WO2009093990A1 - Производные бензимидазола и их применение - Google Patents

Производные бензимидазола и их применение Download PDF

Info

Publication number
WO2009093990A1
WO2009093990A1 PCT/UA2008/000001 UA2008000001W WO2009093990A1 WO 2009093990 A1 WO2009093990 A1 WO 2009093990A1 UA 2008000001 W UA2008000001 W UA 2008000001W WO 2009093990 A1 WO2009093990 A1 WO 2009093990A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
derivative
cis
carboxylic acid
group
Prior art date
Application number
PCT/UA2008/000001
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Mayank Jain
Sergey Ivanovich Merzlikin
Dmitriy Sergeevich Merzlikin
Original Assignee
Mayank Jain
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mayank Jain filed Critical Mayank Jain
Priority to PCT/UA2008/000001 priority Critical patent/WO2009093990A1/ru
Publication of WO2009093990A1 publication Critical patent/WO2009093990A1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms

Definitions

  • the invention relates to medicine, and specifically to new biologically active substances, pharmaceutical compositions and their use in the manufacture of medicines. More specifically, the present invention relates to compounds derived from benzimidazole, which can be effectively used to treat type 2 diabetes mellitus and other pathologies associated with insulin resistance.
  • Insulin resistance is an insufficient biological response of cells to the action of insulin when it is sufficiently concentrated in the blood.
  • the concept of insulin resistance is not limited to parameters characterizing the metabolism of carbohydrates, but also includes a change in the metabolism of fats, proteins, endothelial function, gene expression, etc.
  • non-endocrine essential hypertension, cirrhosis, rheumatoid arthritis, trauma, burns, sepsis, surgical interventions.
  • Another link that plays a significant role in the development of hyperglycemia is the resistance of adipose tissue to the action of insulin, namely resistance to the antilipolytic effect of insulin.
  • Uncontrolled lipid oxidation releases a large amount of free fatty acids (FFAs).
  • FFAs free fatty acids
  • An increase in their level leads to an inhibition of glucose transport and phosphorylation processes and, as a result, to a decrease in glucose oxidation and muscle glycogen synthesis (MM Neppes, E. Shrago, 1990).
  • changes in fat metabolism, namely, FFA metabolism contribute to impaired tissue glucose utilization.
  • FFA farnesoid gluconeogenesis
  • VLDL very low density lipoproteins
  • HDL high density lipoproteins
  • a prolonged increase in FFA levels has a direct damaging effect on pancreatic ⁇ -cells, which is described as the effect of lipotoxicity, which results in a decrease in the secretory ability of ⁇ -cells of pancreatic islets.
  • the state of insulin resistance and a high risk of developing type 2 diabetes are characteristic of individuals with visceral rather than peripheral distribution of adipose tissue.
  • visceral adipose tissue it weakly responds to the antilipolytic effect of insulin.
  • an increase in the synthesis of tumor necrosis factor was noted, which reduces the activity of the tyrosine kinase of the insulin receptor and phosphorylation of SIR proteins.
  • Adipocyte hypertrophy in the abdominal type of obesity leads to a change in the conformation of the insulin receptor molecule and disruption of its binding to insulin. As long as pancreatic ⁇ -cells are able to produce enough insulin to compensate for these defects and maintain the state of hyperinsulinemia, hyperglycemia will be absent.
  • the tactics of treatment of type 2 diabetes should be aimed at normalizing the pathogenetic processes that underlie the disease, i.e., at reducing insulin resistance and improving ⁇ -cell function.
  • drugs of choice are insulin resistance-reducing peripheral tissues. Biguanides belong to this group of drugs. In all countries of the world, only metformin (siofor, glucophage, glyformin) is used from the biguanide group. The main mechanism of action of metformin is aimed at eliminating glucose production by the liver, as well as at reducing insulin resistance of muscle and adipose tissue.
  • the drug has the ability to suppress gluconeogenesis, blocking the enzymes of this process in the liver.
  • 5 metformin should be noted diarrhea, dyspeptic disorders, metallic taste in the mouth. Side effects usually disappear with a decrease in the dose of the drug. Persistent diarrhea is a contraindication for drug withdrawal.
  • Inhibiting gluconeogenesis biguanides increase the content of lactate, pyruvate, alanine (substances that are glucose precursors in the process of gluconeogenesis), which in extremely rare cases can lead to the development of lactic acidosis.
  • the risk of lactic acidosis increases when taking excessively large doses of the drug, in patients with renal and hepatic insufficiency, as well as in the presence of conditions accompanied by tissue hypoxia.
  • Contraindications to the use of metformin are impaired renal function (decreased creatinine clearance below 50 ml / min or increased creatinine in the blood above 1.5 mmol / l), alcohol abuse, pregnancy, lactation, as well as hypoxic conditions of any nature: circulatory failure, respiratory failure , anemia, acute infections, acute myocardial infarction, shock, intravenous administration of iodinated contrast agents (Holett HC, Bailuu S. J., 1999).
  • the present invention relates to the synthesis of new biologically active compounds of benzimidazole derivatives of the general formula I
  • R 1 represents H, and also independently represents Ci- 6 alkyl and Ci_ 4 alkyl phenyl
  • R 2 represents H 5 and also independently represents OH, OCi- 6 alkyl, C] -6 alkyl, Cl, Br, I, F, CF 3 , CN, NO 2 and COR 4
  • R 3 represents OH and NHR 5
  • R 4 represents OH, OCi- 6 alkyl and NHR 6
  • R 6 represents H, Ci- 6 alkyl, C 5 -b heteroaryl, cycloalkyl and aryl, wherein said aryl may be substituted by a group of substituents selected from OH, C ⁇ 2 alkyl, OCi -2 alkyl, Cl, Br, I, F, CF 3 , CN, NO 2 and carboxy
  • R 5 represents H, Ci- 6 alkyl, C 5 -b heteroaryl, cycloalkyl and aryl, wherein said aryl may be substituted by a group of substitu
  • derivatives of formula I have an antihyperglycemic effect, the ability to reduce insulin resistance by increasing tissue sensitivity to insulin, as well as improve the function of pancreatic ⁇ -cells.
  • a benzimidazole derivative which exhibits a hypoglycemic and antidiabetogenic effect.
  • the specified benzimidazole derivative unlike the derivative of formula I, does not contain substituents in the aryl part of the molecule, which does not provide the proper breadth of its therapeutic effect in reducing insulin resistance.
  • the pronounced sugar-lowering effect of the known benzimidazole leads to the development of hypoglycemic conditions, in contrast to the derivative of the formula I of the present invention, which have antihyperglycemic activity, i.e. provide glycemic control without the risk of developing these conditions.
  • metformin is the drug of choice to reduce the insulin resistance of peripheral tissues. Due to the fact that metformin is the drug of choice to reduce the insulin resistance of peripheral tissues, this tool is selected as a prototype of the present invention.
  • An object of the present invention is to synthesize new benzimidazole derivatives that exhibit an antihyperglycemic effect, reduce insulin resistance in peripheral tissues, and improve pancreatic ⁇ -cell function and which can be used in the manufacture of drugs for the treatment of type 2 diabetes and other pathologies associated with insulin resistance, which will make it possible to expand the arsenal of antidiabetic drugs, which, along with high pharmacological skim effect of lower toxicity.
  • a derivative of the formula I can be used to treat type diabetes and other pathologies associated with insulin resistance, such as metabolic syndrome X, obesity, cardiovascular complications, cancer, multiple sclerosis, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, etc.
  • the present invention relates to the synthesis of new biologically active compounds of benzimidazole derivatives of the general formula I where R 1 represents H, and also independently represents C] -6 alkyl and Ci- 4 alkyl phenyl; R represents H, and also independently represents OH, OCi- 6 alkyl, Ci- 6 alkyl, Cl, Br, I 5 F, CF 3 , CN, NO 2 and COR 4 ; R 3 represents OH and NHR 5 ; R 4 represents OH, OC ⁇ 6 alkyl and NHR 6 ; R 6 represents H, C ⁇ 6 alkyl, C 5-6 heteroaryl, cycloalkyl and aryl, wherein said aryl may be substituted with a group of substituents selected from OH 5 Ci -2 alkyl, OCi -2 alkyl, Cl, Br 5 I, F 5 CF 3 , CN, NO 2 and carboxy; R 5 represents H 5 C 1-6 alkyl, C 5 -b heteroaryl, cyclo
  • this relates to derivatives selected from the group: ( ⁇ ) -cyc-l, 2,2-trimethyl- (5,6-dimethyl-III-benzimidazol-2-yl) -cyclopentane-carboxylic acid; ( ⁇ ) -cis-3- [5 (6) -bromobenzimide azol-2-yl] -1,2,2-trimethylcyclopentanecarboxylic acid; ( ⁇ ) -cis-3- [5 (6) -ftopobenzimidazol-2-yl] -1,2,2-trimethylcyclopentanecarboxylic acid;
  • the compounds of formula I may be in the form of a racemate or enantiomers or diastereoisomers.
  • the present invention also relates to the use of any of the derivatives of formula I
  • R represents H, and also independently represents C 1-6 alkyl and C 1-4 alkyl phenyl
  • R " represents H, and also independently represents OH 3 OCi -6 alkyl, Ci -6 alkyl, Cl, Br, I, F, CF 3 , CN, NO 2 and COR 4
  • R 3 represents OH and NHR 5
  • R 4 represents OH, OC] -6 alkyl
  • R 6 represents H, Ci- 6 alkyl, C 5 -b heteroaryl, cycloalkyl and aryl, wherein said aryl may be substituted by a group of substituents selected from OH, Ci -2 alkyl, OCi -2 alkyl, Cl, Br, I, F CF 3 , CN 5 NO 2 and carboxy;
  • R 5 represents H, Ci- 6 alkyl, C 5-6 heteroaryl, cycloalkyl and aryl, wherein said aryl may be substituted a group of substituents selected from OH, Cj -2 alkyl, OC] -2 alkyl, Cl, Br, I 3 F, CF 3 , CN, NO 2 and carboxy, for use as a medicine for the treatment of the above pathological conditions: sugar type 2 diabetes and other pathologies related to insulin resistance such as metabolic syndrome X, obesity, cardiovascular complications, cancer, multiple sclerosis, Parkinson's disease and Alzheimer's disease.
  • the present invention also relates to pharmaceutical composition
  • R 1 represents H, and also independently represents Ci- 6 alkyl and Ci- 4 alkyl phenyl
  • R represents H, and also independently represents OH, OCi- 6 alkyl, Ci- 6 alkyl, Cl, Br, I, F, CF 3 , CN, NO 2 and COR 4
  • R 3 represents OH and NHR 5
  • R 4 represents OH, OCi- 6 alkyl and NHR 6
  • R 6 represents H, Ci- 6 alkyl, C 5-6 heteroaryl, cycloalkyl and aryl, wherein said aryl may be substituted by a group of substituents selected from OH, C] -2 alkyl, OCi -2 alkyl, Cl, Br, I 3 F, CF 3 , CN, NO 2 and carboxy
  • R 5 represents H, Cj- 6 alkyl, C 5 -b heteroaryl, cycloalkyl and aryl, wherein said aryl may be substituted by a group of substituents
  • compositions according to the invention can be presented in dosage forms intended for parenteral, oral, rectal, permucosal or transdermal use. Therefore, they can be presented in the form of injectable solutions or suspensions or multi-dose vials, in the form of simple or coated tablets, sugar-coated tablets, plate capsules, gel capsules, pills, wafers, powders, suppositories or rectal capsules, solutions or suspensions, for transdermal use in a polar solvent, or for permucosal use.
  • compositions for oral use such as for example tablets
  • pharmaceutically acceptable excipient excipients such as cellulose, microcrystalline cellulose, modified starch, lactose, mannitol, sorbitol, inorganic salts, such as calcium carbonate
