WO2009110510A1 - アルキルアミノピリジン誘導体 - Google Patents

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dimethyl
pyridinyl
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誠 安東
裕勝 伊藤
亀田　稔
川元　博
小林　健介
博 宮副
千智 中間
長明 佐藤
俊明 辻野
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萬有製薬株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a neuropeptide Y receptor antagonist containing an alkylaminopyridine derivative as an active ingredient. Furthermore, it relates to a novel alkylaminopyridine derivative.
  • NPY Neuropeptide Y
  • NPY is a peptide consisting of 36 amino acids, and was first isolated from porcine brain in 1982 by Tatemoto et al. (See, for example, Non-Patent Document 1).
  • NPY is widely distributed in the central nervous system and the peripheral nervous system, and controls various functions in the living body as one of the most abundant peptides in the nervous system. That is, NPY acts as an appetite promoting substance in the center and significantly promotes fat accumulation through secretion of various hormones or the action of the nervous system. Based on these actions, intraventricular continuous administration of NPY is known to induce obesity and insulin resistance. It is also related to emotion control and central autonomic nervous system functions.
  • NPY coexists with norepinephrine at the sympathetic nerve endings and is associated with sympathetic nervous system tension.
  • Peripheral administration of NPY is known to cause vasoconstriction and to enhance the action of other vasoconstrictors such as norepinephrine (see, for example, Non-Patent Documents 2, 3, 4 and 5).
  • the function of NPY is expressed by binding to NPY receptors present in the central or peripheral nervous system. Therefore, the inhibition of the expression of NPY can be prevented by inhibiting the binding of NPY to the NPY receptor.
  • substances that antagonize the NPY receptor binding of NPY are various diseases involving NPY, such as hypertension, arteriosclerosis, kidney disease, heart disease, vasospasm, such as bulimia, depression It is expected to be useful in the prevention or treatment of central diseases such as epilepsy, anxiety, alcoholism, dementia, such as metabolic diseases such as obesity, diabetes, hormonal abnormalities or glaucoma (for example, Non-Patent Document 6). reference).
  • central diseases such as epilepsy, anxiety, alcoholism, dementia, such as metabolic diseases such as obesity, diabetes, hormonal abnormalities or glaucoma
  • related derivatives of NPY bind to the NPY receptor and antagonize the activity of NPY (see, for example, Patent Documents 1 and 2 and Non-Patent Document 7). Recently, it has been revealed that certain peptides inhibit the binding of NPY to the NPY receptor (see Patent Documents 3 and 4).
  • these peptidic compounds have great problems in developing as pharmaceuticals. That is, these high molecular weight peptides generally have poor in vivo stability and short duration. Furthermore, these compounds are usually a group of compounds that can hardly be expected to be orally absorbed or transferred into the brain.
  • non-peptide NPY antagonists are structurally completely different from the compounds of the present invention, and do not give any suggestion to the present invention.
  • a phenyl group substituted with a methoxy group is bonded to the methylamino group bonded to the pyridine ring, but bonded to the methylamino group of the compound according to the present invention. It is a trifluoromethyl group or the like, and does not have a substituted phenyl group.
  • Patent Document 8 the above compound has a nitrophenoxymethyl group, but the compound according to the present invention does not have a nitrophenoxymethyl group, Further, the above compound does not have a substituent on the methyl group of the methylamino group.
  • the compound disclosed in Patent Document 8 relates to an NPY Y5 antagonist, and there is no description that suggests that the compound has NPY Y1 antagonist activity, and there is no description that suggests this.
  • An object of the present invention is to provide a novel compound having an NPY antagonistic action.
  • R 1 is selected from the group consisting of a hydrogen atom, a cyano group, a trifluoromethyl group, a halogen atom, an alkoxycarbonyl group, an alkoxycarbonylamino group, a lower alkylsulfonyl group, a lower alkylsulfanyl group, a lower alkoxy group, and a hydroxy group.
  • R represents the formula (II)
  • R 2 and R 3 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a halogen atom, and p represents an integer of 0 or 1, and is represented by the formula (II)
  • the group may be cross-linked by a methylene chain or an ethylene chain)
  • R may be substituted with a group selected from the group consisting of a phenyl group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a hydroxy group and a halogen atom
  • X 1 represents a lower alkylene group having 1 to 4 carbon atoms (the lower alkylene group may be substituted with the same or different 1 or 2 lower alkyl groups, and the same or different 2 lower alkyl groups are When bonded to the same carbon atom in the alkylene group, these may be combined to form a 3- to 7-membered aliphatic ring
  • R 1 is a lower alkoxycarbonylamino group
  • X 2 represents a lower alkylene group having 2 to 6 carbon atoms (one of carbon atoms constituting the lower alkylene group may be replaced by an oxygen atom or a sulfur atom, and the lower alkylene group is a hydroxy group).
  • Het represents a 5-membered aromatic heterocycle having at least one nitrogen atom and 1 or 2 heteroatoms consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom.
  • the Het is the same or different with a lower alkyl group (the lower alkyl group may be substituted with a halogen atom or a lower alkoxy group) or a cycloalkyl group, and is substituted with 1 or 2 or the Het
  • the group is substituted with two alkyl groups
  • the two alkyl groups may be combined to form a 5- to 7-membered cycloalkyl group] or a compound thereof It relates to a pharmaceutically acceptable salt.
  • the compound (I) according to the present invention has NPY antagonism
  • various diseases involving NPY for example, cardiovascular diseases such as hypertension, arteriosclerosis, kidney disease, heart disease, vasospasm,
  • cardiovascular diseases such as hypertension, arteriosclerosis, kidney disease, heart disease, vasospasm
  • central diseases such as bulimia, depression, epilepsy, anxiety, alcoholism, dementia
  • metabolic diseases such as obesity, diabetes, hormonal abnormalities or glaucoma.
  • the compound (I) according to the present invention is more useful as a medicine because it has a lower affinity for human ERG (also referred to as hERG) than existing aminopyridine derivatives.
  • “Lower alkyl group” means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, for example, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group Tert-butyl group, pentyl group, isoamyl group, neopentyl group, isopentyl group, 1,1-dimethylpropyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 1,2-dimethylpropyl group, hexyl group, isohexyl group, 1-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 1,2-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 1,3-dimethylbutyl group, 2,3-dimethylbutyl group, 3,3-dimethylbutyl group, 1-ethyl
  • the “lower alkoxy group” means a group in which a hydrogen atom of a hydroxy group is substituted with the lower alkyl group.
  • a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, a sec-butoxy group examples thereof include a tert-butoxy group, a pentyloxy group, an isopentyloxy group, a hexyloxy group, and an isohexyloxy group.
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • Alkoxycarbonyl group means a group in which the lower alkoxy group and a carbonyl group are bonded, and examples thereof include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, and a propoxycarbonyl group.
  • the “lower alkylsulfonyl group” means a group in which the lower alkyl group and the sulfonyl group are bonded, and examples thereof include a methylsulfonyl group, an ethylsulfonyl group, a propylsulfonyl group, and an isopropylsulfonyl group.
  • the “lower alkylsulfanyl group” means a group in which the lower alkyl group and the sulfanyl group are bonded, and examples thereof include a methylsulfanyl group, an ethylsulfanyl group, a propylsulfanyl group, and an isopropylsulfanyl group.
  • alkoxycarbonylamino group means a group in which the alkoxycarbonyl group and the amino group are bonded, and examples thereof include a methoxycarbonylamino group, an ethoxycarbonylamino group, and a propoxycarbonylamino group.
  • cycloalkyl group means a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, and the cycloalkyl group includes a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, and a cyclooctyl group. means.
  • R 1 is selected from the group consisting of a hydrogen atom, a cyano group, a trifluoromethyl group, a halogen atom, an alkoxycarbonyl group, an alkoxycarbonylamino group, a lower alkylsulfonyl group, a lower alkylsulfanyl group, a lower alkoxy group, and a hydroxy group. Means a group.
  • R 1 is preferably a cyano group, a trifluoromethyl group, an alkoxycarbonyl group, a lower alkylsulfonyl group or a lower alkoxy group.
  • R is the formula (II)
  • R 2 and R 3 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a halogen atom, and p represents an integer of 0 or 1, and is represented by the formula (II)
  • the group represents a group represented by a formula (which may be cross-linked by a methylene chain or an ethylene chain).
  • the group represented by the formula (II) crosslinked by a methylene chain or an ethylene chain is preferably a group crosslinked by an ethylene chain.
  • R may be the same or different and have 1 to 3 groups selected from the group consisting of a phenyl group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a hydroxy group and a halogen atom.
  • a phenyl group a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a hydroxy group and a halogen atom.
  • a lower alkyl group, lower alkoxy group, hydroxy group or halogen atom is preferred.
  • examples of the group represented by R include, for example, formula (II-1)
  • X 1 represents a lower alkylene group having 1 to 4 carbon atoms.
  • Examples of the lower alkylene group for X 1 include a methylene group, an ethylene group, a trimethylene group, and a tetramethylene group. Among these, a methylene group or an ethylene group is preferable, and a methylene group is more preferable.
  • the lower alkylene group may be substituted with the same or different one or two lower alkyl groups.
  • two identical or different lower alkyl groups are bonded to the same carbon atom in the lower alkylene group, they may be combined to form a 3- to 7-membered aliphatic ring.
  • X 1 is a 5- or 6-membered group in which the nitrogen atom constituting the lower alkoxycarbonylamino group is combined with the carbon atom in X 1 .
  • a nitrogen-containing aliphatic ring may be formed.
  • R 1 is a lower alkoxycarbonylamino group
  • the nitrogen atom constituting the lower alkoxycarbonylamino group and the carbon atom in X 1 together form a 5- or 6-membered nitrogen-containing aliphatic ring.
  • -X 1 -R 1 is, for example,
  • X 2 represents a lower alkylene group having 2 to 6 carbon atoms (one of carbon atoms constituting the lower alkylene group may be replaced by an oxygen atom or a sulfur atom, and the lower alkylene group is a hydroxy group). Which may be substituted).
  • X 2 is a lower alkylene group having 2 or 3 carbon atoms which may be substituted with a hydroxy group, or a lower alkylene group having 1 or 2 carbon atoms in which one of the carbon atoms constituting the lower alkylene group is replaced with a sulfur atom An alkylene group is preferred.
  • X 2 is preferably, for example, —CH 2 —CH 2 —, —S—CH 2 — or —CH 2 —CH (OH) —.
  • Het represents a 5-membered aromatic heterocycle having at least one nitrogen atom and 1 or 2 heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom.
  • the Het is the same or different with a lower alkyl group (the lower alkyl group may be substituted with a halogen atom or a lower alkoxy group) or a cycloalkyl group and is substituted with 1 to 2 or the Het Is substituted with two lower alkyl groups, these two lower alkyl groups may be taken together to form a 5- to 7-membered cycloalkyl group.
  • Het 5-membered aromatic heterocycle examples include a thiazolyl group, an imidazolyl group, a pyrazolyl group, an oxazolyl group, and a triazolyl group.
  • Het for example, 4,5-dimethyl-1,3-thiazol-2-yl group, 4,5-dimethyl-1,3-oxazol-2-yl group, 1,5-dimethyl-1H-pyrazol-3-yl group, , 5-dimethyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl group, 5-ethyl-1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl group, 1,2-dimethyl-1H -Imidazol-4-yl group, 5-cyclopropyl-1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl group, 4,5,6,7-tetrahydro-1,3-benzoxazole-2 -Yl group, 5-ethyl-4-methyl-1,3-oxazol-2-yl group, 1,4,5-trimethyl-1H-imidazol-2-yl group, 5-ethyl-4-methyl-1, 3-thiadiazol-2-yl group, 5-methoxymethyl -4-methyl-1,
  • the compound represented by the formula (I) include, for example, ⁇ [6- ⁇ [(4,5-Dimethyl-1,3-thiazol-2-yl) thio] methyl ⁇ -4- (3-oxa-8-azabicyclo [3,2,1] oct-8-yl ) -2-pyridinyl] amino ⁇ acetonitrile, 6- ⁇ [(4,5-Dimethyl-1,3-oxazol-2-yl) thio] methyl ⁇ -4- (3-oxa-8-azabicyclo [3,2,1] oct-8-yl)- N- (2,2,2-trifluoroethyl) -2-pyridinamine, 6- ⁇ [(1,5-Dimethyl-1H-pyrazol-3-yl) thio] methyl ⁇ -4- (3-oxa-8-azabicyclo [3,2,1] oct-8-yl) -N— (2,2,2-trifluoroethyl) -2-pyri
  • the compounds according to the present invention can be produced by the methods described below, reference examples or examples. However, the manufacturing method of this invention compound is not limited to these reaction examples.
  • Compound (I) according to the present invention can be produced, for example, by the following method.
  • This step is a method for producing compound (3) by reacting compound (1) with compound (2) in the presence of a base.
  • Examples of the base used in this step include sodium hydride, potassium hydride, n-butyllithium, potassium tert-butoxide, sodium methoxide and the like.
  • the amount of the base is usually 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 1.0 to 2.0 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (1).
  • the amount of compound (2) used is usually 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 1.0 to 2.0 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (1).
  • Examples of L 1 in the compound (2) include a halogen atom, a trifluoromethanesulfonyloxy group, a p-toluenesulfonyloxy group, and a methanesulfonyloxy group.
  • Examples of the compound represented by the compound (2-1) include methyl vinyl sulfone.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to 100 ° C., preferably 0 ° C. to room temperature.
  • the reaction time is usually 10 minutes to 48 hours, preferably 10 minutes to 24 hours.
  • Any reaction solvent may be used as long as it does not interfere with this reaction.
  • reaction solvent include tetrahydrofuran (sometimes abbreviated as THF), N, N-dimethylformamide (sometimes abbreviated as DMF).
  • This step is a method for producing the compound (I) according to the present invention by removing the amino-protecting group Pro 1 of the compound (3) obtained in the step 1.
  • the reaction in this step is carried out according to the method described in the literature (for example, Protective Groups in Organic Synthesis, TW Green, 2nd edition, John Wiley & Sons, 1991, etc.).
  • the Boc group is used as the amino-protecting group Pro 1
  • the Boc group is removed by using trifluoroacetic acid. be able to.
  • the compound (I) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, reprecipitation, solvent extraction, crystallization, chromatography and the like.
  • the compound (I-1) according to the present invention is not limited to, concentration, concentration under reduced pressure, reprecipitation, solvent extraction, crystallization, chromatography and the like.
  • This step is a method for producing compound (5) by reacting compound (3-1) with compound (4) or a salt thereof in the presence of a base.
  • L 2 examples include a halogen atom, a methanesulfonyloxy group, a trifluoromethanesulfonyloxy group, a p-toluenesulfonyloxy group, and a p-nitrobenzenesulfonyloxy group.
  • Examples of the base used in this step include potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, lithium carbonate, trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, sodium hydride and the like.
  • the amount of the base is usually 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 1.0 to 2.0 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (3-1).
  • Examples of the compound (4) used in this step include 4,5-dimethyl-2-mercaptothiazole, 4,5-dimethyl-oxazole-2-thiol, 4,5,6,7-tetrahydro-1,3. -Benzoxazole-2-thiol, 5-ethyl-4-methyl-1,3-oxazole-2-thiol, 5-ethyl-1-methyl-1H-1,2,4-triazole-3-thiol hydrochloride, 1,5-dimethyl-1H-1,2,4-triazole-3-thiol hydrochloride, 5-cyclopropyl-1-methyl-1H-1,2,4-triazole-3-thiol, 1,4,5 -Trimethyl-1H-imidazole-2-thiol, 1,2-dimethyl-1H-imidazole-4-thiol hydrochloride, 5-methoxymethyl-4-methyl-1,3-o Sasol-2-thiol, 1,5-dimethyl -1H- pyrazole-3-thiol, and the like
  • the amount of compound (4) is usually 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 1.0 to 2.0 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (3-1).
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to 100 ° C., preferably 0 ° C. to room temperature.
  • the reaction time is usually 10 minutes to 48 hours, preferably 10 minutes to 24 hours.
  • This step is a method for producing the compound (I-1) according to the present invention by removing the amino-protecting group Pro 2 of the compound (5).
  • Examples of Pro 2 include the same groups as in Pro 1 , such as a Boc group.
  • reaction in this step is the method described in the literature (for example, Protective Groups in Organic Synthesis, TW Green, 2nd edition, John Wiley & Sons, 1991, etc.). It can be carried out by a similar method or a combination of these and conventional methods.
  • the compound (I-1) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, reprecipitation, solvent extraction, crystallization, chromatography and the like.
  • the compound (I-2) according to the present invention can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, reprecipitation, solvent extraction, crystallization, chromatography and the like.
  • This step is a method for producing compound (8) by reacting compound (6) with compound (7) in the presence of a base.
  • Examples of the base used in this step include lithium diisopropylamide (hereinafter sometimes abbreviated as LDA), lithium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide, n-butyllithium, tert-butyllithium and the like. Can be mentioned.
  • LDA lithium diisopropylamide
  • LiD lithium hexamethyldisilazide
  • sodium hexamethyldisilazide sodium hexamethyldisilazide
  • n-butyllithium n-butyllithium
  • tert-butyllithium tert-butyllithium
  • LDA can also be prepared at the time of use from n-butyllithium and diisopropylamine.
  • the amount of the base is usually 1.0 to 3.0 equivalents, preferably 1.0 to 2.0 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (6).
  • Examples of the compound (7) used in this step include 2,4,5-trimethyloxazole, 2,4-dimethyl-5-ethyloxazole, 2,4,5-trimethylthiazole and the like.
  • the amount of compound (7) is usually 1.0 to 3.0 equivalents, preferably 1.0 to 2.0 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (6).
  • the reaction temperature is usually ⁇ 78 ° C. to room temperature, preferably ⁇ 78 ° C. to 0 ° C.
  • the reaction time is usually 10 minutes to 48 hours, preferably 10 minutes to 24 hours.
  • Any solvent may be used as long as it does not interfere with the reaction, and examples thereof include THF, DME, chloroform, methylene chloride, diethyl ether, toluene and the like.
  • Step 6 This step is a method for producing the compound (I-2) according to the present invention by removing the amino-protecting group Pro 3 of the compound (8).
  • Examples of Pro 3 include the same groups as in Pro 1 or Pro 2, and examples thereof include a Boc group.
  • the reaction in this step is carried out according to the method described in the literature (for example, Protective Groups in Organic Synthesis, TW Green, 2nd edition, John Wiley & Sons, 1991, etc.). It can be carried out by a similar method or a combination of these and conventional methods.
  • the compound (I-2) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, reprecipitation, solvent extraction, crystallization, chromatography and the like.
  • Step 7 This step is a method for producing compound (11) by reacting compound (9) with compound (10) in the presence of a base.
  • Examples of the base used in this step include sodium hydride, n-butyllithium, LDA and the like.
  • the amount of the base used is usually 1.0 to 3.0 equivalents, preferably 1.0 to 2.0 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (9).
  • Examples of the compound (10) used in this step include [(5-ethyl-4-methyl-1,3-oxazol-2-yl) methyl] phosphonic acid diethyl ester, [(5-ethyl-4-methyl). -1,3-thiazol-2-yl) methyl] phosphonic acid diethyl ester, [(4,5-dimethyl-1,3-oxazol-2-yl) methyl] phosphonic acid diethyl ester, [(1,5-dimethyl -1H-pyrazol-3-yl) methyl] phosphonic acid dimethyl ester and the like.
  • the amount of the compound (10) used is usually 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 1.0 to 2.0 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (9).
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to 50 ° C., preferably 0 ° C. to room temperature.
  • the reaction time is usually 10 minutes to 48 hours, preferably 10 minutes to 24 hours.
  • Any solvent may be used as long as it does not interfere with the reaction.
  • solvent examples thereof include THF, DMF, DMA, DMSO, DME, chloroform, methylene chloride, and diethyl ether. .
  • the compound (11) thus obtained is isolated or purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, reprecipitation, solvent extraction, crystallization, chromatography, etc. It can be attached to the next process.
  • This step is a method for producing compound (12) by reducing compound (11).
  • the reaction in this step is performed by using a palladium catalyst under a hydrogen atmosphere.
  • Examples of the palladium catalyst used include palladium carbon and palladium hydride.
  • the amount of the palladium catalyst used is usually 0.1 to 0.5 equivalent, preferably 0.1 to 0.2 equivalent, relative to 1 equivalent of compound (11).
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to 50 ° C., preferably 0 ° C. to room temperature.
  • the reaction time is usually 2 hours to 72 hours, preferably 2 hours to 24 hours.
  • Step 9 This step is a method for producing compound (14) by reacting compound (12) with compound (13) in the presence of a base.
  • the reaction in this step can be carried out by the same method as in Step 1, a method according to this, or a combination of these with conventional methods.
  • the compound (13) used in this step is the same compound as the compound (2) used in step 1 or a salt thereof.
  • the compound (14) thus obtained is isolated or purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, reprecipitation, solvent extraction, crystallization, chromatography, etc. It can be attached to the next process.
  • This step is a method for producing the compound (I-3) according to the present invention by removing the amino-protecting group Pro 4 of the compound (14).
  • the reaction in this step is carried out according to the method described in the literature (for example, Protective Groups in Organic Synthesis, TW Green, 2nd edition, John Wiley & Sons, 1991, etc.). A similar method or a combination of these and conventional methods can be used.
  • the compound (I-3) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, reprecipitation, solvent extraction, crystallization, chromatography and the like.
  • the compound (I-3) according to the present invention can also be produced, for example, by the following method.
  • Step 11 This step is a method for producing compound (16) by reacting compound (15) with compound (10) in the presence of a base.
  • reaction in this step can be carried out by the same method as in Step 7, a method according to this, or a combination of these with conventional methods.
  • the protecting group Pro 5 includes protecting groups described in literature (for example, Protective Groups in Organic Synthesis, TW Green, 2nd edition, John Wiley & Sons, 1991, etc.). For example, a benzyl group etc. are mentioned.
  • Step 12 This step is a method for producing compound (17) by reducing compound (16).
  • reaction in this step can be carried out by the same method as in Step 8, a method analogous thereto, or a combination of these with conventional methods.
  • Step 13 This step is a method for producing compound (18) by removing protecting group Pro 5 of compound (17).
  • reaction in this step is the method described in the above literature (for example, Protective Groups in Organic Synthesis), TW Green, 2nd edition, John Wiley & Sons, 1991, etc. Or a combination of these and conventional methods.
  • Step 14 This step is a method for producing compound (20) by reacting compound (18) with compound (19) in the presence of a base.
  • Examples of the base used in this step include triethylamine, potassium carbonate, cesium carbonate, diisopropylethylamine and the like.
  • the amount of the base used is usually 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 1.0 to 2.0 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (18).
  • the amount of the compound (19) used is usually 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 1.0 to 2.0 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (18).
  • Examples of the compound (19) include trifluoromethanesulfonic anhydride, p-toluenesulfonic anhydride, and the like. Further, L 4 Cl may be used in place of the compound (19). Examples of L 4 Cl include trifluoromethanesulfonyl chloride, methanesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride, p-nitrobenzenesulfonyl chloride and the like. It is done.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to 50 ° C., preferably 0 ° C. to room temperature.
  • the reaction time is usually 10 minutes to 48 hours, preferably 10 minutes to 24 hours.
  • Any solvent may be used as long as it does not interfere with the reaction.
  • solvent examples thereof include THF, DMF, DMA, DMSO, DME, chloroform, methylene chloride, and diethyl ether. .
  • Step 15 This step is a method for producing compound (22) by reacting compound (20) with compound (21) in the presence of a palladium catalyst, a phosphine ligand and a base.
  • Examples of the palladium catalyst used in this step include tris (dibenzylideneacetone) palladium (0), palladium (II) acetate, palladium (II) trifluoroacetate, palladium (II) chloride, 1,1′-bis ( And diphenylphosphino) ferrocenedichloropalladium (II), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II), and the like.
  • the amount of the palladium catalyst used is usually 0.1 to 1.0 equivalent, preferably 0.1 to 0.5 equivalent, relative to 1 equivalent of compound (20).
  • Examples of the phosphine ligand used in this step include 2- (di-tert-butylphosphino) biphenyl, 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene, 1,1 ′ -Bis (diphenylphosphino) ferrocene, 2,2'-bis (diphenylphosphino) -1,1'-binaphthyl and the like.
  • the amount of the phosphine ligand used is usually 0.1 to 2.0 equivalents, preferably 0.1 to 0.5 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (20).
  • Examples of the base used in this step include potassium phosphate, potassium carbonate, cesium carbonate, tert-butoxy potassium, tert-butoxy sodium and the like.
  • the amount of the base used is generally 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 1.0 to 3.0 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (20).
  • the amount of the compound (21) used is usually 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 1.0 to 2.0 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (20).
  • Compound (21) RH is
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to 100 ° C., preferably 50 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time is usually 10 minutes to 48 hours, preferably 10 minutes to 24 hours.
  • the solvent used in this step may be any solvent as long as it does not interfere with the reaction.
  • examples thereof include ethylene glycol dimethyl ether, 1,4-dioxane, THF, DMF, and toluene.
  • Step 16 This step is a method for producing the compound (I-3) according to the present invention by removing the amino-protecting group Pro 6 of the compound (22).
  • reaction in this step is the method described in the literature (for example, Protective Groups in Organic Synthesis, TW Green, 2nd edition, John Wiley & Sons, 1991, etc.). A similar method or a combination of these and conventional methods can be used.
  • the compound (I-3) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, reprecipitation, solvent extraction, crystallization, chromatography and the like.
  • R 3 represents a lower alkyl group
  • Step 17 This step is a method for producing compound (25) by reacting compound (23) with compound (24) in the presence of a reducing agent.
  • the amount of the compound (24) used is usually 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 1.0 to 2.0 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (23).
  • Examples of the reducing agent used include sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride and the like, and among these, sodium triacetoxyborohydride is preferable.
  • the amount of reducing agent used is usually 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 1.0 to 3.0 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (23).
  • an additive such as acetic acid or zinc chloride may be added to the reaction system.
  • the reaction solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction, and examples thereof include methanol, ethanol, chloroform, methylene chloride, THF, 1,4-dioxane, and the like. THF is preferred.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to 100 ° C., preferably 0 ° C. to 50 ° C.
  • the reaction time is usually 10 minutes to 48 hours, preferably 10 minutes to 24 hours.
  • Step 18 This step is a method for producing a compound (26) by removing the amino-protecting group Pro 7 of the compound (25).
  • Examples of Pro 7 include a Boc group.
  • reaction in this step is the method described in the literature (for example, Protective Groups in Organic Synthesis, TW Green, 2nd edition, John Wiley & Sons, 1991, etc.). It can be carried out by a similar method or a combination of these and conventional methods.
  • Step 19 This step is a method for producing compound (I-4) according to the present invention by reacting compound (26) with compound (27) in the presence of a base.
  • Examples of the base used in this step include triethylamine, diisopropylethylamine, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, etc. Among these, potassium carbonate and the like are preferable.
  • the amount of the base used is usually 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 1.0 to 3.0 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (26).
  • Hal includes chlorine atom.
  • the amount of the compound (27) used is usually 1.0 to 3.0 equivalents, preferably 1.0 to 2.0 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (26).
  • the reaction solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction, and examples thereof include DMF, DMA, DME, chloroform, methylene chloride, THF, 1,4-dioxane, and the like. Of these, THF is preferred.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to 100 ° C., preferably 0 ° C. to 50 ° C.
  • the reaction time is usually 10 minutes to 48 hours, preferably 10 minutes to 24 hours.
  • the compound (I-4) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, reprecipitation, solvent extraction, crystallization, chromatography and the like.
  • the compound (5-1) included in the compound (5) can also be produced, for example, by the following method.
  • Step 20 This step is a method for producing compound (29) by reacting compound (28) with compound (21) in the presence of a base.
  • the protecting group Pro 8 of the hydroxy group in the compound (28) is described in literature (for example, Protective Groups in Organic Synthesis, TW Green, 2nd edition, John Wiley & Sons, 1991). And the protecting groups for hydroxy groups commonly used by those skilled in the art. Specific examples include tetrahydropyranyl group, tetrahydrofuranyl group, triethylsilyl group, tert-butyldimethyl group, and the like. A silyl group etc. are mentioned.
  • L 5 examples include a methanesulfonyl group, a trifluoromethanesulfonyl group, a p-toluenesulfonyl group, and a p-nitrobenzenesulfonyl group.
  • R 4 is preferably an ethyl group or a methyl group.
  • Examples of the base used in this step include diisopropylethylamine, triethylamine, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, lithium carbonate, trimethylamine, pyridine and the like.
  • the amount of the base used is usually 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 1.0 to 2.0 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (28).
  • the amount of the compound (21) used is usually 1.0 to 10.0 equivalents, preferably 1.0 to 5.0 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (28).
  • the reaction temperature is usually room temperature to 150 ° C., preferably room temperature to 100 ° C.
  • the reaction time is usually 1 hour to 48 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
  • additives such as molecular sieves may be added to the reaction system.
  • the solvent used in this step may be any solvent as long as it does not interfere with the reaction, and examples thereof include DMF, THF, toluene, chloroform, DMA, DME and the like.
  • Step 21 This step is a method for producing the compound (30) by removing the carboxyl-protecting group R 4 of the compound (29).
  • the reaction in this step is the method described in the literature (for example, Protective Groups in Organic Synthesis, TW Green, 2nd edition, John Wiley & Sons, 1991, etc.).
  • the compound (30) can be produced, for example, by reacting the compound (29) with sodium hydroxide in a methanol solvent.
  • Step 22 This step is a method for producing compound (31) by reacting compound (30), tert-butanol and diphenylphosphoryl azide in the presence of a base.
  • a base examples include trimethylamine, Examples include triethylamine and pyridine.
  • the amount of the base used is usually 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 1.0 to 2.0 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (30).
  • the above reaction can be carried out in tert-butanol or a mixed solution of tert-butanol and an organic solvent.
  • Any organic solvent may be used as long as it does not interfere with the reaction.
  • organic solvent examples thereof include toluene, THF, 1,4-dioxane, diethyl ether and the like.
  • the amount of diphenylphosphoryl azide used is usually 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 1.0 to 2.0 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (30).
  • the amount of tert-butanol used is usually 1.0 equivalent to a large excess with respect to 1 equivalent of the compound (30).
  • the reaction temperature is usually room temperature to 150 ° C., preferably room temperature to 100 ° C.
  • the reaction time is usually 10 minutes to 24 hours, preferably 10 minutes to 5 hours.
  • Step 23 This step is a method for producing a compound (32) by removing the hydroxy-protecting group Pro 8 of the compound (31).
  • reaction in this step is the method described in the literature (for example, Protective Groups in Organic Synthesis, TW Green, 2nd edition, John Wiley & Sons, 1991, etc.). It can be carried out by a similar method or a combination of these and conventional methods.
  • the compound (31) is reacted with p-toluenesulfonic acid or a hydrate thereof in a solvent such as ethanol, methanol, etc. 32) can be obtained.
  • Step 24 This step is a method for producing compound (34) by reacting compound (32) with compound (33) in the presence of a base.
  • Examples of the base used in this step include trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, lithium carbonate and the like.
  • the amount of the base used is usually 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 1.0 to 3.0 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (32).
  • the amount of the compound (33) used is usually 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 1.0 to 3.0 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (32).
  • Examples of the compound (33) used include methanesulfonyl chloride, trifluoromethanesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride, p-nitrobenzenesulfonyl chloride and the like.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to 100 ° C., preferably 0 ° C. to 50 ° C.
  • the reaction time is usually 10 minutes to 48 hours, preferably 10 minutes to 24 hours.
  • the solvent used in this step may be any solvent as long as it does not interfere with the reaction, and examples thereof include THF, DMF, chloroform, methylene chloride and the like.
  • Step 25 This step is a method for producing compound (35) by reacting compound (34) with compound (4) in the presence of a base.
  • reaction in this step can be carried out by the same method as in Step 3, a method according to this, or a combination of these with conventional methods.
  • Step 26 This step is a method for producing compound (5-1) by reacting compound (35) with compound (2) in the presence of a base.
  • reaction in this step can be carried out by the same method as in Step 1, a method according to this, or a combination of these with conventional methods.
  • the compound (5-1) thus obtained is isolated or purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, reprecipitation, solvent extraction, crystallization, chromatography, etc. It can use for other processes, without doing.
  • the compound (I) according to the present invention can also be produced, for example, by the following method.
  • Step 27 This step is a method for producing the compound (36) by reacting the compound (23) with sodium nitrite in an aqueous solution such as hydrochloric acid and then reacting with potassium iodide.
  • the amount of sodium nitrite used in this step is usually 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 1.0 to 2.0 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (23).
  • the amount of potassium iodide used in this step is usually 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 1.0 to 2.0 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (23).
  • the reaction temperature is usually ⁇ 40 ° C. to room temperature, preferably ⁇ 10 ° C. to room temperature.
  • the reaction time is usually 1 hour to 48 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
  • Examples of the solvent used in this step include aqueous hydrochloric acid and aqueous sulfuric acid.
  • Step 28 This step is a method for producing compound (I) by reacting compound (36) with compound (37) in the presence of a palladium catalyst, a phosphine ligand and a base.
  • Examples of the palladium catalyst used in this step include tris (dibenzylideneacetone) palladium (0), palladium (II) acetate, palladium (II) trifluoroacetate, palladium (II) chloride, 1,1′-bis ( And diphenylphosphino) ferrocenedichloropalladium (II), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II), and the like.
  • the amount of the palladium catalyst used is usually 0.1 to 1.0 equivalent, preferably 0.1 to 0.5 equivalent, relative to 1 equivalent of compound (36).
  • Examples of the phosphine ligand used in this step include 2- (di-tert-butylphosphino) biphenyl, 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene, 1,1 ′ -Bis (diphenylphosphino) ferrocene, 2,2'-bis (diphenylphosphino) -1,1'-binaphthyl and the like.
  • the amount of the phosphine ligand to be used is generally 0.1 to 2.0 equivalents, preferably 0.1 to 0.5 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (36).
  • Examples of the base used in this step include potassium phosphate, potassium carbonate, cesium carbonate, tert-butoxy potassium, tert-butoxy sodium and the like.
  • the amount of the base used is usually 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 1.0 to 3.0 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (36).
  • the amount of compound (37) used is usually 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 1.0 to 2.0 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (36).
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to 100 ° C., preferably 50 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time is usually 10 minutes to 48 hours, preferably 10 minutes to 24 hours.
  • Any solvent may be used as long as it does not interfere with the reaction.
  • Examples thereof include ethylene glycol dimethyl ether, 1,4-dioxane, THF, DMF, and toluene.
  • the compound (28-1) included in the compound (28) and the compound (1-1) included in the compound (1) can be produced, for example, by the following method.
  • Step 28 This step is a method for producing a compound (39) by reacting 4-hydroxy-2,6-pyridinecarboxylic acid (38) or a hydrate thereof with an alcohol R 4 OH in the presence of an acid. .
  • Examples of the alcohol compound R 4 OH used in this step include methanol or ethanol.
  • the amount of alcohol compound R 4 OH used can be the amount of solvent relative to 1 equivalent of compound (38).
  • the acid used in this step includes p-toluenesulfonic acid or its hydrate.
  • the amount of the acid used is 0.1 to 2.0 equivalents, preferably 0.1 to 0.5 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (38).
  • the reaction temperature is usually room temperature to 150 ° C, preferably 50 ° C to 100 ° C.
  • the reaction time is usually 10 minutes to 48 hours, preferably 10 minutes to 24 hours.
  • an alcohol compound R 4 OH is used as a solvent.
  • Step 29 This step is a method for producing a compound (40) by introducing a protective group Pro 5 into the hydroxy group of the compound (39).
  • reaction in this step is carried out according to the method described in the literature (for example, Protective Groups in Organic Synthesis, TW Green, 2nd edition, John Wiley & Sons, 1991, etc.). It can be carried out by a similar method or a combination of these with conventional methods, and examples of Pro 5 include a benzyl group.
  • the compound (40) thus obtained can be isolated or purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, reprecipitation, solvent extraction, crystallization, chromatography, etc. It can be attached to the next process.
  • This step reduces compound (41) by reducing one of two ester groups (—COOR 4 ) of compound (40) to a hydroxymethyl group in the presence of calcium chloride and sodium borohydride. It is a manufacturing method.
  • the amount of calcium chloride used is usually 0.5 to 2.0 equivalents, preferably 0.5 to 1.0 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (40).
  • the amount of sodium borohydride to be used is usually 0.5 to 2.0 equivalents, preferably 0.5 to 1.0 equivalent, relative to 1 equivalent of compound (40).
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to 50 ° C., preferably 0 ° C. to room temperature.
  • the reaction time is usually 10 minutes to 24 hours, preferably 10 minutes to 12 hours.
  • the reaction solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction, and examples thereof include methanol, ethanol, chloroform, methylene chloride, THF and the like, and among these, ethanol is preferable.
  • Step 31 This step is a method for producing a compound (42) by introducing a protective group Pro 8 into a hydroxy group of the compound (41) in the presence of an acid catalyst.
  • reaction in this step is carried out according to the method described in the literature (for example, Protective Groups in Organic Synthesis, TW Green, 2nd edition, John Wiley & Sons, 1991, etc.). It can be carried out by a similar method or a combination of these with conventional methods, and examples of Pro 5 include a tetrahydropyranyl group and the like.
  • Step 32 This step is a method for producing a compound (43) by removing the hydroxy-protecting group Pro 5 of the compound (42).
  • reaction in this step is the method described in the literature (for example, Protective Groups in Organic Synthesis, TW Green, 2nd edition, John Wiley & Sons, 1991, etc.). It can be carried out by a similar method or a combination of these and conventional methods.
  • compound (43) can be produced by using compound (42), 10% palladium carbon and cyclohexene in a solvent such as methanol.
  • Step 33 This step is a method for producing compound (28-1) by reacting compound (43) with compound (19) in the presence of a base.
  • reaction in this step can be carried out by the same method as in the above step 14, a method analogous thereto, or a combination of these with conventional methods.
  • Step 34 This step is a method for producing compound (44) by reacting compound (28-1) with compound (21) in the presence of a base.
  • reaction in this step can be carried out by the same method as in Step 20, a method according to this, or a combination of these with conventional methods.
  • Step 35 This step is a method for producing the compound (45) by removing the protecting group for the carboxyl group of the compound (44).
  • the reaction in this step is carried out according to the method described in the literature (for example, Protective Groups in Organic Synthesis, TW Green, 2nd edition, John Wiley & Sons, 1991, etc.). It can be carried out by a similar method or a combination of these and conventional methods.
  • the compound (45) is produced by reacting the compound (44) with sodium hydroxide in a methanol solvent at 0 ° C. to room temperature. Can do.
  • Step 36 This step is a method for producing a compound (31-1) by reacting the compound (45), tert-butanol and diphenylphosphoryl azide in the presence of a base.
  • reaction in this step can be carried out by the same method as in Step 22 above, a method analogous thereto or a combination of these with conventional methods.
  • Step 37 This step is a method for producing compound (32-1) by removing protected Pro 8 of the hydroxy group of compound (31-1).
  • the reaction in this step is carried out according to the method described in the literature (for example, Protective Groups in Organic Synthesis, TW Green, 2nd edition, John Wiley & Sons, 1991, etc.). It can be carried out by a similar method or a combination of these and conventional methods.
  • Step 38 This step is a method for producing compound (34-1) by reacting compound (32-1) with compound (33) in the presence of a base.
  • reaction in this step can be carried out by the same method as in step 24, a method analogous thereto, or a combination of these with conventional methods.
  • Step 39 This step is a method for producing compound (1-1) by reacting compound (34-1) with compound (4) or a salt thereof in the presence of a base.
  • reaction in this step can be carried out by the same method as in Step 3, a method according to this, or a combination of these with conventional methods.
  • the compound (1-1) thus obtained is isolated or purified by a known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, reprecipitation, solvent extraction, crystallization, chromatography and the like. It can attach to the next process, without doing.
  • the compound (3-1-1) included in the compound (3-1) and the compound (6-1) included in the compound (6) can be produced, for example, by the following method.
  • Step 40 This step is a method for producing compound (46) by reacting compound (31-1) with compound (2) in the presence of a base. Further, instead of compound (2), compound (2-1)
  • the reaction in this step can be carried out by the same method as in Step 1, a method according to this, or a combination of these with conventional methods.
  • the compound (46) thus obtained can be isolated or purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, reprecipitation, solvent extraction, crystallization, chromatography, etc. It can be attached to the next process.
  • Step 41 In this step, by removing the protecting group Pro 8 hydroxy group of the compound (46), a method for producing a compound (47).
  • the reaction in this step is carried out according to the method described in the literature (for example, Protective Groups in Organic Synthesis, TW Green, 2nd edition, John Wiley & Sons, 1991, etc.). It can be carried out by a similar method or a combination of these and conventional methods.
  • Step 42-1 This step is a method for producing compound (3-1-1) by reacting compound (47) with compound (33) in the presence of a base.
  • Step 42-2 This step is a method for producing compound (6-1) by reacting compound (47) with sulfur trioxide pyridine complex in the presence of a base.
  • the amount of the base used in this step is usually 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 1.0 to 3.0 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (47).
  • Examples of the base include triethylamine, trimethylamine, diisopropylethylamine and the like.
  • the amount of the sulfur trioxide pyridine complex used is usually 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 1.0 to 3.0 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (47).
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to 100 ° C., preferably 0 ° C. to 50 ° C.
  • the reaction time is usually 10 minutes to 48 hours, preferably 10 minutes to 24 hours.
  • the solvent used in this step may be any solvent as long as it does not interfere with the reaction, and examples thereof include DMSO, chloroform, methylene chloride, THF, diethyl ether and the like.
  • the compound (6-1) thus obtained is isolated or purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, reprecipitation, solvent extraction, crystallization, chromatography, etc. It can attach to the next process, without doing.
  • compound (9-1) included in compound (9) can be produced, for example, by the following method.
  • Step 43 is a method for producing a compound (9-1) by reacting the compound (32-1) with a sulfur trioxide pyridine complex in the presence of a base.
  • reaction in this step can be carried out by the same method as in Step 42-2, a method analogous thereto, or a combination of these with conventional methods.
  • the compound (9-1) thus obtained is isolated or purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, reprecipitation, solvent extraction, crystallization, chromatography, etc. It can attach to the next process, without doing.
  • the compound (15-1) included in the compound (15) can be produced, for example, by the following method.
  • Step 44 is a method for producing the compound (48) by removing the protecting group for the carboxyl group of the compound (42).
  • the reaction in this step can be produced by the same method as in step 35, a method analogous thereto, or a combination thereof with a conventional method.
  • Step 45 This step is a method for producing a compound (49) by reacting the compound (48), tert-butanol and diphenylphosphoryl azide in the presence of a base.
  • reaction in this step can be carried out by the same method as in Step 36, a method analogous thereto, or a combination of these with conventional methods.
  • Step 46 This step is a method for producing compound (50) by reacting compound (49) with compound (2) in the presence of a base. Further, instead of compound (2), compound (2-1)
  • reaction in this step can be carried out by the same method as in Step 1, a method according to this, or a combination of these with conventional methods.
  • Step 47 This step is a method for producing a compound (51) by removing the hydroxy-protecting group Pro 8 of the compound (50).
  • the reaction in this step is carried out according to the method described in the literature (for example, Protective Groups in Organic Synthesis, TW Green, 2nd edition, John Wiley & Sons, 1991, etc.). It can be carried out by a similar method or a combination of these and conventional methods.
  • Step 48 This step is a method for producing a compound (15-1) by reacting the compound (51) with a sulfur trioxide pyridine complex in the presence of a base.
  • reaction in this step can be carried out by the same method as in Step 42-2, a method analogous thereto, or a combination of these with conventional methods.
  • the compound (15-1) thus obtained is isolated or purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, reprecipitation, solvent extraction, crystallization, chromatography, etc. It can attach to the next process, without doing.
  • a known separation and purification means for example, concentration, concentration under reduced pressure, reprecipitation, solvent extraction, crystallization, chromatography, etc. It can attach to the next process, without doing.
  • the compound (23-1) thus obtained is isolated or purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, reprecipitation, solvent extraction, crystallization, chromatography, etc. It can attach to the next process, without doing.
  • the alkylaminopyridine derivative provided by the present invention can exist as a pharmaceutically acceptable salt, and the salt is included in the compound (I) according to the present invention and the compound (I).
  • a compound represented by the formula (I-1), (I-2), (I-3) or (I-4) it can be produced according to a conventional method.
  • the compound of the above formula (I), (I-1), (I-2), (I-3) or (I-4) has, for example, an amino group, a pyridyl group or the like in the molecule.
  • it When it has a derived basic group, it can be converted to a corresponding pharmaceutically acceptable salt by treating the compound with an acid.
  • the acid addition salt examples include hydrohalides such as hydrochloride, hydrofluoride, hydrobromide and hydroiodide; nitrates, perchlorates, sulfates, phosphates, carbonates Inorganic acid salts such as salts; lower alkyl sulfonates such as methane sulfonate, trifluoromethane sulfonate, and ethane sulfonate; aryl sulfonates such as benzene sulfonate and p-toluene sulfonate; Organic acid salts such as acid salts, succinates, citrates, tartrates, oxalates and maleates; and acid addition salts which are organic acids such as amino acids such as glutamates and aspartates it can.
  • hydrohalides such as hydrochloride, hydrofluoride, hydrobromide and hydroiodide
  • the compound of the present invention when it has an acidic group in the group, for example, when it has a carboxyl group or the like, the corresponding pharmaceutically acceptable can also be obtained by treating the compound with a base.
  • a base can be converted to a salt.
  • the base addition salt include alkali metal salts such as sodium and potassium, alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium, salts with organic bases such as ammonium salts, guanidine, triethylamine, and dicyclohexylamine.
