクトルまたはＬＣ／ＭＳデータを示した。ＬＣ／ＭＳは以下の２つの条件のいずれかで測定した。
method A：
測定には Luna 5μ C18(2) 100A, 50x4.6mm （Phenomenex社製）を使用し、流速3ml/分でアセトニトリル/水（ギ酸0.1%）　１０：９０～１００：０/3分　の直線勾配をかけた後、アセトニトリルを1分間流して測定した。
method C：
測定には Shim-pack XR-ODS 50Lx3.0（Shimazu社製）を使用し、流速１．６ml/分でアセトニトリル/水（ギ酸0.1%）　 １０：９０～１００：０/3分　の直線勾配をかけた後、アセトニトリルを３０秒間流して測定した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
　ＷＯ９６／１７８５０に記載の方法に従い、2-アミノチアゾール１から化合物２を合成した。
　ＷＯ２００４／０６７５３２に記載の方法に従い、2-アミノ-5-チオシアネートチアゾール２から化合物３を合成した。
　5-チオシアネートチアゾール３　1.00g（7.03mmmol）の無水THF10ml溶液を氷冷し、5M NaOH水溶液1.41ml（7.03mmmol）を加え、氷冷下15分撹拌した。溶媒を留去しトルエンで共沸させた後、3-クロロベンジルブロマイド1.11ml(8.44mmol)、炭酸カリウム2.33g(16.9mmol)および無水DMF20mlを加え、室温下3時間撹拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ-ヘキサン：酢酸エチル＝4：1）で精製し、黄色油状液体545mg（32％）化合物４を得た。
化合物４；1H-NMR (CDCl3) δ: 3.90 (2H, s), 7.00-7.03 (1H, m), 7.17-7.24 (3H, m), 7.68 (1H, s), 8.79 (1H, s).
　化合物４ 80.0mg（0.331mmol）の無水THF1.6ml溶液を－78℃に冷却し、n-ブチルリチウムのn-ヘキサン溶液0.256ml(0.397mmol)を滴下し、-78℃で30分攪拌した。さらにトリフルオロ酢酸エチル0.079ml(0.662mmol)を加え-78℃で1時間、その後、昇温させ室温で1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを加え抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ-ヘキサン：酢酸エチル＝2：1）で精製し、淡黄色固体69.4mg（59％）化合物（ＩＩ－１－１)を得た。
化合物（ＩＩ－１－１）；1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.15 (2H, s), 7.17-7.19 (1H, m), 7.30-7.33 (3H, m), 7.71 (1H, s), 8.32 (2H, s).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
　30 ｍLナス型フラスコに5-ブロモチアゾール５ (400 mg, 2.439 mmol)、ボロン酸６ (397 mg, 2.68 mmol)、トリフェニルホスフィン (44.8 mg, 0.171 mmol)、炭酸ナトリウム (775 mg, 7.32 mmol)を加え、トルエン (2 mＬ)、H2O (2 mL) 中、脱気した。ここにテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0) (141 mg, 0.122 mmol) を加え、加熱還流条件下、5.5時間攪拌した。
反応液に酢酸エチルと水を加えて抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで (ｎ-ヘキサン：酢酸エチル＝87：13) で精製することで、白色粉末の化合物７を163 mg (36％) 得た。
化合物７；1H-NMR (DMSO-d6)δ： 7.02 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.39 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.99 (s, 1H), 9.01 (s, 1H).
