WO2009106708A2 - Derives d'azetidines, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

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Definitions

  • the present invention relates to azetidine derivatives, their preparation and their therapeutic application in the treatment or prevention of diseases involving CB 1 cannabinoid receptors.
  • R is (C 1 -C 6 ) alkyl, halo (C 1 -C 6 ) alkyl;
  • R ' is NR4R5, OR8;
  • a and B independently of one another represent one or two carbon atoms, said carbon atoms being substituted by one or more hydrogens, (C 1 -C 6 ) alkyl groups; or the groups (Ci-C 6) alkyl being optionally substituted by one or more hydroxy, (C r C 6) alkoxy, halo (C 1 -C 6) alkyl, (QC 6) alkylS (O) p, NR4R5 , CONR4R5;
  • a + B represent a maximum of two carbons;
  • R1 represents a hydrogen atom or a (QC 6 ) alkyl group
  • R2 and R3 independently of one another, a hydrogen atom, a (Q- C6) alkyl; the (C 6 -C 6 ) alkyl group being optionally substituted by one or more hydroxyl groups, (C 1 -C 6 ) alkoxy, halo (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkylS (O) p , NR 4 R 5, CONR 4 R 5; R4 and R5 independently of one another, a hydrogen atom, a (Q- C6) allcyle, or together form, with the nitrogen atom which carries them, a heterocycle of the azetidine type pyrrolidine, piperidine, azepane, piperazine, homopiperazine, morpholine, thiomorpholine, thiomorpholine S-oxide, thiomorpholine S-dioxide, this heterocycle being optionally substituted with a (C 1 -C 6 ) alkyl group;
  • Y represents a hydrogen atom, a halogen, a (QC 6) alkyl, halo (QC 6) alkyl, (Ci-C 6) alkoxy s halo (Q-C6) alkoxy, (QC 6) all ⁇ Yls ( O) p or cyano;
  • R8 represents a hydrogen atom, a (QC 6 ) alkyl group, a halo (QC 6 ) alkyl group, a allyl group, a phenyl (C 1 -C 6 ) alkyl group, the phenyl group being optionally substituted by 1 or 2 O-methyl groups,
  • p represents an integer chosen from 0, 1 or 2; in the form of a base or an addition salt with an acid or a base.
  • the compounds of formula (I) can comprise one or more asymmetric carbon atoms.
  • a first group of compounds consists of compounds for which:
  • R is methyl
  • a and B if present, represent independently of each other a -CH 2 -;
  • R1 represents a hydrogen atom
  • R2 and R3 represent independently of one another, a hydrogen atom, a group (Q-
  • R4 and R5 represent independently of each other a hydrogen atom or a methyl or together with the nitrogen atom which carries them a morpholine;
  • R6 and R7 each represent a phenyl group optionally substituted by one or more atoms or groups selected from halogen, (Ci-C 6) alkyl, halo (Ci-C 6) alkyl, (Q-
  • R8 represents a hydrogen atom, a (QC 6 ) alkyl group
  • Y represents a hydrogen, a halogen, a (Q-C ⁇ ) alkoxy group; a group (QC 6 ) alkyl; a cyano; a halo (Ci-C ⁇ ) alkyl group; as enantiomers or diastereoisomers or mixtures thereof; in the form of a base or an addition salt with an acid or a base.
  • a second group of compounds consists of compounds for which:
  • R ' is NR4R5, OR8; R is methyl;
  • a and B if present, represent independently of each other a -CH 2 -;
  • R1 represents a hydrogen atom
  • R2 and R3 represent independently of one another, a hydrogen atom, a group (Q-
  • R4 and R5 represent independently of each other a hydrogen atom or a methyl or together with the nitrogen atom which carries them a morpholine;
  • R6 and R7 each represents a phenyl group substituted with a chlorine, fluorine, bromine atom, a Me, OMe, CN, CF 3 , OCF 3 group in the para position;
  • R8 represents a hydrogen atom, a (C1-C6) alkyl group
  • Y represents hydrogen, halogen, (Ci-C 6) alkoxy; a group (C r C 6 ) alkyl; a cyano; a halo (C 1 -C 6 ) allyl group; as enantiomers or diastereoisomers or mixtures thereof; in the form of a base or an addition salt with an acid or a base.
  • a third group of compounds is composed of compounds for which: R 'isunNR4R5, OR8;
  • R is methyl
  • a and B if present, represent independently of each other a -CH 2 -;
  • R1 represents a hydrogen atom
  • R2 and R3 represent, independently of one another, a hydrogen atom, a (C r C 6 ) alkyl group; the group (Ci-C 6) alkyl being optionally substituted by hydroxy;
  • R4 and R5 represent independently of each other a hydrogen atom or a methyl or together with the nitrogen atom which carries them a morpholine,
  • R6 and R7 each represent a phenyl group optionally substituted by one or more atoms or groups selected from halogen, (Ci-C 6) alkyl, halo (C 1 -C 6) alkyl, (Q- C6) alkoxy halo (CrCe) alkoxy or cyano in the para position;
  • R8 represents a hydrogen atom or a (Ci-C 6) alkyl
  • Y represents a hydrogen, chlorine, fluorine, bromine atom, a Me, OMe, CN, CF 3 group , in the form of enantiomers or diastereoisomers or mixtures of these forms; in the form of a base or an addition salt with an acid or a base.
  • a fourth group of compounds consists of compounds for which:
  • R is methyl
  • a and B if present, represent independently of each other a -CH 2 -;
  • R1 represents a hydrogen atom;
  • R2 and R3 represent, independently of one another, a hydrogen atom, a group (C 1 -
  • R4 and R5 represent independently of each other a hydrogen atom or a methyl or together with the nitrogen atom which carries them a morpholine;
  • R6 and R7 each represents a phenyl group substituted with a chlorine, fluorine, bromine atom, a Me, OMe, CN, CF 3 , OCF 3 group in the para position;
  • R8 represents a hydrogen atom, a (C 1 -C 6 ) alkyl group;
  • Y represents a hydrogen, chlorine, fluorine, bromine atom, a Me, OMe, CN, CF 3 group , in the form of enantiomers or diastereoisomers or mixtures of these forms; in the form of a base or an addition salt with an acid or a base.
  • a halogen a fluorine, a chlorine, a bromine or an iodine
  • a (C r C 6 ) alkyl group a cyclic, branched or linear saturated aliphatic group which may optionally be substituted by a cyclic alkyl group.
  • halo (Ci-C 6 ) alkyl group a (CrC 6 ) alkyl group as defined above, one or more hydrogen atoms of which have been substituted by a halogen atom.
  • CF 3 , CH 2 CF 3 , CHF 2 and CCl 3 a (Ci-C 6) alkoxy: -O- (C r C6) alkyl where the (Ci-C 6) alkyl is as defined above.
  • the compounds of formula (I) can exist in the form of bases or acids or salts. Such addition salts are part of the invention.
  • salts can be prepared with pharmaceutically acceptable acids, but the salts of other acids that are useful, for example, for the purification or the isolation of the compounds of formula (I) are also part of the invention.
  • the compounds of formula (I) may also exist in the form of hydrates or solvates, namely in the form of associations or combinations with one or more water molecules or with a solvent. Such hydrates and solvates are also part of the invention.
  • the present invention also relates to the use of the compounds of the invention of formula (I) for the preparation of a medicament for the treatment or prevention of diseases in which the CB1 receptor is involved.
  • the subject of the present invention is also the use of the compounds of the invention of formula (I) for the preparation of a medicament for the treatment or the prevention of psychiatric disorders, addiction and weaning to a substance, weaning smoking, cognitive and attentional disorders and acute and chronic neurodegenerative diseases; metabolism, appetite disorders, appetite disorders, obesity, diabetes (type I and / or H), metabolic syndrome, dyslipidemia, sleep apnea; pain, neuropathic pain, neuropathic pain induced by anticancer drugs; gastrointestinal disorders, vomiting, ulcer, diarrhea, bladder and urinary disorders, endocrine disorders, cardio-vascular disorders, hypotension, hemorrhagic shock, septic shock, liver diseases, chronic cirrhosis of the liver, fibrosis, non-alcoholic steatohepatitis (NASH), steatohepatitis and hepatic steatosis, regardless of the etiology of these conditions (alcohol, drug, chemical, autoimmune disease, obesity, diabetes, congenital
  • the mesylation of compound 1 to derivative 2 can be carried out according to the methods known to those skilled in the art or described in TW GREENE, Protective Group in Organic Synthesis, third edition. This reaction can be carried out in a chlorinated solvent such as dichloromethane in the presence of a base such as pyridine and a mesylate derivative such as mesyl chloride at a temperature of between -10 ° C. and 40 ° C.
  • R represents an R8 group with the exception of the hydrogen atom.
  • the derivative 4 is accessible by reaction of mesylate 2 with azetidine 3. This step is preferably carried out under an inert atmosphere, in an inert solvent such as 4-methyl-2-pentanone in the presence of a base. mineral such as potassium carbonate refluxing the reaction mixture.
  • ester 4 to acid 5 is carried out according to the methods known to those skilled in the art and, more specifically, in a mixture of polar solvents such as tetrahydrofuran and water in the presence of a base such as lithium hydroxide hydrated at a temperature in the region of 20 ° C.
  • the formation of the compounds of formula (I) can be carried out, according to route A, by reaction between the acid 5 and an amine derivative 6.
  • This reaction can be carried out in an inert solvent such as tetrahydrofuran, a solvent chlorine (dichloromethane for example), in the presence or absence of a base such as a trialkylamine (triethylamine for example), a coupling agent such as 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride, in presence or absence of an additive avoiding any racemization such as 1-hydroxybenzotriazole and in the presence or absence of an agent promoting peptide synthesis via the formation of a mixed anhydride such as isobutylchloroformate, at a temperature of between -20.degree. 0 C and the boiling point of the solvent.
  • This reaction can also be carried out in an inert solvent, in the presence of a coupling agent and optionally an additive avoiding racemization,
  • the derivatives 6 are commercially available or synthesized, according to the methods known to those skilled in the art, from the appropriate commercial precursors.
  • the formation of the compounds of formula 8 can be done, according to the B route, by reaction between the acid 5 and an amino derivative 7. This reaction can be carried out according to the conditions previously described allowing access to the compounds of formula (T) from the acid 5 and the amino derivative 6.
  • the derivatives 7 are commercial or synthesized, according to the methods known to those skilled in the art, from the appropriate commercial precursors.
  • the hydrolysis of the ester 8 to acid 9 is carried out according to methods known to those skilled in the art.
  • the formation of the compounds of formula (I) can be carried out by reaction between the acid 9 and an amine 10. This reaction can be carried out according to the conditions previously described making it possible to access the compounds of formula (I) from the acid 5 and amino derivative 6.
  • the derivatives are commercially available or synthesized, according to the methods known to those skilled in the art, from the appropriate commercial precursors.
  • the compounds of formula (I) can be converted into other compounds of formula (I) by changing the CHR6R7 group by debenzhydrylation by methods known to those skilled in the art followed by alkylation with a CHXR6R7 group in the presence of a base, X being a leaving group (eg a halogen).
  • the compounds of formula (I) can be purified by the usual known methods, for example by crystallization, chromatography or extraction.
  • the enantiomers of the compounds of formula (T) can be obtained by resolution of the racemates, for example by chromatography on a chiral column according to PIEXLE W.H. et al., Asymmetric Synthesis, vol. 1, Academy Press (1983) or by salt formation or synthesis from chiral precursors.
  • the diastereoisomers can be prepared according to known conventional methods (crystallization, chromatography or from chiral precursors).
  • the present invention also relates to the process for preparing the intermediates.
  • the invention also relates to the compounds of formulas 4 and 5. These compounds are useful as synthesis intermediates of the compounds of formula (I).
  • Example 1 3 - ( ⁇ 1- [Bis- (4-Chloro-phenyl) -methyl] -azetidin-3-yl ⁇ -methanesulfonyl-amino)
  • aqueous phase is extracted four times with 200 cm 3 of ethyl acetate.
  • the combined organic phases are dried over sodium sulphate, filtered on sintered glass and then concentrated to dryness under reduced pressure to give a meringue which is taken twice with 150 cm 3 of ethyl ether.
  • concentration under reduced pressure 2.3 g of 3 - ( ⁇ 1- [bis- (4-chloro-phenyl) -methyl] -azetidin-3-yl ⁇ -methanesulfonyl-amino) -5-fluoro acid are obtained. benzoic acid in the form of a white solid.
  • the white suspension obtained is stirred at a temperature in the region of 20 ° C. for 20 hours.
  • the reaction medium is filtered on sintered glass by rinsing with 50 cm 3 of tetrahydrofuran.
  • the filtrate is concentrated to dryness under vacuum to give 0.55 g of a yellow meringue which is purified by flash chromatography on a cartridge of 70 g of Merck silica (particle size: 15-40 ⁇ m, eluent: dichloromethane / methanol 98/2 ). After concentrating the fractions under reduced pressure, a meringue is obtained, which is taken up in diethyl ether, filtered and then dried under vacuum at a temperature in the region of 50 ° C.
  • the white suspension obtained is stirred at a temperature in the region of 20 ° C. for 48 hours.
  • the reaction medium is filtered on sintered glass by rinsing with tetrahydrofuran.
  • the filtrate is concentrated to dryness under vacuum to give 0.5 g of a white meringue which is purified by flash chromatography on a cartridge of 70 g of Merck silica (particle size: 15-40 ⁇ m, eluent: dichloromethane / methanol 97/3 ).
  • a meringue is obtained which is taken up in diethyl ether, filtered and then dried under vacuum at a temperature in the region of 50 ° C. to give 0.307 g of a white solid.
  • Example 6 3 - ( ⁇ 1- [bis- (4-Chloro-phenyl) -methyl] -azetidin-3-yl ⁇ -methanesulfonyl-amino) -N - ((S) -1-carbamoyl-2-hydroxy- ethyl) -benzamide (Compound ⁇ ° 6) To a solution of 0.4 g of 3 - ( ⁇ 1- [bis- (4-chloro-phenyl) -methyl] -azetidin-3-yl ⁇ -methanesulfonyl- amino) -benzoic acid and 0.253 cm 3 of triethylamine in 5 cm 3 of tetrahydrofuran stirred at a temperature between -10 and -15 ° C is added 0.114 cm 3 of isobutylchloroformate.
  • the reaction medium is stirred at a temperature below 0 ° C. for 1 hour 15 minutes before adding 0.166 g of L-serinamide hydrochloride with 3 cm 3 of tetrahydrofuran while maintaining the temperature of the reaction medium between -10 and -15. ° C.
  • the white suspension obtained is stirred at a temperature in the region of 20 ° C. overnight.
  • the reaction medium is again cooled and maintained at a temperature of between -10 ° C. and -15 ° C. before adding: 22 ⁇ l of triethylamine, 21 ⁇ l of isobutylchloroformate and 22.2 mg of L-serinamide hydrochloride in 2 cm 3 of tetrahydrofuran.
  • the reaction medium After stirring for 3 hours at a temperature in the region of 20 ° C., the reaction medium is filtered through a sintered glass and rinsed with dichloromethane. The filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure to give 0.726 g of a white meringue which is purified by flash chromatography on a cartridge of 70 g of Merck silica (particle size: 15-40 ⁇ m, gradient of elution: ethyl acetate 99/1 to 98/2 methanol). After concentrating the fractions under reduced pressure, a white residue is obtained which is taken up in 35 cm 3 of ether. diethyl ether, filtered and then dried under vacuum at a temperature in the region of 40 ° C.
  • Example 7 3 - ( ⁇ 1- [bis- (4-Chloro-phenyl) -methyl] -azetidin-3-yl ⁇ -methanesulfonyl-amino) -N- (2-carbamoyl-ethyl) -benzamide (Compound ⁇ ° 7)
  • the reaction medium After stirring for 15 hours at a temperature in the region of 20 ° C., the reaction medium is filtered on sintered glass and rinsed with dichloromethane. The filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure to give 1 g of a white meringue which is purified by flash chromatography on a cartridge of 70 g of Merck silica (particle size: 15-40 ⁇ m, eluent: ethyl acetate / methanol 98 / 2). After concentrating the fractions under reduced pressure, a white residue is obtained, which is taken up in 35 cm 3 of diethyl ether, filtered and then dried under vacuum at a temperature in the region of 40 ° C.
  • Example 8 3 - ( ⁇ 1- [Bis- (4-Chloro-phenyl) -methyl] -azetidin-3-yl ⁇ -methanesulfonyl-amino) -N- (2-morpholin-4-yl-2-oxo) ethyl) -benzamide (Compound ⁇ ° 8)
  • reaction crude After concentration of the reaction medium to dryness under reduced pressure, the residue obtained is taken up in dichloromethane and the organic phase is washed with sodium chloride. water, dried and concentrated to dryness under reduced pressure to give a reaction crude which is purified by flash chromatography on a cartridge of 30 g of silica
  • the reaction medium After stirring for 24 hours at a temperature in the region of 20 ° C., the reaction medium is filtered through a sintered glass and rinsed with dichloromethane. The filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure to give 0.684 g of a white meringue which is purified by flash chromatography on a cartridge of 70 g of Merck silica (particle size: 15-40 ⁇ m, eluent: ethyl acetate / methanol 98 / 2). After concentration of the fractions under reduced pressure, a white residue is obtained which is recrystallized from an absolute ethanol / water mixture. The solid obtained is filtered on sintered glass and dried under vacuum at a temperature in the region of 40 ° C. 0.128 g of 3 - ( ⁇ 1- [bis (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3 are thus obtained. yl ⁇ methanesulfonyl-amino) -N-
  • Route B - a (S) -2- [3 - ( ⁇ 1- [bis- (4-Chloro-phenyl) -methyl] -azetid-3-yl ⁇ -methanesulfonyl-amino tert-butyl ester ) -benzoylamino] -propionic
  • the reaction medium is stirred for 5 minutes before adding, at the same temperature, 0.140 cm 3 of isobutylchloroformate. After stirring for 1 hour at a temperature in the region of -50 ° C., 0.270 g of (S) -2-amino-propionic acid tert-butyl ester hydrochloride are added with 6 cm 3 of tetrahydrofuran.
  • the reaction medium is stirred at a temperature in the region of -50 ° C. for 10 minutes and is then allowed to return to a temperature in the region of 20 ° C. After stirring for 3 hours, the medium is hydrolyzed at a temperature of between -20 ° C. and -30 ° C.
  • the insoluble material is filtered on sintered glass and then dried under vacuum at a temperature of 40 ° C. 0.364 g of tert-butyl ester of (S) -2- [3 - ( ⁇ 1- [bis) - (4-Chloro-phenyl) methyl] -azetidin-3-yl) -methanesulfonylamino) benzoylamino] -propionic acid as a white solid.
  • Table 1 which follows illustrates the chemical structures (T) and the physical properties (Table IA) of some examples of compounds according to the invention.
  • Table 1 which follows illustrates the chemical structures (T) and the physical properties (Table IA) of some examples of compounds according to the invention.
  • Table 1 which follows illustrates the chemical structures (T) and the physical properties (Table IA) of some examples of compounds according to the invention.
  • Table 1 which follows illustrates the chemical structures (T) and the physical properties (Table IA) of some examples of compounds according to the invention.
  • Table 1 which follows illustrates the chemical structures (T) and the physical properties (Table IA) of some examples of compounds according to the invention.
  • Table 1 which follows illustrates the chemical structures (T) and the physical properties (Table IA) of some examples of compounds according to the invention.
  • Table 1 which follows illustrates the chemical structures (T) and the physical properties (Table IA) of some examples of compounds according to the invention.
  • Table 1 which follows illustrates the chemical structures (T) and the physical properties (Table IA)
  • Na salt corresponds to the sodium salt
  • Me corresponds to a methyl group
  • And corresponds to an ethyl group
  • IPr is an isopropyl group
  • IBu is an isobutyl group
  • Tu corresponds to a tert-butyl group
  • Ph represents a phenyl group
  • the compounds according to the invention have been the subject of pharmacological tests making it possible to determine the activity with respect to human CB1 cannabinoid receptors.
  • the effectiveness of the compounds of formula (I) was determined in a functional test measuring CB1 cannabinoid receptor activity (intracellular cyclic AMP test).
  • the test for detection of intracellular cyclic AMP in U373MG cells expressing naturally the human CB1 receptor was carried out as described in the reference: Bouaboula et al., 1995, J. Biol. Chem. 270: 13973-13980.
  • the HTRF cAMP kit from CisBio Dynamic Kit was used for the quantification of intracellular cyclic AMP I 1. In this test, the IC 50 values are between 0.001 ⁇ M and 2 ⁇ M.
