WO2009117899A1 - 4-苯胺喹唑啉衍生物多晶型物及其制法和应用 - Google Patents

4-苯胺喹唑啉衍生物多晶型物及其制法和应用 Download PDF

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WO2009117899A1
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chloro
benzyloxy
phenylamino
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郭建辉
姜勇
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上海艾力斯医药科技有限公司
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    • C07C309/29—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C07C309/30—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of non-condensed six-membered aromatic rings of six-membered aromatic rings substituted by alkyl groups

Definitions

  • the present invention relates to polymorphs of 4-aniline quinazoline derivatives.
  • the invention relates to compounds of formula (I) (chemical name V- ⁇ 4-[3-chloro-4-(3-fluoro-benzyloxy)phenylamino]-quinazoline-6-yl
  • formula (I) chemical name V- ⁇ 4-[3-chloro-4-(3-fluoro-benzyloxy)phenylamino]-quinazoline-6-yl
  • Protein tyrosine kinases are a class of enzymes that play an important role in normal cell growth, catalyzing the transfer of phosphate groups from ATP to residues on protein substrates.
  • Many epidermal growth factor receptor (EGFR) proteins function as protein tyrosine kinases, and the interaction of these receptors with growth factors is also required for normal regulation of cell growth.
  • EGFR epidermal growth factor receptor
  • overexpression of EGFR through the action of its own tyrosine kinase, causes excessive cell proliferation, which ultimately leads to tumor formation.
  • the epidermal growth factor receptor family can be divided into EGFR (Erb-B l), Erb-B2 (HER-2/neu), Erb-B3 and Erb-B4 according to their structures. These epidermal growth factor receptors have now been shown to be associated with most cancer diseases.
  • dysregulated receptor kinases The important role of dysregulated receptor kinases in cancer pathology, specific
  • PTK inhibitors as potential anticancer therapeutics is currently a hot spot for anticancer agents, and the study of quinazoline derivatives as PTK inhibitors for cancer therapy has attracted widespread attention.
  • WO 96/30347 Choinese Patent Application No. CN 96102992
  • WO 96/33980 to some 4-(substituted anilino)-quinazoline derivatives, prodrugs thereof and pharmaceutically acceptable salts thereof, and their use in treating excessive cells Application in diseases caused by hyperplasia.
  • WO 99/06378, WO 2000/31048 and WO 2000/06555 also relate to derivatives of certain substituted quinazolines having irreversible PTK inhibitor activity.
  • WO2006/071017 mentions certain quinazoline derivatives which inhibit the growth of cancer cells.
  • WO2007/082434 describes a new class of 4-aniline quinazoline derivatives and their use as PTK inhibitors.
  • the compound prepared in Example 8 is N- ⁇ 4-[3- Chloro-4-(3-fluoro-benzyloxy)phenylamino]-quinazoline-6-yl ⁇ -acrylamide, which has been shown to have human epidermal squamous cell carcinoma A431 and human breast cancer cell BT-474
  • the better inhibition of growth has a significant anti-tumor effect on human epidermoid squamous cell carcinoma A431 transplanted into nude mice.
  • In vitro experiments demonstrated that the compound has superior inhibitory activity against Erb-B2 kinase.
  • the crystal form has an effect on the physical properties of the compound.
  • the crystal form due to their different lattice structures, in addition to their possible different appearances (color, shape such as needle crystal, platelet crystal, lump crystal, etc.), it also causes certain physical properties (such as The melting point, solubility, density, stability and hygroscopicity are different, which in turn leads to different dissolution and absorption behaviors in the body, which may affect the clinical efficacy and safety of pharmaceutical compounds to some extent.
  • a particular crystalline form can produce a thermodynamic behavior that is different from an amorphous material or another crystalline form.
  • Measuring a thermal property in a laboratory using a melting point apparatus thermogravimetric analysis (TGA) or differential scanning calorimetry (DSC) technique can distinguish a particular crystal form from an amorphous or another crystal form.
  • TGA thermogravimetric analysis
  • DSC differential scanning calorimetry
  • specific crystal forms can produce specific spectral shields, such as powder X-ray diffraction pattern data and infrared spectral data can be used to characterize specific crystal forms.
  • the present invention provides novel N- ⁇ 4-[3-chloro-4-(3-fluoro-benzyloxy)phenylamino]-quinazolin-6-yl acrylamide (structure I of the following formula) of p-toluene Polymorph of a sulfonate, a process for its preparation, a pharmaceutical composition comprising the polymorph and its use in the preparation of a medicament for the treatment and/or prevention of a tumor, and for the treatment and/or prevention of a tumor in a mammal Methods.
  • the present invention provides the following technical solutions:
  • the crystalline form according to claim 2 characterized in that the powder X-ray diffraction pattern provided by the crystalline form further comprises a diffraction angle of 2 ⁇ ( 0 ) of 9.80 ⁇ 0.10, 13,28 ⁇ 0.10. , 14.78 ⁇ 0.10, 17.36 ⁇ 0.10, 18.62 ⁇ 0.10, 21.62 + 0.10 22, 12 ⁇ 0.10, 22.38 ⁇ 0.10, 23.14 ⁇ 0.10, 25.20 ⁇ 0.10, 27.24 ⁇ 0.10, 28.34 ⁇ 0.10, 28.78 ⁇ 0.10, 33.12 ⁇ 0.10, A peak of 41.70 ⁇ 0.10.
  • Form A as described in claim 4, characterized in that said Form A further has an infrared spectrum substantially as shown in FIG.
  • Soluble in an organic solvent to form a solution Soluble in an organic solvent to form a solution
  • the organic solvent is selected from the group consisting of tetrahydrofuran, decyl alcohol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, acetone, acetonitrile, DMSO, DMF, and propylene glycol, and
  • the mixture is preferably a mixed solvent of tetrahydrofuran, methanol, ethanol, tetrahydrofuran/methanol, and a mixed solvent of tetrahydrofuran/ethanol.
  • the organic solvent is a mixed solvent of tetrahydrofuran/methanol, wherein the volume ratio of tetrahydrofuran to decyl alcohol is 1:1 to 3, preferably 1:2 to 3.
  • the concentration of the solution of the compound of the formula (I) in step a) is from 3 to 8 g/100 mL, preferably from 4 to 6 g/100 mL.
  • the concentration of the p-phthalic acid solution in step b) is 10 to 30 g/100 mL, preferably 15 to 25 g/100 mL.
  • a process for the preparation of the crystalline form of any of claims 11-14 comprising the steps of: a): N- ⁇ 4-[3-chloro- 4 as described in any one of claims 2-5 under heating -(3-Fluoro-benzyloxy)phenylamino]-quinazolin-6-yl ⁇ -acrylamide p-toluenesulfonate Form A is dissolved in a mixed solvent of a protic solvent and an aprotic solvent to form a solution;
  • the protic solvent is water or a mixture of water and alcohol.
  • the aprotic solvent is selected from the group consisting of tetrahydrofuran, diethyl ether, dichloromethane, acetone, acetonitrile, and DMF, and mixtures thereof.
  • Crystals are precipitated, allowed to stand, filtered, and washed to obtain the target crystal.
  • protic solvent is water or a mixture of water and alcohol.
  • aprotic solvent is selected from the group consisting of tetrahydrofuran, diethyl ether, dichloromethane, acetone, acetonitrile, and DMF, and mixtures thereof.
  • a pharmaceutical composition comprising the crystalline and pharmaceutically acceptable carrier of any one of claims 1-5, 11-14 and 20-23.
  • a method of treating and/or preventing a tumor in a mammal comprising administering a desired mammalian treatment/or prophylactically effective amount of the composition described in any one of claims 1-5, 11-14 and 20-23.
  • the tumor is selected from the group consisting of breast cancer, non-small cell lung cancer, ovarian cancer, gastric cancer, colon cancer, pancreatic cancer, and epidermoid squamous cell carcinoma.
  • a crystal of p-toluenesulfonate of the compound of formula (I) and also provides three polycrystals of p-toluenesulfonate of the compound of formula (I) Shapes, named as Form A, Form B and Form C, respectively.
  • the present invention provides a method having a diffraction angle of 2 ⁇ ( 0 ) of 5.92 ⁇ 0.10, 8.64 ⁇ 0.10, 11.86 + 0.10, 16.58 ⁇ 0.10, 16, 94 ⁇ 0.10, 17.86 ⁇ 0.10, 19.12 ⁇ 0.10, 19.66 ⁇ 0.10.
  • the powder X-ray diffraction pattern of the crystalline form has a diffraction angle of 2 ⁇ ( 0 ) of 9.80 ⁇ 0.10, 13.28 ⁇ 0.10, 14.78 ⁇ 0.10, 17.36 ⁇ 0.10, 18.62 ⁇ 0.10, Medium intensity peaks of 21.62 ⁇ 0.10, 22.12 ⁇ 0.10, 22, 38 ⁇ 0.10, 23.14 ⁇ 0.10, 25.20 ⁇ 0.10, 27.24 ⁇ 0.10, 28.34 ⁇ 0.10, 28.78 ⁇ 0.10, 33.12 ⁇ 0.10, 41.70 ⁇ 0.10.
  • the powder X-diffraction pattern of the crystal form is basically as shown in Fig. 1.
  • the relative intensity of each peak is shown in the following table:
  • This crystal form A also has an infrared spectrum substantially as shown in Fig. 5.
  • the crystal form A was a yellow-green crystalline powder having a melting point of 245 °C. Furthermore, the present invention provides another crystal having a powder X-ray diffraction pattern comprising a high intensity peak having a diffraction angle 2 ⁇ ( 0 ) value of 4.72 ⁇ 0.10, 17.04 ⁇ 0.10, 19.32 ⁇ 0.10, 24.12 ⁇ 0.10, in the present application Defined as crystal form ⁇ .
  • the powder X-ray diffraction pattern of the crystalline form has an angle of incidence 2 ⁇ ( 0 ) of 7.92 ⁇ 0.10, 9.54 ⁇ 0.10, 11.90 ⁇ 0.10, 12.94 ⁇ 0.10, 14.34 ⁇ 0 , 10, 15.32 ⁇ 0.10, 17.88 ⁇ 0, 10, 20.00 ⁇ 0.10, 21.80 ⁇ 0.10, 22.42 ⁇ 0.10, 25.08 ⁇ 0.10, 25.80 ⁇ 0.10, 27.28 ⁇ 0.10, 28.00 ⁇ 0.10, 28.44 ⁇ 0.10 medium intensity peak.
  • the X-ray diffraction pattern of the powder of the crystalline form is basically as shown in Fig. 2.
  • the relative intensities of the peaks are shown in the following table:
  • This Form B also has an infrared spectrum substantially as shown in Figure 6.
  • the crystal form B was a pale yellow crystalline powder having a melting point of 235.4 °C. Furthermore, the present invention provides yet another having a diffraction angle of 2 ⁇ ( 0 ) of 3.40 ⁇ 0.10, 6.82 ⁇ 0.10, 7.58 ⁇ 0.10, 11, 30 ⁇ 0.10, 14.84 ⁇ 0.10, 15.24 ⁇ 0.10, 17.28 ⁇ 0.10, Crystallization of powder X-ray diffraction patterns of high intensity peaks of 17.86 ⁇ 0.10, 18.34 ⁇ 0.10, 20.32 ⁇ 0.10, 22.96 ⁇ 0.10, 23.50 ⁇ 0.10, 24, 12 ⁇ 0.10, 24, 62 ⁇ 0.10, 25, 86 ⁇ 0.10, It is defined as Form C in this application.
  • the powder X-diffractogram of the crystal form C further includes an angle of incidence of 2 ⁇ (0) of 9.04 ⁇ 0.10, 10.26 ⁇ 0.10, 22.44 ⁇ 0.10, 25.06 ⁇ 0.10, 26.98.
  • the powder X-diffraction pattern of the crystal form C is basically as shown in Fig. 3, and the relative intensities of the respective peaks are as follows:
  • This crystal form C also has an infrared spectrum substantially as shown in Fig. 7.
  • This crystal form C is a yellow crystalline powder having a melting point of 244C.