　20 ｍL 丸底フラスコ中、７ (70 mg, 0.374 mmol) をTHF (2 mL)に溶解し、-78℃に冷却した後、n-ブチルリチウム (0.284 ml, 0.449 mmol) を滴下し、-78℃で15分攪拌した。ここにトリフルオロ酢酸エチル (0.054 ml, 0.449 mmol) を加え、-78℃で20分攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液10 mＬでクエンチした後、酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン:酢酸エチル＝３：１）で精製し、黄色固体の化合物（ＩＩ－１－２）を52 mg (46％) 得た。
化合物（ＩＩ－１－２）；1H-NMR (DMSO-d6)δ： 7.07 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 8.30 (s, 2H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
　マイクロウェーブ反応用 5 ｍLバイアルに5－ブロモチアゾール５ (100 mg, 0.610 mmol)、エチニルアセチレン８ (149 mg, 1.463 mmol)、PdCl2(PPh3)2 (21.40 mg, 0.030 mmol)、ヨウ化銅 (9.29 mg, 0.049 mmol)、トリエチルアミン (3 ml, 21.64 mmol) を加えた。これをマイクロウェーブ照射下、100℃で30分間攪拌した。
反応液に酢酸エチルと水を加えて抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで (ｎ-ヘキサン：酢酸エチル＝87：13) で精製することで、茶色固体の９を78 mg (70％) 得た。
化合物９；1H-NMR (DMSO-d6)δ： 7.45-7.47 (m, 3H), 7.57-7.60 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 9.18 (s, 1H).
　20 ｍL 丸底フラスコ中、９ (75 mg, 0.405 mmol) をTHF (3 mL)に溶解し、-78℃に冷却した後、n-ブチルリチウム (0.307 ml, 0.486 mmol) を滴下し、-78℃で20分間攪拌した。ここにトリフルオロ酢酸エチル (0.116 ml, 0.972 mmol) を-78℃で加え、徐々に室温に上げながら45分間攪拌した。クエン酸10％水溶液10 mＬでクエンチした後、酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで (ｎ-ヘキサン：酢酸エチル＝75：25) で精製し、ヘキサンより再結晶することで白色粉末の化合物（ＩＩ－１－３）を40 mg (33％) 得た。
化合物（ＩＩ－１－３）；1H-NMR (DMSO-d6)δ： 7.46-7.48 (m, 3H), 7.58-7.61 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.49 (s, 2H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
　化合物１０ (3 g, 11.5 mmol)と化合物５ (1.03 mL, 11.53  mmol)のToluene (9 mL)、と Water (6 mL)の混合溶液に、Pd(PPh3)4 (0.67 g, 0.58 mmol)とNa2CO3 (3.67 g, 34.6 mmol)を加えた。マイクロウェーブを用いて150度で30分間加熱攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出、有機層を水と飽和食塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(nHexane:AcOEt=5:1)で精製し、黄色オイル１１ (1.24 g, 5.71 mmol, 49.5 %)を得た。
化合物１１；1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.80 (3H, s), 6.87 (1H, dd, J = 8.34, 1.52 Hz), 7.00 (1H, d, J = 16.17 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.84 Hz), 7.29 (1H, t, J = 7.83 Hz), 7.56 (1H, d, J = 16.17 Hz), 7.99 (1H, s), 9.01 (1H, s).
