WO2009049731A1 - Imidazo [ 1, 2 -a] pyrimidinderivate zur behandlung von erkrankungen wie diabetes - Google Patents

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Werner Mederski
Christos Tsaklakidis
Norbert Beier
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Definitions

  • the invention relates to compounds of the formula I.
  • X 4 , X 5 , X 6 are each independently CR 7 , N or C-Het,
  • R 5 , R 6 , R 7 are each independently H, A, OH, OA, NAA 1 , Hal, CN, NO 2 , O (CH 2 ) mCONAA ⁇ NA (CH 2 ⁇ CONAA 1 , (CH 2 JmNAA 1 , O (CH 2 ) m NAA t ,
  • Groups and / or by -CH CH groups and / or also 1-11 H atoms can be replaced by F and / or Cl,
  • Hal may be F, Cl, Br or I, m is 1, 2 or 3, as well as their pharmaceutically acceptable salts and stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions.
  • the invention had the object of finding new compounds with valuable properties, in particular those that can be used for the production of medicaments. - A -
  • SGLTs epithelial sodium-dependent glucose cotransporters
  • SAAT1 is a low-affinity Na + / glucose cotransporter and not an amino acid transporter J. Biol. Chem.
  • diabetes mellitus The main change in diabetes mellitus is hyperglycemia. This is not only a symptom of the disease, but also a potential pathogenic factor leading to multiple chronic diabetic micro- and macrovascular complications and a disorder of the disease
  • Aromatic glycoside derivatives are known from WO 2004/052902 and WO 2004/052903.
  • Propiophenone glycosides are described in WO 0280936, WO 0280935, JP 2000080041 and EP 850948.
  • Glucopyranoslyoxybenzylbenzenes are described in WO 0244192, WO 0228872 and WO 0168660.
  • Glucopyranosyloxy-pyrazoles are known from WO 0268440, WO 0268439, WO 0236602 and WO 0116147.
  • O-glycoside benzamides are disclosed in WO 0174835 and WO 0174834.
  • C-aryl glycosides are in WO
  • the compounds of the invention exhibit high splitting relative to the desired affinity of SGLT 2 for SGLT 1 .
  • the compounds of the formula I are distinguished by favorable effects on the glucose metabolism, in particular they lower the blood sugar level and are suitable for the treatment of type 1 and type 2 diabetes.
  • the compounds can therefore be used alone or in combination with other blood sugar-lowering agents (antidiabetics) are used.
  • the compounds of the formula I are furthermore suitable for the prevention and treatment of diabetic late damage, such as e.g. nephropathy,
  • Retinopathy neuropathy and syndrome X
  • obesity heart attack
  • myocardial infarction peripheral arterial disease
  • thrombosis arteriosclerosis
  • inflammation immune disorders
  • Autoimmune diseases e.g. AIDS, asthma, osteoporosis, cancer,
  • Psoriasis Alzheimer's disease, schizophrenia and infectious diseases, the treatment of type 1 and type 2 diabetes as well as for the prevention and treatment of late diabetic damage, syndrome X and
  • the compounds of the formula I can be used as active pharmaceutical ingredients in human and veterinary medicine, in particular for the treatment and prevention of type 1 and type 2 diabetes.
  • the invention relates to the compounds of the formula I and their salts and to a process for preparing compounds of the formula I and their pharmaceutically usable salts and stereoisomers, characterized in that a) a compound of the formula II
  • R 1 and R 1 have the meanings given in claim 1,
  • R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and X 7 have the meanings given in claim 1,
  • the invention also relates to the optically active forms
  • Solvates are e.g. Mono- or dihydrate or
  • the compounds of the formula I also mean their pharmaceutically usable derivatives and solvates.
  • the invention also provides mixtures of the compounds of the formula I according to the invention, e.g. Mixtures of two diastereomers, e.g. in the ratio 1: 1, 1: 2, 1: 3, 1: 4, 1: 5, 1: 10, 1: 100 or 1: 1000. 25 These are particularly preferably mixtures of stereoisomeric compounds.
  • the compounds according to the invention can also be present in different O0 polymorphic forms, for example as amorphous and crystalline polymorphic forms. All polymorphic forms of the compounds of the invention are within the scope of the invention and are a further aspect of the invention.
  • A, A ", A” are preferably, each independently, alkyl, is unbranched (linear) or branched, and has 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 C-atoms.
  • A is preferably methyl, furthermore ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, furthermore also pentyl, 1-, 2-
  • A, A 1 , A "very particularly preferably, in each case independently of one another, are alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms, preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl , tert-butyl,
  • Cyclic alkyl or cycloalkyl is preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl.
  • R 1 , R 2 are preferably each, independently of one another, H or A.
  • R 1 , R 2 are particularly preferably each independently H, or methyl.
  • R 3 preferably each independently of one another, H, F, Cl, 30 methyl, CF 3 or methoxy.
  • R 5 , R 6 are preferably each, independently of one another, Hal,
  • Het means e.g. 2- or 3-furyl, 2-
  • the heterocyclic radicals may also be partially hydrogenated.
  • B. also mean 2,3-dihydro-2-, -3-, -A- or -5-furyl,
  • the aromatic or unsaturated ring systems may preferably be mono-, di- or trisubstituted by A, Hal, OA, OH, SA, NAA 1 , SOA, SO 2 A,
  • Hal preferably denotes F, Cl or Br, but also I.m preferably denotes 1 or 2.
  • the compounds of the formula I can possess one or more chiral centers and therefore occur in different stereoisomeric forms.
  • the invention relates in particular to those compounds of the formula I in which at least one of the abovementioned
  • R 1 , R 2 are each independently H or A;
  • R 3 , R 4 are each independently H, F, Cl, methyl, CF 3 or methoxy;
  • R 5 , R 6 are each, independently of one another, Hal, methyl, ethyl,
  • Xi is CH, CMethyl, CEthyl, C-OCH 3 or CHaI
  • a monocyclic unsaturated or aromatic heterocycle having 1 to 4 N, O and / or S atoms, which is mono-, di- or trisubstituted by A, Hal, OA, OH, NH 2 , NHA, NAA 'and / or O (carbonyl oxygen) may be substituted;
  • R 1 are each independently H or linear or branched alkyl having 1-6 C atoms, wherein 1-5 H atoms may be replaced by F and / or Cl;
  • R 1 is H
  • Xi is CH, CMethyl, CEthyl, C-OCH 3 or CHaI
  • R, c R? ⁇ Are each, independently of one another, H or A, R 3 , R 4 are each independently H, F, Cl, methyl, CF 3 or methoxy, R 5 , R 6 are each independently Hal, methyl, ethyl,
  • A, A 1 in each case independently of one another are unbranched or branched alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms, in which 1-5 H atoms may be replaced by F, or cycloalkyl having 3-7 C atoms, T Het, COOR, CONRR 1 , CONRNRR 1 , CONROR 1 or
  • R, R 1 are each, independently of one another, H or linear or branched alkyl having 1-6 C atoms, in which 1-5 H atoms may be replaced by F and / or Cl,
  • the compounds of formula I and also the starting materials for their preparation are otherwise prepared by methods known per se, as described in the literature (eg in the standard works such as Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) are described, under reaction conditions which are known and suitable for the said reactions.
  • the starting materials may, if desired, also be formed in situ, so that they are not isolated from the reaction mixture, but immediately further reacted to the compounds of formula I.
  • the starting compounds of the formulas II, III and IV are generally known. If they are new, they can be produced by methods known per se.
  • the reaction is usually carried out in an inert solvent, in the presence of an activating agent, preferably perchloric acid.
  • the reaction time is between about 0 ° and 150 °, normally between 5 ° and 90 °, particularly preferably between 10 ° and 70 0 C.
  • Suitable inert solvents are e.g. Hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1, 2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane (DCM); Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol; Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran (THF) or dioxane; Glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or
  • Ethyl glycol ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); Ketones such as acetone or butanone; Amides such as acetamide, dimethylacetamide or Dimethylformamide (DMF); Nitriles such as acetonitrile; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide (DMSO); Carbon disulphide; Carboxylic acids such as formic acid or acetic acid; Nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene;
  • Esters such as ethyl acetate or mixtures of said solvents; 5 particularly preferred is ethanol.
  • the aldehydes of formula IV are e.g. by cross-coupling reactions such as the Suzuki reaction from corresponding boronic acids and het bromides 10 (e.g., A. Fuerstner, V. Manabe, JOC 2002, 67, 6264-6267).
  • cross-coupling reactions such as the Suzuki reaction from corresponding boronic acids and het bromides 10 (e.g., A. Fuerstner, V. Manabe, JOC 2002, 67, 6264-6267).
  • Compounds of formula I can be further obtained by cyclizing a thiosemicarbazide derivative to an oxadiazole derivative.
  • ⁇ C The reaction is generally carried out in an inert solvent, such as methanol, preferably in the presence of mercury (II) acetate.
  • the reaction time is between a few minutes and 14 days, depending on the conditions used, and the reaction temperature between about 0 ° and 150 °, usually between 5 ° and 90 °, particularly preferred
  • 5-amino- [1.S ⁇ joxadiazole] -yl derivatives can be further obtained by reacting a benzoic acid hydrazide derivative with cyanogen bromide.
  • the reaction is preferably carried out in water in the presence of e.g. Sodium bicarbonate.
  • the reaction time is between a few minutes and 14 days, the reaction temperature between about 0 ° and 150 °, normally between
  • Such bases include, for example, alkali metal hydroxides, including potassium hydroxide, sodium hydroxide and lithium hydroxide; Alkaline earth metal hydroxides such as barium hydroxide and calcium hydroxide; Alkali metal alcoholates, eg potassium ethanolate and sodium propanolate; and various organic bases such as piperidine, diethanolamine and N-methylglutamine.
  • alkali metal hydroxides including potassium hydroxide, sodium hydroxide and lithium hydroxide
  • Alkaline earth metal hydroxides such as barium hydroxide and calcium hydroxide
  • Alkali metal alcoholates eg potassium ethanolate and sodium propanolate
  • various organic bases such as piperidine, diethanolamine and N-methylglutamine.
  • acid addition salts can be formed by reacting these compounds with pharmaceutically acceptable organic and inorganic acids
  • Hydrogen halides such as hydrogen chloride, hydrogen bromide or hydrogen iodide, other mineral acids and their corresponding
  • Salts such as sulfate, nitrate or phosphate and the like; and alkyl and monoaryl sulfonates such as ethanesulfonate, toluenesulfonate and benzenesulfonate, and other organic acids and their corresponding salts such as acetate, trifluoroacetate, tartrate, maleate, succinate, citrate, benzoate, salicylate, ascorbate and the like , Accordingly, pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds of formula I include the following: acetate, adipate, alginate, arginate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate (besylate), bisulfate, bisulfite, bromide, butyrate, camphorate, camphorsulfonate, caprylate, chloride, chlorobenzoate, citrate , Cyclopentaneproprionate, digluconate, dihydrogenphosphate, dinitrobenzoate
  • the base salts of the compounds of the formula I include aluminum, ammonium, calcium, copper, iron (III), iron (II), lithium, magnesium, manganese (III), manganese (II) , Potassium, sodium and zinc salts, but this is not intended to be limiting.
  • Preferred among the above salts are ammonium; the alkali metal salts sodium and potassium, and the alkaline earth metal salts calcium and magnesium.
  • Salts of compounds of formula I derived from pharmaceutically acceptable organic non-toxic bases include salts of primary, secondary and tertiary amines, substituted amines, including naturally occurring substituted amines, cyclic amines, and basic ion exchange resins, e.g. Arginine, betaine, caffeine,
  • Alkyl halides e.g. Methyl, ethyl, isopropyl and tert-butyl chloride,
  • Di (C r C 4 ) alkyl sulfates for example dimethyl, diethyl and
  • Preferred pharmaceutical salts include acetate, trifluoroacetate, besylate, citrate, fumarate, gluconate, hemisuccinate, hippurate, hydrochloride, hydrobromide, isethionate, mandelate, meglumine, nitrate, oleate, phosphonate, pivalate, sodium phosphate, stearate, Sulfate, sulfosalicylate, tartrate, thiomalate, tosylate and tromethamine, which is not intended to be limiting.
  • the acid addition salts of basic compounds of formula I are prepared by contacting the free base form with a sufficient amount of the desired acid to form the salt in a conventional manner.
  • the free base can be prepared by contacting the salt form with a base and isolating the free base to standard
  • the free base forms in some sense differ from their corresponding salt forms in terms of certain physical properties such as solubility in polar solvents; however, in the context of the invention, the salts otherwise correspond to their respective free base forms.
  • the pharmaceutically acceptable base addition salts of the compounds of the formula I are formed with metals or amines such as alkali metals and alkaline earth metals or organic amines.
  • Preferred metals are sodium, potassium, magnesium and calcium.
  • Preferred organic amines are N, N'-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, choline, diethanolamine, ethylenediamine, N-methyl-D-glucamine and procaine.
  • the base addition salts of acidic compounds of the formula I are prepared by reacting the free acid form with a sufficient The amount of the desired base brings into contact, whereby the salt is in a conventional manner.
  • the free acid can be regenerated by contacting the salt form with an acid and isolating the free acid in a conventional manner.
  • the free acid forms in some sense differ from their corresponding salt forms in terms of certain physical properties such as solubility in polar solvents; However, in the context of the invention, the salts otherwise correspond to their respective free acid forms.
  • formula I also encompasses multiple salts. Typical multiple salt forms include
  • bitartrate diacetate, difumarate, dimeglumine, diphosphate, disodium and trihydrochloride, but this is intended to represent a restriction.
  • the pharmaceutically acceptable salt form of the active ingredient may also first impart a desired pharmacokinetic property to this active ingredient, which it has not previously possessed, and may even have pharmacodynamics
  • 35 different enantiomeric forms occur. They may therefore be in racemic or optically active form. Since the pharmaceutical activity of the racemates or stereoisomers of the compounds of the invention may differ, it may be desirable to use the enantiomers. In these cases, the end product or else the intermediates may already be separated into enantiomeric compounds, chemical or physical measures known to those skilled in the art, or already be used as such in the synthesis.
  • Suitable release agents are e.g. optically active acids such as the R and S forms of tartaric acid, diacetyltartaric acid, dibenzoyltartaric acid, mandelic acid, malic acid, lactic acid, suitable N-protected amino acids (e.g., N-benzoylproline or N-benzenesulfonylproline) or the various optically active camphorsulfonic acids.
  • optically active acids such as the R and S forms of tartaric acid, diacetyltartaric acid, dibenzoyltartaric acid, mandelic acid, malic acid, lactic acid, suitable N-protected amino acids (e.g., N-benzoylproline or N-benzenesulfonylproline) or the various optically active camphorsulfonic acids.