  • excipient excipients such as cellulose, microcrystalline cellulose, modified starch, lactose, mannitol, sorbitol, inorganic salts, such as calcium carbonate
  • calcium acid phosphate in an amount of about 0-90 weight. % and preferably 1-80 weight.
  • one or more binders in an amount of about 0-35 weight may be used. % and preferably about 0.5 to 30 weight.
  • binders examples include polyvinylpyrrolidone (molecular weight in the range of about 5,000 to 80,000 and preferably about 40,000), lactose, modified starch, sugars, hydroxypropyl methylcellulose, dextrin, ethyl cellulose, sodium alginate, polymethacrylate, maltodextrin, liquid glucose, magnesium aluminum silicate, hydroxyethyl cellulose, gum arabic and the like, as well as a wax-based binder in the form of a fine powder (less than 500 microns), such as palm wax (carnauba wax), paraffin, spermaceti, polyethylene or microcrystalline wax.
  • a pharmaceutical composition in the form of a tablet includes one or more tabletting lubricants such as magnesium stearate, stearic acid, palmitic acid, calcium stearate, talc, carnauba wax and the like. and preferably about 0.5-2 weight. %
  • alpinic acid sodium carboxymethyl cellulose, colloidal silicon dioxide, croscarmellose sodium, dextrin, magnesium aluminum silicate, sodium alpinate and the like can be used, and preferably about 0.5-3 weight. %
  • the tablets of the invention may also include a coating layer, which may be from 0 to about 15 weight.
  • a coating (coating) applied to an external solid phase containing particles of the internal solid phase contained therein may have any conventional coating formulation and may include one or more film-forming or binding agents, such as a hydrophilic polymer, like hydroxypropyl methylcellulose, and / or hydrophobic a polymer, such as a neutral polymer of methacrylic acid esters, ethyl cellulose, cellulose acetate, copolymers of polyvinyl alcohol and maleic anhydride, glycerol esters of wood resins and the like, and one or olee plasticizers such as triethyl citrate, diethyl phthalate, castor oil, etc.
  • film-forming or binding agents such as a hydrophilic polymer, like hydroxypropyl methylcellulose, and / or hydrophobic a polymer, such as a neutral polymer of methacrylic acid esters, e
  • the formulation of both the core (core) of the tablet and the shell may contain aluminum varnishes to give color.
  • Film former is prepared from a solvent system consisting of one or more solvents, including water, alcohols such as methyl alcohol, ethyl alcohol or isopropyl alcohol, ketones such as acetone or ethyl methyl ketone, chlorinated hydrocarbons such as methylene chloride, dichloroethane and 1,1, 1-trichloroethane. If dye is used, it is used together with the film-forming agent, plasticizer and solvent compositions. Examples of flavoring agents are cocoa powder, mint, borneol and cinnamon powder. Rectal suppositories include such inert excipients as cocoa butter or polyethylene glycol stearates.
  • Parenteral dosage forms include such inert excipients as water, aqueous solutions, physiological and isotonic solutions.
  • the dosage can vary over a wide range (from 0.5 mg to 1000 mg) depending on the therapeutic indication and route of use, as well as the age and weight of the person.
  • the pharmaceutical composition should preferably contain from 0.05 wt.% To 90 wt.%, And more preferably from 0.1 wt.% To 60 wt.% Of the derivative of formula I.
  • the therapeutically effective doses of the derivative of formula I can be determined using known criteria, such as the age, weight and condition of the patient, and interpreted in the context of the disease being treated.
  • the present invention also relates to the use of the above pharmaceutical composition containing a therapeutically effective amount of at least one derivative of formula I:
  • R 1 represents H, and also independently represents Ci- 6 alkyl and C 1-4 alkyl phenyl
  • R 2 represents H, and also independently represents OH, OCi- 6 alkyl, Ci- 6 alkyl, Cl 5 Br, I 5 F, CF 3 , CN, NO 2 and COR 4
  • R 3 represents OH and NHR 5
  • R 4 represents OH, OCi- 6 alkyl and NHR 6
  • R 6 represents H, C] -6 alkyl, C 5-6 heteroaryl, cycloalkyl and aryl, wherein said aryl may be substituted by a group of substituents selected from OH, C ] -2 alkyl, OCi -2 alkyl, Cl, Br, I 5 F 5 CF 3 , CN, NO 2 and carboxy
  • R 5 represents H, Ci- 6 alkyl, C 5 -b heteroaryl, cycloalkyl and aryl, wherein said aryl may be substituted by a group of substitu
  • the administered dose of the pharmaceutical composition of this invention should be selected in accordance with the age, weight, and condition of the patient in need of treatment, as well as in accordance with the method of use, dosage form, treatment regimen and expected result.
  • Example 2 The study of the effect of the derivative of formula I on glucose homeostasis in rats with metabolic syndrome.
  • the derivative of formula I according to this invention was administered to animals orally using a probe at a dose of 25 mg per kg of animal body weight in the form of an aqueous suspension with Tween-80, and the prototype drug metformin (Glucorhage) - at a dose of 50 mg per kg of animal body weight was also administered orally under these conditions for 4 weeks, starting from the 3rd week of the experiment.
  • the control group of animals in accordance with a similar scheme was administered a placebo - 3-5% finely divided aqueous emulsion of Tween-80.
  • the state of glucose homeostasis in experimental animals was evaluated by glycemia, insulinemia and intraperitoneal glucose tolerance test (VBTTG) (3 g per kg of animal body weight).
  • VBTTG intraperitoneal glucose tolerance test
  • Basal insulinemia was determined by the dual-antibody radio-immunological method using the Rio-INC-PG-1 kits (Belarus).
  • the insulin sensitivity coefficient was calculated using a short insulin test (A. Akimpokm and others, 1992).
  • the positive effect of the derivative of formula I according to this invention on the decrease in insulin resistance is also confirmed by a decrease in hyperinsulinemia, an improvement in glucose tolerance (decrease in AUC during VBTTG) (table 1), a decrease in glucose-6-phosphatase activity (decrease in glucose production by the liver) (table 2 )
  • the results obtained indicate the effectiveness of the use of the derivative of formula I according to the invention for treating manifestations of the metabolic syndrome, namely, reducing insulin resistance by improving glucose utilization by peripheral tissues, decreasing glucose production by the liver and improving glucose tolerance, without changing the normoglycemia rate.
  • Example 3 The study of the effect of the derivative of formula I on carbohydrate metabolism, as well as the ability to restore or maintain the function of pancreatic ⁇ -cells in hyperglycemia
  • the derivative of formula I was administered orally to diabetic rabbits daily at a dose of 25 mg per kg body weight for 2 months, and the prototype drug metformin was administered to diabetic rabbits at a dose of 50 mg per kg body weight according to a similar pattern.
  • the state of glucose homeostasis in the experimental groups of animals was evaluated every month by the dynamics of basal glycemia, as well as insulinemia, fructosamine concentration (Kolb B.G., Kamyshnikov BC, 1982), IVTTG (500 mg / kg body weight), AUC with the test VVTTG, according to the methods described in Example 1.
  • the coefficients of FBK (function of ⁇ -cells) were calculated using the algorithm "NOMA” (Nomestatis Model Assessept) (DR Matth Canalws et al., 1985).
  • Basal insulinemia was determined by the dual-antibody radio-immunological method using the Rio-INC-PG- 1251 kits (Belarus).
  • the positive effect of the derivative of formula I according to this invention on the ability to restore or maintain the function of pancreatic ⁇ -cells in diabetic subjects is confirmed by the fact that a prolonged administration of diabetic animals of the derivative of formula I according to this invention at a dose of 25 mg per kg of body weight for 2 months body against the background of the introduction of dithizone contributes to the achievement of normoglycemia in this experimental diabetic group of animals.
  • the positive effect of the derivative of formula I according to this invention on the ability to restore or maintain the function of pancreatic ⁇ -cells in diabetic subjects under conditions of severe insulin deficiency is also confirmed by a significant increase - by 1.8 times the level of basal insulinemia in a group of diabetic animals that were administered dithizone and a derivative of formula I at a dose of 25 mg per kg of body weight, compared with a similar indicator in the group of diabetic animals that were administered dithizone and placebo.
  • Example 3 The results obtained indicate the effectiveness of the use of the derivative of formula I according to this invention in mammalian subjects to reduce hyperglycemia by improving tissue sensitivity to insulin, achieving stable glycemic control without the risk of developing hypoglycemic conditions and restoring or maintaining the functional ability of pancreatic ⁇ -cells.
  • Example 3 The following examples relate to dosage forms for pharmaceutical compositions.
  • Example A Solution for injection in vials.
  • the pH of the solution prepared from 100 g of the derivative of the formula I and 5 g of sodium hydrogen phosphate in 3 l of double-distilled water is adjusted to 6.5 using 2 N hydrochloric acid, the resulting solution is filtered under sterile conditions, distributed into injection bottles, lyophilized under sterile conditions and sterilely sealed.
  • Each injection vial contains 5 g of the derivative of formula I.
  • Example B Suppositories. A mixture of 20 g of the derivative of the formula I is fused with 100 g of soya lecithin and 1400 g of cocoa butter, poured into 2008/000001
  • Each suppository contains 20 mg of the derivative of formula I.
  • Example B Solution for the preparation of eye drops.
  • the solution is prepared from 1 g of the derivative of formula I, 9.38 g of NaH 2 PO 4 ⁇ H 2 O, 28.48 g
  • Example G Ointment. 500 mg of the derivative of formula I are mixed with 99.5 g of petroleum jelly under sterile conditions.
  • Example D Tablets.
  • a mixture of 1 kg of a derivative of formula I, 4 kg of lactose, 1.2 kg of potato starch, 0.2 talc and 0.1 kg of magnesium stearate is pressed in a conventional manner to obtain tablets, each of which contains 10 mg of a derivative of formula I.
  • Example E Tablets coated. Similarly to Example D, the tablets are pressed, then they are coated in a conventional manner from sucrose, potato starch, talc, tragacanth and dye.
  • Example J Capsules. 2 kg of the derivative of formula I are distributed in a conventional manner into hard gelatin capsules. Each capsule contains 20 mg of the derivative of formula I.
  • Example 3 Powder for injection in ampoules. A solution of 1 kg of the derivative of formula I in 60 l of double-distilled water is filtered under sterile conditions, distributed into ampoules, lyophilized under sterile conditions and sealed sterilely. Each ampoule contains 10 mg of the derivative of formula I.
  • the claimed new benzimidazole derivatives have an antihyperglycemic effect, reduce insulin resistance by increasing tissue sensitivity to insulin, and also improve pancreatic ⁇ -cell function. This improves the effectiveness of the treatment of type 2 diabetes mellitus and other pathologies related to insulin resistance, such as metabolic syndrome X 5 obesity, cardiovascular complications, cancer, multiple sclerosis, disease