　dodecane-1-thiol (2.72 mL, 11.4 mmol)のHMPA (4 mL)溶液に、n-BuLi（7.1 mL, 11.4 mmol, 1.5M solution in nHexane）を加えた。室温で10分攪拌した後、化合物１１（1.24 g, 5.71 mmol)を加え、80度で2時間攪拌した。反応液に水を加え室温まで昇温後、酢酸エチルで抽出、有機層を水と飽和食塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(nHexane:AcOEt=4:1)で粗精製し、黄色オイル(E)-3-(2-(thiazol-5-yl)vinyl)phenolを得た。(E)-3-(2-(thiazol-5-yl)vinyl)phenolのDMF (4.0 mL)溶液に、IMIDAZOLE (40 mg, 0.59 mmol)とTBSCl (650 mg, 4.31 mmol)を加え室温で1日攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチル／トルエンで抽出、有機層を水と飽和食塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(nHexane:AcOEt=2:1)で精製し、黄色オイル１２ (743.7 mg, 2.342 mmol, 41.0 %)を得た。
化合物１２；ＬＣ／ＭＳ　Rt : 3.17 min, mass : 317.90 (M+1)、 method：Ｃ
　-78度に冷却した化合物１２ (720 mg, 2.268 mmol)のTHF (10 ml)溶液に、n-BuLi (2.126 mL, 3.40 mmol, 1.5M solution in nHexane）を加えた。-78度で30分攪拌した後、化合物１３（0.55 mL, 4.54 mmol)を加え、-78度で30分攪拌した。反応液に水を加え室温まで昇温後、酢酸エチルで抽出、有機層を水と飽和食塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(nHexane:AcOEt=4:1)で精製し、黄色固体（ＩＩ－１－４） (655 mg, 1.52 mmol, 67.0 %)を得た。
化合物（ＩＩ－１－４）；ＬＣ／ＭＳ　Ｒｔ：2.98　min、mass：432.25(M+1)、method：Ｃ
　化合物（ＩＩ－１－４） (665 mg, 1.52 mmol)のTHF (6 mL)溶液に、TBAF (2 mL, 2.0 mmol, 1M solution in THF)を加え室温で2時間攪拌した。減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(nHexane:AcOEt=2:1)で精製し、黄色固体（ＩＩ－１－５） (189.1mg, 0.60mmol、39%)を得た。
化合物（ＩＩ－１－５）；Ｒｔ：1.66 min、mass：317.95(M+1)、method：Ｃ
　化合物（ＩＩ－１－５） (20 mg, 0.06 mmol)のCH2Cl2 (1.5 mL)溶液に、化合物１４ (8.1 mg, 0.06 mmol)とDIAD (66.4 mL, 0.13 mmol, 1.9M solution in toluene)とPPh3 (33.1 mg, 0.13 mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を水と飽和食塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(nHexane:AcOEt=2:1)で精製し、黄色固体（ＩＩ－１－６） (1.5mg, 0.003mmol、6%)を得た。
化合物（ＩＩ－１－６）；1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.97 (2H, dt, J = 16.00, 3.85 Hz), 1.20 (4H, dt, J = 23.66, 6.06 Hz), 1.48 (1H, dd, J = 3.79, 2.53 Hz), 1.61-1.76 (8H, m), 4.02 (2H, t, J = 6.32 Hz), 6.85 (1H, t, J = 3.92 Hz), 7.02 (1H, d, J = 16.17 Hz), 7.12-7.17 (2H, m), 7.27 (1H, t, J = 8.08 Hz), 7.50 (1H, d, J = 16.17 Hz), 7.90 (1H, s), 8.30 (2H, d, J = 7.07 Hz).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
　化合物１５ (3.3 g, 20.5 mmol)のMeOH (50 mL)溶液に、Tosmic (4 g, 20.5 mmol)とK2CO3 (2.83 g, 20.49 mmol)を加え、60度で2時間攪拌した。減圧下溶媒を留去後、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を水と飽和食塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(nHexane:AcOEt=2:1)で精製し、黄色固体１６ (1.5g, 7.5 mmol, 36 %)を得た。
化合物１６；1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.77 (3H, s), 6.95 (2H, d, J = 8.84 Hz), 7.04 (2H, s), 7.20 (1H, s), 7.54 (2H, d, J = 8.84 Hz), 8.33 (1H, s).