  • the compounds of the present invention may exist as any hydrate or solvate of the free compound or salt thereof.
  • the compound according to the present invention may have a stereoisomer or a tautomer such as an optical isomer, a diastereoisomer, or a geometric isomer depending on the mode of the substituent. Needless to say, all of these isomers are included in the compounds of the present invention. Furthermore, it goes without saying that any mixture of these isomers is also encompassed by the compounds according to the invention.
  • the usefulness of the compound according to the present invention as a pharmaceutical is specifically proved by, for example, the following Pharmacological Test Example 1 or 2.
  • Pharmacological test example 1 NPY binding inhibition test
  • L07615 was cloned into the expression vector pEF1x (Invitrogen).
  • the resulting expression vector was treated with the cationic lipid method [Proceedings of the national of science of the units of the United States of America. (America), 84, 7413 (1987)] was used to transfect the host cell CHO-K1 NFAT ⁇ -Lactamase (Aurora) to obtain NPY Y1 receptor-expressing cells.
  • Membrane preparations prepared from cells expressing the NPY Y1 receptor were combined with the test compound and 20,000 cpm [ 125 I] peptide YY (Amersham), together with assay buffer (20 mM HEPES, 0.5% BSA, After incubation at 25 ° C. for 2 hours in HBSS buffer, pH 7.4) containing 1 mM phenylmethylsulfonyl fluoride and 0.1% bacitracin, the mixture was filtered through a glass filter GF / C. After washing with 20 mM HEPES buffer, pH 7.4, the radioactivity on the glass filter was determined with a gamma counter.
  • Nonspecific binding was measured in the presence of 1 ⁇ M peptide YY, and a 50% inhibitory concentration (IC 50 value) of the test compound for specific [ 125 I] peptide YY binding was determined [Endocrinology, vol. 131. 2090 (1992)]. The results are shown in the table.
  • the compound of the present invention strongly inhibited the binding of peptide YY (NPY and homologous substances) to the NPY Y1 receptor.
  • the compound (I) according to the present invention can be used for various diseases involving NPY such as hypertension, kidney disease, heart disease, vasospasm and other circulatory diseases such as bulimia, depression, epilepsy, dementia. It is useful as a preventive and / or therapeutic agent for central diseases such as obesity, diabetes, hormonal abnormalities and other metabolic diseases or glaucoma, especially for bulimia, obesity, diabetes and the like. is there.
  • the activity of the compound according to the present invention against human ERG was as follows.
  • the compound according to the present invention has a very low affinity for human ERG (hERG) as compared with the compound described in Patent Document 7, and therefore the frequency of causing side effects such as arrhythmia is low, or It is thought that there is almost no, and it is extremely useful as a medicine.
  • hERG human ERG
  • the compound represented by the general formula (I) can be administered orally or parenterally, and formulated into a form suitable for such administration, such as angina pectoris, acute congestive heart failure, Cardiovascular diseases such as myocardial infarction, hypertension, kidney disease, electrolyte abnormalities, vasospasm, arteriosclerosis, such as bulimia, depression, anxiety, convulsions, epilepsy, dementia, pain, alcoholism, drug withdrawal Withdrawal symptoms, circadian rhythm modulation, schizophrenia, memory disorders, sleep disorders, cognitive disorders such as central nervous system diseases such as obesity, diabetes, hormone secretion abnormalities, hypercholesterolemia, hyperlipidemia, Metabolic diseases such as gout, fatty liver, such as fertility diseases such as infertility, premature birth, sexual dysfunction, gastrointestinal diseases, respiratory diseases, inflammatory diseases or glaucoma, etc., for example, atherosclerosis, Hypogonadism Hyperandrogenism, polycystic ovary syndrome, hirsutism,
  • additives that are usually used in the pharmaceutical field can be used as the additive at that time, for example, gelatin, lactose, sucrose, titanium oxide, starch, crystalline cellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, corn starch, Crystalline wax, white petrolatum, magnesium aluminate metasilicate, anhydrous calcium phosphate, citric acid, trisodium citrate, hydroxypropylcellulose, sorbitol, sorbitan fatty acid ester, polysorbate, sucrose fatty acid ester, polyoxyethylene, hydrogenated castor oil, Polyvinyl pyrrolidone, magnesium stearate, light anhydrous silicic acid, talc, vegetable oil, benzyl alcohol, gum arabic, propylene glycol, polyalkylene glyco Le, cyclodextrin or hydroxypropyl cyclodext
  • additives that are usually used in the pharmaceutical field can be used as the additive at that time, for example, gelatin, lactose, suc
  • dosage forms formulated as a mixture with these additives include solid preparations such as tablets, capsules, granules, powders or suppositories; or liquid preparations such as syrups, elixirs or injections, etc. These can be prepared according to conventional methods in the pharmaceutical field.
  • the liquid preparation may be dissolved or suspended in water or other appropriate medium at the time of use.
  • they may be dissolved or suspended in physiological saline or glucose solution as necessary, and buffering agents and preservatives may be added.
  • the dose and frequency of administration vary depending on the patient's sex, age, weight, degree of symptom, type and range of desired treatment effect, etc.
  • 0.01 to 100 mg / kg, preferably 0.03 to 1 mg / kg per adult day is divided into 1 to several times.
  • 0.001 to 10 mg / kg is administered in one to several doses.
  • 0.001 to 0.1 mg / kg is administered in one to several doses.
  • Ordinary physicians, veterinarians or clinicians can easily determine and handle the effective amount of drug needed to prevent, inhibit or stop disease progression.
  • These preparations may contain the compound of the present invention in a proportion of 1.0 to 100% by weight, preferably 1.0 to 60% by weight of the total drug.
  • These formulations may also contain other therapeutically effective compounds.
  • the compound of the present invention can be used in combination with other agents useful for the treatment of metabolic disorders and / or eating disorders.
  • the individual components of such a combination can be administered in divided or single formulations at different times or simultaneously during the treatment period.
  • the present invention should be construed to include all simultaneous or timed administrations, and administration in the present invention should be construed as such.
  • the range of combinations of the compound of the present invention with other agents useful for the treatment of metabolic disorders and / or eating disorders includes, in principle, combinations with any pharmaceutical preparation useful for the treatment of metabolic disorders and / or eating disorders. Is done.
  • Type 1 diabetes is insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM) due to insufficiency of insulin, which is a hormone that controls the utilization of glucose
  • IDDM insulin-dependent diabetes mellitus
  • NIDDM non-insulin-dependent diabetes mellitus
  • Type 1 diabetes is treated by administration of exogenous insulin, usually by injection.
  • type 2 diabetes often exhibits a phenomenon of increased insulin resistance that reduces the action of insulin that promotes glucose and fat metabolism in the main insulin-sensitive tissues, namely muscle, liver and adipose tissue. That is, in non-insulin dependent diabetes mellitus (NIDDM) patients, plasma insulin levels are insufficient to overcome significant insulin resistance, even at elevated levels, resulting in patients becoming hyperglycemic. I fall. Therefore, treatment with exogenous insulin alone is difficult.
  • NIDDM non-insulin dependent diabetes mellitus
  • Insulin resistance is not yet fully understood, but results in inhibition of glucose uptake in the muscle, decreased glucose oxidation, glycogen accumulation, inhibition of lipolysis in adipose tissue and abnormal glucose production and secretion in the liver . Leaving hyperglycemia in diabetes is associated with high morbidity and mortality. Type 2 diabetes increases the risk of cardiovascular complications such as atherosclerosis, coronary heart disease, stroke, peripheral vascular disease, hypertension, kidney disease, neuropathy and retinopathy . Non-insulin dependent diabetes is also associated with cardiac hypertrophy, particularly left ventricular hypertrophy (Devereux, RB, Circulation, 101: 2271-2276 (2000)). Cardiac hypertrophy, such as left ventricular hypertrophy, is caused by chronic increases in blood pressure or circulation.
  • Left ventricular hypertrophy is characterized by a thickening of the left ventricular wall, including an increase in the left ventricular mass, an index expressed by the left ventricular mass per body surface area, that is, a numerical value exceeding 131 g / m 2 for males, In the case of women, left ventricular hypertrophy is defined by a numerical value exceeding 100 g / m 2 (Savage et al., The Framingham Study, Circulation, 75 (1Pt2): 26-33 (1987)).
  • Left ventricular hypertrophy has been implicated in increasing the incidence of cardiovascular diseases such as congestive heart failure, ischemic heart failure, circulatory and other deaths, sudden death and stroke. Therefore, regression of left ventricular hypertrophy is associated with a reduction in cardiovascular disease. It has been reported that patients with advanced left ventricular hypertrophy have a higher risk of falling into a serious situation than patients with regressed left ventricular hypertrophy. Current treatments for cardiac hypertrophy, including non-pharmacological techniques such as weight loss, sodium intake restriction and aerobic exercise, can reduce left ventricular mass (Gari, JK et al., American Journal of Genetic Cardiology, 6: 38-49 (1997)).
  • Metabolic syndrome is also characterized by insulin resistance with visceral fat accumulation, hyperinsulinemia, hyperglycemia, syndrome X, hypoHDLemia and hyperVLDLemia.
  • Type 2 diabetes includes PPAR agonists such as glitazone, biguanides, protein tyrosine kinase 1B inhibitors, dipeptidyl peptidase IV inhibitors, insulin, insulin mimetics, sulfonylureas, meglitinides, ⁇ -glucoside hydrolase inhibitors And a wide variety of therapeutic agents such as ⁇ -amylase inhibitors.
  • PPAR agonists such as glitazone, biguanides, protein tyrosine kinase 1B inhibitors, dipeptidyl peptidase IV inhibitors, insulin, insulin mimetics, sulfonylureas, meglitinides, ⁇ -glucoside hydrolase inhibitors And a wide variety of therapeutic agents such as ⁇ -amylase inhibitors.
  • Administration of sulfonylureas eg, tolbutamide and glipizide
  • meglitinide which stimulates pancreatic ⁇ -cells
  • ⁇ -Glucosidase inhibitors such as acarbose cause intestinal dysfunction.
  • Glitazone also known as thiazolidinedione (eg, 5-benzylthizolidine-2,4-dione)
  • thiazolidinedione eg, 5-benzylthizolidine-2,4-dione
  • PPAR peroxisome proliferator activated receptor
  • Newer PPAR agonists that are being developed for the treatment of type 2 diabetes and / or dyslipidemia are agonists of one or more of the PPAR ⁇ , ⁇ and ⁇ subtypes.
  • Abnormal glucose homeostasis (homeostasis) is also directly or indirectly associated with obesity, hypertension and lipid metabolism disorders. In addition, obesity promotes insulin resistance, and the resulting insulin resistance promotes weight gain. Therefore, therapeutic management of glucose homeostasis, dyslipidemia, obesity and hypertension is critical for clinical management and treatment of diabetes.
  • Obesity defined as having a weight 20% higher than ideal weight, is a major health concern in Western societies. It is estimated that one out of every three Americans is overweight or obese. Obesity occurs as a result of the energy balance becoming positive due to the calorie intake exceeding the energy consumption. (B. Staels et al., J. Biol. Chem. 270 (27), 15958 (1995); F. Lonquist et al., Nature Medicine 1 (9), 950 (1995)). Although some molecular factors that regulate food intake and body weight balance are still not fully understood, several genetic factors have been identified.
  • Obesity is also a metabolic disorder and cardiovascular disorders, such as cardiac hypertrophy, especially left ventricular hypertrophy, youth death and stroke mortality, severe increases in morbidity, myocardial infarction, congestive heart failure, coronary heart disease and sudden death And is related.
  • cardiac hypertrophy especially left ventricular hypertrophy, youth death and stroke mortality, severe increases in morbidity, myocardial infarction, congestive heart failure, coronary heart disease and sudden death And is related.
  • Visceral obesity is associated with coronary artery disease at a high risk rate, and is associated with hypertension, diabetes occurring in adulthood, and hyperlipidemia as the three main risk factors. Weight loss dramatically reduces these risks.
  • built-in obesity is associated with abnormal metabolic syndrome (syndrome X) such as impaired glucose tolerance, hyperinsulinemia, hypertriglyceridemia and decreased high density lipoprotein (HDL) and increased very low density lipoprotein (VLDL). It is closely related to other diseases (VLDL) that are related to (Montague et al., Diabetes, 2000, 49: 883-888). Treatments are encouraged for patients, such as obesity and obesity-related diabetes, to be reduced by increasing exercise to reduce dietary intake or increase energy expenditure. Maintaining weight loss of 5-10% of body weight can also improve obesity related diseases such as diabetes, left ventricular hypertrophy, osteoarthritis and cardiopulmonary dysfunction.
  • diabetes as used herein is insulin dependent diabetes (ie, also known as IDDM, type 1 diabetes) and non-insulin dependent diabetes (ie, also known as NIDDM, type 2 diabetes). Includes both.
  • IDDM insulin dependent diabetes
  • NIDDM non-insulin dependent diabetes
  • the compositions of the present invention are useful for the treatment of both Type 1 and Type 2 diabetes.
  • the composition is particularly useful for the treatment of type 2 diabetes.
  • the compositions of the present invention are also particularly useful for the treatment and / or prevention of gestational diabetes.
  • the compound or combination composition of the present invention is effective for treating diabetes.
  • One outcome of treatment is to reduce the elevated glucose concentration.
  • Another outcome of treatment is to reduce elevated insulin levels.
  • Another outcome of treatment is to reduce elevated blood triglyceride levels.
  • Another outcome of treatment is to reduce elevated LDL cholesterol levels.
  • Another outcome of treatment is that low levels of HDL cholesterol can be raised.
  • Another outcome of treatment is to increase insulin sensitivity.
  • Another outcome of treatment is to improve impaired glucose tolerance.
  • Another outcome of treatment is that insulin resistance can be reduced.
  • the compound or combination composition of the present invention is effective in preventing diabetes.
  • hypertension is not known for its cause, or it is known for essential hypertension and its cause that arise from one or more causes, such as changes in both the heart and blood vessels.
  • Including secondary hypertension causes of secondary hypertension include, but are not limited to obesity, and include causes caused by certain diseases such as kidney disease, hormonal ataxia and oral contraceptives, corticosteroids, and cyclosporine.
  • hypertension includes hypertension in which both systolic blood pressure and diastolic blood pressure are increased, and includes cases in which systolic blood pressure is 140 mmHg or higher even though diastolic blood pressure is less than 90 mmHg.
  • One outcome of treatment is to reduce elevated blood pressure.
  • a lipid metabolism disorder or lipid metabolism disorder is one or more lipids (eg cholesterol and triglycerides) and / or apolipoproteins (eg apolipoproteins A, B, C and E) and / or lipoproteins (eg lipids into the blood).
  • lipids eg cholesterol and triglycerides
  • apolipoproteins eg apolipoproteins A, B, C and E
  • lipoproteins eg lipids into the blood.
  • Hyperlipidemia is accompanied by abnormal elevation of lipids, LDL and VLDL cholesterol and / or triglycerides.
  • metabolic syndrome also known as Syndrome X
  • Syndrome X is defined in Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of Hol T A ES Ford et al., JAMA, vol. 287 (3), Jan. 16, 2002, pp 356-359).
  • a person is defined as having a metabolic disorder syndrome when having three or more symptoms of visceral obesity, hypertriglyceridemia, low HDL cholesterol, hypertension and fasting hyperglycemia. These criteria are defined in ATP-III.
  • a typical value for normal LVMI is 85 and a typical value for normal RWT is about 0.36.
  • the risk of progression to cardiovascular disease in patients with modified afferent left ventricle (LV) is intermediate between those with normal left ventricular structure and those with left ventricular hypertrophy.
  • One outcome of diabetes treatment with minimal hypertrophy or left ventricular hypertrophy is the ability to reduce ventricular mass. Another outcome of diabetes treatment performed with minimal cardiac hypertrophy or left ventricular hypertrophy is that the rate of increase in ventricular mass can be reduced. Another outcome of diabetes treatment performed with minimal cardiac hypertrophy or left ventricular hypertrophy is the ability to reduce left ventricular wall thickness. Another outcome of treating diabetes with minimal cardiac hypertrophy or left ventricular hypertrophy is that it can reduce the rate of increase in left ventricular wall thickness.
  • the term “obesity” refers to a condition in which there is an excess of body fat.
  • the definition of obesity is based on body mass index (BMI) (kg / m 2 ) calculated by dividing body weight by the square of height.
  • BMI body mass index
  • obesity refers to the health status of a healthy person with a BMI of 30 kg / m 2 or more or a person with at least one complication with a BMI of 27 kg / m 2 or more.
  • the risk associated with obesity arises from a lower BMI than in Westerners.
  • obesity is at least one obesity-induced or obese-related comorbidity that requires or may be ameliorated by weight loss and is 25 kg / m 2 or more This refers to the health status of persons with BMI.
  • those who are at risk of becoming obese are those who have a BMI of 23 kg / m 2 or more and less than 25 kg / m 2 .
  • the term “obesity” encompasses all obesity as defined above.
  • Comorbidities induced by or associated with obesity include, but are not limited to, diabetes, impaired glucose tolerance, insulin resistance syndrome, dyslipidemia, hypertension, hyperuricemia, gout, coronary artery disease, Myocardial infarction, angina pectoris, sleep apnea syndrome, pickwick syndrome, fatty liver, cerebral infarction, cerebral thrombosis, transient ischemic attack, orthopedic disease, osteoarthritis, low back pain, menstrual abnormalities and infertility Infections are included.
  • comorbidities include hypertension, hyperlipidemia, lipid abnormalities, impaired glucose tolerance, cardiovascular diseases, sleep apnea syndrome, diabetes and other obesity related conditions.
  • Treatment of obesity and obesity related diseases means administering the compound or mixture composition of the present invention to reduce or maintain the weight of obese patients.
  • One outcome of treatment is that the weight of an obese patient can begin to decrease relative to the weight of the patient prior to administration of the compound or mixed composition of the invention.
  • the outcome of other treatments is the ability to maintain a reduced weight as a result of diet, exercise or drug therapy.
  • the outcome of other treatments is that it can reduce the onset and / or severity of obesity-related diseases.
  • the outcome of treatment is a reduction in food intake and / or caloric intake. That is, a reduction in the total amount of food intake or a reduction in the intake of special food components such as carbohydrates or fats and / or inhibition of nutrient absorption and / or reduction in metabolic rate.
  • the outcome of treatment is a change in metabolic rate. That is, metabolic rate changes such as preventing metabolic rate reduction or increasing metabolic rate and / or minimizing metabolic resistance, usually resulting from weight loss.
  • Prevention of obesity and obesity-related diseases means administration of a compound or mixed composition of the present invention to reduce or maintain the weight of a person at risk of developing obesity.
  • One outcome of prevention is that the weight of a person at risk of developing obesity can begin to decrease compared to the weight of the patient prior to administration of the compound or mixed composition of the invention.
  • Another preventive outcome is the ability to maintain a reduced weight as a result of diet, exercise or drug therapy.
  • Another outcome of prevention is that the onset of obesity can be prevented if treatment is initiated before a person at risk of becoming obese presents with obesity.
  • Another preventive outcome is that the onset and / or severity of obesity-related diseases can be reduced if treatment is initiated before a person at risk of becoming obese exhibits obesity.
  • obesity-related diseases include arteriosclerosis, type 2 diabetes, polycystic ovary syndrome, cardiovascular disease, osteoarthritis, skin disease, hypertension, insulin resistance, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia And cholelithiasis, but are not limited thereto.
  • Atherosclerosis encompasses vascular diseases and conditions that are identified and understood by physicians' experience gained through the administration of drugs in the field.
  • Atherosclerosis, coronary heart disease (also known as coronary artery disease or ischemic heart failure), cerebrovascular disease and peripheral vasodilatory disease are all clinical manifestations of atherosclerosis and hence the term Included in “Atherosclerosis” and “Atherosclerotic Disease”.
  • Coronary heart disease events include CHD death, myocardial infarction (eg, heart attack) and revascularization procedures. Cerebrovascular disease events are meant to include ischemic or hemorrhagic strokes (also known as cerebrovascular accidents) and transient ischemic strokes. Intermittent claudication is a clinical symptom of peripheral vascular disease.
  • the term “atherosclerotic disease event” as used herein is meant to encompass coronary heart disease events, cerebrovascular disease events and intermittent claudication. A person who has previously suffered from one or more non-fatal atherosclerotic events means that he has the potential for recurrence of the event.
  • Circadian rhythm affects physiological parameters.
  • Physiological parameters include rest and activity, sleep and wake cycles, body temperature, hormone concentration rhythm, changes in general physiological functions, and the like. When these parameters shift in synchronicity with daily time courses, circadian rhythms that affect physiological function, ability to perform various tasks and emotional health are modulated.
  • the present invention is useful for the prevention or treatment of not only symptoms related to circadian rhythm, but also mental and physical disorders related to, for example, travel across time zones and shift work.
  • the present invention provides for the prevention or prevention of mammalian circadian rhythm disorders including mammalian syndromes, shift duty disorders, sleep phase regression syndrome, sleep phase progression syndrome and non-24 hour sleep-wake disorder.
  • a method of treatment is provided.
  • the present invention provides for re-synchronization (recovery to normal circadian rhythm, implying synchronization to the environmental light-dark cycle) time of patients who have abnormalities in the sleep-wake cycle. Provide a way to shorten.
  • the present invention provides a method for mitigating a traveler's jet-lag.
  • the purpose of this aspect is to assist in physiologically adapting the body to changes in sleep and eating patterns when crossing time zones many times.
  • a preferred embodiment is to provide a method for resetting a patient's body clock to the patient's current activity / sleep cycle. For example, it is effective when a shift worker changes working hours from night to day or from day to night.
  • the present invention provides a method for enhancing or improving sleep quality by increasing sleep efficiency and increasing sleep persistence. Furthermore, the present invention provides methods for the prevention and treatment of sleep disorders and sleep disturbances. The present invention further provides a pharmaceutical composition for enhancing or improving sleep quality and for increasing sleep efficiency and sleep sustainability.
  • the present invention may result from psychophysiological causes as a result of psychopathological disorders (especially related to anxiety), drug use and alcohol overdose (especially during withdrawal and abstinence), early childhood onset DIMS, nocturnal myoclonus It is useful for the treatment of sleep disorders, including sleep onset disorders and persistent sleep disorders ("DIMS”) arising from leg restlessness and nonspecific REM (eye movement) disorders found in the elderly.
  • DIMS persistent sleep disorders
  • the following results that occur on the patient's body brought about by the present invention may be related to the improvement of sleep quality.
  • Increase in value obtained by dividing patient's sleep time by time to try to sleep, sleep latency (time to fall asleep), decrease in wakefulness during sleep, completely after first sleep Decreased time to wake up, increased total sleep time, increased amount and rate of REM sleep, increased duration and occurrence of REM sleep, decreased REM sleep fragmentation, slow wave sleep (eg, stage 3 or 4)
  • Examples include an increase in the amount and ratio, an increase in the amount and ratio of stage 2 sleep, particularly a decrease in the number of wakefulnesses in the early morning, an improvement in consciousness / wakefulness in the daytime, and an increase in sleep sustainability.
  • Secondary outcomes provided by the present invention include enhanced cognitive function and increased memory retention. “Methods of enhancing sleep quality” include, but are not limited to, outcomes related to enhanced sleep quality as described above. means.
  • the present invention further includes insomnia, hypersomnia, sleep apnea syndrome, narcolepsy, nighttime myoclonus, REM sleep disturbance, jet-lag, shift worker sleep disturbance, dysomnias, night phobias, nighttime eating syndrome, Depression associated with sleep (abnormal sleep behavior), emotional / mood disorders, sleeplessness associated with dysfunction, sleepiness associated with dysfunction, sleep problems associated with sleep disorders associated with aging Useful for the prevention and treatment of sleep disorders and sleep disturbances. Sleep disturbances and sleep disturbances are generally difficult to initiate or sustain sleep, or it is difficult to obtain a restful or sufficient sleep.
  • certain drugs may cause a decrease in REM sleep as a side effect, and the present invention can also be used to correct these types of sleep disorders.
  • the present invention may also be effective in treating non-restorative sleep and fibromyalgia with muscle pain or apnea sleep associated with breathing disorders during sleep. It is clear that the present invention is not limited to sleep disturbances and sleep disturbances, but can be applied to a wide range of pathological conditions caused by a decline in sleep quality.
  • the combination of the compound of the present invention and the composition thereof or other agents using them is useful for the treatment and prevention of these pathological conditions.
  • the target mammal is preferably a human.
  • the present invention is applicable to young and old men and women, but may have greater applicability to older men and women. Furthermore, while the present invention is applied to improve the quality of sleep of healthy people, it can be particularly effective in improving the quality of sleep of people suffering from sleep disorders or sleep disturbances.
  • composition according to the present invention is also useful for the treatment, prevention or management of hypertension, hypertension related to obesity, hypertension related disorders, cardiac hypertrophy, left ventricular hypertrophy, and disorders such as metabolic disorders, obesity and obesity related disorders. It can be used in combination with other beneficial drugs. Such other drugs can be administered at the same time or sequentially in accordance with conventional methods and in the amounts and routes that are generally used. Where the composition of the invention is administered concurrently with one or more other drugs, it is preferably a pharmaceutical unit dosage form comprising such other drugs and the composition of the invention.
  • combination therapy also includes therapies in which a combination drug of the drug of the present invention and one or more other drugs is administered based on various overlapping regimens.
  • compositions according to the invention when combined with one or more other active ingredients, it is anticipated that the composition according to the invention and the other active ingredients may require a lower dosage compared to when they are taken alone. Is done. Accordingly, the pharmaceutical compositions of the present invention include compositions that contain one or more other active ingredients in addition to the compositions of the present invention.
  • compositions according to the present invention and as separate or identical drug compositions examples include, but are not limited to, the following.
  • Glitazones eg, ciglitazone, darglitazone, englitazone, isaglitazone (MCC-555), pioglitazone, rosiglitazone, troglitazone, BRL49653, CLX-09211, 5-BTZD, etc.
  • LG PPAR ⁇ agonists such as -100311
  • LY-300512 e.g., LY-300512
  • (viii) Candesartan, Eprosartan, Irbesartan, Losartan, Pratosartan, Tasosartan, Telmisartan, Valsartan, and Angiotensin II receptor antagonists such as EXP-3137, FI6828K, and RNH6270; ⁇ -adrenergic blockers, (x) alpha 1 blockers such as terazosin, urapidil, prazosin, bunazosin, trimazosin, doxazosin, naphthopidyl, indolamine, WHIP164, and XEN010, (xi) lofexidine, thiamenidine, moxonidine, rilmenidine, etc.
  • An anti-hypertensive agent such as (xii) an aldosterone inhibitor, and (d) (i) paroxetine, fluo 5HT (serotonin) transporter inhibitors such as cetin, fenfluramine, fluvoxamine, sertraline, and imipramine; (ii) NE (norepinephrine) transporter inhibitors such as GW320659, despyramine, talspram, and nomifensine; (iii) rimonabant ( Sanofisin Lab.), SR-147778 (Sanofisynthelab), BAY65-2520 (Bayer), and SLV319 (Solvay), and US Pat.
  • a CB-1 (cannabininoindo-1 receptor) antagonist / antagonist such as a compound disclosed in EP-658546, (iv) a ghrelin antagonist, such as the drug disclosed in WO01 / 87335, and WO02 / 08250, (V) Thioperamide, 3- (1H-imidazol-4-yl) propyl N- (4-pentenyl) carbamate, clobenepropit, iodophenpropit, imoproxyphan, GT2394 (Gliatec), and A331440, And the drugs disclosed in WO 02/15905, and O- [3- (1H-imidazol-4-yl) propanol] carbamates (Kiec-Konowicz, K.
  • NPY1 neuropeptide Y Y1
  • NPY1 neuropeptide Y Y1
  • NPY1 neuropeptide Y Y1
  • L-152,804 L-152,804, GW-569180A, GW-594884A, GW-587081X, GW-548118X, FR235, 208, FR-226928, FR240662, FR252384, 1229U91, GI-264879A, CGP71683A, LY-3778 LY366636, PD-160170, SR-120562A, SR-120919A, JCF-104, and H409 / 22, and U.S.
  • WO97 / 19682 WO97 / 20820, WO97 / 20821, WO97 / 20822, WO97 / 20823, WO98 / 27063, WO00 / 107409, WO00 / 185714, WO00 / 185730, WO00 / 64880, WO00 / 68197, WO00 / 69849, WO01 / 09120, WO01 / 14376, WO01 / 85714, WO01 / 85730, WO01 / 07409, WO01 / 02379, WO01 / 23388, WO01 / 33389, WO01 / 44201, WO01 / 62737, WO01 / 62738, WO01 / 09120, WO02 / 20488, WO02 / 22592, WO02 / 48152, WO02 / 49648 and WO02 / 094789
  • Leptin derivatives such as WO96 / 23513, WO96 / 23514, WO96 / 23515, WO96 / 23516, WO96 / 23517, WO96 / 23518, WO96 / 23519, and WO96 / 23520, (xii) nalmefene (Revex®), 3 -Methoxynaltrexone, naloxone, and naltrexone, and opioid antagonists such as the compounds disclosed in WO00 / 21509, (xiii) SB-334867-A, and WO01 / 96302, WO01 / 68609, WO02 / 51232, WO02 / 51838, And orexin antagonists such as the compounds disclosed in WO03 / 023561, (xiv) BRS3 (bombesin receptor subtype 3) agonist, (xv) AR-R15849, GI CCK-A (cholecy
  • GHS growth hormone secretagogue receptor
  • agonists such as those compounds disclosed in 2002/049196 and 2002/022637, and WO01 / 56592, and WO02 / 32888, (xix) BVT933, DPCA37215, IK264, PNU22394, WAY161503, R-1065, and YM348, and U.S. Pat.
  • 5HT2c (serotonin receptor such as the compounds disclosed in WO02 / 36596, WO02 / 48124, WO02 / 10169, WO01 / 66548, WO02 / 44152, WO02 / 51844, WO02 / 40456, and WO02 / 40457.
  • Serotonin reuptake inhibitors such as the compounds disclosed in US 6,365,633, and WO 01/27060, and WO 01/162341, (xxiv) GLP-1 (glucagon-like peptide 1) agonists, (xxv) topiramate (Topimax ( (Registered trademark)), (xxvi) phytofarm compound 57 (CP644, 673), (xxvii) ACC2 (acetyl-CoA carboxylase-2) inhibitor, (xxviii) AD9677 / TAK677 (Dainippon / Takeda), CL-316, 243, SB418790, BRL-37344, L-79568, BMS-196085, BRL-35135A, CGP12177A, BTA-243, GW427353, Trecadrine, Geneca D7114, and SR59119A, and US patent applications o.
  • GLP-1 glucagon-like peptide 1
  • topiramate Topicimax ( (Registered trademark)
  • Xxix DGAT1 diacylglycerol acyltransferase 1
  • a ⁇ 3 ⁇ -adrenergic receptor 3 agonist
  • US Pat. No. 5,705,515, US Pat. No. 5,451,677, and WO 01/74782, WO 02/32897 discloses the compounds disclosed in US Pat. No. 5,705,515, US Pat. No. 5,451,677, and WO 01/74782, WO 02/32897.
  • Inhibitors (xxx) DGAT2 (diacylglycerol acyltransferase 2) inhibitors, (xxxi) FAS (fatty acid synthase) inhibitors such as cerulenin and C75, (xxxii) theophylline, pentoxifylline, zaprinast, silidenafil, amrinone, milrinone PDE (phosphodiesterase) inhibitors such as, cilostamide, rolipram, and silomilast, (xxxiii) KB-2611 (KaroBioBMS), and WO02 / 15845 Thyroid hormone beta agonists such as the compounds disclosed in allowed application number JP2000025190, (xxxiv) phytanic acid, 4-[(E) -2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8 -Tetramethyl-2-naphthalenyl) -1-propenyl] benzoic acid (TTNPB),
  • acyl-estrogens such as oleoyl-estrone, (xxxvi) glucocorticoid antagonists, (xxxvii) BVT3498, BVT2733, and WO01 / 90091, WO01 / 90090, 11 ⁇ HSD-1 (11- ⁇ hydroxysteroid dehydrogenase type 1) inhibitors, such as the compounds disclosed in WO01 / 90092, (xxxviii) SCD-1 (stearoyl-CoA desaturase-1) inhibitors, (xxxix) ) Isoleucine thiazolidide, valine pyrrolizide, NVP-DPP728, LAF237, P93 / 01, TSL225, TMC-2A / 2B / 2C, FE999901, P9310 / K364, VIP01177, SDZ274-444, and WO03 / 004498, WO03 / 0044
  • a lipase inhibitor such as: (xxxxi) a fatty acid transport inhibitor, (xxxii) a dicarboxylate transport inhibitor, (xxxiii) a glucose transport inhibitor, (xxxiv) a phosphate transport inhibitor, (xxxv) melanotan II Or melanocortin agonists, such as those compounds described in WO 99/64002 and WO 00/746799, (xxxvi) melanin-concentrating hormone antagonists, (xxxvii) galanin antagonists, (xxxviii) CCK agonists, (xxxix) corticotropin-release Hormone agonists, and (xxx x) phosphodiesterase -3B (PDE3B) inhibitors such as anti-obesity agents such as.
  • PDE3B phosphodiesterase -3B
  • the combination includes not only one other active substance but also two or more other active substances in combination with the composition of the present invention.
  • combinations of the compositions of the present invention with one, two or more activators selected from lipid-reducing drugs and antihypertensive drugs are many examples.
  • a combination of the composition of the present invention with one, two or more activators selected from lipid-reducing drugs and anti-diabetic drugs is beneficial for the treatment, management or prevention of metabolic disorders.
  • a composition comprising an antiobesity agent and an antihypertensive agent exhibits a synergistic effect in the treatment, management or prevention of metabolic disorders.
  • the alkylaminopyridine derivative according to the present invention represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a strong NPY antagonistic action, and various diseases involving NPY such as hypertension, Cardiovascular diseases such as kidney disease, heart disease, vasospasm, such as hypertension, arteriosclerosis, kidney disease, heart disease, vasospasm, such as bulimia, depression, epilepsy, anxiety, alcohol It is useful for the treatment and / or prevention of central diseases such as addiction and dementia such as obesity, diabetes, metabolic diseases such as hormonal abnormalities or glaucoma. Furthermore, the alkylaminopyridine derivative according to the present invention is more useful as a pharmaceutical because it has a lower affinity for hERG than existing aminopyridine derivatives.
  • Formulation Example 1 20.0 g of the compound of Example 1, 417 g of lactose, 80 g of crystalline cellulose and 80 g of partially pregelatinized starch were mixed using a V-type mixer, and then 3.0 g of magnesium stearate was added and mixed. The mixed powder is tableted according to a conventional method to obtain 3000 tablets each having a diameter of 7.0 mm and a weight of 150 mg.
  • Example 2 Content per tablet (150mg) 5.0 mg of the compound of Example 1 Lactose 104.25mg Crystalline cellulose 20.0mg Partially pregelatinized starch 20.0mg Magnesium stearate 0.75mg Formulation Example 2 After dissolving 10.8 g of hydroxypropylcellulose and 2.1 g of polyethylene glycol of 6000 kg in 172.5 g of purified water, 2.1 g of titanium dioxide is dispersed to prepare a coating solution. A coating liquid is spray-coated on 2500 tablets of Formulation Example 1 prepared separately using Hicoater Mini to obtain a film-coated tablet having a weight of 155 mg.
  • the thin layer chromatograph of the reference example and the example is Silicagel 60F as a plate. 254 (Merck), the amine-based thin layer chromatograph used PLC05 NH (FUJI Silysia) as a plate, and a UV detector as a detection method.
  • silica gel for column Wakogel TM C-300 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was used, and a FLASH cartridge, KP-SIL or KP-NH (Biotage Japan), Purif-pack SI or Purif-pack NH (Mortex) was used as a packed silica gel column.
  • the NMR spectrum was measured using JNM-AL series FT NMR400 (JEOL), and the mass spectrum was measured using Quattro II (Micromass). The meanings of the abbreviations in the following examples are shown below.
  • i-Bu Isobutyl group n-Bu: n-butyl group t-Bu: t-butyl group Me: methyl group Et: ethyl group Ph: phenyl group i-Pr: isopropyl group n-Pr: n-propyl group CDCl 3 : Deuterated chloroform CD 3 OD: Heavy methanol DMSO-d 6 : Heavy dimethyl sulfoxide The meanings of the abbreviations in the nuclear magnetic resonance spectrum are shown below.
  • Reference Example 1-6 4,4-Difluoro-3-hydroxy-1-piperidinecarboxylic acid tert-butyl ester 12.6 g of di-tert-butyl dicarbonate and 14.0 g of 10% palladium carbon were suspended in 20.0 mL of tert-butanol, and 3- (benzyloxy) -4,4-difluoro obtained in Reference Example 1-5 was obtained. A solution prepared by dissolving 14.0 g of -1-piperidinecarboxylic acid benzyl ester in 20.0 mL of tert-butanol was added and stirred.
  • reaction solution was returned to room temperature and poured into an ice bath, 5N aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was extracted with chloroform under basic conditions. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. Insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. 4N Hydrochloric acid-ethyl acetate was added to the residue, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 30 min. The resulting solid was collected by filtration and washed with ethyl acetate to give 11.5 g of the title compound as a pale white solid. mass: 204 (M + 1) + .
  • Reference Example 1-13 [(4,5-Dimethyl-1,3-oxazol-2-yl) methyl] phosphonic acid diethyl ester
  • reaction solution was allowed to cool to room temperature and then concentrated under reduced pressure.
  • a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the resulting residue, and the mixture was extracted with chloroform.
  • the organic layer was dried over magnesium sulfate, the insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Reference Example 1-17 5-ethyl-4-methyl-1,3-oxazole-2-thiol Using 2-amino-3-pentanone hydrochloride instead of 2-aminocyclohexanone hydrochloride, the same method as in Reference Example 1-16, a method analogous thereto, or a combination of these and conventional methods gives the title compound Got. mass: 144 (M + 1) + .
  • Reference Example 1-20 5-ethyl-1-methyl-1H-1,2,4-triazole-3-thiol hydrochloride 81.0 g of N- (tert-butyl) -2-methyl-2-propynylhydrazinecarbothioamide obtained in Reference Example 1-19 was dissolved in 150 mL of concentrated hydrochloric acid and stirred at 100 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was washed with diethyl ether to give the title compound (55.0 g) as a white solid.
  • Reference Example 1-21 1,5-Dimethyl-1H-1,2,4-triazole-3-thiol hydrochloride
  • the title compound was obtained by using acetyl chloride in place of propionic acid chloride in the same manner as in Reference Example 1-18 to Reference Example 1-20, a method analogous thereto or a combination thereof with a conventional method.
  • Reference Example 1-22 5-Cyclopropyl-1-methyl-1H-1,2,4-triazole-3-thiol hydrochloride
  • the title compound was obtained by the same method as Reference Example 1-18-Reference Example 1-20, a method analogous thereto, or a combination thereof with a conventional method. Obtained. mass: 156 (M + 1) + .
  • Reference Example 1-23 1,4,5-trimethyl-1H-imidazole-2-thiol 723 mg of N-methylthiourea was dissolved in 0.75 mL of ethanol, 880 mg of acetoin was added, and the mixture was stirred in a microwave reactor at 180 ° C.
  • reaction solution was cooled to ⁇ 78 ° C., 1.48 mL of chloromethyl methyl ether was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes and then at room temperature overnight.
  • the reaction solution was diluted with 70.0 mL of hexane, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Reference Example 1-28 (2-Hydroxy-3-methoxy-1-methylpropyl) carbamic acid tert-butyl ester 1.00 g of tributyl (methoxymethyl) stannane obtained in Reference Example 1-26 is dissolved in 10.0 mL of tetrahydrofuran, and 1.06 mL of a 2.64 M n-butyllithium-hexane solution is added dropwise at ⁇ 78 ° C. Stir at warm for 30 minutes.
  • Reference Example 1-29 (3-Methoxy-1-methyl-2-oxopropyl) carbamic acid tert-butyl ester 160 mg of (2-hydroxy-3-methoxy-1-methylpropyl) carbamic acid tert-butyl ester obtained in Reference Example 1-28 was dissolved in 10.0 mL of dimethyl sulfoxide, and 0.41 mL of triethylamine was added. Then, 348 mg of sulfur trioxide pyridine complex was added and stirred at room temperature for 2 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Reference Example 1-34 1,5-dimethyl-1H-pyrazole-3-thiol 3,3'-dithiobis (1,5-dimethyl-1H-pyrazole) obtained in Reference Example 1-33 492 mg was dissolved in 10.0 mL of tetrahydrofuran, 19.3 mL of a 1M aqueous sodium hydrosulfite solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. The reaction mixture was extracted with chloroform, washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. Insoluble matter was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 240 mg of a crude product of the title compound as a brown solid. mass: 129 (M + 1) + .
  • Reference Example 2-2 4- (Benzyloxy) -2,6-pyridinedicarboxylic acid diethyl ester 4.48 kg of 4-hydroxy-2,6-pyridinedicarboxylic acid diethyl ester obtained in Reference Example 2-1 was dissolved in 20.0 L of N, N-dimethylformamide, 2.01 kg of potassium carbonate and 1. 73 L was added and stirred at room temperature for 4 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Reference Example 2-8 ⁇ 4- (Benzyloxy) -6-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) methyl] -2-pyridinyl ⁇ carbamic acid tert-butyl ester 1.0-kg of 4- (benzyloxy) -6-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) methyl] -2-pyridinecarboxylic acid obtained in Reference Example 2-7, 620 mL of triethylamine and tert-butanol 80 L was dissolved in 8.20 L of dioxane, 610 mL of diphenylphosphoryl azide was slowly added at 80 ° C., and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour.
  • Reference Example 2-11 ⁇ 4- (4-morpholinyl) -6-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) methyl] -2-pyridinyl ⁇ carbamic acid tert-butyl ester 2-[(tert-Butoxycarbonyl) amino] -6-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) methyl] -4-pyridinyl trifluoromethanesulfonate 1.02 g obtained in Reference Example 2-10 was added to dimethyl sulfoxide. It melt
  • the compound of Reference Example 2-12 to Reference Example 2-13 was prepared by using the corresponding amine instead of morpholine and using the same method as Reference Example 2-11, a method analogous thereto, or a combination of these and conventional methods.
  • Reference Example 2-12 [6-[(Tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) methyl] -4- (4-thiomorpholinyl) -2-pyridinyl] carbamic acid tert-butyl ester
  • the title compound was obtained by using thiomorpholine instead of morpholine in the same manner as in Reference Example 2-11, a method analogous thereto, or a combination of these with conventional methods.
  • Reference Example 2-29 (4- (4-thiomorpholinyl) -6- ⁇ [(1,4,5-trimethyl-1H-imidazol-2-yl) thio] methyl ⁇ -2-pyridinyl) carbamic acid tert-butyl ester Using 1,4,5-trimethyl-1H-imidazole-2-thiol obtained in Reference Example 1-23 instead of 4,5-dimethyl-2-mercapto-1,3-thiazole, Reference Example 2- 18--The title compound was obtained by the same method as in Reference Example 2-20, a method analogous thereto or a combination thereof with a conventional method. mass: 450 (M + 1) + .
  • Reference Example 2-41 (4- (4,4-Difluoro-1-piperidinyl) -6- ⁇ [(1,5-dimethyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl) thio] methyl ⁇ -2-pyridinyl) ( 2,2,2-trifluoroethyl) carbamic acid tert-butyl ester Using 1,5-dimethyl-1H-1,2,4-triazole-3-thiol hydrochloride obtained in Reference Example 1-21, the same method as Reference Example 2-18-Reference Example 2-20, The title compound was obtained by a method according to this or by combining these with a conventional method. mass: 537 (M + 1) + .
  • Reference Example 2-42 (4- (4,4-Difluoro-1-piperidinyl) -6- ⁇ [(5-ethyl-1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl) thio] methyl ⁇ -2-pyridinyl ) (2,2,2-trifluoroethyl) carbamic acid tert-butyl ester Similar to Reference Example 2-18 to Reference Example 2-20 using 5-ethyl-1-methyl-1H-1,2,4-triazole-3-thiol hydrochloride obtained in Reference Example 1-20 The title compound was obtained by a method, a method analogous thereto, or a combination thereof with a conventional method. mass: 551 (M + 1) + .
  • Reference Example 2-43 (5-Cyclopropyl-1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl) thio] methyl ⁇ -4- (4,4-difluoro-1-piperidinyl) -2-pyridinyl] (2, 2,2-trifluoroethyl) carbamic acid tert-butyl ester Same as Reference Example 2-18 and Reference Example 2-20 using 5-cyclopropyl-1-methyl-1H-1,2,4-triazole-3-thiol hydrochloride obtained in Reference Example 1-22 The title compound was obtained by combining the above method, a method analogous thereto, or a combination thereof with a conventional method. mass: 563 (M + 1) + .
  • Reference Example 2-45 (4- (4,4-Difluoro-1-piperidinyl) -6- ⁇ [(1,5-dimethyl-1H-pyrazol-3-yl) thio] methyl ⁇ -2-pyridinyl) (2,2,2- Trifluoroethyl) carbamic acid tert-butyl ester Using 1,5-dimethyl-1H-pyrazole-3-thiol obtained in Reference Example 1-34, a method similar to Reference Example 2-18 to Reference Example 2-20, a method analogous thereto, or The title compound was obtained by combining with a conventional method. mass: 536 (M + 1) + .
  • Example 2-46- give the compound of Reference Example 2-48.
  • Reference Example 2-46 [6- ⁇ [(4,5-Dimethyl-1,3-thiazol-2-yl) thio] methyl ⁇ -4- (3-oxa-8-azabicyclo [3,2,1] oct-8-yl) -2-Pyridinyl] (2,2,2-trifluoroethyl) carbamic acid tert-butyl ester
  • 4,5-dimethyl-2-mercapto-1,3-thiazole the same method as Reference Example 2-18 to Reference Example 2-20, a method analogous thereto, or a combination of these and conventional methods
  • the title compound was obtained.
  • Reference Example 2-57 4- (2-Chloro-6- ⁇ [(4,5-dimethyl-1,3-oxazol-2-yl) thio] methyl ⁇ -4-pyridinyl) morpholine 735 mg of 6- ⁇ [(4,5-dimethyl-1,3-oxazol-2-yl) thio] methyl ⁇ -4- (4-morpholinyl) -2-pyridinamine obtained in Reference Example 2-56 was added to 5N Suspended in 4.50 mL of an aqueous hydrochloric acid solution at ⁇ 5 ° C., 317 mg of sodium nitrite dissolved in 4.50 mL of water was added while maintaining ⁇ 5 ° C., and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour.
  • Reference Example 2-65 ⁇ 4- (4,4-Difluoro-1-piperidinyl) -6- [2- (4,5-dimethyl-1,3-oxazol-2-yl) -1-hydroxyethyl] -2-pyridinyl ⁇ (2 , 2,2-Trifluoroethyl) carbamic acid tert-butyl ester ⁇ 4- (4,4-Difluoro-1-piperidinyl) -6-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) methyl] -2-pyridinyl ⁇ (2,2, 2-trifluoroethyl) carbamic acid tert-butyl ester and 2,4,5-trimethyl-1,3-oxazole were used in the same manner as Reference Example 2-62 to Reference Example 2-64, and the same The title compound was obtained by the method or a combination of these with conventional methods.
  • Example 20 ⁇ 4- (4,4-Difluoro-1-piperidinyl) -6- [2- (4,5-dimethyl-1,3-oxazol-2-yl) -1-hydroxy obtained in Reference Example 2-65 [Ethyl] -2-pyridinyl ⁇ (2,2,2-trifluoroethyl) carbamic acid Instead of tert-butyl ester, the same method as in Example 19 or a method analogous thereto or The compounds of Example 20 to Example 24 were obtained by combining these and conventional methods.
  • Example 20
  • Example 26 [6- ⁇ [(4,5-Dimethyl-1,3-oxazol-2-yl) thio] methyl ⁇ -4- (3-oxa-8-azabicyclo [3,2] obtained in Reference Example 2-21 , 1] oct-8-yl) -2-pyridinyl] carbamic acid Instead of tert-butyl ester, using the corresponding Boc protector, the same method as in Example 25, a method analogous thereto, or these and conventional methods Were combined to give the compounds of Example 26 to Example 34.
  • Example 26
  • Example 35 The compound [6- ⁇ [(4,5-dimethyl-1,3-oxazol-2-yl) thio] methyl ⁇ -4- (3-oxa-8-azabicyclo [3,3] obtained in Reference Example 2-21 2,1] oct-8-yl) -2-pyridinyl] carbamic acid using the corresponding Boc protector instead of tert-butyl ester and using the corresponding alkyl bromide instead of bromoacetonitrile.
  • the compounds of Example 35 to Example 38 were obtained by the same method, a method analogous thereto, or a combination of these and a conventional method.
  • Example 39 The compound [6- ⁇ [(4,5-dimethyl-1,3-oxazol-2-yl) thio] methyl ⁇ -4- (3-oxa-8-azabicyclo [3,3] obtained in Reference Example 2-21 2,1] oct-8-yl) -2-pyridinyl] carbamic acid instead of tert-butyl ester, using the corresponding Boc protector, trifluoromethanesulfonic acid 2,2,2-trifluoroethyl instead of bromoacetonitrile
  • the compounds of Example 39 and Example 40 were obtained by using the same method as in Example 25, a method analogous thereto, or a combination of these with conventional methods.
  • Example 39 The compounds of Example 39 and Example 40 were obtained by using the same method as in Example 25, a method analogous thereto, or a combination of these with conventional methods.
  • Example 39 The compounds of Example 39 and Example 40 were obtained by using the same method as in Example 25, a method analogous thereto, or a combination of these with conventional
  • Example 41 The compound [6- ⁇ [(4,5-dimethyl-1,3-oxazol-2-yl) thio] methyl ⁇ -4- (3-oxa-8-azabicyclo [3,3] obtained in Reference Example 2-21 2,1] oct-8-yl) -2-pyridinyl] carbamic acid using the corresponding Boc protector instead of tert-butyl ester and using 2-methoxyethyl p-toluenesulfonic acid instead of bromoacetonitrile,
  • the compound of Example 41 and Example 42 was obtained by the method similar to Example 25, the method according to this, or combining these and a conventional method.
  • Example 41 The compound of Example 41 and Example 42 was obtained by the method similar to Example 25, the method according to this, or combining these and a conventional method.
  • a saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. Insoluble matter was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in 1.00 mL of trifluoroacetic acid and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in chloroform, washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 44 to Example 46 were obtained by the same method as Example 43, a method analogous thereto, or a combination of these and conventional methods.
  • Example 44
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in chloroform and washed with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution.
  • the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, the insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by NH silica gel thin layer chromatography (ethyl acetate) to give the title compound (8.00 mg) as a colorless oil.
  • Example 51 6- (chloromethyl) -4- (1,1-dioxido-4-thiomorpholinyl) -N- (2,2,2-trifluoroethyl) -2-pyridinamine obtained in Reference Example 2-61 Using the corresponding pyrazole derivative or oxazole derivative instead of 4,5-dimethyl-2-mercaptothiazole, the same method as in Example 50, a method analogous thereto, or a combination thereof with a conventional method The compounds of Example 51 and Example 52 were obtained.
  • Example 51 6- (chloromethyl) -4- (1,1-dioxido-4-thiomorpholinyl) -N- (2,2,2-trifluoroethyl) -2-pyridinamine obtained in Reference Example 2-61 Using the corresponding pyrazole derivative or oxazole derivative instead of 4,5-dimethyl-2-mercaptothiazole, the same method as in Example 50, a method analogous thereto, or a combination thereof with a conventional method The compounds of
  • reaction mixture was returned to room temperature, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the alkylaminopyridine derivative of the present invention represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a strong NPY antagonistic action
  • various diseases involving NPY such as hypertension, arteriosclerosis, etc.
  • Central diseases such as obesity, diabetes, hormone abnormalities, etc.
  • cardiovascular diseases such as hypertension, kidney disease, heart disease, vasospasm, such as bulimia, depression, epilepsy, anxiety, alcoholism, dementia It is useful for the treatment and / or prevention of metabolic diseases or glaucoma.