  • chromatographic enantiomer separation using an optically active resolving agent e.g., dinitrobenzoylphenylglycine, cellulose triacetate or other derivatives of carbohydrates or silica gel-fixed chirally derivatized methacrylate polymers.
  • optically active resolving agent e.g., dinitrobenzoylphenylglycine, cellulose triacetate or other derivatives of carbohydrates or silica gel-fixed chirally derivatized methacrylate polymers.
  • Suitable eluents for this purpose are aqueous or alcoholic solvent mixtures such. Hexane / isopropanol / acetonitrile e.g. in the ratio 82: 15: 3.
  • the invention furthermore relates to the use of the compounds of the formula I and / or their physiologically acceptable salts for the preparation of a medicament (pharmaceutical preparation), in particular by a non-chemical route.
  • a medicament pharmaceutical preparation
  • they can be brought into a suitable dosage form together with at least one solid, liquid and / or semi-liquid carrier or excipient and optionally in combination with one or more further active ingredients.
  • the invention furthermore relates to medicaments comprising at least one compound of the formula I and / or pharmaceutically usable compounds thereof Salts and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios, and optionally excipients and / or adjuvants.
  • compositions may be presented in the form of dosage units containing a predetermined amount of active ingredient per unit dose.
  • a moiety may contain, for example, 0.5 mg to 1 g, preferably 1 mg to 700 mg, more preferably 5 mg to 100 mg of a compound of the invention, depending on the condition being treated, the route of administration and the age, weight and condition of the patient, or pharmaceutical formulations may be presented in the form of dosage units containing a predetermined amount of active ingredient per unit dose.
  • Preferred dosage unit formulations are those containing a daily or partial dose as indicated above or a corresponding fraction thereof
  • compositions may be administered by any suitable route, for example, oral (including buccal or sublingual), rectal, nasal, topical (including buccal, sublingual or transdermal), vaginal or parenteral (including subcutaneous, intramuscular, intravenous or intradermal). Ways, adapt.
  • Such formulations can be prepared by any method known in the pharmaceutical art, for example, by bringing the active ingredient together with the carrier (s) or excipient (s).
  • Pharmaceutical formulations adapted for oral administration may be presented as separate entities, such as capsules or tablets; Powder or granules; Solutions or suspensions in aqueous or non-aqueous liquids; edible foams or foam foods; or oil-in-water liquid emulsions or water-in-oil liquid emulsions.
  • the active ingredient component in the case of oral administration in the form of a tablet or capsule, can be mixed with an oral, non-toxic and pharmaceutically acceptable inert carrier, e.g. Ethanol, glycerin, water and the like. combine. Powders are prepared by comminuting the compound to a suitable fine size and using a similarly comminuted pharmaceutical grade
  • Carrier such as e.g. an edible carbohydrate such as starch or mannitol.
  • a flavor, preservative, dispersant and dye may also be present.
  • Capsules are made by preparing a powder mix as described above and filling shaped gelatin casings therewith.
  • Lubricants such as e.g. fumed silica, talc, magnesium stearate, calcium stearate or polyethylene glycol in solid form can be added to the powder mixture before the filling process.
  • Disintegrants or solubilizers e.g. Agar-agar, calcium carbonate or sodium carbonate may also be added to improve the availability of the drug after ingestion of the capsule.
  • Lubricants and disintegrants as well as dyes are also incorporated into the mixture.
  • Suitable binders include starch,
  • Gelatin natural sugars, e.g. Glucose or beta-lactose, sweetened
  • the lubricants used in these dosage forms include sodium oleate, sodium stearate, magnesium stearate, sodium benzoate, sodium acetate, sodium chloride, etc.
  • the disintegrators include, but are not limited to, starch, methyl cellulose, agar,
  • the tablets are formulated by, for example, preparing a powder mixture, granulating or dry-pressing, adding a lubricant and a disintegrating agent and pressing the whole into tablets.
  • a powder mixture is prepared by dissolving the appropriately comminuted compound with a diluent or a base as described above, and optionally with a binder, e.g. Carboxymethylcellulose, an alginate, gelatin or polyvinylpyrrolidone, a dissolution reducer, such as e.g. Paraffin, a resorption accelerator, such as a quaternary salt and / or an absorbent, e.g.
  • a binder e.g. Carboxymethylcellulose, an alginate, gelatin or polyvinylpyrrolidone
  • a dissolution reducer such as e.g. Paraffin
  • a resorption accelerator such as a quaternary salt and / or an absorbent, e.g.
  • Bentonite, kaolin or dicalcium phosphate is mixed.
  • the powder mixture can be granulated by mixing it with a binder, e.g. Syrup, starch paste, Acadia slime or solutions of cellulosic or polymer materials is wetted and pressed through a sieve.
  • a binder e.g. Syrup, starch paste, Acadia slime or solutions of cellulosic or polymer materials is wetted and pressed through a sieve.
  • Granulation can run the powder mixture through a tableting machine, resulting in irregularly shaped lumps, which are broken up into granules.
  • the granules may be greased by the addition of stearic acid, a stearate salt, talc or mineral oil to prevent sticking to the tablet molds.
  • the greased mixture is then compressed into tablets.
  • the active compounds may also be combined with a free-flowing inert carrier and then compressed directly into tablets without performing the granulation or dry-pressing steps.
  • a transparent or opaque protective layer consisting of a shellac sealant, a layer of sugar or polymer material and a glossy layer
  • Wax may be present. Dyes can be added to these coatings in order to differentiate between different dosage units.
  • Oral fluids such as solution, syrups and elixirs may be prepared in unit dosage form such that a given quantity contains a predetermined amount of the compounds.
  • Syrups can be prepared by dissolving the compounds in an aqueous solution of suitable taste, while elixirs are prepared using a non-toxic alcoholic vehicle.
  • Suspensions can be formulated by dispersing the compounds in a non-toxic vehicle.
  • Solubilizers and emulsifiers such as, for example, ethoxylated isostearyl alcohols and polyoxyethylene sorbitol ethers, preservatives, flavoring additives, such as, for example, peppermint oil or natural sweeteners or saccharin or other artificial sweeteners, inter alia, may also be added.
  • the unit dosage formulations for oral administration may optionally be encapsulated in microcapsules.
  • the formulation may also be prepared to prolong or retard release, such as by coating or embedding particulate material in polymers, wax, and the like.
  • the compounds of formula I as well as their pharmaceutically acceptable salts thereof as well as the other active compounds can also be administered in the form of liposome delivery systems, e.g. small unilamellar vesicles, large unilamellar vesicles and multilamellar vesicles.
  • Liposomes can be prepared from various phospholipids, such as e.g. Cholesterol, stearylamine or phosphatidylcholines.
  • the compounds of formula I as well as the pharmaceutically acceptable salts thereof as well as the other active compounds may also be delivered using monoclonal antibodies as individual carriers to which the coupling molecules are coupled.
  • the compounds may also be coupled with soluble polymers as targeted drug carriers become.
  • Such polymers may include polyvinylpyrrolidone, pyran copolymer, polyhydroxypropylmethacrylamidephenol, polyhydroxyethylaspartamidephenol or polyethyleneoxidepolylysine substituted with palmitoyl radicals.
  • the compounds can be attached to a class of biodegradable polymers that are controlled to achieve
  • a drug e.g. Polylactic acid, polyepsilon-caprolactone, polyhydroxybutyric acid, polyorthoesters, polyacetals, polydihydroxypyrans, polycyanoacrylates, and crosslinked or amphipathic block copolymers of hydrogels.
  • compositions adapted for transdermal administration may be presented as discrete patches for prolonged, intimate contact with the epidermis of the recipient.
  • the active ingredient can be delivered from the patch by iontophoresis as generally described in Pharmaceutical Research, 3 (6), 318 (1986).
  • Pharmaceutical compounds adapted for topical administration may be formulated as ointments, creams, suspensions, lotions, powders, solutions, pastes, gels, sprays, aerosols or oils.
  • the formulations are preferably applied as a topical ointment or cream.
  • the active ingredient can be used with either a paraffinic or water miscible cream base. Alternatively, the active ingredient can become a
  • Cream can be formulated with an oil-in-water cream base or a water-in-oil base.
  • the active substance being in a suitable carrier, in particular an aqueous solvent, dissolved or suspended.
  • compositions adapted for topical application in the mouth include lozenges, troches and mouthwashes.
  • compositions adapted for rectal administration may be presented in the form of suppositories or enemas.
  • compositions adapted for nasal administration in which the vehicle is a solid contain a coarse powder having a particle size, for example, in the range of 20-500 microns, which is administered in the manner in which snuff is received, i. by rapid inhalation via the nasal passages from a container held close to the nose with the powder.
  • Fine particulate dusts or mists which may be generated by various types of pressurized dosing dispensers with aerosols, nebulizers or insufflators.
  • compositions adapted for vaginal administration may be presented as pessaries, tampons, creams, gels, pastes, foams or spray formulations.
  • Formulations include aqueous and non-aqueous sterile injection solutions containing the antioxidants, buffers, bacteriostats and solutes, which render the formulation isotonic with the blood of the subject Recipient is included; and aqueous and non-aqueous sterile suspensions which may contain suspending agents and thickeners.
  • the formulations may be presented in single or multi-dose containers, such as sealed vials and vials, and stored in freeze-dried (lyophilized) condition so that only the addition of the sterile carrier liquid, eg water for injection, is required immediately before use.
  • Injection solutions and suspensions prepared by formulation can be prepared from sterile powders, granules and tablets.
  • formulations may include other means conventional in the art with respect to the particular type of formulation; for example, formulations suitable for oral administration may contain flavorings.
  • a therapeutically effective amount of a compound of formula I as well as the other active ingredient will depend on a number of factors, including e.g. the age and weight of the animal, the exact condition of the disease requiring treatment, as well as its severity, the nature of the formulation and the route of administration, and is ultimately determined by the attending physician or veterinarian.
  • an effective amount of a compound is generally in the range of 0.1 to 100 mg / kg of body weight of the recipient (mammal) per day, and more typically in the range of 1 to 10 mg / kg of body weight per day.
  • the actual amount per day would usually be between 70 and 700 mg, this amount as a single dose per day or more commonly in a number of divided doses (such as two, three, four, five or six) per Day can be given so that the total daily dose is the same.
  • Amount of a salt or solvate or a physiologically functional Derivatives thereof can be determined as a proportion of the effective amount of the compound per se.
  • the invention further provides the use of compounds of the formula I, in combination with at least one further active pharmaceutical ingredient, preferably for the treatment of type 1 and type 2 diabetes, in particular for lowering blood sugar.
  • Antidiabetics include insulin and insulin derivatives, such as Lantus ® (see www.lantus.com) or HMR 1964, fast-acting insulins (see US 6,221, 633), GLP-1 derivatives such as those described in WO 98/08871 of
  • the orally active hypoglycanic agents preferably include sulphonylureas, biguanidines, meglitinides, oxadiazolidinediones,
  • Thiazolidinediones such as those disclosed in WO 97/26265 and WO 99/03861 of Novo Nordisk A / S, insulin sensitizers, inhibitors of liver enzymes, which are involved in the stimulation of gluconeogenesis and / or glycogenolysis, modulators of Glucose uptake, lipid metabolism-altering compounds such as antihyperlipidemic agents and antilipidemic agents, compounds that reduce food intake, PPAR and
  • the compounds of formula I are administered in combination with an HMGCoA reductase inhibitor such as simvastatin, fluvastatin, pravastatin, lovastatin, atorvastatin, cerivastatin, rosuvastatin.
  • an HMGCoA reductase inhibitor such as simvastatin, fluvastatin, pravastatin, lovastatin, atorvastatin, cerivastatin, rosuvastatin.
  • the compounds of formula I are administered in combination with a cholesterol resorption inhibitor, e.g. Ezetimibe, Tiqueside, Pamaqueside.
  • a cholesterol resorption inhibitor e.g. Ezetimibe, Tiqueside, Pamaqueside.
  • the compounds of formula I are administered in combination with a PPAR gamma agonist, e.g. Rosiglitazone, pioglitazone, JTT-501, Gl 262570.
  • a PPAR gamma agonist e.g. Rosiglitazone, pioglitazone, JTT-501, Gl 262570.
  • Formula I in combination with PPAR alpha agonist e.g. GW 9578, GW 7647.
  • Agonists e.g. GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, AVE 0897 or as described in WO 00/64888, WO 00/64876, WO 03/20269.
  • Formula I in combination with a filtrate e.g. Fenofibrate, clofibrate, bezafibrate.
  • the compounds of the formula I are administered in combination with an MTP inhibitor, such as, for example, implitapide, BMS-201038, R-103757.
  • an MTP inhibitor such as, for example, implitapide, BMS-201038, R-103757.
  • the compounds of the formula I are administered in combination with bile acid absorption inhibitor (see, for example, US Pat. No. 6,245,744 or US Pat.
  • the compounds of formula I are administered in combination with a CETP inhibitor, e.g. JTT-705.
  • a CETP inhibitor e.g. JTT-705.
  • the compounds of formula I are used in combination with a polymeric bile acid adsorber, e.g. Cholestyramine, colesevelam.
  • a polymeric bile acid adsorber e.g. Cholestyramine, colesevelam.
  • the compounds of formula I are used in combination with an LDL receptor inducer (see US 6,342,512), e.g. HMR1171, HMR1586.
  • Formula I in combination with an ACAT inhibitor, e.g. Avasimibe, administered.
  • an ACAT inhibitor e.g. Avasimibe
  • the compounds of formula I are used in combination with an antioxidant, e.g. OPC-14117 administered.
  • the compounds of formula I are used in combination with a lipoprotein lipase inhibitor, e.g. NO-1886, administered.
  • a lipoprotein lipase inhibitor e.g. NO-1886
  • Formula I in combination with an ATP citrate lyase inhibitor, e.g. SB-204990 administered.
  • an ATP citrate lyase inhibitor e.g. SB-204990 administered.
  • the compounds of formula I are administered in combination with a squalene synthetase inhibitor, such as BMS-188494.
  • a squalene synthetase inhibitor such as BMS-188494.
  • the compounds of formula I are administered in combination with a lipoprotein (a) antagonist such as CI-1027 or nicotinic acid.
  • the compounds of formula I are administered in combination with a lipoprotein (a) antagonist such as CI-1027 or nicotinic acid.
  • Formula I in combination with a lipase inhibitor, e.g. Orlistat, administered.
  • a lipase inhibitor e.g. Orlistat
  • the compounds of the formula I are administered in combination with insulin.
  • the compounds of formula I are used in combination with a sulphonylurea, e.g. Tolbutamide, glibenclamide, glipizide or glimepiride.
  • a sulphonylurea e.g. Tolbutamide, glibenclamide, glipizide or glimepiride.
  • the compounds of formula I are used in combination with a biguanide, e.g. Metformin, administered.
