WO2009093761A1 - アミロイドβタンパク質蓄積抑制医薬組成物 - Google Patents

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WO2009093761A1
WO2009093761A1 PCT/JP2009/051522 JP2009051522W WO2009093761A1 WO 2009093761 A1 WO2009093761 A1 WO 2009093761A1 JP 2009051522 W JP2009051522 W JP 2009051522W WO 2009093761 A1 WO2009093761 A1 WO 2009093761A1
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alkyl
hydrogen
substituted
halogen
group
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PCT/JP2009/051522
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Kozo Motonaga
Koichi Saito
Koichiro Harada
Original Assignee
Sumitomo Chemical Company, Limited
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
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    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition or the like that suppresses accumulation of amyloid; 3 protein. Background art
  • a / 3 Amyloid 3 protein (hereinafter also referred to as A / 3) is an insoluble protein consisting of about 40 amino acid residues, and from its precursor protein) 3 _Secret It is generated by being cleaved by secretase.
  • secretase has been identified to be an aspartate protease (Neuron, 27, 419-422, 2000). It has been shown that faecal Alzheimer's disease (FAD) causative gene and a complex containing presenilin or presenilin are involved in the expression of key secretase (Neuron, 27, 419-422, 2000) )
  • a / 3 accumulates in each organ and tissue in the body, the function of each organ and tissue is impaired.
  • Diseases that cause damage to organs and tissues due to the accumulation of A) 3 are collectively referred to as A) 3-related diseases (hereinafter sometimes referred to as amyloidosis). Disclosure of the invention
  • An object of the present invention is to provide a compound that suppresses the accumulation of A 3.
  • the present invention includes the following inventions.
  • X is 0, S or NR 1 ,
  • Y is N or CR 4
  • R 1 is hydrogen, -C6 alkyl, C1-C6 alkyl fluoride, C ⁇ C6 alkylsulfonyl, benzenesulfonyl, toluenesulfonyl, Ciano C ⁇ C6 alkyl, (C ⁇ C6 alkoxy) carbonyl (C1-C6 alkyl), ( C1-C6 alkoxy) alkyl or mono (C to C6 alkyl) — S (O) d (C ⁇ C6 alkyl),
  • R 4 is hydrogen, halogen, C Bok C6 alkyl, C2- C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl or shea ⁇ Bruno, wherein C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl or C2-C6 alkynyl on the terminal carbon atom And may be substituted with tri (-C6 alkyl) silyl.
  • a is an integer from 0 to 4,
  • R 5 is halogen, _OH, strong loxy, C ⁇ C6 alkyl, halogen-substituted C ⁇ C6 alkyl, C ⁇ C6 alkoxy, halogen-substituted C ⁇ C6 alkoxy, cyano, nitro, amino, C ⁇ C 6 alkylamino, di (C1- C6 alkyl) amino, (C ⁇ C6 alkyl) carbonyl, (C ⁇ C6 alkoxy) force ruponyl, _C (O) 1 N (R A ) 2 , -S (O) d- (C1-C6 alkyl), —S0 2 -N (R A ) 2 , -N (R A ) -C (O)-(C ⁇ C6 alkyl), -N (R A ) — C (O)-(halogen substituted C ⁇ C6 alkyl) and aryl Selected from the group consisting of
  • R A is independently hydrogen or C1-C6 alkyl
  • the aryl may be independently, halogen, —OH, strong loxy, C ⁇ C6 alkyl, halogen-substituted C ⁇ C6 alkyl, C ⁇ C6 alkoxy, halogen-substituted C1-C6 alkoxy, cyan, nitro, amino , C ⁇ C6 alkylamino or di (C ⁇ C6 alkyl) amino, optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of: b is 0 or 1;
  • c 0 or 1
  • R 7 is selected from the group consisting of hydrogen, C ⁇ C6 alkyl and tri (C ⁇ C6 alkyl) silyl.
  • R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, C ⁇ C6 alkyl, halogen-substituted C ⁇ C6 alkyl and mono (CH 2 ) e -Z- R 6
  • R 3 is selected from the group consisting of C1-C6 alkyl, halogen-substituted C1-C6 alkyl, and — (CH 2 ) e —Z_R 6 ;
  • each Z is independently selected from the group consisting of —S (O) d —, one O—, —OC (O) —, —NH— and —N (—C6 alkyl) —,
  • each R 6 is independently C ⁇ C6 alkyl, halogen-substituted CI-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, aryl, aralkyl, biphenyl, C3-C7 cycloalkyl, C3-C7 cycloalkyl- (C ⁇ C6 alkyl ) Selected from the group consisting of heteroaryl and heterologue (C ⁇ C6 alkyl),
  • a cycloalkyl, aryl or heteroaryl group is independently halogen, hydroxy, force loxy, alkyl, halogen-substituted C ⁇ C6 alkyl, C ⁇ C6 alkoxy, cyano, One selected from nitro, amino, C ⁇ C6 alkylamino, di (C ⁇ C6 alkyl) amino, — S (O) d- (C ⁇ C6 alkyl) and — S 0 2 -N (R A ) 2 Or substituted with a plurality of substituents, provided that when Z is 0, NH or N (C ⁇ C6 alkyl), R 6 is C ⁇ C6 alkyl, halogen-substituted C ⁇ C6 alkyl, aryl Selected from the group consisting of: aralkyl, biphenyl, C3-C7 cycloalkyl, C3-C7 cycloalkyl
  • R 3 is selected from the group consisting of C2-C6 alkyl, halogen-substituted C6C6 alkyl and — (CH 2 ) e -ZR 6 ;
  • X is NR 1 , R 1 is hydrogen or C ⁇ C6 alkyl, b is 1, c is 0, R 4 is hydrogen, R 7 is hydrogen, a is When 0 and R 2 is CF 3 , R 3 is selected from the group consisting of C ⁇ C6 alkyl, halogen-substituted C1-C6 alkyl excluding CF 3 and — (CH 2 ) e -ZR 6 ;
  • X is NR 1 , R 1 is hydrogen or CI-C6 alkyl, R 4 is hydrogen or methyl, b is 0, c is 0, and R 7 is hydrogen.
  • R 3 is — (CH 2 ) f —N (R A ) — (C1-C6 alkyl) or — (CH 2 ) 3 — Selected from the group consisting of C ⁇ C6 alkyl, halogen-substituted C ⁇ C6 alkyl, and — (CH 2 ) e —Z—R 6 , excluding N (R A ) — (benzyl);
  • C ⁇ C6 alkyl Selected from the group consisting of C ⁇ C6 alkyl, except for H- (C ⁇ C6 alkyl), halogen-substituted C1-C6 alkyl, and — (CH 2 ) e- Z—R 6 ;
  • R 4 is hydrogen
  • a is 1
  • R 7 is hydrogen
  • b is 1
  • c is 0
  • R 2 is CF 3
  • R 3 is one CH 2 _0— C (O) — except CH 3 , C ⁇ C6 alkyl, halogen-substituted C ⁇ C6 alkyl and — (CH
  • R 4 is hydrogen
  • a is 0,
  • R 7 is hydrogen
  • b is 1
  • R 2 is hydrogen
  • R 3 is selected from the group consisting of one CH 2 —O—C (O) — CH 3 , C ⁇ C6 alkyl, halogen-substituted CI-C6 alkyl and — (CH 2 ) e _Z—R 6 ;
  • X is NR 1 , R 1 is hydrogen or methyl, R 4 is hydrogen or methyl, b is 0, c is 0, a is 0, R 7 is hydrogen And R 2 is hydrogen, R 3 is _CH 2 _0_C1-C6 alkyl or _CH 2 — O-benzyl excluded, -C6 alkyl, halogen-substituted C ⁇ C6 alkyl and mono (CH 2 ) e — Z— R 6 selected from the group consisting of
  • R 4 is hydrogen
  • b is 1
  • c is 1
  • R 7 is hydrogen and R 2 is hydrogen
  • R 3 is CH 2 — 0_ except phenyl, C 0 C 6 alkyl, halogen-substituted C1-C6 alkyl and — (CH 2 ) e — Z—R 6 Selected
  • phenyl is optionally 1 to 2 substitutions independently selected from C ⁇ C6 alkyl, hydroxy substituted C1-C6 alkyl, carboxy and —C (O) (C ⁇ C6 alkoxy) force ⁇ .
  • phenyl is optionally 1 to 2 substitutions independently selected from C ⁇ C6 alkyl, hydroxy substituted C1-C6 alkyl, carboxy and —C (O) (C ⁇ C6 alkoxy) force ⁇ .
  • phenyl is optionally 1 to 2 substitutions independently selected from C ⁇ C6 alkyl, hydroxy substituted C1-C6 alkyl, carboxy and —C (O) (C ⁇ C6 alkoxy) force ⁇ .
  • phenyl is optionally 1 to 2 substitutions independently selected from C ⁇ C6 alkyl, hydroxy substituted C1-C6 alkyl, carboxy and —C (O) (C ⁇ C6 alkoxy) force ⁇ .
  • phenyl is optional
  • d is an integer from 0 to 2
  • e is an integer from 1 to 4,
  • f 1 or 2.
  • X is 0, S or NR 1 ,
  • Y is N or CR 4
  • R 1 is hydrogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkyl fluoride, C1-C6 alkylsulfonyl, benzenesulfonyl, toluenesulfonyl, cyano-C1-C6 alkyl, (C ⁇ C6 alkoxy) carbonyl (C1-C6 alkyl), (C1-C6 alkoxy) alkyl or mono (C ⁇ C6 alkyl) — S (O) d (CI-C6 alkyl);
  • R 4 is hydrogen, halogen, C Bok C6 alkyl, C2- C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl or shea ⁇ Bruno, wherein C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl or C2-C6 alkynyl on the terminal carbon atom May be substituted with tri (C ⁇ C6 alkyl) silyl,
  • a is an integer from 0 to 4,
  • R 5 is halogen, — OH, strong loxy, -C6 alkyl, halogen-substituted CI-C6 alkyl, C ⁇ C6 alkoxy, halogen-substituted C ⁇ C6 alkoxy, cyano, nitro, amino, C ⁇ C 6 alkylamino, di (C ⁇ C6 alkyl) amino, (C ⁇ C6 alkyl) carbonyl, (C ⁇ C6 alkoxy) force ruponyl, _ C (O)-N (R A ) 2 ,-S (O) d- (C1-C6 Alkyl), _S0 2 _N (R A ) 2 , -N (R A ) -C (O)-(C ⁇ C6 alkyl), one N (R A ) — C (O) one and allogeneous substitution C ⁇ C6 Selected from the group consisting of alkyl) and aryl
  • each R A is independently hydrogen or C ⁇ C6 alkyl
  • the aryl may optionally be independently halogen, —OH, force loxy, C ⁇ C6 alkyl, halogen substituted C ⁇ C6 alkyl, C ⁇ C6 alkoxy, halogen substituted C1-C6 alkoxy, cyan, nitro, amino, C ⁇ C6 alkylamino or di (C ⁇ C6 alkyl) amino, optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of: b is 0 or 1;
  • c 0 or 1
  • R 7 is selected from the group consisting of hydrogen, C ⁇ C6 alkyl and tri (C ⁇ C6 alkyl) silyl;
  • R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, C ⁇ C6 alkyl, halogen-substituted CI-C6 alkyl and one (CH 2 ) e _Z—R 6 ;
  • R 3 is selected from the group consisting of C1-C6 alkyl, halogen-substituted C1-C6 alkyl and — (CH 2 ) e —Z—R 6 ;
  • each Z is independently selected from the group consisting of — S (O) d —, _0—, —OC (O) one, — NH— and — N (C ⁇ C6 alkyl) one;
  • each R 6 is independently C1-C6 alkyl, halogen-substituted C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, aryl, aralkyl, biphenyl, C3-C7 cycloalkyl, C3-C7 cycloalkyl (CI-C6 alkyl) ), Heteroaryl and heteroaryl mono (CI-C6 alkyl) force ⁇ selected from the group
  • a cycloalkyl, aryl or heteroaryl group is independently halogen, hydroxy, carboxy, -C6 alkyl, halogen-substituted C ⁇ C6 alkyl, C ⁇ C6 alkoxy, cyano , Nitro, amino, C ⁇ C6 alkylamino, di (C ⁇ C6 alkyl) amino, one S ( ⁇ ) d — (C ⁇ C6 alkyl) and one S 0 2 -N (RA) 2 Or may be substituted with multiple substituents, provided that when Z is 0, NH or N (C ⁇ C6 alkyl), R 6 is CI-C6 alkyl, C Selected from the group consisting of Rogen-substituted C ⁇ C6 alkyl, aryl, aralkyl, biphenyl, C3-C7 cycloalkyl, C3-C7 cycloalkyl — (-C
  • R 3 is selected from the group consisting of C2-C6 alkyl, halogen-substituted C6C6 alkyl and — (CH 2 ) e -ZR 6 ;
  • X is NR 1 , R 1 is hydrogen or C1-C6 alkyl, b is 1, c force is 0, R 4 is hydrogen, R 7 is hydrogen, a is When 0 and R 2 is CF 3 , R 3 is selected from the group consisting of C1-C6 alkyl, halogen-substituted C1-C6 alkyl excluding CF 3 and — (CH 2 ) e —Z—R 6 ,
  • R 4 is methyl
  • b is 0
  • c is 1
  • R 7 is hydrogen
  • a is 0
  • R 2 is methyl
  • R 3 is selected from the group consisting of C1-C6 alkyl, halogen-substituted C ⁇ C6 alkyl excluding CF 3 and mono (CH 2 ) e -ZR 6 ;
  • X is NR 1 , R 1 is hydrogen or C ⁇ C6 alkyl, R 4 is hydrogen or methyl, b is 0, c is 0, and R 7 is hydrogen.
  • A is 0 and R 2 is hydrogen or methyl
  • R 3 is — (CH 2 ) (R A )-(C1-C6 alkyl) or — (CH 2 ) 3 -N (R Selected from the group consisting of C ⁇ C6 alkyl, halogen-substituted C ⁇ C6 alkyl and one (CH 2 ) e — Z— R 6 , excluding A )-(benzyl);
  • R 4 is hydrogen
  • a is 1
  • R 7 is hydrogen
  • b is 1
  • c is 0
  • R 2 is CF 3
  • R 3 is —CH 2 _0— C (0) 1 except CH 3 , C ⁇ C6 alkyl, halogen-substituted C ⁇ C6 alkyl and — (CH
  • X is NH
  • R 4 is hydrogen
  • a is 0,
  • R 7 is hydrogen
  • b is 1
  • c is 1
  • R 2 is hydrogen
  • R 3 is — CH 2 —OC (O) 1 except CH 3 , C ⁇ C6 alkyl, halogen-substituted CI-C6 alkyl and — Selected from the group consisting of (CH 2 ) e -ZR 6
  • X is NR 1 , R 1 is hydrogen or methyl, R 4 is hydrogen or methyl, b is 0, c is 0, a is 0, R 7 is hydrogen And R 2 is hydrogen, R 3 is one CH 2 —O—C ⁇ C6 alkyl or —CH 2 —O—benzyl excluded, C ⁇ C6 alkyl, halogen substituted C1-C6 alkyl and — (CH 2 ) e -ZR 6 is selected from the group,
  • R 4 is hydrogen
  • b is 1
  • c is 1
  • R 7 is hydrogen and R 2 is hydrogen
  • R 3 is CH 2 _0 _ Selected from the group consisting of C1-C6 alkyl, halogen-substituted CI-C6 alkyl, and — (CH 2 ) e —Z—R 6 , excluding phenyl,
  • phenyl is optionally 1 to 2 substituents independently selected from C ⁇ C6 alkyl, hydroxy substituted C1-C6 alkyl, carboxy and one C (O)-(C ⁇ C6 alkoxy). May be replaced,
  • d is an integer from 0 to 2
  • e is an integer from 1 to 4,
  • f 1 or 2.