  • the powder X-ray diffraction pattern of the above three crystals is obtained by a RIGAKUD/MNX2550VB/PCX ray diffractometer by a method known in the art.
  • each peak is identified by the Bragg formula calculation, and the position of each peak is determined by the diffraction angle 2 ⁇ (° angle.
  • the division of the intensity of the peak only reflects the approximate size of the peak at each position, in the present invention
  • the diffraction peak with the highest peak height is used as the base peak, and its relative intensity is defined as 100% as Io (for example, crystal form A is based on the peak of 2 ⁇ ( G ) value of 5.92 in Fig. 1 Peak, crystal form B is based on the peak of 2 ⁇ (°) value of 4.72 in Fig. 2, and the crystal form C is based on the peak of 2 ⁇ ( 0 ) value of 25.86 in Fig. 3), and other peaks are
  • the ratio of the peak height to the peak height of the base peak is taken as its relative intensity I/I Q ; the division of the relative intensity of each peak is defined as the following table. Relative intensity I/I Q ( % ) definition
  • the FTIR-8400S infrared spectrophotometer was obtained by KBr pelletization; the melting point of the above crystals was obtained by a method known in the art using a WRS-2A/2 microcomputer melting point apparatus.
  • the above parameters for characterizing the physical properties of the crystal may vary slightly due to instrumental errors or operator differences, so the above parameters are only used to aid in characterizing the polymorphs provided by the present invention. It should not be considered as a limitation on the polymorphs provided by the present invention.
  • a process for the preparation of the three polymorphs described herein comprising the steps of:
  • Soluble in an organic solvent to form a solution Soluble in an organic solvent to form a solution
  • the organic solvent is selected from the group consisting of tetrahydrofuran, decyl alcohol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, acetone, acetonitrile, DMSO, DMF and propylene glycol, and mixtures thereof, preferably tetrahydrofuran, methanol, ethanol, tetrahydrofuran/oxime Alcohol mixed solvent and tetrahydrofuran/ethanol
  • a mixed solvent especially a mixed solvent of tetrahydrofuran/methanol.
  • the volume ratio of tetrahydrofuran to decyl alcohol in the mixed solvent has a certain influence on the crystallization, and the preferred volume ratio is 1:1 to 3, especially 1:2 to 3.
  • the concentration of the compound of the formula (I) is from 3 to 8 g/100 mL, preferably from 4 to 6 g/100 mL.
  • the concentration of the p-toluenesulfonic acid solution is 10 to 30 g/100 mL, preferably 15 to 25 g/100 mL.
  • the above preparation can be carried out under cooling, normal temperature or heating, and it is noted that the selection of the reaction temperature has an influence on the formation of different crystals, which is also within the knowledge of those skilled in the art.
  • the crystallization temperature of the present invention is from -10 ° C to the boiling point of the solvent used, preferably from 0 to 40 ° C.
  • the present invention provides a method of preparing Form B, comprising the steps of:
  • the protic solvent described therein is water or a mixture of water and an alcohol such as methanol, ethanol or the like. Water is particularly preferred.
  • the aprotic solvent is selected from the group consisting of tetrahydrofuran, diethyl ether, dichloromethane, acetone, acetonitrile and DMF, and mixtures thereof, preferably tetrahydrofuran.
  • the volume ratio of the protic solvent to the aprotic solvent is 1:2 to 4, preferably 1:3 to 4.
  • the concentration of the Form A solution is 2 to: 10 g / 100 mL, preferably 4 to 8 g / 100 mL.
  • the present invention provides a method of preparing a crystalline form c, comprising the steps of: a) : the above-mentioned V- ⁇ 4-[3-chloro-4-(3-fluoro-benzyloxy)phenylamino]-quinazolin-6-ylacrylamide) p-toluenesulfonate Form A is dissolved in a mixed solvent of a protic solvent/aprotic solvent to form a solution;
  • Crystals are precipitated, allowed to stand, filtered, and washed to obtain the target crystal.
  • the protic solvent described therein is water or a mixture of water and an alcohol such as methanol, ethanol or the like. Water is particularly preferred.
  • the aprotic solvent is selected from the group consisting of tetrahydrofuran, diethyl ether, dichloromethane, acetone, acetonitrile and DMF, and mixtures thereof, preferably tetrahydrofuran.
  • the volume ratio of the protic solvent to the aprotic solvent is 1 : 1 - 5 , preferably 1 : 3 - 4.
  • the concentration of the crystal form A solution is 3 to 7 g/100 mL, preferably 4 to 6 g/100 mL.
  • the concentration of the p-toluene acid solution is 10 ⁇ 30g / 100mL, preferably
  • the term protic solvent means a solvent such as water, an alcohol such as methanol, ethanol or the like having a hydroxyl group (i.e., -OH), preferably water or a mixture of water and an alcohol such as decyl alcohol, ethanol or the like, and particularly preferably water.
  • the aprotic solvent means a hydroxyl-free organic solvent such as tetrahydrofuran, diethyl ether, methylene chloride, acetone, acetonitrile, DMF or a mixture thereof, preferably tetrahydrofuran.
  • a pharmaceutical composition comprising a crystalline/polymorph of the invention and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the invention provides a method of treating and/or preventing a tumor in a mammal comprising administering to a mammal in need thereof a therapeutically/prophylactically effective amount of a crystalline/polymorph according to the invention.
  • the pharmaceutical composition can be administered to a mammal (e.g., a human) and can be administered orally, rectally, parenterally (intravenously, intra- or subcutaneously), topically, or the like.
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically or prophylactically effective amount of the crystalline/polymorphic form of the invention is administered to a mammal (e.g., a human) in need of treatment or prevention.
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically or prophylactically effective amount of the crystalline/polymorphic form of the invention is administered to a mammal (e.g., a human) in need of treatment or prevention.
  • therapeutically or prophylactically effective amount refers to an amount of active compound sufficient to cause a biological or medical response as sought by a veterinarian or clinician in a mammal, such as a human.
  • a crystalline/polymorph of the invention required to treat or prevent a given condition is readily determined. Generally, it is 0.01 to 20 mg/kg of patient body weight per day, preferably 0.1 to 10 mg/kg of patient body weight per day. More specifically, for a person having a body weight of 60 kg, the daily dose is usually from 1 to 100 mg, preferably from 20 to 500 mg. Of course, the specific dose should also take into account the route of administration, the age, sex, weight and health of the patient, as well as the specific condition being treated, which are within the skill of the skilled physician.
  • the term "mammal" as used herein includes, but is not limited to, cats, dogs, rabbits, goats, sheep, rats, mice, humans, and the like, with humans being particularly preferred.
  • the pharmaceutical composition provided by the present invention may further comprise one or more other drugs for treating and/or preventing tumors, the other drugs for treating and/or preventing tumors being selected from the group consisting of DNA chemical structures.
  • Drugs such as cisplatin, drugs that affect nucleic acid synthesis such as methotrexate (MTX), 5-fluorouracil (5-FU), etc., drugs that affect nucleic acid transcription such as doxorubicin, epirubicin, aclaramycin, brilliant
  • tubulin synthesis such as paclitaxel, vinorelbine, etc.
  • aromatase inhibitors such as aminoglutethimide, lantron, letrozole, ruined, etc.
  • cell signaling pathway inhibitors such as Imatinib, Gefitinib, Erlotinib, etc.
  • the crystalline/polymorphs and pharmaceutical compositions of the present invention can be formulated into solid dosage forms for oral administration, including capsules, tablets, pills, powders, granules, and granules.
  • the crystalline/polymorphs provided herein may be admixed with at least one conventional inert excipient (or carrier) including, but not limited to: (a) Fillers or solubilizers, for example, starch, lactose, sucrose, glucose, mannitol, and silicic acid; (b) binders, for example, hydroxymethylcellulose, alginate, gelatin, polyvinylpyrrolidone, sucrose, and gum arabic (c) a humectant, for example, glycerin; (d) a disintegrant, for example, agar, calcium carbonate, potato starch or tapioca starch, alginic acid, certain complex silicates, polyvinylpolypyrrolidone and sodium carbonate
  • Solid dosage forms such as tablets, dragees, capsules, pills and granules can be prepared with coatings and shells such as enteric coatings and other materials known in the art. They can contain opacifiers, and Released in one part. If necessary, the active compound may also form a microcapsule form with one or more of the above excipients.
  • liquid dosage forms for oral administration, including pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups or elixirs, and the like.
  • liquid dosage forms may contain inert diluents conventionally employed in the art, such as water or other solvents, solubilizers and emulsifiers, for example, ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, acetic acid Ethyl ester, propylene glycol, 1, 3-butanediol, dimethylformamide or vegetable oil, especially cottonseed oil, peanut oil, corn germ oil, olive oil, castor oil and sesame oil, or a mixture of these substances.
  • the compositions may contain adjuvants such as wetting agents, emulsifying and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, and flavoring agents.
  • the suspension may comprise a suspending agent, for example, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol, and Sorbitan ester, microcrystalline cellulose, aluminum methoxide and agar or a mixture of these and the like.
  • a suspending agent for example, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol, and Sorbitan ester, microcrystalline cellulose, aluminum methoxide and agar or a mixture of these and the like.
  • the crystalline/polymorphs and pharmaceutical compositions of the invention may also be formulated for parenteral injection, including physiologically acceptable sterile aqueous or nonaqueous solutions, dispersions, suspensions or emulsions, and A sterile powder that is reconstituted into a sterile injectable solution or dispersion.
  • Aqueous and nonaqueous vehicles, diluents, solvents or excipients can be employed in the preparation of such sterile aqueous or nonaqueous solutions, dispersions, suspensions or emulsions.
  • Suitable aqueous and nonaqueous vehicles, diluents, solvents or excipients include water, ethanol, polyols and suitable mixtures thereof.
  • the crystalline/polymorphs and pharmaceutical compositions of the invention may be formulated for topical administration, including ointments, powders, patches, propellants, and inhalants.
  • the crystalline/polymorphs provided herein can be combined under sterile conditions with a physiologically acceptable carrier and any preservatives, buffers, or propellants which may be required if necessary.
  • the crystalline/polymorphs provided herein can be used to prepare a therapeutic and/or prophylactic agent for a disease mediated by a protein tyrosine kinase, including a tumor, particularly a malignant tumor, such as breast cancer. , non-small cell lung cancer, ovarian cancer, gastric cancer, colon cancer, pancreatic cancer, epidermoid squamous cell carcinoma, and the like.
  • the crystalline/polymorphic forms of the invention may be administered alone or in combination with other pharmaceutically acceptable therapeutic agents, particularly in combination with other anti-neoplastic agents.
  • the therapeutic agent includes, but is not limited to, a drug that acts on the chemical structure of DNA, such as cisplatin, which affects nucleic acid synthesis.
  • Drugs such as methotrexate (MTX), 5-fluorouracil (5-FU), etc., drugs that affect nucleic acid transcription, such as doxorubicin, epirubicin, aclaramycin, phosfomycin, etc., act on tubulin Synthetic drugs such as paclitaxel, vinorelbine, etc., aromatase inhibitors such as aminoglutethimide, lantron, letrozole, ruined, etc., cell signaling pathway inhibitors such as imatinib (Imatinib), Jifei Gefitinib, Erlotinib, etc.
  • the ingredients to be combined may be administered simultaneously or sequentially, in the form of a single preparation or in the form of different preparations.
  • the combination includes not only the combination of the crystalline/polymorph and the other active agent provided by the present invention, but also the combination of the crystalline/polymorph of the present invention and two or more other active agents.
  • the present invention utilizes the difference in solubility of the p-toluenesulfonate salt of the compound of formula I in different solvents to obtain various p-toluenesulfonates of the compound of formula I.
  • the crystalline form for the purpose of purifying the p-toluenesulfonate of the compound of formula I.
  • the purification method is simple, easy to operate, and suitable for industrial scale production.