Abstract

本発明は、神経ペプチドＹ受容体拮拮抗作用を有することから、高血圧、動脈硬化症、過食症、肥満症等の治療に有用な式（Ⅰ）： ［式（Ⅰ）中、Ｒ１は、水素原子、シアノ基等を示し、Ｒは、式（Ⅱ）で表される基を示し、Ｘ１は、炭素数１乃至４の低級アルキレン基等を示し、Ｘ２は、低級アルキレン基等を示し、Ｈｅｔは、窒素原子を少なくとも１つ有し、かつ、それ以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなるヘテロ原子を１又は２有する５員の芳香族複素環を示す］で表される化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。

Description

アルキルアミノピリジン誘導体
本発明は、アルキルアミノピリジン誘導体を有効成分として含有する神経ペプチドＹ受容体拮抗剤に関する。さらに、新規なアルキルアミノピリジン誘導体に関する。
　神経ペプチドＹ（以下ＮＰＹと称す）は３６アミノ酸からなるペプチドであり、１９８２年、立元等によりブタ脳より初めて単離された（例えば、非特許文献１参照）。ＮＰＹは中枢神経系及び末梢神経系に広く分布し、神経系における最も多量に存在するペプチドの一つとして、生体において多様な機能を司っている。すなわち、ＮＰＹは中枢においては食欲促進物質として働くとともに、各種ホルモンの分泌又は神経系の作用を介して脂肪蓄積を顕著に促進する。ＮＰＹの脳室内連続投与はこれらの作用に基づき、肥満及びインスリン抵抗性を誘発することが知られている。また、感情の制御や中枢自律神経系の機能等にも関係している。更に、末梢では、ＮＰＹは交感神経終末にノルエピネフリンと共存し、交感神経系の緊張性と関係している。ＮＰＹの末梢投与は血管収縮を引き起こし、またノルエピネフリンを初めとする他の血管収縮物質の作用を増強することが知られている（例えば、非特許文献２、３、４及び５参照）。ＮＰＹの機能は中枢又は末梢神経系に存在するＮＰＹ受容体と結合することにより発現される。したがって、ＮＰＹのＮＰＹ受容体との結合を阻害すれば、ＮＰＹの作用発現を阻止することができる。その結果、ＮＰＹのＮＰＹ受容体結合に拮抗する物質はＮＰＹが関与する各種の疾患、例えば高血圧、動脈硬化症、腎臓病、心疾患、血管攣縮等の循環器系疾患、例えば過食症、うつ病、てんかん、不安症、アルコール依存症、痴呆等の中枢性疾患、例えば肥満症、糖尿病、ホルモン異常等の代謝性疾患又は緑内障等の予防又は治療における有用性が期待できる（例えば、非特許文献６参照）。
また、ＮＰＹの近縁誘導体がＮＰＹ受容体に結合し、ＮＰＹの活性に拮抗することが述べられている（例えば、特許文献１、２及び非特許文献７参照）。
また、最近、ある種のペプチドがＮＰＹのＮＰＹ受容体との結合を阻害することが明らかとなった（特許文献３及び４参照）。
　しかしながら、これらのペプチド性化合物は医薬として開発するには大きな問題点を抱えている。即ち、これら高分子量のペプチド類は、一般に生体内での安定性が悪く、また持続性も短い。
更に、これら化合物は、通常、経口吸収性や脳内移行性は殆ど期待できない化合物群である。
　一方、ある種の非ペプチド性化合物がＮＰＹのＮＰＹ受容体との結合を阻害し、ＮＰＹの活性に拮抗することが明らかとなった（例えば、特許文献５及び６参照）。
　しかしながら、これらの非ペプチド性ＮＰＹ拮抗剤は構造的に本発明化合物とは全く異なっており、本発明に何ら示唆を与えるものではない。
　本発明に係るアルキルアミノピリジン誘導体に関連する化合物としては、例えば、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
で表される化合物が、特許文献７に開示されている。
　しかしながら、特許文献７に開示されている化合物は、ピリジン環に結合するメチルアミノ基には、メトキシ基で置換されたフェニル基が結合しているが、本発明に係る化合物のメチルアミノ基に結合しているのは、トリフルオロメチル基等であって、置換されたフェニル基を有してはいない。
　また、例えば、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 で表される化合物が、特許文献８に開示されているが、上記化合物は、ニトロフェノキシメチル基を有しているが、本発明に係る化合物は、ニトロフェノキシメチル基を有してはおらず、さらに、上記化合物は、メチルアミノ基のメチル基上に置換基を有してはいない。また、特許文献８に開示されている化合物は、ＮＰＹ　Ｙ５　アンタゴニストに関するものであって、該化合物がＮＰＹ　Ｙ１　アンタゴニスト活性を有するとの記載はなく、これを示唆する記載もない。
欧州特許３５５７９４号 デンマーク特許３８１１１９３号 ＷＯ９４／００４８６号公報 特開平６－１１６２８４号 特開平６－２９３７９４号公報 ドイツ特許ＤＥ４３０１４５２－Ａ１号公報 ＷＯ９７／３４８７３号公報 ＷＯ９８／４０３５６号公報 ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、２９６巻、６５９頁（１９８２年） インターナショナル・ジャーナル・オブ・オベシティー（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｂｅｓｉｔｙ）、１９巻、５１７頁（１９９５年） エンドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、１３３巻、１７５３頁（１９９３年） ブリティシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｂｒｉｔｉｓｈ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、９５巻、４１９頁（１９８８年） フロンティアーズ・イン・ニューロエンドクリノロジー（Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ　ｉｎ　Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、２７巻、３０８頁（２００６年） トレンド・イン・ファーマコロジカル・サイエンス（Ｔｒｅｎｄｓ　ｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、１５巻、１５３頁（１９９４年） ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、３７巻、８１１頁（１９９４年）
　本発明の目的は、ＮＰＹ拮抗作用を有する新規な化合物を提供することにある。
　本発明者らは、鋭意検討を行った結果、新規アルキルアミノピリジン化合物を見出し、本発明を完成した。すなわち、本発明は、
　式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 ［式中、
Ｒ１は、水素原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアミノ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルファニル基、低級アルコキシ基及びヒドロキシ基からなる群より選択される基を示し、
Ｒは、式（ＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 （式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＳＯ２を示すか、又は式（ＩＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 （式中、Ｒ２及びＲ３は同一又は異なって水素原子又はハロゲン原子を示し、ｐは０又は１の整数を示す）で表される基を示し、また、式（ＩＩ）で表される基は、メチレン鎖又はエチレン鎖によって架橋していてもよい）で表される基を示し、
該Ｒは、フェニル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ基及びハロゲン原子からなる群より選択される基で置換されていてもよく、
Ｘ１は、炭素数１乃至４の低級アルキレン基（該低級アルキレン基は、同一又は異なる１若しくは２の低級アルキル基で置換されていてもよく、同一又は異なる２つの低級アルキル基が、該低級アルキレン基中の同一炭素原子に結合している場合には、これらが一緒になって３乃至７員の脂肪族環を形成していてもよく、また、Ｒ１が低級アルコキシカルボニルアミノ基である場合には、該低級アルコキシカルボニルアミノ基を構成する窒素原子とＸ１とが一緒になって、５又は６員の含窒素脂肪族環を形成していてもよい）を示し、
Ｘ２は、炭素数２乃至６の低級アルキレン基（該低級アルキレン基を構成する炭素原子の一つが、酸素原子又は硫黄原子で置き換わっていてもよく、また、該低級アルキレン基は、ヒドロキシ基で置換されていてもよい）を示し、
Ｈｅｔは、窒素原子を少なくとも１つ有し、かつ、それ以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなるヘテロ原子を１又は２有する５員の芳香族複素環を示し、
該Ｈｅｔは、低級アルキル基（該低級アルキル基は、ハロゲン原子又は低級アルコキシ基で置換されていてもよい）又はシクロアルキル基で同一又は異なって、１又は２置換されているか、或いは、該Ｈｅｔ基が２個のアルキル基で置換されている場合には、２個のアルキル基が一緒になって、５乃至７員のシクロアルキル基を形成していてもよい］で表される化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
　本発明に係る化合物（Ｉ）は、ＮＰＹ拮抗作用を有しているため、ＮＰＹが関与する各種の疾患、例えば高血圧、動脈硬化症、腎臓病、心疾患、血管攣縮等の循環器系疾患、例えば過食症、うつ病、てんかん、不安症、アルコール依存症、痴呆等の中枢性疾患、例えば肥満症、糖尿病、ホルモン異常等の代謝性疾患又は緑内障等の治療及び／又は予防に有用である。
　また、本発明に係る化合物（Ｉ）は、既存のアミノピリジン誘導体に比して、ヒトＥＲＧ（ｈＥＲＧとも称される）に対してより親和性が低いため、医薬としてより有用である。
　以下に本明細書において用いられる用語の意味について説明し、本発明に係る化合物について更に詳細に説明する。
　「低級アルキル基」とは、炭素数１乃至６の直鎖又は分岐を有するアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、イソアミル基、ネオペンチル基、イソペンチル基、１，１－ジメチルプロピル基、１－メチルブチル基、２－メチルブチル基、１，２－ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２，３－ジメチルブチル基、３，３－ジメチルブチル基、１－エチルブチル基、２－エチルブチル基、１，２，２－トリメチルプロピル基、１－エチル－２－メチルプロピル基等が挙げられる。
　「低級アルコキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が前記低級アルキル基で置換された基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基等が挙げられる。
　「ハロゲン原子」とは、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
　「アルコキシカルボニル基」とは、前記低級アルコキシ基とカルボニル基とが結合した基を意味し、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基等が挙げられる。
　「低級アルキルスルホニル基」とは、前記低級アルキル基とスルホニル基とが結合した基を意味し、例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基等が挙げられる。
　「低級アルキルスルファニル基」とは、前記低級アルキル基とスルファニル基とが結合した基を意味し、例えば、メチルスルファニル基、エチルスルファニル基、プロピルスルファニル基、イソプロピルスルファニル基等が挙げられる。
　「アルコキシカルボニルアミノ基」とは、前記アルコキシカルボニル基とアミノ基とが結合した基を意味し、例えば、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、プロポキシカルボニルアミノ基等が挙げられる。
　「シクロアルキル基」とは、炭素数３乃至８員のシクロアルキル基を意味し、該シクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基を意味する。
　本発明に係る式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 ［式中、各記号は前記に同じ］で表される化合物について、更に具体的に開示するために、式（Ｉ）において用いられる各種記号について、具体例を挙げて説明する。
　Ｒ１は、水素原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアミノ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルファニル基、低級アルコキシ基及びヒドロキシ基からなる群より選択される基を意味する。
　Ｒ１としては、シアノ基、トリフルオロメチル基、アルコキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基又は低級アルコキシ基が好ましい。
　Ｒは、式（ＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 で表される基を意味する。
　Ｘは、Ｏ、Ｓ若しくはＳＯ２を示すか、又は又は式（ＩＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 （式中、Ｒ２及びＲ３は同一又は異なって水素原子又はハロゲン原子を示し、ｐは０又は１の整数を示す）で表される基を示し、また、式（ＩＩ）で表される基は、メチレン鎖又はエチレン鎖によって架橋していてもよい）で表される基を示す。
　メチレン鎖又はエチレン鎖によって架橋された式（ＩＩ）で表される基としては、エチレン鎖で架橋された基が好ましい。
　また、Ｒは、フェニル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ基及びハロゲン原子からなる群より選択される基を同一又は異なって、１乃至３有していてもよく、該フェニル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ基又はハロゲン原子のうち、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ基又はハロゲン原子が好ましい。
　以上より、Ｒで表される基としては、例えば、式（ＩＩ－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 からなる群より選択される基が好ましく、例えば、式（ＩＩ－２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
からなる群より選択される基がより好ましい。
　Ｘ１は、炭素数１乃至４の低級アルキレン基を示す。
　Ｘ１の低級アルキレン基としては、例えば、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基，テトラメチレン基等が挙げられ、これらのうち、メチレン基又はエチレン基が好ましく、メチレン基がより好ましい。
　該低級アルキレン基は、同一又は異なる１若しくは２の低級アルキル基で置換されていてもよい。同一又は異なる２つの低級アルキル基が、該低級アルキレン基中の同一炭素原子に結合している場合には、これらが一緒になって３乃至７員の脂肪族環を形成していてもよい。
　また、Ｘ１は、Ｒ１が低級アルコキシカルボニルアミノ基である場合には、該低級アルコキシカルボニルアミノ基を構成する窒素原子とＸ１中の炭素原子とが一緒になって、５又は６員の含窒素脂肪族環を形成していてもよい。
　Ｒ１が低級アルコキシカルボニルアミノ基である場合に、該低級アルコキシカルボニルアミノ基を構成する窒素原子とＸ１中の炭素原子とが一緒になって５又は６員の含窒素脂肪族環を形成する場合の、－Ｘ１－Ｒ１としては、例えば、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
で表される基等が挙げられる。
　Ｘ２は、炭素数２乃至６の低級アルキレン基（該低級アルキレン基を構成する炭素原子の一つが、酸素原子又は硫黄原子で置き換わっていてもよく、また、該低級アルキレン基は、ヒドロキシ基で置換されていてもよい）を示す。
　Ｘ２としては、ヒドロキシ基で置換されていてもよい炭素数２又は３の低級アルキレン基か、又は低級アルキレン基を構成する炭素原子の一つが、硫黄原子で置き換わった炭素数１又は２の低級アルキレン基が好ましい。
　Ｘ２としては、例えば、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－Ｓ－ＣＨ２－又は－ＣＨ２－ＣＨ（ＯＨ）－が好ましい。
　Ｈｅｔは、窒素原子を少なくとも１つ有し、かつ、それ以外に、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を１又は２有する５員の芳香族複素環を示す。
　当該Ｈｅｔは、低級アルキル基（該低級アルキル基は、ハロゲン原子又は低級アルコキシ基で置換されていてもよい）又はシクロアルキル基で同一又は異なって、１乃至２置換されているか、或いは、該Ｈｅｔが２個の低級アルキル基で置換されている場合には、これらの２個の低級アルキル基が一緒になって、５乃至７員のシクロアルキル基を形成していてもよい。
　Ｈｅｔの５員の芳香族複素環としては、例えば、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、トリアゾリル基等が挙げられる。
　以上より、Ｈｅｔとしては、例えば、
４，５－ジメチル－１，３－チアゾール－２－イル基、４，５－ジメチル－１，３－オキサゾール－２－イル基、１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル基、１，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル基、５－エチル－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル基、１，２－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル基、５－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル基、４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル基、５－エチル－４－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル基、１，４，５－トリメチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル基、５－エチル－４－メチル－１，３－チアジアゾール－２－イル基、５－メトキシメチル－４－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル基、１－フルオロメチル－５－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル基、１－エチル－５－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル基、
１－シクロプロピル－５－メチル－１Ｈ－トリアゾール－３－イル基等が挙げられる。
　以上で説明したＲ、Ｒ１、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｈｅｔ及びｍの好ましい態様は、いずれを組み合わせてもよい。
　式（Ｉ）で表される化合物としては、具体的には、例えば、
｛［６－｛［（４，５－ジメチル－１，３－チアゾール－２－イル）チオ］メチル｝－４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３，２，１］オクタ－８－イル）－２－ピリジニル］アミノ｝アセトニトリル、
６－｛［（４，５－ジメチル－１，３－オキサゾール－２－イル）チオ］メチル｝－４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３，２，１］オクタ－８－イル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２－ピリジンアミン、
６－｛［（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）チオ］メチル｝－４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３，２，１］オクタ－８－イル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２－ピリジンアミン、
６－｛［（４，５－ジメチル－１，３－チアゾール－２－イル）チオ］メチル｝－４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３，２，１］オクタ－８－イル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２－ピリジンアミン、
４－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－６－｛［（１，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）チオ］メチル｝－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２－ピリジンアミン、
４－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－６－｛［（５－エチル－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）チオ］メチル｝－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２－ピリジンアミン、
４－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－６－｛［（１，２－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チオール］メチル｝－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２－ピリジンアミン、
６－｛［（５－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）チオ］メチル｝－４－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２－ピリジンアミン、
４－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－６－｛［（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）チオ］メチル｝－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２－ピリジンアミン、
［（４－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－６－｛［（１，２－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チオ］メチル｝－２－ピリジニル）アミノ］酢酸　エチルエステル、
６－｛［（４，５－ジメチル－１，３－オキサゾール－２－イル）チオ］メチル｝－４－（１，１－ジオキシド－４－チオモルホリニル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２－ピリジンアミン、
４－（１，１－ジオキシド－４－チオモルホリニル）－６－［（４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イルチオ）メチル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２－ピリジンアミン、
４－（１－アゼパニル）－６－｛［（１，２－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チオ］メチル｝－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２－ピリジンアミン、
６－［２－（５－エチル－４－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）エチル］－Ｎ－（２－メトキシエチル）－４－（３－メチル－４－モルホリニル）－２－ピリジンアミン、
６－［２－（５－エチル－４－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）エチル］－Ｎ－（２－メトキシエチル）－４－（２－メチル－４－モルホリニル）－２－ピリジンアミン、
１－｛２－［２－（５－エチル－４－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）エチル］－６－［（２－メトキシエチル）アミノ］－４－ピリジニル－４，４－ジフルオロ－ピペリジノール、
４－（４，４－ジフルオロ－３－メトキシ－１－ピペリジニル）－６－［２－（５－エチル－４－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）エチル］－Ｎ－（２－メトキシエチル）－２－ピリジンアミン、
４－（８－アザビシクロ［３，２，１］オクタ－８－イル）－６－［２－（５－エチル－４－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）エチル］－Ｎ－（２－メトキシエチル）－２－ピリジンアミン、
１－｛４－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－６－［（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－２－ピリジニル｝－２－（４，５－ジメチル－１，３－オキサゾール－２－イル）エタノール、
１－｛４－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－６－［（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－２－ピリジニル｝－２－（５－エチル－４－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）エタノール、
２－（５－エチル－４－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）－１－｛４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３，２，１］オクタ－８－イル）－６－［（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－２－ピリジニル｝エタノール、
２－（４，５－ジメチル－１，３－チアゾール－２－イル）－１－｛４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３，２，１］オクタ－８－イル）－６－［（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－２－ピリジニル｝エタノール、
２－（５－エチル－４－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）－１－｛４－（４－モルホリニル）－６－［（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－２－ピリジニル｝エタノール、
２－（４，５－ジメチル－１，３－オキサゾール－２－イル）－１－｛４－（４－チオモルホリニル）－６－［（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－２－ピリジニル｝エタノール、
｛［６－｛［（４，５－ジメチル－１，３－オキサゾール－２－イル）チオ］メチル｝－４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３，２，１］オクタ－８－イル）－２－ピリジニル］アミノ｝アセトニトリル、
（｛４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３，２，１］オクタ－８－イル）－６－［（４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イルチオ）メチル］－２－ピリジニル｝アミノ）アセトニトリル、
｛［６－［２－（５－エチル－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル）エチル］－４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３，２，１］オクタ－８－イル）－２－ピリジニル］アミノ｝アセトニトリル、
［（４－（４－モルホリニル）－６－｛［（１，４，５－トリメチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）チオ］メチル｝－２－ピリジニル）アミノ］アセトニトリル、
｛［６－｛［（４，５－ジメチル－１，３－チアゾール－２－イル）チオ］メチル｝－４－（４－モルホリニル）－２－ピリジニル］アミノ｝アセトニトリル、
｛［６－｛［（４，５－ジメチル－１，３－オキサゾール－２－イル）チオ］メチル｝－４－（４－モルホリニル）－２－ピリジニル］アミノ｝アセトニトリル、
｛［６－｛［（５－エチル－４－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）チオ］メチル｝－４－（４－モルホリニル）－２－ピリジニル］アミノ｝アセトニトリル、
（｛４－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－６－［２－（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル］－２－ピリジニル｝アミノ）アセトニトリル、
（｛４－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－６－［２－（４，５－ジメチル－１，３－オキサゾール－２－イル）エチル］－２－ピリジニル｝アミノ）アセトニトリル、
［（４－（４－チオモルホリニル）－６－｛［（１，４，５－トリメチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）チオ］メチル｝－２－ピリジニル）アミノ］アセトニトリル、
２－｛［６－［２－（５－エチル－４－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）エチル］－４－（４－モルホリニル）－２－ピペリジニル］アミノ｝プロパンニトリル、
３－｛［６－［２－（５－エチル－４－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）エチル］－４－（４－モルホリニル）－２－ピリジニル］アミノ｝プロパンニトリル、
６－｛［（４，５－ジメチル－１，３－オキサゾール－２－イル）チオ］メチル｝－Ｎ－（３－メトキシプロピル）－４－（４－モルホリニル）－２－ピリジンアミン、
｛［６－｛［（４，５－ジメチル－１，３－チアゾール－２－イル）チオ］メチル｝－４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３，２，１］オクタ－８－イル）－２－ピリジニル］アミノ｝酢酸　メチルエステル、
４－（４－モルホリニル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６－｛［（１，４，５－トリメチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）チオ］メチル｝－２－ピリジンアミン、
６－｛［（４，５－ジメチル－１，３－オキサゾール－２－イル）チオ］メチル｝－４－（４－モルホリニル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２－ピリジンアミン、
６－｛［（１，２－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チオ］メチル｝－Ｎ－（２－メトキシエチル）－４－（４－モルホリニル）－２－ピリジンアミン、
Ｎ－（２－メトキシエチル）－６－（｛［５－（メトキシメチル）－４－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル］チオ｝メチル）－４－（４－モルホリニル）－２－ピリジンアミン、
４－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－６－（｛［１－（フルオロメチル）－５－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］チオ｝メチル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２－ピリジンアミン、
４－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－６－｛［（１－エチル－５－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）チオ］メチル｝－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２－ピリジンアミン、
６－｛［（１，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）チオ］メチル｝－４－（４－チオモルホリニル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２－ピリジンアミン、
６－｛［（１，２－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チオ］メチル｝－４－（４－チオモルホリニル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２－ピリジンアミン、
６－｛［（１－シクロプロピル－５－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）チオ］メチル｝－４－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２－ピリジンアミン、
４－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－６－｛［（４，５－ジメチル－１，３－オキサゾール－２－イル）チオ］メチル｝－Ｎ－［２－（メチルスルホニル）エチル］－２－ピリジンアミン、
６－｛［（４，５－ジメチル－１，３－オキサゾール－２－イル）チオ］メチル｝－Ｎ－［２－（メチルスルホニル）エチル］－４－（４－チオモルホリニル）－２－ピリジンアミン、
６－｛［（４，５－ジメチル－１，３－チアゾール－２－イル）チオ］メチル｝－４－（１，１－ジオキシド－４－チオモルホリニル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２－ピリジンアミン、
６－｛［（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）チオ］メチル｝－４－（１，１－ジオキシド－４－チオモルホリニル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２－ピリジンアミン、
４－（１，１－ジオキシド－４－チオモルホリニル）－６－｛［（５－エチル－４－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）チオ］メチル｝－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２－ピリジンアミン、
Ｎ－シクロプロピル－６－｛［（４，５－ジメチル－１，３－オキサゾール－２－イル）チオ］メチル｝－４－（４－モルホリニル）－２－ピリジンアミン、
２－｛［６－｛［（５－エチル－４－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）チオ］メチル｝－４－（４－モルホリニル）－２－ピリジニル］アミノ｝エタノール、
３－（｛［６－｛［（４，５－ジメチル－１，３－オキサゾール－２－イル）チオ］メチル｝－４－（４－モルホリニル）－２－ピリジニル］アミノ｝メチル）－１－ピペリジンカルボン酸　メチルエステル、
６－［２－（５－エチル－４－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）エチル］－Ｎ－［（メチルチオ）メチル］－４－（４－モルホリニル）－２－ピリジンアミン、
２－｛［６－｛［（４，５－ジメチル－１，３－オキサゾール－２－イル）チオ］メチル｝－４－（４－モルホリニル）－２－ピリジニル］アミノ｝－２－メチルプロパンニトリル等が挙げられる。
　また、式（Ｉ）で表される化合物のうち、
｛［６－｛［（４，５－ジメチル－１，３－チアゾール－２－イル）チオ］メチル｝－４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３，２，１］オクタ－８－イル）－２－ピリジニル］アミノ｝アセトニトリル、
４－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－６－｛［（１，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）チオ］メチル｝－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２－ピリジンアミン、
４－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－６－｛［（５－エチル－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）チオ］メチル｝－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２－ピリジンアミン、
４－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－６－｛［（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）チオ］メチル｝－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２－ピリジンアミン、
６－｛［（４，５－ジメチル－１，３－オキサゾール－２－イル）チオ］メチル｝－４－（１，１－ジオキシド－４－チオモルホリニル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２－ピリジンアミン、
１－｛４－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－６－［（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－２－ピリジニル｝－２－（４，５－ジメチル－１，３－オキサゾール－２－イル）エタノール、
２－（５－エチル－４－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）－１－｛４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３，２，１］オクタ－８－イル）－６－［（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－２－ピリジニル｝エタノール、
２－（５－エチル－４－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）－１－｛４－（４－モルホリニル）－６－［（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－２－ピリジニル｝エタノール、｛［６－｛［（４，５－ジメチル－１，３－オキサゾール－２－イル）チオ］メチル｝－４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３，２，１］オクタ－８－イル）－２－ピリジニル］アミノ｝アセトニトリル、
（｛４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３，２，１］オクタ－８－イル）－６－［（４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イルチオ）メチル］－２－ピリジニル｝アミノ）アセトニトリル、
｛［６－｛［（４，５－ジメチル－１，３－チアゾール－２－イル）チオ］メチル｝－４－（４－モルホリニル）－２－ピリジニル］アミノ｝アセトニトリル、
｛［６－｛［（４，５－ジメチル－１，３－オキサゾール－２－イル）チオ］メチル｝－４－（４－モルホリニル）－２－ピリジニル］アミノ｝アセトニトリル、
（｛４－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－６－［２－（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル］－２－ピリジニル｝アミノ）アセトニトリル、
４－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－６－（｛［１－（フルオロメチル）－５－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］チオ｝メチル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２－ピリジンアミン、
４－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－６－｛［（１－エチル－５－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）チオ］メチル｝－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２－ピリジンアミン、
６－｛［（１，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）チオ］メチル｝－４－（４－チオモルホリニル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２－ピリジンアミン、
６－｛［（１－シクロプロピル－５－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）チオ］メチル｝－４－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２－ピリジンアミン、
６－｛［（４，５－ジメチル－１，３－チアゾール－２－イル）チオ］メチル｝－４－（１，１－ジオキシド－４－チオモルホリニル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２－ピリジンアミン、若しくは
２－｛［６－｛［（４，５－ジメチル－１，３－オキサゾール－２－イル）チオ］メチル｝－４－（４－モルホリニル）－２－ピリジニル］アミノ｝－２－メチルプロパンニトリル又はこれらの薬学的に許容される塩が好ましい。
次に、本発明に係る化合物の製造方法について説明する。本発明に係る化合物は、以下に示す方法、参考例又は実施例に記載の方法により製造することができる。ただし、本発明化合物の製造方法は、これら反応例に限定されるものではない。
本発明に係る化合物（Ｉ）は、例えば、以下の方法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
［式中、Ｐｒｏ１はアミノ基の保護基を示し、Ｌ１は脱離基を示し、他の記号は前記に同じ］
（工程１）
　本工程は、塩基の存在下、化合物（１）と化合物（２）とを反応させることにより、化合物（３）を製造する方法である。
　本工程において用いられる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ｎ－ブチルリチウム、カリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムメトキシド等が挙げられる。
　該塩基の量は、化合物（１）１当量に対して、通常１．０乃至５．０当量、好ましくは、１．０乃至２．０当量である。
　用いられる化合物（２）の量は、化合物（１）１当量に対して、通常１．０乃至５．０当量、好ましくは、１．０乃至２．０当量である。
　化合物（２）中のＬ１としては、ハロゲン原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基等が挙げられる。
　また、化合物（２）の代わりに、化合物（２－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
［式中、ｐは０乃至２の整数を示し、他の記号は前記に同じ］で表される化合物を用いてもよい。
　化合物（２－１）で表される化合物としては、メチルビニルスルホン等が挙げられる。
反応温度は、通常０℃乃至１００℃であり、好ましくは、０℃乃至室温である。
反応時間は、通常１０分間乃至４８時間であり、好ましくは、１０分間乃至２４時間である。
　用いられる反応溶媒は、本反応に支障をきたすものでなければ、いかなるものを用いてもよいが、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦと略すこともある）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦと略すこともある）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡと略すこともある）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯと略すこともある）、ジメトキシエタン（ＤＭＥと略すこともある）、クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル等が挙げられる。
　このようにして得られる化合物（３）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（工程２）
　本工程は、前記工程１で得られた化合物（３）の有するアミノ基の保護基Ｐｒｏ１を除去することにより、本発明に係る化合物（Ｉ）を製造する方法である。
　本工程における反応は、文献（例えば、プロテクティブ　グループス　イン　オーガニック　シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ著、第２版、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社、１９９１年等）に記載の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができ、例えば、アミノ基の保護基Ｐｒｏ１として、Ｂｏｃ基を用いる場合には、トリフルオロ酢酸を用いることにより、Ｂｏｃ基を除去することができる。
　このようにして得られる化合物（Ｉ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
また、本発明に係る化合物（Ｉ－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
（式中、ｍは、１又は２の整数を示し、他の記号は前記に同じ）は、例えば、以下の方法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
［式中、Ｌ２は、脱離基を示し、Ｐｒｏ２は、アミノ基の保護基を示し、他の記号は前記に同じ］
（工程３）
　本工程は、塩基の存在下、化合物（３－１）と化合物（４）又はその塩とを反応させることにより、化合物（５）を製造する方法である。
　Ｌ２としては、例えば、ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基、ｐ－ニトロベンゼンスルホニルオキシ基等が挙げられる。
　本工程において用いられる塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸リチウム、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、水素化ナトリウム等が挙げられる。
　該塩基の量は、化合物（３－１）１当量に対して、通常１．０乃至５．０当量、好ましくは、１．０乃至２．０当量である。
　本工程において用いられる化合物（４）としては、例えば、４，５－ジメチル－２－メルカプトチアゾール、４，５－ジメチル－オキサゾール－２－チオール、４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－チオール、５－エチル－４－メチル－１，３－オキサゾール－２－チオール、５－エチル－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－チオール　塩酸塩、１，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－チオール　塩酸塩、５－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－チオール、１，４，５－トリメチル－１Ｈ－イミダゾール－２－チオール、１，２－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－４－チオール　塩酸塩、５－メトキシメチル－４－メチル－１，３－オキサゾール－２－チオール、１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－チオール等が挙げられる。
　化合物（４）の量は、化合物（３－１）１当量に対して、通常１．０乃至５．０当量、好ましくは、１．０　乃至２．０当量である。
　反応温度は、通常０℃乃至１００℃であり、好ましくは、０℃乃至室温である。
　反応時間は、通常１０分間乃至４８時間であり、好ましくは、１０分間乃至２４時間である。
　本工程において用いられる溶媒は、反応に支障のないものであれば、いかなるものを用いてもよいが、例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ジメトキシエタン、クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル等が挙げられる。
このようにして得られる化合物（５）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（工程４）
　本工程は、化合物（５）の有するアミノ基の保護基Ｐｒｏ２を除去することにより、本発明に係る化合物（Ｉ－１）を製造する方法である。
　Ｐｒｏ２としては、前記Ｐｒｏ１と同様の基が挙げられ、例えば、Ｂｏｃ基等が挙げられる。
　本工程における反応は、文献（例えば、プロテクティブ　グループス　イン　オーガニック　シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ著、第２版、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社、１９９１年等）に記載の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
　このようにして得られる化合物（Ｉ－１）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
また、本発明に係る化合物（Ｉ－２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
［式中、各記号は前記に同じ］で表される化合物は、例えば、以下の方法によって製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
［式中、Ｐｒｏ３は、アミノ基の保護基を示し、他の記号は前記に同じ］
（工程５）
　本工程は、塩基の存在下、化合物（６）と化合物（７）とを反応させることにより、化合物（８）を製造する方法である。
　本工程において用いられる塩基としては、例えば、リチウムジイソプロピルアミド（以下、ＬＤＡと略すこともある）、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、ｎ－ブチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム等が挙げられる。
　また、ＬＤＡは、ｎ－ブチルリチウム及びジイソプロピルアミンから、用時調製することもできる。
　該塩基の量は、化合物（６）１当量に対して、通常１．０乃至３．０当量、好ましくは１．０乃至２．０当量である。
　本工程において用いられる化合物（７）としては、例えば、２，４，５－トリメチルオキサゾール、２，４－ジメチル－５－エチルオキサゾール、２，４，５－トリメチルチアゾール等が挙げられる。
　化合物（７）の量は、化合物（６）１当量に対して、通常１．０乃至３．０当量、好ましくは１．０乃至２．０当量である。
　反応温度は、通常－７８℃乃至室温、好ましくは－７８℃乃至０℃である。
　反応時間は、通常１０分間乃至４８時間であり、好ましくは、１０分間乃至２４時間である。
　本工程において用いられる溶媒は、反応に支障のないものであれば、いかなるものを用いてもよいが、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＥ、クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、トルエン等が挙げられる。
　このようにして得られる化合物（８）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（工程６）
　本工程は、化合物（８）の有するアミノ基の保護基Ｐｒｏ３を除去することにより、本発明に係る化合物（Ｉ－２）を製造する方法である。
　Ｐｒｏ３としては、前記Ｐｒｏ１又はＰｒｏ２と同様の基が挙げられ、例えば、Ｂｏｃ基等が挙げられる。
本工程における反応は、文献（例えば、プロテクティブ　グループス　イン　オーガニック　シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ著、第２版、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社、１９９１年等）に記載の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
　このようにして得られる化合物（Ｉ－２）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
　また、本発明に係る化合物（Ｉ－３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
は、例えば、以下の方法によって製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
［式中、Ｐｒｏ４は、アミノ基の保護基を示し、Ｒ２は、低級アルキル基を示し、Ｌ３は、脱離基を示し、他の記号は前記に同じ］
（工程７）
　本工程は、塩基の存在下、化合物（９）と化合物（１０）とを反応させることにより、化合物（１１）を製造する方法である。
　本工程において用いられる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、ｎ－ブチルリチウム、ＬＤＡ等が挙げられる。
　用いられる塩基の量は、化合物（９）１当量に対して、通常１．０乃至３．０当量、好ましくは、１．０乃至２．０当量である。
　本工程において用いられる化合物（１０）としては、例えば、［（５－エチル－４－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）メチル］ホスホン酸　ジエチルエステル、［（５－エチル－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル）メチル］ホスホン酸　ジエチルエステル、[（４，５－ジメチル－１，３－オキサゾール－２－イル）メチル]ホスホン酸　ジエチルエステル、［（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル］ホスホン酸ジメチルエステル等が挙げられる。