  • a biguanide e.g. Metformin
  • the compounds of formula I are used in combination with a meglitinide, e.g. Repaglinide, administered.
  • a meglitinide e.g. Repaglinide
  • the compounds of formula I are used in combination with an ⁇ -glucosidase inhibitor, e.g. Miglitol or acarbose, administered.
  • an ⁇ -glucosidase inhibitor e.g. Miglitol or acarbose
  • the compounds of formula I are administered in combination with an agent that acts on the ATP-dependent potassium channel of beta cells, such as tolbutamide, glibenclamide, glipizide, glimepiride or repaglinide.
  • the compounds of the formula I are used in combination with more than one of the abovementioned compounds, for example in combination with a sulphonylurea and metformin, a sulphonylurea and acarbose, repaglinide and metformin, insulin and a sulphonylurea, insulin and metformin, insulin and troglitazone , Insulin and lovastatin, etc. administered.
  • the compounds of formula I are used in combination with CART modulators (see “cocaine-amphetamine-regulated transcript-influenced energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A., et al., M.: Hormones and Metaboly Research (2001), 33 (9), 554-558), NPY antagonists eg Naphthalene-1-sulfonic acid ⁇ 4 - [(4-amino-quinazolin-2-ylamino) -methyl] -cyclohexylmethyl ⁇ -amide; hydrochloride (CGP 71683A)), MC4 agonists (e.g., 1-amino-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalene-2-carboxylic acid [2- (3a-benzyl-2-methyl-3-oxo)
  • H3 agonists (3-cyclohexyl-1- (4,4-dimethyl-1, 4,6,7-tetrahydro-imidazo [4,5-c] pyridin-5-yl) -propane 1-one oxalic acid salt (WO 00/63208)); TNF agonists, CRF antagonists (e.g., [2-methyl-9- (2,4,6-trimethyl-phenyl) -9H-1, 3,9-triaza-fluoren-4-yl] -dipropyl-amine (WO
  • CRF BP antagonists eg, urocortin
  • urocortin agonists eg, 1- (4-chloro-3-methanesulfonylmethyl-phenyl) -2- [2- (2,3-dimethyl- 1H-indol-6-yloxy) ethylamino] -ethanol; hydrochloride (WO 01/83451)
  • MSH melanocyte-stimulating hormone
  • CCK-A agonists eg, ⁇ 2- [4- (4-chloro) 2,5-dimethoxy-phenyl) -5- (2-cyclohexyl-ethyl) -thiazol-2-ylcarbamoyl] -5,7-dimethyl-indol-1-yl ⁇ -acetic acid trifluoroacetic acid salt (WO 99/15525)
  • Serotonin reuptake eg, urocortin
  • urocortin agonists
  • Inhibitors e.g., dexfenfluramine
  • mixed serotonin and noradrenergic agents e.g., dexfenfluramine
  • Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity, Drugs of the Future (2001), 26 (9), 873-881), DA agonists (bromocriptine, doprexine), lipase / amylase inhibitors (eg WO 00/40569), PPAR modulators (eg WO 00/78312), RXR modulators or TR- ⁇ agonists.
  • the further active ingredient is leptin; see, e.g. "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2 (10), 1615-1622.
  • the further active ingredient is dexamphatamine or
  • the other active ingredient is fenfluramine or
  • the other active ingredient is sibutramine.
  • the other active ingredient is orlistat.
  • the other active ingredient is mazindol or phentermine.
  • Caromax is a carob-containing product from the company Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark availability, 65926 Frankfurt / Main)) administered.
  • Combination with Caromax ® is possible in one preparation or by separate administration of compounds of the formula I and Caromax ®.
  • Caromax ® can also be administered in the form of food, such as in baked goods or muesli bars.
  • the invention is also a set (kit), consisting of separate packages of
  • the kit contains suitable containers, such as boxes or boxes, individual bottles, bags or ampoules.
  • suitable containers such as boxes or boxes, individual bottles, bags or ampoules.
  • the set can eg separate Contain ampoules, each containing an effective amount of one
  • the compounds can be tested for their SGLT-inhibitory properties by BHK cells expressing SGLT1 and SGLT2.
  • the preparation of the cells and the examination can be carried out as described below.
  • the SLC5A1 gene (homologous to NM_000343) from a cDNA library was amplified by standard PCR technology and cloned into the pcDNA3.1 expression vector (Invitrogen) via Nhel / Xhol sites, which neomycin as
  • transcription uses the human cytomegalovirus enhancer / promoter.
  • the final vector KL225 was introduced into cells together with an additional vector containing a dihydrofolate reductase gene as a selection marker.
  • Transfection into BHK21 cells (ATCC CCL-10) cultured in DMEM medium (GIBCO / BRL) supplemented with 10% fetal calf serum (FCS) and 20 mM glutamine was done with calcium phosphate transfections according to Graham, F.L. and van der Ebb, AJ. (1973),
  • Stable transfectants were selected in medium containing 1 mg / ml G418 (GIBCO / BRL) and 20-5000 nM methotrexate as the final concentration, whereby only cells expressing the neomycin gene and overexpressing the dhfr gene could grow. After 2 - 3 weeks growth The cells were cloned (0.5 cells / well) and the clones were analyzed for SGLT expression in radioactivity uptake assays.
  • SLC5A2 gene (homologous to NM_003041) from a cDNA library amplified by standard PCR technology and cloned via Nhel / Xhol sites into PCIneo expression vector (Promega), the neomycin as
  • transcription uses the human cytomegalovirus enhancer / promoter and SV40 polyadenylation signal.
  • the finished vector KL224 was together with an additional vector,
  • Stable transfectants were selected in medium containing 1 mg / ml G418 (GIBCO / BRL) and 20-5000 nM methotrexate as the final concentration, whereby only cells expressing the neomycin gene and overexpressing the dhfr gene 25 could grow. After 2-3 weeks of growth, the cells were cloned (0.5 cells / well) and the clones were analyzed for SGLT expression in radioactivity uptake assays.
  • AMG 14 C- ⁇ -methyl-D-glucopyranoside
  • BHK cells (transfected with SGLT1 or SGLT2) were transfected into
  • KCl 1 mM CaCl 2, 1 mM MgCl 2, 10 mM HEPES, 5 mM Tris, with 1M KOH
  • HPLC method Hewlett Packard HP 1100 series system with the following features: Ion source: electrospray (positive mode);
  • Flow rate 2.4 ml / min.
  • the splitter used reduced the flow rate for the MS to O, 75 ml / min after the DAD.
  • Solvent LiChrosolv grade from Merck KGaA
  • Solvent A H 2 O (0.01% TFA)
  • Solvent B CH 3 CN (0.008% TFA)
  • Example A Injection glasses
  • a solution of 100 g of an active compound of the formula I and 5 g of disodium hydrogen phosphate is adjusted to pH 6.5 in 2 l of bidistilled water with 2N hydrochloric acid, filtered sterile, filled into injection jars, lyophilized under sterile conditions and closed under sterile conditions. Each injection jar contains 5 mg of active ingredient.
  • each suppository contains 20 mg of active ingredient.
  • a solution of 1 g of an active compound of the formula I, 9.38 g of NaH 2 PO 4 • 2H 2 O, 28.48 g of Na 2 HPO 4 • 12H 2 O and 0.1 g of benzalkonium chloride in 940 is prepared ml of double distilled water. Adjust to pH 6.8, make up to 1 liter and sterilize by irradiation. This solution can be used in the form of eye drops.
  • a mixture of 1 kg of active ingredient of the formula I, 4 kg of lactose, 1, 2 kg of potato starch, 0.2 kg of talc and 0.1 kg of magnesium stearate is in the usual
  • Tablets are pressed analogously to Example E, which are then coated in the usual way with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and dye.
  • a solution of 1 kg of active compound of the formula I in 60 l of bidistilled water is sterile filtered, filled into ampoules, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each vial contains 10 mg of active ingredient.

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Abstract

Neue Verbindungen der Formel (I) worin W, T, R1, R2, R3, R4, R5, R6 und X7 die in Patentanspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, eignen sich als Antidiabetika.

Description

IMIDAZO [1, 2-A] PYRIMIDINDERIVATE ZUR BEHANDLUNG VON ERKRANKUNGEN WIE DIABETES
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
Figure imgf000002_0001
worin
Figure imgf000002_0002
X4, X5, X6 jeweils unabhängig voneinander C-R7, N oder C-Het,
30 Y O, S, N-R7 oder N-Het,
R1, R2, R3, R4,
R5, R6, R7 jeweils unabhängig voneinander unabhängig H, A, OH, OA, NAA1, HaI, CN, NO2, O(CH2)mCONAA\ NA(CH2^CONAA1, (CH2JmNAA1, O(CH2)mNAAt,
35 O(CH2)mOA, O(C=O)(CH2)mNAA\ (C=O)O(CH2^NAA1, NA(C=O)(CH2)mNAA', (C=O)NA(CH2UNAA1, CH2O(CH2)mNAA1, CH2OA oder COOA,
A, A', A" jeweils unabhängig voneinander H, unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch =S, =NR, =O (Carbonylsauerstoff), NRR', OH, CN, CONRR1 und/oder
NO2 substituiertes lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin eine, zwei oder drei CH2-Gruppen unabhängig voneinander durch O, S, SO, SO2, NR, -OCO-, -NRCONR1-, -NRCO-, -COO-, -CONR-,
-C≡C-Gruppen und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-20 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können, oder unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch =S, =NR, =O (Carbonylsauerstoff), NRR1,
OH, CN, CONRR' und/oder NO2 substituiertes cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen, worin eine, zwei oder drei CH2- Gruppen unabhängig voneinander durch O, S, SO, SO2, NR, -OCO-, -NRCONR1-, -NRCO-, -COO-, -CONR-, -C≡C-
Gruppen und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-11 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können,
R1 R1, R", R1" jeweils unabhängig voneinander H, unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch =S, =NR, =0 (Carbonylsauerstoff), NH2, OH, CN, CONH2 und/oder NO2 substituiertes lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C- Atomen, worin eine, zwei oder drei CH2-Gruppen unabhängig voneinander durch O, S, SO, SO2, NH, NCH3, -OCO-, -NHCONH-, -NHCO-, -COO-, -CONH-, -NCH3CO-, CONCH3-, -C≡C-Gruppen und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-20 H-
Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können, oder unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch =S, =NR, =0 (Carbonylsauerstoff), NH2, OH, CN, CONH2 und/oder NO2 substituiertes cyclisches Alkyl mit 3-7 C- Atomen, worin eine, zwei oder drei CH2-Gruppen unabhängig voneinander durch O1 S, SO, SO2, NH, NCH3, -OCO-, -NHCONH-, -NHCO-, -COO-,
-CONH-, -NCH3CO-, CONCH3- und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-11 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können, T Het, COOR, CONRR1, CONRNRR1, CONROR1
(Hydroxamsäure), 0(CH2)H1CONRR1, (CH2)mCONRR\ NR(CH2)H1CONR1R", 0(CH2^OCONRR1, (CH2)mOCONRR\ NR(CH2)H1OCONR1R11, 0(CH2XnNRCONR1R", (CH2)mNRCONR'R" oder
NR(CH2)H1NR1CONR11R1",
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch A,
HaI, OA, OH, SA, NAA1, SOA, SO2A, NO2, CN, COOA,
COOH, CHO, COA, SO3H OCOA, CONAA1, NA1COA, NACONA1A", NA1SO2A, SO2NAA1, =S, =NR1 und/oder =0 (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann, HaI F, Cl, Br oder I, m 1 , 2 oder 3 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können. - A -
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Sie zeigen SGLT1 und SGLT2 (sodium dependent glucose co- transporter) inhibierende Eigenschaften und können daher zur
5
Bekämpfung und Verhütung von Diabetes vom Typ 1 und Typ 2 eingesetzt werden.
Die Absorption von Glucose im Bürstensaum des Dünndarms und in den 10 proximalen Nierentubuli gegen einen Konzentrationsgradienten erfolgt über epitheliale natriumabhängige Glucose-Cotransporter (SGLTs). Es wurden mindestens zwei größere Klassen von SGLTs beschrieben: SGLT1 (beispielsweise Lee W. S. et al. (1994) The high-affinity -l 5 Na+/Glucose co-transporter: reevaluation of function and distribution of ex- pression. J. Biol. Chem. 269, 12032-12039) und SGLT2 (beispielsweise Mackenzie B. et al. (1994) SAAT1 ist a low-affinity Na+/glucose cotransporter and not an amino acid transporter. J. Biol. Chem. 269,
22488-22491).
20
Es wird angenommen, dass SGLT1 für die Absorption von Glucose im
Darm wichtig ist, wohingegen SGLT2 wahrscheinlich für die Reabsorption von frei filtrierter Glucose in der Niere hauptsächlich verantwortlich ist.
25 Die hauptsächliche Veränderung bei Diabetes mellitus ist Hyperglykämie. Dies ist nicht nur ein Symptom der Erkrankung, sondern auch ein potentieller pathogener Faktor, der zu multiplen chronischen diabetischen mikro- und makrovaskularen Komplikationen und einer Störung der
3Q Insulinsekretion und Empfindlichkeit führt (Klein R. (1995), Hyperglycemia and microvascular and macrovascular disease in diabetes, Diabetes Care 18, 258-268; Rossetti L. (1995), Glucose toxicity: the implications of hyperglycemia in the pathophysiology of diabetes mellitus, Clin. Invest. Med. 18,
255-260). Somit ist beim Diabetes-Patient die ausschließliche Regulation
35 der Blut-Glucosespiegel innerhalb des normalen Bereichs ein wichtiges Therapieziel. Entsprechend ihrer beschriebenen Funktion führt eine Hemmung der SGLTs zu einer verringerten Absorption und gesteigerten Ausscheidung von Glucose, sowie zu einer anschließenden Abnahme der
Blut-Glucosespiegel. Somit kann die Unterdrückung der SGLTs eine ge- eignete Alternative zur Behandlung von Diabetes sein.
In der Literatur sind mehrere Substanzklassen mit SGLT-Wirkung beschrieben. All diesen Strukturen diente als Leitbild der Naturstoff Phlorizin.
Aromatische Glycosidderivate kennt man aus WO 2004/052902 und WO 2004/052903. Propiophenonglycoside sind beschrieben in WO 0280936, WO 0280935, JP 2000080041 und EP 850948. Glucopyranoslyoxy- benzylbenzole sind in WO 0244192, WO 0228872 und WO 0168660 beschrieben. Glucopyranosyloxy-pyrazole kennt man aus WO 0268440, WO 0268439, WO 0236602 und WO 0116147. O-Glycosidbenzamide sind in WO 0174835 und WO 0174834 offenbart. C-Arylglycoside sind in WO
0127128 und US 2002137903 beschrieben. Alle bekannten Strukturen enthalten als sehr wichtiges Strukturelement die Glucose. Ferner sind aus
US 2002/132807 Diarylsulfid-Verbindungen zur Behandlung von Entzündungs- und Immun-Erkrankungen bekannt. In EP 0 953 357 A1 werden allgemein Glycosid-Verbindungen als renale Drug-Carrier und in WO 95/23780 4-Hydroxy-phenoxy-hetero-cycloalkyl-Verbindungen als Hautaufheller beschrieben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen ein hohes Splitting in bezug auf die gewünschte Affinität von SGLT2 zu SGLT1 auf.
Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch günstige Wirkungen auf den Glucosestoffwechsel aus, sie senken insbesondere den Blutzuckerspiegel und sind zur Behandlung von Typ 1 und Typ 2 Diabetes geeignet. Die Verbindungen können daher allein oder in Kombination mit weiteren Blutzucker-senkenden Wirkstoffen (Antidiabetika) eingesetzt werden.
Die Verbindungen der Formel I eignen sich weiterhin zur Prävention und Behandlung von diabetischen Spätschäden, wie z.B. Nephropathie,
Retinopathie, Neuropathie sowie Syndrom X, Obesitas, Herzinfarkt, myocardialem Infarkt, peripheren arteriellen Verschlusskrankheiten, Thrombosen, Arteriosklerose, Entzündungen, Immunkrankheiten,
Autoimmunkrankheiten, wie z.B. AIDS, Asthma, Osteoporose, Krebs,
Psoriasis, Alzheimer, Schizophrenie und Infektionskrankheiten, bevorzugt ist die Behandlung von Typ 1 und Typ 2 Diabetes sowie zur Prävention und Behandlung 15 von diabetischen Spätschäden, Syndrom X und
Obesitas.
Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden, insbesondere zur Behandlung und Verhütung von Diabetes vom Typ 1 und Typ 2.
Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze und Stereoisomere, dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine Verbindung der Formel Il
Figure imgf000007_0001
worin
R1 und R1 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
mit einer Verbindung der Formel III
Figure imgf000008_0001
worin
R3, R4, R5, R6 und X7 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
und mit einer Verbindung der Formel IV
O=CH-W-T IV
worin W und T die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt,
oder
b) einen Rest T in einen anderen Rest T umwandelt, indem man ein Thiosemicarbazidderivat zu einem Oxadiazolderivat cyclisiert,
und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen
(Stereoisomeren), die Enantiomeren, die Racemate, die Diastereomeren sowie die Hydrate und Solvate dieser Verbindungen. Unter Solvate der
Verbindungen werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen
Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z.B. Mono- oder Dihydrate oder
Alkoholate.
Die Verbindungen der Formel I bedeuten auch deren pharmazeutisch verwendbaren Derivate und Solvate.
Unter pharmazeutisch verwendbaren Derivaten versteht man z.B. die
10 Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen als auch sogenannte Prodrug-Verbindungen.
Unter Prodrug-Derivaten versteht man mit z. B. Alkyl- oder Acylgruppen, Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel I, die
,. c im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen gespalten werden.
Hierzu gehören auch bioabbaubare Polymerderivate der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie dies z. B. in Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995) beschrieben ist. 20
Gegenstand der Erfindung sind auch Mischungen der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, z.B. Gemische zweier Diastereomerer z.B. im Verhältnis 1 :1 , 1 :2, 1 :3, 1 :4, 1 :5, 1 :10, 1 :100 oder 1 :1000. 25 Besonders bevorzugt handelt es sich dabei um Mischungen stereoisomerer Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in verschiedenen O0 polymorphen Formen vorliegen, z.B. als amorphe und kristalline polymorphe Formen. Alle polymorphen Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen gehören in den Rahmen der Erfindung und sind ein weiterer Aspekt der Erfindung.
35
Für alle Reste, die mehrfach auftreten, gilt, daß deren Bedeutungen unabhängig voneinander sind. Vor- und nachstehend haben die Reste bzw. Parameter W, T, R1, R2, R3, RR44,, RR55 uunndd RR66 ddiiee bbeeii ddeerr FFoorrmmeell II aannggeeggeebbeenen Bedeutungen, falls nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.
A, A", A" bedeuten vorzugsweise, jeweils unabhängig voneinander, Alkyl, ist unverzweigt (linear) oder verzweigt, und hat 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Iso- propyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2-
10 oder 3-Methylbutyl, 1 , 1 - , 1 ,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1 -Ethylpropyl, Hexyl, 1- , 2- , 3- oder 4-Methylpentyl, 1 ,1- , 1 ,2- , 1 ,3- , 2,2- , 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1 -Ethyl-2- methylpropyl, 1 ,1 ,2- oder 1 ,2,2-Trimethylpropyl, weiter bevorzugt z.B.
,J j- Trifluormethyl.
A, A1, A" bedeuten ganz besonders bevorzugt, jeweils unabhängig voneinander, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl,
Pentyl, Hexyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl oder 1 ,1 ,1-Trifluorethyl. 20
Cyclisches Alkyl oder Cycloalkyl bedeutet vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cylopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
25 R1, R2 bedeuten vorzugsweise, jeweils unabhängig voneinander, H oder A.
R1, R2 bedeuten besonders bevorzugt, jeweils unabhängig voneinander, H oder Methyl.
R3, R4 bedeuten vorzugsweise, jeweils unabhängig voneinander, H, F, Cl, 30 Methyl, CF3 oder Methoxy.
R5, R6 bedeuten vorzugsweise, jeweils unabhängig voneinander, HaI,
Methyl, Ethyl, Isopropyl, CF3 oder Methoxy.
Ungeachtet weiterer Substitutionen bedeutet Het z.B. 2- oder 3-Furyl, 2-
35 oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5-lmidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-lsoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, A- oder 5-lsothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6- Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1 ,2,3-TriazoM-, -4- oder -5-yl, 1 ,2,4- Triazol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl,
1 ,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4- 5
Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder A-
Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-lndolyl, 4- oder 5- Isoindolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzopyrazolyl, 2-, A-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-
10 Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1 ,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, A-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolyl, 3-, A-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 5- oder 6-Chin-
,, c oxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H-Benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 1 ,3-Benzodioxol-5-yl, 1 ,4-Benzodioxan-6-yl, 2,1 ,3-Benzothiadiazol-4- oder -5-yl oder 2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl. Die heterocyclischen Reste können auch teilweise hydriert sein.
Het kann also z. B. auch bedeuten 2,3-Dihydro-2-, -3-, -A- oder -5-furyl,
20
2,5-Dihydro-2-, -3-, -A- oder 5-furyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -A- oder -5- pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -A- oder -5-pyrrolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -A- oder -5-pyrazolyl, 1 ,4-Dihydro-1-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1 ,2,3,4- Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-chinolyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-
25 1 -Γ2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-isochinolyl, weiter bevorzugt 2,3-
Methylendioxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3-Ethylendioxyphenyl, 3,4-Ethylendioxyphenyl, 3,4-(Difluormethylendioxy)phenyl, 2,3-Dihydro- benzofuran-5- oder 6-yl, 2,3-(2-Oxo-methylendioxy)-phenyl oder auch 3,4-
OQ Dihydro-2H-1 ,5-benzodioxepin-6- oder -7-yl, ferner bevorzugt 2,3-Dihydro- benzofuranyl oder 2,3-Dihydro-2-oxo-furanyl.
Die aromatischen oder ungesättigten Ringsysteme können vorzugsweise ein-, zwei- oder dreifach durch A, HaI, OA, OH, SA, NAA1, SOA, SO2A,
TS
NO2, CN, COOA, COOH, CHO, COA, SO3H OCOA, CONAA1, NA1COA, NACONA1A", NA1SO2A, SO2NAA1, =S, =NR1 und/oder =O (Carbonylsauerstoff) substituiert sein.
Het bedeutet besonders bevorzugt einen einkernigen ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch A, HaI, OA, OH, NH2, NHA, NAA1 und/oder =0 (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann.
Het bedeutet ganz besonders bevorzugt unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A, HaI, OA, OH, NH2, NHA, NAA1 und/oder =0
(Carbonylsauerstoff) substituiertes Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridazinyl oder Pyrazinyl.
HaI bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I. m bedeutet vorzugsweise 1 oder 2.
Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen.
Die Formel I umschließt alle diese Formen.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejeni- gen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten
Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat.
Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden
Teilformeln Ia bis Ik ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in Ia A, A1, A" jeweils unabhängig voneinander unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-
Atomen, worin 1-5 H-Atome durch F ersetzt sein können, oder Cycloalkyl mit 3-7 C-Atomen, bedeutet;
in Ib R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H oder A bedeuten;
in Ic R3, R4 jeweils unabhängig voneinander H, F, Cl, Methyl, CF3 oder Methoxy bedeuten;
in Id R5, R6 jeweils unabhängig voneinander HaI, Methyl, Ethyl,
Isopropyl, CF3 oder Methoxy bedeuten;
in Ie
Figure imgf000013_0001
Xi CH, CMethyl, CEthyl, C-OCH3 oder CHaI,
X2 CH,
X3 CH, CHaI oder C-OCH3,
X4 CH, bedeuten;
in If T Het, COOR, CONRR1, CONRNRR1, CONRO
(Hydroxamsäure) oder O(CH2)mCONRR' bedeutet;
in Ig Het einen einkernigen ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch A, HaI, OA, OH, NH2, NHA, NAA' und/oder =O (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann, bedeutet;
in Ih R, R1 jeweils unabhängig voneinander H oder lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin 1-5 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können bedeuten;
in Ii R, R1 H bedeuten;
in Ij Het unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A, HaI, OA, OH, NH2, NHA, NAA1 und/oder =O
(Carbonylsauerstoff) substituiertes Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridazinyl oder Pyrazinyl, bedeutet;
in Ik
Figure imgf000014_0001
Xi CH, CMethyl, CEthyl, C-OCH3 oder CHaI,
X2 CH,
X3 CH, CHaI oder C-OCH3,
X4 CH,
X7 CH,
R , c R?^ jeweils unabhängig voneinander H oder A, R3, R4 jeweils unabhängig voneinander H, F, Cl, Methyl, CF3 oder Methoxy, R5, R6 jeweils unabhängig voneinander HaI, Methyl, Ethyl,
Isopropyl, CF3 oder Methoxy,
A, A1 jeweils unabhängig voneinander unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, worin 1-5 H-Atome durch F ersetzt sein können, oder Cycloalkyl mit 3-7 C-Atomen, T Het, COOR, CONRR1, CONRNRR1, CONROR1 oder
0(CH2)H1CONRR1,
R, R1 jeweils unabhängig voneinander H oder lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin 1-5 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können,
Het einen einkernigen ungesättigten oder aromatischen
Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch A, HaI, OA, OH, NH2, NHA, NAA1 und/oder =0 (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann, bedeuten;
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch . machen. Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.
Die Ausgangsverbindungen der Formeln II, III und IV sind in der Regel bekannt. Sind sie neu, so können sie aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel Il mit Verbindungen der Formel III und IV umsetzt. Die Umsetzung erfolgt analog H. Bienayrhe et al., Angew. Chem. 1998, 110, 2349.
Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, in Gegenwart eines aktivierenden Mittels, vorzugsweise von Perchlorsäure.
Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa 0° und 150°, normalerweise zwischen 5° und 90°, besonders bevorzugt zwischen 10° und 700C.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder XyIoI; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan,Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan (DCM); Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n- Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetra hydrofu ran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmonomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder
Ethylglykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethyl- sulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol;
Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel; 5 besonders bevorzugt ist Ethanol.
Die Aldehyde der Formel IV sind z.B. durch Kreuzkupplungsreaktionen wie der Suzuki-Reaktion aus entsprechenden Boronsäuren und Het-bromiden 10 zugänglich (z.B. A.Fürstner, V. Manabe, JOC 2002, 67,6264-6267).
Verbindungen der Formel I können ferner erhalten werden, indem man ein Thiosemicarbazidderivat zu einem Oxadiazolderivat cyclisiert. ^ c Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Methanol, vorzugsweise in Gegenwart von Quecksilber(ll)acetat. Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa 0° und 150°, normalerweise zwischen 5° und 90°, besonders bevorzugt
20 zwischen 10° und 1000C.
5-Amino-[1.S^Joxadiazol^-yl-derivate können weiterhin erhalten werden, indem man ein Benzoesäurehydrazidderivat mit Bromcyan umsetzt. Die
25 Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Wasser in Gegenwart von z.B. Natriumhydrogencarbonat. Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa 0° und 150°, normalerweise zwischen
3Q 5° und 90°, besonders bevorzugt zwischen 10° und 1000C.
Pharmazeutische Salze und andere Formen
Die genannten Verbindungen der Formel I lassen sich in ihrer endgültigen
Nichtsalzform verwenden. Andererseits umfaßt die vorliegende Erfindung
35 auch die Verwendung dieser Verbindungen in Form ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze, die von verschiedenen organischen und anorganischen Säuren und Basen nach fachbekannten Vorgehensweisen abgeleitet werden können. Pharmazeutisch unbedenkliche Salzformen der Verbindungen der Formel I werden größtenteils konventionell hergestellt. Sofern die Verbindung der Formel I eine Carbonsäuregruppe enthält, läßt sich eines ihrer geeigneten Salze dadurch bilden, daß man die Verbindung mit einer geeigneten Base zum entsprechenden Basenadditionssalz umsetzt. Solche Basen sind zum Beispiel Alkalimetallhydroxide, darunter Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und Lithiumhydroxid; Erdalkalimetallhydroxide wie Bariumhydroxid und Calciumhydroxid; Alkalimetall- alkoholate, z.B. Kaliumethanolat und Natriumpropanolat; sowie verschiedene organische Basen wie Piperidin, Diethanolamin und N-Methylglutamin. Die Aluminiumsalze der Verbindungen der Formel I zählen ebenfalls dazu. Bei bestimmten Verbindungen der Formel I lassen sich Säureadditionssalze dadurch bilden, daß man diese Verbindungen mit pharmazeutisch unbedenklichen organischen und anorganischen
Säuren, z.B. Halogenwasserstoffen wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Jodwasserstoff, anderen Mineralsäuren und ihren entsprechenden
Salzen wie Sulfat, Nitrat oder Phosphat und dergleichen sowie Alkyl- und Monoarylsulfonaten wie Ethansulfonat, Toluolsulfonat und Benzolsulfonat, sowie anderen organischen Säuren und ihren entsprechenden Salzen wie Acetat, Trifluoracetat, Tartrat, Maleat, Succinat, Citrat, Benzoat, Salicylat, Ascorbat und dergleichen behandelt. Dementsprechend zählen zu pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen der Verbindungen der Formel I die folgenden: Acetat, Adipat, Alginat, Arginat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat (Besylat), Bisulfat, Bisulfit, Bromid, Butyrat, Kampferat, Kampfersulfonat, Caprylat, Chlorid, Chlorbenzoat, Citrat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dihydrogenphosphat, Dinitrobenzoat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat, Galacterat (aus Schleimsäure),
Galacturonat, Glucoheptanoat, Gluconat, Glutamat, Glycerophosphat,
Hemisuccinat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hippurat, Hydrochlorid,
Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, lodid, Isethionat, Isobutyrat, Lactat, Lactobionat, Malat, Maleat, Malonat, Mandelat, Metaphosphat, Methansulfonat, Methylbenzoat, Monohydrogenphosphat, 2-Naphthalinsulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oxalat, Oleat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, Phenylacetat, 3-Phenylpropionat, Phosphat, Phosphonat, Phthalat, was jedoch keine Einschränkung darstellt.