  • X is 0, S or NR 1 ,
  • Y is N or CR 4
  • R 1 is hydrogen, C ⁇ C6 alkyl, C1-C6 alkyl fluoride, C ⁇ C6 alkylsulfonyl, Nzensulfonyl, toluenesulfonyl, cyano C ⁇ C6 alkyl, (C ⁇ C6 alkoxy) carbonyl (C1-C6 alkyl), (C1-C6 alkoxy) alkyl or mono (C to C6 alkyl) _S (O) d (C ⁇ C6 alkyl) and
  • R 4 is hydrogen, halogen, C Bok C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2- C6 alkynyl, or shea ⁇ Bruno, wherein C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl or C2-C6 alkynyl on the terminal carbon atom May be substituted with tri (C ⁇ C6 alkyl) silyl,
  • a is an integer from 0 to 4,
  • R 5 is halogen, _OH, carboxy, C ⁇ C6 alkyl, halogen substituted C ⁇ C6 alkyl, C ⁇ C6 alkoxy, halogen substituted CI- C6 alkoxy, cyano, nitro, amino, C ⁇ C 6 alkylamino, di (-C6 alkyl ) Amino, (-C6 alkyl) carbonyl, (C ⁇ C6 alkoxy) carbonyl, _C (O) -N (R A ) 2 , -S (O) d- (C1-C6 alkyl), mono S0 2 — N ( R A ) 2 , -N (R A ) -C (O)-(C ⁇ C6 alkyl), -N (R A ) -C (O)-allogeneic C ⁇ C6 alkyl) and aryl Selected from the group,
  • R A is independently hydrogen or C1-C6 alkyl
  • the aryl may be independently, halogen, —OH, carboxy, C ⁇ C6 alkyl, halogen substituted C1-C6 alkyl, C ⁇ C6 alkoxy, halogen substituted C1-C6 alkoxy, cyan, nitro, amino, C ⁇ C6 alkylamino or di (C ⁇ C6 alkyl) amino, optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of: b is 0 or 1;
  • c 0 or 1
  • R 7 is selected from the group consisting of hydrogen, C ⁇ C6 alkyl and tri (C1-C6 alkyl) silyl;
  • R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, C ⁇ C6 alkyl, halogen-substituted C ⁇ C6 alkyl and mono (CH 2 ) e -Z- R 6
  • R 3 is selected from the group consisting of C1-C6 alkyl, halogen-substituted CI-C6 alkyl and — (CH 2 ) e — Z_R 6 ;
  • each Z is independently —S (0) ⁇ , — O—, -OC ( ⁇ ) ⁇ , — ⁇ — and — N (C ⁇ C6 alkyl) selected from the group consisting of:
  • each R 6 is independently C ⁇ C6 alkyl, halogen-substituted CI-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, aryl, aralkyl, biphenyl, C3-C7 cycloalkyl, C3-C7 cycloalkyl.
  • a cycloalkyl, aryl or heteroaryl group is independently halogen, hydroxy, force loxy, C1-C6 alkyl, halogen-substituted C ⁇ C6 alkyl, C ⁇ C6 alkoxy Selected from: Sano, Nitro, Amino, ⁇ -C6 alkylamino, Di (C ⁇ C6 alkyl) amino, One S (O) d — (C ⁇ C6 alkyl) and — S 0 2 One N (R A ) 2
  • R 6 is C1-C6 alkyl, halogen-substituted C1-C6 Selected from the group consisting of alkyl, aryl, aralkyl, biphenyl, C3-C7 cycloalkyl, C3-C7 cyclo
  • R 3 is selected from the group consisting of C2-C6 alkyl, halogen-substituted C ⁇ C6 alkyl and — (CH 2 ) e one Z_R 6 ;
  • X is NR 1 , R 1 is hydrogen or C ⁇ C6 alkyl, b is 1, c is 0, R 4 is hydrogen, R 7 is hydrogen, a is When 0 and R 2 is CF 3 , R 3 is selected from the group consisting of C1-C6 alkyl, halogen-substituted CI-C6 alkyl excluding CF 3 and — (CH 2 ) e —Z—R 6 ,
  • R 4 is methyl
  • b is 0
  • c is 1
  • R 7 is hydrogen
  • a is 0
  • R 2 is methyl
  • R 3 is selected from the group consisting of C1-C6 alkyl, halogen-substituted C ⁇ C6 alkyl excluding CF 3 and — (CH 2 ) e —Z—R 6 ;
  • X is NR 1
  • R 1 is hydrogen or CI-C6 alkyl
  • R 4 is hydrogen or methyl
  • b is 0, c is 0, and
  • R 7 is hydrogen.
  • R 3 is one (CH 2 ) f _N (R A ) — (C1-C6 alkyl) or — (CH 2 ), -N (R A ) — C ⁇ C6 alkyl except (benzyl) Selected from the group consisting of halogen-substituted CI-C6 alkyl and mono (CH 2 ) e -ZR 6 ;
  • R 4 is hydrogen
  • b is 1
  • c is 1
  • R 7 is hydrogen
  • a is 0
  • R 2 is hydrogen
  • R 3 is selected from the group consisting of —C6 alkyl, halogen-substituted C ⁇ C6 alkyl, and — (CH 2 ) e —ZR 6 , except — (CH 2 ) —N H— (C ⁇ C6 alkyl);
  • R 4 is hydrogen
  • a is 0,
  • R 7 is hydrogen
  • b is 1
  • R 2 is hydrogen
  • R 3 is selected from the group consisting of —CH 2 —O—C (O) —CH 3 , C ⁇ C6 alkyl, halogen-substituted C1-C6 alkyl and mono (CH 2 ) e —ZR 6 ;
  • X is NR 1 , R 1 is hydrogen or methyl, R 4 is hydrogen or methyl, b is 0, c is 0, a is 0, R 7 is hydrogen in it and when R 2 is hydrogen, R 3 is _CH 2 - ⁇ but one C1-C6 alkyl or _CH 2 - ⁇ one base Nji Le, C Bok C6 alkyl, halogen-substituted C Bok C6 alkyl and - ( Selected from the group consisting of CH 2 ) e — Z— R 6
  • R 4 is hydrogen
  • b is 1
  • c is 1
  • R 7 is hydrogen and R 2 is hydrogen
  • R 3 is CH 2 _0 _ Selected from the group consisting of C1-C6 alkyl, halogen-substituted C1-C6 alkyl, and — (CH 2 ) e _Z_R 6, excluding phenyl
  • phenyl is optionally 1 to 2 substituents independently selected from C ⁇ C6 alkyl, hydroxy substituted C1-C6 alkyl, carboxy and —C (O) 1 (C ⁇ C6 alkoxy). May be replaced,
  • d is an integer from 0 to 2
  • e is an integer from 1 to 4, f is 1 or 2.
  • Inhibiting the accumulation of amyloid / 3 protein comprising the step of administering an effective amount of a compound represented by the formula: or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a mammal that can be diagnosed with amyloid) 3 protein-related disease Method;
  • X is 0, S or NR 1 ,
  • Y is N or CR 4
  • R 1 is hydrogen, CI-C6 alkyl, C1-C6 alkyl fluoride, C1-C6 alkylsulfonyl, benzenesulfonyl, toluenesulfonyl, Ciano C ⁇ C6 alkyl, (C ⁇ C6 alkoxy) carbonyl (C ⁇ C6 alkyl), (C ⁇ C6 alkoxy) alkyl or one (C ⁇ C6 alkyl) one S (O) d (C ⁇ C6 alkyl),
  • R 4 is hydrogen, halogen, C Bok C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2- C6 alkynyl, or shea ⁇ Bruno, wherein C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl or C2-C6 alkynyl on the terminal carbon atom May be substituted with tri (C ⁇ C6 alkyl) silyl,
  • a is an integer from 0 to 4,
  • R 5 is halogen, _OH, strong loxy, C ⁇ C6 alkyl, halogen substituted C ⁇ C6 alkyl, C ⁇ C6 alkoxy, halogen substituted C ⁇ C6 alkoxy, cyano, nitro, amino, C ⁇ C 6 alkylamino, di (C ⁇ C6 alkyl) amino, (C ⁇ C6 alkyl) force luponyl, (C ⁇ C6 alkoxy) carbonyl, _C (O) — N (R A ) 2 , — S (0) d one (C1-C6 alkyl), one S0 2 -N (RA) 2 , -N (R A ) — C (O)-(C ⁇ C6 alkyl), — N (RA) — C (O)-(halogen-substituted C ⁇ C6 alkyl) and aryl Selected from the group
  • each R A is independently hydrogen or CI-C6 alkyl
  • aryl is optionally independently halogen, —OH, carboxy, C ⁇ C6 Selected from the group consisting of: kill, halogen-substituted C ⁇ C6 alkyl, C ⁇ C6 alkoxy, halogen-substituted C ⁇ C6 alkoxy, cyano, nitro, amino, C ⁇ C6 alkylamino or di (C ⁇ C6 alkyl) amino
  • b is 0 or 1
  • c 0 or 1
  • R 7 is selected from the group consisting of hydrogen, C ⁇ C6 alkyl and tri (C ⁇ C6 alkyl) silyl;
  • R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, C ⁇ C6 alkyl, halogen-substituted C1-C6 alkyl and one (CH 2 ) e — Z— R 6
  • R 3 is selected from the group consisting of CI-C6 alkyl, halogen-substituted CI-C6 alkyl and — (CH 2 ) e _Z—R 6 ;
  • each Z is independently selected from the group consisting of: _S (O) d —, _0—, —OC (O) i — —NH— and —N (C ⁇ C6 alkyl) —
  • each R 6 is independently -C6 alkyl, halogen-substituted C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, aryl, aralkyl, biphenyl, C3-C7 cycloalkyl, C3-C7 cycloalkyl (C ⁇ C6 alkyl) Selected from the group consisting of heteroaryl and heteroaryl (C ⁇ C6 alkyl),
  • a cycloalkyl, aryl or heteroaryl group is independently halogen, hydroxy, carboxy, C ⁇ C6 alkyl, halogen substituted C ⁇ C6 alkyl, C ⁇ C6 alkoxy, 1 selected from cyan, nitro, amino, -C6 alkylamino, di (C ⁇ C6 alkyl) amino, mono-S (0) d- (C ⁇ C6 alkyl) and —S 0 2 -N (R A ) 2 May be substituted with one or more substituents, provided that when Z is O, NH or N (C ⁇ C6 alkyl), R 6 is C1-C6 alkyl, halogen-substituted C ⁇ C6 alkyl, Selected from the group consisting of aryl, aralkyl, biphenyl, C3-C7 cycloalkyl, C3-C7 cycloalkyl mono (C
  • R 3 is selected from the group consisting of C2-C6 alkyl, halogen-substituted C1-C6 alkyl and — (CH 2 ) e -ZR 6 ;
  • X is NR 1 , R 1 is hydrogen or C ⁇ C6 alkyl, b is 1, c is 0, R 4 is hydrogen, R 7 is hydrogen, a is
  • R 2 is CF 3
  • R 3 is selected from the group consisting of C1-C6 alkyl, halogen-substituted CI-C6 alkyl excluding CF 3 and — (CH 2 ) e —Z—R 6 ,
  • R 4 is methyl
  • b is 0
  • c is 1
  • R 7 is hydrogen
  • a is 0
  • R 2 is methyl
  • R 3 is selected from the group consisting of C ⁇ C6 alkyl, halogen-substituted C ⁇ C6 alkyl excluding CF 3 and one (CH 2 ) e _Z_R 6 ;
  • X is NR 1 , R 1 is hydrogen or C ⁇ C6 alkyl, R 4 is hydrogen or methyl, b is 0, c is 0, and R 7 is hydrogen.
  • R 3 is — (CH 2 ) f —N (R A ) — (C1-C6 alkyl) or — (CH 2 ) 3 — Selected from the group consisting of C ⁇ C6 alkyl, halogen-substituted C ⁇ C6 alkyl and — (CH 2 ) e —Z—R 6 , excluding N (R A )-(benzyl);
  • R 4 is hydrogen
  • a is 1
  • R 7 is hydrogen
  • b is 1
  • c is 0
  • R 2 is CF 3
  • R 3 is — CH 2 — O— C (O) — except CH 3 , C ⁇ C6 alkyl, halogen-substituted C ⁇ C6 alkyl and — (CH
  • R 4 is hydrogen
  • a is 0,
  • R 7 is hydrogen
  • b is 1
  • R 2 is hydrogen
  • R 3 is selected from the group consisting of C ⁇ C6 alkyl, halogen-substituted C ⁇ C6 alkyl and — (CH 2 ) e — Z— R 6 except for —CH 2 —O—C (O) —CH 3 ;
  • X is NR 1 , R 1 is hydrogen or methyl, R 4 is hydrogen or methyl, b is 0, c is 0, a is 0, R 7 is hydrogen And R 2 R 3 is —CH 2 — O— C1-C6 alkyl or —CH 2 — 0_benzyl, C_ C6 alkyl, halogen-substituted -C6 alkyl and — (CH 2 ) e- Selected from the group consisting of ZR 6 ,
  • R 4 is hydrogen
  • b is 1
  • c is 1
  • R 7 is hydrogen and R 2 is hydrogen
  • R 3 is CH 2 _ ⁇ _ selected from the group consisting of C1-C6 alkyl, halogen-substituted CI-C6 alkyl and — (CH 2 ) e -ZR 6 excluding phenyl,
  • phenyl is optionally 1 to 2 substituents independently selected from C ⁇ C6 alkyl, hydroxy-substituted CI-C6 alkyl, carboxy and —C (O)-(C ⁇ C6 alkoxy). May be replaced,
  • d is an integer from 0 to 2
  • e is an integer from 1 to 4,
  • f 1 or 2.
  • Fig. 1 is a graph showing the results of measuring the variation of the accumulation amount in the cultured neurons (CHP212 cells) due to the test substance represented by formula (la).
  • alkyl is a linear or branched aliphatic saturated hydrocarbon group, specifically, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isoptyl, n-butyl, tert-butyl, Examples include isopentyl and n-pentyl.
  • C1-C6 alkyl examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl and the like.
  • the preferred number of atoms (eg, carbon) used herein is represented, for example, by the term “C X _C y alkyl”, as defined herein containing the specified number of carbon atoms. Means an alkyl group as defined. Similar usage applies to other preferred terms and ranges.
  • alkenyl is a linear or branched aliphatic unsaturated hydrocarbon group containing one or more carbon-carbon double bonds, and specifically includes, for example, vinyl, isopobole. Nyl, 3_methyl_2-butenyl and the like.
  • C2-C6 alkenyl examples include vinyl, propenyl, prop-1,2-genyl and the like.
  • alkynyl is a linear or branched aliphatic unsaturated hydrocarbon group containing one or more carbon-carbon triple bonds, and specifically includes, for example, ethynyl, 2-propynyl, Examples include propargyl.
  • C2-C6 alkynyl examples include propynyl and propargyl.
  • cycloalkyl is a monocyclic or polycyclic aliphatic saturated hydrocarbon group, and specifically includes cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and the like. Is mentioned.
  • C3-C7 cycloalkyl include cyclopropyl.
  • aryl is a group forming an aromatic hydrocarbon ring, which may be optionally substituted, and may be condensed with one or more aryl rings or cycloalkyl rings. Specific examples of the ring include benzene, anthracene, phenanthrene, naphthalene, biphenyl and the like.
  • the “heteroaryl” is a group forming an aromatic ring containing one or more heteroatoms, and may be optionally substituted.
  • the hetero atom includes a nitrogen atom including N-oxide, sulfur oxide and dioxide, an oxygen atom and a sulfur atom, and may be condensed with one or more heteroaryl rings, aryl rings or cycloalkyl rings.
  • Specific examples of the ring include furan, thiophene, pyrrole, imidazole, pyrazole, triazole, tetrazole, thiazol, oxazole, isoxazole, oxadiazole, thiadiazole, isothiazole, pyridine, pyridazine, and pyrazine.
  • alkoxy means a group —OR (R represents C ⁇ C6 alkyl).
  • C ⁇ C6 alkoxy examples include methoxy and ethoxy.
  • halogen means fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • haloalkyl is a branched or straight-chain saturated hydrocarbon group substituted with at least one halogen, specifically, trifluoromethyl, 2, 2 2-Trifluoroethyl.
  • aralkyl means a lower alkyl group substituted with an aryl group, and specific examples include a benzyl group, a phenylethyl group, a phenylpropyl group, a naphthylmethyl group, and a naltylethyl group.
  • Polymorphs can be crystallized as two or more forms, known as polymorphs, and such polymorphic forms (“polymorphs”) are within the scope of formula (I) Is within.
  • Polymorphism can generally occur as a response to changes in temperature, pressure, or both. Polymorphs can also arise from variations in the crystallization process. Polymorphs can be distinguished by various physical characteristics known in the art such as X-ray diffraction patterns, solubility and melting point. Some of the compounds described herein contain one or more chiral centers or may exist as multiple stereoisomers.
  • the scope of the present invention includes mixtures of stereoisomers and purified enantiomers or enantiomerically / diasterically enriched mixtures.
  • the present invention also includes the individual isomers of the compounds represented by the formulas above as mixtures with corresponding isomers with one or more chiral centers inverted. Preferred examples of these compounds include the following compounds.
  • Ketylsulfanyl-2- (3-methyl-5-diphenyl-6-trifluoromethyl-1H-indole-2-yl) -propan-2-ol
  • Pd C 1 2 (PPh 3 ) 2 Bis (triphenylphosphine) Palladium (II) Cu U
  • Pd 2 (dba) 3 ⁇ squirrel [j — (1, 2- ⁇ : 4, 5- ⁇ )-(IE, 4E)-1, 5—Diphérilou 1, 4 _Pen Yugen 1 3-on ] Pipalladium
  • Pd C 1 2 (dppf) 1, ⁇ —bis (diphenylphosphino)
  • the compound of formula (III) is converted to mesyl chloride (or p_toluenesulfonyl) in the presence of an organic base (eg pyridine, potassium t-butoxide, etc.) in an organic solvent (eg THF, pyridine, DMF, etc.).