　用いられる化合物（１０）の量は、化合物（９）１当量に対して、通常１．０乃至５．０当量、好ましくは、１．０乃至２．０当量である。
　反応温度は、通常０℃乃至５０℃、好ましくは０℃乃至室温である。
　反応時間は、通常１０分間乃至４８時間であり、好ましくは、１０分間乃至２４時間である。
　本工程において用いられる溶媒は、反応に支障のないものであれば、いかなるものを用いてもよいが、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ、ＤＭＥ、クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル等が挙げられる。
　このようにして得られる化合物（１１）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（工程８）
　本工程は、化合物（１１）を還元することにより、化合物（１２）を製造する方法である。
　本工程における反応は、水素雰囲気下、パラジウム触媒を用いることにより行われる。
　用いられるパラジウム触媒としては、例えば、パラジウム炭素、水素化パラジウム等が挙げられる。
用いられるパラジウム触媒の量は、化合物（１１）１当量に対して、通常０．１乃至０．５当量、好ましくは、０．１乃至０．２当量である。
　反応温度は、通常０℃乃至５０℃度、好ましくは、０℃乃至室温である。
　反応時間は、通常２時間乃至７２時間であり、好ましくは、２時間乃至２４時間である。
　本工程において用いられる溶媒は、反応に支障のないものであれば、いかなるものを用いてもよいが、例えば、ＴＨＦ、メタノール、エタノール、酢酸エチル等が挙げられる。このようにして得られる化合物（１２）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（工程９）
　本工程は、塩基の存在下、化合物（１２）と化合物（１３）とを反応させることにより、化合物（１４）を製造する方法である。
本工程における反応は、前記工程１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
本工程において用いられる化合物（１３）は、工程１で用いられる化合物（２）と同様の化合物又はその塩である。
このようにして得られる化合物（１４）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（工程１０）
　本工程は、化合物（１４）の有するアミノ基の保護基Ｐｒｏ４を除去することにより、本発明に係る化合物（Ｉ－３）を製造する方法である。本工程における反応は、文献（例えば、プロテクティブ　グループス　イン　オーガニック　シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ著、第２版、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社、１９９１年等）に記載の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせて行うことができる。
このようにして得られる化合物（Ｉ－３）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
　また、本発明に係る化合物（Ｉ－３）は、例えば、以下の方法によっても製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
［式中、Ｐｒｏ５はフェノール性ＯＨの保護基を示し、Ｐｒｏ６はアミノ基の保護基を示し、ＯＬ４は脱離基を示し、他の記号は、前記に同じ］
（工程１１）
　本工程は、塩基の存在下、化合物（１５）と化合物（１０）とを反応させることにより、化合物（１６）を製造する方法である。
　本工程における反応は、前記工程７と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
　保護基Ｐｒｏ５としては、文献（例えば、プロテクティブ　グループス　イン　オーガニック　シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ著、第２版、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社、１９９１年等）に記載の保護基が挙げられ、例えば、ベンジル基等が挙げられる。
　このようにして得られる化合物（１６）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（工程１２）
　本工程は、化合物（１６）を還元することにより、化合物（１７）を製造する方法である。
　本工程における反応は、前記工程８と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
　このようにして得られる化合物（１７）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（工程１３）
　本工程は、化合物（１７）の有する保護基Ｐｒｏ５を除去することにより、化合物（１８）を製造する方法である。
　本工程における反応は、前記文献（例えば、プロテクティブ　グループス　イン　オーガニック　シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ著、第２版、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社、１９９１年等）に記載の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせて行うことができる。
　例えば、Ｐｒｏ５がベンジル基である場合には、メタノール中、１０％パラジウム炭素及びシクロヘキセンを用いて、室温乃至１００℃で、１０分間乃至１０時間反応することにより、化合物（１８）を製造することができる。
　このようにして得られる化合物（１８）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（工程１４）
　本工程は、塩基の存在下、化合物（１８）と化合物（１９）とを反応させることにより、化合物（２０）を製造する方法である。
　本工程において用いられる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。
　用いられる塩基の量は、化合物（１８）１当量に対して、通常１．０乃至５．０当量、好ましくは、１．０乃至２．０当量である。
　用いられる化合物（１９）の量は、化合物（１８）１当量に対して、通常１．０乃至５．０当量、好ましくは、１．０乃至２．０当量である。
　化合物（１９）としては、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、ｐ－トルエンスルホン酸無水物等が挙げられる。
また、化合物（１９）の代わりに、Ｌ４Ｃｌを用いてもよく、Ｌ４Ｃｌとしては、例えば、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド、ｐ－トルエンスルホニルクロリド、ｐ－ニトロベンゼンスルホニルクロリド等が挙げられる。
　反応温度は、通常０℃乃至５０℃、好ましくは０℃乃至室温である。
　反応時間は、通常１０分間乃至４８時間であり、好ましくは、１０分間乃至２４時間である。
　本工程において用いられる溶媒は、反応に支障のないものであれば、いかなるものを用いてもよいが、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ、ＤＭＥ、クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル等が挙げられる。
　このようにして得られる化合物（２０）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（工程１５）
　本工程は、パラジウム触媒、ホスフィン配位子及び塩基の存在下、化合物（２０）と化合物（２１）とを反応させることにより、化合物（２２）を製造する方法である。
　本工程において用いられるパラジウム触媒としては、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）等が挙げられる。
　用いられるパラジウム触媒の量は、化合物（２０）１当量に対して、通常０．１乃至１．０当量、好ましくは、０．１乃至０．５当量である。
　本工程において用いられるホスフィン配位子としては、例えば、２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）ビフェニル、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルザンテン、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル等が挙げられる。　
　用いられるホスフィン配位子の量は、化合物（２０）１当量に対して、通常０．１乃至２．０当量、好ましくは、０．１乃至０．５当量である。
　本工程において用いられる塩基としては、例えば、リン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ｔｅｒｔ－ブトキシカリウム、ｔｅｒｔ－ブトキシナトウム等が挙げられる。
　用いられる塩基の量は、化合物（２０）１当量に対して、通常１．０乃至５．０当量、好ましくは、１．０乃至３．０当量である。
用いられる化合物（２１）の量は、化合物（２０）１当量に対して、通常１．０乃至５．０当量、好ましくは、１．０乃至２．０当量である。
化合物（２１）ＲＨは、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 で表される基を示し、前記記載のＲの窒素原子に水素原子が結合した化合物である。
　反応温度は、通常０℃乃至１００℃、好ましくは５０℃乃至１００℃である。
　反応時間は、通常１０分間乃至４８時間であり、好ましくは、１０分間乃至２４時間である。
　本工程において用いられる溶媒は、反応に支障のないものであれば、いかなるものを用いてもよいが、例えば、エチレングリコールジメチルエーテル、１，４－ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、トルエン等が挙げられる。
　このようにして得られる化合物（２２）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（工程１６）
　本工程は、化合物（２２）の有するアミノ基の保護基Ｐｒｏ６を除去することにより、本発明に係る化合物（Ｉ－３）を製造する方法である。
　本工程における反応は、文献（例えば、プロテクティブ　グループス　イン　オーガニック　シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ著、第２版、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社、１９９１年等）に記載の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせて行うことができる。
　このようにして得られる化合物（Ｉ－３）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
　また、本発明に係る式（Ｉ－４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
［式中、Ｒ３は、低級アルキル基を示し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 は、低級アルコキシカルボニルアミノ基（－ＮＣ（Ｏ）ＯＲ３）を構成する窒素原子とＸ１中の炭素原子とが一緒になって形成する５又は６員の含窒素脂肪族環を示し、他の記号は前記に同じ］で表される化合物は、例えば、以下の方法によって製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
［式中、Ｐｒｏ７はアミノ基の保護基を示し、他の記号は前記に同じ］
（工程１７）
　本工程は、還元剤の存在下、化合物（２３）と化合物（２４）とを反応させることにより、化合物（２５）を製造する方法である。
　用いられる化合物（２４）の量は、化合物（２３）１当量に対して、通常１．０乃至５．０当量、好ましくは、１．０乃至２．０当量である。
　用いられる還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられ、これらのうち、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等が好ましい。
　用いられる還元剤の量は、化合物（２３）１当量に対して、通常１．０乃至５．０当量、好ましくは１．０至３．０当量である。
　また、反応系中に、酢酸や塩化亜鉛等の添加物を加えてもよい。
本工程において用いられる反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、クロロホルム、塩化メチレン、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン等が挙げられ、これらのうち、ＴＨＦが好ましい。
　反応温度は、通常０℃乃至１００℃であり、好ましくは、０℃乃至５０℃である。
　反応時間は、通常１０分間乃至４８時間であり、好ましくは、１０分間乃至２４時間である。
　このようにして得られる化合物（２５）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（工程１８）
　本工程は、化合物（２５）の有するアミノ基の保護基Ｐｒｏ７を除去することにより、化合物（２６）を製造する方法である。
　Ｐｒｏ７としては、Ｂｏｃ基等が挙げられる。
　本工程における反応は、文献（例えば、プロテクティブ　グループス　イン　オーガニック　シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ著、第２版、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社、１９９１年等）に記載の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
　このようにして得られる化合物（２６）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（工程１９）
　本工程は、塩基の存在下、化合物（２６）と化合物（２７）とを反応させることにより、本発明に係る化合物（Ｉ－４）を製造する方法である。
　本工程において用いられる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等が挙げられ、これらのうち、炭酸カリウム等が好ましい。
用いられる塩基の量は、化合物（２６）１当量に対して、通常１．０乃至５．０当量、好ましくは、１．０乃至３．０当量である。
　Ｈａｌとしては、塩素原子等が挙げられる。
　用いられる化合物（２７）の量は、化合物（２６）１当量に対して、通常１．０乃至３．０当量、好ましくは１．０乃至２．０当量である。
本工程において用いられる反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＥ、クロロホルム、塩化メチレン、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン等が挙げられ、これらのうち、ＴＨＦが好ましい。
反応温度は、通常０℃乃至１００℃であり、好ましくは、０℃乃至５０℃である。
　反応時間は、通常１０分間乃至４８時間であり、好ましくは、１０分間乃至２４時間である。
　このようにして得られる化合物（Ｉ－４）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
　また、前記化合物（５）に包含される化合物（５－１）は、例えば、以下の方法によっても製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
［式中、Ｐｒｏ８は、ヒドロキシ基の保護基を示し、Ｒ４は、低級アルキル基を示し、Ｈａｌはハロゲン原子を示し、他の記号は前記に同じ］
（工程２０）
　本工程は、塩基の存在下、化合物（２８）と化合物（２１）とを反応させることにより、化合物（２９）を製造する方法である。
　化合物（２８）中のヒドロキシ基の保護基Ｐｒｏ８は、文献（例えば、プロテクティブ　グループス　イン　オーガニック　シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ著、第２版、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社、１９９１年等）に記載されている保護基や当業者が通常用いるヒドロキシ基の保護基を挙げることができ、具体的には、例えば、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基等が挙げられる。
　Ｌ５としては、メタンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基、ｐ－トルエンスルホニル基、ｐ－ニトロベンゼンスルホニル基等が挙げられる。
　また、Ｒ４としては、エチル基又はメチル基が好ましい。
　本工程において用いられる塩基としては、例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸リチウム、トリメチルアミン、ピリジン等が挙げられる。
　用いられる塩基の量は、化合物（２８）１当量に対して、通常１．０乃至５．０当量、好ましくは、１．０乃至２．０当量である。
　用いられる化合物（２１）の量は、化合物（２８）１当量に対して、通常１．０乃至１０．０当量、好ましくは、１．０乃至５．０当量である。
　反応温度は、通常室温乃至１５０℃、好ましくは、室温乃至１００℃である。
　反応時間は、通常１時間乃至４８時間であり、好ましくは、１時間乃至２４時間である。
　また、反応系中に、モレキュラーシーブス等の添加物を加えてもよい。
　本工程において用いられる溶媒は、反応に支障のないものであれば、いかなるものを用いてもよいが、例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ、トルエン、クロロホルム、ＤＭＡ、ＤＭＥ等が挙げられる。
　このようにして得られる化合物（２９）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（工程２１）
　本工程は、化合物（２９）の有するカルボキシル基の保護基Ｒ４を除去することにより、化合物（３０）を製造する方法である。
　本工程における反応は、文献（例えば、プロテクティブ　グループス　イン　オーガニック　シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ著、第２版、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社、１９９１年等）に記載の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを用いることにより行うことができ、例えば、メタノール溶媒中、化合物（２９）と水酸化ナトリウムとを反応させることにより、化合物（３０）を製造することができる。
　このようにして得られる化合物（３０）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。　
（工程２２）
　本工程は、塩基の存在下、化合物（３０）、ｔｅｒｔ－ブタノール及びジフェニルホスホリルアジドを反応させることにより、化合物（３１）を製造する方法である
　本工程において用いられる塩基としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン等が挙げられる。
　用いられる塩基の量は、化合物（３０）１当量に対して、通常１．０乃至５．０当量、好ましくは、１．０乃至２．０当量である。
　上記反応は、ｔｅｒｔ－ブタノール、または、ｔｅｒｔ－ブタノールと有機溶媒の混合溶液中で行うことができる。
　該有機溶媒としては、反応に支障のないものであれば、いかなるものを用いてもよいが、例えば、トルエン、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン、ジエチルエーテル等が挙げられる。
　用いられるジフェニルホスホリルアジドの量は、化合物（３０）１当量に対して、通常１．０乃至５．０当量、好ましくは、１．０乃至２．０当量である。
　用いられるｔｅｒｔ－ブタノールの量は、化合物（３０）１当量に対して、通常１．０当量乃至大過剰量である。
　反応温度は、通常室温乃至１５０℃、好ましくは、室温乃至１００℃である。
　反応時間は、通常１０分間乃至２４時間、好ましくは、１０分間乃至５時間である。
　このようにして得られる化合物（３１）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（工程２３）
　本工程は、化合物（３１）の有するヒドロキシ基の保護基Ｐｒｏ８を除去することにより、化合物（３２）を製造する方法である。
　本工程における反応は、文献（例えば、プロテクティブ　グループス　イン　オーガニック　シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ著、第２版、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社、１９９１年等）に記載の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
　Ｐｒｏ８として、テトラヒドロピラニル基を用いている場合には、例えば、エタノール、メタノール等の溶媒中、化合物（３１）とｐ－トルエンスルホン酸又はその水和物とを反応させることにより、化合物（３２）を得ることができる。
　このようにして得られる化合物（３２）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（工程２４）
　本工程は、塩基の存在下、化合物（３２）と化合物（３３）とを反応させることにより、化合物（３４）を製造する方法である。
　本工程において用いられる塩基としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸リチウム等が挙げられる。
　用いられる塩基の量は、化合物（３２）１当量に対して、通常１．０乃至５．０当量、好ましくは、１．０乃至３．０当量である。
　用いられる化合物（３３）の量は、化合物（３２）１当量に対して、通常１．０乃至５．０当量、好ましくは、１．０乃至３．０当量である。
　用いられる化合物（３３）としては、例えば、メタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、ｐ－トルエンスルホニルクロリド、ｐ－ニトロベンゼンスルホニルクロリド等が挙げられる。
　反応温度は、通常０℃乃至１００℃、好ましくは、０℃乃至５０℃である。
　反応時間は、通常１０分間乃至４８時間、好ましくは１０分間乃至２４時間である。
　本工程において用いられる溶媒は、反応に支障のないものであれば、いかなるものを用いてもよいが、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、クロロホルム、塩化メチレン等が挙げられる。
　このようにして得られる化合物（３４）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（工程２５）
本工程は、塩基の存在下、化合物（３４）と化合物（４）とを反応させることにより、化合物（３５）を製造する方法である。
　本工程における反応は、前記工程３と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
　このようにして得られる化合物（３５）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（工程２６）
　本工程は、塩基の存在下、化合物（３５）と化合物（２）とを反応させることにより、化合物（５－１）を製造する方法である。
　本工程における反応は、前記工程１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
　このようにして得られる化合物（５－１）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく、他の工程に用いることができる。
　また、本発明に係る化合物（Ｉ）は、例えば、以下の方法によっても製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
（工程２７）
　本工程は、塩酸等の水溶液中、化合物（２３）と亜硝酸ナトリウムとを反応させ、次いで、ヨウ化カリウムと反応させることにより、化合物（３６）を製造する方法である。
　本工程において用いられる亜硝酸ナトリウムの量は、化合物（２３）１当量に対して、通常１．０乃至５．０当量、好ましくは、１．０乃至２．０当量である。
本工程において用いられるヨウ化カリウムの量は、化合物（２３）１当量に対して、通常１．０乃至５．０当量、好ましくは、１．０乃至２．０当量である。
反応温度は、通常－４０℃乃至室温であり、好ましくは、－１０℃乃至室温である。
反応時間は、通常１時間乃至４８時間であり、好ましくは１時間乃至２４時間である。
本工程において用いられる溶媒としては、塩酸水溶液、硫酸水溶液等が挙げられる。
　このようにして得られる化合物（３６）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（工程２８）
　　本工程は、パラジウム触媒、ホスフィン配位子及び塩基の存在下、化合物（３６）と化合物（３７）とを反応させることにより、化合物（Ｉ）を製造する方法である。
　本工程において用いられるパラジウム触媒としては、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）等が挙げられる。
　用いられるパラジウム触媒の量は、化合物（３６）１当量に対して、通常０．１乃至１．０当量、好ましくは、０．１乃至０．５当量である。
　本工程において用いられるホスフィン配位子としては、例えば、２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）ビフェニル、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルザンテン、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル等が挙げられる。　
　用いられるホスフィン配位子の量は、化合物（３６）１当量に対して、通常０．１乃至２．０当量、好ましくは、０．１乃至０．５当量である。
本工程において用いられる塩基としては、例えば、リン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ｔｅｒｔ－ブトキシカリウム、ｔｅｒｔ－ブトキシナトウム等が挙げられる。
　用いられる塩基の量は、化合物（３６）１当量に対して、通常１．０乃至５．０当量、好ましくは、１．０乃至３．０当量である。
用いられる化合物（３７）の量は、化合物（３６）１当量に対して、通常１．０乃至５．０当量、好ましくは、１．０乃至２．０当量である。
　反応温度は、通常０℃乃至１００℃、好ましくは５０℃乃至１００℃である。
　反応時間は、通常１０分間乃至４８時間であり、好ましくは、１０分間乃至２４時間である。
　本工程において用いられる溶媒は、反応に支障のないものであれば、いかなるものを用いてもよいが、例えば、エチレングリコールジメチルエーテル、１，４－ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、トルエン等が挙げられる。
また、化合物（２８）に包含される化合物（２８－１）、化合物（１）に包含される化合物（１－１）は、例えば、以下の方法によって製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
［式中、Ｂｏｃ基は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を示し、他の記号は前記に同じ］
（工程２８）
　本工程は、酸の存在下、４－ヒドロキシ－２，６－ピリジンカルボン酸（３８）又はその水和物とアルコールＲ４ＯＨとを反応させることにより、化合物（３９）を製造する方法である。
　本工程において用いられるアルコール化合物Ｒ４ＯＨとしては、メタノール又はエタノール等が挙げられる。
　用いられるアルコール化合物Ｒ４ＯＨの量は、化合物（３８）１当量に対して、溶媒量用いることができる。
　本工程において用いられる酸としては、ｐ－トルエンスルホン酸又はその水和物が挙げられる。
　用いられる酸の量は、化合物（３８）１当量に対して、０．１乃至２．０当量、好ましくは、０．１乃至０．５当量である。
反応温度は、通常室温乃至１５０℃であり、好ましくは、５０℃乃至１００℃である。
反応時間は、通常１０分間乃至４８時間であり、好ましくは１０分間乃至２４時間である。
本工程において用いられる溶媒としては、アルコール化合物Ｒ４ＯＨを溶媒として用いる。
　このようにして得られる化合物（３９）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（工程２９）
　本工程は、化合物（３９）の有するヒドロキシ基に保護基Ｐｒｏ５を導入することにより、化合物（４０）を製造する方法である。
　本工程における反応は、文献（例えば、プロテクティブ　グループス　イン　オーガニック　シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ著、第２版、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社、１９９１年等）に記載の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができ、Ｐｒｏ５としては、例えば、ベンジル基等が挙げられる。
　このようにして得られる化合物（４０）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（工程３０）
　本工程は、塩化カルシウム及び水素化ホウ素ナトリウムの存在下、化合物（４０）の有する２つのエステル基（－ＣＯＯＲ４）のうちの１つをヒドロキシメチル基に還元することにより、化合物（４１）を製造する方法である。
　用いられる塩化カルシウムの量は、化合物（４０）１当量に対して、通常０．５乃至２．０当量、好ましくは、０．５乃至１．０当量である。
　用いられる水素化ホウ素ナトリウムの量は、化合物（４０）１当量に対して、通常０．５乃至２．０当量、好ましくは、０．５乃至１．０当量である。
反応温度は、通常０℃乃至５０℃であり、好ましくは、０℃乃至室温である。
反応時間は、通常１０分間乃至２４時間であり、好ましくは１０分間乃至１２時間である。
本工程において用いられる反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、クロロホルム、塩化メチレン、ＴＨＦ等が挙げられ、これらのうち、エタノールが好ましい。
　このようにして得られる化合物（４１）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（工程３１）
本工程は、酸触媒の存在下、化合物（４１）の有するヒドロキシ基に保護基Ｐｒｏ８を導入することにより、化合物（４２）を製造する方法である。
　本工程における反応は、文献（例えば、プロテクティブ　グループス　イン　オーガニック　シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ著、第２版、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社、１９９１年等）に記載の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができ、Ｐｒｏ５としては、例えば、テトラヒドロピラニル基等が挙げられる。
　化合物（４１）の有するヒドロキシ基に、テトラヒドロピラニル基を導入する場合には、例えば、クロロホルム等の溶媒中、ｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム等の酸触媒の存在下、化合物（４１）と３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピランとを反応させることにより、化合物（４１）のヒドロキシ基がテトラヒドロピラニル基で保護された化合物（４２）を得ることができる。
　このようにして得られる化合物（４２）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（工程３２）
　本工程は、化合物（４２）の有するヒドロキシ基の保護基Ｐｒｏ５を除去することにより、化合物（４３）を製造する方法である。
　本工程における反応は、文献（例えば、プロテクティブ　グループス　イン　オーガニック　シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ著、第２版、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社、１９９１年等）に記載の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
　Ｐｒｏ５がベンジル基である場合には、メタノール等溶媒中で、化合物（４２）と１０％パラジウム炭素及びシクロヘキセンを用いることにより、化合物（４３）を製造することができる。
　このようにして得られる化合物（４３）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（工程３３）
　本工程は、塩基の存在下、化合物（４３）と化合物（１９）とを反応させることにより、化合物（２８－１）を製造する方法である。
　本工程における反応は、前記工程１４と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
　このようにして得られる化合物（２８－１）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（工程３４）
　本工程は、塩基の存在下、化合物（２８－１）と化合物（２１）とを反応させることにより、化合物（４４）を製造する方法である。
　本工程における反応は、前記工程２０と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
　このようにして得られる化合物（４４）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（工程３５）
　本工程は、化合物（４４）の有するカルボキシル基の保護基を除去することにより、化合物（４５）を製造する方法である。本工程における反応は、文献（例えば、プロテクティブ　グループス　イン　オーガニック　シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ著、第２版、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社、１９９１年等）に記載の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。例えば、Ｒ４が、エチル基等の低級アルキル基の場合には、メタノール溶媒中、０℃乃至室温で化合物（４４）と水酸化ナトリウムとを反応させることにより、化合物（４５）を製造することができる。
　このようにして得られる化合物（４５）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（工程３６）
　本工程は、塩基の存在下、化合物（４５）、ｔｅｒｔ－ブタノール及びジフェニルホスホリルアジドとを反応させることにより、化合物（３１－１）を製造する方法である。
　本工程における反応は、前記工程２２と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
　このようにして得られる化合物（３１－１）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（工程３７）
　本工程は、化合物（３１－１）の有するヒドロキシ基の保護Ｐｒｏ８を除去することにより、化合物（３２－１）を製造する方法である。本工程における反応は、文献（例えば、プロテクティブ　グループス　イン　オーガニック　シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ著、第２版、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社、１９９１年等）に記載の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
　このようにして得られる化合物（３２－１）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（工程３８）
　本工程は、塩基の存在下、化合物（３２－１）と化合物（３３）とを反応させることにより、化合物（３４－１）を製造する方法である。
　本工程における反応は、前記工程２４と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
　このようにして得られる化合物（３４－１）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（工程３９）
　本工程は、塩基の存在下、化合物（３４－１）と化合物（４）又はその塩とを反応させることにより、化合物（１－１）を製造する方法である。
　本工程における反応は、前記工程３と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
　このようにして得られる化合物（１－１）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
　また、化合物（３－１）に包含される化合物（３－１－１）、化合物（６）に包含される化合物（６－１）は、例えば、以下の方法によって製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
［式中、各記号は前記に同じ］
（工程４０）
　本工程は、塩基の存在下、化合物（３１－１）と化合物（２）とを反応させることにより、化合物（４６）を製造する方法である。また、化合物（２）の代わりに、化合物（２－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 ［式中、各記号は前記に同じ］で表される化合物を用いてもよい。
　本工程における反応は、前記工程１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる化合物（４６）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（工程４１）
　本工程は、化合物（４６）の有するヒドロキシ基の保護基Ｐｒｏ８を除去することにより、化合物（４７）を製造する方法である。本工程における反応は、文献（例えば、プロテクティブ　グループス　イン　オーガニック　シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ著、第２版、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社、１９９１年等）に記載の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
　このようにして得られる化合物（４７）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（工程４２－１）
　本工程は、塩基の存在下、化合物（４７）と化合物（３３）とを反応させることにより、化合物（３－１－１）を製造する方法である。
　本工程における方法は、前記工程２４と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる化合物（３－１－１）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（工程４２－２）
　本工程は、塩基の存在下、化合物（４７）と三酸化硫黄ピリジン錯体とを反応させることにより、化合物（６－１）を製造する方法である。
　本工程において用いられる塩基の量は、化合物（４７）１当量に対して、通常１．０乃至５．０当量、好ましくは、１．０乃至３．０当量である。
　当該塩基としては、例えば、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。
　用いられる三酸化硫黄ピリジン錯体の量は、化合物（４７）１当量に対して、通常１．０乃至５．０当量、好ましくは、１．０乃至３．０当量である。
　反応温度は、通常０℃乃至１００℃であり、好ましくは、０℃乃至５０℃である。
　反応時間は、通常１０分間乃至４８時間であり、好ましくは１０分間乃至２４時間である。
　本工程において用いられる溶媒は、反応に支障のないものであれば、いかなるものを用いてもよいが、例えば、ＤＭＳＯ、クロロホルム、塩化メチレン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル等が挙げられる。
　このようにして得られる化合物（６－１）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
　また、化合物（９）に包含される化合物（９－１）は、例えば、以下の方法によって製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
［式中、各記号は前記に同じ］
（工程４３）
　本工程は、塩基の存在下、化合物（３２－１）と三酸化硫黄ピリジン錯体とを反応させることにより、化合物（９－１）を製造する方法である。
　本工程における反応は、前記工程４２－２と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
　このようにして得られる化合物（９－１）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
また、化合物（１５）に包含される化合物（１５－１）は、例えば、以下の方法によって製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000036
［式中、各記号は、前記に同じ］
（工程４４）
　本工程は、化合物（４２）の有するカルボキシル基の保護基を除去することにより、化合物（４８）を製造する方法である。
本工程における反応は、前記工程３５と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
　このようにして得られる化合物（４８）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（工程４５）
　本工程は、塩基の存在下、化合物（４８）、ｔｅｒｔ－ブタノール及びジフェニルホスホリルアジドとを反応させることにより、化合物（４９）を製造する方法である。
　本工程における反応は、前記工程３６と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
　このようにして得られる化合物（４９）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（工程４６）
　本工程は、塩基の存在下、化合物（４９）と化合物（２）とを反応させることにより、化合物（５０）を製造する方法である。また、化合物（２）の代わりに、化合物（２－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
［式中、各記号は前記に同じ］で表される化合物を用いてもよい。
　本工程における反応は、前記工程１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
　このようにして得られる化合物（５０）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（工程４７）
　本工程は、化合物（５０）の有するヒドロキシ基の保護基Ｐｒｏ８を除去することにより、化合物（５１）を製造する方法である。本工程における反応は、文献（例えば、プロテクティブ　グループス　イン　オーガニック　シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ著、第２版、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社、１９９１年等）に記載の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
　このようにして得られる化合物（５１）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（工程４８）
　本工程は、塩基の存在下、化合物（５１）と三酸化硫黄ピリジン錯体とを反応させることにより、化合物（１５－１）を製造する方法である。
　本工程における反応は、前記工程４２－２と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
　このようにして得られる化合物（１５－１）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
　また、化合物（２３）に包含される化合物（２３－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
は、前記化合物（１）の有するアミノ基の保護基Ｐｒｏ１を除去することにより、製造することができる。アミノ基の保護基Ｐｒｏ１の除去は、文献（例えば、プロテクティブ　グループス　イン　オーガニック　シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ著、第２版、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社、１９９１年等）に記載の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
　このようにして得られる化合物（２３－１）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
本発明によって提供されるアルキルアミノピリジン誘導体は、薬学的に許容される塩として存在することができ、当該塩は、本発明に係る化合物（Ｉ）、及び該化合物（Ｉ）に包含される前記式（Ｉ－１）、（Ｉ－２）、（Ｉ－３）又は（Ｉ－４）で表される化合物を用いて、常法に従って製造することができる。
　具体的には、上記式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉ－２）、（Ｉ－３）又は（Ｉ－４）の化合物が、当該分子内に例えばアミノ基、ピリジル基等に由来する塩基性基を有している場合には、当該化合物を酸で処理することにより、相当する薬学的に許容される塩に変換することができる。　
当該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、フッ化水素酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、炭酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルキルスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩等のアリ－ルスルホン酸塩；フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及びグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸等の有機酸である酸付加塩を挙げることができる。また、本発明の化合物が酸性基を当該基内に有している場合、例えばカルボキシル基等を有している場合には、当該化合物を塩基で処理することによっても、相当する薬学的に許容される塩に変換することができる。当該塩基付加塩としては、例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、グアニジン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン等の有機塩基による塩が挙げられる。さらに本発明の化合物は、遊離化合物又はその塩の任意の水和物又は溶媒和物として存在してもよい。
また、本発明に係る化合物は、その置換基の態様によって、光学異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体等の立体異性体又は互変異性体が存在する場合がある。これらの異性体は、すべて本発明に係る化合物に包含されることは言うまでもない。さらに、これらの異性体の任意の混合物も本発明に係る化合物に包含されることは言うまでもない。
本発明に係る化合物の医薬としての有用性は、例えば、下記の薬理試験例１又は２により具体的に証明される。
薬理試験例１(ＮＰＹ結合阻害試験)
ヒトＮＰＹ  Ｙ１受容体をコードするｃＤＮＡ配列［Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ　Ｎｏ．Ｌ０７６１５］を、発現ベクターｐＥＦ１ｘ（インビトロジェン社製）にクローニングした。得られた発現ベクターをカチオン性脂質法［プロシーディング・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス・オブ・ザ・ユナイテッド・ステーツ・オブ・アメリカ（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｎａｔｉｏｎａｌ　ａｃａｄｅｍｙ　ｏｆ　ｓｃｉｅｎｃｅｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｕｎｉｔｅｄ　ｓｔａｔｅｓ　ｏｆ　Ａｍｅｒｉｃａ）、８４巻、７４１３頁（１９８７年）参照］を用いて宿主細胞ＣＨＯ－Ｋ１　ＮＦＡＴ　β－Ｌａｃｔａｍａｓｅ（Ａｕｒｏｒａ社）にトランスフェクトし、ＮＰＹ  Ｙ１受容体発現細胞を得た。
　ＮＰＹ Ｙ１受容体を発現させた細胞から調製した膜標品を被検化合物及び２０，０００ｃｐｍの［１２５Ｉ］ペプタイドＹＹ（アマーシャム社製）とともに、アッセイ緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．５％ＢＳＡ、１ｍＭ フェニルメチルスルホニルフルオリド及び０．１％バシトラシンを含むＨＢＳＳ緩衝液、ｐＨ７．４）中で２５℃、２時間インキュベーションした後、グラスフィルターＧＦ／Ｃにて濾過した。２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７．４にて洗浄後ガンマカウンターにてグラスフィルター上の放射活性を求めた。非特異的結合は１μＭ　ペプタイドＹＹ存在下で測定し、特異的［１２５Ｉ］ペプタイドＹＹ結合に対する被検化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を求めた［エンドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、１３１巻、２０９０頁（１９９２年）参照］。その結果を表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000039
　上記に示すとおり、本発明化合物はＮＰＹ Ｙ１受容体に対するペプタイドＹＹ（ＮＰＹと同族物質）の結合を強力に阻害した。
　以上の結果、本発明に係る化合物（Ｉ）は、ＮＰＹが関与する各種の疾患、例えば高血圧、腎臓病、心疾患、血管攣縮等の循環器系疾患、例えば過食症、うつ病、てんかん、痴呆等の中枢性疾患、例えば肥満症、糖尿病、ホルモン異常等の代謝性疾患又は緑内障等の予防及び／又は治療剤、特に例えば過食症、肥満症、糖尿病等の予防及び／又は治療剤として有用である。
　また、本発明に係る化合物と前記特許文献７に記載の化合物とのヒトＥＲＧ（ｈＥＲＧ）に対する親和性を調べた。本試験方法は、文献（例えば、特表２００４－５１２２６８など）記載の方法に従って行った。
　本発明に係る化合物のヒトＥＲＧ（ｈＥＲＧ）に対する活性は、以下の通りであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000040
　一方、前記特許文献７に記載の化合物のヒトＥＲＧ（ｈＥＲＧ）に対する活性は、以下の通りであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000041
　以上の結果から、本発明に係る化合物は、前記特許文献７に記載の化合物に比して、ヒトＥＲＧ（ｈＥＲＧ）に対する親和性が極めて低いため、不整脈などの副作用を引き起こす頻度が少ないか、或いは、ほとんどないと考えられ、医薬として極めて有用である。
　一般式（Ｉ）で表される化合物は、経口又は非経口的に投与することができ、そしてそのような投与に適する形態に製剤化することにより、例えば狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、高血圧、腎臓病、電解質異常、血管れん縮、動脈硬化症等の循環器系疾患、例えば過食症、うつ病、不安、痙攣、てんかん、痴呆、痛み、アルコール依存症、薬物の断薬に伴う禁断症状、概日リズムの変調、統合失調症、記憶障害、睡眠障害、認知障害等の中枢神経系疾患、例えば肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高コレステロール血症、高脂血症、痛風、脂肪肝等の代謝性疾患、例えば不妊、早産、性機能障害等の生殖系疾患、消化管系疾患、呼吸器系疾患、炎症性疾患又は緑内障等、また、例えばアテローム性動脈硬化症、性腺機能低下症、高アンドロゲン症、多嚢胞性卵巣症候群、多毛症、消化管運動障害、肥満に関連した胃食道逆流、肥満低換気症候群（ピックウィック症候群）、睡眠時無呼吸症候群、炎症、全身性脈管炎、変形性関節症、インシュリン抵抗性、気管支収縮、アルコール嗜好性、代謝異常症候群（ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ；ｓｙｎｄｒｏｍｅ Ｘ）、アルツハイマー病、心肥大、左心室肥大、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬコレステロール血症、例えば冠動脈性心疾患（ＣＨＤ）、脳血管性疾患、脳卒中、末梢脈管疾患、突然死等の循環器系疾患、胆嚢疾患、癌（乳癌、子宮内膜癌、結腸癌）、息切れ、高尿酸血症、生殖能障害、腰痛又は麻酔薬過敏症等の処置剤として供することができる。本発明の化合物を臨床的に用いるにあたり、その投与形態に合わせ、薬剤学的に許容される添加剤を加えて各種製剤化の後投与することも可能である。その際の添加剤としては、製剤分野において通常用いられる各種の添加剤が使用可能であり、例えばゼラチン、乳糖、白糖、酸化チタン、デンプン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、トウモロコシデンプン、マイクロクリスタリンワックス、白色ワセリン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水りん酸カルシウム、クエン酸、クエン酸三ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、硬化ヒマシ油、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、植物油、ベンジルアルコール、アラビアゴム、プロピレングリコール、ポリアルキレングリコール、シクロデキストリン又はヒドロキシプロピルシクロデキストリン等が挙げられる。
　これらの添加剤との混合物として製剤化される剤形としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくは坐剤等の固形製剤；又は例えばシロップ剤、エリキシル剤若しくは注射剤等の液体製剤等が挙げられ、これらは、製剤分野における通常の方法に従って調製することができる。なお、液体製剤にあっては、用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させる形であってもよい。また、特に注射剤の場合、必要に応じて生理食塩水又はブドウ糖液に溶解又は懸濁させてもよく、更に緩衝剤や保存剤を添加してもよい。
本発明の化合物を例えば臨床の場で使用する場合、その投与量及び投与回数は、患者の性別、年齢、体重、症状の程度及び目的とする処置効果の種類と範囲等により異なるが、一般に経口投与の場合、成人１日あたり、０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０３～１ｍｇ／ｋｇを１～数回に分けて、また非経口投与の場合は、０．００１～１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．００１～０．１ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．０１～０．１ｍｇ／ｋｇを１～数回に分けて投与するのが好ましい。
