WO2009097971A1 - Triazoliumsalze als par1-inhibitoren, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel - Google Patents

Triazoliumsalze als par1-inhibitoren, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel Download PDF

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WO2009097971A1
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cycloalkyl
alkylene
ethyl
triazolo
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Uwe Heinelt
Volkmar Wehner
Matthias Herrmann
Karl Schoenafinger
Henning Steinhagen
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Sanofi-Aventis
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Definitions

  • Triazolium salts as PARI inhibitors as PARI inhibitors, their preparation and use as medicaments
  • the invention relates to novel compounds of the formula I.
  • the compounds of the formula I have antithrombotic activity and in particular inhibit the protease-activated receptor 1 (PARI).
  • PARI protease-activated receptor 1
  • the invention further relates to a process for the preparation of the compound of formula I and their use as medicaments.
  • PARI Protease-activated receptor 1
  • GPCR G protein-coupled receptors
  • PARI is expressed among others in endothelial cells, smooth muscle cells, fibroblasts, neurons and human platelets. On platelets, PARI is an important receptor of signal transduction involved in the initiation of aggregation of platelets.
  • the PARs are activated by proteolytic cleavage of part of the N-terminus of the PARs, revealing a new N-terminal sequence which then activates the receptor (Pharmacol Rev 54: 203-217, 2002).
  • Blood clotting is an essential process of blood flow control for mammalian survival.
  • the process of coagulation and subsequent dissolution of the clot after wound healing begins after vascular damage and can be divided into four phases: 1.
  • the phase of vascular constriction This reduces blood loss into the damaged area.
  • the next phase is that of platelet adhesion to the exposed collagen in the subendothelium.
  • This primary adhesion to the matrix activates the platelets, which then secrete various activators that enhance activation. These activators also stimulate the further recruitment of new platelets to the site of vascular damage and promote platelet aggregation.
  • the platelets aggregate at the site of vascular wall damage and form a still loose platelet clot.
  • activation of the platelets results in the presentation of phosphatidylserine and phosphatidylinositol along the cell membrane surfaces. The exposure of these phospholipids is essential for the binding and activation of multi-enzyme complexes of the blood clotting cascade.
  • the initially loose platelet aggregate is cross-linked by fibrin. If the thrombus contains only platelets and fibrin, it is a white thrombus. If additional red blood cells are present, it is a red thrombus.
  • the formation of a red thrombus or clot on the bottom of a vessel wall abnormality without a wound is the result of the intrinsic pathway.
  • Fibrin clot formation in response to tissue damage or injury is the result of the extrinsic pathway. Both ways involve a larger number of proteins known as coagulation factors.
  • the intrinsic pathway requires the coagulation factors VIII 1 IX, X, XI and XII as well as precalcine, high molecular weight kininogen, calcium ions and phospholipids from platelets. Each of these proteins leads to the activation of the factor X.
  • the intrinsic pathway is initiated when precalcine, high molecular weight kininogen binds factor XI and XII to a negatively charged surface. This moment is called contact phase. Exposure to a vessel wall collagen is the primary stimulus of the contact phase. The result of the contact phase processes is the transformation of prekallekrein into kallekrein, which in turn activates factor XII. Factor XIIa hydrolyses further prekallekrein to kallekrein, so activation is the consequence. With increasing activation of factor XII, factor Xl is activated, leading to the release of bradykinin, a vasodilator. This stops the initial phase of vasoconstriction.
  • Bradykinin is formed from high molecular weight kininogen.
  • factor XIa activates factor IX.
  • Factor IX is a proenzyme that contains vitamin K dependent, c-carboxyglutamate (GLA) residues. Serine protease activity is involved after binding of Ca 2+ ions to these GLA residues.
  • GLA c-carboxyglutamate
  • Serine protease activity is involved after binding of Ca 2+ ions to these GLA residues.
  • Several of the serine proteases of the blood coagulation cascade (Factors II, VII, IX and X) contain such vitamin K-dependent GLA residues.
  • Factor IXa cleaves the factor X and leads to the activation factor Xa.
  • factor IXa Precondition for the formation of factor IXa is the formation of a protease complex from Ca 2+ ions and the factors Villa, IXa and X on the surface of activated platelets.
  • One of the reactions of activated platelets is the presentation of phosphatidylserine and phosphatidylinositol along the surfaces. The exposure of these phospholipids makes possible the formation of the protease complex.
  • Factor VIII has the function of a receptor for the factors IXa and X in this process. Factor VIII therefore represents a cofactor in the coagulation cascade.
  • factor VIII The activation of factor VIII with the formation of the factor Villa, the actual receptor, requires only a minimal amount of thrombin . As the concentration of thrombin increases, the factor Villa is finally further cleaved and inactivated by thrombin.
  • This dual activity of thrombin in relation to factor VIII results in self-limiting protease complex formation and thus in limiting blood clotting.
  • PARI and PAR4 play a central role; Activation of these receptors in platelets leads to morphological changes, release of ADP, and aggregation of platelets (Nature 413: 26-27, 2001).
  • Inhibitors of PAR 1 are described, for example, in European Patent Applications EP1391451 or EP1391452, US Patent Applications US 6,063,847 and US 2004/0152736 and International Application WO 03/089428.
  • the compounds of the formula I show a high specific inhibition of the protease-activated receptor 1 and are distinguished by improved water solubility in comparison with compounds from EP1391451.
  • the compounds of the formula I are therefore suitable for prophylactic as well as for therapeutic use in humans, which suffer from diseases associated with thrombosis, embolism, hypercoagulability or fibrotic changes. Examples of such diseases are thrombosis, deep vein thrombosis, pulmonary embolism, cerebral infarction, myocardial infarction, hypertension, inflammatory diseases, rheumatism, asthma, glomerulonephritis or osteoporosis.
  • the compounds of the formula I can be used for secondary prevention and are suitable for both acute and long-term therapy.
  • the compounds of the formula I can also be used in combination with active substances which act via other antithrombotic principles such as PAR 1.
  • the invention therefore relates to a compound of the formula I.
  • Q 1 is hydrogen, - (C 1 -C 6 -alkyl, - (C 3 -C 6) -cycloalkyl, - (C 1 -C 4 ) -alkylene-C (O) -
  • Hydrogen atoms may be wholly or partially replaced by fluorine, Q2 and Q3 are the same or different and independently of each other
  • the hydrogen atoms may be wholly or partly replaced by fluorine
  • R 1, R 2, R 3 and R 4 are identical or different and independently of one another represent hydrogen, - (C 1 -C 6) -alkyl, - (C 3 -C 6) -cycloalkyl, -O- (C 1 -C 8) -alkyl,
  • alkyl, alkylene and cycloalkyl are each unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted independently of one another by - (C 1 -C 4) -alkyl, - (C 3 -C 6) -cycloalkyl,
  • aryl is unsubstituted or mono-, di-, tri-, four- or five-fold independently of each other by halogen, - (Ci C 4 ) alkyl, - (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, OH, -O- (C 1 -C 6 ) -alkyl or
  • R11 and R12 in the fragments "N (R11) -R12" and “N (R11) -C (O) -R12” represent a 5- to 8-membered ring taken together with the nitrogen atom “N” or the group “NC (O)” is formed to form cyclic amines, imides or lactams containing up to 2 further heteroatoms from the group N, O or S, where the ring is unsubstituted or mono- or disubstituted independently by - ( C 1 ⁇ ) -Alkyl, - (C 3 -C 6) -cycloalkyl, OH,
  • R5, R6, R7, R8 and R9 are identical or different and independently of one another represent hydrogen atom, - (C 1 -C 6) -alkyl, - (C 3 -C 6) -cycloalkyl, OH, -CN, -NO 2,
  • Ring, in alkyl or cycloalkyl, the hydrogen atoms may be wholly or partly replaced by fluorine,
  • R21 and R22 independently of one another represent hydrogen atom, - (C 1 -C 6) -alkyl,
  • R21 and R22 in the fragments "N (R21) -R22" and “N (R21) -C (O) -R22" represent a 5- to 8-membered ring taken together with the nitrogen atom “N” or the group “NC (O)” is formed to form cyclic amines, imides or lactams containing up to 2 further heteroatoms from the group N, O or S, where the ring is unsubstituted or mono- or disubstituted independently by - ( C 1 -C 4) -alkyl, - (C 3 -C 6) -cycloalkyl, OH,
  • X is C-R1 or N
  • Q1 represents hydrogen atom, - (C ⁇
  • Q2 and Q3 are the same or different and are independent of each other
  • the hydrogen atoms may be wholly or partly replaced by fluorine
  • R 1, R 2, R 3 and R 4 are identical or different and independently of one another represent hydrogen, - (C 1 -C 6) -alkyl, - (C 3 -C 6) -cycloalkyl, O- (C-
  • alkyl, alkylene and cycloalkyl are each unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted independently of one another by - (C 1 -C 4 -alkyl, - (C 3 -C 6) -cycloalkyl,
  • aryl is unsubstituted or mono-, di-, tri-, four or five-fold independently of each other by halogen, - (Ci-C 4 ) -alkyl, - (C3-C6) -cycloalkyl, OH, -O- (C-C6) -alkyl or
  • R11 and R12 in the fragments "N (R11) -R12" and “N (R11) -C (O) -R12” represent a 5- to 8-membered ring which together with the nitrogen atom “N” or the group “N- (CO)” is formed to form cyclic amines, imides or lactams containing up to 2 further heteroatoms from the group N, O or S, wherein the ring is unsubstituted or mono- or disubstituted independently is substituted by - (C 1 -C 4 ) -alkyl, -CC 3 -C 6 -cycloalkyl, OH, -O- (C 1 -C 6) -alkyl or -O- (C 3 -C 6) -cycloalkyl, wherein in the 5- to 8-membered ring formed, in alkyl or cycloalkyl, the hydrogen atoms may be wholly or partly replaced by fluorine,
  • R4, R5, R6, R7, R8 and R9 are identical or different and independently of one another represent hydrogen, - (C 1 -C 6) -alkyl, - (C 3 -C 6) -cycloalkyl, OH, -CN, -NO 2, -O- (C "
  • alkyl, alkylene and cycloalkyl are each unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted independently of one another by - (C 1 -C 4 ) -alkyl, - ( C 3 -C 6) -cycloalkyl, OH, -O- (C 1 -C 4) -alkyl, - (C 6 -C- 4 ) -aryl, where aryl is unsubstituted or mono-, di-, tri-, tetra- or quintuple independently of one another by halogen, - (Co-Ce) - alkylene-O- (Ci-C4) -alkylene- (C3-C6) -cycloalkyl, - (Co-C6) -alkylene-O- (Co-C6) -alkylene- (C6-Ci 4 ) -aryl or - (C 4 -C 5) -Het, where alky
  • Ring atoms to which they are each bound a 5- to 8-membered ring, wherein the ring consists only of carbon atoms, or 1, 2 or 3 of these
  • Atoms are replaced by N, O or S atoms, wherein the ring is unsubstituted or one or two independently by
  • R 21 and R 22 independently of one another represent hydrogen atom, - (C 1 -C 6) -alkyl,
  • R21 and R22 in the fragments "N (R21) -R22" and “N (R21) -C (O) -R22” represent a 5- to 8-membered ring taken together with the nitrogen atom “N” or the group “NC (O)” is formed to form cyclic amines, imides or lactams containing up to 2 further heteroatoms from the group N, O or S, where the ring is unsubstituted or mono- or disubstituted independently by - ( C 1 -C 4 ) -alkyl, - (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl, OH,
  • Q 1 is hydrogen, - (C 1 -C 6) -alkyl, - (C 3 -C 6) -cycloalkyl, - (C 0 -C 4 ) -alkylene-C (O) -
  • Q2 and Q3 are the same or different and are independent of each other
  • the hydrogen atoms may be wholly or partially replaced by fluorine
  • R1, R2, R3 and R4 are identical or different and independently of one another represent hydrogen, - (C-
  • R 1 and R 2, R 2 and R 3 or R 3 and R 4 together with the ring atoms to which they are each bonded, form a ring selected from the group consisting of 2,3,5,6,7,8-hexahydro-1,2 , 3a, 4,5,8-hexaaza-cyclopenta [b] naphthalene; 2,6,7,8-tetrahydro-3H-5-oxa-1,2,3a, 4,8-pentaaza-cyclopenta [b] naphthalene; 2,3,6,7-tetrahydro-5,8- dioxa-1, 2,3a, 4-tetraaza-cyclopenta [b] naphthalene; 2,3,6,7-tetrahydro-5H-8-oxa-1, 2,3a, 4,5-pentaaza-cyclopenta [b] naphthalene; 2,6,7,8-tetrahydro-3H-5-thia-1, 2,3a, 4,8-p
  • R4, R5, R6, R7, R8 and R9 are the same or different and independently of one another represent hydrogen, - (C 1 -C 6) -alkyl, - (C 3 -C 6) -cycloalkyl, OH, -CN, -NO 2, - O- (C 1 -C 8 ) -alkyl, -O- (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl, -SO 2 CH 3 , -SO 2 CF 3 ,
  • the hydrogen atoms may be wholly or partly replaced by fluorine, R21 and R22 independently of one another hydrogen atom, - (Cj-CßJ-alkyl, - (C3-C6) -cycloalkyl, - (Co-C4) -alkylene- (C 6 -C 1 4) -aryl l - (Co- C4) -alkylene- (C4-Ci5) -Het, -SO2CH3 or -SO2CF3, where in alkyl, alkylene or cycloalkyl, the hydrogen atoms may be wholly or partially replaced by fluorine, or
  • R21 and R22 in the fragments "N (R21) -R22" and "N (R21) -C (O) -R22" represent a 5- to 8-membered ring selected from the group azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl , Azepinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, pyrrolidine-2,5-dionyl, piperidine-2,6-dionyl, piperazine-2,6-dionyl, morpholine-3,5-dionyl, pyrrolidin-2-onyl, piperidine-2-onyl , Piperazin-2-onyl and morpholin-3-onyl, where the ring is unsubstituted or mono- or disubstituted by - (C 1 -C 4) -alkyl, - (C 3 -C 6) -cycloalkyl,
  • the invention further relates to a compound of formula I, wherein X is C-R1 or N,
  • Q 1 is hydrogen, - (C 1 -C 6 -alkyl, - (C 3 -C 6) -cycloalkyl, - (C 1 -C 4) -alkylene-C (O) -
  • Hydrogen atoms may be wholly or partially replaced by fluorine, Q2 and Q3 are the same or different and independently of each other
  • the hydrogen atoms may be wholly or partly replaced by fluorine
  • R1, R2, R3 and R4 are the same or different and independently of one another Hydrogen atom, - (C "
  • Pryidooxazolyl pyridoimidazolyl, pyridothiazolyl, pyridothiophenyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, 2H-pyrrolyl, pyrrolyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydroisoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydropyridinyl, 6H-1,2,5-thiadiazinyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1, 2,4-thiadiazolyl, 1, 2,5-thiadiazolyl, 1, 3,4-thiadiazolyl, thianthrenyl, thiazolidinyl, thiazolinyl, thiazolyl, thienyl,
  • R5, R6, R7, R8 and R9 are identical or different and independently of one another represent hydrogen atom, - (C 1 -C 6) -alkyl, OH, -O- (C 1 -C 6) -alkyl, chlorine, bromine, -SF 5 , - (C 0 -C 4 ) -alkylene-N (R 21) -R 22, - (C 0 -C 4 ) -alkylene-N (R 21) -C (O) -R 22,
  • anion is understood to mean anions of organic and inorganic acids, with chloride being particularly preferred.
  • inorganic or organic acids are hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, hemic-sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, benzenesulfonic, p-toluenesulfonic A-bromobenzenesulfone, cyclohexylamidosulfone, trifluoromethylsulfone, 2-hydroxyethanesulfone, Acetic, oxalic, tartaric, succinic, glycerophosphoric, lactic, malic, adipic, citric, fumaric, maleic, gluconic, glucuronic, palmitic or trifluoroacetic acid.
  • (C 1 -C 4) -alkyl or "(C 1 -C 6) -alkyl” are meant hydrocarbon radicals whose carbon chain is straight-chain or branched and contains 1 to 4 carbon atoms or 1 to 6 carbon atoms, for example methyl , Ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tertiary-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 2,3-dimethylbutyl or neohexyl.
  • - (C 1 -C 4) -alkylene or "- (C 1 -C 6) -alkylene” are meant hydrocarbon radicals whose carbon chain is straight-chain or branched and contains 1 to 4 or 1-6 carbon atoms, for example methylene, Ethylene, 1-methylmethylene, propylene, 1-methylethylene, butylene, 1-propylmethylene, 1-ethyl-1-methylmethylene, 1, 2-dimethylethylene, 1, 1-dimethylmethylene, 1-ethylethylene, 1-methylpropylene, 2-methylpropylene, Pentylene, 1-methylbutylene, hexylene, 1-methylpentylene.
  • "-Crj-alkylene” is a covalent bond.
  • --O - (C -> - Ce) -alkyl or "- O- (C 1 -C 8) -alkyl” is understood to mean alkoxy radicals whose carbon chain is straight-chain or branched and 1 to 6 or ibis 8 carbon atoms contains, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, iso-propoxy, butoxy, iso-butoxy, tertiary-butoxy, 1-pentoxy, 2-pentoxy, 3-pentoxy, 1-hexoxy, 2-hexoxy, 3-hexoxy, 1-heptoxy , 2-heptoxy, 3-heptoxy, 4-heptoxy, 2,4-dimethyl-pentane-3-oxy, 1-octoxy, 2-octoxy, 3-octoxy, 2,2,4-trimethyl-pentane-3-oxy , 2,3,4-trimethyl-pentane-3-oxy or 4-octoxy.
  • (C3-C6) -cycloalkyl means radicals such as compounds derived from 3- to 6-membered monocycles such as cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane or cyclohexane.
  • - (C 6 -C 4) -aryl aromatic carbon radicals having 6 to 14 carbon atoms in the ring - (C 6 -C 4) -aryl radicals are, for example
  • Naphthyl radicals and in particular phenyl radicals are preferred aryl radicals.
  • Het is understood to mean ring systems having 4 to 15 carbon atoms which are present in one, two or three interconnected ring systems and which, depending on the ring size, contain one, two, three or four identical or different heteroatoms from the series oxygen, nitrogen or sulfur.
  • ring systems are the radicals acridinyl, azepinyl, azetidinyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzothiofuranyl, benzothiophenyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benztriazolyl, benzisoxazolyl, benzisothiazolyl, carbazolyl, 4aH-carbazolyl, carbolinyl, quinazolinyl, quinolinyl, 4H-quinolizinyl, quinoxalinyl, quinuclidinyl , Chromanyl, chromenyl, cinnolinyl, deca-hydroquinolinyl, dibenzofuranyl, dibenzothiophenyl, dihydrofuran [2,3-b] tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, dioxolyl, dioxanyl, 2H, 6H-1,2,2,3
  • bicyclic ring systems are understood which, together with the 4H- [1, 2,4] triazol-3-ylamine in Formula I, for example, form a [1,2,4] triazolo [4,3-a] pyrin-3-ylamine ring which has the structure:
  • bicyclic ring systems are taken together form with the 4H- [1,2,4] triazol-3-ylamine in formula I, for example, a [1, 2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-ylamine ring having the following structure :
  • ring systems such as 2,3,5,6,7,8-hexahydro-1,2,3a, 4,5,8-hexaaza-cyclopenta [b ] naphthalene; 2,6,7,8-tetrahydro-3H-5-oxa-1, 2,3a, 4,8-pentaaza-cyclopenta [b] naphthalene; 2,3,6,7-tetrahydro-5,8 dioxa-1, 2,3a, 4-tetraaza-cyclopenta [b] naphthalene, 2,3,6,7-tetrahydro-5H-8-oxa-1,2,3a, 4,5-pentaazacyclopenta [b ] naphthalene; 2,6,7,8
  • R5 and R6, R6 and R7, R7 and R8 or R8 and R9 together with the ring atoms to which they are each bonded, form a 5- to 8-membered ring, the ring consisting only of carbon atoms or 1 , 2 or 3 of these atoms are replaced by N, O or S atoms ", for example
  • Ring systems such as 2,3-dihydrobenzo [1, 4] dioxin; 3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] oxazine; 1, 2,3,4-tetrahydroquinoxaline; Benzo [1,3] dioxole; 3,4-dihydro-2H-benzo [1, 4] thiazine or 2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo [b] [1, 4] diazepine.
  • R11 and R12 in the fragments" N (R11) -R12 "and" N (RH) -C (O) -RI2 "represent a 5- to 8-membered ring which is commonly used in the art
  • Nitrogen atom "N” or the group “NC (O)” is formed, whereby cyclic amines, imides or lactams are formed which contain up to 2 further heteroatoms from the group N, O or S "or" R11 and R12 in the Fragments "N (R21) -R22" and “N (R21) -C (O) -R22” represent a 5- to 8-membered ring which together with the nitrogen atom "N” or the group ,, NC (O ) is formed, being cyclic Amines, imides or lactams are formed which contain up to 2 further heteroatoms from the group N, O or S "are for example ring systems such as cyclic amines understood as azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, azepinyl, morpholinyl or thiomorpholinyl, in the imides radicals such as pyrrolidine-2,5-dionyl,
  • Hexyl which may also be branched such as propyl, for alkylene, for example, the following radicals -CF 2 -, -CHF-, -CHF-CF 2 -, -CHF-CHF-, -CHF-CH 2 -, -CF 2 -CF 2 - or -CF 2 -CH 2 F, and the other possible
  • halogen is understood as meaning fluorine, chlorine, bromine or iodine, and fluorine, chlorine or bromine, in particular fluorine or chlorine, are preferred.
  • the above-described terms can also be combined as desired, for example in "- (Co-C6) -alkylene”. O- (Co-C6) -alkylene- (C6-C14) -arylene "happen.
  • Functional groups of the intermediates used for example amino or carboxyl groups in the compound of the formula I, can be masked by suitable protective groups.
  • suitable protective groups for amino functions are, for example, the t-butoxycarbonyl, the benzyloxycarbonyl or the phthaloyl group and the trityl or tosyl protecting group.
  • Suitable protecting groups for the carboxyl function are, for example, alkyl, aryl or arylalkyl esters.
  • Protecting groups can be introduced and removed by well-known or described techniques (see Greene, TW, Wuts, PGM, Protective Groups in Organic Synthesis (1999), 3rd ed., Wiley-Interscience, or Kocienski, PJ, Protecting Groups (2004), 3rd Ed., Thieme
  • the term "protecting group” may also include corresponding polymer-bound protecting groups
  • the compounds of the invention may be prepared by well-known methods or by methods described herein.
  • the invention further relates to a process for the preparation of the compound of formula I and / or a stereoisomeric form of the compound of formula I and / or a physiologically acceptable salt of the compound of formula I which is characterized in that a) a compound of formula II
  • R5, R6, R7, R8, R9, Q2 and Q3 are as defined in formula I and W is chloride, bromide, mesylate or tosylate with a compound of formula III,
  • X 1 is R2, R3 and R4 are as defined in formula I, with or without base addition in a solvent to give a compound of formula I, or b) the compound of formula I prepared according to the method a) either isolated in free form or released from physiologically incompatible salts or converted into physiologically acceptable salts in the presence of acidic or basic groups, or c) a compound of formula I prepared by the method a), or a suitable precursor of the formula I, which due to their chemical structure in enantiomeric or diastereomeric forms, by salt formation with enantiomerically pure acids or bases, chromatography on chiral stationary phases or derivatization by means of chiral enantiomerically pure compounds such as amino acids, separation of the thus obtained diastereomers, and cleavage of the chiral auxiliary groups in the pure
  • the invention further relates to a process for the preparation of the compound of the formula I according to Scheme 1.
  • Scheme 1 :
  • educts II and III, where IM is optionally in the form of a salt are advantageously at room temperature or slightly elevated temperature of 40 0 C to 60 0 C advantageously, when IM is present as a salt, in the presence of a base
  • the 2-substituted triazolopyridazines (A) likewise formed in different proportions under these reaction conditions, depending on the substitution pattern, can be separated off by chromatography or by crystallization.
  • the separation over silica gel with dichloromethane-methanol as eluent mixture is advantageous.
  • Hydrazines of the formula V type may be cyclized with cyan building blocks of the Z-CN type to structurally form the 1-substituted cationic compounds of the formula I type with Q1 equal to hydrogen.
  • the hydrazines of the formula V type can be cyclized with isothiocyanates SCN-Q1 'of the formal XXV type selectively to the 1-substituted cationic compounds of the formula I wherein the intermediate thiourea is reacted with a "sulfur activator" such as tosyl chloride, a darbodiimide, Ethyl bromoacetate or mercuric oxide can be cyclized to form compounds of the formula I.
  • a "sulfur activator" such as tosyl chloride, a darbodiimide, Ethyl bromoacetate or mercuric oxide
  • the radicals X, A " , Q1, Q2, Q3, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7, R 8 and R 9 have the abovementioned meaning and Q 'corresponds to Q1 or a protecting group such as FMOC (fluorene-9-yl-methyloxycarbonyl), which after ring closure again can be split off, so that compounds with Q1 become hydrogen accessible.
  • a protecting group such as FMOC (fluorene-9-yl-methyloxycarbonyl)
  • T corresponds to a - (C 1 -C 4) -alkyl group
  • T ' is ethylene, propylene or butylene
  • W corresponds to a reactive compound such as phenyltrimethylammonium tribromide, N-bromo or N-chlorosuccinimide.
  • Suitable precursors are compounds of the type XX, which can be cyclized in the presence of cyanogen bromide, cyanogen chloride or tosyl cyanide to form compounds of type III and which may also be present in the tautomeric form of the type XXa.
  • the compound of formula XX such as pyridazin-3-yl-hydrazine and the compound of formula XXa such as [2H-pyridazine- (3E) -ylidene] -hydrazine are tautomeric forms. If only one mode of welding is used in the following, this means that the other tautomeric form is also disclosed.
  • the compound of formula I can also be represented in mesomeric forms derived from the following subformulae of formula I.
  • the compound of formula I may also be represented in other mesomeric forms derived from the following subformulae of formula I, for example when X is CH and R 2 is OH:
  • the compound of formula I forms an internal salt, for example, the radical Q1, when it is -C (O) -O-CH3 or -C (O) -CH3, due to its acidifying effect the formation an inner salt allows. Therefore, an outward neutral connection is obtained which does not require a counterion "A " ".
  • the nitrogen here, in contrast to the already described form, the inner salt can rearrange to a neutral form.
  • Acc is an acceptor such as carbonyl or -CH2CF3.
  • type XX compounds can also be reacted with isothiocyanates of type XXV to form the thioureas of type XXVI.
  • the latter can be converted after activation of the sulfur, for example with ethyl bromoacetate, a carbodiimide, tosyl chloride or mercury oxide in the compounds of the type of formula IM.
  • the radicals X, R2, R3 and R4 have the abovementioned meaning and QV corresponds to Q1 or a protective group such as FMOC (fluorene-9-yl-methyloxycarbonyl), which can be cleaved again after ring closure, so that compounds with Q1 equal to hydrogen accessible become.
  • Compounds of type XX can be obtained by incorporation of hydrazine in compounds of type XXI, which are commercially available with a variety of substitution patterns.
  • the radicals X, R2, R3 and R4 have the abovementioned meaning and LG represents a good leaving group such as fluorine, chlorine, bromine, iodine, mesylate, tosylate, triflate or nonaflate.
  • Acidic or basic products of the compound of formula I may be in the form of their salts or in free form.
  • Preferred are pharmacologically acceptable salts for example alkali or alkaline earth metal salts or hydrochlorides, sulfates, hemisulfates, methylsulfonates, p-toluenesulfonates, all possible phosphates and salts of amino acids, natural bases or carboxylic acids such as lactates, citrates, tartrates, acetates, adipates, fumarates, gluconates , Glutamates, maleinates or pamoates.
  • physiologically acceptable salts of compounds capable of salt formation of the formula I is carried out in a conventional manner.
  • compounds of the formula I contain acidic functionality, basic reagents such as hydroxides, carbonates, bicarbonates, alcoholates and ammonia or organic bases, for example trimethyl- or triethylamine, ethanolamine, diethanolamine or triethanolamine, trometamol or even basic amino acids, such as lysine, ornithine or arginine, stable alkali, alkaline earth or optionally substituted ammonium salts.
  • Basic groups of the compounds of formula I 1 form acid addition salts with acids.
  • both inorganic and organic acids such as hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, hemic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, benzenesulfonic, p-toluenesulfone 4- bromobenzenesulfone, Cyclohexylamidosulfon-, trifluoromethylsulfone, 2-hydroxyethanesulfone -, acetic, oxalic, tartaric, succinic, glycerol phosphoric, lactic, malic, adipic, citric, fumaric, maleic, gluconic, glucuronic, palmitic or trifluoroacetic acid in question.
  • inorganic and organic acids such as hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, hemic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, benzenesulfonic, p-toluenesulfone 4- bromobenzenesulfone,
  • step c) the compound of formula I 1, if it occurs as a mixture of diastereomers or enantiomers or is obtained in the selected synthesis as mixtures thereof, separated into the pure stereoisomers, either by
  • Chromatography on an optionally chiral support material can also be a fractional crystallization of the diastereomeric salts formed with an optically active base or acid as an excipient.
  • Suitable chiral stationary phases for the thin-layer or column chromatographic separation of enantiomers are, for example, modified silica gel carriers (so-called Pirkle phases) and high molecular weight carbohydrates such as triacetylcellulose.
  • Pirkle phases modified silica gel carriers
  • triacetylcellulose high molecular weight carbohydrates
  • gas chromatographic methods can also be used on chiral stationary phases according to appropriate derivatization known to the person skilled in the art.
  • racemic compounds of formula I which contain a basic group such as an amino group
  • optically active acids such as (+) - camphor-10-sulfonic acid, D- and L-tartaric acid, D- and L- Convert lactic acid and (+) and (-) - mandelic acid into the pure enantiomers.
  • Carboxylic acids with carboxy protected enantiomerically pure amino acids in the amides or with enantiomerically pure hydroxycarboxylic acids such as lactic acid, in the corresponding chiral esters can be used to separate the isomers by performing a separation of the now present diastereomers by crystallization or chromatography at suitable stationary phases and then splits off the entrained chiral moiety by suitable methods again.
  • the invention also relates to pharmaceutical compositions, characterized by an effective content of at least one compound of formula I and / or a physiologically acceptable salt of the compound of formula I and / or an optionally stereoisomeric form of the compound of formula I, together with a pharmaceutically acceptable and physiological compatible carrier, additive and / or other active ingredients and excipients.
  • the compounds according to the invention are suitable, for example, for the prophylaxis, secondary prevention and therapy of all diseases which can be treated by inhibition of the protease-activated receptor 1 (PARI).
  • PARI protease-activated receptor 1
  • the compounds of the invention are suitable both for a prophylactic and for a therapeutic use in humans. They are suitable for both acute treatment and long-term therapy.
  • the compounds of formula I can be used in patients suffering from disorders of well-being or diseases associated with thrombosis, embolism, hypercoagulability, fibrotic changes or inflammatory diseases.
  • Compounds of formula I are useful in the treatment of patients with disseminated intravascular coagulation, sepsis and other intravascular events associated with inflammation. Furthermore, compounds of the formula I are suitable for the prophylaxis and treatment of patients with atherosclerosis, diabetes and the metabolic syndrome and their consequences. Disorders of the hemostatic system (eg fibrin deposits) have been implicated in mechanisms leading to tumor growth and tumor metastasis, as well as in inflammatory and degenerative joint diseases such as rheumatoid arthritis and osteoarthritis. Compounds of the formula I are suitable for slowing down or preventing such processes.
  • fibrotic changes of the lung such as the chronic obstructive pulmonary disease, the adult respiratory distress syndrome (ARDS) and of the eye such as fibrin deposits after eye operations.
  • Compounds of formula I are also useful for the prevention and / or treatment of scarring.
  • the application of the medicaments according to the invention can be effected by oral, inhalative, rectal or transdermal administration or by subcutaneous, intra-articular, intraperitoneal or intravenous injection.
  • the oral application is preferred. It is possible to coat stents with compounds of the formula I and other surfaces which come into contact with blood in the body.
  • the invention also relates to a process for the preparation of a medicament which is characterized in that at least one compound of the formula I is brought into a suitable administration form with a pharmaceutically suitable and physiologically tolerable carrier and optionally further suitable active substances, additives or excipients.
  • Suitable solid or galenic preparations are, for example, granules, powders, dragees, tablets, (micro) capsules, suppositories, syrups, juices, Suspensions, emulsions, drops or injectable solutions and sustained-release preparations prepared using conventional adjuvants such as excipients, disintegrants, binders, coatings, swelling, lubricants or lubricants, flavoring agents, sweeteners and solubilizers.
  • adjuvants are magnesium carbonate, titanium dioxide, lactose, mannitol and other sugars, talc, milk protein, gelatin, starch, cellulose and its derivatives, animal and vegetable oils such as cod liver oil, sunflower, peanut or sesame oil, polyethylene glycol and solvents such as sterile Water and mono- or polyhydric alcohols such as glycerol, called.
  • the pharmaceutical preparations are prepared and administered in dosage units, each unit containing as active ingredient a specific dose of the compound of formula I according to the invention.
  • this dose may be up to about 1000 mg, but preferably about 50 to 300 mg and for injection solutions in ampoule form up to about 300 mg, but preferably about 10 to 100 mg.
  • Daily dose can be done by single dose in the form of a single dosage unit or several smaller dosage units as well as by multiple subdivided doses at specific intervals.
  • Compounds of the formula I can be administered both as monotherapy and in combination or together with all antithrombotics (anticoagulants and platelet aggregation inhibitors), thrombolytic agents (plasminogen activators of any kind), other profibrinolytic substances, antihypertensives, regulators of blood sugar, lipid-lowering agents and antiarrhythmics.
  • antithrombotics anticoagulants and platelet aggregation inhibitors
  • thrombolytic agents plasma e-activators of any kind
  • other profibrinolytic substances antihypertensives
  • regulators of blood sugar lipid-lowering agents and antiarrhythmics.
  • platelet aggregation inhibitors are cyclooxygenase 1 inhibitors such as aspirin, irreversible P2Y - ⁇ - antagonists such as clopidogrel or prasugrel, reversible
  • 2 antagonists such as cangrelor or AZD6140 and thromboxane A2 / prostaglandin ⁇ Antagonists such as terutroban in question.
  • 2-B ' 0C kade additive effects of PAR 1 blockade in combination with P2Y ⁇
  • Methods performed Method A, standard method if no other is mentioned in the text
  • Solvents such as dichloromethane, ethanol, dimethylformamide, methanol, isopropanol, and the like were purchased as "dry" solvents and used in the reactions without explicit mention.
  • 6-Chloro-8-methyl- [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-ylamine hydrobromide (W2.002; 250 mg) was dissolved in DMF abs. (2 ml) and treated with diethylamine (7 ml). Thereafter, the reaction mixture was placed at 80 0 C for 11 days with stirring in the heating block. Then the solvent was removed and the residue was treated with a little water and extracted three times with dichloromethane. The combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • 3-Pentanol (2.5 ml) was initially charged at RT with stirring. Thereafter, under cooling with ice, sodium hydride (91 mg) was added. After 2.5 h of stirring at 55 ° C., 6-chloro-7-ethyl-8-methyl- [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-ylamine (W2.007, 120 mg) dissolved in 3-pentanol (2 ml) and DMF (4 ml). After 1 h of stirring was allowed to stand overnight at RT, the reaction mixture was added with water and dichloromethane and then extracted three more times with dichloromethane.
  • 3-Pentanol (1.2 mL) was charged at RT with stirring. Thereafter, under cooling with ice, sodium hydride (77 mg) was added. After 3 h stirring at 55 ° C was added dropwise (6-chloro-7,8-dimethyl- [1, 2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) -methyl-amine (W2.169 50 mg) dissolved in 3-pentanol (1 ml) and DMF (2 ml). After 2 h stirring was allowed to stand overnight at RT, the reaction mixture was combined with water and dichloromethane and then extracted three more times with dichloromethane.
  • 3-Chloropyridazin-6-yl) -hydrazine (5 g) was dissolved in a mixture of EtOH (90 ml) and water (36 ml) at RT with stirring. Thereafter, 5 M cyanogen bromide solution (13 ml in acetonitrile) was carefully added dropwise. After stirring for 4.5 h, it was left to stand overnight and the next day, while stirring, another 5M cyanogen bromide solution (3 ml in acetonitrile) was added. After stirring for a further 4 h, the resulting precipitate was filtered off with suction and dried. There was obtained 6.1 g of the title compound.
  • 3,6-Dichloro-4-ethylpyridazine (W4.003, 2 x 2.4 g) was distributed to 2 microwave vessels and each treated with a mixture of hydrazine monohydrate (6 ml) and dioxane (7 ml). The reaction mixture was kept in the microwave for 1 hour at 130 0 C. Subsequently, the contents of the two vessels were combined in a round bottom flask and brought to dryness. The residue was added with water and extracted three times with dichloromethane. The combined organic phases were dried over sodium sulfate and brought to dryness after filtering off the drying agent in vacuo. The refurbishment process was repeated twice more.
  • ⁇ -Dichloro-pyridazine -carboxylic acid diethylamide (W4.019, 18 g) was suspended in water (60 ml) and treated with hydrazine monohydrate (2.8 ml). After 1 h stirring at 60 0 C was heated to 100 0 C for 2 h. After cooling to RT, DCM was added and extracted four times with DCM. The combined extracts were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC (Met-C). The clean fractions containing product were each combined, freed from ACN and lyophilized.
  • N- (5,6-Diethoxy-pyridazin-3-yl) -N-nitro-amine (W4.120; 114 mg) was dissolved in acetic acid (5 ml) and, with ice-cooling and stirring, between 10 and 20 ° C. in a Mixture of zinc (130 mg) in water (3 ml) was added dropwise. Thereafter, the ice bath was removed and stirred for 1 h at RT. It was then made alkaline with 10 N sodium hydroxide solution, the aqueous phase extracted three times with DCM, the combined DCM phases dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC (Met-A).
  • the combined organic phases were dried over sodium sulfate and brought to dryness after filtering off the drying agent in vacuo.
  • the residue was purified by preparative HPLC (Met-C).
  • the clean product fractions were combined, freed from acetonitrile in vacuo and extracted three times with dichloromethane.
  • the combined organic phases were dried over sodium sulfate and brought to dryness after filtering off the drying agent in vacuo. There were obtained 6.6 g of 3,6-dichloro-4-ethyl-pyridazine and 3.0 g of 3,6-dichloro-4,5-diethyl-pyridazine.
  • the compound was synthesized analogously to W4.003. From 3 g of 3,6-dichloropyridazine and cyclopropanecarboxylic acid (2.41 ml) were obtained 1.6 g of S.beta.-dichloro-cyclopropyl-pyridazine and 0.96 g of se-dichloro-.delta.-dicyclopropylpyridazine. S. ⁇ -Dichloro-cyclopropyl-pyridazine, W4.010 LCMS-rt: 0.87 min [M + H] + : 189.1 (Met-b)
  • N- [3-Acetyl-5- (pentafluorosulfanyl) -phenyl] -acetamide (859 mg, see Example 1 for synthesis) was dissolved in a mixture of methanol (10 mL) and THF (10 mL) and phenyl-trimethyl was added portionwise with stirring ammonium tribromide (1.065 g). After stirring for 2 h at RT, the mixture was heated at 40 ° C. for a further 3 h. After cooling, the reaction mixture was added to 2 N sulfuric acid and the aqueous phase was extracted 3 times with ethyl acetate. The combined extracts were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • N-tS-Acetyl-S-pentafluorosulfanyl-phenyl) -trifluoro-N-methyl-acetamide (02.075; 1.03 g) was dissolved in a mixture of methanol (20 mL) and THF (20 mL). With stirring, phenyl trimethylammonium tribromide (1.05 g) was added. After stirring at RT for 5 h, it was left to stand overnight, then further phenyltrimethylammonium tribromide (100 mg) was added and the mixture was heated at 60 ° C. for 2 h. After cooling, the reaction mixture was poured into 2N sulfuric acid and stirred for 10 minutes. Then the aqueous phase was extracted three times with EA.
  • N-Dimethoxy-N-methyl-5- (pentafluorosulfanyl) benzamide (03,007; 2.0 g) was dissolved in absolute THF (60 ml) and treated (at 0 0 C with stirring methylmagnesium bromide 5.2 ml, 3 M in diethyl ether). After addition, the ice bath was removed and stirred for 2 h at RT. Under cooling then 1 N hydrochloric acid was added dropwise, followed by water and ethyl acetate. The organic phase was separated and the aqueous extracted twice more with ethyl acetate. The combined extracts were dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC (Met-A).
  • N-Dimethoxy-N-methyl-5-trifluoromethyl-benzamide (O3.014, 460 mg) was initially charged in THF (15 mL) and dissolved at RT Ar. It was then cooled to 0 0 C and dripped methylmagnesium bromide (1, 5 ml, 3 M in diethyl ether) to. Subsequently, the ice bath was removed and stirred for 2 h at RT. 1 N hydrochloric acid was then added with ice-cooling, diluted with water and extracted three times with EA. The combined EE phases were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. There were isolated 349 mg of the title compound. 1 H-NMR (500 MHz 1 DMSO-d6) [ppm]: 7.80 (1H), 7.73 (1H), 7.53 (1H), 3.92 (3H), 2, 66 (3H)
  • N- (3-acetyl-5-pentafluorosulfanylphenyl) -2,2,2-trifluoroacetamide (O3.075, 0.25 g) was dissolved in absolute dimethoxyethane (7.5 ml), powdered potassium carbonate added and mixed with iodomethane (80 ul). The mixture was then heated in the microwave at 100 ° C for 40 minutes.
  • Methyl 3-methoxy-5- (pentafluorosulfanyl) benzoate (04.007, 2.5 g) was dissolved in absolute THF (65 ml) and N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride (1.2 g) was added. It was then cooled to -15 ° C and isopropylmagnesium bromide solution (13.59 ml, 2 M in THF) was added dropwise. After 20 minutes, the cooling bath was removed and stirred at RT for 1 h. Then ammonium chloride solution was added and the aqueous phase extracted three times with ethyl acetate. The combined extracts were dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated.
  • Methyl 3-methoxy-5-trifluoromethylbenzoate (O4.014, 1 g) and N, O-dimethylhydroxylamine (416 mg) were initially charged in THF (30 ml). It was then cooled to -15 ° C and added dropwise within 10 min Isopropylmagnesiumchlorid (3.2 ml, 2 M in THF).
  • Methyl 3-tert-butyl-5- [3- (tetrahydro-pyran-2-yloxy) -propoxy] -benzoate (O5.059, 5.37 g) was dissolved in methanol (80 ml) and THF (160 ml) and Lithium hydroxide solution (61, 28 ml, 1 M in water) was added. After 2 h stirring at 40 0 C was brought to dryness, the residue taken up in water and freeze-dried. The resulting product was stirred with DCM, filtered and brought to dryness. There were obtained 4.9 g of product.
  • 3-Amino-5-pentafluorosulfanyl-benzoic acid (6,007, 3.9 g) was dissolved in 35% sulfuric acid (120 ml), cooled to -5 ° C and within 10 min a solution of sodium nitrite (1.1 g). in water (100 ml) was added dropwise. After 40 min further nitrite solution was added (2 ml), according to respective further 20 min another 2 ml and 1 ml. Then, the cooling bath was removed and the mixture heated to 100 0 C. After 5 h, the mixture was cooled and the solution was decanted. The clear, acidic solution was extracted five times with ethyl acetate.