Weiterhin zählen zu den Basensalzen der Verbindungen der Formel I Aluminium-, Ammonium-, Calcium-, Kupfer-, Eisen(lll)-, Eisen(ll)-, Lithium-, Magnesium-, Mangan(lll)-, Mangan(ll), Kalium-, Natrium- und Zinksalze, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll. Bevorzugt unter den oben genannten Salzen sind Ammonium; die Alkalimetallsalze Natrium und Kalium, sowie die Erdalkalimetalsalze Calcium und Magnesium. Zu Salzen der Verbindungen der Formel I, die sich von pharmazeutisch unbedenklichen organischen nicht-toxischen Basen ableiten, zählen Salze primärer, sekundärer und tertiärer Amine, substituierter Amine, darunter auch natürlich vorkommender substituierter Amine, cyclischer Amine sowie basischer lonenaustauscherharze, z.B. Arginin, Betain, Koffein,
Chlorprocain, Cholin, N.N'-Dibenzylethylendiamin (Benzathin),
Dicyclohexylamin, Diethanolamin, Diethylamin, 2-Diethylaminoethanol, 2- Dimethylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N-Ethylmorpholin, N- Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin, Hydrabamin, Iso-propyl- amin, Lidocain, Lysin, Meglumin, N-Methyl-D-glucamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Polyaminharze, Procain, Purine, Theobromin, Triethanolamin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin sowie Tris- (hydroxymethyl)-methylamin (Tromethamin), was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfindung, die basische stickstoffhaltige Gruppen enthalten, lassen sich mit Mitteln wie (CrC4)
Alkylhalogeniden, z.B. Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- und tert.-Butylchlorid,
-bromid und -iodid; Di(CrC4)Alkylsulfaten, z.B. Dimethyl-, Diethyl- und
Diamylsulfat; (Ci0-Ci8)Alkylhalogeniden, z.B. Decyl-, Dodecyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchlorid, -bromid und -iodid; sowie Aryl-(Ci-C4)Alkyl- halogeniden, z.B. Benzylchlorid und Phenethylbromid, quarternisieren. Mit solchen Salzen können sowohl wasser- als auch öllösliche Verbindungen der Formel I hergestellt werden.
Zu den oben genannten pharmazeutischen Salzen, die bevorzugt sind, zählen Acetat, Trifluoracetat, Besylat, Citrat, Fumarat, Gluconat, Hemisuccinat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Isethionat, Mandelat, Meglumin, Nitrat, Oleat, Phosphonat, Pivalat, Natriumphosphat, Stearat, Sulfat, Sulfosalicylat, Tartrat, Thiomalat, Tosylat und Tromethamin, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Die Säureadditionssalze basischer Verbindungen der Formel I werden dadurch hergestellt, daß man die freie Basenform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure in Kontakt bringt, wodurch man auf übliche Weise das Salz darstellt. Die freie Base läßt sich durch In-Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Base und Isolieren der freien Base auf übliche
Weise regenerieren. Die freien Basenformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Basenformen.
Wie erwähnt werden die pharmazeutisch unbedenklichen Basenadditionssalze der Verbindungen der Formel I mit Metallen oder Aminen wie Alkali- metallen und Erdalkalimetallen oder organischen Aminen gebildet.
Bevorzugte Metalle sind Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium. Bevorzugte organische Amine sind N.N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, N-Methyl-D-glucamin und Procain.
Die Basenadditionssalze von sauren Verbindungen der Formel I werden dadurch hergestellt, daß man die freie Säureform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Base in Kontakt bringt, wodurch man das Salz auf übliche Weise darstellt. Die freie Säure läßt sich durch In-Kontakt- Bringen der Salzform mit einer Säure und Isolieren der freien Säure auf übliche Weise regenerieren. Die freien Säureformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Säureformen.
10
Enthält eine Verbindung der Formel I mehr als eine Gruppe, die solche pharmazeutisch unbedenklichen Salze bilden kann, so umfaßt die Formel I auch mehrfache Salze. Zu typischen mehrfachen Salzformen zählen zum
,| 5 Beispiel Bitartrat, Diacetat, Difumarat, Dimeglumin, Diphosphat, Dinatrium und Trihydrochlorid, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Im Hinblick auf das oben Gesagte sieht man, daß unter dem Ausdruck
"pharmazeutisch unbedenkliches Salz" im vorliegenden Zusammenhang
20 ein Wirkstoff zu verstehen ist, der eine Verbindung der Formel I in der
Form eines ihrer Salze enthält, insbesondere dann, wenn diese Salzform dem Wirkstoff im Vergleich zu der freien Form des Wirkstoffs oder irgendeiner anderen Salzform des Wirkstoffs, die früher verwendet wurde,
25 verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften verleiht. Die pharmazeutisch unbedenkliche Salzform des Wirkstoffs kann auch diesem Wirkstoff erst eine gewünschte pharmakokinetische Eigenschaft verleihen, über die er früher nicht verfügt hat, und kann sogar die Pharmakodynamik
O0 dieses Wirkstoffs in bezug auf seine therapeutische Wirksamkeit im Körper positiv beeinflussen.
Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I können aufgrund ihrer
Molekülstruktur chiral sein und können dementsprechend in
35 verschiedenen enantiomeren Formen auftreten. Sie können daher in racemischer oder in optisch aktiver Form vorliegen. Da sich die pharmazeutische Wirksamkeit der Racemate bzw. der Stereoisomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden kann, kann es wünschenswert sein, die Enantiomere zu verwenden. In diesen Fällen kann das Endprodukt oder aber bereits die Zwischenprodukte in enantiomere Verbindungen, durch dem Fachmann bekannte chemische oder physikalische Maßnahmen, aufgetrennt oder bereits als solche bei der Synthese eingesetzt werden.
Im Falle racemischer Amine werden aus dem Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Als Trennmittel eignen sich z.B. optisch aktiven Säuren, wie die R- und S-Formen von Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Milchsäure, geeignet N-geschützte Aminosäuren (z.B. N-Ben- zoylprolin oder N-Benzolsulfonylprolin) oder die verschiedenen optisch aktiven Camphersulfonsäuren. Vorteilhaft ist auch eine chromatographische Enantiomerentrennung mit Hilfe eines optisch aktiven Trennmittels (z.B. Dinitrobenzoylphenylglycin, Cellulosetriacetat oder andere Derivate von Kohlenhydraten oder auf Kieselgel fixierte chiral derivatisierte Methacrylatpolymere). Als Laufmittel eignen sich hierfür wäßrige oder alkoholische Lösungsmittelgemische wie z.B. Hexan/Isopropanol/ Acetonitril z.B. im Verhältnis 82:15:3.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels (pharmazeutische Zubereitung), insbesondere auf nicht-chemischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden.
Pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, darge- reicht werden. Eine solche Einheit kann beispielsweise 0,5 mg bis 1 g, vorzugsweise 1 mg bis 700 mg, besonders bevorzugt 5 mg bis 100 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung enthalten, je nach dem behandelten Krankheitszustand, dem Verabreichungsweg und dem Alter, Gewicht und Zustand des Patienten, oder pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Bevorzugte Dosierungs- einheitsformulierungen sind solche, die eine Tagesdosis oder Teildosis, wie oben angegeben, oder einen entsprechenden Bruchteil davon eines
Wirkstoffs enthalten. Weiterhin lassen sich solche pharmazeutischen
Formulierungen mit einem der im pharmazeutischen Fachgebiet allgemein bekannten Verfahren herstellen.
Pharmazeutische Formulierungen lassen sich zur Verabreichung über einen beliebigen geeigneten Weg, beispielsweise auf oralem (einschließlich buccalem bzw. sublingualem), rektalem, nasalem, topischem (einschließlich buccalem, sublingualem oder transdermalem), vaginalem oder parenteralem (einschließlich subkutanem, intramuskulärem, intravenösem oder intradermalem) Wege, anpassen. Solche Formulierungen können mit allen im pharmazeutischen Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden, indem beispielsweise der Wirkstoff mit dem bzw. den Trägerstoff(en) oder Hilfsstoff(en) zusammengebracht wird. An die orale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als separate Einheiten, wie z.B. Kapseln oder Tabletten; Pulver oder Granulate; Lösungen oder Suspensionen in wäßrigen oder nichtwäßrigen Flüssigkeiten; eßbare Schäume oder Schaumspeisen; oder Öl- in-Wasser-Flüssigemulsionen oder Wasser-in-ÖI-Flüssigemulsionen dargereicht werden.
So läßt sich beispielsweise bei der oralen Verabreichung in Form einer Tablette oder Kapsel die Wirkstoffkomponente mit einem oralen, nichttoxischen und pharmazeutisch unbedenklichen inerten Trägerstoff, wie z.B. Ethanol, Glyzerin, Wasser u.a. kombinieren. Pulver werden hergestellt, indem die Verbindung auf eine geeignete feine Größe zerkleinert und mit einem in ähnlicher Weise zerkleinerten pharmazeutischen
Trägerstoff, wie z.B. einem eßbaren Kohlenhydrat wie beispielsweise Stärke oder Mannit vermischt wird. Ein Geschmacksstoff, Konservierungsmittel, Dispersionsmittel und Farbstoff können ebenfalls vorhanden sein.
Kapseln werden hergestellt, indem ein Pulvergemisch wie oben beschrieben hergestellt und geformte Gelatinehüllen damit gefüllt werden. Gleit- und Schmiermittel wie z.B. hochdisperse Kieselsäure, Talkum, Magnesiumstearat, Kalziumstearat oder Polyethylenglykol in Festform können dem Pulvergemisch vor dem Füllvorgang zugesetzt werden. Ein
Sprengmittel oder Lösungsvermittler, wie z.B. Agar-Agar, Kalziumcarbonat oder Natriumcarbonat, kann ebenfalls zugesetzt werden, um die Verfügbarkeit des Medikaments nach Einnahme der Kapsel zu verbessern.
Außerdem können, falls gewünscht oder notwendig, geeignete Bindungs-,
Schmier- und Sprengmittel sowie Farbstoffe ebenfalls in das Gemisch eingearbeitet werden. Zu den geeigneten Bindemitteln gehören Stärke,
Gelatine, natürliche Zucker, wie z.B. Glukose oder Beta-Lactose, Süß-
Stoffe aus Mais, natürliche und synthetische Gummi, wie z.B. Akazia,
Traganth oder Natriumalginat, Carboxymethylzellulose, Polyethylenglykol, Wachse, u.a. Zu den in diesen Dosierungsformen verwendeten Schmiermitteln gehören Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natrium- benzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid u.a. Zu den Sprengmitteln gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, Stärke, Methylzellulose, Agar,
Bentonit, Xanthangummi u.a. Die Tabletten werden formuliert, indem beispielsweise ein Pulvergemisch hergestellt, granuliert oder trocken- verpreßt wird, ein Schmiermittel und ein Sprengmittel zugegeben werden und das Ganze zu Tabletten verpreßt wird. Ein Pulvergemisch wird hergestellt, indem die in geeigneter Weise zerkleinerte Verbindung mit einem Verdünnungsmittel oder einer Base, wie oben beschrieben, und gegebenenfalls mit einem Bindemittel, wie z.B. Carboxymethylzellulose, einem Alginat, Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, einem Lösungsverlang- samer, wie z.B. Paraffin, einem Resorptionsbeschleuniger, wie z.B. einem quaternären Salz und/oder einem Absorptionsmittel, wie z.B. Bentonit, Kaolin oder Dikalziumphosphat, vermischt wird. Das Pulvergemisch läßt sich granulieren, indem es mit einem Bindemittel, wie z.B. Sirup, Stärkepaste, Acadia-Schleim oder Lösungen aus Zellulose- oder Polymer- materialen benetzt und durch ein Sieb gepreßt wird. Als Alternative zur
Granulierung kann man das Pulvergemisch durch eine Tablettiermaschine laufen lassen, wobei ungleichmäßig geformte Klumpen entstehen, die in Granulate aufgebrochen werden. Die Granulate können mittels Zugabe von Stearinsäure, einem Stearatsalz, Talkum oder Mineralöl gefettet werden, um ein Kleben an den Tablettengußformen zu verhindern. Das gefettete Gemisch wird dann zu Tabletten verpreßt. Die Wirkstoffe können auch mit einem freifließenden inerten Trägerstoff kombiniert und dann ohne Durchführung der Granulierungs- oder Trockenverpressungsschritte direkt zu Tabletten verpreßt werden. Eine durchsichtige oder undurchsichtige Schutzschicht, bestehend aus einer Versiegelung aus Schellack, einer Schicht aus Zucker oder Polymermaterial und einer Glanzschicht aus
Wachs, kann vorhanden sein. Diesen Beschichtungen können Farbstoffe zugesetzt werden, um zwischen unterschiedlichen Dosierungseinheiten unterscheiden zu können. Orale Flüssigkeiten, wie z.B. Lösung, Sirupe und Elixiere, können in Form von Dosierungseinheiten hergestellt werden, so daß eine gegebene Quantität eine vorgegebene Menge der Verbindungen enthält. Sirupe lassen sich herstellen, indem die Verbindungen in einer wäßrigen Lösung mit geeignetem Geschmack gelöst werden, während Elixiere unter Verwendung eines nichttoxischen alkoholischen Vehikels hergestellt werden. Suspensionen können durch Dispersion der Verbindungen in einem nichttoxischen Vehikel formuliert werden. Lösungsvermittler und Emulgiermittel, wie z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole und Polyoxy- ethylensorbitolether, Konservierungsmittel, Geschmackszusätze, wie z.B. Pfefferminzöl oder natürliche Süßstoffe oder Saccharin oder andere künstliche Süßstoffe, u.a. können ebenfalls zugegeben werden.
Die Dosierungseinheitsformulierungen für die orale Verabreichung können gegebenenfalls in Mikrokapseln eingeschlossen werden. Die Formulierung läßt sich auch so herstellen, daß die Freisetzung verlängert oder retardiert wird, wie beispielsweise durch Beschichtung oder Einbettung von partikulärem Material in Polymere, Wachs u.a.