  • Compounds Nos. 1, 3, 4, 6, 12, 36, 56, 68, 70 and 79 showed IC 50s of 0.043, respectively; 0.009; 0.284; 0.020; 0.009; 0.952; 0.041; 0.024; 0.031 and 0.070 ⁇ M.
  • the rectal temperature of male CD1 mice is measured before the injection of the product to be tested.
  • a new measurement of the rectal temperature of the mice is performed and the racemic CP55,940 agonist (1RS, 3RS, 4RS-3 - [hydroxy-2- (1,1-dimethylheptyl) phenyl] -4- ( 3-hydroxypropyl) cyclohexane-1-ol) (1.25 mg / kg ip in cremophor 10%) is administered.
  • the rectal temperature is measured again. The results are expressed in% relative to the control batch injected with CP 55 940. (minimum temperature) and to the vehicle batch without treatment with CP55940 (maximum temperature).
  • Compounds Nos. 1, 38, 55 and 57 showed agonist-induced temperature drop inhibition percentages of 5%, 17%, 28% and 21%, respectively, at 3mg / kg po.
  • CD1 male mice received the test product orally 30 minutes or 2 hours prior to administration of the racemic CP55,940 agonist (1RS, 3RS, 4RS-3- [hydroxy-2- (1,1- dimethylheptyl) phenyl] -4- (3-hydroxypropyl) cyclohexan-1-ol) (0.15 mg / kg ip in 10% cremophore).
  • the animals receive a bolus of coal in.
  • the animals are euthanized (CO 2 / O 2 ) and the intestine is dissected. The progression of the bolus of charcoal in the intestine is expressed as a percentage of the total length of the intestine.
  • compounds Nos. 1, 3, 16, 55, 57 and 68 showed inhibition percentages at 1 mg / kg, respectively, of 39.2%, 49%, 18%, 74%, 78% and 7%. at 3 hours after the administration of the product.
  • the compounds of the invention of formula (I) are receptor antagonists CB1 cannabinoids in vitro and in vivo. Some compounds are active in vivo on both the hypothermia and transit test, and some compounds show dissociated activities between the hypothermia and transit test.
  • the compounds according to the invention can be used in the treatment or prevention of diseases involving CB 1 cannabinoid receptors.
  • the compounds of formula (T) are useful as psychotropic drugs, especially for the treatment of psychiatric disorders including anxiety, depression, mood disorders, insomnia, delusional disorders , obsessive-compulsive disorder, psychosis in general, schizophrenia, attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) in hyperkinetic children (BDM), and the treatment of disorders related to the use of psychotropic substances , particularly in the case of substance abuse and / or substance dependence, including alcohol dependence and nicotine addiction and withdrawal disorders.
  • the compounds of formula (T) according to the invention can be used as medicaments for the treatment of migraine, stress, psychosomatic diseases, panic attacks, epilepsy, movement disorders , especially dyskinesias or Parkinson's disease, tremors and dystonia.
  • the compounds of formula (I) according to the invention can be used as medicaments for skin cancer and protection of the skin.
  • the compounds of formula (T) according to the invention can also be used as medicaments in the treatment of memory disorders, cognitive disorders, in particular in the treatment of cognitive disorders related to senile dementia, to Alzheimer's disease, to schizophrenia and neurodegenerative diseases, as well as in the treatment of attention deficit or alertness disorders.
  • the compounds of formula (T) may be useful as neuroprotective agents, in the treatment of ischemia, head trauma and the treatment of neurodegenerative diseases: including Huntington's chorea, Tourrette's syndrome.
  • the compounds of formula (T) according to the invention can be used as medicaments in the treatment of pain: neuropathic pain, peripheral acute pain, chronic pain and pain of inflammatory origin.
  • the compounds of formula (I) according to the invention can be used as medicaments in the treatment of appetite disorders, palatability (for sugars, carbohydrates, drugs, alcohols or any appetizing substance) and / or conduits. for the treatment of bulimia as well as for the treatment of type II diabetes or non-insulin-dependent diabetes and for the treatment of dyslipidemia, metabolic syndrome.
  • the compounds of formula (I) according to the invention are useful in the treatment of obesity and the risks associated with obesity, in particular cardiovascular risks.
  • the compounds of formula (T) according to the invention can be used as medicaments in the treatment of gastrointestinal disorders, diarrheal disorders, ulcers, vomiting, bladder and urinary disorders, endocrine origin, cardiovascular disorders, hypotension, haemorrhagic shock, septic shock, cirrhosis, hepatic fibrosis, steatohepatitis and hepatic steatosis, regardless of the etiology of these conditions: especially viruses, alcohol, drugs, chemicals, autoimmune diseases, obesity, diabetes, congenital metabolic disease, (hemochromatosis, alpha-1 antitrypsin deficiency, Wilson's disease, etc.), chronic cirrhosis of the liver, Fibrosis, non-alcoholic steatohepatitis (NASH), asthma, chronic obstructive pulmonary disease, Raynaud's syndrome, glaucoma, fertility disorders, inflammatory phenomena , inflammatory diseases, diseases of the immune system, particularly autoimmune and neuroinflammatory such as rheuma
  • the present invention relates to the use of a compound of formula (T), its pharmaceutically acceptable salts and their solvates or hydrates for the treatment of the disorders and diseases indicated above.
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions comprising, as active principle, a compound according to the invention.
  • These pharmaceutical compositions contain an effective dose of at least one compound according to the invention, or a pharmaceutically acceptable salt, of said compound, as well as at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • Said excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration, from the usual excipients which are known to those skilled in the art.
  • compositions of the present invention for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, topical, local, intratracheal, intranasal, transdermal or rectal administration the active ingredient of formula (T) above, or its salt, can be administered in unit dosage form, in admixture with conventional pharmaceutical excipients for the treatment of the disorders or diseases mentioned above.
  • Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, soft or hard capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual, buccal, intratracheal, intraocular, Intranasal, inhalation, topical, transdermal, subcutaneous, intramuscular or intravenous administration forms, rectal administration forms and implants.
  • oral forms such as tablets, soft or hard capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual, buccal, intratracheal, intraocular, Intranasal, inhalation, topical, transdermal, subcutaneous, intramuscular or intravenous administration forms, rectal administration forms and implants.
  • the compounds according to the invention can be used in creams, gels, ointments or lotions.
  • a unitary form of administration of a compound according to the invention in tablet form may comprise the following components:
  • the dosage appropriate to each patient is determined by the physician according to the mode of administration, the weight and the response of said patient.
  • the present invention also relates to a method of treatment of the pathologies indicated above which comprises the administration to a patient of an effective dose of a compound according to the invention, or of a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Abstract

La présente invention a pour objet les composés répondant à la formule (I) dans laquelle : R représente un groupe (C1-C6)alkyle, halo(C1-C6)alkyle; R' représente un groupe NR4R5, OR8; A et B, s'ils sont présents, représentent indépendamment l'un de l'autre, un ou deux atomes de carbone, ces atomes de carbones étant substitués par un ou plusieurs hydrogènes, groupes (C1-C6)alkyle; le ou les groupes (C1-C6)alkyle étant éventuellement substitués; A+B représentent au maximum deux carbones; R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alkyle; R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6)alkyle; le groupe (C1-C6)alkyle étant éventuellement substitué; R4 et R5 représentent indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6)alkyle, ou forment, avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle du type azétidine, pyrrolidine, pipéridine, azepane, pipérazine, homopipérazine, morpholine, thiomorpholine, thiomorpholine S-oxyde, thiomorpholine S- dioxyde, cet hétérocycle étant éventuellement substitué par un groupe (C1-C6)alkyle; R6 et R7 représentent chacun un groupe phényle, éventuellement substitué; Y représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe (C1-C6)alkyle, halo(C1-C6)alkyle, (d-C6)alcoxy, halo(C1-C6)alcoxy, (C1-C6)alkylS(O)p ou cyano; R8 est un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6)alkyle, un groupe halo(C1-C6)alkyle, un groupe allyle, un groupe phényle(C1-C6)alkyle, le groupe phényle étant éventuellement substitué par 1 ou 2 groupes O-méthyle; p représente un nombre entier choisi parmi 0, 1 ou 2; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide ou à une base. Procédé de préparation et application en thérapeutique.

Description

DÉRIVÉS D'AZETTDINES, LEUR PRÉPARATION ET LEUR APPLICATION EN
THÉRAPEUTIQUE
La présente invention se rapporte à des dérivés d'azétidines, à leur préparation et à leur application en thérapeutique dans le traitement ou la prévention de maladies impliquant les récepteurs aux cannabinoïdes CB 1.
La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule (I)
Figure imgf000003_0001
dans laquelle :
R représente un groupe (Ci-C6)alkyle, halo(Ci-C6)alkyle; R' représente un groupe NR4R5, OR8 ;
A et B, s'ils sont présents, représentent indépendamment l'un de l'autre, un ou deux atomes de carbone, ces atomes de carbones étant substitués par un ou plusieurs hydrogènes, groupes (Q- C6)alkyle ; le ou les groupes (Ci-C6)alkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes hydroxy, (CrC6)alcoxy, halo(C1-C6)alkyle, (Q-C6)alkylS(O)p, NR4R5, CONR4R5 ; A+B représentent au maximum deux carbones ;
Rl représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Q-C6)alkyle ;
R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe (Q- C6)alkyle ; le groupe (Q-C6)alkyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxy, (CrC6)alcoxy, halo(CrC6)alkyle, (Ci-C6)alkylS(O)p, NR4R5, CONR4R5 ; R4 et R5 représentent indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe (Q- C6)allcyle, ou forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle du type azétidine, pyrrolidine, pipéridine, azepane, pipérazine, homopipérazine, morpholine, thiomorpholine, thiomorpholine S-oxyde, thiomorpholine S-dioxyde, cet hétérocycle étant éventuellement substitué par un groupe (C1-C6)alkyle ; R6 et R7 représentent chacun un groupe phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes choisis parmi un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe (Q-C6)alkyle, halo(CrCâ)alkyle, (Q-C6)alcoxy, halo(Q-C6)alcoxy ou cyano;
Y représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe (Q-C6)alkyle, halo(Q-C6)alkyle, (Ci-C6)alcoxys halo(Q-C6)alcoxy, (Q-C6)all<ylS(O)p ou cyano ; R8 représente un atome d'hydrogène, un groupe (Q-C6)alkyle, un groupe halo(Q-C6)allcyle, un groupe allyle, un groupe phényle(C1-C6)alkyle, le groupe phényle étant éventuellement substitué par 1 ou 2 groupes O-méthyle, p représente un nombre entier choisi parmi 0, 1 ou 2 ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide ou à une base.
Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbones asymétriques.
Hs peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, un premier groupe de composés est constitué des composés pour lesquels :
R' est unNR4R5, OR8 ;
R représente un méthyle ;
A et B, s'ils sont présents, représentent indépendamment l'un de l'autre, un -CH2- ;
Rl représente un atome d'hydrogène ; R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe (Q-
C6)alkyle ; le groupe (Q-C6)alkyle étant éventuellement substitué par un groupe hydroxy ;
R4 et R5 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un méthyle ou forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, une morpholine ;
R6 et R7 représentent chacun un groupe phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes choisis parmi un halogène, un groupe (Ci-C6)alkyle, halo(Ci-C6)alkyle, (Q-
Cβ)alcoxy, halo(Ci-Cg)alcoxy ou cyano en position para ;
R8 représente un atome d'hydrogène, un groupe (Q-C6)alkyle ;
Y représente un hydrogène, un halogène, un groupe (Q-Cβ)alcoxy ; un groupe (Q-C6)alkyle ; un cyano ; un groupe halo(Ci-Cβ)alkyle ; sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères ou de mélanges de ces formes ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide ou à une base.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, un second groupe de composés est constitué des composés pour lesquels :
R' est unNR4R5, OR8 ; R représente un méthyle ;
A et B, s'ils sont présents, représentent indépendamment l'un de l'autre, un -CH2- ;
Rl représente un atome d'hydrogène ;
R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe (Q-
C6)alkyle ; le groupe (Q-C6)allcyle étant éventuellement substitué par un groupe hydroxy ; R4 et R5 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un méthyle ou forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, une morpholine ; R6 et R7 représentent chacun un groupe phényle substitué par un atome de chlore, fluor, brome, un groupe Me, OMe, CN, CF3, OCF3 en position para ;
R8 représente un atome d'hydrogène, un groupe (Ci-C6)alkyle ;
Y représente un hydrogène, un halogène, un groupe (Ci-C6)alcoxy ; un groupe (CrC6)alkyle ; un cyano ; un groupe halo(C1-C6)alltyle ; sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères ou de mélanges de ces formes ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide ou à une base.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, un troisème groupe de composés est constitué des composés pour lesquels : R' estunNR4R5, OR8 ;
R représente un méthyle ;
A et B, s'ils sont présents, représentent indépendamment l'un de l'autre, un -CH2- ;
Rl représente un atome d'hydrogène ;
R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe (Cr C6)alkyle ; le groupe (Ci-C6)alkyle étant éventuellement substitué par un groupe hydroxy ;
R4 et R5 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un méthyle ou forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, une morpholine,
R6 et R7 représentent chacun un groupe phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes choisis parmi un halogène, un groupe (Ci-C6)alkyle, halo(C1-C6)alkyle, (Q- C6)alcoxy, halo(CrCe)alcoxy ou cyano en position para ;
R8 représente un atome d'hydrogène, un groupe (Ci-C6)alkyle ;
Y représente un atome d'hydrogène, de chlore, fluor, brome, un groupe Me, OMe, CN, CF3, sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères ou de mélanges de ces formes ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide ou à une base. Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, un quatrième groupe de composés est constitué des composés pour lesquels :
R' est unNR4R5, OR8 ;
R représente un méthyle ;
A et B, s'ils sont présents, représentent indépendamment l'un de l'autre, un -CH2- ; Rl représente un atome d'hydrogène ;
R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe (C1-
Cβ)alkyle ; le groupe (Ci-Cβjalkyle étant éventuellement substitué par un groupe hydroxy ;
R4 et R5 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un méthyle ou forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, une morpholine ; R6 et R7 représentent chacun un groupe phényle substitué par un atome de chlore, fluor, brome, un groupe Me, OMe, CN, CF3, OCF3 en position para ; R8 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6)alkyle ;
Y représente un atome d'hydrogène, de chlore, fluor, brome, un groupe Me, OMe, CN, CF3, sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères ou de mélanges de ces formes ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide ou à une base.
Dans le cadre de la présente invention, on entend par : un halogène : un fluor, un chlore, un brome ou un iode ; un groupe (CrC6)alkyle: un groupe aliphatique saturé cyclique, ramifié ou linéaire pouvant éventuellement être substitué par un groupement alkyle cyclique. A titre d'exemples, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertbutyle, pentyle, hexyle, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclopropylméthyle, etc ; un groupe halo(Ci-C6)alkyle : un groupe (CrC6)alkyle tel que précédemment défini dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome d'halogène. A titre d'exemples, on peut citer les groupes CF3, CH2CF3, CHF2, CCl3 ; un groupe (Ci-C6)alcoxy : un groupe -O-(CrC6)alkyle où le groupe (Ci-C6)alkyle est tel que précédemment défini. un groupe halo(CrC6)alcoxy : un groupe halo(Ci-C6)alkyle-O- où le groupe halo(Cr C6)alkyle est tel que précédemment défini, un groupe allyle est un CH2-CH=CH2
Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou d'acides ou de sels. De tels sels d'addition font partie de l'invention.
Ces sels peuvent être préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent également exister sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut notamment citer les composés suivants ; la nomenclature utilisée correspond à la nomenclature IUP AC.