通常の内科医、獣医又は臨床医は病状進行を阻止し、抑制し又は停止させるに必要な効果的薬物量を容易に決定し処理することができる。
これらの製剤は、本発明の化合物を全薬剤１．０～１００重量％、好ましくは１．０～６０重量％の割合で含有することができる。これらの製剤は、また、治療上有効な他の化合物を含んでいてもよい。
　本発明化合物は代謝障害及び／又は摂食障害の処置に有用な他剤と組み合わせて使用することができる。そのような組み合わせの個々の成分は、処置期間中、別々の異なる時に又は同時に、分割された又は単一の製剤で投与することができる。したがって、本発明は同時の又は時間が異なる投与の全てを含むと解釈すべきであり、本発明における投与はそのように解釈すべきである。本発明化合物と代謝障害及び／又は摂食障害の処置に有用な他剤との組み合わせの範囲には、原則として代謝障害及び／又は摂食障害の処置に有用ないかなる医薬製剤との組み合わせも包含される。
　糖尿病は複合因子によって引き起こされ、絶食状態における血漿中のグルコース濃度の上昇（高血糖症）によって特徴付けられる。糖尿病には一般に認知された二つの型がある。１型は、グルコースの活用を制御するホルモンであるインスリンの分泌不全によるインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）で、２型は、高血糖症を呈するインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）であり、高インスリン血症（血漿中のインスリン濃度が糖尿病でない患者と比較して同等若しくはむしろ高い）を呈する。１型の糖尿病は、通常注射による外来性インスリンの投与により治療される。しかしながら、２型の糖尿病は、主たるインスリン感受性組織、すなわち筋肉、肝臓及び脂肪組織におけるグルコース及び脂肪の代謝を促進するインスリンの作用が低減するインスリン抵抗性が亢進する現象をしばしば示す。すなわち、インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）患者において、血漿中のインスリン濃度は、その濃度が上昇時でさえ、顕著なインスリン抵抗性を克服するには不十分で、結果として患者が高血糖症に陥る。そのため、外来性インスリン単独投与による治療は困難を呈する。
　インスリン抵抗性は、未だ完全には理解されていないが、筋肉中におけるグルコース取り込み阻害、グルコースの酸化減退、グリコーゲンの蓄積、脂肪組織中における脂肪分解阻害並びに肝臓におけるグルコースの産生及び分泌の異常を来たす。糖尿病における高血糖の放置は高い疾病への羅患率及び死亡率と関係がある。２型の糖尿病では、循環器系の合併症、例えばアテローム性動脈硬化症、冠動脈性心疾患、脳卒中、末梢脈管疾患、高血圧、腎臓病、神経障害及び網膜症の亢進の危険性が増加する。
インスリン非依存性糖尿病は、また心肥大、特に左心室肥大と関係がある（Ｄｅｖｅｒｅｕｘ，Ｒ．Ｂ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１０１：２２７１－２２７６（２０００））。左心室肥大の如き心肥大は慢性的な血圧上昇あるいは循環血液量の増加に起因するものである。左心室肥大（ＬＶＨ）は左心室質量の増加を含む左心室壁の肥厚化を特徴としており、体表面積あたりの左心室質量で表される指数、すなわち男性の場合１３１ｇ／ｍ２を超える数値、女性の場合１００ｇ／ｍ２を超える数値によって左心室肥大が定義づけられている（サヴェイジら、Ｔｈｅ Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ Ｓｔｕｄｙ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，７５（１Ｐｔ２）：２６－３３（１９８７））。
　左心室肥大はうっ血性心不全、虚血性心不全、循環器及びその他に起因する死、突然死及び脳卒中の如き循環器系疾患の発生率の増加に関与している。そのため、左心室肥大の退縮は循環器系疾患の低減と関係している。左心室肥大が進行した患者は、左心室肥大が退縮した患者よりも重篤な事態におちいる危険性が高いことが報告されている。
減量、ナトリウム摂取制限及び有酸素運動の如き非薬理的手法を含む現行の心肥大症に対する治療は、左心室の質量を減少させることができる（ガリ、Ｊ．Ｋら、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇｅｒｉａｔｒｉｃ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ，６：３８－４９（１９９７））。
　インスリン抵抗性を示すが２型糖尿病にまでは進行していない多くの患者でも症候群Ｘ（ｓｙｎｄｒｏｍｅ Ｘ）、又は多代謝異常症候群とも呼称される代謝異常症候群（ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）に進行する危険性にも曝されている。耐糖能異常に到るまでの５～１０年の期間も多くのホルモン失調症を伴い、内臓脂肪の蓄積、高血圧、インスリン抵抗性及び高脂血症を助長する（Ｂｊｏｒｎｓｔｏｐ，Ｐ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，ｅｄｓ．Ｂｅｌｆｏｒｅ，Ｆ．，Ｂｅｒｇｍａｎ．Ｒ．Ｎ．，ａｎｄ Ｍｏｌｉｎａｔｈ．Ｇ．Ｍ．，Ｆｒｏｎｔ Ｄｉａｂｅｔｅｓ，Ｂａｓｅｌ，Ｋａｒｇｅｒ，１２：１８２－１９２（１９９３））。また、代謝異常症候群は内臓脂肪の蓄積、高インスリン血症、高血糖、症候群Ｘ、低ＨＤＬ血症及び高ＶＬＤＬ血症を伴うインスリン抵抗性で特徴付けられる。そのため、代謝異常症候群の種々の構成因子間の因果関係については不明な点もあるが、インスリン抵抗性が重要な役割を演じていると考えられる（Ｒｅｑｕｅｎ，Ｇ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．３３４．３７４：３８１（１９９６）；Ｄｅｓｐｒｅｓ，Ｊ－Ｐ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３３４：９５２－９５７（１９９６）；Ｗａｊｃｈｅｎｂｅｒｇ，Ｂ．Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ／Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ Ｒｅｖ．１０：１９－２９（１９９４））。代謝異常症候群患者は、糖尿病に進行するしないに拘わらず上記した循環器系の合併症に進行する危険性に曝されている。左心室肥大と代謝異常症候群との間の関連性についても近年報告されている（Ｍａｒｃｕｓ，Ｒ．ｅｔ ａｌ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，９０：９２８－９３６（１９９４））；Ｌｉｎｄ，Ｌ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．１３：４３３－３８（１９９５）；Ｐａｏｌｉｓｓｏ，Ｇ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．，１０：１２５０－１２５６（１９９７））。
　２型糖尿病は例えばグリタゾン等のＰＰＡＲ作動薬、ビグアナイド剤、タンパク質チロシンリン酸化酵素１Ｂ阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤、インスリン、インスリン模倣剤、スルホニル尿素、メグリティナイド、α－グルコシド加水分解酵素阻害剤、及びα－アミラーゼ阻害剤等の多種多様の治療薬を用いて治療される。
膵臓β－細胞を刺激してより多くのインスリンを分泌させるスルホニル尿素（例えば、トルブタミド及びグリピジド）又はメグリティナイドの投与及びこれら薬剤の効果がなくなる場合にはインスリンの注射により、血漿中のインスリン濃度レベルをインスリン抵抗性組織をも刺激するに充分な高い濃度に達する。しかしながら、血糖値が危険なほど低濃度に達する低血糖症を引き起こす可能性があるとともに、更にインスリン抵抗性を助長する。ビグアナイド剤はインスリンの感度を上昇させ、高血糖症を幾分改善する方向に働く。α－アミラーゼ阻害剤は澱粉又はグリコーゲンのマルトースへの酵素的分解を阻害し、腸内での糖吸収を遅らせる働きをするとともに利用可能な糖類の量を低下させる。メトフォルミンによる単独療法は肥満体及び／又は脂肪異常症のタイプ２型糖尿病患者の治療にしばしば用いられる。メトフォルミンがしかるべき効能を示さない場合はスルホニル尿素、チアゾリジンジオン、インスリン又はα－グルコシド阻害剤を用いて引き続き治療が続けられる。しかしながら、二つのビグアナイド剤、フェンフォルミン及びメトフォルミンは乳酸アシドーシス及び吐き気／下痢をもそれぞれ誘発する。アカルボース等のα－グルコシダーゼ阻害剤は、腸管の機能障害をひきおこす。
　チアゾリジンジオン（例えば、５－ベンジルチゾリジン－２，４－ジオン）としても知られるグリタゾンは、２型の糖尿病の多くの症状を改善するための新しい作用様式の薬剤としてごく最近報告された化合物類の一つである。これらの薬剤はペルオキシソーム増殖活性化レセプター（ＰＰＡＲ）γ－サブタイプの作動薬であり、２型糖尿病のいくつかの動物モデル中の筋肉、肝臓及び脂肪組織におけるインスリン感度を本質的に上昇させ、低血糖を誘発することなく血漿中の上昇した糖濃度を部分的又は完全に改善する。２型糖尿病及び／又は脂質異常症の治療のために開発されつつあるより新しいＰＰＡＲ作動薬はＰＰＡＲα、γ及びδサブタイプのうちの１又はそれ以上の作動薬である。
　しかしながら、ＰＰＡＲγ作動薬による糖尿病の治療は心肥大又は心重量増大をきたすことがある。ＰＰＡＲγ作動薬であるアバンディア（Ａｖａｎｄｉａ）（ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）のマレイン酸塩）の最近のラベル改定は患者が浮腫及びうっ血性心不全の如き体液貯留及び質量増加に関連した症状を呈する可能性を示唆している。ＰＰＡＲγ作動薬による治療に関連した心肥大は薬剤投与を中止することが典型的な治療方法であると言える。
２型糖尿病の治療方法の中には通常、運動及び食餌療法による体重調整が含まれる。運動、及び食事摂取カロリーの低減により糖尿病としての病態は劇的に改善されるが、身に付いたほとんど運動しない生活習慣及び過食、特に飽和脂質を含む食物の過食ゆえに、この治療方法に対する順守性は非常に悪い。更に、運動強化による体重減少は関連の病状のため、多くの糖尿病患者にとって行うことが困難である。
　異常なグルコース恒常性（ホメオスタシス）はまた肥満、高血圧及び脂質代謝異常と直接あるいは間接的に関連している。また、肥満はインスリン抵抗性を助長し、及び結果として発症するインスリン抵抗性が体重増加を助長する。それゆえに、グルコース恒常性、脂質代謝異常、肥満及び高血圧の治療管理は糖尿病の臨床管理及び治療にとって極めて重要である。
理想体重の２０％以上高い体重を以って定義される肥満は西洋社会における主要な健康に関する関心事である。米国民の３人に一人の成人が過体重又は肥満であると推定されている。肥満はエネルギー消費量よりも摂取カロリー量が上回ることによりエネルギーバランスがプラス側になった結果起こる。（Ｂ．Ｓｔａｅｌｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０（２７），１５９５８（１９９５）；Ｆ．Ｌｏｎｎｑｕｉｓｔ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ１（９），９５０（１９９５））。食物摂取及び体重バランスを規制する分子レベルの要因に関しては未だ完全に理解されていない部分もあるが、いくつかの遺伝子的因子が特定されている。
　疫学的研究により過体重及び肥満の進行度が寿命短縮の重要な因子であることが明らかにされた。肥満は他の疾患とは独立して又は関連して多くの健康問題を惹起又は悪化させる。深刻かつ生命を脅かす肥満と関係する医学上の問題は２型糖尿病、高血圧、高インスリン、インスリン抵抗性、脂質代謝異常、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、腎臓癌及び大腸癌、変形性関節症、呼吸器系合併症、具体的には不閉塞型睡眠時無呼吸症候群、胆石、動脈硬化症、心疾患、心拍リズムの異常及び不整脈を含む（Ｋｏｐｅｌｍａｎ，Ｐ．Ｇ．，Ｎａｔｕｒｅ ４０４，６３５－６４３（２０００））。肥満はまた代謝異常症及び循環器障害、例えば、心肥大、特に左心室肥大、若年死亡及び脳卒中による死亡率、羅患率の深刻な増加、心筋梗塞、うっ血性心不全、冠動脈性心疾患及び突然死と関連性がある。
　内蔵型肥満は高い危険率で冠動脈疾患との関連性があり、また、主たる三つの危険因子として高血圧、成人期に発症する糖尿病、高脂血症との関連もある。体重減少は、劇的にこれらのリスクを軽減する。更に、内蔵型肥満は、耐糖能異常、高インスリン血症、高トリグリセリド血症及び高比重リポタンパク質（ＨＤＬ）の低下及び極低比重リポタンパク質（ＶＬＤＬ）の上昇の如き代謝異常症候群（症候群Ｘ）と関連性のある他の疾患（ＶＬＤＬ）と密接な関連性を有している（Ｍｏｎｔａｇｕｅ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２０００，４９：８８３－８８８）。
肥満及び肥満に関連する糖尿病の如き疾患に対して、食事摂取量を減らすか又はエネルギー消費量を増加するために運動量を増すことによって減量するよう患者に勧める治療方法が取られる。体重の５～１０％の減量の維持を行うことにより糖尿病、左心室肥大、変形性関節症及び心肺機能障害の如き肥満関連疾患をも改善することができる。
　肥満症の治療に用いられる減量用薬としてオルリスタット（Ｄａｖｉｄｓｏｎ，Ｍ．Ｈ．ｅｔ ａｌ．（１９９９）ＪＡＭＡ ２８１：２３５－４２）、デクスフェンフルラミン（Ｇｕｙ Ｇｒａｎｄ，Ｂ．ｅｔ ａｌ．（１９８９）Ｌａｎｃｅｔ ２：１１４２－５）、シブトラミン（Ｂｒａｙ，Ｇ．Ａ．ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｏｂｅｓ．Ｒｅｓ．＆：１８９－９８）及びフェンテルミン（Ｄｏｕｇｌａｓ，Ａ．ｅｔ ａｌ．（１９８３）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｂｅｓ．７：５９１－５）が挙げられる。しかしながら、これらの抗肥満症薬には副作用があり、その使用が制限を受ける。デクスフェンフルラミンは心臓弁膜症という副作用を惹起する疑いのために市場から撤退された。オルリスタットは胃腸への副作用のためにその投与が制限される。シブトラミンは心臓への副作用による死亡報告のためイタリア市場から撤退されており、その投与が制限されている。
　ここで用いられる「糖尿病」の用語はインスリン依存性糖尿病（すなわち、ＩＤＤＭ、１型糖尿病としても知られている）及びインスリン非依存性糖尿病（すなわち、ＮＩＤＤＭ、２型糖尿病としても知られている）両者を含む。本発明の組成物はタイプ１及びタイプ２の糖尿病の両者の治療にとって有用である。本組成物は特に２型糖尿病の治療に対して有用である。本発明の組成物はまた妊娠糖尿病の治療及び／又は予防に対して特に有用である。
　本発明の化合物又は組み合わせ組成物は糖尿病治療に有効である。治療の一成果は上昇したグルコース濃度を低減させることにある。治療の別の成果は上昇したインスリン濃度を低減させることにある。治療の別の成果は上昇した血中トリグリセリド濃度を低減させることにある。治療の別の成果は上昇したＬＤＬコレステロール濃度を低減させることにある。治療の別の成果は低濃度のＨＤＬコレステロールを上昇させうることにある。治療の別の成果はインスリン感度を上げることにある。治療の別の成果は耐糖能異常を改善することにある。治療の別の成果はインスリン抵抗性を低減させうることにある。
　本発明の化合物又は組み合わせ組成物は糖尿病予防に有効である。
　ここで用いられている用語「高血圧」はその原因が知られていないか、又は心臓及び血管の両方に変化を来たすような、その原因が一つ以上から起こる本態性高血圧及びその原因が知られている二次性高血圧を含む。二次性高血圧の原因は肥満症を含むがそれに限られておらず、腎疾患、ホルモン失調及び経口避妊薬、副腎皮質ステロイド、サイクロスポリン等のある種の薬の服用による原因を包含する。用語「高血圧」は収縮期血圧及び拡張期血圧共に上昇した高血圧の場合、及び拡張期血圧は９０ｍｍＨｇ未満であるのに、収縮期血圧が１４０ｍｍＨｇ以上である場合を包含する。治療の一成果は上昇した血圧を低減させることにある。
　脂質代謝異常又は脂質代謝疾患は一つあるいはそれ以上の脂質（例えばコレステロール及びトリグリセリド）及び／又はアポリポタンパク質（例えばアポリポタンパク質Ａ、Ｂ、Ｃ及びＥ）及び／又はリポタンパク質（例えば脂質を血中に循環させる脂質及びアポリポタンパク質から形成される、例えばＬＤＬ、ＶＬＤＬ及びＩＤＬの如き高分子複合体）の異常濃度で特徴付けられる種々の状態を包含する。高脂血症は脂質、ＬＤＬ及びＶＬＤＬコレステロール及び／又はトリグリセライド異常な上昇を伴う。
　症候群Ｘとしても知られている用語「代謝異常症候群」はＴｈｉｒｄ Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ Ｐｒｏｇｒａｍ Ｅｘｐｅｒｔ Ｐａｎｅｌ ｏｎ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ， Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｉｇｈ Ｂｌｏｏｄ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｉｎ Ａｄｕｌｔｓの中で定義されている（ＡＴＰ－ＩＩＩ）（Ｅ．Ｓ．Ｆｏｒｄ ｅｔ ａｌ．，ＪＡＭＡ，ｖｏｌ．２８７（３），Ｊａｎ．１６，２００２，ｐｐ３５６－３５９）。例えば、内蔵型肥満、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬコレステロール、高血圧及び空腹時高血糖のうち、三つ又はそれ以上の症状を有する場合に、その人は代謝異常症候群を有すると定義されている。これらの基準はＡＴＰ－ＩＩＩに定義されている。
　ここで用いられている「左心室肥大」（ＬＶＨ）は左心室質量指数（ＬＶＭＩ＝左心室質量（ｇ）を体表面領域（ｍ２）で除した値）及び相対的壁厚さ（ＲＷＴ＝２×後壁厚さ／心臓拡張終点時の左心室直径）に基づいて定義された左心室肥大症の三つの型を包含する。三つの型は左心室質量指数が１４４及び相対壁厚みが０．５２の場合を典型例として挙げられる求心性ＬＶＨ、左心室質量指数が１３６及び相対壁厚みが０．３８の場合を典型例として挙げられる遠心性ＬＶＨ及びＬＶＭＩが９３、相対的壁厚みが０．３８の場合を典型的な例として挙げられる変形求心性左心室を意味する。正常なＬＶＭＩの典型的な数値は８５及び正常なＲＷＴの典型的な数値は約０．３６である。変形求心性左心室（ＬＶ）を持つ患者の心血管系疾患への進行危険率は正常な左心室構造を有する患者と左心室肥大症患者の中間に位置する。
　心肥大又は左心室肥大を最小限に抑えながら行う糖尿病治療の一成果は心室質量を低減させうることである。心肥大又は左心室肥大を最小限に抑えながら行う糖尿病治療の他の一成果は心室質量の増加率を低下させうることである。心肥大又は左心室肥大を最小限に抑えながら行う糖尿病治療の他の一成果は左心室壁の厚さを低減させうることである。心肥大又は左心室肥大を最小限に抑えながら行う糖尿病治療の他の一成果は左心室壁の厚さの増加率を低下させうることである。
　ここで用いられる用語「肥満」は体脂肪が過剰にある状態を言う。肥満の定義は体重を身長の二乗で除して計算される身体質量指数（ＢＭＩ）（ｋｇ／ｍ２）に基づいている。欧米においては、肥満症とはＢＭＩが３０ｋｇ／ｍ２以上の健常者又はＢＭＩが２７ｋｇ／ｍ２以上の少なくとも一つの合併症を有する者の健康状態のことを言う。肥満症になる危険性のある者とはＢＭＩが２５ｋｇ／ｍ２以上３０ｋｇ／ｍ２未満の健常者、又はＢＭＩが２５ｋｇ／ｍ２以上２７ｋｇ／ｍ２未満の少なくとも一つの合併症を有する者のことを言う。
　アジア人においては、肥満に関連するリスクは、欧米人に比してより低いＢＭＩから発生する。日本を含むアジア諸国においては、肥満症とは、減量を必要とする又は減量によって改善するであろう少なくとも一つの肥満に誘発されたか又は肥満に関連した合併疾患に罹患し、２５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する者の健康状態のことを言う。アジア諸国において、肥満症になる危険性のある者とは２３ｋｇ／ｍ２以上、２５ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有する者のことを言う。
ここで用いられているように、用語「肥満」は上記に定義したすべての肥満を包含する。
　肥満によって誘発するか又は肥満に関連した合併疾患は、これらに制限されることはないが、糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗性症候群、脂質異常、高血圧、高尿酸血症、痛風、冠動脈疾患、心筋梗塞、狭心症、睡眠時無呼吸症候群、ピックウィック症候群、脂肪肝、脳梗塞、脳血栓症、一過性脳虚血発作、整形外科疾患、変形性関節症、腰痛症、月経異常及び不妊症を包含する。特に合併疾患として、高血圧、高脂血症、脂質異常、耐糖能異常、循環器系疾患、睡眠時無呼吸症候群、糖尿病及び他の肥満関連病状を包含する。
　肥満及び肥満関連疾患の治療は肥満患者の体重を低減又は維持するために本発明の化合物又は混合剤組成物を投与することを意味する。治療の一成果は肥満患者の体重が、本発明に係る化合物又は混合組成物の投与前の患者の体重に比較して減少し始めうることにある。他の治療の成果は食餌療法、運動又は薬物療法の結果減量した体重を維持しうることにある。他の治療の成果は肥満関連疾患の発症及び／又は重症度を低減させうることにある。治療の成果は食物摂取量及び／又はカロリー摂取量の低減にある。すなわち、食物摂取の総量の減少又は炭水化物若しくは脂肪の如き特別な食物成分の摂取量の減少及び／又は栄養素の吸収阻害及び／又は代謝率の低下阻害にある。また治療の成果は代謝率の変化にある。すなわち、代謝率減少の阻止又は代謝率の増大の如き代謝率の変化及び／又は通常、減量から来る代謝抵抗の最小化にある。
　肥満及び肥満関連疾患の予防は肥満に進行する危険性のある者の体重を低減又は維持するために本発明の化合物又は混合組成物を投与することを意味する。予防の一成果は肥満に進行する危険性のある者の体重が、本発明に係る化合物又は混合組成物の投与前の患者の体重に比較して減少し始めうることにある。他の予防の成果は食餌療法、運動又は薬物療法の結果減量した体重を維持しうることにある。他の予防の成果は、肥満になる危険性のある者が肥満を呈する前に治療が開始されれば肥満の発症が予防されうることにある。他の予防の成果は、肥満になる危険性のある者が肥満を呈する前に治療が開始されれば肥満症関連疾患の発症及び／又は重症度を低減させうることにある。更に、肥満者に治療が行われれば、それによって肥満関連疾患の発症、進行が予防され又は重症度が低減さることにある。そのような肥満関連疾患として、動脈硬化症、２型糖尿病、多嚢胞性卵巣症候群、循環器系疾患、変形性関節症、皮膚疾患、高血圧、インスリン抵抗性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症及び胆石症が挙げられるが、これらに制限されない。
　ここで用いられる「アテローム性動脈硬化症」は医師が当該分野の薬剤の投薬を通じて得た経験によって確認され、理解される血管疾患及び病態を包含する。アテローム性動脈硬化症、冠動脈性心疾患（冠動脈疾患又は虚血性心不全としても知られている）、脳血管疾患及び末梢血管拡張性疾患はすべてアテローム性動脈硬化症の臨床症状であり、それ故に用語「アテローム性動脈硬化症」及び「アテローム性動脈硬化性疾患」に包含される。治療的に効果のある量の抗糖尿病薬剤と治療的に効果のある量の抗肥満症薬剤との組合せ組成物を潜在的に存在する冠動脈性心疾患、脳血管疾患又は間欠性跛行の発症又は再発の危険性を防止、低減するために投与することができる。冠動脈性心疾患事象はＣＨＤ死、心筋梗塞（例えば心臓発作）及び血管再開通術処置を包含する。脳血管疾患事象は虚血性又は出血性脳卒中（脳血管偶発事故としても知られている）及び一過性虚血性発作を包含することを意味する。間欠性跛行は末梢血管疾患の臨床症状である。ここで用いられる用語「アテローム性動脈硬化性疾患事象」は冠動脈性心疾患事象、脳血管疾患事象及び間欠性跛行を包含することを意味する。以前に１度又はそれ以上の非致命的アテローム性動脈硬化症事象に罹患した者はその事象の再発の潜在性を有している者であることを意味する。
　概日リズムが生理学的パラメーターに影響を与える。生理学的パラメーターとして休息と活動、睡眠と覚醒のサイクル、体温、ホルモン濃度のリズム、一般生理機能の変動等を挙げることができる。これらのパラメーターが日常の時間推移との共時性にずれを生じると、生理機能、多種の仕事の遂行能力及び情緒面の健康に影響を及ぼす概日リズムが変調をきたす。本発明は、概日リズムに関連した症状のみならず例えば時間帯を横切る旅行及び交代勤務制に関連した精神的、肉体的障害の予防又は治療に有益である。
　他の実施態様において、本発明は、哺乳動物候群、交替勤務制による障害、睡眠相後退症候群、睡眠相進行症候群及び非２４時間睡眠－覚醒障害を含む哺乳動物の概日リズム障害の予防又は治療方法を提供する。
　他の実施態様において、本発明は、睡眠－覚醒サイクルに異常をきたした患者の再同調（正常な概日リズムへの回復であり、環境的明－暗サイクルへの同調を意味する）時間を短縮する方法を提供する。
　他の実施態様において、本発明は、旅行者のジェット－ラグを緩和する方法を提供する。この態様の目的は時間帯を何度も横切る場合の睡眠及び摂食のパターンの変化に対して生理機能的に身体を順応させるよう支援することである。
　好ましい実施の態様は、患者の体内時計を患者の現時点の活動／睡眠サイクルにリセットする方法を提供することである。例えば、交代勤務者が夜から昼又は昼から夜へ勤務時間交代するときに有効である。
　本発明は、睡眠効率を上げ、睡眠持続性を増大することによる睡眠の質を高め又は改善するための方法を提供する。更に、本発明は睡眠障害及び睡眠妨害の予防及び治療のための方法を提供する。本発明は、更に睡眠の質を高め又は改善するための、及び睡眠効率や睡眠持続性を増大するための医薬組成物を提供する。本発明は、精神病理学的障害（特に不安に関連した）の結果として心理生理的原因から生じたり、薬物使用及びアルコール過剰摂取（特に断薬及び禁酒の段階における）、幼児期開始ＤＩＭＳ、夜間ミオクロヌス、老齢者に見られる脚不穏症及び非特異性ＲＥＭ（眼球運動）障害から発生する睡眠開始障害及び持続性睡眠障害（「ＤＩＭＳ」）を含む睡眠障害の治療に有益である。
　本発明によってもたらされる患者の身の上に起こる次のような成果は睡眠の質向上に関係しうる。患者の睡眠時間を睡眠を試みようとする時間で除することにより得られる値の増加、睡眠潜時（眠りに落ちるまでの時間）、睡眠中における目覚める回数の減少、最初の睡眠開始後に完全に目覚めるまでにかかる時間の減少、全睡眠時間の増大、ＲＥＭ睡眠の量と割合の増大、ＲＥＭ睡眠の継続時間及び発生増大、ＲＥＭ睡眠寸断化の減少、徐波睡眠（例えばステージ３又は４）の量及び割合の増大、ステージ２睡眠の量及び割合の増大、特に早朝時の覚醒回数の減少、白昼時の意識・覚醒の向上及び睡眠持続性の増大を挙げることができる。本発明によってもたらされる二次的成果として認知機能の強化及び記憶保持力増大が含まれる。「睡眠の質を強化する方法」は、上記したように睡眠の質強化に関係する成果を含む、しかしこれに限定されないが、睡眠の質強化に関係する患者の身の上に起こる成果をもたらす方法を意味する。
　本発明は、更に不眠症、睡眠過剰、睡眠時無呼吸症候群、ナルコレプシー、夜間ミオクロヌス、ＲＥＭ睡眠妨害、ジェット－ラグ、交替勤務者の睡眠妨害、ダイソムニア（ｄｙｓｏｍｎｉａｓ）、夜間恐怖症、夜間飲食症候群、睡眠（睡眠時異常行動）と関連性のあるうつ病、情緒的／気分的障害、機能障害に関連した不眠症夢遊、遺尿症、老齢化に伴って起こる睡眠障害に関連性のある睡眠問題を含む睡眠障害及び睡眠妨害の予防及び治療に有益である。睡眠障害及び睡眠妨害は一般に睡眠の開始又は持続に困難があり、又は安らかな又は充分な睡眠を得るのが困難である。
　更に、ある薬物は副作用としてもＲＥＭ睡眠の減少が発症し、そして本発明がこれらのタイプの睡眠障害を是正するのにも使用されうる。本発明は、非回復性睡眠及び筋肉痛を示す線維筋痛症又は睡眠中の呼吸障害と関連性のある無呼吸睡眠の治療にも有効であろう。本発明は睡眠障害及び睡眠妨害に限定されることなく、睡眠の質が減退することにより生来する広範な病態に適用可能であることが明らかである。
　本発明の化合物及びその組成物又はこれらを用いた他剤との併用は、これらの病態の治療及び予防に有益である。
　本発明において、対象の哺乳動物が人間であることが好ましい。本発明は老若男女に適用可能であるが、年配の男女に対してより大きな適用性がありうる。更に、本発明は健康な人々の睡眠の質を向上するのに適用されるが、睡眠障害又は睡眠妨害に罹っている人々の睡眠の質を向上する方に特に効果がありうる。
　本発明に係る組成物は、高血圧、肥満と関連性のある高血圧、高血圧関連障害、心肥大、左心室肥大、及び代謝異常症候群、肥満及び肥満関連障害の如き障害の治療、予防又は管理にも有益な他の薬物と組み合わせて使用されることが出来る。そのような他の薬物は常法に従い、通常一般に用いられる量とルートで、本発明に係る組成物と同時に又は順次投与出来る。本発明の組成物が１又はそれ以上の他の薬物と同時に投与される場合、そのような他の薬物及び本発明の組成物を含む服用単位形態の薬剤組成物であることが好ましい。しかしながら、併用療法は本発明に係る薬物と１又はそれ以上の他の薬物との組み合わせ薬物が種々の重複服用計画に基づいて投与される療法をも包含する。また、１又はそれ以上の他の活性成分と組み合わされる場合、本発明に係る組成物と他の活性成分はそれらが各単独で服用される場合に比較してより少ない服用量でよいことが予期される。したがって、本発明の薬物組成物は本発明の組成物に加えて、１又はそれ以上の他の活性成分を含む組成物を包含する。
　本発明に係る組成物と組み合わせて、及び別々又は同一の薬物組成物として服用される他の活性成分の例として、以下のものが挙げられるが、これらに制約されない。
　（ａ）（ｉ）グリタゾン類（例えばシグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン（ＭＣＣ－５５５）、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン、ＢＲＬ４９６５３、ＣＬＸ－０９２１、５－ＢＴＺＤ等）、及びＧＷ－０２０７、ＬＧ－１００６４１、及びＬＹ－３００５１２等の如きＰＰＡＲγ作動薬、（ｉｉ）ブフォルミン、メトフォルミン、フェンフォルミン等の如きビグアナイド類、（ｉｉｉ）タンパク質チロシンリン酸化酵素－１Ｂ（ＰＴＰ－１Ｂ）阻害剤、（ｉｖ）アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ジアビネーゼ、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミド、及びトルブタミド等の如きスルホニル尿素類、（ｖ）レパグリニド及びナテグリニド等の如きメグリチニド類、（ｖｉ）アカルボース、アジポシン、カミグリボース、エミグリテート、ミギリトール、ボグリボース、プラジミシン－Ｑ、サルボスタチン、ＣＫＤ－７１１、ＭＤＬ－２５，６３７、ＭＤＬ－７３，９４５、及びＭＯＲ１４等の如きα－グルコシド加水分解酵素阻害剤、（ｖｉｉ）テンダミスタット、トレスタチン及びＡｌ－３６８８等の如きα－アミラーゼ阻害剤、（ｖｉｉｉ）リノグリリド、及びＡ－４１６６等の如きインスリン分泌促進物質、（ｉｘ）クロモキシル及びエトモキシルの如き脂肪酸酸化阻害剤、（ｘ）ミダグリゾール、イサグリドール、デリグリドール、イダゾキサン、エアロキサン及びフルパロキサン等の如きＡ２拮抗薬、（ｘｉ）バイオタ、ＬＰ－１００、ノバラピド、インスリン デテミール、インスリン リスプロ、インスリン グラルジン、インスリン亜鉛懸濁液（レンテ及びウルトラレンテ）、Ｌｙｓ－Ｐｒｏインスリン、ＧＬＰ－１（７３－７）（インスリントロピン）、及びＧＬＰ－１（７－３６）－ＮＨ２）等の如きインスリン又はインスリン類似薬、（ｘｉｉ）ＪＴ－５０１、及びファルグリタザール（ＧＷ－２５７０／ＧＩ－２６２５７９）等の如き非チアゾリジンジオン類、（ｘｉｉｉ）ＭＫ－０７６７、ＣＬＸ－０９４０、ＧＷ－１５３６、ＧＷ－１９２９、ＧＷ－２４３３、ＫＲＰ－２９７、Ｌ－７９６４４９、ＬＲ－９０及びＳＢ２１９９９４等の如きＰＰＡＲα／γ二重作動薬、（ｘｉｖ）他のインスリン感作薬物及び、（ｘｖ）ＶＰＡＣ２レセプター作動薬、のような抗糖尿病薬
　（ｂ）（ｉ）コレスチラミン、コレセベレム、コレスチポール、交差結合デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体、Ｃｏｌｅｓｔｉｄ（登録商標）、ＬｏＣｈｏｌｅｓｔ（登録商標）、及びＱｕｅｓｔｒａｎ（登録商標）等の如き胆汁酸吸収抑制薬、（ｉｉ）アトルバスタチン、イタバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン及びＺＤ－４５２２等の如きＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤、（ｉｉｉ）ＨＭＧ－ＣｏＡシンターゼ阻害剤、（ｉｖ）スタノールエステル類、β－シトステロール、チクエシドの如きステロールグリコシド類及びエゼチミベ等の如きアゼチジノン類等の如きコレステロール吸収阻害剤、（ｖ）アバシミベ、エフルシミベ、ＫＹ５０５、ＳＭＰ７９７等の如きアシル補酵素Ａ－コレステロールアシル転移酵素（ＡＣＡＴ）阻害剤、（ｖｉ）ＪＴＴ７０５、トルセトラピブ、ＣＰ５３２，６３２、ＢＡＹ６３－２１４９、ＳＣ５９１、ＳＣ７９５等の如きＣＥＴＰ阻害剤、（ｖｉｉ）スクアレン合成酵素阻害剤、（ｖｉｉｉ）プロブコール等の如き抗酸化剤、（ｉｘ）ベクロフィブレート、ベンザフィブレート、シプロフィブレート、クロフィブレート、エトフィブレート、フェノフィブレート、ジェムカベン、及びジェムフィブロジル、ＧＷ７６４７、ＢＭ１７０７４４、ＬＹ５１８６７４、及びＡｔｒｏｍｉｄ（登録商標）、Ｌｏｐｉｄ（登録商標）、及びＴｒｉｃｏｒ（登録商標）等の他のフィブル酸誘導体、の如きＰＰＡＲα作動薬、（ｘ）ＧＷ４０６４、ＳＲ１０３９１２等の如きＦＸＲレセプターモデュレータ、（ｘｉ）ＧＷ３９６５、Ｔ９０１３１３７、及びＸＴＣＯ１７９６２８等の如きＬＸＲレセプター、（ｘｉｉ）ナイアシンの如きリポタンパク質合成阻害剤、（ｘｉｉｉ）レニン・アンジオテンシン系阻害剤、（ｘｉｖ）ＰＰＡＲδ部分作動薬、（ｘｖ）ＢＡＲＩ１４５３、ＳＣ４３５、ＰＨＡ３８４６４０、Ｓ８９２１、ＡＺＤ７７０６等の如き胆汁酸再吸収阻害剤、（ｘｖｉ）ＧＷ５０１５１６、及びＧＷ５９０７３５等の如きＰＰＡＲδ作動薬、（ｘｖｉｉ）トリグルセリド合成阻害剤、（ｘｖｉｉｉ）インプリタピド、ＬＡＢ６８７、及びＣＰ３４６０８６等の如きミクロソームトリグリセリド輸送（ＭＴＴＰ）阻害剤、（ｘｉｘ）転写モデュレータ、（ｘｘ）スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、（ｘｘｉ）低比重リポタンパク質（ＬＤＬ）レセプター誘発剤、（ｘｘｉｉ）血小板凝集阻害剤、（ｘｘｉｉｉ）５－ＬＯ又はＦＬＡＰ阻害剤、及び（ｘｘｉｖ）ナイアシンレセプター作動薬、のような脂質低減薬、及び
　（ｃ）（ｉ）クロルタリドン、クロルチアジド、ジクロロフェナミド、ハイドロフルメチアジド、インダパミド、及びハイドロクロロチアジドを含むチアジド類の如き利尿薬、ブメタニド、エタクリン酸、フロセミド、及びトルセミドの如きループ利尿薬、アミロリド、及びトリアムテレンの如きカリウム保持性薬、及びスピロノラクトン、エピレノン等の如きアルドステロン拮抗薬、（ｉｉ）アセブトロール、アテノロール、ベタクソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、カルテオロール、カルベディロール、セリプロロール、エスモロール、インデノロール、メタプロロール、ナドロール、ネビボロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロパノロール、ソタロール、テルタトロール、チリソロール、及びチモロール等の如きβ－アドレナリン遮断薬、（ｉｉｉ）アムロジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、ベプリジル、シナルジピン、クレビジピン、ジルチアゼム、エフォニジピン、フェロジピン、ガロパミル、イスラジピン、ラシジピン、レミルジピン、レルカニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、マニジピン、プラニジピン、及びベラパミル等の如きカルシウムチャネル遮断薬、（ｉｖ）ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、フォシノプリル、イミダプリル、ロシノプリル、モエキシプリル、キナプリル、キナプリラット、ラミプリル、ペリンドプリル、ペリンドロプリル、クアニプリル、スピラプリル、テノカプリル、トランドラプリル、及びゾフェノプリル等の如きアンジオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、（ｖ）オマパトリラット、カドクサトリル及びエカドトリル、フォシドトリル、サムパトリラット、ＡＶＥ７６８８、ＥＲ４０３０等の如き中性エンドペプチダーゼ阻害剤、（ｖｉ）テゾセンタン、Ａ３０８１６５、及びＹＭ６２８９９等の如きエンドセリン拮抗薬、（ｖｉｉ）ヒドララジン、クロニジン、ミノキシジル、及びニコチニルアルコール等の如き血管拡張薬、（ｖｉｉｉ）カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、プラトサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、及びＥＸＰ－３１３７、ＦＩ６８２８Ｋ、及びＲＮＨ６２７０等の如きアンジオテンシンＩＩレセプター拮抗薬、（ｉｘ）ニプラジロール、アロチノロール及びアモスラロール等の如き、α／βアドレナリン遮断薬、（ｘ）テラゾシン、ウラピジル、プラゾシン、ブナゾシン、トリマゾシン、ドクサゾシン、ナフトピジル、インドラミン、ＷＨＩＰ１６４、及びＸＥＮ０１０等の如きα１遮断薬、（ｘｉ）ロフェキシジン、チアメニジン、モクソニジン、リルメニジン、及びグアノベンツ等の如きα２作動薬、（ｘｉｉ）アルドステロン阻害剤等、のような抗高血圧薬、及び
　（ｄ）（ｉ）パロキセチン、フルオキセチン、フェンフルラミン、フルボキサミン、セルトラリン、及びイミプラミンの如き５ＨＴ（セロトニン）輸送体阻害剤、（ｉｉ）ＧＷ３２０６５９、デスピラミン、タルスプラム、及びノミフェンシンの如きＮＥ（ノルエピネフリン）輸送体阻害剤、（ｉｉｉ）リモナバント（サノフィシンセラボ社）、ＳＲ－１４７７７８（サノフィシンセラボ社）、ＢＡＹ６５－２５２０（バイエル社）、及びＳＬＶ３１９（ソルベー社）、及び米国特許Ｎｏ．５，５３２，２３７、４，９７３，５８７、５，０１３，８３７、５，０８１，１２２、５，１１２，８２０、５，２９２，７３６、５，６２４，９４１及び６，０２８，０８４、及びＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９８／３３７６５、ＷＯ９８／４３６３６、ＷＯ９８／４３６３５、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０１／９６３３０、ＷＯ９８／３１２２７、ＷＯ９８／４１５１９、ＷＯ９８／３７０６１、ＷＯ００／１０９６７、ＷＯ００／１０９６８、ＷＯ９７／２９０７９、ＷＯ９９／０２４９９、ＷＯ０１／５８８６９、ＷＯ０２／０７６９４９、ＷＯ０１／６４６３２、ＷＯ０１／６４６３３、ＷＯ０３／００６００７、及びＷＯ０３／００７８８７、及びＥＰＯ出願Ｎｏ．ＥＰ－６５８５４６に開示された化合物の如きＣＢ－１（カンナビノインド－１レセプター）拮抗薬／反作動薬、（ｉｖ）ＷＯ０１／８７３３５、及びＷＯ０２／０８２５０において開示された薬物の如きグレリン拮抗薬、（ｖ）チオペラミド、３－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロピル Ｎ－（４－ペンテニル）カルバメート、クローベンプロピット、イオドフェンプロピット、イモプロキシファン、ＧＴ２３９４（グリアテック）、及びＡ３３１４４０、及びＷＯ０２／１５９０５において開示された薬物、及びＯ－〔３－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパノール〕カルバメート類（Ｋｉｅｃ－Ｋｏｎｏｎｏｗｉｃｚ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５５：３４９－５５（２０００））、ピペリジン含有ヒスタミンＨ３－レセプター拮抗剤（Ｌａｚｅｗｓｋａ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５６：９２７－３２（２００１））、ベンゾフェノン誘導体及び関連化合物（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）３３４：４５－５２（２００１））、置換Ｎ－フェニルカルバメート類（Ｒｅｉｄｅｍｅｉｓｔｅｒ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５５：８３－６（２０００））、及びプロキシファン誘導体（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４３：３３３５－４３（２０００））の如きＨ３（ヒスタミンＨ３）拮抗薬／反作動薬、（ｖｉ）Ｔ－２２６２９６（武田）、ＳＮＰ－７９４１（シナプチック社）、及びＷＯ０１／８２９２４、ＷＯ０１／８７８３４、ＷＯ０２／０５１８０９、ＷＯ０２／０６２４５、ＷＯ０２／０７６９２９、ＷＯ０２／０７６９４７、ＷＯ０２／０４４３３、ＷＯ０２／５１８０９、ＷＯ０２／０８３１３４、ＷＯ０２／０９４７９９、ＷＯ０３／００４０２７、及び日本特許出願番号ＪＰ１３２２６２６９に開示された薬物の如きメラニン－濃縮ホルモン１レセプター（ＭＣＨ１Ｒ）拮抗薬、（ｖｉｉ）ＭＣＨ２Ｒ（メラニン濃縮ホルモン２Ｒ）作動薬／拮抗薬、（ｖｉｉｉ）ＢＩＢＰ３２２６、２－〔１－（５－クロロ－３－イソプロピルオキシカルボニルアミノフェニル）エチルアミノ〕－６－〔２－（５－エチル－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル）エチル〕－４－モルホリノピリジン、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ－３５７８９７、ＣＰ－６７１９０６、及びＧＩ－２６４８７９Ａ、及び米国特許Ｎｏ．６，００１，８３６、及びＷＯ９６／１４３０７、ＷＯ０１／２３３８７、ＷＯ９９／５１６００、ＷＯ０１／８５６９０、ＷＯ０１／８５０９８、ＷＯ０１／８５１７３、及びＷＯ０１／８９５２８で開示された薬物の如きＮＰＹ１（神経ペプチドＹ Ｙ１）拮抗薬、（ｉｘ）Ｌ－１５２，８０４、ＧＷ－５６９１８０Ａ、ＧＷ－５９４８８４Ａ、ＧＷ－５８７０８１Ｘ、ＧＷ－５４８１１８Ｘ、ＦＲ２３５，２０８、ＦＲ－２２６９２８、ＦＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４、１２２９Ｕ９１、ＧＩ－２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、ＬＹ－３７７８９７、ＬＹ３６６３７７、ＰＤ－１６０１７０、ＳＲ－１２０５６２Ａ、ＳＲ－１２０８１９Ａ、ＪＣＦ－１０４、及びＨ４０９／２２、及び米国特許Ｎｏ．６，１４０，３５４、６，１９１，１６０、６，２５８，８３７、６，３１３，２９８、６，３３７，３３２、６，３２９，３９５、及び６，３４０，６８３、米国特許Ｎｏ．６，３２６，３７５、６，３２９，３９５、６，３３７，３３２、６，３３５，３４５、欧州特許Ｎｏ．ＥＰ－０１０１０６９１、及びＥＰ－０１０４４９７０、及びＰＣＴ国際特許出願公開Ｎｏ．ＷＯ９７／１９６８２、ＷＯ９７／２０８２０、ＷＯ９７／２０８２１、ＷＯ９７／２０８２２、ＷＯ９７／２０８２３、ＷＯ９８／２７０６３、ＷＯ００／１０７４０９、ＷＯ００／１８５７１４、ＷＯ００／１８５７３０、ＷＯ００／６４８８０、ＷＯ００／６８１９７、ＷＯ００／６９８４９、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０１／１４３７６、ＷＯ０１／８５７１４、ＷＯ０１／８５７３０、ＷＯ０１／０７４０９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／２３３８８、ＷＯ０１／２３３８９、ＷＯ０１／４４２０１、ＷＯ０１／６２７３７、ＷＯ０１／６２７３８、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０２／２０４８８、ＷＯ０２／２２５９２、ＷＯ０２／４８１５２、ＷＯ０２／４９６４８及びＷＯ０２／０９４７８９、及びＮｏｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４３：４２８８－４３１２（２０００）に記載された化合物の如きＮＰＹ５（神経ペプチドＹ Ｙ５）拮抗薬、（ｘ）組み換えヒトレプチン（ＰＥＧ－ＯＢ、Ｈｏｆｆｍａｎ Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）及び組み換えメチオニルヒトレプチン（アムジェン社）の如きレプチン類、（ｘｉ）米国特許Ｎｏ．５，５５２，５２４、５，５５２，５２３、５，５５２，５２２、５，５２１，２８３、及びＰＣＴ国際特許Ｎｏ．ＷＯ９６／２３５１３、ＷＯ９６／２３５１４、ＷＯ９６／２３５１５、ＷＯ９６／２３５１６、ＷＯ９６／２３５１７、ＷＯ９６／２３５１８、ＷＯ９６／２３５１９、及びＷＯ９６／２３５２０の如きレプチン誘導体、（ｘｉｉ）ナルメフェン（Ｒｅｖｅｘ（登録商標））、３－メトキシナルトレキソン、ナロキソン、及びナルトレキソン、及びＷＯ００／２１５０９に開示された化合物の如きオピオイド拮抗薬、（ｘｉｉｉ）ＳＢ－３３４８６７－Ａ、及びＷＯ０１／９６３０２、ＷＯ０１／６８６０９、ＷＯ０２／５１２３２、ＷＯ０２／５１８３８、及びＷＯ０３／０２３５６１に開示された化合物の如きオレキシン拮抗薬、（ｘｉｖ）ＢＲＳ３（ボムベシンレセプターサブタイプ３）作動薬、（ｘｖ）ＡＲ－Ｒ１５８４９、ＧＩ１８１７７１、ＪＭＶ－１８０、Ａ－７１３７８、Ａ－７１６２３、及びＳＲ１４６１３１、及び米国特許５，７３９，１０６に開示された化合物の如きＣＣＫ－Ａ（コレシストキニン－Ａ）拮抗薬、（ｘｖｉ）ＧＩ－１８１７７１（グラクソ－スミスクライン社）、ＳＲ１４６１３１（サノフィシンセラボ社）、ブタビンジド、及びＰＤ１７０２９２、ＰＤ１４９１６４（ファイザー社）の如きＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）、（ｘｖｉｉ）アクソカイン（レジェネロン）、及びＷＯ９４／０９１３４、ＷＯ９８／２２１２８、及びＷＯ９９／４３８１３で開示された化合物の如きＣＮＴＦ誘導体、（ｘｖｉｉｉ）ＮＮ７０３、ヘキサレリン、ＭＫ－０６７７、ＳＭ－１３０６８６、ＣＰ－４２４，３９１、Ｌ－６９２，４２９及びＬ－１６３，２５５、及び米国特許Ｎｏ．６，３５８，９５１、米国特許出願Ｎｏ．２００２／０４９１９６及び２００２／０２２６３７、及びＷＯ０１／５６５９２、及びＷＯ０２／３２８８８に開示されたそれらの化合物の如きＧＨＳ（成長ホルモン分泌促進レセプター）作動薬、（ｘｉｘ）ＢＶＴ９３３、ＤＰＣＡ３７２１５、ＩＫ２６４、ＰＮＵ２２３９４、ＷＡＹ１６１５０３、Ｒ－１０６５、及びＹＭ３４８、及びで米国特許Ｎｏ．３，９１４，２５０、及びＷＯ０２／３６５９６、ＷＯ０２／４８１２４、ＷＯ０２／１０１６９、ＷＯ０１／６６５４８、ＷＯ０２／４４１５２、ＷＯ０２／５１８４４、ＷＯ０２／４０４５６、及びＷＯ０２／４０４５７で開示された化合物の如き５ＨＴ２ｃ（セロトニンレセプター２ｃ）作動薬、（ｘｘ）Ｍｃ３ｒ（メラノコルチン３レセプター）作動薬、（ｘｘｉ）ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ社）、ＭＥ－１０１４２、及びＭＥ－１０１４５（メラキュア）、及びＷＯ９９／６４００２、ＷＯ００／７４６７９、ＷＯ０１／９９１７５２、ＷＯ０１／７４８４４、ＷＯ０１／７０７０８、ＷＯ０１／７０３３７、ＷＯ０１／９１７５２、ＷＯ０２／０５９０９５、ＷＯ０２／０５９１０７、ＷＯ０２／０５９１０８、ＷＯ０２／０５９１１７、ＷＯ０２／１２１６６、ＷＯ０２／１１７１５、ＷＯ０２／１２１７８、ＷＯ０２／１５９０９、ＷＯ０２／０６８３８７、ＷＯ０２／０６８３８８、ＷＯ０２／０６７８６９、ＷＯ０３／００７９４９、及びＷＯ０３／００９８４７に開示された化合物の如きＭｃ４ｒ（メラノコルチン４レセプター）作動薬、（ｘｘｉｉ）シブトラトミン（Ｍｅｒｉｄｉａ（登録商標）／Ｒｅｄｕｃｔｉｌ（登録商標））及びその塩，及び米国特許Ｎｏ．４，７４６，６８０、４，８０６，５７０、及び５，４３６，２７２、及び米国特許公開Ｎｏ．２００２／０００６９６４、及びＷＯ０１／２７０６８、及びＷＯ０１／６２３４１に開示された化合物の如きモノアミン再摂取阻害剤、（ｘｘｉｉｉ）デキスフェンフルラミン、フルオキセチン、及び米国特許Ｎｏ．６，３６５，６３３、及びＷＯ０１／２７０６０、及びＷＯ０１／１６２３４１に開示された化合物の如きセロトニン再摂取阻害剤、（ｘｘｉｖ）ＧＬＰ－１（グルカゴン様ペプチド１）作動薬、（ｘｘｖ）トピラメート（Ｔｏｐｉｍａｘ（登録商標））、（ｘｘｖｉ）フィトファーム化合物５７（ＣＰ６４４，６７３）、（ｘｘｖｉｉ）ＡＣＣ２（アセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ－２）阻害剤、（ｘｘｖｉｉｉ）ＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７（大日本／武田）、ＣＬ－３１６，２４３、ＳＢ４１８７９０、ＢＲＬ－３７３４４、Ｌ－７９６５６８、ＢＭＳ－１９６０８５、ＢＲＬ－３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＢＴＡ－２４３、ＧＷ４２７３５３、トレカドリン、ゼネカＤ７１１４、及びＳＲ５９１１９Ａ、及び米国特許出願Ｎｏ．５，７０５，５１５、米国特許５，４５１，６７７、及びＷＯ０１／７４７８２、ＷＯ０２／３２８９７に開示された化合物の如きβ３（βアドレナリン受容体３）作動薬、（ｘｘｉｘ）ＤＧＡＴ１（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１）阻害剤、（ｘｘｘ）ＤＧＡＴ２（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２）阻害剤、（ｘｘｘｉ）セルレニン及びＣ７５の如きＦＡＳ（脂肪酸シンターゼ）阻害剤、（ｘｘｘｉｉ）テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シリデナフィル、アムリノン、ミルリノオン、シロスタミド、ロリプラム、及びシロミラストの如きＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害剤、（ｘｘｘｉｉｉ）ＫＢ－２６１１（ＫａｒｏＢｉｏＢＭＳ社）、及びＷＯ０２／１５８４５及び日本特許出願番号ＪＰ２０００２５６１９０に開示された化合物の如き甲状腺ホルモンβ作動薬、（ｘｘｘｉｖ）フィタン酸、４－［（Ｅ）－２－（５，６，７，８－テトラヒドロ－５，５，８，８－テトラメチル－２－ナフタレニル）－１－プロペニル］安息香酸（ＴＴＮＰＢ）、及びレチノイン酸、及びＷＯ９９／００１２３に開示された化合物の如きＵＣＰ－１（脱共役タンパク質１）、２又は３活性物質、（ｘｘｘｖ）ｄｅｌ Ｍａｒ－Ｇｒａｓａ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｏｂｅｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，９：２０２－９（２００１）に開示されたオレオイル－エストロンの如きアシル－エストロゲン、（ｘｘｘｖｉ）グルココルチコイド拮抗薬、（ｘｘｘｖｉｉ）ＢＶＴ３４９８、ＢＶＴ２７３３、及びＷＯ０１／９００９１、ＷＯ０１／
９００９０、ＷＯ０１／９００９２に開示された化合物の如き１１βＨＳＤ－１（１１－βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ１）阻害剤、（ｘｘｘｖｉｉｉ）ＳＣＤ－１（ステアロイル－ＣｏＡ不飽和化酵素－１）阻害剤、（ｘｘｘｉｘ）イソロイシン チアゾリジド、バリン ピロリジド、ＮＶＰ－ＤＰＰ７２８、ＬＡＦ２３７、Ｐ９３／０１、ＴＳＬ２２５、ＴＭＣ－２Ａ／２Ｂ／２Ｃ、ＦＥ９９９０１１、Ｐ９３１０／Ｋ３６４、ＶＩＰ０１７７、ＳＤＺ２７４－４４４、及びＷＯ０３／００４４９８、ＷＯ０３／００４４９６、ＥＰ１２５８４７６、ＷＯ０２／０８３１２８、ＷＯ０２／０６２７６４、ＷＯ０３／０００２５０、ＷＯ０３／００２５３０、ＷＯ０３／００２５３１、ＷＯ０３／００２５５３、ＷＯ０３／００２５９３、ＷＯ０３／０００１８０、及びＷＯ０３／０００１８１に開示された化合物の如きジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ－ＩＶ）阻害剤、（ｘｘｘｘ）テトラヒドロリプスタチン（Ｏｒｌｉｓｔａｔ／Ｘｅｎｉｃａｌ（登録商標））、トリトンＷＲ１３３９、ＲＨＣ８０２６７、リプスタチン、テアサポニン、及びジエチルウムベリフェリルリン酸塩、ＦＬ－３８６、ＷＡＹ－１２１８９８、Ｂａｙ－Ｎ－３１７６、バリラクトン、エステラシン、エベラクトンＡ、エベラクトンＢ、及びＲＨＣ８０２６７、及びＷＯ０１／７７０９４、及び米国特許Ｎｏ．４，５９８，０８９、４，４５２，８１３、５，５１２，５６５、５，３９１，５７１、５，６０２，１５１、４，４０５，６４４、４，１８９，４３８、及び４，２４２，４５３に開示された化合物の如きリパーゼ阻害剤、（ｘｘｘｘｉ）脂肪酸輸送阻害剤、（ｘｘｘｘｉｉ）ジカルボキシレート輸送阻害剤、（ｘｘｘｘｉｉｉ）グルコース輸送阻害剤、（ｘｘｘｘｉｖ）リン酸塩輸送阻害剤、（ｘｘｘｘｖ）メラノタンＩＩ又はＷＯ９９／６４００２及びＷＯ００／７４６７９９に記載されたそれらの化合物の如きメラノコルチン作動薬、（ｘｘｘｘｖｉ）メラニン濃縮ホルモン拮抗薬、（ｘｘｘｘｖｉｉ）ガラニン拮抗薬、（ｘｘｘｘｖｉｉｉ）ＣＣＫ作動薬、（ｘｘｘｘｉｘ）コルチコトロピン－放出ホルモン作動薬、及び（ｘｘｘｘｘ）ホスホジエステラーゼ－３Ｂ（ＰＤＥ３Ｂ）阻害剤等、のような抗肥満薬。
　上記組み合わせは、本発明の組成物に一つの他の活性物質のみならず、２又はそれ以上の他の活性物質を組み合わせたものを包含する。本発明の組成物と、脂質低減薬剤及び抗高血圧薬剤から選ばれた１、２又はそれ以上の活性化物質との組み合わせには多くの例が存在する。本発明の組成物と脂質低減薬剤及び抗糖尿病薬剤から選ばれた１、２又はそれ以上の活性化物質との組み合わせは代謝異常症候群の治療、管理又は予防に有益である。特に、抗糖尿病薬剤及び／又は脂質低減剤に加えて、抗肥満薬剤、抗高血圧薬剤を包含する組成物は代謝異常症候群の治療、管理又は予防に相乗的な効果を発揮する。
　式（Ｉ）で表される本発明に係るアルキルアミノピリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩は、強力なＮＰＹ拮抗作用を有しており、ＮＰＹが関与する各種の疾患、例えば、高血圧、腎臓病、心疾患、血管攣縮等の循環器系疾患、例えば高血圧、動脈硬化症、腎臓病、心疾患、血管攣縮等の循環器系疾患、例えば過食症、うつ病、てんかん、不安症、アルコール依存症、痴呆等の中枢性疾患、例えば肥満症、糖尿病、ホルモン異常等の代謝性疾患又は緑内障の治療及び／又は予防に有用である。さらに、本発明に係るアルキルアミノピリジン誘導体は、既存のアミノピリジン誘導体に比して、ｈＥＲＧに対する親和性が低いため、医薬としてより有用である。
　以下において、製剤例、実施例、参考例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
製剤例１ 
実施例１の化合物２０．０ｇ、乳糖４１７ｇ、結晶セルロース８０ｇ及び部分アルファー化デンプン８０ｇをＶ型混合機を用いて混合した後、ステアリン酸マグネシウム３．０ｇを加え混合した。混合末を常法に従い打錠し直径７．０ｍｍ、１錠の重量１５０ｍｇの錠剤３０００錠を得る。
一錠（１５０ｍｇ）あたりの含有量 
実施例１の化合物５．０ｍｇ 
乳糖１０４．２５ｍｇ 
結晶セルロース２０．０ｍｇ 
部分アルファー化デンプン２０．０ｍｇ 
ステアリン酸マグネシウム０．７５ｍｇ