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым биологически активным веществам, а точнее к новым производным бензимидазола формулы (I) где R1представляет собой H, а также независимо представляет C1-6 алкил и C1-4 алкилфенил; R2 представляет H, а также независимо представляет ОН, OC1-6 алкил, C1-6 алкил, Cl, Br, I, F, CF3, CN, NO2 и COR4; R3 представляет ОН и NHR5. Производные формулы I могут быть использованы в изготовлении фармацевтических композиций для лечения сахарного диабета 2 типа и других патологий, связанных с инсулино- резистентностью.

Description

ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗИМИДАЗОЛА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
Область техники
Изобретение относится к медицине, а конкретно к новым биологически активным веществам, фармацевтическим композициям и их использованию в изготовлении лекарственных средств. Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям производным бензимидазола, которые могут быть эффективно использованы для лечения сахарного диабета 2 типа и других патологий, связанных с инсулинорезистентностью.
Предпосылки создания изобретения
Инсулинорезистентность — это недостаточный биологический ответ клеток на действие инсулина при его достаточной концентрации в крови.
Понятие инсулинорезистентности не сводится только к параметрам, характеризующим метаболизм углеводов, а включает также изменение метаболизма жиров, белков, функции эндотелия, экспрессии генов и др.
Можно выделить целый ряд заболеваний и физиологических состояний, сопровождающихся инсулинорезистентностью. Основные из них следующие (M. И. Балаболкин, 2001): • физиологическая инсулинорезистентность (пубертатный возраст, беременность, диета, богатая жирами, ночной сон);
• метаболическая (сахарный диабет (СД) 2 типа, ожирение, декомпенсация СД 1 типа, выраженная недостаточность питания, избыточный прием алкоголя);
• эндокринная (тиреотоксикоз, гипотиреоз, синдром Кушинга, акромегалия, феохромоцитома);
• неэндокринная (эссенциальная гипертензия, цирроз печени, ревматоидный артрит, травма, ожоги, сепсис, хирургические вмешательства) .
Термин «инcyлинopeзиcтeнтнocть» не следует отождествлять с «cиндpoмoм инcyлинopeзиcтeнтнocти» или «мeтaбoличecким cиндpoмoм», описанным G. Rеаvеп (1988) и включающим в себя: нарушение толерантности к глюкозе (или СД 2 типа), артериальную гипертензию, гиперурикемию, гиперкоагуляцию, микроальбуминурию и некоторые другие системные нарушения. Согласно современным представлениям резистентность периферических тканей (мышечной, жировой и ткани печени) к действию инсулина лежит в основе патогенеза СД 2 типа. Инсулинорезистентность мышечной ткани является наиболее ранним и, возможно, генетически определяемым дефектом, который намного опережает клиническую манифестацию СД 2 типа. Результаты исследований с применением ядерной магнитно-резонансной спектроскопии (NMR) показали (G. I. Shulmап, D. L. Rоthmап, 1990), что синтез гликогена в мышцах играет принципиальную роль в инсулинобусловленном усвоении глюкозы как в норме, так и при СД 2 типа, вместе с тем нарушение синтеза гликогена является вторичным по отношению к дефектам транспорта и фосфорилирования глюкозы. Снижение концентрации инсулина в печени характеризуется отсутствием его ингибирующего влияния на процессы глюконеогенеза, снижением синтеза гликогена, активацией процессов гликогенолиза, что в конечном итоге приводит к повышению продукции глюкозы печенью (R. А. DеFrопzо, 1990). Другим звеном, играющим значительную роль в развитии гипергликемии, является резистентность жировой ткани к действию инсулина, а именно резистентность к антилиполитическому действию инсулина. В результате неконтролируемого окисления липидов освобождается большое количество свободных жирных кислот (СЖК). Повышение их уровня ведет к ингибированию процессов транспорта и фосфорилирования глюкозы и, как следствие, к снижению окисления глюкозы и синтеза гликогена в мышцах (M. M. Неппеs, E. Shrаgо, 1990). Таким образом, изменения жирового обмена, а именно метаболизма СЖК, способствуют нарушению утилизации глюкозы тканями. Избыток СЖК активизирует процессы глюконеогенеза, влияет на синтез липопротеидов в печени, приводя к повышенному образованию липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и триглицеридов, что сопровождается снижением уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) (R. Н.Uпgеr, 1995). Длительное повышение уровня СЖК оказывает прямое повреждающее действие на β-клетки поджелудочной железы, что описано как эффект липотоксичности, результатом которого является снижение секреторной способности β-клеток панкреатических островков. Состояние инсулинорезистентности и высокий риск развития СД 2 типа характерен для лиц с висцеральным, а не с периферическим характером распределения жировой клетчатки. Возможно, это связано с биохимическими особенностями висцеральной жировой ткани: она слабо реагирует на антилиполитический эффект инсулина. В висцеральной жировой ткани отмечено усиление синтеза фактора некроза опухолей, который снижает активность тирозинкиназы инсулинового рецептора и фосфорилирование СИР-белков. Гипертрофия адипоцитов при абдоминальном типе ожирения приводит к изменению конформации молекулы инсулинового рецептора и нарушению процессов связывания его с инсулином. Пока β-клетки поджелудочной железы способны вырабатывать достаточное количество инсулина для компенсации перечисленных дефектов и поддерживать состояние гиперинсулинемии, гипергликемия будет отсутствовать. Однако при истощении резервов β-клеток возникает состояние относительной недостаточности инсулина, что проявляется повышением уровня сахара крови и манифестацией диабета. Как показали результаты исследований (Lеvу еt аl., 1998), у больных СД 2 типа находящихся только на диете, через 5-7 лет от начала заболевания происходит значительное снижение функции β-клеток, в то время как чувствительность тканей к инсулину практически не меняется. Существует немало клинических доказательств тому, что гиперинсулинемия является независимым фактором риска развития ишемической болезни сердца как у лиц, не имеющих СД 2 типа, так и у больных с СД 2 типа (S. Lеbtо еt аl., 2000).
Тактика лечения СД 2 типа должна быть направлена на нормализацию патогенетических процессов, лежащих в основе заболевания, т. е. на уменьшение инсулинорезистентности и улучшение функции β-клеток. В период дебюта заболевания, до формирования стойкого снижения секреторной функции β-клеток поджелудочной железы, особенно при избыточной массе тела или ожирении, препаратами выбора являются средства, снижающие инсулинорезистентность периферических тканей. К этой группе препаратов относятся бигуаниды. Во всех странах мира, из группы бигуанидов применяется только метформин (сиофор, глюкофаж, глиформин). Основной механизм действия метформина направлен на устранение продукции глюкозы печенью, а также на снижение инсулинорезистентности мышечной и жировой ткани. Препарат обладает способностью подавлять глюконеогенез, блокируя ферменты данного процесса в печени. Среди побочных эффектов действия 00001
5 метформина следует отметить диарею, диспепсические расстройства, металлический вкус во рту. Побочные эффекты обычно исчезают при снижении дозы препарата. Упорная диарея является противопоказанием для отмены препарата.
Угнетая глюконеогенез, бигуаниды способствуют увеличению содержания лактата, пирувата, аланина (веществ, являющихся предшественниками глюкозы в процессе глюконеогенеза), что в крайне редких случаях может привести к развитию лактацидоза. Риск развития лактацидоза увеличивается при приеме чрезмерно больших доз препарата, у больных с почечной и печеночной недостаточностью, а также при наличии состояний, сопровождающихся гипоксией тканей.
. Противопоказаниями к назначению метформина являются нарушения функций почек (снижение клиренса креатинина ниже 50 мл/мин или повышение креатинина в крови выше 1,5 ммоль/л), злоупотребление алкоголем, беременность, лактация, а также гипоксические состояния любой природы: недостаточность кровообращения, дыхательная недостаточность, анемия, острые инфекции, острый инфаркт миокарда, шок, внутривенное введение йодсодержащих контрастных веществ ( Ноwlеtt H.C., Ваilеу С. J., 1999).
Настоящее изобретение касается синтеза новых биологически активных соединений производных бензимидазола общей формулы I
Figure imgf000006_0001
I, где R1 представляет собой H, а также независимо представляет Ci-6 алкил и Ci_4 алкилфенил; R2 представляет H5 а также независимо представляет ОН, OCi-6 алкил, C]-6 алкил, Cl, Br, I, F, CF3, CN, NO2 и COR4; R3 представляет ОН и NHR5; R4 представляет ОН, OCi-6 алкил и NHR6; R6 представляет H, Ci-6 алкил, C5-б гетероарил, циклоалкил и арил, причем указанный арил может быть замещенным группой заместителей, выбранных из ОН, Cμ2 алкила, OCi-2 алкила, Cl, Br, I, F, CF3, CN, NO2 и карбокси; R5 представляет H, Ci-6 алкил, C5-б гетероарил, циклоалкил и арил, причем указанный арил может быть замещенным группой заместителей, выбранных из ОН, Ci-2 алкила, OCi-2 алкила, Cl, Br, I, F, CF3, CN, NO2 и карбокси.
Неожиданно было установлено, что производныеия формулы I обладают антигипергликемическим действием, способностью снижать инсулинорезистентность путем повышения чувствительности тканей к инсулину, а также улучшать функцию панкреатических β-клеток.
Из литературных источников известны производные бензимидазола (РСТ/ЕР 00/03231; РСТ/GВ 2004/002427), которые применяют в изготовлении лекарственных средств для терапии боли при различных патологических состояниях. Вместе с тем, указанные производные бензимидазола в отличие от производного формулы I не содержат в структуре своей молекулы 1,2,2- триметилциклопентанкарбоновую кислоту во втором положении имидазольного кольца в качестве заместителя. Кроме вышесказанного не установлено применение указанных известных производных бензимидазола в качестве лекарственных средств для лечения СД и других патологий, связанных с инсулинорезистентностью.