3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-N-((S)-l- carbamoyl-éthyl)-benzamide
3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-N- carbamoylméthyl-5-fluoro-benzamide 3 -( { 1 -[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3 -yl} -méthanesulfonyl-amino)-N-((S)- 1 - carbamoyl-éthyl)-5-fluoro-benzarnide.,
3 -( { 1 -[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl] -azétidin-3 -yl} -méthanesulfonyl-amino)-N-((R)- 1 - carbamoyl-éthyl)-5-fluoro-benzamide
3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidm-3-yl}-métb.anesulfonyl-amino)-N-((R)-l- carbamoyl-éthyl)-benzamide
3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-N-((S)-l- carbamoyl-2-hydroxy-éthyl)-benzamide
3 -( { 1 -[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidm-3 -yl} -méthanesulfonyl-amino)-N-(2-carbamoyl- éthyl)-benzamide
3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-ammo)-N-(2-morpholin-4- yl-2-oxo-éthyl)-benzamide
3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-N-((S)-l- méthylcarbamoyl-éthyl)-benzamide
3 -( { 1 -[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl} -méthanesulfonyl-amino)-N-((S)- 1 - carbamoyl-propyl)-benzamide
3-( { 1 -[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3 -yl} -méthanesulfonyl-amino)-N-((S)-l - carbamoyl-3-méthyl-butyl)-benzamide
3-( { 1 -[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl} -méthanesulfonyl-amino)-N-((S)-l- carbamoyl-2-méthyl-propyl)-5-fluoro-benzamide
3 -( { 1 -[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl} -méthanesulfonyl-amino)-N-((S)- 1 - carbambyl-2-hydroxy-éthyl)-5-fluoro-benzamide
3 -( { 1 -[bis-(4-chloro-phényl)-métb.yl] -azétidin-3 -yl} -méthanesulfonyl-amino)-N-((S)- 1 - carbamoyl-propyl)-5-fluoro-benzamide
3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-N- (méthylcarbamoyl-méthyl)-benzamide
3 -( { 1 -[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl] -azétidin-3 -yl} -méthanesulfonyl-amino)-N-(carbamoyl- méthyl)-benzamide
Ester tert-butylique de l'acide (S)-2-[3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}- méthanesulfonyl-amino)-benzoylamino]-propionique
Acide (S)-2-[3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)- benzoylamino]-propionique
Ester tert-butylique de l'acide 3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}- méthanesulfonyl-amino)-benzoylamino-acétique
Ester tert-butylique de l'acide 4-[3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}- méthanesulfonyl-amino)-5-fluoro-benzoylamino]-butyrique
Ester tert-butylique de l'acide (S)-2-[3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}- méthanesulfonyl-amino)-5-fluoro-benzoylamino]-propionique
3 -( { 1 -[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl} -méthanesulfonyl-amino)-N-((S)-l - carbamoyl-éthyl)-5-méthoxy-benzamide
3 -( {1 -[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl} -méthanesulfonyl-amino)-N-((S)- 1 - diméthylcarbamoyl-éthyl)-benzamide
Ester tert-butylique de l'acide 4-[3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}- méthanesulfonyl-amino)-benzoylamino]-butyrique
Acide (S)-2-[3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-5- fluoro-benzoylamino]-propionique et son sel de sodium
3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-5-fluoro-N-((S)-l- méthylcarbamoyl-éthyl)-benzamide
3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-ammo)-N-((lS,2R)-l- carbamoyl-2-hydroxy-propyl)-benzaimde
3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-N-(3-carbarnoyl- propyl)-5 -fluoro-benzamide
Acide [3-( { 1 -[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3 -yl} -méthanesulfonyl-amino)- benzoylamino]-acétique 3-({l-[Bis-(4-chloro-phenyl)-methyl]-azetidin-3-yl}-methanesulfonyl-amino)-N-((S)-l- carbamoyl-ethyl)-2-fluoro-benzamide
3 -( { 1 -[Bis-(4-chloro-phenyl)-methyl]-azetidin-3 -yl} -methanesulfonyl-amino)-N-((S)- 1 - methylcarbamoyl-ethyl)-2-fluoro-benzamide
3 -( { 1 -[Bis-(4-chloro-phenyl)-methyl]-azetidin-3 -yl} -methanesulfonyl-amino)-N-((S)- 1 - carbamoyl-ethyl)-6-fluoro-benzamide
3 -( { 1 -[Bis-(4-chloro-phenyl)-methyl] -azetidin-3 -yl} -methanesulfonyl-amino)-N-((S)- 1 - carbamoyl-propyl)-6-fluoro-benzamide
3-({l-[Bis-(4-chloro-phenyl)-methyl]-azetidm-3-yl}-methanesulfonyl-amino)-N-((S)-l- carbamoyl-2-methyl-propyl)-6-fluoro-benzamide
3-({l-[Bis-(4-chloro-phenyl)-methyl]-azetidin-3-yl}-methanesulfonyl-amino)-N-((S)-l- methylcarbamoyl-ethyl)-6-fluoro-benzamide
3 -( { 1 -[Bis-(4-chloro-phenyl)-methyl] -azetidin-3 -yl} -methanesulfonyl-amino)-N-((S)- 1 - carbamoyl-propyl)-4-fluoro-benzamide
3-( { 1 -[Bis-(4-chloro-phenyl)-methyl]-azetidin-3-yl} -methanesulfonyl-amino)~N- carbamoylmethyl-5-méthyl-benzamide
3-({l-[Bis-(4-chloro-phenyl)-methyl]-azetidm-3-yl}-methanesulfonyl-amino)-N-((S)-l- carbamoyl-ethyl)-5-méthyl-benzamide
3-({l-[Bis-(4-chloro-phenyl)-methyl]-azetidin-3-yl}-methanesulfonyl-amino)-N-((S)-l- carbamoyl-propyl)-5-méthyl-benzainide
3-({l-[Bis-(4-chloro-phenyl)-methyl]-azetidin-3-yl}-methanesulfonyl-amino)-N-((S)-l- carbanioyl-2-niethyl-propyl)-5-méthyl-benzamide
3 -( { 1 -[Bis-(4~chloro-phenyl)-methyl] -azetidin-3 -yl} -methanesulfonyl-amino)-N-((S)- 1 - methylcarbamoyl-ethyl)~5-méthyl-benzamide
3-({l-[Bis-(4-chloro-phenyl)-meth.yl]-azetidin-3-yl}-methanesulfonyl-ammo)-N-((S)-l- carbamoyl-2-hydroxy-ethyl)-5-méthyl-benzamide
3-( { 1 -[Bis-(4-chloro-phenyl)-methyl]-azetidin-3 -yl} -methanesulfonyl-amino)-N-((S)-l - carbamoyl-ethyl)-5-chloro-benzamide
3-({l-pis-(4-chloro-phenyl)-methyl]-azetidin-3-yl}-methanesulfonyl-amino)-N-((S)-l- carbamoyl-propyl)-5-chloro-benzamide
3 -( { 1 -[Bis-(4-chloro-phenyl)-methyl]-azetidin-3 -yl} -methanesulfonyl-amino)-N-((S)- 1 - carbamoyl-2-methyl-propyl)-5-chloro-benzamide
3 -( { 1 -[Bis-(4-chloro-phenyl)-methyl]-azetidin-3-yl} -methanesulfonyl-amino)-N-((S)-l - methylcarbamoyl-ethyl)-5-chloro-benzamide
3 -( { 1 -[Bis-(4-chloro-phenyl)-methyl]-azetidin-3-yl} -methanesulfonyl-amino)-N-((S)-l - carbamoyl-2-hydroxy-ethyl)-5-chloro-benzamide
3 -( { 1 -[Bis-(4-chloro-phenyl)-methyl]-azetidin-3-yl} -methanesulfonyl-amino)-N-((S)-l - carbamoyl-ethyl)-5-bromo-benzamide
3-({l-[Bis-(4-chloro-phenyl)-methyl]-azetidin-3-yl}-methanesulfonyl-amino)-N-((S)-l- carbamoyl-propyl)-5-bromo-benzamide
3 -( { 1 -[Bis-(4-chloro-phenyl)-methyl]-azetidin-3-yl} -methanesulfonyl-amino)-N-((S)-l - carbamoyl-2-methyl-propyl)-5-bromo-benzamide
3 -( { 1 -[Bis-(4-chloro-phenyl)-methyl]-azetidin-3 -yl} -methanesulfonyl-amino)-N-((S)- 1 - methylcarbamoyl-ethyl)-5-bromo-benzamide
3 -( { 1 -[Bis-(4-chloro-phenyl)-methyl]-azetidin-3-yl} -methanesulfonyl-amino)-N-((S)-l - carbamoyl-2-hydroxy-ethyl)-5-bromo-benzamide
3 -( { 1 -[Bis-(4-chloro-phenyl)-methyl]-azetidin-3-yl} -methanesulfonyl-amino)-N- carbamoylmethyl-5-trifluorométhyl-benzamide
3 -( { 1 -[Bis-(4-chloro-phenyl)-methyl] -azetidin-3 -yl} -methanesulfonyl-amino)-N-((S)- 1 - carbamoyl-ethyl)-5-trifluorométhyl-benzamide
3 -( { 1 -[Bis-(4-chloro-phenyl)-methyl]-azetidin-3 -yl} -methanesulfonyl-amino)-N-((S)-l - carbamoyl-propyl)-5-trifluorométhyl-benzamide
3-({l-[Bis-(4-chloro-phenyl)-methyl]-azetidin-3-yl}-methanesulfonyl-amino)-N-((S)-l- carbamoyl-2-methyl-propyl)-5-trifluorométhyl-benzamide 3-({l-[Bis-(4-chloro-phenyl)-methyl]-azetidin-3-yl}-methanesulfonyl-amino)-N-((S)-l- methylcarbamoyl-ethyl)-5-trifluorométhyl-benzamide
3 -( { 1 -[Bis-(4-chloro-phenyl)-methyl]-azetidin-3-yl} -methanesulfonyl-amino)-N-((S)-l - carbamoyl-2-h.ydroxy-ethyl)-5-trifluorométhyl-benzamide
3-({l-[Bis-(4-chloro-phenyl)-meth.yl]-azetidm-3-yl}-methanesulfonyl-ainino)-N-((S)-l- carbamoyl-ethyl)-5-cyano-benzamide
3-({l-[Bis-(4-chloro-phenyl)-methyl]-azetidin-3-yl}-methanesulfonyl-amino)-N-((S)-l- carbamoyl-propyl)-5-cyano-benzamide
3 -( { 1 -[Bis-(4-chloro-phenyl)-methyl] -azetidin-3 -yl} -methanesulfonyl-amino)-N-((S)- 1 - carbamoyl-2-methyl-propyl)-5-cyano-benzarnide
3-({l-[Bis-(4-chloro-phenyl)-methyl]-azetidin-3-yl}-methanesulfonyl-amino)-N-((S)-l- methylcarbamoyl-ethyl)-5-cyano-benzamide
3 -( { 1 -[Bis-(4-chloro-phenyl)-methyl] -azetidin-3 -yl} -methanesulfonyl-amino)-N-((S)- 1 - carbamoyl-2-hydroxy-ethyl)-5-cyano-benzamide
Acide (S)-2-[3-( { 1 -[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3 -yl} -méthanesulfonyl-amino)-6- fluoro-benzoylamino]-propionique et son sel de l'acide trifluoroacétique.
Acide (S)-2-[3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-5- méthyl-benzoylamino]-propionique et son sel de l'acide trifluoroacétique.
Acide (S)-2-[3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-5- chloro-benzoylamino]-propionique et son sel de l'acide trifluoroacétique.
Acide (S)-2-[3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-métrj.yl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-5- bromo-benzoylamino]-propionique et son sel de l'acide trifluoroacétique
Acide (S)-2-[3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méth.yl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-3- trifluorométhyl-benzoylamino]-propionique et son sel de l'acide trifluoroacétique
Acide (S)-2-[3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-5- cyano-benzoylamino]-propionique et son sel de l'acide trifluoroacétique
3-({l-[Bis-(4-bromo-phenyl)-methyl]-azetidin-3-yl}-methanesulfonyl-amino)-N-((S)-l- carbamoyl-ethyl)-5-fluoro-benzamide
3 -( { 1 -[Bis-(4-trifluoromethyl-phenyl)-methyl] -azetidin-3 -yl} -methanesulfonyl-amino)-N-((S)- 1 - carbamoyl-ethyl)-5-fluoro-benzamide
3-({l-[Bis-(4-cyano-phenyl)-methyl]-azetidin-3-yl}-methanesulfonyl-amino)-N-((S)-l- carbamoyl-ethyl)-5-fluoro-benzamide
3 -( { 1 -[Bis-(4-methoxy-phenyl)-methyl]-azetidin-3 -yl} -methanesulfonyl-amino)-N-((S)- 1 - carbamoyl-ethyl)-5-fluoro-benzamide
3 -( { 1 -[Bis-(4-fluoro-phenyl)-methyl]-azetidin-3 -yl} -methanesulfonyl-amino)-N-((S)- 1 - carbamoyl-ethyl)-5-fluoro-benzamide
Ester methylique de l'acide (S)-2-[3-({l-[Bis-(4-chloro-phenyl)-methyl]-azetidin-3-yl}- methanesulfonyl-amino)-5-fluoro-benzoylamino]-propionique
3 -( { 1 -[Bis-(4-methyl-phenyl)-methyl] -azetidin-3 -yl} -methanesulfonyl-amino)-N-((S)- 1 - carbamoyl-propyl)-5-fluoro-benzamide
3-({l-[Bis-(4-bromo-phenyl)-methyl]-azetidin-3-yl}-methanesulfonyl-amino)-N-((S)-l- methylcarbamoyl-ethyl)-5-fluoro-benzamide
Acide (S)-2-[3-({l-[Bis-(4-bromo-phenyl)-methyl]-azetidin-3-yl}-methanesulfonyl-amino)-5- fluoro-benzoylaminoj-propionique
Ester éthylique de l'acide (S)-2-[3-({l-[Bis-(4-chloro-phenyl)-methyl]-azetidin-3-yl}- methanesulfonyl-amino)-5-£luoro-benzoylamino]-propionique
3-({l-[Bis-(4-Mfluoromethoxy-phenyl)-methyl]-azetidm-3-yl}-methanesulfonyl-amino)-N-((S)- l-carbamoyl-propyl)-5-fluoro-benzamide
leurs isomères optiques et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
La présente invention a également comme objet l'utilisation des composés de l'invention de formule (I) pour la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention des maladies dans lesquelles le récepteur CBl est impliqué.
La présente invention a également comme objet l'utilisation des composés de l'invention de formule (I) pour la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention des désordres psychiatriques, de la dépendance et du sevrage à une substance, du sevrage tabagique, des troubles cognitifs et de l'attention et des maladies neurodégénératives aiguës et chroniques ; du métabolisme, des troubles de l'appétence, des troubles de l'appétit, de l'obésité, du diabète (de type I et/ou H), du syndrome métabolique, de la dyslipidémie, de l'apnée du sommeil ; de la douleur, de la douleur neuropathique, des douleurs neuropathiques induites par les anticancéreux ; des troubles gastro-intestinaux, des vomissements, de l'ulcère, des troubles diarrhéiques, des troubles vésicaux et urinaires, des troubles d'origine endocrinienne, des troubles cardio- vasculaires, de l'hypotension, du choc hémorragique, du choc septique, des maladies du foie, de la cirrhose chronique du foie, des fibroses, de la stéatohépatite non alcoolique (NASH), de la stéatohépatite et de la stéatose hépatique, quelle que soit l'étiologie de ces affections (alcool, médicament, produit chimique, maladie auto-immune, obésité, diabète, maladie métabolique congénitale) ; des maladies du système immunitaire, de l'arthrite rhumatoïde, de la démyélinisation, de la sclérose en plaques, des maladies inflammatoires ; de la maladie d'Alzheimer, de Parkinson, de la schizophrénie, des troubles cognitifs associés à la schizophrénie, au diabète, à l'obésité, au syndrome métabolique ; l'asthme, des maladies pulmonaires chronique obstructive, du syndrome de Raynaud, du glaucome, des troubles de la fertilité ; des maladies infectieuses et virales telles que les encéphalites, des accidents vasculaires cérébraux, du syndrome de Guillain-Barré, de l'ostéoporose et l'apnée du sommeil et pour la chimiothérapie anticancéreuse ; les troubles liés aux traitements antipsychotiques (prise de poids, trouble du métabolisme).
Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) selon le procédé décrit dans le schéma 1 :
Figure imgf000013_0001
O
Figure imgf000013_0002
Schéma 1
La mésylation du composé 1 en dérivé 2 peut se faire selon les méthodes connues de l'homme de l'art ou bien décrite dans T.W. GREENE, Protective Group in Organic Synthesis, third édition. Cette réaction peut se faire dans un solvant chloré tel que le dichlorométhane en présence d'une base telle que la pyridine et d'un dérivé mésylate tel que le chlorure de mésyle à une température comprise entre -10°C et 4O0C.
Les dérivés 1 sont commerciaux ou synthétisés, selon les méthodes connues de l'homme du métier, à partir des précurseurs adéquats commerciaux, R" représente un groupement R8 à l'exception de l'atome d'hydrogène.
Le dérivé 4 est accessible par réaction du mésylate 2 avec l'azétidine 3. Cette étape s'effectue de préférence sous atmosphère inerte, au sein d'un solvant inerte tel que la 4-méthyl-2- pentanone en présence d'une base minérale comme le carbonate de potassium au reflux du mélange réactionnel.
La synthèse de l'azétidine 3 est décrite dans la demande de brevet WO01064634.
L'hydrolyse de l'ester 4 en acide 5 s'effectue d'après les méthodes connues de l'homme de l'art et, plus précisément, dans un mélange de solvants polaires tels que le tétrahydrofuranne et l'eau en présence d'une base telle que l'hydroxyde de lithium hydratée à une température voisine de 2O0C.
La formation des composés de formule (I) peut se faire, selon la voie A, par réaction entre l'acide 5 et un dérivé aminé 6. Cette réaction peut être effectuée au sein d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, un solvant chloré (dichlorométhane par exemple), en présence ou non d'une base telle qu'une trialkylamine (triéthylamine par exemple), d'un agent de couplage tel que le chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide, en présence ou absence d'un additif évitant toute racémisation tel que le 1-hydroxybenzotriazole et en présence ou non d'un agent favorisant la synthèse peptidique via la formation d'un anhydride mixte tel que l'isobutylchloroformate, à une température comprise entre -20 0C et la température d'ébullition du solvant. Cette réaction peut également être effectuée dans un solvant inerte, en présence d'un agent de couplage et éventuellement d'un additif évitant la racémisation, le produit isolé étant éventuellement transformé en sel d'addition à un acide.
Les dérivés 6 sont commerciaux ou synthétisés, selon les méthodes connues de l'homme du métier, à partir des précurseurs adéquats commerciaux. La formation des composés de formule 8 peut se faire, selon la voie B, par réaction entre l'acide 5 et un dérivé aminé 7. Cette réaction peut être effectuée selon les conditions précédemment décrites permettant d'accéder aux composés de formule (T) à partir de l'acide 5 et du dérivé aminé 6.
Les dérivés 7 sont commerciaux ou synthétisés, selon les méthodes connues de l'homme du métier, à partir des précurseurs adéquats commerciaux.
L'hydrolyse de l'ester 8 en acide 9 s'effectue d'après les méthodes connues de l'homme de l'art.
La formation des composés de formule (I) peut se faire par réaction entre l'acide 9 et une aminé 10. Cette réaction peut être effectuée selon les conditions précédemment décrites permettant d'accéder aux composés de formule (I) à partir de l'acide 5 et du dérivé aminé 6.
Les dérivés 10 sont commerciaux ou synthétisés, selon les méthodes connues de l'homme du métier, à partir des précurseurs adéquats commerciaux.
Les composés de formule (!) peuvent être transformés en d'autres composés de formule (I) par changement de groupement CHR6R7 par débenzhydrylation par des méthodes connues de l'homme du métier suivi par une alkylation avec un groupe CHXR6R7 en présence d'une base , X étant un groupement partant (par exemple un halogène).
Les composés de formule (I) peuvent être purifiés par les méthodes connues habituelles, par exemple par cristallisation, chromatographie ou extraction.
Les énantiomères des composés de formule (T) peuvent être obtenus par dédoublement des racémiques, par exemple, par chromatographie sur colonne chirale selon PIEXLE W.H. et coll., Asymmetric Synthesis, vol. 1, Académie Press (1983) ou, par formation de sels ou par synthèse à partir des précurseurs chiraux. Les diastéréoisomères peuvent être préparés selon les méthodes classiques connues (cristallisation, chromatographie ou à partir des précurseurs chiraux).
La présente invention concerne également le procédé de préparation des intermédiaires.
L'invention, selon un autre de ses aspects, a également pour objet les composés de formules 4 et 5. Ces composés sont utiles comme intermédiaires de synthèse des composés de formule (I).
Les intermédiaires utiles pour la synthèse des composés de formule (I) sont illustrés de manière non limitative ci-dessous Ester méthylique de l'acide 3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}- méthanesulfonyl-amino)-5-fluoro-benzoïque
Ester méthylique de l'acide 3-({l-[bis-(4-fluoro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}- méthanesulfonyl-amino)-5-fluoro-benzoïque
Acide 3-( { 1 -[bis-(4-fluoro-phényl)-inéthyl]-azétidin-3 -yl} -méthanesulfonyl-amino)-5-fluoro- benzoïque
Ester éthylique de l'acide 3-({l-[bis-(4-bromo-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}- méthanesulfonyl-amino)-5-fluoro-benzoïque
Acide 3-({l-[bis-(4-bromo-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-ammo)-5-fluoro- benzoïque
Ester éthylique de l'acide 3-({l-[bis-(4-trifluorométhyl-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}- méthanesulfonyl-amino)-5-fluoro-benzoïque
Acide 3-({l-[bis-(4-trifluorométhyl-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-ammo)- 5 -fluoro-benzoïque
Ester éthylique de l'acide 3-({l-[bis-(4-méthoxy-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}- méthanesulfonyl-amino)-5-fluoro-benzoïque
Acide 3-({l-[bis-(4-méthoxy-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-ammo)-5- fluoro-benzoïque
Ester méthylique de l'acide 3-({l-[bis-(4-méthyl-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}- méthanesulfonyl-amino)-5-fluoro-benzoïque
Acide 3-({l-[bis-(4-méthyl-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-5-fluoro- benzoïque
Ester éthylique de l'acide 3-({l-[bis-(4-cyano-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}- méthanesulfonyl-amino)-5-fluoro-benzoïque
Acide 3-({l-[bis-(4-cyano-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-ammo)-5-fluoro- benzoïque
Ester méthylique de l'acide 3-({l-[bis-(4-trifluorométhoxy-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}- méthanesulfonyl-amino)-5-fluoro-benzoïque
Acide 3-({l-[bis-(4-trifluorométhoxy-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl- amino)-5-fluoro-benzoïque
Ester méthylique de l'acide 3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}- méthanesulfonyl-amino)-2-fluoro-benzoïque
Acide 3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-2-fluoro- benzoïque
Ester éthylique de l'acide 3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}- méthanesulfonyl-amino)-4-fluoro-benzoïque Acide 3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-4-£luoro- benzoïque
Ester méthylique de l'acide 3-({l-[bis-(4-cHoro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}- méthanesulfonyl-amino)-6-fluoro-benzoïque
Acide 3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidm-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-6-fluoro- benzoïque
Ester méthylique de l'acide 3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}- méthanesulfonyl-amino)-5-méthoxy-benzoïque
Acide 3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-ammo)-5- méthoxy-benzoïque
Ester Allylique de l'acide 3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}- méthanesulfonyl-amino)-5-méthyl-benzoïque
Acide 3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidm-3-yl}-méthanesulfonyl-arnino)-5-méthyl- benzoïque
Ester méthylique de l'acide 3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}- méthanesulfonyl-amino)-5-chloro-benzoïque
Acide 3 -( { 1 -[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl] -azétidin-3 -yl} -méthanesulfonyl-amino)-5 -chloro- benzoïque
Ester méthylique de l'acide 3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}- méthanesulfonyl-amino)-5-bromo-benzoïque
Acide 3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-5-bromo- benzoïque
Ester méthylique de l'acide 3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}- méthanesulfonyl-amino)-5-trifluorométhyl-benzoïque
Acide 3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-5- trifluorométhyl-benzoïque
Ester méthylique de l'acide 3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}- méthanesulfonyl-amino)-5-cyano-benzoïque
Acide 3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-5-cyano- benzoïque
Les composés de formules 4 et 5 ont été préparés à l'état de poudre ou d'huile, à l'état de base. Le tableau IA rassemble quelques données physicochimiques de ces intermédiaires.
Tableau IA
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000018_0002
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000021_0001
Les exemples suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau ci-après, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention.
Exemple 1 : 3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-
N-((S)-l-carbamoyl-éthyl)-benzamide (Composé Ν°l)
A une solution de 500 mg d'acide 3-[{l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3- yl}(méthanesulfonyl)amino]benzoïque, 150 mg de chlorhydrate de L-alaninamide dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne, sont successivement additionnés 67 mg de 1-hydroxybenzotriazole, 0,4 cm3 de triéthylamine et 228 mg de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide. Le mélange réactionnel est laissé sous agitation pendant une nuit à une température voisine de 200C. Après concentration à sec sous pression réduite du milieu réactionnel, la poudre blanche jaunâtre obtenue est dissoute dans du dichlorométhane. La phase organique est lavée avec de l'eau. Après décantation, la phase aqueuse est de nouveau extraite avec du dichlorométhane. Le brut réactionnel obtenu après concentration à sec sous pression réduite des phases organiques est purifié par chromatographie flash sur une cartouche de 30 g de silice Merck (gradient d'élution : dichlorométhane/méthanol 100/0 à 95/5). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient une poudre blanche qui est lavée avec de l'éther éthylique et séchée à l'étuve sous vide. On obtient ainsi 430 mg de 3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl- amino)-N-((S)-l-carbamoyl-éthyl)-benzamide sous la forme d'un solide blanc.