  • 3-Pentafluorosulfanylbenzoic acid (15 g) was dissolved in fuming nitric acid (120 ml) and stirred at RT with exclusion of moisture. Then, concentrated sulfuric acid (7.5 ml) was added and stirred at 75 0 C. After 8 h stirring at 75 ° C was allowed to stand overnight, then more sulfuric acid (1, 5 ml) was added and heated with stirring to 75 ° C for 8 h. After standing overnight was on Ice water added and stirred for 2 h. The precipitate was then filtered off with suction and dried under high vacuum. 13.7 g of 3-pentafluorosulfanyl-5-nitrobenzoic acid were obtained.
  • 3-Pentafluorosulfanylbenzoic acid (5.0 g) was dissolved in fuming nitric acid (20 ml) and stirred at RT with exclusion of moisture. Then it was concentrated Sulfuric acid (3 ml) was added and stirred at 75 0 C. After 5 h of stirring at 75 ° C more sulfuric acid (2 ml) was added and stirred at 75 ° C for a further 2 h. After standing overnight, was added to ice-water and stirred for 2 h. The precipitate was then filtered off with suction and dried under high vacuum. There were obtained 4.2 g of 3-pentafluorosulfanyl-5-nitro-benzoic acid.
  • Another 900 mg could be obtained from the mother liquor after extracting three times with methylene chloride, drying the combined methylene chloride phases over magnesium sulfate and concentrating the solvent. Then, 4.0 g of 3-pentafluorosulfanyl-5-nitrobenzoic acid was dissolved in thionyl chloride (25 ml) with stirring and refluxed for 10 hours with exclusion of moisture. After standing at RT overnight, excess thionyl chloride was removed in vacuo, the residue obtained was dissolved in dichloromethane (50 ml) and N, O-dimethylhydroxylamine ⁇ HCl (1.25 g) and diethylisopropylamine (1.66 g) were added with stirring.
  • 3-Bromo-5-tert-butylbenzoic acid (5 g) was dissolved in THF (180 ml) and added dropwise under argon and at -75 ° C n-butyllithium (18.7 ml, 2.5 M in hexane) and Stirred for 30 min. Then trimethyl borate (6.63 ml) was added dropwise and allowed to come to RT within 1 h. Thereafter, sodium hydroxide (0.788 g) dissolved in 2 ml of water and hydrogen peroxide (12.89 ml, 30%) were added successively. After stirring for 3 h at RT was allowed to stand over the weekend.
  • 3-Pentafluorosulfanylbenzoic acid (5.0 g) was dissolved in fuming nitric acid (20 ml) and stirred at RT with exclusion of moisture. Then, concentrated sulfuric acid (3 ml) was added and stirred at 75 ° C. After 5 h of stirring at 75 ° C more sulfuric acid (1, 5 ml) was added and after stirring for 2 h at 75 ° C allowed to stand overnight. Then it was added to ice-water and stirred for 2 h. The precipitate formed was filtered off with suction and dried under high vacuum. There were obtained 4.2 g of 3-pentafluorosulfanyl-5-nitro-benzoic acid. Another 900 mg could be extracted from the mother liquor after extracting three times with methylene chloride, drying the combined methylene chloride phases over magnesium sulfate and concentrating the
  • N- [3-Acetyl-5- (pentafluorosulfanyl) -phenyl] -acetamide (859 mg) was dissolved in a mixture of methanol (10 ml) and THF (10 ml) and phenyl methyltrimethylammonium tribromide ( 1.065 g). After 2 h stirring at RT was heated for a further 3 h at 4O 0 C. After cooling, the reaction mixture was added to 2 N sulfuric acid and the aqueous phase was extracted 3 times with ethyl acetate. The combined extracts were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • 6-Chloro [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-ylamine (1.1 g) was taken up in plenty of water and made alkaline with saturated potassium carbonate solution. The resulting precipitate was filtered off with suction and dried (388 mg).
  • TRAP thrombin receptor activating peptide
  • TRAP thrombin receptor activating peptide
  • blood was taken from healthy volunteer donors in 20 ml syringes, in which 2 ml of 3.13% sodium citrate solution was placed. After centrifugation at 150 ⁇ g for 20 minutes, the platelet-rich plasma (PRP) was separated off and admixed with 1 ⁇ l of PGE1 solution (500 ⁇ g / ml in ethanol) / ml PRP. After 5 minutes incubation at RT, centrifugation was carried out at 120 ⁇ g for 15 minutes in order to remove the leukocytes.
  • PGE1 solution 500 ⁇ g / ml in ethanol
  • the leukocyte-free PRP was transferred into 5 ml portions in 15 ml PP tubes and spun down for 15 minutes at 360 ⁇ g to pellet the platelets. The plasma was then decanted and the platelet sediment from 5 ml PRP in 1 ml Tyrode (120 mM NaCl, 2.6 mM KCl, 12 mM NaHCO 3, 0.39 mM
  • the synthesized substances were tested in a PARI binding test. It was tested whether the substances can inhibit the binding of a radiolabelled, known from the literature PAR1 agonist to the PARI receptor (Ho- Sam Ahn, Mol Pharm, 51: 350-356, 1997).
  • the human PARI receptor was transiently expressed in High Five insect cells. From these, a membrane preparation was prepared according to standard methods after 48 hours, in 10 mM Tris-HCl; 0.3mM EDTA; 1mM EGTA; Aliquoted 250 mM Surose pH 7.5 and stored at -80 0 C.
  • radioligand (ALA- (para-F-Phe) -Arg-ChA-homoArg- (3,4- 3 H-Tyr) -NH 2 was added ; 40 Ci / mmol).
  • the final concentration of radioligand in the assay buffer 50 mM Tris-HCl, 10 mM MgCl 2 , 1 mM EGTA, 0.1% BSA, 2% DMSO was 20 nM, that of the membrane was 1 mg / ml.

Abstract

Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der Formel (I) mit antithrombotischer Aktivität, die insbesondere den Protease-aktivierten Rezeptor 1 (PAR1) inhibieren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung derselben als Arzneimittel.

Description

Triazoliumsalze als PARI -Inhibitoren, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der Formel I
Figure imgf000002_0001
. wobei X, A-, Q1. Q2, Q3, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 und R9 die unten bezeichnete Bedeutung haben. Die Verbindungen der Formel I haben antithrombotische Aktivität und inhibieren insbesondere den Protease-aktivierten Rezeptor 1 (PARI). Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I und deren Verwendung als Arzneimittel.
Der Protease-aktivierte Rezeptor 1 (PARI) ist ein Thrombin Rezeptor, der zur Klasse der G Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCR) gehört. Das Gen für PARI liegt auf Chromosom 5q13, besteht aus zwei Exonen und deckt eine Region von etwa 27 kb ab.
PARI wird unter anderem in Endothelzellen, glatten Muskelzellen, Fibroblasten, Neuronen und humanen Blutplättchen exprimiert. Auf Blutplättchen ist PARI ein wichtiger Rezeptor der Signalübertragung welcher an der Initiation der Aggregation von Blutplättchen beteiligt ist.
Die Aktivierung der PARs erfolgt über die proteolytische Abspaltung eines Teils des N- Terminus der PARs, wodurch eine neue N-terminale Sequenz freigelegt wird, die dann den Rezeptor aktiviert (Pharmacol Rev 54:203-217, 2002).
Die Blutgerinnung ist ein für das Überleben von Säugetieren wesentlicher Vorgang der Kontrolle des Blutstroms. Der Vorgang der Gerinnung und der nachfolgenden Auflösung des Gerinnsels nach erfolgter Wundheilung setzt nach einer Gefäßschädigung ein und lässt sich in vier Phasen einteilen: 1. Die Phase der vaskulären Konstriktion: Hierdurch wird der Blutverlust in das geschädigte Areal vermindert.
2. Die nächste Phase ist die der Plättchenadhäsion an das freigelegte Kollagen im Subendothel. Diese primäre Adhäsion an die Matrix aktiviert die Plättchen, die daraufhin verschiedene Aktivatoren sekretieren, die zur Verstärkung der Aktivierung führen. Diese Aktivatoren stimulieren zudem die weitere Rekrutierung neuer Plättchen zum Ort der Gefäßschädigung und fördern die Plättchenaggregation. Die Plättchen aggregieren an der Stelle des Gefäßwandschadens und bilden ein noch lockeres Plättchengerinnsel. Weiterhin führt die Aktivierung der Plättchen zur Präsentation von Phosphatidylserin und Phosphatidylinositol entlang der Zellmembranoberflächen. Die Exposition dieser Phospholipide ist zur Bindung und Aktiverung von Multienzymkomplexen der Blutgerinnungskaskade essentiell.
3. Das anfänglich noch lockere Plättchenaggregat wird durch Fibrin vernetzt. Wenn der Thrombus lediglich Plättchen und Fibrin enthält, handelt es sich um einen weißen Thrombus. Sind zusätzlich rote Blutkörperchen vorhanden, handelt es sich um einen roten Thrombus.
4. Nach Wundheilung wird der Thrombus durch die Einwirkung des Proteins Plasmin aufgelöst.
Zwei alternative Wege führen zur Bildung eines Fibringerinnsels, der intrinsische und der extrinsische Weg. Diese Wege werden durch unterschiedliche Mechanismen eingeleitet, in späterer Phase konvergieren sie jedoch zu einer gemeinsamen Wegstrecke der Gerinnungskaskade. Die Bildung eines roten Thrombus oder eines Gerinnsels auf dem Boden einer Gefäßwandabnormität ohne Wunde ist das Resultat des intrinsischen Weges. Die Fibringerinnselbildung als Antwort auf einen Gewebsschaden oder eine Verletzung ist das Resultat des extrinsischen Weges. Beide Wege beinhalten eine größere Anzahl von Proteinen, die als Gerinnungsfaktoren bekannt sind. Der intrinsische Weg erfordert die Gerinnungsfaktoren VIII1 IX, X, Xl und XII sowie Präkallekrein, hochmolekulares Kininogen, Calciumionen und Phospholipide aus Plättchen. Jedes dieser Proteine führt zur Aktivierung des Faktors X.
Der intrinsische Weg wird eingeleitet, wenn Präkallekrein, hochmolekulares Kininogen Faktor Xl und XII an eine negativ geladene Oberfläche binden. Dieser Moment wird als Kontaktphase bezeichnet. Die Exposition gegenüber einem Gefäßwandkollagen ist der primäre Stimulus der Kontaktphase. Resultat der Vorgänge der Kontaktphase ist die Umwandlung von Präkallekrein in Kallekrein, das wiederum den Faktor XII aktiviert. Faktor XIIa hydrolysiert weiteres Präkallekrein zu Kallekrein, so dass eine Aktivierung die Folge ist. Mit zunehmender Aktivierung von Faktor XII kommt es zur Aktivierung des Faktors Xl, der zu einer Freisetzung von Bradykinin, einem Vasodilatator führt. Dadurch kommt es zur Beendigung der initialen Phase der Vasokonstriktion.
Bradykinin entsteht aus dem hochmolekularen Kininogen. In Anwsenheit von Ca2+- lonen aktiviert der Faktor XIa den Faktor IX. Faktor IX ist ein Proenzym, das Vitamin-K abhängige, c-Karboxiglutamat (GLA)-Reste enthält. Die Serinproteaseaktivität kommt nach Bindung von Ca2+-lonen an diese GLA-Reste zum Tragen. Mehrere der Serinproteasen der Blutgerinnungskaskade (Faktoren II, VII, IX und X) enthalten derartige Vitamin-K-abhängige GLA-Reste. Faktor IXa spaltet den Faktor X und führt zur Aktivierung zum Faktor Xa. Voraussetzung für die Bildung von Faktor IXa ist die Bildung eines Proteasekomplexes aus von Ca2+-lonen und den Faktoren Villa, IXa und X an der Oberfläche aktivierter Plättchen. Eine der Reaktionen aktivierter Plättchen ist die Präsentation von Phosphatidylserin und Phosphatidylinositol entlang der Oberflächen. Die Exposition dieser Phospholipide macht erst die Bildung des Proteasekomplexes möglich. Faktor VIII hat in diesem Vorgang die Funktion eines Rezeptors für die Faktoren IXa und X. Faktor VIII stellt daher einen Cofaktor in der Gerinnungskaskade dar. Die Aktivierung des Faktors VIII mit Bildung des Faktors Villa, dem eigentlichen Rezeptor, bedarf nur einer minimalen Menge von Thrombin. Mit Zunahme der Konzentration von Thrombin wird der Faktor Villa schließlich durch Thrombin weiter gespalten und inaktiviert. Diese duale Aktivität des Thrombins in Bezug zum Faktor VIII führt zu einer Selbstbegrenzung der Proteasekomplexbildung und damit zu einer Eingrenzung der Blutgerinnung. Bei der Aktivierung von humanen Blutplättchen durch Thrombin spielen PARI und PAR4 eine zentrale Rolle; die Aktivierung dieser Rezeptoren führt in Blutplättchen zu morphologischen Veränderungen, Freisetzung von ADP und Aggregation der Blutplättchen (Nature 413:26-27, 2001).
Inhibitoren von PAR 1 werden beispielsweise in den Europäischen Patentanmeldungen EP1391451 oder EP1391452, den amerikanischen Patentanmeldungen US 6,063,847 und US 2004/0152736 sowie der Internationalen Anmeldung WO 03/089428 beschrieben.
Die Verbindungen der Formel I zeigen eine hohe spezifische Inhibierung des Protease-aktivierten Rezeptor 1 und zeichnen sich im Vergleich mit Verbindungen aus EP1391451 durch eine verbesserte Wasserlöslichkeit aus.
Die Verbindungen der Formel I eignen sich daher für die prophylaktische als auch für die therapeutische Anwendung am Menschen, die an Erkrankungen leiden, die mit Thrombosen, Embolien, Hyperkoagulabilität oder fibrotischen Veränderungen einhergehen. Beispiele solcher Erkrankungen sind Thrombose, tiefe Venenthrombose, Lungenembolien, Gehirninfarkt, Herzinfarkt, Bluthochdruck, Entzündliche Erkrankungen, Rheuma, Asthma, Glomerulonephritis oder Osteoporose. Die Verbindungen der Formel I können zur Sekundär-Prävention eingesetzt werden und eignen sich sowohl für eine akute als auch für eine Langzeittherapie. Die Verbindungen der Formel I sind auch in Kombination mit Wirkstoffen einsetzbar, die über andere antithrombotische Prinzipien wie PAR 1 wirken.
1) Die Erfindung betrifft daher eine Verbindung der Formel I
Figure imgf000006_0001
und/oder alle stereoisomeren oder tautomeren Formen der Verbindung der Formel I und/oder Gemische dieser Formen in jedem Verhältnis, und/oder ein physiologisch verträgliches Salz der Verbindung der Formel I, wobei X für C-R1 oder N steht,
A" für ein Anion einer organischen oder anorganischen Säure steht, Q1 für Wasserstoffatom, -(C-i-CßJ-Alkyl, -(C3-C6)-Cycloalkyl, -(Crj-C4)-Alkylen-C(O)-
O-R11 , -(Cn-C4)-Alkylen-C(O)-N(R11)-R12, -(Co-C4)-Alkylen-C(0)-R11 , -OH, - O-(Ci-C6)-Alkyl oder -O-(C3-C6)-Cycloalkyl steht, wobei Alkyl und Cycloalkyl jeweils unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander durch -(Ci-C4)-Alkyl, -(C3-C6)-Cycloalkyl, OH, -O-(C-|-C6)-Alkyl oder
-O-(C3-C6)-Cycloalkyl, substituiert ist, wobei in Alkyl oder Cycloalkyl die
Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluor ersetzt sein können, Q2 und Q3 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für
Wasserstoffatom, -(Ci-C6)-Alkyl oder -(C3-C6)-Cycloalkyl stehen, wobei in
Alkyl oder Cycloalkyl die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluor ersetzt sein können,
R1 , R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoffatom, -(Ci-C6)-Alkyl, -(C3-C6)-Cycloalkyl, -O-(Ci-C8)-Alkyl,
-O-(C3-C6)-Cycloalkyl, -(Co-C4)-Alkylen-C(O)-N(R11 )-R12, -(Co-C4)-Alkylen-C(O)-O-R11 , -(Crj-C4)-Alkylen-N(R11)-C(O)-O-R12, -(Crj-C4)-Alkylen-C(O)-R11 , -(C0-C4)-Alkylen-N(R11)-R12, -(Cn-C4)-Alkylen- N(R11)-C(O)-R12, Halogen, OH, -CN, -NO2, -SO2CH3, -SO2CF3, -SF5, -Si[-(Ci-C4)-Alkyl]3, -(Ci-CöJ-Alkylen-O-^-CeJ-Alkyl,
-O-(C 1 -C6)-Alkylen-O-(C 1 -CßJ-Alkyl, -O-(Crj-C4)-Alkylen-(C6-C 14)-Aryl , wobei Aryl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander durch -0-(C1-Ce)-AIkVl, -(Ci-C4)-Alkyl, OH, -(C3-C6)-Cycloalkyl, oder -0-(C3-C6)-
Cycloalkyl, substituiert ist, -O-(Ci-C4)-Alkylen-(C3-C6)-Cycloalkyl, -(C4-Ci5)-Het, wobei Het unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander durch -(Ci-C4)-Alkyl, -(C3-C6)-Cycloalkyl, OH, -O-tC-i-CeJ-Alkyl oder
-O-(C3-C6)-Cycloalkyl, substituiert ist, oder -O-(Ci-C6)-Alkylen-O-(Ci-C6)-Alkylen-O-(C-|-C6)-Alkyl, stehen, wobei Alkyl, Alkylen und Cycloalkyl jeweils unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander durch -(C-|-C4)-Alkyl, -(C3-C6)-Cycloalkyl,
OH, -O-(Ci-C6)-Alkyl, -(C6-C-|4)-Aryl, wobei Aryl unsubstituiert oder ein-, zwei-, drei-, vier oder fünffach unabhängig voneinander durch Halogen, -(Ci-C4)-Alkyl, -(C3-C6)-Cycloalkyl, OH, -O-(C<|-C6)-Alkyl oder
-O-(C3-C6)-Cycloalkyl substituiert ist, -(C4-C-i5)-Het, wobei Het unsubstituiert oder ein-, zwei-, drei-, vier oder fünffach unabhängig voneinander durch Halogen, -(C-|-C4)-Alkyl, -(C3-C6)-Cycloalkyl, OH, -O-(C1-C6)-Alkyl oder -O-(C3-C6)-Cycloalkyl substituiert ist, oder -O-(C3-C6)-Cycloalkyl, substituiert ist, wobei in Alkyl, Alkylen oder Cycloalkyl die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluor ersetzt sein können, oder R2, R2 und R3 oder R3 und R4 bilden zusammen mit den Ringatomen, an die sie jeweils gebunden sind, einen 5- bis 8- gliedrigen Ring, wobei der Ring nur aus Kohlenstoffatomen besteht oder 1 , 2 oder 3 dieser Atome durch N-, O- oder S-Atome ersetzt sind, wobei der Ring unsubstituiert oder ein- oder zweifach unabhängig voneinander durch -(C-|-C4)-Alkyl,
-(C3-C6)-Cycloalkyl, OH, -O-(C<|-C6)-Alkyl oder -O-(C3-C6)-Cycloalkyl substituiert ist, wobei im 5- bis 8- gliedrigen gebildeten Ring, in Alkyl oder Cycloalkyl die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluor ersetzt sein können, R11 und R12 (soll auch für Q1 gelten!) unabhängig voneinander für Wasserstoffatom, -(C1-Ce)-AIkYl,
-(C3-C6)-Cycloalkyl, -(C0-C4)-Alkylen-(C6-C14)-Aryl, -(Crj-C4)-Alkylen-(C4-Ci5)-Het, -SO2CH3 oder -SO2CF3 stehen, wobei in Alkyl, Alkylen oder Cycloalkyl die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluor ersetzt sein können, oder
R11 und R12 in den Fragmenten „N(R11)-R12" und „N(R11)-C(O)-R12" für einen 5- bis 8-gliedrigen Ring stehen, der gemeinsam mit dem Stickstoffatom „N" oder der Gruppe ,,N-C(O)" gebildet wird, wobei cyclische Amine, Imide oder Lactame gebildet werden, die bis zu 2 weitere Heteroatome aus der Gruppe N, O oder S enthalten, wobei der Ring unsubstituiert oder ein- oder zweifach unabhängig voneinander durch -(C1^)-AIkYl, -(C3-C6)-Cycloalkyl, OH,
-O-(C-|-C6)-Alkyl oder -O-(C3-C6)-Cycloalkyl, substituiert ist, wobei im 5- bis 8- gliedrigen gebildeten Ring, in Alkyl oder Cycloalkyl die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluor ersetzt sein können,
R5, R6, R7, R8 und R9 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff atom, -(C1-Co)-AIkYl, -(C3-C6)-Cycloalkyl, OH, -CN, -NO2,
-O^C-i-Cβ^Alkyl, -O-(C3-C6)-Cycloalkyl, -(Co-C4)-Alkylen-(CO)-N(R21)-R22, -SO2CH3, -SO2CF3, -(Crj-C4)-Alkylen-C(O)-O-R21 , Halogen, -SF5, -(C0-C4)-Alkylen-C(O)-R21 , -(Co-C4)-Alkylen-N(R21 )-R22,
-(Co-C4)-Alkylen-N(R21)-C(O)-R22, -(Ci-C6)-Alkylen-O-(Ci-C6)-Alkyl, -(Co-CeJ-Alkylen-O^C-i-CeJ-Alkylen-O-^-i-CeJ-Alkyl, -Si[-(Ci-C4)-Alkyl]3, -(Co-C6)- Alkylen-O-(C-|-C4)-Alkylen-(C3-C6)-Cycloalkyl, -(Co-C6)-Alkylen-O-(Co-C6)-Alkylen-(C6-C-|4)-Aryl oder -(C4-C-|5)-Het stehen, wobei Alkyl, Alkylen und Cycloalkyl jeweils unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander durch -(C<|-C4)-Alkyl, -(C3-C6)-Cycloalkyl,
OH, -O-(C-|-C6)-Alkyl, -(Cß-C-^-Aryl, wobei Aryl unsubstituiert oder ein-, zwei-, drei-, vier oder fünffach unabhängig voneinander durch Halogen, -(Ci-C4)-Alkyl, -(C3-C6)-Cycloalkyl, OH, -0-(C1-Ce)-AIkYl oder -O-(C3-C6)-Cycloalkyl substituiert ist, -(C4-C-|5)-Het, wobei Het unsubstituiert oder ein-, zwei-, drei-, vier oder fünffach unabhängig voneinander durch Halogen, -(C-|-C4)-Alkyl, -(C3-C6)-Cycloalkyl, OH, -O-^-i-CeJ-Alkyl oder -O-(C3-C6)-Cycloalky! substituiert ist, oder -O-(C3-C6)-Cycloalkyl, substituiert ist, wobei in Alkyl, Alkylen oder Cycloalkyl die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluor ersetzt sein können, oder R5 und R6, R6 und R7, R7 und R8 oder R8 und R9 bilden zusammen mit den
Ringatomen, an die sie jeweils gebunden sind, einen 5- bis 8- gliedrigen Ring, wobei der Ring nur aus Kohlenstoffatomen besteht oder 1 , 2 oder 3 dieser Atome durch N-, O- oder S-Atome ersetzt sind, wobei der Ring unsubstituiert oder ein- oder zweifach unabhängig voneinander durch -(Ci-C4)-Alkyl, -(C3-C6)-Cycloalkyl, OH, -O-(C-|-C6)-Alkyl oder
-O-(C3-C6)-Cycloalkyl, substituiert ist, wobei im 5- bis 8- gliedrigen gebildeten
Ring, in Alkyl oder Cycloalkyl die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluor ersetzt sein können,
R21 und R22 unabhängig voneinander für Wasserstoffatom, -(C-|-C6)-Alkyl,
-(C3-C6)-Cycloalkyl, -(C0-C4)-Alkylen-(C6-C14)-Aryl, -(Crj-C4)-Alkylen-(C4-Ci5)-Het, -SO2CH3 oder -SO2CF3 stehen, wobei in Alkyl, Alkylen oder Cycloalkyl die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluor ersetzt sein können, oder
R21 und R22 in den Fragmenten „N(R21)-R22" und „N(R21)-C(O)-R22" für einen 5- bis 8-gliedrigen Ring stehen, der gemeinsam mit dem Stickstoffatom „N" oder der Gruppe ,,N-C(O)" gebildet wird, wobei cyclische Amine, Imide oder Lactame gebildet werden, die bis zu 2 weitere Heteroatome aus der Gruppe N, O oder S enthalten, wobei der Ring unsubstituiert oder ein- oder zweifach unabhängig voneinander durch -(C-|-C4)-Alkyl, -(C3-C6)-Cycloalkyl, OH,
-O-(Ci-C6)-Alkyl oder -O-(C3-C6)-Cycloalkyl, substituiert ist, wobei im 5- bis 8 gliedrigen gebildeten Ring, in Alkyl oder Cycloalkyl die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluor ersetzt sein können. 2) Bevorzugt ist eine Verbindung der Formel I, wobei
X für C-R1 oder N steht,
A" für ein Anion einer organischen oder anorganischen Säure steht,
Q1 für Wasserstoffatom, -(C <| -Cg)-AIKyI1 -(C3-C6)-Cycloalkyl, -(Crj-C4)-Alkylen-C(O)- O-R11 , -(Co-C4)-Alkylen-C(O)-N(R11)-R12, -(Co-C4)-Alkylen-C(O)-R11 , -OH,
-O-(C-|-C6)-Alkyl oder -O-(C3-C6)-Cycloalkyl steht, wobei Alkyl und Cycloalkyl jeweils unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander durch -(Ci-C4)-Alkyl, -(C3-C6)-Cycloalkyl, OH, -O-(Ci-Ce)-Alkyl oder
-O-(C3-C6)-Cycloalkyl, substituiert ist, wobei in Alkyl oder Cycloalkyl die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluor ersetzt sein können,
Q2 und Q3 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für
Wasserstoff atom, -(C-|-C6)-Alkyl oder -(C3-C6)-Cycloalkyl stehen, wobei in
Alkyl oder Cycloalkyl die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluor ersetzt sein können, R1 , R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoffatom, -(Ci-Ce)-Alkyl, -(C3-C6)-Cycloalkyl, -O-(C-|-C8)-Alkyl,
-O-(C3-C6)-Cycloalkyl, -(C0-C4)-Alkylen-C(O)-N(R11)-R12, -(C0-C4)-Alkylen-N(R11)-C(O)-O-R12-(C0-C4)-Alkylen-C(O)-O-R11 , -(C0-C4)-Alkylen-C(O)-R11 , -(Co-C4)-Alkylen-N(R11)-R12, -(Crj-C4)-Alkylen- N(R11)-C(O)-R12, Halogen, OH, -CN, -NO2, -SO2CH3, -SO2CF3, -SF5,
-SiRC1 -C4)-Alkyl]3, -(C-i-C^-Alkylen-O-CCi-C^-Alkyl, -O-(C 1 -Ce)-Alkylen-O-(C 1 -C6)-Alkyl, -O-(Crj-C4)-Alkylen-(C6-C 14)-Aryl, wobei
Aryl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander durch -O-(Ci-C6)-Alkyl, -(Ci-C4)-Alkyl, OH, -(C3-C6)-Cycloalkyl, oder -O-(C3-C6)-Cycloalkyl, substituiert ist,
-O-(C<|-C4)-Alkylen-(C3-C6)-Cycloalkyl, -(C4-Ci s)-Het, wobei Het unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander durch -(C-|-C4)-Alkyl, -(C3-C6)-Cycloalkyl, OH, -O-(C<|-C6)-Alkyl oder
-O-(C3-C6)-Cycloalkyl, substituiert ist, oder -O-(Ci-C6)-Alkylen-O-(C1-C6)-Alkylen-O-(C1-C6)-Alkyl, stehen, wobei Alkyl, Alkylen und Cycloalkyl jeweils unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander durch -(Ci-C^-Alkyl, -(C3-C6)-Cycloalkyl,
OH, -O-(C-i-C6)-Alkyl, -(CO-C 14)-Ary I1 wobei Aryl unsubstituiert oder ein-, zwei-, drei-, vier oder fünffach unabhängig voneinander durch Halogen, -(Ci-C4)-Alkyl, -(C3-C6)-Cycloalkyl, OH, -O-(C-|-C6)-Alkyl oder
-O-(C3-C6)-Cycloalkyl substituiert ist,
-(C4-C-|5)-Het, wobei Het unsubstituiert oder ein-, zwei-, drei-, vier oder fünffach unabhängig voneinander durch Halogen, -(C-|-C4)-Alkyl, -(C3-C6)-Cycloalkyl, OH, -O-(C-|-C6)-Alkyl oder -O-(C3-C6)-Cycloalkyl substituiert ist, oder -O-(C3-C6)-Cycloalkyl, substituiert ist, wobei in Alkyl, Alkylen oder Cycloalkyl die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluor ersetzt sein können, mit der Maßgabe, das mindestens ein R1 , R2, R3 oder R4 nicht Wasserstoffatom ist oder R1 und R2, R2 und R3 oder R3 und R4 bilden zusammen mit den Ringatomen, an die sie jeweils gebunden sind, einen 5- bis 8-gliedrigen Ring, wobei der Ring nur aus Kohlenstoffatomen besteht oder 1 , 2 oder 3 dieser Atome durch N-, O- oder S-Atome ersetzt sind, wobei der Ring unsubstituiert oder ein- oder zweifach unabhängig voneinander durch -(Ci-C4)-Alkyl, -(C3-C6)-Cycloalkyl, OH, -O-(Ci-Ce)-Alkyl oder -O-(C3-C6)-Cycloalkyl, substituiert ist, wobei im 5- bis 8-gliedrigen gebildeten Ring, in Alkyl oder Cycloalkyl die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluor ersetzt sein können, R11 und R12 unabhängig voneinander für Wasserstoffatom, -(C-|-C6)-Alkyl, -(C3-C6)-Cycloalkyl, -(Cn-C4)-Alkylen-(C6-Ci4)-Aryl,
-(Crj-C4)-Alkylen-(C4-C-|5)-Het, -SO2CH3 oder -SO2CF3 stehen, wobei in Alkyl, Alkylen oder Cycloalkyl die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluor ersetzt sein können, oder
R11 und R12 in den Fragmenten „N(R11)-R12" und „N(R11)-C(O)-R12" für einen 5- bis 8-gliedrigen Ring stehen, der gemeinsam mit dem Stickstoffatom „N" oder der Gruppe ,,N-(CO)" gebildet wird, wobei cyclische Amine, Imide oder Lactame gebildet werden, die bis zu 2 weitere Heteroatome aus der Gruppe N, O oder S enthalten, wobei der Ring unsubstituiert oder ein- oder zweifach unabhängig voneinander durch -(C<|-C4)-Alkyl, -(C3-C6)-Cycloalkyl, OH, -O-(C<|-C6)-Alkyl oder -O-(C3-C6)-Cycloalkyl substituiert ist, wobei im 5- bis 8- gliedrigen gebildeten Ring, in Alkyl oder Cycloalkyl die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluor ersetzt sein können,
R4, R5, R6, R7, R8 und R9 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoffatom, -(Ci-Ce)-Alkyl, -(C3-C6)-Cycloalkyl, OH, -CN, -NO2, -O-(C«|-C8)-Alkyl, -O-(C3-C6)-Cycloalkyl,
-(Crj-C4)-Alkylen-(CO)-N(R21)-R22, -SO2CH3, -SO2CF3, -(C0-C4)-Alkylen-C(O)-O-R21 , Halogen, -SF5, -(C0-C4)-Alkylen-C(O)-R21 , -(C0-C4)-Alkylen-N(R21)-R22, -(Co-C4)-Alkylen-N(R21)-C(0)-R22, -(Ci-C6)-Alkylen-0-(Ci-C6)-Alkyl, -(C0-C6)-Alkylen-O-(C1-C6)-Alkylen-O-(C1-C6)-Alkyl, -Si[-(Ci-C4)-Alkyl]3,
-(Co-Ce)- Alkylen-O-(Ci-C4)-Alkylen-(C3-C6)-Cycloalkyl, -(Co-C6)-Alkylen-O-(Co-C6)-Alkylen-(C6-Ci4)-Aryl oder -(C4-Ci 5)-Het stehen, wobei Alkyl, Alkylen und Cycloalkyl jeweils unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander durch -(C-|-C4)-Alkyl, -(C3-C6)-Cycloalkyl, OH, -O-(C-|-Cρ)-Alkyl, -(C6-C-|4)-Aryl, wobei Aryl unsubstituiert oder ein-, zwei-, drei-, vier oder fünffach unabhängig voneinander durch Halogen, -(C-|-C4)-Alkyl, -(C3-C6)-Cycloalkyl, OH, -O-(Ci-C6)-Alkyl oder
-O-(C3-C6)-Cycloalkyl substituiert ist,
-(C4-C-15)-Het, wobei Het unsubstituiert oder ein-, zwei-, drei-, vier oder fünffach unabhängig voneinander durch Halogen, -(Ci-C4)-Alkyl,
-(C3-C6)-Cycloalkyl, OH, -0-(C1-C6)"^! oder -O-(C3-C6)-Cycloalkyl substituiert ist, oder -O-(C3-C6)-Cycloalkyl, substituiert ist, wobei in Alkyl, Alkylen oder Cycloalkyl die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluor ersetzt sein können, mit der Maßgabe, das mindestens ein R5, R6, R7, R8 oder R9 nicht Wasserstoffatom ist, oder R5 und R6, R6 und R7, R7 und R8 oder R8 und R9 bilden zusammen mit den
Ringatomen, an die sie jeweils gebunden sind, einen 5- bis 8-gliedrigen Ring, wobei der Ring nur aus Kohlenstoffatomen besteht oder 1 , 2 oder 3 dieser
Atome durch N-, O- oder S-Atome ersetzt sind, wobei der Ring unsubstituiert oder ein- oder zweifach unabhängig voneinander durch
-(Ci-C4)-Alkyl, -(C3-C6)-Cycloalkyl, OH, -O-(Ci-Ce)-Alkyl oder
-O-(C3-C6)-Cycloalkyl, substituiert ist, wobei im 5- bis 8-gliedrigen gebildeten Ring, in Alkyl oder Cycloalkyl die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch
Fluor ersetzt sein können, R21 und R22 unabhängig voneinander für Wasserstoffatom, -(Ci-Cö)-Alkyl,
-(C3-C6)-Cycloalkyl, -(Co-C4)-Alkylen-(C6-C14)-Aryl, -(Cn-C4)-Alkylen-(C4-Ci5)-Het, -SO2CH3 oder -SO2CF3 stehen, wobei in Alkyl, Alkylen oder Cycloalkyl die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluor ersetzt sein können, oder
R21 und R22 in den Fragmenten „N(R21)-R22" und „N(R21)-C(O)-R22" für einen 5- bis 8-gliedrigen Ring stehen, der gemeinsam mit dem Stickstoffatom „N" oder der Gruppe ,,N-C(O)" gebildet wird, wobei cyclische Amine, Imide oder Lactame gebildet werden, die bis zu 2 weitere Heteroatome aus der Gruppe N, O oder S enthalten, wobei der Ring unsubstituiert oder ein- oder zweifach unabhängig voneinander durch -(C-|-C4)-Alkyl, -(C3-C6)-Cycloalkyl, OH,
-O-(C-|-C6)-Alkyl oder -O-(C3-C6)-Cycloalkyl, substituiert ist, wobei im 5- bis 8 gliedrigen gebildeten Ring, in Alkyl oder Cycloalkyl die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluor ersetzt sein können.
3) Besonders bevorzugt ist eine Verbindung der Formel I, wobei X für C-R1 oder N steht,
A" für ein Anion einer organischen oder anorganischen Säure steht, Q1 für Wasserstoffatom, -(C<|-C6)-Alkyl, -(C3-C6)-Cycloalkyl, -(Co-C4)-Alkylen-C(O)-
O-R11 , -(Co-C4)-Alkylen-C(O)-N(R11)-R12, -(C0-C4)-Alkylen-C(O)-R11 , -OH, -O-(Ci-C6)-Alkyl oder -O-(C3-C6)-Cycloalkyl steht, wobei Alkyl und Cycloalkyl jeweils unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander durch -(C1-C4)-Alkyl, -(C3-C6)-Cycloalkyl, OH, -O-(C-|-C6)-Alkyl oder
-O-(C3-C6)-Cycloalkyl, substituiert ist, wobei in Alkyl oder Cycloalkyl die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluor ersetzt sein können,
Q2 und Q3 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für
Wasserstoffatom, -(C-|-C6)-Alkyl oder -(C3-C6)-Cycloalkyl stehen, wobei in
Alkyl oder Cycloalkyl die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluor ersetzt sein können, R1 , R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoffatom, -(C-|-C6)-Alkyl, -(C3-C6)-Cycloalkyl, -O-(C<|-C8)-Alkyl,
-O-(C3-C6)-Cycloalkyl, -(Crj-C4)-Alkylen-C(O)-N(R11)-R12, -(Co-C4)-Alkylen-C(O)-O-R11 , -(Crj-C4)-Alkylen-N(R11)-C(O)-O-R12, -(C0-C4)-Alkylen-C(O)-R11 , -(C0-C4)-Alkylen-N(R11)-R12, -(Crj-C4)-Alkylen-N(R11 )-C(O)-R12, Halogen, OH, -CN, -NO2, -SO2CH3,
-SiKC-i-C^-Alkylk, -(Ci-CeJ-Alkylen-O^C^CeJ-Alkyl, -O^C-i-C^-Alkylen-O-CC-i-C^-Alkyl, -O-(Co-C4)-Alkylen-(C6-C14)-Aryl, -O-(Ci-C4)-Alkylen-(C3-C6)-Cycloalkyl, -(C4-Ci 5)-Het oder -O-(Ci-C6)-Alkylen-O-(Ci-C6)-Alkylen-O-(Ci-C6)-Alkyl, stehen, wobei Alkyl, Alkylen und Cycloalkyl jeweils unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander durch -(C-|-C4)-Alkyl, -(C3-C6)-Cycloalkyl,
OH, -O-(C<!-C6)-Alkyl oder -O-(C3-C6)-Cycloalkyl substituiert ist, wobei in Alkyl, Alkylen oder Cycloalkyl die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluor ersetzt sein können, mit der Maßgabe, das mindestens ein R1 , R2, R3 oder R4 nicht
Wasserstoffatom ist oder R1 und R2, R2 und R3 oder R3 und R4 bilden zusammen mit den Ringatomen, an die sie jeweils gebunden sind, einen Ring ausgewählt aus der Gruppe 2,3,5,6,7,8- hexahydro-1 ,2,3a,4,5,8-hexaaza-cyclopenta[b]naphthalin; 2,6,7,8-tetrahydro- 3H-5-oxa-1 ,2,3a,4,8-pentaaza-cyclopenta[b]naphthalin; 2,3,6,7-tetrahydro-5,8- dioxa-1 ,2,3a,4-tetraaza-cyclopenta[b]naphthalin; 2,3,6,7-tetrahydro-5H-8-oxa- 1 ,2,3a,4,5-pentaaza-cyclopenta[b]naphthalin; 2,6,7, 8-tetrahydro-3H-5-thia- 1 ,2,3a,4,8-pentaaza-cyclopenta[b]naphthalin; 2,3,6,7,8,9-hexahydro- 1 ,2,3a,4,6,9-hexaaza-cyclopenta[a]naphthalin; 2,3-dihydro-5,7-dioxa-1 ,2,3a,4- tetraaza-s-indacin; 2,6,7,8-tetrahydro-3H-cyclopenta[e][1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin; 2,7,8J9-tetrahydro-3H-cyclopenta[d][1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin und 2,3,6a,9a-tetrahydro-[1 ,3]dioxolo[4,5-d][1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin, wobei der Ring unsubstituiert oder ein- oder zweifach unabhängig voneinander durch -(Ci-C4)-Alkyl, -(C3-C6)-Cycloalkyl, OH, -0-(C1-Ce)-AlKyI oder -0-(C3-Ce)- Cycloalkyl substituiert ist, wobei im 5- bis 8-gliedrigen gebildeten Ring, in Alkyl oder Cycloalkyl die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluor ersetzt sein können, R11 und R12 unabhängig voneinander für Wasserstoffatom, -(C-|-C6)-Alkyl,
-(C3-C6)-Cycloalkyl, -(Co-C4)-Alkylen-(C6-C14)-Aryl, -(Cn-C4)-Alkylen-(C4-C-|5)-Het, -SO2CH3 oder -SO2CF3 stehen, wobei in Alkyl, Alkylen oder Cycloalkyl die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluor ersetzt sein können, oder R11 und R12 in den Fragmenten „N(R11)-R12" und „N(R11)-C(O)-R12" für einen 5- bis 8-gliedhgen Ring stehen, ausgewählt aus der Gruppe Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Azepinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl,
Pyrrolidin-2,5-dionyl, Piperidin-2,6-dionyl, Piperazin-2,6-dionyl, Morpholin-3,5- dionyl, Pyrrolidin-2-onyl, Piperidin-2-onyl, Piperazin-2-onyl und Morpholin-3- onyl, wobei der Ring unsubstituiert oder ein- oder zweifach unabhängig voneinander durch -(C<|-C4)-Alkyl, -(C3-Ce)-Cycloalkyl, OH, -O-(C-|-Ce)-Alkyl oder -O-(C3-C6)-Cycloalkyl substituiert ist, wobei im 5- bis 8 gliedrigen gebildeten Ring, in Alkyl oder Cycloalkyl die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluor ersetzt sein können,
R4, R5, R6, R7, R8 und R9 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoffatom, -(C-|-Ce)-Alkyl, -(C3-Ce)-Cycloalkyl, OH, -CN, -NO2, -O-(Ci-C8)-Alkyl, -O-(C3-C6)-Cycloalkyl, -SO2CH3, -SO2CF3,
-(Co-C4)-Alkylen-(CO)-N(R21)-R22, -(C0-C4)-Alkylen-C(O)-O-R21 , Halogen, -SF5, -(C0-C4)-Alkylen-C(O)-R21 , -(C0-C4)-Alkylen-N(R21)-R22, -(Co-C4)-Alkylen-N(R21)-C(0)-R22, -(Ci-CßJ-Alkylen-O-CC-i-CeJ-Alkyl, -(Co-C6)-Alkylen-O-(C1-C6)-Alkylen-O-(C1-C6)-Alkyl, -Si[-(Ci-C4)-Alkyl]3, -(Co-Ce)- Alkylen-O-(Ci-C4)-Alkylen-(C3-C6)-Cycloalkyl, -(Co-C6)-Alkylen-O-(Co-C6)-Alkylen-(C6-Ci4)-Aryl oder -(C4-Ci5)-Het stehen, wobei Alkyl, Alkylen und Cycloalkyl jeweils unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander durch -(C«|-C4)-Alkyl, -(C3-C6)-Cycloalkyl,
OH, -O-(C-|-C6)-Alkyl, -(Ce-C 14)-Aryl, wobei Aryl unsubstituiert oder ein-, zwei-, drei-, vier oder fünffach unabhängig voneinander durch Halogen, -(Ci-C4)-Alkyl, -(C3-C6)-Cycloalkyl, OH, -O-(C<|-C6)-Alkyl oder
-O-(C3-C6)-Cycloalkyl substituiert ist,
-(C4-C-|5)-Het, wobei Het unsubstituiert oder ein-, zwei-, drei-, vier oder fünffach unabhängig voneinander durch Halogen, -(C-|-C4)-Alkyl, -(C3-C6)-Cycloalkyl, OH, -O-(Ci-Cβ)-Alkyl oder -O-(C3-C6)-Cycloalkyl substituiert ist, oder
-O-(C3-C6)-Cycloalkyl, substituiert ist, wobei in Alkyl, Alkylen oder Cycloalkyl die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluor ersetzt sein können, Maßgabe, das mindestens ein R5, R6, R7, R8 oder R9 nicht Wasserstoffatom ist, oder R6, R6 und R7, R7 und R8 oder R8 und R9 bilden zusammen mit den
Ringatomen, an die sie jeweils gebunden sind, einen 5- bis 8-gliedhgen Ring ausgewählt aus der Gruppe 2,3-Dihydro-benzo[1 ,4]dioxin; 3,4-Dihydro-2H- benzo[1 ,4]oxazin; 1 ,2,3,4-Tetrahydro-quinoxalin; Benzo[1 ,3]dioxol; 3,4-Dihydro- 2H-benzo[1 ,4]thiazin und 2,3,4,5-Tetrahydro-1 H-benzo[b][1 ,4]diazepin, wobei der Ring unsubstituiert oder ein- oder zweifach unabhängig voneinander durch -(Ci-C4)-Alkyl, -(C3-Ce)-Cycloalkyl, OH, -O-(C<|-C6)-Alkyl oder
-O-(C3-C6)-Cycloalkyl, substituiert ist, wobei im 5- bis 8-gliedrigen gebildeten
Ring, in Alkyl oder Cycloalkyl die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluor ersetzt sein können, R21 und R22 unabhängig voneinander für Wasserstoffatom, -(C-j-CßJ-Alkyl, -(C3-C6)-Cycloalkyl, -(Co-C4)-Alkylen-(C6-C14)-Aryll -(Co-C4)-Alkylen-(C4-Ci5)-Het, -SO2CH3 oder -SO2CF3 stehen, wobei in Alkyl, Alkylen oder Cycloalkyl die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluor ersetzt sein können, oder
R21 und R22 in den Fragmenten „N(R21)-R22" und „N(R21)-C(O)-R22" für einen 5- bis 8-gliedrigen Ring stehen, ausgewählt aus der Gruppe Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Azepinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Pyrrolidin-2,5-dionyl, Piperidin-2,6-dionyl, Piperazin-2,6-dionyl, Morpholin-3,5- dionyl, Pyrrolidin-2-onyl, Piperidin-2-onyl, Piperazin-2-onyl und Morpholin-3- onyl, wobei der Ring unsubstituiert oder ein- oder zweifach unabhängig voneinander durch -(C-|-C4)-Alkyl, -(C3-C6)-Cycloalkyl, OH,
-O-(Ci-Cß)-Alkyl oder -O-(C3-C6)-Cycloalkyl, substituiert ist, wobei im 5- bis 8- gliedrigen gebildeten Ring, in Alkyl oder Cycloalkyl die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluor ersetzt sein können.