Из литературных источников (патент RU N≥ 2205826 C2) известно производное бензимидазола, проявляющее сахароснижающее и антидиабетогенное действие. Вместе с тем, указанное производное бензимидазола в отличие от производного формулы I не содержит заместителей в арильной части молекулы, что не обеспечивает должной широты его терапевтического действия в снижении инсулинорезистентности. Кроме того, сильно выраженное сахароснижающее действие известного бензимидазола приводит к развитию гипогликемических состояний, в отличие от производного формулы I настоящего изобретения, которые обладают антигипергликемической активностью, т.е. обеспечивают достижение гликемического контроля без риска развития указанных состояний.
В связи с тем, что метформин является препаратом выбора для снижения инсулинорезистентности периферических тканей, указанное средство выбрано в качестве прототипа к настоящему изобретению.
Краткое изложение сущности изобретения Задачей настоящего изобретения является синтез новых производных бензимидазола, которые проявляют антигипергликемическое действие, снижают инсулинорезистентность в периферических тканях, а также улучшают функцию панкреатических β-клеток и, которые могут быть использованы в изготовлении лекарственных средств для лечения СД 2 типа и других патологий, связанных с инсулинорезистентностью, что даст возможность расширить арсенал антидиабетических препаратов, имеющих наряду с высоким фармакологическим эффектом более низкую токсичность.
Таким образом, производное формулы I могут быть использованы для лечения СД типа и других патологий, связанных с инсулинорезистентностью, таких как метаболический синдром X, ожирение, сердечно-сосудистые осложнения, онкологические заболевания, рассеянный склероз, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера и др.
Настоящее изобретение касается синтеза новых биологически активных соединений производных бензимидазола общей формулы I
Figure imgf000009_0001
где R1 представляет собой H, а также независимо представляет C]-6 алкил и Ci-4 алкилфенил; R представляет H, а также независимо представляет ОН, OCi-6 алкил, Ci-6 алкил, Cl, Br, I5 F, CF3, CN, NO2 и COR4; R3 представляет ОН и NHR5; R4 представляет ОН, OCμ6 алкил и NHR6; R6 представляет H, Cμ6 алкил, C5-6 гетероарил, циклоалкил и арил, причем указанный арил может быть замещенным группой заместителей, выбранных из OH5 Ci-2 алкила, OCi-2 алкила, Cl, Br5 I, F5 CF3, CN, NO2 и карбокси; R5 представляет H5 C1-6 алкил, C5-б гетероарил, циклоалкил и арил, причем указанный арил может быть замещенным группой заместителей, выбранных из ОН, C]-2 алкила, OCi-2 алкила, Cl, Br, I5 F5 CF3, CN5 NO2 и карбокси. Более предпочтительно это касается производных, выбранных из группы: (±)-циc-l,2,2-тpимeтил-(5,6-димeтил-Ш-бeнзимидaзoл-2-ил)- циклопентан-карбоновая кислота; (±)-циc-3-[5(6)-бpoмoбeнзимид aзoл-2-ил]- 1,2,2- триметилциклопентанкар-боновая кислота; (±)-циc-3-[5(6)-фтopoбeнзимидaзoл-2-ил]- 1,2,2- триметилциклопентанкар-боновая кислота;
(±)-циc- 1 ,2,2-тpимeтил-3-[5(6)-тpифтopмeтилбeнзимидaзoл-2-ил]- цикло-пентанкарбоновая кислота; (±)-циc-3-[5(6)-циaнoбeнзимидaзoл-2-ил]-l,2,2- триметилциклопентанкар-боновая кислота; (±)-циc-3-[5(6)-мeтoкcикapбoнилбeнзимидaзoл-2-ил]- 1,2.2- триметилцикло-пентанкарбоновая кислота;
(±)-циc-2-(3-кapбoкcи-2,2,3-тpимeтилциклoпeнтил)-бeнзимидaзoл-5(6)- карбоновая кислота;
(±)-циc-2-(3-кapбoкcи-2,2,3-тpимeтилциклoпeнтил)-бeнзимидaзoл-4(7)- карбоновая кислота;
(±)-циc-3-[5(6)-aминoкapбoнилбeнзимидaзoл-2-ил]- 1,2,2- триметилцикло-пентанкарбоновая кислота; (±)-циc-3-[5(6)-бeнзoилбeнзимидaзoл-2-ил]-l,2,2-тpимeтилциклoпeнтaн- карбоновая кислота.
Соединения формулы I могут быть в виде рацемата или энантиомеров или диастероизомеров.
Настоящее изобретение также касается применения любого из производных формулы I
Figure imgf000010_0001
где R представляет собой H, а также независимо представляет C1-6 алкил и C1-4 алкилфенил; R" представляет H, а также независимо представляет OH3 OCi-6 алкил, Ci-6 алкил, Cl, Br, I, F, CF3, CN, NO2 и COR4; R3 представляет ОН и NHR5; R4 представляет ОН, OC]-6 алкил и
NHR6; R6 представляет H, Ci-6 алкил, C5-б гетероарил, циклоалкил и арил, причем указанный арил может быть замещенным группой заместителей, выбранных из ОН, Ci-2 алкила, OCi-2 алкила, Cl, Br, I, F, CF3, CN5 NO2 и карбокси; R5 представляет H, Ci-6 алкил, C5-6 гетероарил, циклоалкил и арил, причем указанный арил может быть замещенным группой заместителей, выбранных из ОН, Cj-2 алкила, OC]-2 алкила, Cl, Br, I3 F, CF3, CN, NO2 и карбокси, для применения в качестве лекарственного средства для лечения указанных выше патологических состояний: сахарного диабета 2 типа и других патологий, связанных с инсулинорезистентностью, таких как метаболический синдром X, ожирение, сердечно-сосудистые осложнения, онкологические заболевания, рассеянный склероз, болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера. Настоящее изобретение также касается фармацевтических композиций для лечения сахарного диабета 2 типа и других патологий, связанных с инсулинорезистентностью, в качестве действующего вещества которых, используют любое производное формулы I
Figure imgf000011_0001
где R1 представляет собой H, а также независимо представляет Ci-6 алкил и Ci-4 алкилфенил; R представляет H, а также независимо представляет ОН, OCi-6 алкил, Ci-6 алкил, Cl, Br, I, F, CF3, CN, NO2 и COR4; R3 представляет ОН и NHR5; R4 представляет ОН, OCi-6 алкил и NHR6; R6 представляет H, Ci-6 алкил, C5-6 гетероарил, циклоалкил и арил, причем указанный арил может быть замещенным группой заместителей, выбранных из ОН, C]-2 алкила, OCi-2 алкила, Cl, Br, I3 F, CF3, CN, NO2 и карбокси; R5 представляет H, Cj-6 алкил, C5-б гетероарил, циклоалкил и арил, причем указанный арил может быть замещенным группой заместителей, выбранных из ОН, Ci-2 алкила, OCi-2 алкила, Cl, Br, I, F, CF3, CN, NO2 и карбокси, в количестве от 0,5 мг до 1000 мг, в сочетании с одним и более фармацевтически приемлемым эксципиентом.
Фармацевтические композиции, согласно изобретению, могут быть представлены в лекарственных формах, предназначенных для парентерального, перорального, ректального, пермукозного или чрезкожного применения. Поэтому, они могут быть представлены в форме инъекционных растворов или суспензий или мультидозных флаконов, в форме простых или покрытых оболочкой таблеток, таблеток с сахарным покрытием, пластинчатых капсул, гелевых капсул, пилюль, облаток, порошков, свеч или ректальных капсул, растворов или суспензий, для чрезкожного применения в полярном растворителе, или для пермукозного применения.
В составе фармацевтической композиции для перорального применения, таких, например, как таблетки, в качестве фармацевтически приемлемых эксципиентов - наполнителей могут быть использованы такие как: целлюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, модифицированный крахмал, лактоза, маннит, сорбит, неорганические соли, такие как карбонат кальция, кислый фосфат кальция, в количестве примерно 0-90 вес. % и предпочтительно 1-80 вес. %. В добавление к наполнителям или вместо них может быть использовано одно или более связующих в количестве примерно 0-35 вес. % и предпочтительно примерно 0,5 - 30 вес. %. Примеры таких связующих, которые пригодны для применения по данному изобретению, включают поливинилпирролидон (молекулярная масса в пределах примерно 5000 - 80000 и предпочтительно около 40000), лактозу, модифицированный крахмал, сахара, гидроксипропилметилцеллюлозу, декстрин, этилцеллюлозу, альгинат натрия, полиметакрилат, мальтодекстрин, жидкую глюкозу, алюмосиликат магния, гидроксиэтилцеллюлозу, аравийскую камедь и т.п., а также связующее на основе воска в виде тонкого порошка (менее 500 микрон), такого как пальмовый воск (воск карнаубы), парафин, спермацет, полиэтилены или микрокристаллический воск.
Фармацевтическая композиция в виде таблетки включает одну или более смазок для таблетирования, таких как стеарат магния, стеариновая кислота, пальмитиновая кислота, стеарат кальция, тальк, воск карнаубы и т.п. и предпочтительно около 0,5-2 вес. %.
В качестве разрыхлителей могут быть использованы альпиновая кислота, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, коллоидная двуокись кремния, натрий-кроскармеллоза, декстрин, алюмосиликат магния, альпинат натрия и т.п., и предпочтительно около 0,5-3 вес. %.
Таблетки по изобретению также могут включать слой покрытия, который может составлять от 0 до примерно 15 вес. %. Покрытие (оболочка), нанесенное на внешнюю твердую фазу, содержащую частицы заключенной в ней внутренней твердой фазы, может иметь любую обычную рецептуру для покрытия и может включать один или более пленкообразующих или связующих агентов, таких как гидрофильный полимер, подобный гидроксипропилметилцеллюлозе, и/или гидрофобный полимер, такой как нейтральный полимер эфиров метакриловой кислоты, этилцеллюлозу, ацетат целлюлозы, сополимеры поливинилового спирта и малеинового ангидрида, глицериновые эфиры древесных смол и т.п., и один или более пластификаторов, таких как триэтилцитрат, диэтилфталат, касторовое масло и т.п. Рецептура как ядра (сердцевины) таблетки, так и оболочки может содержать алюминиевые лаки для придания цвета. Пленкообразователи получают из системы растворителей, состоящей из одного и более растворителей, включая воду, спирты, такие как метиловый спирт, этиловый спирт или изопропиловый спирт, кетоны, такие как ацетон или этилметилкетон, хлорированные углеводороды, такие как метиленхлорид, дихлорэтан и 1,1,1-тpиxлopэтaн. Если употребляют краситель, его применяют вместе с композициями пленкообразователя, пластификатора и растворителя. Примерами корригентов являются порошок какао, мята, борнеол и порошок корицы. Ректальные суппозитории включают такие инертные наполнители как масло какао или стеараты полиэтиленгликоля.