Die Verbindungen der Formel I sowie deren pharmazeutisch verwendbaren Salze davon sowie die anderen Wirkstoffe lassen sich auch in Form von Liposomenzuführsystemen, wie z.B. kleinen unilamellaren Vesikeln, großen unilamellaren Vesikeln und multilamellaren Vesikeln, verabreichen. Liposomen können aus verschiedenen Phospholipiden, wie z.B. Cholesterin, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen, gebildet werden.
Die Verbindungen der Formel I sowie die pharmazeutisch verwendbaren Salze davon sowie die anderen Wirkstoffe können auch unter Verwendung monoklonaler Antikörper als individuelle Träger, an die die Verbindungs- moleküle gekoppelt werden, zugeführt werden. Die Verbindungen können auch mit löslichen Polymeren als zielgerichtete Arzneistoffträger gekoppelt werden. Solche Polymere können Polyvinylpyrrolidon, Pyran-Copolymer, Polyhydroxypropylmethacrylamidphenol, Polyhydroxyethylaspart- amidphenol oder Polyethylenoxidpolylysin, substituiert mit Palmitoylresten, umfassen. Weiterhin können die Verbindungen an eine Klasse von biologisch abbaubaren Polymeren, die zur Erzielung einer kontrollierten
Freisetzung eines Arzneistoffs geeignet sind, z.B. Polymilchsäure, Polyepsilon-Caprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydroxypyrane, Polycyanoacrylate und quervernetzte oder amphipatische Blockcopolymere von Hydrogelen, gekoppelt sein.
An die transdermale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als eigenständige Pflaster für längeren, engen Kontakt mit der Epidermis des Empfängers dargereicht werden. So kann beispielsweise der Wirkstoff aus dem Pflaster mittels, lontophorese zugeführt werden, wie in Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986) allgemein beschrieben.
An die topische Verabreichung angepaßte pharmazeutische Verbindungen können als Salben, Cremes, Suspensionen, Lotionen, Pulver, Lösungen, Pasten, Gele, Sprays, Aerosole oder Öle formuliert sein.
Für Behandlungen des Auges oder anderer äußerer Gewebe, z.B. Mund und Haut, werden die Formulierungen vorzugsweise als topische Salbe oder Creme appliziert. Bei Formulierung zu einer Salbe kann der Wirkstoff entweder mit einer paraffinischen oder einer mit Wasser mischbaren Cremebasis eingesetzt werden. Alternativ kann der Wirkstoff zu einer
Creme mit einer Öl-in-Wasser-Cremebasis oder einer Wasser-in-ÖI-Basis formuliert werden.
Zu den an die topische Applikation am Auge angepaßten pharma- zeutischen Formulierungen gehören Augentropfen, wobei der Wirkstoff in einem geeigneten Träger, insbesondere einem wäßrigen Lösungsmittel, gelöst oder suspendiert ist.
An die topische Applikation im Mund angepaßte pharmazeutische Formulierungen umfassen Lutschtabletten, Pastillen und Mundspülmittel.
An die rektale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können in Form von Zäpfchen oder Einlaufen dargereicht werden.
An die nasale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen, in denen die Trägersubstanz ein Feststoff ist, enthalten ein grobes Pulver mit einer Teilchengröße beispielsweise im Bereich von 20-500 Mikrometern, das in der Art und Weise, wie Schnupftabak aufgenommen wird, verabreicht wird, d.h. durch Schnellinhalation über die Nasenwege aus einem dicht an die Nase gehaltenen Behälter mit dem Pulver. Geeignete Formulierungen zur Verabreichung als Nasenspray oder
Nasentropfen mit einer Flüssigkeit als Trägersubstanz umfassen
Wirkstofflösungen in Wasser oder Ol.
An die Verabreichung durch Inhalation angepaßte pharmazeutische Formulierungen umfassen feinpartikuläre Stäube oder Nebel, die mittels verschiedener Arten von unter Druck stehenden Dosierspendern mit Aerosolen, Verneblern oder Insufflatoren erzeugt werden können.
An die vaginale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprayformulierungen dargereicht werden.
Zu den an die parenterale Verabreichung angepaßten pharmazeutischen
Formulierungen gehören wäßrige und nichtwäßrige sterile Injektions- lösungen, die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und Solute, durch die die Formulierung isotonisch mit dem Blut des zu behandelnden Empfängers gemacht wird, enthalten; sowie wäßrige und nichtwäßrige sterile Suspensionen, die Suspensionsmittel und Verdicker enthalten können. Die Formulierungen können in Einzeldosis- oder Mehrfachdosisbehältern, z.B. versiegelten Ampullen und Fläschchen, dargereicht und in gefriergetrocknetem (lyophilisiertem) Zustand gelagert werden, so daß nur die Zugabe der sterilen Trägerflüssigkeit, z.B. Wasser für Injektionszwecke, unmittelbar vor Gebrauch erforderlich ist. Rezepturmäßig hergestellte Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten hergestellt werden.
Es versteht sich, daß die Formulierungen neben den obigen besonders erwähnten Bestandteilen andere im Fachgebiet übliche Mittel mit Bezug auf die jeweilige Art der Formulierung enthalten können; so können beispielsweise für die orale Verabreichung geeignete Formulierungen Geschmacksstoffe enthalten.
Eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I sowie des anderen Wirkstoffs hängt von einer Reihe von Faktoren ab, einschließlich z.B. dem Alter und Gewicht des Tiers, dem exakten Krankheitszustand, der der Behandlung bedarf, sowie seines Schweregrads, der Beschaffenheit der Formulierung sowie dem Verabreichungsweg, und wird letztendlich von dem behandelnden Arzt bzw. Tierarzt festgelegt. Jedoch liegt eine wirksame Menge einer Verbindung im allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht des Empfängers (Säugers) pro Tag und besonders typisch im Bereich von 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Somit läge für einen 70 kg schweren erwachsenen Säuger die tatsächliche Menge pro Tag für gewöhnlich zwischen 70 und 700 mg, wobei diese Menge als Einzeldosis pro Tag oder üblicher in einer Reihe von Teildosen (wie z.B. zwei, drei, vier, fünf oder sechs) pro Tag gegeben werden kann, so daß die Gesamttagesdosis die gleiche ist. Eine wirksame
Menge eines Salzes oder Solvats oder eines physiologisch funktionellen Derivats davon kann als Anteil der wirksamen Menge der Verbindung per se bestimmt werden.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung von Verbindungen der Formel I, in Kombination mit mindestens einem weiteren Arzneimittelwirkstoff, vorzugsweise zur Behandlung des Typ 1 und Typ 2 Diabetes, insbesondere zur Blutzuckersenkung.
Als weitere Wirkstoffe für die Kombinationspräparate sind geeignet:
Alle Antidiabetika, die in der Roten Liste 2001 , Kapitel 12 genannt sind. Sie können mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I insbesondere zur synergistischen Wirkungsverbesserung kombiniert werden. Die Verabreichung der Wirkstoffkombination kann entweder durch getrennte Gabe der Wirkstoffe an den Patienten oder in Form von Kombinationspräparaten, worin mehrere Wirkstoffe in einer pharmazeutischen Zubereitung vorliegen, erfolgen. Die meisten der nachfolgend aufgeführten Wirkstoffe sind in USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001 , offenbart. Antidiabetika umfassen Insulin und Insulinderivate, wie z.B. Lantus® (siehe www.lantus.com) oder HMR 1964, schnell wirkende Insuline (siehe US 6,221 ,633), GLP-1 -Derivate wie z.B. diejenigen die in WO 98/08871 von
Novo Nordisk A/S offenbart wurden, sowie oral wirksame hypoglykämische Wirkstoffe.
Die oral wirksamen hypoglykanischen Wirkstoffe umfassen vorzugsweise Sulphonylharnstoffe, Biguanidine, Meglitinide, Oxadiazolidindione,
Thiazolidindione, Glukosidase-Inhibitoren, Glukagon-Antagonisten, GLP- 1-Agonisten, Kaliumkanalöffner, wie z.B. diejenigen, die in WO 97/26265 und WO 99/03861 von Novo Nordisk A/S offenbart wurden, Insulin- Sensitizer, Inhibitoren von Leberenzymen, die an der Stimulation der Glukoneogenese und/oder Glycogenolyse beteiligt sind, Modulatoren der Glukoseaufnahme, den Fettstoffwechsel verändernde Verbindungen wie antihyperlipidämische Wirkstoffe und antilipidämische Wirkstoffe, Verbindungen, die die Nahrungsmitteleinnahme verringern, PPAR- und
PXR-Agonisten und Wirkstoffe, die auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirken.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem HMGCoA-Reduktase Inhibitor wie Simvastatin, Fluvastatin, Pravastatin, Lovastatin, Atorvastatin, Cerivastatin, Rosuvastatin verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Cholesterinresorptionsinhibitor, wie z.B. Ezetimibe, Tiqueside, Pamaqueside, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem PPAR gamma Agonist, wie z.B. Rosiglitazon, Pioglitazon, JTT- 501 , Gl 262570, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der
Formel I in Kombination mit PPAR alpha Agonist, wie z.B. GW 9578, GW 7647, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der
Formel I in Kombination mit einem gemischten PPAR alpha/gamma
Agonisten, wie z.B. GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, AVE 0897 oder wie in WO 00/64888, WO 00/64876, WO 03/20269 beschrieben, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der
Formel I in Kombination mit einem Fihrat, wie z.B. Fenofibrat, Clofibrat, Bezafibrat, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie z.B. Implitapide, BMS-201038, R-103757, verabreicht. Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Gallensäureresorptionsinhibitor (siehe z.B. US 6,245,744 oder US 6,221 ,
897), wie z.B. HMR 1741 , verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie z.B. JTT-705, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie z.B. Cholestyramin, Colesevelam, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem LDL-Rezeptorinducer (siehe US 6,342,512) , wie z.B. HMR1171 , HMR1586, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der
Formel I in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie z.B. Avasimibe, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Antioxidans, wie z.B. OPC-14117, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Lipoprotein-Lipase Inhibitor, wie z.B. NO-1886, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der
Formel I in Kombination mit einem ATP-Citrat-Lyase Inhibitor, wie z.B. SB- 204990, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Squalen Synthetase Inhibitor, wie z.B. BMS-188494, verabreicht. Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Lipoprotein(a) antagonist, wie z.B. CI-1027 oder Nicotinsäure, verabreicht. Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der
Formel I in Kombination mit einem Lipase Inhibitor, wie z.B. Orlistat, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Insulin verabreicht.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Sulphonylharnstoff, wie z.B. Tolbutamid, Glibenclamid, Glipizid oder Glimepirid verabreicht.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Biguanid, wie z.B. Metformin, verabreicht.
Bei einer anderen Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Meglitinid, wie z.B. Repaglinid, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in
Kombination mit einem Thiazolidindion, wie z.B. Troglitazon, Ciglitazon, Pioglitazon, Rosiglitazon oder den in WO 97/41097 von Dr. Reddy's Research Foundation offenbarten Verbindungen, insbesondere 5-[[4-[(3,4-
Dihydro-3-methyl-4-oxo-2-chinazolinylmethoxy]phenyl]methyl]-2,4- thiazolidindion, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem α-Glukosidase-lnhibitor, wie z.B. Miglitol oder Acarbose, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Wirkstoff verabreicht, der auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirkt, wie z.B. Tolbutamid, Glibenclamid, Glipizid, Glimepirid oder Repaglinid. Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit mehr als einer der vorstehend genannten Verbindungen, z.B. in Kombination mit einem Sulphonylhamstoff und Metformin, einem Sulphonylhamstoff und Acarbose, Repaglinid und Metformin, Insulin und einem Sulphonylhamstoff, Insulin und Metformin, Insulin und Troglitazon, Insulin und Lovastatin, etc. verabreicht.
Bei einer weiteren Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit CART-Modulatoren (siehe "Cocaine-amphetamine- regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A, et al., M.:Hormone and Metabolie Research (2001 ), 33(9), 554-558), NPY-Antagonisten z.B. Naphthalin-1- sulfonsäure {4-[(4- amino-quinazolin-2-ylamino)-methyl]-cyclohexylmethyl}- amid; hydrochlorid (CGP 71683A)), MC4-Agonisten (z.B. 1-Amino-1 ,2,3,4- tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure [2-(3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-
2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(4-chloro-phenyl)-2- oxo-ethyl]amid; (WO 01/91752)), Orexin-Antagonisten (z.B. 1-(2-Methyl- benzoxazol-6-yl)-3-[1 ,5]naphthyridin-4-yl-hamstoff; hydrochloride (SB-
334867-A)), H3-Agonisten (3-Cyclohexyl-1-(4,4-dimethyl-1 , 4,6,7- tetrahydro-imidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)-propan-1-on Oxalsäuresalz (WO 00/ 63208)); TNF-Agonisten, CRF-Antagonisten (z.B. [2-Methyl-9-(2,4,6- trimethyl-phenyl)-9H-1 ,3,9-triaza-fluoren-4-yl]-dipropyl-amin (WO
00/66585)), CRF BP-Antagonisten (z.B. Urocortin), Urocortin-Agonisten, ß3-Agonisten (z.B.1-(4-Chloro-3-methanesulfonylmethyl-phenyl)-2-[2-(2,3- dimethyl-1 H-indol-6-yloxy)ethylamino]-ethanol; hydrochloride (WO 01/83451 )), MSH (Melanocyt-stimulierendes Hormon)-Agonisten, CCK-A Agonisten (z.B. {2-[4-(4-Chloro-2,5-dimethoxy-phenyl)-5-(2-cyclohexyl- ethyl)-thiazol-2-ylcarbamoyl]-5,7-dimethyl-indol-1-yl}-essigsäure Trifluoressigsäuresalz (WO 99/15525)); Serotonin-Wiederaufnahme-
Inhibitoren (z.B. Dexfenfluramine), gemischte Serotonin- und noradrenerge
Verbindungen (z.B. WO 10 00/71549), 5HT-Agonisten z.B. 1-(3-Ethyl- benzofuran-7-yl)-piperazin Oxalsäuresalz (WO 01/09111 ), Bombesin- Agonisten, Galanin- Antagonisten, Wachstumshormon (z.B. humanes Wachstumshormon), Wachstumshormon freisetzende Verbindungen (6- Benzyloxy-1-(2-diisopropylamino-ethylcarbamoyl)-3,4-dihydro-1 H- isochinolin-2-carbonsäure-tert-butylester (WO 01/85695)), TRH-Agonisten (siehe z.B. EP 0 462 884) entkoppelnde Protein 2- oder 3-Modulatoren, Leptinagonisten (siehe z.B. Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity, Drugs of the Future (2001 ), 26(9), 873-881 ), DA-Agonisten (Bromocriptin, Doprexin), Lipase/Amylase- Inhibitoren (z.B. WO 00/40569), PPAR-Modulatoren (z.B. WO 00/78312), RXR-Modulatoren oder TR-ß-Agonisten verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung ist der weitere Wirkstoff Leptin; siehe z.B. "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001 ), 2(10), 1615-1622.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Dexamphatamin oder
Amphetamin.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Fenfluramin oder
Dexfenfluramin.