4) Die Erfindung betrifft ferner eine Verbindung der Formel I, wobei X für C-R1 oder N steht,
A" für ein Anion einer organischen oder anorganischen Säure steht, Q1 für Wasserstoffatom, -(Ci-CßJ-Alkyl, -(C3-C6)-Cycloalkyl, -(Cfj-C4)-Alkylen-C(O)-
O-R11 , -(Co-C4)-Alkylen-C(O)-N(R11)-R12, -(Co-C4)-Alkylen-C(O)-R11 , -OH, -O-(C-|-C6)-Alkyl oder -O-(C3-C6)-Cycloalkyl steht, wobei Alkyl und Cycloalkyl jeweils unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander durch -(Ci-C4)-Alkyl, -(C3-C6)-Cycloalkyl, OH, -O-(C<|-C6)-Alkyl oder -O-(C3-C6)-Cycloalkyl, substituiert ist, wobei in Alkyl oder Cycloalkyl die
Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluor ersetzt sein können, Q2 und Q3 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für
Wasserstoffatom, -(C-|-C6)-Alkyl oder -(C3-C6)-Cycloalkyl stehen, wobei in
Alkyl oder Cycloalkyl die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluor ersetzt sein können,
R1 , R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoffatom, -(C«|-C4)-Alkyl, -O-(C-|-C8)-Alkyl, -O-(C3-C6)-Cycloalkyl, -(Co-C4)-Alkylen-C(O)-N(R11 )-R12, -(Co-C4)-Alkylen-C(O)-0-R11 , -CF3, -(Co-C4)-Alkylen-N(R11 )-C(O)-O-R12, -(Co-C4)-Alkylen-N(R11 )-R12, Chlor, -O-(C 1 -C6)-Alkylen-O-(C -| -C6)-Alkyl, -O-(Co-C4)-Alkylen-(C6-C 14)-Aryl oder -(C4-Ci 5)-Het stehen, wobei Het ausgewählt ist aus der Gruppe Acridinyl,
Azepinyl, Azetidinyl, Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzothiofuranyl, Benzothiophenyl, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl, Benztriazolyl, Benzisoxazolyl, Benzisothiazolyl, Carbazolyl, 4aH-Carbazolyl, Carbolinyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, 4H-Chinolizinyl, Chinoxalinyl, Chinuclidinyl, Chromanyl, Chromenyl, Cinnolinyl, Deca-hydrochinolinyl, Dibenzofuranyl, Dibenzothiophenyl,
Dihydrofuran[2,3-b]-tetrahydrofuranyl, Dihydrofuranyl, Dioxolyl, Dioxanyl, 2H, 6H-1 ,5,2-Dithiazinyl, Furanyl, Furazanyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolyl, 1 H-lndazolyl, Indolinyl, Indolizinyl, Indolyl, 3H-lndolyl, Isobenzofuranyl, Isochinolinyl, Isochromanyl, Isoindazolyl, Isoindolinyl, Isoindolyl, Isothiazolidinyl, 2-lsothiazolinyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Isoxazolidinyl, 2-lsoxazolinyl,
Morpholinyl, Naphthyridinyl, Octahydroisochinolinyl, 1 ,2,3-Oxadiazolyl, 1 ,2,4- Oxadiazolyl, 1 ,2,5-Oxadiazolyl, 1 ,3,4-Oxadiazolyl, Oxazolidinyl, Oxazolyl, Oxothiolanyl, Phenanthridinyl, Phenanthrolinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxathiinyl, Phenoxazinyl, Phthalazinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pteridinyl, Purynyl, Pyranyl, Pyrazinyl, Pyroazolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl,
Pryidooxazolyl, Pyridoimidazolyl, Pyridothiazolyl, Pyridothiophenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, 2H-Pyrrolyl, Pyrrolyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydroisochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Tetrahydropyridinyl, 6H-1 ,2,5- Thiadiazinyl, 1 ,2,3-Thiadiazolyl, 1 ,2,4-Thiadiazolyl, 1 ,2,5-Thiadiazolyl, 1 ,3,4- Thiadiazolyl, Thianthrenyl, Thiazolidinyl, Thiazolinyl, Thiazolyl, Thienyl,
Thienoimidazolyl, Thienooxazolyl, Thienopyrrol, Thienopyridin, Thienothiazolyl, Thienothiophenyl, Thiomorpholinyl, Triazinyl, 1 ,2,3-Triazolyl, 1 ,2,4-Triazolyl, 1 ,2,5-Triazolyl, 1 ,3,4-Triazolyl und Xanthenyl, wobei Alkylen unsubstituiert oder einfach durch -(C-|-C4)-Alkyl oder -(Cß-CßJ-Cycloalkyl substituiert ist, oder in Alkylen die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluor ersetzt sind, R11 und R12 unabhängig voneinander für Wasserstoffatom oder -(C-|-C6)-Alkyl stehen,
R5, R6, R7, R8 und R9 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff atom, -(C-|-C6)-Alkyl, OH, -O-(C-| -Ce)-AIkVl, Chlor, Brom, -SF5, -(C0-C4)-Alkylen-N(R21)-R22, -(C0-C4)-Alkylen-N(R21)-C(O)-R22,
-(Co-C6)-Alkylen-O-(Ci-C6)-Alkylen-O-(Ci-C6)-Alkyl, -(C4-Ci5)-Het, -(Co-C6)-Alkylen-O-(Ci-C4)-Alkylen-(C3-C6)-Cycloalkyl, -CF3 θder -(Co-C6)-Alkylen-O-(Crj-C6)-Alkylen-(C6-C<|4)-Aryl stehen, wobei Alkylen unsubstituiert oder einfach durch -O-(Ci-C6)-Alkyl substituiert ist, mit der Maßgabe, das mindestens ein R5, R6, R7, R8 oder R9 nicht Wasserstoffatom ist, R5 und R6, R6 und R7, R7 und R8 oder R8 und R9 bilden zusammen mit den
Ringatomen, an die sie jeweils gebunden sind, einen Morpholin-Ring, wobei der Ring unsubstituiert oder einfach durch -(C-] -C4J-AI kyl substituiert ist, R21 und R22 unabhängig voneinander für Wasserstoffatom oder -(C-|-C6)-Alkyl stehen.
5) Außerordentlich bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, wobei folgende Verbindungen umfasst sind 1-{2-[3-Acetylamino-5-(pentafluorsulfanyl)-phenyl]-2-oxo- ethyl}-3-amino-6-ethoxy-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-1-ium als Trifluoressigsäuresalz, 3-Amino-1-[2-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-6-trifluoromethyl- [1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-1-ium, 3-Amino-1-[2-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxy-phenyl)-2- oxo-ethyl]-[1 ,2,4]thazolo[4,3-a]pyridin-1 -ium, 3-Amino-1 -[2-(3-tert-butyl-4-methoxy-5- morpholin-4-yl-phenyl)-2-oxo-ethyl]-6-trifluoromethyl-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-1-ium, 3-Amino-1-[2-(3-tert-butyl-4-methoxy-5-morpholin-4-yl-phenyl)-2-oxo-ethyl]-5-methyl-7- trifluoromethyl-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-1-ium, 3-Amino-5-chloro-1-{2-[3- methylamino-5-(pentafluoro-sulfanyl)-phenyl]-2-oxo-ethyl}-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin- 1 -ium, 3-Amino-7-ethoxy-6-ethoxycarbonyl-1 -{2-[3-methylamino-5-(pentafluoro- sulfanyl)-phenyl]-2-oxo-ethyl}-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-1-ium, 3-Amino-1-[2-(3-tert- butyl-4-methoxy-5-morpholin-4-yl-phenyl)-2-oxo-ethyl]-7-ethoxy-6-ethoxycarbonyl-
[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-1-ium, 3-Amino-1-[2-(3-tert-butyl-4-methoxy-5-morpholin-4- yl-phenyl)-2-oxo-ethyl]-7-ethoxy-6-methylcarbamoyl-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-1-ium, 3-Amino-6-chloro-1-[2-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]- [1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-1-ium,
3-Amino-1-[2-(3-tert-butyl-4-methoxy-5-morpholin-4-yl-phenyl)-2-oxo-ethyl]-6-ethoxy- [1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-1 -ium, 3-Amino-1 -[2-(3-tert-butyl-4-methoxy-5- morpholin^-yl-phenyO^-oxo-ethyll-δ-isopropoxy-Ii ^^ltriazoloK.S-blpyridazin-i-ium, 3-Amino-1-[2-(3-tert-butyl-4-methoxy-5-morpholin-4-yl-phenyl)-2-oxo-ethyl]-6- methoxy-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-1-ium, 3-Amino-6-ethoxy-1-[2-(4-methoxy-3- morpholin-4-yl-5-trifluoromethyl-phenyl)-2-oxo-ethyl]-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-1- ium, 1-{2-[3-Acetylamino-5-(pentafluoro-sulfanyl)-phenyl]-2-oxo-ethyl}-3-amino-6- ethoxy-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-1 -ium, 3-Amino-1 -[2-(3-tert-butyl-4-methoxy-5- morpholin^-yl-phenyO^-oxo-ethyll-θ-cyclopentyloxy-ti ^^Jtriazolo^.S-blpyridazin-i- ium, 3-Amino-1-[2-(3-tert-butyl-4-methoxy-5-morpholin-4-yl-phenyl)-2-oxo-ethyl]-6- cyclobutoxy-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-1 -ium, 3-Amino-1 -[2-(3-tert-butyl-4- methoxy-5-morpholin-4-yl-phenyl)-2-oxo-ethyl]-6-phenoxy-[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-1-ium, 3-Amino-6-benzyloxy-1-[2-(3-tert-butyl-4-methoxy-5-morpholin-4-yl- phenyl)-2-oxo-ethyl]-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-1 -ium, 3-Amino-1 -[2-(3-tert-butyl-4- methoxy-5-morpholin-4-yl-phenyl)-2-oxo-ethyl]-6-(1-ethyl-propoxy)-[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-1-ium, 3-Amino-1-[2-(3-tert-butyl-4-methoxy-5-morpholin-4-yl-phenyl)-2- oxo-ethylj-β-cyclohexyloxy-fi ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-1-ium, 3-Amino-1-[2-(3-tert- butyl-4-methoxy-5-morpholin-4-yl-phenyl)-2-oxo-ethyl]-6-(2,2,2-trifluoro-ethoxy)- [1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-1 -ium, 3-Amino-1 -[2-(3-tert-butyl-4-methoxy-5- morpholin^-yl-phenyO^-oxo-ethyll-θ-cyclopropylmethoxy-II ^^Jtriazolo^.S- b]pyridazin-1-ium, 3-Amino-1-[2-(3-tert-butyl-4-methoxy-5-morpholin-4-yl-phenyl)-2- oxo-ethyl]-6-ethoxy-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-1-ium,
3-Amino-6-(1-ethyl-propoxy)-1-{2-[3-methylamino-5-(pentafluoro-sulfanyl)-phenyl]-2- oxo-ethyl}-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-1-ium, 3-Amino-6-(1-ethyl-propoxy)-1-{2-[3- methoxy-5-(pentafluoro-sulfanyl)-phenyl]-2-oxo-ethyl}-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-1- ium, 3-Amino-1 -[2-(3-tert-butyl-5-ethoxymethyl-phenyl)-2-oxo-ethyl]-6-(1 -ethyl- propoxy)-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-1-ium, 3-Amino-1-[2-(3-tert-butyl-5- cyclopropylmethoxymethyl-phenyl)-2-oxo-ethyl]-6-(1-ethyl-propoxy)-[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-1-ium, 3-Amino-1-[2-(3-tert-butyl-4,5-diethoxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-6-(1- ethyl-propoxy)-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-1-ium,
3-Amino-1-[2-(3-tert-butyl-4,5-bis-cyclopropylmethoxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-6-(1-ethyl- propoxy)-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-1 -ium, 3-Amino-1 -[2-(3-tert-butyl-5- propoxymethyl-phenyl)-2-oxo-ethyl]-6-(1 -ethyl-propoxy)-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin- 1-ium, 3-Amino-1-[2-(3-tert-butyl-5-ethoxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-6-(1-ethyl-propoxy)- [1,2,4]triazo!o[4,3-b]pyridazin-1-ium, 3-Amino-6-(1-ethyl-propoxy)-1-[2-(3-methoxy-5- trifluoromethyl-phenyl)-2-oxo-ethyl]-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-1 -ium, 3-Amino-1 -[2- (3-tert-butyl-5-methoxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-6-(1-ethyl-propoxy)-[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-1-ium, 3-Amino-1-[2-(3-tert-butyl-5-cyclopropylmethoxy-phenyl)-2-oxo- ethyl]-6-(1-ethyl-propoxy)-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-1-ium, 3-Amino-1-[2-(3-tert- butyl-5-cyclobutylmethoxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-6-(1-ethyl-propoxy)-[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-1 -ium, 3-Amino-1 -[2-(3-benzyloxymethyl-5-tert-butyl-phenyl)-2-oxo-ethyl]- 6-(1-ethyl-propoxy)-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-1-ium, 3-Amino-1-[2-(3- cyclohexylmethoxy-4,5-dimethoxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-6-(1-ethyl-propoxy)- [i ^^ltriazolo^.S-blpyridazin-i-ium, 3-Amino-6-butoxy-1-[2-(3-tert-butyl-5- methoxymethyl-phenyl)-2-oxo-ethyl]-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-1 -ium, 3-Amino-1 - [2-(3-chloro-5-methoxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-6-(1-ethyl-propoxy)-[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-1 -ium, 3-Amino-1 -[2-(8-tert-butyl-4-methyl-3,4-dihydro-2H- benzo[1 ,4]oxazin-6-yl)-2-oxo-ethyl]-6-(1 -ethyl-propoxy)-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin- 1 -ium, 3-Amino-1 -[2-(3-tert-butyl-4-methoxy-5-morpholin-4-yl-phenyl)-2-oxo-ethyl]-6- diethylamino-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-1-ium, 3-Amino-1-[2-(3-tert-butyl-4- methoxy-S-morpholin^-yl-phenyO^-oxo-ethyll-δ-piperidin-i-yl-ti ^^ltriazolo^.S- b]pyridazin-1 -ium, 3-Amino-1 -[2-(3-tert-butyl-4-methoxy-5-morpholin-4-yl-phenyl)-2- oxo-ethyl]-6-ethoxy-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-1 -ium, 3-Amino-1 -[2-(3- cyclohexylmethoxy-5-ethoxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-6-(1-ethyl-propoxy)- [1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-1-ium, 3-Amino-1-[2-(3-bromo-5-methoxy-phenyl)-2-oxo- ethyl]-6-(1-ethyl-propoxy)-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-1-ium, 3-Amino-6-(1-ethyl-propoxy)-1-[2-(3-isopropyl-5-methoxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]- [1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-1-ium, 3-Amino-1-[2-(3-cyclohexylmethoxy-5-methoxy- phenyl)-2-oxo-ethyl]-6-(1-ethyl-propoxy)-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-1-ium, 3-Amino-1-{2-[3-(3,3-dimethyl-butoxy)-5-ethoxy-phenyl]-2-oxo-ethyl}-6-(1-ethyl- propoxy)-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-1 -ium, 3-Amino-1 -[2-(8-tert-butyl-4-methyl-3,4- dihydro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-6-yl)-2-oxo-ethyl]-6-ethoxy-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-1- ium, 3-Amino-6-diethylamino-1-{2-[3-methoxy-5-(pentafluoro-sulfanyl)-phenyl]-2-oxo- ethyl}-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-1-ium, 3-Amino-1-[2-(3-tert-butyl-4-methoxy-5- morpholin-4-yl-phenyl)-2-oxo-ethyl]-6-morpholin-4-yl-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-1- ium, 3-Amino-1-[2-(5-bromo-2,3-dimethoxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-6-(1-ethyl-propoxy)- [1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-1-ium, 3-Amino-1-[2-(3-chloro-4,5-dimethoxy-phenyl)-2- oxo-ethyl]-6-(1-ethyl-propoxy)-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-1-ium, 3-Amino-1-{2-[3- tert-butyl-5-(2-methoxy-ethoxy)-phenyl]-2-oxo-ethyl}-6-(1-ethyl-propoxy)-
[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-1 -ium, 3-Amino-1 -[2-(3-tert-butyl-5-methoxy-phenyl)-2- oxo-ethyl]-6-(2-methoxy-ethoxy)-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-1-ium, 3-Amino-1-[2-(3-tert-butyl-5-methoxymethyl-phenyl)-2-oxo-ethyl]-6-(2-methoxy- ethoxy)-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-1 -ium, 3-Amino-1 -[2-(3-tert-butyl-4-methoxy-5- morpholin-4-yl-phenyl)-2-oxo-ethyl]-6-chloro-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-1-ium,
3-Amino-6-(1-ethyl-propoxy)-1-{2-[3-morpholin-4-yl-5-(pentafluoro-sulfanyl)-phenyl]-2- oxo-ethyl}-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-1-ium, 3-Amino-6-ethyl-1-{2-[3-methoxy-5- (pentafluoro-sulfanyl)-phenyl]-2-oxo-ethyl}-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-1-ium, 3-Amino-1-[2-(3-tert-butyl-4-methoxy-5-morpholin-4-yl-phenyl)-2-oxo-ethyl]-6-ethyl- [1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-1-ium, 3-Amino-6-chloro-7-diethylcarbamoyl-1-{2-[3- methoxy-5-(pentafluoro-sulfanyl)-phenyl]-2-oxo-ethyl}-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-1- ium oder 3-Amino-1 -[2-(3-tert-butyl-4-methoxy-5-morpholin-4-yl-phenyl)-2-oxo-ethyl]- 6-chloro-7-diethylcarbamoyl-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-1-ium.
Unter dem Begriff Anion werden Anionen organischer und anorganischer Säuren verstanden, wobei Chlorid besonders bevorzugt ist. Beispiele für anorganische oder organische Säuren sind Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Hemischwefel-, Phosphor-, Methansulfon-, Benzolsulfon-, p-Toluolsulfon- A- Brombenzol-sulfon-, Cyclohexylamidosulfon-, Trifluormethylsulfon-, 2- Hydroxyethansulfon-, Essig-, Oxal-, Wein-, Bernstein-, Glycerolphosphor-, Milch-, Äpfel-, Adipin-, Citronen-, Fumar-, Malein-, Glucon-, Glucuron-, Palmitin- oder Trifluoressigsäure. Unter dem Begriff ,,(Ci-C4)-Alkyl" oder ,,(C-|-C6)-Alkyl" werden Kohlenwasserstoffreste verstanden, deren Kohlenstoffkette geradkettig oder verzweigt ist und 1 bis 4 Kohlenstoffatome oder 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tertiär-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 2,3-Dimethylbutyl oder Neohexyl.
Unter dem Begriff ,,-(Co-C4)-Alkylen" oder ,,-(Ci-C6)-Alkylen" werden Kohlenwasserstoffreste verstanden, deren Kohlenstoffkette geradkettig oder verzweigt ist und 1 bis 4 oder 1-6 Kohlenstoffatome enthält, beispielsweise Methylen, Ethylen, 1- Methylmethylen, Propylen, 1-Methylethylen, Butylen, 1-Propylmethylen, 1-Ethyl-1- methylmethylen, 1 ,2-Dimethylethylen, 1 ,1-Dimethylmethylen, 1-Ethylethylen, 1- Methylpropylen, 2-Methylpropylen, Pentylen, 1-Methylbutylen, Hexylen, 1- Methylpentylen. „-Crj-Alkylen" ist eine kovalente Bindung.
Unter dem Begriff ,,-O-(C<| -Ce)-AKyI" oder ,,-O-(Ci-C8)-Alkyl" werden Alkoxyreste verstanden, deren Kohlenstoffkette geradkettig oder verzweigt ist und 1 bis 6 oder Ibis 8 Kohlenstoffatome enthält, beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Iso-Propoxy, Butoxy, Iso-Butoxy, tertiär-Butoxy, 1 -Pentoxy, 2-Pentoxy, 3-Pentoxy, 1-Hexoxy, 2- Hexoxy, 3-Hexoxy, 1-Heptoxy, 2-Heptoxy, 3-Heptoxy, 4-Heptoxy, 2,4-Dimethyl-pentan- 3-oxy, 1-Octoxy, 2-Octoxy, 3-Octoxy, 2,2,4-Trimethyl-pentan-3-oxy, 2,3,4-Trimethyl- pentan-3-oxy oder 4-Octoxy. Unter dem Begriff ,,(C3-C6)-Cycloalkyl" werden Reste verstanden wie Verbindungen, die sich von 3- bis 6-gliedrige Monocyclen wie Cyclopropan, Cyclobutan, Cyclopentan oder Cyclohexan herleiten.
Unter dem Begriff ,,-O-(C3-C6)-Cycloalkyl" werden Cycloalkoxy-Reste verstanden wie
Verbindungen, die sich von 3- bis 6-gliedrige Monocyclen wie Cyclopropoxy, Cyclobutoxy, Cyclopentoxy oder Cyclohexoxy herleiten.
Unter dem Begriff ,,-(C6-C<|4)-Aryl" werden aromatische Kohlenstoffreste verstanden mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen im Ring. -(C6-C-|4)-Arylreste sind beispielsweise
Phenyl, Naphthyl, zum Beispiel 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, Anthryl oder Fluorenyl. Naphthylreste und insbesondere Phenylreste sind bevorzugte Arylreste. Unter dem Begriff „Het" werden Ringsysteme verstanden mit 4 bis 15 Kohlenstoffatomen, die in ein, zwei oder drei miteinander verbundenen Ringsystemen vorliegen und die je nach Ringgröße ein, zwei, drei oder vier gleiche oder verschiedene Heteroatome aus der Reihe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthalten. Beispiele für diese Ringsysteme sind die Reste Acridinyl, Azepinyl, Azetidinyl, Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzothiofuranyl, Benzothiophenyl, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl, Benztriazolyl, Benzisoxazolyl, Benzisothiazolyl, Carbazolyl, 4aH-Carbazolyl, Carbolinyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, 4H-Chinolizinyl, Chinoxalinyl, Chinuclidinyl, Chromanyl, Chromenyl, Cinnolinyl, Deca-hydrochinolinyl, Dibenzofuranyl, Dibenzothiophenyl, Dihydrofuran[2,3-b]-tetrahydrofuranyl, Dihydrofuranyl, Dioxolyl, Dioxanyl, 2H, 6H-1 ,5,2-Dithiazinyl, Furanyl, Furazanyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolyl, 1 H-lndazolyl, Indolinyl, Indolizinyl, Indolyl, 3H-lndolyl, Isobenzofuranyl, Isochinolinyl, Isochromanyl, Isoindazolyl, Isoindolinyl, Isoindolyl, Isothiazolidinyl, 2- Isothiazolinyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Isoxazolidinyl, 2-lsoxazolinyl, Morpholinyl, Naphthyridinyl, Octahydroisochinolinyl, 1 ,2,3-Oxadiazolyl, 1 ,2,4-Oxadiazolyl, 1 ,2,5- Oxadiazolyl, 1 ,3,4-Oxadiazolyl, Oxazolidinyl, Oxazolyl, Oxothiolanyl, Phenanthridinyl, Phenanthrolinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxathiinyl, Phenoxazinyl, Phthalazinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pteridinyl, Purynyl, Pyranyl, Pyrazinyl, Pyroazolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pryidooxazolyl, Pyridoimidazolyl, Pyridothiazolyl, Pyridothiophenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, 2H- Pyrrolyl, Pyrrolyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydroisochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Tetrahydropyridinyl, 6H-1 ,2,5-Thiadiazinyl, 1 ,2,3-Thiadiazolyl, 1 ,2,4-Thiadiazolyl, 1 ,2,5- Thiadiazolyl, 1 ,3,4-Thiadiazolyl, Thianthrenyl, Thiazolidinyl, Thiazolinyl, Thiazolyl, Thienyl, Thienoimidazolyl, Thienooxazolyl, Thienopyrrol, Thienopyridin, Thienothiazolyl, Thienothiophenyl, Thiomorpholinyl, Triazinyl, 1 ,2,3-Triazolyl, 1 ,2,4- Triazolyl, 1 ,2,5-Triazolyl, 1 ,3,4-Triazolyl oder Xanthenyl. Für den Fall, das X für C-R1 und Y für C-R2 steht und R1 und R2 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, werden bizyklische Ringsysteme verstanden, die zusammen mit dem 4H-[1 ,2,4]Triazol-3-ylamin in Formel I beispielsweise einen [1 ,2,4]Triazol[4,3-a]pyrin-3-ylamin-ring bilden, der die folgende Struktur aufweist:
Figure imgf000024_0001
Für den Fall, das X für N und Y für C-R2 steht und R2 für ein Wasserstoffatom steht, werden bizyklische Ringsysteme verstanden, die zusammen mit dem 4H-[1 ,2,4]Triazol-3-ylamin in Formel I beispielsweise einen [1 ,2,4]Triazol[4,3- b]pyridazin-3-ylamin-ring bilden, der die folgende Struktur aufweist:
Figure imgf000025_0001
Unter dem Begriff „R1 und R2, R2 und R3 oder R3 und R4 bilden zusammen mit den Ringatomen, an die sie jeweils gebunden sind, einen 5- bis 8- gliedrigen Ring, wobei der Ring nur aus Kohlenstoffatomen besteht oder 1 , 2 oder 3 dieser Atome durch N-, O- oder S-Atome ersetzt sind" werden beispielsweise Ringsysteme wie 2,3,5,6,7,8- hexahydro-1 ,2,3a,4,5,8-hexaaza-cyclopenta[b]naphthalin; 2,6,7,8-tetrahydro-3H-5-oxa- 1 ,2,3a,4,8-pentaaza-cyclopenta[b]naphthalin; 2,3,6,7-tetrahydro-5,8-dioxa-1 ,2,3a,4- tetraaza-cyclopenta[b]naphthalin; 2,3,6,7-tetrahydro-5H-8-oxa-1 ,2,3a,4,5-pentaaza- cyclopenta[b]naphthalin; 2,6,7,8-tetrahydro-3H-5-thia-1 ,2,3a,4,8-pentaaza- cyclopenta[b]naphthalin; 2,3,6,7,8,9-hexahydro-1 ,2,3a,4,6,9-hexaaza-cyclopenta[a]- naphthalin; 2,3-dihydro-5,7-dioxa-1 ,2,3a,4-tetraaza-s-indacin; 2,6,7,8-tetrahydro-3H- cyclopenta[e][1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin; 2,7,8,9-tetrahydro-3H- cyclopenta[d][1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin oder 2,3,6a,9a-tetrahydro-[1 ,3]dioxolo[4,5- d][1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin verstanden.
Unter dem Begriff „R5 und R6, R6 und R7, R7 und R8 oder R8 und R9 bilden zusammen mit den Ringatomen, an die sie jeweils gebunden sind, einen 5- bis 8- gliedrigen Ring, wobei der Ring nur aus Kohlenstoffatomen besteht oder 1 , 2 oder 3 dieser Atome durch N-, O- oder S-Atome ersetzt sind" werden beispielsweise
Ringsysteme wie 2,3-Dihydro-benzo[1 ,4]dioxin; 3,4-Dihydro-2H-benzo[1 ,4]oxazin; 1 ,2,3,4-Tetrahydro-quinoxalin; Benzo[1 ,3]dioxol; 3,4-Dihydro-2H-benzo[1 ,4]thiazin oder 2,3,4,5-Tetrahydro-1 H-benzo[b][1 ,4]diazepin verstanden. Unter den Begriffen „R11 und R12 in den Fragmenten „N(R11)-R12" und ,N(RH)- C(O)-RI 2" für einen 5- bis 8-gliedrigen Ring stehen, der gemeinsam mit dem
Stickstoffatom „N" oder der Gruppe ,,N-C(O)" gebildet wird, wobei cyclische Amine, Imide oder Lactame gebildet werden, die bis zu 2 weitere Heteroatome aus der Gruppe N, O oder S enthalten" oder „R11 und R12 in den Fragmenten „N(R21)-R22" und „N(R21)-C(O)-R22" für einen 5- bis 8-gliedrigen Ring stehen, der gemeinsam mit dem Stickstoffatom „N" oder der Gruppe ,,N-C(O)" gebildet wird, wobei cyclische Amine, Imide oder Lactame gebildet werden, die bis zu 2 weitere Heteroatome aus der Gruppe N, O oder S enthalten" werden beispielsweise Ringsysteme wie cyclische Amine verstanden wie Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Azepinyl, Morpholinyl oder Thiomorpholinyl, bei den Imiden Reste wie Pyrrolidin-2,5-dionyl, Piperidin-2,6-dionyl, Piperazin-2,6-dionyl, Morpholin-3,5-dionyl, und bei den Lactamen Reste wie Pyrrolidin-2-onyl, Piperidin-2-onyl, Piperazin-2-onyl, Morpholin-3-onyl. Unter der Umschreibung „Alkyl, Alkylen oder Cycloalkyl die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluor ersetzt sein" wird ein partiell oder vollständig fluorierter Alkyl-, Alkylen- oder Cycloalkylrest verstanden, der sich beispielsweise für Alkyl von folgenden Resten -CF3, -CHF2, -CH2F, -CHF-CF3, -CHF-CHF2,
-CHF-CH2F, -CH2-CF3, -CH2-CHF21 -CH2-CH2F, -CF2-CF3, -CF2-CHF2, -CF2-CH2F, -CH2-CHF-CF3, -CH2-CHF-CHF2, -CH2-CHF-CH2F, -CH2-CH2-CF3, -CH2-CH2-CHF2, -CH2-CH2-CH2F, -CH2-CF2-CF3, -CH2-CF2-CHF2, -CH2-CF2-CH2F, -CHF-CHF-CF3, -CHF-CHF-CHF2, -CHF-CHF-CH2F, -CHF-CH2-CF3, -CHF-CH2-CHF2, -CHF-CH2-CH2F1 -CHF-CF2-CF3, -CHF-CF2-CHF2, -CHF-CF2-CH2F, -CF2-CHF-CF3, -CF2-CHF-CHF2, -CF2-CHF-CH2F, -CF2-CH2-CF3, -CF2-CH2-CHF2, -CF2-CH2-CH2F, -CF2-CF2-CF3, -CF2-CF2-CHF2, -CF2-CF2-CH2F, -CH(CF3)2, -CH(CHF2)2, -CH(CFH2)2, -CH(CFH2)(CHF2), -CH(CFH2)(CF3), -CH(CFH2)(CH3), -CH(CHF2)(CH3), -CH(CF3)(CH3), -CF(CF3)2, -CF(CHF2)2, -CF(CFH2)2,
-CF(CFH2)(CHF2), -CF(CFH2)(CF3), -CF(CFH2)(CH3), -CF(CHF2)(CH3), oder -CF(CF3)(CH3), sowie die weiteren möglichen Kombinationen für Butyl, Pentyl und
Hexyl, die wie Propyl auch verzweigt sein können, für Alkylen beispielsweise von folgenden Resten -CF2-, -CHF-, -CHF-CF2-, -CHF-CHF-, -CHF-CH2-, -CF2-CF2- oder -CF2-CH2F, sowie die weiteren möglichen
Kombinationen für Propylen, Butylen, Pentylen und Hexylen, die auch verzweigt sein können, und für Cycloalkyl beispielsweise von den Resten
Figure imgf000027_0001
sowie den analogen größeren Ringen Cyclopentyl und Cyclohexyl ableitet. Unter dem Begriff „Halogen" wird Fluor, Chlor, Brom oder Jod verstanden, bevorzugt sind Fluor, Chlor oder Brom, insbesondere Fluor oder Chlor. Oben beschriebene Begriffe sind auch beliebig kombinierbar wie beispielsweise in ,,-(Co-C6)-Alkylen-O-(Co-C6)-Alkylen-(C6-Ci4)-Aryl" geschehen.
Funktionelle Gruppen der verwendeten Intermediate, beispielsweise Amino- oder Carboxylgruppen in der Verbindung der Formel I, können dabei durch geeignete Schutzgruppen maskiert werden. Geeignete Schutzgruppen für Aminofunktionen sind beispielweise die t-Butoxycarbonyl-, die Benzyloxycarbonyl- oder die Phtalolylgruppe sowie die Trityl- oder Tosylschutzgruppe. Geeignete Schutzgruppen für die Carboxylfunktion sind beispielweise Alkyl-, Aryl- oder Arylalkylester. Schutzgruppen können durch wohlbekannte oder hier beschriebene Techniken eingeführt und entfernt werden (siehe Greene, T.W., Wuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis (1999), 3rd Ed., Wiley-Interscience, oder Kocienski, P. J., Protecting Groups (2004), 3rd Ed., Thieme. Der Begriff Schutzgruppe kann auch entsprechende polymergebundene Schutzgruppen umfassen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach wohlbekannten Verfahren oder nach hier beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I und/oder einer stereoisomeren Form der Verbindung der Formel I und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes der Verbindung der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man a) eine Verbindung der Formel Il
Figure imgf000028_0001
wobei R5, R6, R7, R8, R9, Q2 und Q3 wie in Formel I definiert ist und W für Chlorid, Bromid, Mesylat oder Tosylat steht mit einer Verbindung der Formel III ,
Figure imgf000028_0002
worin X1 R2, R3 und R4 wie in Formel I definiert sind, mit oder ohne Basenzugabe in einem Lösungsmittel zu einer Verbindung der Formel I umsetzt, oder b) die nach den Verfahren a) hergestellte Verbindung der Formel I entweder in freier Form isoliert oder aus physiologisch unverträglichen Salzen freisetzt oder im Falle des Vorliegens von sauren oder basischen Gruppen in physiologisch verträgliche Salze umwandelt, oder c) eine nach den Verfahren a) hergestellte Verbindung der Formel I, oder eine geeignete Vorstufe der Formel I, die aufgrund ihrer chemischen Struktur in enantiomeren oder diastereomeren Formen auftritt, durch Salzbildung mit enantiomerenreinen Säuren oder Basen, Chromatographie an chiralen Stationärphasen oder Derivatisierung mittels chiraler enantiomerenreinen Verbindungen wie Aminosäuren, Trennung der somit erhaltenen Diastereomeren, und Abspaltung der chiralen Hilfsgruppen in die reinen
Enantiomeren oder Diastereomeren auftrennt.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I nach Schema 1. Schema 1 :
Figure imgf000029_0001
Die Edukte Il und III, wobei IM gegebenenfalls in Form eines Salzes vorliegt, werden dabei bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur von 40 0C bis 60 0C vorteilhafterweise, wenn IM als Salz vorliegt, in Gegenwart einer Base, bevorzugt
Hünig-Base, in einem Lösungsmittel, bevorzugt Dimethylformamid (DMF) oder Dioxan, zu der Verbindung der Formel I umgesetzt. Die Reste X, A", Q1 , Q2, Q3, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 und R9 sind wie in Formel I definiert, W entspricht einer guten Fluchtgruppe wie Chlorid, Bromid, Mesylat oder Tosylat, bevorzugt Bromid oder Mesylat.
Die unter diesen Reaktionsbedingungen je nach Substitutionsmuster in unterschiedlichen Anteilen ebenfalls gebildeten 2-substituierten Triazolopyridazine (A) lassen sich chromatographisch oder durch Kristallisation abtrennen. Vorteilhaft ist die Trennung über Kieselgel mit Dichlormethan-Methanol als Laufmittelgemisch.
Figure imgf000029_0002
Hydrazine vom Typ der Formel V können mit Cyanbausteinen vom Typ Z-CN cyclisiert werden, wobei slektiv die 1 -substituierten kationischen Verbindungen vom Typ der Formel I mit Q1 gleich Wasserstoff gebildet werden. Alternativ lassen sich die Hydrazine vom Typ der Formel V mit Isothiocyanaten SCN-Q1' vom Typ der Formal XXV selektiv zu den 1- substituierten kationischen Verbindungen der Formel I cycliseren, wobei der intermediär gebildete Thioharnstoff mit einem „Schwefelaktivator" wie Tosylchlorid, einem Darbodiimid, Bromessigsäureethylester oder Quecksilberoxid zu Verbindungen vom Typ der Formel I cyclisiert werden kann. Dabei haben die Reste X, A", Q1 , Q2, Q3, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 und R9 die oben angegebene Bedeutung und Q' entspricht Q1 oder einer Schutzgruppe wie FMOC (Fluoren-9-yl-methyloxycarbonyl), die nach Ringschluss wieder abgespalten werden kann, so dass Verbindungen mit Q1 gleich Wasserstoff zugänglich werden.
Schema 2:
Figure imgf000030_0001
Verbindungen der Formel Il sind käuflich oder lassen sich nach literaturbekannten Verfahren beispielsweise ausgehend von den korrespondierenden Acetophenonen X oder X' gewinnen (siehe beispielsweise: Phosphorus and Sulfur and the Related Elements (1985), 25(3), 357 oder Tetra hedron Letters (1984), 25(34), 3715). Die wohlbekannten und in zahlreichen Strukturvariationen käuflichen oder synthetisierbaren Verbindungen vom Typ der Formel X lassen sich beispielsweise an der Acetylgruppe unter anderem mit elementarem Chlor, Brom, Tribromid-Derivaten wie Phenyl-trimethylammonium-tribromid, 1 ,3-Dichlordimethylhydantoin, N-Chlor- oder N-Bromsuccinimid funktionalisieren. Verbindungen vom Typ der Formel X' lassen sich beispielsweise mit Mesyl- oder Tosylchlorid in die Verbindungen vom Typ Il überführen. Schema 3:
Figure imgf000030_0002
Für bestimmte Reste R5 bis R9 kann es günstiger sein, die Ketone vom Typ X erst in die Ketale vom Typ Xl oder Xl' zu überführen, die dann sehr selktiv an der Methylgruppe zu den Verbindungen vom Typ XII funktionalisiert werden können, bevorzugt bromiert, und nach Deketalisierung mit geeigneten Säuren ebenfalls zu Verbindungen vom Typ Il führen.
Die Substituenten in Schemata 3 und 4 sind dabei wie oben definiert, T entspricht einer -(Ci-C4)-Alkyl-Gruppe, während T' für Ethylen, Propylen oder Butylen steht, W entspricht einer reaktiven Verbindung wie Phenyl-trimethylammonium-tribromid, N-Brom- oder N-Chlorsuccinimid. Schema 4:
Figure imgf000031_0001
Verbindungen der Formel III sind käuflich oder lassen sich nach literaturbekannten Verfahren gewinnen. Als Vorstufen eignen sich dabei Verbindungen vom Typ XX, die in Gegenwart von Bromcyan, Chlorcyan oder Tosylcyanid zu Verbindungen vom Typ III cyclisiert werden können und die auch in der tautomeren Form vom Typ XXa vorliegen können.
Figure imgf000031_0002
Die Verbindung der Formel XX wie Pyridazin-3-yl-hydrazin und die Verbindung der Formel XXa wie [2H-Pyridazin-(3E)-yliden]-hydrazin sind tautomere Formen. Wenn im folgenden nur eine Schweibweise benutzt wird, bedeutet dies, dass auch die andere tautomere Form mit offenbart wird.
Die Verbindung der Formel I kann auch in mesomeren Formen dargestellt werden, die sich von den folgenden Teilformeln von Formel I ableiten.
Figure imgf000031_0003
Die Verbindung der Formel I kann auch in weiteren mesomeren Formen dargestellt werden, die sich von den folgenden Teilformeln von Formel I ableiten, wenn beispielsweise X für CH und R2 für OH steht:
Figure imgf000032_0001
Es ist auch möglich, dass die Verbindung der Formel I ein inneres Salz bildet, weil beispielsweise der Rest Q1 , wenn er für -C(O)-O-CH3 oder -C(O)-CH3 steht, aufgrund seiner azidifizierenden Wirkung die Bildung eines inneren Salzes ermöglicht. Daher wird dann eine nach außen neutrale Verbindung erhalten, die kein Gegenion „A"" benötigt. Das geht auch mit dem Stickstoff, hier kann sich das innere Salz im Gegensatz zur bereits beschriebenen Form zur Neutralform umlagern. Acc ist Akzeptor wie Carbonyl oder auch -CH2CF3 .
Figure imgf000032_0002
Weiter mesomere Formen ergeben sich, wenn sich der Stickstoff nicht durch Deprotonieren stabilisieren kann.
Figure imgf000032_0003
Wenn in dieser Anmeldung nur eine Schweibweise benutzt wird, bedeutet dies, dass auch die anderen mesomeren Formen mit offenbart werden.
Alternativ können Verbindungen vom Typ XX auch mit Isothiocyanaten vom Typ XXV zu den Thioharnstoffen vom Typ XXVI umgesetzt werden. Letztere lassen sich nach Aktivierung des Schwefels beispielsweise mit Bromessigsäureethylester, einem Carbodiimid, Tosylchlorid oder Quecksilberoxid in die Verbindungen vom Typ der Formel IM überführen. Dabei haben die Reste X, R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung und QV entspricht Q1 oder einer Schutzgruppe wie FMOC (Fluoren-9-yl- methyloxycarbonyl), die nach Ringschluss wieder abgespalten werden kann, so dass Verbindungen mit Q1 gleich Wasserstoff zugänglich werden. Schema 5:
Figure imgf000033_0001
(XX) (XXVI) (III)
Verbindungen vom Typ XX lassen sich durch Einbau von Hydrazin in Verbindungen vom Typ XXI gewinnen, die mit verschiedensten Substitutionsmustern käuflich sind. Dabei haben die Reste X, R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung und LG steht für eine gute Abgangsgruppe wie Fluor, Chlor, Brom, lod, Mesylat, Tosylat, Triflat oder Nonaflat.