  • an organic base eg pyridine, potassium t-butoxide, etc.
  • an organic solvent eg THF, pyridine, DMF, etc.
  • a compound represented by the formula (IV) and a known compound or an appropriately substituted compound of the compound represented by the formula (V) prepared by a known method are mixed with an organic solvent (for example, THF, DMF, DMAC, etc. )
  • Organic bases preferably tertiary amine bases (eg TEA, DI PEA, pyridine etc.), Cu I and catalysts (eg PdCl 2 (PPh 3 ) 2 , Pd 2 (db a) 3, PdC 1 2 (dppf) etc.) can be reacted to produce a compound of formula (VI).
  • the compound of formula (VI) is optionally converted into a base (eg NaOH, K OH, NaO (lower alkyl) in an organic solvent or a mixture thereof (eg methanol Z water, ethanol / water, THF, etc.). Etc.) and deprotection according to known methods, the formula
  • a compound represented by (l b) can be produced.
  • the compound of formula (VI) is preferably reacted with TBAF in an organic solvent (eg THF, DMF, etc.) at a high temperature of about 50 or more to produce a compound of formula (lb).
  • organic solvent eg THF, DMF, etc.
  • Compounds of formula (I) (b is 0, c is 0, Y is CR 4 and X is NR 1.
  • R 4 is lower alkyl, more preferably methyl) are represented by the scheme It can be prepared according to the method shown in 2.
  • R 2 is hydrogen
  • a suitable oxidizing agent e.g., Mn_ ⁇ 2, etc.
  • an organic solvent e.g., dichloromethane, Jikuroroetan, benzene, toluene, etc.
  • an organic solvent e.g., dichloromethane, Jikuroroetan, benzene, toluene, etc.
  • an organic solvent e.g., dichloromethane, dichloroethane, etc.
  • a mixture of a) TEMPO, (b) ble ac h and (c) KBr or NaBr is allowed to react under cooling from about -40 to room temperature, preferably from about -10 to room temperature, the formula (XI ) Can be produced.
  • the compound represented by the formula (XI) is a known compound in which M is MgBr or Li, or a compound prepared by a known method, and an appropriately substituted compound of the compound represented by the formula (XII) By reacting, a compound represented by the formula (Id) in which R 1 is hydrogen can be generated.
  • the compound represented by the formula (XI) is a known compound having an appropriate leaving group (for example, Br, I, etc.) or a compound prepared by a known method, and represented by the formula (XIII)
  • An appropriately substituted compound of the indicated compound and an organic solvent eg, DMF, DMAC, DMSO, NMP, etc.
  • a base eg, NaH, K 2 C0 3 , Na 2 C0 3 , etc.
  • R 1 By reacting a compound of formula (XIV) with a known compound of M being MgBr or Li or a suitably substituted compound of the compound of formula (XII) prepared by a known method, R 1 can and generate child a compound of formula (Id) are other than hydrogen.
  • the present pharmaceutical composition contains the present compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable salt include salts with physiologically acceptable acids (inorganic acids, organic acids, etc.) and bases (alkali metals, etc.), and particularly physiologically acceptable acid addition salts. Is preferred.
  • Examples of such acid addition salts include salts with inorganic acids (hydrochloric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.), or organic acids (acetic acid, formic acid, propionic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid). Acid, tartaric acid, citrate, malic acid, succinic acid, benzoic acid, methanesulfonic acid
  • This pharmaceutical composition can be used as an A / 3 accumulation inhibitor (hereinafter also referred to as the present A; 3 accumulation inhibitor) to inhibit A ⁇ accumulation.
  • accumulation of A) 3 can be suppressed by administering an effective amount of this pharmaceutical composition to a mammal that can be diagnosed with a ⁇ -related disease (step).
  • an effective amount of the A / 3 accumulation inhibitor is orally or parenterally administered to mammals such as humans who can be diagnosed with ⁇ -related diseases.
  • Administration of A3 can suppress the accumulation of A3 in mammals.
  • this A ⁇ accumulation inhibitor When this A ⁇ accumulation inhibitor is orally administered to a mammal that can be diagnosed with a ⁇ -related disease, the dosage form of this A / 3 accumulation inhibitor is tablets (including sugar-coated tablets and film-coated tablets), pills, condyles It can be used in usual dosage forms such as powders, powders, capsules (including soft capsules), syrups, emulsions and suspensions.
  • the dosage form of this A] 3 accumulation inhibitor can be used in the form of ordinary liquids such as emulsions and suspensions.
  • parenteral administration method include a method of injection and a method of administering a suppository to the rectum.
  • the administration method of the A accumulation inhibitor is not particularly limited, such as oral administration and parenteral administration. Conventional administration methods can be appropriately selected, and these can be used alone or in combination. .
  • Appropriate dosage form of the A) 3 accumulation inhibitor is the usual acceptable carrier, excipient, binder, stabilizer, diluent, etc., and the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • an acceptable buffer, dissolution aid, isotonic agent, and the like can be added.
  • the A) 3 accumulation inhibitor obtained in this way has low toxicity and high safety.
  • mammals eg, humans, rats, mice, guinea pigs, usagis, hidges, bushes, bushes
  • the dosage at this time varies depending on the age, sex, weight, disease level, type of A / 3 accumulation inhibitor, dosage form (drug form), etc.
  • the amount of active ingredient per day is about 0.01 mg to about 1 g, preferably about 0. lmg to lg, more preferably about 1.0 mg to 20 Omg as the amount of active ingredient, more preferably about 1.0 mg to 5 Omg as the amount of active ingredient.
  • the daily dose can be divided into multiple doses.
  • 0.1 lmg 3 Omg when administered parenterally to humans, adults (for example, body weight 6 O kg)
  • adults for example, body weight 6 O kg
  • about 0.1 lmg 3 Omg preferably about 0.1 lmg to 20 mg, more preferably about 0.1 lmg to lOmg may be administered by intravenous injection.
  • diseases to which the present A 3 accumulation inhibitor can be applied include diseases such as A / 3-related diseases (amyloid monosis).
  • A-related diseases are classified as “localized amyloidosis” where accumulation (deposition) occurs only in some in vivo organs and tissues and “systemic amyloidosis” where accumulation occurs in various organs and tissues throughout the body. Is done.
  • Examples of localized amyloidosis include Alzheimer's disease, Down's syndrome, cerebrovascular amyloidosis, hereditary amyloidosis, mad cow disease (bovine spongiform encephalopathy, BSE) and new Creutzfeldt-Jakob disease (vC JD), Gerstmann-Stroislain-Shinker syndrome, congenital spongiform encephalopathy, scrapie, heart disease (senile heart amyloidosis), endocrine tumor (thyroid cancer), adult-onset diabetes, cutaneous amyloidosis, localized nodule Examples include amyloidosis.
  • systemic amyloidosis examples include familial amyloid polyneuropathy (FAP), tuberculosis, leprosy, familial Mediterranean fever, bronchiectasis, Muckle-Wells syndrome, reactive M amyloidosis, immune cell amyloid 1 cis, osteomyelitis, heart failure, etc.
  • FAP familial amyloid polyneuropathy
  • Other senile amyloidosis that occurs non-genetically in older people, dialysis amyloidosis caused by amyloid that has been altered by proteins that cannot be removed by the dialysis membrane used in the treatment of dialysis patients, and proteins expressed in rheumatism Examples include secondary amyloidosis caused by cut off amyloid.
  • Example 1 Measurement of variation in A accumulation in cultured neurons

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するアミロイドβタンパク質の蓄積を抑制するための医薬組成物；および式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を、アミロイドβタンパク質関連疾患と診断されうる哺乳動物に対して有効量投与する工程を有するアミロイドβタンパク質の蓄積を抑制する方法等を提供する。