　-78度に冷却した化合物１６ (91.5 mg, 0.46 mmol)のTHF (10 mL)溶液に、n-BuLi (0.34 mL, 0.68 mmol, 1.5M solution in nHexane）を加えた。-78度で30分攪拌した後、2,2,2-trifluoroacetic anhydride (0.5 mL, 3.6 mmol)を加え、徐々に室温まで昇温させ2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、有機層を水と飽和食塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(nHexane:AcOEt=3:1)で精製し、黄色固体（ＩＩ－１－７）(16 mg, 0.05 mmol, 11%)を得た。
化合物（ＩＩ－１－７）；1H-NMR (DMSO-d6)δ: 3.78 (3H, s), 6.96 (2H, d, J = 8.59 Hz), 7.05 (1H, s), 7.26 (1H, s), 7.56 (2H, d, J = 8.34 Hz), 8.28 (2H, s).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
　氷冷下,ベンジルホスホン酸ジエステル　823mg（3.61mmol)の無水テトラヒドロフラン6ml溶液に、カリウムｔ－ブトキシド　438mg(3.91mmol)を加え，10分間攪拌した後，化合物１７　340mg(3.01mmol)の無水テトラヒドロフラン2ml溶液を加え、同温度下で15分間撹拌した。 反応液に2N塩酸，水及び酢酸エチルを加え抽出後、有機層を飽和炭酸水素化ナトリウム継いで飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ-ヘキサン：酢酸エチル＝3：1）で精製し、無色固体450ｍｇ（８０％）化合物１８を得た。
化合物１８；1H-NMR (CDCl3)δ;7.17(1H,d,J=16.0Hz),7.21-7.39(4H,m),7.50-7.55(3H,m), 8.82(1H, d,J=1.8Hz)
　窒素気流下，化合物１８(100mg,0.534mmol)を無水テトラヒドロフラン6mlに溶解させ、-78℃において1.55N n-ブチルリチウム/n-ヘキサン溶液(0.413ml,1.282mmol)を加え、同温度で10分間攪拌した後，2,2,2-トリフルオロ酢酸エチルエステル(0.153ml,1.282mmol)を加え，同温度で10分間攪拌し，さらに,室温で15分間攪拌した。 反応液に2N塩酸，飽和炭酸水素ナトリウム及び酢酸エチルを加え抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ-ヘキサン：酢酸エチル＝3：1）で精製し、n-ヘキサンで結晶化させ黄色固体78.5mg(49%)　化合物（ＩＩＩ－１－１）を得た。
化合物（ＩＩＩ－１－１）；1H-NMR (DMSO-d6)δ： 7.25-7.42 (5H, m), 7.59-7.7.36 (2H, m), 7.76 (1H, s), 8.31 (2H, s).
　実施例６と同様にして化合物（ＩＩＩ－１－２）を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
上記スキームに従い、化合物１９無色油状 519mg (収率79%)を得た。
化合物１９；1H-NMR (CDCl3)δ:3.81(3H,s),6.82-6.88(1H,m),7.06-7.31(5H,m),7.47(1H,d, J=16.0Hz),8.24(1H,d,J=2.1 Hz).
上記スキームに従い、黄色固体53.7mg (収率35%)　化合物（ＩＩＩ－１－２）を得た。
化合物（ＩＩＩ－１－２）；1H-NMR (DMSO-d6)δ： 3.79 (3H, s,), 6.83-1.87 (1H, m), 7.12-7.35 (5H, m), 7.76 (1H, s), 8.31 (2H, s).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
　JP 52048666記載の方法で合成した化合物２０　1.9g（9.99mmol)と炭酸カリウム1.66g（12.010mmol)の無水ジメチルホルムアミド10ml懸濁液に、4-クロロベンジルブロミド2.16ｇ（10.512mmol)を加え、室温下2時間撹拌した。反応液に水30mlを加え、析出した結晶を濾取し、水洗後乾燥し、無色固体2.91ｇ（93％）（化合物２１）を得た。
化合物２１；1H-NMR (CDCl3): δ(ppm) 1.44 (3H, t, J=7.2Hz), 4.49 (2H, q, J=7.2Hz), 4.59 (2H, s), 7.30 (2H, d, J=8.4Hz), 7.39 (2H, d, J=8.4Hz).