Парентеральные лекарственные формы включают такие инертные наполнители как вода, водные растворы, физиологические и изотонические растворы. Дозировка может изменяться в широких пределах (от 0,5 мг до 1000 мг) в зависимости от терапевтического показания и пути применения, а также возраста и веса человека.
В зависимости от пути введения фармацевтическая композиция предпочтительно должна содержать от 0,05 вec.% до 90 вec.%, а более предпочтительно от 0,1 вec.% до 60 вec.% производного формулы I.
Терапевтически эффективные дозы производного формулы I могут быть определены путём использования известных критериев, таких как возраст, вес и состояние пациента и интерпретированы в контексте заболевания, которое лечится. Настоящее изобретение также касается применения вышеуказанной фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество, по крайней мере, одного производного формулы I:
Figure imgf000014_0001
где R1 представляет собой H, а также независимо представляет Ci-6 алкил и C1-4 алкилфенил; R2 представляет H, а также независимо представляет ОН, OCi-6 алкил, Ci-6 алкил, Cl5 Br, I5 F, CF3, CN, NO2 и COR4; R3 представляет ОН и NHR5; R4 представляет ОН, OCi-6 алкил и NHR6; R6 представляет H, C]-6 алкил, C5-6 гетероарил, циклоалкил и арил, причем указанный арил может быть замещенным группой заместителей, выбранных из ОН, C]-2 алкила, OCi-2 алкила, Cl, Br, I5 F5 CF3, CN, NO2 и карбокси; R5 представляет H, Ci-6 алкил, C5-б гетероарил, циклоалкил и арил, причем указанный арил может быть замещенным группой заместителей, выбранных из ОН, C]-2 алкила, OCi-2 алкила, Cl, Br, I, F, CF3, CN, NO2 и карбокси, в качестве лекарственного средства для лечения сахарного диабета 2 типа и других патологий, связанных с инсулинорезистентностью, таких как метаболический синдром X, ожирение, сердечно-сосудистые осложнения, онкологические заболевания, рассеянный склероз, болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера и др.
Вводимую дозу фармацевтической композиции по данному изобретению следует подбирать в соответствии с возрастом, весом, и состоянием нуждающегося в лечении пациента, а также в соответствии со способом применения, лекарственной формой, схемой лечения и ожидаемым результатом.
Промышленная применимость
Ниже на примерах представлены преимущества предлагаемого изобретения, доказательства его осуществления и получения технического результата. Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. Получение производного формулы I.
(±)-Циc-3-[5(6)-фтopoбeнзимидaзoл-2-ил]-l,2,2-тpимeтилциклoпeнтaн- карбоновая кислота.
Смесь 1,82 г (0,01 моль) ангидрида (±)-кaмфopнoй кислоты, 1,27 г 0,01 моль) пара-фтор-орто-фенилендиамина, 15 мл толуола и 5 мл диметилформамида кипятят в течение 3 часов. Раствор охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают и высушивают. Кристаллизуют из этанола. Выход 85 %. 1H ЯМР (CCl4 - DMSOd6) δ 11,8 (уш.с. 2 H3 ОН, NH); 7,50 (м. 1 H,
Ar); 7,21 (д. 1 H, Ar); 6,81 (м. 1 H, Ar); 3,28 (тр., J = 9,7 Hz, 3-CH); 2,64 (м. 1 H); 2,53 (м. 1 H); 2,40 (м. 1 H); 1,99 (м. 1 H); 1,24 и 1,13 и 0,68 (с. 3 H, Me3). MC (EI) m/z 290 [M]+. Анализ посчитан для Ci6H19FN2O2: N 9,65. Найдено: 9,60. Аналогично получают следующие производные формулы I:
(±)-Циc-l,2,2-тpимeтил-(5,6-димeтил-Ш-бeнзимидaзoл-2-ил) циклопентан- карбоновая кислота;
1H ЯМР (CCl4 - DMSO-dб) δ 11,7 (уш.с. 2 H, ОН, NH); 7,27 (с. 2 H, Ar); 3,40 (тр., J = 9,8 Hz, 3-CH); 2,58 (м. 1 H); 2,46 (м. 2 H); 2,35 (с. 6 H, Me2); 2,00 (м. 1 H); 1,27 и 1,21 и 0,71 (с. 3 H, Me3).
MC (EI) m/z 300 [M]+. Анализ посчитан для Cj8H24N2O2: N 9,33. Найдено: 9,30.
(±)-Циc-3-[5(6)-бpoмoбeнзимидaзoл-2-ил]-l,2,2-тpимeтилциклoпeнтaн- карбоновая кислота; 1H ЯМР (CCl4 - DMSO-d6) δ 11,5 (уш.с. 2 H, ОН, NH); 7,66 (уш.с. 1 H,
Ar); 7,40 (д. 1 H, Ar); 7,27 (уш.д. 1 H, Ar); 3,49 (тр., J = 9,9 Hz, 3-CH); 2,61 (м. 1 H); 2,0 - 2,4 (м. 2 H); 1,75 (м. 1 H); 1,17 и 1,11 и 0,64 (с. 3 H, Me3).
MC (EI) m/z 350 и 352 [M]+. Анализ посчитан для C]6Hi9BrN2O2: N 7,98. Найдено: 7,87. (±)-Циc- 1 ,2,2-тpимeтил-3-[5(6)-тpифтopмeтилбeнзимидaзoл-2-ил]-циклo- пентанкарбоновая кислота;
1H ЯМР (CCl4 - DMSO-d6) δ 11,8 (уш.д. 2 H, ОН, NH); 7,68 (уш.д. 1 H, Ar); 7,44 (д. 1 H, Ar); 7,29 (уш.д. 1 H, Ar); 3,48 (тр., J = 9,9 Hz, 3-CH); 2,60 (м. 1 H); 2,0 - 2,4 (м. 2 H); 1,80 (м. 1 H); 1,16 и 1,10 и 0,67 (с. 3 H, Me3). MC (EI) m/z 340 [M]+. Анализ посчитан для Ci7H]9F3N2O2: N 8,23. Найдено: 8,15.
(±)-Циc-3-[5(б)-циaнoбeнзимидaзoл-2-ил]-l,2,2-тpимeтилциклoпeнтaн- карбоновая кислота;
1H ЯМР (CCl4 - DMSO-dб) δ 12,0 (уш.с. 2 H, ОН, NH); 7,70 (м. 2 H, Ar); 7,35 (уш.д. 1 H, Ar); 3,33 (тр., J = 9,8 Hz, 3-CH); 2,59 (м. 1 H); 2,0 - 2,4 (м. 2 H); 1,83 (м. 1 H); 1,21 и 1,13 и 0,70 (с. 3 H, Me3).
MC (EI) m/z 297 [M]+. Анализ посчитан для Ci7Hi9N3O2: N 14,13. Найдено: 14,07.
(±)-Циc-3-[5(6)-мeтoкcикapбoнилбeнзимидaзoл-2-ил]-l,2,2-тpимeтилциклo- пентанкарбоновая кислота;
1H ЯМР (CCl4 - DMSO-dб) δ 11,9 (уш.с. 2 H, ОН, NH); 8,20 (уш.с. 1 H, Ar); 7,81 (уш.д. 1 H, Ar); 7,69 (д. 1 H, Ar); 3,88 (с. 3 H, OMe); 3,40 (тр., J = 9,7 Hz, 3-CH); 2,62 (м. 1 H); 2,52 (м. 1 H); 2,00 (м. 1 H); 1,97 (м. 1 H); 1,25 и 1,16 и 0,70 (с. 3 H5 Me3).
MC (EI) m/z 330 [M]+. Анализ посчитан для Ci8H22N2O4: N 8,48. Найдено: 8,37.
(±)-Циc-2-(3-кapбoкcи-2,2,3-тpимeтилциклoпeнтил)-бeнзимидaзoл-5(6)- карбоновая кислота;
1H ЯМР (DMSO-dб) δ 12,0 (уш.с. 3 H, ОН, NH); 8,37 (уш.с. 1 H, Ar); 7,97 (уш.с. 1 H, Ar); 7,72 (д. 1 H, Ar); 3,37 (тр., J = 9,9 Hz, 3-CH); 2,4 - 2,6 (м. 2 H); 1.9 - 2.0 (м. 2 H); 1,26 и 1,16 и 0,69 (с. 3 H, Me3).
MC (ESI, MeOH/NH4OH) m/z 317 [M+H]+. Анализ посчитан для CnH20N2O4: N 8.38. Найдено: 8,23.
(±)-Циc-3-[5(6)-aминoкapбoнилбeнзимидaзoл-2-ил]-l,2,2-тpимeтилциклo- пентанкарбоновая кислота;
1H ЯМР (DMSO-dб) δ 11,4 (уш.с. 2 H, ОН, NH); 8,18 (уш.с. 1 H, Ar); 7,85 (д. 1 H, Ar); 7,69 (д. 1 H, Ar); 6,95 и 7,81 (уш.с. 2 H, NH2); 3,30 (тр., J = 10,0 Hz, 3-CH); 2,4 - 2,6 (м. 2 H); 1,9 - 2,0 (м. 2 H); 1,24 и 1,14 и 0,68 (с. 3 H, Me3).
MC (ESI5 МеОН/NВЦОН) m/z 316 [M+H]+. Анализ посчитан для CnH2IN3O3: N 13,32. Найдено: 13,20. (±)-Циc-3-[5(6)-бeнзoилбeнзимидaзoл-2-ил]- 1 ,2,2-тpимeтилциклoпeнтaн- карбоновая кислота;
1H ЯМР (DMSOd6) δ 11,7 (уш.с. 2 H, ОН, NH); 7,94 (уш.с. 1 H, Ar); 7,7 - 7,8 (м. 4 H, Ar); 7,3 - 7,4 (м. 3 H, Ar); 2,4 - 2,6 (м. 2 H); 1,9 - 2,0 (м. 2 H); 1,21 и 1,14 и 0,70 (с. 3 H, Me3). MC (ESI, MeOH/NH4OH) m/z 377 [M+H]+. Анализ посчитан для
C23H24N2O3: N 7,44. Найдено: 7,47.
(±)-Циc-2-(3-кapбoкcи-2,2,3-тpимeтилциклoпeнтил)-бeнзимидaзoл-4(7)- карбоновая кислота;
1H ЯМР (DMSO-dб) δ 12,0 (уш.с. 3 H, ОН, NH); 8,37 (уш.с. 1 H, Ar); 7,97 (уш.с. 1 H, Ar); 7,72 (д. 1 H, Ar); 3,37 (тр., J = 9,9 Hz, 3-CH); 2,4 - 2,6 (м. 2 H); 1.9 - 2.0 (м. 2 H); 1 ,26 и 1 , 16 и 0,69 (с. 3 H, Me3).
MC (ESI, MeOH/NH4OH) m/z 317 [M+H]+. Анализ посчитан для C17H20N2O4-H2O: N 8.38. Найдено: 8,29.
Пример 2. Исследование влияния производного формулы I на показатели глюкозного гомеостаза у крыс с метаболическим синдромом.
Исследование проведено на 20 половозрелых крысах самцах линии Вистар. Модель метаболического синдрома X индуцировали хроническим введением фруктозы (200 мг/л с питьевой водой в течение 6 недель) (Lеvi В., Werman M., 1998). Принято считать, что высокая концентрация фруктозы может нарушать ранние этапы трансдукции инсулинового сигнала, а именно процессы фосфорилирования инсулинового рецептора и инсулин-рецепторного субстрата (IRS-I) (Веzеrrа R.М. и др., 2000).
Производное формулы I по данному, изобретению вводили животным перорально с помощью зонда в дозе 25 мг на кг массы тела животного в виде водной суспензии с Tвинoм-80, а препарат-прототип метформин (Gluсорhаgе) - в дозе 50 мг на кг массы тела животного вводили также перорально в указанных условиях на протяжении 4 недель, начиная с 3 недели эксперимента. Контрольной группе животных в соответствии с аналогичной схемой вводили плацебо - 3-5% тонкодисперстную водную эмульсию Tвинa-80.
Состояние глюкозного гомеостаза подопытных животных оценивали по показателям гликемии, инсулинемии и внутрибрюшинного теста толерантности к глюкозе (ВБТТГ) (3 г на кг массы тела животного). Площадь под гликемическими кривыми (AUC - аrеа ιmdеr сurvе) при проведении ВБТТГ рассчитывали с помощью компьютерной программы «Mathlab». Базальную инсулинемию определяли радиоиммунологическим методом «двoйныx aнтитeл» с помощью наборов «pиo-ИHC-ПГ- 1» (Беларусь). Коэффициент чувствительности к инсулину рассчитывали с помощью короткого инсулинового теста (А. Аkiпmоkιm и др., 1992).
Статистический анализ полученных результатов проводили методами вариационной статистики с помощью стандартных пакетов программ Ехеl (версия 7), Вiоstаt и Stаtistiса (Stаt. Sоft. Iпс, USA). Сравнение двух групп с нормальным разделением осуществляли с применением параметрического классического t-критерия Стьюдента для независимых выборок и модифицированного t-критерия Стьюдента с разделительными оценками дисперсий. Расхождение результатов считали статистически достоверными при p<0,05. Содержание и использование лабораторных животных соответствовало «Oбщeэтичecким принципам экспериментов на животных)).
Неожиданно установлено, что введение животным с индуцированным фруктозой метаболическим синдромом производного формулы I по данному изобретению в дозе 25 мг/кг массы тела приводит к увеличению коэффициента чувствительности тканей к инсулину в данных группах животных более чем в 2 раза, в сравнении с группой животных, которым вводили фруктозу и плацебо (табл.l).
Позитивное влияние производного формулы I по данному изобретению на снижение инсулинорезистентности подтверждено также снижением показателя гиперинсулинемии, улучшением толерантности к глюкозе (снижение AUC при проведении ВБТТГ) (табл. 1) снижением активности глюкoзo-6-фocфaтaзы (снижение продукции глюкозы печенью) (тaбл.2).