  • Figure 1 is a powder X of ⁇ 4-[3-chloro-4-(3-fluoro-benzyloxy)phenylamino]-quinazolin-6-yl ⁇ -acrylamide p-toluenesulfonate crystal form Diffraction pattern
  • Figure 2 is a N- ⁇ 4-[3-chloro-4-(3-fluoro-benzyloxy)phenylamino]-quinazolin-6-yl ⁇ -acrylamide p-toluenesulfonate crystal form B Powder X-ray diffraction pattern;
  • Figure 3 is a powder of ⁇ 4-[3-chloro-4-(3-fluoro-benzyloxy)phenylamino]-quinazolin-6-yl ⁇ -acrylamide p-toluenesulfonate crystal form C X-ray diffraction pattern;
  • Figure 4 is a crystal form of N- ⁇ 4-[3-chloro-4-(3-fluoro-benzyloxy)phenylamino]-quinazolin-6-yl ⁇ -acrylamide p-toluenesulfonate , a superposition of the powder X-diffraction pattern of Form B and Form C, Wherein the diffraction peak of the crystal form A is indicated by a thick solid line, the diffraction peak of the crystal form B is represented by a thin solid line, and the diffraction peak of the crystal form C is indicated by a broken line;
  • Figure 5 is a crystal form of iV- ⁇ 4-[3-chloro-4-(3-fluoro-benzyloxy)phenylamino]-quinazolin-6-yl ⁇ -acrylamide p-toluenesulfonate Infrared spectrum
  • Figure 6 is V- ⁇ 4-[3-chloro-4-(3-fluoro-benzyloxy)phenylamino]-quinazolin-6-yl ⁇ -propanamide-p-toluenesulfonate crystal Type B infrared light;
  • Figure 7 is a crystal form of N- ⁇ 4-[3-chloro-4-(3-fluoro-benzyloxy)phenylamino]-quinazolin-6-yl ⁇ -acrylamide p-toluenesulfonate Infrared spectrum
  • Step B Preparation of 4-[3-chloro-4-(3-fluoro-benzyloxy)phenylamino]-6-aminoquinazoline in a flask equipped with a reflux condenser in accordance with step A 4-[3-Chloro-4-(3-fluoro-benzyloxy)phenylamino]-6-nitroquinazoline 1.60 g ( 3.77 mmol), reduced iron powder 1.05 g ( 18.85 mmol) , 5eq), 2mL glacial acetic acid, 40mL sterol, reflux reaction at 85 °C in oil bath for 2, 5h, remove iron powder by filtration, the filtrate is diluted with ethyl acetate, washed with sodium bicarbonate solution, washed with water, organic phase is dried, concentrated , a yellow solid 900 mg ( 2.28 mmol) was obtained.
  • This compound was identified as 4-[3-chloro-4-(3-fluoro-benzyloxy)pheny
  • N- ⁇ 4-[3-chloro-4-(3-fluoro-benzyloxy)phenylamino]-quinazolin-6-ylacrylamide 3g ( 6.68) prepared according to the method described in Example 1.
  • N- ⁇ 4-[3-chloro-4-(3-fluoro-benzyloxy)phenylamino]-quinazolin-6-yl acrylamide 3g ( 6.68) prepared according to the method described in Example 1.
  • Example 8 Preparation of the crystal form of N- ⁇ 4-[3-chloro-4-(3-fluoro-benzyloxy)phenylamino]-quinazolin-6-ylacrylamide p-toluenesulfonate C
  • Oral administration i g : 16 healthy SD rats, male, weighing 200-250 g, were randomly divided into four groups.
  • the compound obtained in the above Example 1 21.68 mg/kg
  • the p-toluenesulfonate crystal form VIII, the crystal form B, or the crystal form C (30 mg/kg) were administered by gavage, respectively, 0.5, 1.0 after administration.
  • Blood samples were taken at 1.5, 2.0, 3.0, 5, 0, 7.0, 9.0, 12, and 24 hours. Plasma was separated and prepared. The concentration of the drug in the plasma was determined by liquid chromatography/tandem mass spectrometry to obtain a drug concentration-time curve.
  • Tumor-inhibiting effect on human epidermoid squamous cell carcinoma A431 transplanted into BALB/cA nude mice A well-developed A431 solid tumor was cut into 2-3 mm uniform small pieces under sterile conditions, and trocar was used for each BALB.
  • /cA rats were inoculated subcutaneously on the right iliac crest, randomized from 7 days after inoculation, and started continuous oral gavage for 13 days, and the long diameter (a) and short diameter (b) of the tumor block were measured every 4 days with vernier calipers.
  • the SKOV-3 tumor tissue in the vigorous growth period was cut into uniform small pieces of about 1,5 mm 3 and inoculated under the aseptic conditions to the right axillary fossa of BALB/cA rats.
  • the diameter of the transplanted tumor was measured with a vernier caliper, and the animals were randomly grouped after the tumor grew to 80-100 mm 3 .
  • the dose of the test subject group was orally administered once a day as described above, and the drug was administered continuously for 3 weeks.
  • the dose of the positive control drug MMC (Mitomycin) was 5 mg/kg once intravenously on the first day.
  • the negative control group was 0.5% CMC-Na (carboxymethylcellulose sodium) 0.2 mL/head.
  • the long diameter of the tumor was measured twice a week, and the short diameter (b) was also measured.
  • Evaluation of antitumor activity was the relative tumor proliferation rate T / C (%) 5 is calculated as follows:
  • T/C ( % ) ( T RTV / CRTV ) X 100
  • V 0 refers to the tumor volume before administration
  • V 21 refers to the tumor volume after continuous administration for 3 weeks, and the tumor-bearing mice were transplanted into human ovarian cancer SKOV-3, human lung cancer Calu-3, human lung cancer A549, respectively, according to the above experimental method.
  • the crystalline form B (100 mg/kg, twice a day for 3 weeks) was orally administered by gavage, and the relative tumor growth rate T/C values were 28.5%, 35.1%, 56.3%, respectively.
  • the tumor-bearing nude mice of the human ovarian cancer SKOV-3, human lung cancer Calu-3, human lung cancer A549 were intragastrically administered orally (100 mg/kg twice a day, For 3 consecutive weeks, the relative tumor growth rate T/C values were 23.2% and 39.4% 58.7%, respectively. It is shown that the crystalline form B and the crystalline form C of the p-toluenesulfonate of the compound of the formula (I) also have a significant antitumor effect.
  • Example 14 Long-term toxicity test

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Description

4-苯胺喹唑啉衍生物多晶型物及其制法和应用 技术领域
本发明涉及 4-苯胺喹唑啉衍生物的多晶型物。 具体地说， 本发明 涉及式（I )化合物 （化学名为 V-{4-[3-氯- 4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基] -喹 唑啉 -6-基} -丙烯酰胺） 的对曱苯磺酸盐的多晶型物、 其制备方法、 包 含该多晶型物的药物组合物及其应用。 背景技术
蛋白酪氨酸激酶 (PTK)是一类在正常细胞生长中起重要作用的酶， 它能够催化磷酸基团从 ATP转移到蛋白底物的残基上。 许多表皮生长 因子受体 (EGFR)蛋白都具有蛋白酪氨酸激酶的作用， 而且这些受体和 生长因子的相互作用也是正常调节细胞生长所必需的。 然而 EGFR的 过度表达， 通过其自身酪氨酸激酶的作用， 会引起细胞的过度增殖， 最终导致肿瘤的生成。
表皮生长因子受体家族按其结构不同可以分为 EGFR(Erb-B l)、 Erb-B2 (HER-2/neu), Erb-B3和 Erb-B4。 这些表皮生长因子受体目前均 已经被证实与大部分的癌症疾病相关。
基于失调的受体激酶在癌症病理中所起的重要作用， 特异性的
PTK抑制剂作为潜在的抗癌治疗剂的开发是目前抗癌剂的研究热点， 其中喹唑啉衍生物作为 PTK抑制剂进而用于癌症治疗的研究引起了人 们的广泛关注。
WO 96/30347 (中国专利申请 CN 96102992 ) 、 WO 96/33980涉及 一些 4- (取代苯胺基) -喹唑啉衍生物、 其前药和其药学上可接受的盐， 以及它们在治疗细胞过度增生导致的疾病中的应用。
WO 99/06378、 WO 2000/31048和 WO 2000/06555(中国专利申请 CN 99808949)也涉及某些取代的喹唑啉的衍生物具有不可逆的 PTK抑 制剂活性。
WO2006/071017提及了某些能抑制癌细胞生长的喹唑啉衍生物。 WO2007/082434描述了一类新型的 4-苯胺喹唑啉衍生物， 以及其 作为 PTK抑制剂的应用。 其中， 实施例 8 制备的化合物为 N- {4-[3- 氯—4_(3_氟-苄氧基)苯基胺基] -喹唑啉 _6-基} -丙烯酰胺，实验证明其对人 表皮样鳞癌细胞 A431、 人乳腺癌细胞 BT- 474有较好的抑制生长的作 用， 对移植于裸鼠的人表皮样鳞癌 A431的抑瘤作用明显。 体外实验证 明该化合物对 Erb-B2激酶有优越的抑制活性。
晶型对化合物的物理性质有一定影响。 对于具有多种晶型的药用 化合物， 因其晶格结构不同， 除可能具有不同的外观 （颜色、 形状如 针晶、 片晶、 块晶等） 外， 也会引起某些物理性质 （如熔点、 溶解性、 密度、 稳定性和吸湿性） 不同， 进而导致其在体内呈现出不同的溶出 和吸收行为， 这可能在一定程度上会影响药用化合物的临床疗效和安 全性。