Figure imgf000033_0002
Einen Zugang zu den Chlor-Verbindungen vom Typ XXI' mit X gleich Stickstoff und R2 gleich Chlor stellt beispielsweise die Umsetzung von Maleinsäureanhydriden vom Typ XXIII mit Hydrazin-Hydrochlorid zu den Verbindungen vom Typ XXII dar, gefolgt von der Umsetzung mit Phosphoroxychlorid zum Dichlorid XXI' und mit Hydrazin zu den Verbindungen vom Typ XX' mit R2 gleich Chlor.
Figure imgf000033_0003
(XXIII)
Figure imgf000033_0004
Eine nach Schema 1 hergestellte Verbindung der Formel I1 oder eine geeignete Vorstufe der Formel I, die aufgrund ihrer chemischen Struktur in enantiomeren Formen auftritt, kann durch Salzbildung mit enantiomerenreinen Säuren oder Basen, Chromatographie an chiralen Stationärphasen oder Derivatisierung mittels chiraler enantiomerenreinen Verbindungen wie Aminosäuren, Trennung der somit erhaltenen Diastereomeren und Abspaltung der chiralen Hilfsgruppen in die reinen Enantiomeren aufgetrennt werden (Verfahren c), oder die nach Schema 1 hergestellte Verbindung der Formel I kann entweder in freier Form isoliert oder im Falle des Vorliegens von sauren oder basischen Gruppen in physiologisch verträgliche Salze umwandelt werden (Verfahren b).
Saure oder basische Produkte der Verbindung der Formel I können in Form ihrer Salze oder in freier Form vorliegen. Bevorzugt sind pharmakologisch verträgliche Salze, beispielsweise Alkali- oder Erdalkalimetallsalze oder Hydrochloride, Sulfate, Hemisulfate, Methylsulfonate, p-Toluolsulfonate, alle möglichen Phosphate sowie Salze der Aminosäuren, natürlicher Basen oder Carbonsäuren wie Lactate, Citrate, Tartrate, Acetate, Adipinate, Fumarate, Gluconate, Glutamate, Maleinate oder Pamoate.
Die Herstellung physiologisch verträglicher Salze aus zur Salzbildung befähigten Verbindungen der Formel I, einschließlich deren stereoisomeren Formen, gemäß Verfahrensschritt b) erfolgt in an sich bekannter Weise. Enthalten Verbindungen der Formel I saure Funktionalität, so lassen sich mit basischen Reagenzien wie Hydroxiden, Carbonaten, Hydrogencarbonaten, Alkoholaten sowie Ammoniak oder organischen Basen, beispielsweise Trimethyl- oder Triethylamin, Ethanolamin, Diethanolamin oder Triethanolamin, Trometamol oder auch basischen Aminosäuren, etwa Lysin, Ornithin oder Arginin, stabile Alkali-, Erdalkali- oder gegebenenfalls substituierte Ammoniumsalze bilden. Basische Gruppen der Verbindungen der Formel I1 bilden mit Säuren Säureadditionssalze. Hierfür kommen sowohl anorganische als auch organische Säuren wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Hemischwefel-, Phosphor-, Methansulfon-, Benzolsulfon-, p-Toluolsulfon- 4- Brombenzol-sulfon-, Cyclohexylamidosulfon-, Trifluormethylsulfon-, 2- Hydroxyethansulfon-, Essig-, Oxal-, Wein-, Bernstein-, Glycerolphosphor-, Milch-, Äpfel-, Adipin-, Citronen-, Fumar-, Malein-, Glucon-, Glucuron-, Palmitin- oder Trifluoressigsäure in Frage.
Im Verfahrensschritt c) wird die Verbindung der Formel I1 sofern sie als Gemisch von Diastereomeren oder Enantiomeren auftritt oder bei der gewählten Synthese als deren Gemische anfällt, in die reinen Stereoisomeren getrennt, entweder durch
Chromatographie an einem gegebenenfalls chiralen Trägermaterial, oder, sofern die racemische Verbindung der Formel I zur Salzbildung befähigt ist, kann auch eine fraktionierte Kristallisation der mit einer optisch aktiven Base oder Säure als Hilfsstoff gebildeten diastereomeren Salze durchgeführt werden. Als chirale Stationärphasen für die dünnschicht- oder säulenchromatographische Trennung von Enantiomeren eignen sich zum Beispiel modifizierte Kieselgelträger (sogenannte Pirkle-Phasen) sowie hochmolekulare Kohlenhydrate wie Triacetylcellulose. Für analytische Zwecke sind nach entsprechender, dem Fachmann bekannter Derivatisierung, auch gaschromatographische Methoden an chiralen Stationärphasen anwendbar. Zur Enantiomerentrennung der racemischen Carbonsäuren werden mit einer optisch aktiven, in der Regel kommerziell erhältlichen Base wie (-)-Nicotin, (+)- und (-)- Phenylethylamin, Chininbasen, L-Lysin oder L-und D-Arginin die unterschiedlich löslichen diastereomeren Salze gebildet, die schwerer lösliche Komponente als Feststoff isoliert, das leichter lösliche Diastereomer aus der Mutterlauge abgeschieden und aus den so gewonnenen diastereomeren Salzen die reinen Enantiomeren gewonnen. Auf prinzipiell gleiche Weise kann man die racemischen Verbindungen der Formel I, die eine basische Gruppe wie eine Aminogruppe enthalten, mit optisch aktiven Säuren, wie (+)-Campher-10-sulfonsäure, D- und L- Weinsäure, D-und L- Milchsäure sowie (+) und (-)-Mandelsäure in die reinen Enantiomeren überführen. Auch kann man chirale Verbindungen, die Alkohol- oder Amin-Funktionen enthalten, mit entsprechend aktivierten oder gegebenenfalls N-geschützten enantiomerenreinen Aminosäuren in die entsprechenden Ester oder Amide, oder umgekehrt chirale
Carbonsäuren mit carboxygeschützten enantiomerenreinen Aminosäuren in die Amide oder mit enantiomerenreinen Hydroxycarbonsäuren wie Milchsäure, in die entsprechenden chiralen Ester überführen. Sodann kann die Chiralität des in enantiomerenreiner Form eingebrachten Aminosäure- oder Alkoholrestes zur Trennung der Isomeren genutzt werden, indem man eine Trennung der nunmehr vorliegenden Diastereomeren durch Kristallisation oder Chromatographie an geeigneten Stationärphasen vornimmt und danach den mitgeführte chiralen Molekülteil mittels geeigneter Methoden wieder abspaltet.
Weiterhin ergibt sich bei einigen der erfindungsgemäßen Verbindungen die
Möglichkeit, zur Herstellung der Gerüststrukturen diastereo- oder enantiomerenreine Ausgangsprodukte einzusetzen. Dadurch können auch andere oder vereinfachte Verfahren zur Aufreinigung der Endprodukte eingesetzt werden. Diese Ausgangsprodukte wurden zuvor nach literatur-bekannten Verfahren enantiomeren- oder diastereomerenrein hergestellt. Das kann insbesondere bedeuten, dass in der Synthese der Grundgerüste entweder enantioselektive Verfahren zum Einsatz kommen, oder aber eine Enantiomeren- (oder Diastereomeren-) Trennung auf früher Synthesestufe und nicht erst auf der Stufe der Endprodukte durchgeführt wird. Ebenso kann eine Vereinfachung der Trennungen dadurch erreicht werden, dass zwei- oder mehrstufig vorgegangen wird.
Die Erfindung betrifft auch Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen wirksamen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel I und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes der Verbindung der Formel I und/oder eine gegebenenfalls stereoisomere Form der Verbindung der Formel I, zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten und physiologisch verträglichen Trägerstoff, Zusatzstoff und/oder anderen Wirk- und Hilfsstoffen.
Aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen beispielsweise zur Prophylaxe, Sekundär-Prävention und Therapie all solcher Erkrankungen, die durch eine Hemmung des Protease-aktivierten Rezeptors 1 (PARI) behandelbar sind. So eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen sowohl für eine prophylaktische als auch für eine therapeutische Anwendung am Menschen. Sie eignen sich sowohl für eine akute Behandlung als auch für eine Langzeittherapie. Die Verbindungen der Formel I können eingesetzt werden in Patienten, die an Störungen des Wohlbefindens oder Krankheiten leiden, die mit Thrombosen, Embolien, Hyperkoagulabilität, fibrotischen Veränderungen oder entzündlichen Erkrankungen einhergehen.
Dazu gehören der Myokardinfarkt, die Angina pectoris und alle anderen Formen des akuten Koronarsyndroms, der Schlaganfall, die peripher vaskulären Erkrankungen, die tiefe Venenthrombose, die Lungenembolie, embolische oder thrombotische Ereignisse bedingt durch kardiale Arrhythmien, kardiovaskuläre Ereignisse wie Restenose nach Revaskularisierung, Angioplastie und ähnlichen Eingriffen wie Stentimplantationen und Bypass-Operationen. Weiterhin können die Verbindungen der Formel I eingesetzt werden bei allen Eingriffen, die zu einem Kontakt des Blutes mit Fremdoberflächen führen wie bei Dialysepatienten und Patienten mit Verweilkathetern. Verbindungen der Formel I können eingesetzt werden, um die Thrombosegefahr nach chirurgischen Eingriffen wie bei Knie- und Hüftgelenksoperationen zu reduzieren. Verbindungen der Formel I eignen für die Behandlung von Patienten mit disseminierter intravaskulärer Koagulation, Sepsis und anderen intravaskulären Ereignissen, die mit einer Entzündung einhergehen. Weiterhin eignen sich Verbindungen der Formel I für die Prophylaxe und Behandlung von Patienten mit Atherosklerose, Diabetes und dem metabolischen Syndrom und deren Folgen. Störungen des hämostatischen Systems (beispielsweise Fibrinablagerungen) wurden impliziert in Mechanismen, die zu Tumorwachstum und Tumormetastasierung führen, sowie bei entzündlichen und degenerativen Gelenkserkrankungen wie der rheumatoiden Arthritis und der Arthrose. Verbindungen der Formel I eignen sich zur Verlangsamung oder Verhinderung solcher Prozesse. Weitere Indikationen für den Einsatz der Verbindungen der Formel I sind fibrotische Veränderungen der Lunge wie die chronische obstruktive Lungenerkrankung, das adult respiratory distress Syndrome (ARDS) und des Auges wie Fibrinablagerungen nach Augenoperationen. Verbindungen der Formel I eignen sich auch zur Verhinderung und/oder Behandlung von Narbenbildung.
Die Applikation der erfindungsgemäßen Arzneimittel kann durch orale, inhalative, rektale oder transdermale Applikation oder durch subkutane, intraartikuläre, intraperitoneale oder intravenöse Injektion erfolgen. Bevorzugt ist die orale Applikation. Eine Beschichtung von Stents mit Verbindungen der Formel I und anderen Oberflächen, die im Körper mit Blut in Kontakt kommen, ist möglich.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man mindestens eine Verbindung der Formel I mit einem pharmazeutisch geeigneten und physiologisch verträglichen Träger und gegebenenfalls weiteren geeigneten Wirk-, Zusatz- oder Hilfsstoffen in eine geeignete Darreichungsform bringt.
Geeignete feste oder galenische Zubereitungsformen sind beispielsweise Granulate, Pulver, Dragees, Tabletten, (Mikro)Kapseln, Suppositorien, Sirupe, Säfte, Suspensionen, Emulsionen, Tropfen oder injizierbare Lösungen sowie Präparate mit protrahierter Wirkstoff-Freigabe, bei deren Herstellung übliche Hilfsmittel wie Trägerstoffe, Spreng-, Binde-, Überzugs-, Quellungs-, Gleit- oder Schmiermittel, Geschmacksstoffe, Süßungsmittel und Lösungsvermittler Verwendung finden. Als häufig verwendete Hilfsstoffe seien Magnesiumcarbonat, Titandioxid, Laktose, Mannit und andere Zucker, Talkum, Milcheiweiß, Gelatine, Stärke, Cellulose und ihre Derivate, tierische und pflanzliche Öle wie Lebertran, Sonnenblumen-, Erdnuss- oder Sesamöl, Polyethylenglykol und Lösungsmittel wie etwa steriles Wasser und ein- oder mehrwertige Alkohole wie Glycerin, genannt. Vorzugsweise werden die pharmazeutischen Präparate in Dosierungseinheiten hergestellt und verabreicht, wobei jede Einheit als aktiven Bestandteil eine bestimmte Dosis der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I enthält. Bei festen Dosierungseinheiten wie Tabletten, Kapseln, Dragees oder Suppositorien, kann diese Dosis bis zu etwa 1000 mg, bevorzugt jedoch etwa 50 bis 300 mg und bei Injektionslösungen in Ampullenform bis zu etwa 300 mg, vorzugsweise aber etwa 10 bis 100 mg, betragen.
Für die Behandlung eines erwachsenen, etwa 70 kg schweren Patienten sind je nach Wirksamkeit der Verbindung gemäß Formel I1 Tagesdosen von etwa 2 mg bis 1000 mg Wirkstoff, bevorzugt etwa 50 mg bis 500 mg indiziert. Unter Umständen können jedoch auch höhere oder niedrigere Tagesdosen angebracht sein. Die Verabreichung der
Tagesdosis kann sowohl durch Einmalgabe in Form einer einzelnen Dosierungseinheit oder aber mehrerer kleinerer Dosierungseinheiten als auch durch Mehrfachgabe unterteilter Dosen in bestimmten Intervallen erfolgen.
Verbindungen der Formel I können sowohl als Monotherapie als auch in Kombination oder gemeinsam mit allen Antithrombotika (Antikoagulanzien und Plättchenaggregationshemmer), Thrombolytika (Plasminogenaktivatoren jeglicher Art), anderen profibrinolytisch wirksamen Substanzen, Blutdrucksenkern, Regulatoren des Blutzuckers, Lipidsenkern und Antiarrhythmika verabreicht werden. Als Plättchenaggregationshemmer kommen dabei Cyclooxygenase 1 -Inhibitoren wie Aspirin, irreversible P2Y -^-Antagonisten wie Clopidogrel oder Prasugrel, reversible
P2Y-|2-Antagonisten wie Cangrelor oder AZD6140 und Thromboxan A2/Prostaglandin ^-Antagonisten wie Terutroban in Frage. Additive Effekte von PAR 1 -Blockade in Kombination mit P2Y<|2-B'0Ckade konnten beispielweise bereits gezeigt werden (Eur. Heart J. 2007, 28, Abstract Supplement, 188).
Beispiele
Endprodukte wurden in der Regel durch eine chromatographische Methode mit
Ultraviolett- und-massenspektroskopischer Detektion (LCUV/ESI-MS-Kopplung) sowie
1 H-NMR charakterisiert. Beschrieben sind die Verbindungen durch Angabe der zugehörigen Retentionszeit im lonenstrom (LCMS-rt) und des entsprechenden [M+H]+- Signals bei positiver lonisiation im zugehörigen Massenspektrum. Konnte kein [M+H]+- Massensignal erhalten werden, wurden alternativ die 1H-NMR-Daten angegeben. Verwendete Abkürzungen sind entweder erläutert oder entsprechen den üblichen Konventionen. Kieselgeltrennungen wurden manuell (Flash-Chromatographie) oder unterstützt durch halbautomatische Kartuschen-Systeme wie Companion (CombiFlash) oder Flashmaster Il (Jones Chromatography) durchgeführt. Soweit nicht anders angegeben, wurden chromatographische Trennungen an Kieselgel mit Ethylacetat/Heptan-, Dichlormethan/Ethanol- oder Dichlormethan/Methanol-Gemischen als Laufmittel durchgeführt.
Das Abdampfen von Lösungsmitteln geschah in der Regel unter vermindertem Druck bei 35 0C bis 45 °C am Rotationsverdampfer und wird mit , „eingeengt", „einrotiert" „zur Trockne gebracht", „vom Lösungsmittel befreit", „Lösungsmittel entfernt bzw. abgezogen" oder ähnlichen Ausdrucksweisen umschrieben.
LCUV/MS-Analysen unter folgenden Bedingungen durchgeführt:
Methode a (=Met-a)
System: Agilent 1100 HPLC-System gekoppelt an 1100 LC/MSD
Säule: YMC J'shere ODS H80 20x2,1 mm, Packungsmaterial 4 μm Laufmittel: ACN:H2O+0,05% TFA (Fluss 1 ml/min)
Gradient: 4:96 (0 min) ■* 95:5 (2 min) ■*• 95:5 (2,4 min) -»4:96 (2,45 min)
Ionisierung: ESI+ Methode B (=Met-b):
System: Agilent 1200 HPLC-System gekoppelt an 6120 LC/MS
Säule: Luna C18, 10 x 2,0 mm, Packungsmaterial 3 μm
Laufmittel: ACN:H2O+0,05% TFA (Fluss 1 ,1 ml/min) Gradient: 7:93 (0 min) •* 95:5 (1 min) ■*■ 95:5 (1 ,45 min) ■» 7:93 (1 ,5 min)
Ionisierung: ESI+
Methode C (=Met-c):
System: Agilent 1200 HPLC-System gekoppelt an 6120 LC/MS Säule: Luna C18, 10 x 2,0 mm, Packungsmaterial 3 μm
Laufmittel: ACN:H2O+0,05% TFA (Fluss 1 ,1 ml/min)
Gradient: 1 :99 (0 min) ■» 7:93 (0,3 min) ■» 95:5 (1 ,3 min) -»95:5 (1 ,75 min)
■*• 1 :99 (1 ,8 min)
Ionisierung: ESI+
Methode D (=Met-d):
System: Waters: 1525 pump, 996 PDA, LCT classic TOF-MS
Säule: Waters XBridge C18 4,6 x 50 mm; 2,5 μM
Laufmittel: ACN+0,05 % TFA : H2O+0,05 % TFA (Fluss 1 ,3 ml/min), 400C Gradient: 5:95 (0 min) ■*• 5:95 (0,3 min) ■* 95:5 (3,5 min) -*95:5 (4 min)
Ionisierung: ESI+
Methode E (=Met-e):
System: Waters: 1525 pump, 996 PDA, LCT classic TOF-MS Säule: Waters XBridge C18; 4,6 x 50 mm; 2,5 μM
Laufmittel: ACN+0,05 % TFA : H2O+0,05 % TFA (Fluss 1 ,7 ml/min), 400C
Gradient: 5:95 (0 min) ■» 5:95 (0,2 min) -» 95:5 (2,4 min) ■*• 95:5 (3,2 min)
■» 5:95 (3,3 min) •* 5:95 (4,0 min) Ionisierung: ESI+ Methode F (=Met-f):
System: Waters: 1525 pump, 996 PDA, LCT classic TOF-MS
Säule: YMC J'shere, 33 x 2 mm, 4 μM
Laufmittel: ACN+0,05 % TFA : H2O+0,05 % TFA (Fluss 1 ,3 ml/min) Gradient: 5:95 (0 min) -» 5:95 (2,5 min) ■* 95:5 (3 min)
Ionisierung: ESI+
Präparative HPLC mit Reversed-Phase-(RP)-Kieselgel wurde mit den folgenden
Methoden durchgeführt: Methode A, Standard-Methode wenn im Text keine andere erwähnt ist
Säule: Merck (Darmstadt, Deutschland) Purosphere® RP18 25x250 mm,
10 μm
Laufmittel: ACN:H2O+0,05%TFA (Fluss 25 ml/min)
Gradient: 10:90 (0 min) ■» 90:10 (40 min) Methode B
Säule: Merck Purosphere® RP18 25x250 mm, 10 μm
Laufmittel: ACN:H2O+0,05%TFA (Fluss 25 ml/min)
Gradient: 0:100 (0 min) ^ 0:100 (5 min) ■» 20:80 (20 min)
Methode C
Säule: Agilent Prep-C18, 30 x 250mm, 10 μM
Laufmittel: ACN:H2O+0,05%TFA (Fluss 75 ml/min)
Gradient: 10:90 (0 min) ■» 90:10 (12,5 min) ■* 90:10 (15min) -»10:90
(15,5 min) -»10:90 (17.5 min)
Die Umsetzungen fanden in Standard-Reaktionsapparaturen wie Ein- oder Mehrhalskolben statt, die wenn nicht anders beschrieben, dem Bedarf angemessen 5 ml bis 2000 ml Volumen fassten und je nach Anforderung mit Septum, Stopfen, Kühler, Rührer oder anderen Ausrüstungsgegenständen bestückt waren. Wenn nicht anders erwähnt, fanden alle Reaktionen unter Argon als Schutzgas statt und wurden mit Magnetrührem gerührt. Mikrowellenreaktionen wurden im Emrys Optimizer von Personal Chemistry in dem Bedarf angepassten Gefäßen von 0,5 bis 10 ml Fassungsvermögen durchgeführt.
Lösungsmittel wie Dichlormethan, Ethanol, Dimethylformamid, Methanol, Isopropanol und Ähnliche wurden als „trockene" Lösungsmittel gekauft und auch so in den Reaktionen eingesetzt, ohne dass das jeweils explizit erwähnt ist.
Verwendete Abkürzungen: abs. absolut
ACN Acetonitril
Boc tert-Butoxycarbonyl
Bsp. Beispiel
DCM Dichlormethan
DIPEΞA N,N-Diisopropylethylamin (Hünig-Base)
DMF Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid
EE Essigsäureethylester eq. Äquivalente
EtOH Ethanol h Stunde(n)
HPLC Hochleistungsflüssigkeitschromatographie
Hünig-Base N,N-Diisopropyl-N-ethylamin
LCMS-rt Retentionszeit der Verbindung im lonenstrom der
Flüssigkeitschromatographie
LCUV/MS Flüssigkeitschromatographie Ultraviolett-/Massenspektroskopie
NMP 1 -Methyl-2-pyrrolidon
MeOH Methanol
MtB-Ether te/t-Butyl-methylether
MW Mikrowelle
RF Rückfluss
RT Raumtemperatur (20 0C bis 25 0C) rt Retentionszeit
TEA Triethylamin TFA Trifluoressigsäure
THF Tetrahydrofuran TOTU O-^EthoxycarbonylJcyanomethylenaminoJ-N.N.N'.N1- tetramethyluronium-tetrafluorborat
Synthese der Bausteine der Westhälfte: W1.001
6-Ethoxy-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]-pyridazin-3-ylamin
Figure imgf000043_0001
6-Chlor-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-ylamin (W2.001a, 616 mg) wurde in absolutem Ethanol (40 ml) gelöst und protionsweise mit festem Natriumethylat (990 mg) versetzt. Nach 2 h Rühren bei 55°C wurde Wasser zugegeben und die wässrige Phase dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 709 mg Rohprodukt der gewünschten Verbindung in ausreichender Reinheit erhalten. LCMS-rt: 0,51 min [M+H]+: 180,1 (Met-a)
Analog wurden synthetisiert:
Figure imgf000043_0002
W2.001a
Figure imgf000043_0003
W1.004
6-Cyclobutoxy-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-ylamin
Figure imgf000044_0001
Cyclobutanol (2,43 ml) wurde bei RT unter Rühren vorgelegt und mit einem Eisbad annähernd auf 00C gekühlt. Anschließend wurde portionsweise mit Natriumhydrid (146 mg) versetzt. Die dabei entstehende Suspension wurde 30 min auf 55°C erwärmt und portionsweise mit 6-Chlor-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-ylamin-Hydrobromid (W2.001 , 200 mg), suspendiert in Cyclobutanol (5 ml), versetzt. Nach 1 ,5 h Rühren bei 55°C wurde über Nacht bei RT stehen gelassen und anschließend mit Wasser versetzt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und nach Abfiltrieren des Trockenmittels im Vakuum zur Trockne gebracht. Es wurden 136 mg der Titelverbindung als Feststoff erhalten. LCMS-rt: 0,82 min [M+H]+: 206,2 (Met-a)
Analog wurden die folgenden Bausteine dargestellt:
Figure imgf000044_0002
W2.001
Figure imgf000044_0003
Figure imgf000045_0003
W1.009 6-Cyclopropylmethoxy-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-ylamin
Figure imgf000045_0001
Cyclopropylmethanol (2,64 ml) wurde in DMF (35 ml) vorgelegt, unter Argon mit Natriumhydrid (795 mg) versetzt und 1 h bei 400C gerührt. Anschließend wurde 6- Chlor-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-ylamin-Hydrobromid (W2.001 ; 1 ,66 g), gelöst in DMF (35 ml), zugetropft. Nach 1 h wurde mit Wasser versetzt und viermal mit Dichlormethan ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und einrotiert. Der Rückstand wurde mit MtB-Ether verrieben, abgesaugt und getrocknet. Es wurden 720 mg der Titelverbindung erhalten. LCMS-rt: 0,80 min [M+H]+: 206,1 (Met-f)
Analog wurden die folgenden Bausteine dargestellt:
Figure imgf000045_0002
W2.001
Figure imgf000046_0002
W1.013
6-Phenoxy-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-ylarnin
Figure imgf000046_0001
6-Chlor-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-ylamin-Hydrobromid (W2.001 ; 200 mg) wurde in NMP (4 ml) gelöst vorgelegt. Danach wurde bei RT Natrium-Phenolat (185 mg) eingetragen. Nach einer Stunde Rühren bei RT wurde zur Vervollständigung der Reaktion 2 h auf 55°C erwärmt. Anschließend wurde mit Wasser versetzt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und nach Abfiltrieren des Trockenmittels im Vakuum zur Trockne gebracht. Das Rohprodukt wurde über Kieselgel mit einem Dichlormethan/Methanol-Gradienten aufgereinigt. Es wurden 38 mg der Titelverbindung als Feststoff erhalten. LCMS-rt: 0,80 min [M+H]+: 228,1 (Met-a) W1.014
6-(2l2,2-Trifluorethoxy)-[1 )2l4]triazolo[4l3-b]pyridazin-3-ylamin
Figure imgf000047_0001
2,2,2-Trifluorethanol (1 ml), Natriumhydrid (86 mg) und 6-Chlor-[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-3-ylamin-Hydrobromid (W2.001 , 100 mg) wurden entsprechend W1.004 umgesetzt. Es wurden 87 mg der Titelverbindung als Feststoff erhalten. LCMS-rt: 0,68 min [M+H]+: 234,1 (Met-a)
W1.020
6-Piperidin-1 -yl-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-ylamin
Figure imgf000047_0002
6-Chlor-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-ylamin-Hydrobromid (W2.001 ; 100 mg) wurde in Wasser (1 ml) vorgelegt und mit Piperidin (260 μl) unter Rühren versetzt. Danach wurde 1 h auf Rückfluss erhitzt und nach Erkalten vom Lösungsmittel befreit.
Anschließend wurde mit Wasser versetzt und der dabei gebildete Feststoff abgesaugt und getrocknet. Die Mutterlauge ließ man zur Trockne kommen und versetzte mit wenig Wasser. Der dabei gewonnene Feststoff wurde abgesaugt und getrocknet. Das Filtrat wurde dann dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und nach Abfiltrieren des Trockenmittels im Vakuum zur Trockne gebracht. Die drei erhaltenen Feststofffraktionen wurden vereinigt und ergaben 56 mg der Titelverbindung. LCMS-rt: 0,77 min [M+H]+: 219,1 (Met-a) Analog wurde dargestellt:
Figure imgf000048_0003
W1.022 N*6*,N*6*-Diethyl-[1 ^.^triazoloK.S-bjpyridazin-S.e-diamin
Figure imgf000048_0001
6-Chlor-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-ylamin-Hydrobromid (W2.001 ; 150 mg) wurde in Wasser (5 ml) vorgelegt und mit Diethylamin (814 μl) unter Rühren versetzt. Danach wurde 16 h auf Rückfluss erhitzt und anschließend weiteres Diethylamin (407 μl) zugesetzt. Nach weiteren 12 h Rückfluss wurde vom Lösungsmittel befreit, mit Wasser versetzt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und nach Abfiltrieren des Trockenmittels im Vakuum zur Trockne gebracht. Es wurden 67 mg der Titelverbindung erhalten. LCMS-rt: 0,72 min [M+H]+: 207,1 (Met-a)
W1.025 6-Ethyl-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-ylamin
Figure imgf000048_0002
(6-Ethyl-pyridazin-3-yl)-hydrazin-Hydrochlorid (2 g) wurde in einer Mischung aus Ethanol (30 ml) und Wasser (6 ml) unter Rühren bei RT vorgelegt. Danach tropfte man vorsichtig Bromcyan zu (2,4 g in 7,5 ml Ethanol und 1 ,5 ml Wasser gelöst). Nach einer Stunde Rühren bei RT ließ man über Nacht stehen und Rührte am nächsten Tag 4 weitere Stunden. Dann wurde das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Met-C) gereinigt. Die sauberen Produktfraktionen wurden vereinigt, im Vakuum vom Acetonitril befreit, mit gesättigter Kaliumcarbonat-Lösung alkalisch gestellt und mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 830 mg der Titelverbindung erhalten.
Die wässrige Kaliumcarbonatphase wurde ebenfalls gefriergetrocknet, danach mit wenig Wasser aufgenommen und fünfmal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden weitere 180 mg der Titelverbindung erhalten. LCMS-rt: 0,32 min [M+H]+: 164,1 (Met-a)
W1.035 8-Methyl-6-(3-methyl-oxetan-3-ylmethoxy)-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-ylamin
Figure imgf000049_0001
(3-Methyl-oxetan-3-yl)-methanol (1 ,74 g) wurde in DMF (30 ml) vorgelegt, unter Argon mit Natriumhydrid (408 mg) versetzt und 0,5 h bei 45°C gerührt. Anschließend 6-Chlor- 8-methyl-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-ylamin-Hydrobromid (W2.002; 1 ,5 g) in DMF (30 ml) gelöst und ein Äquivalent der Alkoholat-Lösung (10 ml) zugegeben. Nach 30 min Rühren bei 45°C wurden weitere 0,5 Äquivalente Alkoholat-Lösung zugegeben, gefolgt von je 0,5 eq. nach weiteren 30 und 60 min. Dann wurde mit Wasser versetzt, das Reaktionsgemisch zur Trockne gebracht und über Kieselgel (80 g Kartusche, Dichlormethan/Methanol-Gradient von 0-20% in 60 min) aufgereinigt. Es wurden 758 mg der Titelverbindung erhalten. LCMS-rt: 0,49 min [M+H]+: 250,1 (Met-b) Analog wurde dargestellt:
Figure imgf000050_0002
W1.040 N*6*,N*6*-Diethyl-8-methyl-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3,6-diamin
Figure imgf000050_0001
6-Chlor-8-methyl-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-ylamin-Hydrobromid (W2.002; 250 mg) wurde in DMF abs. (2 ml) gelöst und mit Diethylamin (7 ml) versetzt. Danach stellte man das Reaktionsgemisch bei 800C für 11 Tage unter Rühren in den Heizblock. Dann wurde das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand mit wenig Wasser versetzt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Met-A) gereinigt, die sauberen Produktfraktionen vereinigt, im Vakuum vom Acetonitril befreit, mit gesättigter Kaliumcarbonat-Lösung alkalisch gestellt und mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 100 mg der Titelverbindung erhalten. LCMS-RT: 0,70 min [M+H]+: 221 ,2 (Met-b)
W1.071 7-Ethyl-6-(1-ethyl-propoxy)-8-methyl-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-ylamin
Figure imgf000051_0001
3-Pentanol (2,5 ml) wurde bei RT unter Rühren vorgelegt. Danach wurde unter Eiskühlung Natriumhydrid (91 mg) zugegeben. Nach 2,5 h Rühren bei 55°C tropfte man 6-Chlor-7-ethyl-8-methyl-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-ylamin (W2.007; 120 mg), gelöst in 3-Pentanol (2 ml) und DMF (4 ml), zu. Nach 1 h Rühren ließ man über Nacht bei RT stehen, versetzte das Reaktionsgemisch mit Wasser und Dichlormethan und extrahierte anschließend noch dreimal mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und nach Abfiltrieren des Trockenmittels im Vakuum zur Trockne gebracht. Es wurden 126 mg der Titelverbindung erhalten. LCMS-rt: 0,90 min [M+H]+: 264,2 (Met-b)
W1.075
6-Ethoxy-8-ethyl-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-ylamin
Figure imgf000051_0002
6-Chlor-8-ethyl-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-ylamin (W2.003; 700 mg) wurde in Ethanol (100 ml) unter Rühren gelöst. Danach versetzte man das Reaktionsgemisch mit Natriumethylat (724 mg) und rührte 2 h bei RT. Anschließend wurde 3 h auf 45°C erwärmt. Nach Abziehen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Wasser versetzt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und nach Abfiltrieren des Trockenmittels im Vakuum zur Trockne gebracht. Es wurden 670 mg der Titelverbindung erhalten. LCMS-rt: 0,64 min [M+H]+: 208,2 (Met-b) W1.085
6-Ethoxy-7-ethyl-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-ylamin
Figure imgf000052_0001
6-Chlor-7-ethyl-[1 ^.^triazoloK.S-blpyridazin-S-ylamin-Trifluoracetatsalz (W2.011 , 82 mg) wurde analog W1.075 umgesetzt und aufgearbeitet. Es wurden 77 mg der Titelverbindung erhalten. LCMS-rt: 0,69 min [M+H]+: 208,2 (Met-b)
W1.100 S-Amino-θ-ethoxy^i ^.^triazolo^.S-blpyridazin^-carbosäurediethylamid
Figure imgf000052_0002
3-Amino-6-chlor-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-7-carbonsäurediethylamid (W2.019, 50 mg) wurde in Ethanol (5 ml) vorgelegt und unter Rühren mit Natriumethylat (28 mg) versetzt. Nach 7 h Rühren bei RT und Stehenlassen über Nacht wurde das Lösungsmittel abgezogen und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und nach Abfiltrieren des Trockenmittels im Vakuum zur Trockne gebracht. Es wurden 51 mg der Titelverbindung erhalten. LCMS-rt: 1 ,00 min [M+H]+: 279,2 (Met-b)
W1.101 3-Amino-6-ethoxy-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-8-carbonsäurediethylamid
Figure imgf000052_0003
3-Amino-6-chlor-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-8-carbonsäurediethylamid (W2.020, 50 mg) wurde analog W1.100 dargestellt. Es wurden 51 mg der Titelverbindung erhalten. LCMS-rt: 1 ,04 min [M+H]+: 279,2 (Met-b)
W1.102 6-Ethoxy-N*7*,N*7*-diethyl-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3,7-diamin
Figure imgf000053_0001
6-Chlor-N*7*,N*7*-diethyl-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3,7-diamin (W2.021 , 38 mg) wurde in Ethanol (7 ml) vorgelegt und mit Natriumethylat (24 mg) versetzt. Das Reaktionsgemisch rührte 4 h bei RT. Es wurde dann noch 2 h bei 45 ° C gerührt. Anschließend wurde zur Trockne gebracht und der Rückstand mit Wasser versetzt, dreimal mit EE extrahiert und die vereinigten EE-Phasen mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 30 mg der Titelverbindung als Rohprodukt erhalten, das sauber genug für die nächste Umsetzung war. LCMS-rt: 1 ,13 min [M+H]+: 251 ,2 (Met-a)
W1.107
6-(1-Ethyl-propoxy)-8-isopropyl-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-ylamin
Figure imgf000053_0002
6-Chlor-8-isopropyl-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-ylamin (W2.009, 80 mg) wurde analog W1.071 umgesetzt und aufgearbeitet. Das Rohprodukt wurde dann mittels präparativer HPLC (Met-A) gereinigt, die sauberen Produktfraktionen vereinigt, im Vakuum vom Acetonitril befreit, mit gesättigter Kaliumcarbonat-Lösung alkalisch gestellt und mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 51 mg der Titelverbindung erhalten. LCMS-rt: 0,91 min [M+H]+: 264,2 (Met-b)
W1.112 7-Ethyl-6-(1-ethyl-propoxy)-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-ylamin
Figure imgf000054_0001
6-Chlor-7-ethyl-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-ylamin (W2.011 , 150 mg) wurde analog W1.107 umgesetzt, aufgearbeitet und gereinigt. Es wurden 103 mg der Titelverbindung erhalten. LCMS-rt: 0,87 min [M+H]+: 250,2 (Met-b)
W1.113 6-(1-Ethyl-propoxy)-7-isopropyl-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-ylamin
Figure imgf000054_0002
6-Chlor-7-isopropyl-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-ylamin (W2.013, 100 mg) wurde analog W1.071 umgesetzt und aufgearbeitet. Es wurden 132 mg der Titelverbindung erhalten, die noch mit etwas DMF verunreinigt war. LCMS-rt: 0,90 min [M+H]+: 264,2 (Met-b) W1.114 7-Cyclopropyl-6-(1-ethyl-propoxy)-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-ylamin
Figure imgf000055_0001
β-Chlor-y-cyclopropyl-ti ^^ltriazolo^.S-^pyridazin-S-ylamin (W2.012, 100 mg) wurde analog W1.071 umgesetzt und aufgearbeitet. Es wurden 116 mg der Titelverbindung erhalten. LCMS-rt: 0,87 min [M+H]+: 262,2 (Met-b)
W1.125
6,7-Diethoxy-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-ylamin
Figure imgf000055_0002
(5,6-Diethoxy-pyridazin-3-yl)-hydrazin (W3.120; 50 mg) wurde in einer Mischung aus
Ethanol (3,5 ml) und Wasser (0,75 ml) bei RT unter Rühren vorgelegt. Danach tropfte man Bromcyan (55 mg, gelöst in 0,75 ml Ethanol und 0,15 ml Wasser) vorsichtig zu. Nach 7 h Rühren ließ man über Nacht stehen. Danach wurden weitere 2 Äquivalente Bromcyan, gelöst in 0,75 ml Ethanol und 0,15 ml Wasser, zugegeben und noch weitere 2 h bei RT und dann 8 h bei 55°C gerührt. Nach Erkalten wurde das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand mit Wasser versetzt. Nachdem mit gesättigter Kaliumcarbonat-Lösung alkalisch gestellt worden war, wurde viermal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und nach Abfiltrieren des Trockenmittels im Vakuum zur Trockne gebracht. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Met-A) gereinigt. Die sauberen Produktfraktionen wurden vereinigt, im Vakuum vom Acetonitril befreit, mit gesättigter Kaliumcarbonat-Lösung alkalisch gestellt und viermal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und nach Abfiltrieren des Trockenmittels im Vakuum zur Trockne gebracht. Es wurden 36 mg der Titelverbindung erhalten. LCMS-rt: 0,54 min [M+H]+: 224,2 (Met-b)
W1.130 6-Methansulfonyl-7,8-dimethyl-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-ylamin
Figure imgf000056_0001
6-Chlor-7,8-dimethyl-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-ylamin-Hydrobromid (W2.006; 1 ,0 g) und Natriumsulfinat (916 mg) in DMF (6 ml) gelöst und bei 15O0C 45 min. in der Mikrowelle gerührt. Nach Abziehen des Lösungsmittels wurde der Rückstand über Kieselgel (40 g Kartusche, Dichlormethan/Methanol-Gradient von 0-20% in 60 min) aufgereinigt. Es wurden 1 ,02 g der Titelverbindung erhalten. LCMS-rt: 0,33 min [M+H]+: 242,1 (Met-b)
W1.135 3-Amino-7,8-dimethyl-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine-6-carbonitril
Figure imgf000056_0002
6-Methansulfonyl-7,8-dimethyl-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-ylamin (W1.130; 1 ,0 g) wurde in DMF (30 ml) gelöst und mit Kaliumcyanid (405 mg) versetzt. Nach 1 h Rühren bei 1000C gerührt wurde zur Trockne gebracht. Der Rückstand wurde in EE verrührt und über eine kurze Kieselgelsäule mit EE chromatographiert. Fraktionen einrotiert. Es wurden 560 mg der Titelverbindung erhalten. LCMS-rt: 0,27 min [M+H]+: 189,1 (Met-b)
W1.140 S-Amino^.S-dimethyl-ti ^^ltriazolo^.S-blpyridazin-β-carbonsäure-Hydrochlorid
Figure imgf000057_0001
3-Amino-7,8-dimethyl-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-carbonitril (W1.135; 600 mg) wurde mit konzentrierte Salzsäure (20 ml) versetzt und 5 h am Rückfluss gehalten. Anschließend wurde die Salzsäure abgezogen, der Rückstand mit Wasser aufgenommen und gefriergetrocknet. Es wurden 790 mg der Titelverbindung erhalten, die für die nachfolgende Umsetzung von ausreichender Reinheit war. LCMS-rt: 0,19 min [M+Hf: 189,1 (Met-c)
W1.145 3-Amino-7,8-dimethyl-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine-6-carbonsäuremethylester- Hydrochlorid
Figure imgf000057_0002
S-Amino^.δ-dimethyl-ti ^^Jtriazolo^.S-bJpyridazin-θ-carbonsäure-Hydrochlorid (W1.140; 780 mg) wurde in Methanol (40 ml) gelöst und Thionylchlorid (1 ,9 ml) langsam zugetropft und dann bei 65°C gerührt. Nach 2,5 h wurde zur Trockne gebracht und der Rückstand über Kieselgel (24 g Kartusche, Dichlormethan/ Methanol-Gradient von 0-20% in 60 min) aufgereinigt. Es wurden 602 mg der Titelverbindung erhalten. LCMS-rt: 0,37 min [M+H]+: 222,1 (Met-b) W1.165 (6-Ethoxy-7,8-dimethyl-[1 ,2,4]triazolo[4l3-b]pyridazin-3-yl)-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amin
Figure imgf000058_0001
(6-Chlor-7,8-dimethyl-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)-(2,2,2-trifluorethyl)-amin (W2.150; 330 mg) wurde in Ethanol (25 ml) vorgelegt und mit Natriumethylat (90 mg) versetzt. Das Reaktionsgemisch rührte 4 h bei 50 0C, dann wurde weiteres Natriumethylat (10 mg) zugesetzt und 3 h bei 50 °C weiter gerührt. Nach Stehen über Nacht wurde mit Wasser versetzt und zur Trockne gebracht. Der Rückstand wurde in EE aufgenommen und dreimal mit Wasser gewaschen. Die EE-Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 340 mg der Titelverbindung erhalten. LCMS-rt: 0,82 min [M+H]+: 290,2 (Met-b)
Analog wurden dargestellt:
Figure imgf000058_0002
W1.175 [6-(1-Ethyl-propoxy)-7)8-dimethyl-[1 ,2,4]triazolo[4l3-b]pyridazin-3-yl]-methyl-amin
Figure imgf000059_0001
3-Pentanol (1 ,2 ml) wurde bei RT unter Rühren vorgelegt. Danach wurde unter Eiskühlung Natriumhydrid (77 mg) zugegeben. Nach 3 h Rühren bei 55°C tropfte man (6-Chlor-7,8-dimethyl-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)-methyl-amin (W2.169; 50 mg), gelöst in 3-Pentanol (1 ml) und DMF (2 ml) zu. Nach 2 h Rühren ließ man über Nacht bei RT stehen, versetzte das Reaktionsgemisch mit Wasser und Dichlormethan und extrahierte anschließend noch dreimal mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und nach Abfiltrieren des Trockenmittels im Vakuum zur Trockne gebracht. Es wurden 44 mg der Titelverbindung erhalten. LCMS-rt: 0,86 min [M+H]+: 264,2 (Met-b)
Analog W1.130 wurden dargestellt:
Figure imgf000059_0002
Analog W1.135 wurden dargestellt:
Figure imgf000059_0003
Analog W1.140 wurden dargestellt:
Figure imgf000060_0001
Analog W1.145 wurden dargestellt:
Figure imgf000060_0002
W1.250
7,8-Dimethyl-3-methylamino-[' ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-carbonsäure-ethylamid
Figure imgf000060_0003
7,8-Dimethyl-3-methylamino-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-carbonsäuremethylester- Hydrochlorid (W1.220; 1 ,3 g) wurde in Methanol (30 ml) gelöst, auf 00C gekühlt, langsam tropfenweise mit Ethylamin (11 ,44 ml; 2 M in THF) versetzt und 6 h bei 00C gerührt. Dann wurden vier weitere Äquivalente Ethylamin nachgegeben und bei RT übers Wochenende stehen gelassen. Anschließend wurde der Ansatz eingeengt und über Kieselgel (40 g Kartusche, Dichlormethan/Methanol-Gradient von 0-20% in 60 min) aufgereinigt. Es wurden 1 ,12 g der Titelverbindung erhalten. LCMS-rt: 0,81 min [M+H]+: 249,1 (Met-b) Analog wurde dargestellt:
Figure imgf000061_0001
W1.300
[1 ,2,4]Triazolo[4,3-a]pyridin-3-ylamin-Hydrobromid
Figure imgf000061_0002
2-Hydrazinpyridin (654 mg) wurde in einem Gemisch aus EtOH und Wasser (7,5 / 1 ,5 ml) bei RT unter Rühren gelöst. Anschließend wurde unter Rühren mit Bromcyan- Lösung (666 mg in einem Gemisch aus EtOH/Wasser 1 ,5 / 0,3 ml gelöst) zugetropt. Nach 6 h Rühren bei RT wurde das Lösungsmittel abgezogen, der Rückstand in Wasser aufgenommen und gefriergetrocknet. Es wurden 1 ,3 g der Titelverbindung erhalten. LCMS-rt: 0,15 min [M+H]+: 135,3 (Met-a)
W1.301
6-Trifluormethyl-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-ylamin-Hydrobromid und 6- Trifluormethyl-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-ylamin
Figure imgf000061_0003
5-(Trifluormehtyl)pyrid-2-ylhydrazin (500 mg) wurde bei RT in einem Gemisch aus EtOH / Wasser (7,5 / 1 ,5 ml) unter Rühren gelöst. Danach wurde Bromcyan-Lösung (314 mg gelöst in EtOH / Wasser 0,75 / 0,15 ml) innerhalb von 30 min langsam und vorsichtig zugetropft. Nach 3 h Rühren bei RT wurde der Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum (Ölpumpe) getrocknet. Es wurden 329 mg 6-Trifluormethyl- [1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyhdin-3-ylamin-Hydrobromid erhalten. Die Mutterlauge wurde zur Trockne gebracht und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt. Die sauberen, Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt, vom ACN befreit und der wässrige Rückstand mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat- Lösung alkalisch gestellt. Dann wurde dreimal mit EE extrahiert und die vereinigten EE-Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 110 mg Trifluormethyl-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-ylamin erhalten. LCMS-rt: 0,54 min [M+H]+: 203,1 (Met-a)
W2.