製剤例２ 
ヒドロキシプロピルセルロース２９１０ １０．８ｇ及びポリエチレングリコール６０００ ２．１ｇを精製水１７２．５ｇに溶解した後、二酸化チタン２．１ｇを分散し、コーティング液を調製する。別に調製した製剤例１の錠剤２５００錠にハイコーターミニを用いてコーティング液をスプレーコーティングし、重量１５５ｍｇのフィルムコート錠を得る。
一錠（１５５ｍｇ）あたりの含有量 
製剤例１の錠剤１５０ｍｇ 
ヒドロキシプロピルセルロース２９１０ ３．６ｍｇ 
ポリエチレングリコール６０００ ０．７ｍｇ 
二酸化チタン０．７ｍｇ

　参考例及び実施例の薄層クロマトグラフは、プレートとしてＳｉｌｉｃａｇｅｌ６０Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ）を、アミン系薄層クロマトグラフはプレートとしてＰＬＣ０５　ＮＨ（ＦＵＪＩ　Ｓｉｌｙｓｉａ）を用い、検出法としてＵＶ検出器を用いた。カラム用シリカゲルとしては、ＷａｋｏｇｅｌＴＭＣ－３００（和光純薬）を用い、充填済シリカゲルカラムとしては、ＦＬＡＳＨ用カートリッジ、ＫＰ－ＳＩＬ又はＫＰ－ＮＨ（Ｂｉｏｔａｇｅ　Ｊａｐａｎ）、Ｐｕｒｉｆ－ｐａｃｋ　ＳＩ又はＰｕｒｉｆ－ｐａｃｋ　ＮＨ（Ｍｏｒｉｔｅｘ）を用いた。また、ＮＭＲスペクトルはＪＮＭ－ＡＬシリーズＦＴ　ＮＭＲ４００（ＪＥＯＬ）を用い、マススペクトルはＱｕａｔｔｒｏＩＩ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）を用いて測定した。
下記の実施例における略号の意味を以下に示す。
ｉ－Ｂｕ：イソブチル基
ｎ－Ｂｕ：ｎ－ブチル基
ｔ－Ｂｕ：ｔ－ブチル基
Ｍｅ：メチル基
Ｅｔ：エチル基
Ｐｈ：フェニル基
ｉ－Ｐｒ：イソプロピル基
ｎ－Ｐｒ：ｎ－プロピル基
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＣＤ３ＯＤ：重メタノール
ＤＭＳＯ－ｄ６：重ジメチルスルホキシド
下記に核磁気共鳴スペクトルにおける略号の意味を示す。
ｓ：シングレット
ｄ：ダブレット
ｄｄ：ダブルダブレット
ｄｔ：ダブルトリプレット
ｔ：トリプレット
ｍ：マルチプレット
ｂｒ：ブロード
ｂｒｓ：ブロードシングレット
ｑ：カルテット
Ｊ：カップリング定数
Ｈｚ：ヘルツ
参考例１－１
３－ブロモ－４－オキソ－１－ピペリジンカルボン酸　ベンジルエステル
４－オキソ－１－ピペリジンカルボン酸　ベンジルエステル２００ｇをクロロホルム１３５０ｍＬに溶解し、０℃で臭素１５１ｇをクロロホルム１５０ｍＬに溶解したものを１時間以上かけて加え、室温で４時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、表題化合物２１７ｇを黄色油状物として得た。
ｍａｓｓ：３１２，３１４（Ｍ＋１）＋．

参考例１－２
３－ヒドロキシ－４，４－ジメトキシ－１－ピペリジンカルボン酸　ベンジルエステル
参考例１－１で得られた３－ブロモ－４－オキソ－１－ピペリジンカルボン酸　ベンジルエステル２１７ｇをメタノール１８００ｍＬに溶解し、室温で炭酸カリウム１９２ｇを５回に分けて３０分以上かけて加え、２０時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８８／１２）にて精製し、表題化合物５９．２ｇを淡黄色固体として得た。
ｍａｓｓ：２９６（Ｍ＋１）＋．

参考例１－３
３－（ベンジルオキシ）－４，４－ジメトキシ－１－ピペリジンカルボン酸　ベンジルエステル
６０％水素化ナトリウム１０．３ｇにテトラヒドロフラン３１５ｍＬを０℃で加えた。参考例１－２で得られた３－ヒドロキシ－４，４－ジメトキシ－１－ピペリジンカルボン酸　ベンジルエステル６３．０ｇをテトラヒドロフラン３１５ｍＬに溶解したものを３０分以上かけて加え、次いで臭化ベンジル３０．６ｍＬを３０分以上かけて加えた。反応液を室温まで昇温した後、３時間加熱還流した。反応液を冷却し、０℃で氷を加え、減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９２／８）にて精製し、表題化合物４６．３ｇを黄色油状物として得た。
ｍａｓｓ：３８６（Ｍ＋１）＋．

参考例１－４
３－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－１－ピペリジンカルボン酸　ベンジルエステル
参考例１－３で得られた３－（ベンジルオキシ）－４，４－ジメトキシ－１－ピペリジンカルボン酸　ベンジルエステル４８．０ｇをメタノール９６．０ｍＬに溶解し、１１Ｎ塩酸１９２ｍＬを加え、４０℃で４時間攪拌した。反応液を室温まで放冷し、飽和食塩水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、表題化合物３９．０ｇを黄色油状物として得た。
ｍａｓｓ：３４０（Ｍ＋１）＋．

参考例１－５
３－（ベンジルオキシ）－４，４－ジフルオロ－１－ピペリジンカルボン酸　ベンジルエステル
参考例１－４で得られた３－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－１－ピペリジンカルボン酸　ベンジルエステル４３．０ｇを塩化メチレン４３０ｍＬに溶解し、－７８℃でジエチルアミノサルファートリフルオリド２５．５ｍＬを加え、－３５℃で３０分間攪拌した。反応液に０℃で氷水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９６／４）にて精製し、表題化合物１５．０ｇを無色油状物として得た。
ｍａｓｓ：３６２（Ｍ＋１）＋．

参考例１－６
４，４－ジフルオロ－３－ヒドロキシ－１－ピペリジンカルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル
二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル１２．６ｇと１０％パラジウム炭素１４．０ｇをｔｅｒｔ－ブタノール２０．０ｍＬに懸濁し、参考例１－５で得られた３－（ベンジルオキシ）－４，４－ジフルオロ－１－ピペリジンカルボン酸　ベンジルエステル１４．０ｇをｔｅｒｔ－ブタノール２０．０ｍＬに溶解したものを加え攪拌した。反応液にｔｅｒｔ－ブタノール３０．０ｍＬとメタノール７０．０ｍＬを加え、水素雰囲気下、６０℃、９０ｐｓｉで１２時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝２／９８）にて精製し、表題化合物４．６０ｇを無色固体として得た。
ｍａｓｓ：２３８（Ｍ＋１）＋．

参考例１－７
４，４－ジフルオロ－３－ピペリジノール　塩酸塩
参考例１－６で得られた４，４－ジフルオロ－３－ヒドロキシ－１－ピペリジンカルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル５０８ｍｇに１０％塩酸－メタノール溶液３．００ｍＬを加え、室温で一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮し、表題化合物３７１ｍｇを白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：２．１２－２．２５（１Ｈ，ｍ），２．４２－２．６２（１Ｈ，ｍ），３．１７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．９，１２．９Ｈｚ），３．２７－３．４４（３Ｈ，ｍ），４．０２－４．１０（１Ｈ，ｍ）．

参考例１－８
［（２Ｒ，５Ｓ）－１－ベンジルピロリジン－２，５－ジメタノール
水素化リチウムアルミニウム９．９４ｇをテトラヒドロフラン２１０ｍＬに縣濁し、０℃で（２Ｒ，５Ｓ）－１－ベンジル－２，５－ピロリジンジカルボン酸　ジエチルエステル３２．０ｇをテトラヒドロフラン５０．０ｍLに溶解したものをゆっくりと加え、同温で３時間攪拌した。反応液に過剰量の硫酸ナトリウム１０水和物を加え、室温で１２時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮し、表題化合物１８．７ｇを黄色油状物として得た。
ｍａｓｓ：２２２（Ｍ＋１）＋．　

参考例１－９
８－ベンジル－３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン　塩酸塩
参考例１－８で得られた［（２Ｒ，５Ｓ）－１－ベンジルピロリジン－２，５－ジメタノール１２．６ｇを濃硫酸３０．３ｍLと水１０．３ｍLに溶解し、１６０℃で６時間加熱還流した。反応液を室温に戻し氷浴に注いだ後、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、塩基性下クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、残渣に４Ｎ塩酸－酢酸エチルを加え、０℃で３０分間攪拌した。生じた固体をろ過にて回収し、酢酸エチルで洗浄し、表題化合物１１．５ｇを淡白色固体として得た。
ｍａｓｓ：２０４（Ｍ＋１）＋．

参考例１－１０
３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン　塩酸塩
参考例１－９で得られた８－ベンジル－３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン　塩酸塩１０．０ｇをメタノール８３．０ｍＬに溶解し、１０％パラジウム炭素６．２４ｇを加え、水素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をヘキサン－酢酸エチルから再結晶し、表題化合物５．６３ｇを白色固体として得た。
ｍａｓｓ：１１４（Ｍ＋１）＋．

参考例１－１１
［（５－エチル－４－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）メチル］ホスホン酸　ジエチルエステル
Ｎ－[（１Ｓ）－１－メチル－２－オキソブチル]アセトアミド９．７８ｇを濃硫酸２０．０ｍＬに溶解し、１００℃で１時間攪拌した。室温まで放冷した後、水層を５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液約１２０ｍＬと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ９とし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し粗生成物を得た。ジイソプロピルアミン１８．２ｍＬに０℃で２．６４Ｍのn－ブチルリチウム－ヘキサン溶液４８．４ｍＬ、テトラヒドロフラン８０．０ｍＬを加え、３０分間攪拌した。この溶液に上記粗生成物をテトラヒドロフラン２０．０ｍＬに溶解したものを－７８℃で１５分かけてゆっくり加えた。同温で３０分間攪拌した後、ジエチルクロロホスフェート９．６５ｍＬをゆっくり加え、同温で１時間攪拌した。反応液に水、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え中性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、表題化合物の粗生成物を得た。

参考例１－１２
［（５－エチル－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル）メチル］ホスホン酸　ジエチルエステル
ジイソプロピルアミン０．２５ｍＬに０℃で２．６４Ｍのn－ブチルリチウム－ヘキサン溶液０．６６ｍＬ、テトラヒドロフラン２．００ｍＬを加え、３０分間攪拌した。この溶液に５－エチル－２，４－ジメチル－１，３－チアゾール１６４ｍｇをテトラヒドロフラン２．００ｍＬに溶解したものを－７８℃で１５分かけてゆっくり加えた。同温で３０分間攪拌した後、ジエチルクロロホスフェート０．１７ｍＬをゆっくり加え、同温で１時間攪拌した。反応液に水、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え中性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、表題化合物の粗生成物を得た。

参考例１－１３
[（４，５－ジメチル－１，３－オキサゾール－２－イル）メチル]ホスホン酸　ジエチルエステル
５－エチル－２，４－ジメチル－１，３－チアゾールの代わりに２，４，５－トリメチル－１，３－オキサゾールを用いて、参考例１－１２と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物の粗生成物を得た。

参考例１－１４
３－（ブロモエチル）－１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール
（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタノール４１０ｍｇをテトラヒドロフラン１０．０ｍＬに溶解し、三臭化リン２．１０ｇを滴下し、室温で２４時間攪拌した。反応液を氷に注ぎ、激しく攪拌後、炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて精製し、表題化合物５１４ｍｇを白色固体として得た。
ｍａｓｓ：１８９，１９１（Ｍ＋１）＋．

参考例１－１５
［（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル］ホスホン酸　ジメチルエステル
参考例１－１４で得られた３－（ブロモエチル）－１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール４３８ｍｇをアセトニトリル１０．０ｍＬに溶解し、トリメチルホスファイト５．７５ｇを滴下し、１００℃で８時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、減圧濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／アセトン＝１／４）にて精製し、表題化合物４０２ｍｇを得た。
ｍａｓｓ：２１９（Ｍ＋１）＋．

参考例１－１６
４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－チオール
２－アミノシクロヘキサノン　塩酸塩７５．０ｍｇをメタノール３．００ｍＬに溶解し、トリエチルアミン８４．０μＬを加え３０分間攪拌した。０℃で二硫化炭素１８０μＬを加え、室温で１．５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、１Ｎ塩酸１．００ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１～０／１）にて精製し、表題化合物４．００ｍｇを無色アモルファスとして得た。
ｍａｓｓ：１５６（Ｍ＋１）＋．

参考例１－１７
５－エチル－４－メチル－１，３－オキサゾール－２－チオール
２－アミノシクロヘキサノン　塩酸塩の代わりに２－アミノ－３－ペンタノン　塩酸塩を用いて、参考例１－１６と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
ｍａｓｓ：１４４（Ｍ＋１）＋．

参考例１－１８
Ｎ－メチルプロパノヒドラジド
メチルヒドラジン９７．０ｍＬをクロロホルム１５０ｍＬに溶解し、－７８℃でプロピオン酸クロリド５３．０ｍＬをクロロホルム１５０ｍＬに溶解したものをゆっくり滴下し、室温で１．５時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を蒸留（沸点：１１４－１１７℃／６ｍｍＨｇ）により精製し、表題化合物２７．０ｇを無色液体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１０－１．１９（３Ｈ，ｍ），２．３４－２．３６（１Ｈ，ｍ），２．５７－２．６３（１Ｈ，ｍ），３．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），３．７３（１Ｈ，ｂｒｓ），４．４４（１Ｈ，ｂｒｓ）．

参考例１－１９
Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－メチル－２－プロピニルヒドラジンカルボチオアミド
参考例１－１８で得られたＮ－メチルプロパノヒドラジド５６．０ｇをジメトキシエタン３００ｍＬに溶解し、ｔ－ブチルイソチオシアネート８４．０ｍＬを加え、１００℃で一晩攪拌した。反応液を室温に戻した後、氷冷し、生じた固体をろ過にて回収し、表題化合物８１．０ｇを白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： １．１３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．５５（９Ｈ，ｓ），２．３２－２．４８（２Ｈ，ｍ），３．１３（３Ｈ，ｓ），６．１２（１Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，ｓ）．

参考例１－２０
５－エチル－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－チオール　塩酸塩
参考例１－１９で得られたＮ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－メチル－２－プロピニルヒドラジンカルボチオアミド８１．０ｇを濃塩酸１５０ｍＬに溶解し、１００℃で２時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、減圧濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物５５．０ｇを白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．９４（３Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：１４４（Ｍ＋１）＋．

プロピオン酸クロリドの代わりに対応する酸クロリドを用いて、参考例１－１８－参考例１－２０と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、参考例１－２１及び参考例１－２２の化合物を得た。

参考例１－２１
１，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－チオール　塩酸塩
プロピオン酸クロリドの代わりにアセチルクロリドを用いて、参考例１－１８－参考例１－２０と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
ｍａｓｓ：１３０（Ｍ＋１）＋．

参考例１－２２
５－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－チオール　塩酸塩
プロピオン酸クロリドの代わりにシクロプロパンカルボン酸クロリドを用いて、参考例１－１８－参考例１－２０と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
ｍａｓｓ：１５６（Ｍ＋１）＋．

参考例１－２３
１，４，５－トリメチル－１Ｈ－イミダゾール－２－チオール
Ｎ－メチルチオウレア７２３ｍｇをエタノール０．７５ｍＬに溶解し、アセトイン８８０ｍｇを加え、窒素雰囲気下、マイクロウエーブ反応装置にて、１８０℃で８分間、次いで１７０℃で１時間攪拌した。反応液を室温に戻し、ジエチルエーテル１５ｍＬを加え希釈した。生じた固体をろ過にて回収し、エタノールから再結晶し、表題化合物３５３ｍｇを白色固体として得た。
ｍａｓｓ：１４３（Ｍ＋１）＋．

参考例１－２４
１，２－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－４－スルホニルクロリド
クロロスルホン酸２０．０ｍＬに１，２－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール９．６０ｇを０℃で数回に分けて加え、１５０℃で３時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、塩化チオニル１１．０ｍＬを加え、１００℃で４時間攪拌した。反応液を室温まで放冷し、氷水に注ぎ、炭酸ナトリウムで中和した。生じた固体をろ過にて回収し、水で洗浄後、クロロホルムに溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をクロロホルム－ヘキサンから再結晶し、表題化合物５．４１ｇを淡黄色固体として得た。
ｍａｓｓ：１９５，１９７（Ｍ＋１）＋．

参考例１－２５
１，２－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－４－チオール　塩酸塩
参考例１－２４で得られた１，２－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－４－スルホニルクロリド１．０７ｇを酢酸３２．０ｍＬに溶解し、６５℃で攪拌した。塩化スズ（II）二水和物６．２１ｇを濃塩酸１１．０ｍＬに溶解したものを加え、同温で１時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、生じた固体をろ過にて回収し、水で洗浄後、乾燥し、表題化合物６２８ｍｇを黄色固体として得た。
ｍａｓｓ：１２９（Ｍ＋１）＋．

参考例１－２６
トリブチル（メトキシメチル）スタンナン
ジイソプロピルアミン３．２０ｍＬをテトラヒドロフラン３０．０ｍＬに溶解し、－７８℃で２．６４Ｍのｎ－ブチルリチウム－ヘキサン溶液７．５０ｍＬを滴下した。反応液を０℃まで昇温して１５分間攪拌し、水素化トリ－ｎ－ブチルスズ４．００ｍＬを滴下し、同温で１５分間攪拌した。反応液を－７８℃に冷却し、クロロメチルメチルエーテル１．４８ｍＬを加え、同温で３０分間攪拌後、室温で一晩攪拌した。反応液をヘキサン７０．０ｍＬで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／０～１０／１）にて精製し、表題化合物２．１４ｇを黄色油状物として得た。
ｍａｓｓ：３３７（Ｍ＋１）＋．

参考例１－２７
２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロピオンアルデヒド
Ｎ－メチル－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパンヒドロキサム酸　メチルエステル７００ｍｇをテトラヒドロフラン３０．０ｍＬに溶解し、－７８℃で水素化リチウムアルミニウム１７２ｍｇを加え、同温で３０分間、０℃で１時間、室温で２時間攪拌した。氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液５０．０ｍＬを加え、室温まで昇温し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１～０／１）にて精製し、表題化合物４５７ｍｇを白色固体として得た。
ｍａｓｓ：１７４（Ｍ＋１）＋．

参考例１－２８
（２－ヒドロキシ－３－メトキシ－１－メチルプロピル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル
参考例１－２６で得られたトリブチル（メトキシメチル）スタンナン１．００ｇをテトラヒドロフラン１０．０ｍＬに溶解し、－７８℃で２．６４Ｍのｎ－ブチルリチウム－ヘキサン溶液１．０６ｍＬを滴下し、同温で３０分間攪拌した。参考例１－２７で得られた２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロピオンアルデヒド１７３ｍｇをテトラヒドロフラン５．００ｍＬに溶解したものを－７８℃で加え、３０分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温まで昇温し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１～０／１）にて精製し、ジアステレオマー混合物（シス：トランス＝１：１）の表題化合物１６０ｍｇを無色アモルファスとして得た。
ｍａｓｓ：２４２（Ｍ＋Ｎａ）＋．

参考例１－２９
（３－メトキシ－１－メチル－２－オキソプロピル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル
参考例１－２８で得られた（２－ヒドロキシ－３－メトキシ－１－メチルプロピル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル１６０ｍｇをジメチルスルホキシド１０．０ｍＬに溶解し、トリエチルアミン０．４１ｍＬを加えた。その後、三酸化硫黄ピリジン錯体３４８ｍｇを加え、室温で２時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１～３／７）にて精製し、表題化合物１２８ｍｇを無色アモルファスとして得た。
ｍａｓｓ：２１８（Ｍ＋１）＋．

参考例１－３０
３－アミノ－１－メトキシ－２－ブタノン　塩酸塩
参考例１－２９で得られた（３－メトキシ－１－メチル－２－オキソプロピル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル１２８ｍｇを４N塩酸－ジオキサン溶液１．００ｍＬに溶解し、室温で４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣にジエチルエーテルを加えて超音波処理し、溶媒を減圧濃縮で除き、固体を得た。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥して表題化合物８７．６ｍｇを淡橙色固体として得た。
ｍａｓｓ：１１８（Ｍ＋１）＋．

参考例１－３１
５－（メトキシメチル）－４－メチル－１，３－オキサゾール－２－チオール
参考例１－３０で得られた３－アミノ－１－メトキシ－２－ブタノン　塩酸塩４０．５ｍｇをメタノール３．００ｍＬに溶解し、トリエチルアミン４５．０μＬを加えた。その後、０℃で二硫化炭素９５．０μＬを加え、６０℃で３時間攪拌した。反応液を室温まで昇温し、水１０．０ｍＬおよび１Ｎ塩酸５滴を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて精製し、表題化合物５．６０ｍｇを淡黄色固体として得た。
ｍａｓｓ：１６０（Ｍ＋１）＋．

参考例１－３２
３，３’－ジチオビス（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール）
ｔｅｒｔ－ブトキシカリウム２２．９ｇをテトラヒドロフラン５００ｍＬに懸濁し、室温でアセトン５．００ｍＬを滴下した。１０分間室温で攪拌した後、同温で二硫化炭素４．１１ｍＬをテトラヒドロフラン５０．０ｍＬに溶解したものをゆっくり滴下し、２時間攪拌した。０℃で反応液に４Ｎ塩酸－ジオキサン溶液５１．０ｍＬを加え、同温で３０分間攪拌した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、３－オキシブタンジチオン酸の粗生成物を得た。得られた３－オキシブタンジチオン酸をエタノール１５０ｍＬに溶解し、０℃でヒドラジン一水和物３．４１ｇを滴下した。加熱還流下６時間攪拌し、さらに室温で１２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１～０／１）にて精製し、表題化合物２．０３ｇを茶褐色固体として得た。
ｍａｓｓ：２２７（Ｍ＋１）＋．

参考例１－３３
３，３’－ジチオビス（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール）
参考例１－３２で得られた３，３’－ジチオビス（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール）１．５０ｇをジメチルホルムアミド２５．０ｍＬに溶解し、ヨウ化メチル１．０４ｍＬと炭酸セシウム６．４８ｇを加え、室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１～０／１）にて精製し、表題化合物４９２ｍｇを茶褐色固体として得た。
ｍａｓｓ：２５５（Ｍ＋１）＋．

参考例１－３４
１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－チオール
参考例１－３３で得られた３，３’－ジチオビス（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール）
４９２ｍｇをテトラヒドロフラン１０．０ｍＬに溶解し、１Ｍハイドロサルファイトナトリウム水溶液１９．３ｍＬを加え、室温で６時間攪拌した。反応液をクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、表題化合物の粗生成物２４０ｍｇを茶褐色固体として得た。
ｍａｓｓ：１２９（Ｍ＋１）＋．

参考例２－１
４－ヒドロキシ－２，６－ピリジンジカルボン酸　ジエチルエステル
４－ヒドロキシ－２，６－ピリジンカルボン酸水和物３．００ｋｇをエタノール６０．０Ｌに溶解し、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物５１４ｇを加え、一晩加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、表題化合物３．４８ｋｇを黄色油状物として得た。
ｍａｓｓ：２４０（Ｍ＋１）＋．

参考例２－２
４－（ベンジルオキシ）－２，６－ピリジンジカルボン酸　ジエチルエステル
参考例２－１で得られた４－ヒドロキシ－２，６－ピリジンジカルボン酸　ジエチルエステル３．４８ｋｇをＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド２０．０Ｌに溶解し、炭酸カリウム２．０１ｋｇ及び臭化ベンジル１．７３Ｌを加え、室温で４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をヘプタン－酢酸エチルから再結晶し、表題化合物３．５６ｋｇを白色固体として得た。
ｍａｓｓ：３３０（Ｍ＋１）＋．

参考例２－３
４－（ベンジルオキシ）－６－（ヒドロキシメチル）－２－ピリジンカルボン酸　エチルエステル
参考例２－２で得られた４－（ベンジルオキシ）－２，６－ピリジンジカルボン酸　ジエチルエステル１．７８ｋｇをエタノール８．９０Ｌに溶解し、０℃で塩化カルシウム４２０ｇ及び水素化ホウ素ナトリウム１４０ｇを加え、室温で５時間攪拌した。反応液に５Ｎ塩酸を加え、減圧濃縮した。残渣に１Ｎ塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をヘプタンから再結晶し、表題化合物１．０９ｋｇを白色固体として得た。
ｍａｓｓ：２８８（Ｍ＋１）＋．

参考例２－４
４－（ベンジルオキシ）－６－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）メチル］－２－ピリジンカルボン酸　エチルエステル

参考例２－３で得られた４－（ベンジルオキシ）－６－（ヒドロキシメチル）－２－ピリジンカルボン酸　エチルエステル３００ｇをクロロホルム１５００ｍＬに溶解し、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン１９１ｍＬ及びｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム２６．２ｇを加え、３時間加熱還流した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、表題化合物３８８ｇを黄色油状物として得た。
ｍａｓｓ：３７２（Ｍ＋１）＋．

参考例２－５
４－ヒドロキシ－６－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）メチル］－２－ピリジンカルボン酸　エチルエステル
参考例２－４で得られた４－（ベンジルオキシ）－６－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）メチル］－２－ピリジンカルボン酸　エチルエステル３８８ｇをメタノール１９００ｍＬに溶解し、１０％パラジウム炭素７７．６ｇ及びシクロヘキセン１０６０ｍＬを加え、８０℃で１時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮し、表題化合物２９８ｇを黄色油状物として得た。
ｍａｓｓ：２８２（Ｍ＋１）＋．

参考例２－６
６－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）メチル］－４－｛［(トリフルオロメチル)スルホニル］オキシ｝－２－ピリジンカルボン酸　エチルエステル
参考例２－５で得られた４－ヒドロキシ－６－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）メチル］－２－ピリジンカルボン酸　エチルエステル２５０ｇおよびトリエチルアミン１４９ｍＬをクロロホルム１２５０ｍＬに溶解し、０℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物１６５ｍＬをゆっくり加え、同温で１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）にて精製し、表題化合物３６４ｇを黄色油状物として得た。
ｍａｓｓ：４１４（Ｍ＋１）＋．

参考例２－７
４－（ベンジルオキシ）－６－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）メチル］－２－ピリジンカルボン酸
参考例２－４で得られた４－（ベンジルオキシ）－６－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）メチル］－２－ピリジンカルボン酸　エチルエステル２．０７ｋｇをメタノール８．３０Ｌに溶解し、０℃で２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４．２０Ｌを加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで抽出した。水層を５Ｎ塩酸でｐＨ４とし、クロロホルムで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、表題化合物２．０４ｋｇを黄色油状物として得た。
ｍａｓｓ：３４２（Ｍ－１）－．

参考例２－８
｛４－（ベンジルオキシ）－６－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）メチル］－２－ピリジニル｝カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル
参考例２－７で得られた４－（ベンジルオキシ）－６－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）メチル］－２－ピリジンカルボン酸１．０２ｋｇ、トリエチルアミン６２０ｍＬ及びｔｅｒｔ－ブタノール２．８０Ｌをジオキサン８．２０Ｌに溶解し、８０℃でジフェニルホスホリルアジド６１０ｍＬをゆっくり加え、同温で１時間攪拌した。反応液に水を加え、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル－ヘプタンから再結晶し、表題化合物６９０ｇを白色固体として得た。
ｍａｓｓ：４１５（Ｍ＋１）＋．

参考例２－９
｛４－ヒドロキシ－６－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）メチル］－２－ピリジニル｝カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル
参考例２－４で得られた４－（ベンジルオキシ）－６－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）メチル］－２－ピリジンカルボン酸　エチルエステルを｛４－（ベンジルオキシ）－６－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）メチル］－２－ピリジニル｝カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステルに替え、参考例２－５と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
ｍａｓｓ：３２５（Ｍ＋１）＋．

参考例２－１０
２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－６－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）メチル］－４－ピリジニル　トリフルオロメタンスルホネート
参考例２－９で得られた｛４－ヒドロキシ－６－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）メチル］－２－ピリジニル｝カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステルを用いて、参考例２－６と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
ｍａｓｓ：４５７（Ｍ＋１）＋．

参考例２－１１
｛４－（４－モルホリニル）－６－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）メチル］－２－ピリジニル｝カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル
参考例２－１０で得られた２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－６－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）メチル］－４－ピリジニル　トリフルオロメタンスルホネート１．０２ｇをジメチルスルホキシド１５．０ｍＬに溶解し、モルホリン１．１７ｍＬを加え、５０℃で２１時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／０～１／１）にて精製し、表題化合物８７９ｍｇを無色固体として得た。
ｍａｓｓ：３９４（Ｍ＋１）＋．

モルホリンの代わりに対応するアミンを用いて、参考例２－１１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、参考例２－１２－参考例２－１３の化合物を得た。

参考例２－１２
［６－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）メチル］－４－（４－チオモルホリニル）－２－ピリジニル］カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル
モルホリンの代わりにチオモルホリンを用いて、参考例２－１１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
ｍａｓｓ：４１０（Ｍ＋１）＋．

参考例２－１３
｛４－（１－アゼパニル）－６－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）メチル］－２－ピリジニル｝カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル
モルホリンの代わりにホモピペリジンを用いて、参考例２－１１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
ｍａｓｓ：４０６（Ｍ＋１）＋．

参考例２－１４
４－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－６－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）メチル］－２－ピリジンカルボン酸　エチルエステル
４，４－ジフルオロピペリジン　塩酸塩１１１ｇをＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド９００ｍＬに溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン３３５ｍＬ及びモレキュラーシーブス４Ａ（粉末）１３００ｇを加え、室温で１時間攪拌した。反応液に参考例２－６で得られた６－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）メチル］－４－｛［(トリフルオロメチル)スルホニル］オキシ｝－２－ピリジンカルボン酸　エチルエステル２６４ｇをＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド４００ｍＬに溶解したものを加え、１００℃で一晩攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を酢酸エチルで希釈した。この溶液を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて精製し、表題化合物２４１ｇを黄色油状物として得た。
ｍａｓｓ：３８５（Ｍ＋１）＋．

参考例２－１５
４－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－６－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）メチル］－２－ピリジンカルボン酸
化合物２－１４で得られた４－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－６－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）メチル］－２－ピリジンカルボン酸　エチルエステル２４１ｇをメタノール９４０ｍＬに溶解し、０℃で２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４７０ｍＬを加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。水層を５Ｎ塩酸でｐＨ４とし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、表題化合物１９９ｇを黄色油状物として得た。
ｍａｓｓ：３５７（Ｍ＋１）＋．

参考例２－１６
｛４－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－６－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）メチル］－２－ピリジニル｝カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル
参考例２－１５で得られた４－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－６－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）メチル］－２－ピリジンカルボン酸１９９ｇ、トリエチルアミン１１７ｍＬ及びｔｅｒｔ－ブタノール５３４ｍＬをジオキサン１６００ｍＬに溶解し、８０℃でジフェニルホスホリルアジド１３３ｍＬをゆっくり加え、同温で２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて精製し、表題化合物２２０ｇを黄色油状物として得た。
ｍａｓｓ：４２８（Ｍ＋１）＋．

参考例２－１７
｛４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３，２，１］オクタ－８－イル）－６－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）メチル］－２－ピリジニル｝カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル
４，４－ジフルオロピペリジン　塩酸塩の代わりに３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン　塩酸塩を用いて、参考例２－１４－参考例２－１６と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
ｍａｓｓ：４２０（Ｍ＋１）＋．

参考例２－１８
［６－（ヒドロキシメチル）－４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３，２，１］オクタ－８－イル）－２－ピリジニル］カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル
参考例２－１７で得られた｛４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３，２，１］オクタ－８－イル）－６－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）メチル］－２－ピリジニル｝カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル２．００ｇをエタノール３０．０ｍＬに溶解し、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物９９８ｍｇを加え、５０℃で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１～１／１）にて精製し、表題化合物１．６０ｇを無色固体として得た。
ｍａｓｓ：３３６（Ｍ＋１）＋．

参考例２－１９
［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３，２，１］オクタ－８－イル）－２－ピリジニル］メチル　メタンスルホネート
参考例２－１８で得られた［６－（ヒドロキシメチル）－４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３，２，１］オクタ－８－イル）－２－ピリジニル］カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル１．６０ｇをクロロホルム２０．０ｍＬに溶解し、０℃でトリエチルアミン１．３３ｍＬ及びメタンスルホニルクロリド０．４５ｍＬを加え、同温で１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウムを加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、表題化合物１．９７ｇを無色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５１（９Ｈ，ｓ），１．９６－２．１７（４Ｈ，ｍ），３．０５（３Ｈ，ｓ），３．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），３．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），４．１６－４．２２（２Ｈ，ｍ），５．０５（２Ｈ，ｓ），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２３（１Ｈ，ｓ）．

参考例２－２０
［６－｛［（４，５－ジメチル－１，３－チアゾール－２－イル）チオ］メチル｝－４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３，２，１］オクタ－８－イル）－２－ピリジニル］カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル
参考例２－１９で得られた［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３，２，１］オクタ－８－イル）－２－ピリジニル］メチル　メタンスルホネート１５８ｍｇをＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド５．００ｍＬに溶解し、炭酸カリウム１５８ｍｇ及び４，５－ジメチル－２－メルカプト－１，３－チアゾール６１．０ｍｇを加え、室温で２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／０～１／１）にて精製し、表題化合物１５０ｍｇを白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４９（９Ｈ，ｓ），１．９３－２．１４（４Ｈ，ｍ），２．２８（６Ｈ，ｓ），３．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），３．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），４．０７－４．１６（２Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，ｓ），６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）．
ｍａｓｓ：４６３（Ｍ＋１）＋．

参考例２－１９で得られた［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３，２，１］オクタ－８－イル）－２－ピリジニル］メチル　メタンスルホネートを用いて、また４，５－ジメチル－２－メルカプトチアゾールの代わりに対応するチオールを用いて、参考例２－２０と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、参考例２－２１及び参考例２－２２の化合物を得た。

参考例２－２１
［６－｛［（４，５－ジメチル－１，３－オキサゾール－２－イル）チオ］メチル｝－４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３，２，１］オクタ－８－イル）－２－ピリジニル］カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル
４，５－ジメチル－２－メルカプト－１，３－チアゾールの代わりに、４，５－ジメチル－１，３－オキサゾール－２－チオールを用いて、参考例２－２０と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
ｍａｓｓ：４４７（Ｍ＋１）＋．

参考例２－２２
｛４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３，２，１］オクタ－８－イル）－６－［（４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イルチオ）メチル］－２－ピリジニル｝カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル
４，５－ジメチル－２－メルカプト－１，３－チアゾールの代わりに、２－メルカプト－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾールを用いて、参考例２－２０と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
ｍａｓｓ：４７３（Ｍ＋１）＋．

参考例２－１７で得られた｛４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３，２，１］オクタ－８－イル）－６－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）メチル］－２－ピリジニル｝カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステルの代わりに参考例２－１１で得られた｛４－（４－モルホリニル）－６－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）メチル］－２－ピリジニル｝カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステルを、４，５－ジメチル－２－メルカプト－１，３－チアゾールの代わりに対応するチオールを用いて、参考例２－１８－参考例２－２０と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、参考例２－２３－参考例２－２８を得た。

参考例２－２３
［６－｛［（４，５－ジメチル－１，３－チアゾール－２－イル）チオ］メチル｝－４－（４－モルホリニル）－２－ピリジニル］カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル
４，５－ジメチル－２－メルカプト－１，３－チアゾールを用いて、参考例２－１８－参考例２－２０と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
ｍａｓｓ：４３７（Ｍ＋１）＋．

参考例２－２４
［６－｛［（５－エチル－４－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）チオ］メチル｝－４－（４－モルホリニル）－２－ピリジニル］カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル
参考例１－１７で得られた５－エチル－４－メチル－１，３－オキサゾール－２－チオールを用いて、参考例２－１８－参考例２－２０と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
ｍａｓｓ：４３５（Ｍ＋１）＋．

参考例２－２５
（４－（４－モルホリニル）－６－｛［（１，４，５－トリメチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）チオ］メチル｝－２－ピリジニル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル
参考例１－２３で得られた１，４，５－トリメチル－１Ｈ－イミダゾール－２－チオールを用いて、参考例２－１８－参考例２－２０と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
ｍａｓｓ：４３４（Ｍ＋１）＋．

参考例２－２６
［６－｛［（４，５－ジメチル－１，３－オキサゾール－２－イル）チオ］メチル｝－４－（４－モルホリニル）－２－ピリジニル］カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル
４，５－ジメチル－１，３－オキサゾール－２－チオールを用いて、参考例２－１８－参考例２－２０と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
ｍａｓｓ：４２１（Ｍ＋１）＋．

参考例２－２７
［６－｛［（１，２－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チオ］メチル｝－４－（４－モルホリニル）－２－ピリジニル］カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル
参考例１－２５で得られた１，２－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－４－チオール　塩酸塩を用いて、参考例２－１８－参考例２－２０と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
ｍａｓｓ：４２０（Ｍ＋１）＋．

参考例２－２８
［６－（｛［５－（メトキシメチル）－４－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル］チオ｝メチル）－４－（４－モルホリニル）－２－ピリジニル］カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル
参考例１－３１で得られた５－（メトキシメチル）－４－メチル－１，３－オキサゾール－２－チオールを用いて、参考例２－１８－参考例２－２０と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
ｍａｓｓ：４５１（Ｍ＋１）＋．

参考例２－１７で得られた｛４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３，２，１］オクタ－８－イル）－６－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）メチル］－２－ピリジニル｝カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステルの代わりに参考例２－１２で得られた［６－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）メチル］－４－（４－チオモルホリニル）－２－ピリジニル］カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステルを、４，５－ジメチル－２－メルカプト－１，３－チアゾールの代わりに対応するチオールを用いて、参考例２－１８－参考例２－２０と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、参考例２－２９及び参考例２－３０の化合物を得た。

参考例２－２９
（４－（４－チオモルホリニル）－６－｛［（１，４，５－トリメチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）チオ］メチル｝－２－ピリジニル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル
４，５－ジメチル－２－メルカプト－１，３－チアゾールの代わりに参考例１－２３で得られた１，４，５－トリメチル－１Ｈ－イミダゾール－２－チオールを用いて、参考例２－１８－参考例２－２０と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
ｍａｓｓ：４５０（Ｍ＋１）＋．

参考例２－３０
［６－｛［（４，５－ジメチル－１，３－オキサゾール－２－イル）チオ］メチル｝－４－（４－チオモルホリニル）－２－ピリジニル］カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル
４，５－ジメチル－２－メルカプト－１，３－チアゾールの代わりに４，５－ジメチル－２－メルカプト－１，３－オキサゾールを用いて、参考例２－１８－参考例２－２０と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
ｍａｓｓ：４３７（Ｍ＋１）＋．

参考例２－３１
（４－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－６－｛［（４，５－ジメチル－１，３－オキサゾール－２－イル）チオ］メチル｝－２－ピリジニル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル
参考例２－１７で得られた｛４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３，２，１］オクタ－８－イル）－６－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）メチル］－２－ピリジニル｝カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステルの代わりに参考例２－１６で得られた｛４－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－６－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）メチル］－２－ピリジニル｝カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステルを、４，５－ジメチル－２－メルカプト－１，３－チアゾールの代わりに４，５－ジメチル－２－メルカプト－１，３－オキサゾールを用いて、参考例２－１８－参考例２－２０と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、参考例２－３１の化合物を得た。
ｍａｓｓ：４５５（Ｍ＋１）＋．

参考例２－３２
｛４－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－６－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）メチル］－２－ピリジニル｝（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル
参考例２－１６で得られた｛４－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－６－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）メチル］－２－ピリジニル｝カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル２２０ｇをＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１１００ｍＬに溶解し、０℃で６０％水素化ナトリウム４１．２ｇを加え、同温で３０分間攪拌した。反応液にトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２－トリフルオロエチル１８５ｍＬをゆっくり加え、室温で１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）にて精製後、ヘキサンから再結晶し、表題化合物１７３ｇを白色固体として得た。
ｍａｓｓ：５１０（Ｍ＋１）＋．

｛４－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－６－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）メチル］－２－ピリジニル｝カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステルの代わりに対応する２－アミノピリジン誘導体を用いて、参考例２－３２と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、参考例２－３３－参考例２－３６の化合物を得た。

参考例２－３３
｛４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３，２，１］オクタ－８－イル）－６－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）メチル］－２－ピリジニル｝（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル
参考例２－１７で得られた｛４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３，２，１］オクタ－８－イル）－６－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）メチル］－２－ピリジニル｝カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステルを用いて、実施例２－３２と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
ｍａｓｓ：５０２（Ｍ＋１）＋．

参考例２－３４
｛４－（４－モルホリニル）－６－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）メチル］－２－ピリジニル｝－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル
参考例２－１１で得られた｛４－（４－モルホリニル）－６－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）メチル］－２－ピリジニル｝カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステルを用いて、参考例２－３２と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
ｍａｓｓ：４７６（Ｍ＋１）＋．

参考例２－３５
｛４－（１－アゼパニル）－６－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）メチル］－２－ピリジニル｝（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル
参考例２－１３で得られた｛４－（１－アゼパニル）－６－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）メチル］－２－ピリジニル｝カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステルを用いて、参考例２－３２と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
ｍａｓｓ：４８８（Ｍ＋１）＋．

参考例２－３６
［６－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）メチル］－４－（４－チオモルホリニル）－２－ピリジニル］（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル
参考例２－１２で得られた［６－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）メチル］－４－（４－チオモルホリニル）－２－ピリジニル］カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステルを用いて、参考例２－３２と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
ｍａｓｓ：４９２（Ｍ＋１）＋．

参考例２－３７
（シアノメチル）｛４－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－６－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）メチル］－２－ピリジニル｝カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル
参考例２－１６で得られた｛４－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－６－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）メチル］－２－ピリジニル｝カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル及びトリフルオロメタンスルホン酸　２，２，２－トリフルオロエチルエステルの代わりにブロモアセトニトリルを用いて、参考例２－３２と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
ｍａｓｓ：４６７（Ｍ＋１）＋．

参考例２－３８
（シアノメチル）［６－｛［（４，５－ジメチル－１，３－チアゾール－２－イル）チオ］メチル｝－４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３，２，１］オクタ－８－イル）－２－ピリジニル］カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル
参考例２－２０で得られた［６－｛［（４，５－ジメチル－１，３－チアゾール－２－イル）チオ］メチル｝－４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３，２，１］オクタ－８－イル）－２－ピリジニル］カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル及びトリフルオロメタンスルホン酸　２，２，２－トリフルオロエチルエステルの代わりにブロモアセトニトリルを用いて、参考例２－３２と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
ｍａｓｓ：５０２（Ｍ＋１）＋．

参考例２－３９
｛４－（１，１－ジオキシド－４－チオモルホニル）－６－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）メチル］－２－ピリジニル｝（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル
参考例２－３６で得られた［６－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）メチル］－４－（４－チオモルホリニル）－２－ピリジニル］（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル８．３７ｇをアセトン１６８ｍＬと２０％酢酸水溶液８４．０ｍＬに溶解し、０℃で過マンガン酸カリウム６．７８ｇを加え、室温で１８時間攪拌した。０℃で亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、同温で５分間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をクロロホルムに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル＝１／０～７／３）にて精製し、表題化合物７．６３ｇを無色油状物として得た。
ｍａｓｓ：５２４（Ｍ＋１）＋．

参考例２－１７で得られた｛４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３，２，１］オクタ－８－イル）－６－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）メチル］－２－ピリジニル｝カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステルの代わりに参考例２－３２で得られた｛４－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－６－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）メチル］－２－ピリジニル｝（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステルを用い、４，５－ジメチル－２－メルカプト－１，３－チアゾールの代わりに対応するチオールを用いて、参考例２－１８－参考例２－２０と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、参考例２－４０－参考例２－４５の化合物を得た。

参考例２－４０
（４－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－６－｛［（５－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）チオ］メチル｝－２－ピリジニル）（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル
５－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－チオールを用いて、参考例２－１８－参考例２－２０と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより表題化合物を得た。
ｍａｓｓ：５２３（Ｍ＋１）＋．

参考例２－４１
（４－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－６－｛［（１，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）チオ］メチル｝－２－ピリジニル）（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル
参考例１－２１で得られた１，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－チオール　塩酸塩を用いて、参考例２－１８－参考例２－２０と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより表題化合物を得た。
ｍａｓｓ：５３７（Ｍ＋１）＋．

参考例２－４２
（４－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－６－｛［（５－エチル－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）チオ］メチル｝－２－ピリジニル）（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル
参考例１－２０で得られた５－エチル－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－チオール　塩酸塩を用いて、参考例２－１８－参考例２－２０と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
ｍａｓｓ：５５１（Ｍ＋１）＋．

参考例２－４３
（５－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）チオ］メチル｝－４－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－２－ピリジニル］（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル
参考例１－２２で得られた５－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－チオール　塩酸塩を用いて、参考例２－１８－参考例２－２０と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
ｍａｓｓ：５６３（Ｍ＋１）＋．