Bei noch einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Sibutramin.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Orlistat.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Mazindol oder Phentermin.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Ballaststoffen, vorzugsweise unlöslichen Ballaststoffen (siehe z.B. Carob/ Caromax® (Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep- Oct), 18(5), 230-6.) Caromax ist ein Carob enthaltendes Produkt der Fa. Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Höchst, 65926 Frankfurt / Main)) verabreicht. Die Kombination mit Caromax® kann in einer Zubereitung erfolgen, oder durch getrennte Gabe von Verbindungen der Formel I und Caromax®. Caromax® kann dabei auch in Form von Lebensmitteln, wie z.B. in Backwaren oder Müsliriegeln, verabreicht werden.
Es versteht sich, daß jede geeignete Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer oder mehreren der vorstehend genannten Verbindungen und wahlweise einer oder mehreren weiteren pharmakologisch wirksamen Substanzen als unter den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallend angesehen wird.
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Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von
(a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und
(b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs.
Das Set enthält geeignete Behälter, wie Schachteln oder Kartons, individuelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z.B. separate Ampullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an einer
Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren
Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen, und einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs gelöst oder in lyophilisierter Form vorliegt.
Die Verbindungen können auf ihre SGLT-Hemmeigenschaften mittels BHK-Zellen getestet werden, die SGLT1 und SGLT2 exprimieren. Die Herstellung der Zellen und die Untersuchung kann wie nachstehend beschrieben durchgeführt werden.
Konstruktion und Expression von SGLT1 in BHK-Zellen
Zur Konstruktion des SGLT1 -Expressionsvektors (KL225) wurde das SLC5A1-Gen (homolog zu NM_000343) aus einer cDNA-Bank mittels Standard-PCR-Technologie amplifiziert und über Nhel/Xhol-Stellen in den pcDNA3.1 -Expressionsvektor (Invitrogen) kloniert, welcher Neomycin als
Selektionsmarker enthielt. Bei diesem Vektor verwendet die Transkription den Enhancer/Promotor des Cytomegalievirus beim Menschen.
Der fertige Vektor KL225 wurde zusammen mit einem zusätzlichen Vektor, der ein Dihydrofolatreduktase-Gen als Selektionsmarker enthielt, in Zellen eingebracht. Die Transfektion in BHK21 -Zellen (ATCC CCL-10), gezüchtet in DMEM-Medium (GIBCO/ BRL), angereichert mit 10% fötalem Kälberserum (FCS) und 20 mM Glutamin, erfolgte mit Calciumphosphat- Transfektionen gemäß Graham, F.L. und van der Ebb, AJ. (1973),
Virology 52: 456 mit 5 - 20 μg ungeschnittenen Plasmiden für 107 Zellen. Stabile Transfektanten wurden in Medium selektiert, das 1 mg/ml G418 (GIBCO/BRL) und 20 - 5000 nM Methotrexat als Endkonzentration enthielt, wobei nur Zellen, die das Neomycin-Gen exprimierten und das dhfr-Gen überexprimierten, wachsen konnten. Nach 2 - 3 Wochen Wachstum wurden die Zellen kloniert (0,5 Zellen/Vertiefung) und die Klone in Radioaktivitäts-Aufnahme-Tests auf SGLT-Expression untersucht.
Konstruktion und Expression von SGLT2 in BHK-Zellen
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Zur Konstruktion des SGLT2-Expressionsvektors (KL224) wurde das
SLC5A2-Gen (homolog zu NM_003041 ) aus einer cDNA-Bank mittels Standard-PCR-Technologie amplifiziert und über Nhel/Xhol-Stellen in PCI- neo Expressionsvektor (Promega) kloniert, der Neomycin als
10 Selektionsmarker enthielt. In diesem Vektor verwendet die Transkription den Enhancer/Promotor des Cytomegalie-Virus beim Menschen und das Polyadenylierungssignal von SV40. Der fertige Vektor KL224 wurde zusammen mit einem zusätzlichen Vektor,
> c der ein Dihydrofolatreduktase-Gen als Selektionsmarker enthielt, in Zellen eingebracht. Die Transfektion in BHK21 -Zellen (ATCC CCL-10), gezüchtet in DMEM-Medium (GIBCO/ BRL), angereichert mit 10% fötalem Kälberserum (FCS) und 20 mM Glutamin, erfolgte mit Calciumphosphat-
Transfektionen gemäß Graham, F. L. und van der Ebb, AJ. (1973),
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Virology 52: 456 mit 5 - 20 μg ungeschnittenen Plasmiden für 107 Zellen.
Stabile Transfektanten wurden in Medium selektiert, das 1 mg/ml G418 (GIBCO/BRL) und 20 - 5000 nM Methotrexat als Endkonzentration enthielt, wobei nur Zellen, die das Neomycin-Gen exprimierten und das dhfr-Gen 25 überexprimierten, wachsen konnten. Nach 2 - 3 Wochen Wachstum wurden die Zellen kloniert (0,5 Zellen/Vertiefung) und die Klone in Radioaktivitäts-Aufnahme-Tests auf SGLT-Expression untersucht.
3Q Verfahren zur Messung der SG LT112- Aktivität
Prinzipiell wurde die Aufnahme von 14C-α-Methyl-D-glucopyranosid (AMG) beispielsweise in Xenopus-Oozyten, denen die entsprechende cRNA injiziert wurde, beschrieben (beispielsweise Wen-Sen Lee et al. (1994), J.
Biol. Chem. 269, 12032-12039; Guofeng You et al. (1995), J. Biol. Chem. 35
270, 29365-29371 ). Ein in 96 Vertiefungen durchgeführter Test auf Zellbasis wurde entwickelt und an die HTS-Anforderungen angepasst:
BHK-Zellen (transfiziert mit SGLT1 oder SGLT2) wurden in
Mikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen (Cultureplates, Perkin Eimer) 5 überimpft. Nach mindestens 24 Std. wurde das Medium enternt und die
Zellschicht wurde mit Testpuffer (140 mM NaCI1 2 mM KCl, 1 mM CaCI2, 1 mM MgCI2, 10 mM HEPES, 5 mM Tris, mit 1 M KOH auf pH-Wert 7,4 eingestellt) gewaschen. Nach Zugabe von 40 μl Testpuffer 50 μl AMG (50
10 μM für SGLT1 bzw. 2 mM für SGLT2) in Gegenwart oder Abwesenheit von Verbindungen wurden die Zellen in einem Gesamtvolumen von 100 μl bei 37°C für 90 min. inkubiert. Der Überstand wurde abgesaugt und verworfen. Die Zellen wurden gewaschen und durch Zugabe von 50 μl Wasser lysiert.
^ 5 Nach 10 min bei Raumtemperatur wurden 200 μl Micrsoscint 40 (Perkin Eimer) hinzu gefügt. Die Radioaktivität wurde in einem Topcount Mikroplatten-Szintillationszähler (Perkin Eimer) gezählt. Die unspezifische Aufnahme wurde in natriumfreiem Testpuffer (266 mM Saccharose, 2 mM
KCl, 1 mM CaCI2, 1 mM MgCI2, 10 mM HEPES, 5 mM Tris, mit 1 M KOH
20 auf pH-Wert 7,4 eingestellt) bestimmt.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in 0C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls
25 erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an
O0 Kieselgel und /oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel; Laufmittel: Ethylacetat/Methanol 9:1.
Massenspektrometrie (MS): El (Elektronenstoß-Ionisation) M+ FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)+
ESI (Electrospray lonization) (M+H)+ (wenn nichts anderes angegeben) 35
HPLC-Methode: Hewlett Packard System der HP 1100 Serie mit den folgenden Merkmalen: lonenquelle: Elektrospray (positive mode);
Scan: 100-1000 m/z; Fragmentier-Spannung: 60 V; Gas-Temperatur: 3000C, DAD: 220 nm.
Flussrate: 2.4 ml/Min. Der verwendete Splitter reduzierte nach dem DAD die Flussrate für das MS auf O,75ml/Min.
Säule: Chromolith SpeedROD RP-18e 50-4.6
Lösungsmittel: LiChrosolv-Qualität der Fa. Merck KGaA
Lösungsmittel A: H2O (0.01 % TFA) Lösungsmittel B: CH3CN (0.008% TFA)
Gradient:
20% B 100% B: 0 min bis 2.8 min
100% B: 2.8 min bis 3.3 min
100%B 20%B: 3.3 min bis 4 min
Gradient für Bedingung "polar" 5% B 100% B: 0 min bis 3 min 100% B: 3 min bis 3.5 min 100%B 5%B: 3.5 min bis 3.6 min
Beispiel 1
Die Herstellung von 2-{2-[3-(2,6-Dimethyl-phenylamino)-imidazo[1 ,2- a]pyrimidin-2-yl]-3-ethyl-phenoxy}-acetamid ("A8") erfolgt analog nachstehendem Schema:
Figure imgf000042_0001
Analog H. Bienavme et al. Anaew. Chem. 1998, 100,2349: Unter Inertgas wird bei RT nacheinander in 70 ml_ Ethanol 0,51 g (5,36 mmol) 2-Aminopyrimidin und 1 ,0g (4,83 mmol) Aldehyd 8 gelöst. Danach werden 0,7g (5,36 mmol) 2,6-Dimethylphenylisocyanid zugesetzt, 0,23 mL 70%ige Perchlorsäure zugetropft und weitere 20h bei RT gerührt. Anschließend wird wie üblich aufgearbeitet. Bei dieser Reaktion entstehen zwei Isomere mit den gleichen Massen. Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel ergibt 1 ,229 g (55%) des gewünschten Produktes "A8" als Feststoff, F. 130°; MS-FAB (M+H+) = 416.49;
1H-NMR (DMSO-de) δ [ppm] 8,56 (s, 1 H), 8,34 (s, 1 H), 7,39 (d, J = 13,9 Hz, 1 H), 7,23 (t, J = 8,01 Hz, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 6,89 (d, J = 7,67 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 7,45 Hz, 2H), 6,70 (d, J = 7,44 Hz, 1 H), 6,66 (d, J = 8,36 Hz, 1 H), 4,34 (s, 2H), 2,54-2,40 (m, 2H), 1 ,84 (s, 6H), 1 ,05 (t, J = 7,53 Hz, 3H). Der Ausgangsaldehyd 8 ist durch folgende Reaktionssequenz zugänglich.
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000043_0003
Figure imgf000043_0002
4.
Figure imgf000043_0004
1. Nach G. Appendino et al. J. Nat. Prod. 1999, 62, 1627: 0,46 g (0,02 mol) Natrium wird in 100 ml_ Ethanol gelöst und anschließend 70,8 mL Ethylacetat 1 zugesetzt. Nun wird bei O0C innerhalb 5 Minuten 50,0 g (0,56 mol) trans-Pentenal 2 zugetropft. Man lässt das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur kommen und rührt weitere 48 Stunden. Nach dem Abkühlen auf 00C werden 50g HCI-Gas eingeleitet und weitere 48 Stunden gerührt. Überschüssiges Gas und Solvens werden im Vakuum entfernt, der Rückstand in DMF gelöst und auf 900C aufgeheizt. Bei dieser Temperatur werden 33,9 g (0,8 mol) LiCI und 80,67 g (0,6 mol) Cu(ll)chlorid zugegeben und 3 Stunden nachgerührt. Nach dem Abkühlen wird anschließend wie üblich aufgearbeitet und man erhält so 44g (40%) Ethylester 3 als Öl. 2. 44,0 g (0,22 mol) Ethylester 3 wird bei Raumtemperatur in 500 mL DMF gelöst und danach 9,2 g (0,23 mol) Natriumhydrid Suspension in kleinen Portionen eingetragen. Nach 1 Stunde wird 20,1 g (0,25 mol) Chlormethylmethylether zugetropft und 16 h gerührt. Nach dem Abkühlen wird anschließend wie üblich aufgearbeitet und man erhält so 54g (100%) MOM-Ether 4 als ÖI.
3. 8,73 g (0,23 mol) Lithiumaluminiumhydrid-Pulver werden in 200 mL THF suspendiert. 54,0 g (0,22 mol) MOM-Ether 4 in 30OmL THF werden anschließend bei 5-100C langsam zugetropft. Nach 16 h Rühren bei Raumtemperatur wird wie üblich aufgearbeitet und man erhält so 50 g (100%) Benzylalkohol 5 als Öl.
4. 50,0 g (0,22 mol) Alkohol 5 wird in 500 mL Chloroform gelöst und 250,0 g (2,87 mol) Mangan(IV)oxid in Portionen zugegeben. Anschließend wird 16 h unter Rückfluß gerührt. Man arbeitet wie üblich auf und erhält so 16,0 g (41 %) Aldehyd 6 als Öl.
5. 8,2 g (42 mmol) Aldehyd 6 werden in 100 mL Dioxan/Wasser (1 :1 ) gelöst, mit 0,52 g (3,0 mmol) Toluol-4-sulfonsäure-Monohydrat versetzt und 12 Stunden unter Rückfluss gerührt. Man arbeitet wie üblich auf und erhält so 7,0 g (100%) Phenol 7 als Öl.
6. Zu einer Lösung von 7,0 g (42 mmol) Phenol 7 in 50 mL DMF wird unter Eiskühlung portionsweise 6,2 g (55 mmol) Kalium-tert.-butylat zugegeben und 1 Stunde nachgerührt. Nun werden langsam 10,2 g (55 mmol) 2-lodacetamid zugefügt und 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Man arbeitet wie üblich auf und erhält so 5,7 g (65%) Oxoacetamid 8 als Kristalle, F. 118-119°C.
Analog Beispiel 1 erhält man die nachstehenden Verbindungen
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0001
Beispiel 2
Die Herstellung von 2-[3-(2,6-Dichlor-phenylamino)-imidazo[1 ,2- a]pyrimidin-2-yl]-3,5,N-trimethoxy-benzamid ("A17") erfolgt analog nachstehendem Schema:
Figure imgf000047_0001
400 mg 2-[3-(2,6-Dichlor-phenylamino)-imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-2-yl]-3,5- dimethoxy-benzoesäure, 73 mg O-Methylhydroxylamin Hydrochlorid, 200 mg DAPECI und 88 mg 4-Methylmorpholin werden in 1 ml DMF gelöst und 1 Stunde bei RT gerührt. Das Lösemittel wird entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie (Heptan/Essigester) gereinigt. Man erhält so 90 mg (21 %) 2-[3-(2,6-Dichlor-phenylamino)-imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-2- yl]-N-ethyl-3,5-dimethoxy-benzamid (A17) als Feststoff; MS-FAB (M+H+) = 489,7; Rf (Methode polar): 1 ,61 Min.