Description

明細書
アミロイド 3タンパク質蓄積抑制医薬組成物 技術分野
本発明は、 アミロイド； 3タンパク質の蓄積を抑制する医薬組成物等に関する。 背景技術
アミロイド) 3タンパク質 （以下、 A /3と記すこともある。 ） は、 約 4 0のアミノ酸 残基からなる不溶性のタンパク質であり、 これの前駆体タンパク質から )3 _セクレ夕 —ゼとァ -セクレターゼとにより切断されることにより生じる。 /3—セクレターゼは 、 ァスパラギン酸プロテア一ゼであることが同定されている （Neuron、 27、 419 - 422 、 2000) 。 ァ-セクレターゼの活性発現に、 家族性アルツハイマー病 （FAD) 原因遺伝 子やプレセ二リン又はプレセニリンを含む複合体が関与していることが明らかにされ ている （Neuron、 27、 419— 422、 2000) 。
A /3が生体内の各器官及び組織に蓄積すれば、 これら各器官及び組織の機能に障害 を来たすことが知られている。 この A )3の蓄積により各器官及び組織に障害を来たす 疾患を総称して A )3関連疾患 （以下、 アミロイド一シスと記すこともある。 ） と呼ば れている。 発明の開示
このような知見に基づけば、 A の蓄積を抑制する化合物は、 A 3関連疾患を治療 又は予防できる薬剤として有用である。 本発明は、 A 3の蓄積を抑制する化合物を提 供することを課題とした。
本発明は以下の発明を含む。
[発明 1 ]
以下の式（I) :
Figure imgf000002_0001
で表される化合物、 又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するアミ口 ィド) 3タンパク質の蓄積を抑制するための医薬組成物；
[式（I)中、
Xは 0、 S又は NR1 であり、
Yは N又は CR4であり、
R1 は水素、 -C6アルキル、 フッ化 C1-C6アルキル、 C卜 C6アルキルスルホニル、 ベ ンゼンスルホニル、 トルエンスルホニル、 シァノ C卜 C6アルキル、 （C卜 C6アルコキシ ) カルボニル (C1-C6アルキル) 、 (C1-C6アルコキシ) アルキル又は一 (Cト C6アル キル） — S (O) d (C卜 C6アルキル） であり、
R4は水素、 ハロゲン、 C卜 C6アルキル、 C2- C6アルケニル、 C2-C6アルキニル又はシ ァノであり、 ここで C1-C6アルキル、 C2-C6アルケニル又は C2-C6アルキニルは末端炭 素原子上でトリ （ -C6アルキル） シリルで置換されていてもよく、 .
aは 0〜 4の整数のいずれかであり、
R5はハロゲン、 _OH、 力ルポキシ、 C卜 C6アルキル、 ハロゲン置換 C卜 C6アルキル 、 C卜 C6アルコキシ、 ハロゲン置換 C卜 C6アルコキシ、 シァノ、 ニトロ、 ァミノ、 C卜 C 6アルキルァミノ、 ジ （C1-C6アルキル） ァミノ、 （C卜 C6アルキル） カルボニル、 （C 卜 C6アルコキシ） 力ルポニル、 _C (O) 一 N (RA ) 2 、 -S (O) d - (C1-C6 アルキル） 、 —S02 -N (RA ) 2 、 -N (RA ) -C (O) - (C卜 C6アルキル ) 、 -N (RA ) — C (O) - (ハロゲン置換 C卜 C6アルキル） 及びァリールからな る群から選択され、
ここで各 R Aは独立に水素又は C1-C6アルキルであり、
ここでァリールは場合により、 独立に、 ハロゲン、 —OH、 力ルポキシ、 C卜 C6アル キル、 ハロゲン置換 C卜 C6アルキル、 C卜 C6アルコキシ、 ハロゲン置換 C1-C6アルコキ ' シ、 シァノ、 ニトロ、 ァミノ、 C卜 C6アルキルアミノ又はジ （C卜 C6アルキル） ァミノ 、 からなる群から選択される 1個又は複数の置換基で置換されていてもよく、 bは 0又は 1であり、
cは 0又は 1であり、
R7 は水素、 C卜 C6アルキル及びトリ （C卜 C6アルキル） シリルからなる群から選択さ れ、
R2 は水素、 C卜 C6アルキル、 ハロゲン置換 C卜 C6アルキル及び一 （CH2 ) e -Z- R6からなる群から選択され、
R3 は C1-C6アルキル、 ハロゲン置換 C1-C6アルキル及び— （CH2 ) e — Z_R6か らなる群から選択され、
ここで各 Zは独立に、 —S (O) d ―、 一 O—、 -O-C (O) ―、 — NH—及び— N ( - C6アルキル） —からなる群から選択され、
ここで各 R6は独立に、 C卜 C6アルキル、 ハロゲン置換 CI- C6アルキル、 C2- C6アルケ ニル、 ァリール、 ァラルキル、 ビフエニル、 C3-C7シクロアルキル、 C3- C7シクロアル キル— （C卜 C6アルキル） 、 ヘテロァリール及びへテロァリ一ルー （C卜 C6アルキル） からなる群から選択され、
ここでシクロアルキル、 ァリール又はへテロアリール基は、 単独でも又は置換基の一 部としてでも、 独立に、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 力ルポキシ、 アルキル、 ハロ ゲン置換 C卜 C6アルキル、 C卜 C6アルコキシ、 シァノ、 ニトロ、 ァミノ、 C卜 C6アルキ ルァミノ、 ジ （C卜 C6アルキル） ァミノ、 ― S (O) d - (C卜 C6アルキル） 及び— S 02 -N (RA ) 2から選択される 1個又は複数の置換基で置換されていてもよく、 但し、 Zが 0、 NH又は N (C卜 C6アルキル） である時は、 R6は C卜 C6アルキル、 ハ ロゲン置換 C卜 C6アルキル、 ァリール、 ァラルキル、 ビフエ二ル、 C3- C7シクロアルキ ル、 C3-C7シクロアルキル一 （C卜 C6アルキル） 、 ヘテロァリール及びへテロアリール 一 （C卜 C6アルキル） からなる群から選択され、
更に但し、 R2がメチルである時は、 R3 は C2-C6アルキル、 ハロゲン置換 C卜 C6アル キル及び— （CH2 ) e -Z-R6からなる群から選択され、
更に但し、 Xが NR1であり、 R1が水素又は C卜 C6アルキルであり、 bが 1であり 、 cが 0であり、 R 4が水素であり、 R 7が水素であり、 aが 0でありそして R 2が CF3である時は、 R3は C卜 C6アルキル、 CF3 を除くハロゲン置換 C1-C6アルキル 及び— （CH2 ) e -Z-R6からなる群から選択され、
更に但し、 Xが NHであり、 R4がメチルであり、 bが 0であり、 cが 0であり、 R 7が水素であり、 aが 0でありそして R2がメチルである時は、 R3は C1-C6アルキ ル、 CF3 を除くハロゲン置換 C卜 C6アルキル及び— （CH2 ) e 一 Z— R6からな る群から選択され、
更に但し、 Xが NR1であり、 R1が水素又は CI- C6アルキルであり、 R 4が水素又 はメチルであり、 bが 0であり、 cが 0であり、 R 7が水素であり、 aが 0でありそ して R2が水素又はメチルである時は、 R3 は— （CH2 ) f -N (RA ) - (C1-C6 アルキル） 又は— （CH2 ) 3 -N (RA ) — （ベンジル） を除く、 C卜 C6アルキル 、 ハロゲン置換 C卜 C6アルキル及び— （CH2 ) e —Z— R6からなる群から選択さ れ、
更に但し、 Xが NHであり、 R4が水素であり、 bが 1であり、 cが 0であり、 R7 が水素であり、 aが 0でありそして R2が水素である時は、 R3 は— （CH2 ) — N
H- (C卜 C6アルキル） を除く、 C卜 C6アルキル、 ハロゲン置換 C1-C6アルキル及び— (CH2 ) e 一 Z— R6からなる群から選択され、
更に但し、 Xが NHであり、 R4が水素であり、 aが 0であり、 R7が水素であり、 bが 0であり、 cが 0でありそして R2が CF3である時は、 R3 は一 CH2 _0— C (O) — CH3 を除く、 C卜 C6アルキル、 ハロゲン置換 C卜 C6アルキル及び— （CH
2 ) e — Z—R6からなる群から選択され、
更に但し、 Xが NHであり、 R4が水素であり、 aが 0であり、 R 7が水素であり、 bが 1であり、 cが 1でありそして R2が水素である時は、 R3 は一 CH2 — O— C (O) — CH3 を除く、 C卜 C6アルキル、 ハロゲン置換 CI- C6アルキル及び— （CH2 ) e _Z— R6からなる群から選択され、
更に但し、 Xが NR1であり、 R1が水素又はメチルであり、 R4が水素又はメチル であり、 bが 0であり、 cが 0であり、 aが 0であり、 R7が水素でありそして R2 が水素である時は、 R3 は _CH2 _0_C1- C6アルキル又は _CH2 — O—べンジ ルを除く、 - C6アルキル、 ハロゲン置換 C卜 C6アルキル及び一 （CH2 ) e — Z— R 6からなる群から選択され、
更に但し、 Xが Oであり、 R4が水素であり、 bが 0であり、 cが 0であり、 R7が 水素でありそして R2が水素である時は、 R3 は CH2 — 0_フエニルを除く、 C卜 C 6アルキル、 ハロゲン置換 C1-C6アルキル及び— （CH2 ) e — Z—R6からなる群か ら選択され、
ここでフエニルは場合により、 独立に、 C卜 C6アルキル、 ヒドロキシ置換 C1-C6アルキ ル、 カルポキシ及び— C (O) 一 （C卜 C6アルコキシ） 力 ^ら選択される 1〜 2個の置 換基で置換されていてもよく、
dは 0から 2のいずれかの整数であり、
eは 1から 4のいずれかの整数であり、
f は 1又は 2である] 。
[発明 2 ]
以下の式（I) :
Figure imgf000006_0001
で表される化合物、 又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するアミ ロイド 0タンパク質蓄積抑制剤；
[式（I)中、
Xは 0、 S又は N R 1であり、
Yは N又は CR4であり、
R 1 は水素、 C1 - C6アルキル、 フッ化 C1-C6アルキル、 C1-C6アルキルスルホニル、 ベ ンゼンスルホニル、 トルエンスルホニル、 シァノ CI- C6アルキル、 （C卜 C6アルコキシ ) カルポニル (C1-C6アルキル) 、 (C1-C6アルコキシ) アルキル又は一 (C卜 C6アル キル） — S (O) d (CI- C6アルキル） であり、
R 4は水素、 ハロゲン、 C卜 C6アルキル、 C2- C6アルケニル、 C2-C6アルキニル又はシ ァノであり、 ここで C1-C6アルキル、 C2-C6アルケニル又は C2-C6アルキニルは末端炭 素原子上でトリ （C卜 C6アルキル） シリルで置換されていてもよく、
aは 0〜 4の整数のいずれかであり、
R 5はハロゲン、 — OH、 力ルポキシ、 -C6アルキル、 ハロゲン置換 CI- C6アルキル 、 C卜 C6アルコキシ、 ハロゲン置換 C卜 C6アルコキシ、 シァノ、 ニトロ、 ァミノ、 C卜 C 6アルキルァミノ、 ジ （C卜 C6アルキル） ァミノ、 （C卜 C6アルキル） カルボニル、 （C 卜 C6アルコキシ） 力ルポニル、 _ C (O) - N (RA ) 2 、 - S (O) d - (C1-C6 アルキル） 、 _S02 _N (RA ) 2 、 -N (RA ) -C (O) ― (C卜 C6アルキル ) 、 一 N (RA ) — C (O) 一 ひヽロゲン置換 C卜 C6アルキル） 及びァリールからな る群から選択され、
ここで各 RAは独立に水素又は C卜 C6アルキルであり、
ここでァリールは場合により、 独立に、 ハロゲン、 — OH、 力ルポキシ、 C卜 C6アル キル、 ハロゲン置換 C卜 C6アルキル、 C卜 C6アルコキシ、 ハロゲン置換 C1-C6アルコキ シ、 シァノ、 ニトロ、 ァミノ、 C卜 C6アルキルアミノ又はジ （C卜 C6アルキル） ァミノ 、 からなる群から選択される 1個又は複数の置換基で置換されていてもよく、 bは 0又は 1であり、
cは 0又は 1であり、
R7 は水素、 C卜 C6アルキル及びトリ （C卜 C6アルキル） シリルからなる群から選択さ れ、
R2 は水素、 C卜 C6アルキル、 ハロゲン置換 CI- C6アルキル及び一 （CH2 ) e _Z— R6 からなる群から選択され、
R3 は C1-C6アルキル、 ハロゲン置換 C1-C6アルキル及び— （CH2 ) e — Z— R6 か らなる群から選択され、
ここで各 Zは独立に、 — S (O) d ―、 _0—、 -O-C (O) 一、 — NH—及び— N (C卜 C6アルキル） 一からなる群から選択され、
ここで各 R 6 は独立に、 C1-C6アルキル、 ハロゲン置換 C1-C6アルキル、 C2-C6アルケ ニル、 ァリール、 ァラルキル、 ビフエニル、 C3- C7シクロアルキル、 C3- C7シクロアル キル一 （CI- C6アルキル） 、 ヘテロァリール及びへテロアリール一 （CI- C6アルキル） 力 ^らなる群から選択され、
ここでシクロアルキル、 ァリール又はへテロアリール基は、 単独でも又は置換基の一 部としてでも、 独立に、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 カルボキシ、 - C6アルキル、 ハロ ゲン置換 C卜 C6アルキル、 C卜 C6アルコキシ、 シァノ、 ニトロ、 ァミノ、 C卜 C6アルキ ルァミノ、 ジ （C卜 C6アルキル） ァミノ、 一 S (〇） d — （C卜 C6アルキル） 及び一 S 02 -N (RA ) 2 から選択される 1個又は複数の置換基で置換されていてもよく、 但し、 Zが 0、 NH又は N (C卜 C6アルキル） である時は、 R6 は CI- C6アルキル、 ハ ロゲン置換 C卜 C6アルキル、 ァリール、 ァラルキル、 ビフエニル、 C3-C7シクロアルキ ル、 C3-C7シクロアルキル— （ -C6アルキル） 、 ヘテロァリール及びへテロアリール - (C1 - C6アルキル） からなる群から選択され、
更に但し、 R2がメチルである時は、 R3は C2-C6アルキル、 ハロゲン置換 C卜 C6アル キル及び— （CH2 ) e -Z-R6からなる群から選択され、
更に但し、 Xが NR1であり、 R1が水素又は C1-C6アルキルであり、 bが 1であり 、 c力 0であり、 R4が水素であり、 R 7が水素であり、 aが 0でありそして R2が CF3である時は、 R3は C1-C6アルキル、 CF3 を除くハロゲン置換 C1-C6アルキル 及び— （CH2 ) e — Z— R6からなる群から選択され、
更に但し、 Xが NHであり、 R4がメチルであり、 bが 0であり、 cが 0であり、 R 7が水素であり、 aが 0でありそして R 2がメチルである時は、 R3 は C1-C6アルキ ル、 CF3 を除くハロゲン置換 C卜 C6アルキル及び一 （CH2 ) e -Z-R6からな る群から選択され、
更に但し、 Xが NR1 であり、 R1 が水素又は C卜 C6アルキルであり、 R 4が水素又 はメチルであり、 bが 0であり、 cが 0であり、 R7が水素であり、 aが 0でありそ して R2が水素又はメチルである時は、 R3 は— （CH2 ) (RA ) - (C1-C6 アルキル） 又は— （CH2 ) 3 -N (RA ) - (ベンジル） を除く、 C卜 C6アルキル 、 ハロゲン置換 C卜 C6アルキル及び一 （CH2 ) e — Z— R6からなる群から選択さ れ、
更に但し、 Xが NHであり、 R4が水素であり、 bが 1であり、 cが 0であり、 R7 が水素であり、 aが 0でありそして R2が水素である時は、 R3 は一 （CH2 ) — N H- (C卜 C6アルキル） を除く、 C1-C6アルキル、 ハロゲン置換 C1-C6アルキル及び—
(CH2 ) e -Z-R6からなる群から選択され、
更に但し、 Xが NHであり、 R4が水素であり、 aが 0であり、 R 7が水素であり、 bが 0であり、 cが 0でありそして R2が CF3である時は、 R3 は—CH2 _0— C (0) 一 CH3 を除く、 C卜 C6アルキル、 ハロゲン置換 C卜 C6アルキル及び— （CH
2 ) e — Z_R6からなる群から選択され、
更に但し、 Xが NHであり、 R4が水素であり、 aが 0であり、 R7が水素であり、 bが 1であり、 cが 1でありそして R2が水素である時は、 R3は— CH2 -O-C (O) 一 CH3 を除く、 C卜 C6アルキル、 ハロゲン置換 CI- C6アルキル及び— （CH2 ) e -Z-R6からなる群から選択され、
更に但し、 Xが NR1であり、 R1が水素又はメチルであり、 R 4が水素又はメチル であり、 bが 0であり、 cが 0であり、 aが 0であり、 R7が水素でありそして R2 が水素である時は、 R3 は一 CH2 — O— C卜 C6アルキル又は—CH2 — O—ベンジ ルを除く、 C卜 C6アルキル、 ハロゲン置換 C1-C6アルキル及び— （CH2 ) e -Z-R 6からなる群から選択され、
更に但し、 Xが Oであり、 R4が水素であり、 bが 0であり、 cが 0であり、 R7が 水素でありそして R 2が水素である時は、 R3 は CH2 _0_フエニルを除く、 C1-C 6アルキル、 ハロゲン置換 CI- C6アルキル及び— （CH2 ) e — Z— R6からなる群か ら選択され、
ここでフエニルは場合により、 独立に、 C卜 C6アルキル、 ヒドロキシ置換 C1-C6アルキ ル、 カルポキシ及び一 C (O) - (C卜 C6アルコキシ） から選択される 1〜 2個の置 換基で置換されていてもよく、