W2.001
6-Chlor-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-ylamin-Hydrobromid
Figure imgf000062_0001
3-Chlorpyridazin-6-yl)-hydrazin (5 g) wurde in einer Mischung aus EtOH (90 ml) und Wasser (36 ml) bei RT unter Rühren gelöst. Danach tropfte man 5 M Bromcyan- Lösung (13 ml in Acetonitril) vorsichtig zu. Nach 4,5 h Rühren ließ man über Nacht stehen und gab am nächsten Tag unter Rühren weitere 5 M Bromcyan-Lösung (3 ml in Acetonitril) zu. Nach weiteren 4 h Stunden Rühren wurde der entstandene Niederschlag abgesaugt und getrocknet. Es wurden 6,1 g der Titelverbindung erhalten. Die Mutterlauge wurde mit MtB-Ether versetzt und der dabei gebildete Niederschlag abgesaugt und getrocknet, so dass weitere 1 ,5 g der Titelverbindung erhalten wurden. LCMS-rt: 0,24 min [M+H]+: 170,1 (Met-a)
W2.001a
6-Chlor-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-ylamin
Figure imgf000062_0002
6-Chlor-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-ylamin-Hydrobromid (W2.001 ; 1 ,1 g) wurde mit viel Wasser aufgenommen und mit gesättigter Kaliumcarbonat-Lösung alkalisch gestellt. Der dabei ausfallende Niederschlag wurde abgesaugt und getrocknet (388 mg). Mehrmaliges Extrahieren der Mutterlauge mit Dichlormethan, Trockenen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat, Filtrieren und Einengen lieferte insgesamt weitere 228 mg Produkt. LCMS-rt: 0,24 min [M+H]+: 170,1 (Met-a)
W2.002 6-Chlor-8-methyl-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-ylamin-Hydrobromid
Figure imgf000063_0001
(6-Chlor-4-methyl-pyridazin-3-yl)-hydrazin (W3.002; 4,6 g) wurde in EtOH (330 ml) und Wasser (70 ml) unter Rühren bei RT vorgelegt. Danach tropfte man bei RT Bromcyan in einer Mischung aus EtOH (170 ml) und Wasser (30 ml) langsam zu. Nach 6 h Rühren bei RT wurde über Nacht stehen gelassen. Dann wurde zur Trockne gebracht und der Rückstand über Kieselgel (40 g Kartusche, DCM/Methanol-Gradient von 0-10% in 30 min) aufgereinigt. Es wurden 7,3 g der Titelverbindung erhalten. LCMS-rt: 0,17 min [M+H]+: 184,1 (Met-b)
W2.002b
6-Chlor-8-methyl-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-ylamin-Trifluoressigsäuresalz
Figure imgf000063_0002
(6-Chlor-4-methyl-pyridazin-3-yl)-hydrazin (W3.002; 432 mg) wurde in einer Mischung aus Ethanol (15 ml) und Wasser (3 ml) unter Rühren bei RT vorgelegt. Danach tropfte man Bromcyan (581 mg, gelöst in 7 ml EtOH und 1 ,5 ml Wasser) vorsichtig zu. Nach 2 h Rühren ließ man über Nacht stehen. Danach wurde noch weitere 4 h bei RT und dann 2 h bei 500C gerührt. Nach Erkalten über Nacht wurde das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Met-A) gereinigt. Die sauberen Produktfraktionen wurden vereinigt, im Vakuum vom Acetonitril befreit und gefriergetrocknet. Es wurden 158 mg der Titelverbindung erhalten. LCMS-rt: 0,44 min [M+H]+: 184,1 (Met-a)
W2.007 6-Chlor-7-ethyl-8-methyl-[1 ,2,4]thazolo[4,3-b]pyridazin-3-ylamin
Figure imgf000064_0001
(δ-Chlor-δ-ethyM-methyl-pyridazin-S-yO-hydrazin (W3.007; 340 mg) wurde
Ethanol/Wasser (10/2 ml) unter Rühren bei RT gelöst. Danach tropfte man vorsichtig Bromcyan (386 mg, gelöst in 5 ml Ethanol und 1 ml Wasser) zu. Nach 5 h Rühren bei RT ließ man über Nacht stehen und zog dann das Lösungsmittel ab und versetzte den Rückstand mit Wasser. Nachdem mit gesättigter Kaliumcarbonat-Lösung alkalisch gestellt worden war, wurde dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und nach Abfiltrieren des Trockenmittels im Vakuum zur Trockne gebracht. Es wurden 385 mg der Titelverbindung erhalten. LCMS-rt: 0,62 min [M+H]+: 212,1 (Met-b)
W2.008
6-Chlor-8-ethyl-7-methyl-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-ylamin
Figure imgf000064_0002
(6-Chlor-4-ethyl-5-methyl-pyridazin-3-yl)-hydrazin-Trifluoressigsäuresalz (W3.008; 340 mg) wurde in einer Mischung aus EtOH (12 ml) und Wasser (2 ml) bei RT unter
Rühren vorgelegt. Danach tropfte man vorsichtig Bromcyan (240 mg), gelöst in 3 ml EtOH und 1 ml Wasser, zu und rührte 8 h Stunden. Nach Stehen über Nacht wurden 0,5 eq. Bromcyan-Lösung zugegeben und erneut 4,5 h bei RT und anschließend 2 h bei 55°C gerührt. Nach Stehen über Nacht wurde das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand mit Wasser versetzt. Nachdem mit gesättigter Kaliumcarbonat-Lösung alkalisch gestellt worden war, wurde dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und nach Abfiltrieren des Trockenmittels im Vakuum zur Trockne gebracht. Es wurden 270 mg der Titelverbindung erhalten. LCMS-rt: 0,54 min [M+H]+: 212,1 (Met-b)
W2.009
6-Chlor-8-isopropyl-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-ylamin
Figure imgf000065_0001
(β-ChloM-isopropyl-pyridazin-S-yO-hydrazin-Trifluoressigsäuresalz (W3.009; 258 mg) wurde in Ethanol/Wasser (6/1 ml) bei RT unter Rühren vorgelegt. Danach tropfte man Bromcyan (182 mg, gelöst in einer Mischung aus 1 ,5 ml EtOH und 0,5 ml Wasser) vorsichtig zu. Nach 5 Stunden Rühren ließ man über Nacht stehen, gab noch 1 eq. der Bromcyan-Lösung zu und Rührte über Tag. Nach Stehen über Nacht wurde das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand mit Wasser versetzt. Nachdem mit gesättigter Kaliumcarbonat-Lösung alkalisch gestellt worden war, wurde dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über
Natriumsulfat getrocknet und nach Abfiltrieren des Trockenmittels im Vakuum zur Trockne gebracht. Es wurden 180 mg der Titelverbindung in ausreichender Reinheit erhalten. LCMS-rt: 0,65 min [M+H]+: 212,1 (Met-b)
1H-NMR (500 MHz1 DMSO-d6) [ppm]: 6,98 (1 H), 6,63 (2 H), 3,37 (1 H), 1 ,35 (6 H)
W2.011 6-Chlor-7-ethyl-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-ylamin
Figure imgf000066_0001
(β-Chlor-S-ethyl-pyridazin-S-yO-hydrazin-Trifluoessigsäuresalz (W3.011 ; 169 mg) wurde analog W2.009 umgesetzt und aufgearbeitet. Es wurden 130 mg der Titelverbindung in ausreichender Reinheit erhalten. LCMS-rt: 0,33 min [M+H]+: 198,1 (Met-b)
W2.012 β-Chlor-y-cyclopropyl-Ii ^^ltriazolo^.S-blpyridazin-S-ylamin
Figure imgf000066_0002
(θ-Chlor-S-cyclopropyl-pyridazin-S-yO-hydrazin-Trifluoessigsäuresalz (W3.012; 400 mg) wurde analog W2.008 umgesetzt und aufgearbeitet, wobei allerdings statt 0,5 ein weiteres Äquivalent Bromcyan-Lösung zugegeben wurde. Es wurden 260 mg der Titelverbindung in ausreichender Reinheit erhalten. LCMS-rt: 0,45 min [M+H]+: 210,1 (Met-b)
W2.013 6-Chlor-7-isopropyl-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-ylamin
Figure imgf000066_0003
(6-Chlor-5-isopropyl-pyhdazin-3-yl)-hydrazin-Trifluoessigsäuresalz (W3.013; 400 mg) wurde in EthanolΛ/Vasser (6/1 ml) bei RT unter Rühren vorgelegt. Danach tropfte man Bromcyan (353 mg, gelöst in einer Mischung aus 1 ml EtOH und 0,5 ml Wasser) vorsichtig zu. Nach 5 Stunden Rühren ließ man über Nacht stehen und rührte einen weiteren Tag. Nach Stehen über Nacht wurde das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand mit Wasser versetzt. Nachdem mit gesättigter Kaliumcarbonat-Lösung alkalisch gestellt worden war, wurde dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und nach Abfiltrieren des Trocken mittels im Vakuum zur Trockne gebracht. Es wurden 400 mg der Titelverbindung in ausreichender Reinheit erhalten.
LCMS-rt: 0,65 min [M+H]+: 212,1 (Met-b)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) [ppm]: 7,97 (1 H), 6,61 (2 H), 3,11 (1 H), 1 ,25 (6 H)
W2.019 3-Amino-6-chlor-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-7-carbonsäurediethylamid 2
Figure imgf000067_0001
S-Chlor-β-hydrazin-pyridazin^-carbonsäurediethylamid-Trifluoressigsäuresalz (W3.019; 390 mg) wurde analog W2.007 umgesetzt und aufgearbeitet. Es wurden 285 mg der Titelverbindung in ausreichender Reinheit erhalten. LCMS-rt: 0,94 min [M+H]+: 269,1 (Met-a)
W2.020 S-Amino-β-chlor-Ii ^^ltriazolo^.S-^pyridazin-δ-carbonsäurediethylamid
Figure imgf000067_0002
β-Chlor-S-hydrazin-pyridazin^-carbonsäurediethylamid-Trifluoressigsäuresalz
(W3.020; 320 mg) wurde analog W2.007 umgesetzt und aufgearbeitet. Es wurden 222 mg der Titelverbindung in ausreichender Reinheit erhalten. LCMS-rt: 0,93 min [M+H]+: 269,1 (Met-a) W2.021 6-Chlor-N*7*,N*7*-diethyl-[1 ,2l4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3,7-diamin 2
Figure imgf000068_0001
(3-Chlor-6-hydrazin-pyridazin-4-yl)-diethyl-amin (W3.021 ; 215 mg) wurde analog W2.007 umgesetzt und das Lösungsmittelgemisch abgezogen. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Met-A) gereinigt. Die jeweils sauberen Produktfraktionen wurden vereinigt, im Vakuum vom Acetonitril befreit, mit Natriumhydrogencarbonat auf pH 9 gestellt und fünfmal mit DCM extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und nach Abfiltrieren des Trockenmittels im Vakuum zur Trockne gebracht. Es wurden 94 mg der Titelverbindung in ausreichender Reinheit erhalten. LCMS-rt: 1 ,04 min [M+H]+: 241 ,1 (Met-a)
W2.150 (θ-Chlor^.δ-dimethyl-Ii ^^ltriazolo^.S-bjpyridazin-S-yO^^^-trifluor-ethyO-amin
Figure imgf000068_0002
N*-(6-Chlor-4,5-dimethyl-pyridazin-3-yl)-amino-N-(2,2,2-trifluorethyl)-harnstoff
(W3.150; 400 mg) wurde in Phosphoroxychlorid (10 ml) gelöst und unter Rühren auf 80 0C erwärmt. Nach 7 h Rühren bei 800C wurde über Nacht stehen gelassen und dann das Phosphoroxychlorid abgezogen. Der Rückstand wurde in Wasser / DCM gelöst, mit Natriumhydrogencarbonat pH 9 gestellt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit DCM extrahiert, die vereinigten Extrakte mit gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen, über Natriumcarbonat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 330 mg der Titelverbindung erhalten. LCMS-rt: 0,83 min [M+H]+: 280,1 (Met-b) Analog W2.169 wurden dargestellt:
Figure imgf000069_0002
W2.169 (6-Chlor-7,8-dimethyl-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)-methyl-amin-
Hydrobromid
Figure imgf000069_0001
N'-(6-Chlor-4,5-dimethyl-pyridazin-3yl)-amino-N-methyl-thioharnstoff (W3.169; 11 ,25 g) wurde in Ethanol (400 ml) gelöst, mit Bromessigsäureethylester (5,57 ml) versetzt und unter Feuchtigkeitsauschluß unter Rückfluss gehalten. Nach 2 h wurde das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand über Kieselgel (120 g Kartusche, DCM/Methanol-Gradient von 0-10% in 60 min) aufgereinigt. Es wurden 10,9 g der Titelverbindung erhalten. LCMS-Rt: 0,35 min [M+H]+: 212,1 (Met-b)
Analog W2.169 wurde dargestellt:
Figure imgf000069_0003
W3
W3.002
(6-Chlor-4-methyl-pyridazin-3-yl)-hydrazin
Figure imgf000070_0001
Synthetisiert analog US 4,578,464 LCMS-rt: 0,21 min [M+H]+: 159,1 (Met-a)
W3.003 und W3.011
(β-ChloM-ethyl-pyridazin-S-yO-hydrazin-Trifluoracetat und (6-Chlor-5-ethyl-pyridazin-
3-yl)-hydrazin-Trifluoracetat
Figure imgf000070_0002
3,6-Dichlor-4-ethyl-pyridazin (W4.003, 2 x 2,4 g) wurde auf 2 Mikrowellengefäße verteilt und jeweils mit einer Mischung aus Hydrazin-monohydrat (6 ml) und Dioxan (7 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in der Mirkowelle 1 h bei 130 0C gehalten. Anschließend wurden die Inhalte der beiden Gefäße in einem Rundkolben vereinigt und zur Trockne gebracht. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und nach Abfiltrieren des Trockenmittels im Vakuum zur Trockne gebracht. Der Aufarbeitungsprozess wurde noch zweimal wiederholt. Der so erhaltene Rückstand wurde mittels mittels präparativer HPLC (Methode A, aber Gradient von 100 % Wasser+0,05%TFA ■*■ 15% Acetonitril/85 % Wasser+0,05% TFA in 25 min) getrennt. Die jeweils sauberen Produktfraktionen wurden vereinigt, im Vakuum vom Acetonitril befreit und gefriergetrocknet. Es wurden 1 ,35 g (6-Chlor-4- ethyl-pyridazin-3-yl)-hydrazin als Trifluoracetat und 3,96 g (6-Chlor-5-ethyl-pyridazin- 3-yl)-hydrazin als Trifluoracetat erhalten. (6-Chlor-4-ethyl-pyridazin-3-yl)-hydrazin als Trifluoracetat, W3.003 LCMS-rt: 0,20 min [M+H]+: 173,1 (Met-c)
(6-Chlor-5-ethyl-pyridazin-3-yl)-hydrazin als Trifluoracetat, W3.011 LCMS-rt: 0,13 min [M+H]+: 173,1 (Met-b)
W3.005
(6-Chlor-5-methyl-pyridazin-3-yl)-hydrazin
Figure imgf000071_0001
Synthetisiert analog US 4,578,464 LCMS-rt: 0,26 min [M+H]+: 159,1 (Met-a)
W3.006
(6-Chlor-4,5-dimethyl-pyridazin-3-yl)-hydrazin
Figure imgf000071_0002
3,6-Dichlor-4,5-dimethyl-pyridazin (W4.006; 29,0 g) mit 160 ml Hydrazin-momohydrat- Lösung (160 ml) versetzt und 4 h auf 900C unter Rühren erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt und der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxid getrocknet. Es wurden 27,2 g der Titelverbindung erhalten. LCMS-rt: 0,15 min [M+H]+: 173,1 (Met-b)
W3.007 und W3.008
(6-Chlor-5-ethyl-4-methyl-pyridazin-3-yl)-hydrazin (auch als TFA-SaIz) und (6-Chlor-4- ethyl-5-methyl-pyridazin-3-yl)-hydrazin-Trifluoressigsäuresalz
(TFA)
Figure imgf000071_0003
3,6-Dichlor-4-ethyl-5-methyl-pyridazin (W4.007; 1 g) wurde in Dioxan (8 ml) unter Zusatz von Hydrazin-monohydrat (2 ml) in einem Mikrowellengefäß bei RT vorgelegt. Danach wurde das Reaktionsgemisch in der Mikrowelle 1 h bei 1400C gehalten. Beim Stehen über Nacht fiel ein Niederschlag aus, der abgesaugt, gewaschen und getrocknet wurde. Es wurden 345 mg (6-Chlor-5-ethyl-4-methyl-pyridazin-3-yl)- hydrazin als freie Base erhalten.
Die Mutterlauge wurde bis zur Trockene eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Met-F) aufgereinigt. Die jeweils sauberen Produktfraktionen wurden vereinigt, im Vakuum vom Acetonitril befreit und gefriergetrocknet. Es wurden 340 mg 6-Chlor-4-ethyl-5-methyl-pyridazin-3-yl)-hydrazin-Trifluoressigsäuresalz und 239 mg (6-Chlor-5-ethyl-4-methyl-pyridazin-3-yl)-hydrazin als Trifluoracetat erhalten. (6-Chlor-5-ethyl-4-methyl-pyridazin-3-yl)-hydrazin -Trifluoressigsäuresalz, W3.007 LCMS-rt: 0,25 min [M+H]+: 187,1 (Met-b)
6-Chlor-4-ethyl-5-methyl-pyridazin-3-yl)-hydrazin-Trifluoressigsäuresalz, W3.008 LCMS-rt: 0,22 min [M+H]+: 187,1 (Met-b)
W3.009 und W3.013
(6-Chlor-4-isopropyl-pyhdazin-3-yl)-hydrazin-Trifluoressigsäuresalz und (6-Chlor-5- isopropyl-pyridazin-3-yl)-hydrazin-Thfluoressigsäuresalz
Figure imgf000072_0001
3,6-Dichlor-4-isopropyl-pyridazin (W4.009; 2,3 g) wurde analog W3.007 umgesetzt und anschließend zur Trockne gebracht. Nach präparativer Chromatographie (Met-F) wurden 260 mg (6-Chlor-4-isopropyl-pyridazin-3-yl)-hydrazin-Trifluoressigsäuresalz und 2,16 g (δ-Chlor-δ-isopropyl-pyridazin-S-yO-hydrazin- Trifluoressigsäuresalz erhalten.
(6-Chlor-4-isopropyl-pyridazin-3-yl)-hydrazin-Trifluoressigsäuresalz, W3.009 LCMS-rt: 0,20 min [M+H]+: 187,1 (Met-b) (β-Chlor-S-isopropyl-pyridazin-S-yO-hydrazin- Trifluoressigsäuresalz, W3.012 LCMS-rt: 0,34 min [M+H]+: 187,1 (Met-b)
W3.010 und W3.012
(e-ChloM-cyclopropyl-pyridazin-ß-yO-hydrazin-Trifluoressigsäuresalz und (6-Chlor-5- cyclopropyl-pyridazin-3-yl)-hydrazin-Trifluoressigsäuresalz
Figure imgf000073_0001
S.β-DichloM-cyclopropyl-pyridazin (W4.010; 1 ,4 g) wurde analog W3.007 umgesetzt und anschließend zur Trockne gebracht. Nach präparativer Chromatographie (Met-F) wurden 805 mg (e-ChloM-cyclopropyl-pyridazin-S-yO-hydrazin-Trifluoressigsäuresalz und 708 mg (θ-Chlor-S-cyclopropyl-pyridazin-S-yO-hydrazin erhalten. (β-ChloM-cyclopropyl-pyridazin-S-yO-hydrazin-Trifluoressigsäuresalz, W3.010 LCMS-rt: 0,15 min [M+H]+: 185,1 (Met-b)
(ö-Chlor-S-cyclopropyl-pyridazin-S-yO-hydrazin-Trifluoressigsäuresalz, W3.012 LCMS-rt: 0,22 min [M+H]+: 185,1 (Met-b)
W3.019 und W3.020
S-Chlor-θ-hydrazino-pyridazin^-carbonsäurediethylamid-Trifluoressigsäuresalz und 6- Chlor-3-hydrazino-pyridazin-4-carbonsäurediethylamid-Trifluoressigsäuresalz
Figure imgf000073_0002
ß.β-Dichlor-pyridazine^-carbonsäurediethylamid (W4.019; 18 g) wurde in Wasser (60 ml) suspendiert und mit Hydrazin-monohydrat (2,8 ml) versetzt. Nach 1 h Rühren bei 600C wurde 2 h auf 1000C erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurde mit DCM versetzt und viermal mit DCM extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Met-C) aufgereinigt. Die sauberen, Produkt enthaltenden Fraktionen wurden jeweils vereinigt, vom ACN befreit und gefriergetrocknet. Es wurden 910 mg 3-Chlor-6- hydrazino-pyridazin-4-carbonsäurediethylamid-Trifluoressigsäuresalz und 560 mg 6- Chlor-S-hydrazino-pyridazin^-carbonsäurediethylamid-Trifluoressigsäuresalz erhalten. S-Chlor-β-hydrazino-pyridazin^-carbonsäurediethylamid-Trifluoressigsäuresalz LCMS-rt: 0,79 min [M+H]+: 244,1 (Met-a)
e-Chlor-S-hydrazino-pyridazin^-carbonsäurediethylamid-Trifluoressigsäuresalz LCMS-rt: 0,68 min [M+H]+: 244,1 (Met-a)
W3.021 (3-Chlor-6-hydrazino-pyridazin-4-yl)-diethyl-amin-Trifluoressigsäuresalz
Figure imgf000074_0001
(3,6-Dichlor-pyridazin-4-yl)-diethyl-amin (W4.021 ; 500 mg) wurde in Dioxan (20 ml) unter Rühren vorgelegt und mit Hydrazinhydrat (0,65 ml) versetzt. Danach wurde erst 2 h bei 800C und dann 3 h auf Rückfluss erhitzt. Nach Stehen übers Wochenende wurde weitere 48 h auf Rückfluss erhitzt und nach Erkalten das Lösungsmittel abgezogen. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Met-A) aufgereinigt. Die sauberen, Produkt enthaltenden Fraktionen wurden jeweils vereinigt, vom ACN befreit, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung basisch gestellt und dann fünfmal mit EE und fünfmal mit DCM extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 118 mg Edukt und 220 mg der Titelverbindung isoliert. LCMS-rt: 1 ,24 min [M+H]+: 220,1 (Met-a)
W3.120
(5,6-Diethoxy-pyridazin-3-yl)-hydrazin
Figure imgf000074_0002
N-(5,6-Diethoxy-pyridazin-3-yl)-N-nitro-amin (W4.120; 114 mg) wurde in Essigsäure (5 ml) gelöst und unter Eiskühlung und Rühren zwischen 10 und 200C in eine Mischung aus Zink (130 mg) in Wasser (3 ml) getropft. Danach wurde das Eisbad entfernt und 1 h bei RT gerührt. Dann wurde mit 10 N Natronlauge alkalisch gestellt, die wässrige Phase dreimal mit DCM extrahiert, die vereinigten DCM-Phasen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Met-A) aufgereinigt. Die sauberen, Produkt enthaltenden Fraktionen wurden jeweils vereinigt, vom ACN befreit, mit gesättigter Kaliumcarbonat-Lösung basisch gestellt und dann dreimal mit DCM extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 50 mg der Titelverbindung erhalten. LCMS-rt: 0,37 min [M+H]+: 199,2 (Met-b)
W3.150
N*-(6-Chlor-4,5-dimethyl-pyridazin-3-yl)-amino-N-(2,2,2-trifluorethyl)-harnstoff und N*- (6-Chlor-4,5-dimethyl-pyridazin-3-yl)-amino-N-(2,2,2-trifluorethyl)-harnstoff- Hydrochlorid
Figure imgf000075_0001
4-Nitrophenyl-chloroformat (750 mg) wurde in THF (55 ml) gelöst, unter Rühren 2,2,2-Trifluorethylamin (0,3 ml) zugegeben und bei RT 3 h gerührt. Dann wurde (6- Chlor-4,5-dimethyl-pyridazin-3-yl)-hydrazin (W3.006, 620 mg) in THF (100 ml) gelöst zugegeben, gefolgt von Triethylamin (0,7 ml) und 3 h bei RT gerührt. Nach Stehen über Nacht wurde der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und getrocknet. Es wurden 840 mg der freien Base erhalten, die noch deutliche Mengen Triethylamin- Hydrochlorid enthielt.
Die Mutterlauge wurde zur Trockne gebracht und mittels präparativer HPLC (Met-D) aufgereinigt. Die sauberen, Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und zur Trockne gebracht. Es wurden weitere 400 mg der Titelverbindung als Hydrochlorid gewonnen. LCMS-rt: 0,40 min [M+H]+: 298,1 (Met-b) W3.166 N^Cβ-Chlor^.S-dimethyl-pyridazin-S-yO-amino-N-^yclopropyO-thioharnstoff
Figure imgf000076_0001
6-Chlor-4,5-dimethyl-pyridazin-3-yl)-hydrazin (W3.006, 540 mg) wurde in Methylenchlorid (50 ml) gelöst und unter Rühren wurde Cyclopropyl-isothiocyanat (290 μl) zugegeben. Es wurde 7 h bei RT gerührt und dann über Nacht stehen gelassen. Danach wurde mit Diethylether (50 ml) versetzt, 3 h gerührt und der gebildete Niederschlag abgesaugt. Der Niederschlag wurde mit Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 830 mg der Titelverbindung erhalten. LCMS-rt: 0,62 min [M+H]+: 272,1 (Met-b)
W3.167 N*-(6-Chlor-4,5-dimethyl-pyridazin-3-yl)-amino-N-(isopropyl)-thioharnstoff
Figure imgf000076_0002
6-Chlor-4,5-dimethyl-pyridazin-3-yl)-hydrazin (W3.006, 380 mg) wurde analog W3.166 mit Isopropyl-isothiocyanat (235 μl) umgesetzt und aufgearbeitet. Als Niederschlag wurden 428 mg erhalten. Die Mutterlauge wurde zur Trockne gebracht und über Kieselgel (70 g Kartusche, DCM/Methanol-Gradient 0-30 % in 30 min) aufgereinigt. Dadurch wurden weitere 119 mg Produkt erhalten. LCMS-rt: 0,78 min [M+H]+: 274,1 (Met-b)
W3.168 N*-(6-Chlor-5-methyl-pyridazin-3-yl)-amino-N-(isopropyl)-thioharnstoff
Figure imgf000076_0003
6-Chlor-5-dimethyl-pyridazin-3-yl)-hydrazin als Trifluoressigsäuresalz (W3.005, 660 mg) wurde in DCM (55 ml) gelöst, unter Rühren mit Isopropyl-isothiocyanat (258 μl) und Triethylamin (310 ml) zugegeben. Aufarbeitung und Isolierung erfolgten analog wie in W3.167 beschrieben. Dabei wurden 140 mg der Titelverbindung als Niederschlag isoliert. LCMS-rt: 0,81 min [M+H]+: 260,1 (Met-b)
W3. 169 N'-(6-Chlor-4,5-dimethyl-pyridazin-3-yl)-amino-N-methyl-thioharnstoff
Figure imgf000077_0001
(6-Chlor-4,5-dimethyl-pyridazin-3-yl)-hydrazin (W3.006; 8,00 g) wurde in DCM (400 ml) gelöst und mit Methylisothiocyanat (3,39 g) versetzt. Anschließend wurde 24 h bei RT gerührt und übers Wochenende stehen gelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit DCM gewaschen und im Trockenschrank bei 45°C getrocknet. Es wurden 11 ,25 g der Titelverbindung erhalten. LCMS-rt: 0,29 min [M+H]+: 246,1 (Met-b)
W3.170 N'-( 6-Chlor-4-methyl-pyridazin-3-yl)-amino-N-methyl-thioharnstoff
Figure imgf000077_0002
(6-Chlor-4-methyl-pyridazin-3-yl)-hydrazin (W3.002; 5,5 g) wurde analog W3.169 umgesetzt und aufgearbeitet. Allerdings wurde statt einem drei Tage gerührt. Es wurden 7,75 g der Titelverbindung erhalten. LCMS-rt: 0,20 min [M+H]+: 232,1 (Met-b) W4
W4.003 und W4.014
3,6-Dichlor-4-ethyl-pyridazin und 3,6-Dichlor-4,5-diethyl-pyridazin
Figure imgf000078_0001
Analog: Samaritoni, Org. Prep. Proc. Int. 117 (1988)
3,6-Dichlor-pyridazin (10 g), Silbernitrat (5,7 g) und Propionsäure (7,5 ml) wurden in Wasser (125 ml ) vorgelegt und bei 500C konzentrierte Schwefelsäure (11 ml) zugetropft. Nach Zugabe wurde das Reaktionsgemisch auf 600C erwärmt und eine Lösung aus Ammoniumpersulfat (46 g) in Wasser (125 ml) wurde innerhalb 20 min langsam zugegeben. Nach Zugabe wurde 30 min auf 700C erhitzt. Nach Stehen über Nacht wurde das Reaktionsgemisch auf Eis/Wasser gegossen und mit 25%-iger Ammoniumhydroxid-Lösung auf pH7 gestellt. Dann wurde dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und nach Abfiltrieren des Trockenmittels im Vakuum zur Trockne gebracht. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Met-C) gereinigt. Die jeweils sauberen Produktfraktionen wurden vereinigt, im Vakuum vom Acetonitril befreit und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und nach Abfiltrieren des Trockenmittels im Vakuum zur Trockne gebracht. Es wurden 6,6 g 3,6-Dichlor-4-ethyl-pyridazin und 3,0 g 3,6-Dichlor- 4,5-diethyl-pyridazin erhalten.
3,6-Dichlor-4-ethyl-pyridazin, W4.003
LCMS-rt: 0,83 min [M+H]+: 177,1 (Met-b)
3,6-Dichlor-4,5-diethyl-pyridazin, W4.014 LCMS-rt: 1 ,02 min [M+H]+: 205,1 (Met-b) W4.006 3,6-Dichlor-4,5-dimethyl-pyridazin
Figure imgf000079_0001
4,5-Dimethyl-1 ,2-dihydro-pyridazin-3,6-dion (W5.006; 69,7 g) wurde in Phosphoroxy- chlorid (150 ml) suspendiert und 2 h auf 800C erwärmt. Nach Abkühlen wurde auf
Eiswasser gegeben und mit 10 M NaOH unter Eiskühlung vorsichtig auf pH 10 gestellt. Der Niederschlag wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurden 78,3 g der Titelverbindung erhalten.
LCMS-rt: 0,63 min [M+H]+: 177,1 (Met-b)
W4.009 und W4.015
3,6-Dichlor-4-isopropyl-pyridazin und 3,6-Dichlor-4,5-diisopropyl-pyridazin
Figure imgf000079_0002
Die Verbindung wurde analog W4.003 synthetisiert. Aus 2,5 g 3,6-Dichlor-pyridazin und Isobuttersäure (2,34 ml) wurden 2,46 g 3,6-Dichlor-4-isopropyl-pyridazin und 0,33 g 3,6-Dichlor-4,5-diisopropyl-pyridazin erhalten. 3,6-Dichlor-4-isopropyl-pyridazin, W4.009 LCMS-rt: 0,96 min [M+H]+: 191 ,1 (Met-b)
3,6-Dichlor-4,5-diisopropyl-pyridazin, W4.015
LCMS-rt: 1 ,14 min [M+H]+: 233,1 (Met-b) W4.010 und W4.016
S.δ-DichloM-cyclopropyl-pyridazin und S.β-DichloM.δ-dicyclopropyl-pyridazin
Figure imgf000080_0001
Die Verbindung wurde analog W4.003 synthetisiert. Aus 3 g 3,6-Dichlor-pyridazin und Cyclopropancarbonsäure (2,41 ml) wurden 1 ,6 g S.β-DichloM-cyclopropyl-pyridazin und 0,96 g S.e-Dichlor-^δ-dicyclopropyl-pyridazin erhalten. S.δ-DichloM-cyclopropyl-pyridazin, W4.010 LCMS-rt: 0,87 min [M+H]+: 189,1 (Met-b)
S.β-DichloM.δ-dicyclopropyl-pyridazin, W4.016 LCMS-rt: 1 ,05 min [M+H]+: 229,1 (Met-b)
W4.019 S.ö-Dichlor-pyridazin^-carbonsäurediethylamid
Figure imgf000080_0002
S.β-Dichlor-pyridazin^-carbonylchlorid (2,5 g) wurde in DCM (25 ml) bei RT vorgelegt. Danach tropfte man unter Rühren Diethylamin (1 ,5 ml) in DCM (5 ml) vorgelöst langsam zu. Nach 3 h Rühren bei RT wurde mit Wasser versetzt und dreimal gegen DCM extrahiert. Die vereinigten DCM-Phasen trocknete man über Natriumsulfat, filtrierte und engte ein. Der Rückstand wurde über Kieselgel ( 70 g Kartusche, n- Heptan/EE-Gradient) aufgereinigt. Es wurden 1 ,8 g der Titelverbindung erhalten. LCMS-rt: 0,97 min [M+H]+: 248,1 (Met-a) W4.021 (3,6-Dichlor-pyridazin-4-yl)-diethyl-amin
Figure imgf000081_0001
3,4,6-Trichlorpyridazin (2 g) und Diethylamin (2,4 ml) wurden in Toluol (10 ml) vorgelegt und 3 Tage bei RT stehengelassen. Dann wurde mit Wasser und EE versetzt und die EE-Phase abgetrennt. Die EE-Phase wurde dreimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel ( 70 g Kartusche, n-Heptan/EE-Gradient 0-50 % in 60 min) aufgereinigt. Es wurden 1 ,1 g der Titelverbindung erhalten. LCMS-rt: 1 ,24 min [M+H]+: 248,1 (Met-a)
W4.120 N-(5,6-Diethoxy-pyridazin-3-yl)-N-nitro-amin
Figure imgf000081_0002
5,6-Diethoxy-pyridazin-3-ylamin (analog T. Horie in Chemical & Pharmaceutical
Bulletin (1963), 11(9), 1157-67; 160 mg) wurde in konzentrierter Schwefelsäure (4 ml) bei RT gelöst vorgelegt. Danach wurde auf 00C gekühlt und 2 ml eines 1 :1 -Gemisches aus konzentrierter Salpetersäure und konzentrierter Schwefelsäure zugetropft. Nach 20 min bei 00C wurde das Eisbad entfernt und 4 h gerührt. Dann wurde erneut auf 00C gekühlt, weitere 0,5 ml des Säuregemisches zugegeben und noch eine Stunde bei 00C gerührt. Dann wurde unter Eiskühlung mit Eis versetzt. Nach Zugabe von DCM wurden die Phasen getrennt und dreimal mit DCM extrahiert. Die vereinigten DCM-Phasen trocknete man über Natriumsulfat, filtrierte und engte ein. Es wurden 188 mg der Titelverbindung erhalten. LCMS-rt: 0,81 min [M+H]+: 236,2 (Met-b) W5
W5.006 4,5-Dimethyl-1 ,2-dihydro-pyridazin-3,6-dion
Figure imgf000082_0001
Hydrazin-dihydrochlorid (83,6 g) wurde in Wasser (20 ml) gelöst, auf 1000C erwärmt und 3,4-Dimethyl-furan-2,5-dion (100,4 g) unter Rühren eingetragen. Dann wurde 3 h auf Rückfluss erhitzt. Anschließend wurde der gebildete Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Rückstand wurde in EE (2 I) suspendiert.abgesaugt und getrocknet. Es wurden 69,7 g der Titelverbindung erhalten. LCMS-rt: 0,19 min [M+H]+: 141 ,1 (Met-b)
Synthese der Bausteine der Osthälfte
O1.001
N-[3-(2-Brom-acetyl)-5-(pentafluorsulfanyl)-phenyl]-acetamid
Figure imgf000082_0002
N-[3-Acetyl-5-(pentafluorsulfanyl)-phenyl]-acetamid (859 mg, Synthese siehe Beispiel 1) wurde in einem Gemisch aus Methanol (10 ml) und THF (10 ml) gelöst und unter Rühren portionsweise Phenyl-trimethyl-ammonium-tribromid (1 ,065 g) zugegeben. Nach 2 h Rühren bei RT wurde weitere 3 h auf 400C erwärmt. Nach dem Erkalten wurde das Reaktionsgemisch in 2 N Schwefelsäure gegeben und die wässrige Phase 3 Mal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde über Kieselgel mit Essigester/Heptan als Laufmittel aufgereinigt. Es wurden 480 mg der gewünschten Verbindung erhalten. LCMS-rt: 1 ,47 min [M+H]+: 382,0 (Met-a) O1.002
2-Brom-1 -(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxy-phenyl)-ethanon (Apollo Scientific)
Figure imgf000083_0001
01.003
2-Brom-1-(3-tert-butyl-4-methoxy-5-morpholin-4-yl-phenyl)-ethanon
Figure imgf000083_0002
Hergestellt wie in WO 2004/078721 beschrieben.