Die Verbindung 2-[3-(2,6-Dichlor-3-methyl-phenylamino)-imidazo[1 ,2- a]pyrimidin-2-yl]-N-ethyl-3,5-dimethoxy-benzamid ("A24") wird analog bei Verwendung von Ethylamin anstelle von O-Methylhydroxylamin Hydrochlorid erhalten
Figure imgf000047_0002
MS-FAB (M+H+) = 501 ,38. Beispiel 3
Die Herstellung von 2-[3-(2,6-Dichlor-phenylamino)-imidazo[1 ,2- a]pyrimidin-2-yl]-3,5-dimethoxy-benzoesäure-hydrazid ("A18") erfolgt analog nachstehendem Schema:
Figure imgf000048_0001
3.1 500 mg 2-[3-(2,6-Dichlor-phenylamino)-imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-2-yl]- 3,5-dimethoxy-benzoesäure, 144 mg tert.-Butylcarbazat und 250 mg DAPECI werden in 1 ml DMF gelöst und 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Wasser gegossen, der entstandene Niederschlag abfiltriert und getrocknet. Reinigung durch Säulenchromatographie (Essigester/Methanol) ergibt 120 mg (19%) N'-{2-[3-(2,6-Dichlor- phenylamino)-imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-2-yl]-3,5-dimethoxy-benzoyl}- hydrazincarbonsäure-tert.-butyl-ester als Feststoff; MS-FAB (M+H+) = 574.2; Rf (Methode polar): 1.80 Min.
3.2 120 mg N'-{2-[3-(2,6-Dichlor-phenylamino)-imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-2- yl]-3,5-dimethoxy-benzoyl}-hydrazincarbonsäure-tert.-butyl-ester werden in 3 ml 4 N HCl in Dioxan 1 Stunde bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, der Rückstand mit wenig Essigester verrieben und abgesaugt. Man erhält so 90 mg (84%) 2-[3-(2,6-Dichlor-phenylamino)- imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-2-yl]-3,5-dimethoxy-benzoesäurehydrazid als Hydrochlorid; MS-FAB (M+H+) = 474.3; Rf (Methode polar): 1 ,33 Min. Beispiel 4
Die Herstellung von 5-{2-[3-(2,6-Dichlor-phenylamino)-imidazo[1 ,2- a]pyrimidin-2-yl]-3,5-dimethoxy-phenyl}-3H-[1 ,3,4]oxadiazol-2-on ("A6") erfolgt analog nachstehendem Schema:
Diphosgen
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000049_0002
115 mg 2-[3-(2,6-Dichlor-phenylamino)-imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-2-yl]-3,5-di- methoxy-benzoesäurehydrazid Hydrochlorid und 26 μl Trichlormethylchlor- formiat (Diphosgen) werden in 5 ml Dioxan 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und mit Wasser und DCM versetzt. Die wässrige Phase wird neutral gestellt, mehrfach mit DCM extrahiert und die vereinigten organischen Phasen getrocknet und eingeengt. Reinigung durch Säulenchromatographie (Essigester/Methanol) und Ausrühren des so erhaltenen Feststoffs mit Heptan ergibt 35 mg (33%) "A6"; MS-FAB (M+H+) = 499.4; Rf (Methode polar): 1 ,61 Min.
Beispiel 5
Die Herstellung von (2,6-Dichlor-phenyl)-{2-[2,4-dimethoxy-6-(5- methylamino-[1 ,3,4]oxadiazol-2-yl)-phenyl]-imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-yl}- amin ("A3") erfolgt analog nachstehendem Schema:
Figure imgf000050_0001
5.1 In einem Schraubdeckelglas werden 134 mg Pyrimidin-2-ylamin und 300 mg 3-Hydroxy-4,6-dimethoxy-3H-isobenzofuran-1-on in 6 ml Ethanol bei 7O0C 24 Stunden gerührt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wird auf ca 20 ml Heptan gegeben, wobei ein Niederschlag ausfällt. Nach Abtrennen und Trocknen erhält man 290 mg 3,5-Dimethoxy-2-[pyrimidin-2- yliminomethyl]-benzoesäure (72%) als weißes Pulver; MS-FAB (M+H+) = 288.1 ; Rf (HPLC, Methode polar): 1 ,85 Min.
5.2 72 mg 1 ,3-Dichlor-2-isocyan-benzol, 100 mg des Imins aus Schritt 1 und 86 mg Scandium(lll)triflat (wasserfrei) werden in 3 ml Dichlorethan gelöst und bei 600C 2 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt und der dunkle Rückstand durch Kieselgelchromatographie (Essigester/Methanol) gereinigt. Man erhält nach Einengen der entsprechenden Fraktionen 110 mg 2-[3-(2,6-Dichlor-phenylamino)- imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-2-yl]-3,5-dimethoxy-benzoesäure (69%) als dunklen Feststoff; MS-FAB (M+H+) = 459.2; Rf (HPLC, Methode polar): 1 ,52 Min.
5.3 500 mg 2-[3-(2,6-Dichlor-phenylamino)-imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-2-yl]- 3,5-dimethoxy-benzoesäure, 131 mg 4-Methyl-3-thiosemicarbazid und 265 mg DAPECI (N-3-Dimethylaminopropyl-N'-ethyl-carbodiimid) werden in 1 ml DMF gelöst und 16 h bei RT gerührt. Anschließend wird mit Wasser versetzt, dreimal mit DCM extrahiert und die organische Phase mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen der organischen Phase und Einengen des Filtrats verbleiben 500 mg des entsprechenden Kupplungsprodukts als Feststoff; MS-FAB (M+H+) = 546.4; Rf (HPLC, Methode polar): 1 ,70 Min. Dieser wird ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt.
5.4 500 mg des Kupplungsprodukts aus Schritt 3 und 381 mg
Quecksilber(ll)acetat werden in 5 ml Methanol in einem verschlossenen Schraubdeckelglas 30 Minuten bei 800C gerührt. Die Mischung wird über Kieselgur abfiltriert, mit MeOH nachgewaschen und das Filtrat zum Rückstand eingeengt. Reinigung durch Kieselgelchromatographie
(Essigester/Methanol) ergibt 110 mg "A3", entsprechend einer Ausbeute von 24%; MS-FAB (M+H+) = 513.4; Rf (HPLC, Methode polar): 1 ,54 Min.
Analog erhält man die nachstehenden Verbindungen
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000053_0001
Pharmakologische Daten
Affinität zu Rezeptoren Tabelle 1
Figure imgf000053_0002
Figure imgf000054_0001
10nM- 1 μM = A 1 μM- 10 μM =B > 10μM =C Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
Beispiel A: Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium- hydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel B: Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit
100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Beispiel C: Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH2PO4 • 2 H2O, 28,48 g Na2HPO4 • 12 H2O und 0,1 g Benzalkonium- chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D: Salbe
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen. Beispiel E: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher
Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel F: Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel G: Kapseln
2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel H: Ampullen
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.

Claims

Patentansprϋche
1. Verbindungen der Formel I
Figure imgf000057_0001
worin
Figure imgf000057_0002
X4, X5, X6 jeweils unabhängig voneinander C-R7, N oder C-Het,
X7 CH oder N,
Y O, S, N-R7 oder N-Het,
R1, R2, R3, R4,
R5, R6, R7 jeweils unabhängig voneinander unabhängig H, A, OH, OA, NAA', HaI, CN, NO2, O(CH2)mCONAA\ NA(CH2V1CONAA1, (CH2JmNAA1, O(CH2)mNAA\ O(CH2)mOA, O(C=O)(CH2)mNAA\ (C=O)O(CH2)H1NAA1, NA(C=O)(CH2)mNAA\ (C=O)NA(CH2)mNAA', CH2O(CH2)mNAA', CH2OA oder COOA,
A, A1, A" jeweils unabhängig voneinander H, unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch =S, =NR, =O (Carbonylsauerstoff), NRR1, OH, CN, CONRR1 und/oder NO2 substituiertes lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1- 10 C-Atomen, worin eine, zwei oder drei CH2-Gruppen unabhängig voneinander durch O, S, SO, SO2, NR,
-OCO-, -NRCONR1-, -NRCO-, -COO-, -CONR-, -C≡C-Gruppen und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-20 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können, oder unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch =S, =NR, =O (Carbonylsauerstoff), NRR1, OH, CN, CONRR1 und/oder NO2 substituiertes cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen, worin eine, zwei oder drei CH2-Gruppen unabhängig voneinander durch O, S, SO, SO2, NR, -OCO-,
-NRCONR1-, -NRCO-, -COO-, -CONR-, -C≡C- Gruppen und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-11 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können,
R1 R1,
R", R1" jeweils unabhängig voneinander H, unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch =S, =NR, =O (Carbonylsauerstoff), NH2, OH, CN, CONH2 und/oder
NO2 substituiertes lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1- 10 C-Atomen, worin eine, zwei oder drei CH2-Gruppen unabhängig voneinander durch O, S, SO, SO2, NH, NCH3, -OCO-, -NHCONH-, -NHCO-, -COO-, -CONH-, -NCH3CO-, CONCH3-, -C≡C-Gruppen und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-20 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können, oder unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch =S, =NR, =O (Carbonylsauerstoff), NH2, OH, CN, CONH2 und/oder NO2 substituiertes cyclisches Alkyl mit 3-7 C- Atomen, worin eine, zwei oder drei CH2-Gruppen unabhängig voneinander durch O, S, SO, SO2, NH, NCH3, -OCO-, -NHCONH-, -NHCO-, -COO-, -CONH-, -NCH3CO-, CONCH3- und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-11 H-Atome durch
F und/oder Cl ersetzt sein können, T Het, COOR, CONRR1, CONRNRR1, CONROR1,
O(CH2)mCONRR', (CH2JmCONRR1, NR(CH2VCONR1R11, 0(CH2JmOCONRR1, (CH2JmOCONRR1,
NR(CH2JmOCONR1R", 0(CH2JmNRCONR1R", (CH2JmNRCONR1R" oder NR(CH2Jn1NR1CONR11R1", Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch
A, HaI, OA, OH, SA, NAA1, SOA, SO2A, NO2, CN, COOA, COOH, CHO, COA, SO3H OCOA, CONAA1, NA1COA, NACONA1A11, NA1SO2A, SO2NAA1, =S, =NR1 und/oder =0 (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann,
HaI F, Cl, Br oder I, m 1 , 2 oder 3 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 , worin
A, A1, A" jeweils unabhängig voneinander unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, worin 1-5 H-Atome durch F ersetzt sein können, oder Cycloalkyl mit 3-7 C-Atomen bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H oder A, bedeuten, 0 sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
4. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-3, c w oorriinn R3, R4 jeweils unabhängig voneinander H, F, Cl, Methyl, CF3 oder Methoxy bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze und Stereoisomere,0 einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
5. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-4, worin 5 R5, R6 jeweils unabhängig voneinander HaI, Methyl, Ethyl,
Isopropyl, CF3 oder Methoxy bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze und Stereoisomere,Q ' einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
6. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-5, wohn 5
Figure imgf000061_0001
X1 CH, CMethyl, CEthyl, C-OCH3 oder CHaI,
X2 CH,
X3 CH, CHaI oder C-OCH3,
X4 CH, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
7. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-6, worin
T Het, COOR, CONRR1, CONRNRR', CONROR1 oder
O(CH2)mCONRR', bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
8. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 -7, worin
Het einen einkernigen ungesättigten oder aromatischen
Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch A, HaI, OA, OH, NH2, NHA, NAA' und/oder =0 (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
9. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-8, worin
R, R' jeweils unabhängig voneinander H oder lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin 1-5 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen. 10
10. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-9, worin
R, R1 H bedeuten, s c- sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
11. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 -10, worin
20
Het unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A, HaI,
OA, OH, NH2, NHA, NAA1 und/oder =O (Carbonylsauerstoff) substituiertes Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl,
25 Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Triazolyl,
Tetrazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridazinyl oder Pyrazinyl, bedeutet,
30 sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
12. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-11 , worin
35 008/007583
- 62 -
Figure imgf000063_0001
Xi CH, CMethyl, CEthyl, C-OCH3 oder CHaI,
X2 CH,
X3 CH, CHaI oder C-OCH3,
X4 CH1
XX7r CH,
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H oder A,
R3, R4 jeweils unabhängig voneinander H, F, Cl, Methyl, CF3 oder Methoxy,
R5, R6 jeweils unabhängig voneinander HaI, Methyl, Ethyl,
Isopropyl, CF3 oder Methoxy,
A, A' jeweils unabhängig voneinander unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, worin 1-5 H-Atome durch F ersetzt sein können, oder Cycloalkyl mit 3-7 C-Atomen,
T Het, COOR, CONRR1, CONRNRR', CONROR1 oder
0(CH2)H1CONRR1,
R, R" jeweils unabhängig voneinander H oder lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin 1-5 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können,
Het einen einkernigen ungesättigten oder aromatischen
Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch A, HaI, OA, OH, NH2,
NHA, NAA' und/oder =0 (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann,
bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
13. Verbindungen nach Anspruch 1 ausgewählt aus der Gruppe
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000065_0001
yl}-amin
"A2711 (4-Fluor-2,6-dimethyl-phenyl)-{2-[2-fluor-6-(5- methylamino-[1 ,3,4]oxadiazol-2-yl)-phenyl]-imidazo[1 ,2- a]pyrimidin-3-yl}-amin
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
14. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach den Ansprüchen 1-13 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze und Stereoisomere, dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine Verbindung der Formel Il
Figure imgf000067_0001
worin
R1 und R1 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
mit einer Verbindung der Formel
Figure imgf000067_0002
worin
R3, R4, R5, R6 und X7 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, und mit einer Verbindung der Formel IV
O=CH-W-T IV
worin W und T die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt,
oder
b) einen Rest T in einen anderen Rest T umwandelt, indem man ein Thiosemicarbazidderivat zu einem
Oxadiazolderivat cyclisiert,
und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
15. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 13 und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
16. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 13 und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.
17. Verwendung von Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 13 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze, Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur
Behandlung des Typ 1 und Typ 2 Diabetes. 5
18. Verwendung von Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 13 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur
10 Blutzuckersenkung.
19. Verwendung von Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen
„ j- Salze und Solvate und einem weiteren Arzneimittelwirkstoff zur
I b
Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung des Typ 1 und Typ 2 Diabetes.
20. Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von
20
(a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 13 und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, 25 und
(b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelswirkstoffs.
o0 21. Verwendung von Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 13 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate und einem weiteren Arzneimittelwirkstoff zur Herstellung eines Arzneimittels zur Blutzuckersenkung.
35
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