dは 0から 2のいずれかの整数であり、
eは 1から 4のいずれかの整数であり、
fは 1又は 2である] 。
[発明 3]
以下の式（I):
Figure imgf000009_0001
(I)
で表される化合物、 又はその薬学的に許容される塩の、 アミロイド )3タンパク質の蓄 積を抑制するための使用；
[式 (I)中、
Xは 0、 S又は NR1であり、
Yは N又は CR4であり、
R1 は水素、 C卜 C6アルキル、 フッ化 C1-C6アルキル、 C卜 C6アルキルスルホニル、 ベ ンゼンスルホニル、 トルエンスルホニル、 シァノ C卜 C6アルキル、 （C卜 C6アルコキシ ) カルポニル (C1-C6アルキル) 、 (C1-C6アルコキシ) アルキル又は一 (Cト C6アル キル） _S (O) d (C卜 C6アルキル） であり、
R4 は水素、 ハロゲン、 C卜 C6アルキル、 C2-C6アルケニル、 C2- C6アルキニル又はシ ァノであり、 ここで C1-C6アルキル、 C2-C6アルケニル又は C2-C6アルキニルは末端炭 素原子上でトリ （C卜 C6アルキル） シリルで置換されていてもよく、
aは 0〜 4の整数のいずれかであり、
R5 はハロゲン、 _OH、 カルボキシ、 C卜 C6アルキル、 ハロゲン置換 C卜 C6アルキル 、 C卜 C6アルコキシ、 ハロゲン置換 CI- C6アルコキシ、 シァノ、 ニトロ、 ァミノ、 C卜 C 6アルキルァミノ、 ジ （ - C6アルキル） ァミノ、 （ -C6アルキル） カルボニル、 （C 卜 C6アルコキシ） カルボニル、 _C (O) -N (RA ) 2 、 -S (O) d - (C1-C6 アルキル） 、 一 S02 — N (RA ) 2 、 -N (RA ) -C (O) - (C卜 C6アルキル ) 、 -N (RA ) -C (O) - ひヽロゲン置換 C卜 C6アルキル） 及びァリールからな る群から選択され、
ここで各 R Aは独立に水素又は C1-C6アルキルであり、
ここでァリールは場合により、 独立に、 ハロゲン、 — OH、 カルボキシ、 C卜 C6アル キル、 ハロゲン置換 C1-C6アルキル、 C卜 C6アルコキシ、 ハロゲン置換 C1-C6アルコキ シ、 シァノ、 ニトロ、 ァミノ、 C卜 C6アルキルアミノ又はジ （C卜 C6アルキル） ァミノ 、 からなる群から選択される 1個又は複数の置換基で置換されていてもよく、 bは 0又は 1であり、
cは 0又は 1であり、
R7 は水素、 C卜 C6アルキル及びトリ （C1-C6アルキル） シリルからなる群から選択さ れ、
R2 は水素、 C卜 C6アルキル、 ハロゲン置換 C卜 C6アルキル及び一 （CH2 ) e -Z- R6からなる群から選択され、
R3 は C1-C6アルキル、 ハロゲン置換 CI- C6アルキル及び— （CH2 ) e — Z_R6か らなる群から選択され、
ここで各 Zは独立に、 —S (0) ή 一、 — O—、 -O-C (Ο) ―、 —ΝΗ—及び— N (C卜 C6アルキル） 一からなる群から選択され、
ここで各 R 6は独立に、 C卜 C6アルキル、 ハロゲン置換 CI- C6アルキル、 C2- C6アルケ ニル、 ァリール、 ァラルキル、 ビフエ二ル、 C3-C7シクロアルキル、 C3-C7シクロアル キル一 （C1-C6アルキル） 、 ヘテロァリール及びへテロアリール一 （C1-C6アルキル） からなる群から選択され、
ここでシクロアルキル、 ァリール又はへテロアリール基は、 単独でも又は置換基の一 部としてでも、 独立に、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 力ルポキシ、 C1-C6アルキル、 ハロ ゲン置換 C卜 C6アルキル、 C卜 C6アルコキシ、 シァノ、 ニトロ、 ァミノ、 Π- C6アルキ ルァミノ、 ジ （C卜 C6アルキル） ァミノ、 一 S (O) d — （C卜 C6アルキル） 及び— S 02 一 N (RA ) 2から選択される 1個又は複数の置換基で置換されていてもよく、 但し、 Zが 0、 NH又は N (C卜 C6アルキル） である時は、 R6は C1-C6アルキル、 ハ ロゲン置換 C1-C6アルキル、 ァリール、 ァラルキル、 ビフエニル、 C3- C7シクロアルキ ル、 C3-C7シクロアルキル— （C卜 C6アルキル） 、 ヘテロァリール及びへテロアリール - (C卜 C6アルキル） からなる群から選択され、
更に但し、 R2がメチルである時は、 R3は C2-C6アルキル、 ハロゲン置換 C卜 C6アル キル及び— （CH2 ) e 一 Z_R6からなる群から選択され、
更に但し、 Xが NR1であり、 R1が水素又は C卜 C6アルキルであり、 bが 1であり 、 cが 0であり、 R 4が水素であり、 R 7が水素であり、 aが 0でありそして R 2が CF3である時は、 R3 は C1-C6アルキル、 CF3 を除くハロゲン置換 CI- C6アルキル 及び— （CH2 ) e — Z— R6からなる群から選択され、
更に伹し、 Xが NHであり、 R4がメチルであり、 bが 0であり、 cが 0であり、 R 7が水素であり、 aが 0でありそして R2がメチルである時は、 R3 は C1-C6アルキ ル、 CF3 を除くハロゲン置換 C卜 C6アルキル及び— （CH2 ) e — Z— R6からな る群から選択され、
更に但し、 Xが NR1 であり、 R1が水素又は CI- C6アルキルであり、 R 4が水素又 はメチルであり、 bが 0であり、 cが 0であり、 R7が水素であり、 aが 0でありそ して R2が水素又はメチルである時は、 R3 は一 （CH2 ) f _N (RA ) — (C1-C6 アルキル） 又は— （CH2 ) , -N (RA ) — （ベンジル） を除く、 C卜 C6アルキル 、 ハロゲン置換 CI- C6アルキル及び一 （CH2 ) e -Z-R6からなる群から選択さ れ、
更に但し、 Xが NHであり、 R4が水素であり、 bが 1であり、 cが 0であり、 R7 が水素であり、 aが 0でありそして R2が水素である時は、 R3は— （CH2 ) -N H- (C卜 C6アルキル） を除く、 - C6アルキル、 ハロゲン置換 C卜 C6アルキル及び— (CH2 ) e -Z-R6からなる群から選択され、
更に但し、 Xが NHであり、 R4が水素であり、 aが 0であり、 R7が水素であり、 bが 0であり、 cが 0でありそして R2が CF3である時は、 R3 は— CH2 — O— C (0) — CH3 を除く、 C卜 C6アルキル、 ハロゲン置換 C卜 C6アルキル及び— （CH 2 ) e _Z_R6からなる群から選択され、
更に但し、 Xが NHであり、 R4が水素であり、 aが 0であり、 R7が水素であり、 bが 1であり、 cが 1でありそして R2が水素である時は、 R3は— CH2 — O— C (O) -CH3 を除く、 C卜 C6アルキル、 ハロゲン置換 C1-C6アルキル及び一 （CH2 ) e -Z-R6からなる群から選択され、
更に但し、 Xが NR1であり、 R1が水素又はメチルであり、 R 4が水素又はメチル であり、 bが 0であり、 cが 0であり、 aが 0であり、 R7が水素でありそして R2 が水素である時は、 R3 は _CH2 —〇一 C1-C6アルキル又は _CH2 —〇一べンジ ルを除く、 C卜 C6アルキル、 ハロゲン置換 C卜 C6アルキル及び— （CH2 ) e — Z— R 6からなる群から選択され、
更に但し、 Xが Oであり、 R4が水素であり、 bが 0であり、 cが 0であり、 R7が 水素でありそして R 2が水素である時は、 R3 は CH2 _0_フエニルを除く、 C1-C 6アルキル、 ハロゲン置換 C1-C6アルキル及び— （CH2 ) e _Z_R6からなる群か ら選択され、 '
ここでフエニルは場合により、 独立に、 C卜 C6アルキル、 ヒドロキシ置換 C1-C6アルキ ル、 カルポキシ及び— C (O) 一 （C卜 C6アルコキシ） から選択される 1〜 2個の置 換基で置換されていてもよく、
dは 0から 2のいずれかの整数であり、
eは 1から 4のいずれかの整数であり、 fは 1又は 2である] 。
[発明 4]
以下の式（I)：
Figure imgf000013_0001
(I)
で表される化合物、 又はその薬学的に許容される塩を、 アミロイド )3タンパク質関連 疾患と診断されうる哺乳動物に対して有効量投与する工程を有するアミロイド /3タン パク質の蓄積を抑制する方法；
[式（I)中、
Xは 0、 S又は NR1 であり、
Yは N又は CR4であり、
R1 は水素、 CI- C6アルキル、 フッ化 C1-C6アルキル、 C1-C6アルキルスルホニル、 ベ ンゼンスルホニル、 トルエンスルホニル、 シァノ C卜 C6アルキル、 （C卜 C6アルコキシ ) カルボニル （C卜 C6アルキル） 、 （C卜 C6アルコキシ） アルキル又は一 （C卜 C6アル キル） 一 S (O) d (C卜 C6アルキル） であり、
R4 は水素、 ハロゲン、 C卜 C6アルキル、 C2-C6アルケニル、 C2- C6アルキニル又はシ ァノであり、 ここで C1-C6アルキル、 C2-C6アルケニル又は C2-C6アルキニルは末端炭 素原子上でトリ （C卜 C6アルキル） シリルで置換されていてもよく、
aは 0〜 4の整数のいずれかであり、
R5 はハロゲン、 _OH、 力ルポキシ、 C卜 C6アルキル、 ハロゲン置換 C卜 C6アルキル 、 C卜 C6アルコキシ、 ハロゲン置換 C卜 C6アルコキシ、 シァノ、 ニトロ、 ァミノ、 C卜 C 6アルキルァミノ、 ジ （C卜 C6アルキル） ァミノ、 （C卜 C6アルキル） 力ルポニル、 （C 卜 C6アルコキシ） カルボニル、 _C (O) — N (RA ) 2 、 — S (0) d 一 (C1-C6 アルキル） 、 一 S02 -N (RA ) 2 、 -N (RA ) — C (O) - (C卜 C6アルキル ) 、 — N (RA ) — C (O) ― (ハロゲン置換 C卜 C6アルキル） 及びァリールからな る群から選択され、
ここで各 RAは独立に水素又は CI- C6アルキルであり、
ここでァリールは場合により、 独立に、 ハロゲン、 — OH、 カルボキシ、 C卜 C6アル キル、 ハロゲン置換 C卜 C6アルキル、 C卜 C6アルコキシ、 ハロゲン置換 C卜 C6アルコキ シ、 シァノ、 ニトロ、 ァミノ、 C卜 C6アルキルアミノ又はジ （C卜 C6アルキル） ァミノ 、 からなる群から選択される 1個又は複数の置換基で置換されていてもよく、 bは 0又は 1であり、
cは 0又は 1であり、
R7 は水素、 C卜 C6アルキル及びトリ （C卜 C6アルキル） シリルからなる群から選択さ れ、
R2は水素、 C卜 C6アルキル、 ハロゲン置換 C1-C6アルキル及び一 （CH2 ) e — Z— R6からなる群から選択され、
R3は CI- C6アルキル、 ハロゲン置換 CI- C6アルキル及び— （CH2 ) e _Z— R6か らなる群から選択され、
ここで各 Zは独立に、 _S (O) d ―、 _0—、 -O-C (O) 一、 — NH—及び— N (C卜 C6アルキル） —からなる群から選択され、
ここで各 R6は独立に、 -C6アルキル、 ハロゲン置換 C1-C6アルキル、 C2- C6アルケ ニル、 ァリール、 ァラルキル、 ビフエニル、 C3-C7シクロアルキル、 C3- C7シクロアル キル一 （C卜 C6アルキル） 、 ヘテロァリール及びへテロァリ一ルー （C卜 C6アルキル） からなる群から選択され、
ここでシクロアルキル、 ァリール又はへテロアリール基は、 単独でも又は置換基の一 部としてでも、 独立に、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 カルボキシ、 C卜 C6アルキル、 ハロ ゲン置換 C卜 C6アルキル、 C卜 C6アルコキシ、 シァノ、 ニトロ、 ァミノ、 - C6アルキ ルァミノ、 ジ （C卜 C6アルキル） ァミノ、 一 S (0) d - (C卜 C6アルキル） 及び—S 02 -N (RA ) 2から選択される 1個又は複数の置換基で置換されていてもよく、 但し、 Zが O、 NH又は N (C卜 C6アルキル） である時は、 R6 は C1-C6アルキル、 ハ ロゲン置換 C卜 C6アルキル、 ァリール、 ァラルキル、 ビフエニル、 C3-C7シクロァルキ ル、 C3-C7シクロアルキル一 （C卜 C6アルキル） 、 ヘテロァリール及びへテロアリール 一 （C卜 C6アルキル） からなる群から選択され、
更に但し、 R2がメチルである時は、 R3は C2- C6アルキル、 ハロゲン置換 C1-C6アル キル及び— （CH2 ) e -Z-R6からなる群から選択され、 更に但し、 Xが NR1であり、 R1が水素又は C卜 C6アルキルであり、 bが 1であり 、 cが 0であり、 R4が水素であり、 R7が水素であり、 aが 0でありそして R2が CF3である時は、 R3は C1-C6アルキル、 CF3 を除くハロゲン置換 CI- C6アルキル 及び— （CH2 ) e — Z— R6からなる群から選択され、
更に但し、 Xが NHであり、 R4がメチルであり、 bが 0であり、 cが 0であり、 R 7が水素であり、 aが 0でありそして R2がメチルである時は、 R3は C卜 C6アルキ ル、 CF3 を除くハロゲン置換 C卜 C6アルキル及び一 （CH2 ) e _Z_R6からな る群から選択され、
更に但し、 Xが NR1であり、 R1が水素又は C卜 C6アルキルであり、 R 4が水素又 はメチルであり、 bが 0であり、 cが 0であり、 R7が水素であり、 aが 0でありそ して R2が水素又はメチルである時は、 R3 は— （CH2 ) f-N (RA ) - (C1-C6 アルキル） 又は— （CH2 ) 3 -N (RA ) - (ベンジル） を除く、 C卜 C6アルキル 、 ハロゲン置換 C卜 C6アルキル及び— （CH2 ) e —Z— R6からなる群から選択さ れ、
更に但し、 Xが NHであり、 R4が水素であり、 bが 1であり、 cが 0であり、 R7 が水素であり、 aが 0でありそして R2が水素である時は、 R3は— （CH2 ) -N H- (C卜 C6アルキル） を除く、 C卜 C6アルキル、 ハロゲン置換 C1-C6アルキル及び—
(CH2 ) e -Z-R6からなる群から選択され、
更に伹し、 Xが NHであり、 R4が水素であり、 aが 0であり、 R7が水素であり、 bが 0であり、 cが 0でありそして R2が CF3である時は、 R3 は— CH2 — O— C (O) — CH3 を除く、 C卜 C6アルキル、 ハロゲン置換 C卜 C6アルキル及び— （CH
2 ) e -Z-R6からなる群から選択され、
更に但し、 Xが NHであり、 R4が水素であり、 aが 0であり、 R7が水素であり、 bが 1であり、 cが 1でありそして R2が水素である時は、 R3は— CH2 — O— C (O) -CH3 を除く、 C卜 C6アルキル、 ハロゲン置換 C卜 C6アルキル及び— （CH2 ) e — Z— R6からなる群から選択され、
更に但し、 Xが NR1 であり、 R1が水素又はメチルであり、 R4が水素又はメチル であり、 bが 0であり、 cが 0であり、 aが 0であり、 R7が水素でありそして R2 が水素である時は、 R3 は— CH2 — O— C1-C6アルキル又は— CH2 — 0_ベンジ ルを除く、 C卜 C6アルキル、 ハロゲン置換 -C6アルキル及び— （CH2 ) e -Z-R 6からなる群から選択され、
更に但し、 Xが Oであり、 R4が水素であり、 bが 0であり、 cが 0であり、 R7が 水素でありそして R 2が水素である時は、 R3は CH2 _〇_フエニルを除く、 C1-C 6アルキル、 ハロゲン置換 CI- C6アルキル及び— （CH2 ) e -Z-R6からなる群か ら選択され、
ここでフエニルは場合により、 独立に、 C卜 C6アルキル、 ヒドロキシ置換 CI- C6アルキ ル、 カルボキシ及び— C (O) - (C卜 C6アルコキシ） から選択される 1〜 2個の置 換基で置換されていてもよく、
dは 0から 2のいずれかの整数であり、
eは 1から 4のいずれかの整数であり、
f は 1又は 2である] 。
本発明によれば、 A βの蓄積を抑制する化合物等を提供することが可能である。 図面の簡単な説明
図 1は、 培養神経細胞 （CHP212細胞） における Α)3蓄積量の式 （l a) で示される 被験物質による変動を測定した結果を示す図である。
図中のカラムは左から順に、 終濃度 10—12Mとなるように該被験物質が添加された区 (10-12M) 、 終濃度 1(TUMとなるように該被験物質が添加された区 （10—UM) 、 終濃 度 10—1 ()Mとなるように該被験物質が添加された区 （10— 1 ϋΜ) 、 終濃度 10— 9Μとなるよ うに該被験物質が添加された区 （10—9Μ) 、 終濃度 10—8Μとなるように該被験物質が添 加された区 （10—8Μ) 、 終濃度 10—7Μとなるように該被験物質が添加された区 （10—7Μ ) 、 終濃度 1(Γ6Μとなるように該被験物質が添加された区 （10—6Μ) での A 蓄積量の 測定値を、 溶媒 （DMSO) のみを加えた対照区における Α)3蓄積量の測定値を 100% とした時の％で示す。 発明を実施するための形態 以下に本発明を詳細に説明する。