特定的晶型可产生与无定形物质或者另一种晶型不同的热力学行 为。在实验室中用诸如熔点仪、热重分析 (TGA)或者差示扫描量热 (DSC) 技术测量热性质可将某特定晶型与无定形或者另一晶型区别开来。 而 且特定的晶型可产生特定的光谱性盾， 如粉末 X衍射图谱数据和红外 光谱数据均可用于表征特定的晶型。
上述文献通过引用以全文并入本文。 发明内容
本发明提供新颖的 N- {4- [3-氯 -4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基] -喹唑啉 -6-基 丙烯酰胺（如下式结构 I )的对甲苯磺酸盐的多晶型物、 其制备 方法， 包含该多晶型物的药物组合物及其在制备用于治疗和 /或预防肿 瘤的药物中的用途， 以及治疗和 /或预防哺乳动物肿瘤的方法。 概括而言， 本发明提供以下技术方案：
1. 结晶的式 (I)所示化合物 N-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基] - 喹唑啉 -6-基 } -丙烯酰胺的对曱苯磺酸盐：
Figure imgf000003_0001
2. N-{4-[3-氯 -4- (3-氟-苄氧基)苯基胺基] -喹唑啉 -6-基} -丙烯酰胺对 甲苯磺酸盐 A型结晶， 即晶型 A, 其特征在于粉末 X衍射图在衍射角 2Θ(0)值为 5.92±0.10、 8.64±0.10、 11.86±0.10、 16.58±0.10、 16.94 ±0.10、 17.86 ±0.10、 19.12 ±0.10、 19.66 ±0.10、 20.12 ±0.10、 23.42 ±0.10、 24.14±0.10、 24.80±0.10、 26.76 ± 0.10处具有峰。
3. 如技术方案 2所述的晶型 Α, 其特征在于所述的晶型 Α提供的 粉末 X-衍射图还包含衍射角 2Θ(0)值为 9·80±0.10、 13,28±0.10、 14.78 ±0.10、 17.36±0.10、 18.62±0.10、 21.62 + 0.10 22,12±0.10、 22.38 ±0.10、 23.14 ±0.10、 25.20 ±0.10、 27.24 ±0.10、 28.34 ±0.10、 28.78 ±0.10、 33.12±0.10、 41.70±0.10的峰。
4. 如技术方案 2或 3所述的晶型 Α, 其特征在于所述的晶型 Α具 有基本如图 1所示的粉末 X-衍射图。
5. 如技术方案 4所述的晶型 A, 其特征在于所述的晶型 A还具有 基本如图 5所示的红外图谱。
6. 制备技术方案 2-5任一项所述的晶型 A的方法， 包括步驟： a): 将下式 (I)所示的化合物：
Figure imgf000004_0001
溶于有机溶剂中形成溶液，
b) : 搅拌下滴加对曱苯磺酸在该有机溶剂中形成的溶液， 并控制式 (I)所示的化合物和对甲苯磺酸的摩尔比为 1:1 ~ 6, 优选 1:3~6； 及 c) : 析出晶体， 过滤、 水洗得到目标晶体。
7. 如技术方案 6所述的方法， 其特征在于所述有机溶剂选自四氢 呋喃、 曱醇、 乙醇、 丙醇、 异丙醇、 丁醇、 丙酮、 乙腈、 DMSO、 DMF 和丙二醇， 以及它们的混合物， 优选四氢呋喃、 甲醇、 乙醇、 四氢呋 喃 /甲醇的混合溶剂和四氢呋喃 /乙醇的混合溶剂。
8. 如技术方案 7所述的方法， 其中所述有机溶剂为四氢呋喃 /甲醇 的混合溶剂， 其中四氢呋喃和曱醇的体积比为 1:1~3, 优选 1:2~3。 9. 如技术方案 6-8之任一项所述的方法， 其特征在于， 步骤 a) 中式 (I)化合物溶液的浓度为 3 ~ 8g/100mL, 优选 4 - 6g/100mL。
10. 如技术方案 6- 9之任一项所述的方法， 其特征在于， 步骤 b) 中对曱苯石黄酸溶液的浓度为 10~30g/100mL, 优选 15 ~ 25g/100mL。
11. N-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基] -喹唑啉- 6-基} -丙烯酰胺 对甲苯磺酸盐 B型结晶， 即晶型 B , 其特征在于粉末 X衍射图在衍射 角 2 Θ (。)值为 4.72 ±0.10、 17.04 ±0.10、 19.32 ±0.10、 24.12 ±0.10处具 有峰。
12. 如技术方案 11所述的晶型 B, 其特征在于粉末 X-衍射图还包 含 射角 2Θ(0)值为 7.92±0.10、 9.54±0.10、 11·90±0.10、 12,94±0.10、
14.34 ±0.10、 15.32 ±0.10、 17.88 ±0,10、 20.00 ±0.10、 21.80 ±0.10、 22.42 ±0.10、 25.08 ±0.10、 25.80 ±0,10、 27.28 ±0.10、 28.00 ±0.10、 28.44 ±0.10的峰。
13. 如技术方案 11或 12所述的晶型 Β, 其特征在于所述的晶型 Β 具有基本如图 2所示的粉末 X-衍射图谱。
14， 如权利要求 13所述的晶型 Β, 其特征在于所述的晶型 Β还具 有基本如图 6所示的红外图谱。
15. 制备权利要求 11-14任一项所述晶型 Β的方法， 包括步骤： a) : 加热下将技术方案 2-5任一项所述的 N-{4- [3-氯- 4-(3-氟 -苄氧 基)苯基胺基] -喹唑啉 -6-基}-丙烯酰胺对甲苯磺酸盐晶型 A溶于质子溶 剂和非质子溶剂的混合溶剂中形成溶液；
b) : 在 40~80°C下保温 1~2小时； 及
c) : 冷却、 析出晶体， 静置、 过滤、 水洗得到目标晶体。
16， 如技术方案 15的方法，其中质子溶剂是水或水与醇的混合物。 17. 如技术方案 15或 16的方法， 其中非质子溶剂选自四氢呋喃、 乙醚、 二氯甲烷、 丙酮、 乙腈和 DMF, 以及它们的混合物。
18. 如技术方案 15- 17之任一项的方法， 其中步骤 a)中 N- {4-[3- 氯- 4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基] -喹唑啉 -6-基} -丙烯酰胺对甲笨磺酸盐晶 型 A溶液的浓度为 2~ lOg/lOOmL, 优选 4 ~ 8g/100mL。
19. 如技术方案 15-18之任一项所述的方法， 其特征在于所述质子 溶剂 /非质子溶剂的混合溶剂中， 质子溶剂和非质子溶剂的体积比为 1:2~4, 优选 1:3 ~ 4。 20. N- {4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基] -喹唑啉 -6-基 丙烯酰胺 对甲苯磺酸盐 c型结晶， 即晶型 C, 其特征在于粉末 X衍射图在衍射 角 2Θ (0)值为 3.40 ±0.10、 6·82±0·10、 7·58±0.10、 11.30±0.10、 14.84 ±0,10、 15.24 ±0.10、 17.28 ±0.10、 17.86 ±0.10、 18.34 ±0.10、 20.32 ±0,10、 22.96 ±0.10、 23.50 ±0.10、 24.12 ±0.10、 24.62 ±0.10、 25.86 ±0.10处有峰。
21. 如技术方案 20所述的晶型 C, 其特征在于粉末 X-衍射图还包 含衍射角 2 Θ (0)值为 9.04土 0.10、 10.26土 0.10、22.44士 0.10、25.06土 0.10、 26.98 ±0.10、 28.62 ±0.10、 29.98 ± 0.10的峰。
22. 如技术方案 20或 21所述的晶型 C, 其特征在于所述的晶型 C 具有基本如图 3所示的粉末 X-衍射图谱。
23. 如技术方案 22所述的晶型 C, 其特征在于所述的晶型 C还具 有基本如图 7所示的红外图谱。
24. 制备技术方案 20-23任一项所述的晶型 C的方法， 包括步骤： a): 将技术方案 2-5任一项所述的 N-{4- [3-氯 -4-(3-氟-苄氧基)苯基 胺基] -喹唑啉 -6-基}-丙烯酰胺对曱苯磺酸盐晶型 A溶于质子溶剂和非 质子溶剂的混合溶剂中；
b) :搅拌下滴加对曱苯磺酸在该质子溶剂和非质子溶剂的混合溶剂 中形成的溶液， 并控制所述晶型 A和对曱苯磺酸的摩尔比为 1:1~6, 优选 1:3 ~ 6； 及
c) : 析出晶体， 静置、 过滤、 水洗得到目标晶体。
25. 如技术方案 24的方法，其中质子溶剂是水或水与醇的混合物。
26. 如技术方案 24或 25的方法， 其中非质子溶剂选自四氢呋喃、 乙醚、 二氯甲烷、 丙酮、 乙腈和 DMF, 以及它们的混合物。
27. 如技术方案 24- 26之任一项的方法， 其中步骤 a)中 N-{4-[3- 氯 _4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基] -喹唑啉 -6-基} -丙烯酰胺对甲苯磺酸盐晶 型 A溶液的浓度为 3 ~ 7g/100mL, 优选 4 ~ 6g/100mL。
28. 如技术方案 24- 27之任一项的方法， 其中步骤 b)中对甲苯礒 酸溶液的浓度为 10~30g/100mL, 优选 15 ~ 25g/100mL。
29. 如技术方案 24-28之任一项所述的方法， 其特征在于所述质 子溶剂 /非质子溶剂的混合溶剂中， 质子溶剂和非质子溶剂的体积比为 1:1 ~ 5, 优选 1:3 ~ 4。 30. 包含技术方案 1-5、 11-14和 20-23任一项所述的结晶和药学 上可接受的载体的药物组合物。
31. 如技术方案 30所述的药物组合物， 其还包含一种或多种的其 他用于治疗和 /或预防肿瘤的药物。
32. 技术方案 1-5、 11-14和 20-23任一项所述的结晶在制备用于 治疗和 /或预防肿瘤的药物中的用途。
33. 治疗和 /或预防哺乳动物肿瘤的方法， 包括给予需要的哺乳动 物治疗 /或预防有效量的技术方案 1-5、 11-14和 20-23任一项所述的结 曰
曰 EJ
34. 如技术方案 32所述的用途或技术方案 33所述的方法， 其中 所述肿瘤选自乳腺癌、 非小细胞肺癌、 卵巢癌、 胃癌、 结肠癌、 胰腺 癌和表皮样鳞癌。 具体而言， 本发明的第一方面， 提供了式 (I)所示化合物的对甲苯 磺酸盐的结晶， 还提供了式 (I)所示化合物的对甲苯磺酸盐的三种多晶 型物， 分别命名为晶型 A, 晶型 B和晶型 C。
首先，本发明提供一种具有包含衍射角 2Θ(0)值为 5.92 ±0.10、 8.64 ±0.10、 11.86 + 0.10, 16.58 ±0.10、 16,94±0.10、 17.86±0.10、 19.12 ±0.10、 19.66 ±0.10、 20.12 ±0.10、 23.42 ±0.10、 24.14 ±0.10、 24.80 ±0.10、 26.76 ±0.10的高强度峰的粉末 X-衍射图的结晶， 在本申请中 定义为晶型 Α。
除上述特征的高强度衍射峰外， 该晶型 Α的粉末 X-衍射图还包含 衍射角 2Θ(0)值为 9.80 ±0.10、 13.28 ±0.10、 14.78 ±0.10、 17.36 ±0.10、 18.62±0.10、 21.62±0.10、 22.12±0.10、 22,38 ±0.10、 23.14±0.10、 25.20 ±0.10、 27.24 ±0.10、 28.34 ±0.10、 28.78 ±0.10、 33.12 ±0.10、 41.70 ±0.10的中强度峰。
该晶型 Α的粉末 X-衍射图基本如图 1所示， 各峰相对强度如下表 所示：
2Θ(°) Ι/Ιο 2Θ(°) I/Io 2Θ(°) I/Io 2Θ(°) I/Io
5.92 vs 8.64 vs 9.80 m 10.24 w
11.86 s 13.28 m 14.78 m 15.36 w
16.58 vs 16.94 s 17.36 m 17.86 s 18.62 m 19.12 s 19.66 s 20.12 vs
21.62 m 22.12 m 22.38 m 23.14 m
23.42 s 24.14 s 24.80 s 25.20 m
25.90 w 26.76 s 27.24 m 28.34 m
28.78 m 30.14 w 32.06 w 33.12 m
34.94 w 37.58 w 38.94 w 41.70 m
42.74 w 44.22 w
该晶型 A还具有基本如图 5所示的红外图谱。
该晶型 A为黄绿色结晶性粉末， 熔点为 245°C。 此外， 本发明提供另一种具有包含衍射角 2 θ(0)值为 4.72 ±0.10、 17.04±0.10、 19.32±0.10、 24.12 ± 0.10的高强度峰的粉末 X-衍射图的 结晶， 在本申请中定义为晶型 Β。
除上述特征的高强度衍射峰外， 该晶型 Β的粉末 X-衍射图还包含 射角 2 θ(0)值为 7.92 ±0.10、 9.54±0.10、 11.90±0.10、 12.94±0.10、 14.34 ±0,10、 15.32 ±0.10、 17.88 ±0,10、 20.00 ±0.10、 21.80 ±0.10、 22.42 ±0.10、 25.08 ±0.10、 25.80 ±0.10、 27.28 ±0.10、 28.00 ±0.10、 28.44 ±0.10的中强度峰。
该晶型 Β的粉末 X-衍射图基本如图 2所示， 各峰相对强度如下表 所示：
Figure imgf000008_0001
该晶型 B还具有基本如图 6所示的红外图谱。
该晶型 B为浅黄色结晶性粉末， 熔点为 235.4°C。 再则，本发明还提供又一种具有包含衍射角 2Θ(0)值为 3.40 ±0.10、 6.82±0.10、 7.58±0.10、 11,30±0.10、 14.84±0.10、 15.24±0.10、 17.28 ±0.10、 17.86±0.10、 18.34±0.10、 20.32±0.10、 22.96 ±0.10、 23.50 ±0.10、 24,12 ±0.10、 24,62 ±0.10、 25,86 ± 0.10的高强度峰的粉末 X- 衍射图的结晶， 在本申请中定义为晶型 C。
除上述特征的高强度衍射峰外， 该晶型 C的粉末 X-衍射图还包含 ^"射角 2 Θ (0)值为 9.04 ±0.10、 10.26 ±0.10、 22.44 ±0.10、 25.06 ±0.10、 26.98 ±0.10、 28.62 ±0.10、 29.98 ± 0.10的中强度峰。
该晶型 C的粉末 X-衍射图基本如图 3所示， 各峰相对强度如下表 所示：
Figure imgf000009_0001
该晶型 C还具有基本如图 7所示的红外图谱。
该晶型 C为黄色结晶性粉末， 熔点为 244C。 在本发明中， 上述三种结晶的粉末 X衍射图是通过本领域的已知 方法， 使用 RIGAKUD/MNX2550VB/PCX射线衍射仪获得。
在粉末 X-衍射图中， 各峰通过 Bragg公式计算来识别， 各峰的位 置由衍射角 2 Θ (° 角定。峰的强度的划分仅仅反映了各位置上峰的近似 大小， 在本发明中， 各晶型均以其峰高最高的衍射峰作为基峰， 定义 以其相对强度为 100%, 作为 Io (如晶型 A以附图 1中 2Θ (G)值为 5.92 的峰为基峰， 晶型 B以附图 2中 2Θ(°)值为 4.72的峰为基峰， 晶型 C 以附图 3中 2Θ(0)值为 25.86的峰为基峰） ， 其他各峰以其峰高与基峰 峰高的比值作为其相对强度 I/IQ; 各峰相对强度的划分定义如下表所 相对强度 I/IQ ( % ) 定义
50 ~ 100 Vs (很强）
20 - 50 S (强）
5 ~ 20 M (中等）
1 ~ 5 W (弱） 上述三种结晶的红外图谱是通过本领域的已知方法， 使用岛津
FTIR - 8400S 红外分光光度计， 以 KBr压片方式获得； 上述结晶的熔 点是通过本领域已知的方法， 使用 WRS-2A/2微机熔点仪获得。
由于仪器的误差或者操作者的区别， 本领域的技术人员能理解以 上用于表征晶体的物理性质的参数可能有微小的差别， 所以上述的参 数仅用于辅助表征本发明提供的多晶型物， 而不能视为对本发明提供 的多晶型物的限制。 本发明的第二方面， 提供制备本发明所述的三种多晶型物的方法。 首先， 本发明提供制备晶型 A的方法， 包括步骤：
a): 将式 (I)所示的化合物
Figure imgf000010_0001
(!)