Pf : 229°C Spectre RMΝ IH (300 MHz ; (δ en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 1,34 (d,
J=7,l Hz, 3H) ; 2,71 (t, J=6,8 Hz, 2H) ; 2,97 (s, 3H) ; 3,26 - 3,38 (m partiellement masqué, 2H) ; 4,38 (s, IH) ; 4,42 (m, 1 H) ; 4,73 (quin, J=6,8 Hz, IH) ; 6,98 (s large, IH)
; 7,31 (d, J=8,5 Hz, 4H) ; 7,36 (d, J=8,5 Hz, 4H) ; 7,39 (s large, IH) ; 7,44 - 7,54 (m, 2H)
; 7,80 (s large, IH) ; 7,89 (m, IH) ; 8,50 (d, J=7,4 Hz, IH) Spectre de masse: ES m/z=575 (MH+, pic de base), m/z=235 (C13H9Cl2 +), m/z=573 (MH")
Analyse élémentaire:
Calculée: C: 56,35%- H: 4,90%- Ν: 9,73%- S: 5,57%
Mesurée: C: 56,72%- H: 4,99%- Ν: 9,50%- S: 5,65%
Pouvoir rotatoire : αD = +10,3 +/- 0,6 (c=0,428, MeOH)
Exemple 2 : 3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-
N-carbamoylméthyl-5-fluoro-benzamide (Composé Ν°2)
2a : Ester éthylique de l'acide 3-fluoro-5-méthanesulfonylamino-benzoïque
A une solution de 4 g d'ester éthylique de l'acide 5-amino-3-fluoro benzoïque dans 100 cm3 de dichlorométhane agitée sous atmosphère d'argon, sont additionnés 2,65 cm3 de pyridine. Le milieu réactionnel est refroidi à une température voisine de O0C à l'aide d'un bain de glace, puis, une solution de 1,78 cm3 de chlorure de méthane sulfonyle dans 2 cm3 de dichlorométhane est additionnée goutte à goutte. La solution orangée obtenue est laissée revenir à une température voisine de 200C et est agitée à cette température pendant 2Oh. Après addition de 40 cm3 d'eau distillée et de 50 cm3 de dichlorométhane, suivie de décantation, la phase organique est successivement lavée avec 35 cm3 d'eau distillée puis 40 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée sur verre fritte puis concentrée à sec sous pression réduite pour donner 5,8 g d'un solide orangé. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie flash sur une cartouche de 400 g de silice Merck (granulométrie : 15-40 μm ; éluant : dichlorométhane/méthanol 98/2). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 5,09 g d'ester éthylique de l'acide 3-fluoro-5- méthanesulfonylamino-benzoïque sous la forme d'un solide blanc.
Spectre de masse: EIm/z=261 (M+-, pic de base), m/z=233 [(M - C2H4)+'], m/z=216 [(M- OC2H5)""], m/z=182 [(M-SO2CH3)+], m/z=138 [(m/z=182-OC2H4)+]
2b : Ester éthylique de l'acide 3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}- méthanesulfonyl-amino)-5-fluoro-benzoïque
A une suspension de 3,7 g de méthanesulfonate de l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]- azétidin-3-yle, 3,5 g d'ester éthylique de l'acide 3-fluoro-5-méthanesulfonylamino-benzoïque dans
130 cm3 de 4-méthyl-2-pentanone sont additionnés 3,97 g de carbonate de potassium. Le milieu réactionnel est agité au reflux pendant 7 heures puis laissé revenir à une température voisine de
200C pendant 16 heures. A la suspension crème obtenue sont ajoutés 50 cm3 d'eau distillée et 100 cm3 d'acétate d'éthyle. Après 30 minutes d'agitation suivie de décantation, la phase aqueuse est extraite deux fois par 100 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées avec
80 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium, filtrées sur verre fritte puis concentrées à sec sous pression réduite pour donner 7,2 g d'un résidu orangé. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie flash sur une cartouche de 400 g de silice Merck (granulométrie : 15-40 μm ; gradient d'élution : dichlorométhane/méthanol 98/2 à
95/5). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 4,03 g d'ester éthylique de 1 ' acide 3 -( { 1 -[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl] -azétidin-3 -yl} -méthanesulfonyl-amino)-5 -fluoro- benzoïque sous la forme d'une meringue blanche.
Spectre RMN IH (400 MHz ; (δ en ppm) ; (DMSO-dβ) ; référencé à 2,50 ppm): 1,32 (t, J=7,2 Hz, 3H) ; 2,73 (t, J=7,3 Hz, 2H) ; 2,98 (s, 3H) ; 3,35 (m, 2H) ; 4,34 (q, J=7,2 Hz, 2H) ; 4,43 (s, IH) ; 4,77 (m, IH) ; 7,31 (d, J=8,8 Hz, 4H) ; 7,37 (d, J=8,8 Hz, 4H) ; 7,56 (dt, J=9,8 ; 2,4 Hz, IH) ; 7,66 (d large, J=9,l Hz, IH) ; 7,70 (s large, IH) Spectre de masse: ES m/z=551 (MH+), m/z=235 (Ci3H9Cl2 +-, pic de base)
2ç : Acide 3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-5- fluoro-benzoïque
A une solution de 2,5 g d'ester éthylique de l'acide 3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]- azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-5-fluoro-benzoïque dans un mélange constitué de 34 cm3 de tétrahydrofuranne et 9 cm3 d'eau agitée sous atmosphère d'argon, est additionné en deux fois, 0,222 g d'hydroxyde de lithium. Le milieu réactionnel est agité à une température voisine de 2O0C pendant 24 heures. Puis, 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée en hydrogénophosphate de sodium sont additionnés pour amener le pH à 5. La phase aqueuse est extraite quatre fois avec 200 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées sur verre fritte puis concentrées à sec sous pression réduite pour donner une meringue qui est reprise deux fois par 150 cm3 d'éther éthylique. Après concentration sous pression réduite, on obtient 2,3 g d'acide 3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl- amino)-5-fluoro-benzoïque sous la forme d'un solide blanc.
Spectre RMN IH (400 MHz ; (δ en ppm) ; (DM8O-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 2,74 (t, J=6,9 Hz, 2H) ; 2,98 (s, 3H) ; 3,33 (m masqué, 2H) ; 4,43 (s, IH) ; 4,76 (quin, J=6,9 Hz,
IH) ; 7,31 (d, J=8,8 Hz, 4H) ; 7,36 (d, J=8,8 Hz, 4H) ; 7,51 (dt, J=9,4 ; 2,0 Hz, IH) ; 7,64 (dt, J=8,9 ; 2,0 Hz, IH) ; 7,70 (t, J=2,0 Hz, IH) ; 13,25 (m très étalé, IH) Spectre de masse: ES m/z=523 (MH+), m/z=235 (C13H9Cl2 +', pic de base)
2d : 3-({l-[bis-(4-cliloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-N- carbamoylméthyl-5-fluoro-benzamide (Composé Ν°2)
A une solution de 0,4 g d'acide 3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}- méthanesulfonyl-amino)-5-fluoro-benzoïque et 0,245 cm3 de triéthylamine dans 5 cm3 de tétrahydrofuranne est additionné 0,115 cm3 d'isobutylchloroformate. Un précipité apparaît et le milieu réactionnel est agité à une température voisine de 2O0C pendant 30 minutes avant d'additionner en une seule fois 0,101 g de glycinamide avec 1 cm3 de tétrahydrofuranne. La suspension blanche obtenue est agitée à une température voisine de 200C pendant 20 heures. Le milieu réactionnel est filtré sur verre fritte en rinçant avec 50 cm3 de tétrahydrofuranne. Le filtrat est concentré à sec sous vide pour donner 0,55 g d'une meringue jaune qui est purifiée par chromatographie flash sur une cartouche de 70 g de silice Merck (granulométrie : 15-40 μm ; éluant : dichlorométhane/méthanol 98/2). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient une meringue qui est reprise à l'éther diéthylique, filtrée puis séchée sous vide à une température voisine de 500C. Le solide ainsi obtenu est repris avec 20 cm3 de pentane et laissé dans le pentane pendant une nuit. Après filtration, le produit est séché sous vide. On obtient alors 0,222 g de 3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}- méthanesulfonyl-amino)-N-carbamoylméthyl-5-fluoro-benzamide sous la forme d'un solide jaunâtre.
Pf : 154-156°C
Spectre RMΝ IH (400 MHz ; (δ en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 2,73 (t, J=7,0 Hz, 2H) ; 3,00 (s, 3H) ; 3,36 (m, 2H) ; 3,81 (d, J=5,9 Hz, 2H) ; 4,40 (s, IH) ; 4,72 (m, IH) ; 7,04 (s large, IH) ; 7,31 (d, J=8,8 Hz, 4H) ; 7,35 (d, J=8,8 Hz, 4H) ; 7,37 - 7,47
(m, 2H) ; 7,60 - 7,73 (m, 2H) ; 8,84 (t, J=5,9 Hz3 IH) Spectre de masse: ES m/z=579 (MH+, pic de base), m/z=235 (C13H9Cl2 +') Analyse élémentaire:
Calculée: C: 53,89%- H: 4,35%- Ν: 9,67%- S: 5,53% Mesurée: C: 53,88%- H: 4,71%- Ν: 9,16%- S: 5,66% Exemple 3 : 3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-N-
((S)-l-carbamoyl-éthyl)-5-fluoro-benzamide (Composé Ν°3)
A une solution de 0,35 g d'acide 3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}- méthanesulfonyl-amino)-5-fluoro-benzoïque et 0,214 cm3 de triéthylamine dans 5 cm3 de tétahydrofuranne est additionné 0,1 cm3 d'isobutylchloroformate. Le milieu réactionnel est agité à une température voisine de 2O0C pendant 1 heure 10 minutes avant d'additionner en une seule fois 0,113 g de chlorhydrate de L-alaninamide avec 2 cm3 de tétrahydrofuranne. La suspension blanche obtenue est agitée à une température voisine de 200C pendant 48 heures. Le milieu réactionnel est filtré sur verre fritte en rinçant avec du tétrahydrofuranne. Le filtrat est concentré à sec sous vide pour donner 0,5 g d'une meringue blanche qui est purifiée par chromatographie flash sur une cartouche de 70 g de silice Merck (granulométrie : 15-40 μm ; éluant : dichlorométhane/méthanol 97/3). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient une meringue qui est reprise à l'éther diéthylique, filtrée puis séchée sous vide à une température voisine de 500C pour donner 0,307 g d'un solide blanc. Celui-ci est recristallisé à chaud dans un mélange éthanol/eau et séché sous vide à une température voisine de 45°C. On obtient ainsi 0,213 g de 3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}- méthanesulfonyl-amino)-N-((S)-l-carbamoyl-éthyl)-5-fluoro-benzamide sous forme d'un solide blanc. Pf : 228-2300C
Spectre RMΝ IH (400 MHz ; (δ en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 1,33 (d, J=7,3 Hz, 3H) ; 2,73 (t, J=6,8 Hz, 2H) ; 3,00 (s, 3H) ; 3,24 - 3,43 (m partiellement masqué, 2H) ; 4,34 - 4,48 (m, 2H) ; 4,72 (quin, J=6,8 Hz, IH) ; 6,99 (s large, IH) ; 7,31 (d, J=8,5 Hz, 4H) ; 7,37 (d, J=8,5 Hz, 4H) ; 7,39 - 7,45 (m, 2H) ; 7,67 (s large, IH) ; 7,74 (d large, J=8,8 Hz, IH) ; 8,61 (d, J=7,3 Hz, IH)
Spectre de masse: ES m/z=593 (MH+, pic de base), m/z=637 (MH" + HCO2H), m/z=591 (MH", pic de base) Analyse élémentaire:
Calculée: C: 54,64%- H: 4,59%- Ν: 9,44%- S: 5,40% Mesurée: C: 54,09%- H: 4,66%- Ν: 9,34%- S: 5,43% - H2O : 1,71%
Pouvoir rotatoire : αD = +11,3 +/- 0,7 (c=0,365, MeOH)
Exemple 4 : 3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-N-
((R)-l-carbamoyl-éthyl)-5-fluoro-benzamide (Composé Ν°4) A une solution de 0,35 g d'acide 3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}- méthanesulfonyl-amino)-5-fluoro-benzoïque et 0,216 cm3 de triéthylamine dans 7 cm3 de tétrahydrofuranne est additionné 0,1 cm3 d'isobutylchloroformate. Un précipité apparaît. Le milieu réactionnel est agité à une température voisine de 200C pendant 1 heure 25 minutes avant d'additionner en une seule fois 0,108 g de chlorhydrate de D-alaninamide avec 2 cm3 de tétrahydrofuranne. La suspension blanche obtenue est agitée à une température voisine de 200C pendant 24 heures. Le milieu réactionnel est filtré sur verre fritte en rinçant avec du tétrahydrofuranne. Le filtrat est concentré à sec sous vide pour donner 0,5 g d'une meringue blanche qui est purifiée par chromatographie flash sur une cartouche de 70 g de silice Merck (granulométrie : 15-40 μin ; éluant : dichlorométhane/méthanol 97/3). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient une meringue qui est reprise à l'éther diéthylique, filtrée puis séchée sous vide à une température voisine de 500C pour donner un solide. Celui-ci est recristallisé à chaud dans un mélange éthanol/eau et séché sous vide à une température voisine de 450C. On obtient ainsi 0,095 g de 3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3- yl}-méthanesulfonyl-amino)-N-((R)-l-carbamoyl-éthyl)-5-fluoro-benzamide sous forme d'un solide blanc. Pf : 219-221°C
Sυectre RMΝ IH (400 MHz ; (δ en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 1,33 (d, J=6,8 Hz, 3H) ; 2,73 (t, J=7,l Hz, 2H) ; 3,00 (s, 3H) ; 3,35 (m, 2H) ; 4,35 - 4,45 (m, 2H) ; 4,73 (quin, J=6,8 Hz, IH) ; 6,99 (s large, IH) ; 7,31 (d, J=8,8 Hz5 4H) ; 7,37 (d, J=8,8 Hz, 4H) ; 7,39 - 7,45 (m, 2H) ; 7,68 (t, J=l,7 Hz, IH) ; 7,74 (dt, J=9,0 ; 1,7 Hz, IH) ; 8,62 (d, J=7,8 Hz, IH)
Spectre de masse: ES m/z=593 (MH+, pic de base), m/z=235 (Ci3H9Cl2 +) Analyse élémentaire:
Calculée: C: 54,64%- H: 4,59%- Ν: 9,44%- S: 5,40% Mesurée: C: 54,44%- H: 4,54%- Ν: 9,48%- S: 5,36% - H2O < 0,1% Pouvoir rotatoire : αD = - 23,3 +/- 0,7 (c=0,476, DMSO)
Exemple 5 : 3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)- N-((R)-l-carbamoyl-éthyl)-benzamide (Composé Ν°5)
A une solution de 500 mg d'acide 3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}- méthanesulfonyl-amino-benzoïque, 150 mg de chlorhydrate de D-alaninamide dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne, sont successivement additionnés 67 mg de 1-hydroxybenzotriazole, 0,4 cm3 de triéthylamine et 228 mg de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide. Le mélange réactionnel est laissé sous agitation pendant une nuit à une température voisine de 2O0C. Après concentration à sec sous pression réduite du milieu réactionnel, la poudre blanche jaunâtre obtenue est dissoute avec du dichlorométhane. La phase organique est lavée avec de l'eau. Après décantation, la phase aqueuse est de nouveau extraite avec du dichlorométhane. Le brut réactionnel obtenu après concentration à sec sous pression réduite des phases organiques est purifié par chromatographie flash sur une cartouche de 30 g de silice Merck (gradient d'élution : dichlorométhane/méthanol 100/0 à 95/5). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient un produit qui est lavé avec de l'éther diéthylique et séché à l'étuve sous vide. On obtient ainsi 220 mg de 3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl- amino)-N-((R)-l-carbamoyl-éthyl)-benzamide sous la forme de cristaux blancs.
Pf : 235°C
Spectre RMΝ IH (300 MHz ; (δ en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 1,34 (d,
J=7,3 Hz, 3H) ; 2,71 (t, J=6,8 Hz, 2H) ; 2,97 (s, 3H) ; 3,32 (m masqué, 2H) ; 4,38 (s, IH) ; 4,42 (m, IH) ; 4,74 (quin, J=6,8 Hz, IH) ; 6,98 (s large, IH) ; 7,31 (d, J=8,8 Hz, 4H) ;
7,36 (d, J=8,8 Hz, 4H) ; 7,39 (s large, IH) ; 7,45 - 7,54 (m, 2H) ; 7,80 (s large, IH) ; 7,88
(m, IH) ; 8,50 (d, J=7,6 Hz, IH)
Spectre de masse: ES m/z= 575 (MH+, pic de base), m/z=235 (C13H9Cl2 +')
Analyse élémentaire: Calculée: C: 56,35%- H: 4,90%- Ν: 9,73%- S: 5,57%
Mesurée: C: 56,84%- H: 5,17%- Ν: 9,56%- S: 5,51%
Pouvoir rotatoire : αD = - 6,6 +/- 0,5 (c=0,493, DMSO)
Exemple 6 : 3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)- N-((S)-l-carbamoyl-2-hydroxy-éthyl)-benzamide (Composé Ν°6) A une solution de 0,4 g d'acide 3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}- méthanesulfonyl-amino)-benzoïque et 0,253 cm3 de triéthylamine dans 5 cm3 de tétrahydrofuranne agitée à une température comprise entre -10 et -15°C, est additionné 0,114 cm3 d'isobutylchloroformate. Un précipité apparaît. Le milieu réactionnel est agité à une température inférieure à 00C pendant 1 heure 15 minutes avant d'additionner 0,166 g de chlorhydrate de L-serinamide avec 3 cm3 de tétrahydrofuranne tout en maintenant la température du milieu réactionnel entre -10 et -15°C. La suspension blanche obtenue est agitée à une température voisine de 200C pendant une nuit. Le milieu réactionnel est de nouveau refroidi et maintenu à une température comprise entre -100C et -15°C avant d'additionner : 22 μl de triéthylamine, 21 μl d'isobutylchloroformate et 22,2 mg de chlorhydrate de L-serinamide dans 2 cm3 de tétrahydrofuranne. Après 3 heures d'agitation à une température voisine de 200C, le milieu réactionnel est filtré sur verre fritte et rincé avec du dichlorométhane. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite pour donner 0,726 g d'une meringue blanche qui est purifiée par chromatographie flash sur une cartouche de 70 g de silice Merck (granulométrie : 15-40 μm ; gradient d'élution : acétate d'éthyle/méthanol 99/1 à 98/2). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient un résidu blanc qui est repris dans 35 cm3 d'éther diéthylique, filtré puis séché sous vide à une température voisine de 4O0C. Cette opération est répétée une deuxième fois avec 6 cm3 d'éther diéthylique. On obtient ainsi 0,21 g de 3-({l- [bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-N-((S)-l-carbamoyl-2- hydroxy-éthyl)-benzamide sous forme d'un solide blanc. Pf : 245-247°C
Spectre RMΝ IH (400 MHz ; (δ en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 2,71 (t, J=6,9 Hz, 2H) ; 2,97 (s, 3H) ; 3,33 (m masqué, 2H) ; 3,71 (m, 2H) ; 4,38 (s, IH) ; 4,44 (m, IH) ; 4,75 (quin, J=6,9 Hz, IH) ; 4,93 (t large, J=5,9 Hz, IH) ; 7,10 (s large, IH) ; 7,31 (d, J=8,8 Hz, 4H) ; 7,36 (d, J=8,8 Hz, 4H) ; 7,41 (s large, IH) ; 7,45 - 7,55 (m, 2H) ; 7,81 (s large, IH) ; 7,88 (m, IH) ; 8,30 (d, J=7,8 Hz, IH)
Spectre de masse: ES m/z=591 (MH+, pic de base), m/z=235 (Ci3H9Cl2 +') Analyse élémentaire:
Calculée: C: 54,83%- H: 4,77%- Ν: 9,47%- S: 5,42% Mesurée: C: 53,60%- H: 5,04%- Ν: 9,00%- S: 4,90% - H2O = 1,45% Pouvoir rotatoire : αD = +30,9 +/- 0,8 (c=0,412, DMSO)
Exemple 7 : 3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)- N-(2-carbamoyl-éthyl)-benzamide (Composé Ν°7)
A une solution de 0,5 g d'acide 3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}- méthanesulfonyl-amino)-benzoïque et 0,317 cm3 de triéthylamine dans 6 cm3 de tétrahydrofuranne agitée à une température comprise entre -10 et -2O0C, est additionné 0,142 cm3 d'isobutylchloroformate. Un précipité apparaît. Le milieu réactionnel est agité à une température inférieure à 00C pendant 2 heures avant d'additionner 0,184 g de chlorhydrate de β-alaninamide avec 2 cm3 de tétrahydrofuranne tout en maintenant la température du milieu réactionnel entre -10 et -200C. La suspension blanche obtenue est agitée à une température voisine de 2O0C pendant 3 heures. Le milieu réactionnel est de nouveau refroidi et maintenu à une température comprise entre -100C et -2O0C avant d'additionner : 27,5 μl de triéthylamine, 25,8 μl d'isobutylchloroformate et 24,6 mg de chlorhydrate de β-alaninamide dans 2 cm3 de tétrahydrofuranne. Après 15 heures d'agitation à une température voisine de 200C, le milieu réactionnel est filtré sur verre fritte et rincé avec du dichlorométhane. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite pour donner 1 g d'une meringue blanche qui est purifiée par chromatographie flash sur une cartouche de 70 g de silice Merck (granulométrie : 15-40 μm ; éluant : acétate d'éthyle/méthanol 98/2). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient un résidu blanc qui est repris dans 35 cm3 d'éther diéthylique, filtré puis séché sous vide à une température voisine de 4O0C. On obtient ainsi 0,429 g de 3-({l-[bis-(4- chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-N-(2-carbamoyl-éthyl)- benzamide sous forme d'un solide blanc. Pf : 190-1920C
Spectre RMN IH (400 MHz ; (δ en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 2,35 (t, J=7,l Hz, 2H) ; 2,69 (t, J=6,9 Hz, 2H) ; 2,95 (s, 3H) ; 3,34 (t, J=6,9 Hz, 2H) ; 3,44 (m, 2H) ; 4,37 (s, IH) ; 4,73 (quin, J=6,9 Hz, IH) ; 6,81 (s large, IH) ; 7,31 (d, J=8,8 Hz,
4H) ; 7,35 (s masqué, IH) ; 7,36 (d, J=8,8 Hz, 4H) ; 7,41 - 7,52 (m, 2H) ; 7,74 (s large, IH) ; 7,80 (m, IH) ; 8,58 (t, J=5,6 Hz, IH)
Spectre de masse: ES m/z=575 (MH+, pic de base), m/z=235 (C13H9Cl2 +-) Analyse élémentaire: Calculée: C: 56,35%- H: 4,90%- N: 9,73%- S: 5,57%
Mesurée: C: 56,36%- H: 5,10%- N: 9,46%- S: 5,29% - H2O = 0,34%
Exemple 8 : 3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)- N-(2-morpholin-4-yl-2-oxo-éthyl)-benzamide (Composé Ν°8)
A une solution de 500 mg d'acide 3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}- méthanesulfonyl-amino]-benzoïque, 215 mg de chlorhydrate de 2-amino-l-morpholin-4-yl- éthanone dans 15 cm3 de tétrahydrofuranne, sont successivement additionnés 67 mg de 1- hydroxybenzotriazole, 0,14 cm3 de triéthylamine et 270 mg de chlorhydrate de l-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide. Le mélange réactionnel est laissé sous agitation pendant une nuit à une température voisine de 2O0C. Après concentration à sec sous pression réduite du milieu réactionnel, le résidu obtenu est repris avec du dichlorométhane. La phase organique est lavée avec de l'eau, séchée et concentrée à sec sous pression réduite pour donner un brut réactionnel qui est purifié par chromatographie flash sur une cartouche de 30 g de silice
Merck (gradient d'élution : dichlorométhane/méthanol 100/0 à 95/5). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient une mousse blanche qui cristallise après trituration avec de Péther diéthylique. Après filtration et séchage à la pompe à palettes, on obtient ainsi 470 mg de
3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-N-(2-morpholin-4- yl-2-oxo-éthyl)-benzamide sous la forme de cristaux blancs.