　化合物２１　315mg（1.00mmol)の塩化メチレン10ml溶液を-78℃の冷媒中（アセトン－ドライアイス）冷却し、DIBALのトルエン溶液（1.01mol/L）1.1mlを滴下した。同温度で３時間攪拌後、０℃に昇温した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液、水及び酢酸エチルを加え抽出後、有機層を水洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ-ヘキサン：酢酸エチル＝9：1→3：1→1：1）で精製し、化合物２２を78ｍｇ（29％）得た。
化合物２２；1H-NMR (CDCl3): δ(ppm) 4.63 (2H, s), 7.32 (2H, d, J=8.7Hz), 7.40 (2H, d, J=8.7Hz), 10.13 (1H, s).
　化合物２２　75mg（0.277mmol)のテトラヒドロフラン2ml溶液に氷冷下トリフルオロメチルトリメチルシラン49μl（0.331mmol)およびフッ化セシウム4.2mg（0.028mmol)を加え、室温下３時間攪拌した。反応液に氷冷下５規定塩酸0.28mlを加え、室温で１時間３０分攪拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ-ヘキサン：酢酸エチル＝9：1→4：1→1：1）で精製し、化合物２３を35ｍｇ（36％）得た。
化合物２３；1H-NMR (CDCl3): δ(ppm) 3.72 (1H, brs), 4.55 (2H, s), 5.46 (1H, br), 7.31 (2H, d, J=8.4Hz), 7.37 (2H, d, J=8.4Hz).
　化合物２３　32mg（0.094mmol)のテトラヒドロフラン1.5ml溶液に室温下、二酸化マンガン82mg（0. 944mmol)を加え、同温度で５時間攪拌した。反応液を濾過し、減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ-ヘキサン：酢酸エチル＝5：1→3：1）で精製し、化合物（ＩＩ－１－８）を30ｍｇ（88％）得た。
化合物（ＩＩ－１－８）；1H-NMR (CDCl3): δ(ppm) 4.54 (2H, s), 5.00 (1H, brs), 7.31 (2H, d, J=8.7Hz), 7.37 (2H, d, J=8.7Hz).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
　Ethyl 5-chloro-1,3,4-thiadiazole-2-carboxylate　２４　100mg (0.52mmol)のトルエン3ml溶液に(E)-styrylboronic acid 77mg (0.52mmol)、炭酸ナトリウム　55mg(0.52mmol)、Pd(PPh3)4　60mg (0.05mmol)を加え、マイクロウエーブ反応装置を用い120℃で20分反応させた。酢酸エチルを加えてプレセップでろ過後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n-hexane:酢酸エチル＝5:1）で精製し、黄色油状物 ２５ 　38mg（27％）を得た。
　化合物２５　30mg (0.12mmol)のジグライム1ml溶液にtrimethyl(trifluoromethylsilane) 77mg (0.24mmol)と触媒量のフッ化セシウム（約10mg）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に水を加えてから溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n-hexane:酢酸エチル＝2:1）で精製し黄色油状物（ＩＩ－１－９） 　3mg（8％）を得た。
化合物（ＩＩ－１－９）；1H-NMR (DMSO-d6)δ： 7.43 (q, J = 8.08 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.07 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
　Ethyl 5-chloro-1,3,4-thiadiazole-2-carboxylate　２４　100mg (0.52mmol)のDMF 1ml溶液にエチニルベンゼン 69mg (0.68mmol)、PdCl2(PPh3)2　36.4mg(0.05mmol)、ヨウ化銅14.8mg (0.078mmol)、トリエチルアミン　220μl (1.56mmol)を加え、マイクロウエーブ反応装置を用い100℃で20分反応させた。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n-hexane:酢酸エチル＝5:1）で精製し、黄色結晶 ２６ 　79mg（59％）を得た。
　化合物２６　79mg (0.30mmol)のジグライム1ml溶液にtrimethyl(trifluoromethylsilane) 95mg (0.24mmol)、フッ化セシウム　51mg (0.33mmol)を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に水を加えてから溶媒を減圧留去し得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n-hexane:酢酸エチル＝2:1）で精製し化合物（ＩＩ－１－１０）　18.5mg（18％）を得た。
化合物（ＩＩ－１－１０）1H-NMR (DMSO-d6)δ： 7.50-7.57 (m, 3H), 7.72 (d, J = 7.58 Hz, 2H), 8.91 (s, 2H).