参考例２－４４
（４－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－６－｛［（１，２－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チオ］メチル｝－２－ピリジニル）（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル
参考例１－２５で得られた１，２－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－４－チオール　塩酸塩を用いて、参考例２－１８－参考例２－２０と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
ｍａｓｓ：５３６（Ｍ＋１）＋．

参考例２－４５
（４－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－６－｛［（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）チオ］メチル｝－２－ピリジニル）（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル
参考例１－３４で得られた１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－チオールを用いて、参考例２－１８－参考例２－２０と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
ｍａｓｓ：５３６（Ｍ＋１）＋．

参考例２－１７で得られた｛４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３，２，１］オクタ－８－イル）－６－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）メチル］－２－ピリジニル｝カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステルの代わりに参考例２－３３で得られた｛４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３，２，１］オクタ－８－イル）－６－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）メチル］－２－ピリジニル｝（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステルを用い、４，５－ジメチル－２－メルカプト－１，３－チアゾールの代わりに対応するチオールを用いて、参考例２－１８－参考例２－２０と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、参考例２－４６－参考例２－４８の化合物を得た。

参考例２－４６
［６－｛［（４，５-ジメチル－１，３－チアゾール－２－イル）チオ］メチル｝－４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３，２，１］オクタ－８－イル）－２－ピリジニル］（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル

４，５－ジメチル－２－メルカプト－１，３－チアゾールを用いて、参考例２－１８－参考例２－２０と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
ｍａｓｓ：５４５（Ｍ＋１）＋．

参考例２－４７
［６－｛［（４，５－ジメチル－１，３－オキサゾール－２－イル）チオ］メチル｝－４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３，２，１］オクタ－８－イル）－２－ピリジニル］（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル
４，５－ジメチル－１，３－オキサゾール－２－チオールを用いて、参考例２－１８－参考例２－２０と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
ｍａｓｓ：５２９（Ｍ＋１）＋．

参考例２－４８
［６－｛［（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）チオ］メチル｝－４－（３－オキサ－アザビシクロ［３，２，１］オクタ－８－イル）－２－ピリジニル］（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル
参考例１－３４で得られた１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－チオールを用いて、参考例２－１８－参考例２－２０と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
ｍａｓｓ：５２８（Ｍ＋１）＋．

参考例２－４９
（４－（１－アゼパニル）－６－｛［（１，２－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チオ］メチル｝－２－ピリジニル）（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル
参考例２－１７で得られた｛４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３，２，１］オクタ－８－イル）－６－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）メチル］－２－ピリジニル｝カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステルの代わりに参考例２－３５で得られた｛４－（１－アゼパニル）－６－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）メチル］－２－ピリジニル｝（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステルを用い、４，５－ジメチル－２－メルカプト－１，３－チアゾールの代わりに参考例１－２５で得られた１，２－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－４－チオール　塩酸塩を用いて、参考例２－１８－参考例２－２０と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
ｍａｓｓ：５１４（Ｍ＋１）＋．

参考例２－１７で得られた｛４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３，２，１］オクタ－８－イル）－６－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）メチル］－２－ピリジニル｝カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステルの代わりに参考例２－３６で得られた［６－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）メチル］－４－（４－チオモルホリニル）－２－ピリジニル］（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステルを用い、４，５－ジメチル－２－メルカプト－１，３－チアゾールの代わりに対応するチオールを用いて、参考例２－１８－参考例２－２０と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、参考例２－５０及び参考例２－５１の化合物を得た。

参考例２－５０
［６－｛［（５－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）チオ］メチル｝－４－（４－チオモルホリニル）－２－ピリジニル］（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル
５－メチル－２Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－チオールを用いて、参考例２－１８－参考例２－２０と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
ｍａｓｓ：５０５（Ｍ＋１）＋．

参考例２－５１
［６－｛［（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チオ］メチル｝－４－（４－チオモルホリニル）－２－ピリジニル］（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸
ｔｅｒｔ－ブチルエステル
２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－チオールを用いて、参考例２－１８－参考例２－２０と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
ｍａｓｓ：５０４（Ｍ＋１）＋．

参考例２－１７で得られた｛４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３，２，１］オクタ－８－イル）－６－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）メチル］－２－ピリジニル｝カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステルの代わりに参考例２－３９で得られた｛４－（１，１－ジオキシド－４－チオモルホニル）－６－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）メチル］－２－ピリジニル｝（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステルを用い、４，５－ジメチル－２－メルカプトチアゾールの代わりに対応するチオールを用いて、参考例２－１８－参考例２－２０と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、参考例２－５２及び参考例２－５３の化合物を得た。

参考例２－５２
［６－｛［（４，５－ジメチル－１，３－オキサゾール－２－イル）チオ］メチル｝－４－（１，１－ジオキシド－４－チオモルホリニル）－２－ピペリジニル］（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル
４，５－ジメチル－１，３－オキサゾール－２－チオールを用いて、参考例２－１８－参考例２－２０と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
ｍａｓｓ：５５１（Ｍ＋１）＋．

参考例２－５３
｛４－（１，１－ジオキシド－４－チオモルホリニル）－６－［（４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イルチオ）メチル］－２－ピリジニル｝（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル
参考例１－１６で得られた４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－チオールを用いて、参考例２－１８－参考例２－２０と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
ｍａｓｓ：５７７（Ｍ＋１）＋．

参考例２－５４
｛（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）［４－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－６－（ヒドロキシメチル）－２－ピリジニル］アミノ｝酢酸　エチルエステル
参考例２－３７で得られた（シアノメチル）｛４－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－６－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）メチル］－２－ピリジニル｝カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル１４９ｍｇをエタノール２．００ｍＬに溶解し、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物７３．０ｍｇを加え、４０℃で２時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９８／２～３／７）で精製し、表題化合物９５．０ｍｇを黄色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．５３（９Ｈ，ｓ），２．０２－２．０９（４Ｈ，ｍ），３．５３－３．５４（４Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．５６（２Ｈ，ｓ），４．６５（２Ｈ，ｓ），６．４０（１Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｓ）．

参考例２－５５
［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（４－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－６－｛［（１，２－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チオ］メチル｝－２－ピリジニル）アミノ］酢酸　エチルエステル
参考例２－５４で得られた｛（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）［４－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－６－（ヒドロキシメチル）－２－ピリジニル］アミノ｝酢酸　エチルエステルを用い、４，５－ジメチル－２－メルカプト－１，３－チアゾールの代わりに参考例１－２５で得られた１，２－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－４－チオール　塩酸塩を用いて、参考例２－１９及び参考例２－２０と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
ｍａｓｓ：５４０（Ｍ＋１）＋．

参考例２－５６
６－｛［（４，５－ジメチル－１，３－オキサゾール－２－イル）チオ］メチル｝－４－（４－モルホリニル）－２－ピリジンアミン
参考例２－２６で得られた［６－｛［（４，５－ジメチル－１，３－オキサゾール－２－イル）チオ］メチル｝－４－（４－モルホリニル）－２－ピリジニル］カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル１．００ｇにトリフルオロ酢酸２０．０ｍＬを０℃で加えた後、室温で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝２／９８）にて精製し、表題化合物７３５ｍｇを褐色油状物として得た。
ｍａｓｓ：３２１（Ｍ＋１）＋．

参考例２－５７
４－（２－クロロ－６－｛［（４，５－ジメチル－１，３－オキサゾール－２－イル）チオ］メチル｝－４－ピリジニル）モルホリン
参考例２－５６で得られた６－｛［（４，５－ジメチル－１，３－オキサゾール－２－イル）チオ］メチル｝－４－（４－モルホリニル）－２－ピリジンアミン７３５ｍｇを５Ｎ塩酸水溶液４．５０ｍＬに－５℃で懸濁し、亜硝酸ナトリウム３１７ｍｇを水４．５０ｍＬに溶解したものを－５℃を保ちながら加え、同温で１時間攪拌した。ヨウ化カリウム３４．６ｇを５Ｎ塩酸水溶液１．５０ｍＬに溶解させ、－５℃を保ちながら反応液に加えた。室温まで昇温し、水層を水酸化ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ９とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、二亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／２）にて精製し、表題化合物１９８ｍｇを淡黄色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０５（３Ｈ，ｓ），２．１９（３Ｈ，ｓ），３．２８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．８１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．３０（２Ｈ，ｓ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．

参考例２－５８
３－（｛［６－｛［（４，５－ジメチル－１，３－オキサゾール－２－イル）チオ］メチル｝－４－（４－モルホリニル）－２－ピリジニル］アミノ｝メチル）－１－ピペリジンカルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル
参考例２－５６で得られた６－｛［（４，５－ジメチル－１，３－オキサゾール－２－イル）チオ］メチル｝－４－（４－モルホリニル）－２－ピリジンアミン３１．０ｍｇをテトラヒドロフラン３．００ｍＬに溶解し、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－ホルミルピペリジン２５．０ｍｇ、酢酸６．００μＬ及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム４１．０ｍｇを順次加え、室温で一晩攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、表題化合物２９．０ｍｇを無色油状物として得た。
ｍａｓｓ：５１８（Ｍ＋１）＋．

参考例２－５９
６－｛［（４，５－ジメチル－１，３－オキサゾール－２－イル）チオ］メチル｝－４－（４－モルホリニル）－Ｎ－（３－ピペリジニルメチル）－２－ピリジンアミン　二塩酸塩
参考例２－５８で得られた３－（｛［６－｛［（４，５－ジメチル－１，３－オキサゾール－２－イル）チオ］メチル｝－４－（４－モルホリニル）－２－ピリジニル］アミノ｝メチル）－１－ピペリジンカルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル２９．０ｍｇに１０％塩酸－メタノール溶液１．００ｍＬを加え、室温で一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮し、表題化合物２８．０ｍｇを黄色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．２１－２．２５（１１Ｈ，ｍ），２．７７－３．００（２Ｈ，ｍ），３．２９－３．７９（１２Ｈ，ｍ），４．３４（２Ｈ，ｓ），５．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）．

参考例２－６０
｛４－（１，１－ジオキシド－４－チオモルホリニル）－６－［（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－２－ピリジニル｝メタノール
参考例２－１７で得られた｛４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３，２，１］オクタ－８－イル）－６－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）メチル］－２－ピリジニル｝カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステルの代わりに、参考例２－３９で得られた｛４－（１，１－ジオキシド－４－チオモルホニル）－６－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）メチル］－２－ピリジニル｝（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステルを用いて、参考例２－１８と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
ｍａｓｓ：３４０（Ｍ＋１）＋．

参考例２－６１
６－（クロロメチル）－４－（１，１－ジオキシド－４－チオモルホリニル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２－ピリジンアミン
参考例２－６０で得られた｛４－（１，１－ジオキシド－４－チオモルホリニル）－６－［（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－２－ピリジニル｝メタノール１００ｍｇをクロロホルム４．００ｍＬとＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド２．００ｍＬに溶解し、塩化チオニル７５．０μＬを加え、３０分間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、表題化合物１０６ｍｇを無色油状物として得た。
ｍａｓｓ：３５８，３６０（Ｍ＋１）＋．

参考例２－６２
［６－（ヒドロキシメチル）－４－（４－チオモルホリニル）－２－ピリジニル］（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル
参考例２－３６で得られた［６－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）メチル］－４－（４－チオモルホリニル）－２－ピリジニル］（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル３．６０ｇをエタノール３０．０ｍＬに溶解し、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物１．５３ｇを加え、５０℃で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１～１／１）にて精製し、表題化合物２．６３ｇを無色固体として得た。
ｍａｓｓ：４０８（Ｍ＋１）＋．

参考例２－６３
［６－ホルミル－４－（４－チオモルホリニル）－２－ピリジニル］（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル
参考例２－６２で得られた［６－（ヒドロキシメチル）－４－（４－チオモルホリニル）－２－ピリジニル］（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル２．６３ｇをジメチルスルホキシド３０．０ｍＬ及びクロロホルム６．００ｍＬに溶解し、０℃でトリエチルアミン９．００ｍＬ及び三酸化硫黄ピリジン錯体２．６３ｇを加え、室温で１．５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／０～２／１）にて精製し、表題化合物２．６０ｇを白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５３（９Ｈ，ｓ），２．６８－２．７２（４Ｈ，ｍ），３．８３－３．８７（４Ｈ，ｍ），４．８４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．２１－７．２４（１Ｈ，ｍ），９．８５（１Ｈ，ｓ）．

参考例２－６４
［６－［２－（４，５－ジメチル－１，３－オキサゾール－２－イル）－１－ヒドロキシエチル］－４－（４－チオモルホリニル）－２－ピリジニル］（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル
ジイソプロピルアミン０．３４ｍＬをテトラヒドロフラン２．００ｍＬに溶解し、－７８℃で２．７０Ｍのｎ－ブチルリチウム－ヘキサン溶液０．８７ｍＬをゆっくり加え、同温で１５分間攪拌した。反応液に－７８℃で２，４，５－トリメチル－１，３－オキサゾール２０６ｍｇを加え、同温で３０分間攪拌した。反応液に－７８℃で参考例２－６３で得られた［６－ホルミル－４－（４－チオモルホリニル）－２－ピリジニル］（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル４８０ｍｇをテトラヒドロフラン２．００ｍＬに溶解したものを加え、－７８～０℃で１．５時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１～１／１）にて精製し、表題化合物２２８ｍｇを無色油状物として得た。
ｍａｓｓ：５１７（Ｍ＋１）＋．

参考例２－３６で得られた［６－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）メチル］－４－（４－チオモルホリニル）－２－ピリジニル］（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステルの代わりに対応する２－アミノピリジン誘導体を用い、２，４，５－トリメチル－１，３－オキサゾールの代わりに対応するオキサゾールを用いて、参考例２－６２－参考例２－６４と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、参考例２－６５－参考例２－６９の化合物を得た。

参考例２－６５
｛４－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－６－［２－（４，５－ジメチル－１，３－オキサゾール－２－イル）－１－ヒドロキシエチル］－２－ピリジニル｝（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル
参考例２－３２で得られた｛４－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－６－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）メチル］－２－ピリジニル｝（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル及び２，４，５－トリメチル－１，３－オキサゾールを用いて、参考例２－６２－参考例２－６４と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
ｍａｓｓ：５３５（Ｍ＋１）＋．

参考例２－６６
｛４（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－６－［２－（５－エチル－１－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）１－ヒドロキシエチル］－２－ピリジニル｝（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル
参考例２－３２で得られた｛４－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－６－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）メチル］－２－ピリジニル｝（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル及び２，４－ジメチル－５－エチル－１，３－オキサゾールを用いて、参考例２－６２－参考例２－６４と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
ｍａｓｓ：５４９（Ｍ＋１）＋．

参考例２－６７
［６－［２－（５－エチル－４－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）－１－ヒドロキシエチル］－4－（３－オキサ－アザビシクロ［３，２，１］オクタ－８－イル）－２－ピリジニル］（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル
参考例２－３３で得られた｛４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３，２，１］オクタ－８－イル）－６－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）メチル］－２－ピリジニル｝（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル及び２，４－ジメチル－５－エチル－１，３－オキサゾールを用いて、参考例２－６２－参考例２－６４と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
ｍａｓｓ：５４１（Ｍ＋１）＋．

参考例２－６８
［６－［２－（４，５－ジメチル－１，３－チアゾール－２－イル）－１－ヒドロキシエチル］－４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３，２，１］オクタ－８－イル）－２－ピリジニル］（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル
参考例２－３３で得られた｛４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３，２，１］オクタ－８－イル）－６－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）メチル］－２－ピリジニル｝（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル
及び２，４，５－トリメチル－１，３－チアゾールを用いて、参考例２－６２－参考例２－６４と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
ｍａｓｓ：５４３（Ｍ＋１）＋．

参考例２－６９
［６－［２－（５－エチル－４－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）－１－ヒドロキシエチル］－４－（４－モルホリニル）－２－ピリジニル］（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル
参考例２－３４で得られた｛４－（４－モルホリニル）－６－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）メチル］－２－ピリジニル｝－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル及び２，４－ジメチル－５－エチル－１，３－オキサゾールを用いて、参考例２―６２－参考例２－６４と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
ｍａｓｓ：５１５（Ｍ＋１）＋．

参考例２－３６で得られた［６－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）メチル］－４－（４－チオモルホリニル）－２－ピリジニル］（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステルの代わりに対応する２－アミノピリジン誘導体を用い、参考例２－６２及び参考例２－６３と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、参考例２－７０－参考例２－７２の化合物を得た。

参考例２－７０
［４－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－６－ホルミル－２－ピリジニル］カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル
参考例２－１６で得られた｛４－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－６－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）メチル］－２－ピリジニル｝カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステルを用いて、参考例２－６２及び参考例２－６３と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
ｍａｓｓ：３４２（Ｍ＋１）＋．

参考例２－７１
［６－ホルミル－４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３，２，１］オクタ－８－イル）－２－ピリジニル］カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル
参考例２－１７で得られた｛４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３，２，１］オクタ－８－イル）－６－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）メチル］－２－ピリジニル｝カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステルを用いて、参考例２－６２及び参考例２－６３と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
ｍａｓｓ：３３４（Ｍ＋１）＋．

参考例２－７２
［６－ホルミル－４－（４－モルホリニル）－２－ピリジニル］カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル
参考例２－１１で得られた｛４－（４－モルホリニル）－６－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）メチル］－２－ピリジニル｝カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステルを用いて、参考例２－６２及び参考例２－６３と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
ｍａｓｓ：３０８（Ｍ＋１）＋．

参考例２－７３
［６－［（Ｅ）－２－（５－エチル－４－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）ビニル］－４－（４－モルホリニル）－２－ピリジニル］カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル
参考例２－７２で得られた［６－ホルミル－４－（４－モルホリニル）－２－ピリジニル］カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル７．８０ｇと参考例１－１１で得られた［（５－エチル－４－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）メチル］ホスホン酸　ジエチルエステル７．９６ｇをテトラヒドロフラン２００ｍＬに溶解し、０℃で６０％水素化ナトリウム２．０３ｇを加え、室温で３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１～７／３）にて精製し、表題化合物７．４５ｇを橙色油状物として得た。
ｍａｓｓ：４１５（Ｍ＋１）＋．

参考例２－７４
［６－［２－（５－エチル－４－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）エチル］－４－（４－モルホリニル）－２－ピリジニル］カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル
参考例２－７３で得られた［６－［（Ｅ）－２－（５－エチル－４－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）ビニル］－４－（４－モルホリニル）－２－ピリジニル］カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル１．６０ｇをメタノール５０．０ｍＬに溶解し、１０％パラジウム炭素５００ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温で６０時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／２）にて精製し、表題化合物１．１９ｇを無色固体として得た。
ｍａｓｓ：４１７（Ｍ＋１）＋．

参考例２－７５
［６－［２－（５－エチル－４－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）エチル］－４－（４－モルホリニル）－２－ピリジニル］［（メチルチオ）メチル］カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル
参考例２－７４で得られた［６－［２－（５－エチル－４－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）エチル］－４－（４－モルホリニル）－２－ピリジニル］カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル及びメチル（クロロメチル）スルフィドを用いて、参考例２－３２と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．５２（９Ｈ，ｓ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．１４（３Ｈ，ｓ），２．５６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．０４－３．１１（４Ｈ，ｍ），３．２４－３．２９（４Ｈ，ｍ），３．７９－３．８４（４Ｈ，ｍ），５．１６（２Ｈ，ｓ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．

参考例２－７２で得られた［６－ホルミル－４－（４－モルホリニル）－２－ピリジニル］カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステルの代わりに対応するアルデヒドを用い、参考例１－１１で得られた［（５－エチル－４－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）メチル］ホスホン酸　ジエチルエステルの代わりに対応するアルキルホスホネートを用い、参考例２－７３及び参考例２－７４と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、参考例２－７６－参考例２－７８を得た。

参考例２－７６
｛４－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－６－［２－（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル］－２－ピリジニル｝カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル
参考例２－７０で得られた［４－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－６－ホルミル－２－ピリジニル］カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル及び参考例１－１５で得られた［（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル］ホスホン酸　ジメチルエステルを用いて、参考例２－７３及び参考例２－７４と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
ｍａｓｓ：４３６（Ｍ＋１）＋．

参考例２－７７
｛４－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－６－［２－（４，５－ジメチル－１，３－オキサゾール－２－イル）エチル］－２－ピリジニル｝カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル
参考例２－７０で得られた［４－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－６－ホルミル－２－ピリジニル］カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル及び参考例１－１３で得られた[（４，５－ジメチル－１，３－オキサゾール－２－イル）メチル]ホスホン酸　ジエチルエステルを用いて、参考例２－７３及び参考例２－７４と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
ｍａｓｓ：４３７（Ｍ＋１）＋．

参考例２－７８
［６－［２－（５－エチル－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル）エチル］－４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３，２，１］オクタ－８－イル）－２－ピリジニル］カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル
参考例２－７１で得られた［６－ホルミル－４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３，２，１］オクタ－８－イル）－２－ピリジニル］カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル及び参考例１－１２で得られた［（５－エチル－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル）メチル］ホスホン酸　ジエチルエステルを用いて、参考例２－７３及び参考例２－７４と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
ｍａｓｓ：４５９（Ｍ＋１）＋．

参考例２－７９
｛４－（ベンジルオキシ）－６－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）メチル］－２－ピリジニル｝（２－メトキシエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル
参考例２－８で得られた｛４－（ベンジルオキシ）－６－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）メチル］－２－ピリジニル｝カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステルを用い、トリフルオロメタンスルホン酸　２，２，２－トリフルオロエチルエステルの代わりにｐ－トルエンスルホン酸　２－メトキシエチルエステルを用いて、参考例２－３２と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
ｍａｓｓ：４７３（Ｍ＋１）＋．

参考例２－８０
［４－（ベンジルオキシ）－６－ホルミル－２－ピリジニル］（２－メトキシエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル
参考例２－３６で得られた［６－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）メチル］－４－（４－チオモルホリニル）－２－ピリジニル］（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステルの代わりに参考例２－７９で得られた｛４－（ベンジルオキシ）－６－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）メチル］－２－ピリジニル｝（２－メトキシエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステルを用いて、参考例２－６２及び参考例２－６３と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
ｍａｓｓ：３８７（Ｍ＋１）＋．

参考例２－８１
｛４－（ベンジルオキシ）－６－［２－（５－エチル－４－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）エチル］－２－ピリジニル｝（２－メトキシエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル
参考例２－７２で得られた［６－ホルミル－４－（４－モルホリニル）－２－ピリジニル］カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステルの代わりに参考例２－８０で得られた［４－（ベンジルオキシ）－６－ホルミル－２－ピリジニル］（２－メトキシエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステルを用いて、参考例２－７３及び参考例２－７４と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
ｍａｓｓ：４９６（Ｍ＋１）＋．

参考例２－８２
２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－メトキシエチル）アミノ］－６－［２－（５－エチル－４－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）エチル］－４－ピリジニル　トリフルオロメタンスルホネート
参考例２－４で得られた４－（ベンジルオキシ）－６－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）メチル］－２－ピリジンカルボン酸　エチルエステルの代わりに参考例２－８１で得られた｛４－（ベンジルオキシ）－６－［２－（５－エチル－４－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）エチル］－２－ピリジニル｝（２－メトキシエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステルを用いて、参考例２－５及び参考例２－６と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
ｍａｓｓ：５３８（Ｍ＋１）＋．

参考例２－８３
［６－［２－（５－エチル－４－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）エチル］－４－（３－メチル－４－モルホリニル）－２－ピリジニル］（２－メトキシエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル
参考例２－８２で得られた２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－メトキシエチル）アミノ］－６－［２－（５－エチル－４－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）エチル］－４－ピリジニル　トリフルオロメチルスルホネート９．１０ｍｇをエチレングリコールジメチルエーテル２．００ｍＬに溶解し、３－メチルモルホリン８．６０ｍｇ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）２．２０ｍｇ、２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）ビフェニル２．５０ｍｇ、リン酸三カリウム５．４０ｍｇを加え、窒素雰囲気下、８０℃で一晩攪拌した。反応液を室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝１／１５）にて精製し、表題化合物を得た。
ｍａｓｓ：４８９（Ｍ＋１）＋．

３－メチルモルホリンを対応するアミンに替え、参考例２－８３と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、参考例２－８４－参考例２－８６の化合物を得た。

参考例２－８４
［６－［２－（５－エチル－４－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）エチル］－４－（２－メチル－４－モルホリニル）－２－ピリジニル］（２－メトキシエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル
２－メチルモルホリンを用いて、参考例２－８３と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
ｍａｓｓ：４８９（Ｍ＋１）＋．

参考例２－８５
｛４－（８－アザビシクロ［３，２，１］オクタ－８－イル）－６－［２－（５－エチル－４－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）エチル］－２－ピリジニル｝（２－メトキシエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル
８－アザビシクロ［３，２，１］オクタン　塩酸塩を用いて、参考例２－８３と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
ｍａｓｓ：４９９（Ｍ＋１）＋．

参考例２－８６
｛４－（４，４－ジフルオロ－３－ヒドロキシ－１－ピペリジニル）－６－［２－（５－エチル－４－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）エチル］－２－ピリジニル｝（２－メトキシエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル
参考例１－７で得られた４，４－ジフルオロ－３－ピペリジノール　塩酸塩を用いて、参考例２－８３と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
ｍａｓｓ：５２５（Ｍ＋１）＋．

参考例２－８７
｛４－（４，４－ジフルオロ－３－メトキシ－１－ピペリジニル）－６－［２－（５－エチル－４－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）エチル］－２－ピリジニル｝（２－メトキシエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル
参考例２－８６で得られた｛４－（４，４－ジフルオロ－３－ヒドロキシ－１－ピペリジニル）－６－［２－（５－エチル－４－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）エチル］－２－ピリジニル｝（２－メトキシエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル５３．０ｍｇをテトラヒドロフラン２．００ｍＬに溶解し、０℃で６０％水素化ナトリウム８．１０ｍｇを加え、同温度で１５分間攪拌した。反応液にヨウ化メチル１９．０μＬを加え、室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、表題化合物５４．０ｍｇを黄色油状物として得た。
ｍａｓｓ：５３９（Ｍ＋１）＋．

実施例１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
｛［６－｛［（４，５－ジメチル－１，３－チアゾール－２－イル）チオ］メチル｝－４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３，２，１］オクタ－８－イル）－２－ピリジニル］アミノ｝アセトニトリル
参考例２－３８で得られた（シアノメチル）［６－｛［（４，５－ジメチル－１，３－チアゾール－２－イル）チオ］メチル｝－４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３，２，１］オクタ－８－イル）－２－ピリジニル］カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル１０１ｍｇにトリフルオロ酢酸０．５０ｍＬを加え、室温で３０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１～０／１）にて精製し、表題化合物５１．０ｍｇを無色アモルファスとして得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９７－２．１３（４Ｈ，ｍ），２．２８（６Ｈ，ｓ），３．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），３．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），４．００－４．０４（２Ｈ，ｍ），４．２３（２Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．４７－４．５４（１Ｈ，ｍ），５．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ｍａｓｓ：４０２（Ｍ＋１）＋．

参考例２－３８で得られた（シアノメチル）［６－｛［（４，５－ジメチル－１，３－チアゾール－２－イル）チオ］メチル｝－４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３，２，１］オクタ－８－イル）－２－ピリジニル］カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステルの代わりに対応するＢｏｃ保護体を用いて、実施例１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、実施例２－実施例１８の化合物を得た。

実施例２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
６－｛［（４，５－ジメチル－１，３－オキサゾール－２－イル）チオ］メチル｝－４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３，２，１］オクタ－８－イル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２－ピリジンアミン
参考例２－４７で得られた［６－｛［（４，５－ジメチル－１，３－オキサゾール－２－イル）チオ］メチル｝－４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３，２，１］オクタ－８－イル）－２－ピリジニル］（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステルを用いて、実施例１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９９－２．０３（２Ｈ，ｍ），２．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），２．０７－２．１２（２Ｈ，ｍ），２．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），３．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），３．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），３．９７－４．０５（４Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｓ），５．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ｍａｓｓ：４２９（Ｍ＋１）＋．

実施例３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
６－｛［（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）チオ］メチル｝－４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３，２，１］オクタ－８－イル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２－ピリジンアミン
参考例２－４８で得られた［６－｛［（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）チオ］メチル｝－４－（３－オキサ－アザビシクロ［３，２，１］オクタ－８－イル）－２－ピリジニル］（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステルを用いて、実施例１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９９－２．０９（４Ｈ，ｍ），２．２１（３Ｈ，ｓ），３．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），３．９８（２Ｈ，ｓ），４．００－４．０６（４Ｈ，ｍ），４．５０（１Ｈ，ｂｒｓ），５．５８（１Ｈ，ｓ），５．９９（１Ｈ，ｓ），６．２１（１Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：４２８（Ｍ＋１）＋．

実施例４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
６－｛［（４，５－ジメチル－１，３－チアゾール－２－イル）チオ］メチル｝－４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３，２，１］オクタ－８－イル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２－ピリジンアミン
参考例２－４６で得られた［６－｛［（４，５－ジメチル－１，３－チアゾール－２－イル）チオ］メチル｝－４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３，２，１］オクタ－８－イル）－２－ピリジニル］（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステルを用いて、実施例１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９８－２．０４（２Ｈ，ｍ），２．０６－２．１２（２Ｈ，ｍ），２．２８（６Ｈ，ｓ），３．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），３．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．０６－３．９８（４Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，ｓ），４．６２（１Ｈ，ｂｒｓ），５．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ｍａｓｓ：４４５（Ｍ＋１）＋．

実施例５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
４－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－６－｛［（１，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）チオ］メチル｝－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２－ピリジンアミン
参考例２－４１で得られた（４－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－６－｛［（１，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）チオ］メチル｝－２－ピリジニル）（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステルを用いて、実施例１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９５－２．０５（４Ｈ，ｍ），２．４２（３Ｈ，ｓ），３．４４－３．４６（４Ｈ，ｍ），３．７６（３Ｈ，ｓ），４．０１－４．１０（２Ｈ，ｍ），４．２３（２Ｈ，ｓ），４．４７（１Ｈ，ｂｒｓ），５．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ｍａｓｓ：４３７（Ｍ＋１）＋．

実施例６
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
４－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－６－｛［（５－エチル－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）チオ］メチル｝－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２－ピリジンアミン
参考例２－４２で得られた（４－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－６－｛［（５－エチル－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）チオ］メチル｝－２－ピリジニル）（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステルを用いて、実施例１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．９７－１．９９（４Ｈ，ｍ），２．７２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．４２－３．４５（４Ｈ，ｍ），３．７５（３Ｈ，ｓ），４．０３－４．０５（２Ｈ，ｍ），４．２３（２Ｈ，ｓ），４．４７（１Ｈ，ｂｒｓ），５．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ｍａｓｓ：４５１（Ｍ＋１）＋．

実施例７
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
４－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－６－｛［（１，２－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チオール］メチル｝－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２－ピリジンアミン
参考例２－４４で得られた（４－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－６－｛［（１，２－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チオ］メチル｝－２－ピリジニル）（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステルを用いて、実施例１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９３－２．００（４Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），３．４１－３．４４（４Ｈ，ｍ），３．４８（３Ｈ，ｓ），３．９１（２Ｈ，ｓ），３．９９－４．０４（２Ｈ，ｍ），４．５６（１Ｈ，ｂｒｓ），５．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：４３６（Ｍ＋１）＋．

実施例８
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
６－｛［（５－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）チオ］メチル｝－４－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２－ピリジンアミン
参考例２－４３で得られた［６－｛［（５－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）チオ］メチル｝－４－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－２－ピリジニル］（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステルを用いて、実施例１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０３－１．１０（４Ｈ，ｍ），１．７６－１．８２（１Ｈ，ｍ），１．９４－２．０５（４Ｈ，ｍ），３．４２－３．４５（４Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．０２－４．０８（２Ｈ，ｍ），４．１９（２Ｈ，ｓ），４．５７（１Ｈ，ｂｒｓ），５．７０（１Ｈ，ｓ），６．４０（１Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：４６３（Ｍ＋１）＋．

実施例９
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
４－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－６－｛［（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）チオ］メチル｝－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２－ピリジンアミン
参考例２－４５で得られた（４－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－６－｛［（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）チオ］メチル｝－２－ピリジニル）（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステルを用いて、実施例１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９５－２．０２（４Ｈ，ｍ），２．２１（３Ｈ，ｓ），３．４２－３．４５（４Ｈ，ｍ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．９９（２Ｈ，ｓ），４．０３－４．０９（２Ｈ，ｍ），４．４９（１Ｈ，ｂｒｓ），５．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．９９（１Ｈ，ｓ），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ｍａｓｓ：４３６（Ｍ＋１）＋．

実施例１０
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
［（４－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－６－｛［（１，２－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チオ］メチル｝－２－ピリジニル）アミノ］酢酸　エチルエステル
参考例２－５５で得られた［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（４－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－６－｛［（１，２－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チオ］メチル｝－２－ピリジニル）アミノ］酢酸　エチルエステルを用いて、実施例１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５－１．３１（３Ｈ，ｍ），１．９１－２．０１（４Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），３．４０－３．４３（４Ｈ，ｍ），３．４７（３Ｈ，ｓ），３．９０（２Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．９７（１Ｈ，ｂｒｓ），５．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：４４０（Ｍ＋１）＋．

実施例１１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
６－｛［（４，５－ジメチル－１，３－オキサゾール－２－イル）チオ］メチル｝－４－（１，１－ジオキシド－４－チオモルホリニル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２－ピリジンアミン
参考例２－５２で得られた［６－｛［（４，５－ジメチル－１，３－オキサゾール－２－イル）チオ］メチル｝－４－（１，１－ジオキシド－４－チオモルホリニル）－２－ピペリジニル］（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステルを用いて、実施例１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０４－２．０６（３Ｈ，ｍ），２．１４－２．１７（３Ｈ，ｍ），２．９８－３．０３（４Ｈ，ｍ），３．８５－３．９３（４Ｈ，ｍ），４．００－４．１０（２Ｈ，ｍ），４．２３（２Ｈ，ｓ），４．６６（１Ｈ，ｂｒｓ），５．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ｍａｓｓ：４５１（Ｍ＋１）＋．

実施例１２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
４－（１，１－ジオキシド－４－チオモルホリニル）－６－［（４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イルチオ）メチル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２－ピリジンアミン
参考例２－５３で得られた｛４－（１，１－ジオキシド－４－チオモルホリニル）－６－［（４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イルチオ）メチル］－２－ピリジニル｝（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステルを用いて、実施例１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７６－１．８５（４Ｈ，ｍ），２．４７－２．５０（２Ｈ，ｍ），２．５６－２．５９（２Ｈ，ｍ），２．９９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．８９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．０２－４．１１（２Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｓ），４．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），５．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ｍａｓｓ：４７７（Ｍ＋１）＋．

実施例１３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
４－（１－アゼパニル）－６－｛［（１，２－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チオ］メチル｝－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２－ピリジンアミン
参考例２－４９で得られた（４－（１－アゼパニル）－６－｛［（１，２－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チオ］メチル｝－２－ピリジニル）（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステルを用いて、実施例１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５０（４Ｈ，ｂｒｓ），１．６９（４Ｈ，ｂｒｓ），２．３４（３Ｈ，ｓ），３．３６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．４６（３Ｈ，ｓ），３．８８（２Ｈ，ｓ），３．９５－４．０４（２Ｈ，ｍ），４．５４（１Ｈ，ｂｒｓ），５．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：４１４（Ｍ＋１）＋．

実施例１４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
６－［２－（５－エチル－４－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）エチル］－Ｎ－（２－メトキシエチル）－４－（３－メチル－４－モルホリニル）－２－ピリジンアミン
参考例２－８３で得られた［６－［２－（５－エチル－４－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）エチル］－４－（３－メチル－４－モルホリニル）－２－ピリジニル］（２－メトキシエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステルを用いて、実施例１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），２．０４（３Ｈ，ｓ），２．５５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．９８－３．３１（６Ｈ，ｍ），３．３８（３Ｈ，ｓ），３．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．５７－３．６３（３Ｈ，ｍ），３．７２－３．８５（３Ｈ，ｍ），３．９８－４．０１（１Ｈ，ｍ），５．５９（１Ｈ，ｂｒｓ），５．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ｍａｓｓ：３８９（Ｍ＋１）＋．

実施例１５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
６－［２－（５－エチル－４－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）エチル］－Ｎ－（２－メトキシエチル）－４－（２－メチル－４－モルホリニル）－２－ピリジンアミン
参考例２－８４で得られた［６－［２－（５－エチル－４－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）エチル］－４－（２－メチル－４－モルホリニル）－２－ピリジニル］（２－メトキシエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステルを用いて、実施例１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．０４（３Ｈ，ｓ），２．５５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．６０－２．６７（１Ｈ，ｍ），２．９６－３．１１（５Ｈ，ｍ），３．３８（３Ｈ，ｓ），３．４０－３．４３（２Ｈ，ｍ），３．５２－３．７０（６Ｈ，ｍ），４．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，１１．６Ｈｚ），５．６５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ｍａｓｓ：３８９（Ｍ＋１）＋．

実施例１６
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
１－｛２－［２－（５－エチル－４－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）エチル］－６－［（２－メトキシエチル）アミノ］－４－ピリジニル－４，４－ジフルオロ－ピペリジノール
参考例２－８６で得られた｛４－（４，４－ジフルオロ－３－ヒドロキシ－１－ピペリジニル）－６－［２－（５－エチル－４－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）エチル］－２－ピリジニル｝（２－メトキシエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステルを用いて、実施例１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．０９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．７５－２．２２（５Ｈ，ｍ），２．５３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．７３－２．８０（２Ｈ，ｍ），２．８８－２．９８（２Ｈ，ｍ），２．９９－３．７４（１２Ｈ，ｍ），５．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．９７－６．０２（１Ｈ，ｍ），６．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：４２５（Ｍ＋１）＋．

実施例１７
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
４－（４，４－ジフルオロ－３－メトキシ－１－ピペリジニル）－６－［２－（５－エチル－４－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）エチル］－Ｎ－（２－メトキシエチル）－２－ピリジンアミン
参考例２－８７で得られた｛４－（４，４－ジフルオロ－３－メトキシ－１－ピペリジニル）－６－［２－（５－エチル－４－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）エチル］－２－ピリジニル｝（２－メトキシエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステルを用いて、実施例１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．０９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．８３－２．１８（５Ｈ，ｍ），２．５５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．８３－３．０１（４Ｈ，ｍ），３．１０－３．７１（１５Ｈ，ｍ），５．９０（１Ｈ，ｓ），６．３６（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：４３９（Ｍ＋１）＋．

実施例１８
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
４－（８－アザビシクロ［３，２，１］オクタ－８－イル）－６－［２－（５－エチル－４－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）エチル］－Ｎ－（２－メトキシエチル）－２－ピリジンアミン
参考例２－８５で得られた｛４－（８－アザビシクロ［３，２，１］オクタ－８－イル）－６－［２－（５－エチル－４－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）エチル］－２－ピリジニル｝（２－メトキシエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステルを用いて、実施例１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１５－１．１９（４Ｈ，ｍ），１．７９－１．８４（５Ｈ，ｍ），２．０５（５Ｈ，ｍ），２．５２－２．５６（４Ｈ，ｍ），２．９３－２．９５（２Ｈ，ｍ），３．０４－３．０７（２Ｈ，ｍ），３．３８（３Ｈ，ｓ），３．４１－３．４２（２Ｈ，ｍ），３．５７－３．５９（２Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｓ），５．５１（１Ｈ，ｓ），５．９３（１Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ｍａｓｓ：３９９（Ｍ＋１）＋．

実施例１９
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
１－｛４－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－６－［（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－２－ピリジニル｝－２－（４，５－ジメチル－１，３－オキサゾール－２－イル）エタノール
参考例２－６５で得られた｛４－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－６－［２－（４，５－ジメチル－１，３－オキサゾール－２－イル）－１－ヒドロキシエチル］－２－ピリジニル｝（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル１４２ｍｇにトリフルオロ酢酸２．００ｍＬを加え、室温で１．５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８８／１２～０／１）にて精製し、表題化合物のラセミ体１００ｍｇを得た。このラセミ体を光学活性カラム（ダイセル社製ＣＨIＲＡＬＰＡＫ　ＡＤ－Ｈカラム；０．１％ジエチルアミン－ヘキサン／イソプロパノール＝３／１）で光学分割し、先行画分から表題化合物５０．５ｍｇを白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９５－２．０５（７Ｈ，ｍ），２．２０（３Ｈ，ｓ），３．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１５．４Ｈｚ），３．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．１，１５．４Ｈｚ），３．４３－３．４９（４Ｈ，ｍ），３．９８－４．１４（２Ｈ，ｍ），４．４５－４．５６（２Ｈ，ｍ），４．９２（１Ｈ，ｓ），５．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ｍａｓｓ：４３５（Ｍ＋１）＋．

参考例２－６５で得られた｛４－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－６－［２－（４，５－ジメチル－１，３－オキサゾール－２－イル）－１－ヒドロキシエチル］－２－ピリジニル｝（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステルの代わりに対応するＢｏｃ保護体を用いて、実施例１９と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと定法とを組み合わせることにより実施例２０－実施例２４の化合物を得た。

実施例２０
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
１－｛４－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－６－［（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－２－ピリジニル｝－２－（５－エチル－４－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）エタノール
参考例２－６６で得られた｛４（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－６－［２－（５－エチル－１－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）１－ヒドロキシエチル］－２－ピリジニル｝（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステルを用いて、実施例１９と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、さらに、光学活性カラム（ダイセル社製ＣＨIＲＡＬＰＡＫ　ＡＤ－Ｈカラム；０．１％ジエチルアミン－ヘキサン／イソプロパノール＝３／１）により光学分割した後、先行画分から表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．９４－２．０７（７Ｈ，ｍ），２．５７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，１５．２Ｈｚ），３．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１５．４Ｈｚ），３．４３－３．４８（４Ｈ，ｍ），３．９８－４．１５（２Ｈ，ｍ），４．４６－４．５８（２Ｈ，ｍ），４．９０－４．９７（１Ｈ，ｍ），５．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ｍａｓｓ：４４９（Ｍ＋１）＋．

実施例２１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
２－（５－エチル－４－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）－１－｛４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３，２，１］オクタ－８－イル）－６－［（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－２－ピリジニル｝エタノール
参考例２－６７で得られた［６－［２－（５－エチル－４－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）－１－ヒドロキシエチル］－４－（３－オキサ－アザビシクロ［３，２，１］オクタ－８－イル）－２－ピリジニル］（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステルを用いて、実施例１９と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、さらに、光学活性カラム（ダイセル社製ＣＨIＲＡＬＰＡＫ　ＡＤ－Ｈカラム；０．１％ジエチルアミン－ヘキサン／エタノール＝３／１）により光学分割した後、先行画分から表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．９７－２．１３（７Ｈ，ｍ），２．５７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１５．４Ｈｚ），３．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，１５．４Ｈｚ），３．４７－３．５２（２Ｈ，ｍ），３．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），３．９５－４．１３（４Ｈ，ｍ），４．４４－４．６３（２Ｈ，ｍ），４．８９－４．９５（１Ｈ，ｍ），５．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）．
ｍａｓｓ：４４１（Ｍ＋１）＋．

実施例２２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
２－（４，５－ジメチル－１，３－チアゾール－２－イル）－１－｛４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３，２，１］オクタ－８－イル）－６－［（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－２－ピリジニル｝エタノール
参考例２－６８で得られた［６－［２－（４，５－ジメチル－１，３－チアゾール－２－イル）－１－ヒドロキシエチル］－４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３，２，１］オクタ－８－イル）－２－ピリジニル］（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステルを用いて、実施例１９と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、さらに、光学活性カラム（ダイセル社製ＣＨIＲＡＬＰＡＫ　ＡＤ－Ｈカラム；０．１％ジエチルアミン－ヘキサン／イソプロパノール＝３／２）により光学分割した後、先行画分から表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９７－２．１２（４Ｈ，ｍ），２．３０（６Ｈ，ｓ），３．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１４．９Ｈｚ），３．３３－３．４０（１Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），３．７７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，１０．６Ｈｚ），４．００－４．１０（４Ｈ，ｍ），４．４８－４．５７（１Ｈ，ｍ），４．７９－４．８８（２Ｈ，ｍ），５．６０（１Ｈ，ｓ），６．１７（１Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：４４３（Ｍ＋１）＋．

実施例２３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
２－（５－エチル－４－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）－１－｛４－（４－モルホリニル）－６－［（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－２－ピリジニル｝エタノール
参考例２－６９で得られた［６－［２－（５－エチル－４－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）－１－ヒドロキシエチル］－４－（４－モルホリニル）－２－ピリジニル］（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステルを用いて、実施例１９と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、さらに、光学活性カラム（ダイセル社製ＣＨIＲＡＬＰＡＫ　ＡＤ－Ｈカラム；０．１％ジエチルアミン－ヘキサン／エタノール＝４／１）により光学分割した後、先行画分から表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．０６（３Ｈ，ｓ），２．５７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１５．１Ｈｚ），３．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．１，１５．４Ｈｚ），３．２０－３．２４（４Ｈ，ｍ），３．７７－３．８２（４Ｈ，ｍ），３．９９－４．１３（２Ｈ，ｍ），４．４７－４．５９（２Ｈ，ｍ），４．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．１，８．５Ｈｚ），５．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ｍａｓｓ：４１５（Ｍ＋１）＋．