溶于有机溶剂中形成溶液，
b) : 搅拌下滴加对曱苯磺酸在所述有机溶剂中形成的溶液， 并控制 式 (I)所示的化合物和对曱苯磺酸的摩尔比为 1 : 1 ~ 6， 优选 1 :3 ~ 6； 及 c) : 析出晶体， 过滤、 水洗得到目标晶体， N-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄 氧基)苯基胺基]-喹唑啉 -6-基 丙烯酰胺） 的对甲苯磺酸盐晶型 A。
其中所述的有机溶剂选自四氢呋喃、 曱醇、 乙醇、 丙醇、 异丙醇、 丁醇、 丙酮、 乙腈、 DMSO、 DMF和丙二醇， 以及它们的混合物， 优 选四氢呋喃、 甲醇、 乙醇、 四氢呋喃 /曱醇的混合溶剂和四氢呋喃 /乙醇 的混合溶剂， 特别是四氢呋喃 /甲醇的混合溶剂。 混合溶剂中四氢呋喃 和曱醇的体积比对结晶有一定的影响， 优选的体积比为 1:1 ~ 3, 特别 是 1:2~3。
上述步驟 a)中， 式 (I)化合物溶液的浓度为 3~8g/100mL, 优选 4 ~ 6g/100mL。
上述步骤 b)中， 对甲苯磺酸溶液的浓度为 10~30g/100mL, 优选 15~25g/100mL。
通常， 上述制备过程可以在冷却、 常温或者加热条件下进行， 值 得注意的是反应温度的选择对不同的结晶的形成有一定影响， 这也是 在本领域技术人员知识范畴内的。 本发明的结晶温度为 -10°C〜所用溶 剂的沸点， 优选 0~40°C。 此外， 本发明提供制备晶型 B的方法， 包括步骤：
a) : 加热下将上述的 N-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基] -喹唑啉 -6-基} -丙烯酰胺）的对甲苯磺酸盐晶型 A溶于质子溶剂 /非质子溶剂的 混合溶剂中形成溶液；
b) : 在 40~80°C下保温 1~2小时； 及
c) : 冷却、 析出晶体， 静置、 过滤、 水洗得到目标晶体， N-{4-[3- 氯 -4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基] -喹唑啉 -6-基 } -丙烯酰胺）的对曱苯磺酸盐 晶型 B。
其中所述的质子溶剂是水或水与醇例如甲醇、 乙醇等的混合物。 特别优选水。 所述非质子溶剂选自四氢呋喃、 乙醚、 二氯甲烷、 丙酮、 乙腈和 DMF, 以及它们的混合物， 优选四氢呋喃。
其中所述的质子溶剂 /非质子溶剂的混合溶剂中， 质子溶剂和非质 子溶剂的体积比为 1:2~4, 优选 1:3 ~4。
上述步骤 a)中， 晶型 A 溶液的浓度为 2〜： l0g/100mL, 优选 4〜8g/100mL。
通常， 上述冷却应冷至室温以下， 上述静置时间应以晶型 B完全 析出为佳， 本领域技术人员通过多次实验就能容易的确定较佳的静置 时间。 再则， 本发明提供制备晶型 c的方法， 包括步驟： a) : 将上述的 V- {4-[3 -氯 -4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基] -喹唑啉 -6-基 丙烯酰胺）的对曱苯磺酸盐晶型 A溶于质子溶剂 /非质子溶剂的混合溶 剂中形成溶液；
b) : 搅拌下滴加对甲苯磺酸在该质子溶剂 /非质子溶剂的混合溶剂 中形成的溶液， 并控制晶型 A和对甲苯磺酸的摩尔比为 1 : 1 ~ 6, 优选
1 :3 ~ 6； 及
c) : 析出晶体， 静置、 过滤、 水洗得到目标晶体。
其中所述的质子溶剂是水或水与醇例如甲醇、 乙醇等的混合物。 特别优选水。 所述非质子溶剂选自四氢呋喃、 乙醚、 二氯甲烷、 丙酮、 乙腈和 DMF, 以及它们的混合物， 优选四氢呋喃。
其中所述的质子溶剂 /非质子溶剂的混合溶剂中， 质子溶剂和非质 子溶剂的体积比为 1 : 1 - 5 , 优选为 1 :3 ~ 4。
上述步骤 a)中， 晶型 A 溶液的浓度为 3~7g/100mL , 优选 4〜6g/100mL。
上述步骤 b)中， 对甲苯横酸溶液的浓度为 10 ~ 30g/100mL, 优选
15 ~ 25g/100mL。
在本发明中， 术语质子溶剂指诸如水、 醇类例如甲醇、 乙醇等一 类具有羟基（即- OH )的溶剂， 优选水或水与醇例如曱醇、 乙醇等形成 的混合物， 特别优选水。 非质子溶剂指诸如四氢呋喃、 乙醚、 二氯甲 烷、 丙酮、 乙腈、 DMF或它们的混合物之类的无羟基的有机溶剂， 优 选四氢呋喃。 本发明的第三方面， 提供药物組合物， 它含有本发明所述的结晶 / 多晶型物和药学上可接受的载体。 此外， 本发明还提供治疗和 /或预防 哺乳动物肿瘤的方法， 包括给予需要的哺乳动物治疗 /或预防有效量的 按照本发明的结晶 /多晶型物。
所述的药物組合物可给药于哺乳动物 （如人） ， 可以口服、 直肠、 肠胃外 (静脉内、 肉内或皮下）、局部等方式给药。使用药物组合物时， 将含有治疗或预防有效量的本发明所述的结晶 /多晶型物的药物组合物 施用于需要治疗或预防的哺乳动物 (如人)。 术语 "治疗或预防有效量" 指的是足以在哺乳动物 （如人）体内引起兽医或临床医师所探求的生 物或医学反应的活性化合物的量。 普通的医师、 兽医和临床医师可容 易地确定治疗或预防指定疾病所需的本发明所述的结晶 /多晶型物的有 效量。 一般， 为每天 0.01 ~ 20mg/kg患者体重， 优选每天 0.1 ~ 10mg/kg 患者体重。 更具体而言， 对于 60kg体重的人， 日给药剂量通常为 1 ~ lOOOmg, 优选 20 ~ 500mg。 当然， 具体剂量还应考虑给药途径， 患者 的年龄、 性别、 体重和健康状况， 以及被治疗的特定状况等因素， 这 些都是熟练医师技能范围之内的。 在本文中使用的术语 "哺乳动物" 包括但不限于猫、 狗、 兔、 山羊、 绵羊、 大鼠、 小鼠和人等， 特别优 选人。
本发明提供的药物组合物还可以包含一种或者多种其他的用于治 疗和 /或预防肿瘤的药物， 所述其他的用于治疗和 /或预防肿瘤的药物选 自作用于 DNA化学结构的药物如顺铂，影响核酸合成的药物如甲氨蝶 呤 (MTX)、 5-氟尿嘧啶 (5- FU)等， 影响核酸转录的药物如阿霉素、 表阿 霉素、 阿克拉霉素、 光辉霉素等， 作用于微管蛋白合成的药物如紫杉 醇、 长春瑞滨等， 芳香化酶抑制剂'如氨鲁米特、 兰特隆、 来曲唑、 瑞 宁德等， 细胞信号通路抑制剂如伊马替尼 （ Imatinib ) 、 吉非替尼 ( Gefitinib ) 、 埃罗替尼 （ Erlotinib ) 等。
所述的本发明结晶 /多晶型物和药物组合物均可以配制为用于口服 给药的固体剂型， 包括胶嚢剂、 片剂、 丸剂、 散剂、 颗粒剂和糖丸等。 在这些固体剂型中， 本发明提供的结晶 /多晶型物可以与至少一种常规 惰性赋形剂（或载体)混合， 所述惰性赋形剂（或载体）包括但不限于： （a) 填料或增溶剂， 例如， 淀粉、 乳糖、 蔗糖、 葡萄糖、 甘露醇和硅酸； （b) 粘合剂， 例如， 羟甲基纤维素、 藻酸盐、 明胶、 聚乙烯基吡咯烷酮、 蔗糖和阿拉伯胶； （c) 保湿剂， 例如， 甘油； （d) 崩解剂， 例如， 琼脂、 碳酸钙、 马铃薯淀粉或木薯淀粉、 藻酸、 某些复合硅酸盐、 聚乙烯基 聚吡咯烷酮和碳酸钠； （e)緩溶剂， 例如石蜡； （f) 吸收加速剂， 例如， 季胺化合物； （g) 润湿剂， 例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯； （h) 吸附剂， 例如， 高岭土； 和 (i) 润滑剂， 例如， 滑石、 硬脂酸钙、 硬脂酸鎂、 固 体聚乙二醇、 十二烷基硫酸钠， 或其混合物。 胶嚢剂、 片剂和丸剂剂 型中也可包含緩冲剂。
固体剂型如片剂、 糖丸、 胶嚢剂、 丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳 材制备， 如肠衣和其它本领域公知的材料。 它们可包含不透明剂， 并 一部分中释放。 必要时， 活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多 种形成微胶嚢形式。
所述的本发明结晶 /多晶型物和药物组合物也可以配制为用于口服 给药的液体剂型， 包括药学上可接受的乳液、 溶液、 悬浮液、 糖浆或 酊剂等。 除了本发明提供的结晶形式作为活性化合物外， 液体剂型可 包含本领域中常规采用的惰性稀释剂， 如水或其它溶剂， 增溶剂和乳 化剂， 例如， 乙醇、 异丙醇、 碳酸乙酯、 乙酸乙酯、 丙二醇、 1,3 -丁二 醇、 二甲基甲酰胺或者植物油， 特別是棉籽油、 花生油、 玉米胚油、 橄榄油、 蓖麻油和芝麻油， 或这些物质的混合物等。 除了这些惰性稀 释剂外， 组合物也可包含助剂， 如润湿剂、 乳化剂和悬浮剂、 甜味剂、 矫味剂和香料。
当所述的药物組合物以悬浮液存在时， 除了本发明提供的结晶 /多 晶型物外， 悬浮液可包含悬浮剂， 例如， 乙氧基化异十八烷醇、 聚氧 乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、 微晶纤维素、 甲醇铝和琼脂或这些物质 的混合物等。
所述的本发明结晶 /多晶型物和药物组合物还可以配制为用于肠胃 外注射的剂型， 包括生理上可接受的无菌含水或非水溶液、 分散液、 悬浮液或乳液， 和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌 粉末。 含水和非水载体、 稀释剂、 溶剂或赋形剂可用于制备所述无菌 含水或非水溶液、 分散液、 悬浮液或乳液。 适宜的含水和非水载体、 稀释剂、 溶剂或赋形剂包括水、 乙醇、 多元醇及其适宜的混合物。
所述的本发明结晶 /多晶型物和药物组合物可以配制为用于局部给 药的剂型， 包括软膏剂、 散剂、 贴剂、 喷射剂和吸入剂。 本发明提供 的结晶 /多晶型物可在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐 剂、 緩冲剂， 或必要时可能需要的推进剂一起混合。
另一方面， 本发明提供的结晶 /多晶型物可用于制备由蛋白酪氨酸 激酶介导的疾病的治疗和 /或预防药物， 所述的疾病包括肿瘤， 特别是 恶性肿瘤， 例如乳腺癌、 非小细胞肺癌、 卵巢癌、 胃癌、 结肠癌、 胰 腺癌、 表皮样鳞癌等。
本发明所述的结晶 /多晶型物可以单独给药， 或者与其他药学上可 接受的治疗剂联合给药， 特别是与其他抗肿瘤药物组合。 所述治疗剂 包括但不限于： 作用于 DNA化学结构的药物如顺铂， 影响核酸合成的 药物如甲氨蝶呤 (MTX)、 5-氟尿嘧啶 (5- FU)等， 影响核酸转录的药物如 阿霉素、 表阿霉素、 阿克拉霉素、 光辉霉素等， 作用于微管蛋白合成 的药物如紫杉醇、 长春瑞滨等， 芳香化酶抑制剂如氨鲁米特、 兰特隆、 来曲唑、 瑞宁德等， 细胞信号通路抑制剂如伊马替尼 （Imatinib ) 、 吉 非替尼 （Gefitinib ) 、 埃罗替尼 （Erlotinib ) 等。 待组合的各成分可同 时或顺序地给予， 以单一制剂形式或以不同制剂的形式给予。 所述组 合不仅包括本发明提供的结晶 /多晶型物和一种其它活性剂的组合， 而 且包括本发明的结晶 /多晶型物和两种或更多种其它活性剂的组合。
本发明多晶型物的主要优点包括：