01.004
2-Brom-1-(4-methoxy-3-morpholin-4-yl-5-trifluormethyl-phenyl)-ethanon
Figure imgf000083_0003
4-[5-(1 ,1-Dimethoxy-ethyl)-2-methoxy-3-trifluormethyl-phenyl]-morpholin (O2.004; 460 mg) wurde in einem Gemisch aus Methanol (1 ,4 ml) und THF (4 ml) gelöst, auf 7°C gekühlt und unter Rühren portionsweise Phenyl-trimethyl-ammonium-tribromid (530 mg) zugegeben. Nach 3 h Rühren bei RT wurde über Nacht stehen gelassen. Dann wurde wässrige Thiosulfat-Lösung (0,8 ml; w = 5 %) und Wasser (4 ml) zugegeben, mit EE versetzt und dreimal mit EE extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in einem Gemisch aus Acetonitril (20 ml) und Wasser (0,5 ml) gelöst und unter Rühren mit TFA (0,5 ml) versetzt. Nach 5 h Rühren bei RT wurde das Lösungsmittel abgezogen, der Rückstand mit Wasser versetzt, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung neutralisiert und dreimal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesium getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde über Kieselgel mit Essigester/Heptan als Laufmittel aufgereinigt. Es wurden 200 mg der gewünschten Verbindung erhalten. LCMS-rt: 1 ,67 min [M+H]+: 382,0 (Met-a)
01.006 2-Brom-1-[3-methylamino-5-(pentafluorsulfanyl)-phenyl]-ethanon
Figure imgf000084_0001
N-[3-(2-Brom-acetyl)-5-(pentafluorsulfanyl)-phenyl]-2,2,2-trifluor-N-methyl-acetamid (01.075; 1 ,2 g) wurde mit Wasser (15 ml) versetzt und unter Rühren und Eiskühlung konzentrierte Schwefelsäure (15 ml) zugetropft. Es wurde auf 800C erwärmt und 7 h bei dieser Temperatur gerührt. Nach Erkalten wurde das Reaktionsgemisch langsam in ein Gemisch aus 10 N Natriumhydroxid-Lösung und EE gegeben und die wässrige Phase fünfmal mit EE extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und nach Abfiltrieren des Trockenmittels im Vakuum zur Trockne gebracht. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Met-A) gereinigt. Die jeweils sauberen Produktfraktionen wurden vereinigt, im Vakuum vom Acetonitril befreit, mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und dreimal mit EE extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und nach Abfiltrieren des Trockenmittels im Vakuum zur Trockne gebracht. Es wurden 420 mg der Titelverbindung isoliert. LCMS-rt: 1 ,64 min [M+H]+: 354,0 (Met-a)
O1.007 2-Brom-1-[3-methoxy-5-(pentafluorsulfanyl)-phenyl]-ethanon
Figure imgf000084_0002
1-[3-Methoxy-5-(pentafluorsulfanyl)-phenyl]-ethanon (O2.007; 1 ,63 g) wurde in THF (150 ml) gelöst und unter Rühren bei RT Phenyltrimethylammonium-Tribromid (2,2 g) zugegeben. Nach 2 h Rühren bei RT wurde mit Wasser versetzt, mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung neutralisiert und dreimal mit EE extrahiert. Die alkalische Wasserphase wurde 3 x mit EE extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und nach Abfiltrieren des Trockenmittels im Vakuum zur Trockne gebracht. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Met-A) gereinigt. Die jeweils sauberen Produktfraktionen wurden vereinigt, im Vakuum vom Acetonitril befreit, mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und dreimal mit EE extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und nach Abfiltrieren des Trocken mittels im Vakuum zur Trockne gebracht. Es wurden 1 ,27 g der Titelverbindung isoliert. LCMS-rt: 1 ,65 min [M+Hf: 354,9 (Met-b)
01.008 2-Brom-1-(3-tert-butyl-5-ethoxymethyl-phenyl)-ethanon
Figure imgf000085_0001
1-(3-tert-Butyl-5-ethoxymethyl-phenyl)-ethanon (O2.008; 550 mg) wurde in Methanol/THF (10 ml/10 ml) gelöst, unter Rühren mit Phenyltrimethylammoniumtri- bromid (882 mg) versetzt und 2 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf DCM (200 ml) gegossen und einmal mit 5%iger Natriumthiosulfat-Lösung und einmal mit Wasser gründlich gewaschen. Dann wurde die DCM-Phase getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel (40 g Kartusche, n-Heptan/EE- Gradient von 0-50% in 30 min) aufgereinigt. Es wurden 566 mg der Titelverbindung erhalten. LCMS-rt: 1 ,83 min [M+H]+: 313,2 (Met-a) Analog wurden dargestellt:
Figure imgf000086_0001
O1.014 2-Brom-1-(3-methoxy-5-trifluormethyl-phenyl)-ethanon
Figure imgf000086_0002
1-(3-Methoxy-5-trifluormethyl-phenyl)-ethanon (O2.014, 50 mg) wurde in DCM (0,8 ml) gelöst und bei RT zu einem Gemisch aus Kupfer(ll)bromid (102 mg) in EE (1 ,2 ml) getropft. Nach 2 h Erhitzen auf RF ließ man über Nacht stehen, saugte dann das Reaktionsgemisch über „Celite" ab, wusch gut mit EE und brachte das Filtrat zur Trockne. Der Rückstand wurde mit EE und halbgesättigter Natriumhydrogencarbonat- Lösung aufgenommen und dann zweimal mit EE extrahiert. Die vereinigten EE- Phasen wurden mit halbgesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC (Met-A) gereinigt. Die jeweils sauberen Produktfraktionen wurden vereinigt, im Vakuum vom Acetonitril befreit und dreimal mit EE extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und nach Abfiltrieren des Trockenmittels im Vakuum zur Trockne gebracht. Es wurden 39 mg der Titelverbindung isoliert. LCMS-rt: 1 ,64 min [M+H]+: 297,0 (Met-a)
Analog O1.008 wurden dargestellt:
Figure imgf000087_0001
Figure imgf000088_0001
01.022
2-Brom-1 -(8-tert-butyl-4-methyl-3, 4-dihydro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-6-yl)-ethanon
Figure imgf000088_0002
1-(8-tert-Butyl-4-methyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-6-yl)-ethanon (250 mg, gekauft von Chembiotek, Indien) wurde in einer Mischung aus Essigsäure (4 ml) und Toluol (8 ml) auf 50 0C bis 55°C erwärmt. Bei dieser Temperatur wurde vorsichtig Brom (200 mg in Essigsäure gelöst) zugetropft. Nach 2,5 h wurde die Heizung entfernt, bei RT mit Eiswasser versetzt und drei Mal mit Toluol extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde über Kieselgel gereinigt, so dass 65 mg der gewünschten Verbindung erhalten wurden, neben weiteren 43 mg Produkt, die leicht verunreinigt waren und 37 mg Edukt. LCMS-rt: 1 ,81 min [M+H]+: 326,0 (Met-a)
O1.030 2-Brom-1-(3-isopropyl-5-methoxy-phenyl)-ethanon
Figure imgf000088_0003
1-(3-lsopropyl-5-methoxy-phenyl)-ethanon (O2.030; 425 mg) wurde in Methanol/THF (15ml/15 ml) gelöst und unter Rühren mit Phenyltrimethylammoniumtribromid (831 mg) versetzt. Nach 3 h Rühren bei RT wurde das Reaktionsgemisch auf 50 ml 20%iger Zitronensäure gegeben und 1 h gerührt. Nach Zugabe von Wasser und EE wurde die EE-Phase abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde in Acetonitril (50 ml) gelöst, und zur Lösung 2 N Schwefelsäure (15 ml) gegeben. Nach 2 h Stehen bei RT wurde mit Wasser versetzt und mit EE extrahiert. Die EE-Phase wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt.
Der Rückstand wurde über Kieselgel (40 g Kartusche, n-Heptan/EE-Gradient von 0-
50% in 30 min) aufgereinigt. Es wurden 520 mg der Titelverbindung erhalten.
LCMS-rt: 1 ,65 min [M+H]+: 271 ,1 (Met-a)
O1.031
2-Brom-1-(3-cyclohexylmethoxy-5-ethoxy-phenyl)-ethanon
Figure imgf000089_0001
Ausgehend von 1-(3-Cyclohexylmethoxy-5-ethoxy-phenyl)-ethanon (O2.031 , 1 ,76 g) wurde die Titelverbindung analog O1.008 dargestellt. Zur weiteren Aufreinigung wurde aber nach der Kieselgel-Chromatographie eine weitere Reinigung mittels präparativer HPLC angeschlossen. Es wurden 370 mg der Titelverbindung erhalten. LCMS-rt: 2,11 min [M+H]+: 355,1 (Met-a)
O1.032 2-Brom-1-(3-brom-5-methoxy-phenyl)-ethanon
Figure imgf000089_0002
1-(3-Brom-5-methoxy-phenyl)-ethanon (O2.032, 1 ,45 g) wurde in Methanol/THF (40 ml/40 ml) gelöst und unter Rühren mit Phenyltrimethylammoniumtribromid (2,38 g) versetzt. Nach 24 h Rühren bei RT wurden Wasser und EE zugegeben. Die EE-Phase wurde abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde in Acetonitril (50 ml) gelöst, und zur Lösung 2 N Schwefelsäure (15 ml) gegeben. Nach 1 h Stehen bei RT wurde mit Wasser versetzt und zweimal mit EE extrahiert. Die EE-Phase wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel (40 g Kartusche, n-Heptan/EE-Gradient von 0- 50% in 30 min) aufgereinigt. Es wurden 1 ,39 g der Titelverbindung erhalten. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) [ppm]: 7,71 (1 H), 7,48 (2 H), 4,97 (2 H), 3,84 (3 H)
01.034
2-Brom-1-[3-(3,3-dimethyl-butoxy)-5-ethoxy-phenyl]-ethanon
Figure imgf000090_0001
Ausgehend von 1-[3-(3,3-Dimethyl-butoxy)-5-ethoxy-phenyl]-ethanon (02.034; 950 mg) wurde die Titelverbindung analog 01.031 dargestellt. Es wurden 236 mg der Titelverbindung erhalten, die immer noch etwas verunreinigt waren. LCMS-rt: 2,06 min [M+H]+: 343,2 (Met-a)
01.035
2-Brom-1-(3-cyclohexylmethoxy-5-methoxy-phenyl)-ethanon
Figure imgf000090_0002
1-(3-Cyclohexylmethoxy-5-methoxy-phenyl)-ethanon (02.035; 1 ,33 g) wurde analog 01.032 umgesetzt. Dabei wurde allerdings statt 24 nur 3 h bei RT gerührt. Es wurden 950 mg der Titelverbindung erhalten. LCMS-rt: 2,03 min [M+H]+: 341 ,2 (Met-a)
01.041
2-Brom-1-(5-brom-2,3-dimethoxy-phenyl)-ethanon
Figure imgf000090_0003
1-(5-Brom-2,3-dimethoxy-phenyl)-ethanon (O2.041 ; 1 ,1 g) wurde analog 01.032 umgesetzt. Es wurden 1 ,21 g der Titelverbindung erhalten. LCMS-rt: 1 ,62 min [M+H]+: 337,0 (Met-a)
01.042
2-Brom-1-(3-chlor-4,5-dimethoxy-phenyl)-ethanon
Figure imgf000091_0001
1-(3-Chlor-4,5-dimethoxy-phenyl)-ethanon (O2.042; 490 mg) wurde analog 01.032 umgesetzt. Es wurden 577 mg der Titelverbindung erhalten. LCMS-rt: 1 ,54 min [M+H]+: 293,0 (Met-a)
01.043 2-Brom-1-[3-tert-butyl-5-(2-methoxy-ethoxy)-phenyl]-ethanon
Figure imgf000091_0002
1-[3-tert-Butyl-5-(2-methoxy-ethoxy)-phenyl]-ethanon (O2.043; 1 g) wurde in Methanol/THF (25 ml/25 ml) gelöst, unter Rühren mit Phenyltrimethyl- ammoniumtribromid (882 mg) versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Dann 50 ml 20 %ige Zitronensäure-Lösung zugegeben und 1 h gerührt. Anschließend wurde DCM (200 ml) zugegeben und dreimal mit DCM extrahiert. Dann wurden die vereinigten DCM-Phasen mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel (40 g Kartusche, n-Heptan/EE-Gradient von 0-30% in 30 min) aufgereinigt. Es wurden 1 ,31 g der Titelverbindung erhalten. LCMS-rt: 1 ,72 min [M+H]+: 329,2 (Met-a) 01.044
2-Brom-1-[3-morpholin-4-yl-5-(pentafluorsulfanyl)-phenyl]-ethanon
Figure imgf000092_0001
1-[3-Morpholin-4-yl-5-(pentafluorsulfanyl)-phenyl]-ethanon (02.044; 1 ,1 g) wurde in Methanol/THF (20/20 ml) gelöst und unter Rühren mit Phenyltrimethylammonium- tribromid (1 ,25 g) versetzt. Nach 27 h Rühren bei RT wurden 50 ml 20%ige Zitronensäure zugegeben und 1 h gerührt. Nach Zugabe von DCM (100 ml) wurde die DCM-Phase abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde in Acetonitril (100 ml) gelöst, und zur Lösung 2 N Schwefelsäure (20 ml) gegeben. Nach 24 h Rühren bei RT wurde mit Wasser versetzt und mit EE extrahiert. Die EE-Phase wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel (80 g Kartusche, n-Heptan/EE- Gradient von 0-60% in 40 min) aufgereinigt. Es wurden 866 mg der Titelverbindung erhalten. LCMS-rt: 1 ,69 min [M+H]+: 410,0 (Met-a)
O1.061 2-Brom-1-[3-tert-butyl-5-(2-hydroxy-ethoxy)-phenyl]-ethanon
Figure imgf000092_0002
1-{3-tert-Butyl-5-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-ethoxy]-phenyl}-ethanon (O2.061 ; 3,9 g) wurde in Methanol/THF (60 ml/60 ml) gelöst und unter Rühren mit Phenyltrimethyl- ammoniumtribromid (5,03 g) versetzt. Nach 3 h Rühren bei RT wurde das Reaktionsgemisch auf 20%ige Zitronensäure gegeben und 1 h gerührt. Nach Zugabe EE wurde die EE-Phase abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel (80 g Kartusche, n-Heptan/EE-Gradient von 0-50% in 60 min) aufgereinigt. Es wurden 2,56 g der Titelverbindung erhalten. LCMS-rt: 0,90 min [M+H]+: 315,0 (Met-b)
Figure imgf000093_0001
01.071 2-Brom-1-[3-tert-butyl-5-(3-hydroxy-propoxy)-4-methoxy-phenyl]-ethanon
Figure imgf000093_0002
1-{3-tert-Butyl-4-methoxy-5-[3-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-propoxy]-phenyl}-ethanon (O2.071 ; 12,7 g) in Methanol/THF (200/200 ml) gelöst und unter Rühren mit Phenyltrimethylammoniumtribromid (13,1 g) versetzt. Bei RT wurde 1 h gerührt, dann mit DCM verdünnt und einmal mit 5%iger Natriumthiosulfat-Lösung gewaschen. Die DCM-Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in Acetonitril (100 ml) aufgenommen und mit 48%iger Bromwasserstoffsäure (5,91 ml) versetzt. Es wurde 1 h stehengelassen, dann mit Wasser versetzt, mit EE ausgeschüttelt, die vereinigten EE-Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel (120 g Kartusche, n-Heptan/MtB-Ether-Gradient von 0-100% in 60 min) aufgereinigt. Es wurden 3,29 g der Titelverbindung erhalten. LCMS-rt: 1 ,01 min [M+H]+: 359,1 (Met-b) 01.075
N-[3-(2-Brom-acetyl)-5-(pentafluorsulfanyl)-phenyl]-2,2,2-trifluor-N-methyl-acetamid
Figure imgf000094_0001
N-tS-Acetyl-S^pentafluorsulfanyO-phenyll^^^-trifluor-N-methyl-acetamid (02.075; 1 ,03 g) wurde in einem Gemisch aus Methanol (20 ml) und THF (20 ml) gelöst. Unter Rühren wurde Phenyl-trimethylammoniumtribromid (1 ,05 g) zugegeben. Nach 5 h Rühren bei RT wurde über Nacht stehen gelassen, dann weiteres Phenyl- trimethylammoniumtribromid (100 mg) zugegeben und 2 h auf 600C erwärmt. Nach Erkalten wurde das Reaktionsgemisch in 2 N Schwefelsäure gegeben und 10 min gerührt. Dann wurde die wässrige Phase dreimal mit EE extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und nach Abfiltrieren des Trockenmittels im Vakuum zur Trockne gebracht. Es wurden 1 ,2 g der Titelverbindung erhalten, die ausreichende Reinheit für die nächsten Umsetzungen hatte. LCMS-rt: 1 ,72 min [M+H]+: 449,9 (Met-a)
O2.004
4-[5-(1 , 1 -Dimethoxy-ethyl)-2-methoxy-3-trifluormethyl-phenyl]-morpholin
Figure imgf000094_0002
1-Brom-5-(1 ,1-dimethoxy-ethyl)-2-methoxy-3-trifluormethyl-benzol (O3.004; 700 mg) wurde in Dioxan (7 ml) vorgelegt und nacheinander mit Pd(ll)-acetat (46 mg), Cäsiumcarbonat (2 g), 9,9-Dimethyl-4,5-bis-(diphenylphosphino)-xanthen (118 mg) sowie Morpholin (0,27 ml) versetzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch 7 h auf 900C erwärmt und dann über Nacht stehen gelassen. Anschließend wurde filtriert und das Filtrat einrotiert. Der Rückstand wurde über Kieselgel (50 g Kartusche, n-Heptan/EE- Gradient) aufgereinigt. Es wurden 433 mg der Titelverbindung erhalten. LCMS-rt: 1 ,55 min [M+H]+: 304,0 (Met-a)
O2.007
1-[3-Methoxy-5-(pentafluorsulfanyl)-phenyl]-ethanon
Figure imgf000095_0001
3,N-Dimethoxy-N-methyl-5-(pentafluorsulfanyl)-benzamid (03.007; 2,0 g) wurde in absolutem THF (60 ml) gelöst und bei 00C unter Rühren Methylmagnesiumbromid (5,2 ml, 3 M in Diethylether) zugetropft. Nach Zugabe wurde das Eisbad entfernt und 2 h bei RT gerührt. Unter Kühlung wurde dann 1 N Salzsäure zugetropft, gefolgt von Wasser und Essigester. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige noch 2 Mal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Met-A) gereinigt. Die Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt, vom Acetonitril befreit und drei Mal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 1 ,63 g der gewünschten Verbindung erhalten. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) [ppm]: 7,87 (1 H), 7,75 (1 H), 7,67 (1 H)1 3,91 (3 H), 2,64 (3 H)
O2.008 1-(3-tert-Butyl-5-ethoxymethyl-phenyl)-ethanon
Figure imgf000095_0002
3-tert-Butyl-N-methoxy-5-methoxymethyl-N-methyl-benzamid (O3.008; 854 mg) wurde analog O2.043 umgesetzt. Es wurden 550 mg der Titelverbindung erhalten. LCMS-rt: 1 ,70 min [M+H]+: 235,3 (Met-a) 02.009
1-(3-tert-Butyl-5-cyclopropylmethoxymethyl-phenyl)-ethanon
Figure imgf000096_0001
Ausgehend von 3-tert-Butyl-5-hydroxymethyl-benzoesäure-methylester und Cyclopropylmethylbromid wurde die Titelverbindung (600 mg) analog O5.008 bis O2.008 dargestellt. LCMS-rt: 1 ,81 min [M+H]+: 261 ,2 (Met-a)
O2.010 1-(3-tert-Butyl-4,5-diethoxy-phenyl)-ethanon
Figure imgf000096_0002
1-(3-tert-Butyl-4-ethoxy-5-hydroxy-phenyl)-ethanon (O3.010; 470 mg) und Ethyliodid
(193 μl) wurden in DMF (6,2 ml) gelöst und Natriumhydrid (57 mg) zugesetzt. Nach 0,5 h Rühren bei RT wurde das DMF abgezogen und der Rückstand in EE aufgenommen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel (40 g Kartusche, n-Heptan/EE-Gradient 0-30 % in 60 min) aufgereinigt. Es wurden 420 mg der Titelverbindung erhalten. LCMS-rt: 1 ,93 min [M+H]+: 265,2 (Met-a)
O2.011 1-(3-tert-Butyl-5-ethoxy-phenyl)-ethanon
Figure imgf000096_0003
3-tert-Butyl-5-hydroxy-benzoesäuremethylester (O6.043) wurde analog O5.043 mit Ethyliodid umgesetzt und analog der Sequenz O4.043 bis O2.043 in die Titelverbindung übergeführt. Es wurden 390 mg erhalten. LCMS-rt: 1 ,72 min [M+H]+: 221 ,3 (Met-a) 02.012 1-(3-tert-Butyl-5-propoxymethyl-phenyl)-ethanon
Figure imgf000097_0001
Ausgehend von 3-tert-Butyl-5-hydroxymethyl-benzoesäure-methylester und Propyliodid wurde die Titelverbindung (333 mg) analog O5.008 bis O2.008 dargestellt. LCMS-rt: 1 ,81 min [M+H]+: 261 ,2 (Met-a)
O2.013 1-(3-tert-Butyl-4,5-bis-cyclopropylmethoxy-phenyl)-ethanon
Figure imgf000097_0002
Ausgehend von 2-Brom-6-tert-butyl-4-(1 ,1-dimethoxy-ethyl)-phenol und
Cyclopropylbromid wurde die Titelverbindung (547 mg) analog O4.010 bis O2.010 dargestellt. LCMS-rt: 2,10 min [M+H]+: 317,4 (Met-a)
O2.014
1-(3-Methoxy-5-trifluormethyl-phenyl)-ethanon
Figure imgf000097_0003
3,N-Dimethoxy-N-methyl-5-trifluormethyl-benzamid (O3.014, 460 mg) wurde in THF (15 ml) vorgelegt unter bei RT Ar gelöst. Danach kühlte man auf 00C ab und tropfte Methylmagnesiumbromid (1 ,5 ml; 3 M in Diethylether) zu. Anschließend wurde das Eisbad entfernt und 2 h bei RT gerührt. Dann wurde unter Eiskühlung mit 1 N Salzsäure versetzt, mit Wasser verdünnt und dreimal mit EE extrahiert. Die vereinigten EE-Phasen trocknete man über Natriumsulfat, filtrierte und engte ein. Es wurden 349 mg der Titelverbindung isoliert. 1H-NMR (500 MHz1 DMS0-d6) [ppm]: 7,80 (1 H), 7,73 (1 H), 7,53 (1 H), 3,92 (3 H), 2,66 (3 H)
O2.015 1 -(3-tert-Butyl-5-methoxy-phenyl)-ethanon
Figure imgf000098_0001
3-tert-Butyl-5-hydroxy-benzoesäuremethylester (O6.043) wurde analog 05.043 mit
Methyliodid umgesetzt und analog der Sequenz 04.043 bis 02.043 in die Titelverbindung übergeführt. Es wurden 880 mg erhalten. LCMS-rt: 1 ,65 min [M+H]+: 207,1 (Met-a)
O2.016 1-(3-tert-Butyl-5-cyclopropylmethoxy-phenyl)-ethanon
Figure imgf000098_0002
3-tert-Butyl-5-hydroxy-benzoesäuremethylester (O6.043) wurde analog 05.043 mit
Cyclopropylmethylbromid umgesetzt und analog der Sequenz O4.043 bis O2.043 in die Titelverbindung übergeführt. Es wurden 1 ,02 g erhalten. LCMS-rt: 1 ,86 min [M+H]+: 247,1 (Met-a)
O2.017
1-(3-tert-Butyl-5-cyclobutylmethoxy-phenyl)-ethanon
Figure imgf000098_0003
3-tert-Butyl-5-hydroxy-benzoesäuremethylester (06.043) wurde analog 05.043 mit
Brommethylcyclobutan umgesetzt und analog der Sequenz 04.043 bis O2.043 in die Titelverbindung übergeführt. Es wurden 252 mg erhalten.
LCMS-rt: 2,07 min [M+H]+: 261 ,2 (Met-a) 02.018 1-(3-Benzyloxymethyl-5-tert-butyl-phenyl)-ethanon
Figure imgf000099_0001
3-tert-Butyl-5-hydroxymethyl-benzoesäuremethylester wurde analog 05.043 mit
Benzylbromid umgesetzt und analog der Sequenz 04.008 bis 02.008 in die Titelverbindung übergeführt. Es wurden 638 mg erhalten. LCMS-rt: 1 ,93 min [M+H]+: 297,2 (Met-a)
O2.019
1-(3-Cyclohexylmethoxy-4,5-dimethoxy-phenyl)-ethanon
Figure imgf000099_0002
3-Cyclohexylmethoxy-4,5,N-trimethoxy-N-methyl-benzamid (420 mg) wurde analog
02.059 umgesetzt und aufgearbeitet. Eine Kiesigelreinigung wurde nicht duchgeführt. Es wurden 370 mg erhalten. LCMS-rt: 1 ,82 min [M+H]+: 293,2 (Met-a)
02.020 1-(3-tert-Butyl-5-methoxymethyl-phenyl)-ethanon
Figure imgf000099_0003
3-tert-Butyl-5-hydroxymethyl-benzoesäuremethylester wurde analog 05.043 mit Methyliodid umgesetzt und analog der Sequenz 04.008 bis O2.008 in die Titelverbindung übergeführt. Es wurden 1 ,54 g erhalten. LCMS-rt: 1 ,58 min [M+H]+: 221 ,1 (Met-a) O2.021 methoxy-phenyl)-ethanon
Figure imgf000100_0001
3-Chlor-5-methoxy-benzoesäure (3 g) wurde analog 03.043/02.043 mit Thionylchlorid
(23,3 ml), und N,O-Dimethylhydroxylamin-Hydrochlorid (1 ,57 g) und Methylmagnesiumbromid (8,91 ml) umgesetzt. Es wurden 2,42 g erhalten. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) [ppm]: 7,54 (1 H), 7,40 (1 H), 7,30 (1 H), 3,84 (3 H), 2,58 (3 H)
O2.030
1-(3-lsopropyl-5-methoxy-phenyl)-ethanon
Figure imgf000100_0002
3-Hydroxy-5-isopropyl-benzoesäuremethylester wurde analog O5.043 mit Methyliodid umgesetzt und analog der Sequenz 04.043 bis 02.043 in die Titelverbindung übergeführt. Es wurden 425 mg erhalten. LCMS-rt: 1 ,54 min [M+H]+: 193,1 (Met-a)
O2.031 1-(3-Cyclohexylmethoxy-5-ethoxy-phenyl)-ethanon
Figure imgf000100_0003
1-(3,5-Dihydroxy-phenyl)-ethanon (1 ,0 g) und Ethylbromid (0,531 ml) wurden bei RT in DMF (20 ml) gelöst und Natriumhydrid (189 mg) zugesetzt. Nach 2 h Rühren bei 500C wurde Cyclohexylmethylbromid (1 ,36 ml) zugegeben, gefolgt von weiterem Natriumhydrid (315 mg). Nach erneuten 2 h Rühren bei 50 0C wurde das DMF abgezogen und der Rückstand in EE aufgenommen, mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel (80 g Kartusche, n-Heptan/EE-Gradient von 0-20% in 60 min) aufgereinigt. Es wurden 378 mg der Titelverbindung erhalten. LCMS-rt: 2,07 min [M+H]+: 277,2 (Met-a)
02.032 methoxy-phenyl)-ethanon
Figure imgf000101_0001
3-Brom-5-methoxy-benzoesäure-methylester (05.032; 2,50 g) wurde analog der Sequenz 04.043, 03.043 und 02.059 in die Titelverbindung übergeführt. Es wurden 1 ,45 g erhalten. LCMS-rt: 1 ,46 min [M+H]+: 229,0 (Met-a)
02.034 1-[3-(3,3-Dimethyl-butoxy)-5-ethoxy-phenyl]-ethanon
Figure imgf000101_0002
1-(3,5-Dihydroxy-phenyl)-ethanon (3,0 g) wurden analog O2.031 umgesetzt. Statt Cyclohexylbromid wurde allerdings 1-Brom-3,3-dimethyl-butan eingesetzt. Nach Chromatographie wurden 960 mg der Titelverbindung erhalten. LCMS-rt: 1 ,99 min [M+H]+: 265,2 (Met-a)
O2.035 1 -(3-Cyclohexylmethoxy-5-methoxy-phenyl)-ethanon
Figure imgf000101_0003
1-(3-Hydroxy-5-methoxy-phenyl)-ethanon (03.033; 1 ,5 g) und Brommethyl-cyclohexan (1 ,76 g) wurden in DMF (20 ml) gelöst und Natriumhydrid (260 mg) zugesetzt. Nach 24 h Rühren bei 500C wurde das DMF abgezogen. Der Rückstand wurde in EE aufgenommen, mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel (40 g Kartusche, n-Heptan/EE 0-50% in 30 min) gereinigt. Es wurden 1 ,33 g der Titelverbindung erhalten. LCMS-rt: 1 ,93 min [M+H]+: 263,2 (Met-a)
O2.041 1-(5-Brom-2,3-dimethoxy-phenyl)-ethanon
Figure imgf000102_0001
5-Brom-2,3-dimethoxy-benzoesäure (2 g) wurde analog 03.043 in das Benzamid- Derivat übergeführt und letzteres analog 02.059 in die Titelverbindung. Es wurden 1 ,1 g der Titelverbindung erhalten. LCMS-rt: 3,70 min [M+H]+: 259,0 (Met-d)
O2.042
1-(3-Chlor-4,5-dimethoxy-phenyl)-ethanon
Figure imgf000102_0002
3-Chlor-4,5-dimethoxy-benzoesäure (1 g) wurde analog 03.043 in das Benzamid-
Derivat übergeführt und letzteres analog 02.059 in die Titelverbindung. Es wurden 495 mg der Titelverbindung erhalten. LCMS-rt: 1 ,55 min [M+H]+: 215,1 (Met-a)
O2.043 1 -[3-tert-Butyl-5-(2-methoxy-ethoxy)-phenyl]-ethanon
Figure imgf000102_0003
3-tert-Butyl-N-methoxy-5-(2-methoxy-ethoxy)-N-methyl-benzamid (O3.043; 1 ,35 g) wurde in THF (40 ml) gelöst, bei 00C Methylmagnesiumbromid (3,05 ml, 3 M in Ether) zugetropft und anschließend 2 h bei RT gerührt. Dann wurde . mit 1 N Salzsäure (50 ml) versetzt, mit Wasser verdünnt und dreimal mit EE ausgeschüttelt. Dann wurden die vereinigten EE-Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel (40 g Kartusche, n-Heptan/EE-Gradient von 0-30% in 30 min) aufgereinigt. Es wurden 1 ,0 g der Titelverbindung erhalten. LCMS-rt: 1 ,58 min [M+H]+: 251 ,3 (Met-a)
O2.044 1-[3-Morpholin-4-yl-5-(pentafluorsulfanyl)-phenyl]-ethanon
Figure imgf000103_0001
N-Methoxy-N-methyl-3-morpholin-4-yl-5-(pentafluorsulfanyl)-benzamid (03.044; 2,38 g) wurde analog 02.043 umgesetzt und aufgearbeitet. Die Aufreinigung erfolgte über
Kieselgel (80 g Kartusche, n-Heptan/EE-Gradient von 0-70 % in 40 min) aufgereinigt.
Es wurden 1 ,1 g der Titelverbindung erhalten.
LCMS-rt: 1 ,57 min [M+H]+: 332,0 (Met-a)
O2.059
1-[3-tert-butyl-5-(3-hydroxy-propoxy)-phenyl]-ethanon
Figure imgf000103_0002
3-tert-Butyl-N-methoxy-N-methyl-5-[3-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-propoxy]-benzamid (O3.059; 5,49 g) wurde in THF (100 ml) gelöst, auf 00C gekühlt und mit Lithium-bis- (trimethylsilyl)-amid (14,47 ml, 1 M in MTB-Ether) versetzt. Nach 30 min Rühren bei 00C wurde Methylmagnesiumbromid (9,65 ml, 3 M in Ether) zugetropft. Das Kältebad wurde entfernt und nach 2 h Rühren bei RT wurde mit Wasser verdünnt und gegen EE ausgeschüttelt. Die EE-Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und einrotiert. Der Rückstand wurde über Kieselgel (200 g, n-Heptan/EE 4:1) aufgereinigt.
Es wurden 3,4 g der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) [ppm] (repräsentative Signale): 7,53 (1 H); 7,28 (1 H);
7,17 (1 H); 4,57 (1 H, -O-C(-C)H-O-); 4,11 (2 H); 2,57 (3 H)
02.061 1-{3-tert-Butyl-5-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-ethoxy]-phenyl}-ethanon
Figure imgf000104_0001
Ausgehend von 3-tert-Butyl-5-hydroxy-benzoesäuremethylester (06.043) und 2-(2- Brom-ethoxy)-tetrahydro-pyran wurde der Synthesesequenz O5.059 bis 02.059 gefolgt. Es wurden 3,9 g der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) [ppm] (repräsentative Signale): 7,53 (1 H), 7,31 (1 H), 7,20 (1 H), 4,66 (1 H, -O-C(-C)H-O-), 4,20 (2 H), 2,58 (3 H)
O2.070
1-{3-tert-Butyl-4-methoxy-5-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-ethoxy]-phenyl}-ethanon
Figure imgf000104_0002
Analog 02.071 wurde 1-(3-tert-Butyl-5-hydroxy-4-methoxy-phenyl)-ethanon (03.070; 5,0 g) mit 2-(2-Brom-ethoxy)-tetrahydro-pyran (5,64 g) umgesetzt. Allerdings wurde das Rohprodukt über Kieselgel (40 g Kartusche, n-Heptan/EE-Gradient von 0-50% in 60 min) aufgereinigt. Es wurden 6,68 g der Titelverbindung erhalten. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) [ppm] (repräsentative Signale): 7,50 (2 H, aromatisch), 4,70 (1 H, -O-C(-C)H-O-), 3,90 (3 H, -OCH3), 2,54 (3 H, Acetyl) 02.071 1-{3-tert-Butyl-4-methoxy-5-[3-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-propoxy]-phenyl}-ethanon
Figure imgf000105_0001
1-(3-tert-Butyl-5-hydroxy-4-methoxy-phenyl)-ethanon (O3.070; 6,9 g) und 2-(3-Brom- propoxy)-tetrahydro-pyran (8,31 g) wurden in DMF (80 ml) gelöst und Natriumhydrid (894 mg) zugesetzt. Nach 5 Stunden Rühren bei RT wurde das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand mit EE aufgenommen. Die EE-Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Es wurden 12,7 g der Titelverbindung als Rohprodukt in ausreichender Reinheit erhalten. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) [ppm] (repräsentative Signale): 4,57 (1 H, -O-C(-C)H- O-), 2,54 (3 H, Acetyl)
O2.075 N-[3-Acetyl-5-(pentafluorsulfanyl)-phenyl]-2,2,2-trifluor-N-methyl-acetamid
Figure imgf000105_0002
In einem Mikrowelleneinsatz wurde N-(3-Acetyl-5-pentafluorsulfanyl-phenyl)-2,2,2- trifluor-acetamid (O3.075; 0,25 g) in absolutem Dimethoxyethan (7,5 ml) gelöst, gepulvertes Kaliumcarbonat zugegeben und mit Jodmethan (80 μl) versetzt. Anschließend wurde in der Mikrowelle 40 min auf 100°C erhitzt. Nachdem weiteres N- (3-Acetyl-5-pentafluorsulfanyl-phenyl)-2,2,2-trifluor-acetamid (4 x 250 mg) in beschriebener Weise umgesetzt worden war, wurden die fünf Ansätze gemeinsam aufgearbeitet, wobei vom Kaliumcarbonat unter Eiskühlung in 1 N Salzsäure dekantiert wurde. Nach mehrmaligem Waschen des Kaliumcarbonat-Rückstands mit Dimethoxyethan wurde die wässrige Phase fünfmal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Met-A) gereinigt. Die Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt, vom Acetonitril befreit und fünfmal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 1 ,03 g der gewünschten Verbindung erhalten. LCMS-rt: 1 ,62 min [M+H]+: 372,0 (Met-a)
O3
03.004 1-Brom-5-(1 ,1-dimethoxy-ethyl)-2-methoxy-3-trifluormethyl-benzol
Figure imgf000106_0001
1-(3-Brom-4-hydroxy-5-trifluormethyl-phenyl)-ethanon (O4.004; 6,8 g) wurden in Methanol (50 ml) gelöst und nacheinander mit DL-10-Camphersulfonsäure (111 mg) und Trimethylorthoformiat (8 ml) versetzt. Nach 2 h Rühren bei RT wurden DMF (75 ml), Kaliumcarbonat (4,98 g) und dann langsam unter Eiskühlung lodmethan (3 ml) zugesetzt. Nach 4 h Rühren bei RT ließ man über Nacht stehen und versetzte dann das Reaktionsgemisch mit n-Heptan / Wasser und trennte die organische Phase ab. Die wässrige Phase wurde noch einmal mit n-Heptan ausgeschüttelt und die vereinigten organischen Phasen dann über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 7 g der Titelverbindung in ausreichender Reinheit erhalten. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) [ppm]: 7,90 (1 H), 7,62 (1 H), 3,89 (3 H), 3,10 (6 H), 1 ,49 (3 H)
O3.007 3,N-Dimethoxy-N-methyl-5-(pentafluorsulfanyl)-benzamid
Figure imgf000106_0002
3-Methoxy-5-(pentafluorsulfanyl)-benzoesäure-methylester (04.007; 2,5 g) wurde in absolutem THF (65 ml) gelöst und N,O-Dimethylhydroxylamin-Hydrochlorid (1 ,2 g) zugegeben. Dann wurde auf -15°C abgekühlt und Isopropylmagnesiumbromid-Lösung (13,59 ml, 2 M in THF) zugetropft. Nach 20 min wurde das Kältebad entfernt und 1 h bei RT gerührt. Dann wurde Ammoniumchlorid-Lösung zugegeben und die wässrige Phase dreimal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt enthielt noch deutlich Edukt, daher wurde es erneut wie oben beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Im dann erhaltenen Rückstand war kein Edukt mehr enthalten. Aufreinigung erfolgte mittels präparativer HPLC (Met-A). Die Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt, vom Acetonitril befreit und die wässrige Phase dreimal mit EE extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. 1 ,78 g der gewünschten Verbindung wurden erhalten. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) [ppm]: 7,70 (1 H), 7,37 (1 H), 7,24 (1 H + CDCI3), 3,88 (3 H), 3,56 (3 H)
O3.008 3-tert-Butyl-5-ethoxymethyl-N-methoxy-N-methyl-benzamid
Figure imgf000107_0001
Analog O3.043 wurde 3-tert-Butyl-5-ethoxymethyl-benzoesäure (O4.008; 1 ,15 g) erst in das Säurechlorid (1 ,24 g) übergeführt und dann das erhaltene 3-tert-Butyl-5- ethoxymethyl-benzoylchlorid weiter umgesetzt. Es wurden 854 mg der Titelverbindung erhalten. LCMS-rt: 3,32 min [M+H]+: 280,2 (Met-d) 03.010 1-(3-tert-Butyl-4-ethoxy-5-hydroxy-phenyl)-ethanon
Figure imgf000108_0001
1-Brom-3-tert-butyl-5-(1 ,1-dimethoxy-ethyl)-2-ethoxy-benzol (O4.010; 19,68 g) wurde analog 03.070 umgesetzt. Es wurden 5,15 g der Titelverbindung erhalten. LCMS-rt: 0,972 min [M+H]+: 237,1 (Met-b)
O3.014 3,N-Dimethoxy-N-methyl-5-trifluormethyl-benzamid
Figure imgf000108_0002
3-Methoxy-5-trifluormethyl-benzoesäuremethylester (O4.014, 1 g) und N,O-Dimethyl- hydroxylamin (416 mg) wurden in THF (30 ml) vorgelegt. Danach kühlte man auf -15°C und tropfte innerhalb von 10 min Isopropylmagnesiumchlorid (3,2 ml; 2 M in THF) zu.
Es wurde noch 20 min bei -15°C gerührt bevor das Kältebad entfernt wurde. Nach 3 h wurde erneut auf -15°C abgekühlt und weiteres Isopropylmagnesiumchlorid (3,2 ml) zugegeben. Nach Entfernen des Kältebads wurde noch eine Stunde bei RT gerührt, dann mit 20%-iger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und dreimal mit EE extrahiert.
Die vereinigten EE-Phasen trocknete man über Natriumsulfat, filtrierte und engte ein.
Der Rückstand wurde über Kieselgel (50 g Kartusche, DCM als Laufmittel) aufgereinigt. Es wurden 465 mg der Titelverbindung neben 427 mg Edukt erhalten.