実施例２４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
２－（４，５－ジメチル－１，３－オキサゾール－２－イル）－１－｛４－（４－チオモルホリニル）－６－［（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－２－ピリジニル｝エタノール
参考例２－６４で得られた［６－［２－（４，５－ジメチル－１，３－オキサゾール－２－イル）－１－ヒドロキシエチル］－４－（４－チオモルホリニル）－２－ピリジニル］（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステルを用いて、実施例１９と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、さらに、光学活性カラム（ダイセル社製ＣＨIＲＡＬＰＡＫ　ＡＤ－Ｈカラム；０．１％ジエチルアミン－ヘキサン／イソプロパノール＝２／１）により光学分割した後、先行画分から表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０５（３Ｈ，ｓ），２．２０（３Ｈ，ｓ），２．６０－２．６４（４Ｈ，ｍ），２．９６－３．１５（２Ｈ，ｍ），３．６９－３．７３（４Ｈ，ｍ），３．９７－４．１６（２Ｈ，ｍ），４．４５－４．５１（２Ｈ，ｍ），４．８９－４．９４（１Ｈ，ｍ），５．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ｍａｓｓ：４１７（Ｍ＋１）＋．

実施例２５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
｛［６－｛［（４，５－ジメチル－１，３－オキサゾール－２－イル）チオ］メチル｝－４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３，２，１］オクタ－８－イル）－２－ピリジニル］アミノ｝アセトニトリル
参考例２－２１で得られた化合物［６－｛［（４，５－ジメチル－１，３－オキサゾール－２－イル）チオ］メチル｝－４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３，２，１］オクタ－８－イル）－２－ピリジニル］カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル１５３ｍｇをＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド２．００ｍＬに溶解し、０℃で６０％水素化ナトリウム２７．４ｍｇを加え、同温度で３０分間攪拌した。反応液にブロモアセトニトリル０．１２ｍＬを加え、室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／０～２／１）にて精製し、粗生成物を得た。得られた粗生成物１１２ｍｇにトリフルオロ酢酸１．００ｍＬを加え、室温で３０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１～０／１）にて精製し、表題化合物５３．０ｍｇを無色アモルファスとして得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９７－２．１４（７Ｈ，ｍ），２．２１（３Ｈ，ｓ），３．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），３．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），４．００－４．０５（２Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．５２－４．５８（１Ｈ，ｍ），５．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ｍａｓｓ：３８６（Ｍ＋１）＋．

参考例２－２１で得られた［６－｛［（４，５－ジメチル－１，３－オキサゾール－２－イル）チオ］メチル｝－４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３，２，１］オクタ－８－イル）－２－ピリジニル］カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステルの代わりに対応するＢｏｃ保護体を用いて、実施例２５と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより実施例２６－実施例３４の化合物を得た。

実施例２６
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
（｛４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３，２，１］オクタ－８－イル）－６－［（４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イルチオ）メチル］－２－ピリジニル｝アミノ）アセトニトリル
参考例２－２２で得られた化合物｛４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３，２，１］オクタ－８－イル）－６－［（４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イルチオ）メチル］－２－ピリジニル｝カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステルを用いて、実施例２５と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７３－２．１８（８Ｈ，ｍ），２．４４－２．６５（４Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），３．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），４．００－４．０５（２Ｈ，ｍ），４．２７（２Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．５３－４．６０（１Ｈ，ｍ），５．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ｍａｓｓ：４１２（Ｍ＋１）＋．

実施例２７
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
｛［６－［２－（５－エチル－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル）エチル］－４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３，２，１］オクタ－８－イル）－２－ピリジニル］アミノ｝アセトニトリル
参考例２－７８で得られた［６－［２－（５－エチル－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル）エチル］－４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３，２，１］オクタ－８－イル）－２－ピリジニル］カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステルを用いて、実施例２５と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．９９－２．１４（４Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．６９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），３．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．０２（２Ｈ，ｂｒｓ），４．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．４３－４．４７（１Ｈ，ｍ），５．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ｍａｓｓ：３９８（Ｍ＋１）＋．

実施例２８
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
［（４－（４－モルホリニル）－６－｛［（１，４，５－トリメチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）チオ］メチル｝－２－ピリジニル）アミノ］アセトニトリル
参考例２－２５で得られた（４－（４－モルホリニル）－６－｛［（１，４，５－トリメチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）チオ］メチル｝－２－ピリジニル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステルを用いて、実施例２５と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０７（３Ｈ，ｓ），２．１７（３Ｈ，ｓ），３．１４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．２６（３Ｈ，ｓ），３．７７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．９８（２Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．６８（１Ｈ，ｂｒｓ），５．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ｍａｓｓ：３７３（Ｍ＋１）＋．

実施例２９
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
｛［６－｛［（４，５－ジメチル－１，３－チアゾール－２－イル）チオ］メチル｝－４－（４－モルホリニル）－２－ピリジニル］アミノ｝アセトニトリル
参考例２－２３で得られた［６－｛［（４，５－ジメチル－１，３－チアゾール－２－イル）チオ］メチル｝－４－（４－モルホリニル）－２－ピリジニル］カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステルを用いて、実施例２５と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：２．２５（３Ｈ，ｓ），２．３０（３Ｈ，ｓ），３．２０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．７６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｓ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ｍａｓｓ：３７６（Ｍ＋１）＋．

実施例３０
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
｛［６－｛［（４，５－ジメチル－１，３－オキサゾール－２－イル）チオ］メチル｝－４－（４－モルホリニル）－２－ピリジニル］アミノ｝アセトニトリル
参考例２－２６で得られた［６－｛［（４，５－ジメチル－１，３－オキサゾール－２－イル）チオ］メチル｝－４－（４－モルホリニル）－２－ピリジニル］カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステルを用いて、実施例２５と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），２．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），３．１９－３．２４（４Ｈ，ｍ），３．７７－３．８３（４Ｈ，ｍ），４．２７（２Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．５６－４．６５（１Ｈ，ｍ），５．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ｍａｓｓ：３６０（Ｍ＋１）＋．

実施例３１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
｛［６－｛［（５－エチル－４－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）チオ］メチル｝－４－（４－モルホリニル）－２－ピリジニル］アミノ｝アセトニトリル
参考例２－２４で得られた［６－｛［（５－エチル－４－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）チオ］メチル｝－４－（４－モルホリニル）－２－ピリジニル］カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステルを用いて、実施例２５と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．０７（３Ｈ，ｓ），２．５７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．１９－３．２３（４Ｈ，ｍ），３．７７－３．８２（４Ｈ，ｍ），４．２８（２Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．５８－４．５９（１Ｈ，ｍ），５．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ｍａｓｓ：３７４（Ｍ＋１）＋．

実施例３２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
（｛４－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－６－［２－（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル］－２－ピリジニル｝アミノ）アセトニトリル
参考例２－７６で得られた｛４－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－６－［２－（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル］－２－ピリジニル｝カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステルを用いて、実施例２５と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９３－２．０６（４Ｈ，ｍ），２．２２（３Ｈ，ｓ），２．８４－３．００（４Ｈ，ｍ），３．４１－３．４８（４Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），４．３１－４．３７（２Ｈ，ｍ），４．４４－４．５３（１Ｈ，ｍ），５．７０－５．７３（１Ｈ，ｍ），５．８２（１Ｈ，ｓ），６．１８－６．２１（１Ｈ，ｍ）．
ｍａｓｓ：３７５（Ｍ＋１）＋．

実施例３３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
（｛４－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－６－［２－（４，５－ジメチル－１，３－オキサゾール－２－イル）エチル］－２－ピリジニル｝アミノ）アセトニトリル
参考例２－７７で得られた｛４－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－６－［２－（４，５－ジメチル－１，３－オキサゾール－２－イル）エチル］－２－ピリジニル｝カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステルを用いて、実施例２５と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９４－２．０９（７Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．９６－３．１３（４Ｈ，ｍ），３．３９－３．５１（４Ｈ，ｍ），４．２８－４．３３（２Ｈ，ｍ），４．４５－４．５２（１Ｈ，ｍ），５．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ｍａｓｓ：３７６（Ｍ＋１）＋．

実施例３４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
［（４－（４－チオモルホリニル）－６－｛［（１，４，５－トリメチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）チオ］メチル｝－２－ピリジニル）アミノ］アセトニトリル
参考例２－２９で得られた（４－（４－チオモルホリニル）－６－｛［（１，４，５－トリメチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）チオ］メチル｝－２－ピリジニル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステルを用いて、実施例２５と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０７（３Ｈ，ｓ），２．１６（３Ｈ，ｓ），２．５４－２．５７（４Ｈ，ｍ），３．２５（３Ｈ，ｓ），３．６０－３．６５（４Ｈ，ｍ），３．９３（２Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），５．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）
ｍａｓｓ：３８９（Ｍ＋１）＋．

参考例２－２１で得られた化合物［６－｛［（４，５－ジメチル－１，３－オキサゾール－２－イル）チオ］メチル｝－４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３，２，１］オクタ－８－イル）－２－ピリジニル］カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステルの代わりに対応するＢｏｃ保護体を用い、ブロモアセトニトリルの代わりに対応する臭化アルキルを用いて、実施例２５と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと定法とを組み合わせることにより、実施例３５－実施例３８の化合物を得た。

実施例３５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
２－｛［６－［２－（５－エチル－４－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）エチル］－４－（４－モルホリニル）－２－ピペリジニル］アミノ｝プロパンニトリル
参考例２－７４で得られた［６－［２－（５－エチル－４－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）エチル］－４－（４－モルホリニル）－２－ピリジニル］カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステルと２－ブロモプロピオニトリルを用いて、実施例２５と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．６３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．０６（３Ｈ，ｓ），２．５６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．９８－３．１４（４Ｈ，ｍ），３．２０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．８０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．８９－４．９７（１Ｈ，ｍ），５．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
ｍａｓｓ：３７０（Ｍ＋１）＋．

実施例３６
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
３－｛［６－［２－（５－エチル－４－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）エチル］－４－（４－モルホリニル）－２－ピリジニル］アミノ｝プロパンニトリル
参考例２－７４で得られた［６－［２－（５－エチル－４－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）エチル］－４－（４－モルホリニル）－２－ピリジニル］カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステルと３－ブロモプロピオニトリルを用いて、実施例２５と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．５６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３），２．９６－３．０９（４Ｈ，ｍ），３．２１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．６４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．８０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），５．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
ｍａｓｓ：３７０（Ｍ＋１）＋．

実施例３７
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
６－｛［（４，５－ジメチル－１，３－オキサゾール－２－イル）チオ］メチル｝－Ｎ－（３－メトキシプロピル）－４－（４－モルホリニル）－２－ピリジンアミン
参考例２－２６で得られた［６－｛［（４，５－ジメチル－１，３－オキサゾール－２－イル）チオ］メチル｝－４－（４－モルホリニル）－２－ピリジニル］カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステルと３－メトキシ－１－ブロモプロパンを用いて、実施例２５と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８３－１．９０（２Ｈ，ｍ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．１９（３Ｈ，ｓ），３．１９－３．２４（４Ｈ，ｍ），３．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．３４（３Ｈ，ｓ），３．４９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．７８－３．８２（４Ｈ，ｍ），４．２３（２Ｈ，ｓ），４．６２－４．６８（１Ｈ，ｍ），５．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ｍａｓｓ：３９３（Ｍ＋１）＋．

実施例３８
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
｛［６－｛［（４，５－ジメチル－１，３－チアゾール－２－イル）チオ］メチル｝－４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３，２，１］オクタ－８－イル）－２－ピリジニル］アミノ｝酢酸　メチルエステル
参考例２－２０で得られた［６－｛［（４，５－ジメチル－１，３－チアゾール－２－イル）チオ］メチル｝－４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３，２，１］オクタ－８－イル）－２－ピリジニル］カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステルとブロモ酢酸メチルを用いて、実施例２５と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９４－２．１２（４Ｈ，ｍ），２．２８（６Ｈ，ｓ），３．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），３．７３－３．７９（５Ｈ，ｍ），３．９６－４．０３（２Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｓ），４．７８－４．７９（１Ｈ，ｍ），５．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ｍａｓｓ：４３５（Ｍ＋１）＋．

参考例２－２１で得られた化合物［６－｛［（４，５－ジメチル－１，３－オキサゾール－２－イル）チオ］メチル｝－４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３，２，１］オクタ－８－イル）－２－ピリジニル］カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステルの代わりに対応するＢｏｃ保護体を用い、ブロモアセトニトリルの代わりにトリフルオロメタンスルホン酸　２，２，２－トリフルオロエチルを用いて、実施例２５と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、実施例３９及び実施例４０の化合物を得た。

実施例３９
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
４－（４－モルホリニル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６－｛［（１，４，５－トリメチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）チオ］メチル｝－２－ピリジンアミン
参考例２－２５で得られた（４－（４－モルホリニル）－６－｛［（１，４，５－トリメチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）チオ］メチル｝－２－ピリジニル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステルを用いて、実施例２５と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０６（３Ｈ，ｓ），２．１６（３Ｈ，ｓ），３．１２－３．１４（４Ｈ，ｂｒｍ），３．２３（３Ｈ，ｓ），３．７７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．９４（２Ｈ，ｓ），３．９８－４．０６（２Ｈ，ｍ），４．６５（１Ｈ，ｂｒｓ），５．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），５．９５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ｍａｓｓ：４１６（Ｍ＋１）＋．

実施例４０
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
６－｛［（４，５－ジメチル－１，３－オキサゾール－２－イル）チオ］メチル｝－４－（４－モルホリニル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２－ピリジンアミン
参考例２－２６で得られた［６－｛［（４，５－ジメチル－１，３－オキサゾール－２－イル）チオ］メチル｝－４－（４－モルホリニル）－２－ピリジニル］カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステルを用いて、実施例２５と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０８（３Ｈ，ｓ），２．２４（３Ｈ，ｓ），３．２２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．７９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．９７－４．０８（２Ｈ，ｍ），４．２６（２Ｈ，ｓ），４．５５（１Ｈ，ｂｒｓ），５．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ｍａｓｓ：４０３（Ｍ＋１）＋．

参考例２－２１で得られた化合物［６－｛［（４，５－ジメチル－１，３－オキサゾール－２－イル）チオ］メチル｝－４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３，２，１］オクタ－８－イル）－２－ピリジニル］カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステルの代わりに対応するＢｏｃ保護体を用い、ブロモアセトニトリルの代わりに２－メトキシエチル　ｐ－トルエンスルホン酸を用いて、実施例２５と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、実施例４１及び実施例４２の化合物を得た。

実施例４１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
６－｛［（１，２－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チオ］メチル｝－Ｎ－（２－メトキシエチル）－４－（４－モルホリニル）－２－ピリジンアミン
参考例２－２７で得られた［６－｛［（１，２－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チオ］メチル｝－４－（４－モルホリニル）－２－ピリジニル］カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステルを用いて、実施例２５と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３５（３Ｈ，ｓ），３．２２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．３７（３Ｈ，ｓ），３．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．５０（３Ｈ，ｓ），３．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．７９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．９１（２Ｈ，ｓ），５．６４（１Ｈ，ｂｒｓ），６．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：３７８（Ｍ＋１）＋．

実施例４２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
Ｎ－（２－メトキシエチル）－６－（｛［５－（メトキシメチル）－４－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル］チオ｝メチル）－４－（４－モルホリニル）－２－ピリジンアミン
参考例２－２８で得られた［６－（｛［５－（メトキシメチル）－４－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル］チオ｝メチル）－４－（４－モルホリニル）－２－ピリジニル］カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステルを用いて、実施例２５と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１５（３Ｈ，ｓ），３．２４－３．２６（４Ｈ，ｂｒ），３．３４（３Ｈ，ｓ），３．３７（３Ｈ，ｓ），３．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．８０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．３０（２Ｈ，ｓ），４．３５（２Ｈ，ｓ），５．６５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．３０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ｍａｓｓ：４０９（Ｍ＋１）＋．

実施例４３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
４－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－６－（｛［１－（フルオロメチル）－５－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］チオ｝メチル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２－ピリジンアミン
参考例２－４０で得られた化合物（４－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－６－｛［（５－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）チオ］メチル｝－２－ピリジニル）（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル６０．０ｍｇをＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１．００ｍＬに溶解し、炭酸カリウム３２．０ｍｇ、フルオロメチルトリフラート４７．０μＬを加え、室温で１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をトリフルオロ酢酸１．００ｍＬに溶解し、室温で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をクロロホルムに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９８／２～３／７）で精製し、表題化合物２３．０ｍｇを淡黄色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９４－２．０４（４Ｈ，ｍ），２．５２（３Ｈ，ｓ），３．４２－３．４５（４Ｈ，ｍ），４．０１－４．０９（２Ｈ，ｍ），４．２４（２Ｈ，ｓ），４．４８（１Ｈ，ｂｒｓ），５．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），５．８９（１Ｈ，ｓ），６．０２（１Ｈ，ｓ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）．
ｍａｓｓ：４５５（Ｍ＋１）＋．

参考例２－４０で得られた（４－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－６－｛［（５－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）チオ］メチル｝－２－ピリジニル）（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステルの代わりに対応するＢｏｃ保護体を用い、フルオロメチルトリフラートの代わりに対応するヨウ化アルキルを用いて、実施例４３と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより実施例４４－実施例４６を得た。

実施例４４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
４－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－６－｛［（１－エチル－５－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）チオ］メチル｝－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２－ピリジンアミン
参考例２－４０で得られた化合物（４－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－６－｛［（５－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）チオ］メチル｝－２－ピリジニル）（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステルとヨウ化エチルを用いて、実施例４３と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．９４－２．０４（４Ｈ，ｍ），２．４１（３Ｈ，ｓ），３．４３－３．４５（４Ｈ，ｍ），４．０１－４．０９（４Ｈ，ｍ），４．２４（２Ｈ，ｓ），４．５３（１Ｈ，ｂｒｓ），５．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ｍａｓｓ：４５１（Ｍ＋１）＋．

実施例４５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
６－｛［（１，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）チオ］メチル｝－４－（４－チオモルホリニル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２－ピリジンアミン
参考例２－５０で得られた［６－｛［（５－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）チオ］メチル｝－４－（４－チオモルホリニル）－２－ピリジニル］（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステルとヨウ化メチルを用いて、実施例４３と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４０（３Ｈ，ｓ），２．５９－２．６２（４Ｈ，ｍ），３．６７－３．６９（４Ｈ，ｍ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．９９－４．０７（２Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｓ），４．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
ｍａｓｓ：４１９（Ｍ＋１）＋．

実施例４６
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
６－｛［（１，２－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チオ］メチル｝－４－（４－チオモルホリニル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２－ピリジンアミン
参考例２－５１で得られた［６－｛［（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チオ］メチル｝－４－（４－チオモルホリニル）－２－ピリジニル］（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステルとヨウ化メチルを用いて、実施例４３と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３５（３Ｈ，ｓ），２．５８－２．６０（４Ｈ，ｍ），３．４９（３Ｈ，ｓ），３．６７－３．６９（４Ｈ，ｍ），３．８９（２Ｈ，ｓ），３．９９－４．０７（２Ｈ，ｍ），４．５５（１Ｈ，ｓ），５．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｓ）
ｍａｓｓ：４１８（Ｍ＋１）＋．

実施例４７
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
６－｛［（１－シクロプロピル－５－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）チオ］メチル｝－４－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２－ピリジンアミン
参考例２－４０で得られた（４－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－６－｛［（５－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）チオ］メチル｝－２－ピリジニル）（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル７２．０ｍｇを塩化メチレン１．００ｍＬに溶解し、ピリジン２７．０μＬ、酢酸銅（II）３０．０ｍｇ、シクロプロピルビスマス９２．０ｍｇを加え、５０℃で３日間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、減圧濃縮し、得られた残渣にトリフルオロ酢酸１．００ｍＬを加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をクロロホルムに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、表題化合物１２．０ｍｇを無色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０５－１．１０（２Ｈ，ｍ），１．１１－１．１６（２Ｈ，ｍ），１．９４－２．０２（４Ｈ，ｍ），２．４８（３Ｈ，ｓ），３．２８－３．３２（１Ｈ，ｍ），３．４２－３．４５（４Ｈ，ｍ），４．００－４．０９（２Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｓ），４．４７（１Ｈ，ｂｒｓ），５．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ｍａｓｓ：４６３（Ｍ＋１）＋．

実施例４８
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
４－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－６－｛［（４，５－ジメチル－１，３－オキサゾール－２－イル）チオ］メチル｝－Ｎ－［２－（メチルスルホニル）エチル］－２－ピリジンアミン
参考例２－３１で得られた（４－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－６－｛［（４，５－ジメチル－１，３－オキサゾール－２－イル）チオ］メチル｝－２－ピリジニル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル４７．０ｍｇをＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１．００ｍＬに溶解し、０℃で６０％水素化ナトリウム１２．０ｍｇを加え、５分間攪拌した。メチルビニルスルホン２７．０μＬを加え、２時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、保護体を得た。得られた保護体をトリフルオロ酢酸１．００ｍＬに溶解し、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をクロロホルムに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、表題化合物８．００ｍｇを無色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９４－２．０４（４Ｈ，ｍ），２．０６（３Ｈ，ｓ），２．２１（３Ｈ，ｓ），２．９５（３Ｈ，ｓ），３．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．４２－３．４８（４Ｈ，ｍ），３．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，ｓ），４．７２（１Ｈ，ｂｒｓ），５．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ｍａｓｓ：４６１（Ｍ＋１）＋．

実施例４９
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
６－｛［（４，５－ジメチル－１，３－オキサゾール－２－イル）チオ］メチル｝－Ｎ－［２－（メチルスルホニル）エチル］－４－（４－チオモルホリニル）－２－ピリジンアミン
参考例２－３０で得られた［６－｛［（４，５－ジメチル－１，３－オキサゾール－２－イル）チオ］メチル｝－４－（４－チオモルホリニル）－２－ピリジニル］カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステルを用いて、実施例４８と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０６－２．１３（３Ｈ，ｍ），２．１８－２．２２（３Ｈ，ｍ），２．６０－２．６３（４Ｈ，ｍ），２．９５（３Ｈ，ｓ），３．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．６５－３．７２（４Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，ｓ），４．８４（１Ｈ，ｂｒｓ），５．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ｍａｓｓ：４４３（Ｍ＋１）＋．

実施例５０
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
６－｛［（４，５－ジメチル－１，３－チアゾール－２－イル）チオ］メチル｝－４－（１，１－ジオキシド－４－チオモルホリニル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２－ピリジンアミン
参考例２－６１で得られた６－（クロロメチル）－４－（１，１－ジオキシド－４－チオモルホリニル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２－ピリジンアミン１０６ｍｇをＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド２．００ｍＬに溶解し、炭酸カリウム６２．０ｍｇ及び４，５－ジメチル－２－メルカプトチアゾール５２．０ｍｇを加え、室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／０～１／１）にて精製し、表題化合物８１．０ｍｇを白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．２２（３Ｈ，ｓ），２．２７－２．２９（３Ｈ，ｍ），３．０５－３．１０（４Ｈ，ｍ），３．７７－３．８３（４Ｈ，ｍ），４．０５－４．１５（２Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，ｓ），５．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
ｍａｓｓ：４６７（Ｍ＋１）＋．

参考例２－６１で得られた６－（クロロメチル）－４－（１，１－ジオキシド－４－チオモルホリニル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２－ピリジンアミンを用い、４，５－ジメチル－２－メルカプトチアゾールの代わりに対応するピラゾール誘導体又はオキサゾール誘導体を用いて、実施例５０と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、実施例５１及び実施例５２の化合物を得た。

実施例５１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
６－｛［（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）チオ］メチル｝－４－（１，１－ジオキシド－４－チオモルホリニル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２－ピリジンアミン
参考例１－３４で得られた１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－チオールを用いて、実施例５０と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２１（３Ｈ，ｓ），２．９５－３．０３（４Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．８５－３．９２（４Ｈ，ｍ），４．００（２Ｈ，ｓ），４．００－４．２５（２Ｈ，ｍ），４．６６（１Ｈ，ｂｒｓ），５．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），５．９９（１Ｈ，ｓ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
ｍａｓｓ：４５０（Ｍ＋１）＋．

実施例５２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
４－（１，１－ジオキシド－４－チオモルホリニル）－６－｛［（５－エチル－４－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）チオ］メチル｝－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２－ピリジンアミン
参考例１－１７で得られた５－エチル－４－メチル－１，３－オキサゾール－２－チオールを用いて、実施例５０と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．０９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．９８（３Ｈ，ｓ），２．５７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．０５－３．１０（４Ｈ，ｍ），３．７５－３．８０（４Ｈ，ｍ），３．９８－４．１０（２Ｈ，ｍ），４．１９（２Ｈ，ｓ），５．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
ｍａｓｓ：４６５（Ｍ＋１）＋．

実施例５３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
Ｎ－シクロプロピル－６－｛［（４，５－ジメチル－１，３－オキサゾール－２－イル）チオ］メチル｝－４－（４－モルホリニル）－２－ピリジンアミン
参考例２－５７で得られた４－（２－クロロ－６－｛［（４，５－ジメチル－１，３－オキサゾール－２－イル）チオ］メチル｝－４－ピリジニル）モルホリン４０．０ｍｇをトルエン１．００ｍＬに溶解し、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル４６．２ｍｇ、酢酸パラジウム（II）８．３０ｍｇ、シクロプロピルアミン１．００ｍＬ、炭酸セシウム９１．０ｍｇを加え、窒素雰囲気下、１００℃で一晩攪拌した。反応液を室温に戻し、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて精製し、表題化合物７．８０ｍｇを無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５３－０．５７（２Ｈ，ｍ），０．７２－０．７６（２Ｈ，ｍ），２．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），２．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），２．４２－２．４７（１Ｈ，ｍ），３．２６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），３．８２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），４．２１（２Ｈ，ｓ），４．９８（１Ｈ，ｂｒｓ），６．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ｍａｓｓ：３６１（Ｍ＋１）＋．

実施例５４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
２－｛［６－｛［（５－エチル－４－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）チオ］メチル｝－４－（４－モルホリニル）－２－ピリジニル］アミノ｝エタノール
参考例２－２４で得られた［６－｛［（５－エチル－４－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）チオ］メチル｝－４－（４－モルホリニル）－２－ピリジニル］カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル１００ｍｇをＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド２．００ｍＬに溶解し、０℃で６０％水素化ナトリウム１８．０ｍｇを加え、室温で３０分間攪拌した。反応液に２－ブロモエトキシ－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシラン７５．０μＬを加え、同温で一晩攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルにて希釈し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて精製し、保護体を得た。得られた保護体を室温でトリフルオロ酢酸１．００ｍＬに溶解し、同温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をクロロホルムに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて精製し表題化合物４２．０ｍｇを白色固体として得た。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．０６（３Ｈ，ｓ），２．５６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．１８－３．２１（４Ｈ，ｍ），３．４５－３．５０（２Ｈ，ｍ），３．７６－３．８０（６Ｈ，ｍ），４．２２（３Ｈ，ｓ），４．７２（１Ｈ，ｂｒｓ），５．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ｍａｓｓ：３７９（Ｍ＋１）＋．

実施例５５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
３－（｛［６－｛［（４，５－ジメチル－１，３－オキサゾール－２－イル）チオ］メチル｝－４－（４－モルホリニル）－２－ピリジニル］アミノ｝メチル）－１－ピペリジンカルボン酸　メチルエステル
参考例２－５９で得られた６－｛［（４，５－ジメチル－１，３－オキサゾール－２－イル）チオ］メチル｝－４－（４－モルホリニル）－Ｎ－（３－ピペリジニルメチル）－２－ピリジンアミン　二塩酸塩１４．０ｍｇをクロロホルム２．００ｍＬに溶解し、炭酸カリウム２０．０ｍｇ及びクロロギ酸メチル４．００μＬを加え、室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）にて精製し表題化合物６．６０ｍｇを無色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１８－１．９８（５Ｈ，ｍ），２．０５（３Ｈ，ｑ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），２．１８（３Ｈ，ｑ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），２．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，１２．９Ｈｚ），２．８６－３．００（１Ｈ，ｍ），３．０１－３．２９（６Ｈ，ｍ），３．６８（３Ｈ，ｓ），３．７４－３．８６（５Ｈ，ｍ），３．９８－４．０５（１Ｈ，ｍ），４．２３（２Ｈ，ｓ），４．６７（１Ｈ，ｂｒｓ），５．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）．
ｍａｓｓ：４７６（Ｍ＋１）＋．

実施例５６
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
６－［２－（５－エチル－４－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）エチル］－Ｎ［（メチルチオ）メチル］－４－（４－モルホリニル）－２－ピリジンアミン
参考例２－７５で得られた［６－［２－（５－エチル－４－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）エチル］－４－（４－モルホリニル）－２－ピリジニル］［（メチルチオ）メチル］カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル３５．０ｍｇに４Ｎ塩酸－ジオキサン溶液０．５０ｍＬを加え、室温で４５分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１～１／２）にて精製し表題化合物１１．０ｍｇを無色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．１５（３Ｈ，ｓ），２．５６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．９３－３．０９（４Ｈ，ｍ），３．２０－３．２４（４Ｈ，ｍ），３．７９－３．８３（４Ｈ，ｍ），４．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．８０－４．９５（１Ｈ，ｍ），５．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ｍａｓｓ：３７７（Ｍ＋１）＋．

実施例５７
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
２－｛［６－｛［（４，５－ジメチル－１，３－オキサゾール－２－イル）チオ］メチル｝－４－（４－モルホリニル）－２－ピリジニル］アミノ｝－２－メチルプロパンニトリル
参考例２－５６で得られた６－｛［（４，５－ジメチル－１，３－オキサゾール－２－イル）チオ］メチル｝－４－（４－モルホリニル）－２－ピリジンアミン１００ｍｇをアセトニトリル１．２０ｍＬに溶解し、アセトン４６．０μＬ、塩化亜鉛（II）８．５０ｍｇ、トリメチルシリルシアニド８４．０μLを加え、９０℃で一晩攪拌した。反応液を室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて精製し表題化合物２７．８ｍｇを黄色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．６４（６Ｈ，ｓ），１．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），２．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），３．０９－３．１５（４Ｈ，ｍ），３．６５－３．７１（４Ｈ，ｍ），４．２３（２Ｈ，ｓ），５．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：３８８（Ｍ＋１）＋．
　式（Ｉ）で表される本発明に係るアルキルアミノピリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩は、強力なＮＰＹ拮抗作用を有することから、ＮＰＹが関与する各種の疾患、例えば高血圧、動脈硬化症、腎臓病、心疾患、血管攣縮等の循環器系疾患、例えば過食症、うつ病、てんかん、不安症、アルコール依存症、痴呆等の中枢性疾患、例えば肥満症、糖尿病、ホルモン異常等の代謝性疾患又は緑内障等の治療及び／又は予防に有用である。

Claims (13)

  1. 式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、
    Ｒ１は、水素原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアミノ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルファニル基、低級アルコキシ基及びヒドロキシ基からなる群より選択される基を示し、
    Ｒは、式（ＩＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＳＯ２を示すか、又は式（ＩＩＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、Ｒ２及びＲ３は同一又は異なって水素原子又はハロゲン原子を示し、ｐは０又は１の整数を示す）で表される基を示し、また、式（ＩＩ）で表される基は、メチレン鎖又はエチレン鎖によって架橋されていてもよい）で表される基を示し、
    該Ｒは、フェニル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ基及びハロゲン原子からなる群より選択される基で置換されていてもよく、
    Ｘ１は、炭素数１乃至４の低級アルキレン基（該低級アルキレン基は、同一又は異なる１若しくは２の低級アルキル基で置換されていてもよく、同一又は異なる２つの低級アルキル基が、該低級アルキレン基中の同一炭素原子に結合している場合には、これらが一緒になって３乃至７員のシクロアルキル基を形成していてもよく、また、Ｒ１が低級アルコキシカルボニルアミノ基である場合には、該低級アルコキシカルボニルアミノ基を構成する窒素原子とＸ１とが一緒になって、５又は６員の含窒素脂肪族環を形成していてもよい）を示し、
    Ｘ２は、炭素数２乃至６の低級アルキレン基（該低級アルキレン基を構成する炭素原子の一つが、酸素原子又は硫黄原子で置き換わっていてもよく、また、該低級アルキレン基は、ヒドロキシ基で置換されていてもよい）を示し、
    Ｈｅｔは、窒素原子を少なくとも１つ有し、かつ、それ以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなるヘテロ原子を１又は２有する５員の芳香族複素環を示し、
    該Ｈｅｔは、低級アルキル基（該低級アルキル基は、ハロゲン原子又は低級アルコキシ基で置換されていてもよい）又はシクロアルキル基で同一又は異なって、１又は２置換されているか、或いは、該Ｈｅｔ基が２個のアルキル基で置換されている場合には、２個のアルキル基が一緒になって、５乃至７員のシクロアルキル基を形成していてもよい］で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
  2. Ｘ２が、ヒドロキシ基で置換されていてもよい炭素数２又は３の低級アルキレン基か、又は低級アルキレン基を構成する炭素原子の一つが、硫黄原子で置き換わった炭素数１又は２の低級アルキレン基である請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  3. Ｈｅｔが、チアゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、トリアゾリル基及びピラゾリル基からなる群より選択される基である請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  4. Ｘ１が、低級アルキレン基（該低級アルキレン基は、低級アルキル基で置換されていてもよい）である請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ１がシアノ基、トリフルオロメチル基、アルコキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される基である請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒが、式（ＩＩ－１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     からなる群より選択される基である請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  7. Ｘ２が、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－Ｓ－ＣＨ２－及び－ＣＨ２－ＣＨ（ＯＨ）－からなる群より選択される基である請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  8. Ｒが式（ＩＩ－２）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     からなる群より選択される基である請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  9. 式（Ｉ）で表される化合物が、
    ｛［６－｛［（４，５－ジメチル－１，３－チアゾール－２－イル）チオ］メチル｝－４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３，２，１］オクタ－８－イル）－２－ピリジニル］アミノ｝アセトニトリル、
    ６－｛［（４，５－ジメチル－１，３－オキサゾール－２－イル）チオ］メチル｝－４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３，２，１］オクタ－８－イル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２－ピリジンアミン、
    ６－｛［（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）チオ］メチル｝－４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３，２，１］オクタ－８－イル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２－ピリジンアミン、
    ６－｛［（４，５－ジメチル－１，３－チアゾール－２－イル）チオ］メチル｝－４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３，２，１］オクタ－８－イル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２－ピリジンアミン、
    ４－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－６－｛［（１，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）チオ］メチル｝－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２－ピリジンアミン、
    ４－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－６－｛［（５－エチル－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）チオ］メチル｝－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２－ピリジンアミン、
    ４－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－６－｛［（１，２－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チオール］メチル｝－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２－ピリジンアミン、
    ６－｛［（５－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）チオ］メチル｝－４－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２－ピリジンアミン、
    ４－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－６－｛［（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）チオ］メチル｝－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２－ピリジンアミン、
    ［（４－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－６－｛［（１，２－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チオ］メチル｝－２－ピリジニル）アミノ］酢酸　エチルエステル、
    ６－｛［（４，５－ジメチル－１，３－オキサゾール－２－イル）チオ］メチル｝－４－（１，１－ジオキシド－４－チオモルホリニル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２－ピリジンアミン、
    ４－（１，１－ジオキシド－４－チオモルホリニル）－６－［（４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イルチオ）メチル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２－ピリジンアミン、
    ４－（１－アゼパニル）－６－｛［（１，２－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チオ］メチル｝－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２－ピリジンアミン、
    ６－［２－（５－エチル－４－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）エチル］－Ｎ－（２－メトキシエチル）－４－（３－メチル－４－モルホリニル）－２－ピリジンアミン、
    ６－［２－（５－エチル－４－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）エチル］－Ｎ－（２－メトキシエチル）－４－（２－メチル－４－モルホリニル）－２－ピリジンアミン、
    １－｛２－［２－（５－エチル－４－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）エチル］－６－［（２－メトキシエチル）アミノ］－４－ピリジニル－４，４－ジフルオロ－ピペリジノール、
    ４－（４，４－ジフルオロ－３－メトキシ－１－ピペリジニル）－６－［２－（５－エチル－４－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）エチル］－Ｎ－（２－メトキシエチル）－２－ピリジンアミン、
    ４－（８－アザビシクロ［３，２，１］オクタ－８－イル）－６－［２－（５－エチル－４－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）エチル］－Ｎ－（２－メトキシエチル）－２－ピリジンアミン、
    １－｛４－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－６－［（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－２－ピリジニル｝－２－（４，５－ジメチル－１，３－オキサゾール－２－イル）エタノール、
    １－｛４－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－６－［（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－２－ピリジニル｝－２－（５－エチル－４－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）エタノール、
    ２－（５－エチル－４－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）－１－｛４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３，２，１］オクタ－８－イル）－６－［（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－２－ピリジニル｝エタノール、
    ２－（４，５－ジメチル－１，３－チアゾール－２－イル）－１－｛４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３，２，１］オクタ－８－イル）－６－［（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－２－ピリジニル｝エタノール、
    ２－（５－エチル－４－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）－１－｛４－（４－モルホリニル）－６－［（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－２－ピリジニル｝エタノール、
    ２－（４，５－ジメチル－１，３－オキサゾール－２－イル）－１－｛４－（４－チオモルホリニル）－６－［（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－２－ピリジニル｝エタノール、
    ｛［６－｛［（４，５－ジメチル－１，３－オキサゾール－２－イル）チオ］メチル｝－４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３，２，１］オクタ－８－イル）－２－ピリジニル］アミノ｝アセトニトリル、
    （｛４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３，２，１］オクタ－８－イル）－６－［（４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イルチオ）メチル］－２－ピリジニル｝アミノ）アセトニトリル、
    ｛［６－［２－（５－エチル－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル）エチル］－４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３，２，１］オクタ－８－イル）－２－ピリジニル］アミノ｝アセトニトリル、
    ［（４－（４－モルホリニル）－６－｛［（１，４，５－トリメチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）チオ］メチル｝－２－ピリジニル）アミノ］アセトニトリル、
    ｛［６－｛［（４，５－ジメチル－１，３－チアゾール－２－イル）チオ］メチル｝－４－（４－モルホリニル）－２－ピリジニル］アミノ｝アセトニトリル、
    ｛［６－｛［（４，５－ジメチル－１，３－オキサゾール－２－イル）チオ］メチル｝－４－（４－モルホリニル）－２－ピリジニル］アミノ｝アセトニトリル、
    ｛［６－｛［（５－エチル－４－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）チオ］メチル｝－４－（４－モルホリニル）－２－ピリジニル］アミノ｝アセトニトリル、
    （｛４－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－６－［２－（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル］－２－ピリジニル｝アミノ）アセトニトリル、
    （｛４－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－６－［２－（４，５－ジメチル－１，３－オキサゾール－２－イル）エチル］－２－ピリジニル｝アミノ）アセトニトリル、
    ［（４－（４－チオモルホリニル）－６－｛［（１，４，５－トリメチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）チオ］メチル｝－２－ピリジニル）アミノ］アセトニトリル、
    ２－｛［６－［２－（５－エチル－４－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）エチル］－４－（４－モルホリニル）－２－ピペリジニル］アミノ｝プロパンニトリル、
    ３－｛［６－［２－（５－エチル－４－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）エチル］－４－（４－モルホリニル）－２－ピリジニル］アミノ｝プロパンニトリル、
    ６－｛［（４，５－ジメチル－１，３－オキサゾール－２－イル）チオ］メチル｝－Ｎ－（３－メトキシプロピル）－４－（４－モルホリニル）－２－ピリジンアミン、
    ｛［６－｛［（４，５－ジメチル－１，３－チアゾール－２－イル）チオ］メチル｝－４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３，２，１］オクタ－８－イル）－２－ピリジニル］アミノ｝酢酸　メチルエステル、
    ４－（４－モルホリニル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６－｛［（１，４，５－トリメチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）チオ］メチル｝－２－ピリジンアミン、
    ６－｛［（４，５－ジメチル－１，３－オキサゾール－２－イル）チオ］メチル｝－４－（４－モルホリニル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２－ピリジンアミン、
    ６－｛［（１，２－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チオ］メチル｝－Ｎ－（２－メトキシエチル）－４－（４－モルホリニル）－２－ピリジンアミン、
    Ｎ－（２－メトキシエチル）－６－（｛［５－（メトキシメチル）－４－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル］チオ｝メチル）－４－（４－モルホリニル）－２－ピリジンアミン、
    ４－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－６－（｛［１－（フルオロメチル）－５－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］チオ｝メチル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２－ピリジンアミン、
    ４－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－６－｛［（１－エチル－５－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）チオ］メチル｝－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２－ピリジンアミン、
    ６－｛［（１，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）チオ］メチル｝－４－（４－チオモルホリニル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２－ピリジンアミン、
    ６－｛［（１，２－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チオ］メチル｝－４－（４－チオモルホリニル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２－ピリジンアミン、
    ６－｛［（１－シクロプロピル－５－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）チオ］メチル｝－４－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２－ピリジンアミン、
    ４－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－６－｛［（４，５－ジメチル－１，３－オキサゾール－２－イル）チオ］メチル｝－Ｎ－［２－（メチルスルホニル）エチル］－２－ピリジンアミン、
    ６－｛［（４，５－ジメチル－１，３－オキサゾール－２－イル）チオ］メチル｝－Ｎ－［２－（メチルスルホニル）エチル］－４－（４－チオモルホリニル）－２－ピリジンアミン、
    ６－｛［（４，５－ジメチル－１，３－チアゾール－２－イル）チオ］メチル｝－４－（１，１－ジオキシド－４－チオモルホリニル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２－ピリジンアミン、
    ６－｛［（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）チオ］メチル｝－４－（１，１－ジオキシド－４－チオモルホリニル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２－ピリジンアミン、
    ４－（１，１－ジオキシド－４－チオモルホリニル）－６－｛［（５－エチル－４－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）チオ］メチル｝－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２－ピリジンアミン、
    Ｎ－シクロプロピル－６－｛［（４，５－ジメチル－１，３－オキサゾール－２－イル）チオ］メチル｝－４－（４－モルホリニル）－２－ピリジンアミン、
    ２－｛［６－｛［（５－エチル－４－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）チオ］メチル｝－４－（４－モルホリニル）－２－ピリジニル］アミノ｝エタノール、
    ３－（｛［６－｛［（４，５－ジメチル－１，３－オキサゾール－２－イル）チオ］メチル｝－４－（４－モルホリニル）－２－ピリジニル］アミノ｝メチル）－１－ピペリジンカルボン酸　メチルエステル、
    ６－［２－（５－エチル－４－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）エチル］－Ｎ－［（メチルチオ）メチル］－４－（４－モルホリニル）－２－ピリジンアミン、又は
    ２－｛［６－｛［（４，５－ジメチル－１，３－オキサゾール－２－イル）チオ］メチル｝－４－（４－モルホリニル）－２－ピリジニル］アミノ｝－２－メチルプロパンニトリルである請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  10. 式（Ｉ）で表される化合物が、
    ｛［６－｛［（４，５－ジメチル－１，３－チアゾール－２－イル）チオ］メチル｝－４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３，２，１］オクタ－８－イル）－２－ピリジニル］アミノ｝アセトニトリル、
    ４－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－６－｛［（１，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）チオ］メチル｝－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２－ピリジンアミン、
    ４－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－６－｛［（５－エチル－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）チオ］メチル｝－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２－ピリジンアミン、
    ４－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－６－｛［（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）チオ］メチル｝－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２－ピリジンアミン、
    ６－｛［（４，５－ジメチル－１，３－オキサゾール－２－イル）チオ］メチル｝－４－（１，１－ジオキシド－４－チオモルホリニル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２－ピリジンアミン、
    １－｛４－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－６－［（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－２－ピリジニル｝－２－（４，５－ジメチル－１，３－オキサゾール－２－イル）エタノール、
    ２－（５－エチル－４－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）－１－｛４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３，２，１］オクタ－８－イル）－６－［（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－２－ピリジニル｝エタノール、
    ２－（５－エチル－４－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）－１－｛４－（４－モルホリニル）－６－［（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－２－ピリジニル｝エタノール、
    （｛［６－｛［（４，５－ジメチル－１，３－オキサゾール－２－イル）チオ］メチル｝－４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３，２，１］オクタ－８－イル）－２－ピリジニル］アミノ｝アセトニトリル、
    （｛４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３，２，１］オクタ－８－イル）－６－［（４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イルチオ）メチル］－２－ピリジニル｝アミノ）アセトニトリル、
    ［６－｛［（４，５－ジメチル－１，３－チアゾール－２－イル）チオ］メチル｝－４－（４－モルホリニル）－２－ピリジニル］アミノ｝アセトニトリル、
    ｛［６－｛［（４，５－ジメチル－１，３－オキサゾール－２－イル）チオ］メチル｝－４－（４－モルホリニル）－２－ピリジニル］アミノ｝アセトニトリル、
    （｛４－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－６－［２－（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル］－２－ピリジニル｝アミノ）アセトニトリル、
    ４－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－６－（｛［１－（フルオロメチル）－５－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］チオ｝メチル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２－ピリジンアミン、
    ４－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－６－｛［（１－エチル－５－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）チオ］メチル｝－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２－ピリジンアミン、
    ６－｛［（１，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）チオ］メチル｝－４－（４－チオモルホリニル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２－ピリジンアミン、
    ６－｛［（１－シクロプロピル－５－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）チオ］メチル｝－４－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２－ピリジンアミン、
    ６－｛［（４，５－ジメチル－１，３－チアゾール－２－イル）チオ］メチル｝－４－（１，１－ジオキシド－４－チオモルホリニル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２－ピリジンアミン、又は
    ２－｛［６－｛［（４，５－ジメチル－１，３－オキサゾール－２－イル）チオ］メチル｝－４－（４－モルホリニル）－２－ピリジニル］アミノ｝－２－メチルプロパンニトリルである請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  11. 請求項1乃至１０のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする神経ペプチドＹ受容体拮抗剤。
  12. 請求項1乃至１０のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物。
  13. 請求項1乃至１０のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする過食症、肥満症又は糖尿病の治療剤。
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