　以下に示した化合物も同様にして合成した。各化合物については、ＮＭＲまたはＬＣ／ＭＳの測定結果を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000042
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000043
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000044
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000045
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000046
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000047
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000048
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000049
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000050
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000051
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000052
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000053
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000054
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000055
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000056
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000057
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000058
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000059
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000060
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000061
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000062
（試験例１）
ヒトEndothelial Lipase(EL) 阻害剤のヒト高密度リポ蛋白(HDL)を用いた評価法
　20mM トリス塩酸緩衝液(pH7.4)、ウシ血清アルブミン(0.5%)、塩化カルシウム(4mM)、塩化ナトリウム(150mM)、ヒトHDL(2mg/ml）で構成される反応溶液にDMSOで溶解調製した阻害剤を0.5% DMSOとなるように添加した後、EL酵素を添加した(全量で20μl )。
　37℃で4時間反応後、ELによりHDLから生成される遊離脂肪酸(NEFA)を市販のアッセイキットで測定し、そのNEFA量を酵素活性指標とした。阻害剤を含まない時の酵素活性をコントロール値とし、阻害剤の各濃度でのコントロール値に対する阻害率を算出、その阻害曲線より阻害剤の50% 阻害濃度(IC50値)を求めた。
　試験例１の結果を以下に示す。
化合物（ＩＩＩ－１－２）：ＩＣ５０＝２．２９μＭ
化合物（ＩＩ－２－８２）：ＩＣ５０＝１．８３μＭ
化合物（ＩＩ－３－１０）：ＩＣ５０＝２．１５μＭ
（製剤例１）
　硬質ゼラチンカプセルは次の成分を用いて製造する：
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　用量
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（ｍｇ／カプセル）
　　　活性成分　　　　　　　　　　　　　　２５０
　　　デンプン（乾燥）　　　　　　　　　　２００
　　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　１０　　　　
　　　合計　　　　　　　　　　　　　　　　４６０ｍｇ
（製剤例２）
　錠剤は下記の成分を用いて製造する：
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　用量
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（ｍｇ／錠剤）
　　　活性成分　　　　　　　　　　　　　　２５０
　　　セルロース（微結晶）　　　　　　　　４００
　　　二酸化ケイ素（ヒューム）　　　　　　　１０
　　　ステアリン酸　　　　　　　　　　　　　　５　　　
　　　合計　　　　　　　　　　　　　　　　６６５ｍｇ
　成分を混合し、圧縮して各重量６６５ｍｇの錠剤にする。
（製剤例３）
　以下の成分を含有するエアロゾル溶液を製造する：
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　重量　　　
　　　活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．２５
　　　エタノール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２５．７５
　　　プロペラント２２（クロロジフルオロメタン）　　　７４．００　
　　　合計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００．００
　活性成分とエタノールを混合し、この混合物をプロペラント２２の一部に加え、－３０℃に冷却し、充填装置に移す。ついで必要量をステンレススチール容器へ供給し、残りのプロペラントで希釈する。バブルユニットを容器に取り付ける。
（製剤例４）
　活性成分６０ｍｇを含む錠剤は次のように製造する：
　　　活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６０ｍｇ
　　　デンプン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４５ｍｇ
　　　微結晶性セルロース　　　　　　　　　　　　　　　　３５ｍｇ
　　　ポリビニルピロリドン（水中１０％溶液）　　　　　　　４ｍｇ
　　　ナトリウムカルボキシメチルデンプン　　　　　　　　　４．５ｍｇ
　　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　０．５ｍｇ
　　　滑石　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１ｍｇ　　