(a) 本发明提供的 N- {4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉 -6- 基} -丙烯酰胺对甲苯磺酸盐多晶型物不易吸潮， 具有较好的热稳定性、 光稳、定性；
(b) 所迷本发明提供的多晶型物经实验证明在动物体内具有优异 的生物利用度；
(C) 所述本发明提供的多晶型物经实验证明具有优异的抗肿瘤活 性；
(d) 所述本发明提供的多晶型物经实验证明在动物体内毒性低、给 药安全性高。
从上述制备多晶型物的方法的描述中可以得知， 本发明利用式 I 化合物的对甲苯磺酸盐在不同溶剂中溶解性的差异来获取式 I化合物 的对甲苯磺酸盐的各个多晶型物， 达到纯化式 I化合物的对甲苯磺酸 盐的目的。 该純化方法操作简便、 易行、 适合规模工业化生产。 附图说明
附图 1是 ΛΜ4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基] -喹唑啉 -6-基} -丙烯 酰胺对甲苯磺酸盐晶型 Α的粉末 X衍射图；
附图 2是 N- {4- [3-氯 -4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉 -6-基 } -丙烯 酰胺对甲苯磺酸盐晶型 B的粉末 X衍射图；
附图 3是 {4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基] -喹唑啉 -6-基} -丙烯 酰胺对甲苯磺酸盐晶型 C的粉末 X衍射图；
附图 4是 N- {4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基] -喹唑啉 -6-基 } -丙烯 酰胺对甲苯磺酸盐晶型八、 晶型 B、 晶型 C的粉末 X衍射图的叠加图， 其中晶型 A的衍射峰以粗实线表示， 晶型 B的衍射峰以细实线表示， 晶型 C的衍射峰以虛线表示；
附图 5是 iV-{4-[3-氯- 4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基] -喹唑啉 -6-基} -丙烯 酰胺对甲苯磺酸盐晶型 A的红外光谱；
附图 6是 V- {4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基] -喹唑啉 -6-基} -丙埽 酰胺对曱苯磺酸盐晶型 B的红外光语；
附图 7是 N- {4- [3-氯 -4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基] -喹唑啉 -6-基} -丙烯 酰胺对甲苯磺酸盐晶型 C的红外光谱；
下面结合具体实施方式， 进一步阐述本发明。 应理解， 这些实施 例仅用于举例说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。 下列实施 例中未注明具体条件的实验方法， 按照常规条件， 或按照制造厂商所 领域技术人员根 已知文献方 ^得的 ^于^涉 的、缩写， THF 指 四氢呋喃， DMSO指二甲亚砜， DMF指二曱基曱酰胺， PVPP指聚乙 烯基聚吡咯烷酮， PVP指聚乙烯基吡咯烷酮， ig指灌胃， iv指静脉注 射。 除非另有说明， 否则份数和百分比为重量份数和重量百分比。 具体实施方式
实施例 1： N- {4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉 -6-基 丙烯酰 胺的制备
步骤 A: 4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基] -6-硝基喹唑啉的制备 将 4-氯 -6-硝基 -喹唑啉 1.20g ( 5.7mmol ， 其制备参照 WO2007/082434 )和 4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯胺 1.37g ( 5.6mmol, 其制备 参照 WO2007/082434 ) 溶于 80mL异丙醇中， 回流反应 3h, 当体系中 析出大量黄色固体， 过滤， 滤饼用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤至 pH=8。 真空干燥， 得到黄色固体 1.62g ( 3.75mmol )。 经鉴别该化合物为 4-[3- 氯 _4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基] -6-硝基喹唑啉， 收率 61 %。
1H-NMR(400MHz, CDC13): δ 11.30(1H, br), 9·54-9.48(1Η, m), 8.45-8.41(1Η, m), 8.31-8.25(1Η, m), 7.98-7.89(1Η, m), 7.50-7.47(1Η, m), 7.35-7.26 (1Η, m)， 7.05-6.96(lH3 m), 6.90-6.80(2H5 m), 7.74-7.60(2H; m)， 4.84(2H, s)。 步骤 B: 4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基] -6-胺基喹唑啉的制备 在一个装有回流冷凝装置的烧瓶中加入按照步骤 A的方法制备的 4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基] -6-硝基喹唑啉 1.60g ( 3.77mmol ) , 还原铁粉 1.05g ( 18.85mmol, 5eq ) , 冰醋酸 2mL, 曱醇 40mL, 85 °C 油浴下回流反应 2,5h后， 过滤除去铁粉， 滤液用乙酸乙酯稀释， 碳酸 氢钠溶液洗涤， 水洗， 有机相干燥、 浓缩， 得到黄色固体 900mg ( 2.28mmol )。经鉴别该化合物为 4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基] -6- 胺基喹唑啉， 收率 61 %。
1H-NMR(400MHz, DMSO): δ 9.32(1H, s), 8.31(1H, s)， 8.04(1H, d， J=2.64Hz), 7.73(1H, dd, J=2.64Hz, 8,80Hz), 7.54-7.43(2H5 m), 7.36-7.28(3H, m), 7.26-7.14(3H, m)， 5.57(2H, br), 5.27(2H, s)。 步骤 C: N- {4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基] -喹唑啉 -6-基} -丙烯 酰胺的制备
在冰浴下冷却下加按照步骤' B的方法制备的 4-[3-氯 -4-(3-氟 -苄氧 基)苯基胺基] -6-胺基喹唑啉 1.2g( 3.04mmol )，三乙胺 0.6mL( 4.58mmol, 1.5eq ) , 丙烯酰氯 0.28mL ( 3.33mmol， l.leq ) , THF 40mL, 逐渐升 至室温反应， 3h后， 停止反应， 过滤， 滤饼水洗至中性， 干燥， 得到 黄色固体 l .Og ( 2.23mmol ) 。 经鉴别该化合物为 N- {4-[3-氯 -4-(3-氟- 苄氧基)苯基胺基] -喹唑啉 -6-基} -丙烯酰胺， 收率 67%。 MS: 449。 mp: 222-225。C。
1H-NMR(400MHz, CDCl3+DMSO): δ 8.75(1H, s), 8.60-8.52(2H, m): 7.81(1H, d, J=2.44Hz), 7.69(2H, s)， 7.54(1H, dd, J=2.56Hz, 8.92Hz), 7.30-7.22(2H5 m), 7.18-7.08(2H5 m), 6.96-6.86(2H, m)， 6.37(2H, d， J=5.86Hz), 5.67(1H, t， J=5.86Hz), 5.06(2H, s)。 实施例 2 制备 N-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基] -喹唑啉 -6-基 丙 烯酰胺对曱苯磺酸盐结晶
将按照实施例 1 所述的方法制备的 N-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基)苯 基胺基] -喹唑啉 -6-基 丙浠酰胺 3g ( 6.68mmol ) 溶于 30mL四氢呋喃 / 甲醇的混合溶剂 ( THF/CH3OH=2/l ) 中， 向体系中緩慢滴加对曱苯磺 酸（leq， 1.27g)的四氢呋喃 /甲醇的混合溶液（ THF/CH3OH=l/l ) 24mL, 滴加完毕后， 体系緩慢析出大量黄色固体， 过滤， 用水洗涤固体。 真 空干燥得黄色结晶性粉末 2.6g ( 4.19mmol )， 收率 63 °/。， 纯度 92.5 %。 实施例 3: 制备 N- {4- [3-氯 -4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基] -喹唑啉 -6-基 丙烯酰胺对甲苯磺酸盐的晶型 A
将按照实施例 1 所述的方法制备的 N-{4-[3-氯- 4- (3-氟-苄氧基)苯 基胺基] -喹唑啉 -6-基 丙烯酰胺 3g ( 6.68mmol ) 溶于 50mL四氢呋喃 / 甲醇的混合溶剂 （ THF/CH3OH=l/l ) 中， 向体系中緩慢滴加对曱苯磺 酸 ( 6eq, 7.62g )的四氢呋喃 /甲醇混合溶液 ( THF/CH3OH=l/l ) 38mL， 在滴加过程中， 体系緩慢析出大量黄绿色固体， 过滤， 滤饼水洗。 真 空干燥得黄绿色结晶性粉末 2.93g, 收率 70 %。 所得结晶的粉末 X衍 射图如附图 1所示， 红外图谱如附图 5所示， 熔点为 245°C。 在本申请 中定义该晶型为晶型 A。 实施例 4: 制备 N-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基] -喹唑啉 -6-基 丙烯酰胺对甲苯磺酸盐的晶型 A
将按照实施例 1 所述的方法制备的 N-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基)苯 基胺基] -喹唑啉 -6-基 丙烯酰胺 3g ( 6.68mmol ) 溶于 60mL四氢呋喃 / 曱醇的混合溶剂 （ THF/CH3OH=l/3 ) 中， 向体系中緩慢滴加对甲苯磺 酸（ 6eq, 7.62g ) 的四氢呋喃 /甲醇混合溶液（ THF/CH3OH=l/l ) 38mL, 在滴加过程中， 体系緩慢析出大量黄绿色固体， 过滤， 滤饼水洗。 真 空干燥得黄绿色结晶性粉末 2,52g， 收率 61 %。 所得结晶的粉末 X衍 射图如附图 1所示， 红外图谱如附图 5所示， 熔点为 245 °C。 在本申请 中定义该晶型为晶型 A。 实施例 5: 制备 N- {4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基] -喹唑啉 -6-基 丙烯酰胺对甲苯磺酸盐的晶型 B