Pf : 176°C
Spectre RMΝ IH (400 MHz ; (δ en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 2,71 (t, J=6,9 Hz, 2H) ; 2,97 (s, 3H) ; 3,34 (t, J=6,9 Hz, 2H) ; 3,48 (m, 4H) ; 3,58 (m, 4H) ; 4,13
(d, J=5,5 Hz, 2H) ; 4,37 (s, IH) ; 4,74 (quin, J=6,9 Hz, IH) ; 7,31 (d, J=8,8 Hz, 4H) ; 7,35 (d, J=8,8 Hz, 4H) ; 7,47 - 7,55 (m, 2H) ; 7,78 (s large, IH) ; 7,85 (m, IH) ; 8,66 (t, J=5,5 Hz, IH)
Spectre de masse: ES m/z= 631 (MH+, pic de base), m/z=235 (Ci3H9Cl2 +O Analyse élémentaire: Calculée: C: 57,05%- H: 5,11%- N: 8,87%- S: 5,08% Mesurée: C: 57,29%- H: 4,96%- N: 8,29%- S: 4,93%
Exemple 9 : 3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)- N-((S)-l-méthylcarbamoyl-éthyl)-benzamide (Composé Ν°9)
VOlE A
A une solution de 0,4 g d'acide 3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}- méthanesulfonyl-amino)-benzoïque et 0,256 cm3 de triéthylamine dans 4 cm3 de tétrahydrofuranne agitée sous atmosphère inerte à une température comprise entre -10 et -2O0C5 est additionné 0,113 cm3 d'isobutylchloroformate. Un précipité apparaît. Le milieu réactionnel est agité à une température inférieure à 00C pendant 1 heure avant d'additionner 0,143 g de chlorhydrate de L- alanine méthylamide avec 2 cm3 de tétrahydrofuranne tout en maintenant la température du milieu réactionnel entre -10 et -20°C. La suspension blanche obtenue est agitée à une température voisine de 200C pendant 18 heures. Le milieu réactionnel est de nouveau refroidi et maintenu à une température comprise entre -100C et -200C avant d'additionner : 22 μl de triéthylamine, 20,6 μl d'isobutylchloroformate et 22 mg de chlorhydrate de L-alanine méthylamide dans 2 cm3 de tétrahydrofuranne. Après 24 heures d'agitation à une température voisine de 200C, le milieu réactionnel est filtré sur verre fritte et rincé avec du dichlorométhane. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite pour donner 0,684 g d'une meringue blanche qui est purifiée par chromatographie flash sur une cartouche de 70 g de silice Merck (granulométrie : 15-40 μm ; éluant : acétate d'éthyle/méthanol 98/2). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient un résidu blanc qui est recristallisé dans un mélange éthanol absolu/eau. Le solide obtenu est filtré sur verre fritte et séché sous vide à une température voisine de 400C. On obtient ainsi 0,128 g de 3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-N-
((S)-l-méthylcarbamoyl-éthyl)-benzamide sous forme d'un solide blanc. Pf : 171-1730C
Spectre RMΝ IH (400 MHz ; (δ en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 1,32 (d, J=7,0 Hz, 3H) ; 2,59 (d, J=4,9 Hz, 3H) ; 2,71 (t, J=7,6 Hz, 2H) ; 2,97 (s, 3H) ; 3,33 (t, J=7,6 Hz partiellement masqué, 2H) ; 4,38 (s, IH) ; 4,44 (m, IH) ; 4,74 (m, IH) ; 7,31 (d, J=8,5 Hz, 4H) ; 7,35 (d, J=8,5 Hz, 4H) ; 7,44 - 7,52 (m, 2H) ; 7,80 (s, IH) ; 7,83 - 7,91 (m, 2H) ; 8,59 (d, J=7,8 Hz, IH)
Spectre de masse : ES m/z=589 (MH+, pic de base)
Analyse élémentaire:
Calculée: C: 57,05%- H: 5,13%- Ν: 9,50%- S: 5,44%
Mesurée: C: 55,49%- H: 5,50%- Ν: 9,14%- S: 5,10% - H2O = 2,57% Pouvoir rotatoire : αD = + 25,4 +/- 0,7 (c=0,427, DMSO)
VOIE B
Voie B - a : Ester tert-butylique de l'acide (S)-2-[3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]- azétidm-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-benzoylamino]-propionique A une solution de 0,5 g d'acide 3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}- méthanesulfonyl-amino)-benzoïque dans 9 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre agitée sous atmosphère inerte à une température voisine de -500C, est additionné 0,345 cm3 de triéthylamine. Le milieu réactionnel est agité pendant 5 minutes avant d'ajouter, à la même température, 0,140 cm3 d'isobutylchloroformate. Après 1 heure d'agitation à une température voisine de -500C, on additionne 0,270 g de chlorhydrate de l'ester tert-butylique de l'acide (S)-2-amino-propionique avec 6 cm3 de tétrahydrofuranne. Le milieu réactionnel est agité à une température voisine de - 5O0C pendant 10 minutes puis est laissé revenir à une température voisine de 200C. Après 3 heures d'agitation, le milieu est hydrolyse à une température comprise entre -200C et -3O0C avec 10 cm3 d'eau, puis agité 15 minutes à une température voisine de 200C. La phase aqueuse est extraite trois fois avec 25 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées sur verre fritte et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 0,815 g d'un produit brut qui est purifié par chromatographie flash sur une cartouche de 70 g de silice Merck (granulométrie : 15-40 μm ; éluant : acétate d'éthyle/méthanol 99/1). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 0,418 g d'une meringue blanche qui est reprise dans du pentane. L'insoluble est filtré sur verre fritte puis séché sous vide à une température de 400C. On obtient alors 0,364 g d'ester tert-butylique de l'acide (S)-2-[3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)- méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-benzoylamino]-propionique sous forme d'un solide blanc.
Spectre RMN IH (400 MHz ; (δ en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 1,38 (m masqué, 3H) ; 1,39 (s, 9H) ; 2,71 (m, 2H) ; 2,97 (s, 3H) ; 3,34 (m partiellement masqué,
2H) ; 4,35 (m, IH) ; 4,37 (s, IH) ; 4,74 (m, IH) ; 7,30 (d, J=8,5 Hz, 4H) ; 7,34 (d, J=8,5
Hz, 4H) ; 7,43 - 7,55 (m, 2H) ; 7,79 (s large, IH) ; 7,86 (m, IH) ; 8,72 (d, J=7,3 Hz, IH)
Spectre de masse : ES m/z=632 (MH+, pic de base)
Pouvoir rotatoire : αD = + 3,6 +/- 0,5 (c=0,448, DMSO)
Voie B - b : Acide (S)-2-[3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}- méthanesulfonyl-amino)-benzoylamino]-propionique
A une solution de 0,5 g d'ester tert-butylique de l'acide (S)-2-[3-({l-[bis-(4-chloro- phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-benzoylamino]-propionique dans 11 cm3 de dichlorométhane agitée à une température voisine de 200C sous atmosphère inerte sont additionnés goutte à goutte 2,72 cm3 d'acide trifluoroacétique. Le milieu réactionnel est agité à une température voisine de 200C pendant 19 heures avant d'être concentré à sec sous pression réduite. Afin d'éliminer l'excès d'acide trifluoroacétique, on effectue deux entraînements avec 15 cm3 de toluène. Le résidu obtenu est dissous dans 10 cm3 d'eau. La phase aqueuse est alcalinisée à pH = 7 avec 3 gouttes d'une solution aqueuse de soude IM puis extraite trois fois avec 20 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées sur verre fritte et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 0,43 g d'une meringue jaunâtre qui est purifiée par chromatographie flash sur une cartouche de 25 g de silice Merck (granulométrie : 15-40 μm ; éluant : acétate d'éthyle 100). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 0,207 g d'un produit qui est trituré dans un minimum de pentane. Après concentration à sec sous pression réduite et séchage, on obtient 0,169 g d'acide (S)-2-[3- ({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-benzoylamino]- propionique sous forme d'une poudre blanche.
Spectre RMN IH (400 MHz ; (δ en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 1,39 (d, J=7,3 Hz, 3H) ; 2,71 (m, 2H) ; 2,97 (s, 3H) ; 3,23 - 3,45 (m masqué, 2H) ; 4,38 (s, IH) ;
4,39 (m, IH) ; 4,74 (m, IH) ; 7,30 (d, J=8,3 Hz, 4H) ; 7,35 (d, J=8,3 Hz, 4H) ; 7,44 - 7,56 (m, 2H) ; 7,80 (s large, IH) ; 7,86 (m, IH) ; 8,70 (d, J=7,3 Hz, IH) Spectre de masse : ES m/z=576 (MH+, pic de base) Analyse élémentaire: Calculée: C: 56,25%- H: 4,72%- N: 7,29%- S: 5,56%
Mesurée: C: 55,68%- H: 4,99%- N: 6,89%- S: 5,01% - H2O = 0,82% Pouvoir rotatoire : αD = + 10 (c=0,195, DMSO)
Voie B - c : 3-({l-[bis-(4-chloro-ρhényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)- N-((S)-l-méthylcarbamoyl-éthyl)-benzamide (Composé Ν°9)
A une solution de 0,5 g d'acide (S)-2-[3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3- yl}-méthanesulfonyl-amino)-benzoylamino]-propionique dans 15 cm3 de tétrahydrofuranne agitée à une température voisine de 2O0C sous atmosphère inerte sont successivement additionnés 60 mg de 1-hydroxybenzotriazole, 200 mg de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide, 0,700 cm3 d'une solution de méthylamine dans le tétrahydrofuranne 2M, 0,370 cm3 de triéthylamine et 8 cm3 de tétrahydrofuranne. Le milieu réactionnel est agité à une température voisine de 2O0C pendant 18 heures. Après concentration à sec sous pression réduite, le résidu est dissous dans un mélange constitué de dichlorométhane/eau 30/15 cm3. Après décantation, la phase aqueuse est extraite deux fois avec 15 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées avec 15 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec pour donner 0,415 g d'un brut qui est purifié par chromatographie flash sur une cartouche de 25 g de silice Merck (granulométrie : 15-40 μm ; éluant : acétate d'éthyle 100). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 0,293 g d'un produit qui est trituré dans un minimum de pentane. Après fïltration, concentration à sec sous pression réduite et séchage, on obtient 0,247 g d'un solide crème. 147 mg de ce solide crème sont injectés sur une colonne de 6 cm de diamètre contenant 700 g de phase stationnaire chirale Chiralpak IA 20 μM. L'élution est effectuée à 80 cm3 par minute avec une phase mobile composée de 95% d'acétonitrile et 5% de dichlorométhane. L'énantiomère dextrogyre est élue en deuxième position. Après concentration de la phase mobile, on obtient 105 mg de 3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl- amino)-N-((S)-l-méthylcarbamoyl-éthyl)-benzamide sous la forme d'une poudre blanche amorphe.