本発明の医薬組成物 （以下、 本医薬組成物と記すこともある。 ） に有効成分として 含有される化合物 （以下、 本化合物と記すこともある。 ） は、 例えば、 Bioorganic&M edicinal Chemistry Letters.2007, 17， 1784等に記載されており、 その構造及び製造 法等は公知である。 本発明において 「アルキル」 とは、 直鎖状又は分枝鎖状の脂肪族飽和炭化水素基で あり、 具体的に例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 イソプチル、 n - プチル、 tert-プチル、 イソペンチル、 n-ペンチル等が挙げられる。
C1-C6アルキルとして、 好ましくはメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル等が 挙げられる。 本明細書中において用いる好ましい原子 （例えば、 炭素） 数は、 例えば 「CX_Cyァ ルキル」 なる語により表され、 これは特定されている数の炭素原子を含有する本明細 書中で定義されているとおりのアルキル基を意味する。 他の好ましい用語及び範囲に も、 同様の用法が適用される。 本発明において 「ァルケニル」 とは、 1以上の炭素-炭素二重結合を含有する直鎖 状又は分枝鎖状の脂肪族不飽和炭化水素基であり、 具体的に例えば、 ビニル、 イソプ 口べニル、 3 _メチル _ 2—ブテニル等が挙げられる。
C2-C6アルケニルとして、 好ましくはビニル、 プロぺニル、 プロパ -1,2-ジェニル等 が挙げられる。 本発明において 「アルキニル」 とは、 1以上の炭素-炭素三重結合を含有する直鎖 状又は分枝鎖状の脂肪族不飽和炭化水素基であり、 具体的に例えば、 ェチニル、 2— プロピニル、 プロパルギル等が挙げられる。
C2-C6アルキニルとして、 好ましくはプロピニル、 プロパルギル等が挙げられる。 本発明において 「シクロアルキル」 とは、 単環式又は多環式環系の脂肪族飽和炭化 水素基であり、 具体的には、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シク 口へキシル、 シクロへプチル等が挙げられる。
C3-C7シクロアルキルとして、 好ましくはシクロプロピル等が挙げられる。 本発明において 「ァリール」 とは、 芳香族炭化水素環をなす基であり、 場合により 置換されていてもよく、 ァリール環又はシクロアルキル環の 1以上と縮合していても よい。 該環として、 具体的には、 ベンゼン、 アントレセン、 フエナントレン、 ナフタ レン、 ビフエ二ル等が挙げられる。 本発明において 「ヘテロァリール」 とは、 1以上のへテロ原子を含有する芳香環を なす基であり、 場合により置換されていてもよい。 ヘテロ原子としては、 N-ォキシド 、 硫黄ォキシド及びジォキシドを含む窒素原子、 酸素原乎及び硫黄原子があげられ、 ヘテロァリール環、 ァリール環又はシクロアルキル環の 1以上と縮合していてもよい 。 該環として、 具体例には、 フラン、 チォフェン、 ピロ一ル、 イミダゾ一ル、 ピラゾ ール、 トリァゾール、 テトラゾール、 チアゾ一ル、 ォキサゾール、 イソォキサゾール 、 ォキサジァゾール、 チアジアゾール、 イソチアゾール、 ピリジン、 ピリダジン、 ピ ラジン、 ピリミジン、 キノリン、 イソキノリン、 ベンゾフラン、 ベンゾチォフェン、 インドール、 インダゾ一ル等が挙げられる。 本発明において 「アルコキシ」 とは、 基- OR (Rは C卜 C6アルキルを表す。 ） を意味 する。
C卜 C6アルコキシとして、 好ましくはメトキシ、 エトキシが挙げられる。 本発明において 「ハロゲン」 とは、 フッ素、 塩素、 臭素又はヨウ素を意味する。 本発明において 「ハロアルキル」 とは、 少なくとも 1つのハロゲンで置換された分 枝状又は直鎖状の飽和炭化水素基であり、 具体的には、 トリフルォロメチル、 2， 2 2—トリフルォロェチルが挙げられる。 本発明において 「ァラルキル」 とは、 ァリール基で置換されている低級アルキル基 を意味し、 具体的には、 ベンジル基、 フエニルェチル基、 フエニルプロピル基、 ナフ チルメチル基、 ナルチルェチル基等が挙げられる。 式 （I) の化合物は、 多形として公知の特徴である 2以上の形態として結晶化するこ とが可能であり、 そのような多形形態 （ 「多形体」 ） は式 （I) の範囲内である。 多 形は、 一般には、 温度、 圧力又はそれらの両方の変化に対する反応として生じうる。 多形は結晶化過程における変動からも生じうる。 多形は、 X線回折パターン、 溶解度 及び融点のような当技術分野で公知の種々の物理的特徴により識別されうる。 本明細書に記載の化合物の或るものは 1以上のキラル中心を含有し、 或いは、 複数 の立体異性体として存在しうる。 本発明の範囲は立体異性体の混合物及び精製された ェナンチォマ一又はェナンチォ的 /ジァステレオ的に富化された混合物を含む。 また 、 式 （I) で表される化合物の個々の異性体及びそれらの任意の完全に又は部分的に 平衡化した混合物も本発明に含まれる。 本発明はまた、 1以上のキラル中心が反転し た対応異性体との混合物としての、 前記式で表される化合物の個々の異性体を含む。 これら本化合物の好ましい態様は、 例えば以下の化合物が挙げられる。
3- (5, 6-ジクロロ- 1H-ベンゾイミダゾ一ル -2-ィル） -3-ヒドロキシ -ブチロニトリル、 2- (5, 6 -ジク口口- 1-ェチル -1H-ベンゾィミダゾ一ル -2-ィル) -卜（2， 2， 2-トリフルォロ -ェチルスルファニル） -プロパン- 2-オール、
2- (5， 6-ジクロロ- 1-メチル -1H-ベンゾイミダゾ一ル- 2-ィル) -卜フエニルメタンスル ホニル -プロパン- 2-オール、
2- (5， 6-ジクロロ-卜ェチル -1H-ベンゾイミダゾ一ル -2-ィル) -卜（4-メトキシ -フエ二 ルメ夕ンスルホニル） -プロパン -2 -オール、
2 -（5， 6-ジクロ口-卜ェチル -1H-ベンゾイミダゾール- 2-ィル） -卜ェチルスルファニル- プロパン- 2-オール、
2 -（5， 6-ジクロロ- 1-ェチル -1H-ベンゾイミダゾール -2-ィル） -卜（2， 2, 2-トリフルォロ -ェチルスルホニル） -プロパン- 2-オール、
2 - (5, 6-ジク口口- 1-ェチル -1H-ベンゾィミダゾ一ル -2-ィル） -1-エタンスルホニル-プ 口パン- 2-オール、
1-クロ口- 2- (5, 6-ジクロロ-卜メチル -1H-ベンゾイミダゾ一ル- 2-ィル） -プロパン - 2- オール、
2- (5， 6-ジクロロ了卜メチル - 1 H-ベンゾイミダゾ一ル- 2-ィル) -卜イソブチルスルファ ニル -プロパン- 2-オール、
2- (5， 6-ジクロ口-卜メチル -1H-ベンゾイミダゾ一ル -2-ィル) -卜（2-メチル-プロパン- 卜スルホニル） -プロパン- 2-オール、
2-(5， 6-ジクロロ-卜メチル -1H-ベンゾイミダゾ一ル -2-ィル) -卜ェチルスルファ二ル- プロパン -プロパン- 2-オール、
N-{4- [2- (5，6-ジクロロ-1-メチル-111-べンゾィミダゾ一ル-2-ィル) -2-ヒドロキシ -プ ロピルスルファニル] -フエ二ル卜ァセタミド、
5, 6_ジク口ロ- 2- (2， 2， 2-トリフルォ口-ェチル） -1H-ベンゾィミダゾール、
2- [5， 6-ジクロロ- 2- (2， 2, 2-トリフルォロ-ェチル) -ベンゾイミダゾール-卜ィル] -卜 フエニル-エタノン、
2 - [5, 6-ジク口 P-2- (2， 2, 2-トリフルオロ-ェチル) -ベンゾィミダゾ一ル -1-ィル] -卜（ 4-フルォ口-フエ二ル）-エタノン、
2- [5, 6_ジク口口- 2- (2, 2, 2-トリフルォ口-ェチル) -ベンゾィミダゾール- 1-ィル] -卜（ 4-ニトロ-フエニル） -エタノン、
2- [5, 6 -ジク口口- 2- (2, 2, 2-卜リフルォ口-ェチル) -ベンゾイミダゾール- 1-ィル] -卜 ( 2, 4-ジメトキシ-フエニル) -エタノン、
5， 6-ジク口口- 1-メチル -2- (2, 2, 2-トリフルォロ-ェチル）- 1H-ベンゾィミダゾール、
[5, 6-ジク口ロ- 2- (2， 2, 2-トリフルォロ-ェチル) -ベンゾィミダゾール -1-ィル] -酢酸 ェチル エステル
卜べンゾフラン- 2-ィル -2- [5, 6-ジクロロ- 2- (2， 2, 2-トリフルォロ-ェチル） -ベンゾィ ミダゾ一ル-卜ィル] -エタノン、 （20)
5， 6-ジクロ口-卜（4 -フルォ口-ベンジル） -2- (2， 2, 2-トリフルォ口-ェチル) -1H-ベンゾ ィミダゾ一ル、
5, 6-ジクロロ- 2- (2， 2， 2 -卜リフルォ口-ェチル） -卜（3-トリフルォロメチル-ベンジル ) - 1H-ベンゾイミダゾ一ル、
5, 6-ジクロ口-卜ペン夕フルオロフェニルメチル -2- (2， 2， 2-トリフルォ口-ェチル）-1 H -べンゾイミダゾール、
5， 6-ジク口口- 1- (3-メチル -ベンジル) -2- (2, 2, 2-トリフルォ口-ェチル） -1H-ベンゾィ ミダゾール、
5, 6-ジクロロ-卜ピリジン- 3-ィルメチル- 2- (2， 2， 2-トリフルォ口-ェチル）-1Η-ベンゾ イミダゾール、
5, 6-ジク口口-卜（4-二ト口-ベンジル) -2- (2， 2, 2-トリフルォロ-ェチル）- 1H-ベンゾィ ミダゾ一ル、
2- [5, 6 -ジク口口- 2- (2， 2, 2-トリフルォ口-ェチル） -ベンゾィミダゾ一ル -1-ィル] -ェ タノ一ル、
5, 6-ジクロ口-卜 [2- (4-フルォ口-フエノキシ） -ェチル] -2- (2， 2, 2-トリフルォ口-エヂ ル) - 1H-ベンゾイミダゾ一ル、
5, 6-ジクロロ-卜 [2- (3-フルォ口-フエノキシ）-ェチル ] -2- (2， 2, 2-トリフルォ口-ェチ ル) - 1H -べンゾイミダゾール、
5, 6-ジクロ口-卜 [2- (4-ク口口-フエノキシ） -ェチル] -2- (2， 2, 2-トリフルォロ-ェチル ) -1Η-ベンゾイミダゾ一ル、
5， 6-ジク口口-卜（3-メトキシ-ベンジル） -2- (2， 2， 2-トリフルォ口-ェチル） -1H-ベンゾ イミダゾール、
5, 6-ジク口口-卜（2-メトキシ -5-二ト口-ベンジル） -2- (2， 2, 2-トリフルォロ-ェチル） - 1H-ベンゾイミダゾ一ル、
4- {2- [5，6-ジクロロ-2-（2, 2, 2-トリフルォ口-ェチル) -ベンゾイミダゾ一ル -1-ィル] - エトキシ } -ベンゾニトリル、
5, 6-ジク口口- 2- (2， 2, 2-トリフルォロ-ェチル) -卜（3-トリフルォロメトキシ -ベンジ ル) -1H -べンゾイミダゾ一ル、
5， 6-ジクロロ- 2- (2, 2, 2-トリフルォ口-ェチル） -卜（4-トリフルォロメチルスルファ二 ル-ベンジル) -1H-ベンゾイミダゾ一ル、
5, 6 -ジク口ロ-ト（2 -二ト口-ベンジル） -2- (2, 2, 2-トリフルォロ-ェチル） -1H-ベンゾィ ミダゾ一ル、
5， 6 -ジク口口-卜（3-二ト口-ベンジル） -2- (2， 2， 2-トリフルォロ-ェチル） -1H-ベンゾィ ミダゾ一ル、
5， 6-ジクロロ- 1- (4-メタンスルホニル-ベンジル） -2- (2， 2, 2-トリフルォ口-ェチル）-1 H -べンゾイミダゾ一ル、
[5, 6-ジク口口- 2- (2， 2, 2-トリフルォ口-ェチル） -ベンゾィミダゾール-卜ィル] -ァセ トニトリル、
5， 6_ジク口口-卜（2-メチル-ベンジル) - 2- (2, 2, 2-トリフルォ口-ェチル) -1H-ベンゾィ ミダゾール、
5, 6-ジク口ロ- 2- (2, 2, 2-トリフルオロ-ェチル) -卜（2-トリフルォロメチル-ベンジル ) -1Η-ベンゾイミダゾ一ル、
1- (2, 4-ビス-トリフルォロメチル-ベンジル） -5， 6-ジク口口- 2- (2, 2, 2-トリフルオロ- ェチル) - 1H-ベンゾィミダゾール、
1 -（2-ベンゼンスルホニルメチル-ベンジル) -5， 6-ジク口口- 2- (2， 2, 2-トリフルォ口- ェチル) -1H-ベンゾイミダゾ一ル、
卜ビフエニル -2-ィルメチル -5， 6-ジク口口- 2- (2， 2, 2-トリフルォ口-ェチル） -1H-ベン ゾイミダゾ一ル、
5， 6-ジクロ口-卜メトキシメチル- 2- (2， 2, 2-トリフルォ口-ェチル） -1H-ベンゾイミダ プール、
5, 6-ジク口口-卜メチルスルファニルメチル- 2- (2， 2, 2-トリフルォロ-ェチル）- 1H -べ ンゾイミダゾ一ル、
5, 6-ジク口口- 1-メチルスルホニルメチル -2- (2, 2, 2-トリフルォ口-ェチル) -1H-ベン ゾイミダゾール、
1 -（4-ブロモ -フエニル） -2- [5, 6 -ジク口ロ- 2- (2， 2, 2-トリフルォロ-ェチル) -ベンゾィ ミダゾール -1 -ィル] -ェ夕ノン、
1- [5, 6-ジクロロ- 2- (2， 2， 2-トリフルォロ-ェチル） -ベンゾイミダゾール -卜ィル] -ブ タン- 2-オン、
ト（4-ク口ロ-フエニル) -2- [5， 6-ジク口口- .2- (2， 2， 2 -トリフルォロ-ェチル）-ベンゾィ ミダゾール -1-ィル] -エタノン、
2- [5, 6-ジクロロ-2- (2, 2，2-トリフルォ口-ェチル) -ベンゾイミダゾ一ル -1-ィル] -卜 (
3-メトキシ-フエ二ル) -エタノン、
2- [5, 6-ジクロロ-2- (2, 2, 2-トリフルォロ-ェチル） -ベンゾイミダゾ一ル-卜ィル] -卜 ピリジン- 3-ィル-エタノン、
2- [5, 6_ジク口口- 2 - (2, 2, 2-トリフルォ口-ェチル） -ベンゾィミダゾール- 1-ィル] -1- ( 5-ピリジン -2-ィル -チォフェン- 2 -ィル) -エタノン、
2- [5, 6 -ジク口ロ- 2- (2, 2， 2-トリフルォロ-ェチル) -ベンゾイミダゾ一ル-卜ィル] -卜（ 2-メトキシフエ二ル) -エタノン、
2- [5, 6-ジク口 P-2- (2, 2, 2-トリフルォロ-ェチル) -ベンゾイミダゾール-卜ィル] - 1- チォフェン- 2-ィル-エタノン、
2- [5, 6-ジク口口- 2 -（2， 2, 2-トリフルォ口-ェチル) -ベンゾィミダゾ一ル-卜ィル] -卜 ピリジン- 2-ィル-エタノン、
2- [5, 6-ジク口口- 2- (2， 2, 2-トリフルォ口-ェチル) -ベンゾイミダゾ一ル-卜ィル] -卜（
3-二ト口-フエニル） -ェ夕ノン、
2- [5, 6 -ジクロ口- 2- (2， 2， 2-トリフルォ口-ェチル) -ベンゾイミダゾ一ル-卜ィル] -卜（
4-二ト口-フエニル） -エタノン、
1-ベンジル -5， 6-ジク口ロ- 2- (2， 2, 2-トリフルォ口-ェチル) -1H-ベンゾィミダゾ一ル
5, 6_ジク口口- 2- (2， 2, 2-トリフルォロ-ェチル） -卜（4-トリフルォロメチル-ベンジル ) -1Η-ベンゾイミダゾール、
5， 6-ジクロロ- 2- (2， 2, 2-トリフルォ口-ェチル） -卜（4-トリフルォロメトキシ-ベンジ ル) -1H-ベンゾイミダゾ一ル、
5, 6-ジクロ口-卜ピリジン- 2-ィルメチル -2- (2， 2, 2 -トリフルォ口-ェチル) -1H-ベンゾ ィミダゾール、
2 - [5， 6 -ジク口ロ- 2- (2， 2, 2-トリフルォロ-ェチル） -ベンゾィミダゾール -1 -ィル] - 1- ( 2， 3-ジヒドロべンゾ [ 1， 4]ジォキシン- 6-ィル) -エタノン、
5, 6-ジク口口- 1-ピリジン- 4-ィルメチル -2- (2, 2, 2-トリフルォロ-ェチル) - 1H-ベンゾ イミダゾール、
3- [5, 6 -ジク口口- 2- (2， 2, 2-トリフルォ口-ェチル) -ベンゾィミダゾ一ル -1-ィルメチ ル] -ベンゾニトリル、
2- [5, 6-ジク口ロ- 2 -（2， 2, 2-トリフルォロ-ェチル) -ベンゾィミダゾール -1-ィルメチ ル] -ベンゾニトリル、
2- [5， 6-ジクロロ- 2- (2, 2, 2-トリフルォロ-ェチル) -ベンゾイミダゾ一ル-卜ィル] -卜 ( 5-メチル -3-フエニル-イソォキサゾ一ル -4-ィル) -エタノン、
4 - [5， 6-ジク口口- 2- (2， 2, 2-トリフルォ口-ェチル) -ベンゾィミダゾ一ル- 1-ィルメチ ル] -ベンゾニトリル、
5, 6-ジクロロ- 1- (2-フルォ口-ベンジル) -2- (2, 2, 2-トリフルォ口-ェチル) -1H-ベンゾ イミダゾ一ル、
5， 6-ジク口口-卜（3-フルォ口-ベンジル) - 2- (2， 2, 2-トリフルォ口-ェチル) -1H-ベンゾ イミダゾール、
5， 6_ジク口口-卜（3-ク口ロ-ベンジル) -2- (2, 2, 2-トリフルォロ-ェチル) -1H-ベンゾィ ミダゾール、
5, 6-ジクロロ-卜（4-クロ口-ベンジル） -2- (2, 2, 2-トリフルォロ-ェチル） -1H-ベンゾィ ミダゾール、
5, 6-ジク口口-卜（2-ク口口-ベンジル） -2- (2, 2, 2-トリフルォロ-ェチル） -1H-ベンゾィ ミダゾール、
5, 6 -ジク口口-卜（4 -ピラゾール -1-ィル-ベンジル) -2- (2， 2, 2 -トリフルォ口-ェチル) - 1H-ベンゾイミダゾール、
5, 6-ジク口口-卜（4- [1, 2, 3]チアジアゾ一ル -卜ィル-ベンジル） -2- (2, 2, 2-トリフルォ ロ-ェチル） -1H-ベンゾイミダゾ一ル、
5, 6-ジク口口- 1- (5-メチル-ィソォキサゾール- 4-ィルメチル) -2- (2， 2, 2-トリフルォ ロ-ェチル) - 1H-ベンゾイミダゾール、
5， 6-ジク口口-卜（4-ピロール-卜ィル-ベンジル） -2- (2, 2, 2 -トリフルォ口-ェチル）-1 H-ベンゾイミダゾール、
1- [5, 6-ジクロロ- 2- (2, 2, 2-トリフルォロ-ェチル) -ベンゾイミダゾ一ル -1-ィル] -ブ タン- 2-オン ォキシム、
卜 (4-ベンジルォキシ-ベンジル) -5, 6-ジクロロ- 2- (2， 2, 2-トリフルォ口-ェチル ) - 1H- ベンゾイミダゾール、