LCMS-rt: 1 ,36 min [M+H]+: 264,0 (Met-a) 03.033 1-(3-Hydroxy-5-methoxy-phenyl)-ethanon
Figure imgf000109_0001
1-(3,5-Dihydroxy-phenyl)-ethanon (3 g) und Methyliodid (2,80 g) wurden in DMF (40 ml) gelöst und Natriumhydrid (568 mg) zugesetzt. Nach 2 h Rühren bei RT wurde das DMF abgezogen. Der Rückstand wurde in EE aufgenommen und mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel (89 g Kartusche, n-Heptan/EE 0-50% in 30 min) gereinigt. Es wurden 1,12 g der Titelverbindung erhalten. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) [ppm]: 9,8 (1 H); 6,93 (2 H); 6,58 (1 H); 3,76 (3 H); 2,50 (3 H + DMSO)
O3.043 3-tert-Butyl-N-methoxy-5-(2-methoxy-ethoxy)-N-methyl-benzamid
Figure imgf000109_0002
3-tert-Butyl-5-(2-methoxy-ethoxy)-benzoesäure (O4.043; 1 ,9 g) wurde in Thionylchlorid
(10,9 ml) gelöst, 2 h unter Rückfluss gehalten und dann eingeengt. Das erhaltene 3- tert-Butyl-5-(2-methoxy-ethoxy)-benzoyl-chlorid (2,04 g) wurde in DCM (20 ml) gelöst, mit Dimethylhydroxylamin (734 mg) versetzt, anschließend Hünigbase (1 ,37 ml) zugegeben und 1 h bei RT gerührt. Dann wurde zur Trockne gebracht, der Rückstand in EE aufgenommen, das Gemisch viermal mit Wassser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und einrotiert. Der Rückstand wurde über Kieselgel (40 g Kartusche, n-Heptan/EE-Gradient von 0-50% in 40 min) aufgereinigt. Es wurden 1 ,36 g der Titelverbindung erhalten. LCMS-rt: 1 ,43 min [M+H]+: 296,3 (Met-a) 03.044 N-Methoxy-N-methyl-3-morpholin-4-yl-5-(pentafluorsulfanyl)-benzamid
Figure imgf000110_0001
3-Amino-N-methoxy-N-methyl-5-(pentafluorsulfanyl)-benzamid (O5.075; 6,3 g) wurde in DMF (80 ml) gelöst und Cäsiumcarbonat (10,1 g), Natriumiodid (0,62 g) und Bis-(2- bromethyl)ether (19,37 g) zugegeben. Das Gemisch wurde auf 10 Mikrowellengefäße verteilt, die jeweils 3 h auf 130 0C erhitzt wurden. Anschließend wurden die Ansätze vereinigt und von Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in EE aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die EE-Phase wurde getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel (120 g Kartusche, n-Heptan/EE-Gradient von 0-100 % in 30 min) aufgereinigt. Es wurden 2,48 g der Titelverbindung erhalten. LCMS-rt: 1 ,41 min [M+H]+: 377,0 (Met-a)
O3.059
3-tert-Butyl-N-methoxy-N-methyl-5-[3-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-propoxy]-benzamid
Figure imgf000110_0002
3-tert-Butyl-5-[3-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-propoxy]-benzoesäure (O4.059; 4,90 g) und N,O-Dimethylhydroxylamin-Hydrochlorid (1 ,42 g) wurden in DMF (80 ml) gelöst und mit Hünig-Base (4,81 ml) und TOTU (4,78 g) versetzt. Nach 2 h Rühren wurde über Nacht stehen gelassen. Dann wurde das DMF abgezogen, zwischen EE und gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung verteilt, die EE-Phase abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 5,49 g der Titelverbindung erhalten. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) [ppm] (repräsentative Signale): 7,12 (1 H), 7,01 (1 H), 6,90 (1 H), 4,56 (1 H, -O-C(-C)H-O-), 4,06 (2 H), 3,57 (3 H), 3,22 (3 H)
03.070 1 -(3-tert-Butyl-5-hydroxy-4-methoxy-phenyl)-ethanon)
Figure imgf000111_0001
1-Brom-3-tert-butyl-5-(1 ,1-dimethoxy-ethyl)-2-methoxy-benzol (O4.070; 36,3 g) wurde in THF (1 I) gelöst, unter Argon bei -75°C n-Butyllithium (52,6 ml; 2,5 M in Hexan) zugetropft und 30 min nachgerührt. Dann wurde Trimethylborat (37,3 ml) zugetropft und innerhalb von 2 h auf RT kommen gelassen. Anschließend wurden
Natriumhydroxid (4,4 g, gelöst in 10 ml Wasser) und Wasserstoffperoxid-Lösung (62,3 ml; 35-%ig in Wasser) nacheinander zugegeben. Nach 2 h Rühren bei RT wurde über Nacht stehengelassen. Dann wurden Wasser und EE zugesetzt und mit Salzsäure sauer gestellt. Nach Abtrennen der EE-Phase wurde diese über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel (330 g Kartusche, n- Heptan/EE-Gradient von 0-50% in 60 min) aufgereinigt. Es wurden 14 g der Titelverbindung erhalten. LCMS-rt: 0,90 min [M+H]+: 223,1 (Met-b)
O3.075 N-(3-Acetyl-5-pentafluorsulfanyl-phenyl)-2,2,2-trifluor-acetamid
Figure imgf000111_0002
N-Methoxy-N-methyl-3-(pentafluorsulfanyl)-5-(2,2,2-trifluor-acetylamino)-benzamid (O4.075; 1 ,65 g) wurde in THF (25 ml) gelöst. Bei 00C wurde unter Rühren Lithium- bis(trimethylsilyl)-amid (0,9 ml) zugegeben. Nach 30 min wurde Methylmagnesium- bromid (3,5 ml, 3 M in Diethylether) zugetropft. Nach beendeter Zugabe wurde das Eisbad entfernt und 2 h bei RT gerührt. Unter Kühlung wurden dann 1 N Salzsäure, Wasser und EE zugegeben. Nach Abtrennen der organischen Phase wurde die wässrige Phase noch zweimal mit EE extrahiert. Die vereinigten EE-Phasen wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt ist ein
Gemisch aus N-(3-Acetyl-5-pentafluorsulfanyl-phenyl)-2,2,2-trifluor-acetamid und 1-[3- Amino-5-(pentafluorsulfanyl)-phenyl]-ethanon, so dass das Rohprodukt (1 ,3 g) in Methylenchlorid (60 ml) aufgenommen und mit Triethylamin (155 μl) versetzt wurde. Danach wurde unter Rühren Trifluoressigsäureanhydrid (160 μl) zugegeben. Nach 3 h Rühren bei RT wurden Wasser und gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung zugegeben, die Phasen getrennt und die DCM-Phase noch dreimal mit Wasser gewaschen. Die DCM-Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 1 ,3 g der Titelverbindung erhalten. LCMS-rt: 1 ,61 min [M+H]+: 358,0 (Met-a)
O4
04.004
1-(3-Brom-4-hydroxy-5-trifluormethyl-phenyl)-ethanon
Figure imgf000112_0001
1-(4-Hydroxy-3-trifluormethyl-phenyl)-ethanon (5 g) wurde in Acetonitril (150 ml) unter Rühren bei RT vorgelegt und auf -100C gekühlt. Bei dieser Temperatur wurde N- Bromsuccinimid (4,5 g, gelöst in 100 ml Acetonitril) zugetropft. Dann wurde das Kältebad entfernt und 5 h weiter gerührt. Nach Stehen über Nacht wurde 3A des Lösungsmittels abgezogen und der Rückstand mit n-Heptan / Wasser versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und einmal mit 5%iger Natriumthiosulfat-Lösung und einmal mit Wasser gewaschen. Der gebildete Niederschlag wurde abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Es wurden 6,9 g der Titelverbindung in ausreichender Reinheit erhalten. LCMS-rt: 1 ,35 min [M+H]+: 283,0 (Met-a) O4.007 3-Methoxy-5-(pentafluorsulfanyl)-benzoesäure-methylester
Figure imgf000113_0001
3-Hydroxy-5-(pentafluorsulfanyl)-benzoesäure (05.007; 3,0 g) wurde in absolutem DMF (75 ml) gelöst. Unter Rühren wurde dann Jodmethan (3,6 ml) zugegeben, gefolgt von feingepulvertem Kaliumcarbonat (6,3 g). Nach 5 Stunden Rühren bei 400C wurde das Gemisch abgekühlt und mit Wasser versetzt (250 ml). Das Gemisch wurde dann viermal mit Ether (100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden je ein Mal mit 1 N Natronlauge (75 ml) und Wasser (100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 2,9 g der gewünschten Verbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) [ppm]: 8,00 (1 H), 7,70 (1 H), 7,47 (1 H), 3,96 (3 H), 3,90 (3 H)
Figure imgf000113_0002
O4.008 3-tert-Butyl-5-ethoxymethyl-benzoesäure
3-tert-Butyl-5-ethoxymethyl-benzoesäure-methylester (O5.008; 1 ,18 g) wurde analog O4.043 umgesetzt. Das erhaltene Rohprodukt wurde aber anschließend über
Kieselgel (50 g Kartusche, n-Heptan/EE-Gradient von 0-50% in 30 min) aufgereinigt. Es wurden 1 ,15 g der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) [ppm]: 12,90 (1 H), 7,86 (1 H), 7,73 (1 H), 7,57 (1 H), 4,50 (2 H), 3,50 (1 H), 1 ,30 (9 H), 1 ,16 (3 H)
O4.010 1-Brom-3-tert-butyl-5-(1 ,1-dimethoxy-ethyl)-2-ethoxy-benzol
Figure imgf000114_0001
2-Brom-6-tert-butyl-4-(1 ,1-dimethoxy-ethyl)-phenol (20 g; Synthese siehe CA02515715) wurde mit Ethyliodid anlog der Bedingungen von 04.070 alkyliert. Es wurden 19,67 g der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) [ppm]: 7,46 (1 H), 7,33 (1 H), 4,03 (2 H), 3,06 (6 H), 1 ,43 (3 H), 1 ,38 (3 H), 1 ,35 (9 H)
O4.014 3-Methoxy-5-trifluormethyl-benzoesäuremethylester
Figure imgf000114_0002
3-Hydroxy-5-trifluormethyl-benzoesäure (2 g) wurde bei RT in DMF (15 ml) unter Rühren vorgelegt und mit Methyliodid (3,0 ml) tropfenweise versetzt. Nach Zugabe von Kaliumcarbonat (5,6 g) wurde 5 h gerührt und über Nacht stehen gelassen. Dann wurde mit Wasser versetzt und dreimal mit MtB-Ether extrahiert. Die vereinigten MTB- Ether-Phasen trocknete man über Natriumsulfat, filtrierte und engte ein. Es wurdem 2,29 g der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) [ppm]: 7,76 (1 H), 7,70 (1 H), 7,55 (1 H), 3,91 (3 H), 3,89 (3 H) O4.043 3-tert-Butyl-5-(2-methoxy-ethoxy)-benzoesäure
Figure imgf000115_0001
3-tert-Butyl-5-(2-methoxy-ethoxy)-benzoesäuremethylester (05.043; 2,0 g) wurde in Methanol (30 ml) und THF (60 ml) gelöst und Lithiumhydroxid-Lösung (30 ml, 1 M in Wasser) zugegeben. Es wurde auf 40°C erwärmt und 3 h gerührt. Dann wurden die organischen Lösungsmittel abgezogen und die wässrige Phase mit 1 N Salzsäure auf pH 3 gestellt. Es wurde mit EE extrahiert, getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 1 ,9 g der Titelverbindung erhalten. LCMS-rt: 1 ,40 min [IvH-H-H2O]+: 235,3 (Met-a)
O4.059 3-tert-Butyl-5-[3-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-propoxy]-benzoesäure
Figure imgf000115_0002
3-tert-Butyl-5-[3-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-propoxy]-benzoesäuremethylester (O5.059; 5,37 g) wurde in Methanol (80 ml) und THF (160 ml) gelöst und Lithiumhydroxid- Lösung (61 ,28 ml, 1 M in Wasser) zugegeben. Nach 2 h Rühren bei 400C wurde zur Trockne gebracht, der Rückstand mit Wasser aufgenommen und gefriergetrocknet. Das erhaltene Produkt wurde mit DCM verrührt, filtriert und zur Trockne gebracht. Es wurden 4,9 g Produkt erhalten.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) [ppm] (repräsentative Signale): 7,52 (1 H), 7,26 (1 H), 6,80 (1 H), 4,57 (1 H, -O-C(-C)H-O-), 4,02 (2 H) O4.070
1 -Brom-3-tert-butyl-5-(1 , 1 -dimethoxy-ethyl)-2-methoxy-benzol
Figure imgf000116_0001
1-Brom-3-tert-butyl-5-(1 ,1-dimethoxy-ethyl)-2-methoxy-benzol wurde analog Patentanmeldung CA 02515715 synthetisiert.
1H-NMR (500 MHz1 DMSO-d6) [ppm]: 7,47 (1 H), 7,33 (1 H), 3,85 (3 H), 3,07 (6 H), 1 ,43 (3 H), 1 ,35 (9 H)
O4.075 N-Methoxy-N-methyl-3-(pentafluorsulfanyl)-5-(2,2,2-trifluor-acetylamino)-benzamid
Figure imgf000116_0002
3-Amino-N-methoxy-N-methyl-5-pentafluorsulfanyl-benzamid (05.075; 1 ,45 g) wurde in Methylenchlorid (15 ml) gelöst und unter Rühren Triethylamin (0,8 ml) gefolgt von Trifluoressigsäureanhydrid (0,85 ml) unter Feuchtigkeitsausschluss zugesetzt. Nach 3 h Rühren bei RT und Stehen über Nacht wurden Wasser und gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung zugegeben, die Phasen getrennt und die Methylenchlorid-Phase noch drei Mal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Produkt (1 ,75 g) wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt. LCMS-rt: 1 ,53 min [M+H]+: 403,0 (Met-a) 05
05.007 3-Hydroxy-5-(pentafluorsulfanyl)-benzoesäure
Figure imgf000117_0001
3-Amino-5-pentafluorsulfanyl-benzoesäure (06.007; 3,9 g) wurde in 35%iger Schwefelsäure (120 ml) gelöst, auf -5°C abgekühlt und innerhalb von 10 min eine Lösung aus Natriumnitrit (1 ,1 g) in Wasser (100 ml) zugetropft. Nach 40 min wurde weitere Nitrit-Lösung zugegeben (2 ml), nach jeweils weiteren 20 min noch einmal 2 ml und 1 ml. Dann wurde das Kältebad entfernt, und das Gemisch auf 1000C erhitzt. Nach 5 h wurde abgekühlt und die Lösung dekantiert. Die klare, saure Lösung wurde fünfmal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde aus Essigester/Heptan umkristallisiert. Es wurden 3,6 g der gewünschten Verbindung erhalten. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) [ppm]: 10,72 (1 H); 7,71 (1 H); 7,57 (1 H); 7,46 (1 H);
O5.008
3-tert-Butyl-5-ethoxymethyl-benzoesäure-methylester
Figure imgf000117_0002
3-tert-Butyl-5-hydroxymethyl-benzoesäure-methylester (2,0 g) wurde analog der
Bedingungen von O5.043 mit Ethyliodid alkyliert. Es wurden 1 ,18 g der Titelverbindung erhalten. LCMS-rt: 3,81 min [M+H]+: 250,2 (Met-d)
O5.032 3-Brom-5-methoxy-benzoesäure-methylester
Figure imgf000118_0001
3-Brom-5-hydroxy-benzoesäure-methylester (06.032; 2,52 g) wurde analog der Bedingungen von O5.043 mit Methyliodid alkyliert und aufgearbeitet. Es wurden 2,5 g der Titelverbindung erhalten. LCMS-rt: 1 ,58 min [M+H]+: 245,0 (Met-a)
O5.043 3-tert-Butyl-5-(2-methoxy-ethoxy)-benzoesäuremethylester
Figure imgf000118_0002
3-tert-Butyl-5-hydroxy-benzoesäuremethylester (O6.043; 2,18 g) und 1-Brom-2- methoxy-ethan (1 ,18 ml) wurden in DMF (30 ml) gelöst und unter Rühren
Natriumhydrid (301 mg) zugesetzt. Nach 2 h Rühren bei RT wurde das Lösungsmittel abgezogen. Der Rückstand wurde in EE aufgenommen, das Gemisch mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel (80 g Kartusche, n-Heptan/MtB-Ether-Gradient von 0-30% in 60 min) aufgereinigt. Es wurden 2,0 g der Titelverbindung erhalten.
LCMS-rt: 1 ,69 min [M+H-HOCH3]+: 235,2 (Met-a)
O5.059 3-tert-Butyl-5-[3-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-propoxy]-benzoesäuremethylester
Figure imgf000118_0003
3-tert-Butyl-5-hydroxy-benzoesäuremethylester (O6.043; 3,22 g) und 2-(3-Brom- propoxy)-tetrahydro-pyran (4,14 g) wurden in DMF (30 ml) gelöst und Natriumhydrid (445 mg) zugesetzt. Nach 3 h Rühren bei RT wurde über Nacht stehen gelassen. Dann wurde das DMF abgezogen und der Rückstand in EE aufgenommen, mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 5,37 g Produkt erhalten.
1H-NMR (500 MHz1 DMSO-d6) [ppm] (repräsentative Signale): 7,56 (1 H)1 7,28 (1 H),
7,19 (1 H), 4,57 (1 H, -O-C(-C)H-O-), 4,10 (2 H) 05.075
3-Amino-N-methoxy-N-methyl-5-pentafluorsulfanyl-benzamid
Figure imgf000119_0001
N-Methoxy-N-methyl-5-nitro-3-pentafluorsulfanyl-benzamid (O6.075; 4,2 g) wurde in Methanol (120 ml) gelöst und Raney-Nickel (ca. 700 mg) zugegeben. Mit aufgesetztem Wasserstoffballon wurde auf einem Magnetrührer hydriert. Nach 5 h wurde der Katalysator abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand mittels präparativer Chromatographie aufgereinigt. Die Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt, vom Acetonitril befreit, mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung basisch gestellt und mit Essigester drei Mal extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 1 ,73 g der gewünschten Verbindung erhalten. LCMS-rt: 1 ,27 min [M+H]+: 307,0 (Met-a)
06 O6.007
3-Amino-5-pentafluorsulfanyl-benzoesäure
Figure imgf000119_0002
3-Pentafluorsulfanyl-benzoesäure (15 g) wurde in rauchender Salpetersäure (120 ml) gelöst und bei RT unter Feuchtigkeitsausschluss gerührt. Dann wurde konzentrierte Schwefelsäure (7,5 ml) zugegeben und bei 75 0C gerührt. Nach 8 h Rühren bei 75°C wurde über Nacht stehen gelassen, dann weitere Schwefelsäure (1 ,5 ml) zugegeben und 8 h unter Rühren auf 75°C erhitzt. Nach Stehenlassen über Nacht wurde auf Eiswasser gegeben und 2 h gerührt. Dann wurde der Niederschlag abgesaugt und am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 13,7 g 3-Pentafluorsulfanyl-5-nitro-benzoesäure erhalten.
Anschließend wurde die 3-Pentafluorsulfanyl-5-nitro-benzoesäure (5 g) in Methanol (300 ml) gelöst, Raney-Nickel (etwa 750 mg) zugegeben und unter
Wasserstoffatmosphäre (Wasserstoffballon) hydriert. Nach 3 h wurde der Katalysator abfiltriert und der Filterrückstand gut mit Methanol gewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt und getrocknet. Der Rückstand wurde über Kieselgel (2 x 50 g Kartusche, n- Heptan/EE-Gradient von 0-100% in 60 min) aufgereinigt. Es wurden 3,9 g der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) [ppm]: 13,30 (1 H); 7,37 (2 H); 7,23 (1 H); 5,98 (2 H)
06.043 3-tert-Butyl-5-hydroxy-benzoesäuremethylester
Figure imgf000120_0001
3-tert-Butyl-5-hydroxy-benzoesäure (O7.043; 1 ,93 g) wurde in Methanol (20 ml) gelöst und unter Rühren langsam Thionylchlorid (0,937 ml) zugetropft. Nach 1 h Rühren bei 65°C gerührt wurde zur Trockne gebracht, der Rückstand in DCM aufgenommen, die Lösung mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und einrotiert. Es wurden 2,19 g der Titelverbindung erhalten. LCMS-rt: 1 ,44 min [M+H]+: 209,2 (Met-a)
O6.075 N-Methoxy-N-methyl-5-nitro-3-pentafluorsulfanyl-benzamid
Figure imgf000120_0002
3-Pentafluorsulfanyl-benzoesäure (5,0 g) wurde in rauchender Salpetersäure (20 ml) gelöst und bei RT unter Feuchtigkeitsausschluss gerührt. Dann wurde konzentrierte Schwefelsäure (3 ml) zugegeben und bei 75 0C gerührt. Nach 5 h Rühren bei 75°C wurde weitere Schwefelsäure (2 ml) zugegeben und weitere 2 h bei 75°C gerührt. Nach Stehenlassen über Nacht wurde auf Eiswasser gegeben und 2 h gerührt. Dann wurde der Niederschlag abgesaugt und am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 4,2 g 3-Pentafluorsulfanyl-5-nitro-benzoesäure erhalten. Weitere 900 mg konnten aus der Mutterlauge nach dreimaligem Extrahieren mit Methylenchlorid, Trockenen der vereinigten Methylenchlorid-Phasen über Magnesiumsulfat und Einengen des Lösungsmittels erhalten werden. Anschließend wurden 4,0 g der 3-Pentafluorsulfanyl- 5-nitro-benzoesäure unter Rühren in Thionylchlorid (25 ml) gelöst und 10 h unter Feuchtigkeitsausschluss unter Rückfluss gehalten. Nach Stehen über Nacht bei RT wurde überschüssiges Thionylchlorid im Vakuum entfernt, der erhaltene Rückstand in Dichlormethan (50 ml) gelöst und unter Rühren mit N,O-Dimethylhydroxylamin x HCl (1 ,25 g) und Diethylisopropylamin (1 ,66 g) versetzt. Nach 1 h Rühren bei RT wurde das Gemisch im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Essigester gelöst und fünfmal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Die erhaltenen 4,2 g Rohprodukt wurden direkt in der nächsten Stufe eingesetzt. LCMS-rt: 1 ,50 min [M+H]+: 337,0 (Met-a)
O7 O7.043
3-tert-Butyl-5-hydroxy-benzoesäure
Figure imgf000121_0001
3-Brom-5-tert-butyl-benzoesäure (5 g) wurde in THF (180 ml) gelöst und unter Argon und bei -75°C n-Butyllithium (18,7 ml, 2,5 M in Hexan) zugetropft und 30 min nachgerührt. Dann wurde Trimethylborat (6,63 ml) zugetropft und innerhalb 1 h auf RT kommen gelassen. Danach wurde Natriumhydroxid (0,778 g), gelöst in 2 ml Wasser, und Wasserstoffperoxid (12,89 ml, 30 %) nacheinander zugegeben. Nach 3 h Rühren bei RT wurde übers Wochenende stehen gelassen. Dann wurden Wasser und EE zugegeben, mit 1 N Salzsäure auf pH 3 gestellt und die EE-Pase abgetrennt. Diese wurde dreimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel (120 g Kartusche, n-Heptan/MtB-Ether-Gradient von 0-50% in 60 min) aufgereinigt. Es wurden 1 ,94 g der Titelverbindung erhalten. LCMS-Rt: 1 ,18 min [M+H]+: 195,1 (Met-a)
Beispiel 1
1-{2-[3-Acetylamino-5-(pentafluorsulfanyl)-phenyl]-2-oxo-ethyl}-3-amino-6-ethoxy- [1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-1 -ium-trifluoracetat
Figure imgf000122_0001
a) 3-Nitro-5-pentafluorsulfanyl-benzoesäure
Figure imgf000122_0002
3-Pentafluorsulfanyl-benzoesäure (5,0 g) wurde in rauchender Salpetersäure (20 ml) gelöst und bei RT unter Feuchtigkeitsausschluss gerührt. Dann wurde konzentrierte Schwefelsäure (3 ml) zugegeben und bei 75 °C gerührt. Nach 5 h Rühren bei 75°C wurde weitere Schwefelsäure (1 ,5 ml) zugegeben und nach 2 h Rühren bei 75°C über Nacht stehen gelassen. Dann wurde auf Eiswasser gegeben und 2 h gerührt. Der gebildete Niederschlag wurde abgesaugt und am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 4,2 g 3-Pentafluorsulfanyl-5-nitro-benzoesäure erhalten. Weitere 900 mg konnten aus der Mutterlauge nach dreimaligem Extrahieren mit Methylenchlorid, Trockenen der vereinigten Methylenchlorid-Phasen über Magnesiumsulfat und Einengen des
Lösungsmittels erhalten werden. Der Niederschlag wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) [ppm]: 8,82 (1 H); 8,80 (1 H); 8,62 (1 H)
b) N-Methoxy-N-methyl-5-nitro-3-pentafluorsulfanyl-benzamid
Figure imgf000123_0001
3-Nitro-5-pentafluorsulfanyl-benzoesäure (4,0 g) wurde unter Rühren in Thionyl-chlorid (25ml) gelöst und 10 h unter Feuchtigkeitsausschluss unter Rückfluss gehalten. Nach Stehen über Nacht bei RT wurde überschüssiges Thionylchlorid im Vakuum entfernt, der erhaltene Rückstand in Dichlormethan (50 ml) gelöst und unter Rühren mit N1O- Dimethylhydroxylamin-Hydrochlorid (1 ,25 g) und Diethylisopropyl-amin (1 ,66 g) versetzt. Nach 1 h Rühren bei RT wurde das Gemisch im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Essigester gelöst und 5 Mal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (4,2 g) wurde direkt in der nächsten Stufe eingesetzt. LCMS-rt: 1 ,50 min [M+H]+: 337,0
c) 3-Amino-N-methoxy-N-methyl-5-pentafluorsulfanyl-benzamid
Figure imgf000123_0002
N-Methoxy-N-methyl-5-nitro-3-pentafluorsulfanyl-benzamid (4,2 g) wurde in Methanol (120 ml) gelöst und Raney - Nickel (ca. 700 mg) zugegeben. Mit aufgesetztem Wasserstoffballon wurde auf einem Magnetrührer hydriert. Nach 5 h wurde der Katalysator abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Die produktenthaltenden Fraktionen wurden vereinigt, vom Acetonitril befreit, mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung basisch gestellt und mit Essigester drei Mal extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 1 ,73 g der gewünschten Verbindung erhalten. LCMS-rt: 1 ,27 min [M+H]+: 307,0
d) 3-Acetylamino-N-methoxy-N-methyl-5-(pentafluorsulfanyl)-benzamid
Figure imgf000124_0001
3-Amino-N-methoxy-N-methyl-5-pentafluorsulfanyl-benzamid (1 ,2 g) wurde in Methylenchlorid (15 ml) gelöst und unter Rühren Triethylamin (0,7 ml) gefolgt von Essigsäureanhydrid (1 ,75 ml) unter Feuchtigkeitsausschluss zugesetzt. Nach 3 h Rühren bei RT wurden Wasser und gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung zugegeben, die Phasen getrennt und die Methylenchlorid-Phase noch drei Mal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Produkt (1 ,3 g) wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt. LCMS-rt: 1 ,26 min [M+H]+: 349,0
e) N-[3-Acetyl-5-(pentafluorsulfanyl)-phenyl]-acetamid
Figure imgf000124_0002
3-Acetylamino-N-methoxy-N-methyl-5-(pentafluorsulfanyl)-benzamid (1 ,2 g) wurde in absolutem THF (30 ml) gelöst und bei 0 0C mit Lithiumhexmethyldisilazan (721 μl; Dichte: 0,8 g/l; 23%-ig in tert. -Butylmethylether) 30 min gerührt. Bei 00C wurde dann unter Rühren Methylmagnesiumbromid (2,87 ml, 3 M in Diethylether) zugetropft. Nach 2,5 h Rühren bei RT wurde weiteres Methylmagnesiumbromid (1 ml, 3 M in Diethylether) zugegeben und erneut 2,5 h gerührt. Zur Aufarbeitung wurde unter Eiskühlung 1 N Salzsäure zugetropft, gefolgt von Wasser und Essigester. Die organische Phase wurde abgetrennt und die Wasserphase noch zwei Mal mit
Essigester extrahiert. Die vereinigten Essigesterphasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt (1 ,03 g) wurde mit einem in gleicher weise hergestellten Rohprodukt (75 mg) vereinigt und über Kieselgel mit Dichlormethan-Methanol als Laufmittel aufgereinigt. Es wurden 860 mg der gewünschten Verbindung erhalten. LCMS-rt: 1 ,34 min [M+H]+: 304,0 f) N-[3-(2-Brom-acetyl)-5-(pentafluorsulfanyl)-phenyl]-acetamid
Figure imgf000125_0001
N-[3-Acetyl-5-(pentafluorsulfanyl)-phenyl]-acetamid (859 mg) wurde in einem Gemisch aus Methanol (10 ml) und THF (10 ml) gelöst und unter Rühren portionsweise Phenyl- trimethyl-ammonium-tribromid (1 ,065 g) zugegeben. Nach 2 h Rühren bei RT wurde weitere 3 h auf 4O0C erwärmt. Nach dem Erkalten wurde das Reaktionsgemisch in 2 N Schwefelsäure gegeben und die wässrige Phase 3 Mal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde über Kieselgel mit Essigester/Heptan als Laufmittel aufgereinigt. Es wurden 480 mg der gewünschten Verbindung erhalten. LCMS-rt: 1 ,47 min [M+H]+: 382,0
g) 6-Chlor-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-ylamin als Hydrobromid und 6-Chlor- [1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-ylamin
Figure imgf000125_0002
(6-Chlor-pyridazin-3-yl)-hydrazin (1 g) wurde in einer Mischung aus Ethanol (22,5 ml) und Wasser (9 ml) bei RT unter Rühren gelöst. Danach tropfte man Bromcyan (2,8 ml, 5 M in Acetonitril) zu. Nach 6 h Rühren und Stehenlassen über Nacht wurde der Niederschlag abgesaugt und getrocknet. Auf diese Weise wurden 1 ,14 g des gewünschten Produkts erhalten. LCMS-Rt: 0,24 min [M+H+]: 170,1
Weiteres Produkt in Form der freien Base wurde erhalten, indem die Mutterlauge mit gesättigter Kaliumcarbonat-Lösung basisch gestellt wurde. Der dabei gebildete Niederschlag wurde abgesaugt und getrocknet (326 mg). LCMS-rt: 0,24 min [M+H]+: 170,1 h) 6-Ethoxy-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-ylamin
Figure imgf000126_0001
6-Chloro-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-ylamin (1 ,1 g) wurde in viel Wasser aufgenommen und mit gesättigter Kaliumcarbonat-Lösung alkalisch gestellt. Der dabei ausgefallene Niederschlag wurde abgesaugt und getrocknet (388 mg).
Mehrmaliges Extrahieren der Mutterlauge mit Dichlormethan, Trockenen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat, Filtrieren und Einengen lieferte insgesamt weitere 228 mg Produkt. Die erhaltene freie Base (616 mg) wurde in absolutem Ethanol (40 ml) gelöst und protionsweise mit festem Natriumethylat (990 mg) versetzt. Nach 2 h Rühren bei 55°C wurde Wasser zugegeben und die wässrige Phase dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 709 mg der gewünschten Verbindung erhalten. LCMS-rt: 0,51 min [M+H]+: 180,1
i) 1-{2-[3-Acetylamino-5-(pentafluorsulfanyl)-phenyl]-2-oxo-ethyl}-3-amino-6- ethoxy-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-1 -ium-trifluoracetat 6-Ethoxy- [1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-ylamin (40 mg) wurde in absolutem DMF (3,5 ml) unter Rühren vorgelegt und tropfenweise N-[3-(2-Brom-acetyl)-5-(pentafluorsulfanyl)- phenylj-acetamid, gelöst in absolutem DMF (1 ,5 ml), zugegeben. Nach 5 h Rühren bei RT und Stehenlassen über Nacht wurde das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand mittels präparativer HPLC aufgereinigt, wobei die gesuchte 1 -substituierte Verbindung vor der 2- substituierten Verbindung eluierte. Die sauberen produktenthaltenden Fraktionen wurden vereinigt, vom Acetonitril befreit und gefriergetrocknet. Es wurden 13 mg der gewünschten Verbindung erhalten. Die mit dem 2-substituierten Isomer verunreinigten Fraktionen wurden ebenfalls vereinigt, vom Acetonitril befreit und gefriergetrocknet. Der Rückstand wurde dann über Kieselgel mit einem Dichlormethan/Methanol-Gradienten aufgereinigt, wobei die gesuchte 1- substituierte Verbindung nach der 2- substituierten Verbindung eluierte. Die sauberen produktenthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und zur Trockne gebracht. Der Rückstand wurde mit Acetonitril und Wasser aufgenommen und gefriergetrocknet. Es wurden weitere 20 mg der gewünschten Verbindung erhalten. LCMS-rt: 1 ,10 min [M+H]+: 481 ,0
Beispiel 4
3-Amino-1-[2-(3-tert-butyl-4-methoxy-5-morpholin-4-yl-phenyl)-2-oxo-ethyl]-6- trifluormethyl-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-1-ium-thfluoracetat
Figure imgf000127_0001
6-Thfluormethyl-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-ylamin-Hydrobromid (W1.301 ; 309 mg) wurde in wenig Wasser gelöst, mit gesättigter Kaliumcarbonat-Lösung alkalisch gestellt und dreimal gegen EE extrahiert. Die vereinigten EE-Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 212 mg der freien Base erhalten, die in DMF (5 ml) unter Rühren bei RT gelöst wurden. Innerhalb von 15 min wurde 2-Brom-1-(3-tert-butyl-4-methoxy-5-morpholin-4-yl-phenyl)-ethanon (O1.003; 427 mg in 1 ml DMF gelöst) langsam zugegeben. Es wurde 7 h bei RT gerührt und dann über Nacht stehen gelassen. Anschließend wurde bei 400C für 2 und bei 600C für 3 h gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt, vom ACN befreit und gefriergetrocknet. Es wurden 90 mg der Titelverbindung erhalten. LCMS-rt: 1 ,34 min [M+H]+: 492,1
Weitere Beispiele sind in nachfolgender Tabelle aufgeführt. Sie wurde durch analog zu Beispiel 1 i) oder Beispiel 4 durchgeführte Kopplungen von Triazolopyridazinen oder - pyridinen des Typs „W1." oder „W2." mit den entsprechenden Acetophenon-Derivaten des Typs „O1." durchgeführt. Die Abtrennung des als Verunreinigung anfallenden, im Massen-Spektrum mit gleicher Masse auftretenden 2-Alkylierungsprodukts erfolgte über präparative HPLC, wobei das gewünschte 1-Alkylierungsprodukt unter den gewählten Bedingungen im Normalfall zuerst eluierte, während das 2- Alkylierungsprodukt danach eluierte. Sollte eine weitere Trennung über Kieselgel notwendig gewesen sein (siehe Beispiel 1 i), so kehrte sich unter Verwendung des Eluentengemischs DCM/Methanol die Reihenfolge der Eluierung um. Das 2- Alkylierungsprodukt wurde als erstes, das 1-Alkylierungsprodukt als zweites eluiert.
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Pharmakologische Beispiele
PAR 1 Bestimmungsmethode: Hemmung der PARI mediierten
Thrombozytenaggregation Die pharmakologische Testung der Substanzen erfolgte in der durch TRAP (Thrombinrezeptor aktivierendes Peptid) induzierten Thrombozytenaggregation im 96- well Format. Dazu wurde von gesunden freiwilligen Spendern Blut in 20 ml Spritzen abgenommen, in denen 2 ml 3,13 %-ige Natriumcitratlösung vorgelegt war. Nach einer 20-minütigen Zentrifugation bei 150 x g wurde das Plättchenreiche Plasma (PRP) abgetrennt und mit 1 μl PGE1 -Lösung (500 μg/ml in Ethanol) / ml PRP versetzt. Nach 5 Minuten Inkubation bei RT wurde 15 Minuten bei 120 x g zentrifugiert um die Leukozyten zu entfernen. Das Leukozytenfreie PRP wurde in 5 ml Portionen in 15 ml PP Röhrchen überführt und 15 Minuten bei 360xg abzentrifugiert, um die Plättchen zu pelletieren. Anschließend wurde das Plasma dekantiert und das Plättchensediment aus 5 ml PRP in 1 ml Tyrode (120 mM NaCI, 2,6 mM KCl, 12 mM NaHCθ3, 0,39 mM
NaH2PO4 x H2O, 10 mM HEPES, 0,35% BSA, 5,5 mM Glukose, pH 7,4) resuspendiert und mit Tyrode auf eine Plättchenzahl von 3x1 O^ / Mikroliter (μL) eingestellt. 13 ml dieser Zellsuspension wurde dann mit 866 μL 10 mM CaCl2-Lösung versetzt und 120 μL davon pro well einer 96-well-Platte pipettiert, in dem 15 μL der zu testenden Substanz vorgelegt waren. Nach 30 Minuten Inkubation bei RT im Dunklen wurden 15 μL einer TRAP-Lösung (70-100 μM) als Agonist zugegeben und in einem SpectraMax 340 bei 650 nm über 20 Minuten bei 37° C unter Schütteln eine Kinetik aufgezeichnet. Die Flächen unter den Kurven von Negativkontrolle (Tyrode/ DMSO) und Positivkontrolle (15 μl Agonist /DMSO) wurden berechnet und die Differenz als 100 % Wert festgelegt. Die zu testenden Substanzen wurden in Doppelbestimmung als Verdünnungsreihen pipettiert, ebenfalls die AUC jeder Substanzkonzentration bestimmt und die % Hemmung der AUC gegen die Kontrolle errechnet. Anhand der % Hemmung wurde mit Hilfe nichtlinearer Regressionsanalyse gemäß der 4 Parameter- Gleichung die IC50 berechnet. Tabelle 1 zeigt die Ergebnisse. Tabelle 1 :
Figure imgf000140_0001
PARI -Bindungstest
Die synthetisierten Substanzen wurden in einem PARI -Bindungstest untersucht. Hierbei wurde geprüft, ob die Substanzen die Bindung eines radioaktiv markierten, literaturbekannten PAR1-Agonisten an den PARI -Rezeptor inhibieren können (Ho- Sam Ahn, Mol Pharm, 51 :350-356, 1997).
Der humane PARI -Rezeptor wurde transient in High Five Insektzenzellen exprimiert. Aus diesen wurde gemäß Standardmethoden nach 48 Stunden eine Membranpräparation hergestellt, in 10 mM Tris-HCI; 0,3 mM EDTA; 1 mM EGTA; 250 mM Surose pH 7,5 aliquotiert und bei -800C gelagert.
Die Substanzen wurden 15 Minuten bei RT mit der Membran vorinkubiert, dann erfolgte die Zugabe des Radioliganden (ALA-(para-F-Phe)-Arg-ChA-homoArg-(3,4-3H- Tyr)-NH2; ca. 40 Ci/mMol). Die Endkonzentration des Radioliganden im Testpuffer (50 mM Tris-HCI; 10 mM MgCI2; 1 mM EGTA; 0,1 % BSA; 2% DMSO) betrug 20 nM, die der Membran 1 mg/ml. Nach einer Inkubationszeit von 60 Minuten wurden 25 μl_ des Ansatzes in eine 96-well MultiScreenHTS FB Mikrotiterfiltrationsplatte (Fa. Millipore) übertragen, die zuvor 5 Stunden bei RT mit einer 0,75%-igen wässrigen Polyethyleniminlsg. vorbehandelt worden war. Danach wurde unter Vakuumabsaugung jedes well viermal mit 300 μl_ Puffer (50 mM Tris-HCI; 10 mM
MgCI2; 1 mM EGTA) gewaschen. Die Platte wurde dann über Nacht getrocknet, 100 μl Szintillator pro well zugegeben und nach 6 Stunden in einem Wallac MicroBeta (Fa. PerkinElmer) Flüssigszintillationzähler vermessen. Die unspezifische Bindung wurde in Gegenwart von 100 μM SCH79797 (PAR-1 Antagonist; Fa. Tocris Cat. No 1592) bestimmt und von allen Messwerten subtratiert. Als 100% Wert diente eine Kontrolle ohne Inhibitor. Aus den % Hemmungswerten einer Substanzverdünnungsreihe wurde mit Hilfe nichtlinearer Regressionsanalyse gemäß der 4 Parameter-Gleichung die IC50 berechnet.
Tabelle 2 zeigt die Ergebnisse.
Tabelle 2:
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Claims

Patentansprüche
Verbindung der Formel I
Figure imgf000142_0001
und/oder alle stereoisomeren oder tautomeren Formen der Verbindung der Formel I und/oder Gemische dieser Formen in jedem Verhältnis, und/oder ein physiologisch verträgliches Salz der Verbindung der Formel I, wobei X für C-R1 oder N steht, A" für ein Anion einer organischen oder anorganischen Säure steht,
Q1 für Wasserstoffatom, -(Ci-C6)-Alkyl, -(C3-C6)-Cycloalkyl,
-(Co-C4)-Alkylen-C(O)-O-R11 , -(Co-C4)-Alkylen-C(O)-N(R11 )-R12, -(Co-C4)-Alkylen-C(0)-R11 , -OH, -O-(Ci-Ce)-Alkyl oder -O-(C3-Cö)-Cycloalkyl steht, wobei Alkyl und Cycloalkyl jeweils unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander durch -(Ci-C4)-Alkyl,
-(C3-C6)-Cycloalkyl, OH, -O-(Ci-C6)-Alkyl oder -O-(C3-C6)-Cycloalkyl, substituiert ist, wobei in Alkyl oder Cycloalkyl die
Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluor ersetzt sein können, Q2 und Q3 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoffatom, -(C-|-C6)-Alkyl oder -(C3-C6)-Cycloalkyl stehen, wobei in
Alkyl oder Cycloalkyl die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluor ersetzt sein können,
R1 , R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoffatom, -(C-i-CgJ-Alkyl, -(C3-C6)-Cycloalkyl, -O-(Ci-C8)-Alkyl, -O-(C3-C6)-Cycloalkyl, -(Crj-C4)-Alkylen-C(O)-N(R11)-R12,
-(Co-C4)-Alkylen-C(O)-O-R11 , -(Co-C4)-Alkylen-N(R11)-C(O)-O-R12, -(C0-C4)-Alkylen-C(O)-R11 , -(Co-C4)-Alkylen-N(R11)-R12, -(Co-C4)-Alkylen-N(R11)-C(O)-R12, Halogen, OH, -CN, -NO2, -SO2CH3, -SO2CF3, -SF5, -Si[-(C1-C4)-Alkyl]3l -(C1-C6)-Alkylen-O-(C1-C6)-Alkyl, -O-(C 1 -C6)-Alkylen-O-(C -| -C6)-Alkyl, -O-(C0-C4)-Alkylen-(C6-C <| 4)-Aryl, wobei Aryl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander durch
-O-fC-i-C^-Alkyl, -(Ci-C4)-Alkyl, OH, -(C3-C6)-Cycloalkyl, oder
-O-(C3-C6)-Cycloalkyl, substituiert ist, -O-(C-|-C4)-Alkylen-(C3-C6)-Cycloalkyl, -(C4-Ci 5)-Het, wobei Het unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander durch -(C-i-C^-Alkyl, -(C3-C6)-Cycloalkyl, OH, -O-(Ci-C6)-Alkyl oder -0-(C3-
C6)-Cycloalkyl, substituiert ist, oder
-O-(C 1 -C6)-Alkylen-O-(C 1 -C6)-Alkylen-O-(C 1 -C6)-Alkyl, stehen, wobei Alkyl, Alkylen und Cycloalkyl jeweils unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander durch -(C-|-C4)-Alkyl, -(C3-C6)-Cycloalkyl, OH, -O-(C-| -Ce)-Al kyl, -(C6-C-|4)-Aryl, wobei Aryl unsubstituiert oder ein-, zwei-, drei-, vier oder fünffach unabhängig voneinander durch Halogen, -(Ci-C4)-Alkyl, -(C3-C6)-Cycloalkyl, OH, -O-tC-i-C^-Alkyl oder
-O-(C3-C6)-Cycloalkyl substituiert ist,
-(C4-C-15)-Het, wobei Het unsubstituiert oder ein-, zwei-, drei-, vier oder fünffach unabhängig voneinander durch Halogen, -(C-|-C4)-Alkyl,
-(C3-C6)-Cycloalkyl, OH, -O-(Ci-Ce)-Alkyl oder -O-(C3-C6)-Cycloalkyl substituiert ist, oder -O-(C3-C6)-Cycloalkyl, substituiert ist, wobei in Alkyl, Alkylen oder Cycloalkyl die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluor ersetzt sein können, oder
R1 und R2, R2 und R3 oder R3 und R4 bilden zusammen mit den Ringatomen, an die sie jeweils gebunden sind, einen 5- bis 8- gliedrigen Ring, wobei der Ring nur aus Kohlenstoffatomen besteht oder 1 , 2 oder 3 dieser Atome durch N-, O- oder S-Atome ersetzt sind, wobei der Ring unsubstituiert oder ein- oder zweifach unabhängig voneinander durch -(Ci-C4)-Alkyl, -(C3-C6)-Cycloalkyl, OH1 -O-(Ci-Ce)-Alkyl oder -O-(C3-C6)-Cycloalkyl substituiert ist, wobei im 5- bis 8- gliedrigen gebildeten
Ring, in Alkyl oder Cycloalkyl die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluor ersetzt sein können, R11 und R12 (soll auch für Q1 gelten!) unabhängig voneinander für
Wasserstoffatom, -(C-|-C6)-Alkyl, -(C3-C6)-Cycloalkyl,
-(Crj-C4)-Alkylen-(C6-Ci4)-Aryl, -(Co-C4)-Alkylen-(C4-C-|5)-Het, -SO2CH3 oder -SO2CF3 stehen, wobei in Alkyl, Alkylen oder Cycloalkyl die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluor ersetzt sein können, oder
R11 und R12 in den Fragmenten „N(R11)-R12" und „N(R11)-C(O)-R12" für einen 5- bis 8-gliedrigen Ring stehen, der gemeinsam mit dem Stickstoffatom „N" oder der Gruppe ,,N-C(O)" gebildet wird, wobei cyclische Amine, Imide oder Lactame gebildet werden, die bis zu 2 weitere Heteroatome aus der Gruppe N, O oder S enthalten, wobei der Ring unsubstituiert oder ein- oder zweifach unabhängig voneinander durch -(C-|-C4)-Alkyl, -(C3-C6)-Cycloalkyl, OH, -O-
(C-|-C6)-Alkyl oder -O-(C3-C6)-Cycloalkyl, substituiert ist, wobei im 5- bis 8- gliedrigen gebildeten Ring, in Alkyl oder Cycloalkyl die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluor ersetzt sein können, R5, R6, R7, R8 und R9 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoffatom, -(C-|-C6)-Alkyl, -(C3-C6)-Cycloalkyl, OH,
-CN, -NO2, -O-tC-i-C^-Alkyl, -O-(C3-C6)-Cycloalkyl, -(Co-C4)-Alkylen-(CO)-N(R21)-R22, -SO2CH3, -SO2CF3, -(Co-C4)-Alkylen-C(O)-O-R21 , Halogen, -SF5, -(Crj-C4)-Alkylen-C(O)-R21 , -(Co-C4)-Alkylen-N(R21)-R22, -(Co-C4)-Alkylen-N(R21)-C(O)-R22,
-(C1-C6)-Alkylen-O-(C1-C6)-Alkyll -Si[-(C1-C4)-Alkyl]3l -(Co-C6)-Alkylen-O-(C-i-C6)-Alkylen-O-(C-|-C6)-Alkyl, -(C4-C15)-Het -(Crj-Cβ)- Alkylen-O-(C-|-C4)-Alkylen-(C3-C6)-Cycloalkyl oder -(Co-C6)-Alkylen-O-(Crj-C6)-Alkylen-(C6-Ci4)-Aryl stehen, wobei Alkyl, Alkylen und Cycloalkyl jeweils unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander durch -(C-i-C4)-Alkyl, -(C3-Cg)-Cycloalkyl,
OH, -O-(C-|-C6)-Alkyl, -(C6-C-|4)-Aryl, wobei Aryl unsubstituiert oder ein-, zwei-, drei-, vier oder fünffach unabhängig voneinander durch Halogen, -(Ci-C4)-Alkyl, -(C3-C6)-Cycloalkyl, OH, ^-(C-i-CeJ-Alkyl oder
-O-(C3-C6)-Cycloalkyl substituiert ist,
-(C4-Ci5)-Het, wobei Het unsubstituiert oder ein-, zwei-, drei-, vier oder fünffach unabhängig voneinander durch Halogen, -(C-|-C4)-Alkyl, -(C3-C6)-Cycloalkyl, OH, -O-CC-i-CeJ-Alkyl oder -O-(C3-C6)-Cycloalkyl substituiert ist, oder
-O-(C3-C6)-Cycloalkyl, substituiert ist, wobei in Alkyl, Alkylen oder Cycloalkyl die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluor ersetzt sein können, oder
R5 und R6, R6 und R7, R7 und R8 oder R8 und R9 bilden zusammen mit den Ringatomen, an die sie jeweils gebunden sind, einen 5- bis 8- gliedrigen Ring, wobei der Ring nur aus Kohlenstoffatomen besteht oder 1 , 2 oder 3 dieser Atome durch N-, O- oder S-Atome ersetzt sind, wobei der Ring unsubstituiert oder ein- oder zweifach unabhängig voneinander durch -(Ci-C4)-Alkyl, -(C3-C6)-Cycloalkyl, OH, -O-(C<|-C6)-Alkyl oder -O-(C3-C6)-Cycloalkyl, substituiert ist, wobei im 5- bis 8- gliedrigen gebildeten
Ring, in Alkyl oder Cycloalkyl die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch
Fluor ersetzt sein können,
R21 und R22 unabhängig voneinander für Wasserstoffatom, -(C-|-C6)-Alkyl,
-(C3-C6)-Cycloalkyl, -(Co-C4)-Alkylen-(C6-C14)-Aryl, -(Co-C4)-Alkylen-(C4-Ci 5)-Het, -SO2CH3 oder -SO2CF3 stehen, wobei in Alkyl, Alkylen oder Cycloalkyl die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluor ersetzt sein können, oder
R21 und R22 in den Fragmenten „N(R21)-R22" und „N(R21)-C(O)-R22" für einen 5- bis 8-gliedrigen Ring stehen, der gemeinsam mit dem Stickstoffatom „N" oder der Gruppe ,,N-C(O)" gebildet wird, wobei cyclische Amine, Imide oder Lactame gebildet werden, die bis zu 2 weitere Heteroatome aus der Gruppe N1 O oder S enthalten, wobei der Ring unsubstituiert oder ein- oder zweifach unabhängig voneinander durch -(C-|-C4)-Alkyl, -(C3-C6)-Cycloalkyl, OH1 -O-
(C-| -CO)-AI kyl oder -O-(C3-C6)-Cycloalkyl, substituiert ist, wobei im 5- bis 8- gliedrigen gebildeten Ring, in Alkyl oder Cycloalkyl die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluor ersetzt sein können.
2. Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 , wobei
X für C-R1 oder N steht, A" für ein Anion einer organischen oder anorganischen Säure steht,
Q1 für Wasserstoffatom, -(C«|-C6)-Alkyl, -(C3-C6)-Cycloalkyl,
-(Crj-C4)-Alkylen-C(O)-O-R11 , -(Cn-C4)-Alkylen-C(O)-N(R11)-R12, -(C0-C4)-Alkylen-C(O)-R11 , -OH, -O-(Ci-C6)-Alkyl oder -O-(C3-C6)-Cycloalkyl steht, wobei Alkyl und Cycloalkyl jeweils unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander durch -(C-|-C4)-Alkyl,
-(C3-C6)-Cycloalkyl, OH, -O-(C<|-C6)-Alkyl oder -O-(C3-C6)-Cycloalkyl, substituiert ist, wobei in Alkyl oder Cycloalkyl die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluor ersetzt sein können,
Q2 und Q3 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoffatom, -(Ci-Cß)-Alkyl oder -(C3-C6)-Cycloalkyl stehen, wobei in
Alkyl oder Cycloalkyl die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluor ersetzt sein können,
R1 , R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoffatom, -(C-|-C6)-Alkyl, -(C3-C6)-Cycloalkyl, -O-fC-i-CsJ-Alkyl, -O-(C3-C6)-Cycloalkyl, -(Cn-C4)-Alkylen-C(O)-N(R11)-R12,
-(C0-C4)-Alkylen-N(R11)-C(O)-O-R12-(Co-C4)-Alkylen-C(O)-O-R11 , -(Cn-C4)-Alkylen-C(O)-R11 , -(Crj-C4)-Alkylen-N(R11)-R12, -(Cn-C4)-Alkylen- N(R11)-C(O)-R12, Halogen, OH, -CN, -NO2, -SO2CH3, -SO2CF3, -SF5, -SiKC^C^-AlkylJs. -CC^C^-Alkylen-O-CC^C^-Alkyl, -O-(Ci-C6)-Alkylen-O-(C<|-C6)-Alkyl, -O-(C0-C4)-Alkylen-(C6-C14)-Aryl, wobei Aryl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander durch -0-(C1-Ce)-AIkYl, -(Ci-C4)-Alkyl, OH1 -(C3-C6)-Cycloalkyl, oder
-O-(C3-C6)-Cycloalkyl, substituiert ist, -O-(Ci-C4)-Alkylen-(C3-C6)-Cycloalkyl, -(C4-Ci5)-Het, wobei Het unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander durch -(C-i-C^-Alkyl, -(C3-C6)-Cycloalkyl, OH, -O-(C<|-C6)-Alkyl oder
-O-(C3-C6)-Cycloalkyl, substituiert ist, oder -O-(Ci-C6)-Alkylen-O-(Ci-C6)-Alkylen-O-(Ci-C6)-Alkyl, stehen, wobei Alkyl, Alkylen und Cycloalkyl jeweils unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander durch -(C-|-C4)-Alkyl, -(C3-C6)-Cycloalkyl,
OH, -O-(C-|-C6)-Alkyl, -(C6-C-|4)-Aryl, wobei Aryl unsubstituiert oder ein-, zwei-, drei-, vier oder fünffach unabhängig voneinander durch Halogen, -(Ci-C4)-Alkyl, -(C3-C6)-Cycloalkyl, OH, -O-(C<|-C6)-Alkyl oder
-O-(C3-C6)-Cycloalkyl substituiert ist, -(C4-C-|5)-Het, wobei Het unsubstituiert oder ein-, zwei-, drei-, vier oder fünffach unabhängig voneinander durch Halogen, -(Ci-C4)-Alkyl, -(C3-C6)-Cycloalkyl, OH, -O-(C-|-C6)-Alkyl oder -O-(C3-C6)-Cycloalkyl substituiert ist, oder -O-(C3-C6)-Cycloalkyl, substituiert ist, wobei in Alkyl, Alkylen oder Cycloalkyl die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluor ersetzt sein können, mit der Maßgabe, das mindestens ein R1 , R2, R3 oder R4 nicht Wasserstoffatom ist oder R1 und R2, R2 und R3 oder R3 und R4 bilden zusammen mit den Ringatomen, an die sie jeweils gebunden sind, einen 5- bis 8- gliedrigen Ring, wobei der Ring nur aus Kohlenstoffatomen besteht oder 1 , 2 oder 3 dieser Atome durch N-, O- oder S-Atome ersetzt sind, wobei der Ring unsubstituiert oder ein- oder zweifach unabhängig voneinander durch -(C-|-C4)-Alkyl, -(C3-C6)-Cycloalkyl, OH, -O-(C<|-C6)-Alkyl oder -O-(C3-C6)-Cycloalkyl, substituiert ist, wobei im 5- bis 8- gliedrigen gebildeten Ring, in Alkyl oder Cycloalkyl die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch
Fluor ersetzt sein können,
R11 und R12 unabhängig voneinander für Wasserstoffatom, -(C 1 -Cs)-AIkVl,
-(C3-C6)-Cycloalkyl, -(Co-C4)-Alkylen-(C6-Ci4)-Aryl, -(Co-C4)-Alkylen-(C4-Ci 5)-Het, -SO2CH3 oder -SO2CF3 stehen, wobei in Alkyl, Alkylen oder Cycloalkyl die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluor ersetzt sein können, oder
R11 und R12 in den Fragmenten „N(R11)-R12" und „N(R11)-C(O)-R12" für einen 5- bis 8-gliedrigen Ring stehen, der gemeinsam mit dem Stickstoffatom „N" oder der Gruppe ,,N-(CO)" gebildet wird, wobei cyclische Amine, Imide oder
Lactame gebildet werden, die bis zu 2 weitere Heteroatome aus der Gruppe N, O oder S enthalten, wobei der Ring unsubstituiert oder ein- oder zweifach unabhängig voneinander durch -(C-|-C4)-Alkyl, -(C3-C5)-Cycloalkyl, OH,
-O-(C-|-C6)-Alkyl oder -O-(C3-C6)-Cycloalkyl substituiert ist, wobei im 5- bis 8- gliedrigen gebildeten Ring, in Alkyl oder Cycloalkyl die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluor ersetzt sein können,
R4, R5, R6, R7, R8 und R9 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoffatom, -(C-|-C6)-Alkyl, -(C3-C6)-Cycloalkyl, OH,
-CN, -NO2, -O-(C-|-C8)-Alkyl, -O-(C3-C6)-Cycloalkyl, -(Crj-C4)-Alkylen-(CO)-N(R21)-R22, -SO2CH3, -SO2CF3,
-(C0-C4)-Alkylen-C(O)-O-R21 , Halogen, -SF5, -(Co-C4)-Alkylen-C(O)-R21 , -(C0-C4)-Alkylen-N(R21)-R22, -(Co-C4)-Alkylen-N(R21)-C(O)-R22, -(C1-C6)-Alkylen-O-(C1-C6)-Alkyl, -(Co-C6)-Alkylen-O-(C1-C6)-Alkylen-O-(Ci-C6)-Alkyl, -Si[-(Ci-C4)-Alkyl]3, -(CO-CO)- Alkylen-O-(C<|-C4)-Alkylen-(C3-C6)-Cycloalkyl,
-(Co-C6)-Alkylen-O-(Co-C6)-Alkylen-(C6-Ci4)-Aryl oder -(C4-C<|5)-Het stehen, wobei Alkyl, Alkylen und Cycloalkyl jeweils unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander durch -(C-|-C4)-Alkyl, -(C3-C6)-Cycloalkyl,
OH, -O-(C<| -Cs)-Al ky I, -(C6-C-|4)-Aryl, wobei Aryl unsubstituiert oder ein-, zwei-, drei-, vier oder fünffach unabhängig voneinander durch Halogen, -(C-|-C4)-Alkyl, -(C3-C6)-Cycloalkyl, OH, -O-(Ci-Ce)-Alkyl oder -O-(C3-C6)-Cycloalkyl substituiert ist,
-(C4-C-|5)-Het, wobei Het unsubstituiert oder ein-, zwei-, drei-, vier oder fünffach unabhängig voneinander durch Halogen, -(C-|-C4)-Alkyl, -(C3-C6)-Cycloalkyl, OH, -O-(C«|-C6)-Alkyl oder -O-(C3-C6)-Cycloalkyl substituiert ist, oder -O-(C3-C6)-Cycloalkyl, substituiert ist, wobei in Alkyl, Alkylen oder Cycloalkyl die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluor ersetzt sein können, mit der Maßgabe, das mindestens ein R5, R6, R7, R8 oder R9 nicht
Wasserstoffatom ist, oder
R5 und R6, R6 und R7, R7 und R8 oder R8 und R9 bilden zusammen mit den Ringatomen, an die sie jeweils gebunden sind, einen 5- bis 8- gliedrigen Ring, wobei der Ring nur aus Kohlenstoffatomen besteht oder 1 , 2 oder 3 dieser Atome durch N-, O- oder S-Atome ersetzt sind, wobei der Ring unsubstituiert oder ein- oder zweifach unabhängig voneinander durch -(Ci-C4)-Alkyl, -(C3-C6)-Cycloalkyl, OH, -O-fC-i-CβJ-Alkyl oder
-O-(C3-C6)-Cycloalkyl, substituiert ist, wobei im 5- bis 8- gliedrigen gebildeten
Ring, in Alkyl oder Cycloalkyl die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluor ersetzt sein können,
R21 und R22 unabhängig voneinander für Wasserstoffatom, -(C-|-C6)-Alkyl,
-(C3-C6)-Cycloalkyl, -(Co-C4)-Alkylen-(C6-C14)-Aryl, -(Cn-C4)-Alkylen-(C4-Ci5)-Het, -SO2CH3 oder -SO2CF3 stehen, wobei in Alkyl, Alkylen oder Cycloalkyl die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluor ersetzt sein können, oder
R21 und R22 in den Fragmenten „N(R21)-R22" und „N(R21)-C(O)-R22" für einen 5- bis 8-gliedrigen Ring stehen, der gemeinsam mit dem Stickstoffatom „N" oder der Gruppe ,,N-C(O)" gebildet wird, wobei cyclische Amine, Imide oder Lactame gebildet werden, die bis zu 2 weitere Heteroatome aus der Gruppe N, O oder S enthalten, wobei der Ring unsubstituiert oder ein- oder zweifach unabhängig voneinander durch -(C-|-C4)-Alkyl, -(C3-C6)-Cycloalkyl, OH, -O-(Ci-Ce)-Alkyl oder -O-(C3-C6)-Cycloalkyl, substituiert ist, wobei im 5- bis 8- gliedrigen gebildeten Ring, in Alkyl oder Cycloalkyl die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluor ersetzt sein können.
Verbindung der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 oder 2, wobei X für C-R1 oder N steht,
A" für ein Anion einer organischen oder anorganischen Säure steht, Q1 für Wasserstoffatom, -(C-|-C6)-Alkyl, -(C3-C6)-Cycloalkyl,
-(Cfj-C4)-Alkylen-C(O)-O-R11 , -(Crj-C4)-Alkylen-C(O)-N(R11)-R12, -(C0-C4)-Alkylen-C(O)-R11 , -OH, -O-(C<|-C6)-Alkyl oder
-O-(C3-C6)-Cycloalkyl steht, wobei Alkyl und Cycloalkyl jeweils unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander durch -(Ci-C4)-Alkyl, -(C3-C6)-Cycloalkyl, OH, -O-(C-|-C6)-Alkyl oder -O-(C3-C6)-Cycloalkyl, substituiert ist, wobei in Alkyl oder Cycloalkyl die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluor ersetzt sein können,
Q2 und Q3 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoffatom, -(C-|-C6)-Alkyl oder -(C3-C6)-Cycloalkyl stehen, wobei in
Alkyl oder Cycloalkyl die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluor ersetzt sein können, R1 , R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoffatom, -(C<|-C6)-Alkyl, -(C3-C6)-Cycloalkyl,
-O-(Ci-C8)-Alkyl, -O-(C3-C6)-Cycloalkyl, -(C0-C4)-Alkylen-C(O)-N(R11)-R12, -(Crj-C4)-Alkylen-C(O)-O-R11 , -(Crj-C4)-Alkylen-N(R11)-C(O)-O-R12, -(Co-C4)-Alkylen-C(O)-R11 , -(Crj-C4)-Alkylen-N(R11)-R12, -(Co-C4)-Alkylen-N(R11)-C(O)-R12, Halogen, OH, -CN, -NO2, -SO2CH3,
-Si[-(C1-C4)-Alkyl]3, -(C1-C6)-Alkylen-O-(C1-C6)-Alkyl, -O-CC-i-CeJ-Alkylen-O-CCi-CöJ-Alkyl, -O-(Co-C4)-Alkylen-(C6-Ci4)-Aryl, -O-(C<|-C4)-Alkylen-(C3-C6)-Cycloalkyl, -(C4-Ci 5)-Het oder -O-(Ci -C6)-Alkylen-O-(Ci -C6)-Alkylen-O-(Ci -C6)-Alkyl, stehen, wobei Alkyl, Alkylen und Cycloalkyl jeweils unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander durch -(Ci-C4)-Alkyl, -(Cß-CβJ-Cycloalkyl,
OH, -O-(C-|-C6)-Alkyl oder -O-(C3-C6)-Cycloalkyl substituiert ist, wobei in Alkyl, Alkylen oder Cycloalkyl die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluor ersetzt sein können, mit der Maßgabe, das mindestens ein R1 , R2, R3 oder R4 nicht Wasserstoffatom ist oder
R1 und R2, R2 und R3 oder R3 und R4 bilden zusammen mit den Ringatomen, an die sie jeweils gebunden sind, einen Ring ausgewählt aus der Gruppe 2,3,5,6,7,8-hexahydro-1 ,2,3a,4,5,8-hexaaza-cyclopenta[b]naphthalin; 2,6,7,8- tetrahydro-3H-5-oxa-1 ,2,3a,4,8-pentaaza-cyclopenta[b]naphthalin; 2,3,6,7- tetrahydro-5,8-dioxa-1 ,2,3a,4-tetraaza-cyclopenta[b]naphthalin; 2,3,6,7- tetrahydro-5H-8-oxa-1 ,2,3a,4,5-pentaaza-cyclopenta[b]naphthalin; 2,6,7,8- tetrahydro-3H-5-thia-1 ,2,3a,4,8-pentaaza-cyclopenta[b]naphthalin; 2,3,6,7,8,9- hexahydro-1 ,2,3a,4,6,9-hexaaza-cyclopenta[a]naphthalin; 2,3-dihydro-5,7- dioxa-1 ,2,3a,4-tetraaza-s-indacin; 2,6,7,8-tetrahydro-3H- cyclopenta[e][1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin; 2,7,8,9-tetrahydro-3H- cyclopenta[d][1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin und 2,3,6a,9a-tetrahydro- [1 ,3]dioxolo[4,5-d][1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin, wobei der Ring unsubstituiert oder ein- oder zweifach unabhängig voneinander durch
-(C<|-C4)-Alkyl, -(C3-C6)-Cycloalkyl, OH, -O-(C<|-C6)-Alkyl oder
-O-(C3-C6)-Cycloalkyl substituiert ist, wobei im 5- bis 8- gliedrigen gebildeten
Ring, in Alkyl oder Cycloalkyl die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluor ersetzt sein können, R11 und R12 unabhängig voneinander für Wasserstoffatom, -(Ci-CßJ-Alkyl,
-(C3-C6)-Cycloalkyl, -(C0-C4)-Alkylen-(C6-C14)-Aryl, -(Cn_-C4)-Alkylen-(C4-Ci5)-Het, -SO2CH3 oder -SO2CF3 stehen, wobei in Alkyl, Alkylen oder Cycloalkyl die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluor ersetzt sein können, oder R11 und R12 in den Fragmenten „N(R11)-R12" und „N(R11)-C(O)-R12" für einen 5- bis 8-gliedrigen Ring stehen, ausgewählt aus der Gruppe Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Azepinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Pyrrolidin-2,5-dionyl, Piperidin-2,6-dionyl, Piperazin-2,6-dionyl, Morpholin-3,5- dionyl, Pyrrolidin-2-onyl, Piperidin-2-onyl, Piperazin-2-onyl und Morpholin-3- onyl, wobei der Ring unsubstituiert oder ein- oder zweifach unabhängig voneinander durch -(C 1 -C^)-Al ky I, -(C3-C6)-Cycloalkyl, OH1
-O-(C«|-C6)-Alkyl oder -O-(C3-C6)-Cycloalkyl substituiert ist, wobei im 5- bis 8- gliedrigen gebildeten Ring, in Alkyl oder Cycloalkyl die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluor ersetzt sein können,
R4, R5, R6, R7, R8 und R9 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoffatom, -(C-|-C6)-Alkyl, -(C3-C6)-Cycloalkyl, OH,
-CN, -NO2, -O-(C<|-C8)-Alkyl, -O-(C3-C6)-Cycloalkyl, -SO2CH3, -SO2CF3, -(Co-C4)-Alkylen-(CO)-N(R21)-R22, -(C0-C4)-Alkylen-C(O)-O-R21 , Halogen, -SF5, -(Crj-C4)-Alkylen-C(O)-R21 , -(Crj-C4)-Alkylen-N(R21)-R22, -(C0-C4)-Alkylen-N(R21)-C(O)-R22, -(Ci-C6)-Alkylen-O-(C-|-C6)-Alkyl, -(Co-C6)-Alkylen-O-(Ci-C6)-Alkylen-O-(C-|-C6)-Alkyl, -Si[-(C-|-C4)-Alkyl]3,
-(Crj-C6)- Alkylen-O-(C-|-C4)-Alkylen-(C3-C6)-Cycloalkyl, -(Co-C6)-Alkylen-O-(Co-C6)-Alkylen-(C6-Ci4)-Aryl oder -(C4-C<i5)-Het stehen, wobei Alkyl, Alkylen und Cycloalkyl jeweils unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander durch -(C-|-C4)-Alkyl, -(C3-C6)-Cycloalkyl, OH, -O-(C-|-C6)-Alkyl, -(C6-C-|4)-Aryl, wobei Aryl unsubstituiert oder ein-, zwei-, drei-, vier oder fünffach unabhängig voneinander durch Halogen, -(Ci-C4)-Alkyl, -(C3-C6)-Cycloalkyl, OH1 -O-(C<|-C6)-Alkyl oder
-O-(C3-C6)-Cycloalkyl substituiert ist,
-(C4-C-|5)-Het, wobei Het unsubstituiert oder ein-, zwei-, drei-, vier oder fünffach unabhängig voneinander durch Halogen, -(C-|-C4)-Alkyl,
-(C3-C6)-Cycloalkyl, OH, -O-(Ci-C6)-Alkyl oder -O-(C3-C6)-Cycloalkyl substituiert ist, oder -O-(C3-C6)-Cycloalkyl, substituiert ist, wobei in Alkyl, Alkylen oder Cycloalkyl die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluor ersetzt sein können, mit der Maßgabe, das mindestens ein R5, R6, R7, R8 oder R9 nicht Wasserstoffatom ist, oder
R5 und R6, R6 und R7, R7 und R8 oder R8 und R9 bilden zusammen mit den Ringatomen, an die sie jeweils gebunden sind, einen 5- bis 8- gliedrigen Ring ausgewählt aus der Gruppe 2,3-Dihydro-benzo[1 ,4]dioxin; 3,4-Dihydro-2H- benzo[1 ,4]oxazin; 1 ,2,3,4-Tetrahydro-quinoxalin; Benzo[1 ,3]dioxol; 3,4-Dihydro- 2H-benzo[1 ,4]thiazin und 2,
3,4,5-Tetrahydro-1 H-benzo[b][1 ,4]diazepin, wobei der Ring unsubstituiert oder ein- oder zweifach unabhängig voneinander durch -(Ci-C4)-Alkyl, -(C3-C6)-Cycloalkyl, OH, -O-(C-|-C6)-Alkyl oder -0-(C3- C6)-Cycloalkyl, substituiert ist, wobei im 5- bis 8- gliedrigen gebildeten Ring, in
Alkyl oder Cycloalkyl die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluor ersetzt sein können,
R21 und R22 unabhängig voneinander für Wasserstoffatom, -(C-|-C6)-Alkyl,
-(C3-C6)-Cycloalkyl, -(C0-C4)-Alkylen-(C6-C14)-Aryl, -(Cn-C4)-Alkylen-(C4-C-|5)-Het, -SO2CH3 oder -SO2CF3 stehen, wobei in Alkyl, Alkylen oder Cycloalkyl die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluor ersetzt sein können, oder
R21 und R22 in den Fragmenten „N(R21)-R22" und „N(R21)-C(O)-R22" für einen 5- bis 8-gliedrigen Ring stehen, ausgewählt aus der Gruppe Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Azepinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl,
Pyrrolidin-2,5-dionyl, Piperidin-2,6-dionyl, Piperazin-2,6-dionyl, Morpholin-3,5- dionyl, Pyrrolidin-2-onyl, Piperidin-2-onyl, Piperazin-2-onyl und Morpholin-3- onyl, wobei der Ring unsubstituiert oder ein- oder zweifach unabhängig voneinander durch -(C-|-C4)-Alkyl, -(C3-C6)-Cycloalkyl, OH, -O-(Ci-Ce)-Alkyl oder -O-(C3-C6)-Cycloalkyl, substituiert ist, wobei im 5- bis 8- gliedrigen gebildeten Ring, in Alkyl oder Cycloalkyl die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluor ersetzt sein können.
4. Verbindung der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, wobei X für C-R1 oder N steht,
A" für ein Anion einer organischen oder anorganischen Säure steht, Q1 für Wasserstoffatom, -(Ci-C6)-Alkyl, -(C3-C6)-Cycloalkyl, -(C0-C4)-Alkylen-C(O)-O-R11 , -(Co-C4)-Alkylen-C(O)-N(R11)-R12, -(Co-C4)-Alkylen-C(0)-R11 , -OH1 -O-(C-|-C6)-Alkyl oder -O-(C3-C6)-Cycloalkyl steht, wobei Alkyl und Cycloalkyl jeweils unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander durch -(C-|-C4)-Alkyl,
-(C3-C6)-Cycloalkyl, OH, -O-(Ci-Ce)-Alkyl oder -O-(C3-C6)-Cycloalkyl, substituiert ist, wobei in Alkyl oder Cycloalkyl die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluor ersetzt sein können,
Q2 und Q3 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoffatom, -(C 1 -Ce)-Al kyl oder -(C3-C6)-Cycloalkyl stehen, wobei in
Alkyl oder Cycloalkyl die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluor ersetzt sein können,
R1 , R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoffatom, -(C 1-C4J-AI kyl, -O-(Ci-C8)-Alkyl, -O-(C3-C6)-Cycloalkyl, -(C0-C4)-Alkylen-C(O)-N(R11)-R12,
-(Cfj-C4)-Alkylen-C(O)-O-R11 , -CF3, -(C0-C4)-Alkylen-N(R11)-C(O)-O-R12, -(C0-C4)-Alkylen-N(R11)-R12, Chlor, -O-(C1-C6)-Alkylen-O-(C1-C6)-Alkyl, -O-(Crj-C4)-Alkylen-(C6-C-|4)-Aryl oder -(C4-C-15)-Het stehen, wobei Het ausgewählt ist aus der Gruppe Acridinyl, Azepinyl, Azetidinyl, Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzothiofuranyl, Benzothiophenyl, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl,
Benztriazolyl, Benzisoxazolyl, Benzisothiazolyl, Carbazolyl, 4aH-Carbazolyl, Carbolinyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, 4H-Chinolizinyl, Chinoxalinyl, Chinuclidinyl, Chromanyl, Chromenyl, Cinnolinyl, Deca-hydrochinolinyl, Dibenzofuranyl, Dibenzothiophenyl, Dihydrofuran[2,3-b]-tetrahydrofuranyl, Dihydrofuranyl, Dioxolyl, Dioxanyl, 2H, 6H-1 ,5,2-Dithiazinyl, Furanyl, Furazanyl, Imidazolidinyl,
Imidazolinyl, Imidazolyl, 1 H-lndazolyl, Indolinyl, Indolizinyl, Indolyl, 3H-lndolyl, Isobenzofuranyl, Isochinolinyl, Isochromanyl, Isoindazolyl, Isoindolinyl, Isoindolyl, Isothiazolidinyl, 2-lsothiazolinyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Isoxazolidinyl, 2-lsoxazolinyl, Morpholinyl, Naphthyridinyl, Octahydroisochinolinyl, 1 ,2,3-Oxadiazolyl, 1 ,2,4-Oxadiazolyl, 1 ,2,5-Oxadiazolyl,
1 ,3,4-Oxadiazolyl, Oxazolidinyl, Oxazolyl, Oxothiolanyl, Phenanthridinyl, Phenanthrolinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxathiinyl, Phenoxazinyl, Phthalazinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pteridinyl, Purynyl, Pyranyl, Pyrazinyl, Pyroazolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pryidooxazolyl, Pyridoimidazolyl, Pyridothiazolyl, Pyridothiophenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, 2H-Pyrrolyl, Pyrrolyl, Tetrahydrofuranyl,
Tetrahydroisochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Tetrahydropyridinyl, 6H-1 ,2,5- Thiadiazinyl, 1 ,2,3-Thiadiazolyl, 1 ,2,4-Thiadiazolyl, 1 ,2,5-Thiadiazolyl, 1 ,3,4- Thiadiazolyl, Thianthrenyl, Thiazolidinyl, Thiazolinyl, Thiazolyl, Thienyl, Thienoimidazolyl, Thienooxazolyl, Thienopyrrol, Thienopyridin, Thienothiazolyl, Thienothiophenyl, Thiomorpholinyl, Triazinyl, 1 ,2,3-Triazolyl, 1 ,2,4-Triazolyl,
1 ,2,5-Triazolyl, 1 ,3,4-Triazolyl und Xanthenyl, wobei Alkylen unsubstituiert oder einfach durch -(C-|-C4)-Alkyl oder
-(C3-C6)-Cycloalkyl substituiert ist, oder in Alkylen die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluor ersetzt sind, R11 und R12 unabhängig voneinander für Wasserstoffatom oder
-(C <|-C6)-Alkyl stehen,
R5, R6, R7, R8 und R9 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoffatom, -(C 1 -CO)-AI kyl, OH, -O-(C-|-C8)-Alkyl, Chlor,
Brom, -SF5, -(C0-C4)-Alkylen-N(R21)-R22, -(C4-C15)-Het, -(Cn-C4)-Alkylen-N(R21)-C(O)-R22, -CF3
-(Co-C6)-Alkylen-0-(Ci-C6)-Alkylen-0-(Ci-C6)-Alkyl, -(Crj-C6)-Alkylen-O-(C 1 -C4)-Alkylen-(C3-C6)-Cycloalkyl oder -(Cn-C6)-Alkylen-O-(Cn-C6)-Alkylen-(C6-Ci4)-Aryl stehen, wobei Alkylen unsubstituiert oder einfach durch -O-(Ci-C6)-Alkyl substituiert ist, mit der Maßgabe, das mindestens ein R5, R6, R7, R8 oder R9 nicht
Wasserstoffatom ist,
R5 und R6, R6 und R7, R7 und R8 oder R8 und R9 bilden zusammen mit den Ringatomen, an die sie jeweils gebunden sind, einen Morpholin-Ring, wobei der Ring unsubstituiert oder einfach durch -(Ci-C4)-Alkyl substituiert ist, R21 und R22 unabhängig voneinander für Wasserstoffatom oder
-(C -|-C6)-Alkyl stehen.
5. Verbindung der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, wobei die Verbindung der Formel I ausgewählt is aus der Gruppe 1-{2-[3-Acetylamino-5- (pentafluorsulfanyl)-phenyl]-2-oxo-ethyl}-3-amino-6-ethoxy-[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-1-ium-trifluoracetat, 3-Amino-1-[2-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxy- phenyl)-2-oxo-ethyl]-6-trifluoromethyl-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-1-ium, 3-
Amino-1-[2-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-1-ium, 3-Amino-1-[2-(3-tert-butyl-4-methoxy-5-morpholin-4-yl-phenyl)- 2-oxo-ethyl]-6-trifluoromethyl-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-1 -ium, 3-Amino-1 -[2- (3-tert-butyl-4-methoxy-5-morpholin-4-yl-phenyl)-2-oxo-ethyl]-5-methyl-7- trifluoromethyl-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-1-ium, 3-Amino-5-chloro-1-{2-[3- methylamino-5-(pentafluoro-sulfanyl)-phenyl]-2-oxo-ethyl}-[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-1 -ium, 3-Amino-7-ethoxy-6-ethoxycarbonyl-1 -{2-[3-methylamino-5- (pentafluoro-sulfanyl)-phenyl]-2-oxo-ethyl}-[1 ,2,4]triazolo [4,3-a]pyridin-1-ium, 3- Amino-1-[2-(3-tert-butyl-4-methoxy-5-morpholin-4-yl-phenyl)-2-oxo-ethyl]-7- ethoxy-6-ethoxycarbonyl-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-1-ium, 3-Amino-1-[2-(3- tert-butyl-4-methoxy-5-morpholin-4-yl-phenyl)-2-oxo-ethyl]-7-ethoxy-6- methylcarbamoyl-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-1 -ium, 3-Amino-6-chloro-1 -[2-(3,5- di-tert-butyl-4-hydroxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-1-ium, 3-Amino-1-[2-(3-tert-butyl-4-methoxy-5-morpholin-4-yl-phenyl)-2-oxo-ethyl]-6- ethoxy-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-1-ium, 3-Amino-1-[2-(3-tert-butyl-4- methoxy-5-morpholin-4-yl-phenyl)-2-oxo-ethyl]-6-isopropoxy-[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-1-ium, 3-Amino-1-[2-(3-tert-butyl-4-methoxy-5-morpholin-4-yl- phenyl)-2-oxo-ethyl]-6-methoxy-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-1 -ium, 3-Amino-6- ethoxy-1-[2-(4-methoxy-3-morpholin-4-yl-5-trifluoromethyl-phenyl)-2-oxo-ethyl]- [1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-1 -ium, 1 -{2-[3-Acetylamino-5-(pentafluoro- sulfanyl)-phenyl]-2-oxo-ethyl}-3-amino-6-ethoxy-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-1- ium, 3-Amino-1-[2-(3-tert-butyl-4-methoxy-5-morpholin-4-yl-phenyl)-2-oxo-ethyl]- 6-cyclopentyloxy-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-1 -ium, 3-Amino-1 -[2-(3-tert- butyl-4-methoxy-5-morpholin-4-yl-phenyl)-2-oxo-ethyl]-6-cyclobutoxy- [1 ,2,4]triazolo[4,3-b] pyridazin-1-ium, 3-Amino-1-[2-(3-tert-butyl-4-methoxy-5- morpholin-4-yl-phenyl)-2-oxo-ethyl]-6-phenoxy-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-1- ium, 3-Amino-6-benzyloxy-1-[2-(3-tert-butyl-4-methoxy-5-morpholin-4-yl- phenyl)-2-oxo-ethyl]-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-1 -ium, 3-Amino-1 -[2-(3-tert- butyl-4-methoxy-5-morpholin-4-yl-phenyl)-2-oxo-ethyl]-6-(1-ethyl-propoxy)- [1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-1-ium, 3-Amino-1-[2-(3-tert-butyl-4-methoxy-5- morpholin^-yl-phenylJ^-oxo-ethyll-β-cyclohexyloxy-ti ^^ltriazolo^.S- b]pyridazin-1 -ium, 3-Amino-1 -[2-(3-tert-butyl-4-methoxy-5-morpholin-4-yl- phenyl)-2-oxo-ethyl]-6-(2,2,2-trifluoro-ethoxy)-[1 ,2I4]triazolo[4l3-b]pyridazin-1- ium, 3-Amino-1-[2-(3-tert-butyl-4-methoxy-5-morpholin-4-yl-phenyl)-2-oxo-ethyl]- 6-cyclopropylmethoxy-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-1 -ium, 3-Amino-1 -[2-(3-tert- butyl-4-methoxy-5-morpholin-4-yl-phenyl)-2-oxo-ethyl]-6-ethoxy- [1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-1-ium, 3-Amino-6-(1-ethyl-propoxy)-1-{2-[3- methylamino-5-(pentafluoro-sulfanyl)-phenyl]-2-oxo-ethyl}-[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-1 -ium, 3-Amino-6-(1 -ethyl-propoxy)-1 -{2-[3-methoxy-5-(pentafluoro- sulfanyl)-phenyl]-2-oxo-ethyl}-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-1 -ium, 3-Amino-1 - [2-(3-tert-butyl-5-ethoxymethyl-phenyl)-2-oxo-ethyl]-6-(1-ethyl-propoxy)- [1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-1-ium, 3-Amino-1-[2-(3-tert-butyl-5- cyclopropylmethoxymethyl-phenyl)-2-oxo-ethyl]-6-(1-ethyl-propoxy)- [1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-1-ium, 3-Amino-1-[2-(3-tert-butyl-4,5-diethoxy- phenyl)-2-oxo-ethyl]-6-(1 -ethyl-propoxy)-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-1 -ium, 3- Amino-1-[2-(3-tert-butyl-4,5-bis-cyclopropylmethoxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-6-(1- ethyl-propoxy)-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-1-ium, 3-Amino-1-[2-(3-tert-butyl-5- propoxymethyl-phenyl)-2-oxo-ethyl]-6-(1-ethyl-propoxy)-[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-1-ium, 3-Amino-1-[2-(3-tert-butyl-5-ethoxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-6-(1- ethyl-propoxy)-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-1-ium, 3-Amino-6-(1-ethyl- propoxy)-1-[2-(3-methoxy-5-trifluoromethyl-phenyl)-2-oxo-ethyl]-[1 ,2,4]triazolo- [4,3-b]pyridazin-1 -ium, 3-Amino-1 -[2-(3-tert-butyl-5-methoxy-phenyl)-2-oxo- ethyl]-6-(1 -ethyl-propoxy)-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-1 -ium, 3-Amino-1 -[2-(3- tert-butyl-5-cyclopropylmethoxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-6-(1-ethyl-propoxy)- [1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-1-ium, 3-Amino-1-[2-(3-tert-butyl-5-cyclobutyl- methoxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-6-(1-ethyl-propoxy)-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin- 1 -ium, 3-Amino-1 -[2-(3-benzyloxymethyl-5-tert-butyl-phenyl)-2-oxo-ethyl]-6-(1 - ethyl-propoxy)-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-1 -ium, 3-Amino-1 -[2-(3-cyclohexyl- methoxy-4,5-dimethoxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-6-(1-ethyl-propoxy)- [1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-1-ium, 3-Amino-6-butoxy-1-[2-(3-tert-butyl-5- methoxymethyl-phenyl)-2-oxo-ethyl]-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-1-ium, 3-Amino-1-[2-(3-chloro-5-methoxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-6-(1-ethyl-propoxy)- [1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-1 -ium, 3-Amino-1 -[2-(8-tert-butyl-4-methyl-3,4- dihydro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-6-yl)-2-oxo-ethyl]-6-(1-ethyl-propoxy)-
[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-1-ium, 3-Amino-1-[2-(3-tert-butyl-4-methoxy-5- morpholin-4-yl-phenyl)-2-oxo-ethyl]-6-diethylamino-[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-1 -ium, 3-Amino-1 -[2-(3-tert-butyl-4-methoxy-5-morpholin-4-yl- phenyl)-2-oxo-ethyl]-6-piperidin-1 -yl-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-1 -ium, 3-Amino-1 -[2-(3-tert-butyl-4-methoxy-5-morpholin-4-yl-phenyl)-2-oxo-ethyl]-6- ethoxy-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-1 -ium, 3-Amino-1 -[2-(3-cyclohexylmethoxy-5- ethoxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-6-(1 -ethyl-propoxy)-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-1 - ium, 3-Amino-1 -[2-(3-bromo-5-methoxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-6-(1 -ethyl- propoxy)-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-1-ium, 3-Amino-6-(1-ethyl-propoxy)-1-[2- (3-isopropyl-5-methoxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-1- ium, 3-Amino-1-[2-(3-cyclohexylmethoxy-5-methoxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-6-(1- ethyl-propoxy)-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-1 -ium, 3-Amino-1 -{2-[3-(3,3- dimethyl-butoxy)-5-ethoxy-phenyl]-2-oxo-ethyl}-6-(1-ethyl-propoxy)- [1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-1 -ium, 3-Amino-1 -[2-(8-tert-butyl-4-methyl-3,4- dihydro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-6-yl)-2-oxo-ethyl]-6-ethoxy-[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-1 -ium, 3-Amino-6-diethylamino-1 -{2-[3-methoxy-5-(pentafluoro- sulfanyl)-phenyl]-2-oxo-ethylH1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-1-ium, 3-Amino-1- [2-(3-tert-butyl-4-methoxy-5-morpholin-4-yl-phenyl)-2-oxo-ethyl]-6-morpholin-4- yl-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-1-ium, 3-Amino-1-[2-(5-bromo-2,3-dimethoxy- phenyl)-2-oxo-ethyl]-6-(1-ethyl-propoxy)-[1 ,2,4]triazolo [4,3-b]pyridazin-1-ium, 3-
Amino-1-[2-(3-chloro-4,5-dimethoxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-6-(1-ethyl-propoxy)- [1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-1-ium, 3-Amino-1-{2-[3-tert-butyl-5-(2-methoxy- ethoxy)-phenyl]-2-oxo-ethyl}-6-(1-ethyl-propoxy)-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin- 1-ium, 3-Amino-1-[2-(3-tert-butyl-5-methoxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-6-(2-methoxy- ethoxy)-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-1 -ium, 3-Amino-1 -[2-(3-tert-butyl-5- methoxymethyl-phenyl)-2-oxo-ethyl]-6-(2-methoxy-ethoxy)-[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-1-ium, 3-Amino-1-[2-(3-tert-butyl-4-methoxy-5-morpholin-4-yl- phenyl)-2-oxo-ethyl]-6-chloro-[1 ,2,4]triazolo [4,3-b]pyridazin-1-ium, 3-Amino-6- (1-ethyl-propoxy)-1-{2-[3-morpholin-4-yl-5-(pentafluoro-sulfanyl)-phenyl]-2-oxo- ethyl}-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-1-ium, 3-Amino-6-ethyl-1-{2-[3-methoxy-5- (pentafluoro-sulfanyl)-phenyl]-2-oxo-ethyl}-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-1-ium, 3-Amino-1-[2-(3-tert-butyl-4-methoxy-5-morpholin-4-yl-phenyl)-2-oxo-ethyl]-6- ethyl-[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-1-ium, S-Amino-S-chloro-T-diethylcarbamoyl- 1-{2-[3-methoxy-5-(pentafluoro-sulfanyl)-phenyl]-2-oxo-ethyl}-[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-1-ium oder 3-Amino-1-[2-(3-tert-butyl-4-methoxy-5-morpholin-4-yl- phenyl^-oxo-ethyll-e-chloro-T-diethylcarbamoyl-ti ^^ltriazoloK.S-blpyridazin- 1-ium.
6. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen wirksamen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5 zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten und physiologisch verträglichen Trägerstoff, Zusatzstoff und/oder anderen Wirk- und Hilfsstoffen.
7. Verwendung der Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe, Sekundärprevention und Therapie all solcher Erkrankungen, die die mit Thrombosen, Embolien, Hyperkoagulabilität, fibrotischen Veränderungen oder entzündlichen Erkrankungen einhergehen.
8. Verwendung gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um Myokardinfarkt, Angina pectoris und andere Formen des akuten Koronarsyndroms, den Schlaganfall, die peripher vaskulären Erkrankungen, die tiefe Venenthrombose, die Lungenembolie, embolische oder thrombotische Ereignisse bedingt durch kardiale Arrhythmien, kardiovaskuläre Ereignisse wie Restenose nach Revaskularisierung und Angioplastie und ähnlichen Eingriffen wie Stentimplantationen und Bypass-Operationen handelt, oder die Reduktion der Thrombosegefahr nach chirurgischen Eingriffen wie bei Knie- und
Hüftgelenksoperationen, oder Eingriffen, die zu einem Kontakt des Blutes mit Fremdoberflächen führen wie bei Dialysepatienten und Patienten mit Verweilkathetern oder um die disseminierte intravaskuläre Koagulation, Sepsis und anderen intravaskulären Ereignissen, die mit einer Entzündung einhergehen, Atherosklerose, Diabetes und dem metabolischen Syndrom und deren Folgen, Tumorwachstum und Tumormetastasierung, entzündliche und degenerative Gelenkserkrankungen wie der rheumatoiden Arthritis und der
Arthrose, Störungen des hämostatischen Systems wie Fibrinablagerungen, fibrotische Veränderungen der Lunge wie die chronische obstruktive Lungenerkrankung, das adult respiratory distress Syndrom oder Fibrinablagerungen des Auges nach Augenoperationen oder Verhinderung und/oder Behandlung von Narbenbildung.
9. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der Formel Il
Figure imgf000160_0001
wobei R5, R6, R7, R8, R9, Q2 und Q3 wie in Formel I definiert ist und W für Chlorid, Bromid, Mesylat oder Tosylat steht mit einer Verbindung der Formel III ,
Figure imgf000160_0002
worin X, R2, R3, R4 und Q1 wie in Formel I definiert sind, mit oder ohne
Basenzugabe in einem Lösungsmittel zu einer Verbindung der Formel I umsetzt, oder b) die nach den Verfahren a) hergestellte Verbindung der Formel I entweder in freier Form isoliert oder aus physiologisch unverträglichen Salzen freisetzt oder im Falle des Vorliegens von sauren oder basischen Gruppen in physiologisch verträgliche Salze umwandelt, oder c) eine nach den Verfahren a) hergestellte Verbindung der Formel I1 oder eine geeignete Vorstufe der Formel I1 die aufgrund ihrer chemischen Struktur in enantiomeren oder diastereomeren Formen auftritt, durch Salzbildung mit enantiomerenreinen Säuren oder Basen, Chromatographie an chiralen Stationärphasen oder Derivatisierung mittels chiraler enantiomerenreinen Verbindungen wie Aminosäuren, Trennung der somit erhaltenen Diastereomeren, und Abspaltung der chiralen Hilfsgruppen in die reinen Enantiomeren oder Diastereomeren auftrennt.
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