Le tableau 1 qui suit illustre les structures chimiques (T) et les propriétés physiques (tableau IA) de quelques exemples de composés selon l'invention. Dans ce tableau :
- Sel Na correspond au sel de sodium ; « Me » correspond à un groupe méthyle ; « Et correspond à un groupe éthyle » ; « iPr » correspond à un groupe isopropyle ; « iBu » correspond à un groupe isobutyle ; « tBu » correspond à un groupe tertio-butyle ; « Ph » représente un groupe phényle ;
- R représente un groupe méthyle;
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Tableau IA
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N0 "aractérisations
Spectre de masse: ES m/z=593 (MH+, pic de base), m/z=637 (MH' +
ECO2H), m/z=591 (MH", pic de base) ; Analyse élémentaire: Calculée
: 54,64%- H: 4,59%- N: 9,44%- S: 5,40% ; Mesurée: C: 54,09%- H:
4,66%- N: 9,34%- S: 5,43% - H2O = 1,71%; Pouvoir rotatoire : αD = +
11,3 (c=0,365, MeOH)
Pf : 219-2210C ; Spectre RMN IH (400 MHz ; (δ en ppm) ; (DMSO- d6) ; référencé à 2,50 ppm): 1,33 (d, J=6,8 Hz, 3H) ; 2,73 (t, J=7,l Hz, 2H) ; 3,00 (s, 3H) ; 3,35 (m, 2H) ; 4,35 - 4,45 (m, 2H) ; 4,73 (quin, J=6,8 Hz, IH) ; 6,99 (s large, IH) ; 7,31 (d, J=8,8 Hz, 4H) ; 7,37 (d, J=8,8 Hz, 4H) ; 7,39 - 7,45 (m, 2H) ; 7,68 (t, J=I ,7 Hz, IH) ; 7,74 (dt, J=9,0; 1,7 Hz, IH) ; 8,62 (d, J=7,8 Hz, IH); Spectre de masse: ES m/z=593 (MH+, pic de base), m/z=235 (C13H9Cl2 +-); Analyse élémentaire: Calculée: C: 54,64%- H: 4,59%- N: 9,44%- S: 5,40%
Mesurée: C: 54,44%- H: 4,54%- N: 9,48%- S: 5,36% - H2O < 0,1% Pouvoir rotatoire : αD = - 23,3 (c=0,476, DMSO)
Pf : 235°C ; Spectre RMN IH (300 MHz ; (δ en ppm) ; (DMSO-d6) éférencé à 2,50 ppm): 1,34 (d, J=7,3 Hz, 3H) ; 2,71 (t, J=6,8 Hz, 2H) 2,97 (s, 3H) ; 3,32 (m masqué, 2H) ; 4,38 (s, IH) ; 4,42 (m, IH) ; 4,7 (quin, J=6,8 Hz, IH) ; 6,98 (s large, IH) ; 7,31 (d, J=8,8 Hz, 4H) ; 7,36 (d, J=8,8 Hz, 4H) ; 7,39 (s large, IH) ; 7,45 - 7,54 (m, 2H) ; 7,80 (ι large, IH) ; 7,88 (m, IH) ; 8,50 (d, J=7,6 Hz, IH) ; Spectre de masse ES m/z=575 (MH+, pic de base), m/z=235 (C13H9Cl2 +); Analyse élémentaire: Calculée: C: 56,35%- H: 4,90%- N: 9,73%- S: 5,57% Mesurée: C: 56,84%- H: 5,17%- N: 9,56%- S: 5,51%; Pouvoir! rotatoire : αη = - 6,6 (c=0,493, DMSO)
Pf : 245-247°C ; Spectre RMN IH (400 MHz ; (δ en ppm) ; (DMSO- d6) ; référencé à 2,50 ppm): 2,71 (t, J=6,9 Hz, 2H) ; 2,97 (s, 3H) ; 3,33 (m masqué, 2H) ; 3,71 (m, 2H) ; 4,38 (s, IH) ; 4,44 (m, IH) ; 4,75 (quin, J=6,9 Hz, IH) ; 4,93 (t large, J=5,9 Hz, IH) ; 7,10 (s large, IH) 7,31 (d, J=8,8 Hz, 4H) ; 7,36 (d, J=8,8 Hz, 4H) ; 7,41 (s large, IH) 7,45 - 7,55 (m, 2H) ; 7,81 (s large, IH) ; 7,88 (m, IH) ; 8,30 (d, J=7,8 Hz, IH) ; Spectre de masse : ES m/z=591 (MH+, pic de base) m/z=235 (C13H9Cl2 +-) ; Analyse élémentaire: Calculée: C: 54,83%- H 4,77%- N: 9,47%- S: 5,42% ; Mesurée: C: 53,60%- H: 5,04%- N 9,00%- S: 4,90% - H2O = 1,45%; Pouvoir rotatoire : αD = + 30,9 (c=0,412, DMSO)
Pf : 190-1920C ; Spectre RMN IH (400 MHz ; (δ en ppm) ; (DMSO- d6) ; référencé à 2,50 ppm): 2,35 (t, J=7,l Hz, 2H) ; 2,69 (t, J=6,9 Hz,
2H) ; 2,95 (s, 3H) ; 3,34 (t, J=6,9 Hz, 2H) ; 3,44 (m, 2H) ; 4,37 (s,
H) ; 4,73 (quin, J=6,9 Hz, IH) ; 6,81 (s large, IH) ; 7,31 (d, J=8,8 Hz,
H) ; 7,35 (s masqué, IH) ; 7,36 (d, J=8,8 Hz, 4H) ; 7,41 - 7,52 (m,
H) ; 7,74 (s large, IH) ; 7,80 (m, IH) ; 8,58 (t, J=5,6 Hz, IH) ;
Ipectre de masse : ES m/z=575 (MH+, pic de base), m/z=235
C13H9Cl2 -); Analyse élémentaire: Calculée: C: 56,35%- H: 4,90%- N: ',73%- S: 5,57% ; Mesurée: C: 56,36%- H: 5,10%- N: 9,46%- S: ,29% - H2O = 0,34%
Pf : 176°C ; Spectre RMN IH (400 MHz ; (δ en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 2,71 (t, J=6,9 Hz, 2H) ; 2,97 (s, 3H) ; 3,34 (t, J=6,9 Hz, 2H) ; 3,48 (m, 4H) ; 3,58 (m, 4H) ; 4,13 (d, J=5,5 Hz, 2H) ; 4,37 (s, IH) ; 4,74 (quin, J=6,9 Hz, IH) ; 7,31 (d, J=8,8 Hz, 4H) ; 7,35 (d, J=8,8 Hz, 4H) ; 7,47 - 7,55 (m, 2H) ; 7,78 (s large, IH) ; 7,85 (m, .H) ; 8,66 (t, J=5,5 Hz, IED : Spectre de masse : ES m/z=631 (MH+,
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0001
"aractérisations
2H); 4,38 (s, IH); 4,41 (m, IH); 4,71 (m, IH); 6,98 (s large, IH); 7,28 - 7,40 (m, 10H); 7,59 (s large, IH); 7,71 (s large, IH); 8,42 (d, J=7, Hz, IH); Spectre de masse : ES m/z = 589 [M+H]+, m/z = 587 [M-H] Pouvoir rotatoire : αD = + 26,4 (c=0,503, DMSO)
Spectre RMN IH (500 MHz ; (δ en ppm) ; (DMSO-d6)) : 0,90 (t
J=7,4 Hz, 3H); 1,68 (m, IH); 1,81 (m, IH); 2,36 (s, 3H); 2,71 (m, 2H) 2,96 (s, 3H); 3,31 - 3,34 (m, 2H); 4,32 (td, J=8,3; 5,2 Hz, IH); 4,38 (s IH); 4,71 (m, IH); 7,00 (s large, IH); 7,31 (m, 5H); 7,35 (d, J=8,5 Hz 4H); 7,40 (s large, IH); 7,59 (s large, IH); 7,73 (s large, IH); 8,31 (d J=8,3 Hz5 IH); Spectre de masse : ES m/z = 603 [M+H]+, m/z ≈ 601 [M-Hl"; Pouvoir rotatoire : αD = + 20,4 (c=0,529, DMSO)
Spectre RMN IH (500 MHz ; (δ en ppm) ; (DMSO-d6)) : 0,91 (d
J=6,9 Hz, 3H); 0,93 (d, J=6,9 Hz, 3H); 2,09 (m, IH); 2,37 (s, 3H); 2,71 (m, 2H); 2,96 (s, 3H); 3,31 - 3,35 (m, 2H); 4,27 (t, J=8,4 Hz, IH); 4,38 (s, IH); 4,71 (m, IH); 7,06 (s large, IH); 7,27 - 7,33 (m, 5H); 7,35 (d, J=8,6 Hz, 4H); 7,47 (s large, IH); 7,58 (s large, IH); 7,72 (s large: IH); 8,17 (d, J=8,4 Hz, IH); Spectre de masse : ES m/z = 617 [M+H]+ m/z = 615 [M-H]"; Pouvoir rotatoire : αD = + 19,1 (c=0,483, DMSO)
Spectre RMN IH (500 MHz ; (δ en ppm) ; (DMSO-d6)) : 1,31 (d
J=7,4 Hz, 3H); 2,36 (s, 3H); 2,59 (d, J=4,6 Hz, 3H); 2,70 (m, 2H); 2,96 (s, 3H); 3,33 (m, 2H); 4,38 (s, IH); 4,43 (m, IH); 4,70 (m, IH); 7,31 m, 5H); 7,35 (d, J=8,5 Hz, 4H); 7,59 (s, IH); 7,73 (s, IH); 7,83 (q, J=4,6 Hz, IH); 8,49 (d, J=7,4 Hz, IH); Spectre de masse : ES m/z = 603 [M+H]+, m/z = 601 [M-H]"; Pouvoir rotatoire : αD = + 27,4 (c=0,507, DMSO)
Spectre RMN IH (500 MHz ; (δ en ppm) ; (DMSO-d6)) : 2,37 (s:
3H); 2,70 (t, J=7,5 Hz, 2H); 2,96 (s, 3H); 3,33 (m, 2H); 3,67 - 3,75 (m, 2H); 4,38 (s, IH); 4,43 (m, IH); 4,71 (m, IH); 4,90 (t, J=5,9 Hz, IH) ,09 (s large, IH); 7,29 - 7,32 (m, 5H); 7,36 (d, J=8,5 Hz, 4H) ; 7,39 (s large, IH); 7,60 (s, IH); 7,72 (s, IH); 8,21 (d, J=8,0 Hz, IH); Spectre de masse : ES m/z = 605 [M+H]+, m/z = 603 [M-H]"; Pouvoir rotatoire αD = + 23,1 (c=0,521, DMSO)
Spectre RMN IH (400 MHz ; (δ en ppm) ; (DMSO-d6)) : 1,33 (d
J=7,4 Hz, 3H); 2,74 (t, J=7,5 Hz, 2H); 3,01 (s, 3H); 3,31- 3,37 (m partiellement masqué, 2H); 4,36 - 4,44 (m, 2H); 4,73 (m, IH); 6,98 (s large, IH); 7,32 (d, J=8,5 Hz, 4H); 7,34 (d, J=8,5 Hz, 4H); 7,40 (s arge, IH); 7,61 (t, J=2,0 Hz, IH); 7,77 (t, J=2,0 Hz, IH); 7,98 (t, r=2,0 Hz, IH); 8,65 (d, J=7,4 Hz, IH); Spectre de masse : ES m/z = 511 [M+H]+, m/z = 609 [M-H]"; Pouvoir rotatoire : αD = + 27,2 c=0,569, DMSO) lpectre RMN IH (400 MHz ; (δ en ppm) ; (DMSO-d6)) : 0,90 (t,
=7,4 Hz, 3H); 1,69 (m, IH); 1,81 (m, IH); 2,75 (t, J=7,3 Hz, 2H);
,00 (s, 3H); 3,31 - 3,36 (m partiellement masqué, 2H); 4,30 (m, IH); 4,41 (s, IH); 4,74 (m, IH); 7,00 (s large, IH); 7,31 (d, J=8,5 Hz, 4H);
,34 (d, J=8,5 Hz, 4H); 7,43 (s large, IH); 7,61 (t, J=2,0 Hz, IH); 7,77 ;t, J=2,0 Hz, IH); 8,00 (t, J=2,0 Hz, IH); 8,55 (d, J=8,2 Hz, IH); Spectre de masse : ES m/z = 625 [M+H]+, m/z = 623 [M-H]"; Pouvoir otatoire : αD = + 22,5 (c=0,498, DMSO)
Spectre RMN IH (400 MHz ; (δ en ppm) ; (DMSO-d6)) : 0,90 (d,
=6,6 Hz, 3H); 0,92 (d, J=6,6 Hz, 3H); 2,11 (m, IH); 2,74 (m, 2H); 1,00 (s, 3H); 3,33 (m, 2H); 4,28 (m, IH); 4,41 (s, IH); 4,75 (m, IH); ,05 (s large, IH); 7,31 (d, J=8,5 Hz, 4H); 7,35 (d, J=8,5 Hz, 4H); 7,48 "aractérisations
(s large, IH); 7,61 (t, J=l,9 Hz, IH); 7,76 (t, J=l,9 Hz, IH); 7,99 (t, J=I, 9 Hz, IH); 8,44 (d, J=8,6 Hz, IH); Spectre de masse : ES m/z = 639 [M+H]+; m/z = 637 [M-H]"; Pouvoir rotatoire : αD = + 22,3 (c=0,558, DMSO)
Spectre RMN IH (400 MHz ; (δ en ppm) ; (DMSO-d6)) : 1,32 (d
J=7,l Hz, 3H); 2,59 (d, J= 4,7 Hz, 3H); 2,73 (t, J= 7,1 Hz, 2H); 3,01 (s, 3H); 3,33 (m, 2H); 4,37 - 4,46 (m, 2H); 4,73 (m, IH); 7,32 (d, J= 8,6 Hz, 4H); 7,34 (d, J=8,6 Hz, 4H); 7,62 (t, J= 1,9 Hz, IH); 7,77 (t, J= 1,9 Hz, IH); 7,85 (q, J= 4,7 Hz, IH); 8,00 (t, J= 1,9 Hz, IH); 8,71 (d, J= 7,5 Hz, IH); Spectre de masse : ES m/z = 625 [M+H]+; m/z = 623 [M-H]"; Pouvoir rotatoire : αD = + 28,1 (c=0,557, DMSO)
Spectre RMN IH (400 MHz ; (δ en ppm) ; (DMSO-d6)) : 2,73 (t,
J=7,l Hz, 2H); 3,01 (s, 3H); 3,34 (t, J=7,l Hz, 2H); 3,65- 3,76 (m: 2H); 4,39 - 4,46 (m, 2H); 4,74 (m, IH); 4,89 (t, J=5,9 Hz, IH); 7,09 (, arge, IH); 7,32 (d, J=8,6 Hz, 4H); 7,35 (d, J=8,6 Hz, 4H); 7,41 (s large, IH); 7,62 (t, J=l,9 Hz, IH); 7,77 (t, J=l,9 Hz, IH); 7,99 (t, J=l,9 Hz, IH); 8,47 (d, J=8,0 Hz, IH); Spectre de masse : ES m/z = 627 [M+H]+, m/z = 625 [M-H]" ; Pouvoir rotatoire : αD = + 24,4 (c=0,534, DMSO)
Spectre RMN IH (400 MHz ; (δ en ppm) ; (DMSO-d6)) : 1,33 (d
J=7,2 Hz, 3H); 2,74 (t, J=7,l Hz, 2H); 3,00 (s, 3H); 3,33 (t, J=7,l Hz, 2H); 4,35 - 4,44 (m, 2H); 4,72 (m, IH); 6,97 (s large, IH); 7,32 (d, J=8,5 Hz, 4H); 7,34 (d, J=8,5 Hz, 4H); 7,40 (s large, IH); 7,74 (t, J=l,8 Hz, IH); 7,80 (t, J=l,8 Hz, IH); 8,12 (t, J=l,8 Hz, IH); 8,65 (d, J=7,5 Hz5 IH); Spectre de masse : ES m/z = 655 [M+H]+; m/z = 653 rM-HT: Pouvoir rotatoire : αD = + 27,7 (c=0,5826, DMSO)
Spectre RMN IH (400 MHz ; (δ en ppm) ; (DMSO-d6)) : 0,90 (t
=7,6 Hz, 3H); 1,68 (m, IH); 1,82 (m, IH); 2,74 (t, J=7,3 Hz, 2H) 3,00 (s, 3H); 3,33 (t, J=7,3 Hz, 2H); 4,30 (m, IH); 4,41 (s, IH); 4,74 (m, IH); 7,00 (s large, IH); 7,31 (d, J=8,6 Hz, 4H); 7,34 (d, J=8,6 Hz, 4H); 7,43 (s large, IH); 7,74 (t, J≈l,2 Hz, IH); 7,81 (t, J=l,2 Hz, IH) 8,14 (t, J=I, 2 Hz, IH); 8,55 (d, J=8,2 Hz, IH); Spectre de masse : ES m/z = 667 [M+H]+, m/z = 665 [M-H]"; Pouvoir rotatoire : αD = + 21,3 (c=0,559, DMSO)
Spectre RMN IH (400 MHz ; (δ en ppm) ; (DMSO-d6)) : 0,92 (t
=6,8 Hz, 6H); 2,10 (m, IH); 2,75 (t, J=7,l Hz, 2H); 3,00 (s, 3H); 3,3 (m partiellement masqué, 2H); 4,27 (t, J=8,2 Hz, IH); 4,41 (s, IH); 4,74 (m, IH); 7,05 (s large, IH); 7,30 (d, J=8,6 Hz, 4H); 7,34 (d, J=8,6 Hz, 4H); 7,48 (s large, IH); 7,74 (t, J=l,2 Hz, IH); 7,80 (t, J=l,2 Hz IH); 8,13 (t, J=l,2 Hz, IH); 8,45 (d, J=8,2 Hz, IH); Spectre de masse :
S m/z = 681 [M+H]+, m/z = 679 [M-H]"; Pouvoir rotatoire : αD = 22,3 (c=0,522, DMSO)
Spectre RMN IH (400 MHz ; (δ en ppm) ; (DMSO-d6)) : 1,32 (d,
=7,3 Hz, 3H); 2,59 (d, J=4,9 Hz, 3H); 2,74 (t, J=7,l Hz, 2H); 3,00 (s, H); 3,33 (m partiellement masqué, 2H); 4,37 - 4,46 (m, 2H); 4,73 (m, H); 7,31 (d, J=8,7 Hz, 4H); 7,34 (d, J=8,7 Hz, 4H); 7,75 (t, J=I3O Hz, H); 7,80 (t, J=I9O Hz, IH); 7,85 (q, J=4,9 Hz, IH); 8,14 (t, J=l,0 Hz, H); 8,72 (d, J=7,7 Hz, IH); Spectre de masse : ES m/z = 667 [M+H]+, m/z = 665 [M-HT; Pouvoir rotatoire : αD = + 27,6 (c=0,504, DMSO)
Spectre RMN IH (400 MHz ; (δ en ppm) ; (DMSO-d6)) : 2,74 (t,
=7,2 Hz, 2H); 3,01 (s, 3H); 3,33 (t, J=7,2 Hz, 2H); 3,71 (m, 2H); 4,41 4,47 (m, 2H); 4,74 (m, IH); 4,89 (t, J=6,l Hz, IH); 7,09 (s large,
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000049_0001
Caractérisations
Spectre RMN IH (500 MHz ; (δ en ppm) ; (DMSO-d6)) : 1,42 (d
T=7,3 Hz, 3H); 2,70 - 4,30 (m très étalé, 5H); 3,05 (s large, 3H); 4,45 (m, IH); 4,93 (m étalé, IH); 7,37 (m, 8H); 7,91 (s large, IH); 8,12 (s large, IH); 8,29 (s large, IH); 9,06 (d, J=7,3 Hz, IH); 12,70 (m étalé IH); Spectre de masse : ES m/z = 644 [M+H]+, m/z = 642 [M-H]"
Pouvoir rotatoire : αD ≈ + 14,3 (c=0,349, DMSQ)
Spectre RMN IH (500 MHz ; (δ en ppm) ; (DMSO-d6)) : 1,41 (d
J=7,3 Hz, 3H); 2,70 - 4,30 (m très étalé, 5H); 3,05 (s large, 3H); 4,43 (m, IH); 4,83 (m étalé, IH); 7,37 (m, 8H); 8,05 (s large, IH); 8,12 (s large, IH); 8,36 (s large, IH); 8,97 (d, J=7,2 Hz, IH); 12,72 (m étalé IH); Spectre de masse : ES m/z = 601 [M+H]+, m/z = 599 [M-H]"
Pouvoir rotatoire : αD ≈ + 8 (c=0,226, DMSQ)
Spectre RMN IH (400 MHz ; (δ en ppm) ; (DMSO-d6)) : 1,33 (d
J=7,l Hz, 3H); 2,73 (m, 2H); 3,00 (s, 3H); 3,35 (m, 2H); 4,38 (s, IH) 4,41 (m, IH); 4,72 (m, IH); 6,98 (s large, IH); 7,30 (d, J=8,6 Hz, 4H) 7,39 (s large, IH); 7,42 (m partiellement masqué, IH); 7,45 (d, J=8,6 Hz, 4H); 7,67 (t, J=I, 8 Hz, IH); 7,74 (dt, J=9,2; 1,8 Hz, IH); 8,60 (d, J=7,5 Hz, IH); Spectre de masse : ES m/z = 681 [M+H]+, m/z = 679 M-H]-; Pouvoir rotatoire : αD = + 21,4 (c=0,352, DMSO)
Spectre RMN IH (400 MHz ; (δ en ppm) ; (DMSO-d6)) : 1,33 (d
J=7,l Hz, 3H); 2,81 (t, J=7,6 Hz, 2H); 3,01 (s, 3H); 3,41 (t, J=7,6 Hz, 2H); 4,41 (m, IH); 4,66 (s, IH); 4,77 (m, IH); 6,98 (s large, IH); 7,39 (s large, IH); 7,43 (dt, J=9,5; 2,0 Hz, IH); 7,61 (d, J=8,7 Hz, 4H); 7,64 (d, J=8,7 Hz, 4H); 7,69 (t, J=2,0 Hz, IH); 7,75 (dt, J=9,5; 2,0 Hz, IH) 8,61 (d, J=7,6 Hz, IH); Spectre de masse : ES m/z = 661iM+H]+, m/z = 659 [M-H]-; Pouvoir rotatoire : αD = + 21,8 (c=0,361, DMSO)
Spectre RMN IH (400 MHz ; (δ en ppm) ; (DMSO-d6)) : 1,34 (d r=7,3 Hz, 3H); 2,79 (t, J=7,5 Hz, 2H); 3,01 (s, 3H); 3,39(m, 2H); 4,41 (m, IH); 4,65 (s, IH); 4,76 (m, IH); 6,98 (s large, IH); 7,40 (s large IH); 7,42 (dt, J=9,6; 1,9 Hz, IH); 7,58 (d, J=8,6 Hz, 4H); 7,68 (t, J=I, 9 Hz, IH); 7,74 (m, 5H); 8,60 (d, J=7,6 Hz, IH); Spectre de masse
ES m/z = 575 [M+H]+, m/z = 573 [M-H]-; Pouvoir rotatoire : αD = + 16 (c=0,289, DMSO)
Spectre RMN IH (400 MHz ; (δ en ppm) ; (DMSO-d6)) : 1,33 (d.