5, 6_ジク口口 -ト（4-メトキシ-ベンジル) -2- (2, 2， 2-トリフルォ口-ェチル） -1H-ベンゾ イミダゾール、
1- [5, 6 -ジク口ロ- 2- (2， 2, 2-トリフルォ口-ェチル) -ベンゾィミダゾ一ル -1-ィル] -ブ タン- 2-オール、
1- (4-ブロモ -ベンジル） -5， 6-ジク口口- 2- (2， 2, 2-トリフルォロ-ェチル） -1H-ベンゾィ ミダゾール、
4- [5, 6-ジク口口- 2- (2， 2, 2-卜リフルォ口-ェチル) -ベンゾィミダゾール -1-ィルメチ ル] -ベンゾイツク ァシド ェチル エステル、
卜（2-ブロモ -ベンジル) -5， 6-ジク口口- 2- (2， 2, 2-トリフルォ口-ェチル) -1H-ベンゾィ ミダゾール、
1- (5，6-ジメチル- 1H-ベンゾイミダゾール- 2-ィル-）2， 2， 2-トリフルォ口-エタノール 卜（5-ク口口- 6-フルオロ- 1H-ベンゾィミダゾ一ル- 2-ィル -) 2， 2, 2-トリフルォ口-エタ ノール、
卜（5-ク口口 -6-フルォ口- 1H-ベンゾィミダゾ一ル -2-ィル-） 2， 2, 2-卜リフルォ口-エタ ノン 1- (5， 6-ジフルォ口- 1H-ベンゾィミダゾール -2-ィル-） 2, 2, 2-トリフルオロ-エタ ノール、
1- (5, 6-ジク口口- 1H-ベンゾィミダゾール -2-ィル-） 2, 2, 2-トリフルォ口-エタノール
3， 3， 3-トリフルォロ- 2-メトキシ -2-フエニル-プロピオニック ァシド 卜（5， 6-ジクロ 口- 1H-ベンゾィミダゾール -2-ィル) -2， 2, 2-トリフルオロ-卜メチル-ェチル エステル のジァステレオマー、
1- (5, 6 -ジフルォロ- 1H-ベンゾィミダゾ一ル- 2-ィル-) 2, 2， 2-トリフルォ口-エタン、 卜（5, 6-ジフルォロ- 1H-ベンゾイミダゾ一ル- 2-ィル -) 2, 2， 2_トリフルォ口-エタン ォ キシム、
卜（5-ク口口- 6-メチル -1H-ベンゾィミダゾ一ル- 2-ィル-) 2, 2, 2-トリフルォ口-エタノ ール、
卜（5-クロ口- 6-メチル -1H-ベンゾイミダゾール -2-ィル -) 2， 2， 2-トリフルォ口-エタノ ン、
ト（5-ク口口- 1H-ベンゾィミダゾ一ル -2-ィル-) 2, 2, 2-トリフルォ口-エタノ一ル、 2- (2, 2， 2-トリフルォ口-卜ヒドロキシ-ェチル ) -6-トリフルォロメチル- 1H-ベンゾィ ミダゾ一ル -5-力ルポ二トリル、
1- (5, 6-ジニト口- 1H-ベンゾィミダゾール -2-ィル-) 2, 2， 2-トリフルォ口-エタノール
1- (5, 6-ジメトキシ -1H-ベンゾィミダゾ一ル -2-ィル-） 2, 2, 2-トリフルォ口-エタノ一 ル、
3- (5, 6 -ジク口ロ- 2-1H-ベンゾイミダゾ一ル- 2-ィル） - 1 , 1 , 1-トリフルォ口- 2-メチル- プロパン- 2-オール、
5, 6-ジク口 P-2- 1 , 2， 2, 2-テトラフルォ口-ェチル) -1H-ベンゾイミダゾール、
5， 6-ジクロロ -2- (ペン夕フルォロェチル） -1H-ベンゾイミダゾ一ル、
4- [5， 6-ジク口口- 2- (2, 2， 2-トリフルォロ-ェチル) -ベンゾィミダゾール -卜ィルメチ ル] -ベンズアルデヒド、
(+) -1- (5, 6-ジク口口- 1H-ベンゾィミダゾ一ル -2-ィル-） 2， 2, 2-トリフルォ口-エタノ ール
(一) - 1- (5， 6 -ジク口口- 1H-ベンゾィミダゾ一ル -2-ィル-) 2, 2， 2-トリフルォ口-エタノ —ル
5, 6_ジク口口- 2- (2, 2， 2-トリフルォ口-ェチル） -1H-ベンゾィミダゾール、
卜（5， 6 -ジクロ口- 1H -べンゾイミダゾ一ル -2-ィル) -卜（2, 2, 2-トリフルォロメチル) - ブ夕ノール、 1 - (3, 4-ジク口口-フエニルスルファニル） -2- (5-二ト口- 6-トリフルォロメチル- 1H- ィンドール- 2-ィル) -プロパン- 2-オール、
1— ク口口-フエニルスルファニル） -2- (1H-ィンドール- 2-ィル) -プロパン- 2-オール 2- (5-ク口口- 6-トリフルォロメチル- 1H-ィンドール- 2-ィル） -卜（4-フルォ口-ベンゼ ンスルホニル) -プロパン -2-オール、
卜ェ夕ンスルフィニル -2- (5-二ト口- 6-トリフルォロメチル- 1H-ィンドール- 2-ィル) - プロパン- 2-オール、
卜エタンスルホニル -2- (5-二ト口- 6-トリフルォロメチル -1H-ィンドール- 2-ィル) -プ 口パン- 2-オール、
卜ェチルスルファニル- 2- (5-フルォロ -6-トリフルォロメチル -1H-ィンドール- 2-ィル ) -プロパン- 2-オール、
2- (5-ァミノ- 6-トリフルォロメチル- 1H-ィンドール- 2-ィル) -1H-ェチルスルファ二 ル -プロパン- 2-オール、
2- (2-ェチルスルファニル -1-メトキシ-卜メチル-ェチル） -5-二ト口- 6-トリフルォロ メチル -1H-インドール、
2-エタンスルフィニル-卜（5-二ト口- 6-トリフルォロメチル -1H-ィンドール- 2-ィル） - エタノール、
2 -ェチルスルファ二ル-卜（5-二ト口 -6-トリフルォロメチル -1H-ィンドール- 2-ィル） - エタノール、
2- (5-二ト口- 6-トリフルォロメチル- 1H -ィンドール- 2-ィル) -卜（2， 2, 2-トリフルォ ロ-ェチルスルファニル） -ブ夕ン- 2 -オール、
2- (5-ク口ロ- 6 -トリフルォロメチル -1H-ィンドール- 2-ィル) -卜（2, 2, 2-トリフルォ 口-ェチルスルファニル） -ブ夕ン -2 -オール、
2- (3-ク口口- 5 -二ト口- 6-トリフルォロメチル- 1H-ィンドール- 2-ィル） -卜（2, 2， 2-ト リフルォ口-エタンスルホニル） -ブ夕ン -2-オール、
2 -（5-二ト口- 6-トリフルォロメチル- 1H-ィンドール- 2-ィル) -卜（2， 2, 2-トリフルォ ロ-エタンスルホニル) -ブタン- 2-オール、 2- (5-フルォロ -6-トリフルォロメチル -1H-ィンドール- 2-ィル) -卜（2， 2, 2-トリフルォ ロ-ェチルスルファニル） -ブ夕ン -2-オール、
卜ブチルスルファニル -2- (5-二トロ- 6-トリフルォロメチル -1Η-ィンドール- 2-ィル) - プロパン- 2 -オール、
2- ( (6-クロ口- 5-フルォロ- 1H -インドール- 2-ィル) -卜ェチルスルファニル-プロパ ン- 2-オール、
2- (2-ェチルスルファニル- 1 -ヒドロキシ- 1-メチル -ェチル） - 6 -トリフルォロメチル- 1H-ィンドール- 5-力ルポ二トリル、
卜べンジルスルファニル -2- (5-二ト口- 6-トリフルォロメチル -1H-ィンドール- 2-ィル ) -プロパン- 2 -オール、
卜ィソプロピルスルファニル -2- (5-二ト口- 6-トリフルォロメチル- 1H-ィンドール - 2- ィル） -プロパン- 2-オール、
2- (5-二ト口- 6-トリフルォロメチル -1H-インドール- 2-ィル) -卜（2， 2, 2-トリフルォ ロ-ェチルスルファ二ル）-プロパン- 2-オール、
卜シク口ペンチルスルファニル -2- (5-二ト口- 6-トリフルォロメチル- 1H-ィンドール- 2-ィル) -プロパン- 2 -オール、
2- (5-二ト口- 6-トリフルォロメチル- 1H-ィンドール- 2-ィル） -卜プロピルスルファニ ル-プロパン- 2-オール、
卜ェチルスルファニル -2- (5-二トロ- 6-トリフルォロメチル- 1H-ィンドール- 2-ィル) - ブタン- 2-オール、
4-メチルスルファニル -2- (5-二ト口- 6-トリフルォロメチル -1H-ィンドール- 2-ィル) - ブタン- 2-オール、
2- (5-二ト口- 6-トリフルォロメチル -1H-ィンドール- 2-ィル） -卜（プロパン-卜スルホ ニル） -プロパン- 2-オール、
4 -メタンスルホニル- 2- (5-二ト口- 6-トリフルォロメチル -1H-ィンドール- 2-ィル） -ブ タン- 2-オール、
4-メタンスルフィニル -2- (5-二ト口- 6-トリフルォロメチル -1H-ィンドール- 2-ィル) - ブタン- 2-オール、 卜エタンスルホニル -2-(5-二ト口- 6-トリフルォロメチル- 1H-ィンドール- 2-ィル） -ブ タン- 2 -オール、
2 -（5-二ト口- 6-トリフルォロメチル -1H-ィンドール- 2-ィル) -卜（2, 2, 2-トリフルォ 口-エタンスルホニル) -プロパン -2-オール、
2 -（5-二トロ- 6-トリフルォロメチル -1H-ィンドール- 2-ィル) -卜（2， 2, 2-トリフルォ 口-エタンスルフィエル） -プロパ- 2-オール、
2- (5-二ト口- 6-トリフルォロメチル -1H-ィンドール- 2-ィル) -卜フエニルメタンスル ホニル -プロパン- 2 -オール、
2- (5-二ト口- 6-トリフルォロメチル -1H-ィンドール- 2-ィル） -卜フエニルメタンスル フィニル-プロパン- 2 -オール、
5 -ク口口- 2-ィソプロぺニル -1-メ夕ンスルホニル -6-トリフル、
ォロメチル -1H-インドール、
5-クロ口-卜メタンスルホニル -2- (2-メチル-ォキシラニル) -6-トリフルォロメチルインドール、
5-クロ口-卜メタンスルホニル -6-トリフルォロメチル -1H-インドール- 2-ィル） -エタ ノン
2 -（5-ク口口- 6-トリフルォロメチル- 1H-ィンドール- 2-ィル) -卜（4-フルォ口-フエ二 ルスルファニル） -プロパン- 2-オール、
2-ィソプロぺニル -1-メ夕ンスルホニル -5-二ト口- 6-トリフルォロメチル- 1H-ィンド ール
卜メタンスルホニル -2- (2-メチル -ォキシラニル）- 5-ニトロ- 6-トリフルォロメチル -1 H-インドール、
卜（卜メタンスルホニル -5-二トロ- 6-トリフルォロメチル -1H-ィンドール- 2-ィル） -ェ タノン、
卜ィソブチルスルファニル -2- (5-二ト口- 6-トリフルォロメチル- 1H-ィンドール- 2-ィ ル） -プロパン- 2-オール、
2- (2-ェチルスルファニル -1-ヒドロキシ-卜メチル-ェチル) -3-メチル -6-トリフルォ ロメチル -1H-ィンドール- 5-力ルポ二トリル、 2- (5-ブロモ -3-メチル -6-トリフルォロメチル -1H-ィンドール- 2-ィル) -1-ェチルスル ファニル-プロパン- 2-オール、
卜ェチルスルファニル -2-(3-メチル - 5-二ト口- 6-トリフルォロメチル- 1H-ィンドー ル- 2-ィル) -プロパン- 2-オール、
2- (2, 2， 2-トリフルォ口-卜ヒドロキジ-卜メチル -ェチル)- 6-トリフルォロメチル- 1H- ィンドール- 5-力ルポ二トリル、
2- (2, 2, 2-トリフルォ口-卜ヒドロキシ-卜メチル-ェチル) -6-トリフルォロメチル- 1H- インドール- 5-力ルポ二トリルの （+ ) 及び （一） ェナンチォマー、
2-(2-ェチルスルファニル -1-ヒドロキシ -1-メチル-ェチル) -6-トリフルォロメチル- 1 H-インドール- 5-カルボ二トリルの （+ ) 及び （一） ェナンチォマー 2-(2-エタンスル ホニル -1-ヒドロキシ -1-メチル -ェチル)- 6-トリフルォロメチル -1H-ィンドール- 5-力 ルポ二トリルの （一） ェナンチォマ一、
2-(2-ェチルスルファニル -1-ヒドロキシ -1-メチル -ェチル）- 3-メチル -6-トリフルォ ロメチル- 1H-インドール- 5-力ルポ二トリルの （+ ) 及び （一） ェナンチォマ一、 2_(2-エタンスルホニル -卜ヒドロキシ -1-メチル 1ェチル )-3-メチル -6-トリフルォロ メチル -1H-ィンドール- 5-カルボ二トリルの（-)ェナンチォマ一、
2-(1, 2 -ジヒドロキシ- 1-メチル -ェチル) -6-トリフルォロメチル- 1H-ィンドール- 5- カルボ二トリル、
2-[2-(4-シァノ-フエノキシ） -卜ヒドロキシ-卜メチル-ェチル] -6-トリフルォロメチ ル-
1H-ィンドール- 5 -カルボ二トリル、
2- [2- (4-シァノ -3-トリフルォロメチル-フエノキシ）- 1-ヒドロキシ- 1 -メチル -ェチ 11-6-トリフルォロメチル- 1H-ィンドール- 5-カルボ二トリル 次に本化合物の製造法について説明する。
尚、 該製造法の説明で使用される略語は以下である：
DABCO= 1, 4—ジァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン
D I ?£八又は0 I EA又は i P r 2 NE t =ジイソプロピルェチルァミン DMAC = N, N—ジメチルァセトアミド
DMF = N, N—ジメチルホルムアミド
DM SO=ジメチルスルホキシド
NB S=N—ブロモスクシンイミド
N I S=N_ョ一ドスクシンイミド
NM P = 1—メチル 2—ピロリジノン
Pd C 12 (PPh3 ) 2 =ビス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （I I ) ク □ Uド
Pd2 (d b a) 3 =卜リス [j — (1, 2 - η ： 4, 5 - η) - (I E, 4E) - 1, 5—ジフエ二ルー 1， 4 _ペン夕ジェン一 3—オン] ] ジパラジウム
Pd C 12 (d p p f ) = 1, Γ—ビス （ジフエニルホスフイノ） フエ口センパラ ジゥムクロリド
Pd (OAc) 2 =酢酸パラジウム （I I )
P h3 P=トリフエニルホスフィン
丁8八 =テトラプチルアンモニゥムフロリド
THF テトラヒドロフラン 以下の式（I) :
Figure imgf000031_0001
(I)
で表される本化合物は以下のスキームに示される方法に従い調製することができる。 式 （I ) (bが 0であり、 cが 0であり、 Yが CHでありそして Xが NR1 である ) の化合物は以下のスキーム 1に概説された方法に従い調製することができる。
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000032_0002
Figure imgf000032_0003
既知の化合物又は既知の方法により調製される式 （II) で示される化合物の適当に 置換された化合物を、 場合により触媒 [例えば、 酢酸 （I C Iと共に） 、 トルエンス ルホン酸 （N I S又は NBSと共に） 等] の存在下で、 有機溶媒又はそれらの混合物 (例えば、 THF、 メタノール、 酢酸、 THFZメタノール等） 中で、 ヨウ素又は臭 素源 （例えば、 N I S、 I C I、 NBS、 B r2 、 Ι 2、 等） と反応させると、 Qが I又は B rである式 （III) で示される化合物を生成することができる。
式 （III) で示される化合物を、 有機溶媒 （例えば、 THF、 ピリジン、 DMF等 ) 中で有機塩基 （例えば、 ピリジン、 カリウム t—ブトキシド等） の存在下で、 メシ ルクロリド （又は p_トルエンスルホニルクロリド） と共に反応させると、 式 （IV) で示される化合物を生成することができる。
式 （IV) で示される化合物と、 既知の化合物又は既知の方法により調製される式 （ V) で示される化合物の適当に置換された化合物とを、 有機溶媒 （例えば、 THF、 DMF、 DMAC等） 中で有機塩基、 好ましくは第三級ァミン塩基 （例えば、 TEA 、 D I PEA, ピリジン等） 、 C u I及び触媒 （例えば、 PdC l 2 (PPh3 ) 2 、 Pd2 (db a) 3 , PdC 12 (d p p f ) 等） の存在下で反応させると、 式 （ VI) で示される化合物を生成することができる。 式 （VI) で示される化合物を、 例えば場合により、 有機溶媒又はその混合物 （例え ば、 メタノール Z水、 エタノール/水、 THF等） 中で塩基 （例えば、 NaOH、 K OH、 NaO (低級アルキル） 等） と反応させて既知の方法に従い脱保護すると、 式
(l b) で示される化合物を生成することができる。
或いは、 式 （VI) で示される化合物を好ましくは、 約 50で以上の高温で有機溶媒 (例えば、 THF、 DMF等） 中 TBAFと反応させると式 （l b) で示される化合 物を生成することができる。 式 （I) (bが 0であり、 cが 0であり、 Yが CR4でありそして Xが NR1であ る。 更に R4が低級アルキル、 より好ましくはメチルである） の化合物はスキーム 2 に示される方法に従い調製することができる。
Figure imgf000033_0001
スキーム 2 式 （III) で示される化合物の適当に置換された化合物と、 既知の化合物又は既知 の方法によって調製される式 （VII) で示される化合物の適当に置換された化合物と を、 好ましくは約 7 O :以上の高温で、 より好ましくは約 80 の高温で、 塩基 （例 えば、 酢酸カリウム、 DABCO等） 及び触媒 （例えば、 Pd (OAc) 2 ) の存在 下で反応させると、 式 （I c) で示される化合物を生成することができる。 式 （I) (cが 0であり、 Yが Nでありそして Xが NR1である。 ） の化合物はス キーム 3で示された方法に従い調製することができる。
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000034_0002
スキーム 3 既知の化合物又は既知の方法により調製される式 （VIII) で示される化合物の適当 に置換された化合物を、 酸 (例えば塩酸、 硫酸、 酢酸等)の存在下で、 既知の化合物又 は既知の方法により調製される式 （IX) で示される化合物と、 水中で反応させると、 式 （X) で示される化合物を生成することができる。