将按照实施例 3或 4所述的方法制备的 N-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) 苯基胺基] -喹唑啉 -6-基} -丙烯酰胺对甲苯磺酸盐的晶型 A 3g ( 4.84mmol )加至 70mL四氢呋喃 /水的混合溶剂 （ THF/H20=4/1 ) 中， 緩慢升温至 65 °C , 继续保温 20min后緩慢冷却至室温， 然后在 2°C下 静置 16h。 过滤、 滤饼水洗。 真空干燥得浅黄色结晶性粉末 1.68g, 收 率 56 %。 所得结晶的粉末 X衍射图如附图 2所示， 红外图谱如附图 6 所示， 熔点为 235.4°C。 在本申请中定义该晶型为晶型 B。 实施例 6: 制备 N- {4-[3-氯- 4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基] -喹唑啉 -6-基 丙烯酰胺对甲苯横酸盐的晶型 B
将按照实施例 3或 4所述的方法制备的 N- {4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基） 苯基胺基] -喹唑啉 -6-基} -丙烯酰胺对甲苯磺酸盐的晶型 A 3g ( 4.84mmol )加至 70mL四氢呋喃 /水的混合溶剂 （ THF/H20=2/1 ) 中， 緩慢升温至 65 °C , 继续保温 20min后緩慢冷却至室温， 然后在 2 °C下 静置 16h。 过滤、 滤饼水洗。 真空干燥得浅黄色结晶性粉末 2.30g， 收 率 76 %。 所得结晶的粉末 X衍射图如附图 2所示， 红外图谱如附图 6 所示， 熔点为 235.4°C。 在本申请中定义该晶型为晶型 B。 实施例 7: 制备 N-{4-[3-氯 -4- (3-氟-苄氧基)苯基胺基] -喹唑啉 -6-基 丙烯酰胺对甲苯磺酸盐的晶型 C
将按照实施例 3或 4所述的方法制备的 N- {4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) 苯基胺基 ]-喹唑啉 -6-基} -丙烯酰胺对甲苯磺酸盐的晶型 A 3g ( 4.84mmol )加至 60mL四氢呋喃 /水的混合溶剂 ( THF/H20=3/1 ) 中， 向体系中緩慢滴加对甲苯磺酸（6eq, 7.62g ) 的四氢呋喃 /甲醇混合溶 液（THF/CH3OH 2/l ) 38mL, 在滴加过程中， 体系緩慢析出大量黄色 固体， 过滤， 滤饼水洗。 真空干燥得黄色结晶性粉末 2.85g, 收率 95
%。 所得结晶的粉末 X衍射图如附图 3所示， 红外图谱如附图 7所示， 熔点为 244°C。 在本申请中定义该晶型为晶型 C。 ' 实施例 8: 制备 N- {4-[3-氯- 4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基] -喹唑啉 -6-基 丙烯酰胺对甲苯磺酸盐的晶型 C
将按照实施例 3或 4所述的方法制备的 N-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) 苯基胺基] -喹唑啉 -6-基} -丙烯酰胺对曱苯磺酸盐的晶型 A 3g ( 4.84mmol )加至 60mL四氢呋喃 /水的混合溶剂 ( THF/H20=4/1 ) 中， 向体系中緩慢滴加对甲苯磺酸（6eq， 7.62g ) 的四氢呋喃 /曱醇混合溶 液（THF/CH3OH=2/l ) 38mL, 在滴加过程中， 体系緩慢析出大量黄色 固体， 过滤， 滤饼水洗。 真空干燥得黄色结晶性粉末 1.95g, 收率 65 %。 所得结晶的粉末 X衍射图如附图 3所示， 红外图谱如附图 7所示， 熔点为 244°C。 在本申请中定义该晶型为晶型 C。 实施例 9 热稳定性实验
取少量晶型 A, 置于 60°C高温环境下保存一个月， 并于第 0、 10 和 30天检测晶型 A的纯度， 以此为依据导出晶型 A的热稳定性， 同 法导出晶型 B和晶型 C的热稳定性。 实验结果如下表所示：
Figure imgf000020_0001
从上述实验结果可知在 60°C高温环境下保存， 晶型 A和晶型 B的 纯度几乎不变， 晶型 C的纯度稍有下降。 这表明了本发明提供的晶型 A和晶型 B具有优异的热稳定性， 晶型 C具有良好的热稳定性。 实施例 10 光稳定性实验
取少量晶型 A,置于照度为 45001x ± 5001x光照环境下保存一个月， 并于第 0、 10和 30天检测晶型 A的纯度， 以此为依据导出晶型 A的 光稳定性， 同法导出晶型 B和晶型 C的光稳定性。 实验结果如下表所
Figure imgf000020_0002
从上述实验结果可知在照度为 4500k ± 5001x光照环境下保存， 晶 型 B的纯度几乎不变， 晶型 A和晶型 C的纯度稍有下降。 这表明了本 发明提供的晶型 B具有优异的光稳定性、 晶型 A和晶型 C具有良好的 光稳定性。 实施例 1 1 吸湿性实验
取少量晶型 A, 置于湿度为 92.5 %高湿环境下保存一个月， 并于 第 0、 10和 30天检测晶型 A的纯度， 以此为依据导出晶型 A的吸湿 性， 同法导出晶型 B和晶型 C的吸湿性。 实验结果如下表所示：
Figure imgf000021_0001
从上述实验结果可知在湿度为 92.5 %高湿环境下保存， 晶型 A和 晶型 B的純度几乎不变， 晶型 C的纯度稍有下降。 这表明了本发明提 供的晶型 A和晶型 B在高湿环境下非常稳定、 晶型 C在高湿环境下较 稳定。
上述实施例 9-1 1的实验结果表明本发明提供的多晶型物在高温、 光照或高湿的环境下均比较稳定。 实施例 12 SD大鼠 （ Sprague Dawley大鼠） 药物吸收实验
灌胃给药（ig): 健康 SD大鼠 16只， 雄性， 体重 200 ~ 250g, 随机 分成四組。 分别灌胃给予上述实施例 1所得的化合物（21.68 mg/kg ) 、 其对甲苯磺酸盐的晶型八、 晶型 B、 或晶型 C ( 30mg/kg ) , 于给药后 0.5、 1.0、 1.5、 2.0、 3.0、 5,0、 7.0、 9.0、 12和 24小时采集血样， 分离 制备血浆， 采用液相色谱 /串联质谱法测定血浆中药物的浓度， 得到药 物浓度 -时间曲线。
其主要的药物动力学参数如下表所示:
Figure imgf000021_0002
静脉注射 (iv): 健康 SD大鼠 4 只， 雄性， 体重 200 ~ 250g, 静脉 给予式（ I )化合物的对甲苯磺酸盐（ 5 mg/kg ) , 于给药后 5min、 15min、
0.5、 1.5、 2.0、 3.0、 4.0、 5.0和 7.0小时采集血样， 分离制备血浆， 采 用液相色谱 /串联质谱法测定血浆中药物的浓度， 得到药物浓度-时间曲 线。 其主要的药物动力学参数如下表所示：
Figure imgf000022_0001
经剂量校正后， 按 AUCQ_t计算， 实施例 1 所得的式（I )化合物灌 胃给药的绝对生物利用度为 0.95 % , 晶型 A灌胃给药的绝对生物利用 度为 8,75%, 晶型 B灌胃给药的绝对生物利用度为 8,76%, 晶型 C灌 胃给药的绝对生物利用度为 5.17% 实施例 13
对移植于 BALB/cA裸鼠的人体表皮样鳞癌 A431的抑瘤作用 取生长良好的 A431 实体瘤， 无菌条件下切割成 2-3mm大小的均 匀小块， 用套管针于每只 BALB/cA棵鼠右腋皮下接种一块， 接种后 7 日起随机分组， 开始连续经口灌胃给药 13天， 并用游标卡尺每 4天测 瘤块的长径（ a )、短径（ b ) ,根据公式 V=ab2/2计算肿瘤体积（ mm3 ) ， 接种后 23天脱颈处死动物， 解剖取瘤块， 称瘤重， 计算抑瘤率。
结果如下表所示，表明式（ I )化合物的对曱苯磺酸盐的晶型 A具有 明显的抑瘤作用。
Figure imgf000022_0002
对移植于 BALB/cA棵鼠的人卵巢癌 SKOV-3的抑瘤作用。
取生长旺盛期的 SKOV- 3瘤组织剪切成 1，5 mm3左右均匀小块，在 无菌条件下， 用套针管接种于 BALB/cA棵鼠右侧腋窝皮下。 棵鼠移植 瘤用游标卡尺测量移植瘤直径， 待肿瘤生长至 80-100 mm3后将动物随 机分组。 受试物实验组剂量如上述经口灌胃每日一次， 连续用药 3周。 阳性对照药 MMC (丝裂霉素）的剂量为 5mg/kg于第 1天静脉给药 1次。 阴性对照组为 0.5%CMC-Na (羧甲基纤维素钠） 0.2mL/只。每周 2次测量 肿瘤长径 ) 、 短径 （b ) , 同时称棵鼠体重。 根据公式 V=ab2/2计算 肿瘤体积（ mm3 )。根据测量的结果计算出相对肿瘤体积（ relative tumor volume, TV ) (计算公式为： RTV = Vt/V。， 其中 V0为分笼给药时 测量所得肿瘤体积， ¼为每一次测量时的肿瘤体积） 。 抗肿瘤活性的 评价指标为相对肿瘤增殖率 T/C ( % ) 5 计算公式如下：
T/C ( % ) = ( TRTV / CRTV ) X 100
TRTV: 治疗组 RTV ； CRTV: 阴性对照组 RTV。
疗效评价标准： T/C(%)〉60%为无效， T/C(%) < 60%为有效。 结果如下表所示，表明式（I )化合物的对甲苯磺酸盐的晶型 A具有 明显的抑瘤作用。
Figure imgf000023_0001
V0指给药前肿瘤体积； V21指连续用药 3周后肿瘤体积 参照上述实验方法，分别于移植人卵巢癌 SKOV-3、人肺癌 Calu-3、 人肺癌 A549的荷瘤棵小鼠， 灌胃口服给予本发明晶型 B ( 100 mg/kg, 一天两次， 连续 3周） ， 得到相对肿瘤增值率 T/C值分别为 28.5 %、 35.1 % 56.3%。
参照上述实验方法，分别于移植人卵巢癌 SKOV-3、人肺癌 Calu-3、 人肺癌 A549的荷瘤裸小鼠， 灌胃口服给予本发明晶型 C ( 100 mg/kg, 一天两次， 连续 3周） ， 得到相对肿瘤增值率 T/C值分别为 23.2 %、 39.4 % 58.7%。 表明式（I )化合物的对甲苯磺酸盐的晶型 B和晶型 C同样具有明 显的抑瘤作用。 实施例 14 长期给药毒性试验
健康 SD大鼠 80只， 雄性， 体重 200 ~ 250g, 随机分成 16组。 分 别灌胃给予式（I )化合物对甲苯磺酸盐晶型 A、 晶型 B、 晶型 C或空白 溶剂 （设 20、 50、 100、 500 、 800mg/(kg ·天） 5个剂量组和 1个溶剂 对照组）。连续给药 4周结果显示：给予 20、50、 100、500、800mg/(kg '天） 的晶型 A、 晶型 B或者晶型 C的大鼠体征、 外观、 行为、 活动、 粪便 形状未见异常， 进食量正常， 体重和体重增长与溶剂对照组基本相似， 无统计学差异。 血液学、 血液生化学、 心电图、 体温和尿液检查结果 显示，各项检查指标与对照组相似，均在正常值范围内波动。表明式（ I ) 化合物的对甲苯磺酸盐的多晶型物毒性低、 给药安全性高。 实施例 15 药物组合物
由以下组分制备 N-{4-[3-氯- 4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基] -喹唑啉 -6- 基} -丙烯酰胺对甲苯磺酸盐的胶嚢： 晶型 A 15g
淀粉 15g
乳糖 30g
PVPP 2.5g
PVP 2-5g
滑石粉 3g
十二烷基硫酸钠 4g 按常规方法， 将 N-{4-[3-氯 -4- (3-氟-苄氧基)苯基胺基] -喹唑啉 -6- 基 丙烯酰胺对曱苯磺酸盐晶型 A、 淀粉混合过筛， 再与上述其他组分 混合均勾， 装入普通明胶胶嚢。 实施例 16 药物组合物