=7,3 Hz, 3H); 2,67 (t, J=7,2 Hz, 2H); 2,99 (s, 3H); 3,31 (m Dartiellement masqué, 2H); 3,67 (s, 6H); 4,19 (s, IH); 4,40 (m, IH); *,69 (m, IH); 6,79 (d, J=8,8 Hz, 4H); 6,98 (s large, IH); 7,22 (d, J=8,8 Iz, 4H); 7,39 (s large, IH); 7,42 (dt, J=9,5; 1,8 Hz, IH); 7,67 (t, J=l,8 Iz, IH); 7,73 (d large, J=9,5 Hz, IH); 8,60 (d, J=7,7 Hz, IH); Spectre 3e masse : ES m/z = 585 [M+H]+, m/z = 583 [M-H]"; Pouvoir rotatoire αD = + 18,9 (c=0,398, DMSO)
Ipectre RMN IH (400 MHz ; (δ en ppm) ; (DMSO-d6)) : 1,33 (d,
J=7,3 Hz, 3H); 2,72 (t, J=7,l Hz, 2H); 2,99 (s, 3H); 3,33 (m partiellement masqué, 2H); 4,39 (s, IH); 4,40 (m, IH); 4,71 (m, IH);
;,98 (s large, IH); 7,07 (t, J=8,8 Hz, 4H); 7,33 - 7,45 (m, 6H); 7,67 (s arge, IH); 7,74 (d large, J=9,5 Hz, IH); 8,60 (d, J=7,7 Hz, IH);
Ipectre de masse : ES m/z = 561 [M+H]+, m/z = 559 [M-H]"; Pouvoir otatoire : αn = + 18.1 (0=0,309, DMSO)
Ipectre RMN IH (400 MHz ; (δ en ppm) ; (DMSO-d6)) : 1,41 (d, r=7,3 Hz, 3H); 2,74 (m, 2H); 3,00 (s, 3H); 3,36 (m, 2H); 3,64 (s, 3H); 1,40 (s, IH); 4,48 (m, IH); 4,72 (m, IH); 7,31 (d, J=8,6 Hz, 4H); 7,36 [d, J=8,6 Hz, 4H); 7,46(dm, J=9,5 Hz, IH); 7,68 (s large, IH); 7,71 (d N° "aractérisations arge, J=9,5 Hz, IH); 8,93 (d, J=6,8 Hz, IH); Spectre de masse : Ei m/z = 608 [M+H]+, m/z = 606 DML-H]"; Pouvoir rotatoire : αD = + 6,7 (c=0,347, DMSO)
Spectre RMN IH (400 MHz ; (δ en ppm) ; (DMSO-d6)) : 0,90 (t,
J=7,3 Hz, 3H); 1,70 (m, IH); 1,81 (m, IH); 2,20 (s, 6H); 2,69 (m, 2H); 2,99 (s, 3H); 3,33 (m partiellement masqué, 2H); 4,22 (s, IH); 4,30 (m, IH); 4,70 (m, IH); 7,01 (s large, IH); 7,03 (d, J=8,l Hz, 4H); 7,20 (d,
76 J=8,l Hz, 4H); 7,39 - 7,44 (m, 2H); 7,67 (s large, IH); 7,75 (dm, J=9,5 Hz, IH); 8,50 (d, J=7,8 Hz, IH); Spectre de masse : ES m/z = 567 [MH-H]+; m/z = 565 [M-HT; Pouvoir rotatoire : αD = + 17,7 (c=0,474 DMSO)
Spectre RMN IH (400 MHz ; (δ en ppm) ; (DMSO-d6)) : 1,32 (d,
J=7,3 Hz, 3H); 2,59 (d, J=4,7 Hz, 3H); 2,74 (m, 2H); 3,00 (s, 3H); 3,35 (m, 2H); 4,37 (s, IH); 4,42 (m, IH); 4,72 (m, IH); 7,29 (d, J=8,7 Hz,
77 4H); 7,42 (m partiellement masqué, IH); 7,45 (d, J=8,7 Hz, 4H); 7,68 (t, J=l,9 Hz, IH); 7,76 (ddd, J=9,4; 1,9 Hz, IH); 7,85 (q, J=4,7 Hz5 IH); 8,67 (d, J=7,6 Hz, IH); Spectre de masse : ES m/z = 695 [M+H]+, m/z = 693 [M-H]"; Pouvoir rotatoire : αD = + 20,6 (c=0,399, DMSO)
Spectre RMN IH (400 MHz ; (δ en ppm) ; (DMSO-d6)) : 1,34 (d,
J=7,3 Hz, 3H); 2,74 (m, 2H); 2,99 (s, 3H); 3,34 (m, 2H); 4,19 (m, IH);
4,39 (s, IH); 4,73 (m, IH); 7,30 (d, J=8,7 Hz, 4H); 7,42 (m
78 partiellement masqué, IH); 7,45 (d, J=8,7 Hz, 4H); 7,60 - 7,68 (m,
H); 8,53 (d large, J=6,6 Hz, IH); 12,70 (m très étalé, IH); Spectre de masse : ES m/z = 682 [M+H] , m/z = 680 [M-H]"; Pouvoir rotatoire αD = - 9,1 (g=0,351, DMSO)
Spectre RMN IH (400 MHz ; (δ en ppm) ; (DMSO-d6)) : 1,18 (t,
J=7,l Hz, 3H); 1,41 (d, J=7,3 Hz, 3H); 2,74 (m, 2H); 3,01 (s, 3H); 3,36 (m, 2H); 4,11 (m, 2H); 4,40 (s, IH); 4,45 (m, IH); 4,73 (m, IH); 7,31 (d, J=8,6 Hz, 4H); 7,36 (d, J=8,6 Hz, 4H); 7,46 (dt, J=9,5; 2,0 Hz, IH);
79 7,68 (t, J=2,0 Hz, IH); 7,71 (dt, J=9,7; 2,0 Hz, IH); 8,91 (d, J=7,0 Hz, IH); Spectre de masse : ES m/z = 622 [M+H]+; m/z = 620 [M-H]"; Analyse élémentaire: Calculée: C: 55,95%- H: 4,86%- N: 6,75%- S:
,15% Mesurée: C: 55,61%- H: 5,01%- N: 6,70%- S: 4,85% 'ouvoir rotatoire : αD = + 5 (c=0,518, DMSO)
Spectre RMN IH (400 MHz ; (δ en ppm) ; (DMSO-d6)) : 0,90 (t,
=7,3 Hz, 3H); 1,69 (m, IH); 1,80 (m, IH); 2,77 (t, J=7,3 Hz, 2H); 3,00 (s, 3H); 3,37 (t, J=7,3 Hz, 2H); 4,30 (m, IH); 4,51 (s, IH); 4,74 (m, IH); 7,00 (s large, IH); 7,26 (d, J=8,8 Hz, 4H); 7,43 (m, 2H); 7,49
80 (d, J=8,8 Hz, 4H); 7,69 (t, J=l,7 Hz, IH); 7,76 (dt, J=9,4; 1,7 Hz, IH); 8,50 (d, J=8,l Hz, IH); Spectre de masse : ES m/z = 707 [M+H]+; m/z = 705 [M-H]" ; Pouvoir rotatoire : αD = + 18,2 (c=0,5976, DMSO) ; Analyse élémentaire: Calculée: C: 50,99%- H: 4,14%- N: 7,93%- S: 4,54% Mesurée: C: 50,75%- H: 4,48%- N: 7,92%- S: 4,39%
Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer l'activité vis-à-vis des récepteurs humains aux cannabinoïdes de type CBl. L'efficacité des composés de formule (I) a été déterminée dans un test fonctionnel mesurant l'activité des récepteurs aux cannabinoïdes CBl (test de l'AMP cyclique intracellulaire). Le test de détection de l'AMP cyclique intracellulaire dans les cellules U373MG exprimant naturellement le récepteur CBl humain, a été effectué comme décrit dans la référence: Bouaboula et al., 1995, J. Biol. Chem. 270:13973-13980. Le kit HTRF cAMP Dynamic Kit de CisBio a été utilisé pour la quantification de I1AMP cyclique intracellulaire. Dans ce test, les CI50 sont comprises entre 0,001 μM et 2 μM.
Par exemple, les composés n° 1, 3, 4, 6, 12, 36, 56, 68, 70 et 79 ont montré des CI50 respectivement de 0,043 ; 0,009 ; 0,284 ; 0,020 ; 0,009 ; 0,952 ; 0,041 ; 0,024 ; 0,031 et 0,070 μM.
D'autres essais consistant à mesurer l'activité in vivo des composés de l'invention ont été effectués. Leur activité antagoniste a été montrée au moyen du modèle d'hypothermie induite par un agoniste des récepteurs aux cannabinoïdes CB (CP55,940 racémique (1RS, 3RS, 4RS)- 3- [hydroxy-2-(l,l-diméthylheptyl)phényl]-4-(3-hydroxypropyl)cyclohexane-l-ol) à une dose de l,25mg/kg) chez la souris, selon la méthode décrite par Pertwee R.G. dans Marijuana 84, Harvey DJ. eds, Oxford IRL Press, 263-277 (1985). Au temps 0 min, la température rectale des souris mâles CDl est mesurée avant l'injection du produit à tester. A 30 minutes, une nouvelle mesure de la température rectale des souris est effectuée et l'agoniste CP55,940 racémique (1RS, 3RS, 4RS-3 -[hydroxy-2-( 1 , 1 -diméthylheptyl)phényl] -4-(3 -hydroxyρropyl)cyclohexane- 1 -ol) (1,25 mg/kg i.p. en crémophor 10%) est administré. A 90 minutes, la température rectale est de nouveau mesurée. Les résultats sont exprimés en % par rapport au lot témoin injecté avec le CP 55 940. (température minimale) et au lot véhicule sans traitement avec le CP55940 (température maximale). Par exemple, les composés n° 1, 38, 55 et 57 ont montré des pourcentages d'inhibition de la baisse de température induite par l'agoniste respectivement de 5%, 17%, 28% et 21% à 3mg/kg po.
Leur activité antagoniste a également été montrée au moyen du modèle de l'inhibition du transit gastrointestinal induit par le CP55,940 racémique (1RS, 3RS, 4RS-3-[hydroxy-2-(l,l- diméthylheptyl)phényl]-4-(3-hydroxypropyl)cyclohexane-l-ol) chez la souris, selon la méthode décrite par Rinaldi-Carmona et al., J.Pharmacol.Exp.Ther. 2004, 310, 905-914. En bref, des souris mâles CDl reçoivent le produit à tester per os 30 minutes ou 2 heures avant l'administration de l'agoniste CP55,940 racémique (1RS, 3RS, 4RS-3-[hydroxy-2-(l,l-diméthylheptyl)phényl]-4-(3- hydroxypropyl)cyclohexane-l-ol) (0,15 mg/kg ip en crémophore 10%). Après encore 30 minutes, les animaux reçoivent un bolus de charbon po. Trente minutes plus tard, les animaux sont euthanasiés (CO2/O2) et l'intestin est disséqué. La progression du bolus de charbon dans l'intestin est exprimée en pourcentage de la longueur totale de l'intestin.
Par exemple, les composés n° 1, 3, 16, 55, 57 et 68 ont montré des pourcentages d'inhibition à lmg/kg respectivement de 39,2%, 49%, 18%, 74%, 78% et 7% à 3 heures après l'administration du produit.
En conséquence, les composés de l'invention de formule (I) sont des antagonistes des récepteurs aux cannabinoïdes de type CBl in vitro et in vivo. Certains composés sont actifs in vivo à la fois sur le test d'hypothermie et de transit, et certains composés montrent des activités dissociées entre le test d'hypothermie et de transit.
Ainsi les composés selon l'invention peuvent être utilisés dans le traitement ou la prévention de maladies impliquant les récepteurs aux cannabinoïdes CB 1.
Par exemple et de manière non limitative, les composés de formule (T) sont utiles comme médicaments psychotropes, notamment pour le traitement des désordres psychiatriques incluant l'anxiété, la dépression, les troubles de l'humeur, l'insomnie, les troubles délirants, les troubles obsessionnels, les psychoses en général, la schizophrénie, les troubles déficit de l'attention et de l'hyperactivité (TDAH) chez les enfants hyperkinétiques (MBD) ainsi que pour le traitement des troubles liés à l'utilisation de substances psychotropes, notamment dans le cas d'un abus d'une substance et/ou de dépendance à une substance, y compris la dépendance alcoolique et la dépendance nicotinique et les troubles de sevrage. Les composés de formule (T) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments pour le traitement de la migraine, du stress, des maladies d'origine psychosomatique, des crises d'attaques de panique, de l'épilepsie, des troubles du mouvement, en particulier des dyskinésies ou de la maladie de Parkinson, des tremblements et de la dystonie.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments pour le cancer de la peau et la protection de la peau. Les composés de formule (T) selon l'invention peuvent également être utilisés comme médicaments dans le traitement des troubles mnésiques, des troubles cognitifs, en particulier dans le traitement des troubles cognitifs liés aux démences séniles, à la maladie d'Alzheimer, à la schizophrénie et aux maladies neurodégénératives, ainsi que dans le traitement des troubles de l'attention ou de la vigilance. De plus, les composés de formule (T) peuvent être utiles comme neuroprotecteurs, dans le traitement de l'ischémie, des traumatismes crâniens et le traitement des maladies neurodégénératives : incluant la chorée de Huntington, le syndrome de Tourrette.
Les composés de formule (T) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments dans le traitement de la douleur : les douleurs neuropathiques, les douleurs aiguës périphériques, les douleurs chroniques et les douleurs d'origine inflammatoire.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments dans le traitement des troubles de l'appétit, de l'appétence (pour les sucres, carbohydrates, drogues, alcools ou toute substance appétissante) et/ou des conduites alimentaires, notamment pour le traitement de la boulimie ainsi que pour le traitement du diabète de type II ou diabète non insulinodépendant et pour le traitement des dyslipidémies, du syndrome métabolique. Ainsi les composés de formule (I) selon l'invention sont utiles dans le traitement de l'obésité et des risques associés à l'obésité, notamment les risques cardio-vasculaires. De plus, les composés de formule (T) selon l'invention peuvent être utilisés en tant que médicaments dans le traitement des troubles gastro-intestinaux, des troubles diarrhéiques, des ulcères, des vomissements, des troubles vésicaux et urinaires, des troubles d'origine endocrinienne, des troubles cardio-vasculaires, de l'hypotension, du choc hémorragique, du choc septique, de la cirrhose, de la fïbrose hépatique, de la stéatohépatite et de la stéatose hépatique, quelle que soit l'étiologie de ces affections : en particulier virus, alcool, médicament, produit chimique, maladie auto-immune, obésité, diabète, maladie métabolique congénitale, (hémochromatose, déficit en alpha-1 antitrypsine, maladie de Wilson, etc.), de la cirrhose chronique du foie, des fibroses, de la stéatohépatite non alcoolique (NASH), de l'asthme, des maladies pulmonaires chronique obstructive, du syndrome de Raynaud, du glaucome, des troubles de la fertilité, des phénomènes inflammatoires, des maladies inflammatoires, des maladies du système immunitaire, en particulier auto-immunes et neuroinflammatoires telles que l'arthrite rhumatoïde, l'arthrite réactionnelle, les maladies entraînant une démyélinisation, la sclérose en plaque, des maladies infectieuses et virales telles que les encéphalites, des accidents vasculaires cérébraux ainsi qu'en tant que médicaments pour la chimiothérapie anticancéreuse, pour le traitement du syndrome de Guillain-Barré, pour le traitement de l'ostéoporose et l'apnée du sommeil.
Selon un de ses aspects, la présente invention est relative à l'utilisation d'un composé de formule (T), de ses sels pharmaceutiquement acceptables et de leurs solvats ou hydrates pour le traitement des troubles et maladies indiqués ci-dessus.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'homme du métier.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (T) ci-dessus, ou son sel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques pour le traitement des troubles ou des maladies cités ci-dessus.
Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions.
A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants :
Composé selon l'invention 50,0 mg
Mannitol 223,75 mg
Croscarmellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg
Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg
Stéarate de magnésium 3,0 mg
II peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.
La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé de formule (I)
Figure imgf000056_0001
dans laquelle : R représente un groupe (Ci-C6)alkyle, halo(Ci-C6)alkyle; R' représente un groupe NR4R5, OR8 ;
A et B, s'ils sont présents, représentent indépendamment l'un de l'autre, un ou deux atomes de carbone, ces atomes de carbones étant substitués par un ou plusieurs hydrogènes, groupes (Cr C6)alkyle ; le ou les groupes (Ci-C6)alkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes hydroxy, (C,-C6)alcoxy, halo(Ci-C6)alkyle, (CrC6)alkylS(O)p, NR4R5, CONR4R5 ; A+B représentent au maximum deux carbones ; Rl représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C6)alkyle ;
R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe (Q- C6)alkyle ; le groupe (Ci-C6)alkyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxy, (CrC6)alcoxy, halo(CrC6)alkyle, (CrC6)alkylS(O)p, NR4R5, CONR4R5 ;
R4 et R5 représentent indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe (C1- C6)alkyle, ou forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle du type azétidine, pyrrolidine, pipéridine, azepane, pipérazine, homopipérazine, morpholine, thiomorpholine, thiomorpholine S-oxyde, thiomorpholine S-dioxyde, cet hétérocycle étant éventuellement substitué par un groupe (C1-Cβ)alkyle ;
R6 et R7 représentent chacun un groupe phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes choisis parmi un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe (Ci-C6)alkyle, halo(CrC6)alkyle, (Ci-C6)alcoxy,
Figure imgf000056_0002
ou cyano; Y représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe (Ci-C6)alkyle, halo(Ci-C6)alkyle, (CrC6)alcoxy, halo(CrC6)alcoxy, (CrC6)alkylS(O)p ou cyano ;
R8 représente un atome d'hydrogène, un groupe (Ci-C6)alkyle, un groupe halo(Ci-C6)alkyle, un groupe allyle, un groupe phényle(CrC6)alkyle, le groupe phényle étant éventuellement substitué par 1 ou 2 groupes O-méthyle ; p représente un nombre entier choisi parmi 0, 1 ou 2 ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide ou à une base.
2. Composé de formule (T) selon la revendication 1 caractérisé en ce que : R' est un NR4R5, OR8 ;
R représente un méthyle ;
A et B, s'ils sont présents, représentent indépendamment l'un de l'autre, un -CH2- ; Rl représente un atome d'hydrogène ;
R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe (Q-
C6)alkyle ; le groupe (Ci-C6)alkyle étant éventuellement substitué par un groupe hydroxy ;
R4 et R5 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un méthyle ou forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, une morpholine ; R6 et R7 représentent chacun un groupe phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes choisis parmi un halogène, un groupe (Ci-C6)alkyle, halo(Q-C6)alkyle, (Q-
C6)alcoxy, halo(Ci-C6)alcoxy ou cyano en position para ;
R8 représente un atome d'hydrogène, un groupe (Q-C6)alkyle ;
Y représente un hydrogène, un halogène, un groupe (Q-Cs)alcoxy ; un groupe (Q-C6)alkyle ; un cyano ; un groupe halo(Q-C6)allcyle ; sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères ou de mélanges de ces formes ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide ou à une base.
3. Composé de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que : R' est un NR4R5, OR8 ; R représente un méthyle ;
A et B, s'ils sont présents, représentent indépendamment l'un de l'autre, un -CH2- ;
Rl représente un atome d'hydrogène ;
R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe (Q-
Cβ)alkyle ; le groupe (Q-C6)alkyle étant éventuellement substitué par un groupe hydroxy ; R4 et R5 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un méthyle ou forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, une morpholine ;
R6 et R7 représentent chacun un groupe phényle substitué par un atome de chlore, fluor, brome, un groupe Me, OMe, CN, CF3, OCF3 en position para ;
R8 représente un atome d'hydrogène, un groupe (Q-Cδ)alkyle ; Y représente un hydrogène, un halogène, un groupe (Q-C6)alcoxy ; un groupe (Ci-Cfi)alkyle ; un cyano ; un groupe halo(Q-C6)alkyle ; sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères ou de mélanges de ces formes ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide ou à une base.
4. Composé de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que : R' est unNR4R5, OR8 ;
R représente un méthyle ; A et B, s'ils sont présents, représentent indépendamment l'un de l'autre, un -CH2- ; Rl représente un atome d'hydrogène ;
R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe (C1- C6)alkyle ; le groupe (Ci-C6)alkyle étant éventuellement substitué par un groupe hydroxy ; R4 et R5 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un méthyle ou forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, une morpholine ;
R6 et R7 représentent chacun un groupe phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes choisis parmi un halogène, un groupe (Ci-C6)alkyle, halo(CrC6)alkyle, (C1- C6)alcoxy, halo(CrC6)alcoxy ou cyano en position para ; R8 représente un atome d'hydrogène, un groupe (Ci-Cg)alkyle ;
Y représente un atome d'hydrogène, de chlore, fluor, brome, un groupe Me, OMe, CN, CF3, sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères ou de mélanges de ces formes ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide ou à une base.
5. Composé de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que : R' est un NR4R5, OR8 ;
R représente un méthyle ;
A et B, s'ils sont présents, représentent indépendamment l'un de l'autre, un -CH2- ;
Rl représente un atome d'hydrogène ;
R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe (C1- C6)alkyle ; le groupe (Ci-C6)alkyle étant éventuellement substitué par un groupe hydroxy ;
R4 et R5 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un méthyle ou forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, une morpholine ;
R6 et R7 représentent chacun un groupe phényle substitué par un atome de chlore, fluor, brome, un groupe Me, OMe, CN, CF3, OCF3 en position para ; R8 représente un atome d'hydrogène, un groupe (Ci-C6)alkyle ;
Y représente un atome d'hydrogène, de chlore, fluor, brome, un groupe Me, OMe, CN, CF3, sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères ou de mélanges de ces formes ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide ou à une base.