Таким образом, полученные результаты свидетельствуют об эффективности применения производного формулы I по данному изобретению для лечения проявлений метаболического синдрома, а именно снижения инсулинорезистентности посредством улучшения утилизации глюкозы периферическими тканями, уменьшения продукции глюкозы печенью и улучшения толерантности к глюкозе, не изменяя при этом показатель нормогликемии.
Пример 3. Исследование влияния производного формулы I на углеводный обмен, а также способность к восстановлению или сохранению функции панкреатических β-клеток в условиях гипергликемии
Исследование проведено на 20 кролях самцах породы «Шиншиллa» с дитизоновым диабетом, который индуцировали внутрибрюшинным введением дитизона экспериментальным животным в дозе 35 мг на кг массы тела (Оkаmоtо H., 1981).
Производное формулы I вводили диабетическим кролям перорально ежедневно в дозе 25 мг на кг массы тела на протяжении 2-х месяцев, а препарат-прототип метформин вводили диабетическим кролям в дозе 50 мг на кг массы тела по аналогичной схеме.
Состояние глюкозного гомеостаза в экспериментальных группах животных оценивали каждый месяц по динамике базальной гликемии, а также по показателям инсулинемии, концентрации фруктозамина (Колб B.Г., Камышников B.C., 1982), ВВТТГ (500 мг/кг массы тела), AUC при проведении теста ВВТТГ, согласно методикам, указанным в Примере 1. Коэффициенты ФБК (функция β-клеток) рассчитывали с помощью алгоритма "НОМА" (Ноmеоstаtiс Моdеl Аssеsmепt) (D.R. Маtthеws и др., 1985). Базальную инсулинемию определяли радиоиммунологическим методом «двoйныx aнтитeл» с помощью наборов «pиo-ИHC-ПГ-1251» (Беларусь).
В результате проведенных исследований установлено, что ведение экспериментальным животным дитизона приводит к развитию у них выраженной инсулиновой недостаточности, что свидетельствует о возможных деструктивных изменениях в поджелудочной железе. Так, в экспериментальной группе животных, которым вводили дитизон и плацебо, установлены повышенный более чем в 3 раза показатель базальной гликемии, который сохранял повышенное значение в течение всего периода (2 месяца) эксперимента (табл. 3), а также повышенную концентрацию фруктозамина в сыворотке крови, которая отображает негативное состояние гликемического контроля (табл. 4) в сравнении с контрольной группой животных.
О деструктивных изменениях в инсулярном аппарате экспериментальных животных, которым вводили дитизон и плацебо, также свидетельствует сниженный у них более чем в 20 раз коэффициент функции β-клеток, в 3,7 раза повышенный показатель AUC при проведении нагрузочного теста с глюкозой и сниженный в 2 раза показатель базальной инсулинемии в сравнении с контрольной группой животных (табл. 4).
Позитивное влияние производного формулы I по данному изобретению на способность к восстановлению или сохранению функции панкреатических β-клеток у диабетических субъектов подтверждено тем, что длительное в течение 2-х месяцев введение диабетическим животным производного формулы I по данному изобретению в дозе 25 мг на кг массы тела на фоне введения дитизона способствует достижению нормогликемии в данной экспериментальной диабетической группе животных. Об этом свидетельствует показатель базальной гликемии в экспериментальной диабетической группе животных, которым вводили дитизон и производное формулы I по данному изобретению в дозе 25 мг на кг массы тела, установленный после 2-х месяцев эксперимента, который практически не отличается от аналогичного показателя контрольной группы животных и, который находится в пределах физиологических норм (табл. 3). Подтверждением достижения гликемического контроля в диабетической группе животных, которым вводили дитизон и производное формулы I по данному изобретению в дозе 25 мг на кг массы тела, является снижение концентрации фруктозамина в сыворотке крови данной группы животных в сравнении с группой животных, которым вводили дитизон и плацебо (табл. 4).
Позитивное влияние производного формулы I по данному изобретению на способность к восстановлению или сохранению функции панкреатических β-клеток у диабетических субъектов в условиях выраженной инсулиновой недостаточности подтверждено значительным - более чем в 26 раз повышенным коэффициентом функции панкреатических β-клеток в группе диабетических животных, которым вводили дитизон и производное формулы I по данному изобретению в дозе 25 мг на кг массы тела, в сравнении с показателем функции β-клеток в группе диабетических животных, которым вводили дитизон и плацебо (табл. 4).
Позитивное влияние производного формулы I по данному изобретению на способность к восстановлению или сохранению функции панкреатических β-клеток у диабетических субъектов в условиях выраженной инсулиновой недостаточности подтверждено также значительным повышением - в 1,8 раза уровня базальной инсулинемии в группе диабетических животных, которым вводили дитизон и производное формулы I в дозе 25 мг на кг массы тела, в сравнении с аналогичным показателем в группе диабетических животных, которым вводили дитизон и плацебо.
Подтверждением устранения инсулиновой недостаточности является улучшение теста толерантности к углеводам во время ВВТТГ (в 3,5 раза более низкий показатель AUC) в группе диабетических животных, которым вводили дитизон и производное формулы I по данному изобретению в дозе 25 мг на кг массы тела, в сравнении с аналогичным показателем в группе диабетических животных, которым вводили дитизон и плацебо (табл. 3).
Полученные результаты свидетельствуют об эффективности применения производного формулы I по данному изобретению у млекопитающих субъектов для снижения гипергликемии посредством улучшения чувствительности тканей к инсулину, достижения стойкого гликемического контроля без риска развития гипогликемических состояний и восстановления или сохранения функциональной способности панкреатических β-клеток. Пример 3. Следующие примеры касаются лекарственных форм для фармацевтических композиций.
Пример А. Раствор для инъекций во флаконах. рН раствора, приготовленного из 100 г производного формулы I и 5 г гидрофосфата натрия в 3 л бидистиллированнй воды, доводят до 6,5, использую 2 H соляную кислоту, полученный раствор фильтруют в стерильных условиях, распределяют во флаконы для инъекций, лиофилизируют в стерильных условиях и стерильно запечатывают. Каждый флакон для инъекции содержит 5 г производного формулы I.
Пример Б. Суппозитории. Смесь 20 г производного формулы I сплавляют со 100 г соевого лецитина и 1400 г масла какао, разливают в 2008/000001
23 формочки и охлаждают. Каждый суппозиторий содержит 20 мг производного формулы I.
Пример В. Раствор для приготовления глазных капель. Раствор готовят из 1 г производного формулы I, 9,38 г NaH2PO4^H2O, 28,48 г
Na2HPO4- 12H2O и 0,1 г бензалкония хлорида в 940 мл бидистиллированной воды. рН смеси доводят до 6,8, объем раствора доводят до 1 л и стерилизуют облучением.
Пример Г. Мазь. 500 мг производного формулы I смешивают с 99,5 г вазелина в стерильных условиях.
Пример Д. Таблетки. Смесь 1 кг производного формулы I, 4 кг лактозы, 1,2 кг картофельного крахмала, 0,2 талька и 0,1 кг стеарата магния прессуют общепринятым способом с получением таблеток, каждая из которых содержит 10 мг производного формулы I. Пример E. Таблетки с покрытием. Аналогично Примеру Д таблетки прессуют, затем на них общепринятым способом наносят покрытие из сахарозы, картофельного крахмала, талька, трагаканта и красителя.
Пример Ж. Капсулы. 2 кг производного формулы I распределяют общепринятым способом в твердые желатиновые капсулы. Каждая капсула содержит 20 мг производного формулы I.
Пример 3. Порошок для инъекций в ампулах. Раствор 1 кг производного формулы I в 60 л бидистиллированной воды фильтруют в стерильных условиях, распределяют в ампулы, лиофилизируют в стерильных условиях и стерильно запечатывают. Каждая ампула содержит 10 мг производного формулы I.
Таким образом, заявленные новые производные бензимидазола обладают антигипергликемическим действием, снижают инсулино- резистентность за счет повышения чувствительности тканей к инсулину, а также улучшают функцию панкреатических β-клеток. Это позволяет повысить эффективность лечения сахарного диабета 2 типа и других патологий, связанных с инсулинорезистентностью, таких как метаболический синдром X5 ожирение, сердечно-сосудистые осложнения, онкологические заболевания, рассеянный склероз, болезнь
Паркинсона и болезнь Альцгеймера.
Таблица 1
Влияние соединения формулы I на показатели глюкозного гомеостаза у крыс с метаболическим синдромом X, (X±Sx)(n=5)
Figure imgf000026_0001
Примечания: P1 - отклонение вероятно относительно группы «Интaктный кoнтpoль»; P2 - отклонение вероятно относительно группы «Фpyктoзa + плaцeбo»; P3 - отклонение вероятно относительно группы «Фpyктoзa + мeтфopмин».
Таблица 2
Влияние соединения формулы I на активность ферментов печени у крыс с метаболическим синдромом X5 (X±SX), (n=5)
Figure imgf000026_0002
Продолжение табл. 2
Figure imgf000027_0001
Примечания: Pi - отклонение вероятно относительно группы
«Интaктный контроль)); P2 - отклонение вероятно относительно группы
«Фpyктoзa + плацебо)); P3 - отклонение вероятно относительно группы «Фpyктoзa + метформин)).
Таблица 3
Показатели динамики базальной гликемии у кролей с дитизоновым диабетом в течение 2-х месяцев введения веществ, (XiSx), (n=5)
Figure imgf000027_0002
Примечания: Pi - достоверность изменений в сравнении с группой «Интaктный контроль)); P2 - достоверность изменений в сравнении с группой «Дитизoн + плацебо)); P3 - достоверность изменений в сравнении с группой «Дитизoн + метформин))
Таблица 4
Показатели глюкозного гомеостаза у кролей с дитизоновым диабетом после 2-х месячного введения веществ, (X±SX), (n=5)
Figure imgf000028_0001
Примечания: Pi - отклонение вероятно относительно группы «Интaктный контроль)); P2 - отклонение вероятно относительно группы «Дитизoн + плацебо)); P3 - отклонение вероятно относительно группы « Дитизон + метформин)).