由以下组分制备 N-{4-[3-氯 -4- (3-氟-苄氧基)苯基胺基] -喹唑啉 -6- 基} -丙烯酰胺对曱苯磺酸盐的片剂： 晶型 B 20g
淀粉 20g
乳糖 40g
PVPP 3g
PVP 3g
滑石粉 1.6g
十二烷基^ ^酸钠 5g 按常规方法， 将 N- {4-[3-氯 -4- (3-氟-苄氧基)苯基胺基] -喹唑啉 -6- 基 丙烯酰胺对甲苯磺酸盐晶型 B、 淀粉混合过筛， 再与上述其他组分 混合均匀， 直接压片。
'在本申请提及的所有文献都通过引用被全文并入本申请中， 就如 同每一篇文献被单独引用并入本申请那样。 此外应理解， 在阅读了本 发明的上述内容之后， 本领域技术人员可以在不违背本发明精神的范 围内对本发明作各种各样的改动或修改， 这些变化形式同样落于本申 请的权利要求书所限定的范围。

Claims

权 利 要 求
1. 结晶式 (I)所示 TV- {4-[3-氯 -4- (3-氟-苄氧基)苯基胺基] -喹唑啉 -6- 基}_丙烯酰胺的对甲苯磺酸盐：
Figure imgf000026_0001
2， N-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基] -喹唑啉 -6-基} -丙烯酰胺对 甲苯磺酸盐 A型结晶， 即晶型 A, 其特征在于粉末 X衍射图在衍射角 2Θ(0)值为 5.92±0.10、 8.64±0.10、 11.86±0.10、 16.58±0.10、 16.94 ±0,10、 17.86±0.10、 19.12±0.10、 19.66±0·10、 20.12±0.10、 23.42 ±0.10、 24.14±0，10、 24.80±0.10、 26.76 ± 0.10处具有峰。
3. 如权利要求 2所述的晶型 Α, 其特征在于粉末 X-衍射图还包含 衍射角 2Θ(0)值为 9.80±0·10、 13.28±0.10、 14.78±0.10、 17,36±0.10、 18.62 ±0.10、 21,62 ±0.10、 22.12 ±0.10、 22.38 ±0.10、 23.14 ±0.10、 25.20 ±0.10、 27.24 ±0.10、 2834 ±0,10、 28.78 ±0.10、 33.12 ±0.10、 41.70 ±0.10的峰。
4. 如权利要求 2或 3所述的晶型 Α， 其特征在于所述的晶型 Α具 有基本如图 1所示的粉末 X-衍射图谱。
5. 如权利要求 4所述的晶型 A， 其特征在于所述的晶型 A还具有 基本如图 5所示的红外图谱。
6. 制备权利要求 2-5任一项所述的晶型 A的方法， 包括步骤： a): 将下式 (I)所示的化合物：
Figure imgf000026_0002
溶于有机溶剂中形成溶液，
b) : 搅拌下滴加对甲苯磺酸在该有机溶剂中形成的溶液， 并控制式 (I)所示的化合物和对甲苯磺酸的摩尔比为 1:1 ~ 6， 优选 1:3~6； 及
c) : 析出晶体， 过滤、 水洗得到目标晶体。
7， 如权利要求 6所述的方法， 其特征在于所述有机溶剂选自四氢 呋喃、 甲醇、 乙醇、 丙醇、 异丙醇、 丁醇、 丙酮、 乙腈、 DMSO、 DMF 和丙二醇， 以及它们的混合物， 优选四氢呋喃、 甲醇、 乙醇、 四氢呋 喃 /甲醇的混合溶剂和四氢呋喃 /乙醇的混合溶剂。
8. 如权利要求 7所示的方法， 其特征在于所述有机溶剂为四氢呋 喃 /甲醇的混合溶剂， 其中四氢呋喃和甲醇的体积比为 1:1 ~ 3, 优选
1:2 ~ 3。
9. 如权利要求 6所述的方法， 其特征在于， 步骤 a)中式 (I)化合物 溶液的浓度为 3 ~ 8g/100mL, 优选 4 ~ 6g/100mL。
10. 如权利要求 6- 9之任一项所述的方法， 其特征在于， 步骤 b) 中对曱苯磺酸溶液的浓度为 10~30g/100mL, 优选 15 ~ 25g 00mL。
11. 如权利要求 6所述的方法， 其特征在于， 步骤 a)中式 (I)化合物 溶液的浓度为 3~8g/100mL，优选 4~6g/100mL, 步骤 b)中对曱苯磺酸 溶液的浓度为 10~30g/100mL,优选 15 ~ 25g/100mL ) , 并且所述有机 溶剂为四氢呋喃 /曱醇的混合溶剂， 其中四氢呋喃和甲醇的体积比为 1:1 ~3, 优选 1:2~3。
12. iV-{4- [3-氯 -4- (3-氟-苄氧基)苯基胺基] -喹唑啉 -6-基 丙烯酰胺 对曱苯磺酸盐 B型结晶， 即晶型 B , 其特征在于粉末 X衍射图在衍射 角 2Θ (。)值为 4.72 ±0.10、 17.04 ±0.10、 19.32 ±0.10、 24.12 ±0.10处具 有峰。
13. 如权利要求 12所述的晶型 B, 其特征在于粉末 X-衍射图还包 含于射角 2Θ(。)值为 7.92 ±0.10、 9.54 ±0.10、 11.90 ±0.10、 12.94 ±0.10、 14.34±0.10、 15.32±0,10、 17.88±0.10、 20.00±0.10、 21.80±0.10、 22.42 ±0.10、 25.08 ±0.10、 25.80 ±0.10、 27.28 ±0.10、 28.00 ±0.10、 28.44 ±0.10的峰。
14. 如权利要求 12或 13所述的晶型 Β, 其特征在于所述的晶型 Β 具有基本如图 2所示的粉末 X-衍射图谱。
15. 如权利要求 所述的晶型 Β, 其特征在于所述的晶型 Β还具 有基本如图 6所示的红外图谱。
16. 制备权利要求 12-15任一项所述晶型 B的方法， 包括步骤： a) : 加热下将权利要求 2-5任一项所述的 -{4-[3-氯 -4- (3-氟 -苄氧 基)苯基胺基]—喹唑啉 -6-基 丙烯酰胺对甲苯磺酸盐晶型 A溶于质子溶
5 剂和非质子溶剂的混合溶剂中形成溶液；
b) : 在 40~ 80°C下保温 1 ~2小时； 及
c) : 冷却、 析出晶体， 静置、 过滤、 水洗得到目标晶体。
17. 如权利要求 16的方法，其中质子溶剂是水或水与醇的混合物。
18. 如权利要求 16或 17的方法， 其中非质子溶剂选自四氢呋喃、 10 乙醚、 二氯甲烷、 丙酮、 乙腈和 DMF， 以及它们的混合物。
19. 如权利要求 16的方法，其中步骤 a)中 N-{4-[3-氯 -4-(3-氟 -苄氧 基)苯基胺基] -喹唑啉 -6-基}-丙烯酰胺对曱苯磺酸盐晶型 A溶液的浓度 为 2〜10g/100mL, 优选 4~8g/100mL。
20. 权利要求 16-19任一项所述的方法， 其特征在于所述质子溶剂 15 /非质子溶剂的混合溶剂中，质子溶剂和非质子溶剂的体积比为 1:2 ~ 4, 优选 1:3 ~ 4。
21. 权利要求 16所述的方法， 其特征在于所述质子溶剂是水， 所 述非质子溶剂是四氢呋喃， 质子溶剂和非质子溶剂的体积比为 1:2 ~ 4, 优选 1:3 ~ 4,步骤 a)中 V-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基] -喹唑啉 -6-
20 基}-丙晞酰胺对甲苯磺酸盐晶型 A溶液的浓度为 2〜10g/100mL, 优选 4〜8g胸 mL。
22. -{4- [3-氯 -4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉 -6-基} -丙烯酰胺 对甲苯磺酸盐 C型结晶， 即晶型 C, 其特征在于粉末 X衍射图在衍射 角 2Θ (0)值为 3.40 ±0.10、 6.82±0.10、 7,58 ±0.10、 11.30±0.10、 14.84
25 ±0.10、 15.24±0.10、 17.28 ±0.10、 17,86±0.10、 18.34±0.10、 20.32 ±0.10、 22.96 ±0,10、 23.50 ±0.10、 24.12 ±0.10、 24.62 ±0.10、 25.86 ±0.10处有峰。
23. 如权利要求 22所述的晶型 C, 其特征在于粉末 X-衍射图还包 含4汙射角 2 Θ (。)值为 9.04士 0.10、 10.26土 0.10、22.44土 0.10、25.06土 0.10、
30 26.98 ±0.10、 28.62 ±0.10、 29.98 ± 0.10的峰。
,
24. 如权利要求 22或 23所述的晶型 C, 其特征在于所述的晶型 C 具有基本如图 3所示的粉末 X-衍射图谱。
25. 如权利要求 24所述的晶型（， 其特征在于所述的晶型 C还具 有基本如图 7所示的红外图谱。
26. 制备权利要求 22-25任一项所述的晶型 C的方法， 包括步骤： a) : 将权利要求 2-5任一项所述的 ΛΜ4-[3-氯 -4- (3-氟-苄氧基)苯基 胺基] -喹唑啉 -6-基} -丙烯酰胺对甲苯磺酸盐晶型 Α溶于质子溶剂和非 质子溶剂的混合溶剂中；
b) :搅拌下滴加对甲苯磺酸在该质子溶剂和非质子溶剂的混合溶剂 中形成的溶液， 并控制所述晶型 A和对甲苯磺酸的摩尔比为 1 :1 ~ 6, 优选 1 :3 ~ 6; 及
c): 析出晶体， 静置、 过滤、 水洗得到目标晶体。
27. 如权利要求 26的方法，其中质子溶剂是水或水与醇的混合物。
28. 如权利要求 26或 27的方法， 其中非质子溶剂选自四氢呋喃、 乙醚、 二氯甲烷、 丙酮、 乙腈和 DMF， 以及它们的混合物。
29. 如权利要求 26的方法，其中步骤 a)中 V-{4-[3-氯 -4-(3-氟 -苄氧 基)苯基胺基] -喹唑啉 -6-基} -丙烯酰胺对甲苯磺酸盐晶型 A溶液的浓度 为 3〜7g 00mL, 优选 4〜6g八 00mL。
30. 如权利要求 26的方法， 其中步骤 b)中对甲苯磺酸溶液的浓度 为 10〜30g/100mL, 优选 15~25g八 00mL。
31. 如权利要求 26 - 30之任一项所述的方法， 其特征在于所述质 子溶剂 /非质子溶剂的混合溶剂中， 质子溶剂和非质子溶剂的体积比为
1 : 1 ~ 5 , 优选 1 :3 ~ 4。
32. 如权利要求 26的方法，其中步骤 a)中 iV- {4- [3-氯 -4-(3-氟-苄氧 基)苯基胺基] -喹唑啉 -6-基}-丙烯酰胺对甲苯磺酸盐晶型 A溶液的浓度 为 3~7g/100mL, 优选 4〜6g/100mL， 步骤 b)中对甲苯磺酸溶液的浓度 为 10~30g/100mL, 优选 15~25g/100mL， 所述质子溶剂是水， 非质子溶 剂是四氢呋喃， 并且四氢呋喃和水的体积比为 1 ~ 5: 1 , 优选 3 ~ 4: 1。
33. 包含权利要求 1-5、 12-15和 22-25任一项所述的结晶和药学 上可接受的载体的药物组合物。
34. 如权利要求 33所述的药物组合物， 其还包含一种或多种的其 他用于治疗和 /或预防肿瘤的药物。
35. 权利要求 1-5、 12- 15和 22- 25任一项所述的结晶在制备用于 治疗和 /或预防肿瘤的药物中的用途。
36. 如权利要求 35所述的用途， 其中所述肿瘤选自乳腺癌、 非小 细胞肺癌、 卵巢癌、 胃癌、 结肠癌、 胰腺癌和表皮样鳞癌。
37. 治疗和 /或预防哺乳动物肿瘤的方法， 包括给予需要的哺乳动 物治疗 /或预防有效量的权利要求 1-5、 12-15和 22-25任一项所述的结
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