6. Composé de formule (I) selon la revendication 1 choisi parmi :
3 -( { 1 -[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl} -méthanesulfonyl-amino)-N-((S)-l - carbamoyl-éthyl)-benzamide
3 -( { 1 -[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl] -azétidin-3 -yl} -méthanesulfonyl-amino)-N- carbamoylméthyl-5-fluoro-benzamide 3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-ammo)-N-((S)-l- carbamoyl-éthyl)-5-fluoro-benzamide,
3 -( { 1 -[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl] -azétidin-3 -yl} -méthanesulfonyl-amino)-N-((R)- 1 - carbamoyl-éthyl)-5-fluoro-benzamide
3 -( { 1 -[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3 -yl} -méthanesulfonyl-amino)-N-((R)- 1 - carbamoyl-éthyl)-benzamide
3 -( { 1 -[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl] -azétidin-3 -yl } -méthanesulfonyl-amino)-N-((S)- 1 - carbamoyl-2-hydroxy-éthyl)-benzamide
3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-N-(2-carbamoyl- éthyl)-benzamide
3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-ammo)-N-(2-morpholin-4- yl-2-oxo-éthyl)-benzamide
3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-niéthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-N-((S)-l- méthylcarbamoyl-éthyl)-benzamide
3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidm-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-N-((S)-l- carbamoyl-propyl)-benzamide
3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-N-((S)-l- carbamoyl-3-méthyl-butyl)-benzamide
3-( { 1 -[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl} -méthanesulfonyl-amino)-N-((S)- 1 - carbamoyl-2-méthyl-propyl)-5-fluoro-benzamide
3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-N-((S)-l- carbamoyl-2-hydroxy-éthyl)-5-fluoro-benzamide
3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-niétliyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-N-((S)-l- carbamoyl-propyl)-5-fluoro-benzamide
3-({l-P3is-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-N- (méthylcarbamoyl-méthyl)-benzamide
3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-N-(carbamoyl- méthyl)-benzamide
Ester tert-butylique de l'acide (S)-2-[3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}- méthanesulfonyl-amino)-benzoylamino]-propionique
Acide (S)-2-[3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)- benzoylamino]-propionique
Ester tert-butylique de l'acide 3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}- méthanesulfonyl-amino)-benzoylamino-acétique
Ester tert-butylique de l'acide 4-[3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}- méthanesulfonyl-amino)-5-fluoro-benzoylamino]-butyrique
Ester tert-butylique de l'acide (S)-2-[3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}- méthanesulfonyl-amino)-5 -fluoro-benzoylamino] -propionique
3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-N-((S)-l- carbamoyl-éthyl)-5-méthoxy-benzamide
3 -( { 1 -[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3 -yl } -méthanesulfonyl-amino)-N-((S)- 1 - diméthylcarbamoyl-éthyl)-benzamide
Ester tert-butylique de l'acide 4-[3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}- méthanesulfonyl-amino)-benzoylamino]-butyrique
Acide (S)-2-[3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidm-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-5- fluoro-benzoylamino]-propionique et son sel de sodium
3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidm-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-5-fluoro-N-((S)-l- méthylcarbamoyl-éthyl)-benzamide
3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-N-((lS,2R)-l- carbamoyl-2-hydroxy-propyl)-benzamide
3 -( { 1 -[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl] -azétidin-3 -yl} -méthanesulfonyl-amino)-N-(3 -carbamoyl- propyl)-5 -fluoro-benzamide
Acide [3 -( { 1 -[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl} -méthanesulfonyl-amino)- benzoylamino] -acétique 3-( { 1 -[Bis-(4-chloro-phenyl)-methyl]-azetidin-3-yl} -methanesulfonyl-amino)-N-((S)- 1 - carbamoyl-ethyl)-2-fluoro-benzamide
3-({l-[Bis-(4-chloro-phenyl)-methyl]-azetidin-3-yl}-methanesulfonyl-amino)-N-((S)-l- methylcarbamoyl-ethyl)-2-fluoro-benzamide
3-({l-[Bis-(4-chloro-phenyl)-methyl]-azetidin-3-yl}-methanesulfonyl-amino)-N-((S)-l- carbamoyl-ethyl)-6-fluoro-benzamide
3-({l-[Bis-(4-chloro-pb.enyl)-methyl]-azetidm-3-yl}-methanesulfonyl-amino)-N-((S)-l- carbamoyl-propyl)-6-fluoro-benzamide
3 -( { 1 -[Bis-(4-chloro-phenyl)-methyl] -azetidin-3 -yl} -methanesulfonyl-amino)-N-((S)- 1 - carbarαoyl-2-methyl-propyl)-6-fluoro-benzamide
3-({l-[Bis-(4-chloro-phenyl)-methyl]-azetidin-3-yl}-methanesulfonyl-amino)-N-((S)-l- methylcarbamoyl-ethyl)-6-fluoro-benzamide
3-({l-[Bis-(4-chloro-phenyl)-methyl]-azetidin-3-yl}-methanesulfonyl-amino)-N-((S)-l- carbamoyl-propyl)-4-fluoro-benzamide
3-({l-[Bis-(4-chloro-phenyl)-methyl]-azetidin-3-yl}-methanesulfonyl-amino)-N- carbamoylmethyl-5-méthyl-benzamide
3-({l-[Bis-(4-chloro-phenyl)-methyl]-azetidin-3-yl}-methanesulfonyl-amino)-N-((S)-l- carbamoyl-ethyl)-5-méthyl-benzamide
3-({l-[Bis-(4-chloro-phenyl)-methyl]-azetidin-3-yl}-methanesulfonyl-ammo)-N-((S)-l- carbamoyl-propyl)-5-méthyl-benzamide
3-({l-[Bis-(4-chloro-phenyl)-methyl]-azetidin-3-yl}-metlianesulfonyl-ammo)-N-((S)-l- carbamoyl-2-methyl-propyl)-5-méthyl-benzamide
3-({l-[Bis-(4-chloro-phenyl)-methyl]-azetidin-3-yl}-methanesulfonyl-amino)-N-((S)-l- methylcarbamoyl-ethyl)-5-méthyl-benzamide
3-({l-[Bis-(4-chloro-phenyl)-methyl]-azetidin-3-yl}-methanesulfonyl-ammo)-N-((S)-l- carbamoyl-2-hydroxy-ethyl)-5-méthyl-benzamide
3 -( { 1 -[Bis-(4-chloro-phenyl)-methyl] -azetidin-3-yl} -methanesulfonyl-amino)-N-((S)- 1 - carbamoyl-ethyl)-5-chloro-benzamide
3-( { 1 -[Bis-(4-chloro-phenyl)-methyl]-azetidin-3 -yl} -methanesulfonyl-amino)-N-((S)-l - carbamoyl-propyl)-5-chloro-benzamide
3 -( { 1 -[Bis-(4-chloro-phenyl)-methyl] -azetidin-3 -yl} -methanesulfonyl-amino)-N-((S)- 1 - carbamoyl-2-methyl-propyl)-5-chloro-benzamide
3 -( { 1 -[Bis-(4-chloro~phenyl)-methyl] -azetidin-3 -yl} -methanesulfonyl-amino)-N-((S)- 1 - methylcarbamoyl-ethyl)-5-chloro-benzamide
3-({l-[Bis-(4-chloro-phenyl)-methyl]-azetidin-3-yl}-methanesulfonyl-amino)-N-((S)-l- carbamoyl-2-hydroxy-ethyl)-5-chloro-benzamide
3-({l-[Bis-(4-cMoro-phenyl)-methyl]-azetidin-3-yl}-methanesulfonyl-amino)-N-((S)-l- carbamoyl-ethyl)-5-bromo-benzamide
3-({l-[Bis-(4-chloro-phenyl)-methyl]-azetidin-3-yl}-methanesulfonyl-amino)-N-((S)-l- carbamoyl-propyl)-5-bromo-benzamide
3-({l-[Bis-(4-chloro-phenyl)-methyl]-azetidin-3-yl}-methanesulfonyl-amino)-N-((S)-l- carbamoyl-2-methyl-propyl)-5-bromo-benzamide
3-({l-[Bis-(4-chloro-phenyl)-methyl]-azetidm-3-yl}-methanesulfonyl-amino)-N-((S)-l- methylcarbamoyl-ethyl)-5-bromo-benzamide
3 -( { 1 -[Bis-(4-chloro-phenyl)-methyl] -azetidin-3 -yl} -methanesulfonyl-amino)-N-((S)- 1 - carbamoyl-2-hydroxy-ethyl)-5-bromo-benzamide
3-({l-[Bis-(4-chloro-phenyl)-methyl]-azetidin-3-yl}-methanesulfonyl-amino)-N- carbamoylmethyl-5-trifluorométhyl-benzamide
3 -( { 1 -[Bis-(4-chloro-phenyl)-methyl] -azetidin-3 -yl} -methanesulfonyl-amino)-N-((S)- 1 - carbamoyl-ethyl)-5-trifluorométhyl-benzamide
3 -( { 1 -[Bis-(4-chloro-phenyl)-methyl] -azetidin-3 -yl} -methanesulfonyl-amino)-N-((S)- 1 - carbamoyl-propyl)-5-trifluorométhyl-benzamide
3-({l-[Bis-(4-chloro-phenyl)-methyl]-azetidin-3-yl}-methanesulfonyl-amino)-N-((S)-l- carbamoyl-2-methyl-propyl)-5-trifluorométhyl-benzamide 3 -( { 1 -[Bis-(4-chloro-phenyl)-methyl] -azetidin-3 -yl} -methanesulfonyl-amino)-N-((S)- 1 - methylcarbamoyl-ethyl)-5-trifluorométhyl-benzamide
3-( { 1 -[Bis-(4-chloro-phenyl)-methyl]-azetidin-3 -yl} -methanesulfonyl-amino)-N-((S)-l - carbamoyl-2-hydroxy-ethyl)-5-trifluorométhyl-benzaniide
3 -( { 1 -[Bis-(4-chloro-phenyl)-methyl] -azetidin-3 -yl} -methanesulfonyl-amino)-N-((S)- 1 - carbamoyl-ethyl)-5-cyano-benzamide
3 -( { 1 -[Bis-(4-chloro-phenyl)-methyl] -azetidin-3 -yl} -methanesulfonyl-amino)-N-((S)- 1 - carbamoyl-propyl)-5-cyano-benzamide
3 -( { 1 -[Bis-(4-chloro-phenyl)-methyl] -azetidin-3 -yl} -methanesulfonyl-amino)-N-((S)- 1 - carbamoyl-2-methyl-propyl)-5-cyano-benzamide
3-({l-[Bis-(4-chloro-phenyl)-methyl]-azetidm-3-yl}-methanesulfonyl-amino)-N-((S)-l- methylcarbamoyl-ethyl)-5-cyano-benzamide
3 -( { 1 -[Bis-(4-chloro-phenyl)-methyl] -azetidin-3 -yl} -methanesulfonyl-amino)-N-((S)- 1 - carbamoyl-2-hydroxy-ethyl)-5-cyano-benzamide
Acide (S)-2-[3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-6- fluoro-benzoylaminoj-propionique et son sel de l'acide trifluoroacétique.
Acide (S)-2-[3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-5- méthyl-benzoylamino]-propionique et son sel de l'acide trifluoroacétique.
Acide (S)-2-[3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-5- chloro-benzoylamino]-propionique et son sel de l'acide trifluoroacétique.
Acide (S)-2-[3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-5- bromo-benzoylamino]-propionique et son sel de l'acide trifluoroacétique
Acide (S)-2-[3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-3- trifluorométhyl-benzoylamino]-propionique et son sel de l'acide trifluoroacétique
Acide (S)-2-[3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidm-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-5- cyano-benzoylaminoj-propionique et son sel de l'acide trifluoroacétique
3 -( { 1 -[Bis-(4-bromo-phenyl)-methyl] -azetidin-3 -yl} -methanesulfonyl-amino)-N-((S)- 1 - carbamoyl-ethyl)-5-fluoro-benzamide
3 -( { 1 -[Bis-(4-trifluoromethyl-phenyl)-methyl]-azetidin-3-yl} -methanesulfonyl-amino)-N-((S)-l - carbamoyl-ethyl)-5-fluoro-benzamide
3-( { 1 -[Bis-(4-cyano-phenyl)-methyl]-azetidin-3-yl} -methanesulfonyl-amino)-N-((S)- 1 - carbamoyl-ethyl)-5-fluoro-benzamide
3-( { 1 -[Bis-(4-methoxy-phenyl)-methyl]-azetidin-3-yl} -methanesulfonyl-amino)-N-((S)- 1 - carbamoyl-ethyl)-5-fluoro-benzamide
3 -( { 1 -[Bis-(4-fluoro-phenyl)-methyl]-azetidin-3-yl} -methanesulfonyl-amino)-N-((S)- 1 - carbamoyl-ethyl)-5-fluoro-benzamide
Ester methylique de l'acide (S)-2-[3-({l-[Bis-(4-chloro-phenyl)-methyl]-azetidin-3-yl}- methanesulfonyl-amino)-5 -fluoro-benzoylamino] -propionique
3 -( { 1 -[Bis-(4-methyl-phenyl)-methyl] -azetidin-3 -yl} -methanesulfonyl-amino)-N-((S)- 1 - carbamoyl-propyl)-5-fluoro-benzamide
3 -( { 1 -[Bis-(4-bromo-phenyl)-methyl] -azetidin-3-yl} -methanesulfonyl-amino)-N-((S)- 1 - methylcarbamoyl-ethyl)-5-fluoro-benzamide
Acide (S)-2-[3-({l-[Bis-(4-bromo-phenyl)-methyl]-azetidin-3-yl}-methanesulfonyl-amino)-5- fluoro-benzoylamino]-propionique
Ester éthylique de l'acide (S)-2-[3-({l-[Bis-(4-chloro-phenyl)-methyl]-azetidm-3-yl}- methanesulfonyl-amino)-5-fluoro-benzoylamino]-propiomque
3-({l-[Bis-(4-trifluoromethoxy-phenyl)-methyl]-azetidin-3-yl}-methanesulfonyl-ammo)-N-((S)- l-carbamoyl-propyl)-5-fluoro-benzamide leurs isomères optiques et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
7. Médicament caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) tel que défini dans les revendications 1 à 6.
8. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) tel que défini dans les revendications 1 à 6.
9. Utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini dans les revendications 1 à 6 pour la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention des désordres psychiatriques, de la dépendance et du sevrage à une substance, du sevrage tabagique, des troubles cognitifs et de l'attention et des maladies neurodégénératives aiguës et chroniques.
10. Utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini dans les revendications 1 à 6 pour la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention des troubles du métabolisme, des troubles de l'appétence, des troubles de l'appétit, de l'obésité, du diabète, du syndrome métabolique, de la dyslipidémie, de l'apnée du sommeil.
11. Utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini dans les revendications 1 à 6 pour la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention de la douleur, de la douleur neuropathique, des douleurs neuropathiques induites par les anticancéreux.
12. Utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini dans les revendications 1 à 6 pour la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention des troubles gastrointestinaux, des vomissements, de l'ulcère, des troubles diarrhéiques, des troubles vésicaux et urinaires, des troubles d'origine endocrinienne, des troubles cardio-vasculaires, de l'hypotension, du choc hémorragique, du choc septique, des maladies du foie, de la cirrhose chronique du foie, des fibroses, de la stéatohépatite non alcoolique (NASH), de la stéatohépatite et de la stéatose hépatique, quelle que soit l'étiologie de ces affections (alcool, médicament, produit chimique, maladie auto-immune, obésité, diabète, maladie métabolique congénitale).
13. Utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini dans les revendications 1 à 6 pour la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention des maladies du système immunitaire, de l'arthrite rhumatoïde, de la démyélinisation, de la sclérose en plaques, des maladies inflammatoires.
14. Utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini dans les revendications 1 à 6 pour la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention de la maladie d'Alzheimer, de Parkinson, de la schizophrénie, des troubles cognitifs associés à la schizophrénie, au diabète, à l'obésité, au syndrome métabolique.
15. Utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini dans les revendications 1 à 6 pour la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention de l'asthme, des maladies pulmonaires chronique obstructive, du syndrome de Raynaud, du glaucome, des troubles de la fertilité.
16. Utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini dans les revendications 1 à 6 pour la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention des maladies infectieuses et virales telles que les encéphalites, des accidents vasculaires cérébraux, du syndrome de Guillain-Barré, de l'ostéoporose et l'apnée du sommeil et pour la chimiothérapie anticancéreuse.
17. Procédé de préparation de composés de formule (I) pour lesquels R' estNR4R5
Figure imgf000066_0001
un dérivé acide 5 et un dérivé aminé 6 sont mis en réaction dans un solvant inerte ; en présence d'un agent de couplage et éventuellement d'un additif évitant la racémisation, on isole le produit et le transforme éventuellement en sel d'addition à un acide.
18. Procédé de préparation de composés de formule (T) pour lesquels R' est OR8
Figure imgf000066_0002
un dérivé acide 5 et un dérivé aminé 7 sont mis en réaction dans un solvant inerte ; en présence d'un agent de couplage et éventuellement d'un additif évitant la racémisation, on isole le produit et le transforme éventuellement en sel d'addition à un acide.
19. Procédé de préparation de composés de formule (T) pour lesquels R' est OR8 et R8 est H, par hydrolyse de la fonction OR8 où R8 est un groupe
Figure imgf000066_0003
un groupe halo(Cr C6)alkyle, un groupe allyle, un groupe phényle(Ci-C6)alkyle, le groupe phényle étant éventuellement substitué par 1 ou 2 groupes O-méthyle ; on isole le produit ainsi hydrolyse et on le transforme éventuellement en sel d'addition à une base.
20. Procédé de préparation de composés de formule (T) pour lesquels R' est NR4R5, à partir d'un composé de formule (T) pour lesquels R' est OR8 et R8 est H et un dérivé aminé HNR4R5 sont mis en réaction dans un solvant inerte ; en présence d'un agent de couplage et éventuellement d'un additif évitant la racémisation, on isole le produit et le transforme éventuellement en sel d'addition à un acide.
21. Procédé de préparation de composés de formule 5 pour lesquels Y, R, R6, R7 sont tels que définis dans la revendication 1 par hydrolyse de la fonction ester des composés de formule 4 pour lesquels Y, R, R6, R7 sont tels que définis dans la revendication 1 et R" est un groupe (Ci- Cg)alkyle, un groupe halo(Ci-C6)alkyle, un groupe allyle, un groupe phényle(Ci-C6)all<yle, le groupe phényle étant éventuellement substitué par 1 ou 2 groupes O-méthyle
Figure imgf000067_0001
22. Intermédiaires de synthèse de composés de formule (I)
Ester méthylique de l'acide 3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}- méthanesulfonyl-amino)-5-fluoro-benzoïque
Ester méthylique de l'acide 3-({l-[bis-(4-fluoro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}- méthanesulfonyl-amino)-5-fluoro-benzoïque
Acide 3-({l-[bis-(4-fluoro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-5-fluoro- benzoïque
Ester éthylique de l'acide 3-({l-[bis-(4-bromo-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl- amino)-5 -fluoro-benzoïque
Acide 3 -( { 1 -[bis-(4-bromo-phényl)-méthyl]-azétidin-3 -yl} -méthanesulfonyl-amino)-5-fluoro- benzoïque
Ester éthylique de l'acide 3-({l-[bis-(4-trifluorométhyl-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}- méthanesulfonyl-amino)-5-fluoro-benzoïque
Acide 3 -( { 1 -[bis-(4-trifluorométhyl-phényl)-méthyl] -azétidin-3 -yl} -méthanesulfonyl-amino)-5 - fluoro-benzoïque
Ester éthylique de l'acide 3-({l-[bis-(4-méthoxy-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}- méthanesulfonyl-amino)-5-fluoro-benzoïque
Acide 3-({l-[bis-(4-méthoxy-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-5-fluoro- benzoïque
Ester méthylique de l'acide 3-({l-[bis-(4-méthyl-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}- méthanesulfonyl-amino)-5-fluoro-benzoïque
Acide 3-({l-[bis-(4-méthyl-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-5-fluoro- benzoïque
Ester éthylique de l'acide 3-({l-[bis-(4-cyano-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl- amino)-5 -fluoro-benzoïque
Acide 3-({l-[bis-(4-cyano-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-5-fluoro- benzoïque
Ester méthylique de l'acide 3-({l-[bis-(4-trifluorométhoxy-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}- méthanesulfonyl-amino)-5-fluoro-benzoïque
Acide 3-({l-[bis-(4-trifluorométhoxy-phényl)-métliyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-ammo)-
5 -fluoro-benzoïque
Ester méthylique de l'acide 3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}- méthanesulfonyl-amino)-2-fluoro-benzoïque
Acide 3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidm-3-yl}-méthanesulfonyl-aniino)-2-fluoro- benzoïque
Ester éthylique de l'acide 3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl- amino)-4-fluoro-benzoïque
Acide 3-({l-[bis-(4-cb.loro-priényl)-métliyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-4-fluoro- benzoïque
Ester méthylique de l'acide 3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}- méthanesulfonyl-amino)-6-fluoro-benzoïque
Acide 3 -( { 1 - [bis-(4-chloro-phényl)-méthyl] -azétidin-3 -yl} -méthanesulfonyl-amino)-6-fluoro- benzoïque
Ester méthylique de l'acide 3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}- méthanesulfonyl-amino)-5-méthoxy-benzoïque
Acide 3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-5-méthoxy- benzoïque
Ester Allylique de l'acide 3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}- méthanesulfonyl-amino)-5-méthyl-benzoïque
Acide 3-( { 1 -[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3 -yl} -méthanesulfonyl-ammo)-5-méthyl- benzoïque
Ester méthylique de l'acide 3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}- méthanesulfonyl-amino)-5-chloro-benzoïque
Acide 3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidm-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-5-chloro- benzoïque
Ester méthylique de l'acide 3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}- méthanesulfonyl-amino)-5-bromo-benzoïque
Acide 3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-5-bromo- benzoïque
Ester méthylique de l'acide 3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}- méthanesulfonyl-amino)-5-trifluorométhyl-benzoïque
Acide 3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-5- trifluorométhyl-benzoïque Ester méthylique de l'acide 3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}- méthanesulfonyl-amino)-5-cyano-benzoïque
Acide 3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-5-cyano- benzoïque
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