　　　合計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１５０ｍｇ
　活性成分、デンプン、およびセルロースはＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいにかけて、十分に混合する。ポリビニルピロリドンを含む水溶液を得られた粉末と混合し、ついで混合物をＮｏ．１４メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。このようにして得た顆粒を５０℃で乾燥してＮｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。あらかじめＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通したナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウム、および滑石をこの顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮して各重量１５０ｍｇの錠剤を得る。
（製剤例５）
　活性成分８０ｍｇを含むカプセル剤は次のように製造する：
　　　活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　８０ｍｇ
　　　デンプン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５９ｍｇ
　　　微結晶性セルロース　　　　　　　　　　　　　　　　５９ｍｇ
　　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　２ｍｇ　　
　　　合計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２００ｍｇ
　活性成分、デンプン、セルロース、およびステアリン酸マグネシウムを混合し、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいに通して硬質ゼラチンカプセルに２００ｍｇずつ充填する。
（製剤例６）
　活性成分２２５ｍｇを含む坐剤は次のように製造する：
　　　活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２２５ｍｇ
　　　飽和脂肪酸グリセリド　　　　　　　　　　　　　２０００ｍｇ　　
　　　合計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２２２５ｍｇ
　活性成分をＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．のふるいに通し、あらかじめ必要最小限に加熱して融解させた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。ついでこの混合物を、みかけ２ｇの型に入れて冷却する。
（製剤例７）
　活性成分５０ｍｇを含む懸濁剤は次のように製造する：
　　　活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０ｍｇ
　　　ナトリウムカルボキシメチルセルロース　　　　　　　５０ｍｇ
　　　シロップ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．２５ｍｌ
　　　安息香酸溶液　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１０ｍｌ
　　　香料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｑ．ｖ．
　　　色素　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｑ．ｖ．
　　　精製水を加え合計　　　　　　　　　　　　　　　　　　５ｍｌ
　活性成分をＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいにかけ、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびシロップと混合して滑らかなペーストにする。安息香酸溶液および香料を水の一部で希釈して加え、攪拌する。ついで水を十分量加えて必要な体積にする。
（製剤例８）
　静脈用製剤は次のように製造する：
　　　活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００ｍｇ
　　　飽和脂肪酸グリセリド　　　　　　　　　　　　　１０００ｍｌ
　上記成分の溶液は通常、１分間に１ｍｌの速度で患者に静脈内投与される。
　以上の試験例から明らかなように、本発明に係る化合物は血管内皮リパーゼ阻害作用を示す。従って、本発明に係る化合物は、脂質代謝異常症治療薬、高脂血症治療薬および動脈硬化症治療薬として非常に有用である。

Claims (19)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    （式中、
    Ｚは含窒素複素環であり、
    Ｒ１はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のアルキルシリルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルであり、
    ｒは０～３の整数であり、
    Ｙは－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ２－または＝Ｎ－であり、
    Ｒ２は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のアシルであり、
    Ａは－Ｃ（＝Ｏ）－または－Ｃ（ＯＨ）２－であり、
    Ｂは－ＣＦ２－Ｒ３または－ＣＮであり、
    Ｒ３は水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクルであり、
    Ｄは単結合、－Ｏ－、－（ＣＲ４Ｒ５）ｍ－Ｏ－、－Ｏ－（ＣＲ６Ｒ７）ｎ－、－Ｓ－、－（ＣＲ８Ｒ９）ｐ－Ｓ－、－Ｓ－（ＣＲ１０Ｒ１１）ｑ－、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のアルケニレン、置換もしくは非置換のアルキニレン、置換もしくは非置換のヘテロ環ジイル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２－、－ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）－または－ＮＲ１２－であり、
    Ｒ４～Ｒ１１は各々独立して水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
    Ｒ１２は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
    ｍ、ｎ、ｐおよびｑは各々独立して１～５の整数であり、