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Производное бензимидазола формулы I
Figure imgf000029_0001
где R1 представляет собой H, а также независимо представляет C]-6 алкил и
C1-4 алкилфенил; R представляет H5 а также независимо представляет ОН, OCi-6 алкил, Сi-б алкил, Cl, Br, I, F, CF3, CN, NO2 и COR4; R3 представляет ОН и NHR5.
2. Производное по п.l, где R4 представляет ОН, OCi-6 алкил и NHR6.
3. Производное по п.п. 1 и 2, где R6 представляет H, Ci-6 алкил, C5-б гетероарил, циклоалкил и арил, причем указанный арил может быть замещенным группой заместителей, выбранных из ОН, Ci-2 алкила, OC)-2 алкила, Cl, Br, I3 F5 CF3, CN, NO2 и карбокси.
4. Производное по п.l, где R5 представляет H, Ci-6 алкил, C5-б гетероарил, циклоалкил и арил, причем указанный арил может быть замещенным группой заместителей, выбранных из ОН, Ci-2 алкила, OCi-2 алкила, Cl, Br, I3 F, CF3, CN3 NO2 и карбокси.
5. Производное по п.п. 1- 4, выбранные из группы, состоящей из: (±)-циc-l,2,2-тpимeтил-(5,6-димeтил-lH-бeнзимидaзoл-2-ил)-циклo- пентанкарбоновая кислота;
(±)-циc-3-[5(6)-бpoмoбeнзимидaзoл-2-ил]-l,2,2-тpимeтилциклoпeнтaн- карбоновая кислота;
(±)-циc-3-[5(6)-фтoρoбeнзимидaзoл-2-ил]-l,2,2-тpимeтилциклoпeнтaн- карбоновая кислота; (±)-циc-l,2,2-тpимeтил-3-[5(б)-тpифтopмeтилбeнзимидaзoл-2-ил]-циклo- пентанкарбоновая кислота;
(±)-циc-3-[5(6)-циaнoбeнзимидaзoл-2-ил]-l,2,2-тpимeтилциклoпeнтaн- карбоновая кислота;
(±)-циc-3-[5(б)-мeтoкcикapбoнилбeнзимидaзoл-2-ил]-l,2,2-тpимeтил- циклопентанкарбоновая кислота;
(±)-циc-2-(3-кapбoкcи-2,2,3-тpимeтилциклoпeнтил)-бeнзимидaзoл-5(6)- карбоновая кислота;
(±)-циc-2-(3-кapбoкcи-2,2,3-тpимeтилциклoпeнтил)-бeнзимидaзoл-4(7)- карбоновая кислота;
(±)-циc-3-[5(6)-aминoкapбoнилбeнзимидaзoл-2-ил]-l,2,2-тpимeтил- циклопентанкарбоновая кислота;
(±)-циc-3-[5(б)-бeнзoилбeнзимидaзoл-2-ил]-l,2,2-тpимeтилциклoпeнтaн- карбоновая кислота;
6. Производное по п.l представляет собой или рацематы, или энантиомеры, или диастероизомеры.
7. Применение производного по п.п.l-б в изготовлении лекарственных средств для лечения сахарного диабета 2 типа и других патологий, связанных с инсулинорезистентностью, таких как метаболический синдром X, ожирение, сердечно-сосудистые осложнения, онкологические заболевания, рассеянный склероз, болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера.
8. Фармацевтическая композиция для лечения сахарного диабета 2 типа и других патологий, связанных с инсулинорезистентностью, содержащая эффективное количество производного по любому из пп.1-6 от 0,5 мг до 1000 мг в сочетании с одним и более фармацевтически приемлемым эксципиентом.
9. Фармацевтическая композиция по п.9, 10 в соответствии с одним из пунктов 1-6, представлена в форме инъекционных растворов или суспензий или мультидозных флаконов, в форме простых или покрытых оболочкой таблеток, таблеток с сахарным покрытием, пластинчатых капсул, гелевых капсул, пилюль, облаток, порошков, свеч или ректальных капсул, растворов или суспензий.
10. Фармацевтическая композиция по п.8 в соответствии с одним из пунктов 1-6, которая пригодна для парентерального, перорального, ректального, пермукозного или чрезкожного введения.
11. Применение фармацевтической композиции по п.8- 10, содержащая производное по любому из пунктов 1-6, в качестве лекарственного средства для лечения сахарного диабета 2 типа и других патологий, связанных с инсулинорезистентностью, таких как метаболический синдром X, ожирение, сердечно-сосудистые осложнения, онкологические заболевания, рассеянный склероз, болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера.
PCT/UA2008/000001 2008-01-25 2008-01-25 Производные бензимидазола и их применение WO2009093990A1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/UA2008/000001 WO2009093990A1 (ru) 2008-01-25 2008-01-25 Производные бензимидазола и их применение