式 （X) で示される化合物を、 水系溶媒中で酸 (例えば硫酸等）の存在下で、 酸化剤 (例えば Na2 C r 2 07等） と反応させると、 式 （XI) で示される化合物を生成す ることができる。
また、 式 （IX) において、 R2が水素の場合は、 適当な酸化剤 （例えば、 Mn〇2 等） を有機溶媒 （例えば、 ジクロロメタン、 ジクロロェタン、 ベンゼン、 トルエン等 ) 中で、 室温から 110T：、 好ましくは室温で反応させることにより、 或いは、 De s s -Ma r t i n P e r i o d i n a n eを有機溶媒 （例えば、 ジクロロメタン 、 ジクロロエタン等） 中で、 0 から室温、 好ましくは室温で行うことにより、 或い は、 （a)TEMPO、 （b) b l e ac hと （c) KB r又は N a B rとの混合物を 冷却下、 約- 40でから室温、 好ましくは約- 10 から室温で反応させると、 式 （XI ) で示される化合物を生成することができる。 式 （XI) で示される化合物は、 Mが MgB r又は L iの既知の化合物又は既知の方 法により調製される化合物であり、 式 （XII) で示される化合物の適当に置換された 化合物と反応させることにより、 R1が水素である式 （Id) で示される化合物を生 成することができる。
又は、 式 （XI) で示される化合物は、 適当な脱離基 （例えば、 B r、 I等） を有す る既知の化合物又は既知の方法により調製される化合物であり、 式 （XIII) で示され る化合物の適当に置換された化合物と、 塩基 （例えば、 NaH、 K2 C03 、 Na2 C03等） 存在下において、 有機溶媒 （例えば、 DMF、 DMAC、 DM SO, NM P等） 中で反応させることにより、 式 （XIV) で示される化合物を生成することがで さる。
式 （XIV) で示される化合物を、 Mが MgB r又は L iの既知の化合物又は既知の 方法により調製される式 （XII) で示される化合物の適当に置換された化合物と反応 させることにより、 R1が水素以外である式 （Id) で示される化合物を生成するこ とができる。 本医薬組成物は、 本化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する。
薬学的に許容される塩としては、 生理学的に許容される酸 （無機酸、 有機酸等） や 塩基 （アルカリ金属等） 等との塩が挙げられ、 とりわけ生理学的に許容される酸付加 塩が好ましい。 このような酸付加塩としては例えば、 無機酸 （塩酸、 リン酸、 臭化水 素酸、 硫酸等） との塩、 又は有機酸 （酢酸、 ギ酸、 プロピオン酸、 フマル酸、 マレイ ン酸、 コハク酸、 酒石酸、 クェン酸、 リンゴ酸、 蓚酸、 安息香酸、 メタンスルホン酸
、 ベンゼンスルホン酸等） との塩等が挙げられる。 本医薬組成物は、 A/3蓄積抑制剤 （以下、 本 A ;3蓄積抑制剤と記すこともある） と して A βの蓄積を抑制するために使用することができる。
また、 Α 関連疾患と診断されうる哺乳動物に対して、 本医薬組成物を有効量投与 すること （工程） により A )3の蓄積を抑制することができる。 例えば、 本 A/3蓄積抑 制剤の有効量を Αβ関連疾患と診断されうるヒト等の哺乳動物に経口投与又は非経口 投与することで哺乳動物における A 3の蓄積を抑制することができる。 本 A β蓄積抑制剤を Α β関連疾患と診断されうる哺乳動物に経口投与する場合、 本 Α /3蓄積抑制剤の剤型は錠剤 （糖衣錠、 フィルムコーティング錠を含む） 、 丸剤、 顆 粒剤、 散剤、 カプセル剤 （ソフトカプセル剤を含む） 、 シロップ剤、 乳剤、 懸濁液等 の通常の剤型で使用することができる。
非経口投与する場合、 本 A ]3蓄積抑制剤の剤型は、 乳剤、 懸濁液等の通常の液剤と しての剤型で使用することができる。 この非経口投与する方法としては、 例えば注射 する方法、 坐剤を直腸に投与する方法等が挙げられる。
尚、 本 A 蓄積抑制剤の投与方法は前記経口投与、 非経口投与等、 特に限定されず 、 従来の投与方法を適宜選択することができ、 これを単独で、 又は組み合わせて使用 することが出来る。
本 A )3蓄積抑制剤の適当な投与剤型は、 許容される通常の担体、 賦型剤、 結合剤、 安定剤、 希釈剤等に本化合物又はその薬学的に許容される塩を配合することにより製 造することができる また、 注射剤型で用いる場合には、 許容される緩衝剤、 溶解補 助剤、 等張剤等を添加することもできる。 このようにして得られる本 A)3蓄積抑制剤は低毒性であり、 安全性が高いので、 例 えば、 哺乳動物 （例えば、 ヒト、 ラット、 マウス、 モルモット、 ゥサギ、 ヒッジ、 ブ 夕、 ゥシ、 ゥマ、 ネコ、 ィヌ、 サル等） に対して使用 （投与） することができる。 こ のときの投与量は、 投与される哺乳動物の年令、 性別、 体重、 疾患の程度、 本 A/3蓄 積抑制剤の種類、 投与形態 （剤型） 等によって異なる。 例えば通常、 ヒトに対して経 口投与する場合には成人 （例えば、 体重 6 O kg) で 1日あたり有効成分量として約 0. 0 lmg〜約 1 g、 好ましくは有効成分量として約 0. lmg〜l g、 さらに好 ましくは有効成分量として約 1. 0mg〜20 Omg、 より好ましくは有効成分量と して約 1. 0mg〜5 Omg投与すればよい。 また、 1日の投与量は複数回に分けて 投与することもできる。
また、 ヒトに対して非経口投与する場合、 成人 （例えば、 体重 6 O kg) で 1日あ たり有効成分量として約 0. 0 lmg 3 Omg、 好ましくは約 0. lmg〜20m g、 より好ましくは約 0. lmg〜l Omgを静脈注射により投与すればよい。 本 A 3蓄積抑制剤の適用可能な疾患としては、 例えば、 A/3関連疾患 （アミロイド 一シス） 等の疾患を挙げることができる。
A 関連疾患は、 一部の生体内の器官及び組織のみに蓄積 （沈着） が起こる 「限局 性アミロイド一シス」 と全身の様々な器官及び組織に蓄積が起こる 「全身性アミロイ ドーシス」 とに分類される。
限局性アミロイド一シスとしては、 例えば、 アルツハイマー病、 ダウン症、 脳血管 アミロイド一シス、 遺伝型アミロイド性脳出血、 狂牛病 （牛海綿状脳症、 BSE) や 新型クロイツフェルト ·ャコブ病 （vC JD) 、 ゲルストマン ·ストロイスラ一 ·シ ャインカ一症候群、 伝幡性海綿状脳症、 スクレイピー、 心臓病 （老年期心臓アミロイ ドーシス ） 、 内分泌腫瘍 （甲状腺癌） 、 成人期発症糖尿病、 皮膚アミロイド一シス 、 限局性結節性アミロイド一シス等を挙げることができる。
全身性アミロイド一シスとしては、 例えば、 家族性アミロイドポリニューロパチー (FAP) 、 結核、 ハンセン病、 家族性地中海熱、 気管支拡張症、 Muckle-Wells 症 候群、 反応性 Mアミロイド一シス、 免疫細胞性アミロイド一シス、 骨髄炎、 心不全等 が挙げられる。 他にも高齢で非遺伝的に発症する老人性アミロイド一シスや、 透析患 者の治療で使用する透析膜では除去できないタンパク質が変化したアミロイドが引き 起こす透析アミロイド一シス、 リウマチで発現するタンパク質が切れて出来るアミ口 ィドによる二次性アミロイドーシス等を挙げることができる。 実施例
以下、 実施例により本発明を更に詳細に説明するが、 本発明はこれによって限定さ れるものではない。 実施例 1 (培養神経細胞における A 蓄積量の変動測定）
培養神経細胞（ヒト Neuroblastoma CHP212, ATCC)を、 フエノールレッド free DM EM培地 （Invitrogen社製） にチヤコールデキストラン処理済み F B Sが終濃度 10% となるよう加えられた培地を用いて、 6穴プレート （Falcon社） に約 2x 105細胞 穴ずつ播種した後、 一晩培養した。 培養後、 該細胞に DMSOまたは DMSOに溶 解させた式 （la) で示される被験物質を添加した。 これらの細胞を培養し、 前記被 験物質の添加から 48時間後にプロテア一ゼインヒビ夕一（pi 860， Sigma社）及び DM SOをそれぞれのゥエルに加えた後、 培養液中の A 3量を ELISA法 （Humaii/Rat Amylo id )3卜 42測定キット Code. No.290-62601，和光純薬株式会社） にて測定した。 その結果 を図 1に示す。
式 （la) で示される被験物質の添加により、 A )3蓄積量が減少することが確認さ れた。
Figure imgf000038_0001
(la) 産業上の利用可能性
本発明により、 A ^の蓄積を抑制する化合物等を提供することが可能となる。

Claims

請求の範囲
1 . 以下の式：
Figure imgf000039_0001
(I)
で表される化合物、 又は薬学的に許容されるそれらの塩を有効成分として含有するァ ミロイド) 3タンパク質の蓄積を抑制するための医薬組成物；
[式（I)中、
Xは 0、 S又は N R 1であり、
Yは N又は CR4であり、
R 1 は水素、 C1-C6アルキル、 フッ化 C1-C6アルキル、 C1-C6アルキルスルホニル、 ベ ンゼンスルホニル、 トルエンスルホニル、 シァノ C卜 C6アルキル、 （C卜 C6アルコキシ
) カルボニル （CI- C6アルキル） 、 (C1-C6アルコキシ) アルキル又は一 (Cト C6アル キル） — S (O) d (C卜 C6アルキル） であり、
R 4 は水素、 ハロゲン、 CI- C6アルキル、 C2-C6アルケニル、 C2-C6アルキニル又はシ ァノであり、 ここで C卜 C6アルキル、 C2-C6アルケニル又は C2-C6アルキニルは末端炭 素原子上でトリ （C卜 C6アルキル） シリルで置換されていてもよく、
aは 0〜 4の整数のいずれかであり、
R 5 はハロゲン、 _ O H、 力ルポキシ、 C卜 C6アルキル、 ハロゲン置換 C卜 C6アルキル 、 C卜 C6アルコキシ、 ハロゲン置換 C卜 C6アルコキシ、 シァノ、 ニトロ、 ァミノ、 C卜 C6アルキルァミノ、 ジ （C卜 C6アルキル） ァミノ、 （C卜 C6アルキル） カルボニル、 （ C卜 C6アルコキシ） カルボニル、 — C (O) - N (RA ) 2 、 — S (〇） d - (C1-C6 アルキル） 、 — S 02 - N (RA ) 2 、 - N (RA ) — C (O) - (C卜 C6アルキル ) 、 — N (RA ) - C (O) - ひヽロゲン置換 C卜 C6アルキル） 及びァリールからな る群から選択され、
ここで各 RAは独立に水素又は アルキルであり、
ここでァリールは場合により、 独立に、 ハロゲン、 一〇H、 力ルポキシ、 C卜 C6アル キル、 ハロゲン置換 CI- C6アルキル、 C卜 C6アルコキシ、 ハロゲン置換 C1-C6アルコキ シ、 シァノ、 ニトロ、 ァミノ、 C卜 C6アルキルアミノ又はジ （C卜 C6アルキル） ァミノ 、 からなる群から選択される 1個又は複数の置換基で置換されていてもよく、 bは 0又は 1であり、
cは 0又は 1であり、
R7は水素、 - C6アルキル及びトリ （C卜 C6アルキル） シリルからなる群から選択さ れ、
R2は水素、 C卜 C6アルキル、 ハロゲン置換 C卜 C6アルキル及び— （CH2 ) e -Z- R6からなる群から選択され、
R3は C卜 C6アルキル、 ハロゲン置換 -C6アルキル及び— （CH2 ) e — Z— R6か らなる群から選択され、
ここで各 Zは独立に、 — S (O) d ―、 — 0—、 -O-C (O) 一、 —NH—及び— N (C卜 C6アルキル） —からなる群から選択され、
ここで各 R 6は独立に、 C卜 C6アルキル、 ハロゲン置換 C1-C6アルキル、 C2-C6アルケ ニル、 ァリール、 ァラルキル、 ビフエ二ル、 C3-C7シクロアルキル、 C3- C7シクロアル キル一 （C卜 C6アルキル） 、 ヘテロァリール及びへテロアリール一 （ - C6アルキル） からなる群から選択され、
ここでシクロアルキル、 ァリール又はへテロアリール基は、 単独でも又は置換基の一 部としてでも、 独立に、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 カルボキシ、 C卜 C6アルキル、 ハロ ゲン置換 -C6アルキル、 - C6アルコキシ、 シァノ、 ニトロ、 ァミノ、 n-C6アルキ ルァミノ、 ジ （C卜 C6アルキル） ァミノ、 — S (O) d — （ - C6アルキル） 及び— S 02 -N (RA ) 2から選択される 1個又は複数の置換基で置換されていてもよく、 但し、 Zが 0、 NH又は N (C卜 C6アルキル） である時は、 R6 は C1-C6アルキル、 ハ ロゲン置換 C1-C6アルキル、 ァリール、 ァラルキル、 ビフエ二ル、 C3- C7シクロアルキ ル、 C3- C7シクロアルキル一 （C卜 C6アルキル） 、 ヘテロァリール及びへテロアリール 一 （C1 - C6アルキル） からなる群から選択され、
更に但し、 R2がメチルである時は、 R3は C2- C6アルキル、 ハロゲン置換 C卜 C6アル キル及び一 （CH2 ) e _Z—R6からなる群から選択され、
更に但し、 Xが NR1 であり、 R1が水素又は C卜 C6アルキルであり、 bが 1であり 、 cが 0であり、 R4が水素であり、 R7が水素であり、 aが 0でありそして R2が CF3である時は、 R3は C1-C6アルキル、 CF3 を除くハロゲン置換 CI- C6アルキル 及び— （CH2 ) e -Z-R6からなる群から選択され、
更に但し、 Xが NHであり、 R4がメチルであり、 bが 0であり、 cが 0であり、 R 7が水素であり、 aが 0でありそして R2がメチルである時は、 R3は CI- C6アルキ ル、 CF3 を除くハロゲン置換 C卜 C6アルキル及び— （CH2 ) e -Z-R6からな る群から選択され、
更に但し、 Xが NR1であり、 R1が水素又は C1-C6アルキルであり、 R4が水素又 はメチルであり、 bが 0であり、 cが 0であり、 R7が水素であり、 aが 0でありそ して R2が水素又はメチルである時は、 R3 は— （CH2 ) f-N (RA ) 一 (C1-C6 アルキル） 又は— （CH2 ) a - (RA ) - (ベンジル） を除く、 C卜 C6アルキル 、 ハロゲン置換 C卜 C6アルキル及び— （CH2 ) e —Z_R6からなる群から選択さ れ、
更に但し、 Xが NHであり、 R4が水素であり、 bが 1であり、 cが 0であり、 R7 が水素であり、 aが 0でありそして R2が水素である時は、 R3は— （CH2 ) — N
H- (C卜 C6アルキル） を除く、 C卜 C6アルキル、 ハロゲン置換 C1-C6アルキル及び— (CH2 ) e -Z-R6からなる群から選択され、
更に但し、 Xが NHであり、 R4が水素であり、 aが 0であり、 R7が水素であり、 bが 0であり、 cが 0でありそして R2が CF3である時は、 R3 は— CH2 —0— C (O) -CH3 を除く、 C卜 C6アルキル、 ハロゲン置換 C卜 C6アルキル及び— （CH
2 ) e -Z-R6からなる群から選択され、
更に但し、 Xが NHであり、 R4が水素であり、 aが 0であり、 R7が水素であり、 bが 1であり、 cが 1でありそして R2が水素である時は、 R3は— CH2 _0— C (O) -CH3 を除く、 C卜 C6アルキル、 ハロゲン置換 C1-C6アルキル及び— （CH2 ) e -Z-R6からなる群から選択され、
更に但し、 Xが NR1であり、 R1 が水素又はメチルであり、 R4が水素又はメチル であり、 bが 0であり、 cが 0であり、 aが 0であり、 R7が水素でありそして R2 が水素である時は、 R3は— CH2 — O— C卜 C6アルキル又は— CH2 —O—べンジ ルを除く、 C卜 C6アルキル、 ハロゲン置換 C卜 C6アルキル及び一 （CH2 ) e -Z-R 6からなる群から選択され、
更に但し、 Xが Oであり、 R 4が水素であり、 bが 0であり、 cが 0であり、 R7が 水素でありそして R2が水素である時は、 R3は CH2 — O—フエニルを除く、 C1 - C6アルキル、 ハロゲン置換 C卜 C6アルキル及び— （CH2 ) e —Z— R6からなる群 から選択され、
ここでフエニルは場合により、 独立に、 C卜 C6アルキル、 ヒドロキシ置換 CI- C6アルキ ル、 カルポキシ及び一 C (O) - (C卜 C6アルコキシ） から選択される 1〜 2個の置 換基で置換されていてもよく、
dは 0から 2のいずれかの整数であり、
eは 1から 4のいずれかの整数であり、
fは 1又は 2である] 。
2. 請求項 1記載の式 （I) で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効 成分として含有するアミロイド) 3タンパク質の蓄積を抑制するためのアミロイド) 3夕 ンパク質蓄積抑制剤。
3. 請求項 1記載の式 （I) で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の、 ァ ミロイド )3夕ンパク質の蓄積を抑制するための使用。
4. 請求項 1記載の式 （I) で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を、 ァ ミロイド) 3夕ンパク質関連疾患と診断されうる哺乳動物に対して有効量投与する工程 を有するアミロイド タンパク質の蓄積を抑制する方法。
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