    Ｅは置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルコキシまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルである。）で示される化合物（ただし、Ｚがチアゾリルであり、Ｒ１が置換もしくは非置換のシクロアルキルであり、Ｄが単結合であり、かつＥが置換もしくは非置換のアリールの場合を除く。Ｚがチアゾリルであり、Ｒ１が置換もしくは非置換のアリールであり、Ｄが単結合であり、かつＥが置換もしくは非置換のシクロアルキルの場合を除く。Ｚがイミダゾリルであり、Ｒ１が置換もしくは非置換のアリールであり、Ｄが単結合であり、かつＥが置換もしくは非置換のアリールの場合を除く。以下の化合物を除く。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    ）、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  2. Ｒ１がハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のアルキルシリルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルである、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  3. Ｚが単環の含窒素複素環である、請求項１または２記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  4. Ｅが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクルである、請求項１～３のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  5. 式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    で示される化合物が、
    式（ＩＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    （式中、
    Ｘは＝Ｎ－、＝ＣＨ－または＝ＣＲ１－（ここで、Ｙ、Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＲ１は請求項１と同義）である。）で示される化合物である、請求項１～４のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  6. 式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    で示される化合物が、
    式（ＩＩＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
    （式中、
    Ｘは＝Ｎ－、＝ＣＨ－または＝ＣＲ１－（ここで、Ｙ、Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＲ１は請求項１と同義）である。）で示される化合物である、請求項１～４のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  7. Ｘが＝Ｎ－または＝ＣＨ－であり、
    Ｙが－Ｏ－または－Ｓ－であり、
    Ｂが－ＣＦ２－Ｒ３であり、
    Ｒ３が水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
    Ｄが単結合、－Ｏ－、－（ＣＲ４Ｒ５）ｍ－Ｏ－、－Ｏ－（ＣＲ６Ｒ７）ｎ－、－Ｓ－、－（ＣＲ８Ｒ９）ｐ－Ｓ－、－Ｓ－（ＣＲ１０Ｒ１１）ｑ－、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のアルケニレン、置換もしくは非置換のアルキニレン、置換もしくは非置換のヘテロ環ジイルであり、
    Ｅが置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のカルバモイルである、請求項１～６のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  8. Ｘが＝ＣＨ－であり、Ｙが－Ｓ－である、請求項１～７のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  9. Ｘが＝ＣＨ－であり、Ｙが－Ｏ－である、請求項１～７のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  10. Ｘが＝Ｎ－であり、Ｙが－Ｓ－である、請求項１～７のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  11. Ｂが－ＣＦ３である、請求項１～１０のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  12. Ｄが－Ｏ－、－（ＣＲ４Ｒ５）ｍ－Ｏ－、－Ｏ－（ＣＲ６Ｒ７）ｎ－、－Ｓ－、－（ＣＲ８Ｒ９）ｐ－Ｓ－、－Ｓ－（ＣＲ１０Ｒ１１）ｑ－（ここで、Ｒ４～Ｒ１１、ｍ、ｎ、ｐおよびｑは請求項１と同義）、置換もしくは非置換のアルケニレンまたは置換もしくは非置換のアルキニレンである、請求項１～１１のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  13. Ｒ４～Ｒ１１が水素である、請求項１～１２のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  14. ｍ、ｎ、ｐおよびｑが各々独立して１～３の整数である、請求項１～１３のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  15. Ｅが置換もしくは非置換のアリールである、請求項１～１４のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  16. Ｅが
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
    である（ここで、Ｒａはハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のアルキルシリルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルであり、ｂは１～３の整数である。）、請求項１～１５のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  17. Ｅが
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
    である（ここで、Ｒａは請求項１６と同義）、請求項１６に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  18. 請求項１～１７のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
  19. 血管内皮リパーゼ阻害剤である請求項１８記載の医薬組成物。
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