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/UA2008/000001 WO2009093990A1 (ru) 2008-01-25 2008-01-25 Производные бензимидазола и их применение

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2009093990A1 true WO2009093990A1 (ru) 2009-07-30

Family

ID=40901347

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/UA2008/000001 WO2009093990A1 (ru) 2008-01-25 2008-01-25 Производные бензимидазола и их применение

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2009093990A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2624872C1 (ru) * 2016-05-16 2017-07-07 Общество с ограниченной ответственностью "ВладМиВа" Фармацевтическая антидиабетическая композиция на основе (+)-цис-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-1,2,2-триметилциклопентанкарбоновой кислоты

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993004690A1 (en) * 1991-09-09 1993-03-18 Peptide Technology Limited Method for the treatment of the complications and pathology of diabetes
RU2205826C2 (ru) * 2000-12-21 2003-06-10 Национальная фармацевтическая академия Украины (±)-цис-3-(2'-бензимидазолил)-1,2,2-триметилциклопентанкарбоновая кислота, проявляющая сахароснижающее и антидиабетогенное действие

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993004690A1 (en) * 1991-09-09 1993-03-18 Peptide Technology Limited Method for the treatment of the complications and pathology of diabetes
RU2205826C2 (ru) * 2000-12-21 2003-06-10 Национальная фармацевтическая академия Украины (±)-цис-3-(2'-бензимидазолил)-1,2,2-триметилциклопентанкарбоновая кислота, проявляющая сахароснижающее и антидиабетогенное действие

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE ACS 29 August 2006 (2006-08-29), accession no. STN Database accession no. RN 905234-82-4 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2624872C1 (ru) * 2016-05-16 2017-07-07 Общество с ограниченной ответственностью "ВладМиВа" Фармацевтическая антидиабетическая композиция на основе (+)-цис-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-1,2,2-триметилциклопентанкарбоновой кислоты

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK31999A3 (en) Use of sibutramine analogues to prevent the development of diabetes
EA012594B1 (ru) Аминокислые соли росиглитазона
WO2021164538A1 (zh) 一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂
JP2022525795A (ja) 高血糖症の治療に有用なヘテロシクロリル（フェニル）メタノール化合物
CN111635309A (zh) 一种新型解热镇痛药物及其制备方法和用途
JPH08512038A (ja) 胃腸障害の治療に関するフェネタノールアミン誘導体の用途
CN111635315A (zh) 一种解热镇痛药物及其制备方法和应用
US20150250798A1 (en) Methods and Pharmaceutical Compositions For Treating Down Syndrome
CN114195850A (zh) 一种用于防治肝病的化合物及其制药用途
KR970010054B1 (ko) 허혈성 뇌장해 치료제
WO2009093990A1 (ru) Производные бензимидазола и их применение
WO2019134159A1 (zh) 一种白头翁皂苷b4的直肠粘膜给药制剂及其制备方法
CN105753719A (zh) 一种盐酸曲恩汀化合物
JPH05148143A (ja) 抗糖尿病薬
WO2004009118A1 (ja) 糖尿病の発症予防薬
TW200409633A (en) Treatment of diabetes and diabetic complications with NHE-1 inhibitors
WO2021047525A1 (zh) 苯并硫代吡喃酮类化合物的盐及其制备方法和用途
JPH01131113A (ja) 脳障害治療剤
RU2624872C1 (ru) Фармацевтическая антидиабетическая композиция на основе (+)-цис-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-1,2,2-триметилциклопентанкарбоновой кислоты
JP5559696B2 (ja) 糖尿病性腎症の治療剤
JP3834089B2 (ja) ベンズイミダゾール誘導体を含有するぜん息治療剤
WO2021142815A1 (zh) 小檗碱、黄连碱或其活性代谢产物、及其盐在预防和/或治疗尿酸性肾病药物中的应用
JPH0623102B2 (ja) 脂質低下剤
US20220098197A1 (en) Salts of heterocyclic compound and use thereof
JPH072867A (ja) ビオチンアミド誘導体の製造方法及び、それらを含有する糖尿病及び糖尿病合併症の治療剤

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 08741993

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 08741993

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1